סוכרת update הרפואה

‫כתב העת של האגודה הישראלית לסוכרת‬ ‫יולי ‪ | 2010‬מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫רה־וסקולריזציה לעומת טיפול תרופתי בחולים‬ ‫סוכרתיים עם תעוקה יציבה ■ המוגלובין ‪– A1c‬‬ ‫אמצעי חדש לאבחון מחלת הסוכרת ■ יעילות הטיפול‬ ‫באינסולין בסוכרת מסוג ‪ 2‬למשך שלוש שנים‪ :‬השוואה‬ ‫בין צורות מתן שונות ■ בסיסי סוכרת ‪ -‬סקירה מדעית‬

‫גליון מס' ‪ | 1‬יולי ‪2010‬‬

‫כתב העת של האגודה הישראלית לסוכרת‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫‪ 4‬‬

‫רה־וסקולריזציה לעומת‬ ‫טיפול תרופתי בחולים‬ ‫סוכרתיים עם תעוקה יציבה‬ ‫פרופ' דורון אהרונסון‬

‫‪ 6‬‬

‫הסקירה המדעית‪:‬‬ ‫בסיסי סוכרת‬ ‫ד"ר אפרת ורטהיימר‬

‫‪ 8‬ביקרבונט להכנה לפני‬ ‫חשיפה לחומר ניגוד רדיולוגי‬ ‫בחולה בסיכון עם אי־ספיקת‬ ‫כליות כרונית ו‪/‬או סוכרת‬ ‫ד"ר מור'יר ח'מאיסי ופרופ' שמואל הימן‬

‫‪ 12‬המוגלובין ‪– A1c‬‬ ‫אמצעי חדש לאבחון‬ ‫מחלת הסוכרת‬ ‫ד"ר טומי הרשקוביץ‬

‫‪ 16‬יעילות הטיפול באינסולין‬ ‫בסוכרת מסוג ‪ 2‬למשך‬ ‫שלוש שנים‪ :‬השוואה‬ ‫פתח דבר‬ ‫אין זה סוד כי בעשור האחרון השכיחות‬ ‫של מחלת הסוכרת עולה בעולם‪ .‬השלכות‬ ‫המחלה חמורות מבחינה בריאותית וכלכלית‪.‬‬ ‫המודעות הגוברת למחלה והשלכותיה‪ ,‬המידע‬ ‫הרב שנצבר ממחקר בסיסי וקליני‪ ,‬עם שינויים‬ ‫בהנחיות הקליניות השונות מחייבים ליצור‬ ‫דרכים להגברת הידע לשם יישומו המעשי בהוויה‬ ‫הקלינית היום יומית במרפאה ובבתי החולים‪.‬‬ ‫מטרת חוברת זו להביא לרופאים‪/‬ות‬ ‫סקירות קצרות ותמציתית של מאמרים‬ ‫חשובים שהופיעו לאחרונה בספרות העולמית‪.‬‬ ‫הכוונה לעדכן נושאים שונים וחשובים בעלי‬ ‫ישום קליני מיידי‪ .‬המאמרים המובאים כאן‬ ‫אינם מכילים את כל הידע הקיים בנושא‬ ‫הספציפי אך המערכת מקווה כי הם יעודדו‬ ‫סקרנות וחקרנות‪ ,‬יהוו זרז למעוניינים לקרוא‬ ‫את המאמרים המקוריים ואת אלה הקשורים‬ ‫אליהם‪ ,‬יסייעו לרופא‪/‬ה לקבל החלטות על‬ ‫בסיס עובדות מדעיות מוסמכות ככל האפשר‪,‬‬

‫בין צורות מתן שונות‬ ‫ד"ר שגית זולוטוב‬

‫‪ 18‬מנגנוני הוויסות‬ ‫של מסת תאי בטא‬ ‫פרופ' מרדכי רביד‬

‫‪ 20‬סטטינים – הסיפור המתוק?‬

‫חברי מערכת‬ ‫עורך‪:‬‬ ‫פרופ' אדי קרניאלי‬ ‫עורכי משנה‪:‬‬ ‫ד"ר אפרת ורטהיימר‬ ‫ד"ר טומי הרשקוביץ‬

‫ד"ר אופיר אביזהר‬

‫‪ 22‬עדכונים בסוכרת הריונית‬ ‫ד"ר משה זלוצובר‬

‫‪ 23‬סקירת מאמר‪ :‬הקשר בין‬ ‫רמות המוגלובין מסוכרר‪,‬‬ ‫סוכר בצום ומחלות לב וכלי דם‬ ‫באוכלוסיית נבדקים ללא סוכרת‬ ‫פרופ' אדי קרניאלי‬

‫‪ 24‬הערכת סיכונים ותועלת‬ ‫בשימוש בליראגלוטיד ‪-‬‬ ‫סקירת ה־‪FDA‬‬ ‫פרופ' אדי קרניאלי‬

‫ובכך לשפר את איכות הטיפול בחולה‬ ‫הסוכרתי ובחולים בכלל‪.‬‬ ‫הקדשנו פינה מיוחדת לסקירה מדעית‬ ‫טהורה לעידכון גם בתחום המחקר‬ ‫הבסיסי והבהרת מושגים מתחום זה‪ .‬כל‬ ‫זאת ליצירת שפה משותפת בין העוסקים‬ ‫בעבודה הקלינית לחוקרים במעבדה‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫מושגים אלה נדרשים כבסיס לישום השימוש‬ ‫ב"רפואה מותאמת אישית" (‪Personalized‬‬ ‫‪ )Medicine‬לשם ניבוי‪ ,‬מניעה וטיפול בחולה‬ ‫הפרטני על בסיס המדדים הקליניים‪ ,‬הגנטיים‪,‬‬ ‫המטבוליים והסביבתיים שלו או שלה‪.‬‬ ‫החוברת הנוכחית מצומצמת בהיקפה‪,‬‬ ‫ואני מקווה כי בעתיד נצליח להרחיבה בעזרת‬ ‫כותבים נוספים שיצטרפו לשורותינו‪.‬‬ ‫פרופ' אדי קרניאלי ‪ -‬עורך‬ ‫מנהל המכון לאנדוקרינולוגיה‪ ,‬סוכרת ומטבוליזם‬ ‫המרכז הרפואי רמב"ם‪ ,‬והפקולטה לרפואה‬ ‫ע"ש רפפורט‪ ,‬הטכניון‪ ,‬חיפה‬

‫עורכים יועצים‪:‬‬ ‫פרופ' יהודה שינפלד‬ ‫פרופ' שוקי שמר‬ ‫פרופ' גד קרן‬

‫כתובת המערכת‪:‬‬ ‫רח' זבוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬ ‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו־כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות‬ ‫והמאמרים‪.‬‬

‫פרסום ושיווק‪ :‬קבוצת מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬ ‫‪www.mediafarm.co.il‬‬

‫צילום השער ‪image bank‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫רה–וסקולריזציה לעומת טיפול תרופתי‬ ‫בחולים סוכרתיים עם תעוקה יציבה‬ ‫פרופ' דורון אהרונסון‬ ‫מחלקה קרדיולוגית‪ ,‬בית החולים רמב"ם‬

‫ס‬

‫יבוכים קרדיו–וסקולריים הם סיבת התמותה העיקרית‬ ‫בחולי סוכרת‪ ,‬והמחלה הכלילית קשה ומפושטת יותר‪.‬‬ ‫לכן לעתים קרובות עולה הצורך ברה–וסקולריזציה‬ ‫בחולים אלה‪ .‬מנתונים לגבי ‪ 2.6‬מיליון אנגיופלסטיות אלקטיביות‬ ‫אשר בוצעו בין ‪ 2005‬ל–‪ 2007‬ב–‪ 968‬מרכזים רפואיים בארצות‬ ‫הברית‪ ,‬עולה כי כ–‪ 35%‬מהמטופלים היו חולי סוכרת [‪ .]1‬בנוסף‪,‬‬ ‫ידוע כי הסיבוכים בכל צורות הרה–וסקולריזציה גבוהים יותר בחולים‬ ‫עם סוכרת בהשוואה לחולים ללא סוכרת‪.‬‬ ‫מחקר ה–‪Bypass Angioplasty Revascularization( BARI‬‬ ‫‪ )Investigation‬שפורסם ב–‪ NEJM‬השווה בין התערבות כלילית‬ ‫מלעורית (‪PCI - percutaneous coronary intervention with‬‬ ‫‪ )coronary artery‬לבין ‪ )CABG( bypass grafting‬בחולים עם מחלה‬ ‫כלילית רב–כלית‪ .‬מחקר זה בדק את ההיפותזה שבחולים עם מחלה‬ ‫כלילית רב–כלית ותעוקה קשה או איסכמיה‪ ,‬אסטרטגיית רה–‬ ‫וסקולריזציה ראשונית על ידי ‪ PCI‬לא תיתן תוצאות נחותות קלינית‬ ‫בהשוואה ל–‪ CABG‬בזמן מעקב של ‪ 5‬שנים‪ .‬לכל החולים הייתה מחלה‬ ‫כלילית רב–כלית שהודגמה אנגיוגרפית בשילוב תעוקה או עדות‬ ‫אוביקטיבית לאיסכמיה מיוקרדיאלית‪ ,‬ובכולם האנטומיה הכלילית‬ ‫התאימה גם ל–‪ PCI‬וגם ל–‪ .CABG‬נקודת הסיום הראשונית (‪primary‬‬ ‫‪ )endpoint‬שנקבעה למחקר הייתה תמותה לאחר ‪ 5‬שנים‪ .‬ניתוח‬ ‫תוצאות תת–הקבוצה של חולים סוכרתיים הראה באופן בלתי צפוי‬ ‫כי בחולים אשר טופלו ב–‪ PCI‬הייתה תמותה כמעט כפולה בהשוואה‬ ‫ל–‪ 35%( CABG‬לעומת ‪ .]3 ,2[ )p=0.003 ,19%‬מחקר זה היה הראשון‬ ‫אשר הדגיש את ההבדלים בין ‪ PCI‬לבין ‪ CABG‬בחולי סוכרת‪.‬‬ ‫מחקרים רבים אשר הופיעו לאחר ‪ BARI‬והשוו בין ‪ PCI‬לבין ‪CABG‬‬ ‫הראו שההישרדות בחולים עם מחלה כלילית רב–כלית אינה משתנה‬ ‫כאשר האסטרטגיה הראשונית היא ‪ PCI‬מלבד בחולים עם סוכרת‬ ‫אשר אצלם בחירה ב–‪ PCI‬כהתערבות ראשונית קשורה בעלייה‬ ‫בולטת בצורך לרה–וסקולריזציה חוזרת‪ ,‬ואולי גם בעלייה בתמותה‪.‬‬ ‫באחרונה הופיעו כמה מאמרים חשובים הנוגעים לרה–וסקולריזציה‬ ‫בחולי סוכרת‪ .‬דיווח נוסף ממחקר ‪ BARI‬הראה כי יתרון ההישרדות‬ ‫של ‪ CABG‬נשמר על פני ‪ 10‬שנים‪ ,‬עם הישרדות של ‪ 45.5%‬בקבוצת‬ ‫ה–‪ PCI‬ושל ‪ 57.8%‬בקבוצת ה–‪.]4[ )p=0.025( CABG‬‬ ‫מטא–אנליזה של ‪ 10‬מחקרים רנדומאליים‪ ,‬אשר כללה ‪7,812‬‬ ‫חולים שעברו טיפול ‪( PCI‬טיפול שלא כלל שימוש בסטנטים משחררי‬ ‫תרופה) או ‪( CABG‬ובהם ‪ 1,233‬חולים סוכרתיים) הראתה ירידה‬ ‫משמעותית בשיעור של ‪ 30%‬בתמותה הכוללת בחולים סוכרתיים‬ ‫אשר עברו טיפול ‪ CABG‬לאחר מעקב ממוצע של ‪ 5.9‬שנים‪ .‬התוצאות‬ ‫נשארו זהות לאחר הוצאת נתוני מחקר ‪BARI‬י[‪.]5‬‬ ‫‪International‬‬ ‫‪Bypass‬‬ ‫ה–‪Angioplasty‬‬ ‫מחקר נוסף‪,‬‬ ‫‪ )Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI-2D‬כלל‬

‫‪4‬‬

‫‪ 2,368‬חולים עם סוכרת מסוג ‪ 2‬ומחלה כלילית [‪ .]6‬החולים עברו‬ ‫רנדומיזציה לשתי אסטרטגיות טיפוליות‪ :‬האחת הייתה רה–וסקולריזציה‬ ‫מיידית או טיפול תרופתי בלבד למחלתם הכלילית‪ ,‬והשנייה (אשר לא‬ ‫תידון כאן) הייתה טיפול המעלה את הרגישות לאינסולין או מעלה רמות‬ ‫אינסולין (תרופה מגרה הפרשת אינסולין או אינסולין)‪ .‬לכל החולים‬ ‫הייתה תעוקת חזה עם ≥‪ 70%‬היצרות בעורק כלילי או היצרות ≥‪50%‬‬ ‫עם מבחן מאמץ חיובי‪ .‬כל החולים היו מועמדים ל–‪ PCI‬או ל–‪.CABG‬‬ ‫חולים שנזקקו לרה–וסקולריזציה מיידית או עם מחלה של העורק‬ ‫הכלילי הראשי הוצאו מהמחקר‪.‬‬ ‫נקודה חשובה במחקר הייתה שלפני הרנדומיזציה לטיפול תרופתי‬ ‫או לרה–וסקולריזציה‪ ,‬הקרדיולוגים המטפלים החליטו אם דרך‬ ‫הרה–וסקולריזציה המיטבית היא ‪ CABG‬או ‪ .PCI‬החולים אשר עברו‬ ‫רנדומיזציה לטיפול תרופתי עברו רה–וסקולריזציה רק אם הייתה‬ ‫התקדמות של הסימפטומים האנגינוטיים‪ ,‬או אם הם פיתחו תסמונת‬ ‫כלילית חריפה או איסכמיה קשה‪ .‬ה–‪ primary endpoint‬הייתה תמותה‬ ‫מכל סיבה שהיא‪ ,‬וה–‪ secondary endpoint‬הייתה שילוב של אירועים‬ ‫קרדיו–וסקולריים (מוות‪ ,‬אוטם שריר הלב ואירוע מוחי)‪.‬‬ ‫כשליש מהחולים אשר עברו ‪ PCI‬קיבלו סטנטים מצופי תרופה‪,‬‬ ‫אולם משנכנסו סטנטים אלה לשימוש במהלך ‪ ,2003‬נעשה בהם‬ ‫שימוש ב–‪ 61%‬מטיפולי ה–‪ .PCI‬בתחילת המחקר‪ ,‬ל–‪ 82%‬מהחולים‬ ‫הייתה איסכמיה סימפטומטית‪ ,‬ל–‪ 31%‬הייתה מחלה תלת–כלית ומקטע‬ ‫הפליטה הממוצע היה ‪ .57%‬משך הזמן הממוצע של הסוכרת היה‬ ‫‪ 10.4‬שנים‪ .‬בששת‬ ‫עבודה מראה כי בחולים‬ ‫החודשים הראשונים‬ ‫סוכרתיים עם עדות‬ ‫למחקר‪ ,‬בוצעה בפועל‬ ‫מיוקרדיאלית‬ ‫לאיסכמיה‬ ‫רה–וסקולריזציה‬ ‫ומחלה כלילית נרחבת יש‬ ‫מהחולים‬ ‫ב–‪95.4%‬‬ ‫לרה–וסקולריזציה‬ ‫אינדיקציה‬ ‫רנדומיזציה‬ ‫שעברו‬ ‫עקב‬ ‫בעיקר‬ ‫‬‫כירורגית‬ ‫לרה–וסקולריזציה‬ ‫ירידה בשיעורי ‪nonfatal MI‬‬ ‫וב–‪ 13.0%‬מהחולים‬ ‫שעברו רנדומיזציה לטיפול תרופתי‪ .‬במהלך ‪ 5‬שנים נזקקו ‪42.1%‬‬ ‫מחולים אלו לרה–וסקולריזציה (‪ 19%‬במהלך השנה הראשונה ו–‪23%‬‬ ‫בין השנה הראשונה לשנה החמישית)‪.‬‬ ‫במהלך תקופת המעקב (ממוצע ‪ 5.3‬שנים) לא נצפה כל הבדל‬ ‫משמעותי בתמותה בקבוצות המחקר‪ .‬שיעורי ההישרדות לאחר ‪5‬‬ ‫שנים היו ‪ 88.3%‬בקבוצת הרה–וסקולריזציה ו–‪ 87.8%‬בקבוצת הטיפול‬ ‫התרופתי‪ .‬לא נצפה גם כל הבדל מבחינת אירועים קרדיו–וסקולריים‬ ‫משמעותיים (הישרדות ללא אירועים ‪ 77.2%‬עם רה–וסקולריזציה‬ ‫ו–‪ 75.9%‬עם טיפול תרופתי; ‪.]6[ )p=0.70‬‬ ‫בהשוואה לטיפול התרופתי לא הייתה לאף אחת מדרכי הרה–‬ ‫וסקולריזציה יתרון מבחינת תמותה‪ .‬מבחינת אירועים קרדיו–‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫וסקולריים‪ ,‬לא היה הבדל בין ‪ PCI‬לטיפול תרופתי‪ ,‬אולם נראה יתרון‬ ‫משמעותי מבחינת רה–וסקולריזציה עם ‪ CABG‬בהשוואה לטיפול‬ ‫תרופתי (‪.)5-year event-free survival, 77.6% vs. 69.5%; P=0.01‬‬ ‫ממצא חשוב זה היה בעיקרו תוצאה של ירידה באירועים של אוטם‬ ‫שריר הלב‪ .‬כאמור‪ ,‬כשליש מהחולים אשר עברו ‪ PCI‬קיבלו סטנטים‬ ‫מצופי תרופה‪ ,‬אולם כיון שסטנטים אלה אינם מורידים שיעורי‬ ‫תמותה או אירועים קרדיו–וסקולריים משמעותיים (למרות ירידה‬ ‫משמעותית בצורך בפרוצדורות רה–וסקולריזציה חוזרות) [‪ ,]8 ,7‬לא‬ ‫סביר שהייתה לכך השפעה על תוצאות המחקר‪.‬‬ ‫‪ BARI-2D‬תוכנן להשוות רה–וסקולריזציה כלילית לטיפול תרופתי‬ ‫אינטנסיבי ולא כדי להשוות ‪ CABG‬ל–‪ .PCI‬המחקר לא הצליח להראות‬ ‫יתרון מוצק לרה–וסקולריזציה על פני טיפול תרופתי בחולים סוכרתיים‬ ‫עם מחלה כלילית‪ ,‬כאשר הממצא החיובי היחידי היה שיעור נמוך יותר‬ ‫של אירועים קרדיו–וסקולריים בקבוצת החולים שעברה ‪.CABG‬‬ ‫העבודה מראה כי בחולים סוכרתיים עם עדות לאיסכמיה‬ ‫מיוקרדיאלית ומחלה כלילית נרחבת יש אינדיקציה לרה–וסקולריזציה‬ ‫כירורגית ‪ -‬בעיקר עקב ירידה בשיעורי ‪ .nonfatal MI‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫בחולים רבים עם מחלה כלילית פחות נרחבת אשר טופלו ב–‪ PCI‬לא‬ ‫היה כל יתרון לרה–וסקולריזציה בהורדת שיעור האירועים הקרדיו–‬ ‫וסקולריים בהשוואה לטיפול תרופתי בלבד‪ .‬אם כן‪ ,‬מנקודת המבט‬ ‫של הקרדיולוג קימת קבוצת חולים בסיכון גבוה עם מחלה כלילית‬ ‫נרחבת שבהם ניתן לשקול ‪ CABG‬במטרה להוריד סיכון ל–‪nonfatal‬‬ ‫‪ .MI‬בשאר החולים עם מחלה כלילית יציבה ניתן לטפל תרופתית עם‬ ‫דגש על טיפול תרופתי בתעוקה ובגורמי הסיכון הקרדיו–וסקולריים‪.‬‬ ‫מבחינת האינדיקציות הנכונות לרה–וסקולריזציה כלילית‪ ,‬תוצאות‬ ‫‪ BARI-2‬דומות מאוד לאלה של מחקר ה–‪ ,Courage‬אשר תומך‬ ‫בטיפול תרופתי כגישה ראשונית סבירה בחולים אלה [‪.]9‬‬ ‫באחרונה פורסמו גם תוצאות מעקב של שנה אחת בחולים אשר‬ ‫גויסו למחקר ה–‪Coronary Artery Revascularization in( CARDia‬‬ ‫‪ .)Diabetes‬נקודת הסיום הראשונית כללה מוות‪ ,‬אוטם שריר הלב‬ ‫ושבץ מוחי‪ .‬המחקר כלל ‪ 510‬חולים סוכרתיים עם מחלה כלילית‬ ‫רב–כלית או מחלה חד–כלית מורכבת (‪ LAD‬אוסטיאלי או פרוקסימלי)‬ ‫שבהם הומלץ לבצע רה–וסקולריזציה משיקולים קליניים‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫לאחר דיון על המקרה הייתה צריכה להיות הסכמה בין קרדיולוג‬ ‫לבין כירורג הלב שהחולה מתאים גם ל–‪ PCI‬וגם ל–‪ CABG‬לפני‬ ‫הרנדומיזציה‪ .‬לאחר שנה‪ ,‬נקודת הסיום הראשונית הושגה ב–‪10.5%‬‬ ‫מהחולים שעברו ‪ CABG‬וב–‪ 13.0%‬בחולים אשר עברו ‪ ,PCI‬כאשר לא‬ ‫ניתן היה להוכיח ‪ noninferiority‬של ‪ PCI‬לעומת ‪ CABG‬י[‪.]10‬‬ ‫קימים מחקרים נוספים בנושא‪ ,‬כולל המחקר ‪ Freedom‬אשר‬ ‫ממומן על ידי ה–‪ National Heart, Lung, and Blood Institute‬ומתוכנן‬ ‫לכלול כ–‪ 2,000‬חולים עם מחלה כלילית רב–כלית ועם אינדיקציה לרה–‬ ‫וסקולריזציה ואנטומיה כלילית אשר מתאימה גם ל–‪ PCI‬וגם ל–‪.CABG‬‬ ‫החולים יעברו רנדומיזציה ל–‪ CABG‬או ל–‪ PCI‬תוך שימוש בסטנטים‬ ‫מצופי תרופה‪ .‬תוצאות מחקר זה צפויות רק לקראת סוף ‪. 2011‬‬ ‫הסיבה ליתרון של ‪ CABG‬על פני ‪ PCI‬איננה ברורה לחלוטין‪.‬‬ ‫ההנחה היא כי היתרון שמעניק ‪ CABG‬נגרם עקב ההגנה מפני‬ ‫האיסכמיה ומפני התפתחות מחלה כלילית וקרע של רובד טרשתי‬ ‫פרוקסימלית למעקף‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬סטנטים אינם יכולים להגן מפני‬ ‫התקדמות הטרשת [‪ .]11‬ייתכן כי יתרון זה בולט במיוחד בסוכרתיים‬ ‫שבהם הטרשת מתקדמת מהר יותר ושיעורי ההצרות החוזרת‬ ‫(‪ )Restenosis‬לאחר השתלת סטנט גבוהים יותר‪ ,‬כך שגם ההגנה‬ ‫מפני איסכמיה אובדת בחלק מהמקרים‪.‬‬

‫מה‪ ,‬אם כן‪ ,‬צריכה להיות הגישה הטיפולית לחולים סוכרתיים‬ ‫עם תסמונת תעוקתית יציבה ועם מחלה כלילית קלה יחסית (עורק‬ ‫כלילי אחד או שניים) ותפקוד שמור של חדר שמאל? בחולים אלה‬ ‫אין יתרון לרה–וסקולריזציה על פני טיפול תרופתי אופטימלי‪ .‬יש‬ ‫לשקול רה–וסקולריזציה רק בחולים אשר נשארים סימפטומטיים‬ ‫לאחר שקיבלו טיפול תרופתי מיטבי‪ ,‬כאשר ההחלטה על ‪ PCI‬לעומת‬ ‫‪ CABG‬תתבצע בהתאם למורכבות האנטומית של המחלה הכלילית‪.‬‬ ‫חשוב לציין כי מסקנות אלה תואמות את ההנחיות המקובלות לטיפול‬ ‫באנגינה יציבה אשר תומכות בטיפול תרופתי כגישה ראשונית [‪.]12‬‬ ‫בחולים סוכרתיים עם איסכמיה מיוקרדיאלית ומחלה כלילית נרחבת‬ ‫יותר יש לשקול ‪.CABG‬‬ ‫לבסוף‪ ,‬לאור היתרון הפרוגנוסטי של ניתוח מעקפים לעומת‬ ‫‪ ,PCI‬יש המציעים כי ההמלצה על דרך הרה–וסקולריזציה תתבצע‬ ‫על ידי צות מולטידיסציפלינרי כדי להבטיח שהחולים (אשר באופן‬ ‫טבעי יעדיפו ‪ PCI‬על פני ‪ )CABG‬יוכלו לקבל החלטה לאחר שקיבלו‬ ‫אינפורמציה מלאה [‪.]11‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. American College of Cardiology National Cardiovascular Data‬‬ ‫‪Registry. Durham, NC: Duke Clinical Research Institute. 2009.‬‬ ‫‪2. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a‬‬ ‫‪randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with‬‬ ‫‪multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization‬‬ ‫‪Investigation (BARI). Circulation. 1997;96:1761-1769.‬‬ ‫‪3. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in‬‬ ‫‪patients with multivessel disease . The Bypass Angioplasty‬‬ ‫‪Revascularization Investigation (BARI) Investigators. N Engl J‬‬ ‫‪Med. 1996;335:217-225.‬‬ ‫‪4. The final 10-year follow-up results from the BARI randomized‬‬ ‫‪trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1600-1606.‬‬ ‫‪5. Hlatky MA, Boothroyd DB, Bravata DM, Boersma E, Booth J,‬‬ ‫‪Brooks MM, Carrie D, Clayton TC, Danchin N, Flather M, Hamm‬‬ ‫‪CW, Hueb WA, Kahler J, Kelsey SF, King SB, Kosinski AS, Lopes‬‬ ‫‪N, McDonald KM, Rodriguez A, Serruys P, Sigwart U, Stables RH,‬‬ ‫‪Owens DK, Pocock SJ. Coronary artery bypass surgery compared‬‬ ‫‪with percutaneous coronar y inter ventions for multivessel‬‬ ‫‪disease: a collaborative analysis of individual patient data from‬‬ ‫‪ten randomised trials. Lancet. 2009;373:1190-1197.‬‬ ‫‪6. Fr ye RL , August P , Brooks MM , Hardison RM , Kelsey SF ,‬‬ ‫‪MacGregor JM, Orchard TJ, Chaitman BR, Genuth SM, Goldberg‬‬ ‫‪SH, Hlatky MA, Jones TL, Molitch ME, Nesto RW, Sako EY, Sobel‬‬ ‫‪BE . A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and‬‬ ‫‪coronary artery disease. N Engl J Med. 2009;360:2503-2515.‬‬ ‫‪7. Babapulle MN, Joseph L, Belisle P, Brophy JM, Eisenberg MJ. A‬‬ ‫‪hierarchical Bayesian meta-analysis of randomised clinical trials‬‬ ‫‪of drug-eluting stents. Lancet. 2004;364:583-591.‬‬ ‫‪8. Trikalinos TA, Alsheikh-Ali AA, Tatsioni A, Nallamothu BK, Kent‬‬ ‫‪DM. Percutaneous coronary interventions for non-acute coronary‬‬ ‫‪artery disease: a quantitative 20-year synopsis and a network‬‬ ‫‪meta-analysis. Lancet. 2009;373:911-918.‬‬ ‫‪9. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk‬‬ ‫‪WJ, Knudtson M, Dada M, Casperson P, Harris CL, Chaitman BR,‬‬ ‫‪Shaw L, Gosselin G, Nawaz S, Title LM, Gau G, Blaustein AS, Booth‬‬ ‫‪DC, Bates ER, Spertus JA, Berman DS, Mancini GB, Weintraub WS.‬‬

‫‪5‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫‪Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary‬‬ ‫‪disease. N Engl J Med. 2007;356:1503-1516.‬‬ ‫‪10. Kapur A , Hall R , Malik I , et al . Randomized Comparison of‬‬ ‫‪Percutaneous Coronar y Inter vention With Coronar y Arter y‬‬ ‫‪Bypass Grafting in Diabetic Patients 1-Year Results of the CARDia‬‬ ‫‪(Coronary Artery Revascularization in Diabetes) Trial. J Am Coll‬‬ ‫‪Cardiol. 2009;published online Nov 25, 2009.‬‬ ‫‪11. Taggart DP. PCI or CABG in coronary artery disease? Lancet.‬‬ ‫‪2009;373:1150-1152.‬‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫‪12. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea‬‬ ‫‪F, Daly C, De Backer G, Hjemdahl P, Lopez-Sendon J, Marco J,‬‬ ‫‪Morais J, Pepper J, Sechtem U, Simoons M, Thygesen K, Priori‬‬ ‫‪SG, Blanc JJ, Budaj A, Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein‬‬ ‫‪K, Lekakis J, McGregor K, Metra M, Osterspey A, Tamargo J,‬‬ ‫‪Zamorano JL. Guidelines on the management of stable angina‬‬ ‫‪pectoris: executive summary: The Task Force on the Management‬‬ ‫‪of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology.‬‬ ‫‪Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.‬‬

‫הסקירה המדעית‬

‫בסיסי סוכרת‬

‫ב‬

‫פינה זו נסקור בקצרה מאמרי מחקר בסיסי שהתפרסמו‬ ‫לאחרונה בעיתוני המחקר המובילים‪ ,‬עם דגש על מאמרים בעלי‬ ‫השלכה על הטיפול הקליני בחולי הסוכרת‪.‬‬ ‫הפעם נכלול בסקירה קבוצת תחליפים עתידיים אפשריים‬ ‫לטיפול בחולי סוכרת‪ ,‬המצויים בשלבי פיתוח מתקדמים‪ .‬המדובר‬ ‫במעכבי נשא סוכר מסוג ‪.SGLT2‬‬ ‫גלוקוז נכנס לתוך התאים באחת משתי צורות‪ .‬ברוב התאים‪,‬‬ ‫הגלוקוז עובר מהדם לתאים בצורה פאסיבית‪ ,‬ללא השקעת אנרגיה‪,‬‬ ‫על ידי משפחה של נשאי גלוקוז מסוג ‪ .GLUT‬משפחת נשאים זו‬ ‫כוללת כמה חלבונים שונים‪ ,‬שעקרונית מתחלקים גם הם לשתי‬ ‫קבוצות‪ .‬חלקם מצויים בצורה קבועה על הממברנה של התא‪,‬‬ ‫ומספקים גלוקוז בצורה קבועה לתא לצרכים המטבוליים הבסיסיים‬ ‫של התא‪ .‬פעילותם של נשאים אלו הינה קבועה ואין צורך באינסולין‬ ‫על מנת להפעילם‪ .‬הנשא המוכר ביותר מבין נשאים אלו הינו ‪GLUT1‬‬ ‫המתבטא ברוב תאי הגוף‪ .‬בנוסף‪ ,‬ישנם נשאים ממשפחת ה–‪GLUTs‬‬ ‫המצויים במאגרים תוך–תאיים‪ ,‬ומגויסים לממברנת התא בתגובה‬ ‫לגירוי של אינסולין‪ .‬כתוצאה ממעבר זה‪ ,‬המספר הכולל של נשאי‬ ‫הגלוקוז בממברנה עולה‪ ,‬וכניסת הגלוקוז לתאים אלו מואצת‪ .‬הנשא‬ ‫הנכלל בקבוצה זו הינו נשא ‪ GLUT4‬המתבטא בתאי השריר והשומן‪.‬‬ ‫אולם במעי ובכליה מתבצעת‪ ,‬נוסף על כל אלו‪ ,‬גם ספיגה אקטיבית‬ ‫של גלוקוז לדם‪ .‬גלוקוז זה‪ ,‬העובר דרך תאי המעי והכליה‪ ,‬אינו מיועד‬ ‫לאספקת הצרכים המטבוליים של התא עצמו‪ ,‬אלא מועבר מחלל המעי‬ ‫או מתסנין הכליה לזרם הדם ומשם לאברי הגוף השונים‪ .‬הגלוקוז‬ ‫שבמעי מקורו מהאוכל‪ .‬לאחר שהמזון מעוכל‪ ,‬הגלוקוז נספג מהמעי‬ ‫לזרם הדם‪ ,‬ומועבר דרך זרם הדם לאיברים השונים לסיפוק צורכיהם‬ ‫המטבוליים‪ .‬בכליה מתרחש סינון הדם‪ ,‬הכולל גם תהליך סינון מעט‬ ‫בזבזני לגבי מאזן הסוכר בגוף‪ .‬הסוכר המגיע עם זרם הדם עובר כולו‬ ‫לתסנין השתן בגלומרולוס‪ ,‬אולם אז הגלוקוז נספג חזרה לגוף בצינורות‬ ‫הכליה הפרוקסימליים‪ ,‬וכך במצב תקין לא מופיע גלוקוז בשתן‪.‬‬ ‫הספיגה מתסנין הכליה חזרה לגוף תלויה כמובן ביכולת מערכת ספיגת‬ ‫הגלוקוז מתסנין הכליה חזרה לזרם הדם‪ .‬על כן בסוכרת‪ ,‬מצב שבו‬ ‫רמת הגלוקוז בדם גבוהה‪ ,‬כלומר גם רמתו בתסנין הכליה גבוהה‪ ,‬רמת‬ ‫הגלוקוז עולה על יכולת הספיגה חזרה של הכליה‪ ,‬וחלק מהגלוקוז אינו‬ ‫נספג חזרה לזרם הדם‪ ,‬נותר בתסנין הכליה ומופיע בשתן‪.‬‬ ‫צורה זו של העברת גלוקוז במעי ובכליה מתבצעת באמצעות‬ ‫משפחה אחרת של נשאי סוכר‪ ,‬מסוג ‪ - SGLT‬במעי ‪ SGLT1‬ובכליה‬ ‫‪ .SGLT2‬העברת הגלוקוז דרך נשאים אלו הינה אקטיבית‪ ,‬כלומר‬ ‫נעשית בניגוד למפל הריכוזים וכרוכה בהשקעת אנרגיה‪ ,‬ומצומדת‬ ‫להעברת מולקולת נתרן (‪.)Na/glucose‬‬

‫‪6‬‬

‫זה כמה שנים שחברות מפתחות מעכבים ייחודיים לנשא הגלוקוז‬ ‫בכליה‪ .SGLT2 ,‬חלק גדול מהפיתוחים מצויים כבר בשלב ‪ II‬ושלב ‪III‬‬ ‫של הניסויים הקליניים‪ .‬סקירה קצרה על החברות המפתחות מעכבים‬ ‫אלו מופיעה בכרך האחרון של ‪( Nature Reviews Endocrinology‬כרך‬ ‫מספר ‪ ,6‬חודש מרץ ‪ ,)2010‬וכן בסדרת מאמרי סקירה שהתפרסמו‬ ‫בשנה האחרונה בעיתונים המדעיים‪:‬‬ ‫היתרון בעיכוב זה של נשאי ‪ SGLT2‬בכליה הינו ברור‪ :‬הורדת רמת‬ ‫הגלוקוז בדם על ידי הפרשתו בשתן בתהליך שאיננו תלוי אינסולין‪.‬‬ ‫ישנו יתרון נלווה נוסף‪ ,‬והוא מעבר מוגבר של נוזלים לשתן במנגנון‬ ‫של אוסמולריות‪ ,‬דבר היכול להביא לירידה בלחץ הדם‪.‬‬ ‫אולם ישנן מספר שאלות מרכזיות שיש לעורר ולבדוק באשר‬ ‫למעכבים אלו‪ .‬האחת הינה‪ :‬האם העלייה בהפרשת הגלוקוז דרך‬ ‫השתן לא תעלה גם את הסיכון לזיהומים במערכת האורוגניטלית?‬ ‫כמו כן יש לברר אם טיפול ממושך לא יביא להפרה של מאזן‬ ‫האלקטרוליטים בגוף‪.‬‬ ‫שאלה נוספת הינה לגבי תופעות לוואי באיברים אחרים‪ .‬נשא‬ ‫ה–‪ SGLT2‬מתבטא גם באיברים אחרים נוסף לכליה‪ ,‬כולל המוח‪,‬‬ ‫הכבד‪ ,‬התירואיד‪ ,‬רקמת השריר והלב‪ .‬יש לברר בתשומת לב מה‬ ‫עלול לגרום עיכוב נשאי ה–‪ SGLT2‬ברקמות אלו‪.‬‬ ‫ולבסוף נשאלת השאלה‪ :‬מהי ההשפעה ארוכת הטווח של נוכחות‬ ‫גלוקוז גבוהה במערכת הכליה? האם תהיה השפעה מקומית על תאי‬ ‫הכליה? האם תתפתח עמידות או הסתגלות לרמת הגלוקוז הגבוהה?‬ ‫ועוד כהנה וכהנה שאלות הנובעות מכך‪.‬‬ ‫אמנם ישנה מוטציה ידועה באדם בנשא ה–‪ .SGLT 2‬בחולים‬ ‫הנושאים מוטציה זו מתפתחת מחלת הגלוקוזוריה המשפחתית‪.‬‬ ‫חברות התרופות המפתחות את המעכבים ל–‪ SGLT2‬מביאות את‬ ‫החולים הנושאים מוטציה זו כהוכחה לכך שאין תופעות לוואי ארוכות‬ ‫טווח להפרשת רמות סוכר גבוהות בשתן עקב עיכוב הנשא‪ ,‬אולם‬ ‫יש לזכור כי מחלה זו הינה נדירה‪ ,‬וכי המחקר על חולים הנושאים‬ ‫מוטציה זו הינו דל יחסית‪.‬‬ ‫זהו להפעם‪ .‬נשמח לקבל הערות‪ ,‬הארות והצעות על כל נושא‬ ‫ועניין הקשור ל"בסיסי סוכרת"‪ .‬היינו רוצים לשמוע את דעתכם על‬ ‫המאמרים שייסקרו בעתיד בפינה זו‪ .‬האם תעדיפו סקירה קצרה‬ ‫של מאמרים העוסקים במגוון נושאים או לחלופין‪ ,‬התמקדות בנושא‬ ‫מדעי מסוים והרחבה לגביו תוך אזכור מאמרים רלוונטיים? לבסוף‪,‬‬ ‫נשמח לקבל הצעות מקוריות באשר לשם הפינה המדעית שלנו‪.‬‬ ‫ד"ר אפרת ורטהיימר‬ ‫‪aguda.effy@gmail.com‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫ביקרבונט להכנה לפני חשיפה לחומר‬ ‫ניגוד רדיולוגי בחולה בסיכון עם‬ ‫אי–ספיקת כליות כרונית ו‪/‬או סוכרת‬ ‫ד"ר מור'יר ח'מאיסי‪ 1‬ופרופ' שמואל הימן‬

‫‪2‬‬

‫‪1‬המכון האנדוקריני ופנימית ג'‪ ,‬הקריה הרפואית רמב"ם והפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט‪ ,‬הטכניון‪ ,‬חיפה‬ ‫‪2‬המחלקה הפנימית‪ ,‬בית החולים הדסה הר הצופים ובית הספר לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית‪ ,‬ירושלים‬

‫מבוא‬ ‫‪ )CIN) Contrast Induced Nephropathy‬הינה הסיבה השלישית‬ ‫בשכיחותה להופעת אי־ספיקת כליות חריפה בחולה המאושפז‪ ,‬כביטוי‬ ‫לשימוש הנרחב בחומרי הניגוד ברדיולוגיה אבחונית ובאנגיוגרפיה‬ ‫התערבותית‪ .‬בעוד הסיכון ל־‪ CIN‬בחולה עם תפקוד כלייתי בסיסי‬ ‫תקין הוא נמוך ביותר‪ ,‬היארעותו גבוהה בנוכחות מגוון גורמי סיכון‬ ‫כגון אי‪-‬ספיקת כליות כרונית‪ ,‬סוכרת‪ ,‬תת־נפח דם אפקטיבי‪,‬‬ ‫מחלת כבד כרונית מתקדמת‪ ,‬חשיפה מקבילה לרעלנים ולתרופות‬ ‫נפרוטוקסיות‪ ,‬אנמיה‪ ,‬גיל מבוגר‪ ,‬מין זכר‪ ,‬יל"ד‪ ,‬מיאלומה נפוצה‬ ‫ומינון גבוה של חומרי הניגוד‪ .‬לדוגמא‪ ,‬בחולים עם אי־ספיקת כליות‬ ‫כרונית‪ ,‬נוכחות סוכרת מכפילה את הסיכון ל־‪ CIN‬לכל תפקוד כליות‬ ‫בסיסי נתון‪ .‬מטרת המאמר הנוכחי לעדכן בקצרה את החידושים‬ ‫בפתופיזיולגיה‪ ,‬דרכי המניעה והטיפולים האפשריים למניעה ו‪/‬או‬ ‫לצמצום ‪.CIN‬‬ ‫‪ CIN‬מוגדרת כעלייה של יותר מ־‪ 25%‬בערכי קריאטינין בסרום או‬ ‫עלייה של >‪ 0.5‬מ"ג‪/‬ד"ל (‪ 44.2‬מיקרומול‪/‬ליטר) בתוך שלושה ימים‬ ‫מקבלת חומר ניגוד רדיולוגי המכיל יוד‪ ,‬ובהיעדר סיבה חריפה אחרת‪.‬‬ ‫היארעות ‪ CIN‬באוכלוסיית החולים בסיכון בין ‪ 10%‬ל־‪ 50%‬ויותר [‪.]1‬‬ ‫ניתן לקבוע מקדם סיכון ל־‪ CIN‬על פי מקדמי גורמי הסיכון ומספרם‪.‬‬ ‫עדויות רבות מצביעות על כך ש־‪ CIN‬משקפת פגיעה היפוקסית‬ ‫בתוכית הכליה‪ ,‬תולדת הפרעה בזרימת הדם המקומית ועלייה זמנית‬ ‫בצריכת החמצן [‪ .]2‬רדיקלים חופשיים הנוצרים כתוצאה מכך נוטלים‬ ‫חלק בנזק הכלייתי‪ ,‬עם פגיעה ישירה בתאי האבובית‪ ,‬שיבוש התפקוד‬ ‫האנדותליאלי ואספקת החמצן ונטרול בקרת צריכת החמצן לספיגת‬ ‫מומסים‪ .‬באופן זה נוצר מעגל חוזר של השריית היפוקסיה רקמתית‬ ‫וייצור רדיקלים חופשיים‪ .‬גורמי הסיכון ל־‪ ,CIN‬כסוכרת או אי־ספיקת‬ ‫כליות כרונית‪ ,‬אכן מתאפיינים בפגיעה בשימור החמצון בתוכית‬ ‫הכליה‪ ,‬ובייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים [‪.]2‬‬ ‫האסטרטגיה המקובלת להכנת החולה בסיכון מוגבר לפני חשיפה‬ ‫לחומר ניגוד כוללת הערכת גורמי הסיכון ובחינת שימוש בשיטת‬ ‫הדמיה חלופית‪ .‬מומלץ שימוש בחומר ניגוד בנפח מינימלי אפשרי‬ ‫(< ‪ 100‬מ"ל)‪ ,‬ושימוש בחומר בעל אוסמולריות נמוכה (‪800-600‬‬ ‫מיליאוסמולר‪/‬ק"ג) או בחומר איזואוסמולרי (‪ 290‬מיליאוסמולר‪/‬‬ ‫ק"ג)‪ .‬בנוסף‪ ,‬באוכלוסיית חולים בסיכון מקובל פרוטוקול הגנה טיפולי‬ ‫הכולל מתן מתמשך של תמיסת ‪ )NS) Normal Saline‬בקצב של ‪1‬‬ ‫מ"ל‪/‬ק"ג‪/‬שעה‪ ,‬חצי מהנפח ‪ 12-6‬שעות לפני הפרוצדורה והחצי‬ ‫השני ‪ 12-6‬שעות לאחר הפרוצדורה‪ ,‬ומתן פומי של ‪ 1200‬מ"ג של‬

‫‪8‬‬

‫‪ )NAC) N-acetylcysteine‬פעמיים לפני הפרוצדורה ופעמיים לאחריה‬ ‫במרווח ‪ 12‬שעות בין המנות [‪ .]3‬בשימוש דחוף בהדמיה עם חומרי‬ ‫ניגוד בחולים בסיכון ניתן להשתמש בפרוטוקול מהיר תוך־ורידי של‬ ‫‪ .NAC‬כמו כן‪ ,‬מומלצת הפסקת הטיפול בכל תרופה בעלת סיכון‬ ‫לנזק כלייתי לפחות ‪ 24‬שעות לפני הפרוצדורה‪ .‬ההיגיון הפיזיולוגי‬ ‫בהידרציה ובמתן ‪ NAC‬נעוץ בהקטנת ריכוז חומר הניגוד בשתן‪,‬‬ ‫בהחשת פינויו‪ ,‬בצמצום גירויים מכווצי כלי דם‪ ,‬בהרחבת כלי דם‬ ‫בכליה‪ ,‬וייתכן שגם בצמצום העקה החמצונית‪ ,‬בבלימת ייצור רדיקלים‬ ‫חופשיים ובנטרולם‪.‬‬ ‫בחמש השנים האחרונות קיים פולמוס בנושא החלפת השימוש‬ ‫המקובל ב־‪ NS‬בתמיסת ביקרבונט כחלק מהפרוטוקול המניעתי‬ ‫באוכלוסיית החולים בסיכון‪ .‬ההיגיון הפיזיולוגי בגישה זו הינו שמתן‬ ‫ביקרבונט גורם להבססת תוכית הכליה [‪ .]4‬העלייה ב־‪ pH‬מביאה‬ ‫לייצוב הברזל התאי במעטפותיו החלבוניות‪ ,‬ולעיכוב ריאקצית ‪Haber‬‬ ‫‪ Weiss‬שבמהלכה נוצרים רדיקלי הידרוקסיל חופשיים רעילים‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫הביקרבונט סותר באופן ישיר רדיקלים חמצניים כמו ‪.peroxynitrite‬‬ ‫ניתן להניח שבבלימת ייצור רדיקלים חופשיים או בנטרולם עשוי מתן‬ ‫הביקרבונט למזער את הנזק לממברנות התא ול־‪ ,DNA‬לשפר את‬ ‫התפקוד האנדותליאלי ולבלום את תצרוכת החמצן לפעילות ספיגת‬ ‫מומסים ולתיקון נזק תאי‪ .‬בכך עשוי מתן ביקרבונט גם להקטין את‬ ‫העקה ההיפוקסית הכרוכה במתן חומרי ניגוד‪.‬‬ ‫יש לציין כי מעולם לא נערך מחקר קליני מבוקר באשר ליעילות‬ ‫מתן נוזלים למניעת ‪ ,CIN‬וכי מתן נוזלים מושתת על הרציונל ועל‬ ‫השוואה היסטורית שהעידה על ירידה בשכיחות ‪ CIN‬מאז החל לשמש‬ ‫כטיפול מונע‪ .‬יתר על כן‪ ,‬סוגיית סוג התמיסה‪ ,‬נפח הנוזלים הנדרש‬ ‫ומשך העירוי בסדרות הקליניות לא נבחנו דיים‪ :‬למשל‪ ,‬המעבר‬ ‫משימוש שגור בתמיסת ‪ NS 0.45%‬לתמיסת ‪ NS 0.9%‬אמנם מושתת‬ ‫על מחקר רב־משתתפים‪ ,‬אך רובם היו ללא גורמי סיכון‪ ,‬עם שכיחות‬ ‫ממוצעת נמוכה של ‪CIN‬נ[‪ .]5‬במודל ‪ CIN‬בחולדות נמצא שהידרציה‬ ‫מונעת נזק כלייתי ומשמרת תפקוד הכליות וכי מתן אצטאזולאמיד‬ ‫(מעכב ‪ )carbonic anhydrase‬אכן מביא להבססת השתן ומונע ירידה‬ ‫בתפקוד הכליות‪ .‬אולם האפקט המגן של ביקרבונט לעומת ‪ NS‬לא‬ ‫נבחן עד כה במודל חי‪ ,‬והידע הקיים נגזר ממחקרים קליניים בלבד‪.‬‬

‫ניסיון קליני בשימוש בביקרבונט למניעת‬

‫‪CIN‬‬

‫ההשפעה המגנה של ביקרבונט נבדקה לראשונה במחקר קליני על‬ ‫ידי מרטן בשנת ‪ .]4[ 2004‬בעבודה זו חולקו ‪ 119‬חולים בסיכון (אי־‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫ספיקת כליות כרונית) באופן אקראי לקבלת ‪ 154‬מיליאקוולנט‪/‬ליטר‬ ‫של סודיום ביקרבונט או ‪ NS‬לווריד‪ ,‬בקצב ‪ 3‬מ"ל‪/‬ק"ג‪/‬שעה למשך‬ ‫שעה לפני הפרוצדורה‪ ,‬ובקצב ‪ 1‬מ"ל‪/‬ק"ג‪/‬שעה למשך ‪ 6‬שעות‬ ‫לאחריה‪ .‬נמצא כי ‪ 13.6%‬מהחולים שקיבלו הכנה עם ‪ NS‬פיתחו ‪CIN‬‬ ‫לעומת ‪ 1.7%‬בקבוצה שקיבלה הכנה עם סודיום ביקרבונט‪ .‬שלוש‬ ‫שנים מאוחר יותר חזרו בריגורי וחבריו על אותם הפרוטוקולים של‬ ‫הידרציה ב־‪ 326‬חולים בסיכון [‪ .]6‬בעבודה זו נבדקה יעילות השימוש‬ ‫ב־‪ NAC‬בשילוב עם ‪ NS‬לעומת סודיום ביקרבונט‪ .‬היארעות ‪CIN‬‬ ‫נמצאה ב־‪ 9.9%‬מחברי הקבוצה שקיבלה הכנה עם ‪ NS‬לעומת ‪1.9%‬‬ ‫בלבד בקבוצה שקיבלה הכנה עם סודיום ביקרבונט‪.‬‬ ‫שתי עבודות נוספות מטורקיה ומאיראן תומכות אף הן במתן‬ ‫ביקרבונט עם ירידה משמעותית של כ־‪ 60%‬בסיכון ל־‪CIN‬נ[‪.]8 ,7‬‬ ‫כתימוכין‪ ,‬בודהירג'ה וחבריו הראו כי בקבוצת ‪ 187‬חולים בסיכון‬ ‫עם אי־ספיקת כליות בסיסית‪ ,‬מתן ביקרבונט לפני צנתור עורקים‬ ‫כליליים הביא לירידה של ‪ 3.4%‬בשיעור היארעות ‪ CIN‬בקבוצה‬ ‫שקיבלה ביקרבונט לעומת ‪ 14.3%‬בקבוצה שהוכנה עם ‪ .NS‬יתר‬ ‫על כן‪ ,‬טאמורה דיווח לאחרונה כי בחולים עם אי־ספיקת כליות‬ ‫מתונה‪ ,‬מתן ‪ 20‬מא"ק ביקרבונט מיד בטרם הזרקת חומר הניגוד‬ ‫בחולים אשר טופלו בעירוי ‪ NS‬הקטינה את הסיכון לפתח ‪CIN‬‬ ‫לאחר צנתור אלקטיבי של העורקים הכליליים (‪ 1.4%‬לעומת ‪12.5%‬‬ ‫בקבוצת הביקורת)‪.‬‬ ‫למול עבודות אלו קיימים דיווחים על היעדר השפעה מגינה‬ ‫בשימוש בביקרבונט או אף על השלכה מזיקה של טיפול מונע זה‪.‬‬ ‫בעבודה פרוספקטיבית חד־מרכזית ב־‪ 502‬חולים עם אי־ספיקת‬ ‫כליות וסינון פקיעתי מוערך < ‪ 60‬מ"ל‪/‬דקה אשר עברו צנתור כלילי‪,‬‬ ‫נמצאה הופעת ‪ CIN‬ב־‪ 10.8%‬מכלל החולים‪ ,‬ללא שוני בין הקבוצה‬ ‫שטופלה עם ביקרבונט לבין קבוצת המטופלים ב־‪NS‬נ(‪ 10%‬ו־‪11.5%‬‬ ‫בהתאמה) [‪ .]9‬בדומה לכך‪ ,‬בעבודה אקראית ומבוקרת אשר נערכה‬ ‫במרכז אחד בארצות הברית וכללה ‪ 353‬חולים עם אי־ספיקת כליות‬ ‫כרונית יציבה‪ ,‬נמצא כי בקבוצה שקיבלה הכנה עם סודיום ביקרבונט‬ ‫נצפתה ‪ CIN‬ב־‪ 13.3%‬מהחולים‪ ,‬ללא שוני מהקבוצה שהוכנה עם ‪NS‬‬ ‫(‪ .]10[ )14.6%‬כמו כן לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות בתמותה או‬ ‫בצורך בדיאליזה‪ .‬יתר על כן‪ ,‬בעבודה שנערכה ב־‪ Mayo Clinic‬ובחנה‬ ‫הופעת ‪ CIN‬ב־‪ 7,977‬חולים שעברו הליכי הדמיה עם חומרי ניגוד‪,‬‬

‫נמצא כי הכנה עם סודיום ביקרבונט הביאה דווקא לעליה בהיארעות‬ ‫‪ CIN‬בהשוואה לקבוצה שלא קיבלה כל הכנה שהיא לפני הפרוצדורה‬ ‫[‪ .]11‬תיאורטית ניתן לייחס תופעה שלילית זו להשראת בססת‬ ‫מטבולית במתן נמרץ ובלתי־מבוקר דיו של ביקרבונט‪ ,‬העלולה לפגום‬ ‫בזמינות החמצן לרקמות הכליה‪ ,‬אולם נקודת התורפה בעבודה זו‬ ‫היא בהיותה ניתוח רטרוספקטיבי‪ ,‬ללא רנדומיזציה של טיפול מונע‬ ‫כלשהו‪ ,‬באוכלוסיית חולים הטרוגנית עם ובלי גורמי סיכון‪.‬‬ ‫לאור דיווחים סותרים אלו ואחרים באשר להשפעה האפשרית‬ ‫המטיבה במתן ביקרבונט למניעת ‪ ,CIN‬הופיעו בשנתיים האחרונות‬ ‫שש מטא‪-‬אנליזות לבחינת סוגיה זו‪ .‬ממצאי המטא‪-‬אנליזות הללו‬ ‫מצביעים באופן עקבי כי הכנה עם ביקרבונט יעילה ובטוחה יותר‬ ‫במניעת ‪ CIN‬בהשוואה להכנה עם תמיסת ‪( NS‬טבלה ‪ .)1‬כך‬ ‫לדוגמא‪ ,‬המטא־אנליזה האחרונה והגדולה שבהן שכללה ‪ 17‬עבודות‬ ‫אקראיות עם ‪ 2,633‬חולים‪ .‬מאייר וחבריו מצאו כי ‪ 8%‬מהחולים‬ ‫פיתחו ‪ CIN‬מתוך ‪ 1,327‬שקיבלו הכנה עם ביקרבונט‪ ,‬לעומת ‪13%‬‬ ‫חולים שפיתחו ‪ CIN‬מתוך ‪ 1,306‬שקיבלו הכנה עם ‪ .NS‬עם זאת‪,‬‬ ‫ברוב העבודות מודגשת נקודת הביקורת המצביעה על ההטרוגניות‬ ‫וריבוי המשתנים בפרסומים השונים‪ ,‬כולל מאפייני החולים וגורמי‬ ‫הסיכון‪ ,‬סוג ההתערבות‪ ,‬סוג חומרי הניגוד ומינונם‪ ,‬פרוטוקול מתן‬ ‫הנוזלים ושימוש בשיטות הגנה נוספות‪ .‬קיימת אפילו שונות בהגדרת‬ ‫‪ CIN‬בין העבודות השונות‪ .‬כמו כן קיים חשש מהטיה שבפרסום או‬ ‫היעדר פרסום תוצאות שליליות‪ ,‬כפי שהוצג בנושא סוגיית יעילות‬ ‫‪ .NAC‬לפיכך‪ ,‬כדי להגיע למסקנה תקפה ומהימנה לגבי עליונות‬ ‫הביקרבונט דרוש מחקר פרוספקטיבי גדול‪ ,‬רב־מרכזי ואקראי‪ ,‬עם‬ ‫שימוש בקריטריונים ובהגדרות אחידות‪ .‬בהיעדר אינטרס כלכלי‬ ‫המונע על ידי התעשייה הפרמצבטית‪ ,‬קשה להניח שמחקר כזה‬ ‫יתקיים אי־פעם‪ ,‬ובדומה לבחינת סוגיית יעילות ‪ ,NAC‬נאלץ להסתמך‬ ‫על מטא־אנליזות שכאלו‪.‬‬

‫סיכום‪:‬‬ ‫המטא־אנליזות השונות המשוות שימוש בביקרבונט לעומת‬ ‫במניעת ‪ CIN‬לוקות בהטרוגניות רבה של משתנים בין המחקרים‬ ‫השונים ועלולות להיות מושפעות מהטיה בדיווחים‪ .‬חרף זאת‪,‬‬ ‫‪NS‬‬

‫טבלה ‪ :1‬סיכום המטא–אנליזות שבחנו את השימוש בביקרבונט לעומת ‪ NS‬במניעת‬ ‫רפרנס‬

‫‪Confidence‬‬ ‫‪interval‬‬

‫‪Hogan SE Am Heart J‬‬

‫‪0.714-0.18‬‬

‫‪ Relative‬חולים שפיתחו‬ ‫בהכנה עם ‪NS‬‬ ‫‪risk‬‬

‫‪CIN‬‬

‫חולים שפיתחו ‪CIN‬‬ ‫בהכנה עם ביקרבונט‬

‫מספר‬ ‫חולים‬

‫מחקר לטווח‬ ‫שנים‬

‫מספר עבודות‬ ‫שהוכללו‬

‫שנת‬ ‫פרסום‬

‫‪0.37‬‬

‫‪)14.5%( 96/659‬‬

‫‪)7.4%( 48/648‬‬

‫‪1307‬‬

‫‪2007-2000‬‬

‫‪7‬‬

‫‪2008‬‬

‫‪0.44-0.11 Ho KM, Anaest Inte Care‬‬

‫‪0.22‬‬

‫‪)14.3%( 41/287‬‬

‫‪)3%( 9/286‬‬

‫‪573‬‬

‫‪2008-1990‬‬

‫‪4‬‬

‫‪2008‬‬

‫‪Navaneethan SD‬‬ ‫‪Am J Kidney Dis‬‬

‫‪0.82-0.26‬‬

‫‪0.46‬‬

‫‪)15.5%( 128/823‬‬

‫‪)9%( 75/829‬‬

‫‪1652‬‬

‫‪2008-1966‬‬

‫‪12‬‬

‫‪2008‬‬

‫‪Joannidis M‬‬ ‫‪Wien Klin Woche‬‬

‫‪0.79-0.26‬‬

‫‪0.45‬‬

‫‪)14%( 127/899‬‬

‫‪)7.7%( 73/944‬‬

‫‪2043‬‬

‫‪2007-2006‬‬

‫‪9‬‬

‫‪2008‬‬

‫‪Kanbay M‬‬ ‫‪Int Urol Nephrol‬‬

‫‪0.95-0.35‬‬

‫‪0.54‬‬

‫‪)14.5%( 178/1223‬‬

‫‪)8.2%( 101/1225‬‬

‫‪2248‬‬

‫‪2008-1985‬‬

‫‪17‬‬

‫‪2009‬‬

‫‪Meier P‬‬ ‫‪BMC Med‬‬

‫‪0.80-0.34‬‬

‫‪0.52‬‬

‫‪)13.3%( 175/1306‬‬

‫‪)8.2%( 109/1327‬‬

‫‪2633‬‬

‫‪2008-1990‬‬

‫‪17‬‬

‫‪2009‬‬

‫‪CIN‬‬

‫שש מטא־אנליזות הופיעו בשנתיים ‪ 2009-2008‬ובחנו את השימוש בביקרבונט לעומת ‪ NS‬במניעת ‪ .CIN‬כל המטא־אנליזות הראו בבירור כי הכנה‬ ‫עם תמיסת סודיום ביקרבונט הייתה יעילה יותר במניעת ‪ CIN‬מאשר הכנה עם ‪ .NS‬בסוגריים מופיע מספר החולים באחוזים‪.‬‬

‫‪9‬‬

2010 ‫יולי‬

5. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud AP, Eriksson U, Marsch S, Roskamm H. Prevention of contrast media associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med 162(3):329-36, 2002 6. Briguori C, Airoldi F, D’Andrea D, Bonizzoni E, Morici N, Focaccio A, Michev I, Montorfano M, Carlino M, Cosgrave J, Ricciardelli B , Colombo A . Renal insufficiency following contrast media administration trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation 115:1211–1217, 2007 7. Pakfetrat M, Nikoo MH, Malekmakan L, Tabandeh M, Roozbeh J, Nasab MH, Ostovan MA, Salari S, Kafi M, Vaziri NM, Adl F, Hosseini M, Khajehdehi P. A comparison of sodium bicarbonate infusion versus normal saline infusion and its combination with oral acetazolamide for prevention of contrast-induced nephropathy: a randomized, double-blind trial. Int Urol Nephrol 41(3):629-34, 2009 8. Ozcan EE, Guneri S, Akdeniz B, Akyildiz IZ, Senaslan O, Baris N, Aslan O, Badak O. Sodium bicarbonate, N-acetylcysteine, and saline for prevention of radiocontrast-induced nephropathy.

A comparison of 3 regimens for protecting contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary procedures. A single-center prospective controlled trial. Am Heart J 154(3):53944, 2007 9. Maioli M, Toso A, Leoncini M, Gallopin M, Tedeschi D, Micheletti C, Bellandi F. Sodium bicarbonate versus saline for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. J Am Coll Cardiol 52(8):599-604, 2008 10. Brar SS, Shen AY, Jorgensen MB, Kotlewski A, Aharonian VJ, Desai N, Ree M, Shah AI, Burchette RJ. Sodium bicarbonate vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography: a randomized trial. JAMA 300 (9): 1038-46, 2008 11. From AM, Bartholmai BJ , Williams AW , Cha SS , Pflueger A , McDonald FS. Sodium bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast nephropathy : a retrospective cohort study of 7977 patients at Mayo Clinic. Clin J Am Soc Nephrol 3:10-8, 2008

‫ | סוכרת‬update‫הרפואה‬

,‫ גדול ורב־מרכזי‬,‫ אקראי‬,‫ובהיעדר מחקר פרוספקטיבי כפול סמיות‬ ‫שבו תתקיים אחידות בפיזור המשתנים השונים בין כל זרועות‬ ‫ ניתן להסיק על סמך המידע הקיים שלשימוש בתמיסת‬,‫המחקר‬ ‫ בחולים בסיכון עם אי־‬CIN ‫ למניעת‬NS ‫ביקרבונט יתרון על מתן‬ ‫ ללא קשר לסוג הפרוצדורה שהחולה עובר‬,‫ספיקת כליות או סוכרת‬ .)‫צנתור עורקי‬/‫ הדמיה טומוגרפית‬,‫דחופה‬/‫(אלקטיבית‬ ‫למסקנה זו משנה תוקף בפרוצדורות דחופות כהרחבה מלעורית‬ ‫ שכן ברוב המחקרים‬,‫של עורקים כליליים באוטם חריף בשריר הלב‬ ‫ לעומת ריבוי‬,‫הביקרבונט ניתן במהלך שעה אחת לפני הפרוצדורה‬ ‫ לתקופות העולות‬NS ‫פרוטוקולים של הידרציה מוקדמת ממושכת עם‬ .‫ שעות לפני הפרוצדורה‬6 ‫על‬ ‫ אלא בא‬NAC ‫ראוי לציון כי מתן ביקרבונט אינו תחליף למתן‬ .NS ‫כתוספת במקום‬ ‫ נציין שבהיעדר תמיסה סטנדרטית זמינה של‬,‫בהיבט הפרקטי‬ ‫ ברוב העבודות הוכנה תמיסה שכזו בבתי‬,‫ביקרבונט למתן בעירוי‬ ‫ אמפולות של סודיום‬3 ‫המרקחת במוסדות הרפואיים על ידי הוספת‬ .]2,1[ ‫ במים‬5% ‫) לתוך ליטר של דקסטרוז‬mEq 150( ‫ביקרבונט‬ ‫ על‬NS ‫למהילה של סודיום ביקרבונט נבחרה תמיסת דקסטרוז ולא‬ .‫מנת להקטין במידת האפשר את כמות הנתרן הניתנים לחולים אלה‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. Marenzi G, Lauri G, Assanelli E, Campodonico J, De Metrio M, Marana I, Grazi M,Veglia F, Bartorelli AL. Contrast -induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 44(9):1780-5, 2004 2. Heyman SN , Rosen S , Rosenberger C . Renal parenchymal hypoxia, hypoxia adaptation and the pathogenesis of radiocontrast nephropathy. Clinical J Am Soc Nephrol 3:288-96, 2008 3. Pannu N, Wiebe N, Tonelli M; Alberta Kidney Disease Network.

Prophylaxis strategies for contrast-induced nephropathy. JAMA 295(23):2765-79, 2006 4. Merten GJ , Burgess WP , Gray LV , Holleman JH , Roush RS , Kowalchuk GJ, Bersin RM, Van Moore A, Simonton CA, Rittase RA, Norton HJ, Kennedy TP. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial. JAMA 291:2328–2334, 2004

10

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫המוגלובין ‪ – A1c‬אמצעי חדש‬ ‫לאבחון מחלת הסוכרת‬ ‫ד"ר טומי הרשקוביץ‬ ‫מנהל המכון לסוכרת‪ ,‬אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם‪ ,‬בית החולים לגליל המערבי – נהריה‬

‫מ‬

‫אז שנות ה–‪ 80‬הפכה בדיקת ההמוגלובין ‪ A1c‬לכלי‬ ‫מרכזי וחיוני להערכת הטיפול הקליני בחולי הסוכרת‪.‬‬ ‫ערך ההמוגלובין ‪ ,A1c‬המוגדר כאחוז ההמוגלובין שעבר‬ ‫סכרור‪ ,‬משקף את רמת הסוכר הממוצעת לאורך זמן‪ ,‬מספק מידע‬ ‫בלעדי לגבי איכות האיזון של החולה הסוכרתי ומהווה בסיס להחלטות‬ ‫הטיפוליות בו‪ .‬הבדיקה‪ ,‬שנמצאת בשימוש נרחב ברחבי העולם‪ ,‬היא‬ ‫החשובה בארסנל בדיקות המעבדה של חולי הסוכרת ואמצעי חיוני‪,‬‬ ‫שלא ניתן לוותר עליו‪ ,‬בכל הדיונים‪ ,‬המחקרים והניסויים הרבים‬ ‫המתבצעים בעולם הסוכרת‪.‬‬ ‫למרות המרכזיות של בדיקת ההמוגלובין ‪ A1c‬ומשמעותו כסמן‬ ‫למצב הגליקמיה‪ ,‬ההמלצה עד היום היא להימנע משימוש בבדיקה‬ ‫זאת לאבחון מחלת הסוכרת‪ .‬עדכון זה עוסק בהמלצתה של ועדת‬ ‫מומחים בינלאומית כי רמת המוגלובין ‪ A1c‬מעל ‪ 6.5%‬תהווה‬ ‫קריטריון אבחנתי למחלת הסוכרת [‪.]1‬‬ ‫למעשה‪ ,‬הסיווג והאבחנות של הסוכרת עד כה מתבססים אך‬ ‫ורק על רמות הגלוקוז הנמדדות במעבדה מדם ורידי‪ .‬ב–‪ ,1997‬ועדת‬ ‫מומחים לאבחון וסיווג סוכרת [‪ ]2‬קבעה את הקריטריונים הנמצאים‬ ‫בשימוש עד היום‪ :‬רמת גלוקוז בצום השווה או גבוהה מ–‪ 126‬מ"ג‪/‬ד"ל‬ ‫או רמת גלוקוז השווה או גבוהה מ–‪ 200‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ ,‬שעתיים לאחר‬ ‫העמסה פומית של ‪ 75‬גרם גלוקוז או רמת גלוקוז אקראית השווה‬ ‫או גבוהה מ–‪ 200‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ .‬בנוסף קבעה הוועדה שני מצבי ביניים‪,‬‬ ‫המאופיינים ברמות גלוקוז בין התקין לבין ערכים של סוכרת ממש‪:‬‬ ‫מושג חדש של הפרעה ברמת הגלוקוז בצום (‪Impaired - IFG‬‬ ‫‪ ,)Fasting Glucose‬המתייחס לרמות גלוקוז בצום שבין ‪ 110‬ל–‪125‬‬ ‫מ"ג‪/‬ד"ל‪ ,‬ומושג ישן יותר ומוכר של הפרעה בסבילות לגלוקוז (‪IGT‬‬ ‫ ‪ ,)Impaired Glucose Tolerance‬המתייחס לרמות גלוקוז שבין ‪140‬‬‫ל–‪ 199‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ ,‬שעתיים לאחר העמסה פומית של ‪ 75‬גרם גלוקוז‬ ‫[‪ .]3‬ב–‪ ,2003‬ועדת המשך של מומחים [‪ ]4‬חידדה את ההגדרה של‬ ‫‪ IFG‬וקבעה את הסף התחתון של מצב ביניים זה על ‪ 100‬מ"ג‪/‬ד"ל‬ ‫(במקום ‪ 110‬שקבעה הוועדה הקודמת)‪.‬‬ ‫לחברי ועדת המומחים מ–‪ 1997‬היו שתי תרומות חלוציות‪ :‬האחת‪,‬‬ ‫הם התמקדו בקשר שבין רמות הגלוקוז לבין הופעת סיבוכי הסוכרת‬ ‫כבסיס לאבחון הסוכרת; שנית‪ ,‬הם שללו את ההיפותזה הנפוצה‬ ‫והמקובלת עד אז הטענה שהעמסת הגלוקוז הפומית היא הסטנדרט‬ ‫העיקרי לאבחון הסוכרת‪ .‬הוועדה קבעה את הרטינופתיה בתור‬ ‫הסיבוך הספציפי לסוכרת‪ .‬ואכן‪ ,‬בניגוד לסיבוכים אחרים‪ ,‬כגון מחלות‬ ‫קרדיווסקולאריות ונפרופתיה‪ ,‬הרטינופתיה הינה סיבוך סוכרתי‬ ‫ייחודי‪ .‬על כן‪ ,‬הקריטריונים המוצגים לעיל לאבחון הסוכרת נקבעו‬ ‫על פי אותן נקודות החיתוך של רמות גלוקוז‪ ,‬שבהן החלה להופיע‬ ‫הרטינופתיה הסוכרתית‪ .‬הקריטריונים שנקבעו התבססו על ממצאים‬ ‫בקרב שלוש אוכלוסיות שנבדקו אז‪ :‬אוכלוסיה מצרית של ‪ 1,018‬איש‪,‬‬

‫‪12‬‬

‫‪ 960‬איש משבט ה–‪ Pima Indians‬ואוכלוסייה אמריקאית של ‪2,821‬‬ ‫איש (‪ .)NHANES population‬בשלוש האוכלוסיות יחד נמצא קשר‬ ‫אחיד וברור בין רמת הגליסמיה לבין הסיכון להופעת הרטינופתיה‪.‬‬ ‫פן נוסף שחשוב לציין‪ ,‬בהקשר לקריטריונים לאבחון הסוכרת‬ ‫המוצגים לעיל‪ :‬יכול בהחלט להיווצר מצב שבו הסוכרת מאובחנת לפי‬ ‫אחד מהטסטים‪ ,‬עם ממצא תקין בטסט אחר‪ .‬פער זה הוכח בדיווחים‬ ‫רבים‪ ,‬וכנראה נובע מכך שאמנם ערכי הגלוקוז בצום ולאחר העמסה‬ ‫הם שניהם ביטויים של מאזן הסוכר‪ ,‬אולם הם משקפים מדידות‬ ‫פיזיולוגיות שונות של המטבוליזם האקוטי של הגלוקוז‪ .‬הדיון המסועף‬ ‫על תרומת הגלוקוז בצום ולאחר העמסה באבחון הסוכרת והשלכות‬ ‫שני המצבים האלה נמשך עד היום‪.‬‬ ‫שתי ועדות המומחים‪ ,‬מ–‪ 1997‬ומ–‪ ,2003‬נעזרו גם ברמות‬ ‫המוגלובין ‪ A1c‬להערכת איזון משק הסוכרים‪ .‬אולם כפי שהוזכר‬ ‫כבר קודם‪ ,‬שתיהן יחד המליצו שלא להשתמש בערכים אלה לאבחון‬ ‫הסוכרת‪ .‬הנימוק העיקרי שלהן היה חוסר בסטנדרטיזציה של בדיקות‬ ‫ההמוגלובין ‪ A1c‬באותן השנים‪.‬‬ ‫ב–‪ 2008‬התכנסה‪ ,‬בראשותו של דוד נתן (‪ ,)David M. Nathan‬ועדת‬ ‫מומחים מטעם שלושת הארגונים המובילים בתחום הסוכרת‪ :‬הארגון‬ ‫האמריקאי לסוכרת (‪,)American Diabetes Association - ADA‬‬ ‫הארגון האירופי לחקר הסוכרת (‪European Association - EASD‬‬ ‫‪ )for the Study of Diabetes‬והארגון הבינלאומי לסוכרת (‪- IDF‬‬ ‫‪ .)International Diabetes Federation‬משימת הוועדה הייתה להעריך‬ ‫ולשקול אם מומלץ להשתמש בערכי המוגלובין ‪ A1c‬לאבחון סוכרת [‪.]1‬‬ ‫הנחת היסוד של הוועדה הייתה שאם אכן ההיפרגליקמיה הכרונית‬ ‫היא הגורם לסיבוכי הסוכרת‪ ,‬והיא זאת שקובעת את חומרת המחלה‪,‬‬ ‫הגיוני להניח שבדיקת מעבדה המשקפת את החשיפה הממושכת‬ ‫להיפרגליקמיה (והכוונה להמוגלובין ‪ )A1c‬תהיה מדד או סמן אמין‬ ‫וטוב יותר לאבחון המחלה‪ ,‬מאשר מדידות בודדות ואקראיות של‬ ‫רמות גלוקוז‪ .‬בנוסף‪ ,‬תצפיות רבות מצביעות על קשר חזק ותדיר‬ ‫יותר בין הרטינופתיה לבין המוגלובין ‪ A1c‬בהשוואה לקשר שנמצא בין‬ ‫הרטינופתיה לבין רמות הסוכר בצום [‪ .]5‬הקורלציה הזאת‪ ,‬בין רמות‬ ‫המוגלובין ‪ A1c‬לבין סיבוכי הסוכרת‪ ,‬הוכחה בהרבה עבודות קליניות‬ ‫הן בסוכרת מסוג ‪ ]6[ 1‬והן בסוכרת מסוג ‪ ]7[ 2‬וממצאים אלה‬ ‫הם שהובילו לקביעת הרמות הרצויות של המוגלובין ‪ ,A1c‬שאליהן‬ ‫שואפים באיזון הסוכרת‪.‬‬ ‫לאור התצפיות והמחקרים השונים‪ ,‬היה סביר להניח שמדד‬ ‫אמין של רמת הסוכר הממוצעת לאורך זמן‪ ,‬כלומר המוגלובין ‪,A1c‬‬ ‫המשקף את עוצמת החשיפה לגלוקוז [‪ ,]8‬בכוחו לשמש כלי אבחנתי‬ ‫יעיל ומדויק יותר מהבדיקות האקראיות הבודדות של רמות הגלוקוז‪,‬‬ ‫שעליהן מתבסס האבחון עד היום‪ .‬הטרמינולוגיה של המוגלובין ‪,A1c‬‬ ‫הסטנדרטיזציה של בדיקה זאת‪ ,‬שיטות המדידה‪ ,‬הצעות שונות‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫‪HbA1c‬‬

‫טבלה ‪ :1‬שילוב תבחין‬ ‫עם אמצעי האבחון המוכרים‬ ‫‪CRITERIA FOR DIAGNOSIS‬‬ ‫‪DIABETES‬‬

‫‪INCREASED RISK‬‬ ‫‪FOR DIABETES‬‬

‫‪Test‬‬

‫‪≥6.5%‬‬

‫‪5.7%-6.4%‬‬

‫‪HbA1c‬‬

‫‪≥126 mg/dl‬‬

‫‪100-125 mg/dl‬‬

‫‪FPG (fasting for at least 8‬‬ ‫)‪hours‬‬

‫‪≥200 mg/dl‬‬

‫‪140-199 mg/dl‬‬

‫)‪2h PG (on 75g OGTT‬‬

‫‪≥200 mg/dl‬‬

‫–‬

‫‪Random PG (plus symptoms‬‬ ‫)‪of hyperglycemia‬‬

‫‪(FPG: fasting plasma glucose, 2h PG: two-our plasma glucose,‬‬ ‫)‪OGTT: oral glucose tolerance test‬‬

‫להגדרתה [‪ ,]9‬כל אלה נדונו בוועדות שונות [‪ .]10‬לבסוף‪ ,‬עם שיפור‬ ‫הטכנולוגיה והסטנדרטיזציה של בדיקה זאת‪ ,‬הנימוק של שתי הוועדות‬ ‫(מ–‪ 1997‬ומ–‪ ,)2003‬שהביא בזמנו לאי–הכללת בדיקת ההמוגלובין‬ ‫‪ A1c‬באבחון הסוכרת‪ ,‬התרוקן מתוכן‪.‬‬ ‫מעבר לכך‪ ,‬הדיוק של תבחין ההמוגלובין ‪ A1c‬לא רק משתווה‬ ‫לדיוק מדידות הגלוקוז‪ ,‬אלא גם אמין יותר ממנו‪ .‬למעשה‪ ,‬רוב‬ ‫הקלינאים אינם מודעים לחוסר הדיוק וחוסר היציבות של מדידות‬ ‫הגלוקוז [‪ .]11‬בבדיקה שנעשתה לאחרונה [‪ ]12‬לאמצעים השונים‬ ‫למדידות הגלוקוז‪ ,‬הן במסגרת מעבדתית והן בניטור אישי‪ ,‬התברר כי‬ ‫‪ 41%‬מהמכשירים הראו סטייה משמעותית מערך הייחוס‪ ,‬שהובילה‬ ‫לטעויות באבחון בקרב ‪ 12%‬מהחולים‪ .‬בנוסף‪ ,‬עוד בטרם מגיעה‬ ‫הדגימה לבדיקת המעבדה‪ ,‬הגלוקוז הנשמר בטמפרטורת החדר‬ ‫רחוק מלהיות יציב‪ .‬גם במצבים שבהם נשמר הגלוקוז עם סודיום‬ ‫פלואוריד‪ ,‬על מנת למנוע את פירוקו‪ ,‬אחסונו למשך שעה עד ארבע‬ ‫שעות לפני הבדיקה יכול לגרום לירידות של ‪ 10-3‬מ"ג‪/‬ד"ל ברמות‬ ‫הגלוקוז של אדם לא סוכרתי‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬הדגימות של המוגלובין ‪ A1c‬יציבות‪ ,‬המדידות‬ ‫החוזרות אצל אותו הנבדק או אצל נבדקים שונים הן ללא סטיות‬ ‫משמעותיות‪ ,‬והשוני בין מדידות המוגלובין ‪ A1c‬יום יומיות הוא פחות‬ ‫מ–‪ ,2%‬לעומת הבדלים של ‪ 15%-12%‬בבדיקות הגלוקוז בצום‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬עיתוי הבדיקה נוח בהרבה‪ :‬את הטסט של המוגלובין ‪A1c‬‬ ‫ניתן לבצע ללא כל הכנה בכל שעות היום‪ ,‬לעומת הטסט של הגלוקוז‬ ‫בצום‪ ,‬הדורש בדיקת בוקר לאחר ‪ 8‬שעות צום לכל הפחות‪ .‬יתרון‬ ‫אחר בא לידי ביטוי בשעת מחלה חריפה או סטרס אחר‪ :‬תבחין‬ ‫ההמוגלובין ‪ A1c‬כמעט אינו מושפע ממצבים חולפים אלה‪ ,‬לעומת‬ ‫תנודות משמעותיות של הגלוקוז‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬בהשוואה לבדיקות הגלוקוז‪ ,‬בדיקת ההמוגלובין‬ ‫‪ A1c‬יעילה לפחות באותה המידה בהגדרת נקודת החיתוך של‬ ‫ההיפרגליקמיה הגורמת להופעת הרטינופתיה; יעילה יותר מבחינה‬ ‫טכנולוגית‪ ,‬באשר ליציבות של הדגימות וההשתנות של בדיקות‬ ‫חוזרות; נוחה ועדיפה יותר מבחינה קלינית‪ .‬המוגלובין ‪ A1c‬הוא סמן‬ ‫ביולוגי הרבה יותר משמעותי מהגלוקוז בצום‪ ,‬כי הרי הוא משקף‬ ‫את רמת הסוכר הממוצעת לאורך זמן‪ ,‬לעומת המדידות הנקודתיות‬ ‫והמשתנות של הגלוקוז‪.‬‬ ‫נכון להיום‪ ,‬הרמות האבחנתיות של הגלוקוז בצום ושעתיים לאחר‬ ‫ארוחה הן‪ ,‬כאמור‪ ,‬אותם הערכים המלווים בהופעת הרטינופתיה‪.‬‬

‫בהתבסס על אותו העיקרון‪ ,‬ועדת המומחים אספה את הנתונים בקרב‬ ‫‪ 28,000‬נבדקים מתשע מדינות‪ ,‬שהשתתפו במחקר ‪DETECT-2‬‬ ‫[‪ ]13‬ובשלושת המחקרים שעליהם התבססה הוועדה מ–‪ .1997‬לאחר‬ ‫הערכת הממצאים נמצא כי רמת החיתוך האופטימלית של המוגלובין‬ ‫‪ A1c‬לאיתור ההתחלה של רטינופתיה סוכרתית היא ‪ .6.5%‬על כן‬ ‫קבעה הוועדה כי המוגלובין ‪ A1c‬השווה או גבוה מ–‪ 6.5%‬הינו אבחנתי‬ ‫למחלת הסוכרת‪.‬‬ ‫המסקנות וההמלצות הנוספות של הוועדה היו‪ :‬החולים עם‬ ‫המוגלובין ‪ A1c‬בין ‪ 6.0%‬לבין ‪ 6.4%‬נמצאים בסיכון מוגבר (אם כי‬ ‫התנגדו להגדירם בתור "טרום–סוכרתיים") ועליהם לנקוט באמצעי‬ ‫מניעה מתאימים; אין להתייחס לערך האבחנתי של ‪ 6.5%‬בתור קו‬ ‫המפריד בצורה מוחלטת בין רמת סוכר תקינה לבין סוכרת‪ ,‬כי תהליך‬ ‫התהוות המחלה הינו הדרגתי; עקב אותה ההנחה של פרוגרסיה‬ ‫הדרגתית‪ ,‬הערכים האבחנתיים הקטגוריים של גלוקוז בצום ולאחר‬ ‫ארוחה אינם מתאימים לשיטת האבחון המוצעת‪.‬‬ ‫למרות המלצותיה החמות לעבור לאבחון הסוכרת על בסיס‬ ‫המוגלובין ‪ ,A1c‬ועדת המומחים מודעת למגבלות השונות של השיטה‪.‬‬ ‫ראשית‪ ,‬באותן המדינות שבהן תבחין זה אינו מצוי בשימוש שגרתי‬ ‫עקב העלויות הנגזרות‪ ,‬יש להמשיך לבסס את אבחנת הסוכרת‬ ‫על רמות הגלוקוז המסורתיות‪ .‬שנית‪ ,‬ישנם מצבים שבהם לא ניתן‬ ‫להיעזר בהמוגלובין ‪ ,A1c‬כמו בהמוגלובינופתיות‪ ,‬במצבים שמשפיעים‬ ‫על מחזור הכדוריות האדומות (אנמיה המוליטית‪ ,‬מלריה כרונית‪,‬‬ ‫איבוד דם משמעותי‪ ,‬מתן דם) ובמצבים נדירים יותר של סוכרת מסוג‬ ‫‪ ,1‬שבהם רמת ההמוגלובין ‪ A1c‬אינה מספיקה להדביק ולשקף את‬ ‫העליות החדות ברמות הגלוקוז‪.‬‬ ‫מבחינת הצד המעשי‪ ,‬חשוב להוסיף שתי הערות‪ .‬האחת‪ ,‬את‬ ‫התבחינים של המוגלובין ‪ A1c‬לאבחון הסוכרת יש לבצע בציוד‬ ‫מעבדתי ולא בשיטות החלופיות‪ ,‬שאינן מדויקות דיין‪ .‬ההערה השנייה‬ ‫מדגישה כי ללא קשר לשיטת האבחון שבה נשתמש (המוגלובין‬ ‫‪ A1c‬או גלוקוז בצום או גלוקוז לאחר ארוחה)‪ ,‬חשוב לחזור ולאמת‬ ‫את האבחנה באותה השיטה בלבד‪ .‬היות ואין התאמה מוחלטת בין‬ ‫שלוש הבדיקות האלו‪ ,‬שימוש בבדיקות שונות יגרום לבלבול‪ .‬המקרים‬ ‫בהם אין צורך לאבחן את הסוכרת באמצעות טסט נוסף הם החולים‬ ‫עם סימפטומים קליניים אופייניים לסוכרת ורמות גלוקוז מעל ‪200‬‬ ‫מ"ג‪/‬ד"ל‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬ההמלצות של ועדת המומחים הן להלן‪:‬‬ ‫‪1 .1‬לאבחון הסוכרת (טבלה ‪:)1‬‬ ‫ •בדיקת ההמוגלובין ‪ A1c‬משקפת באופן מדויק את מצב‬ ‫הגליסמיה הכרונית עם קורלציה טובה לסיבוכי הסוכרת‪.‬‬ ‫ •לבדיקת ההמוגלובין ‪ A1c‬כמה יתרונות על פני בדיקות הגלוקוז‪.‬‬ ‫ •את הסוכרת מאבחנים כאשר רמת ההמוגלובין ‪ A1c‬שווה‬ ‫ל–‪ 6.5%‬או גבוהה ממנה‪ .‬את האבחנה יש לאמת באמצעות‬ ‫בדיקה נוספת של המוגלובין ‪ .A1c‬אין צורך בבדיקת אימות אצל‬ ‫חולים סימפטומטיים עם גלוקוז מעל ‪ 200‬מ"ג‪/‬ד"ל‪.‬‬ ‫ •אם לא ניתן לבצע בדיקת המוגלובין ‪ ,A1c‬מקובלים האמצעים‬ ‫האבחנתיים של גלוקוז בצום או שעתיים לאחר ארוחה‪ ,‬בתנאי‬ ‫שמאמתים את האבחנה עם בדיקה נוספת‪.‬‬ ‫ •לשם אבחון סוכרת בהיריון אין להשתמש בהמוגלובין ‪,A1c‬‬ ‫אלא בבדיקות הגלוקוז המוכרות‪.‬‬ ‫‪2 .2‬לזיהוי החולים בסיכון גבוה להופעת סוכרת (טבלה ‪:)1‬‬ ‫ •הפרוגרסיה לסוכרת הינה הדרגתית ורציפה‪ ,‬ללא מעברים‬ ‫חדים מוגדרים‪.‬‬

‫‪13‬‬

2010 ‫יולי‬

2. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus : " Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus". Diabetes Care 1997; 20:1183-1197.

3. Herskovits T : " The Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus". In Herskovits T, Weinstein J, Raz I, eds. "Diabetes in the Third Millennium". Tel Aviv: Israeli Diabetes Association, 2002:7-10.

4. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: "Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus". Diabetes Care 2003; 26:3160-3167.

5. Tapp RJ , Tikelis G , Wong T Y , Harper C , Zimmet PZ , Shaw JE : " Longitudinal association of glucose metabolism with retinopathy". Diabetes Care 2008; 31:1349-1354.

6. DCCT Research Group : " The association between glycemic exposure and long-term diabetes complications in the Diabetes Control and Complications Trial". Diabetes 1995; 44:968-983.

7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: "Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk complications in patients with type2 diabetes (UKPDS 33)". Lancet 1998; 352:837-853.

8. Nathan DM , Turgeon H , Regan S : " Relationship bet ween glycated hemoglobin levels and mean glucose levels over time".

Diabetologia 2007; 50:2239-2244.

9. Bloomgarden ZT , Inzucchi SE , Karnieli E , Le Roith D : " The proposed terminology 'A1c-derived average glucose' is inherently imprecise and should not be adopted". Diabetologia 2008; 51:11111114.

10. Consensus Committee: " Consensus statement on the worldwide standardization of the hemoglobin A1c measurement: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and the International Diabetes Association".

Diabetes Care 2007; 30:2399-2400.

11. Gambino R: "Glucose: a simple molecule that is not simple to quantify". Clin Chem 2007; 53:2040-2041.

12. Miller WG, Myers GL, Ashwood ER, Killeen AA, Wang E, Ehlers GW, Hassemer D, Lo SF, Secombe D, Siekmann L, Thienpont LM: "State of the art in trueness and interlaboratory harmonization for 10 analytes in general clinical chemistry". Arch Pathol Lab Med 2008; 132:838-846.

13. Vistisen D , Colagiuri S , Borch - Johnsen K , the DE TECT -2 Collaboration: "Bimodal distribution of glucose is not universally useful for diagnosing diabetes". Diabetes Care 2009; 32:397-403.

14. Fonseca V, Inzucchi SE, Ferrannini E: "Redifining the Diagnosis of Diabetes Using Glycated Hemoglobin". Diabetes Care 2009; 32:1344-1345.

15. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ , the A 1 c - Derived Average Glucose ( ADAG ) Study Group : " Translating the A 1 c assay into estimated average glucose values". Diabetes Care 2008; 31:1473-1478.

16. A ACE / ACE Consensus Panel : " An Algorithm for Glycemic Control". Endocr Pract 2009; 15(No.6):541-559.

‫ | סוכרת‬update‫הרפואה‬

,IGT–‫ ו‬IFG ,‫ •המצבים הקליניים הקטגוריים של טרום–סוכרת‬ ‫אינם מסוגלים לשקף את התהליך ההדרגתי של התפתחות‬ ‫ ולכן השימוש בהם ייפסק לאחר אימוץ המלצות‬,‫הסוכרת‬ .‫הוועדה‬ ‫ לבדיקת ההמוגלובין‬,‫ •בדומה ליתרונותיו באבחון מחלת הסוכרת‬ ‫ אותם היתרונות (בהשוואה לבדיקות הגלוקוז) באיתור‬A1c .‫החולים שבסיכון‬ ‫ השווה או‬A1c ‫ שלהם המוגלובין‬,‫ ללא סוכרת‬,‫ •אותם החולים‬ ‫ אלה‬.‫ צריכים לנקוט אמצעי מניעה מתאימים‬,6%–‫גבוה מ‬ ‫ עדיין יכולים להיכלל‬6%–‫ ל‬5.7% ‫ בין‬A1c ‫שיש להם המוגלובין‬ .‫ במקרה שיש להם ברקע גורמי סיכון לסוכרת‬,‫בקבוצת סיכון‬ .‫גם לחולים אלה רצוי להכתיב אמצעי מניעה‬ ‫ שלהן השלכות מרחיקות לכת עם החלפת‬,‫להמלצות ועדת המומחים‬ ‫ והעיקריות‬,‫ קמו הסתייגויות שונות‬,‫פרדיגמות מסורתיות ומקובלות‬ ;‫ עדיין מוגבל במדינות שונות‬A1c ‫ השימוש בבדיקת המוגלובין‬:‫שבהן‬ ‫החישוק של הערך האבחנתי של הסוכרת לסיבוך מיקרו–וסקולרי‬ ‫בלבד מותיר פרצה בעייתית בהגדרת אותם החולים שלהם ערך ביניים‬ ‫; וקביעת הסף האבחנתי של‬6.5% ‫ לבין‬6.1% ‫ בין‬,A1c ‫של המוגלובין‬ ‫ יוצרת‬,‫ המוגדר בקווי ההנחיה‬,7% ‫ השונה מהיעד הטיפולי של‬,6.5% .]14[ ‫אספקטים בעייתיים שונים‬ ‫ההמלצות של ועדת המומחים הוצגו רשמית לראשונה בתחילת‬ ‫ במסגרת‬.‫ בכנס הקודם של האגודה האמריקאית לסוכרת‬,2009 ‫יוני‬ ‫ האגודה‬.‫זאת הביעו חברי הוועדה את תקוותם ליישום המלצותיהם‬ ‫האמריקאית הגיבה בחיוב על ידי אישור העיקרון של שימוש בבדיקת‬ ‫ והקימה ועדה לניתוח ההשלכות‬,‫ לאבחון הסוכרת‬A1c ‫ההמוגלובין‬ .‫והאמצעים ליישום ההמלצות‬ ‫ יש לציין שתי התפתחויות‬,A1c ‫לסיום הדיון על בדיקת ההמוגלובין‬ :‫שמשדרגות עוד יותר את המרכזיות וחשיבות התבחין הזה‬ ‫ פורסמה נוסחה מתמטית המאפשרת לתרגם‬2008 ‫ •במאי‬ ‫ ולבטא אותם בתור "אומדן של‬A1c ‫את האחוזים של המוגלובין‬ ,)Estimated Average Glucose - eAG( "‫רמת גלוקוז ממוצעת‬ eAG = :‫ הנוסחה היא‬.‫ביחידות המקובלות של מיליגרם לדציליטר‬ .]15[‫ם‬28.7xHbA1c-46.7 ‫ פרסם צוות מומחים של האגודה האמריקאית‬2009 ‫ •באוקטובר‬ ‫ המבוסס‬,2 ‫לאנדוקרינולוגיה אלגוריתם חדש לטיפול בסוכרת מסוג‬ A1c ‫ הרמות של המוגלובין‬.‫ של החולה‬A1c ‫על בדיקת המוגלובין‬ ‫משמשות באלגוריתם זה לקביעת הצורך בטיפול עם תרופה‬ ‫ שתי תרופות או שלוש תרופות מתוך שבע קבוצות תרופות‬,‫אחת‬ .]16[ ‫עיקריות המאושרות כיום לשימוש בחולי סוכרת‬ ,‫ שנה לגילויה‬60 ‫ הסוגרת‬,A1c ‫ בדיקת ההמוגלובין‬,‫עם מגמות אלו‬ ‫ לקביעת‬,‫הופכת לאמצעי המרכזי בעולם הסוכרת לאבחון המחלה‬ .‫סוג הטיפול בה ולהערכת האיזון של החולה הסוכרתי‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. The International Expert Committee : " International Expert Committee Report on the Role of the A1c Assay in the Diagnosis of Diabetes". Diabetes Care 2009; 32:1327-1334.

14

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫יעילות הטיפול באינסולין בסוכרת‬ ‫מסוג ‪ 2‬למשך שלוש שנים‪:‬‬ ‫השוואה בין צורות מתן שונות‬ ‫ד"ר שגית זולוטוב‬ ‫המכון לאנדוקרינולוגיה‪ ,‬סוכרת ומטבוליזם‪ ,‬הקריה הרפואית רמב"ם‪ ,‬חיפה‬

‫ה‬

‫פתופיזיולוגיה של סוכרת מסוג ‪ 2‬משלבת תנגודת‬ ‫פריפרית לאינסולין ופגיעה בהפרשת אינסולין מתאי בטא‬ ‫בלבלב‪ .‬ברוב החולים‪ ,‬עם התקדמות המחלה לא ניתן‬ ‫לאזן את הסוכרת על ידי שינוי בהרגלי חיים וטיפול פומי בלבד‪ ,‬אלא‬ ‫יש צורך בהוספת אינסולין תת–עורי כדי להפחית המוגלובין ‪ A1c‬ליעד‬ ‫המטרה מתחת ל–‪ .7%‬קיימות כמה אפשרויות למתן אינסולין השונות‬ ‫זו מזו ביחס לשיפור איזון הסוכרים‪ ,‬עלייה במשקל הגוף ובסיכון‬ ‫להיפוגליקמיה‪ .‬במחקר קודם ‪,4-T‬נ‪Treating to Target in Type 2‬‬ ‫‪Diabetes‬ח[‪ ]1‬חולים בסוכרת מסוג ‪ 2‬שלא היו מאוזנים על טיפול‬ ‫פומי במטפורמין ובסולפנילאוריאה (‪ )SU‬טופלו בשלוש צורות מתן‬ ‫של אינסולין‪ :‬אינסולין בי–פאזי (משולב)‪ ,‬אינסולין פרנדיאלי הניתן לפני‬ ‫ארוחות‪ ,‬ואינסולין בזאלי הניתן פעם ביום‪ .‬הטיפול ניתן למשך שנה‬ ‫כדי לבדוק את השפעת צורות המתן השונות על רמת המוגלובין ‪.A1c‬‬ ‫לאחר שנה‪ ,‬רוב החולים לא השיגו את ערך המטרה של המוגלובין‬ ‫‪ ,A1c‬שנקבע במחקר זה כנמוך מ–‪.6.5%‬‬ ‫לאחרונה פורסם מחקר המשך למחקר ה–‪4-T‬נ[‪ ,]1‬שבו נערכה‬ ‫השוואה בין שלוש צורות מתן האינסולין למשך ‪ 3‬שנים‪ .‬מטרת‬ ‫המחקר הייתה לקבוע מהי צורת הטיפול הטובה ביותר להשגת‬ ‫ערכי מטרה של ‪ A1c‬בחולים בסוכרת מסוג ‪ 2‬שאינם מאוזנים על‬ ‫טיפול פומי בשתי תרופות‪ .‬המחקר בוצע בכמה מרכזים בו–זמנית‪.‬‬ ‫‪ 708‬חולים חולקו באופן אקראי לשלוש קבוצות טיפול‪ :‬אינסולין‬ ‫משולב (‪ )NovoMix 30‬פעמיים ביום‪ ,‬אינסולין (‪Aspart (NovoRapid‬‬ ‫שלוש פעמים ביום עם הארוחות (פרנדיאלי) או אינסולין בזאלי מסוג‬ ‫(‪ Detemir (Levemir‬פעם ביום‪ .‬במהלך השנה הראשונה הוחלף‬ ‫הטיפול בתכשירי סולפנילאוראה באינסולין נוסף כשנמצאה רמת‬ ‫המוגלובין ‪ A1c‬מעל ‪ ,10%‬או כאשר בשתי מדידות המוגלובין ‪ A1c‬היה‬ ‫גבוה מ–‪ 8%‬לאחר ‪ 24‬שבועות‪ ,‬או בשלב מאוחר יותר של המחקר‬ ‫במידה שהמוגלובין ‪ A1c‬היה גבוה מ–‪ .6.5%‬צורת מתן תוספת‬ ‫האינסולין השני נקבעה בפרוטוקול הטיפולי‪ :‬לטיפול משולב הוסף‬ ‫אינסולין פרנדיאלי באמצע היום במינון ‪ 10%‬ממינון האינסולין היומי‬ ‫(‪ 6-4‬יחידות)‪ ,‬לטיפול פרנדיאלי הוסף אינסולין בזאלי במינון ‪10‬‬ ‫יחידות‪ ,‬ולטיפול בזאלי הוסף אינסולין פרנדיאלי (‪ 6-4‬יחידות) שלוש‬ ‫פעמים ביום‪ ,‬לפני ארוחת בוקר‪ ,‬צהריים וערב‪.‬‬ ‫המדדים שנבדקו היו המוגלובין ‪ ,A1c‬אחוז החולים שהגיעו‬ ‫לערך המטרה של המוגלובין ‪ A1c‬נמוך מ–‪ ,6.5%‬שכיחות אירועי‬ ‫היפוגליקמיה ועלייה במשקל הגוף‪.‬‬ ‫תוצאות העבודה הראו כי לא נמצא הבדל משמעותי באיזון הסוכר בין‬ ‫שלוש צורות הטיפול‪ .‬הירידה בהמוגלובין ‪ A1c‬הייתה בטווח של ‪–1.2%‬‬ ‫‪ .1.4%‬נמצא כי פחות חולים מהקבוצה שקיבלה טיפול משולב הצליחו‬

‫‪16‬‬

‫להגיע להמוגלובין ‪ A1c‬נמוך מ–‪ 31.9%( 6.5%‬לעומת ‪ 44.7%‬בטיפול‬ ‫הפרנדיאלי ו–‪ 43%‬בטיפול הבזאלי)‪ .‬הבדל זה נשמר גם באנליזה לגבי‬ ‫ערכי המוגלובין ‪ A1c‬נמוכים מ–‪ .7%‬ברוב החולים היה צורך בתוספת‬ ‫סוג אינסולין שני על מנת לשפר את איזון הסוכרת‪ 67.7% :‬בקבוצה‬ ‫שקיבלה טיפול משולב‪ 73.3% ,‬בקבוצה שטופלה באינסולין פרנדיאלי‬ ‫ו–‪ 81.6%‬בקבוצה שטופלה באינסולין בזאלי‪ .‬לא נצפו הבדלים בערכי‬ ‫סוכר בצום בין הקבוצות (נבדקו על ידי החולים בגלוקומטר)‪ .‬ערכי סוכר‬ ‫לאחר ארוחות היו נמוכים יותר בקבוצה הפרנדיאלית וגבוהים ביותר‬ ‫בקבוצה שקיבלה טיפול משולב‪ .‬במשך השנים הייתה עלייה פרוגרסיבית‬ ‫של כמות האינסולין הנדרש לאיזון הסוכרת‪ ,‬כאשר בטיפול המשולב‬ ‫הדרישה הייתה נמוכה ביותר‪ .‬כל החולים עלו במשקל‪ :‬העלייה הקטנה‬ ‫ביותר נצפתה בקבוצה שטופלה באינסולין בזאלי (‪ ,)Detemir‬והעלייה‬ ‫הקטנה ביותר נצפתה בחולים שטופלו באינסולין משולב‪ .‬היפוגליקמיות‬ ‫דורגו על פי דרגת החומרה‪ :‬דרגה ‪ - 1‬סימפטומים ודווח על מדידת‬ ‫גלוקוז גבוהה מ–‪mg/dl‬נ‪ 56‬מדם קפילרי; דרגה ‪ - 2‬סימפטומים ומדידה‬ ‫עצמית של גלוקוז נמוכה מ–‪mg/dl‬נ‪ ;56‬ודרגה ‪ - 3‬במקרים שבהם היה‬ ‫צורך בעזרה של גורם חיצוני לטיפול בהיפוגליקמיה‪ .‬נמצא ששכיחות‬ ‫היפוגליקמיות מעל דרגה ‪ 2‬הייתה דומה בין הקבוצות‪ ,‬אולם כאשר‬ ‫נבחנו כלל אירועי ההיפוגליקמיות מדרגה ‪ 2 ,1‬ו–‪ ,3‬נמצא כי שכיחות‬ ‫ההיפוגליקמיות הייתה גבוהה ביותר בקבוצה שטופלה באינסולין משולב‬ ‫ונמוכה ביותר בקבוצה שטופלה באינסולין בזאלי‪.‬‬ ‫מחקר זה השווה צורות שונות של מתן אינסולין במטרה למצוא‬ ‫את דרך המתן המיטבית לאיזון טוב יותר של סוכרת‪ ,‬כפי שמתבטא‬ ‫ברמת המוגלובין ‪ ,A1c‬ולשיעור נמוך ביותר של תופעות לוואי‪.‬‬ ‫בעבודות קודמות שניסו לענות על שאלה זו לא נמצאה אחידות‪.‬‬ ‫במטא–אנליזה של מחקרים קצרי טווח היה נראה שאינסולין פרנדיאלי‬ ‫ואינסולין משולב הביאו לאיזון טוב יותר של המוגלובין ‪ A1c‬מאשר‬ ‫אינסולין בזאלי [‪ .]2‬במחקר ה־‪ 4-T‬שנמשך שנה היה נראה כי מיעוט‬ ‫החולים הגיע לערכי מטרה וכי אינסולין בזאלי השיג תוצאות פחות‬ ‫טובות מאשר אינסולין פרנדיאלי ואינסולין משולב‪ .‬במחקרים נוספים‬ ‫נמצא כי טיפול באינסולין בזאלי משיג איזון טוב יותר של הסוכרת‬ ‫מאשר אינסולין פרנדיאלי [‪ .]3‬נראה שלאינסולין ‪ Glargin‬ו–‪Detemir‬‬ ‫יעילות דומה באיזון הסוכרת‪ ,‬אם כי ‪ Detemir‬גרם לעלייה קטנה יותר‬ ‫במשקל הגוף [‪ .]4‬למרות שיתוף הפעולה‪ ,‬מעל שליש מהחולים לא‬ ‫השיגו ערכי מטרה של המוגלובין ‪.A1c‬‬ ‫חשיבותה של העבודה הנוכחית בכך שנמשכה שלוש שנים‪ ,‬תוך‬ ‫בקרה טובה על צורת מתן האינסולין‪ .‬הממצאים מפתיעים בכך‬ ‫שפחות מ–‪ 45%‬מהחולים הצליחו להגיע לערכי מטרה של ‪,A1c‬‬ ‫ובכך שאינסולין בזאלי שהיה הכי פחות יעיל לאחר שנה אחת של‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫טיפול היה אפקטיבי לאחר שלוש שנות טיפול‪ .‬הסיבה קשורה‪ ,‬ככל‬ ‫הנראה‪ ,‬בעלייה ההדרגתית במינון האינסולין הבזאלי‪ ,‬בעוד היעילות‬ ‫הנמוכה של אינסולין משולב נבעה‪ ,‬ככל הנראה‪ ,‬משימוש במינונים‬ ‫נמוכים של אינסולין שלא שיפרו את התנגודת לאינסולין‪ .‬בעבודה זו‬ ‫נזקקו רוב החולים לקבלת טיפול מורכב (שני סוגים של אינסולין) כדי‬ ‫להגיע לערכי מטרה של המוגלובין ‪ .A1c‬הממצאים תומכים במסקנה‬ ‫כי כדאי לבחור באינסולין בזאלי כטיפול הראשוני‪ ,‬מאחר שהביא‬ ‫לשכיחות נמוכה יותר של עלייה במשקל והיפוגליקמיה‪ .‬המחקר‬ ‫תומך בעיקרון שהיפרגליקמיה בצום תורמת יותר לעלייה ב–‪A1c‬‬ ‫מאשר היפרגליקמיה לאחר ארוחות‪.‬‬ ‫האם עלינו לשנות את הגישה הטיפולית לסוכרת מסוג ‪2‬‬ ‫בעקבות תוצאות מחקר זה? נראה כי על מנת לענות על שאלה זו‬ ‫יש להתחשב בגורמים נוספים היכולים להשפיע על איזון הסוכרת‬ ‫ושיעור הסיבוכים הנלווים לה‪ ,‬שלא נבדקו במחקר זה‪ .‬לדוגמה‪:‬‬ ‫משמעות הטיפול ב–‪ SU‬שחלק מהחולים קיבלו בשילוב עם אינסולין‪,‬‬ ‫תפקידן של תרופות חדשות לטיפול בסוכרת כגון ‪inhibitors‬נ(‪)DPP4‬‬ ‫‪ Dipeptidyl peptidase-4‬ו–(‪)glucagoe-like peptide 1‬נ‪analogues‬‬ ‫(‪ ,)GLP1‬שהשפעתם על טיפול בסוכרת לטווח ארוך עדיין אינו ידוע‪.‬‬ ‫מובן שלבחירת החולים‪ ,‬למשך המחלה ולמצב הלבבי המוקדם‬ ‫עשויה להיות השפעה על הגישה ויעדי האיזון‪ .‬יש להביא בחשבון גם‬ ‫גורמים אחרים המפחיתים את שיעור סיבוכי הסוכרת‪ ,‬כגון טיפול‬ ‫ביתר לחץ דם ודיסליפידמיה‪ ,‬ומידת איזון הסוכרת לפני ההשתתפות‬ ‫במחקר‪ ,‬שידוע כי היא משמעותית להתפתחות תופעות לוואי‪ ,‬כפי‬ ‫שפורסם במחקר ההמשך ל–‪ .]5[ UKPDS‬מחקרים נוספים דרושים‬ ‫על מנת שנוכל להמליץ על טיפול באנלוגים של אינסולין כטיפול‬ ‫רוטיני לסוכרת שאינה מאוזנת בתרופות פומיות‪ .‬על פי ‪Consensus‬‬ ‫‪ statement‬האחרון שפורסם על ידי ה–‪American Diabetes‬‬ ‫‪Association‬מ(‪ )ADA‬שפורסם השנה [‪ ]6‬אין הוכחות חד–משמעיות‬ ‫בספרות לכך שאינסולינים אנלוגיים הם יעילים יותר מתכשירי‬ ‫אינסולין ישנים יותר‪ .‬לפיכך‪ ,‬הטיפול באינסולין בסוכרת שלא מאוזנת‬ ‫בטיפול פומי ימשיך להיות נושא למחקרים רפואיים‪ .‬עם זאת‪ ,‬העבודה‬

‫הנוכחית תומכת במתן טיפול באינסולין בזאלי לפני המעבר לטיפול‬ ‫באינסולין המורכב מכמה זריקות ביום‪ ,‬וזאת מוקדם יחסית (כאשר‬ ‫‪ HbA1c‬נמוך מ–‪ .)10%‬מתן אינסולין בזאלי יכול להיות בטוח ויעיל‬ ‫בשיפור ערכי ‪ A1c‬כטיפול ראשוני‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‪:‬‬ ‫‪1. Original Article: Holman, RR et al. Three-Year Efficacy of Complex‬‬ ‫‪Insulin Regiments in Type 2 Diabetes N. Engl. J. Med.361 1736-47‬‬ ‫‪(2009).‬‬ ‫‪2. Editorial: M. Roden, Optimal Insulin treatment in Type 2 Diabetes‬‬ ‫‪N. Engl. J. Med.361 1801-3 (2009).‬‬ ‫‪3. Holman RR et al, Addition of biphasic, prandial, or basal insulin‬‬ ‫‪to oral therapy in type 2 diabetes, N Eng J Med 2007;357:1716-30.‬‬ ‫‪4. Lasserson DS el al, Optimal insulin regiments in type 2 diabetes‬‬ ‫‪mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetologia‬‬ ‫‪2009;52:1990-2000.‬‬ ‫‪5. Bretzel RG el al, Once-daily basal insulin glargineversus thrice‬‬‫‪daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral‬‬ ‫‪hypoglcaemic agensts (APPOLO); an open randomized controlled‬‬ ‫‪trial. Lancet 2008;371:1073-84.‬‬ ‫‪6. Hollander P et al, a 52-week, multinational, open-label, parallel‬‬‫‪goup , noninferiority , treat - to target trial comparing insulin‬‬ ‫‪detemir with insulin glargine in a basal-bolus regiment with‬‬ ‫‪mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther‬‬ ‫‪2008;30:1976-87.‬‬ ‫‪7. Holman RR et al 10-year follow-up of intensice glucose control in‬‬ ‫‪type 2 diabetes N Engl J Med 2009;361:1736-47.‬‬ ‫‪8. Nathan DM et al, medical management of hyperglycaemia in type‬‬ ‫‪2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the intiation and‬‬ ‫‪adjustment of therapy: a consensus statement from the American‬‬ ‫‪Diabetes Assiciation and the European Association for the study‬‬ ‫‪of diabetes, Diabetologia 2009;52:17-30.‬‬

‫‪17‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫מנגנוני הוויסות של מסת תאי בטא‬ ‫פרופ' מרדכי רביד‬ ‫מרכז רפואי מעיני הישועה‪ ,‬בני ברק‬

‫ה‬

‫תמעטות תלוית גיל של מספר תאי בטא באיי לנגרהנס‬ ‫והחשת תהליך ההתמעטות התאים באנשים שפתחו‬ ‫סוכרת מטיפוס ‪ 2‬ידועים זה עשרות שנים‪ .‬בעוד העלייה‬ ‫בתנגודת לאינסולין זכתה להתייחסות מחקרית נרחבת ולתרגום‬ ‫מסקנות המחקרים להנחיות קליניות‪ ,‬התעורר עולם המחקר רק‬ ‫בדור הנוכחי לחפש את הגורמים להתמעטות תאי הבטא‪.‬‬ ‫לצד ההכרה כי הירידה ביכולת הפרשת האינסולין היא פגם‬ ‫מתמשך שמתחיל להתבטא במקביל לעליה בתנגודת לאינסולין‪ ,‬החל‬ ‫מחקר נוסף המנסה להתחקות אחר המנגנונים המווסתים את מסת‬ ‫תאי הבטא והשפעתם ההדדית על התהליכים השונים‪ ,‬בהנחה כי‬ ‫מסת התאים בכל זמן נתון היא תוצאת שיווי המשקל ביניהם‪.‬‬ ‫במאמרים שתמציתם מובאת כאן יש ניסיון לסכם את הידוע על‬ ‫המנגנונים המווסתים גדילה‪ ,‬חלוקה ומות תאי בטא‪ .‬למותר לציין את‬ ‫החשיבות העצומה של כיווני מחקר אלה כפוטנציאל להתמודד עם‬ ‫מגפת הסוכרת‪.‬‬ ‫סוכרת מטיפוס ‪ 2‬מופיעה כאשר הלבלב נכשל ביצור אינסולין‬ ‫בכמות הדרושה לאיזון המטבולי‪ .‬החסר נובע מהפרעה בהפרשת‬ ‫אינסולין מתאי בטא ומירידה נמשכת במסת התאים‪ .‬באנשים‬ ‫המשמינים ומפתחים תנגודת לאינסולין נצפית עליה במסת תאי בטא‪,‬‬ ‫ואילו בתת–הקבוצה המפתחת עם הזמן סוכרת מטיפוס ‪ ,2‬מסת‬ ‫התאים אינה גדלה‪ .‬הליקוי בהתאמת מסת התאים לדרישה הוא‪,‬‬ ‫קרוב לוודאי‪ ,‬אחד הפגמים הבסיסיים שביסוד הפתוגנזה של סוכרת‪,‬‬ ‫אשר רק לאחרונה זוכה לתשומת לב‪ .‬תצפיות אלה בדבר התאמת‬ ‫מסת תאי בטא לדרישות המטבוליות עוררו עניין בחקר המנגנונים‬ ‫המווסתים פרוליפרציה‪ ,‬גדילה ומוות של תאי בטא‪.‬‬

‫מאזן תאי בטא‬ ‫ארבעה מנגנונים קלאסיים מווסתים את מסת תאי הבטא‪ :‬רפליקציה‬ ‫ חלוקת התאים; היפרטרופיה ‪ -‬גדילת התאים; נאוגנזיס ‪ -‬היווצרות‬‫תאי בטא חדשים מתאים אחרים בלבלב; ואפופטוזיס ‪ -‬מוות‬ ‫מתוכנן של תאי בטא‪ .‬המעקב אחר תרומת כל אחד מהתהליכים‬ ‫האלה למאזן הכולל של מסת התאים קשה ומאתגר‪ ,‬מכיוון שברוב‬ ‫התהליכים הסמנים הספציפיים מתקיימים זמן קצר בלבד‪.‬‬ ‫מחקרים בבני אדם ובמכרסמים מראים כי בגיל צעיר מתקיימים‬ ‫בעיקר תהליכי הרפליקציה והנאוגנזיס של תאי בטא‪ ,‬ולנוכח‬ ‫אפופטוזיס מצומצם מסת התאים גדלה עד גיל הבגרות‪ .‬במבוגרים‬ ‫אורך חיי תאי בטא הוא כ–‪ 60‬יום‪ .‬חלוקת התאים‪ ,‬ובמידה מצומצמת‬ ‫גם נאוגנזיס‪ ,‬מאזנים את קצב האפופטוזיס כך שמסת התאים נשארת‬ ‫קבועה‪ .‬בגיל מבוגר עולה קצב האפופטוזיס‪ ,‬ומסת התאים קטנה‬ ‫בהדרגה‪ .‬תצפית זו עשויה להסביר את הנטייה המוגברת לפתח‬ ‫סוכרת בהגיעם לגיל מבוגר‪.‬‬

‫‪18‬‬

‫התאמת מסת תאי הבטא לצרכים המטבוליים‬ ‫בגיל צעיר קיימת דינמיקה של התאמה מהירה של מסת התאים לצרכים‬ ‫המטבוליים‪ .‬בעת השמנה חלה עלייה במסת תאי בטא באמצעות כל‬ ‫שלושת המנגנונים המוכרים‪ :‬רפליקציה‪ ,‬נאוגנזיס והיפרטרופיה‪.‬‬ ‫באנשים המפתחים סוכרת מנגנון האדפטציה נכשל בעיקר‬ ‫עקב עלייה באפופטוזיס‪ ,‬ובהמשך התהליך חלה ירידה ברפליקציה‪.‬‬ ‫לכן באיי לנגרהנס של חולי סוכרת מוצאים מספר קטן יחסית של‬ ‫תאי בטא היפרטרופיים‪ ,‬וביניהם רקמת עמילואיד‪ .‬הכשל להתאים‬ ‫את מסת תאי בטא לדרישה המטבולית הינו‪ ,‬בחלקו‪ ,‬מכוון גנטית‪.‬‬ ‫מבין הגורמים הסביבתיים‪ ,‬פרט להשמנה‪ ,‬מודגש משקל לידה נמוך‬ ‫הקשור בתשתית ראשונית חסרה של מסת תאי בטא‪ .‬הכשל המוקדם‬ ‫באדפטציה נראה לעיתים בזמן היריון ומתבטא בסוכרת הריונית‪.‬‬

‫תפקוד מערכת ה–‪ IRS-2‬בהיוותרות תאי בטא‬ ‫מנגנונים שונים זוהו כמעוררי אפופטוזיס של תאי בטא‪ ,‬ובהם‬ ‫היפרליפידמיה והיפרגליקמיה ממושכת‪ ,‬עקת חמצון וציטוקינים מסוימים‪.‬‬ ‫אחד החלבונים‪ ,‬המווסת תנגודת לאינסולין ומשתתף בוויסות רפליקציה‬ ‫של תאי בטא‪ ,‬הוא ‪ .)Insulin Receptor Substance-2( IRS-2‬החלבון‬ ‫ משתתף בהעברת‬‫הכשל להתאים את‬ ‫האות מקולטני טירוזין‬ ‫מסת תאי בטא לדרישה‬ ‫קינאז כמו האינסולין‬ ‫המטבולית הינו‪ ,‬בחלקו‪,‬‬ ‫ו–‪ ,IGF-1‬ומזורחן על‬ ‫מכוון גנטית‪ .‬מבין הגורמים‬ ‫ידיהם‪ .‬ירידה בהתבטאות‬ ‫הסביבתיים‪ ,‬פרט להשמנה‪,‬‬ ‫חלבוני ‪ IRS-2‬גורמת‬ ‫מודגש משקל לידה נמוך‬ ‫לעלייה בתנגודת לאינסולין‬ ‫הקשור בתשתית ראשונית‬ ‫ההיקפיות‬ ‫ברקמות‬ ‫חסרה של מסת תאי בטא‪.‬‬ ‫ולעלייה באפופטוזיס של‬ ‫באדפטציה‬ ‫הכשל המוקדם‬ ‫תאי בטא‪ .‬חלבוני ‪IRS-2‬‬ ‫היריון‬ ‫בזמן‬ ‫נראה לעיתים‬ ‫ניתנים לזרחון הן על גבי‬ ‫ומתבטא בסוכרת הריונית‬ ‫שיירי טירוזין והן על גבי‬ ‫שיירי סרין ותריאונין‪ .‬בעוד הדרך הראשונה מגבירה את פעילות החלבון‬ ‫ומשפעלת שורה של מדיאטורים "במורד הזרם"‪ ,‬בעיקר ‪ MAP‬קינאזות‪,‬‬ ‫הדרך השנייה גורמת לירידה בפעילות החלבון‪.‬‬ ‫היפרגליקמיה מכוונת לפוספורילציה של ‪ IRS-2‬דרך סרין ותריאונין‪,‬‬ ‫ובכך גורמת להגברת אפופטוזיס של תאי בטא‪ .‬היפרגליקמיה מעודדת‬ ‫אפופטוזיס גם באמצעות קבוצת המנגנונים המכונה יחד "רעילות גלוקוז"‬ ‫(‪ ,)glucose toxicity‬הכוללת עקה חימצונית‪ ,‬עלייה בריכוז הסידן התוך–‬ ‫תאי‪ ,‬שפעול אינטרלאוקין ‪ 1‬בטא‪ ,‬וכן סינתזה מוגברת של כמה חלבונים‪,‬‬ ‫ובהם ‪.Islet-amyloid proteins‬‬ ‫היפרליפידמיה‪ ,‬בעיקר עלייה בריכוז חומצות שומן חופשיות‪,‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫גורמת להצטברותן בתוך תאי בטא הגורמת מצדה‪ ,‬באמצעות‬ ‫פרוטאין קינאזות ‪ ,)PKC( C‬לפוספורילציה של סרין ותריאונין‪.‬‬ ‫זוהו מנגנונים נוספים שבאמצעותם היפרליפידמיה תורמת‬ ‫לאפופטוזיס של תאי בטא‪ :‬כתוצאה מהשמנה גוברת הפרשת‬ ‫‪ TNF‬ו–‪ L-6‬מאדיפוציטים‪ .‬לשני הציטוקינים פעולה ישירה להגברת‬ ‫אפופטוזיס של תאי בטא‪ .‬לפטין (‪ )Leptin‬המופרש מתאי שומן‬ ‫משפעל ‪ IL-1‬בטא הגורם לאפופטוזיס של תאי בטא‪ .‬לפטין‪TNF ,‬‬ ‫ו–‪ IL-6‬גורמים לירידה בהתבטאות ‪ ,IRS-2‬ובכך תורמים להגברת‬ ‫האפופטוזיס של תאי בטא גם במנגנון זה‪ .‬מאידך גיסא‪ ,‬מצטברות‬ ‫עדויות שמערכת האינקרטינים‪ ,‬בעיקר ‪ ,GLP-1‬גורמת לפרוליפרציה‬ ‫ולהיפרטרופיה של תאי בטא‪ .‬לפיכך מערכת ‪ IRS-2‬מהווה מסלול‬ ‫משותף (‪ )Final common pathway‬להשפעת מכלול גורמים המגבירים‬ ‫את האפופטוזיס של תאי בטא ותורמים להקטנת מסת התאים‪.‬‬ ‫יש הוכחות בלתי ישירות גם לכך שמערכת ‪ IRS-2‬מתפקדת‬ ‫בכבד‪ ,‬בשרירים ובתאי השומן‪ ,‬וכן משתתפת בהעברת הסיגנלים‬ ‫לפעילות הפוסט–רצפטורית של אינסולין‪ .‬ירידה ברגולציה של‬ ‫המערכת מתבטאת בעלייה בתנגודת לאינסולין ברקמות ההיקפיות‪.‬‬

‫לסיכום‬ ‫מערכת ‪ IRS-2‬משמעותית בפתוגנזה של סוכרת מכיוון שהיא פועלת‬ ‫בשני הכיוונים העיקריים של היווצרות סוכרת‪ :‬ירידה בהתבטאות‬

‫החלבונים מקבוצה זו גורמת להחשת האפופטוזיס של תאי בטא‪,‬‬ ‫ולכן לירידה בייצור האינסולין מצד אחד‪ ,‬ומצד שני נגרמת בו זמנית‬ ‫עלייה בתנגודת לאינסולין‪.‬‬ ‫השמנה‪ ,‬היפרגליקמיה ועלייה בחומצות שומן בשילוב עם‬ ‫גורמים גנטיים נמצאו משפיעים על התבטאות מערכת ‪,IRS-2‬‬ ‫בעיקר בהכוונת הפוספורילציה של החלבונים באופן סלקטיבי לכיוון‬ ‫מסלול הטירוזין המגביר פעילות או מסלול הסרין–תריאונין המעכב‬ ‫פעילות‪.‬‬ ‫מחקר עתידי ינסה לענות על השאלה כיצד אפשר לכוון סלקטיבית‬ ‫לדרך הפוספורילציה הרצויה של חלבוני ‪ ,IRS-2‬ובכך לנטרל את‬ ‫השפעת הגורמים החיצוניים‪ ,‬ואולי לעכב את הירידה במסת תאי בטא‬ ‫ואת התפתחות הסוכרת מטיפוס ‪.2‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Rhodes CJ. Type 2 diabetes - a matter of B-cell life and death.‬‬ ‫‪Science 2005, 307:380-4.‬‬ ‫‪2. Zhang J, Sun TQ. IRS-2 and its involvement in diabetes and aging.‬‬ ‫‪Vitam Horm, 2009, 80;389-407.‬‬ ‫‪3. Pan QR, Li WH, Wabg H et al. Glucose, metformin and AICAR reg‬‬‫‪ulate the expression of G protein-coupled receptor membranes‬‬ ‫‪in INS-1beta cell. Horm Metab Res 2009.‬‬

‫‪19‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫סטטינים – הסיפור המתוק?‬ ‫ד"ר אופיר אביזהר‬ ‫מנהל המכון לבדיקות תקופתיות‪ ,‬רמב"ם – הקריה הרפואית לבריאות האדם‬

‫ה‬

‫מחקר ‪ ,Jupiter‬שפורסם בסוף שנת ‪ ,2008‬בדק את‬ ‫השפעת רוזובסטטין (‪ 20 )Rosuvastatin‬מ"ג לעומת אינבו‬ ‫במניעת אירועי לב באנשים מבוגרים ללא מחלת לב איסכמית‬ ‫או סוכרת מלכתחילה‪ ,‬ועם רמות כולסטרול ‪ LDL‬הנמוכות מ–‪130‬‬ ‫מ"ג‪/‬ד"ל ו–‪ hsCRP‬גבוה מ–‪ 2‬מ"ג‪/‬ליטר [‪ .]1‬המחקר הסתיים טרם זמנו‬ ‫לאחר פחות משנתיים מעקב (חציון)‪ ,‬עקב ירידה מובהקת סטטיסטית‬ ‫ומשמעותית קלינית במטרות הראשוניות בקבוצה שקיבלה את התרופה‬ ‫לעומת קבוצת הביקורת‪ .‬תופעת לוואי מפתיעה שנצפתה הייתה עלייה‬ ‫בהיארעות סוכרת חדשה‪ ,‬כפי שדווחה על ידי החוקרים (‪ 270‬בקבוצת‬ ‫הרוזובסטטין‪ 216 ,‬בקבוצת האינבו‪ Jupiter .)P=0.01 ,‬שב והעלה את‬ ‫נושא ההשפעה האפשרית של סטטינים על היארעות סוכרת‪.‬‬ ‫מחקרי הסטטינים הגדולים לא שמו את היארעות הסוכרת כמטרה‬ ‫עיקרית‪ ,‬וזו מופיעה תחת הכותרת "תופעות הלוואי"‪ .‬טבלה ‪ 1‬מציגה‬ ‫נתוני הופעת סוכרת בששה מחקרים גדולים שבדקו יעילות סטטינים‬ ‫שונים מול אינבו במניעת תחלואה ותמותה ממחלת לב כלילית [‪.]6-1‬‬ ‫אנליזת–על של מחקרים אלה הסיקה‪" :‬על אף שהטיפול בסטטין‬ ‫מוריד מאוד את הסיכון הווסקולרי גם בסוכרתיים ובנוטים לסוכרת‪,‬‬ ‫השפעת הטיפול על היארעות הסוכרת אינה ברורה" [‪ .]7‬מחקרים‬ ‫אלה שונים מאוד זה מזה באוכלוסיית המחקר‪ ,‬במשך המעקב אחר‬ ‫החולים‪ ,‬בהגדרת הסוכרת ובעיקר בתרופת המחקר‪ .‬אם נתבונן היטב‬ ‫בטבלה ‪ 1‬נראה שבשני מחקרי הפרבסטטין (‪ )Pravastatin‬נמצאה‬ ‫ירידה בהיארעות הסוכרת (‪ )WOSCOP‬או נטייה לירידה שלא הגיעה‬ ‫למובהקות סטטיסטית (‪ .)LIPID‬בשאר הסטטינים‪ ,‬אטורבסטטין‬ ‫(‪ ,)Atorvastatin‬סימבסטטין (‪ )Simvastatin‬ורוזובסטטין‪ ,‬הייתה נטייה‬ ‫לעלייה בהיארעות הסוכרת (‪ )CORONA ,HPS ,ASCOT‬שהגיעה כאמור‬ ‫למובהקות ב–‪.Jupiter‬‬ ‫בעבודה שנעשתה בחולדות מסוג ‪ ,OLETF‬חולדות הנוטות לפתח‬ ‫סוכרת‪ ,‬טיפול ממושך בפרבסטטין הוריד את רמות הסוכר בדם‬ ‫והקטין את האזור הפיברוטי בלבלב שלהן [‪ .]8‬לפרבסטטין לא הייתה‬ ‫כל השפעה על שומני הדם בחולדות‪ ,‬כך שהשפעתו נובעת ממנגנון‬ ‫שונה‪ .‬תנגודת לאינסולין עומדת במרכז הפתוגנזה של סוכרת מסוג ‪,2‬‬ ‫[‪ ,]9‬והיא קשורה בהשמנה‪ ,‬ובעיקר בהשמנה בטנית [‪ ]10‬פרבסטטין‬ ‫פעל בחולדות ה–‪ OLETF‬ללא השפעה על משקל החולדה או על כמות‬ ‫השומן הבטני‪ .‬החוקרים מצאו שהתרופה הגבירה את פעולתו של‬ ‫‪ )SOD) Superoxide Dismutase‬בלבלב‪ ,‬הקטינה את העקה החמצונית‬ ‫ואת הפיברוזיס והדלקת בלבלב‪ .‬טיפול ממושך בפרבסטטין הפחית‬ ‫את ביטוי ‪ TNF-α‬ו–‪ TGF-β1 mRNA‬והקטין את התהליכים האטרופיים‬ ‫והפיברוטיים בלבלב‪ .‬ל–‪ TNF-α‬יש קשר גם לעמידות לאינסולין דרך‬ ‫השפעתו על מערכת מעבר האות מהקולטן לאינסולין‪ ,‬וירידה ברמת‬ ‫‪ TNF-α‬מגבירה את הרגישות לאינסולין [‪ .]11‬הפסקת הפרבסטטין‬ ‫החישה עד מאוד את תהליך הופעת הסוכרת והפיברוזיס בלבלב‪.‬‬ ‫האם רק לפרבסטטין השפעה מיטיבה במטבוליזם הסוכר‬ ‫והשומנים? לאטורבסטטין השפעה נוגדת דלקת על רקמת שומן‬

‫‪20‬‬

‫בעכברים שמנים [‪ .]12‬הוא מוריד את הסננת המקרופגים ברקמת‬ ‫השומן‪ ,‬וכן את ההפרשה המקומית של ‪ TNF-α‬ו–‪ .IL-6‬אטורבסטטין‬ ‫גם מעלה את הביטוי של ‪ GLUT4‬ברקמת השומן‪ ,‬דבר שהוכח‬ ‫כמשפר את הרגישות לאינסולין בעכברים אלה [‪.]13‬‬ ‫מאידך גיסא‪ ,‬לסטטינים יש השפעה שיכולה לדרדר את מטבוליזם‬ ‫הסוכר‪ ,‬כמו ירידה בייצור ‪ isoprenoid‬ו–‪,)CoQ10( ubiquinone‬‬ ‫הנוצרים בתהליך ייצור בכולסטרול‪ .‬חוסר ב–‪ ,Isoprenoid‬מקדם‬ ‫קליטת גלוקוז על ידי רגולציה כלפי מעלה של חלבון הטרנספורטר‬ ‫‪ ,GLUT4‬יגרום לפגיעה בקליטת הסוכר בתאי השומן‪ .‬חוסר‬ ‫ב–‪ ,Ubiquinone‬פקטור חיוני במערכת העברת האלקטרונים‬ ‫במיטוכונדריה‪ ,‬עלול לגרום בעיכוב בייצור ‪ ATP‬בתאי בטא בלבלב‬ ‫ולפגוע בהפרשת אינסולין [‪.]14‬‬ ‫השוני בין הסטטינים השונים בא לידי ביטוי במחקר ה–‪,PROVE-IT‬‬ ‫שבו נבדקה השפעת אטורבסטטין במינון ‪ 80‬מ"ג לעומת פרבסטטין‬ ‫במינון ‪ 40‬מ"ג על אירועי לב בחולים לאחר אירוע לב כלילי חריף‬ ‫[‪ .]15‬החולים שקיבלו אטורבסטטין העלו רמת ההמוגלובין המסוכר‬ ‫‪ HbA1c‬בדם מעל ‪ 6%‬באלה שהיו ברמה נמוכה יותר בתחילת המחקר‬ ‫מאשר אלה שקבלו פרבסטטין‪ ,‬ללא קשר אם הייתה להם סוכרת‬ ‫מלכתחילה‪ ,‬אם לאו‪ .‬נתון זה לא אומר שאטורבסטטין הרע את איזון‬ ‫הסוכר כיוון שההשוואה נערכה לעומת פרבסטטין ולא מול אינבו‪.‬‬ ‫ייתכן שלכל הסטטינים השפעות טובות והשפעות רעות על‬ ‫מטבוליזם הסוכר‪ ,‬וגורם אחר קובע אילו השפעות תהיינה בולטות יותר‬ ‫בכל סטטין וסטטין‪ .‬פרבסטטין הינו מסיס במים‪ ,‬יותר ספציפי לכבד‪,‬‬ ‫ופחות מגיע ללבלב ולשומן‪ .‬סטטינים מסיסי שומן‪ ,‬כמו סימבסטטין‬ ‫ואטורבסטטין‪ ,‬משפיעים כנראה יותר ברקמות חוץ כבדיות‪.‬‬ ‫סימבסטטין עיכב הגדלה תלויות גלוקוז בסידן תוך–תאי בתאי בטא‬ ‫בלבלב‪ ,‬דבר שהביא לעיכוב הפרשת אינסולין‪ ,‬עיכוב שהיה גם תלוי‬ ‫מינון‪ .‬לפרבסטטין לא הייתה השפעה כזו גם במינונים גבוהים [‪.]16‬‬ ‫משתתפי המחקר ‪ Jupiter‬היו מבוגרים (חציון הגיל היה ‪ 66‬שנים)‪,‬‬ ‫עם עודף משקל (חציון ‪ BMI‬מעל ‪ 28‬ק"ג‪/‬מ‪ ,)2‬ומעל ‪ 40‬אחוזים שמהם‬ ‫סבלו מהתסמונת המטבולית‪ .‬אנשים עם פרופיל כזה נוטים לפתח‬ ‫סוכרת‪ .‬משך המעקב במחקר היה קצר‪ ,‬פחות משנתיים‪ ,‬וייתכן‬ ‫שבמעקב ארוך יותר המובהקות הסטטיסטית של ההפרש בדיווחים על‬ ‫סוכרת הייתה נעלמת‪ .‬ההפרש ברמת ההמוגלובין המסוכר (‪)HbA1c‬‬ ‫היה מובהק סטטיסטית‪ ,‬אך לא ממש משמעותי מבחינה קלינית ‪5.9% -‬‬ ‫בקבוצת הרוזובסטטין מול ‪ 5.8%‬בקבוצת האינבו‪ .‬לא נמצא הבדל בין‬ ‫רמות הסוכר בין שתי הקבוצות ובשכיחות הימצאות סוכר בשתן‪.‬‬

‫לסיכום‪:‬‬ ‫מחקרים שונים מראים השפעה אפשרית של סטטינים על היארעות‬ ‫הופעת סוכרת ויכולת איזונה‪ .‬המחקרים אינם חד־משמעיים‪ ,‬ויכולים‬ ‫להיות שונים בין הסטטינים‪ .‬אין בכך כדי למנוע שימוש בסטטינים בכל‬

‫ | סוכרת‬update‫הרפואה‬

2010 ‫יולי‬

‫ היארעות סוכרת חדשה‬- ‫ מחקרים קליניים בסטטינים מול אינבו‬:1 ‫טבלה‬ RR

)CI 95%( 1.25 )1.49-1.05( 0.7 )0.99-0.50(

‫היארעות‬ :‫סוכרת מקרים‬ ‫אינבו‬/‫סטטין‬

‫הגדרת סוכרת‬

'‫מס‬ ‫נבדקים‬

216 / 270

‫החלטת החוקר‬

19,802

‫רוסובסטטין‬

82 / 57 126 ‫סוכר צום מעל‬ ‫ד"ל או תרופה‬/‫מ"ג‬

5,974

‫משך המעקב תרופת המחקר‬ ‫מול אינבו‬ )‫(חציון‬

‫שם המחקר‬

‫ שנים‬1.9

‫מניעה ראשונית מבוגרים‬ ‫ וסוכרת כולסטרול‬IHD ‫ללא‬ ‫ גבוה‬hsCRP ‫נמוך‬

JUPITER

‫פרבסטטין‬

‫ שנים‬4.9

‫מניעה ראשונית גברים‬ ‫ רמת‬67-45 ‫בגיל‬ ‫כולסטרול גבוהה‬

WOSCOP

)1( )2(

1.15 )1.44-0.91(

134 / 154

‫סוכר צום מעל‬ ‫ד"ל או‬/‫ מ"ג‬126 ‫ד"ל‬/‫ מ"ג‬200 ‫מעל‬ ‫בהעמסת סוכר‬

7,773

‫אטורבסטטין‬

‫ שנים‬3.3

‫מניעה ראשונית‬ ‫ עם יל"ד‬79-40 ‫בני‬ CVD–‫וסיכון גבוה ל‬

ASCOT

1.14 )1.33-0.98(

293 / 335

‫החלטת החוקר‬ ‫או התחלת טיפול‬ ‫בסוכרת‬

14,573

‫סימבסטטין‬

‫ שנים‬4.6

80-40 ‫מניעה שניונית בני‬ ‫ או שווה ערך‬CVD ‫עם‬

HPS

0.95 )1.16-0.77(

181 / 172 126 ‫סוכר צום מעל‬ ‫ד"ל או תרופה‬/‫מ"ג‬

7,937

‫פרבסטטין‬

‫ שנים‬5

75-31 ‫מניעה שניונית בני‬ CVD ‫עם‬

LIPID

3,534

‫רוסובסטטין‬

‫ שנים‬2.7

‫מניעה שניונית מבוגרים‬ ‫עם אי–ספיקת לב‬

CORONA

1.13 )1.50-0.86(

88 / 100

‫החלטת החוקר‬

8. Otani M, Yamamoto M, Harada M and Otsuki M. Effect of long- and short- term treatments with pravastatin on diabetes mellitus and pancreatic fibrosis in the Otsuka- Long- Evans- Tokushima Fatty rat. Brit J Pharmacol 2009 Dec 15. [Epub ahead of print] 9. Polonsky KS, Sturis J and Bell GI. Non insulin dependent diabetes mellitus - a genetically programmed failure of the beta cell to compensate for insulin resistance. N Engl J Med 1996; 334: 777-783.

10. Barzilai N , Banerjee S , Hawkins M & al . Caloric restriction reverses hepatic insulin resistance in aging rats by decreasing visceral fat. J Clin Invest 1998; 101: 1353-1361.

11. Uysal KT , Wiesbrock SM , Marino MW , and Hotamisligil GS .

Protection from obesity - induced insulin resistance in mice lacking TNF-a function. Nature 1997; 389:610-614.

12. Furuya DT, Poletto AC, Favaro RR & al. Anti-inflammatory effect of atorvastatin ameliorates insulin resistance in monosodium glutamate-treated obese mice. Metabolism. 2009 Oct 1. [Epub ahead of print] 13. Papa PC, Seraphim PM and Machado UF. Loss of weight restores GLUT 4 content in insulin - sensitive tissues of monosodium glutamate-treated obese mice. Int J Obes Relat Metab disorder 1997; 21: 1065-1070.

14. Sasaki J, Iwashita M, and Kono S. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism. J Atheroscler Thromb 2006; 13; 123-129.

15. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH & al. Early and late benefits of high - dose ator vastatin in patients with acute coronar y syndromes: results from the PROVE-IT TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 18;46(8):1405-10.

16. Yada T, Nakata M, Shiraishi T, and Kakei M. Inhibition by simvastatin, but not pravastatin, of glucose-induced cytosolic Ca2+ signaling and insulin secretion due to blockade of L-type Ca2+ channels in rat islet b-cells. Brit J Pharmacol 1999; 126: 1205-1213.

21

‫אוכלוסיית המחקר‬

)3(

)4( )5( )6(

‫ אך דרוש מחקר ארוך טווח שישים‬,‫המקרים שבהם הוכחה יעילותם‬ .‫ וישווה גם בין הסטטינים השונים‬,‫את נושא הסוכרת כמטרה ראשונית‬

:‫ביבליוגרפיה‬ 1. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA & al. Rosuvastatun to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.

2. Freeman DJ , Norrie J , Sattar N & al . Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention study. Circulation 2001; 103: 357-362.

3. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR & al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multi centre randomized controlled trial. Drugs 2004; 64 (Suppl 2): 43-60.

4. Collins R, Armitage J, Parish S & al. MRC/BHP Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2005-2016.

5. Keech A, Colquhoun D, Best J & al. Secondary prevention of cardiovascular events with long term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial.

Diabetes Care 2003; 26: 2713-2721.

6. Kjekshus J , Apetrei E , Barrios V & al . Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 22482261.

7. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J & al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes. A meta analysis. Diabetic Care 2009; 32: 1924-1929.

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫עדכונים בסוכרת הריונית‬ ‫ד"ר משה זלוצובר‬ ‫המכון לאנדוקרינולוגיה‪ ,‬סוכרת ומטבוליזם‪ ,‬רמב"ם – הקריה לבריאות האדם‪ ,‬חיפה‬

‫ה‬

‫יריון בנשים סוכרתיות מופיע ב־‪ 4%‬מכלל ההריונות‪.‬‬ ‫ב־‪ 88%‬מהמקרים מדובר בנשים שלא סבלו מסוכרת‬ ‫טרם ההיריון ומפתחות את המחלה במהלכו‪ .‬מכאן‬ ‫נובעת ההגדרה של סוכרת הריונית‪ .‬אנו מבדילים מצב זה מנשים‬ ‫חולות סוכרת מסוג ‪ )8%( 2‬או מסוג ‪ )4%( 1‬שהרו‪ .‬המחלה אופיינית‬ ‫בעיקר לחלק השני של ההיריון (לאחר שבוע ‪.)20‬‬ ‫שתי שאלות חשובות נמצאות היום על הפרק בנושא סוכרת‬ ‫בהיריון‪ ,‬ומטרת סקירה זו לענות עליהן‪ .‬הראשונה בוחנת אם יש צורך‬ ‫בטיפול בצורה הקלה של סוכרת הריונית‪ ,‬קרי‪ ,‬כאשר רמות סוכר‬ ‫גבוהות במעט מעל התקין בהעמסת הסוכר [‪ .]1‬השאלה השנייה‬ ‫נוגעת לצורת הטיפול התרופתי‪??.‬‬ ‫בשונה ממחלות אחרות ובדומה לסוכרת מסוג ‪ ,2‬מאחר שסיבוכי‬ ‫המחלה הינם עובריים בעיקרם‪ ,‬אנו פועלים לאבחון סוכרת בהיריון‬ ‫באופן אקטיבי עוד לפני התפתחות התסמינים הקליניים אצל האם‪.‬‬ ‫האבחנה מתבצעת בשני שלבים‪ ,‬לרוב בין השבועות ‪ 28-24‬להיריון‪.‬‬ ‫בנשים עם גורמי סיכון לפתח סוכרת הריונית‪ ,‬דוגמת סוכרת‬ ‫הריונית בהיריון קודם‪ ,‬עודף משקל‪ ,‬גלוקוזוריה בבדיקה שגרתית‪,‬‬ ‫טיפול בסטרואידים במינון מעל הפיזיולוגי או קרוב מדרגה ראשונה עם‬ ‫סוכרת מסוג ‪ ,2‬מומלצת העמסת סוכר מוקדמת סביב סוף השליש‬ ‫הראשון של ההיריון‪.‬‬ ‫בשונה ממחלות אחרות‬ ‫בעולם קיימת גישה‬ ‫ובדומה לסוכרת מסוג ‪,2‬‬ ‫הגורסת שבנשים בסיכון‬ ‫מאחר שסיבוכי המחלה‬ ‫נמוך לפתח סוכרת‬ ‫הינם עובריים בעיקרם‪,‬‬ ‫הריונית אין כלל צורך‬ ‫לבצע סריקה לסוכרת אנו פועלים לאבחון סוכרת‬ ‫בהיריון באופן אקטיבי‬ ‫בהיריון‪ .‬בקבוצה זאת‬ ‫עוד לפני התפתחות‬ ‫נכללות נשים מתחת גיל‬ ‫התסמינים הקליניים אצל‬ ‫‪ ,25‬ללא עודף משקל‪,‬‬ ‫האם‪ .‬האבחנה מתבצעת‬ ‫ללא קרובי משפחה‬ ‫בשני שלבים‪ ,‬לרוב בין‬ ‫מדרגה ראשונה עם‬ ‫סוכרת‪ ,‬ללא גלוקוזוריה‪ ,‬השבועות ‪ 28-24‬להיריון‪.‬‬ ‫ללא סיפור של הפרעה במטבוליזם הסוכר‪ ,‬עם הריונות קודמים‬ ‫תקינים (אם היו)‪ ,‬ובוודאי ללא סוכרת הריונית‪ .‬המלצות אלו אושרו‬ ‫שוב השנה‪ ,‬בהנחיות הקליניות העדכניות שפורסמו על ידי ה־‪]1[ ADA‬‬ ‫גישה מקלה זאת לא אומצה בארץ‪ ,‬בין השאר מכיוון שקיימת שכיחות‬ ‫גבוהה יחסית של סוכרת מסוג ‪ 2‬בארץ‪ ,‬שאולי קשורה במוצא אתני‪.‬‬ ‫אבחנת סוכרת בהיריון מבוצעת בארץ בשני שלבים‪ .‬בדיקת‬ ‫סקר ראשונית ובדיקה אבחנתית לאלו שאובחנו חיוביות בבדיקת‬ ‫הסקר‪ .‬הסריקה מומלצת בארץ לכלל הנשים ההרות ומבוצעת על‬ ‫ידי העמסת סוכר של ‪ 50‬גרם המתבצעת ללא צורך בצום‪ ,‬על פי‬ ‫העיקרון שבדיקת סקר צריכה להיות קלה לביצוע וזמינה‪ ,‬עם ערך‬ ‫ניבוי שלילי גבוה (שוללת מחלה בסבירות גבוהה)‪ .‬הערך התקין הינו‬ ‫סוכר מתחת ל־‪ mg% 140‬לאחר שעה‪ .‬ישנן עבודות שהראו שהורדת‬

‫‪22‬‬

‫הסף ל־‪ 130‬תשלול לחלוטין סוכרת בהיריון‪ ,‬אולם המחיר יהיה‬ ‫תוצאת סקר חיובית ב־‪ 25%‬מכלל ההרות‪ ,‬ולכן גישה זו לא אומצה‬ ‫על ידי המוסדות‪ .‬לכל אישה הרה שבדיקת הסריקה שלה פתולוגית‬ ‫(כ־‪ 15%‬מכלל הנשים ההרות) מומלץ לבצע את התבחין האבחנתי‬ ‫של העמסת סוכר של ‪ 100‬גרם הכוללת בדיקת סוכר בצום‪ ,‬שעה‪,‬‬ ‫שעתיים ושלוש לאחר מכן‪ .‬הערכים התקינים הינם עד ‪mg% 95 180,‬‬ ‫‪ ,155, 140‬בהתאמה‪ .‬נדרשים שני (!) ערכים פתולוגיים להגדרת‬ ‫סוכרת הריונית [‪ .]1‬עבודות קודמות דיברו על ערך פתולוגי אחד‬ ‫כמספיק לאבחנה [‪ ]3,2‬אולם יש להדגיש שאז דובר על נורמות שונות‬ ‫(ערכים גבוהים יותר)‪.‬‬ ‫סוכרת הריונית חולפת בתום ההיריון ברוב המכריע של החולות‪.‬‬ ‫מאחר שנשים אלו נמצאות בסיכון יתר (עד פי ‪ )8‬לפתח סוכרת מסוג‬ ‫‪ 2‬במהלך השנים שלאחר ההיריון‪ ,‬מומלץ להכניסן למעקב ולתוכנית‬ ‫מניעה [‪.]1‬‬ ‫האם יש צורך בטיפול בצורה הקלה של סוכרת הריונית? אין‬ ‫מחלוקת שתזונה דלת פחמימות הינה אבן היסוד בטיפול בסוכרת‬ ‫הריונית‪ .‬השאלה היא מה לעשות במקרה שבו שינוי תזונתי אינו‬ ‫מספיק להביא את רמות הסוכר לנורמה הרצויה? מכיוון שסוכרת‬ ‫הריונית דומה במאפייניה לסוכרת מסוג ‪ ,2‬עולה השאלה מדוע לא‬ ‫לטפל בסוכרת בהיריון כמו בסוכרת מסוג ‪ ,2‬קרי‪ ,‬ניסיון לטיפול פומי‬ ‫קודם ושימוש בזריקות אינסולין רק בכישלון הטיפול הפומי‪.‬‬ ‫אכן‪ ,‬מחקר חדש שפורסם ב־‪ NEJM‬לפני כחודש דן בדיוק בשאלה‬ ‫זאת‪ .‬מחברים אלה הגדירו סוכרת הריונית "קלה" כאשר בעת‬ ‫העמסת הסוכר ערכי הסוכר בצום היו תקינים (מתחת ל־‪ ,)g% 95‬על‬ ‫אף שהעמסת הסוכר ‪ 100‬גרם הייתה פתולוגית בכללותה‪ .‬נבדקו ‪958‬‬ ‫נשים שאובחנו על פי הקריטריונים הנ"ל וחולקו לשתי קבוצות‪ .‬אחת‬ ‫ששימשה כביקורת המשיכה במעקב היריון שגרתי‪ ,‬וקבוצת מחקר‬ ‫שטופלה כמקובל בסוכרת בהיריון על ידי דיאטה דלת סוכר‪ ,‬ניטור‬ ‫עצמוני של רמות סוכר במד סוכר ומתן אינסולין כטיפול תרופתי לפי‬ ‫צורך‪ .‬מדדי הצלחת הטיפול נקבעו לפי פרמטרים של העובר וכן מצב‬ ‫היילוד לאחר הלידה‪ .‬התוצאה העיקרית (‪ )primary outcome‬שנבדקה‬ ‫הייתה שיעור לידת עובר מת‪ ,‬תמותה סאב־לידתית וסיבוכים בילוד‪,‬‬ ‫ובהם היפרבילירובינמיה‪ ,‬היפוגליקמיה‪ ,‬היפראינסולינמיה וכמובן‬ ‫טראומה בלידה‪ ,‬בעיקר על רקע פרע כתפיים‪ .‬תוצאות משניות‬ ‫(‪ )secondary outcomes‬לטיפול נבדקו אף הן‪ ,‬ובהן מקרוזומיה‬ ‫(גדילת יתר של העובר)‪ ,‬שיעור הניתוחים הקיסריים בשתי הקבוצות‬ ‫והתפתחות יתר לחץ דם הריוני או רעלת היריון‪ .‬בסיכום הממצאים‬ ‫לא נצפתה כלל תמותת עוברים במחקר‪ ,‬וכמובן שלא היה הבדל‬ ‫בשיעורי לידת עובר מת או תמותה סאב־לידתית‪ .‬לא נצפה הבדל‬ ‫ברוב הסיבוכים ביילוד ובהם היפרבילירובינמיה‪ ,‬היפוגליקמיה‬ ‫והיפראינסולינמיה‪ .‬אולם‪ ,‬בהשוואה לקבוצת הביקורת (ללא טיפול)‬ ‫נמצא הבדל משמעותי סטטיסטי לטובת קבוצת הטיפול לגבי המשקל‬ ‫הממוצע של היילוד (‪ 3,408‬גרם בקבוצת הביקורת לעומת ‪3,302‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫גרם בקבוצת הטיפול)‪ ,‬מסת השומן ביילוד (‪ 464‬גרם לעומת ‪427‬‬ ‫גרם)‪ ,‬שכיחות העוברים הגדולים לגיל ההיריון (‪ 14.5%‬לעומת ‪,)7.1%‬‬ ‫משקל לידה מעל ‪ 4,000‬גרם‪ ,‬קרי מקרוזומיה (‪ 14.3%‬לעומת ‪,)5.9%‬‬ ‫פרע כתפיים (‪ 4%‬לעומת ‪ ,)1.5%‬ניתוחים קיסריים (‪ 33.8%‬לעומת‬ ‫‪ ,)26.9%‬יתר לחץ דם הריוני ו‪/‬או רעלת היריון (‪ 13.6%‬לעומת ‪.)8.6%‬‬ ‫מסקנת המחקר הינה שיש יתרון מובהק לטיפול האינטנסיבי בחלק‬ ‫ממדדי ההצלחה הטיפולית‪ .‬על אף שדובר על מדדים משניים ברובם‬ ‫לפי הגדרת המחקר (‪ ,)secondary outcomes‬החוקרים ממליצים‬ ‫לטפל בסוכרת הריונית "קלה" ולהתייחס למאובחנות בדומה לכל‬ ‫הסובלות מסוכרת הריונית‪ .‬זאת אכן הגישה המקובלת כיום בארץ‪,‬‬ ‫וממצאי המחקר מחזקים אותה‪.‬‬ ‫חשוב לציין כי המחקר דן רק בתוצאות קצרות טווח לאם‬ ‫ולעובר‪ .‬אין בעבודה זו התייחסות לתוצאות לטווח ארוך כגון השמנה‬ ‫בגיל מבוגר יותר או הסיכון לפתח סוכרת בגיל מבוגר יותר‪ .‬נושא‬ ‫נוסף שלא נבדק כאן ומהווה‪ ,‬לפחות תיאורטית‪ ,‬את אחת הסיבות‬ ‫העיקריות לטיפול ואיזון קפדני של סוכרת הריונית הינו השפעת‬ ‫חוסר איזון בסוכר על הפרעות קוגניטיביות בילדים לאם הסוכרתית‪,‬‬ ‫כפי שאובחן למשל במחקר דני מ־‪ 4 .2007‬מחקר ארוך טווח שהיה‬ ‫מצביע על הבדלים כאלה בין קבוצות הטיפול השונות היה קרוב‬

‫לוודאי מחזק את המוטיבציה הטיפולית הן של המטפלים והן של‬ ‫המטופלות‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬המשתנים שנבדקו מצביעים על יתרון מובהק ומשמעותי‬ ‫לטיפול‪ .‬ההבדלים בין הקבוצות במסת השומן ביילוד‪ ,‬בשיעור היילודים‬ ‫הסובלים ממקרוזומיה ובסיבוכים המילדותיים כגון פרע כתפיים‪,‬‬ ‫רעלת היריון ושיעור הניתוחים הקיסריים משכנעים מאוד לכיוון טיפול‬ ‫ב"סוכרת הריונית קלה"‪ ,‬בהתאם להמלצות המחברים‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‪:‬‬ ‫‪1. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, ADA, Diabetes‬‬ ‫‪Care. 2010 Jan; 33(1):562-69.‬‬ ‫;‪2. Sacks DA, Abu-Fadil S, Greenspoon J et al Am. J. Obst. Gyn 1989‬‬ ‫‪161:638-641.‬‬ ‫‪3. Berkus MD, Langer O. Glucose tolerance test: degree of glucose‬‬ ‫‪abnormality correlates with neonatal outcome. Obstet Gynecol.‬‬ ‫‪1993 Mar; 81(3):344-8.‬‬ ‫‪4. Pedersen JF, Molsted-Pedersen L Sørensen HT, Dethlefsen C‬‬ ‫‪Nielsen GL, Diabetes Care. 2007 Nov; 30(11):2827-31.‬‬

‫סקירת מאמר‬

‫הקשר בין רמות המוגלובין מסוכרר‪ ,‬סוכר בצום‬ ‫ומחלות לב וכלי דם באוכלוסיית נבדקים ללא סוכרת‬ ‫‪Elizabeth Selvin et al. Glycated Hemoglobin, Diabetes, and Cardiovascular Risk in Nondiabetic Adults NEJM 362:800-811, 2010‬‬

‫ל‬

‫אחרונה עודכנו הקריטריונים לאבחון סוכרת‪ ,‬וזאת על ידי‬ ‫קביעת הערך של המוגלובין מסוכרר ( ‪ )HbA 1 c‬מעל ‪6.5%‬‬ ‫כמדד אבחנתי למחלה‪ .‬אין להתפלא על כך שהמאמר הנוכחי דן‬ ‫בשאלה אם ניתן להשתמש במדד של המוגלובין מסוכרר (‪Glycated‬‬ ‫‪ )Hemoglobin‬כערך מנבא לזיהוי מבוגרים המצויים בסיכון לסוכרת‬ ‫או למחלות לב וכלי דם‪.‬‬ ‫לשם השוואה של הערך המנבא של המוגלובין מסוכרר ושל‬ ‫סוכר בצום‪ ,‬החוקרים השתמשו בנתונים שנאספו במחקר רב־מרכזי‬ ‫לבחינת הסיכון לטרשת עורקים בקהילות שונות (‪ )ARIC‬שנמשך‬ ‫לאורך של כ־‪ 9‬שנים‪ .‬המדגם כלל כ־‪ 11,000‬משתתפים (לבנים ושחורי‬ ‫עור בלבד)‪ ,‬גיל ממוצע של ‪ 57‬שנים‪ ,‬עודף משקל (אינדקס מסת גוף‬ ‫= ‪ ,)27‬ללא היסטוריה של סוכרת או של מחלות לב וכלי דם ואשר‬ ‫בידי החוקרים היו עבורם דגימות קפואות של דם מלא‪ .‬בדגימות‬ ‫אלה היה ניתן לבדוק את רמת הסוכר בצום ואת רמת המוגלובין‬ ‫מסוכרר‪ .‬חשוב לציין כי מסיבות טכניות הדגימה הבסיסית הייתה‬ ‫זו של הביקור השני (בין ‪ ,1992-1990‬שלוש שנים לאחר התחלת‬ ‫המחקר)‪ .‬המחקר נמשך בממוצע כ־‪ 14‬שנים‪.‬‬ ‫הממצאים מראים כי ערך ההמוגלובין המסוכרר בנקודת‬ ‫ההתחלה של הניסוי הקליני היה קשור למקרים מאובחנים חדשים‬ ‫של סוכרת ואירועים קרדיו־וסקולריים‪ .‬בדומה למחקרים קודמים‪,‬‬ ‫רמת המוגלובין מסוכרר הממוצעת בשחורי עור גבוהה מזו של‬ ‫לבנים‪ 5.8% ,‬לעומת ‪.5.4%‬‬ ‫החוקרים קבעו כי שיעור הסיכון ( ‪ )Hazard Ratio‬להופעת‬ ‫סוכרת מאובחנת הוא כ־‪ 1.0‬כאשר ערכי המוגלובין מסוכרר הם בין‬

‫‪ .5.5%-5.0%‬בהתאם הסיכון גדל לפי ‪ 1.9‬בערכי המוגלובין מסוכרר‬ ‫של ‪ 6%-5.5%‬והגיע עד לפי ‪ 4.5‬בערכים של המוגלובין מסוכרר של‬ ‫‪.6.5%-6%‬‬ ‫יחסית לרמות סוכר בצום של פחות מ־‪ 100‬מ"ג‪ %‬שיעור הסיכון‬ ‫להתפתחות סוכרת היה גבוה יותר בערכי סוכר בצום ‪ 125-100‬מ"ג‬ ‫והגיע לכדי פי ‪ .2‬אולם לערכים אלה היה כושר ניבוי מופחת ככל‬ ‫הקשור למחלת לב כלילית‪.‬‬ ‫עבור מחלת לב כלילית‪ ,‬שיעורי הסיכון היו גם הם קשורים באופן‬ ‫ישיר לרמת ההמוגלובין המסוכרר והגיעו עד לפי‪ 1.8 :‬בהמוגלובין‬ ‫מסוכרר של ‪ ,6.5%-6%‬ובערך פי ‪ 2‬בערכים גבוהים מכך‪ .‬נמצא כי גם‬ ‫הסיכון לשבץ מוחי קשור לערכי המוגלובין מסוכרר דומים‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬נמצא כי הקשר בין המוגלובין מסוכרר למוות מכל‬ ‫סיבה שהיא מתבטא כעקומת ‪ .J‬כלומר‪ ,‬נבדקים עם ‪ HbA1c‬נמוך‬ ‫מ־‪ 5%‬היו בעלי סיכון גבוה יותר מאשר אלו של ‪.5.5%-5%‬‬ ‫כל המתאמים הללו נותרו משמעותיים לאחר התאמה לרמת‬ ‫הגלוקוז בצום בנקודת התחלת הניסוי‪ .‬עבור מחלת לב כלילית‪ ,‬יכולת‬ ‫הניבוי שופרה משמעותית כאשר המוגלובין מסוכרר הוסף למודלים‬ ‫שכללו גלוקוז בצום‪.‬‬ ‫מסקנות‪ :‬באוכלוסייה קהילתית של מבוגרים לא סוכרתיים‪,‬‬ ‫המוגלובין מסוכרר היה קשור עם הסיכון לסוכרת באופן דומה‬ ‫לגלוקוז בצום ובמתאם חזק יותר עם הסיכונים למחלות לב וכלי דם‪,‬‬ ‫ומוות מכל סיבה שהיא‪ .‬נתונים אלה מתווספים לראיות התומכות‬ ‫בשימוש בהמוגלובין מסוכרר כבדיקת אבחון לסוכרת‪.‬‬ ‫פרופ' אדי קרניאלי‬

‫‪23‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫הערכת סיכונים ותועלת בשימוש‬ ‫בליראגלוטיד ‪ -‬סקירת ה־‪FDA‬‬ ‫פרופ' אדי קרניאלי‬ ‫מנהל המכון לאנדוקרינולוגיה‪ ,‬סוכרת ומטבוליזם‪ ,‬המרכז הרפואי רמב"ם והפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט‪ ,‬הטכניון‪ ,‬חיפה‬

‫ס‬

‫וכרת מסוג ‪ 2‬היא מחלה רב־מערכתית שבבסיסה‬ ‫תנגודת לפעולת האינסולין‪ ,‬ירידה בתפקוד תאי הבטא‬ ‫בלבלב ובכמותם‪ ,‬וכן הגברת ייצור הסוכר בכבד‪ .‬חוסר‬ ‫האיזון בהתאם ליעדי המטרה עוד מראשית המחלה הינו גורם מוביל‬ ‫לסיבוכיה הכרוניים‪ ,‬להגדלת הסיכון לתמותה קרדיו־וסקולרית‬ ‫ולקיצור תוחלת החיים‪ .‬למרות הטיפולים התרופתיים השכיחים‪ ,‬חלק‬ ‫ניכר מהחולים לא מגיע לאיזון הנדרש‪.‬‬ ‫ידוע כי העמסת סוכר דרך הפה גורמת להפרשה מוגברת של‬ ‫אינסולין בהשוואה להעמסת סוכר דרך הווריד‪ .‬חקר מנגנון זה הביא‬ ‫לגילויו של הורמון ‪( GLP-1‬הורמון דמוי גלוקגון‪ )1-‬המיוצר בתאי ‪ L‬של‬ ‫המעי‪ .‬באמצעות קולטן ספציפי הממוקם על פני תא הבטא‪ ,‬ההורמון‬ ‫גורם לעלייה בהפרשת האינסולין‪ ,‬וכן לייצור מוגבר של אינסולין‬ ‫בתא‪ .‬מאחר שבחולי סוכרת רמת ההורמון נמוכה יחסית לבני‬ ‫אדם בריאים‪ ,‬וגם פעולת ההורמון על תאי הבטא מופחתת‪ ,‬פותחו‬ ‫תרופות החוסמות את האנזים האחראי לפירוק ההורמון (‪)DPP-4‬‬ ‫כמו סיטגליפטין‪ ,‬והורמונים סינתטיים דמויי ‪ GLP-1‬המשפעלים את‬ ‫הקולטן שלו (אקסנטייד‪/‬בייטא‪ ,‬ליראגלוטיד‪/‬ויקטוזה)‪.‬‬ ‫בינואר ‪ 2010‬אישר ה־‪ FDA‬את תרופת הליראגלוטיד (‪,)Liraglutide‬‬ ‫אגוניסט לקולטן של ‪ ,GLP-1‬הניתנת בזריקה תת־עורית פעם ביום‪,‬‬ ‫כדי לשפר את איזון משק הסוכרים במבוגרים עם סוכרת מסוג ‪.2‬‬ ‫במאמרם ב־‪ NEJM‬הצהירו נציגי ה־‪ FDA‬כי "הענקנו את האישור‬ ‫על בסיס הערכה זהירה של יתרונות התרופה‪ ,‬שנשקלו כנגד כמה‬ ‫חששות בטיחות מורכבים" [‪ .]1‬בסקירה נמסר כי במחקרים קליניים‪,‬‬ ‫בדומה לבייטא הניתנת בזריקה פעמיים ביום‪ ,‬כאשר הוסף לטיפולים‬ ‫אחרים כנגד סוכרת‪ ,‬ליראגלוטיד הביא להפחתת הריכוז הממוצע‬ ‫של ההמוגלובין המסוכרר (‪ )Glycated hemoglobin‬ב־‪1.4%-0.8%‬‬ ‫(נק' אחוז) בהשוואה לאינבו‪ .‬הוועדה ציינה כי במתן משולב עם טיפול‬ ‫בתרופה מקב' הסולפוניל־אוריאה‪ ,‬ליראגלוטיד נמצא כבעל סיכון‬ ‫נמוך יותר לגרום להיפוגליקמיה‪ .‬יתרונות פוטנציאליים אחרים של‬ ‫ליראגלוטיד כוללים ירידה גדולה יותר במשקל בהשוואה לטיפולים‬ ‫אחרים‪ ,‬וכן היעדר הצורך להתאים את המינון בחולים עם תפקוד‬ ‫כלייתי פגום‪.‬‬ ‫מצד שני‪ ,‬לאור ניסיונות מוקדמים בחיות מעבדה‪ ,‬העלתה הוועדה‬ ‫המייעצת של ה־‪ FDA‬כמה חששות לגבי בטיחות הטיפול‪ .‬ראשית‪,‬‬ ‫נתוני מחקרים הראו כי מתן ליראגלוטיד למכרסמים נמצא קשור‬ ‫לעלייה בסיכון לשגשוג (היפרפלזיה) ממוקד של תאי ‪ C‬ולגידולים‬ ‫בתאי ‪ C‬שבבלוטת התריס‪ .‬במכרסמים‪ ,‬שגשוג של תאי ‪ C‬נחשב‬ ‫לגידול קדם־סרטני המוביל לסרטן מדולארי (לשדי) של בלוטת‬ ‫התריס‪ .‬מחקרים בחולדות ועכברים הראו עלייה בהופעת גידולים‬ ‫שפירים של תאי ‪ C‬במינוני ליראגלוטיד שהביאו לרמות תרופה‬ ‫בפלזמה‪ ,‬דומות לאלו שנמצאו בבני אדם במינונים שאושרו‪ .‬בחולדות‬

‫‪24‬‬

‫ובעכברים ברמות תרופה של פי ‪ 8‬מאלה שנצפו באנשים שקיבלו‬ ‫את המינון המקסימלי המוצע של התרופה‪ ,‬נצפתה עלייה בשכיחות‬ ‫גידולים ממאירים של תאי ‪ .C‬ההיארעות של סרטן מדולארי של‬ ‫בלוטת התריס בעקבות הטיפול בליראגלוטיד לא השפיעה על שיעור‬ ‫ההישרדות הכולל בקרב חולדות או עכברים‪ .‬על אף שממצאים אלו‬ ‫מטרידים‪ ,‬הרלוונטיות שלהם לגבי בני אדם אינה ידועה‪ .‬מאמר מסכם‬ ‫בנושא שיצא לאחרונה [‪ ]2‬מציין כי בשונה ממכרסמים‪ ,‬אשר להם‬ ‫ריכוז גבוה מאוד של קולטנים ל־‪ GLP-1‬על פני תאי ‪ ,C‬בבני אדם‬ ‫הכמות היא מזערית ביותר‪ ,‬אם בכלל‪.‬‬ ‫מאחר שההיארעות של סרטן מדולארי של בלוטת התריס בארצות‬ ‫הברית היא כ־‪ 600‬מקרים בשנה‪ ,‬האפשרות לבצע ניסוי קליני לזיהוי‬ ‫סיכון מוגבר של סוג זה של סרטן בהקשר לחשיפה לליראגלוטיד או‬ ‫לכל ‪ GLP-1‬סינתטי אחר אינה מעשית‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬ניתן לנטר את‬ ‫רמת הקלציטונין‪ ,‬הורמון המופרש על ידי תאי ‪ C‬של בלוטת התריס‪,‬‬ ‫ומשמש סמן ביולוגי מצוין לצורך זיהוי של סרטן מדולארי של בלוטת‬ ‫התריס [‪ .]3‬ואכן‪ ,‬רמות‬ ‫מאחר שההיארעות של‬ ‫מנוטרות‬ ‫קלציטונין‬ ‫בלוטת‬ ‫סרטן מדולארי של‬ ‫באופן שגרתי במהלך‬ ‫הברית‬ ‫התריס בארצות‬ ‫ניסויים קליניים‪ .‬מתברר‬ ‫היא כ־‪ 600‬מקרים בשנה‪,‬‬ ‫כי רמות קלציטונין‬ ‫האפשרות לבצע ניסוי קליני בסרום מתחת ל־‪10‬‬ ‫לזיהוי סיכון מוגבר של‬ ‫פיקוגרם (‪ )pg‬למיליליטר‬ ‫בהקשר‬ ‫סוג זה של סרטן‬ ‫כהוכחה‬ ‫נחשבות‬ ‫לחשיפה לליראגלוטיד או‬ ‫להיעדר סרטן מדולארי‬ ‫של בלוטת התריס‪,‬‬ ‫לכל ‪ GLP-1‬סינתטי אחר‬ ‫בעוד רמות מעל ‪100‬‬ ‫אינה מעשית‪ .‬לעומת‬ ‫פיקוגרם (‪ )pg‬למיליליטר‬ ‫זאת‪ ,‬ניתן לנטר את רמת‬ ‫נחשבות כבעלות חיזוי‬ ‫הקלציטונין‪ ,‬הורמון‬ ‫גבוה לסרטן מדולארי‬ ‫המופרש על ידי תאי ‪C‬‬ ‫של בלוטת התריס‪ ,‬ומשמש של בלוטת התריס [‪,]3‬‬ ‫ועמדה זו מקובלת על‬ ‫סמן ביולוגי מצוין לצורך‬ ‫ה־‪FDA‬‬ ‫הוועדה של‬ ‫זיהוי של סרטן מדולארי‬ ‫נ[‪ .]1‬במהלך הניסויים‬ ‫של בלוטת התריס‬ ‫המבוקרים‬ ‫הקליניים‬ ‫נצפו עליות קלות ברמות קלציטונין באחוז מעט גבוה יותר של החולים‬ ‫שטופלו עם ליראגלוטיד מאשר אצל החולים בקבוצת הביקורת‪.‬‬ ‫אולם מדובר ברמות נמוכות ביותר של קלציטונין‪ ,‬בטווח התקין ועל‬ ‫סף הגילוי של הבדיקה ‪ 0.7‬פיקוגרם למיליליטר (‪ 0.7‬ננוגרם לליטר)‪.‬‬ ‫יתר על כן‪ ,‬נתונים ממחקר ארוך טווח לא חשפו כל הבדל ראוי לציון‬ ‫ברמות הקלציטונין הממוצעות בין קבוצת הטיפול בליראגלוטיד לבין‬ ‫קבוצות הביקורת‪ ,‬במהלך שנתיים של מעקב [‪.]2,1‬‬

‫הרפואה‪ | update‬סוכרת‬

‫ה־‪ FDA‬הגיע למסקנה כי עליות בהיארעות הממאירות במכרסמים‬ ‫מיתרגמת לסיכון נמוך עבור בני אדם‪ ,‬וזאת מכיוון שעליות בעלות‬ ‫משמעות סטטיסטית התרחשו רק ברמות חשיפה תרופתיות‬ ‫הגבוהות פי כמה מאלו הצפויות בבני אדם‪ ,‬והגידול במקרי הסרטן‬ ‫לא השפיע על שיעורי ההישרדות הכוללת‪ .‬עם זאת‪ ,‬קשה להקיש‬ ‫מממצאי המחקרים בבעלי חיים על בני אדם‪ .‬כדי להמשיך לחקור‬ ‫קשר אפשרי בין סרטן מדולארי של בלוטת התריס ושימוש בתרופת‬ ‫הליראגלוטיד‪ ,‬ה־‪ FDA‬דרש ביצוע של מחקרים נוספים בבעלי חיים‬ ‫ובנייה של מסד נתונים לניטור ההיארעות השנתית של סרטן מדולארי‬ ‫של בלוטת התריס במשך ‪ 15‬השנים הבאות [‪.]1‬‬ ‫במקביל‪ ,‬לאור דיווחים על דלקת לבלב כתופעת לוואי בהקשר‬ ‫לשימוש בתרופות אקסנטיד (בייטא) וסיטאגליפטין (ג'נוביה)‪ ,‬לצד‬ ‫האפשרות כי השיעורים הבסיסיים של דלקת הלבלב בחולים עם‬ ‫סוכרת עלולים להיות גבוהים פי שלושה מזה שבקרב אנשים ללא‬ ‫סוכרת [‪ ,]4‬ה־‪ FDA‬דורש מיצרני התרופות אקסנטיד (‪)exenatide‬‬ ‫וסיטאגליפטין (‪ )sitagliptin‬לציין באופן בולט בתוויות התרופות את‬ ‫האפשרות לסיכון מוגבר לדלקת הלבלב ולנהל מחקרים נוספים‬ ‫בבעלי חיים‪.‬‬ ‫בחודש דצמבר ‪ ,2008‬ה־‪ FDA‬קבע קווים מנחים לתעשייה‬ ‫במתווה המלצות להערכת סיכון קרדיו־וסקולרי מכל סוג שהוא‪,‬‬ ‫העלול להיגרם מתרופות חדשות כנגד סוכרת [‪ .]5‬על פי המאמר‪,‬‬ ‫תרופת הליראגלוטיד בניסויי שלב ‪ 2‬ושלב ‪ 3‬עמדה בתקן מחמיר‬ ‫זה‪ ,‬המאפשר לפסול עלייה בלתי־מקובלת בסיכון הקרדיו־וסקולרי‪.‬‬ ‫בכל מקרה‪ ,‬ה־‪ FDA‬דורש מחקר אחרי אישור התרופה‪ ,‬לצורך‬ ‫הערכת הבטיחות הקרדיו־וסקולרית [‪ .]1‬ה־‪ FDA‬מצפה ללמוד יותר‬ ‫על בטיחות הליראגלוטיד באמצעות מחקרים אחרי אישור התרופה‬ ‫וממחקרים קליניים‪.‬‬ ‫בשלב זה התרופה אושרה לשימוש אצל חולים סוכרתיים כקו‬ ‫שני לאחר דיאטה ופעילות גופנית [‪ ,]1‬תוך הפעלת שיקול דעת‬ ‫להערכה אם הפרופיל של תועלת–סיכון הינו חיובי עבור כל מטופל‬ ‫אינדיבידואלי‪ ,‬כל זאת תוך מעקב אחר המידע הקשור למתן התרופה‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‪:‬‬ ‫‪1. Parks M and Rosebraugh C. Weighing risks and benefits of‬‬ ‫‪liraglutide--the FDA's review of a new antidiabetic therapy. N Engl J‬‬ ‫‪Med. 2010; 4;362(9):774-7.‬‬ ‫‪2. Knudsen B, Madsen LW, Andersen S, Almholt K, de Boer AS,‬‬

‫‪26‬‬

‫יולי ‪2010‬‬

‫‪Drucker DJ, Gotfredsen C, Egerod FL, Hegelund AC, Jacobsen H,‬‬ ‫‪Jacobsen SD, Moses AC, Mølck AM, Nielsen HS, Nowak J, Solberg‬‬ ‫‪H, Thi TD, Zdravkovic M. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists‬‬ ‫‪activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell‬‬ ‫‪proliferation. Endocrinology. 2010; 151(4):1473-86.‬‬ ‫‪3. Costante G, Meringolo D, Durante C, et al. Predictive value of serum‬‬ ‫‪calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid‬‬ ‫‪carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid‬‬ ‫‪nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:450-455.‬‬ ‫‪4. Noel RA, Braun DK, Patterson RE, Bloomgren GL. Increased risk‬‬ ‫‪of acute pancreatitis and biliary disease observed in patients‬‬ ‫‪with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabetes Care‬‬ ‫‪2009;32:834-838.‬‬ ‫‪5. Guidance for industry: diabetes mellitus — evaluating‬‬ ‫‪cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2‬‬ ‫‪diabetes. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration, 2008.‬‬ ‫‪(Accessed February 12, 2010, at http://www.fda.gov/downloads/‬‬ ‫‪Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/‬‬ ‫)‪ucm071627.pdf.‬‬