Wetenschappelijke basis van de toepassing van micronutriënten als een effectieve, veilige en betaal by Dr. Rath

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki 15. Januari 2021

Wetenschappelijke basis van de toepassing van micronutriënten als een effectieve, veilige en betaalbare wereldwijde gezondheidszorg-strategie om te helpen de coronaviruspandemie onder controle te krijgen.

Dr. Aleksandra Niedzwiecki en Dr. Matthias Rath Dr. Rath Research Institute, San Jose, Californië

Wereldwijde gevolgen van de COVID-19-pandemie Medio december 2020 waren wereldwijd meer dan 70 miljoen gevallen van COVID-19 bevestigd en had de ziekte meer dan 1,6 miljoen levens geëist. Volgens een gezamenlijke verklaring van de ILO, de FAO, de IFAD en de WHO van 13 oktober 2020 “heeft de COVID-19-pandemie wereldwijd geleid tot een dramatisch verlies aan mensenlevens en vormt zij een ongekende uitdaging voor de volksgezondheid, de voedselsystemen en de arbeidswereld. De economische en sociale ontwrichting die door de pandemie is veroorzaakt, is verwoestend: tientallen miljoenen mensen dreigen in extreme armoede te vervallen, terwijl het aantal ondervoede mensen, dat momenteel op bijna 690 miljoen wordt geschat, tegen het einde van het jaar tot meer dan 800 miljoen zou kunnen stijgen”.1 Bovendien vormt de brede sociaal-economische impact van deze pandemie een bedreiging voor de duurzaamheid van alle sectoren van de samenleving over de hele wereld, met gevolgen voor onder meer de geestelijke gezondheid, de voedselvoorziening, de medische dienstverlening, het onderwijs en de energievoorziening.2 Deze verklaring benadrukt het belangrijke, maar vaak over het hoofd geziene feit dat gezonde voeding met een volledig spectrum aan microvoedingsstoffen de basis vormt van de werking van ons immuunsysteem en een doeltreffende bescherming biedt tegen infecties, inclusief COVID-19.

Correspondentie naar Dr. Aleksandra Niedzwiecki, Dr. Rath Research Institute, 5941 Optical Court, San Jose, Ca 95138, USA. E-Mail: author@jcmnh.org

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

Cellulaire mechanismen van SARS-CoV-2 infectie Het virus dat is geïdentificeerd als de oorzaak van de COVID-19-pandemie is een type coronavirus dat SARSCoV-2 wordt genoemd (zie afbeelding 1). Bij besmette mensen veroorzaakt het een ernstige ademhalingsziekte die bekend staat als Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), met mogelijk fatale gevolgen.

Spike eiwit Virale envelop RNA

Afbeelding 1: Structuur van een coronavirus Het binnendringen van het SARS-CoV-2-virus in de cel gebeurt door binding van een virale Spike-glycoproteïne aan zijn cellulaire receptor, die ACE2 (angiotensine-converterend enzym 2) genoemd wordt (zie

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

afbeelding 2).3 ACE2 is aanwezig op vele celtypes in het menselijk lichaam, vooral in grote getale op celsystemen van de longen (alveolaire-epitheelcellen), de neus (nasale epitheelcellen), het hart, de bloedvaten (endotheelcellen) en andere organen.4,5 Onlangs werd een andere receptor voor het SARS-CoV2-virus op het celoppervlak geïdentificeerd, die bekend is als neuropilin-1 (NRP-1) 6 Deze receptor is vooral aanwezig op endotheel- en epitheelcellen van de ademhalingsorganen en is ook betrokken bij het infectieproces van SARS-CoV-2.7 De virale binding aan cellulaire receptoren gebeurt via een specifieke sequentie op het SARS-CoV-2 Spike-eiwit, bekend als het receptor-bindend-domein (RBD), dat bepalend is voor de agressiviteit (infectiviteit) van het virus en momenteel het doelwit vormt voor therapeutische interventie en vaccinaties (zie afbeelding 3). Het RBD dat zich op de S1-subeenheid van de virale “spike” bevindt, herkent de ACE2-receptor met behulp van een specifieke complementaire structuur (sleutel-slot-principe).8 Het RBD richt zich op en houdt het

Virus

Virale toegang met behulp van TMPRSS2 en furine

Virale endocytose en verwerking

Kathepsine L Vrijgave van viraal RNA

Vrijgave van virale partikels uit de geïnfecteerde cel Afbeelding 2: Belangrijke stappen van SARS-CoV-2 infectie van menselijke cellen

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

S1-eiwitdomein geopend om de aanhechting van het virus aan de menselijke ACE2-receptor mogelijk te maken. Deze conformatieverandering van het RBD leidt tot versmelten met het membraan van de gastheercel via een andere (de S2) subeenheid van het Spike-eiwit. Die S2-subeenheid helpt het virus die veranderde stand te behouden, hetgeen – na het binnendringen (endocytose) van het virus in de cel – van belang is voor het versmelten van het virus met structuurbestanddelen van de cel.9,10

Menselijk ACE2 Receptor-bindenddomein (RBD) S1 subunit S2 subunit Virale envelop

Afbeelding 3: Eigenschappen van SARS-CoV-2 binding

aan ACE2-cellulaire receptoren

Zoals zichtbaar in afbeelding 2, zijn bij zowel de binding als de verwerking van het virus in de cellen verschillende eiwitsplitsende enzymen (proteasen) betrokken, zoals het type II-transmembraan-serineprotease (TMPRSS2), furine, kathepsine-L en andere.11,12 Eenmaal in de cel gebruikt SARS-CoV-2 zijn RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp) om zijn genetisch materiaal (RNA) over te brengen, wat een voorwaarde is voor vermeerdering (replicatie) van het virale erfelijke materiaal (genoom) binnen in de lichaamscellen.13

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

Huidige aanpak van de COVID-19 pandemie Ondanks zoveel vooruitgang in de geneeskunde, de wetenschap en de technologie, vertrouwen we nog steeds op sociale afstands- en isolatiemethoden om de verspreiding van virussen te beperken. Medische interventies en behandelingen hebben gemengde resultaten opgeleverd, met in sommige landen tot nu toe slechts enkele verbeteringen. Een andere strategie om een einde te maken aan de COVID-19-pandemie berust op vaccins die zijn ontwikkeld met behulp van experimentele RNA- en DNA-gebaseerde technologie. Deze vaccins verschillen van de traditionele vaccins, die verzwakte of gedode virussen bevatten. In plaats daarvan bevatten zij een genetische blauwdruk (RNA of DNA) van het Spike-eiwit van SARSCoV-2. De op DNA gebaseerde vaccins maken gebruik van viraal DNA dat in een ander soort virus - meestal adenovirussen - is verpakt met het doel het virale genfragment het menselijk lichaam in te brengen om productie van viraal eiwit te starten en een immuunrespons op te wekken. Bij op RNA gebaseerde vaccins wordt het mRNA dat codeert voor het virale Spike-eiwit verpakt in lipide nanodeeltjes om de cel binnen te dringen, waar het door cellulaire productie-eenheden (ribosomen) wordt vertaald tot het virale eiwit. Dit eiwit wordt in de cel verder verwerkt. Op die manier wordt een specifieke afweerreactie (T-cel-immuniteit) en tevens de productie van antilichamen op gang gebracht. Sinds de introductie van mRNA-vaccins zijn er meldingen van meestal milde, voorbijgaande bijwerkingen (koorts, hoofdpijn, enz.). Bij sommige patiënten zijn echter onmiddellijk na de injectie ernstige allergische reacties gerapporteerd, zoals verlammingen van de gezichtszenuw en ontstekingen van de wervelkolom.14 De immuniteitseffectiviteit en de bijwerkingen van deze vaccinatie op lange termijn zijn niet bekend. Al deze factoren dragen bij tot scepsis en weerstand tegen deze vaccinatie.

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

Behoefte aan veilige en doeltreffende strategieën om de coronapandemie te bestrijden en te voorkomen Verminderde immuniteit is een belangrijke risicofactor voor infectie met en overlijden door coronavirussen. Ouderen en personen met comorbiditeiten zoals hypertensie, diabetes, kanker en obesitas zijn ernstiger getroffen door COVID-19. Bij deze groepen mensen treden ook vaker gezondheidscomplicaties op.15-17 Al deze risicofactoren worden in verband gebracht met tekorten aan micronutriënten, veroorzaakt door een onevenwichtige voeding of door genetische aanleg met verhoogde behoefte aan microvoedingsstoffen, of door het gebruik van diverse farmaceutische middelen, door roken, milieuvervuiling en andere externe factoren. Samen dragen al deze factoren bij tot een verminderde algehele gezondheid van de desbetreffende personen, echter vooral tot verzwakking van het immuunsysteem.

Aan het begin van de COVID-19 pandemie werd een samenhang vastgesteld tussen lage vitamine D-spiegels, zinktekort en risico op infectie.18 Een tekort aan zink beperkt daarbij belangrijke immuunfuncties zoals het opruimen (fagocytose) van ziekteverwekkers, de activiteit van zogenoemde “natuurlijke killercellen” en andere.19 De combinatie van zink met vitamine C bleek immuunversterkende effecten te hebben.20 Ook vitamine D heeft positief effect op verschillende aspecten van het immuunsysteem. Het beïnvloedt het cellulaire immuunsysteem doordat het de overmatige productie remt van cytokinen, die wordt uitgelokt door virale infecties, waaronder die met het coronavirus dat verantwoordelijk is voor COVID-19. Vitamine D kan ook weefselschade verminderen, ontstaan bij infectie door een explosie van biologische signaalstoffen (cytokinen), die ook wel ‘cytokinenstorm’ genoemd wordt.21 De combinatie van vitamine C met bepaalde aminozuren, groene thee-extract, en andere microvoedingsstoffen liet bijzondere voordelen zien. Die combinatie was

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

in staat de presentatie (expressie) van cellulaire ACE2-receptoren – de toegangsdeuren van het coronavirus - in longcellen te remmen. Dit effect was extra duidelijk bij ontstekingsprocessen (onder pro-inflammatoire omstandigheden).22,23 Vitamine C heeft een sterke antivirale werking en remmende invloed op ontstekingsprocessen, waarvan bekend is dat die een belangrijke rol spelen bij coronavirusinfecties, en tot de reeds beschreven levensbedreigende ‘cytokinenstorm’ kunnen leiden.24,25 Vitamine C werkt ook synergetisch met vitamine D en zink bij het beschermen van de cel-lagen van het lichaam, die gezien worden als zogenoemde “barrières” en een belangrijke drempel vormen tegen het binnendringen van ziekteverwekkers in het lichaam. Ook op die cellen van het immuunsysteem heeft deze combinatie van microvoedingsstoffen een positief effect.26 Ook de groep van B-vitamines is van belang voor een optimale functie van het immuunsysteem bij de afweer tegen virale infecties en de productie van antilichamen.27 Een tekort aan vitamine B6 vermindert beide “zuilen” van de immuunafweer - zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. Zowel de nieuwvorming van lymfocyten, en hun rijping (differentiatie), als de productie van antilichamen wordt door een tekort aan vitamine B6 beperkt.28,29 Vooral ouderen hebben dikwijls een tekort aan vitamine B12 en foliumzuur, wat een negatieve invloed heeft op hun immuniteit.30,31 Verschillende plantenextracten hebben ook gunstige effecten op het immuunsysteem.32 Onder deze stoffen heeft bijvoorbeeld fucoïdan, een zwavelhoudend (gesulfeerd) complex suikermolecuul uit bruinalgen, een zeer brede positieve invloed op het immuunsysteem, met name bij de afweer tegen virale infecties. Het verbetert

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

de functie van verschillende celsystemen die betrokken zijn bij de immuunafweer, inclusief de opruimcellen (macrofagen) en de zogenoemde “NK-cellen” (natural killer cells).33,34 Ook de al genoemde signaalstoffen, de cytokinen, worden door deze plantenbestanddelen positief beïnvloed. Naast deze specifieke plantenbestanddelen hebben algemeen gezien polyfenolen- en vitamine C-rijke vruchten en groentesoorten – zure kersen, lycheevruchten, gemberwortel en andere - eveneens sterke ontstekingsremmende en antioxiderende effecten laten zien in een groot aantal studies.35 Toepassing van micronutriënten tegen coronavirussen Sinds het uitbreken van de COVID-19 pandemie is er toenemende belangstelling voor de toepassing van veilige en doeltreffende natuurlijke benaderingen die de werking van het immuunsysteem ondersteunen en directe antivirale effecten hebben op het coronavirus.

Algemeen geldt: Micronutriënten, vooral wanneer ze in combinaties worden toegepast, spelen bij de afweer tegen infecties en bij de optimering van de functie van het immuunsysteem een belangrijke rol, en ondersteunen daarmee de afweer tegen virussen en andere ziekteverwekkers. Met betrekking tot de coronavirussen is belangrijk te weten, dat deze combinatie van microvoedingsstoffen niet alleen tegen een bepaalde variant van het coronavirus werkzaam is, maar ook tegen mutaties van coronavirussen. Bovendien gelden microvoedingsstoffen algemeen gezien als veilig en zonder bijwerkingen. Sinds het begin van COVID-19 hebben verschillende studies gezocht naar enkelvoudige natuurlijke stoffen gezocht die de eerste stap van infectie- de binding van het Spike-eiwit op het virusoppervlak aan zijn natuurlijke cellulaire receptor aan het celoppervlak- remmen. Veel

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

van deze studies pasten moleculaire modelleringsmethoden toe, waarbij ze probeerden de structuur van het virale Spike-eiwit (“sleutel”) aan te passen an de structuur van de ACE2-cel-receptor (“slot”).17 Ook werden een aantal theoretische evaluaties uitgevoerd, waarbij microvoedingsstoffen die al bij andere ziekteverwekkers succesvol onderzocht waren, nu op coronavirussen werden getest.36 In een paar studies werden bepaalde microvoedingsstoffen getest in hoeverre ze de binding van het COVID Spike-eiwit aan zijn specifieke ACE2-receptor op het celoppervlak kunnen remmen.37,38 Klinische toepassingen van micronutriënten tegen coronavirussen Veel studies adviseren inname van vitamine C om infecties van de onderste luchtwegen onder controle te houden. Vitamine C-suppletie is een van de meest overtuigende therapeutische interventies tegen coronavirussen.39-42 In een klinisch onderzoek in de VS werd gemeld dat intraveneuze (IV) doses vitamine C het door bloedvergiftiging (sepsis) veroorzaakt risico op Acuut Respiratoir Distress Syndroom (ARDS) verminderde. ARDS is levensbedreigende longschade waarbij door de geïnfecteerde – en daarmee “ondicht” geworden – epitheellaag vermeerd weefselvloeistof in de longen lekt, waardoor de ademhaling wordt belemmerd en de zuurstoftoevoer naar het lichaam afneemt. De ontwikkeling van ARDS bij patiënten met COVID-19 is een levensbedreigende complicatie.43 In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische interventiestudie werd bovendien gedocumenteerd dat hooggedoseerde vitamine C het sterftecijfer bij patiënten met gevorderde stadia van COVID-19 bijna kan halveren.44 Deze multi-center klinische studie, gecoördineerd door het universitaire ziekenhuis van Wuhan, de plaats waar

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

de huidige pandemie is uitgebroken, omvatte COVID-19 patiënten die beademd werden op de intensive care. Deze ernstig zieke patiënten kregen dagelijkse doses van 24 gram vitamine C, intraveneus toegediend. Vergeleken met patiënten die slechts een placebo kregen, kon door de toediening van hooggedoseerde vitamine C het leven van elke tweede patiënt gered worden. De patiënten die deze hooggedoseerde vitamine C-behandeling kregen, hadden ook een significant beter zuurstofgehalte van hun bloed, wat er op wijst dat de zuurstof zich beter door de lucht-bloed barriere (epitheellaag van de longen) kan verplaatsen naar de rode bloedcellen. Dat betekent dus dat het longweefsel minder ontstoken is, een feit dat in deze studie werd bevestigd door duidelijk lagere niveaus van ontstekingsmarkers (Interleukine-6) bij de vitamine C-patiënten. De overlevingskansen van COVID-19 patiënten in deze vitamine C-studie waren onevenredig beter dan in andere klinische studies, waarbij een farmacetisch preparaat (Remdesivir) ingezet was, dat door de WHO geadviseerd was voor de behandeling van COVID-19 patiënten wereldwijd.

Korte tijd later werd deze bewering door de WHO gerelativeerd: in een officiële verklaring van november 2020 verklaarde dezelfde organisatie dat er momenteel geen bewijs zou zijn, en dat Remdesivir net zo weinig als andere geteste farma-preparaten het overleven van COVID-19 patiënten significant kan verbeteren.45 Opgemerkt moet worden dat toedienen van hooggedoseerde vitamine C tot nu toe de enige klinisch bewezen richting is voor succesvolle, levensverlengende behandeling van COVID-19 patiënten. Sinds het uitbreken van de COVID-19-pandemie zijn in verschillende landen ook meerdere klinische studies met de vitamines C, D, A, B3 en zink gestart, zoals blijkt uit WHO-gegevens.46

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

Opmerkelijk is dat de klinische studies die het bewijs van de werkzaamheid van vitamine C bij de behandeling van COVID-19 patiënten laten zien, niet of nauwelijks ingaan op de specifieke en cellulaire mechanismen die deze belangrijke klinische observatie kunnen verklaren. Een algemeen bekende werking is het gebruik van vitamine C voor het immuunsysteem en voor krachtige antioxiderende eigenschappen. Ook de betekenis als cofactor voor talrijke bio-katalysatoren (enzymen) die betrokken zijn bij regulatieprocessen van de stofwisseling of van erfelijk materiaal (DNA), en de belangrijke functie bij de collageensynthese – en daarmee voor stabiliteit van de zogenoemde barrière-cellagen – zijn voor de gezondheidsbetekenis van vitamine C van groot belang. Verschillende onderzoeken van ons eigen instituut laten zien dat vitamine C ook doelgericht meerdere sleutelmechanismen remt, waarvan coronavirussen bij infectie van het lichaam gebruik maken. Daartoe behoren vooral ook het remmen van de productie (expressie) van de ACE2-receptoren op het oppervlak van menselijke lichaamscellen.22 Vooral betekenisvol was echter dat we konden aantonen, dat door de combinatie van vitamine C met bepaalde andere microvoedingsstoffen, deze remming van sleutelmechanismen van coronavirus-infectie aanzienlijk kan worden versterkt.23 Microvoedingsstoffen-combinaties voor natuurlijke beheersing van de coronavirus pandemie De antivirale werkzaamheid van een enkelvoudige microvoedingsstof, die zich richt op verschillende aspecten van de stofwisseling, kan door een combinatie van geselecteerde natuurlijke stoffen duidelijk verhoogd worden. Een verder voordeel van een dergelijke toepassing van een microvoedingsstoffen-combinatie, is dat daardoor een groot aantal cellulaire processen die van belang zijn voor afweer tegen ziekteverwekkers, gelijktijdig beïnvloed kunnen worden.

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

Bovendien hebben onze onderzoeken laten zien dat door een combinatie van specifieke microvoedingsstoffen de werkstoffen al in duidelijk geringere hoeveelheden werkzaam zijn, als wanneer deze enkelvoudig worden ingezet. Dit principe van voedingsstoffen-synergie – dwz. de wisselwerking en positieve invloed van enkelvoudige microvoedingsstoffen onder elkaar – is al meer dan twee decennia de focus van ons wetenschappelijk onderzoek met infecties – en ook met andere ziekten.47-49 We hebben vastgesteld dat vitamine C (ascorbinezuur) in hoge concentraties (tot 10 mM) de ACE2-productie zowel op genetisch (RNA) als ook op proteïne-niveau aanzienlijk kan verminderen. Bovendien kan vitamine C de remmende werking van andere natuurlijke verbindingen (groene thee-extracten/EGCG, baicaleïne, curcumine etc.) op de productie (expressie) van cellulaire ACE2-receptoren versterken (Ivanov et al., ter publicatie ingediend).

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

A: Micronutriënten bij verminderen van ACE2 en NRP-1 receptoren Het verminderen van ACE2- en neuropilin (NRP-1)-receptoren - de beide tot dusverre bekende “docking stations” van het voor COVID-19 verantwoordelijke coronavirus (SARS-CoV-2)- is een belangrijk therapeutisch doel om de virale agressiviteit/besmettelijkheid te verlagen. Onze eerdere studies toonden aan dat een specifieke combinatie van microvoedingsstoffen de expressie van ACE2-receptoren op menselijke longcellen (alveolaire epitheelcellen) met 90% kan remmen.22,23 In een recentere studie toonden we aan dat deze microvoedingsstoffen ook de expressie van NRP-1-receptoren kunnen verlagen.38 Met betrekking tot de remmende werking van het spoorelement zink op de SARS-CoV-2/ACE2 interactie50 , lieten onze onderzoeken zien dat dit effect door combinatie met vitamine C aanmerkelijk versterkt kan worden. Zo leidt zinkaspartaat in een concentratie van 33 µM tot remming van ACE2 met 22%. In combinatie met ascorbaat wordt dit remmend effect meer dan verdubbeld en resulteert in 62% ACE2-remming. 23

Voorkomen dat SARS-CoV-2 virionen zich binden aan cellulaire receptoren

• Vermindering van het aantal

ACE2- en NRP-1-receptoren op gastheercellen

• Remming van virale RBD-binding aan cellulaire receptoren

• Remming van de activiteit van

TRMPSS2 en furine, die helpen bij virale toegang

Afbelding 4:

Microvoedingsstoffen beïnvloeden mechanismen die betrokken zijn bij SARS-CoV-2-infectie van menselijke cellen JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

In september 2020 is in de Mayo Clinic (VS) een gerandomiseerde klinische studie met 4500 deelnemers gestart, om de rol van zink ten opzichte van multivitamine- suppletie te testen bij ondersteuning van het immuunsysteem in de context van de COVID-19 pandemie. De resultaten worden verwacht in september 2021.51 B: Micronutriënten remmen de RBD-binding aan cellulaire ACE2-receptoren Zoals hierboven toegelicht, vormt de interactie van het receptorbindend domein (RBD), een bestanddeel van het virus-oppervlakte-eiwit (spike-eiwit), met zijn bindingsplaats op het lichaamscellen-oppervlak (ACE2-receptoren) het kader voor de ontwikkeling van “blokkers” (inhibitoren), die de toegang van het virus en daarmee infecties zouden kunnen verhinderen.

Onze studies laten ook zien dat verschillende natuurlijke stoffen, zoals vitaminen en vetzuren, de binding van virussen aan het cel-oppervlak, dwz. de interactie tussen het virale RBD en de cellulaire ACE2-receptoren, rechtstreeks kunnen storen.38 Bovendien konden we aantonen dat een specifieke combinatie van plantaardige verbindingen het vasthechten van SARS-CoV-2 pseudovirussen aan de ACE2-receptoren kan remmen.38 Opmerkelijk is, dat de remmende werking van die microvoedingsstoffen-combinatie zich zowel voor als ook na het binnendringen van dit virus in de cellen ontplooit.38 Deze gegevens bevestigen de hoge werkzaamheid van microvoedingsstoffen bij het remmen van virusvermeerdering in al geïnfecteerde cellen – en daarmee bij het verhinderen van de uitbreiding van deze virale infectie. Microvoedingsstoffen bij het remmen van TMPRSS2, furine, en kathepsine-L-activiteiten Zowel voor het binnendringen van het virus in de lichaamscellen, als ook voor de vermeerdering van dat virus, is een aantal bio-katalysatoren (enzymen) nodig. Kathepsine-L, een eiwitsplitsend enzym (endosomale protease), het celmembraan-gebonden enzym (mem-

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

braan geassocieerde serine protease TMPRSS2) en ook het enzym furine vergemakkelijken zowel de toegang van het coronavirus (SARS-CoV-2) in de lichaamscellen als ook de virusvermeerdering.52 Op grond daarvan is remmen van de activiteit van deze enzymen noodzakelijk om het infectierisico effectief te verlagen. Naast de rol bij de SARS-CoV-2 (COVID-19)-infectie is de binding tussen het Spike-eiwit, furine, en ACE-receptor ook in relatie tot het optreden van ongewenste hart- en vaat- complicaties van belang.53 Onze studies hebben aangetoond dat natuurlijke verbindingen de activiteit van al deze enzymen gelijktijdig kunnen remmen.38 Micronutriënten bij het remmen van RdRp-polymerase In vitro-experimenten tonen aan dat zink antivirale activiteit bezit door middel van remming van SARS-CoVRNA-polymerase. Zink-kationen (Zn2+) – met name in combinatie met zinkionofoor pyrithion - remmen het voor virusvermeerdering belangrijke enzym (RNA-polymerase RdRp) van het SARS-coronavirus, door het remmen van replicatie.54 Onze studies lieten zien, dat de door ons geteste combinatie van specifieke microvoedingsstoffen de RdRp-activiteit met 100% kon remmen, dwz. een volledige blokkade van dit voor virusvermeerdering belangrijke enzym bereikte.38 CONCLUSIES Samenvattend tonen deze bevindingen de betekenisvolle mogelijkheid van microvoedingsstoffen aan, vooral in specifieke combinatie, als een nieuwe therapeutische strategie in de bestrijding van de COVID-19-pandemie. Door tegelijkertijd de belangrijke mechanismen van coronavirus (SARS-CoV-2)-infectie te remmen, is deze

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

nieuwe onderzoeksbenadering superieur aan andere maatregelen die momenteel worden gebruikt om de COVID-19-pandemie onder controle te krijgen. Een ander doorslaggevend voordeel is, dat deze natuurlijke stoffen feitelijk zonder bijwerkingen wereldwijd kunnen worden toegepast.

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

Op grond van deze nieuwe bevindingen zouden met name beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg tekorten aan microvoedingsstoffen als sleutelfactor bij de beoordeling van patiënten met COVID-19- aandoeningen in overweging moeten nemen, met mogelijkheid van gerichte suppletie van microvoedingsstoffen als onderdeel van een strategie ter bestrijding van de coronavirus pandemie.

REFERENTIES

1. Impact of COVID-19 on people’s livehoods, their health and our food systems. Word Health Organization Website. https://www.who.int/news/item/13-10-2020-impact-ofcovid-19-on-people‘s-livelihoods-their-health-and-ourfood-systems Published October 13, 2020. Accessed January 13, 2021. 2. Nicola M, Alsafi Z, Sohrabi C, et al. The socio-economic implications of the coronavirus pandemic (COVID-19): A review. Int J Surg. 2020;78:185-193. doi:10.1016/j.ijsu.2020.04.018 3. Tai W, He L, Zhang X, et al. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell Mol Immunol. 2020;17(6):613-620. doi:10.1038/s41423-020-0400-4

4. Sungnak W, Huang N, Bécavin C, et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat Med. 2020;26(5):681-687. doi:10.1038/s41591-020-0868-6 5. Mahmoud IS, Jarrar YB, Alshaer W, Ismail S. SARS-CoV-2 entry in host cells-multiple targets for treatment and prevention. Biochimie. 2020;175:93-98. doi:10.1016/j.biochi.2020.05.012 6. Daly JL, Simonetti B, Klein K, et al. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science. 2020;370(6518):861-865. doi:10.1126/science.abd3072 7. Cantuti-Castelvetri L, Ojha R, Pedro LD, et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science. 2020;370(6518):856-860. doi:10.1126/science.abd2985

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

8. Lin L, Ting S, Yufei H, Wendong L, Yubo F, Jing Z. Epitope-based peptide vaccines predicted against novel coronavirus disease caused by SARS-CoV-2. Virus Res. 2020;288:198082. doi:10.1016/j.virusres.2020.198082 9. Laha S, Chakraborty J, Das S, Manna SK, Biswas S, Chatterjee R. Characterizations of SARS-CoV-2 mutational profile, spike protein stability and viral transmission. Infect Genet Evol. 2020;85:104445. doi:10.1016/j.meegid.2020.104445

18. Meltzer DO, Best TJ, Zhang H, Vokes T, Arora V, Solway J. Association of Vitamin D Status and Other Clinical Characteristics With COVID-19 Test Results. JAMA Netw Open. 2020;3(9):e2019722. Published 2020 Sep 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.19722 19. Wessels I, Rolles B, Rink L. The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19 Pathogenesis. Front Immunol. 2020;11:1712. Published 2020 Jul 10. doi:10.3389/fimmu.2020.01712

10. Shang J, Wan Y, Luo C, et al. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(21):11727-11734. doi:10.1073/ pnas.2003138117

20. Wintergerst ES, Maggini S, Hornig DH. Immuneenhancing role of vitamin C and zinc and effect on clinical conditions. Ann Nutr Metab. 2006;50(2):85-94. doi:10.1159/000090495

11. Simmons G, Zmora P, Gierer S, Heurich A, Pöhlmann S. Proteolytic activation of the SARS-coronavirus spike protein: cutting enzymes at the cutting edge of antiviral research. Antiviral Res. 2013;100(3):605-614. doi:10.1016/j.antiviral.2013.09.028

21. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;:]. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi:10.1016/S01406736(20)30183-5

12. Bosch BJ, van der Zee R, de Haan CA, Rottier PJ. The coronavirus spike protein is a class I virus fusion protein: structural and functional characterization of the fusion core complex. J Virol. 2003;77(16):8801-8811. doi:10.1128/jvi.77.16.8801-8811.2003

22. Ivanov V, Ivanova S, Niedzwiecki A, Rath M, Effective and safe global public health strategy to fight the COVID19 pandemic: Specific micronutrient composition inhibits Coronavirus cell-entry receptor (ACE2) expression, J Cellular Medicine and Natural Health. 2020.

13. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol. 2015;1282:1-23. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1

23. Ivanov V, Goc A, Ivanova S, Niedzwiecki A, M. Rath R, Inhibition of coronavirus receptor ACE2 expression by ascorbic acid alone and in combinations with other natural compounds. 2020. Submitted.

14. Allen A, Kaiser LS. NIH ‘Very concerned’ about serious side effect in Coronavirus vaccine trial. Scientific American. September 15, 2020. https://www.scientificamerican.com/article/nih-veryconcerned-about-serious-side-effect-in-coronavirusvaccine-trial/ Accessed January 13, 2021. 15. Hu Y, Sun J, Dai Z, et al. Prevalence and severity of corona virus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. J Clin Virol. 2020;127:104371. doi:10.1016/j.jcv.2020.104371

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

24. Boretti A, Banik BK. Intravenous vitamin C for reduction of cytokines storm in acute respiratory distress syndrome. PharmaNutrition. 2020;12:100190. doi:10.1016/j.phanu.2020.100190 25. Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamin C and immune cell function in inflammation and cancer. Biochem Soc Trans. 2018;46(5):1147-1159. doi:10.1042/BST20180169

16. Ejaz H, Alsrhani A, Zafar A, et al. COVID-19 and comorbidities: Deleterious impact on infected patients. J Infect Public Health. 2020;13(12):1833-1839. doi:10.1016/j.jiph.2020.07.014

26. Name JJ, Souza ACR, Vasconcelos AR, Prado PS, Pereira CPM. Zinc, Vitamin D and Vitamin C: Perspectives for COVID-19 With a Focus on Physical Tissue Barrier Integrity. Front Nutr. 2020;7:606398. Published 2020 Dec 7. doi:10.3389/fnut.2020.606398

17. Wu C, Liu Y, Yang Y, et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B. 2020;10(5):766-788. doi:10.1016/j.apsb.2020.02.008

27. Shane B. Folic acid, vitamin B-12, and vitamin B-6. In: Stipanuk M, ed. Biochemical and Physiological Aspects of Human Nutrition. 2nd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2006:693-732.

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

28. Chandra RK, Sudhakaran L. Regulation of immune responses by vitamin B6. Ann N Y Acad Sci. 1990;585:404423. doi:10.1111/j.1749-6632.1990.tb28073.x 29. Rall LC, Meydani SN. Vitamin B6 and immune competence. Nutr Rev. 1993;51(8):217-225. doi:10.1111/j.1753-4887.1993.tb03109.x 30. Gross RL, Reid JV, Newberne PM, Burgess B, Marston R, Hift W. Depressed cell-mediated immunity in megaloblastic anemia due to folic acid deficiency. Am J Clin Nutr. 1975;28(3):225-232. doi:10.1093/ajcn/28.3.225 31. Erkurt MA, Aydogdu I, Dikilitaş M, et al. Effects of cyanocobalamin on immunity in patients with pernicious anemia. Med Princ Pract. 2008;17(2):131-135. doi:10.1159/000112967 32. Sumera W, Goc A, Niedzwiecki A, Rath M, The micronutrient combination with immune-enhancing effects. J Cellular Medicine and Natural Health. 2020. 33. Maruyama H, Tamauchi H, Iizuka M, Nakano T. The role of NK cells in antitumor activity of dietary fucoidan from Undaria pinnatifida sporophylls (Mekabu). Planta Med. 2006;72(15):1415-1417. doi:10.1055/s-2006-951703 34. Li B, Lu F, Wei X, Zhao R. Fucoidan: structure and bioactivity. Molecules. 2008;13(8):1671-1695. Published 2008 Aug 12. doi:10.3390/molecules13081671 35. Kelley DS, Adkins Y, Laugero KD. A Review of the Health Benefits of Cherries. Nutrients. 2018;10(3):368. Published 2018 Mar 17. doi:10.3390/nu10030368 36. Quiles JL, Rivas-García L, Varela-López A, Llopis J, Battino M, Sánchez-González C. Do nutrients and other bioactive molecules from foods have anything to say in the treatment against COVID-19?. Environ Res. 2020;191:110053. doi:10.1016/j.envres.2020.110053

37. Goc A, Sumera W, Ivanov V, Niedzwiecki A, Rath M. Micronutrient combination inhibits two keys steps of coronavirus (SARS_CoV-2) infection: vital binding to ACE2 receptor and its cellular receptor, J Cellular Medicine and Natural Health. 2020. 38. Goc A, Ivanov V, Ivanova S, Chatterjee M, Rath M, Niedzwiecki A, Simultaneous inhibition of key mechanisms of SARS- CoV-2 infection by a specific combination of plant-derived compounds. 2020 (submitted). 39. Matthay MA, Aldrich JM, Gotts JE. Treatment for severe acute respiratory distress syndrome from COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;8(5):433-434. doi:10.1016/S2213-2600(20)30127-2

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

40. Zhang J, Xie B, Hashimoto K. Current status of potential therapeutic candidates for the COVID-19 crisis. Brain Behav Immun. 2020;87:59-73. doi:10.1016/j.bbi.2020.04.046 41. Colunga Biancatelli RML, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetin and Vitamin C: An Experimental, Synergistic Therapy for the Prevention and Treatment of SARS-CoV-2 Related Disease (COVID-19). Front Immunol. 2020;11:1451. Published 2020 Jun 19. doi:10.3389/fimmu.2020.01451 42. Liu F, Zhu Y, Zhang J, Li Y, Peng Z. Intravenous high-dose vitamin C for the treatment of severe COVID-19: study protocol for a multicentre randomised controlled trial. BMJ Open. 2020;10(7):e039519. Published 2020 Jul 8. doi:10.1136/bmjopen-2020-039519 43. Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRISALI Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA. 2020 Jan 28;323(4):379]. JAMA. 2019;322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825 44. Zhang J, Rao X, Li Y, et al. Pilot trial of high-dose vitamin C in critically ill COVID-19 patients. Ann Intensive Care. 2021;11(1):5. Published 2021 Jan 9. doi:10.1186/s13613-020-00792-3 45. WHO recommends against the use of remdesivir in covid-19 patients. World Health Organization. https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/ who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid19-patients. Published January, 2021. 46. COVID-19 studies from the world health organization database. https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table 47. Goc A, Gehring G, Baltin H, Niedzwiecki A, Rath M. Specific composition of polyphenolic compounds with fatty acids as an approach in helping to reduce spirochete burden in Lyme disease: in vivo and human observational study. Ther Adv Chronic Dis. 2020;11:2040622320922005. Published 2020 May 24. doi:10.1177/2040622320922005 48. Jariwalla RJ, Niedzwiecki A, Rath M. The essentiality of nutritional supplementation in HIV infection and AIDS: Review of clinical studies and results from a community health micronutrient program. Bioactive Foods in Promoting Health. 323-342. 10.1016/B978-0-12-3746283.00022-0.

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021

CM & NH Cellular Medicine & Natural Health

JOURNAL

49. Turchenko LV, Voloshchuk EO, Ivanov V, Kalinovsky T, Niedzwiecki A, Rath M. Clinical improvement of active tuberculosis patients with complex treatment and nutritional supplementation. The Open Natural Products Journal. 2008;1: 20-26. 50. Speth R, Carrera E, Jean-Baptiste M, Joachim A, Linares A. Concentration-dependent effects of zinc on angiotensinconverting enzyme-2 activity (1067.4). FASEB J. 2014; 28(Suppl 1): 1067.42014.

52. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARSCoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052 53. Ming Y, Qiang L. Involvement of Spike Protein, Furin, and ACE2 in SARS-CoV-2-Related Cardiovascular Complications [published online ahead of print, 2020 Jul 11]. SN Compr Clin Med. 2020;1-6. doi:10.1007/s42399-020-00400-2 54. te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. 2010;6(11):e1001176. Published 2010 Nov 4. doi:10.1371/journal.ppat.1001176

ÂŠ Dr. Rath Research Institute | 2021

51. Zinc versus multivitamin micronutrient supplementation in the setting of COVID-19 (ZNCOVID-19). ClinicalTrials. gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04551339 Published September 16, 2020. Updated January 5, 2021. Accessed January 13, 2021.

Journal of Cellular Medicine and Natural Health A. Niedzwiecki

JOURNAL OF CELLULAR MEDICINE AND NATURAL HEALTH | 2021