Jornal Brasileiro de Pneumologia

Um dispositivo inalatório inovador com névoa de movimento brando e suave.2-5 Otimiza a deposição pulmonar pela alta fração de partículas finas.1,2,6,7

2 aplicações (puffs) consecutivas de 2,5 µg (5 µg) 1 vez ao dia.8

J Bras Pneumol. v.36, número 5, p. 523-668 Setembro/Outubro 2010

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Comunicações Originais ASMA Prevalência e fatores de risco para sibilância no primeiro ano de vida Performance of a word labeled visual analog scale in determining the degree of dyspnea during exercise-induced bronchoconstriction in children and adolescents with asthma

Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias

CIRURGIA Influência da estratégia ventilatória no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo experimental de transplante pulmonar unilateral de doadores após parada cardiocirculatória

DOENÇA INTERSTICIAL PULMONAR Predictors of physical and mental health-related quality of life in patients with interstitial lung disease: a multifactorial analysis

DPOC Dispneia em DPOC: Além da escala modified Medical Research Council

EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL Lung alterations in a rat model of diabetes mellitus: effects of antioxidant therapy

ONCOLOGIA Evolução do status de performance, índice de massa corpórea e distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos à quimioterapia Reprodutibilidade da versão em português do Brasil do European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão The revised tumor-node-metastasis staging system for lung cancer: changes and perspectives

TABAGISMO Fatores motivacionais que contribuem para a busca de tratamento ambulatorial para a cessação do tabagismo em um hospital geral universitário

TUBERCULOSE

“SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, UM MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO”.

Em Destaque Drogas antituberculose

BRONQUIECTASIAS

Este medicamento é contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à atropina ou a seus derivados.

A administração crônica de outros fármacos anticolinérgicos com SPIRIVA® não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

p.523-668

Referências Bibliográficas: 1. Newman SP. Use of gamma scintigraphy to evaluate the performance of new inhalers. J Aerosol Med. 1999;12 (Suppl 1): S25-31. 2. Hochrainer D, Holz H, Kreher C, Scaffidi L, Spallek M, Wachtel H. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat® Soft MistTM Inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med. 2005;18:273-282. 3. Hodder R.Design and interpretation of device preference trials: marketing tools or scientific instruments? Respiratory Drug Delivery. 2006;1:19-36.

4. Schürmann W, Schmidtmann S, Moroni P, Massey D, Qidan M. Respimat® Soft MistTM Inhaler versus hydrofluoroalkane metered dose inhaler: patient preference and satisfaction. Treat Respir Med. 2005; 4:53-61. 5. Hodder R, Reese PR. Asthma patients prefer Respimat® Soft MistTM Inhaler to Turbuhaler® . Presented at: International Society for Aerosols in Medicine (ISAM) 16th Congress; June 16-20, 2007; Tours, France. 6. Newman SP. Use of gamma scintigraphy toevaluate the performance of new inhalers. J Aerosol Med. 1999;12 (Suppl 1): S25-31. 7. Newman SP. Use of gamma scintigraphy to evaluate the performance of new inhalers. J Aerosol Med. 1999;12 (Suppl 1): S25-31. 8. Bula do produto.

Publicação Bimestral

Baixo grau de percepção da dispneia após teste de broncoprovocação induzida por metacolina em pacientes com asma

Setembro/Outubro 2010 volume 36 número 5

SPIRIVA® RESPIMAT® brometo de tiotrópio MS-1.0367.0137 uso adulto; APRESENTAÇÃO: Frasco com 4 ml (contém 60 doses ou 60 puffs: equivale a 1 mês de tratamento) acompanhado do inalador RESPIMAT®. INDICAÇÕES: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC - incluindo bronquite crônica e enfisema). CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade à atropina ou a seus derivados ou a qualquer componente da formulação. REAÇÕES ADVERSAS: Boca seca, tontura, arritmia cardíaca, disfonia, tosse, faringite, epistaxe, candidíase orofaríngea, disfagia, constipação, prurido, rash,disúria e retenção urinária pressão intraocular aumentada, glaucoma, visão embaçada, broncoespasmo, laringite, doença de refluxo gastresofágico (dispepsia), gengivite, glossite e estomatite, edema angioneurótico, urticária, infecção e úlcera de pele, pele seca, infecção do trato urinário, desidratação, insônia, sinusite, obstrução intestinal inclusive íleo paralítico, reações de hipersensibilidade, edema articular. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Não é recomendada a administração crônica de outras medicações anticolinérgicas com SPIRIVA® RESPIMAT®. ADVERTÊNCIAS: SPIRIVA® RESPIMAT® é um broncodilatador de manutenção para uso uma vez ao dia, e não deve ser utilizado para o tratamento inicial de episódios agudos de broncoespasmo. SPIRIVA® RESPIMAT® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia da próstata, obstrução do colo da bexiga ou distúrbio de condução cardíaca. Medicamentos inalatórios podem provocar o aparecimento de broncoespasmo. Pode ocorrer reações de hipersensibilidade imediata. Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas: Tontura ou visão embaçada podem influenciar na habilidade de dirigir e operar máquinas. Gravidez e lactação: Os estudos pré-clínicos não indicam efeitos perigosos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário e fetal, durante o parto ou no desenvolvimento pós- natal. Pela falta de estudos adicionais, SPIRIVA® RESPIMAT® não deve ser utilizado em mulheres grávidas ou lactantes, a menos que os benefícios previstos superem os possíveis riscos para o lactente. O brometo de tiotrópio está classificado na categoria de risco C em relação ao uso durante a gravidez. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO. Desconhecem-se restrições ou precauções especiais para o uso do produto em pacientes com idade acima de 65 anos, desde que sigam corretamente as precauções e a orientação médica. A segurança e eficácia de SPIRIVA® em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Função Renal e Hepática: Pacientes com função hepática e renal comprometida podem utilizar SPIRIVA® RESPIMAT® na dose recomendada. SPIRIVA® RESPIMAT® deve ser acompanhado cuidadosamente em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal (clearance de creatinina ≤ 50 ml/min). Conduta em caso de esquecimento de dose: Não se deve dobrá-la no dia seguinte e sim tomar SPIRIVA® RESPIMAT® no próximo dia na dose e horários habituais. SUPERDOSE: Podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos, boca e garganta ou mucosa nasal seca. POSOLOGIA: Inalação, por boca, de duas doses (puffs) uma vez ao dia pelo inalador RESPIMAT®, no mesmo horário.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA; Dizeres legais: Farmacêutica responsável: Laura M. S. Ramos – CRF/SP – 6870 Fabricado e embalado por: Boehringer Ingelheim PharmaGmbH & Co. KG Ingelheim am Rhein – Alemanha Importado por:Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. Rod. Regis Bittencourt (BR116), km 286 Itapecerica da Serra – SP CNPJ/MF n* 60.831.658/0021-10 SAC 0800-7016633.

Jornal Brasileiro de Pneumologia

O dispositivo preferido pelos pacientes.2-5

Uma inovação em terapia inalatória.1

ISSN 1806-3713

Comparison among three cold staining methods in the primary diagnosis of tuberculosis: a pilot study Tuberculosis and gender in a priority city in the state of Rio de Janeiro, Brazil

Free Full Text in English www.jornaldepneumologia.com.br

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Produzido em Setembro/2010

Spray HFA com contado r DOSE A DOSE 1

Spray:1 25/50 mcg 25/125 mcg 25/250 mcg

24 horas

2

dias

2

4

semanas

dias

Desde o início • Reduz em 35% as exacerbações moderadas e leves.3 • Melhora significativa da falta de ar, tosse e função pulmonar.4

8

2

meses

anos

Diskus:2 50/100 mcg 50/250 mcg 50/500 mcg

3

anos

Longo prazo • Melhora a qualidade de vida vs. tiotrópio.5,6 • Reduz em 52% o risco de mortalidade vs. tiotrópio.6 • Reduz a progressão da DPOC.7

Também na DPOC moderada 8 • Reduz em 33% o risco de mortalidade.

• Reduz em 31% a taxa de exacerbações.

• Reduz a progressão da DPOC. • Melhora a qualidade de vida.

Dê aos seus pacientes, dias melhores.

Contraindicações e precauções: medicamento contraindicado em pacientes com alergia conhecida (hipersensibilidade) à budesonida e/ou formoterol ou à lactose. A budesonida também é contraindicada em pacientes com ou que sofreram de tuberculose pulmonar. Interações medicamentosas: Fumarato de formoterol diidratado: fármacos como antihistamínicos,inibidores de aminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc; - Budesonida: administração concomitante de inibidores conhecidos da CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, amiodarona), pode inibir o metabolismo e aumentar a exposição sistêmica à budesonida.

Referências bibliográficas: 1. Gessner C, Stenglein S, Bräutigam M, Müller A, Schauer J Miflonide® / Foradil® via Aerolizer® em comparação com outros regimes terapêuticos anti-inflamatórios e antiobstrutivos. Pneumologie; 57 (3) 137 – 143, 2003.

2. Meyer T, Roeder S, Herpich C, Scheuch G, Brand P, Weber N. Distribuição das deposições de esteróides em pacientes com asma brônquica após a inalação de Formoterol. Pneumologie 2004; 58: S16. FORASEQ™ fumarato de formoterol diidratado, budesonida. Forma farmacêutica e apresentações: cápsula contendo pó seco para inalação. Tratamento 1: Cápsula contendo 12 microgramas de fumarato de formoterol diidratado micronizado para inalação. Tratamento 2: Cápsula contendo 200 ou 400 microgramas de budesonida para inalação. Embalagens com 60 cápsulas de fumarato de formoterol diidratado + 60 cápsulas de budesonida com ou sem inalador Aerolizer. Indicação - Tratamento regular da asma. Indicado como tratamento em pacientes asmáticos que geralmente não alcançam o controle da asma com apenas o uso do corticosteróide e que a adição de um beta2-agonista de longa (LABA) duração é apropriada. Indicado como terapia de substituição em pacientes asmáticos adequadamente controlados e que já estão recebendo um corticosteróide e um LABA. - Bronquite crônica, na qual a terapia com corticosteróide é indicada. Posologia: fumarato de formoterol diidratado - Adultos: Terapia de manutenção regular (asma ou DPOC – doença pulmonar obstrutiva crônica): 1 a 2 cápsulas (12 - 24 microgramas), duas vezes ao dia. Desde que a dose máxima diária não seja acima de 48 microgramas, se necessário, 1 a 2 cápsulas adicionais por dia, porém não mais que dois dias por semana. Crianças acima de 6 anos de idade: terapia de manutenção regular (asma): 1 cápsula (12 microgramas) duas vezes ao dia. budesonida – Adultos: Terapia de manutenção regular (asma): 200 a 400 microgramas, duas vezes ao dia, aumento de dose até 1600 microgramas diárias em 2 a 4 inalações durante a exacerbação da asma, transferência da terapia com corticosteróide oral para budesonida inalada ou redução da terapia com corticosteróide oral. Terapia de manutenção regular (bronquite crônica): 200 a 400 microgramas, duas vezes ao dia, aumento de dose até 1600 microgramas diárias em 2 a 4 inalações durante a exacerbação da asma, transferência da terapia com corticosteróide oral para budesonida inalada ou redução da terapia com corticosteróide oral. Crianças acima de 6 anos de idade: Terapia de manutenção (asma): 200 microgramas, duas vezes ao dia. A dose máxima diária é 800 microgramas. O medicamento não pode ser utilizado nos casos em que uma dose menor que 400 microgramas de budesonida diárias é necessária (por ex.: menos que 200 microgramas duas vezes ao dia). Precauções e advertências fumarato de formoterol diidratado e budesonida: sempre mantenha um broncodilatador inalatório de curta duração disponível. Contém lactose. fumarato de formoterol: aumento na taxa de morte relacionada a asma foi observado com outro LABA (salmeterol). O tratamento não deve exceder a dose máxima recomendada. Não deve ser utilizado com outro LABA. No tratamento da asma, deve ser utilizado apenas como terapia adicional. Quando for utilizado para o tratamento de pacientes com asma, deve ser utilizado em conjunto com terapia anti-inflamatória, a qual deve continuar inalterada após a introdução de formoterol. Reduza a dose gradualmente. O início ou aumento da dose da medicação não deverão ser realizados durante uma exacerbação de asma. Não deve ser utilizado em caso de crise aguda de asma. Recomenda-se cautela em pacientes com doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT, diabetes mellitus. Risco de hipopotassemia grave especialmente em asma grave. Descontinue o uso do medicamento caso ocorra broncoespasmo paradoxal. Caso os sintomas persistam, o tratamento deve ser reavaliado. Evitar o uso do produto durante a gravidez e a lactação. Se tiver sonolência ou efeitos similares, evite dirigir veículos ou operar máquinas. Siga rigorosamente as instruções de armazenamento. budesonida: deve ser administrada regularmente, mesmo que os pacientes sejam assintomáticos. Não produz alívio do broncoespasmo agudo, nem é adequada para o tratamento primário do estado de mal asmático ou de outros episódios agudos de asma. Cuidados especiais em pacientes com tuberculose latente, infecções fúngicas e virais das vias aéreas ou outros distúrbios pulmonares, como bronquiectasias e pneumoconiose. Tratamento com FORASEQ e/ ou corticosteróides sistêmicos suplementares não devem ser descontinuados abruptamente. Durante os primeiros meses da troca do corticosteróide oral para o inalatório, os pacientes devem carregar um cartão de advertência, em caso de trauma, cirurgia ou infecção grave, pois poderão precisar de uma administração extra de corticosteróide. No caso de broncoespasmo paradoxal, o tratamento com budesonida deve ser descontinuado imediatamente. Se houver piora da asma, o tratamento deve ser reavaliado. Possíveis efeitos sistêmicos incluem supressão adrenal, síndrome de Cushing, retardo no crescimento de crianças e adolescentes, diminuição na densidade mineral óssea, catarata e glaucoma e reações de hipersensibilidade. Há riscos de candidíase orofaríngea e disfonia. Utilizar durante a gravidez somente se for estritamente necessário. A segurança na amamentação não foi estabelecida. Reações adversas fumarato de formoterol diidratado: exacerbações graves da asma foram observados em alguns estudos clínicos. Comuns: cefaléia, tremores, palpitações. Incomuns: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, vertigem, taquicardias, broncoespasmo, incluindo broncoespasmo paradoxal, irritação da garganta, cãimbra muscular, mialgia. Muito raros: reações de hipersensibilidade (incluindo hipotensão, urticária, edema angioneurótico, prurido, exantema), disgeusia, edema periférico, náusea.

Efeitos relatados com outras formulações de formoterol: tosse e rash. Outros eventos relatados durante as experiências pós-comercialização: hipopotassemia, hiperglicemia e intervalo QT prolongado no eletrocardiograma. budesonida: Comum: tosse. Raro: supressão adrenal, síndrome de Cushing, hipercorticismo, retardo do crescimento em crianças e adolescentes, catarata, glaucoma, reações de hipersensibilidade, rash, urticária, angiodema, prurido comportamento anormal (descrito em crianças), diminuição da densidade mineral óssea, broncoespasmo paradoxal, candidíase orofaríngea, disfonia, irritação da garganta. Outros efeitos adversos relatados em publicações com formulações de budesonida em pacientes com DPOC: pneumonia e hematomas na pele. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS: 1.0068.0156. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. Material destinado exclusivamente à classe médica. www.portal.novartis.com.br/foraseq.

Referências bibliográficas: 1 - Seretide® Spray (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 2 - Seretide® Diskus (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 3 - KARDOS, P. et al. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 175(2): 144-9, 2007. 4 - VESTBO, J. et al. Early onset of effect of salmeterol and fluticasone propionate in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 60(4): 301-4, 2005. 5 - CALVERLEY, PMA. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 356(8): 775-89, 2007. 6 - WEDZICHA, JA. et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med, 177(1): 19-26, 2008. 7 - CELLI, BR. et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med, 178(4): 332-8, 2008. 8 - JENKINS, CR. et al. Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study. Respir Res, 10(1): 59, 2009.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex., cetoconazol).

A minibula encontra-se no interior desta edição.

Material de divulgação exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).

REPENSE SER192009 – JAN/10 www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8.464 • Jacarepaguá Rio de Janeiro • RJ • CEp 22783-110 CNpJ 33247 743/0001-10

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.36, número 5, p. 523-668 Setembro/Outubro 2010

Editor Chefe José Antônio Baddini Martinez – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP

Editores Associados

Associação Brasileira de Editores Científicos

Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of

Conselho Editorial

Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos Alberto de Castro Pereira – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

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SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasilia - DF, Brasil.

Telefone 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E-mail: sbpt@sbpt.org.br O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Diretoria da SBPT (Biênio 2008-2010): Presidente: Jussara Fiterman Presidente Eleito (Biênio 2010-2012): Roberto Stirbulov Secretário-Geral: Carlos Eduardo Ventura Gaio dos Santos Secretária-Adjunta: Fernanda Lara Fernandes Bonner Araújo Riscado Diretora Financeira: Veronica Moreira Amado Diretora de Assuntos Científicos: Marina Andrade Lima Diretor de Divulgação e Defesa Profissional: Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren Diretora de Ensino e Exercício Profissional: Ana Luisa Godoy Fernandes Presidente do XXXV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia: Rodney Luiz Frare e Silva Presidente do Conselho Deliberativo: Antônio Carlos Moreira Lemos CONSELHO FISCAL: Efetivos: Eraldo Emanoel Simões Barbosa Filho, Marcelo Fouad Rabahi, Nuno Fevereiro Ferreira de Lima Suplentes: Benedito Francisco Cabral Júnior, Paulo César Nunes Restivo, Terezinha do Socorro Macedo Lima COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto Cirurgia Torácica – Fabio Biscegli Jatene Endoscopia Respiratória – Marcelo Gervilla Gregório Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior Imagem – Dante Luiz Escuissato Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma Brônquica – Paulo Augusto Moreira Camargos Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa Circulação Pulmonar – Renato Maciel Distúrbios Respiratórios do Sono – Carlos Alberto de Assis Viegas Doenças Intersticiais – Carlos Alberto de Castro Pereira Doença Pulmonar Avançada – Maria Christina Lombardi de Oliveira Machado DPOC – Alberto Cukier Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Eduardo Algranti Epidemiologia – Ana Maria Baptista Menezes Fibrose Cística – Paulo de Tarso Roth Dalcin Infecções Respiratórias e Micoses – Paulo José Zimermann Teixeira Pleura – Evaldo Marchi Relações Internacionais – Ricardo de Amorim Corrêa e Octávio Messeder Tabagismo – Irma de Godoy Terapia Intensiva – Arthur Oswaldo de Abreu Vianna Tuberculose – Marcus Barreto Conde Secretaria Administrativa: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília DF, Brasil.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218.

Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Editoração: Editora Cubo Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.36, número 5, p. 523-668 Setembro/Outubro 2010

EDITORIAL

523 - Percepção de sintomas na asma

Perception of asthma symptoms Alberto Cukier

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

525 - Prevalência e fatores de risco para sibilância no primeiro ano de vida

Prevalence of and risk factors for wheezing in the first year of life

João Antonio Bonfadini Lima, Gilberto Bueno Fischer, Edgar Enrique Sarria, Rita Mattiello, Dirceu Solé 532 - Performance of a word labeled visual analog scale in determining the degree of dyspnea during exercise-induced bronchoconstriction in children and adolescents with asthma

Desempenho de uma escala analógica visual legendada na determinação do grau de dispneia ­durante teste de broncoespasmo induzido por exercício em crianças e adolescentes asmáticos Patrícia Bueno Lima, Ilka Lopes Santoro, Lilian Ballini Caetano, Anna Lúcia de Barros Cabral, Ana Luisa Godoy Fernandes 539 - Baixo grau de percepção da dispneia após teste de broncoprovocação induzida por ­metacolina em pacientes com asma

Poor perception of dyspnea following methacholine challenge test in patients with asthma

Cláudia Loss Reck, Daniel Fiterman-Molinari, Sérgio Saldanha Menna Barreto, Jussara Fiterman 545 - Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias

Adhesiveness and purulence of respiratory secretions: implications for mucociliary transport in patients with bronchiectasis Joana Tambascio, Roberta Marques Lisboa, Rita de Cássia Vianna Passarelli, José Antonio Baddini Martinez, Ada Clarice Gastaldi

554 - Influência da estratégia ventilatória no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo experimental de transplante pulmonar unilateral de doadores após parada cardiocirculatória

Ventilation strategy and its influence on the functional performance of lung grafts in an ­experimental model of single lung transplantation using non-heart-beating donors Elaine Aparecida Felix, Cristiano Feijó Andrade, Paulo Francisco Guerreiro Cardoso, Gabriela Cury Thiesen, Ana Carolina Peçanha Antonio, Lucas Krieger Martins, Tiago Antonio Tonietto

562 - Predictors of physical and mental health-related quality of life in patients with ­interstitial lung disease: a multifactorial analysis

Fatores preditores da qualidade de vida relacionada à saúde física e mental em pacientes com doença pulmonar intersticial: uma análise multifatorial Ana Cláudia Coelho, Marli Maria Knorst, Marcelo Basso Gazzana, Sérgio Saldanha Menna Barreto 571 - Dispneia em DPOC: Além da escala modified Medical Research Council

Dyspnea in COPD: Beyond the modified Medical Research Council scale

Lilia Azzi Collet da Rocha Camargo, Carlos Alberto de Castro Pereira 579 - Lung alterations in a rat model of diabetes mellitus: effects of antioxidant therapy

Alterações pulmonares em um modelo de diabetes mellitus em ratos: o efeito da terapia antioxidante Luiz Alberto Forgiarini Junior, Nélson Alexandre Kretzmann, Juliana Tieppo, Jaqueline Nascimento Picada, Alexandre Simões Dias, Norma Anair Possa Marroni 588 - Evolução do status de performance, índice de massa corpórea e distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos à quimioterapia

Evolution of performance status, body mass index, and six-minute walk distance in advanced lung cancer patients undergoing chemotherapy Luciana Machado, Ivete Alonso Bredda Saad, Helen Naemi Honma, André Moreno Morcillo, Lair Zambon

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.36, número 5, p. 523-668 Setembro/Outubro 2010

595 - Reprodutibilidade da versão em português do Brasil do European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire em conjunto com seu módulo ­específico para câncer de pulmão

Reproducibility of the Brazilian Portuguese version of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire used in conjunction with its lung ­cancer-specific module Juliana Franceschini, José Roberto Jardim, Ana Luisa Godoy Fernandes, Sérgio Jamnik, Ilka Lopes Santoro 603 - Fatores motivacionais que contribuem para a busca de tratamento ambulatorial para a cessação do tabagismo em um hospital geral universitário

Factors that motivate smokers to seek outpatient smoking cessation treatment at a university general hospital Adriana Carneiro Russo, Renata Cruz Soares de Azevedo 612 - Comparison among three cold staining methods in the primary diagnosis of tuberculosis: a pilot study

Comparação entre três métodos de coloração a frio no diagnóstico primário de tuberculose: um estudo piloto Soham Gupta, Vishnu Prasad Shenoy, Indira Bairy, Sethumadhavan Muralidharan

COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION

617 - The revised tumor-node-metastasis staging system for lung cancer: changes and perspectives

Revisão do sistema de estadiamento tumor-nódulo-metástase para câncer de pulmão: mudanças e perspectivas Filipe Moreira de Andrade, Omar Moté Abou Mourad, Luiz Felippe Judice 621 - Tuberculosis and gender in a priority city in the state of Rio de Janeiro, Brazil

Tuberculose e gênero em um município prioritário no estado do Rio de Janeiro

Márcia Teresa Carreira Teixeira Belo, Ronir Ragio Luiz, Christy Hanson, Lia Selig, Eleny Guimarães Teixeira, Thiago Chalfoun, Anete Trajman

ARTIGOS DE REVISÃO / REVIEW ARTICLES

626 - Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em ­situações especiais. Parte 1: Fármacos de primeira linha

Antituberculosis drugs: Drug interactions, adverse effects, and use in special situations.

Part 1: ­First-line drugs Marcos Abdo Arbex, Marília de Castro Lima Varella, Hélio Ribeiro de Siqueira, Fernando Augusto Fiúza de Mello

641 - Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em ­situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha

Antituberculosis drugs: Drug interactions, adverse effects, and use in special situations.

Part 2: Second line drugs Marcos Abdo Arbex, Marília de Castro Lima Varella, Hélio Ribeiro de Siqueira, Fernando Augusto Fiúza de Mello

RELATOS DE CASO / CASE REPORTS

657 - Pneumonia lipoide secundária ao uso prolongado de óleo de prímula

Lipoid pneumonia secondary to long-term use of evening primrose oil

Marcelo Fouad Rabahi, Andreia Alves Ferreira, João Gabriel Piccirilli Madeira, Paulo Menzel Galvao, Sebastião Alves Pinto 662 - Granuloma hialinizante de pulmão recidivante

Recurrent pulmonary hyalinizing granuloma

Guilherme D’Andréa Saba Arruda, Paulo César Ribeiro de Carvalho, Mara Patrícia Guilhermino de Andrade, Maurício Campos Cusmanich, Gustavo Bandeira, Felipe Shigueo Passos Tozaki

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.36, número 5, p. 523-668 Setembro/Outubro 2010

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR 666 - Paracoccidioidomycosis and cancer

Paracoccidioidomicose e câncer

Viroj Wiwanitkit Professor of Tropical Medicine, Visiting Professor, Hainan Medical College, Haikou, China 667 - Novos valores de referência para pressões respiratórias máximas na população brasileira: Correções

New reference values for maximal respiratory pressures in the Brazilian population: Corrections Dirceu Costa Professor, Helena Amaral Gonçalves, Luciana Peraro de Lima, Daniela Ike, Karina Maria Cancelliero, Maria Imaculada de Lima Montebelo

CARTA AO LEITOR / LETTER FROM THE EDITOR 668 - Fim: o que resta é sempre o princípio feliz de alguma coisa

The End (of one thing is always the happy beginning of something else) José Antônio Baddini Martinez

Regionais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia Associação Catarinense de Pneumologia e Tisiologia Presidente: Emílio Pizzichini Secretário: Israel Silva Maia Endereço: Hospital Universitário da UFSC - NUPAIVA - térreo.

Campus - Trindade, 88.040 - 970 - Florianópolis - SC Tel: (48) 3234-7711/ 3233-0747 E-mail: pizzichi@matrix.com.br

Sociedade de Pneumologia e Tisiologia do Rio Grande do Sul Presidente: Paulo de Tarso Roth Dalcin Vice: Renato Soares Gutierrez Endereço: Centro AMRGS - Av. Ipiranga, 5311

90.610-001 - Porto Alegre - RS Tel: (51) 3384-2889 Fax: (51) 3339-2998 E-mail: sptrs@terra.com.br

ASSOCIAÇÃO MARANHENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Maria do Rosario da Silva Ramos Costa Secretária: Denise Maria Costa Haidar Endereço: Travessa do Pimenta, 46

65.065-340 - Olho D‘Água - São Luís - MA Tel: (98) 3226-4074 Fax: (98) 3231-1161 E-mail: rrcosta29@hotmail.com

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Sociedade Alagoana de Pneumologia Presidente: Fernando Antônio Mendonça Guimarães Secretária: Mirtes Maria de Melo Silva Endereço: Rua Walfrido Rocha 225, Jatiuca

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Praia do Campo, 29.055-280 - Vitória - ES Tel: (27) 3345-0564 Fax: (27) 3345-1948 E-mail: firminobn@yahoo.com.br Sociedade de Pneumologia e Tisiologia do Mato Grosso Presidente: Dr. Clóvis Botelho Secretária: Dra. Wandoircy da Silva Costa Endereço: Rua Dr Jonas Correa da Costa, 210, Bairro Verdão

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20.021-180 - Lapa - Rio de Janeiro - RJ Tel/fax: (21) 3852-3677 E-mail: sopterj@rjnet.com.br

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80.240-280 - Curitiba - PR Tel/fax: (41) 3342-8889 E-mail: spdt@brturbo.com.br Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia Presidente: Jaquelina Sonoe Ota Arakaki Secretária: Valéria Cristina Vigar Martins Endereço: Rua Machado Bittencourt, 205, 8° andar, conj. 83

04.044-000 - Vila Clementino - São Paulo - SP Tel: 0800 17 1618 E-mail: sppt@sppt.org.br site: www.sppt.org.br Sociedade Pernambucana de Pneumologia e Tisiologia Presidente: Marília Montenegro Cabral Secretária: Adriana Velozo Gonçalves Endereço: Rua Das Fronteiras, 51, Boa Vista

50070-170 - Recife - PE Tel/fax: (81) 3231-2888 E-mail: montcabral@hotmail.com Sociedade Piauiense de Pneumologia e Tisiologia Presidente: Antonio de Deus Filho Endereço: R. Areolino de Abreu, 1674. Centro

64000-180 - Teresina - PI Tel: (86) 3226-1054 E-mail: mdedeus@uol.com.br Sociedade Sergipana de Pneumologia e Tisiologia Presidente: José Barreto Neto Secretário: Almiro Oliva Sobrinho Endereço: Av. Gonçalo Prado Rollemberg, 211, Sala 206

Bairro São José, 49010-410 - Aracaju - SE Tel: (79) 3213-7352 E-mail: j.barreto@uol.com.br

Editorial Percepção de sintomas na asma Perception of asthma symptoms Alberto Cukier Uma paciente de 32 anos é atendida em um pronto-socorro devido a uma dor intensa na altura das omoplatas, que se irradiava para a região esternal. Informa antecedente de asma, que se tornou intermitente nos últimos anos.

Há três meses, devido a condições ambientais adversas no trabalho, tem utilizado β2-agonistas de curta duração para alívio sintomático, três vezes por semana. Sua radiografia de tórax é normal. A paciente é medicada com analgésicos e anti-inflamatórios. Diante da persistência do quadro, retorna ao hospital após 48 h, e o processo se repete. No sexto dia após o início da dor torácica, a paciente é novamente atendida; informando ao médico que a mãe, moradora em outra cidade, havia relatado que, durante sua infância e adolescência, quando as crises de asma eram frequentes, as dores torácicas eram um sinal de que a asma estava exacerbada. Ao exame físico, apresenta-se eupneica, sem presença de ruídos adventícios pulmonares. A espirometria detecta um distúrbio ventilatório obstrutivo, com VEF1 de 37% do predito, com reversibilidade de 70% após o uso de broncodilatador. Este caso, incomum e real, reflete bem a complexidade que envolve o que os asmáticos sentem, como se expressam a respeito da doença e como os profissionais de saúde os interpretam.

Sabemos de longa data que a relação entre sintomatologia e medidas objetivas de função pulmonar é pobre. Há 40 anos, em um estudo clássico, McFadden et al. correlacionaram a mecânica pulmonar aos sintomas e aos achados no exame físico de 22 pacientes, na crise de broncoespasmo e, seriadamente, durante o tratamento.(1) Os autores observaram que o grau de dispneia e sibilância não foi capaz de determinar aqueles que tinham a limitação funcional mais grave e, independentemente do grau de broncoespasmo inicial, quando os pacientes tornaram-se assintomáticos, os parâmetros de mecânica pulmonar mantinham-se em torno de 40-50% do valor predito.(1) Outro exemplo da dissociação entre dados clínicos e funcionais é a estratégia atual que adotamos para o manejo da asma, utilizando um escore composto que

define quando a doença está controlada.(2) As diretrizes adotaram esse conceito baseando-se na observação de que desfechos, como sintomas, uso de medicação de alívio ou parâmetros espirométricos, quando avaliados isoladamente, refletem de maneira imprecisa a resposta dos asmáticos à terapêutica.(3) A discrepância entre os sintomas e as medidas objetivas de função pulmonar tem sido estudada por diferentes métodos, que tendem a classificar os pacientes em dois subgrupos — os “hipopercebedores” e os “hiperpercebedores”. A ampla variabilidade das estimativas da magnitude da disparidade, com prevalências reportadas de 15% a 60% de hipopercebedores, demonstra o quanto se desconhece o assunto.

A literatura tem dado ênfase principalmente à parcela dos pacientes considerados hipopercebedores, aqueles que não avaliariam adequadamente a gravidade da sua situação; portanto, com maior risco de hospitalização e morbidade, visto que postergam o tratamento adequado. Neste número do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Reck et al. analisaram essa faceta em um estudo que incluiu 53 pacientes com asma leve.(4) Desses, 21 (39%) não foram capazes de identificar a broncoconstrição induzida por metacolina. Em outro estudo em nosso meio, um grupo de autores, comparando sintomas (avaliados por uma escala visual analógica) com dados de espirometria, concluíram que 51% dos pacientes não perceberam adequadamente o grau de obstrução das vias aéreas.(5) Em contrapartida, uma parcela dos asmáticos tenderia a ser muito sensível a pequenas mudanças de calibre das vias aéreas, o que os induziria à supermedicação, com o uso excessivo de broncodilatadores para alívio.(6) Assim posto, fica-se com a impressão de que estamos diante de uma situação estanque; os asmáticos se dividem em “normopercebedores”, hiperpercebedores ou hipopercebedores. Os hipopercebedores estariam sujeitos a um aumento da morbidade e mortalidade, enquanto os hiperpercebedores tenderiam a um exagero na utilização de medicamentos. Ambos seriam J Bras Pneumol. 2010;36(5):523-524

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candidatos à baixa aderência, seja por tratamento aquém do indicado, seja por seu excesso. Essa divisão faz, de fato, pleno sentido?

As ciências da psicologia trazem, a meu ver, uma contribuição importante, que faz senso com o que observamos na prática clínica. Segundo um grupo de autores, somente uma pequena parcela dos asmáticos tem uma condição única e estável no decorrer do tempo, ou seja, eles reportam seus sintomas em desacordo com a gravidade da real situação clínica.(7) Esses indivíduos teriam um comprometimento permanente de processamento central dos sinais provenientes das vias neurobiológicas.

A maioria dos asmáticos, à parte desse pequeno grupo, não é consistente na capacidade de percepção, intensamente influenciada por expectativas e fatores emocionais, que interagem com a personalidade e o contexto das situações de momento.(7) Estudos sugerindo que diferentes desencadeantes (como exercício ou broncoprovocação inespecífica) gerariam sensações diversas,(8) bem como o alto nível de ansiedade e depressão a que esses pacientes estão sujeitos dão suporte a esta teoria.(9) Em conclusão, como exemplificado pelo caso clínico descrito, a linguagem dos sintomas na asma é complexa e pouco explicada. Esse contexto enfatiza a importância, particularmente nos pacientes mais instáveis e mais graves, de estimularmos a avaliação objetiva da função pulmonar e do redobrado cuidado em ouvir esses pacientes, entender suas expectativas, identificar como expressam seu desconforto e orientá-los adequadamente.

Alberto Cukier Professor Livre-Docente em Pneumologia Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

J Bras Pneumol. 2010;36(5):523-524

Referências 1. McFadden ER Jr, Kiser R, DeGroot WJ. Acute bronchial asthma. Relations between clinical and physiologic manifestations. N Engl J Med. 1973;288(5):221-5.

2. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma. J Bras Pneumol. 2006;32(Suppl 7):S447-S474.

3. Bateman ED, Bousquet J, Braunstein GL. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study. Eur Respir J. 2001;17(4):589-95.

4. Reck CL, Fiterman-Molinari D, Barreto SS, Fiterman J. Poor perception of dyspnea following methacholine challenge test in patients with asthma. J Bras Pneumol.

2010;36(5):539-44.

5. Souza-Machado A, Cavalcanti MN, Cruz AA. Má percepção da limitação aos fluxos aéreos em pacientes com asma moderada a grave. J Pneumol. 2001;27(4):185-92.

6. Mawhinney H, Spector SL, Heitjan D, Kinsman RA, Dirks JF, Pines I. As-needed medication use in asthma usage patterns and patient characteristics. J Asthma.

1993;30(1):61-71.

7. Janssens T, Verleden G, De Peuter S, Van Diest I, Van den Bergh O. Inaccurate perception of asthma symptoms: a cognitive-affective framework and implications for asthma treatment. Clin Psychol Rev. 2009;29(4):317‑27.

8. Scano G, Stendardi L. Dyspnea and asthma. Curr Opin Pulm Med. 2006;12(1):18-22.

9. Carvalho NS, Ribeiro PR, Ribeiro M, Nunes Mdo P, Cukier A, Stelmach R. Comparing asthma and chronic obstructive pulmonary disease in terms of symptoms of anxiety and depression. J Bras Pneumol. 2007;33(1):1-6.

Artigo Original Prevalência e fatores de risco para sibilância no primeiro ano de vida* Prevalence of and risk factors for wheezing in the first year of life

João Antonio Bonfadini Lima, Gilberto Bueno Fischer, Edgar Enrique Sarria, Rita Mattiello, Dirceu Solé

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência e os fatores de risco para sibilância em lactentes com até um ano de idade e residentes na cidade de Porto Alegre (RS). Métodos: Estudo transversal, parte de um projeto multicêntrico e multinacional. Os pais ou responsáveis dos lactentes foram entrevistados em unidades básicas de saúde ou durante visitas domiciliares. Utilizamos um questionário padronizado e validado para uso no Brasil. Potenciais fatores de risco foram avaliados mediante um modelo de regressão de Poisson com estimativa robusta de variância, utilizando-se o teste de Wald para determinar a significância de cada variável no modelo. Resultados: Foram incluídos 1.013 lactentes. A maioria era do sexo masculino (53%), e a média de idade foi de 13,5 ± 1,2 meses.

Houve pelo menos um episódio de sibilância em 61% dos lactentes, e houve recorrência do sintoma em pelo menos três ocasiões em um terço daqueles lactentes. A média de idade no início dos episódios de sibilância foi de 5,16 meses (mediana, 5 meses). Mais de 40% dos lactentes com sibilância visitaram serviços de urgência em função desse sintoma, e 17% tiveram pelo menos uma hospitalização por essa causa no primeiro ano de vida. Na análise multivariada, os fatores de risco para sibilância foram os seguintes: sexo masculino, história de pneumonia, tabagismo na gravidez, frequência a creches, baixo nível de escolaridade da mãe, desmame precoce, número elevado de resfriados, primeiro quadro viral antes dos 3 meses, presença de irmãos e história familiar de asma.

Conclusões: A prevalência de sibilância em lactentes no município de Porto Alegre é elevada. Vários fatores de risco para sibilância em lactentes foram identificados.

Descritores: Sons respiratórios/epidemiologia; Asma; Lactente; Fatores de risco.

Abstract Objective: To determine the prevalence of and the risk factors for wheezing in infants under one year of age and residing in the city of Porto Alegre, Brazil. Methods: This was a cross-sectional study and is part of a multicenter, multinational project. The parents or legal guardians of the infants were interviewed at primary health care clinics or during home visits. We used a standardized questionnaire, validated for use in Brazil. Potential risk factors were assessed by means of a Poisson regression model with robust variance estimation, using the Wald test to determine the significance of each variable in the model. Results: The sample comprised 1,013 infants. The majority of those were male (53%), and the mean age was 13.5 ± 1.2 months. In 61% of the infants, there had been at least one episode of wheezing, which had recurred at least three times in one third of those infants. The mean age at the first episode of wheezing was 5.16 months (median, 5 months). Over 40% of the infants with wheezing visited emergency rooms due to wheezing, and 17% of those were hospitalized at least once in the first year of life because of this symptom. In the multivariate analysis, the risk factors for wheezing were as follows: male gender; history of pneumonia; maternal smoking during pregnancy; day care center attendance; low maternal level of education; early weaning; multiple episodes of cold; first viral infection prior to 3 months of age; existence of siblings; and history of asthma in the nuclear family. Conclusions: The prevalence of wheezing is high among infants in the city of Porto Alegre. We identified various risk factors for wheezing in infants.

Keywords: Respiratory sounds/epidemiology; Asthma; Infant; Risk factors.

* Trabalho realizado na Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre, Brasil.

Endereço para correspondência: João Antônio Bonfadini Lima. Rua Henrique Scliar, 225, Jardim Itu, CEP 91520-220, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel 55 51 3207-5363. E-mail: jabl@superig.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 18/12/2009. Aprovado, após revisão, em 20/4/2010.

J Bras Pneumol. 2010;36(5):525-531

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Lima JAB, Fischer GB, Sarria EE, Mattiello R, Solé D

Introdução A sibilância é um achado clínico muito comum na pediatria, especialmente nos primeiros anos de vida. Estudos epidemiológicos têm encontrado prevalências elevadas nesse grupo etário. Levantamentos em países desenvolvidos encontraram prevalências entre 20% e 30%, com alta recorrência dos episódios.(1-3) Em países em desenvolvimento, as prevalências parecem ser maiores.(4,5) Em uma coorte no Chile com 188 neonatos acompanhados por um ano, foram identificados episódios de sibilância em 80% dessas crianças, com recorrência em metade delas.(6) O diagnóstico etiológico da sibilância no lactente pequeno é muito variável, e, na grande maioria das ocasiões, as manifestações clínicas são associadas às infecções virais.(7-9) Presume-se que a asma pode manifestar-se precocemente no lactente; porém, tal diagnóstico é difícil nessa faixa etária, pois os métodos complementares de investigação, como a função pulmonar, são disponíveis em poucos centros, e o número de potenciais etiologias é grande.

Independentemente da etiologia, muitos fatores estão relacionados com o risco de ocorrência e recorrência de sibilância em lactentes. A história familiar de asma, especialmente na figura materna ou paterna, eleva significativamente esse risco. Também têm sido referidos outros fatores, como prematuridade, baixo peso ao nascimento, irmãos no domicílio, frequência a creches, desmame precoce, exposição ao tabaco durante a gestação e no pós-natal, baixo nível socioeconômico e cultural dos pais, dentre outros.(10-16) O conhecimento da prevalência local e dos fatores de risco associados pode apoiar a orientação do tratamento, a prevenção de risco e o planejamento de medidas públicas de saúde.

São poucos os estudos populacionais nos quais a prevalência da sibilância em lactentes tenha sido avaliada, e são ainda menos frequentes aqueles com metodologias semelhantes para que populações de várias localidades possam ser comparadas. O primeiro estudo multicêntrico e multinacional organizado com esse objetivo foi o

Estudio Internacional de Sibilancias en Lactantes (EISL). Esse estudo envolveu localidades de nações latino-americanas, assim como da Espanha e Holanda, e visou, com o uso de questionários validados para as comunidades, obter dados que J Bras Pneumol. 2010;36(5):525-531

pudessem responder algumas questões acerca da doença sibilante no lactente.(17) O objetivo do presente estudo foi determinar a prevalência e alguns fatores de risco associados à ocorrência de sibilância em lactentes na cidade de Porto Alegre (RS).

Métodos Este foi um estudo de prevalência, realizado como parte de um projeto multicêntrico e multinacional envolvendo centros da América Latina, Espanha e Holanda e estruturado para avaliar dados de sibilância em lactentes — EISL.(18) Cada centro era responsável pela organização local da logística de coleta de dados, de validação do questionário e da tabulação e envio posterior dos dados. O presente levantamento foi realizado no período entre junho e dezembro de 2006 no município de Porto Alegre (RS).

O atendimento público de saúde em Porto Alegre é realizado em postos de saúde organizados em seis regionais. A população também é atendida em postos vinculados a hospitais da rede pública e privada. No período de coleta de dados, os pais e responsáveis por lactentes com idades entre 12 e 15 meses foram entrevistados e responderam um questionário escrito padrão devidamente validado em português para uso no Brasil.(19) Esse questionário consta de 45 questões sobre aspectos demográficos, socioeconômicos e referentes a episódios de sibilância ocorridos no primeiro ano de vida da criança. Conforme dados do Centro de Vigilância Epidemiológica da Secretaria de Saúde do município de Porto Alegre, no período do estudo e na faixa etária exigida, residiam no município 3.639 crianças.

Para atingir o número mínimo de 1.000 lactentes, as entrevistas foram realizadas durante a campanha de vacinação ocorrida nos postos de saúde (25 centros envolvendo todas as gerências de saúde da cidade), em visitas domiciliares e durante a procura para consulta pediátrica e vacinação nos postos de saúde da família. Todos os pais e responsáveis assinaram um termo de consentimento assistido e esclarecido, e foi garantida a confidencialidade dos dados.

O tamanho de amostra foi determinado previamente pela coordenação do estudo, visando que houvesse representatividade, para cada centro incluído, na análise global de dados e que os números de participantes de cada centro

Prevalência e fatores de risco para sibilância no primeiro ano de vida

fossem semelhantes, permitindo comparações entre esses e possibilitando, assim, condutas locais e gerais. Foi estimado um mínimo de 1.000 entrevistas por centro incluído.(17) Foram determinadas as frequências das variáveis categóricas e médias com devidos desvios-padrão das variáveis ordinárias. Para a comparação de médias, foram utilizados o teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher.

As variáveis contínuas foram apresentadas em médias e IC95%, enquanto as variáveis categóricas foram apresentadas em frequências absolutas e relativas.

Foi calculada a razão de prevalência por meio do modelo de regressão de Poisson, com estimativa robusta da variância, tanto nas análises bivariadas, quanto nas multivariadas, considerando-se que a prevalência de sibilância era de 60% nessa população. O teste de Wald foi utilizado para testar a significância de cada variável do modelo. Para o modelo multivariado, consideraram-se inicialmente todas as covariáveis que apresentaram valores de p < 0,10. O procedimento a seguir foi a exclusão, de maneira individual, das covariáveis que apresentassem valores críticos de p (valores maiores e não significativos). Esse procedimento foi repetido até que todas as variáveis restantes no modelo apresentassem valores de p < 0,10.

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Resultados No período entre junho e dezembro de 2006, 1.013 lactentes foram incluídos na análise. A maioria era do sexo masculino (53%), e a média de idade foi de 13,5 ± 1,2 meses. No grupo entrevistado, 61% das crianças apresentaram pelo menos um episódio de sibilância e, daqueles, um terço repetiu o sintoma em pelo menos três ocasiões, caracterizando sua recorrência. A média de idade para o início dos episódios de sibilância foi de 5,16 meses (mediana, 5 meses).

Em relação a sua gravidade, mais de 40% das crianças procuraram serviços de urgência em função do quadro de sibilância, e 17% tiveram pelo menos uma hospitalização por essa causa no primeiro ano de vida (Tabela 1).

Broncodilatadores foram utilizados em mais da metade dos lactentes; corticoides inalatórios e antileucotrieno, apesar de não serem indicados na fase aguda da sibilância, foram utilizados em alguns lactentes. O uso dessas medicações foi compatível com a gravidade de apresentação dos episódios de sibilância (Tabela 1).

A prevalência de doença alérgica, asma e rinite e/ou dermatite em algum membro da família foi de, respectivamente, 40%, 66% e 34%. O tabagismo foi um achado comum nesse grupo avaliado. Quase metade das crianças

Tabela 1 - Características demográficas da população analisada.

Características Sibilantes, % Sexo masculino 57 Pneumonia prévia 17 Internação por pneumonia 10 Tabagismo passivo 50 Tabagismo materno 29 Tabagismo na gravidez 23 Asma familiar (pais ou irmãos) 47 Rinite familiar 69 Dermatite atópica familiar 37 Frequência a creches 24 Animais domésticos ao nascimento 53 Animais domésticos no primeiro ano 51 Mãe com menos de 8 anos de estudo 79 Menos de 2 meses de aleitamento materno exclusivo 62 Menos de 2 resfriados no primeiro ano 26 Primeiro resfriado antes de 3 meses 42 Irmãos no domicílio 68 35 ≤ 3 pessoas no domicílio Dermatite atópica 64

Não sibilantes, % 47 5 3 42 22 14 30 62 30 12 50 52 72 52 48 29 59 41 56

p < 0,01 0,05 < 0,01 0,011 0,016 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,04 < 0,01 0,3 0,9 < 0,01 0,02 0,06 0,09 0,01 0,06 0,02

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foi exposta ao fumo no domicílio, sendo o tabagismo materno presente em 26% das famílias. Identificou-se que um quarto das mães fumou durante a gravidez.

Entre outros fatores de risco analisados, a frequência a creches não foi um achado muito comum (15%). A maioria dessas crianças tinha menos de 5 meses de idade ao iniciar os cuidados em creches. O abandono precoce da alimentação exclusiva com leite materno foi frequente. Na metade das famílias, foi referida a presença de animais no domicílio ao nascimento da criança e durante seu primeiro ano de vida.

Mais de dois terços das mães ou familiares das crianças incluídas tinham baixo nível educacional. Os lactentes do estudo tinham, na maioria das vezes, apenas um irmão, e, na mediana, quatro pessoas conviviam no mesmo domicílio.

Na análise multivariada, foram encontrados os seguintes fatores de risco para a presença de sibilância no primeiro ano de vida: sexo masculino (57%), história de pneumonia (17%), tabagismo na gravidez (23%), frequência a creches (24%), baixo nível educacional materno (79%), desmame precoce (62%), número elevado de resfriados (21%), primeiro quadro viral antes dos 3 meses (40%), presença de irmãos (68%) e presença de familiar com asma (47%), tanto nos pais, quanto nos irmãos. Outros dados de alergia familiar, como rinite e dermatite, não atingiram significância estatística. Alguns fatores associados ao risco de sibilância no primeiro ano de vida, tais como exposição ambiental ao tabaco,

mãe tabagista, hospitalização por pneumonia e dado pessoal de atopia (dermatite), apesar de apresentarem significância estatística na análise bivariada, não mantiveram essa significância no modelo de análise multivariada (Tabela 2).

Discussão A prevalência de 61% obtida no presente estudo é comparável com os levantamentos realizados em populações de países em desenvolvimento.(4-6) Os fatores de risco encontrados, como sexo masculino, história de pneumonia, tabagismo na gravidez, frequência a creches, baixo nível educacional materno, desmame precoce, número elevado de resfriados, primeiro quadro viral antes dos 3 meses, presença de irmãos e presença de familiar com asma (pais e/ou irmãos) também vão ao encontro dos achados obtidos em levantamentos prévios.(4,5,10‑14) Em vários estudos populacionais, tentou-se dimensionar a importância do achado clínico de sibilância na infância. Sua complexidade faz com que os índices de prevalência variem, dependendo da época da coleta dos dados, do local e da população avaliada, assim como da ferramenta de pesquisa utilizada. É possível que o fato de o presente estudo haver envolvido essencialmente famílias de bairros pobres e periféricos que procuraram atendimento nos postos de saúde pública da prefeitura do município de Porto Alegre possa explicar, em parte, a elevada prevalência encontrada. Em

Tabela 2 - Fatores de risco para sibilância no primeiro ano de vida (análise multifatorial).

Características RP (IC95%) p Sexo masculino 1,102 (1,030-1,211) 0,043 Pneumonia 1,183 (1,070-1,307) 0,001 Tabagismo na gravidez 1,135 (1,023-1,259) 0,017 Asma (pais) 1,203 (1,090-1,329) < 0,001 Asma (irmãos) 1,172 (1,030-1,333) 0,016 Frequência a creches 1,295 (1,172-1,431) < 0,001 Mãe com menos de 8 anos de estudo 1,332 (1,009-1,759) 0,043 Mãe com 8-11 anos de estudo 1,277 (0,947-1,723) 0,109 Irmãos no domicílio 1,144 (1,032-1,269) 0,011 Menos de 2 meses de aleitamento materno exclusivo 1,129 (1,021-1,249) 0,018 Episódios de resfriados > 6 1,440 (1,245-1,666) < 0,001 Episódios de resfriados entre 3 e 6 1,197 (1,043-1,373) 0,01 Idade resfriado < 3 meses 1,244 (1,042-1,486) 0,016 Idade resfriado entre 3 e 6 meses 1,187 (0,994-1,417) 0,058 RP: razão de prevalência.

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um estudo realizado na cidade de Pelotas (RS),(20) com uma população de mesmo perfil socioeconômico, encontrou-se um valor muito semelhante (55%).

Deve se considerar, porém, que um possível viés no relato de sibilância por familiares ou cuidadores pode ser devido ao fato de que o som da sibilância no lactente pequeno pode ser confundido com sons oriundos de secreções de vias aéreas superiores.(21) Em um estudo participante do EISL e conduzido no estado do Paraná, obteve-se uma prevalência menor (45%).(4) A duração do levantamento pode, nesse caso, justificar a diferença encontrada. O presente estudo compreendeu 5 meses, envolvendo o período de inverno e primavera, com maior prevalência das doenças respiratórias. Portanto, a lembrança dos familiares em relação aos achados clínicos e às ações efetuadas no manejo da doença sibilante em seus filhos poderia estar mais presente, enquanto o outro levantamento compreendeu um período mais prolongado (18 meses) para a coleta de dados. Ainda quanto à diferença entre essas prevalências, é relevante salientar a provável inclusão de um percentual maior de famílias com nível sociocultural mais elevado naquele estudo, como abordado pelo autor.(4) No presente estudo, a maioria das mães tinha apenas o ensino básico, enquanto, no estudo do Paraná, esse percentual era quase um terço. Em um estudo conduzido em nosso estado,(12) identificou-se que o risco de doença respiratória sibilante em menores de 5 anos estava diretamente relacionado ao baixo nível escolar materno.

A história familiar de asma e o sexo masculino são fatores de risco para sibilância, descritos quase universalmente nos levantamentos internacionais.(13,22) Em nosso estudo, a presença de pais e irmãos com asma evidenciou um risco 20% maior de o lactente apresentar sibilância no seu primeiro ano de vida. Um percentual semelhante foi obtido em relação ao risco de lactentes de sexo masculino apresentar sibilância quando comparados aos de sexo feminino. Tais dados são concordantes com a literatura e refletem, possivelmente, o menor calibre da via aérea observado no sexo masculino nos primeiros anos de vida.(23) A frequência a creches foi associada a um risco quase 30% maior de sibilância. Em alguns estudos,(22,24) realizados em populações de

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países europeus, também houve uma associação entre frequência a creches e risco de sibilância precoce. Deve-se considerar que as crianças desses estudos iam para creches, em média, com mais de 6 meses. Em um estudo com uma coorte de 922 crianças na Inglaterra,(24) encontrou-se um risco aumentado para sibilância precoce nas crianças que iam para creches, assim como uma redução de risco para sibilância persistente até os 5 anos. Em um levantamento transversal, como nosso estudo, as diversas evoluções da sibilância em relação à frequência a creches não podem ser avaliadas.

O tabagismo foi um achado muito comum no presente levantamento, sendo a exposição intrauterina associada ao risco de sibilância na análise multifatorial. Não observamos, no entanto, uma associação entre a exposição ao tabagismo intradomiciliar pós-natal e o risco de sibilância. Em uma coorte de crianças na Alemanha,(22) o tabagismo em um dos pais, associado à história familiar de asma, triplicou o risco de sibilância quando comparado à história familiar de asma de forma isolada.

O desenho do presente estudo poderia justificar a diferença encontrada com relação à exposição ao tabagismo, já que a sibilância precoce transitória parece estar mais associada ao tabagismo intrauterino e pelas alterações que esse ocasiona na função imune do feto,(10) no período pós-natal e na função pulmonar, enquanto a exposição ao tabaco intradomiciliar elevaria o risco de asma.(25) Em um levantamento realizado em Fortaleza (CE) com mais de 1.000 crianças menores de 5 anos,(26) identificou-se um risco duas vezes maior de sibilância ou dispneia entre crianças tabagistas passivas. Além disso, em uma coorte em Rio Grande (RS),(12) o risco de sibilância foi 30-40% maior entre crianças com familiares tabagistas.

Um grupo de autores,(22) em uma grande coorte de crianças na Dinamarca, observou que o tabagismo durante a gravidez também estava relacionado com sibilância durante os primeiros anos de vida, mas não com doença atópica. Outro grupo de autores,(27) estudando uma população com características semelhantes à nossa e após a análise multifatorial, encontrou que apenas o tabagismo durante a gravidez estava associado à sibilância no primeiro ano de vida. Em outro estudo,(28) o tabagismo intrauterino também foi associado ao fenótipo de sibilância transitória.

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Uma limitação para o melhor entendimento da associação entre tabagismo passivo e sibilância é a ausência de medidas objetivas. Entretanto, como demonstrado em um estudo,(29) a tendência de pais e cuidadores de crianças com doença respiratória em subnotificar a frequência de tabagismo poderia indicar que essas associações são mais expressivas. Nesse estudo, cerca de 20% das crianças internadas por bronquiolite viral aguda e cujas mães negaram exposição ao tabaco apresentaram níveis de cotinina urinária elevadas.(29) Vários estudos apontam para a associação entre suspensão do aleitamento materno e risco de sibilância e de outras doenças alérgicas. O desmame precoce, no presente estudo, foi associado à sibilância independentemente da história familiar de asma ou atopia. Em uma coorte de crianças acompanhadas por 2 anos desde o nascimento, observou-se uma associação de desmame precoce e história familiar de asma com o risco aumentado de sibilância.(2) Em um estudo na Dinamarca,(22) o desmame também foi associado com sibilância transitória, mas não com doença atópica. O desmame precoce é um fator de risco para infecção o que, por outro lado, está relacionado com o aumento do risco de doença sibilante do lactente, enquanto a exposição bacteriana precoce seria um fator protetor de doença alérgica de estabelecimento mais tardio, como a asma.(30) Essa também pode ser a explicação para que a presença de irmãos maiores estivesse independentemente relacionada a um risco aumentado de sibilância no primeiro ano de vida, pois o risco de contágio com doenças infecciosas virais é maior em ambientes com um maior número de pessoas, principalmente crianças.

Estudos como este, por demandarem um grande grupo de entrevistadores e por envolverem questões nem sempre de fácil interpretação, estão sujeitos a vieses. A definição de sibilância fica limitada por não envolver o diagnóstico médico, e a característica de uma população de baixo nível educacional e econômico pode justificar algumas das diferenças encontradas em relação aos estudos realizados em países desenvolvidos.

Deve-se considerar também que algumas informações obtidas através do questionário, como o tabagismo intradomiciliar e na gestação, podem estar subquantificadas, além do fato de J Bras Pneumol. 2010;36(5):525-531

que a intensidade da exposição ao tabaco não foi avaliada no presente levantamento.

Um grande levantamento populacional, como o estudo EISL, tem como objetivo avaliar possíveis diferenças entre populações com distintas características socioeconômicas e culturais, o que torna necessário aguardar um maior número de dados dos diversos centros onde o estudo foi aplicado para que se possa estabelecer comparações e análises.

A partir do presente estudo, pode-se concluir que há uma elevada prevalência de sibilância em lactentes na cidade de Porto Alegre, com acentuada morbidade. Medidas, como a suspensão do tabagismo na gestação e o estímulo ao aleitamento materno, teriam um impacto potencial na redução do percentual de sua ocorrência. Sendo este o levantamento de um único centro e com comparações limitadas, é difícil que se obtenham dados conclusivos.

O conjunto de dados que advir dos diversos centros poderá mostrar se os fatores de risco aqui encontrados se mantêm e se, eventualmente, atingem valores mais significativos.

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Sobre os autores João Antonio Bonfadini Lima

Doutorando em Pneumologia. Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Gilberto Bueno Fischer

Professor Titular de Pediatria. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – UFCSPA – Porto Alegre (RS) Brasil.

Edgar Enrique Sarria

Pesquisador em Pneumologia Pediátrica. Indiana University, Indianapolis (IN) EUA.

Rita Mattiello

Doutoranda em Pediatria. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Dirceu Solé

Professor Titular de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia. Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Original Article Performance of a word labeled visual analog scale in determining the degree of dyspnea during exercise-induced bronchoconstriction in children and adolescents with asthma*, ** Desempenho de uma escala analógica visual legendada na determinação do grau de dispneia durante teste de broncoespasmo induzido por exercício em crianças e adolescentes asmáticos

Patrícia Bueno Lima, Ilka Lopes Santoro, Lilian Ballini Caetano, Anna Lúcia de Barros Cabral, Ana Luisa Godoy Fernandes

Abstract Objective: There is an indirect relationship between airway obstruction in asthma and the intensity of breathlessness (dyspnea). A word labeled visual analog dyspnea scale with a 0-3 score has been widely used for the assessment of the degree of bronchoconstriction, although the perception of such obstruction varies considerably. The objective of this study was to determine whether children and adolescents are able to perceive acute exercise-induced bronchoconstriction (EIB), as well as to measure the discriminatory power of a word labeled visual analog dyspnea scale in relation to the intensity of the EIB. Methods: A cross-sectional study involving 134 children and adolescents with asthma and submitted to a six-minute steady-state exercise test on a cycle ergometer. The intensity of dyspnea was determined using a word labeled visual analog dyspnea scale prior to each determination of FEV1. The scale is scored from 0 to 3, with a logical sequence of pictures, ranging from “no symptoms” to “severe dyspnea”.

Variables were determined at baseline, as well as at 5, 10, and 20 min after the exercise test. The accuracy of the dyspnea scale in identifying the degree of EIB was determined by means of ROC curves for the post-exercise fall in FEV1, using cut-off points of 10%, 20%, 30%, and 40%. Results: Of the patients selected, 111 finished the study, and 52 (46.8%) presented with EIB. The area under the ROC curve increased in direct proportion to increases in the degree of bronchoconstriction. Conclusions: Among children and adolescents with asthma, the accuracy of this dyspnea scale improves as the post-exercise percentage fall in FEV1 increases. However, the predictive value of the scale is suboptimal when the percentage fall in FEV1 is lower.

Keywords: Asthma; Asthma, exercise-induced; Dyspnea.

Resumo Objetivo: Existe uma relação indireta entre a obstrução das vias aéreas em asma e a intensidade de falta de ar (dispneia). Uma escala visual analógica legendada de dispneia com escore de 0-3 pontos tem sido amplamente utilizada na avaliação da broncoconstrição, embora a percepção de tal obstrução seja muito variável. O objetivo deste estudo foi determinar se crianças e adolescentes são capazes de perceber a broncoconstrição aguda induzida por exercício (BAIE), bem como medir o poder discriminatório de uma escala visual analógica legendada de dispneia em relação à intensidade de BAIE. Métodos: Estudo transversal com 134 crianças e adolescentes asmáticos que foram submetidos a um teste de broncoespasmo induzido por seis minutos de exercício em um cicloergômetro. A intensidade da dispneia foi determinada utilizando-se uma escala visual analógica legendada de dispneia antes de cada determinação de VEF1. A escala tem um escore de 0-3 pontos, com desenhos em uma sequência lógica variando entre “sem sintomas” e “dispneia grave”. As variáveis foram determinadas no momento basal, assim como em 5, 10 e 20 minutos após o término do teste de exercício. A acurácia da escala de dispneia em detectar o grau de BAIE foi determinada através de curvas ROC para a queda de VEF1 após o exercício, usando pontos de corte de 10%, 20%, 30% e 40%. Resultados: Dos pacientes selecionados, 111 completaram o estudo, e 52 (46,8%) apresentaram BAIE. A área sob a curva ROC progressivamente aumentou com o aumento do grau de broncoconstrição. Conclusões: Em crianças e adolescentes asmáticos, a acurácia desta escala de dispneia melhora com o aumento do percentual de queda em VEF1 após o exercício. Entretanto, o valor preditivo da escala é subótimo quando a porcentagem de queda em VEF1 é menor.

Descritores: Asma; Asma induzida por exercício; Dispneia. * Study carried out in the Department of Internal Medicine, Division of Pulmonology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Ana Luisa Godoy Fernandes. Disciplina de Pneumologia, Rua Botucatu, 740, 3º andar, CEP 04023-004, São Paulo, SP, Brasil.

Tel 55 11 5549-1830. Fax: 55 11 5904-2897. E-mail: analuisa@pneumo.epm.br Financial support: Patricia Bueno Lima is the recipient of a fellowship from the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, Coordination of the Advancement of Higher Education).

Submitted: 7 August 2009. Accepted, after review: 29 April 2010. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Performance of a word labeled visual analog scale in determining the degree of dyspnea during exercise-induced bronchoconstriction in children and adolescents with asthma

Introduction Asthma is the most common chronic disease of childhood, with a prevalence of up to 25% among children and adolescents in Latin America.(1-3) Patients with asthma show considerable variation in their perception of breathlessness (dyspnea).(4-6) When individuals with asthma experience dyspnea, the intensity of the symptoms does not correlate with the degree of airway obstruction observed by spirometry.(7) Although patients with stable asthma always recognize an increase in the degree of dyspnea due to induced bronchospasm, there is a wide range in the magnitude of dyspnea perception for the same value of FEV1.(7,8) It has been suggested that this variability is attributable to certain pathophysiological and psychological factors.(9) To determine the level of dyspnea perception, various types of scales have been devised, including visual analog scales, verbal category scales, and hybrid scales. Each has specific advantages and limitations. Word labeled visual analog scales have been developed for the study of pain, and they are currently being applied to measure the degree of dyspnea.(10,11) Meaningful “guide words” help make the use of the scale consistent.(11) The objective of this study was to determine whether children and adolescents with asthma are able to perceive acute exercise-induced bronchoconstriction (EIB), as measured by a word labeled visual analog dyspnea scale.

An additional objective was to assess the discriminatory power of this scale for the degree of bronchoconstriction. Our hypothesis was that there is an indirect relationship between airway obstruction in asthma and the intensity of dyspnea.

Methods In this study, we evaluated children and adolescents (7-16 years of age), recruited from among those under regular treatment at the Asthma Outpatient Clinic of the Darcy Vargas Hospital, located in the city of São Paulo, Brazil. The institutional review board of the hospital approved the study, and the parents or legal guardians of all participants gave written informed consent.

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Participants were considered to have “diagnosed asthma” if their parents or legal guardians reported that the child or adolescent had physician-diagnosed asthma. In accordance with the recommendations of the Global Initiative for Asthma (GINA),(12) the patients were classified as having intermittent asthma, mild persistent asthma, moderate persistent asthma, or severe persistent asthma.(12) The patients were under regular treatment in accordance with the GINA recommendations for each presentation of the disease: a prescribed-as-needed β2 agonist for patients with intermittent asthma; low doses of an inhaled corticosteroid for those with mild persistent asthma; the combination of a long-acting β2 agonist and low doses of an inhaled corticosteroid for those with moderate persistent asthma; and the combination of a long-acting β2 agonist and high doses of an inhaled corticosteroid, with or without a systemic steroid, for those with severe persistent asthma. All of the patients were instructed in how to complete a symptoms diary card and the dyspnea scale described below. Asthma was considered controlled when the patient had daytime symptoms ≤ 2 times a week, no nocturnal symptoms/awakenings, need for relief/rescue medication ≤ 2 times a week, no limitations of activities of daily living, and no exacerbations in the last month.(12) An EIB test was defined as positive if there was a fall in FEV1 ≥ 10% in relation to the baseline value.(13) Forced spirometry was carried out with a Koko spirometer (PDS Instrumentation Inc., Louisville, CO, USA), in accordance with standard procedures.(14) A six-minute steady-state exercise test was carried out with a cycle ergometer at 80% of the maximum HR of the patients, as previously determined during the clinical examination.(15) We measured FEV1 at baseline, as well as at 5, 10, and 20 min after the end of the test. The change in FEV1 was expressed as the percentage fall in relation to the baseline value. The test was interrupted if any of the following occurred: inability to maintain the pedaling frequency; leg discomfort; or dyspnea.

The intensity of dyspnea was assessed prior to each measurement of FEV1 using a word labeled visual analog dyspnea scale with a score of 0, 1, 2, or 3 points. As can be seen in Figure 1, the scale displays a series of pictures, in J Bras Pneumol. 2010;36(5):532-538

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Lima PB, Santoro IL, Caetano LB, Cabral ALB, Fernandes ALG

a logical sequence, in which the picture of a boy doing exercise, at one end of the scale, means “no symptoms” (0 points), and the picture of the same boy sitting down, at the opposite end of the scale, means “severe dyspnea” (3 points).

After the participants had undergone baseline spirometry, each was submitted to a six-minute exercise test, which was carried out in a temperature- and humidity-controlled laboratory (22 ± 2°C and 40 ± 10%, respectively).

All tests were conducted in the morning, between 8:00 and 9:00 a.m.

Assuming that 35% of the participants testing negative for EIB would report any degree of dyspnea (a score of 1, 2, or 3), each study arm should include 48 participants in order to provide a statistical power of 80% for the detection of an additional 30% difference in the degree of dyspnea.

Data are expressed as means and standard deviations or as percentages. The KolmogorovSmirnov test was used in order to test the normality of the continuous variables. The comparison between patients with and without EIB was performed using the chi-square test for categorical variables and the Student’s t-test for continuous variables. The interindividual variability in FEV1 (absolute and predicted values), the percentage fall in FEV1, and the number of participants testing positive for EIB, all of which related to the severity of the disease, were assessed using ANOVA and Tukey’s post hoc test. The discriminatory power of the word labeled visual analog scale—absence of dyspnea (0) vs. presence of dyspnea (score of 1, 2, or 3)—in identifying the degree of the obstructive condition—measured by the proportional fall in FEV1 (cut-off points of 10%, 20%, 30%, and 40%)—was determined with ROC curves. The level of significance was set at p < 0.05.

Results Of the 134 eligible participants, 23 were excluded: 14 because there were missing data; 4 because they were unable to complete the six-minute exercise test; and 5 because they did not meet the technical criteria. Therefore, 111 patients completed the study. Of those, 52 (47%) tested positive for EIB. The mean age of the participants was 10.3 ± 2.2 years, and the majority were male. Most had either moderate persistent asthma or severe persistent asthma J Bras Pneumol. 2010;36(5):532-538

Figure 1 - Word labeled visual analog dyspnea scale, scored from 0 to 3.

(Table 1). None were regularly engaged in physical exercise.

The participants with EIB differed from those without regarding the presentation of asthma and baseline FEV1. The Kolmogorov-Smirnov test showed that the numerical variables had a normal distribution, allowing the use of parametric tests (Table 2): for age (Z score = 1.28; p = 0.07); for FVC in L (Z score = 0.94; p = 0.35); for FEV1 in L (Z score = 1.25; p = 0.08); and for the FEV1/FVC ratio (Z score = 0.70; p = 0.71).

We found a significant, inverse association between the presentation of asthma and the baseline FEV1, in L and in percentage of the predicted value. The percentage fall in FEV1 in relation to the baseline value was significantly greater among the patients with severe persistent asthma or moderate persistent asthma than among those with other presentations (p < 0.001; Table 3).

The ROC curves showed the accuracy of the visual analog dyspnea scale in identifying the degree of EIB (fall in FEV1), using the cut-off Table 1 - Characteristics of the 111 children and adolescents studied.

Variable Resulta Age, years 10.3 ± 2.2 Male, n (%) 62 (55.9) Weight, kg 40.4 ± 9.8 Height, cm 146.8 ± 10.3 Body mass index, kg/m2 18.7 ± 0.4 Presentation of asthma, n (%) Intermittent 41 (36.9) Mild persistent 20 (18.0) Moderate persistent 26 (23.4) Severe persistent 24 (21.6) a Data presented as mean ± SD, except where otherwise indicated.

Performance of a word labeled visual analog scale in determining the degree of dyspnea during exercise-induced bronchoconstriction in children and adolescents with asthma

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Table 2 - Characteristics of the participants by the presence of exercised-induced bronchoconstriction.a Variable EIB+ EIB− p (n = 52) (n = 59) Fall in FEV1, % 26.7 ± 14.9 1.2 ± 7.6 Age, years 0.09* 10.6 ± 2,3 10.0 ± 2.0 Male gender, n (%) 32 (61.5) 30 (50.0) 0.26** Presentation of asthma, n (%) Intermittent 11 (21.2) 30 (50.8) < 0.001** Mild persistent 6 (11.5) 14 (23.7) Moderate persistent 20 (38.5) 6 (10.2) Severe persistent 15 (28.8) 9 (15.3) FVC, L 0.12* 2.68 ± 0.74 2.46 ± 0.73 0.51* FEV1, L 1.96 ± 0.57 2.03 ± 0.66 FEV1/FVC < 0.001* 0.74 ± 0.11 0.83 ± 0.09 EIB: exercise-induced bronchoconstriction. aData presented as mean ± SD, except where otherwise indicated. *Student’s t test. **Chi-square test.

points of 10%, 20%, 30%, and 40%. The area under the curve (AUC) showed a positive association with the degree of EIB (Figure 2).

The AUC peaked (at 0.69) only when the 40% fall in FEV1 cut-off point was applied.

Regardless of the cut-off point applied, the sensitivity and specificity of the dyspnea scale, in relation to the percentage fall in FEV1, remained constant (55-58% and 52-58%, respectively).

Discussion Among the children and adolescents with asthma evaluated in the present study, the accuracy of the dyspnea scale increased in direct proportion to the degree of decrease in FEV1 during exercise. However, the predictive value of the dyspnea scale was suboptimal, especially when it was applied to the participants with lower percentage falls in FEV1.

Variations in the level of perception of dyspnea, represented by the scores 1, 2, and 3 on the word labeled visual analog dyspnea scale,

might be attributable to differences in the type of airway constriction during exercise. As an initial response, large and small airways both become constricted during exercise,(16) and this early response usually occurs in the morning hours.(6,17) Patients with asthma can have a diminished perception of dyspnea during EIB. This phenomenon might be associated with reduced chemosensitivity(18) or with low baseline FEV1 and high bronchial responsiveness.(19,20) However, the Dalhousie Dyspnea Scales (pictorial scales for measuring dyspnea) have been described as constituting a useful and accurate tool to measure dyspnea during histamine bronchoconstriction challenge in children.(21) In obese individuals, dyspnea is a common complaint. In one study,(22) obese individuals showed a pronounced reduction in expiratory reserve volume and an increase in the alveolararterial oxygen gradient. The authors concluded that obesity itself plays a role in the genesis of

Table 3 - FEV1 at baseline and percentage fall in FEV1 in relation to baseline by the presentation of asthma in the children and adolescents evaluated.

Variable Presentation of asthma Intermittent Mild Moderate Severe p persistent persistent persistent (n = 41) (n = 20) (n = 26) (n = 24) FEV1 at baseline, L 0.004* 2.17 ± 0.69 2.18 ± 0.59 1.93 ± 0.39 1.64 ± 0.59 FEV1 at baseline, % of predicted < 0.001** 96 ± 14 93 ± 13 79 ± 15 66 ± 15 Fall in FEV1, % < 0.001*** 5.1 ± 8.5 10.1 ± 20.7 19.3 ± 13.1 22.7 ± 22.1 ANOVA and Tukey’s post hoc test. *Severe persistent < intermittent and moderate persistent. **Severe persistent < moderate persistent < intermittent and mild persistent. ***Severe persistent > moderate persistent > intermittent.

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Figure 2 - ROC curves to determine the sensitivity and specificity of the word labeled visual analog dyspnea scale in identifying the degree of obstruction, as measured by the fall in FEV1 at various cut-off points. AUC: area under the curve.

dyspnea. However, our participants were, on average, of normal weight.

Individuals with severe asthma can have an impaired perception of dyspnea, since the intrinsic positive end-expiratory pressure due to hyperinflation is one of the most important loads during exercise.(23) This phenomenon has also been identified during methacholine challenge testing.(24) Therefore, it is crucial to highlight that the majority of the children and adolescents in our sample had stable asthma, in which expiratory flow limitation and lung hyperinflation rarely occur.(25) The perception of dyspnea should be analyzed during asthma attacks. According to one group of authors, the Pediatric Dyspnea Scale, which is scored from 1 to 7, should be used as a tool to help guide discharge decisions.(26) All of the children and adolescents in our sample had physician-diagnosed asthma and were using anti-inflammatory agents, both of J Bras Pneumol. 2010;36(5):532-538

which have been shown to have the potential to improve the perception of dyspnea,(27-29) although we did not observe that. In addition, the dyspnea scale we employed showed constant sensitivity and specificity values for the percentage of fall in FEV1, regardless of the cut-off point applied.

It is of note that we asked the participants to rate only the sensation of dyspnea. Various post-exercise sensations, caused by physical discomfort, might have influenced the perceived dyspnea score. In the absence of other explanations, exercise-induced dyspnea is often labeled as a manifestation of asthma; however, one group of authors reported that, during exercise, patients with exercise-induced dyspnea but without asthma coughed more and had more airway symptoms than did healthy controls, even though the spirometry values remained unchanged.(30) Another potential limitation of the word labeled visual analog dyspnea scale employed

Performance of a word labeled visual analog scale in determining the degree of dyspnea during exercise-induced bronchoconstriction in children and adolescents with asthma

in the present study is its tight range of possible scores, resulting in a lack of precision when compared with the Borg scale, which is a ten-point scale and therefore more accurate.

In addition, the percentage fall in FEV1 was positively associated with the presentation of the disease, which allowed the word labeled visual analog dyspnea scale to be tested in children and adolescents with different levels of impairment in FEV1.

We found that the dyspnea scale employed in the present study had acceptable discriminatory power, which allowed us to study the association between perception of dyspnea and intensity of EIB. However, our results cannot be generalized to the day-by-day variability in bronchoconstriction seen in asthma patients.

In conclusion, the children and adolescents with asthma evaluated in our study scarcely perceived their dyspnea, as determined by a word labeled visual analog dyspnea scale, during an EIB test. It is important to focus on possible methods to improve the perception and knowledge of the symptoms of asthma in this population.

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About the authors Patrícia Bueno Lima

Biologist. Department of Internal Medicine, Division of Pulmonology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Ilka Lopes Santoro

Affiliate Professor. Department of Internal Medicine, Division of Pulmonology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Lilian Ballini Caetano

Staff Physician. Department of Internal Medicine, Division of Pulmonology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Anna Lúcia de Barros Cabral

Staff Physician. Darcy Vargas Public Hospital, São Paulo, Brazil.

Ana Luisa Godoy Fernandes

Associate Professor. Department of Internal Medicine, Division of Pulmonology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

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Artigo Original Baixo grau de percepção da dispneia após teste de broncoprovocação induzida por metacolina em pacientes com asma* Poor perception of dyspnea following methacholine challenge test in patients with asthma

Cláudia Loss Reck, Daniel Fiterman-Molinari, Sérgio Saldanha Menna Barreto, Jussara Fiterman

Resumo Objetivo: Determinar o percentual de asmáticos com má percepção da dispneia, correlacionando-a com gravidade da broncoconstrição aguda, hiper-responsividade brônquica, uso de medicação de manutenção e controle da asma.

Métodos: Ensaio clínico não controlado com pacientes asmáticos do Ambulatório de Pneumologia do Hospital São Lucas em Porto Alegre (RS). Foram realizados testes de broncoprovocação com metacolina com protocolo dosimetrado em cinco doses, e foi avaliada a percepção da dispneia após cada dose administrada, utilizando a escala de Borg. Dados sobre controle da asma, medicação em uso e uso de broncodilatador de curta ação de resgate foram coletados. Resultados: Dos 65 pacientes incluídos, 53 completaram a avaliação. Desses, 32 (60,5%) apresentaram percepção adequada da dispneia após o teste de broncoprovocação com metacolina, ao passo que 21 (39,5%) não perceberam nenhuma alteração no grau de dispneia mesmo após uma queda de 20% em VEF1. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação a VEF1 basal, percentagem de queda do VEF1 e dose de metacolina causadora de queda de 20% do VEF1. Não houve correlação significativa entre percepção da dispneia e idade (p = 0,247), sexo (p = 0,329), uso de medicação de manutenção (p = 0,152), controle da asma (p = 0,562), hiper-responsividade brônquica (p = 0,082) e gravidade da broncoconstrição aguda (p = 0,749). Conclusões: Uma percentagem significativa dos asmáticos apresenta baixo grau de percepção da dispneia. Os fatores relacionados com a incapacidade de identificação da modificação da função pulmonar não estão bem definidos. A identificação e a orientação desse grupo de pacientes são fundamentais para a redução de morbidade e mortalidade por asma.

Descritores: Asma; Dispneia; Obstrução das vias respiratórias.

Abstract Objective: To determine the proportion of asthma patients with a poor perception of dyspnea, correlating the level of that perception with the severity of acute bronchoconstriction, bronchial hyperresponsiveness, use of maintenance medication, and asthma control. Methods: Uncontrolled clinical trial involving asthma patients treated at the Pulmonology Outpatient Clinic of the São Lucas Hospital, in Porto Alegre, Brazil. Methacholine challenge testing was performed using a five-breath dosimeter protocol. The perception of dyspnea after each breath was determined using the Borg scale. Data concerning asthma control, medication in use, and use of rescue short-acting bronchodilators were recorded. Results: Of the 65 patients included in the study, 53 completed the evaluation. Of those, 32 (60.5%) showed adequate perception of dyspnea after the methacholine challenge test, whereas 21 (39.5%) did not perceive any changes in the degree of dyspnea even after a 20% fall in FEV1. There were no significant differences between the two groups regarding baseline FEV1, percentage fall in FEV1, and the dose of methacholine causing a 20% fall in FEV1. The perception of dyspnea was not significantly associated with age (p = 0.247); gender (p = 0.329); use of maintenance medication (p = 0.152); asthma control (p = 0.562), bronchial hyperresponsiveness (p = 0.082); or severity of acute bronchoconstriction (p = 0.749). Conclusions: A significant proportion of asthma patients have a poor perception of dyspnea. The factors related to the inability of these patients to identify changes in pulmonary function have not yet been well defined. In order to reduce asthma-related morbidity and mortality, it is essential that this group of patients be identified and counseled.

Keywords: Asthma; Dyspnea; Airway obstruction.

* Trabalho realizado no Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Jussara Fiterman. Avenida Ipiranga, 6690, sala 501, CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel 55 51 3336-5043. E-mail: fiterman@pucrs.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 20/1/2010. Aprovado, após revisão, em 27/5/2010.

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Reck CL, Fiterman-Molinari D, Menna Barreto SS, Fiterman J

Introdução Muitos asmáticos apresentam má percepção da obstrução da via aérea. Estudos demonstram que a proporção desses pacientes varia de 15% até 60%.(1-3) Em uma investigação realizada na Bahia, demonstrou-se que 51% dos pacientes com asma moderada e grave apresentavam baixo grau de percepção da dispneia.(4) O reconhecimento inadequado do nível de obstrução da via aérea é um fator de risco para a mortalidade por asma. Em um estudo prévio, demonstrou-se que, além do risco de morte, a baixa percepção do grau de broncoconstrição representa um risco elevado de visitas a emergências, hospitalizações e crises quase fatais.(5) Os mecanismos fisiopatológicos e os fatores que influenciam na percepção da obstrução brônquica não estão completamente definidos e têm sido correlacionados com inflamação da via aérea, sexo, idade e uso de medicação de manutenção, principalmente corticoides inalatórios. Entretanto, os resultados são conflitantes, impedindo, até o momento, uma conclusão definitiva.

A adesão ao tratamento e o controle da asma podem ser influenciados pela falta de reconhecimento da broncoconstrição.(6,7) Devido a esses fatos, a percepção inadequada da dispneia tem implicações significativas na morbidade e mortalidade por asma. A identificação desses pacientes é importante para que o risco de morte e de outras complicações por asma seja reduzido.

O objetivo deste estudo foi avaliar o grau de percepção da dispneia em pacientes asmáticos e sua correlação com gravidade da broncoconstrição aguda, hiper-responsividade brônquica, uso de medicação de manutenção e controle da asma.

Métodos Foi realizado um ensaio clínico não controlado com pacientes asmáticos atendidos no Ambulatório de Pneumologia do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), localizada na cidade de Porto Alegre (RS), no período entre janeiro e dezembro de 2007. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São Lucas da PUCRS. J Bras Pneumol. 2010;36(5):539-544

Os pacientes foram classificados quanto à gravidade e ao controle da asma conforme o IV Consenso Brasileiro para Manejo da Asma.(8) Foram coletadas informações, como sexo, idade e índice de massa corpórea, e todos os pacientes foram questionados quanto ao uso de medicação de manutenção para o tratamento da asma e necessidade de uso de broncodilatador de curta ação de resgate. Foram excluídos pacientes com acidente vascular cerebral ou infarto agudo do miocárdio nos últimos três meses, aneurisma de aorta conhecido, pressão arterial sistólica > 200 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg, incapacidade de realizar espirometria, mulheres grávidas ou no puerpério e uso de inibidores de colinesterase. Nenhum paciente tinha história de tabagismo.

Os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido e foram encaminhados para o laboratório de função pulmonar. Realizaram o teste de broncoprovocação com metacolina com protocolo dosimetrado, conforme as recomendações da American Thoracic Society e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,(9,10) sendo utilizado um espirômetro (Koko; PDS Instrumentation Inc., Louisville, CO, EUA). Os pacientes foram questionados quanto ao sintoma de dispneia, utilizando-se a escala de Borg. Se o VEF1 basal fosse < 60% do previsto, o teste de broncoprovocação não era realizado.

Após cada dose de metacolina e imediatamente antes da medição da função pulmonar, o paciente era novamente questionado quanto ao sintoma de dispneia. Após a broncoprovocação, era administrado salbutamol inalatório, 400 µg, e o paciente era somente liberado quando o VEF1 retornava ao valor basal.

Os pacientes foram classificados em dois grupos — percepção adequada e baixo grau de percepção — utilizando-se correlações entre os resultados da escala de Borg e a queda de VEF1.

A percepção foi correlacionada com gravidade da broncoconstrição aguda, gravidade da hiperresponsividade brônquica, uso de medicação de manutenção e controle da asma.

Foi realizada uma análise descritiva de todos os dados. Para as variáveis categóricas, foi utilizado o teste do qui-quadrado e, para as variáveis numéricas, o teste t de Student, ambos para amostras não pareadas. Para a avaliação da correlação entre dispneia (Borg) e percentual de queda de VEF1 após a broncoprovocação,

Baixo grau de percepção da dispneia após teste de broncoprovocação induzida por metacolina em pacientes com asma

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foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman.

Resultados Foram selecionados 65 asmáticos do ambulatório de pneumologia. Desses, 12 foram excluídos: 8 por apresentar VEF1 basal < 60% do previsto e 4 por recusa de participar da avaliação subsequente (Figura 1).

A população analisada foi constituída de pacientes com asma, predominantemente de apresentação leve, e com função pulmonar basal normal. As características demográficas e clínicas dos pacientes estão descritas na Tabela 1, demonstrando que não houve diferenças estatísticas entre os dois grupos.

Não houve correlação significativa entre percepção da dispneia e idade (p = 0,247), sexo (p = 0,329), uso de medicação de manutenção (p = 0,152), controle da asma (p = 0,562), gravidade da hiper-responsividade brônquica (p = 0,082) e gravidade da broncoconstrição

Figura 1 - Algoritmo do estudo.

aguda (p = 0,749), conforme demonstrado na Tabela 1.

Todos os 53 pacientes que permaneceram no estudo apresentaram resultados positivos para o teste de broncoprovocação com metacolina (Figura 2). Desses, 32 referiram dispneia (60,5%) após a indução de broncoconstrição com metacolina. Entretanto, 21 pacientes (39,5%) não perceberam diferenças em relação à

Tabela 1 - Características demográficas e clínicas dos grupos de pacientes com grau adequado percepção da dispneia.a Grau de percepção Características Adequado Baixo Participantes, n 32 21 Idade, anos 40,9 ± 13,5 37,0 ± 14,1 Sexo masculino/feminino, n/n 11/21 9/12 IMC, kg/m2 28,7 ± 7 26,1 ± 4,6 Classificação da asma, n (%) Leve intermitente 20 (62,5) 11 (52,4) Leve persistente 6 (18,8) 6 (28,5) Moderada persistente 5 (15,6) 4 (19,1) Grave persistente 1 (3,1) 0 (0,0) Medicação em uso, n (%) 24 (75,0) 13 (61,9) β2-agonista isoladamente Corticoide inalatório 4 (12,5) 7 (33,3) 4 (12,5) 1 (4,8) Corticoide inalatório + β2-agonista de longa ação Controle da asma, n (%) Bem controlada 26 (81,2) 13 (61,9) Parcialmente controlada 3 (9,4) 8 (38,1) Não controlada 3 (9,4) 0 (0,0) VEF1 basal, mL 2,86 ± 0,88 3,14 ± 0,88 VEF1 basal, % previsto 96,7 ± 15,7 96,3 ± 17,1 VEF1 após broncoprovocação, mL 2,14 ± 0,83 2,38 ± 0,73 VEF1 após broncoprovocação, % previsto 70,2 ± 14,4 70,6 ± 9,7 VEF1 após broncodilatador, mL 2,86 ± 0,87 3,07 ± 0,82 VEF1 após broncodilatador, % previsto 96,8 ± 12,7 91,6 ± 10,3 Dose de metacolina para queda de VEF1 > 20% 3,63 ± 4,7 4,32 ± 4,86 % de queda de VEF1 25,5 ± 10,2 24,1 ± 5,8

ou baixo de p 0,247 0,329 0,451 0,681

0,152

0,562

0,680 0,887 0,427 0,173 0,476 0,615 0,082 0,749

IMC: índice de massa corpórea. aResultados expressos em média ± dp, exceto onde especificado.

J Bras Pneumol. 2010;36(5):539-544

542

Reck CL, Fiterman-Molinari D, Menna Barreto SS, Fiterman J

Discussão

Figura 2 - Percentagem do previsto de VEF1 basal e após broncoprovocação por metacolina de todos os pacientes do estudo.

dispneia, mesmo com a queda de 20% do VEF1 (Figura 3).

No grupo com baixo grau de percepção, a redução percentual de VEF1 não teve impacto sobre o grau de dispneia, avaliado pela escala de Borg. Entretanto, no grupo com percepção adequada, a queda percentual de VEF1 foi acompanhada por um aumento da percepção da dispneia na escala de Borg (Figura 4).

O VEF1 basal médio no grupo com percepção adequada e com baixo grau de percepção foi de 2,86 ± 0,88 L (96,7 ± 15,7%) e 3,14 ± 0,88 L (96,3 ± 17,1%), respectivamente. A média de queda de VEF1 após a broncoprovocação nesses dois grupos, respectivamente, foi de 25,5 ± 10,2% e 24,1 ± 5,8%, enquanto a dose de metacolina responsável pela queda de 20% ou mais de VEF1 foi, respectivamente, de 3,63 ± 4,70 mg/mL e 4,32 ± 4,86 mg/mL.

Figura 3 - Percentagem de pacientes asmáticos com grau de percepção da dispneia baixo ou adequado.

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Pacientes com asma podem ter dificuldade de reconhecer o grau de obstrução de sua via aérea. Em nosso estudo, 39% dos pacientes não perceberam a queda de VEF1 após o teste de broncoprovocação com metacolina. Esse resultado reforça dados da literatura, demonstrando a importância dessa avaliação para a detecção de grupos mais suscetíveis a complicações graves da asma. A proporção de pacientes com baixo grau de percepção é variável; entretanto, em todos os estudos, esse número é elevado. Um grupo de autores(4) analisou pacientes com asma moderada e grave e correlacionou a dispneia, através da escala visual analógica, com o valor do VEF1, encontrando 51% de pacientes com baixo grau de percepção.

A média do VEF1 basal, a gravidade da broncoconstrição aguda e a dose de metacolina que induziu a broncoprovocação foram semelhantes entre os dois grupos avaliados.

Portanto, a incapacidade de reconhecimento da modificação da função pulmonar não depende do valor de VEF1 ou de sua percentagem de queda.

Há outros fatores envolvidos que justificam o baixo grau de percepção da broncoconstrição que ainda não foram completamente definidos.

Muitos estudos têm tentado descrever essas associações, mas são necessárias mais análises para seu esclarecimento. Identificar as causas da inadequada percepção da dispneia é importante para que se possa monitorizar esse grupo de risco com maior objetividade, tendo um impacto positivo sobre o diagnóstico precoce da obstrução grave da via aérea e sobre as complicações, inclusive a morte por asma.

Dos fatores que têm sido estudados para explicar esse fenômeno, destacam-se sua correlação com sexo, hiper-responsividade, uso de medicamentos de manutenção, controle da asma e adesão ao tratamento.

Em relação ao sexo, não encontramos uma correlação significativa com a percepção da dispneia. Na literatura, os dados são conflitantes.

Alguns autores evidenciaram que as mulheres têm uma percepção maior de dispneia e fazem um maior uso de broncodilatadores de curta ação do que os homens.(11-13) Outros já não encontraram essa associação.(3) Neste estudo, não foi possível demonstrar uma associação entre percepção da broncoconstrição e gravidade da hiper-responsividade brônquica.

Baixo grau de percepção da dispneia após teste de broncoprovocação induzida por metacolina em pacientes com asma

Figura 4 - Correlação entre as médias de VEF1 antes e após o teste de broncoprovocação (em %) e as médias dos resultados na escala de Borg, no grupo de pacientes com grau de percepção da dispneia adequado (a) e baixo (b).

Foi demonstrada uma associação entre baixo grau de percepção da broncoconstrição e hiper-responsividade brônquica, sugerindo que os pacientes desenvolvem um mecanismo de tolerância, tese também defendida por outros autores.(3,14) Em relação ao uso dos medicamentos de manutenção, o uso de corticoides inalatórios tem sido relacionado com a percepção da broncoconstrição. Nosso estudo não demonstrou essa associação, possivelmente pelo fato de que apenas um pequeno número de pacientes fazia uso de corticoide inalatório isoladamente ou associado a um broncodilatador de longa ação.

Em uma revisão recente sobre a influência de corticoides inalatórios na percepção da dispneia em asmáticos, os resultados foram controversos, isto é, alguns estudos relacionam que o uso da medicação modifica a percepção do sintoma, enquanto outros não encontraram essa

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associação. Não há, portanto, uma conclusão definitiva até o momento.(15) A adesão ao tratamento e o controle da asma podem ser influenciados pelo baixo grau de percepção da broncoconstrição. A capacidade de identificação do controle da asma pelo paciente tem um impacto direto no manejo da doença pelo médico, o qual orienta o tratamento principalmente com base nos sintomas referidos.

Em um estudo realizado junto ao Programa de Controle da Asma e da Rinite Alérgica na Bahia, demonstrou-se que a concordância entre médicos e pacientes quanto ao controle da asma é baixo. Naquele estudo, 23% dos pacientes apresentavam uma percepção inadequada do controle da asma. Tais pacientes eram, na sua maioria, idosos, tinham menor renda familiar e apresentavam asma de menor gravidade.(7) Nossos dados não demonstraram uma correlação entre controle da asma e percepção da dispneia.

Houve, entretanto, uma tendência de uma proporção de controle da asma menor no grupo com baixo grau de percepção, sugerindo que a pouca percepção da obstrução da via aérea pode influenciar no controle da doença. Não se sabe, no entanto, se isso é consequência do baixo grau de percepção ou sua causa.

Em nosso estudo, 81% dos pacientes tinham asma intermitente ou persistente leve, e a média do VEF1 basal foi de, respectivamente, 96,7% e 96,3% nos grupos com grau de percepção adequado e baixo. É importante salientar que, mesmo nesta população analisada, houve um significativo baixo grau de percepção da dispneia. É evidente que esses resultados não podem ser extrapolados para toda a população de asmáticos; entretanto, achados de estudos anteriores ressaltam que a má percepção da dispneia ocorre em pacientes com função pulmonar basal normal ou não.

Demonstrou-se, em um estudo, que, em uma população de pacientes com asma leve e função pulmonar normal, 23% apresentavam baixo grau de percepção da dispneia.(16) Outros autores correlacionaram o teste de broncoprovocação por histamina com a escala visual analógica e encontraram um baixo grau de percepção da dispneia em pacientes com asma e VEF1 basal normal (média de 86% do previsto). Entretanto, ao estratificarem os grupos pelo valor de VEF1, observaram, através da análise de regressão múltipla, que VEF1 basal baixo estava associado J Bras Pneumol. 2010;36(5):539-544

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Reck CL, Fiterman-Molinari D, Menna Barreto SS, Fiterman J

com pior grau de percepção da dispneia.(3) Em outro estudo, demonstrou-se que pacientes asmáticos tratados com corticoides inalatórios por oito semanas apresentaram uma melhora da percepção da dispneia se tivessem um aumento significativo de VEF1.(2) Portanto, nosso estudo está de acordo com os achados anteriores em relação aos pacientes com VEF1 basal médio dentro dos valores previstos.

Em resumo, os pacientes com baixo grau de percepção da dispneia podem ser oligossintomáticos e inábeis em avaliar a intensidade da obstrução brônquica, reportando sintomas apenas quando a reserva da função pulmonar está exaurida. Portanto, a identificação desses é fundamental para que se possa diminuir o risco de complicações relacionadas ao mau controle da asma. A avaliação clínica isolada é insuficiente para detectar precisamente a intensidade da obstrução das vias aéreas. Sendo assim, esses pacientes necessitam da medida objetiva da função pulmonar e de orientação médica para um esquema de monitorização e intervenção efetiva e precoce que vise a prevenção de complicações graves ou de morte por asma.

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Erratum in: Allergy Asthma Proc. 2009;30(5):565.

Sobre os autores Cláudia Loss Reck

Médica Pneumologista. Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Daniel Fiterman-Molinari

Médico. Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Sérgio Saldanha Menna Barreto

Professor. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Jussara Fiterman

Professora. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

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Artigo Original Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias* Adhesiveness and purulence of respiratory secretions: implications for mucociliary transport in patients with bronchiectasis

Joana Tambascio, Roberta Marques Lisboa, Rita de Cássia Vianna Passarelli, José Antonio Baddini Martinez, Ada Clarice Gastaldi

Resumo Objetivo: Analisar e comparar as propriedades de transporte de secreções respiratórias, classificadas através de parâmetros selecionados, de indivíduos com bronquiectasias não secundárias à fibrose cística. Métodos: Foram avaliadas amostras de muco respiratório, classificadas como com propriedades de superfície adesivas ou não adesivas, assim como com aspecto mucoide ou purulento, de 35 participantes com bronquiectasias não secundárias à fibrose cística, quanto a velocidade relativa de transporte (VRT), deslocamento em máquina simuladora de tosse (MST) e ângulo de contato (AC). Para as comparações propostas, foram utilizados modelos de ANOVA, com nível de significância estabelecido em 5%. Resultados: Houve uma diminuição significativa no deslocamento em MST, assim como um aumento significativo no AC, das amostras adesivas quando comparadas às não adesivas (6,52 ± 1,88 cm vs. 8,93 ± 2,81 cm e 27,08 ± 6,13° vs. 22,53 ± 5,92°, respectivamente; p < 0,05 para ambos).

O mesmo ocorreu na comparação entre as amostras purulentas e mucoides (7,57 ± 0,22 cm vs. 9,04 ± 2,48 cm e 25,61 ± 6,12° vs. 21,71 ± 5,89°; p < 0,05 para ambos). Não houve diferença na VRT entre os grupos, embora os valores estivessem diminuídos, independentemente da adesividade (adesivas: 0,81 ± 0,20; não adesivas: 0,68 ± 0,24) ou do aspecto (purulentas: 0,74 ± 0,22; mucoides: 0,82 ± 0,22) das amostras. Conclusões: A secreção respiratória de pacientes com bronquiectasia apresentou uma diminuição do transporte ciliar. Maior adesividade e purulência favorecem a piora das propriedades de transporte, demonstradas pela diminuição do deslocamento em MST e pelo aumento do AC. Descritores: Bronquiectasia; Muco; Depuração mucociliar; Adesividade.

Abstract Objective: To analyze and compare the transport properties of respiratory secretions, classified by selected parameters, in individuals with bronchiectasis unrelated to cystic fibrosis. Methods: We collected mucus samples from 35 individuals with bronchiectasis unrelated to cystic fibrosis. The samples were first classified by their surface properties (adhesive or nonadhesive), as well as by their aspect (mucoid or purulent). We then tested the samples regarding relative transport velocity (RTV), displacement in a simulated cough machine (SCM), and contact angle (CA). For the proposed comparisons, we used ANOVA models, with a level of significance set at 5%.

Results: In comparison with nonadhesive samples, adhesive samples showed significantly less displacement in the SCM, as well as a significantly higher CA (6.52 ± 1.88 cm vs. 8.93 ± 2.81 cm and 27.08 ± 6.13° vs. 22.53 ± 5.92°, respectively; p < 0.05 for both). The same was true in the comparison between purulent and mucoid samples (7.57 ± 0.22 cm vs. 9.04 ± 2.48 cm and 25.61 ± 6.12° vs. 21.71 ± 5.89°; p < 0.05 for both). There were no significant differences in RTV among the groups of samples, although the values were low regardless of the surface properties (adhesive: 0.81 ± 0.20; nonadhesive: 0.68 ± 0.24) or the aspect (purulent: 0.74 ± 0.22; mucoid: 0.82 ± 0.22). Conclusions: The respiratory secretions of patients with bronchiectasis showed decreased mucociliary transport. Increased adhesiveness and purulence cause the worsening of transport properties, as demonstrated by the lesser displacement in the SCM and the higher CA. Keywords: Bronchiectasis; Mucus; Mucociliary clearance; Adhesiveness.

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Joana Tambascio. Avenida Caramuru, 2200, apto. 1321, CEP 14030-000, Ribeirão Preto, SP, Brasil.

Tel 55 16 3602-2946 ramal 5174. Fax 55 16 3602-4413. E-mail: jtambascio@yahoo.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Rita de Cássia Vianna Passarelli é bolsista da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

Recebido para publicação em 8/1/2010. Aprovado, após revisão, em 26/4/2010.

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Tambascio J, Lisboa RM, Passarelli RCV, Martinez JAB, Gastaldi AC

Introdução Bronquiectasias são doenças das vias aéreas de diversas etiologias, caracterizadas patologicamente pela dilatação anormal e permanente dos brônquios,(1,2) e causadas, principalmente, pela perpetuação de processos inflamatórios induzida por episódios frequentes de infecções bacterianas e inflamações.

Consequentemente, ocorre uma alteração do epitélio de revestimento ciliado, comprometendo, assim, a efetividade da depuração mucociliar.(3) Além do comprometimento do epitélio ciliado de revestimento, esses pacientes apresentam estimulação de células secretoras de muco e produção de um muco mais rígido,(1) induzindo, assim, a retenção de secreções no sistema respiratório. Essa retenção de muco respiratório pode ser diminuída pelo mecanismo de tosse, que passa a compensar a depuração mucociliar insuficiente.(4) As alterações do muco respiratório relacionam-se, principalmente, com modifi­ cações em suas propriedades reológicas e em suas propriedades de superfície, as quais, dependendo das características existentes, interferem de maneira distinta no transporte ciliar e no transporte pela tosse.(5,6) Sendo assim, as propriedades reológicas e de superfície do muco brônquico, como viscosidade, elasticidade, spinnability, adesividade e wettability, são determinantes para o efetivo transporte das secreções brônquicas.(7) Os indivíduos com bronquiectasias frequentemente apresentam colonização e infecção bacteriana do sistema respiratório,(8,9) com consequente alteração do aspecto macroscópico das secreções, as quais podem variar entre mucoide e purulento. A presença de purulência está intimamente relacionada com a conformação estrutural do muco e, consequentemente, com seu perfil reológico e os índices de transporte.(10) O presente estudo teve como objetivo comparar as propriedades de transporte da secreção respiratória (propriedades de superfície adesivas ou não adesivas) e de aspecto (mucoide ou purulento) de indivíduos com bronquiectasias não secundárias à fibrose cística.

Métodos Foram incluídos no trabalho 35 pacientes clinicamente estáveis atendidos no Ambulatório de Pneumologia do Hospital das Clínicas da J Bras Pneumol. 2010;36(5):545-553

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, na cidade de Ribeirão Preto (SP). Os pacientes tinham entre 22 e 81 anos de idade, e o diagnóstico de bronquiectasias não era decorrente de fibrose cística, definido por história e exame clínico completo e confirmado por TC. Foram excluídos do estudo pacientes que não apresentaram uma quantidade de secreção respiratória suficiente para as análises ou que tivessem desenvolvido quaisquer quadros de infecção respiratória nas últimas quatro semanas.

Os indivíduos participantes do estudo foram informados sobre todas as etapas da pesquisa e assinaram o termo de consentimento aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição.

Alguns participantes faziam uso de medicamentos na época da pesquisa: 19 faziam uso de broncodilatadores, 11 utilizavam corticoides, e 2 utilizavam mucolíticos. No dia da coleta, os pacientes que faziam uso de mucolíticos foram orientados a suspender sua utilização. Além disso, 2 participantes faziam uso de oxigênio domiciliar no período noturno.

A coleta das amostras de muco foi realizada após a tosse voluntária do paciente, o qual expectorava em um recipiente de vidro, no qual o muco era separado da saliva e então avaliado quanto a sua adesividade e purulência. Após essa primeira avaliação, a secreção respiratória era acondicionada em tubos plásticos, cobertos com vaselina líquida para evitar ressecamento das amostras, e congelados até a sua análise.(11) Os parâmetros avaliados foram os seguintes: • Propriedade de superfície: Imediatamente após a separação da secreção com a saliva, o muco era avaliado quanto a sua adesividade, atribuindo-lhe uma nota de acordo com uma escala visual numérica,(12) que varia entre 1 (totalmente aderido) e 4 (fácil movimentação). As amostras que apresentaram o índice de adesividade entre 1 e 2 foram classificadas como adesivas e, entre 3 e 4, não adesivas.

• Aspecto: Imediatamente após a análise da adesividade, o muco era avaliado quanto a seu aspecto, atribuindo-lhe uma nota de acordo com uma escala visual numérica,(13) que varia entre 1 (mucoide) e 5 (amarelo/ verde). As amostras que apresentaram esse

Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias

índice entre 1 e 3 foram classificadas como mucoides e, entre 4 e 5, purulentas.

• Medida da velocidade relativa de transporte no palato de rã: Rãs (Rana catesbiana) tiveram seus palatos removidos por decapitação, e esses foram mantidos em temperatura de 4°C durante 48 h para a retirada do muco controle endógeno.

Pequenas quantidades de muco dos pacientes eram retiradas do tubo plástico, submersas em éter para a remoção do excesso de vaselina e depositadas em uma região do palato. O deslocamento da amostra era observado com o auxílio de um estereomicroscópio com aumento de 8× (modelo Stemi1000; Carl Zeiss, Oberkochen, Alemanha), e o tempo de transporte foi registrado com o auxílio de um cronômetro (modelo 8904; Herweg, Timbó, Brasil).(14,15) Os resultados foram expressos em velocidade relativa de transporte, correspondendo à razão entre a média de cinco medidas da velocidade de transporte do muco experimental sobre a velocidade de transporte do muco de rã (média da soma da velocidade do muco de rã inicial e final à avaliação do muco experimental).

• Medida do transporte em máquina simuladora de tosse: As análises da transportabilidade do muco em máquina de tosse foram realizadas de acordo com o modelo inicialmente descrito por King et al.(4) O aparelho foi confeccionado pela oficina de precisão do Instituto do Coração da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP). O modelo era composto por uma fonte pressórica, uma válvula solenoide e um esquema simples de via aérea, representada por um cilindro acrílico seco, medindo 30 cm de comprimento, com 4 mm de diâmetro interno e com os três elementos conectados em série. A fonte pressórica era constituída por um torpedo de oxigênio com uma válvula redutora de pressão para a manutenção da pressão constante, durante todo o experimento, em 4,2 kgf/cm2.(14) Quando a máquina simuladora de tosse era acionada, o dispositivo de tempo controlava a abertura da solenoide durante um segundo, permitindo a saída de um alto fluxo de ar na pressão estipulada acima, deslocando,

547

assim, a amostra de secreção. Cada amostra de muco foi testada cinco vezes e utilizou-se a média desses deslocamentos.

• Medida do ângulo de contato: O ângulo de contato representa a tensão superficial do muco sobre uma superfície plana e sólida.

Para essa medida, a amostra era preparada como descrito acima, e o ângulo formado entre o muco e a superfície de vidro era medido com um goniômetro em uma lente com aumento de 20×. A superfície de vidro utilizada para essas análises era tratada com ácido sulfocrômico para a remoção das cargas elétricas. A amostra era avaliada cinco vezes e utilizou-se a média dessas medidas, realizada em graus.(14,15) Para as comparações propostas, foram utilizados modelos de ANOVA, com nível de significância de 5%. Esse modelo é utilizado para comparar dois ou mais grupos independentes e tem como pressuposto que o resíduo obtido através da diferença entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados apresente distribuição normal, com média zero e variância constante.

Resultados Dentre os 35 participantes do estudo, 15 eram do sexo feminino e 20 do sexo masculino. A média de idade dos participantes foi de 54,14 anos, com variação entre 22 e 81 anos. As etiologias das bronquiectasias foram as seguintes: idiopática, em 8 pacientes (23%); pneumonias de repetição com história principalmente de infecções na infância, em 18 (51%); secundária a sequelas de tuberculose, em 8 (23%); e secundária à deficiência de imunoglobulinas, em 1 (3%).

Na Tabela 1, encontra-se a distribuição das amostras de secreção dos 35 participantes do

Tabela 1 - Distribuição das amostras de secreção dos 35 participantes do estudo quanto a seu aspecto macroscópico (mucoide ou purulento) e adesividade (tipo adesivo ou não adesivo).

Características Amostras, n Aspecto macroscópico Mucoide 16 Purulento 19 Adesividade Tipo adesivo 10 Tipo não adesivo 25

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Velocidade relativa de transporte

548

Tambascio J, Lisboa RM, Passarelli RCV, Martinez JAB, Gastaldi AC

1,2

1,2

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

Mucoide

Purulenta

Não adesivo

Adesivo

Figura 1 - Representação gráfica da mediana, dos quartis inferior e superior e do intervalo interquartílico dos valores da velocidade relativa de transporte das amostras classificadas como mucoide ou purulenta e como não adesiva ou adesiva.

estudo quanto ao aspecto macroscópico e à adesividade.

Das 19 amostras de aspecto purulento, a cultura de escarro não foi realizada em 7, a cultura foi negativa em 7, e a cultura foi positiva em 5 (Pseudomonas aeruginosa em 3, Serratia marcescens em 1 e Acinetobacter baumannii em 1).

Em relação à história de tabagismo, 3 pacientes eram fumantes (média de 43 anosmaço), 12 eram ex-fumantes (média de cessação de 23 anos), e 10 nunca tinham fumado.

Os dados obtidos com a espirometria revelaram que 8 participantes apresentavam prova de função pulmonar normal, 2 apresentavam padrão restritivo, e 25 apresentavam obstrução ao fluxo

aéreo. Desses últimos, o grau de obstrução era muito grave em 5, grave em 11, moderado em 7 e leve em 2. As médias e desvios-padrão dos valores (em percentual do previsto) de CVF, VEF1 e VEF1/CVF dos 35 integrantes do estudo foram, respectivamente, 74,00 ± 21,05%, 56 ± 27% e 62,00 ± 22,86%.

Não houve diferenças significativas na comparação dos valores para a velocidade relativa de transporte no palato de rã entre as amostras de aspecto mucoide (0,82 ± 0,22) e purulento (0,74 ± 0,22), assim como entre as de tipo não adesivo (0,81 ± 0,20) e adesivo (0,68 ± 0,24).

Na Figura 1, encontram-se as representações gráficas da velocidade relativa de transporte das

Figura 2 - Representação gráfica da mediana, dos quartis inferior e superior e do intervalo interquartílico dos valores do deslocamento em máquina simuladora de tosse das amostras classificadas como não adesiva ou adesiva e como mucoide ou purulenta.

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Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias

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Figura 3 - Representação gráfica da mediana, dos quartis inferior e superior e do intervalo interquartílico dos valores do ângulo de contato das amostras classificadas como não adesiva ou adesiva e como mucoide ou purulenta.

amostras de aspecto mucoide ou purulento e daquelas de tipo não adesivo ou adesivo.

Houve diferenças significativas quando comparados os deslocamentos na máquina simuladora de tosse entre as amostras de tipo não adesivo e adesivo (8,93 ± 2,81 cm vs.

6,52 ± 1,88 cm; p < 0,05), assim como entre as amostras de aspecto mucoide e purulento (9,04 ± 2,48 cm vs. 7,57 ± 2,91 cm; p < 0,05).

Na Figura 2, encontram-se as representações gráficas dos deslocamentos obtidos na máquina simuladora de tosse das amostras de tipo não adesivo ou adesivo e de aspecto mucoide ou purulento.

Houve diferenças significativas quando comparados os valores do ângulo de adesão entre as amostras de tipo não adesivo e adesivo (22,53 ± 5,92° vs. 27,08 ± 6,13°; p < 0,05), assim como entre as amostras de aspecto mucoide e purulento (21,71± 5,89° vs. 25,61 ± 6,12°; p < 0,05).

Na Figura 3, encontram-se as representações gráficas dos valores de ângulo de adesão das amostras de tipo não adesivo ou adesivo, assim como das de aspecto mucoide ou purulento.

Discussão Neste estudo foram avaliados a velocidade relativa de transporte no palato de rã, o deslocamento em máquina simuladora de tosse e o ângulo de contato da secreção respiratória

segundo o índice de purulência e o índice de adesividade de amostras de secreções respiratórias de 35 pacientes com bronquiectasias não secundárias à fibrose cística.

Os resultados mostraram um menor deslocamento e um maior ângulo de contato das amostras de tipo adesivo e purulento quando comparadas com as de tipo não adesivo e mucoide.

Esses resultados contribuem para um melhor entendimento das mudanças na transportabilidade do muco causadas pela doença de base e por outros fatores associados. Somado a outros estudos, será possível identificar parâmetros de referência para se avaliar o comprometimento do sistema respiratório, isolando fatores como a doença de base, a gravidade da doença e o grau de contaminação existente. Enquanto esses parâmetros de referência não estiverem estabelecidos na literatura, haverá grande variabilidade nos resultados e, portanto, continuarão limitados o real entendimento da evolução da doença e o mecanismo e/ou benefício de possíveis estratégias de intervenção terapêutica.

Em indivíduos com bronquiectasias, a secreção expectorada pode variar entre mucoide e purulenta, fato esse que está intimamente relacionado com o estado geral do paciente, uma vez que tais indivíduos são comumente infectados por germes, tais como pneumococos, J Bras Pneumol. 2010;36(5):545-553

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Haemophilus influenzae,(8,9) Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e P. aeruginosa.(8) Embora a classificação pelo aspecto macroscópico do escarro seja discutida por alguns autores, devido à falta de homogeneidade da cor e à subjetividade de escolha,(16) há trabalhos na literatura que relacionam a secreção respiratória de aspecto purulento, caracterizado pelo aumento da coloração, de doentes com bronquiectasias,(17,18) DPOC(19) e bronquite crônica,(20) com a presença de mediadores inflamatórios e bactérias,(18,20) maior volume de secreção,(17) piora do perfil reológico,(10,21) menor velocidade ciliar e maior deslocamento pela tosse(20) quando comparada com a secreção de cor variando entre transparente e branca, ou seja, mucoide. Assim sendo, escalas para essa avaliação foram desenvolvidas com o objetivo de minimizar a falta de definição e a subjetividade da avaliação do aspecto macroscópico.(16) Um grupo de autores(17) sugeriu que, mesmo com a utilização de escalas para a avaliação do aspecto macroscópico com mais de duas alternativas (além de purulento e mucoide), não há diferença entre os avaliadores na escolha entre essas duas alternativas, ou seja, entre qual seria a amostra de aspecto purulento ou mucoide.(17) Em nosso estudo, a coleta das secreções foi realizada por expectoração voluntária, e a avaliação do aspecto macroscópico foi realizada utilizando-se a escala do índice de purulência descrita por Deneuville et al.(13) No momento da avaliação das variáveis, as amostras foram dividas entre as de aspecto mucoide (de 1 a 3) e purulento (de 4 a 5).

Um grupo de autores(20) verificou uma menor velocidade relativa de transporte em palato de rã (p < 0,05) em amostras de aspecto purulento (0,80 ± 0.06) quando comparadas às de aspecto mucoide (0,9 ± 0,1), obtidas de pacientes com bronquiectasias. Embora a diferença entre os valores de transportabilidade ciliar das amostras purulentas (0,74 ± 0,22) e mucoides (0,82 ± 0,22) em nosso estudo tenha sido um pouco inferior à diferença entre os achados daqueles autores,(20) não encontramos uma diferença significante.

Outro grupo de autores,(19) avaliando a transportabilidade ciliar do muco de pacientes com bronquiectasias, no modelo de traqueia bovina, também verificou uma diminuição do transporte das secreções de aspecto purulento, J Bras Pneumol. 2010;36(5):545-553

assim como em secreções de aspecto mucoide.

No entanto, não foi encontrada uma correlação entre purulência e presença de P. aeruginosa.

Em outro estudo,(21) definiu-se que quanto mais purulento é o muco, mais viscoso e menos elástico ele se torna, e, embora as propriedades reológicas das secreções respiratórias não tenham sido avaliadas em nosso estudo, sabe-se que os índices de transporte mucociliar ou da tosse são influenciados pelas características reológicas — viscosidade e elasticidade — existentes no muco respiratório.(5,6,13) Embora trabalhos prévios demonstrem uma diminuição da transportabilidade ciliar de secreções purulentas,(19,20) nossos resultados não demonstraram um maior prejuízo do transporte ciliar nessas amostras quando comparadas às amostras de aspecto purulento, provavelmente porque o transporte já se encontrava diminuído em todas as amostras, incluindo naquelas de aspecto mucoide, uma vez que a velocidade relativa ideal para o melhor transporte está entre 1,0 e 1,1.(14,22) Outra variável que poderia interferir na transportabilidade dessas secreções, principalmente no mecanismo de deslocamento pelo fluxo aéreo, é a adesividade,(7) que caracteriza a atração entre uma superfície aderente (mucosa) e um sistema adesivo,(23) e que se relaciona com a tensão superficial existente nas superfícies e com o ângulo de contato formado entre a superfície sólida e aquela líquida.(24) Como os métodos para a determinação da tensão superficial de substâncias em gel, como o muco, são de difícil realização,(25) utilizamos em nosso trabalho a avaliação do ângulo de adesão e o índice de adesividade, descrito na literatura como pourability.

Como não conhecemos a classificação da adesividade pela medida do ângulo de contato, adotamos o índice de adesividade, capaz de refletir fatores, tais como viscosidade, tensão superficial e adesividade,(24) como referência para a avaliação e a distribuição das amostras de secreção entre os tipos adesivo e não adesivo.

Assim sendo, em nosso estudo, a avaliação da adesividade foi realizada utilizando-se a escala descrita em um estudo,(12) e, no momento da avaliação das variáveis, as amostras foram divididas entre os tipos adesivo (1-2) e não adesivo (3-4). Para evitar um pequeno número de amostras para cada subgrupo e a possibilidade

Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias

de que um grande número de subdivisões não expressasse tipos bem distintos, decidimos pela subdivisão em apenas dois tipos, seguindo o mesmo padrão utilizado para a classificação pela cor.(17) Quando nossas amostras foram avaliadas segundo o índice de adesividade, não houve diferença estatisticamente significativa no transporte ciliar, concordando, assim, com os achados de outro estudo,(24) justificado pelo fato de que o transporte mucociliar seria mais complexo e dependente de características viscoelásticas da secreção para sua real efetividade.

No entanto, nossos resultados mostraram um menor deslocamento em máquina de simulação de tosse das amostras de tipo adesivo quando comparadas com aquelas de tipo não adesivo (6,52 ± 1,88 cm vs. 8,93 ± 2,81 cm).

Tal resultado pode ser justificado pelo próprio mecanismo de transporte da secreção pelo fluxo aéreo, que corresponde à passagem do gás com a separação das camadas entre o muco e o epitélio respiratório,(24) e que depende, principalmente, das propriedades reológicas e da adesividade da secreção respiratória.

A purulência e a adesividade refletem fatores, tais como propriedades reológicas,(10,13,23) hidratação,(3,23) e tensão superficial(13) da secreção respiratória. Embora não tenhamos avaliado aspectos relacionados com o estado de hidratação da secreção existente, nossos resultados mostraram maior ângulo de contato e menor deslocamento em máquina simuladora de tosse das amostras de tipo adesivo e purulento quando comparadas com as amostras de tipo não adesivo e mucoide, fato esse que pode refletir o aumento das forças de atração entre as moléculas e o aumento da coesão entre essas,(26) com a alteração de sua conformação estrutural e, consequentemente, de seu perfil reológico.(10) Em relação ao deslocamento em máquina simuladora de tosse, encontramos valores médios variando de 6,52 a 9,04 cm. Essa pequena variação, justificada pelas divisões em grupos envolvendo o aspecto macroscópico e o índice de adesividade com a formação de grupos mais homogêneos, não corresponde à variação existente nos estudos que utilizaram o mesmo modelo de máquina, nos quais houve grande variabilidade nas medidas de

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deslocamento, com valores médios variando de 2,2 a 19,6 cm.(14,22,27).

Altos valores de ângulo de contato podem prejudicar a transportabilidade ciliar e a transportabilidade do muco brônquico pela tosse.(5) Segundo um grupo de autores,(28) amostras de muco com ângulo de contato menor que 20º oferecem melhor proteção e lubrificação. Em nosso estudo, os grupos de amostras avaliadas apresentaram valores médios de ângulo de adesão variando de 21° a 27°.

A possível interferência de algumas drogas sobre o transporte de secreções ainda é discutida.

Em nosso estudo, 19 pacientes faziam o uso de broncodilatadores, e 11 utilizavam corticoides.

Entretanto, não está claramente definida a ação desses medicamentos sobre o transporte de secreções brônquicas.(29) Em relação ao uso de mucolíticos, apenas 2 pacientes faziam uso de tal medicamento e foram orientados a suspender sua utilização no dia da coleta da secreção.

Além disso, uma recente revisão sistemática não estabeleceu claramente os efeitos dessas drogas sobre o transporte de secreções.(30) A bronquiectasia vem sendo estudada, principalmente nos países em desenvolvi­ mento, na tentativa do melhor entendimento do comprometimento e das alterações no sistema respiratório dos indivíduos acometidos. No entanto, com o surgimento de mais esclarecimentos, torna-se necessária a formulação de grupos cada vez mais homogêneos, fato esse de extrema dificuldade, uma vez que a bronquiectasia relaciona-se com diversas etiologias de base, idades e graus de contaminação, entre outros fatores de confusão.

Em nosso estudo, houve ainda a dificuldade do controle da hidratação e a falta do arsenal necessário para a avaliação das propriedades reológicas da secreção respiratória. No entanto, nossos resultados mostram que esses pacientes apresentam secreções com propriedades que prejudicam o transporte mucociliar e, ainda, que características macroscópicas e de fácil avaliação podem fornecer informações importantes relacionadas às propriedades de transporte.

Concluímos, assim, que, independentemente da adesividade ou da purulência, as secreções de pacientes com bronquiectasia apresentam propriedades que prejudicam o transporte mucociliar e que aquelas com maior adesividade ou purulência apresentam piores propriedades de transporte, demonstradas pela diminuição do J Bras Pneumol. 2010;36(5):545-553

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deslocamento em máquina simuladora de tosse e pelo aumento do ângulo de contato.

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Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias

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Sobre os autores Joana Tambascio

Fisioterapeuta. Instituto de Reabilitação Lucy Montoro, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Roberta Marques Lisboa

Mestranda em Ciências da Saúde. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Rita de Cássia Vianna Passarelli

Mestranda em Ciências da Saúde. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

José Antonio Baddini Martinez

Professor Associado. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Ada Clarice Gastaldi

Coordenadora. Programa de Pós-Graduação em Ortopedia, Traumatologia e Reabilitação, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

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Artigo Original Influência da estratégia ventilatória no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo experimental de transplante pulmonar unilateral de doadores após parada cardiocirculatória* Ventilation strategy and its influence on the functional performance of lung grafts in an experimental model of single lung transplantation using non-heart-beating donors

Elaine Aparecida Felix, Cristiano Feijó Andrade, Paulo Francisco Guerreiro Cardoso, Gabriela Cury Thiesen, Ana Carolina Peçanha Antonio, Lucas Krieger Martins, Tiago Antonio Tonietto

Resumo Objetivo: Comparar a influência de duas estratégias ventilatórias — ventilação controlada a volume (VCV) e ventilação controlada a pressão (VCP) — no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo canino de transplante pulmonar unilateral esquerdo, utilizando-se doadores cujos pulmões foram captados após três horas de parada cardiocirculatória em temperatura ambiente e sob ventilação mecânica. Métodos: O estudo incluiu 40 cães mestiços randomizados nos grupos VCV e VCP. Dos 20 receptores, 5 não sobreviveram ao transplante, e 5 não sobreviveram ao período de avaliação pós-transplante. Os 10 receptores sobreviventes (5 em cada grupo) foram avaliados durante 360 min após o término do transplante pulmonar. O desempenho funcional dos enxertos foi estudado através da avaliação da mecânica respiratória, trocas gasosas e histologia do enxerto. Resultados: Não houve diferenças significativas entre os grupos quanto às variáveis de mecânica respiratória (pressão de pico inspiratória, pressão de platô, pressão média de vias aéreas, complacência dinâmica e complacência estática) e de trocas gasosas (PaO2, pressão venosa mista de oxigênio, PaCO2, pressão venosa mista de CO2 e diferença arteriovenosa de oxigênio). As alterações histopatológicas foram compatíveis com o padrão de lesão pulmonar aguda não específica e não diferiram entre os grupos. Conclusões: Este modelo de transplante pulmonar mostrou que o desempenho funcional do enxerto não foi influenciado pela estratégia ventilatória utilizada até seis horas após a reperfusão.

Descritores: Ventilação pulmonar; Respiração artificial; Transplante de pulmão; Cães; Preservação de órgãos.

Abstract Objective: To compare the influence of two different ventilation strategies—volume-controlled ventilation (VCV) and pressure-controlled ventilation (PCV)—on the functional performance of lung grafts in a canine model of unilateral left lung transplantation using donor lungs harvested after three hours of normothermic cardiocirculatory arrest under mechanical ventilation. Methods: The study comprised 40 mongrel dogs, randomized into two groups: VCV and PCV. Of the 20 recipients, 5 did not survive the transplant, and 5 died before the end of the post-transplant assessment period. The remaining 10 survivors (5 in each group) were evaluated for 360 min after lung transplantation. The functional performance of the grafts was evaluated regarding respiratory mechanics, gas exchange, and lung graft histology. Results: There were no significant differences between the groups regarding respiratory mechanics (peak inspiratory pressure, plateau pressure, mean airway pressure, dynamic compliance, and static compliance) or gas exchange variables (PaO2, venous oxygen tension, PaCO2, venous carbon dioxide tension, and the arterial-venous oxygen content difference). The histopathological findings were consistent with nonspecific acute lung injury and did not differ between the groups. Conclusions: This model of lung transplantation showed that the functional performance of lung grafts was not influenced by the ventilation strategy employed during the first six hours after reperfusion.

Keywords: Pulmonary ventilation; Respiration, artificial; Lung transplantation; Dogs; Organ preservation. * Trabalho realizado no Laboratório de Cirurgia Experimental Jean Carlo Kohmann, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, e no Programa de Pós-Graduação em Pneumologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Paulo Francisco Guerreiro Cardoso. Instituto do Coração/HCFMUSP, Disciplina de Cirurgia Torácica, Rua Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, bloco 2, sala 9, Cerqueira Cesar, CEP 05403-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel 55 11 3069-5248. E-mail: cardosop@gmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Vitrolife Suécia através da doação das soluções de preservação pulmonar e da Siemens Brasil através da doação de um ventilador e um monitor hemodinâmico.

Recebido para publicação em 25/2/2010. Aprovado, após revisão, em 23/4/2010.

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Influência da estratégia ventilatória no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo experimental de transplante pulmonar unilateral de doadores após parada cardiocirculatória

Introdução A utilização de pulmões extraídos após a parada cardiocirculatória (PCC) passou a integrar a realidade clínica devido à demanda crescente de órgãos. Entretanto, a partir da utilização de tal estratégia, antecipa-se que enxertos oriundos desses doadores possam apresentar alterações isquêmicas que possam resultar em disfunção do enxerto no período pós-transplante imediato.

A injúria isquêmica pode causar complicações resultantes da reperfusão do enxerto, tais como lesão pulmonar induzida por isquemia e reperfusão (I/R), insuficiência aguda do enxerto e rejeição hiperaguda.(1,2) A lesão de I/R é uma causa importante de morbidade e mortalidade nas primeiras semanas após a realização do transplante pulmonar.(3) Em 15% dos casos, ocorre lesão pulmonar grave, cujo padrão se assemelha ao de SARA.(4) Quanto maior a gravidade da lesão de I/R, maior será a chance de o paciente necessitar de suporte ventilatório As disfunções mecânico prolongado.(5) pulmonares associadas com a lesão pulmonar aguda e a lesão de I/R possuem fatores clínicos e fisiopatológicos semelhantes aos de SARA. Isso permite inferir que estratégias ventilatórias eficazes em pacientes com SARA possam ter aplicabilidade em pacientes submetidos a transplante de pulmão.(6) A otimização da ventilação tem por objetivo reduzir barotrauma, volutrauma e biotrauma, capazes de gerar repercussões sistêmicas que podem contribuir para a morbidade e a mortalidade.(7) Existem poucos estudos com foco na ventilação mecânica no pós-operatório imediato e na sua potencial influência no desempenho do pulmão transplantado. Este estudo objetiva comparar o impacto de duas estratégias ventilatórias — ventilação controlada a volume (VCV) e ventilação controlada a pressão (VCP) — em um modelo canino de transplante pulmonar unilateral, no qual se utilizaram pulmões captados três horas após PCC.

Métodos Foram incluídos 40 cães adultos, mestiços, não condicionados, selecionados aleatoriamente e com peso entre 15 e 30 kg. Os animais receberam tratamento humanitário conforme padrões internacionais para o uso de animais em laboratório. Vinte cães doadores foram

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submetidos à anestesia geral (tiopental sódico e citrato de fentanil) e mantidos em ventilação mecânica como descrito previamente.(8) Os seguintes parâmetros ventilatórios foram ajustados utilizando-se um ventilador pneumático eletrônico (Narcosul Ltda, Porto Alegre, Brasil) sob VCV: FiO2 = 1,0; volume corrente (VT) = 15 mL/kg; FR = 20 ciclos/min; relação inspiratória: ­expira­ tória = 1:2; e positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão expiratória final positiva) = 5 cmH2O. Essa regulagem foi definida como a estratégia padrão para VCV. A seguir, foi coletada uma amostra de sangue arterial para a análise de gases sanguíneos basais dos doadores.

Os cães receberam anticoagulação com heparina (5 mg/kg i.v.) e foram sacrificados (tiopental sódico 65 mg/kg i.v.). Após a PCC, foi realizada a biópsia do lobo inferior do pulmão direito, e os animais foram mantidos em ventilação mecânica por 180 min a temperatura ambiente.

Ao término da isquemia normotérmica, o bloco cardiopulmonar foi extraído após perfusão pulmonar por via retrograda com 50 mL/kg de solução Perfadex® (Vitrolife, Kungsbacka, Suécia).(8,9) Após isquemia hipotérmica (4°C) por duas horas, o pulmão esquerdo foi preparado para ser transplantado no receptor. Os animais receptores foram submetidos à indução anestésica semelhante aos doadores, intubados e ventilados utilizando-se um ventilador, modelo Servo 900-C (Siemens Elema, Solna, Suécia), em estratégia padrão VCV. As seguintes curvas foram registradas através de um monitor gráfico de ventilação, modelo Tracer 5 (Intermed Ltda, São Paulo, Brasil): pressão-tempo, fluxo-tempo, volume-tempo, pressão-volume e fluxo-volume.

A monitorização hemodinâmica incluiu pressão arterial média (PAM), pressão de artéria pulmonar (PAP), ritmo e FC. Os parâmetros foram mantidos em níveis fisiológicos para a espécie, ou seja, PAM = 60-110 mmHg, PAP = 15-20 mmHg, FC = 60-120 bpm e ritmo cardíaco sinusal, com manejo hemodinâmico e utilização de drogas vasoativas quando necessários. Foram monitoradas a temperatura esofágica e a volemia dos cães, estimada em 80 mL/kg.(10) As variáveis ventilatórias incluíram: VT expirado, volume minuto expirado, pressão de pico inspiratório (PPI) nas vias aéreas, pressão de platô (PPLAT), pressão média nas vias aéreas (Pmédia), complacência dinâmica (Cdyn) e complacência estática (Cstat) do sistema respiratório. A leitura J Bras Pneumol. 2010;36(5):554-561

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Felix EA, Andrade CF, Cardoso PFG, Thiesen GC, Antonio ACP, Martins LK et al.

de PPLAT foi realizada após pausa inspiratória de cinco segundos. A oxigenação foi estudada através dos seguintes parâmetros: índice de oxigenação (PaO2/FiO2), pressão venosa mista de oxigênio (PvO2) e diferença arteriovenosa de oxigênio, ou seja, ΔSO2 = SaO2 − saturação venosa mista de oxigênio (SvO2). A ventilação foi avaliada pelos níveis de PaCO2 e pressão venosa mista de dióxido de carbono (PvCO2).

Estabeleceu-se como desejável a manutenção da relação PaO2/FiO2 > 200 mmHg e PaCO2 entre 35 e 50 mmHg. A manutenção da anestesia foi realizada através da infusão contínua de midazolam (0,005-0,010 µg/kg/min), cloridrato de fentanil (0,1-0,2 µg/kg/min) e pancurônio (1-2 mg/h). O transplante pulmonar unilateral esquerdo foi realizado conforme técnica previamente descrita.(9) Os registros das variáveis hemodinâmicas, de mecânica respiratória e das trocas gasosas foram realizados nos seguintes momentos: momento basal; 15 min após o clampeamento da artéria pulmonar esquerda, seguida de nova biopsia do pulmão esquerdo; 15 min após a reperfusão; e 15 min após a exclusão pulmonar à direita por clampeamento do brônquio principal e da artéria pulmonar direitos. Após a síntese da parede torácica, os animais foram colocados em decúbito dorsal horizontal e randomizados em dois grupos (Grupo VCV e Grupo VCP). A partir deste ponto, foram registradas medidas a cada 30 min até 360 min. Para o grupo VCV, a regulagem dos parâmetros foi mantida como a estratégia padrão.

Para o grupo VCP, o ajuste do nível de PPI foi realizado para a obtenção de VT = 15 mL/kg.

Todos os demais parâmetros foram regulados de forma idêntica aos ajustados para o grupo VCV. No decorrer do experimento, foram realizados ajustes na FR (20-30 ciclos/min), buscando-se um volume minuto = 300 mL/kg/min, com limite de PPI de 50 cmH2O desde que PPLAT < 35 cmH2O e PaO2 > 200 mmHg, tolerando-se hipercapnia entre 50 e 80 mmHg.(11) Na presença de hipoxemia, realizaram-se manobras de recrutamento alveolar utilizando-se 50% a mais do VT expirado inicialmente fixado e mantida a PPI em 35 cmH2O por um período de oito segundos. Ao final do período de avaliação, foi realizada nova biopsia do pulmão transplantado, e os animais foram sacrificados (tiopental sódico, 65 mg/kg i.v.). A relação peso úmido/peso seco foi determinada nos pulmões transplantados.(8) J Bras Pneumol. 2010;36(5):554-561

Figura 1 - FR ao longo do tempo nos grupos ventilação controlada a pressão (VCP) e ventilação controlada a volume (VCV). Apesar do aumento da FR, não houve diferenças significativas entre os grupos.

As amostras de tecido pulmonar foram fixadas, incluídas em parafina, cortadas e coradas (H&E).

As alterações inflamatórias, a intensidade e a localização das lesões histopatológicas foram avaliadas por um patologista cegado quanto ao protocolo e região da amostra, utilizando-se um escore histológico.(12) A análise estatística foi realizada através do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 10.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Para a comparação dos grupos entre si, foi utilizado o teste paramétrico t de Student para amostras independentes, e os valores obtidos foram descritos em médias e desvios-padrão.

As medidas hemodinâmicas, de mecânica respiratória e de troca gasosa foram comparadas entre os grupos VCV e VCP, entre 30 e 360 min após o término do transplante, por ANOVA para medidas repetidas, seguidas do teste de comparações múltiplas das diferenças mínimas significativas (teste LSD). Os resultados foram representados graficamente por média ± ep.

As características histopatológicas da amostra inicial com a amostra final foram descritas em

Tempo em quatro momentos — basal; 15 min após o clampeamento da artéria pulmonar esquerda (pós clamp esq); 15 min após a reperfusão (pós rep); e 15 min após exclusão pulmonar à direita por clampeamento do brônquio principal e da artéria pulmonar direitos (pós clamp dir) — e em minutos após o término do procedimento. a

Influência da estratégia ventilatória no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo experimental de transplante pulmonar unilateral de doadores após parada cardiocirculatória

Figura 2 - Pressão de platô ao longo do tempo nos grupos ventilação controlada a pressão (VCP) e ventilação controlada a volume (VCV).

frequências absolutas e relativas e comparadas pelo teste exato de Fisher. O nível de significância estatística foi definido em p < 0,05.

Resultados Dentre os 20 animais receptores, 5 foram excluídos por não terem sobrevivido ao transplante. Outros 5 animais morreram antes de completar 360 min de observação (3 do grupo VCV e 2 do grupo VCP), devido a sangramento excessivo e instabilidade hemodinâmica.

Dentre os 10 animais sobreviventes, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação ao peso corporal, tempo de isquemia total, tempo de anastomose, relação peso úmido/ peso seco, consumo total de anestésicos, volume de soluções hidroeletrolíticas administradas e diurese. As medidas da PAM, PAP, FC e temperatura esofágica não revelaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos.

A ventilometria obtida em ambos os grupos não revelou diferenças significativas nos valores de VT (p = 0,49). Observou-se uma tendência para valores superiores de FR no grupo VCV (p = 0,09; Figura 1). A FR aumentou ao longo do tempo, sendo significativamente maior nos momentos finais do experimento (p = 0,01). As medidas de

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Figura 3 - PaCO2 ao longo do tempo nos grupos ventilação controlada a pressão (VCP) e ventilação controlada a volume (VCV). Apesar do aumento progressivo de PaCO2, não houve diferenças significativas entre os grupos.

PPI, PPLAT (Figura 2), Pmédia, Cdyn e Cstat não diferiram entre os grupos. A relação PaO2/FiO2, PvO2, PaCO2 e PvCO2 foram similares em ambos os grupos, apesar do aumento progressivo e persistente da PaCO2 (Figura 3). Houve tendência a uma diminuição progressiva de PaO2/FiO2 ao longo do tempo (p = 0,09). Houve um aumento progressivo das medidas de ΔSO2 até o final do período de avaliação (p = 0,04; Figura 4). As biopsias pulmonares revelaram dano alveolar difuso, semelhantes em ambos os grupos. Os septos alveolares se mostravam com rupturas em 2 animais do grupo VCV e em 1 do grupo VCP (Figura 5).

Discussão A captação de pulmões de doadores após PCC passou a integrar a realidade clínica após extensa investigação experimental.(9,13,14) Recentemente, a sobrevida de transplantados nos quais se utilizaram pulmões captados de doadores após PCC, quando comparada com a de receptores de órgãos captados de doadores em morte cerebral, é algo inferior, não obstante ainda em níveis aceitáveis, com sobrevida em um ano e em

a Tempo em quatro momentos — basal; 15 min após o clampeamento da artéria pulmonar esquerda (pós clamp esq); 15 min após a reperfusão (pós rep); e 15 min após exclusão pulmonar à direita por clampeamento do brônquio principal e da artéria pulmonar direitos (pós clamp dir) — e em minutos após o término do procedimento.

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Figura 4 - Diferença de saturação de oxi-hemoglobina (ΔSO2) nos grupos ventilação controlada a pressão (VCP) e ventilação controlada a volume (VCV).

Houve aumento progressivo até o final do período de avaliação, mostrando diferença entre os grupos (p = 0,04).

dois anos de 78% e 69% no primeiro grupo e de 94% e 87% no segundo, respectivamente.(15) Antecipa-se que, nesses doadores após PCC, as alterações isquêmicas decorrentes sejam graves e resultem em um maior número de complicações.

Poucos estudos têm abordado especificamente a estratégia ventilatória aplicada em modelos experimentais de pacientes submetidos a transplante pulmonar. O presente estudo é, até o momento, o primeiro a testar estratégias ventilatórias controladas convencionais (VCV e VCP) diferentes em um modelo experimental de transplante de pulmão em cães, com a utilização de doadores após PCC com três horas de isquemia normotérmica. Não encontramos diferenças significativas em relação às variáveis de troca gasosa e de mecânica ventilatória, nem da análise histopatológica, que possam sugerir um benefício inequívoco de uma modalidade sobre a outra.

Apesar do prejuízo funcional progressivo verificado, os pulmões transplantados

Tempo em quatro momentos — basal; 15 min após o clampeamento da artéria pulmonar esquerda (pós clamp esq); 15 min após a reperfusão (pós rep); e 15 min após exclusão pulmonar à direita por clampeamento do brônquio principal e da artéria pulmonar direitos (pós clamp dir) — e em minutos após o término do procedimento. a

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mantiveram a habilidade de efetuar as trocas gasosas, apesar da redução de PaO2/FiO2 e de PvO2 durante a avaliação. As modificações na PvO2 (valores abaixo de 40 mmHg) apontam para uma perturbação da oxigenação tecidual.

Houve um aumento gradativo e variável de ΔSO2 que reflete alterações relevantes (ΔSO2 > 30%) de SvO2. A SvO2 é um indicador de transferência de oxigênio através da membrana capilar dos alvéolos, assim como do débito cardíaco e da utilização periférica de oxigênio. Um valor de SvO2 < 60 mmHg na presença de troca gasosa adequada indica queda do débito cardíaco, alto consumo de oxigênio ou pode refletir uma alteração da relação ventilação/perfusão. O aumento em ΔSO2 pode ser devido a redução na transferência de oxigênio ao nível dos pulmões, queda no transporte de oxigênio aos tecidos ou aumento da utilização tecidual de oxigênio, provavelmente devido às diferentes respostas a drogas vasoativas e ao manejo hemodinâmico.(16) Nas variáveis usadas para monitorar a ventilação, observaram-se grandes elevações dos níveis de PaCO2 e PvCO2 desde o término do transplante.

Os valores de PaCO2 e PvCO2 mantiveram-se todo o tempo em níveis superiores no grupo VCV. Dessa forma, com o uso de volumes minuto similares, com menores ajustes de FR e maior Pmédia, os animais do grupo VCP se mantiveram com PaCO2 menores, confirmando um melhor desempenho na habilidade de eliminar o CO2. As alterações encontradas provavelmente devem-se ao aumento do espaço morto fisiológico, decorrente das grandes alterações da relação ventilação/perfusão. Em uma revisão de pacientes transplantados,(17) demonstrou-se que a redução da capacidade de difusão de CO2 é frequente nos enxertos pulmonares. A estratégia VCP tem teoricamente maiores chances de promover menores níveis de PaCO2 e menor relação volume do espaço morto/ VT por sua propensão em promover uma melhor distribuição dos gases intra-alveolares.(18) Um grupo de autores(19) assinalou que a estratégia ventilatória VCP parece acompanhar-se, ao longo do tempo, de tendência à normalização mais rápida na eliminação do CO2. Essa seria a vantagem a considerar, particularmente nos casos em que houvesse tendência à hipercapnia.

As estratégias ventilatórias foram comparáveis em relação a VT, FR, volume minuto expirado e fluxo inspiratório médio. Seus

Influência da estratégia ventilatória no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo experimental de transplante pulmonar unilateral de doadores após parada cardiocirculatória

Figura 5 - Microfotografia de biópsia pulmonar de um animal do grupo ventilação controlada a pressão, na qual se observa edema e ruptura de septos alveolares (H&E; aumento 200×).

valores confirmaram a interferência dos ajustes na FR pela tendência a níveis mais elevados com a progressão do tempo. Outros estudos compararam a eficácia de uma estratégia ventilatória estudando pacientes ou animais com diferentes volumes minuto.(20,21) As PPI, PPLAT e Pmédia foram similares nos dois grupos.

A PPI varia em função de parâmetros inerentes tanto ao paciente quanto ao ventilador, e, entre eles, estão a complacência pulmonar, a resistência das vias aéreas e o fluxo inspiratório.

Não ocorreu nenhum evento de barotrauma, embora a PPI tenha atingido valores superiores a 35 cmH2O no grupo VCV. Durante o período de avaliação, ocorreu um aumento gradativo de PPI, principalmente no grupo VCV, coincidente com a necessidade de maiores ajustes na FR. À medida que houve a necessidade de ajustes na FR, o fluxo inspiratório aumentou, o que promoveu PPIs mais elevadas. De acordo com a tendência apontada em nossos resultados, um grupo de autores,(22) comparando as estratégias VCV e VCP em pacientes submetidos à ventilação monopulmonar, observaram que PPI, PPLAT e o shunt pulmonar foram significativamente maiores durante a VCV, enquanto PaCO2 foi maior durante a VCP, e concluíram que a VCP é uma alternativa à VCV em pacientes que necessitem de ventilação monopulmonar, podendo ser superior à VCV em pacientes com doenças respiratórias. Os baixos níveis de PEEP utilizados neste experimento (5 cmH2O) podem ter contribuído com os baixos níveis de PaO2 e terem facilitado a ocorrência de atelectasias, assim como, provavelmente, momentos de

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recrutamento e desrecrutamento alveolar, fatos esses que interferem negativamente nas trocas gasosas. Embora existam raros relatos de níveis de PEEP utilizados na rotina pós-operatória dos transplantados de pulmão, um grupo de autores(23) relatou preferir níveis moderados de PEEP (5 a 8 cmH2O) combinados com a estratégia VCP. A análise histopatológica dos fragmentos pulmonares revelou dano alveolar difuso semelhante entre os grupos. O dano alveolar difuso é uma característica limitada e estereotipada da reação pulmonar a uma agressão aguda.(24) Nossos resultados confirmam o padrão esperado das alterações mais precoces de lesão aguda.

Entretanto, vários fatores combinados podem levar a esse padrão de lesão, como a toxicidade ao oxigênio, a ventilação mecânica e a própria lesão de I/R.(25,26) Três estudos experimentais abordaram estratégias ventilatórias após a reperfusão do enxerto pulmonar. Os dois primeiros utilizaram ventilação líquida parcial com perfluorocarbonos em modelos de transplante pulmonar.(8,27) O terceiro avaliou uma estratégia de ventilação gasosa em modelo de lesão de I/R após transplante de pulmão em ratos.(28) Comparou-se uma estratégia de ventilação convencional com outra de ventilação mecânica com estresse mínimo.

Após três horas de reperfusão, a oxigenação, os níveis de citocinas, a elastância e os sinais morfológicos de lesão pulmonar apresentaram melhores resultados no grupo submetido à estratégia protetora. Este estudo comprova que a estratégia ventilatória usada nas fases iniciais da reperfusão do transplante pulmonar pode influenciar a lesão de I/R. Portanto, os resultados não podem ser comparáveis, pois apenas a escolha da estratégia de ventilação controlada não possibilitou necessariamente uma estratégia de estresse mínimo. Assim sendo, nesse cenário, a estratégia ventilatória isoladamente não foi suficiente para modificar o desempenho dos enxertos em até seis horas de reperfusão. A ampliação da amostra poderia demonstrar se as tendências verificadas — maior eliminação de dióxido de carbono e menores PPIs — na estratégia VCP poderiam gerar menor estresse aos tecidos pulmonares e suas consequentes respostas inflamatórias.

A principal limitação de nosso modelo experimental é a exclusão do pulmão nativo J Bras Pneumol. 2010;36(5):554-561

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contralateral. Embora isso torne possível a avaliação da função do órgão transplantado exclusivamente, em contrapartida cria-se uma situação não fisiológica na qual o pulmão recémtransplantado recebe todo o débito cardíaco.

Essa estratégia vem sendo utilizada desde os primórdios desse modelo experimental(29) no intuito de simular a condição clínica na qual o pulmão nativo não participa das trocas gasosas. Dessa forma, há a possibilidade de ocorrerem efeitos somatórios aos da lesão de I/R, provavelmente agravados pelo aumento da pressão hidrostática intrapulmonar. O somatório desses fatores certamente contribuiu para a alta mortalidade neste experimento (34%).

Embora este seja um modelo de captação após PCC com severa lesão pulmonar isquêmica, ele permite uma análise de várias alternativas de manejo hemodinâmico e ventilatório, fornecendo a possibilidade de identificação de qualquer estratégia que promova um impacto significativo e que possa interferir no resultado global dos desfechos. O conhecimento dos riscos e consequências da lesão pulmonar induzida por ventilador mudou a filosofia da terapia respiratória e tem influenciado nas recomendações e padronizações de uso da ventilação mecânica. Não é mais suficiente alcançarem-se valores fisiológicos adequados de trocas gasosas, mas sim dever-se-á promover uma ventilação menos traumática para que se minimizem a lesão pulmonar e os efeitos colaterais em outros órgãos devido à aplicação da ventilação mecânica.(30) Concluímos que, neste modelo experimental de transplante pulmonar unilateral que utilizou pulmões captados após três horas de PCC normotérmica, o desempenho pulmonar em até seis horas da reperfusão não foi modificado substancialmente por ambas as estratégias ventilatórias utilizadas. Assim sendo, estudos futuros, com alternativas de preservação e de recondicionamento pulmonar, bem como de modalidades de ventilação protetora, devem ser empreendidos para que se esclareçam quais são as melhores estratégias a serem utilizadas em situações extremas, como as que envolvem a doação pulmonar após PCC.

Agradecimentos Agradecemos à engenheira Leria R. Holsbach, do Departamento de Engenharia Clínica da Santa Casa de Porto Alegre, o apoio técnico.

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Sobre os autores Elaine Aparecida Felix

Professora Adjunta. Departamento de Cirurgia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Cristiano Feijó Andrade

Cirurgião Torácico. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, e do Hospital da Criança Santo Antônio, Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo Francisco Guerreiro Cardoso

Professor Associado. Departamento de Cirurgia, Disciplina de Cirurgia Torácica, Universidade Federal de Ciências da Saúde, e Cirurgião Torácico. Pavilhão Pereira Filho, Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil; Professor Visitante. Disciplina de Cirurgia Torácica, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Gabriela Cury Thiesen

Médica Anestesiologista. Hospital Padre Jeremias, Cachoeirinha (RS) Brasil.

Ana Carolina Peçanha Antonio

Médica Internista. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Lucas Krieger Martins

Médico. Instituto de Cardiologia de Uruguaiana, Uruguaiana (RS) Brasil.

Tiago Antonio Tonietto

Médico. Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Original Article Predictors of physical and mental health-related quality of life in patients with interstitial lung disease: a multifactorial analysis*, ** Fatores preditores da qualidade de vida relacionada à saúde física e mental em pacientes com doença pulmonar intersticial: uma análise multifatorial

Ana Cláudia Coelho, Marli Maria Knorst, Marcelo Basso Gazzana, Sérgio Saldanha Menna Barreto

Abstract Objective: To determine predictors of health-related quality of life (HRQoL) in patients with interstitial lung disease (ILD). Methods: A cross-sectional study comprising 63 patients, all of whom underwent lung function testing and the six-minute walk test. The following instruments were used: the Medical Outcomes Study 36-item Shortform Survey (SF-36), the Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), the Beck Anxiety Inventory, the Beck Depression Inventory, and the Modified Medical Research Council Dyspnea Scale. Principal component analysis was used in order to reduce the dimensionality of the data, thereby identifying the predictor variables, and multiple linear regression analysis was used in order to identify the explanatory variables. Results: Of the 63 patients, 34 were female. The mean age was 60.1 ± 13.3 years, the mean FVC was 64.17 ± 15.54% of predicted, and the mean DLCO was 44.21 ± 14.47% of predicted. All of the patients evaluated had impaired HRQoL, scoring worst for the SF-36 physical functioning and SGRQ activity domains. Of the patients evaluated, 60.3% and 57.1% showed symptoms of anxiety and depression, respectively. The principal component analysis identified one predictor of physical HRQoL and one predictor of mental HRQoL. Depression had a strong influence on the predictor of mental HRQoL, and the degree of dyspnea had a strong influence on both predictors of HRQoL in the patients evaluated. Variables related to lung function, exercise capacity, and anxiety had no impact on these predictors.

Conclusions: In our sample of patients with ILD, the degree of dyspnea had a major impact on the physical and mental HRQoL, and depression had an impact on mental HRQoL. Keywords: Anxiety; Depression; Dyspnea; Lung diseases, interstitial; Quality of life; Respiratory function tests.

Resumo Objetivo: Avaliar fatores preditores da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI). Métodos: Estudo transversal com 63 pacientes, submetidos a provas de função pulmonar e teste de caminhada de seis minutos. Foram aplicados os seguintes instrumentos: Medical Outcomes Study 36-item Short-form Survey (SF-36), Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), os inventários de ansiedade e depressão de Beck e Modified Medical Research Council Dyspnea Scale. A análise de componentes principais foi utilizada para reduzir as variáveis em fatores preditivos, e a análise de regressão linear múltipla foi utilizada como um modelo explicativo. Resultados: Dos 63 pacientes, 34 eram mulheres. A média de idade foi de 60,1 ± 13,3 anos, média de CVF = 64,17 ± 15,54% do previsto e média de DLCO = 44,21 ± 14,47% do previsto.

Todos os pacientes avaliados tinham sua QVRS prejudicada, e os piores escores foram observados nos domínios capacidade funcional do SF-36 e atividade do SGRQ. Dos pacientes avaliados 60,3% e 57,1% apresentaram sintomas de ansiedade e depressão, respectivamente. A análise de componentes principais identificou um fator preditor para QVRS física e um fator preditor para QVRS mental. A depressão apresentou uma forte influência sobre o fator preditor de QVRS mental, e o grau de dispneia apresentou uma influência significativa sobre os dois fatores preditores de QVRS nos pacientes avaliados. Variáveis relacionadas à função pulmonar, capacidade de exercício e ansiedade não apresentaram impactos sobre esses fatores preditores. Conclusões: Em nossa amostra de pacientes com DPI, o grau de dispneia teve um impacto importante sobre a QVRS física e mental, e a depressão teve um impacto sobre a QVRS mental nos pacientes com DPI. Descritores: Ansiedade; Depressão; Dispneia; Doenças pulmonares intersticiais; Qualidade de vida; Testes de função respiratória. * Study carried out in the Department of Pulmonology, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS, Rio Grande do Sul Federal University – Porto Alegre, Brazil.

Correspondence to: Ana Cláudia Coelho. Rua Evaristo da Veiga, 448/301, CEP 90620-230, Porto Alegre, RS, Brazil.

Tel 55 51 9299-1363. E-mail: anaclaudia_coelho@yahoo.com Financial support: This study received financial support from Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE, Research Incentive Fund) of the

Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Submitted: 26 October 2009. Accepted, after review: 18 May 2010. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Predictors of physical and mental health-related quality of life in patients with interstitial lung disease: a multifactorial analysis

Introduction Chronic and progressive diseases that lead to interstitial fibrosis of the lungs are collectively known as interstitial lung disease (ILD), which is associated with increased mortality.(1) The treatment of ILD is one of the greatest challenges in medicine.

The quality of life of patients with ILD has been the subject of various studies and is associated with a number of factors(2-8): the symptoms of the disease itself; side effects of medications; the natural progression of respiratory dysfunction; and disease-related functional limitation. However, there have been only a few studies evaluating the impact that depression and symptoms of anxiety have on the physical and mental health-related quality of life (HRQoL) of patients with ILD.(5,6,9) The purpose of this study was to identify predictors of HRQoL in a sample of patients with ILD.

Methods This was a cross-sectional study involving 63 patients with ILD, diagnosed according to clinical, radiological, and histopathological criteria.(1,10) The patients were sequentially selected from among those under treatment at an outpatient clinic of the Porto Alegre Hospital de Clínicas between January of 2007 and August of 2008. The study was approved by the institutional research ethics committee, and all patients gave written informed consent.

We included patients diagnosed with any ILD and presenting with a restrictive pattern or reduced DLCO, regardless of the pharmacological treatment, the phase of the disease, or histopathological confirmation.

We excluded patients who presented with any of the following: exacerbation of ILD 30 days prior to inclusion in the study; nonparenchymal restrictive lung disease; predominance of obstructive lung disease; use of home oxygen therapy; uncontrolled coronary artery disease; neuromuscular disease; skeletal anomalies; and any other comorbidity that affected ambulation.

Patients currently enrolled in pulmonary rehabilitation programs were also excluded.

After their inclusion, all patients underwent lung function testing and functional capacity evaluation. In addition, various questionnaires

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and scales were applied by an experienced researcher.

We employed spirometry in order to determine FVC, FEV1, and FEV1/FVC, whereas we used whole-body plethysmography to measure TLC, RV, and functional residual capacity (FRC).

We used the single and sustained breath-hold methods in order to determine DLCO corrected for hemoglobin. The tests were performed with a constant-volume body plethysmograph (MasterScreen Body; Jaeger, Würzburg, Germany), in accordance with the American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society guidelines,(11-13) and previously established reference values were used.(14-16) Lung volume restriction was classified as mild (TLC = 70-79% of predicted), moderate (TLC = 60-69% of predicted), or severe (TLC < 60% of predicted).(17) We considered DLCO to be reduced when it was < 75% of predicted.(13) With the patient in a sitting position and breathing room air, we collected a sample of arterial blood (from the radial artery) in order to evaluate PaO2, PaCO2, and SaO2%, for which we employed a gas analyzer (Rapidlab 865-2; Bayer, Fernwald, Germany).

We assessed functional capacity using the six-minute walk test (6MWT), in accordance with the ATS guidelines,(18) and the following parameters were evaluated: six-minute walk distance (6MWD); SpO2% (with pulse oximetry); HR; and perception of dyspnea and leg pain (with the modified Borg scale). The 6MWT was carried out in a 27-m corridor, and standardized verbal incentives were provided once per minute. We continually monitored SpO2 and HR by means of telemetry, which enabled the identification of the minimal SpO2 during the test. Desaturation was defined as a resting SpO2 (the lowest value recorded during a period of at least 30 s) > 4%. The 6MWT was performed twice, with a minimum interval of 30 min between the two tests in order to allow HR to return to its initial resting value. We employed previously described predicted values for the 6MWD. The HRQoL was assessed by the Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey (SF-36)(19) and the Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ),(20) both of which have been translated to Portuguese and validated for use in Brazil.(21,22) The SF-36 is a generic HRQoL instrument, comprising J Bras Pneumol. 2010;36(5):562-570

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36 items, grouped into eight domains: physical functioning, role-physical, bodily pain, general health, vitality, social functioning, roleemotional, and mental health.(19) The scores were converted into a 100-point scale, higher scores indicating better HRQoL.(6,19,21) The SGRQ is a questionnaire with 76 items grouped into three domains (symptoms, activity, and psychosocial impact). The scores for each SGRQ domain are totaled for a maximum of 100 points, lower scores indicating better HRQoL.(6,20,22) The Beck Anxiety Inventory (BAI) and Beck Depression Inventory (BDI) are scales developed to identify patients with psychosomatic disorders, and both have been validated for use in Brazil.

(23-25) The BAI measures the common symptoms of anxiety. It consists of a list of 21 symptoms, with corresponding multiple-choice (four-option) questions, each corresponding to a higher level of anxiety. The level of anxiety is determined by the total BAI score: 0-9 (minimal); 10-16 (mild); 17-29 (moderate); and 30-63 (severe).(23-25) The BDI objectively measures behavioral manifestations of depression. It comprises 21 categories of symptoms and activities.

The total BDI score quantifies the severity of depressive symptoms.(23-25) For samples of patients with affective disorders, the Center for Cognitive Therapy recommends the following classifica­ tion of depressive symptoms,(26) as determined by the total BDI score: 0-9 (absent or minimal); 10-18 (mild to moderate); 19-29 (moderate to severe); and 30-63 (extremely severe).

The degree of dyspnea was determined by the Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale, which has been validated for use in Brazil.(27) The MMRC is a simple scale, with only five items, in which patients report the degree of dyspnea and how that limits their activities of daily living.(28) The sample size was calculated according to the method devised by Bryant & Yarnold, who recommend a subject-to-variable ratio of at least 5:1.(29) Therefore, in order to study the eight SF-36 domains and the three SGRQ domains (eleven HRQoL domains in all), it was necessary to include 55 patients with ILD. Data analysis was performed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). The KolmogorovSmirnov test was used in order to determine the normality of the variables. Quantitative data are J Bras Pneumol. 2010;36(5):562-570

Table 1 - Baseline characteristics of the patients with interstitial lung disease (n = 63).

Characteristic Result Age, years 60.1 ± 13.3 Body mass index, kg/m2 27.12 ± 4.72 Female gender 34 (54.0) Caucasian race 57 (90.5) Diagnosis Idiopathic pulmonary fibrosis 16 (25.4) Chronic hypersensitivity 13 (20.6) pneumonitis 10 (15.9) Other forms of idiopathic interstitial pneumoniaa Sarcoidosis 8 (12.7) Pneumoconiosis 8 (12.7) Connective tissue disease 8 (12.7) Values expressed as mean ± SD or as n (%). aDesquamative interstitial pneumonia (n = 2), nonspecific interstitial pneumonia (n = 2), cryptogenic organizing pneumonia (n = 5), and acute interstitial pneumonia (n = 1).

presented as number (%), mean ± SD, or median (interquartile range). Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Principal component analysis was used in order to reduce the dimensionality of the data collected, allowing us to identify the fewest Table 2 - Lung function and functional capacity of the patients with interstitial lung disease (n = 63).

Variable Result Static lung function FVC, L 2.15 ± 0.75 FVC, % of predicted 64.17 ± 15.54 FEV1, L 1.83 ± 0.61 FEV1, % of predicted 69.08 ± 17.67 FEV1/FVC 86.95 (81.33-91.79) TLC, L 4.16 ± 0.93 TLC, % of predicted 75.53 ± 11.82 FRC,L 2,66 ± 0,69 FRC, % of predicted 86.79 ± 18.52 RV, L 1.92 ± 0.37 RV, % of predicted 115.81 ± 25.94 RV/TLC, L 47.40 ± 9.18 DLCO, mL/min/mmHg 12.77 ± 4.84 DLCO, % of predicted 44.21 ± 14.47 PaO2, mmHg 83.21 ± 12.48 Six-minute walk test Walk distance, m 437.2 ± 108.4 Walk distance, % of 86.3 ± 22.41 predicted Minimal SpO2, % 87 (83-92) Dyspnea on exertion 3 (0-4) (Borg scale) Desaturation, n (%) 53 (84) Values expressed as mean ± SD or median (interquartile range), except where otherwise indicated. FRC: functional residual capacity.

Predictors of physical and mental health-related quality of life in patients with interstitial lung disease: a multifactorial analysis

number of factors related to the variables in question. To determine the number of factors, we used the criterion of an eigenvalue > 1. To select the variables for each factor, we used factor loadings, the variable being assigned to the factor with the highest loading. We employed varimax rotation with Kaiser normalization.(29) We used multiple linear regression analysis in order to identify the explanatory variables, comparing the relative influence of each independent variable on the dependent variable, rather than as a predictive model. A single model including all independent variables was tested in order to identify variables associated with the physical HRQoL and mental HRQoL of patients with ILD (dependent variables). The dependent and the minimal number of independent variables are represented by the factors determined through the principal component analysis described above.(29)

Results A total of 63 patients with ILD were included in the study. The baseline characteristics of the patients are shown in Table 1. The most common diagnoses were idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and chronic hypersensitivity pneumonitis.

The diagnosis of ILD was made according to clinical and radiological criteria in 44.4% of the patients, open lung biopsy findings in 36.5%, transbronchial biopsy findings in 15.9%, and mediastinal biopsy findings in 3.2%.

Regarding the severity of lung function impairment, the restriction was found to be mild in 21 patients (33.3%), moderate in 11 (17.5%), and severe in 6 (9.5%). As can be seen in Table 2, reduced DLCO was found in 51 patients (81.0%).

The mean RV was 115.81 ± 25.94% of predicted, and the mean TLC was 75.53 ± 11.82% of predicted; therefore, the RV/TLC ratio was slightly elevated (47.40 ± 9.18 L). The mean 6MWD was 437.2 ± 108.4 m, and 84.1% of the patients presented significant desaturation during the 6MWT. At the time of the interviews, 28 (44.4%) of the patients were not receiving any pharmaco­ logical treatment, 23 (36.5%) were receiving oral corticosteroids, 8 (12.7%) were receiving oral immu­nosuppressants (cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, or combinations of those), and 4 (6.3%) were receiving a combination of oral corticosteroids and immunosuppressants.

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Of the 63 patients interviewed, 31 (49.2%) were nonsmokers, 30 (47.6%) were former smokers, and 2 (3.2%) were current smokers. The median smoking history was 18.8 pack-years (range: 0.1-120 pack-years).

We found that HRQoL was impaired in all of the patients evaluated (Table 3). The worst scores were found in the SF-36 physical functioning and SGRQ activity domains. There was a high prevalence of depressive and anxiety symptoms.

We found that 36 patients (57.1%) presented with depressive symptoms, which were mildto-moderate in 27, moderate-to-severe in 8, and severe in 1. We also found that 39 patients (60.3%) presented with anxiety symptoms, which were mild in 23, moderate in 12, and severe in 4.

In relation to the data collected in the interviews (SF-36 and SGRQ), the principal component analysis identified two factors, which were designated physical HRQoL and mental HRQoL. These factors explained 64.8% of the total variance. The domains that correlated most strongly with the physical HRQoL factor (shown here with their respective factor loadings) were the following: the SF-36 functional capacity domain Table 3 - Dyspnea, anxiety, depression, and healthrelated quality of life of the patients with interstitial lung disease (n = 63).

Variable Result Dyspnea (MMRC score) 2 (1-2) BAI score 11 (6-17) BDI score 11 (5-16) SF-36, domain scores Physical functioning 45 (20-70) Role-physical 75 (0-100) Bodily pain 72 (41-84) General health 62 (40-82) Vitality 60 (45-80) Social functioning 100 (75-100) Role-emotional 100 (33-100) Mental health 76 (60-96) SGRQ, domain scores Symptoms 39.6 (26.0-60.4) Activity 59.5 (49.9-73.9) Psychosocial impact 31.4 (18.9-53.8) Total 41.9 (31.1-64.4) Values expressed as median (interquartile range). MMRC: Modified Medical Research Council scale; BAI: Beck Anxiety Inventory; BDI: Beck Depression Inventory; SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Short-form Survey; SGRQ: Saint George’s Respiratory Questionnaire.

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Table 4 - Multiple linear regression with the physical health-related quality of life factor as the dependent variable (n = 63).

Factor model: physical HRQoL Loading SE p β Constant 1.241 0.267 < 0.001 Factor 1 – Lung function −0.045 0.100 −0.048 0.656 Factor 2 – Lung function 0.192 0.122 0.209 0.122 Factor 1 – 6MWT −0.189 0.134 −0.192 0.166 Factor 2 – 6MWT −0.098 0.145 −0.098 0.504 BAI score −0.019 0.016 −0.170 0.241 BDI score −0.003 0.020 −0.022 0.895 Degree of dyspnea (MMRC score) −0.536 0.134 −0.532 < 0.001 HRQoL: health-related quality of life; 6MWT: six-minute walk test; BAI: Beck Anxiety Inventory; BDI: Beck Depression Inventory; and MMRC: Modified Medical Research Council scale. Factor 1 – Lung Function: TLC % of predicted and FVC % of predicted; Factor 2 – Lung Function: DLCO % of predicted and PaO2; Factor 1 – 6MWT: dyspnea at exercise and minimal SpO2; and Factor 2 – 6MWT: six-minute walk distance.

(0.868); the SGRQ activity domain (−0.848); the SGRQ psychosocial impact domain (−0.811); the SGRQ symptoms domain (−0.806); and the SF-36 vitality domain (0.620). The domains that correlated most strongly with the mental HRQoL factor (and their respective factor loadings) were as follows: the SF-36 role-emotional domain (0.778); the SF-36 role-physical domain (0.730); the SF-36 general health domain (0.714); the SF-36 mental health domain (0.713); the SF-36 social functioning domain (0.638); and the SF-36 bodily pain domain (0.435).

The principal component analysis of the lung function testing data identified two factors that explained 80.2% of the total variance. The variables that best correlated with factor 1 for lung function testing were TLC, % of predicted (0.937) and FVC, % of predicted (0.922), whereas those that best correlated with factor 2 for lung function testing were DLCO, % of predicted (0.836) and PaO2 (0.824).

Table 5 - Multiple linear regression variable (n = 63).

Factor model: mental HRQoL Constant Factor 1 – Lung function Factor 2 – Lung function Factor 1 – 6MWT Factor 2 – 6MWT BAI score BDI score Degree of dyspnea (MMRC score)

In the analysis of the 6MWT data, we identified two factors that explained 76.1% of the total variance. The variables that best correlated with factor 1 for the 6MWT were dyspnea at the end of the test (0.858) and minimal SpO2% (−0.706), whereas the variable that best correlated with factor 2 for 6MWT was the 6MWD (0.955).

In the multiple linear regression analysis, the independent variables were factors 1 and 2 for lung function testing, factors 1 and 2 for 6MWT, degree of dyspnea (MMRC score), level of anxiety (BAI score) and severity of depression (BDI score). Tables 4 and 5 show the multiple linear regression model.

Table 4 shows the multiple linear regression analysis with the physical HRQoL factor as the dependent variable. The p value indicates which variables were significantly correlated. The variable that made the greatest contribution to the physical HRQoL factor was the degree of dyspnea (p < 0.001; β = −0.532). However,

with the mental health-related quality of life factor as the dependent Loading 0.406 −0.064 −0.023 0.044 0.229 −0.007 −0.089 0.342

SE 0.315 0.117 0.144 0.158 0.171 0.019 0.024 0.158

β −0.063 −0.023 0.041 0.211 −0.055 −0.665 −0.311

p 0.204 0.591 0.871 0.783 0.187 0.724 < 0.001 0.035

HRQoL: health-related quality of life; 6MWT: six-minute walk test; BAI: Beck Anxiety Inventory; BDI: Beck Depression Inventory; and MMRC: Modified Medical Research Council scale. Factor 1 – Lung Function: TLC % of predicted and FVC % of predicted; Factor 2 – Lung Function: DLCO % of predicted and PaO2; Factor 1 – 6MWT: dyspnea at exercise and minimal SpO2; and Factor 2 – 6MWT: six-minute walk distance.

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Predictors of physical and mental health-related quality of life in patients with interstitial lung disease: a multifactorial analysis

the β coefficients reveal that, although the influence of factor 2 for lung function testing and of factor 1 for 6MWT were not significant for the physical HRQoL, these variables had a reasonably relevant importance. In relation to depression, we did not observe any influence on the physical HRQoL. In the multiple linear regression analysis with the mental HRQoL factor as the dependent variable (Table 5), depressive symptoms and the degree of dyspnea were the main factors (p < 0.001; β = −0.665, and p = 0.035; β = −0.311, respectively). However, the β coefficients reveal that, in addition to these two variables, factor 2 for 6MWT also exerted a certain influence on the mental HRQoL. For all of the other variables, the β coefficients indicated almost no influence on the mental HRQoL. By comparing the two models, we can see that depression had a strong influence on the mental HRQoL but almost none on the physical HRQoL, whereas the degree of dyspnea had a significant influence on the physical and mental HRQoL.

Discussion Our study investigated predictors of HRQoL in patients with ILD regarding their physical and mental aspects. The scores that indicated the greatest impairment of HRQoL were those related to physical aspects. The variable that contributed the most to the physical HRQoL was the degree of dyspnea, whereas the degree of dyspnea and the severity of depression were the variables that contributed the most to the mental HRQoL. In our study, the prevalence of depressive symptoms was high (57.1%) but similar to that found by other investigators. In one study, the prevalence of depressive symptoms in a sample of patients with sarcoidosis was 66%,(6) which is similar to that found in another study of such patients (60%).(9) Although anxiety symptoms did not significantly influence the HRQoL in our sample of patients with ILD, the prevalence of anxiety was high (60.3%). Studies on the prevalence of anxiety in patients with ILD are still scarce, and further studies are therefore warranted.

One group of authors evaluated the HRQoL of patients with ILD, using the same instruments that we used, and obtained similar results(7): the

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median score for the SGRQ activity domain was 54.4 (range: 39.9-72.9); and the median score for the SF-36 physical functioning domain was 55 (range: 30.0-71.3). The authors demonstrated that both the SGRQ and the SF-36 are sensitive instruments for the evaluation of HRQoL in patients with ILD, as well as that FVC, FEV1, DLCO, 6MWD, and the degree of dyspnea (Borg scale) correlate significantly with the scores on those questionnaires.

There have been two studies conducted in Brazil and evaluating the HRQoL of patients with IPF.(4,8) The authors of both of those studies obtained results similar to ours. The first study validated the SF-36 questionnaire for use in patients with IPF. The authors of that study found that the patients with IPF scored significantly worse than did the control subjects for the SF-36 physical functioning, role-emotional, and mental health domains.(4) In the second study,(8) the SGRQ domain that was most affected was the activity domain (highest mean value, 62.4 ± 19.0); for the SF-36, the domain that was least affected was the mental health domain, the most affected domains being the physical functioning, vitality and roleemotional domains (46.0 ± 18.3, 49.2 ± 24.3, and 46.6 ± 39.5, respectively). In addition, TLC presented a strong correlation with HRQoL in the population evaluated in that study. The authors concluded that a specific questionnaire (the SGRQ) rather than a generic one (the SF-36) is a more appropriate instrument to evaluate HRQoL in patients with IPF.(8) In the principal component analysis of the data collected with the HRQoL questionnaires used in our study, all of the SGRQ domains were included in the physical HRQoL factor, and most of the SF-36 domains were included in the mental HRQoL factor. Consequently, the SGRQ seems to reflect the physical aspects better, and the SF-36 seems to reflect the mental aspects better. The SF-36 role-physical and bodily pain domains, which are classified as physical domains for the general population,(4,7) were included in the mental HRQoL factor in our study, perhaps reflecting this aspect better than does the SGRQ, which has no predefined classification for the physical or mental aspects.(7) In the multiple linear regression analysis, depression had a strong influence on the mental HRQoL but no influence on the physical J Bras Pneumol. 2010;36(5):562-570

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HRQoL, whereas the degree of dyspnea had a significant influence on both aspects of HRQoL. One group of authors analyzed studies related to the HRQoL of patients with IPF.(2) Those authors found a strongly significant association between dyspnea and physical health. However, they identified no relationship between dyspnea and mental health. In addition, they found that lung function and oxygenation variables were not related to HRQoL, a result similar to that obtained in our study.

Another group of authors employed the SGRQ to evaluate and identify factors related to the HRQoL of patients with IPF.(3) In the multiple linear regression analysis, the dyspnea score (baseline dyspnea index) was the factor that contributed the most to explaining the variance in the HRQoL of these patients. However, the authors did not investigate the influence that anxiety and depression had on HRQoL. In another study, involving patients with sarcoidosis, a moderate but significant association was found between depression and the SF-36 mental health domain score (r = 0.58; p < 0.001).(6) In that study, the degree of dyspnea did not make a significant contribution to HRQoL. However, variables such as 6MWD, DLCO, TLC, and anxiety were not considered in the analysis.

For patients with ILD, treatment strategies are most often established on the basis of physiological variables, such as lung function and PaO2.(1) However, the results of our study suggest that findings related to the individual perception of the patients, such as the degree of dyspnea, depression and HRQoL, are more strongly interrelated than are lung function test results. Consequently, the management of dyspnea and depressive symptoms could be an important tool for optimizing the HRQoL of patients with ILD. Our study has some limitations. First, it is necessary to consider the heterogeneity of the sample. The different types of ILD and the limited number of patients in each subgroup did not allow a more detailed analysis of the impact that the underlying disease had on the HRQoL of the patients evaluated. In addition, this was a cross-sectional study, and our findings therefore allow us only to describe the associations among the variables that were studied in patients with ILD. The second aspect to be considered is related to the diagnostic criteria for ILD. In J Bras Pneumol. 2010;36(5):562-570

most cases, the diagnosis was made according to clinical and radiological criteria, only 39.7% of the diagnoses having been obtained through surgical biopsy. However, surgical biopsy is not considered the gold standard for the diagnosis of ILD. The current consensus is that the diagnosis should be made on the basis of a multidisciplinary assessment and a mutually agreeable conclusion.(1) In addition, our sample was more homogeneous than were those evaluated in other studies.(7) Furthermore, we included patients with ILD and restrictive lung function or reduced DLCO. Patients with reduced DLCO, in the absence of a restrictive pattern, were included in this study in order to enhance the functional spectrum of the disease, adding cases of milder lung function impairment to the sample. Moreover, former smokers and current smokers accounted for more than half of our sample, and the overall mean RV/TLC ratio was 47.4 ± 9.2 L. It is also noteworthy that the mean TLC was low (75.53 ± 11.82% of predicted), and that the RV was slightly elevated (115.81 ± 25.94% of predicted).(17) Low TLC is usually associated with reduced VC. With intrapulmonary restriction, RV is usually normal, and the RV/TLC ratio is consequently high. In this context, this does not necessarily imply airway obstruction. However, considering that the sample was mainly composed of former smokers and current smokers, and that a mixed obstructive and restrictive ventilatory defect is not uncommon in such patients, it is possible that smoking had contributed to the abnormality in the small airways, which could have contributed to early airway closure, resulting in a high RV/ TLC ratio.(30) In conclusion, our results suggest that, in patients with ILD, depression has a strong influence on the mental HRQoL and that the degree of dyspnea has a significant influence on both aspects (physical and mental) of the HRQoL. Variables related to lung function, 6MWT, and anxiety had no impact on HRQoL in this sample of patients with ILD.

Acknowledgments The authors would like to thank Dr. Suzi Alves Camey for the statistical advice provided.

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Coelho AC, Knorst MM, Gazzana MB, Menna-Barreto SS

About the authors Ana Cláudia Coelho

Physiotherapist. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS, Rio Grande do Sul Federal University – and Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, Brazil.

Marli Maria Knorst

Associate Professor. Department of Internal Medicine, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS, Rio Grande do Sul Federal University – School of Medicine, Porto Alegre, Brazil.

Marcelo Basso Gazzana

Pulmonologist. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS, Rio Grande do Sul Federal University – Porto Alegre, Brazil.

Sérgio Saldanha Menna Barreto

Tenured Professor. Department of Internal Medicine, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS, Rio Grande do Sul Federal University – School of Medicine, Porto Alegre, Brazil.

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Artigo Original Dispneia em DPOC: Além da escala modified Medical Research Council * Dyspnea in COPD: Beyond the modified Medical Research Council scale Lilia Azzi Collet da Rocha Camargo, Carlos Alberto de Castro Pereira

Resumo Objetivo: Avaliar as correlações entre diversos instrumentos de avaliação de dispneia, dados espirométricos e de tolerância ao exercício e índice Body mass index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) em pacientes com DPOC. Métodos: Entre março de 2008 e julho de 2009, de 79 pacientes com DPOC recrutados, 50 foram selecionados. Esses pacientes retornaram após um mês de tratamento regular com formoterol e responderam aos seguintes instrumentos: escala modified Medical Research Council (mMRC), Baseline Dyspnea Index (BDI), Oxygen Cost Diagram (OCD) e Shortness Of Breath Questionnaire (SOBQ). Em seguida, realizaram espirometria e teste de caminhada de seis minutos (TC6), com a medição da distância percorrida no TC6 (DTC6), medida de SpO2 inicial e final, e graduação da dispneia pela escala analógica visual (EAV) e escala de Borg. Resultados: As melhores correlações entre os instrumentos foram entre Borg e EAV (rs = 0,79) e BDI e SOBQ (rs = −0,73). Entre as escalas unidimensionais (VAS, mMRC, OCD e de Borg), apenas VAS se correlacionou com os parâmetros de espirometria, ao passo que as escalas multidimensionais BDI e SOBQ apresentaram fraca correlação. Houve boas correlações entre mMRC, BDI e SOBQ com DTC6. Entre os parâmetros espirométricos, a capacidade inspiratória (CI) e CVF tiveram as melhores correlações com DTC6. Na análise multivariada, BDI e CI foram selecionados como os melhores preditores para DTC6. Conclusões: Escalas multidimensionais de dispneia devem ser aplicadas para avaliar pacientes com DPOC. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Espirometria; Dispneia; Tolerância ao exercício.

Abstract Objective: To determine the correlations among various dyspnea scales, spirometric data, exercise tolerance data, and the Body mass index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) index in patients with COPD. Methods: Between March of 2008 and July of 2009, 79 patients with COPD were recruited, and 50 of those patients were included in the study. After being regularly treated with formoterol for one month, the patients completed the modified Medical Research Council (mMRC, dyspnea scale), Baseline Dyspnea Index (BDI), Oxygen Cost Diagram (OCD), and Shortness Of Breath Questionnaire (SOBQ). Subsequently, the patients underwent spirometry and six-minute walk tests (6MWTs), with determination of the six-minute walk distance (6MWD), as well as initial and final SpO2. All patients also completed the Visual Analogue Scale (VAS) and the Borg scale.

Results: The best correlations were between the Borg scale and the VAS (rs = 0.79) and between the BDI and the SOBQ (rs = −0.73). Among the one-dimensional scales (the VAS, mMRC, OCD, and Borg scale), only the VAS correlated with the spirometric parameters, whereas the multidimensional scales BDI and SOBQ did correlate, but poorly. The MRC, BDI, and SOBQ correlated well with 6MWD. Among the spirometric data, inspiratory capacity (IC) and FVC had the strongest correlations with 6MWD. In the multivariate analysis, BDI and IC were selected as the best predictors of 6MWD. Conclusions: Multidimensional dyspnea scales should be applied in the evaluation of COPD patients.

Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Spirometry; Dyspnea; Exercise tolerance.

* Trabalho realizado no Hospital do Servidor Público Estadual, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Lilia Azzi Collet da Rocha Camargo. Hospital do Servidor Público Estadual, Laboratório de Provas de Função Pulmonar, Rua Pedro de Toledo, 1800, 3º andar, Vila Clementino, CEP 04039-901, São Paulo, SP, Brasil.

Tel 55 11 5574-6603. E-mail: prrc@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 15/3/2010. Aprovado, após revisão, em 27/5/2010.

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Camargo LACR, Pereira CAC

Introdução A DPOC é a quarta causa de mortalidade mundial.(1) É caracterizada pela obstrução ao fluxo aéreo não completamente reversível.

Clinicamente, é evidenciada por tosse, expectoração, sibilância, dispneia e intolerância ao exercício.

A dispneia é um sintoma associado ao desempenho no exercício e, portanto, à qualidade de vida. A redução da dispneia é um dos objetivos maiores a serem alcançados na terapêutica da DPOC. A gravidade da doença pode ser estabelecida pela intensidade da dispneia.(2) Habitualmente, a gravidade da DPOC é classificada pelo VEF1 após o uso de broncodilatador,(1) mas a correlação entre VEF1 e dispneia é pobre. A capacidade inspiratória (CI), por ter relação com a hiperinsuflação pulmonar, que é um mecanismo básico da dispneia na DPOC, tem correlação com a dispneia.(3) Obtida a partir do teste de caminhada de seis minutos (TC6), a distância percorrida (DTC6) se correlaciona com o desempenho nas atividades de vida diária em DPOC.(4) Diversos instrumentos são disponíveis para a medida da dispneia. A escala analógica visual (EAV)(5) e a escala de Borg(6) são usadas para medir o grau de dispneia durante o exercício, enquanto a escala de dispneia do Medical Research Council modificada (mMRC),(7) Oxygen Cost Diagram (OCD),(8) Baseline Dyspnea Index (BDI)(9) e Shortness Of Breath Questionnaire (SOBQ), desenvolvido pela Universidade da Califórnia,(10) são usados para medir o grau de dispneia nas atividades cotidianas. Cada um desses instrumentos tem pontos fortes e fracos.(11) Exceto o SOBQ, todos os demais foram usados previamente em estudos brasileiros.(12-15) Para entender melhor as relações entre as diversas escalas de dispneia, função pulmonar e tolerância ao exercício, nós correlacionamos diversas escalas de dispneia entre si com dados derivados da espirometria e do TC6 em um grupo de pacientes sintomáticos com DPOC.

Métodos Foram avaliados 79 portadores de DPOC de forma consecutiva (idade ≥ 40 anos), tratados no ambulatório de pneumologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, J Bras Pneumol. 2010;36(5):571-578

localizado na cidade de São Paulo (SP), entre março de 2008 e julho de 2009.

Os critérios de inclusão foram os seguintes: DPOC sintomática, definida como algum grau de dispneia referido no prontuário; relação VEF1/CVF após o uso de broncodilatador menor do que o limite inferior do valor de referência; VEF1 após o uso de broncodilatador ≤ 65% do previsto, documentado em teste de função pulmonar realizado em até doze meses antes; e tabagismo ≥ 10 anos-maço.

Os critérios de exclusão foram os seguintes: dispneia devido a qualquer outra causa que não DPOC; uso de oxigênio, pois o TC6 é complexo em pacientes usuários de oxigênio; incapacidade de realizar o TC6; incapacidade de responder os questionários e escalas de dispneia; incapacidade de realizar os testes de função pulmonar; presença de exacerbação nos últimos três meses; e presença de anormalidades radiológicas indicativas de outras condições. Foram excluídos 29 pacientes por motivos diversos.

Os 50 pacientes elegíveis pelos critérios acima foram instruídos a fazer uso apenas de formoterol (12 µg a cada 12 h) por um mês e retornarem a seguir. No dia do retorno, sempre pela manhã, os pacientes realizaram as seguintes etapas: 1) Inalação de formoterol: formoterol foi inalado na dose indicada na presença do pesquisador.

2) Respostas para as escalas e questionários de dispneia: o SOBQ foi traduzido para o português com o auxílio de professores de inglês e de brasileiros residentes em países de língua inglesa.

3) Espirometria: após, no mínimo, 20 min do uso de formoterol, manobras de capacidade vital lenta e CVF foram realizadas. Testes antes do uso de broncodilatador não foram realizados nesta ocasião. Os testes foram realizados de acordo com as Diretrizes Brasileiras de Espirometria, utilizando-se um aparelho de espirometria (Koko Pneumotach; PDS Instrumentation Inc., Louisville, CO, EUA), e os valores previstos foram os derivados para a população brasileira.(16) 4) TC6: foram realizados dois TC6, com intervalo de 30 min entre cada um, de acordo com o protocolo sugerido pela American Thoracic Society (ATS).(17) Os

Dispneia em DPOC: Além da escala modified Medical Research Council

seguintes parâmetros obtidos antes e após a caminhada no teste com a maior DTC6 foram incluídos: SpO2, FC, aplicação da EAV e da escala de Borg.

Após a coleta dos dados, o índice Body mass

index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE, índice de massa corpórea, obstrução das vias aéreas, dispneia e capacidade de exercício) foi calculado.(18) O estudo foi revisto e aprovado pela comissão de ética em pesquisa da instituição, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Foram utilizados os coeficientes de correlação não paramétricos de Spearman para expressar as relações entre os pares de variáveis. Um modelo de regressão multivariada, anterógrada, foi aplicado para verificar quais escalas de dispneia e quais parâmetros funcionais se correlacionavam melhor com a DTC6. Os valores para a DTC6 foram expressos em valores absolutos, visto que diversos valores previstos testados apresentaram resíduos que se correlacionaram com os dados antropométricos.

Valores de p ≤ 0,05 foram considerados significantes.

Resultados A maioria dos pacientes eram homens (70%), de raça branca (84%) e ex-fumantes (80%). O nível de instrução, em 70% dos casos, era de ensino fundamental completo ou incompleto.

A dispneia, medida pelo mMRC, foi classificada como grau 3 em 16% dos pacientes; grau 2 em 46%; grau 1 em 34%; e grau 0 em 4%. Os dois pacientes com mMRC grau 0 referiram dispneia antes do tratamento durante a pesquisa.

Os valores médios observados para os dados espirométricos após o uso de broncodilatador, obtidos até 1 ano antes do início do estudo, foram os seguintes: CVF = 83 ± 18%; VEF1 = 50 ± 12%; e relação VEF1/CVF = 47 ± 10%.

Houve uma variação significativa na CVF após o uso de broncodilatador em 12 pacientes, assim como no VEF1 em 15 pacientes, sendo que 11 pacientes exibiram elevação do VEF1 após o uso de broncodilatador maior que 10% do valor previsto no teste espirométrico anterior ao estudo.

Os dados gerais e funcionais dos pacientes são mostrados na Tabela 1. Os valores de VEF1 e de VEF1% após o uso de formoterol foram maiores

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que aqueles obtidos na espirometria realizada até 1 ano antes da inclusão dos pacientes no estudo.

As medidas das escalas e questionários de dispneia aplicados, assim como aquelas derivadas do TC6, é mostrada na Tabela 2. A média da DTC6 foi maior nos homens que nas mulheres (447 ± 67 m vs. 408 ± 51 m; t = 2,03, p = 0,048).

A matriz de correlação entre o índice BODE, as escalas e os questionários de dispneia são mostrados na Tabela 3.

Os coeficientes de correlação (rs) entre as diversas medidas de dispneia variaram de 0,31 a 0,79, com todas as correlações na direção esperada. A correlação mais forte foi observada entre a escala de Borg e EAV ao final do TC6 (rs = 0,79). Uma elevada correlação foi também observada entre BDI e SOBQ (rs = −0,73).

Correlações menores, mas significativas, foram observadas entre as outras escalas de dispneia.

O índice BODE correlacionou-se com a escala mMRC (escala incluída no índice BODE; rs = 0,60) e também com SOBQ (rs = 0,62), BDI (rs = −0,59), EAV (rs = 0,50) e, mais fracamente, com a escala de Borg (rs = 0,41) e OCD (rs = −0,29).

Tabela 1 - Características e resultados dos testes de função pulmonar após o uso de formoterol dos 50 pacientes no estudo.

Características Resultados* Sexo M/F, n/n 35/15 Idade, anos 69 ± 8 Anos-maço 46 ± 22 Fumantes atuais/ex-fumantes, n/n 10/40 Exposição a fogão a lenha, n 37 mMRC graus 0, 1, 2, 3 e 4, n/n 2/17/23/8/0 IMC, kg /m2 27 ± 5 CVF, L 2,7 ± 0,7 CVF, % do previsto 85 ± 14 VEF1, L 1,3 ± 0,4 VEF1, % do previsto 52 ± 12 VEF1/CVF 46 ± 9 CI, L 2,1 ± 0,6 CVL, L 3,0 ± 0,9 Índice BODE, mediana (variação) 3 (0-5) mMRC: escala modified Medical Research Council; IMC: índice de massa corpórea; CI: capacidade inspiratória; CVL: capacidade vital lenta; e BODE: Body mass index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity. *Resultados expressos em média ± dp, exceto onde discriminado.

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Camargo LACR, Pereira CAC

Tabela 2 - Escores das escalas e questionários de dispneia e resultados do teste de caminhada de seis minutos.

Características Resultados mMRC* 2 (0-3) OCD* 41 (6-95) BDI* 7 (3-11) SOBQ* 38 (3-106) DTC6, m** 435 ± 64,7 (192-570) EAV pós-TC6* 53 (3-100) Escala de Borg pós-TC6* 4 (0-7) SpO2 pré-TC6** 94 ± 3,4 (85-99) SpO2 pós-TC6** 89 ± 5,8 (71-96) SpO2 pós-TC6 − pré-TC6* 5,5 (0-15) FC pós-TC6 ** 110 ± 17,5 (75-142) FC máxima, %** 73,0 ± 11,6 (49-92) mMRC: escala modified Medical Research Council; OCD: Oxygen Cost Diagram; BDI: Baseline Dyspnea Index; SOBQ: Shortness Of Breath Questionnaire; TC6: teste de caminhada de seis minutos; DTC6: distância percorrida no TC6; e EAV: escala analógica visual. *Resultados expressos em mediana (variação). **Resultados expressos em média ± dp (variação).

Correlações entre as escalas e questionários de dispneia, testes de função pulmonar e parâmetros do TC6 são mostrados na Tabela 4.

As melhores correlações de VEF1 e SpO2 ao final do TC6 foram observadas com BDI e SOBQ. Essas escalas e a escala mMRC tiveram as maiores correlações com DTC6.

A CI, expressa em valores absolutos, não se correlacionou com nenhuma das escalas de dispneia avaliadas. O mesmo se observou quando a CI foi expressa em % do previsto (dados não mostrados).

Houve correlações significativas entre a DTC6 e a CI e entre a DTC6 e a CVF (rs = 0,57 e rs = 0,54, respectivamente). Correlações

significativas, porém menores, foram observadas entre a DTC6 e VEF1, DTC6 e CV e DTC6 e SpO2 ao final do TC6.

Os dados antropométricos idade e estatura se correlacionaram com a DTC6. Esses dados foram incluídos com as diversas escalas de dispneia em um modelo de regressão multivariada, anterógrada, para verificar o efeito na DTC6. O modelo final selecionou três variáveis: a primeira variável selecionada foi BDI, com coeficiente de explicação de 23%, e a adição da idade e da estatura elevou o coeficiente para 43%. Outras escalas de dispneia não foram selecionadas.

Um procedimento semelhante foi adotado, correlacionando-se as variáveis antropométricas, as variáveis funcionais em valores absolutos e SpO2 ao final do TC6 com a DTC6. Apenas a CI foi selecionada pelo modelo, com coeficiente de explicação de 32%.

Discussão No presente estudo, foi observado que a avaliação de pacientes sintomáticos com DPOC deve levar em conta múltiplas variáveis, as quais, embora inter-relacionadas, expressam diferentes aspectos da doença.

Diversos pacientes tiveram aumento do VEF1 > 10% do previsto após a administração de broncodilatador na espirometria realizada previamente. Esses casos não devem ser excluídos em estudos sobre DPOC.(19) A DTC6 média foi de 432 m. Apenas 4 indivíduos (8%) caminharam < 350 m no TC6, valor considerado como significativamente reduzido pelo índice BODE.(18) No presente estudo, o TC6 foi claramente um teste submáximo, como expresso pela FC máxima atingida ao final do teste (72% do previsto).

Tabela 3 - Correlações de Spearman entre os escores das escalas de dispneia, escores de questionários de dispneia e índice Body mass index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity.

Parâmetros mMRC OCD BDI SOBQ EAVa Borga BODE mMRC 1,00 OCD −0,31* 1,00 BDI −0,60** 0,50** 1,00 SOBQ 0,53** −0,49** −0,73** 1,00 0,40** −0,40** −0,40** 0,59** 1,00 EAVa 0,48** −0,36** −0,36** 0,53** 0,79** 1,00 Borga BODE 0,65** −0,29* −0,59** 0,62** 0,50** 0,41** 1,00 mMRC: escala modified Medical Research Council; OCD: Oxygen Cost Diagram; BDI: Baseline Dyspnea Index; SOBQ: Shortness Of Breath Questionnaire; EAV: escala analógica visual; e BODE: Body mass index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity. aAo final do teste de caminhada de seis minutos. *p < 0,05. **p < 0,01.

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Tabela 4 - Correlações entre os escores das escalas e questionários de dispneia e os resultados dos testes de função pulmonar e do teste de caminhada de seis minutos.

Parâmetros mMRC OCD BDI SOBQ EAVa Borga DTC6 CVF, L −0,13 0,00 0,28* −0,22 −0,09 0,03 0,54** −0,16 0,10 0,37** −0,37** −0,29* −0,16 0,44** VEF1, L −0,12 0,11 0,31* −0,39** −0,43** −0,24 0,18 VEF1, % −0,03 0,17 0,20 −0,29* −0,28* −0,26 −0,05 VEF1/CVF CI, L −0,12 −0,02 0,23 −0,21 −0,10 0,01 0,57** CVL, L −0,05 −0,03 0,20 −0,11 0,07 0,13 0,49** −0,20 0,10 0,34* 0,35* −0,25 −0,29 0,31* SpO2 FC máxima 0,04 0,13 −0,03 0,14 0,16 0,24 0,15 FC máxima, % 0,05 0,13 −0,05 0,10 0,11 0,17 0,03 DTC6 −0,51** 0,25 0,47** −0,46** −0,28* −0,17 1,00 mMRC: escala modified Medical Research Council; OCD: Oxygen Cost Diagram; BDI: Baseline Dyspnea Index; SOBQ: Shortness Of Breath Questionnaire; EAV: escala analógica visual; DT6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos; CI: capacidade inspiratória; CVL: capacidade vital lenta. aAo final do teste de caminhada de seis minutos. *p < 0,05. **p < 0,01.

A dispneia é a sensação de respiração desagradável, sendo, portanto, um sintoma.

Graduar a dispneia fornece uma dimensão independente que não é dada por testes funcionais pulmonares ou pela medida de dispneia no laboratório de exercício. A graduação da dispneia influencia e prevê a qualidade de vida relacionada à saúde e a sobrevivência de uma forma mais ampla do que as medidas fisiológicas.(20,21) A fisiopatologia da dispneia é variável conforme a doença a ser considerada.

Nos pacientes com DPOC, ela pode ocorrer por hiperinsuflação pulmonar dinâmica, dissociação neuromecânica, anormalidades da troca gasosa e fraqueza da musculatura inspiratória, assim como por influências cognitivas e psicológicas. Não há, na atualidade, um instrumento para graduar dispneia que contemple todos os aspectos desse sintoma. Há escalas unidimensionais, que levam em conta somente um aspecto da dispneia (EAV, escala de Borg), instrumentos unidimensionais ancorados às atividades (mMRC, OCD) e medidas indiretas de dispneia multidimensionais, ancoradas a atividades (BDI e SOBQ) e que consideram diversos aspectos da dispneia. As escalas de dispneia são validadas quando se demonstram correlações dos seus escores com outras variáveis que reflitam fenômenos correlatos, como o grau de disfunção pulmonar e a capacidade de exercício (validade de construto). As diversas escalas de dispneia foram desenvolvidas para capturar as limitações impostas sobre as atividades de vida diária pela falta de ar e, portanto, a inter-relação entre elas é esperada.(22)

No presente estudo, as escalas que melhor se correlacionaram entre si foram aquelas obtidas ao final do TC6 (Borg e EAV) e as escalas multidimensionais (BDI e SOBQ). Esses achados não são surpreendentes. A escala proposta por Borg e a EAV são úteis para a mensuração da dispneia após uma determinada tarefa, como um teste de exercício. São instrumentos úteis para a medida em um ponto no tempo, mas têm papel limitado na mensuração de medidas longitudinais.

A escala MRC é usada há décadas. Os pacientes foram originalmente categorizados em 5 graus, variando de 1 (“normal”) até 5 (“muito dispneico para deixar a casa”). Posteriormente, a ATS publicou uma revisão, mudando a escala para 0-4 pontos,(7) denominando-a mMRC. A escala revisada foca primariamente na dispneia que ocorre em caminhadas. Devido ao fato de que a escala avalia apenas a dispneia relacionada com atividades específicas, ela não permite uma avaliação das múltiplas dimensões da dispneia. Além disso, essa escala não detecta facilmente mudanças no nível da dispneia após uma intervenção terapêutica.(11) A escala mMRC é amplamente utilizada em pacientes com DPOC pela sua simplicidade, facilidade de uso e correlação com qualidade de vida e prognóstico.(21) O OCD, à sua semelhança, também é uma escala unidimensional atrelada a atividades diárias.

Um grupo de autores desenvolveu uma escala de dispneia dividida em duas partes (basal e de transição).(9) O índice basal tem como objetivo medir a dispneia transversalmente, e a escala

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de transição, sua variação no tempo. A escala é dividida em três dimensões: prejuízo funcional, magnitude da tarefa e magnitude do esforço.

A categoria de prejuízo funcional avalia se o paciente reduziu ou abandonou atividades ou trabalho devido à falta de ar. A categoria de magnitude da tarefa avalia, à semelhança da escala do mMRC, o tipo de tarefa que torna o paciente dispneico. A magnitude do esforço avalia quanto esforço o paciente exerce antes de se tornar dispneico, como interrupções frequentes de um esforço repetido em determinada atividade costumeira. O Transitional Dyspnea Index (TDI) varia de 0 (grave) até 4 (sem prejuízo) em cada dimensão, e a escala total varia de 0-12 pontos.

O SOBQ foi desenvolvido por pesquisadores da universidade de San Diego.(10) Esse questionário pede aos pacientes que indiquem o quão frequentemente eles desenvolvem dispneia em 21 atividades cotidianas, associadas com níveis variáveis de exercício em uma escala de 6 pontos, que varia de 0 (nunca) até 5 (falta de ar máxima ou incapacidade de realizar a atividade por falta de ar). Três questões adicionais, também em uma escala de 6 pontos, (limitações na vida diária devido à falta de ar, medo de mal-estar durante um esforço excessivo e medo de falta de ar) são incluídas, formando um total de 24 itens. O escore varia de 0 a 120.

Utilizamos o SOBQ pela primeira vez no Brasil, e os resultados das correlações que encontramos entre esse questionário e as demais escalas de dispneia foram similares aos encontrados por um grupo de autores,(10) sugerindo a validade desse em nosso meio.

No mesmo estudo acima citado,(10) 143 pacientes com DPOC e com obstrução ao fluxo aéreo, variando de leve a grave, foram avaliados. Dentre as diversas escalas de dispneia avaliadas, os resultados mostraram que o SOBQ e o BDI tiveram os maiores níveis de confiabilidade e de validade entre as medidas de dispneia examinadas. No presente estudo, uma correlação elevada foi observada entre esses dois instrumentos, e ambos mostraram melhores correlações com VEF1, SpO2 e DTC6 do que as demais escalas aplicadas. Pela análise multivariada, o BDI foi selecionado como a escala com melhor correlação com a DTC6.

A DTC6 correlaciona-se com os esforços despendidos nas atividades diárias, complementando a avaliação da DPOC.(4) J Bras Pneumol. 2010;36(5):571-578

Verificamos boas correlações entre a DTC6 e os questionários de dispneia mMRC, BDI e SOBQ, assim como com vários parâmetros espirométricos. O OCD e a escala de Borg não se correlacionaram com a DTC6.

No presente estudo, SpO2 se correlacionou de maneira significativa, porém pobre, com DTC6, BDI e SOBQ, mas não com mMRC. A SpO2 ao final do TC6 tem valor prognóstico em DPOC.(23) A correlação entre dispneia e obstrução ao fluxo aéreo na DPOC é fraca ou inexistente.(3,24) As escalas unidimensionais, exceto EAV, correlacionaram-se mal com os parâmetros de espirometria. Entretanto, BDI, SOBQ e EAV tiveram correlações significativas, mas fracas.

A CI de repouso, em valores absolutos, não se correlacionou com nenhuma das escalas de dispneia. A CI cai durante os esforços na DPOC, como ocorre em testes de caminhada,(25) mesmo em portadores de DPOC com obstrução leve.(26) Quando variáveis antropométricas, variáveis funcionais e SpO2 entraram no modelo multivariado com a DTC6, apenas a CI foi selecionada. A CI foi o melhor preditor de DTC6 em outro estudo brasileiro.(27) Um grupo de autores(28) graduou a DPOC segundo os escores de dispneia por SOBQ, BDI e MRC em três categorias, a saber: categoria 1 (SOBQ, 0-40; BDI, 9-12; mMRC, 0-1); categoria 2 (SOBQ, 41-80; BDI, 5-8; mMRC = 2); e categoria 3 (SOBQ, 81-120; BDI, 1-4; mMRC, 3-4). Utilizando-se essas categorias, a maioria de nossos pacientes estaria na categoria 2, em relação a BDI e SOBQ, e na categoria 1, em relação a mMRC. Em uma revisão sobre a aplicação de escalas de dispneia e de qualidade de vida em DPOC,(29) os autores concluíram que uma escala unidimensional pode ser utilizada se associada a escalas específicas de qualidade de vida.

Alternativamente, uma escala multidimensional, que se correlaciona melhor com a qualidade de vida, poderia ser aplicada. O BDI pode ser utilizado para essa finalidade. O BDI tem boa correlação com escores de qualidade de vida na DPOC, e a mudança na qualidade de vida após a reabilitação se correlaciona com as variações no TDI.(30) As limitações do presente estudo são o espectro relativamente estreito de gravidade da

Dispneia em DPOC: Além da escala modified Medical Research Council

doença e o fato de que apenas um observador aplicou os questionários, não sendo avaliada a sua reprodutibilidade.

Foi avaliado pela primeira vez no Brasil o SOBQ, e sua utilidade para a avaliação de pacientes com DPOC foi comprovada. Esse questionário tem a vantagem de avaliar o aspecto emocional da dispneia, não considerado nos demais instrumentos.

Os resultados do presente estudo reforçam que as correlações entre parâmetros funcionais e dispneia são fracas e apontam a superioridade da EAV à escala de Borg, a pouca utilidade do OCD e, principalmente, a necessidade da aplicação de instrumentos multidimensionais para graduar a dispneia no acompanhamento de pacientes ambulatoriais com DPOC e dispneia crônica para que se possa nortear a terapêutica e o prognóstico desses pacientes.

Agradecimentos Agradecemos a William M. Vollmer, PhD, diretor do curso Methods in Epidemiologic Clinical and Operations Research, realizado em 2007, sua inestimável orientação no desenvolvimento deste trabalho.

Agradecemos a Iolanda Fernandes Mackeldey, auxiliar de enfermagem e técnica em prova de função pulmonar, sua colaboração na execução dos exames.

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Sobre os autores Lilia Azzi Collet da Rocha Camargo

Médica Assistente. Serviço de Doenças do Aparelho Respiratório, Hospital do Servidor Público Estadual, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Alberto de Castro Pereira

Diretor. Serviço de Doenças do Aparelho Respiratório, Hospital do Servidor Público Estadual, São Paulo (SP) Brasil.

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Original Article Lung alterations in a rat model of diabetes mellitus: effects of antioxidant therapy*, ** Alterações pulmonares em um modelo de diabetes mellitus em ratos: o efeito da terapia antioxidante

Luiz Alberto Forgiarini Junior, Nélson Alexandre Kretzmann, Juliana Tieppo, Jaqueline Nascimento Picada, Alexandre Simões Dias, Norma Anair Possa Marroni

Abstract Objective: To evaluate structural alterations of the lung in rats with diabetes mellitus (DM), by quantifying oxidative stress and DNA damage, as well as to determine the effects that exogenous superoxide dismutase (SOD) has on such alterations. Methods: A controlled experimental study involving 40 male Wistar rats, divided into four groups (10 animals each): control; SOD-only (without DM but treated with SOD); IDM-only (with streptozotocininduced DM but untreated); and IDM+SOD (with streptozotocin-induced DM, treated with SOD). The animals were evaluated over a 60-day period, day 0 being defined as the day on which the streptozotocin-injected animals presented glycemia > 250 mg/dL. The SOD was administered for the last 7 days of that period. At the end of the study period, samples of lung tissue were collected for histopathological analysis, evaluation of tissue oxidative stress, and assessment of DNA damage. Results: There were no significant differences among the groups regarding DNA damage. In the IDM-only group, there was a significant increase in the extracellular matrix and significantly greater hyperplasia of the capillary endothelium than in the SOD-only and control groups. In addition, there were significant changes in type II pneumocytes and macrophages, suggesting an inflammatory process, in the IDM-only group. However, in the IDM+SOD group, there was a reduction in the extracellular matrix, as well as normalization of the capillary endothelium and of the type II pneumocytes. Conclusions: Exogenous SOD can reverse changes in the lungs of animals with induced DM. Keywords: Diabetes mellitus, experimental; Oxidative stress; Lung; DNA damage.

Resumo Objetivo: Avaliar as alterações estruturais no pulmão de ratos com diabetes mellitus (DM) através da quantificação do estresse oxidativo e do dano ao DNA, assim como determinar os efeitos de superóxido dismutase (SOD) exógena nessas alterações. Métodos: Estudo experimental controlado com 40 ratos Wistar, divididos em quatro grupos (10 animais cada): grupo controle, grupo SOD (sem DM e tratados com SOD), grupo DM (com DM induzido por estreptozotocina), e grupo DM+SOD (com DM induzido por estreptozotocina e tratados com SOD). Os animais foram avaliados por um período de 60 dias, iniciado a partir do dia em que os animais com diabetes induzido por estreptozotocina apresentaram glicemia > 250 mg/dL. Nos últimos 7 dias do período, os animais nos grupos tratados receberam SOD. Ao final do tempo de estudo, amostras de tecido pulmonar foram coletadas para análise histopatológica e avaliação do estresse oxidativo e do dano ao DNA. Resultados: Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação ao dano ao DNA. Houve um aumento significativo na matriz extracelular e hiperplasia do endotélio capilar no grupo DM quando comparado com os grupos controle e SOD. Também houve mudanças significativas em pneumócitos tipo II e macrófagos intravasculares, sugerindo um processo inflamatório no grupo DM. Entretanto, uma redução na matriz extracelular, endotélio capilar normal e pneumócitos tipo II normais foram encontrados no grupo com DM+SOD. Conclusões: A administração exógena de SOD pode reverter alterações nos pulmões de animais com DM induzido.

Descritores: Diabetes mellitus experimental; Estresse oxidativo; Pulmão; Dano ao DNA.

* Study carried out at the Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

Correspondence to: Luiz Alberto Forgiarini Junior. Rua Wenceslau Escobar, 1086, apto. 916, Tristeza, CEP 91900-000, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel 55 51 3269-0663. E-mail: lafjunior@click21.com.br Financial support: This study received financial support from the Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE, Research Incentive Fund) of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Submitted: 22 April 2010. Accepted, after review: 24 May 2010. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Forgiarini Junior LA, Kretzmann NA, Tieppo J, Picada JN, Dias AS, Marroni NAP

Introduction

Methods

Diabetes mellitus (DM) is an endocrine and metabolic disease that affects various organs, including the lungs. The main clinical manifestation is hyperglycemia, which triggers oxidative stress by increasing the production of mitochondrial superoxide anion and the non-enzymatic glycosylation of proteins, as well as by activating various cell transcription factors.(1) The impact of DM on the respiratory tract is characterized by abnormalities in pulmonary function, such as a reduction in lung elastic recoil and in lung volumes, as well as diminished diffusing capacity.(2,3) Experimental studies have demonstrated that pulmonary venous resistance is elevated two weeks after the onset of the disease, and that hyperglycemia induces oxidative stress in lung tissue. Analysis of the lung tissue of animals with streptozotocininduced diabetes has shown an increase in the thickness of the basement membrane of the lungs. In addition, animal models have shown that diabetic individuals present a deficit in the expression of proteins, including surfactant A, as well as the hydrophobic surfactants B and C.(4) Studies evaluating the use of antioxidant therapy in order to reduce pulmonary oxidative stress in animal models of diabetes have shown the potential effects of various antioxidants, such as aminoguanidine, simvastatin, and N-acetylcysteine, in rats and mice.(5-7) Orgotein, a superoxide dismutase (SOD) first described in 1969 by McCord & Fridovich, acts on the inflammatory process and tissue lesion.(8) The exogenous administration of this antioxidant eliminates the extracellular superoxide radical anions and maintains cell integrity. This reduces the number of acute inflammatory events and influences late effects.(9) Orgotein also has other effects that have yet to be well described in the literature, such as the role it plays in the process of cell aging, apoptosis, and viral replication, as well as its analgesic effects.(10) The objective of the present study was to evaluate the DM-induced alterations in lung structure, by analyzing oxidative stress and DNA damage, and to determine the effect that exogenous SOD has on such alterations.

This was a controlled study involving an experimental rat model of streptozotocininduced DM and exogenous administration of SOD. The study included 40 male Wistar rats (mean weight, 250 g) obtained from the animal facilities of the Federal University of Rio Grande do Sul, located in the city of Porto Alegre, Brazil. The rats were housed in propylene boxes, 5 animals per box, in a temperature-controlled environment (mean temperature, 24°C), and were maintained on a 12/12-h light/dark cycle, with free access to water and rat chow. All animals were treated in accordance with the World Health Organization Ethical Code for Animal Experimentation guidelines.

The animals were randomly assigned to four groups (10 per group): control; SOD-only (without DM but treated with SOD); IDM-only (with streptozotocin-induced DM but untreated); and IDM+SOD (with streptozotocin-induced DM and treated with SOD).

We induced DM with a single intraperitoneal injection of streptozotocin (70 mg/kg; Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA) dissolved in a 10 mmol/L sodium citrate solution (pH = 4.5).

(11) Five days after the injection, glycemia was measured. Animals presenting hyperglycemia (fasting glycemia > 250 mg/dL) were considered to have developed DM.(12) Glycemia was determined with a colorimetric enzymatic assay (Enzi-Color kit; Bio Diagnóstica, Pinhais, Brazil), in which a reagent is mixed with 20 mL of the plasma sample, and the product was subsequently read at a wavelength of 500 nm with a spectrophotometer (CARY 3E; Varian, Palo Alto, CA, USA).

The day on which the streptozotocininjec­ted animals presented glycemia > 250 mg/dL was considered day 0 of the 60-day study period.

For the last 7 days of the experiment, SOD (Ontosein®; Tedec Meiji Farma, Alcalá de Henares, Spain) was administered subcutaneously at a dose of 13 mg/kg of body weight.(13) On day 60, the animals were anesthetized with ketamine (100 mg/kg) and xylazine (50 mg/kg) i.p., after which they were killed. Samples of lung tissue were collected for histopathological analysis and evaluation of tissue oxidative stress. The remaining material was collected, immediately

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Lung alterations in a rat model of diabetes mellitus: effects of antioxidant therapy

frozen in liquid nitrogen, and stored at −80°C for subsequent biochemical assay.

Blood samples were obtained from the retro-orbital plexus,(14) via the orbital sinus, and placed into a test tube with heparin (Liquemine®; Roche,. Neuilly-sur-Seine, France) in order to avoid coagulation. The material was then centrifuged at 4,000 rpm for 15 min. The precipitate was discarded, and the plasma was withdrawn with a pipette (Labsystems 4500, 200/100 mL; Labsystems, Helsinki, Finland) and frozen at −80°C for subsequent determination of glucose levels.

The lungs were dissected out and stored at −80°C for the subsequent quantification of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and assessment of antioxidant (SOD and catalase) activity.

Lung fragments were immersed in saline solution at 2°C. Each fragment was then placed into a homogenization tube with PBS (KCl, 140 mmol/L; phosphate, 20 mmol/L; pH = 7.4; 9 mL per gram of tissue) and homogenized in an Ultra-Turrax homogenizer (IKA Labortechnik, Staufen, Germany) at 2°C for 30 s. The homogenate was centrifuged at 3,000 rpm for 10 min (Sorvall RC-5B refrigerated superspeed centrifuge; DuPont, Wilmington, DE, USA).(14) The supernatant was transferred to Eppendorf tubes, and the precipitate was discarded.

A solution of bovine albumin (Sigma Chemical) was used at a concentration of 1 mg/mL, in accordance with the method devised

by Lowry et al.(15) The samples were read at a wavelength of 625 nm in the spectrophotometer, and the results are expressed in mg/mL. We quantified the lipid peroxidation product by determining the TBARS levels in 3 mg of proteins per sample analyzed. The samples were

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incubated at 90°C for 30 min. Subsequently, 500 µL of a solution of 0.37% thiobarbituric acid were added to a 15% trichloroacetic acid solution and centrifuged at 2,000 rpm at 4°C for 15 min. Absorbance was determined by spectrophotometry at 535 nm.(16) The determination of SOD activity was performed in accordance with the method devised by Mirsa & Fridovich, which is based on the inhibition of SOD in the formation of adrenochrome in the autoxidation of epinephrine.(17) Catalase activity was determined by means of a method that consists in the addition of 955 mL of phosphate buffer to 25 mL of the lung tissue sample.(18) Subsequently, 20 mL of hydrogen peroxide were added, and the sample was read at a wavelength of 240 nm by spectrophotometry. The results are expressed as pmol/g of protein.

The lung tissue samples were collected and immersed in a 10% formaldehyde solution for 12 h, after which they were transferred to a 70% alcohol solution. The samples were then stained with picrosirius red and H&E. The anatomopathological examination was performed by a pathologist of the Pathology Laboratory of the Porto Alegre Hospital de Clínicas who was blinded to the animal groups.

The lung tissue was immediately fixed with 2% glutaraldehyde, and the samples were postfixed with buffered 1% osmium tetroxide, followed by contrast enhancement in 2% uranyl acetate block. Subsequently, the tissue was dehydrated in a graded alcohol series. The material was pre-soaked in Epon 812 (Shell Chemical Co., New York, NY, USA) with pure acetone at decreasing proportions of 75%, 50%, and 25%. Samples were then soaked in pure Epon 812 for 24 h, after which the material was polymerized in an oven at 60°C for 72 h.

Table 1 - Oxidative stress and antioxidant enzyme activity, by group.

Variable Group Control SOD-only IDM-only (n = 10) (n = 10) (n = 10) Glycemia, mg/dL 237.95 ± 54.27 217.23 ± 27.45 481.29 ± 64.15 Tissue TBARS, nmol/mg protein 0.889 ± 0.17 0.944 ± 0.04 1.585 ± 0.55* Serum TBARS, nmol/mg protein 3.06 ± 0.27 3.76 ± 0.27 4.64 ± 0.57* SOD, U/mg protein 14.35 ± 3.98 14.21 ± 3.1 4.64 ± 2.3* Catalase, pmol/mg protein 0.3 ± 0.06 0.29 ± 0.05 0.27 ± 0.04

IDM+SOD (n = 10) 397.43 ± 29.15 1.117 ± 0.05** 3.52 ± 0.70** 11.21 ± 2.86** 0.16 ± 0.04***

SOD: superoxide dismutase; IDM: induced diabetes mellitus; and TBARS: thiobarbituric acid reactive substances. *p < 0.05 (IDM-only group vs. control and SOD-only groups). ** p < 0.05 (IDM+SOD group vs. IDM-only group). ***p < 0.05 (IDM+SOD group vs. control, SOD-only and IDM-only groups).

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Semi-fine sections (800 nm) were obtained with an ultramicrotome (Leica Ultracut UCT; Leica Microsystems Inc., Bannockburn, IL, USA) and stained with an aqueous solution of 1% toluidine blue and basic fuchsin. Ultrafine sections (70 nm) were also obtained. For contrast enhancement of the ultrafine sections, we used 2% uranyl acetate, followed by lead citrate. Those sections were then examined in an electron microscope (model EM208S; Philips, Eindhoven, The Netherlands) at high magnification (×10,000).

Alkaline single-cell gel electrophoresis (comet assay) was carried out as previously described,(19) with minor modifications.(20,21) Each lung fragment was placed into a tube with 0.5 mL cold PBS and finely minced in order to obtain a cell suspension. Lung suspensions (5 µL) were embedded in 95 µL of a 0.75% low melting point agarose solution (Gibco-BRL, Rockville, MD, USA) and spread onto agarose-precoated slides. After solidification, slides were placed in lysis buffer (2.5 M NaCl, 100 mM EDTA, and

10 mM Tris; pH = 10.0), with freshly added 1% Triton X-100 (Sigma) and 10% DMSO at 4°C for 48 h. The slides were subsequently incubated in freshly prepared alkaline buffer (300 mM NaOH and 1 mM EDTA; pH > 13) at 4°C for 20 min. An electric current of 300 mA and 25 V (0.90 V/cm) was applied for 15 min in order to perform DNA electrophoresis. The slides were then neutralized (0.4 M Tris; pH = 7.5), stained with silver, and analyzed in a microscope. Images of 100 randomly selected cells (50 cells from each of two replicate slides) were analyzed for each animal. Cells were also visually scored, by tail size, into five classes, ranging from undamaged (0 points) to maximally damaged (4 points),(4) resulting in a single DNA damage score for each animal and a mean score for each group. The damage index (DI) could range from 0 (completely undamaged; 100 cells × 0) to 400 (completely damaged; 100 cells × 4). The damage frequency (DF; in %) was calculated based on the number of tailed vs. tailless cells.(20)

Figure 1 - Photomicrographs of the lung tissue of rats. In a), sample obtained from a control rat; in b), sample obtained from a rat without diabetes mellitus but treated with superoxide dismutase (SOD); in c), sample obtained from a rat with streptozotocin-induced diabetes mellitus, untreated; and, in d), sample obtained from a rat with streptozotocin-induced diabetes mellitus, treated with SOD (picrosirius red; magnification, ×400).

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Lung alterations in a rat model of diabetes mellitus: effects of antioxidant therapy

The oxidative stress data were analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), with ANOVA followed by the Student-Newman-Keuls test. The comet assay data were analyzed with ANOVA followed by Tukeyâ&#x20AC;&#x2122;s test. The level of significance was set at 5%.

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Results The levels of TBARS were significantly higher in the lung tissue samples collected from animals in the IDM-only group than in those collected from animals in the control and SOD-only groups, whereas they were significantly lower in

a

Control

SOD-only

IDM-only

IDM+SOD b

Control

SOD-only

IDM-only

IDM+SOD c

Control

SOD-only

IDM-only

IDM+SOD

Figure 2 - Electron photomicrographs of lung tissue of rats. In a), basement membrane; in b), collagen; and, in c), type II pneumocytes (magnification, Ă&#x2014;10,000).

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those collected from animals in the IDM+SOD group than in those collected from animals in the IDM-only group (Table 1).

The lipid peroxidation analysis of the blood samples showed that serum TBARS levels were significantly higher in the IDM-only group than in the control and SOD-only groups, whereas they were significantly lower in the blood samples collected from animals in the IDM+SOD group than in those collected from animals in the IDM-only group.

In the lung tissue samples, SOD levels were significantly lower in the IDM-only group than in the control and SOD-only groups. However, the SOD levels in the IDM+SOD group lung tissue samples were significantly higher than were those observed in the IDM-only group samples.

In terms of catalase activity, the IDM-only group did not differ significantly from the control and SOD-only groups. However, catalase activity was significantly lower in the IDM+SOD group than in any of the three other groups.

The analysis of the histological slides revealed intravascular macrophages, which suggests the presence of an inflammatory process in the tissue, in the IDM-only group but not in the control and SOD-only groups. In the IDM-only group, there was also an increase in the extracellular matrix, as evidenced by the presence of fibrosis, as well as an increase in the thickness of the alveolar-capillary membrane. However, in the lungs of animals in the IDM+SOD group, the pulmonary capillary endothelium was similar to that observed in the control and SOD-only group animals. In addition, the lungs of the IDM+SOD group animals showed a reduction in the extracellular matrix (less fibrosis) and in the number of intravascular macrophages (Figure 1).

The ultrastructural analysis of the lung tissue of the animals in the IDM-only group showed thickening of the basement membrane, fibrosis of the lung interstitium, disorganization of type II pneumocytes, and the absence of lamellar bodies, suggesting that surfactant production was reduced in the IDM-only group animals (Figure 2). These alterations were not significant in the control and SOD-only groups, whereas there was a reduction in the thickness of the basement membrane in the IDM+SOD group, which was similar to the results obtained for J Bras Pneumol. 2010;36(5):579-587

Table 2 - DNA damage index and damage frequency, by group.

Groups DNA damage DNA damage indexa frequency, %b Control 60 ± 20 30 ± 16 SOD-only 84 ± 37 42 ± 19 IDM-only 91 ± 41 51 ± 13 IDM+SOD 84 ± 26 39 ± 19 SOD: superoxide dismutase; and IDM: induced diabetes mellitus. aRange, 0 (completely undamaged) to 400 (completely damaged). bCalculated based on number of cells with tails vs. the number of those without.

the control and SOD-only groups. When type II pneumocytes were analyzed, the animals in the IDM+SOD group presented lamellar bodies.

There were no significant differences in DI or DF between the control group and the IDM-only group or between the SOD-only group and the IDM+SOD group (Table 2).

Discussion The present study investigated the effect of exogenous SOD in a rat model of DM. Although SOD did not decrease the plasma glucose levels in the rats with streptozotocin-induced DM, it did reduce lipid peroxidation, as evaluated by determining TBARS levels in the lung tissue and blood, and it also reduced the alterations to the lung structure in the rats with streptozotocininduced DM. We observed no decrease in DNA damage in the lung tissue, there being no significant increases in ID or DF in the IDM-only group.

The antioxidant therapy employed here proved effective in reducing pulmonary oxidative stress as well as in activating the mechanisms of antioxidant enzymes (SOD and catalase). The changes in the mechanism of action of these enzymes seem to be crucial in the development of pulmonary alterations induced by DM. The SOD enzyme plays a crucial role in tissue protection because it acts as a scavenger of the superoxide anion, preventing the formation of other more potent oxidants, such as peroxynitrite and the hydroxyl radical.(22) In a previous study, antioxidant therapy was shown to decrease pulmonary oxidative stress in an experimental rat model of hepatopulmonary syndrome.(23)

Lung alterations in a rat model of diabetes mellitus: effects of antioxidant therapy

In the present study, the administration of SOD had no effect on plasma glucose levels, a finding that corroborates the results of another study, in which the use of mimetic SOD was evaluated in an experimental model of diabetes in rats.(24) We observed an increase in pulmonary oxidative stress in the rats with streptozotocininduced DM. This finding is probably attributable to the effects that free radicals have on the cell membrane structures in lung tissue, as previously described by another group of authors, who showed an increase in pulmonary oxidative stress in rabbits with alloxan-induced diabetes.(25) In our study, this was evidenced by the higher TBARS levels in blood and in lung tissue, suggesting that, in rats with DM, lipid peroxidation occurs within the first 60 days after the onset of the disease. However, after the administration of SOD, lipid peroxidation decreased, and, consequently, the lung tissue of rats with streptozotocin-induced DM showed increased SOD activity after treatment. This beneficial effect of the use of the exogenous antioxidant was described in a previous study evaluating the antioxidant effect of Îą-lipoic acid on oxidative stress and on the expression of inducible nitric oxide synthase in streptozotocininduced diabetic rats.(26) In our study, we found that the rats with streptozotocin-induced DM showed alterations in the ultrastructure of the lung tissue, as assessed by electron microscopy, such as increased thickness of the basement membrane, increased pulmonary fibrosis, and alterations in type II pneumocytes. After those rats had been treated with SOD, the ultrastructure of the lung tissue reverted to near-basal conditions.

One group of authors investigated the effect that treatment with simvastatin has on pulmonary lipid peroxidation and on the activity of antioxidant enzymes, as well as evaluating the lung ultrastructure, in streptozotocininduced diabetic rats. They showed that such rats develop alterations in the lung ultrastructure and an oxidant imbalance in the lungs, as well as that treatment with simvastatin can improve the antioxidant status and the organization of the lung structure.(6) Another group of authors, evaluating the effect of aminoguanidine on the aorta and lungs of streptozotocininduced diabetic rats, found that, after the

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administration of aminoguanidine, which plays a vasoregulatory role, there was an increase in the release of prostacyclin, with a mild effect on endothelium-dependent vasodilatation, followed by regulation of the pulmonary circulation release of aminoguanidine.(5) However, in a study examining the role that endothelial nitric oxide synthase (eNOS) plays in vascular remodeling in streptozotocin-induced diabetic mice, DM was found to accelerate the process of oxidative stress-related vascular remodeling and to increase eNOS expression.(27) Various studies have shown an increase in the oxidative damage to the DNA in the peripheral blood lymphocytes of diabetic patients or of streptozotocin-induced diabetic rats.(28-30) However, few studies have evaluated the DNA damage in other target tissues associated with complications of DM.(29) In the present study, there were no increases in the DNA damage in the lungs (Table 2) or in the peripheral blood (data not shown) of the rats with streptozotocinâ&#x20AC;&#x2018;induced DM. It is of note that DNA damage has been related to hyperglycemia in diabetic patients.(28,30) In the present study, the administration of SOD did not decrease glycemia in rats. This could explain the fact that SOD treatment had no effect on the degree of DNA damage in the rats with streptozotocin-induced DM. In addition, the increase in oxidative stress was not sufficient to increase the degree of DNA damage in the lung tissue samples evaluated.

Furthermore, some of the oxidative damage to the DNA was probably induced by DM. That damage was repaired, and no significant increase was observed.

The mechanism by which elevated glucose levels cause vascular injury and result in structural and functional alterations in various tissues can be multifactorial, the most prominent factors being the role of oxidative stress, the increase in the synthesis/accumulation of diacylglycerol, the activation of protein kinase C, the increased activation of the sorbitol pathway of glucose metabolism, the non-enzymatic glycosylation of proteins, and the relative or absolute alterations in the production of vasoactive substances, such as endothelin, prostaglandins, and nitric oxide byproducts.(4) In our study, we found that pulmonary oxidative stress was significantly greater in the rats with streptozotocin-induced DM than in the J Bras Pneumol. 2010;36(5):579-587

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Forgiarini Junior LA, Kretzmann NA, Tieppo J, Picada JN, Dias AS, Marroni NAP

control animals. The rats with streptozotocininduced DM showed greater lipid peroxidation, higher levels of glycemia, and less SOD activity.

In those same rats, we observed alterations in the lung ultrastructure, as evidenced by the increased thickness of the basement membrane, together with pulmonary fibrosis and alterations in type II pneumocytes. We believe that those alterations are interrelated, because they were reduced after the administration of SOD. These results support the hypothesis that the oxidative stress seen in DM can cause alterations in the lung structure and that, after the administration of exogenous SOD, these parameters are restored to their basal conditions.

Our results indicate that treatment with exogenous SOD inhibits lipid peroxidation in streptozotocin-induced diabetic rats and minimizes structural alterations of the lung without causing further damage to the DNA. This suggests that oxidative stress is one of the pathways leading to such alterations and that exogenous antioxidants can be successfully used in the treatment of DM.

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About the authors Luiz Alberto Forgiarini Junior

Doctoral Student in Pulmonology. Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

Nélson Alexandre Kretzmann

Doctoral Student in Hepatology. Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Juliana Tieppo

Researcher. Laboratory of Physiology and Experimental Hepatology, Research Center, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil.

Jaqueline Nascimento Picada

Professor. Postgraduate Program in Genetics and Applied Toxicology, Lutheran University of Brazil, Canoas, Brazil.

Alexandre Simões Dias

Professor. Postgraduate Program in Rehabilitation and Inclusion, Methodist University Center, Porto Alegre Institute, Porto Alegre, Brazil.

Norma Anair Possa Marroni

Professor. Postgraduate Program in Biology, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, and Postgraduate Program in Genetics and Toxicology, Lutheran University of Brazil, Canoas, Brazil.

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Artigo Original Evolução do status de performance, índice de massa corpórea e distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos à quimioterapia* Evolution of performance status, body mass index, and six-minute walk distance in advanced lung cancer patients undergoing chemotherapy

Luciana Machado, Ivete Alonso Bredda Saad, Helen Naemi Honma, André Moreno Morcillo, Lair Zambon

Resumo Objetivo: Avaliar o efeito da quimioterapia sobre a condição física de pacientes com câncer de pulmão avançado.

Métodos: Foram avaliados 50 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células nos estágios IIIB e IV e com status de performance segundo a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre zero e dois. Todos receberam quimioterapia com as drogas paclitaxel e derivados da platina e foram avaliados em três momentos (pré-quimioterapia, pós-quimioterapia e seis meses após o início do tratamento), nos quais a escala ECOG, o índice de massa corpórea (IMC) e a Distância percorrida no Teste de Caminhada de Seis minutos (DTC6) foram avaliados. Resultados: Dos 50 pacientes incluídos, 14 foram a óbito, 5 foram excluídos do estudo por apresentar piora do status de performance, e 31 concluíram o seguimento de seis meses. Não houve diferença estatisticamente significativa para o IMC (p = 1,00, pré-quimioterapia vs. pós-quimioterapia; e p = 0,218, pré-quimioterapia vs. seis meses após) ou para a DTC6 entre os momentos de avaliação. O status de performance melhorou, principalmente com o aumento do número de pacientes assintomáticos após seis meses de acompanhamento (p = 0,031).

Conclusões: O uso de quimioterapia teve um efeito benéfico no status de performance dos pacientes. Não houve alterações no IMC ou na DTC6 durante o período do estudo, o que pode sugerir a manutenção da condição física dos pacientes.

Descritores: Quimioterapia; Neoplasias pulmonares; Tolerância ao exercício.

Abstract Objective: To evaluate the effect of chemotherapy on the physical condition of patients with advanced lung cancer. Methods: We evaluated 50 patients with non-small cell lung cancer (in stages IIIB and IV) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status scale scores between zero and two. All patients underwent chemotherapy using paclitaxel and platinum derivatives and were evaluated at three time points (prechemotherapy, postchemotherapy and six months after starting the treatment), at which the ECOG scale, the body mass index (BMI) and the six-minute walk distance (6MWD) were assessed. Results: Of the 50 patients included in the study, 14 died, 5 were excluded due to the worsening of their performance status, and 31 completed the six-month follow-up.

There was no statistically significant difference between the time points of assessment for BMI (prechemotherapy vs. postchemotherapy, p = 1.00; and prechemotherapy vs. six months later, p = 0.218) or for 6MWD. Performance status improved, and this was especially due to the increase in the number of asymptomatic patients after the six-month follow-up (p = 0.031). Conclusions: Chemotherapy had a beneficial effect on the performance status of the patients. No significant changes in BMI or 6MWD were found during the study period, which might suggest the maintenance of the physical condition of the patients.

Keywords: Drug therapy; Lung neoplasms; Exercise tolerance.

* Trabalho realizado no Hospital das Clínicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Luciana Machado. Rua Pedro Vieira da Silva, 415, Bloco G, apto. 22, Santa Genebra, CEP 13080‑570, Campinas, SP, Brasil.

Tel 55 19 9179-2196 ou 55 19 8801-3088. E-mail: ft.luciana.machado@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 2/12/2009. Aprovado, após revisão, em 26/4/2010.

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Evolução do status de performance, índice de massa corpórea e distância percorrida no teste de ­caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos à quimioterapia

Introdução O câncer de pulmão é um grave problema de saúde pública. Atualmente, é a neoplasia de maior mortalidade, sendo responsável por mais de um milhão de mortes em todo mundo.(1) Nos EUA, foram estimados, em 2008, 215.000 casos novos e 161.500 mortes por câncer de pulmão.(2) No Brasil, as estimativas para 2008, bem como para 2009,(3) são que 27.000 pessoas tenham câncer de pulmão (18.000 homens e 9.000 mulheres).

A comparação das populações de tabagistas nos dois países indica que esses números devam estar subestimados.

Mesmo com o avanço das pesquisas clínicas em tratamento de câncer, não houve uma diminuição significativa da mortalidade por câncer de pulmão nas últimas três décadas, principalmente porque não há métodos de diagnóstico precoce para esse tipo de neoplasia. Pelo fato da grande maioria dos casos estar em estágios avançados no momento da apresentação,(4) principalmente em nosso meio, a quimioterapia e a radioterapia são muito empregadas, mas o papel desse tipo de tratamento no aumento da sobrevida e, principalmente, na melhora da qualidade de vida, é ainda subjetivo.(5,6) Sabe-se que o tratamento com quimioterapia em pacientes em estágios avançados da doença tem mostrado benefícios em relação aos tratamentos de suporte paliativo.(7) Entretanto, esses pacientes vivenciam sintomas e efeitos colaterais, como náuseas, vômitos, infecções, redução de apetite e fadiga, que têm sido associados com diminuição da capacidade física, inatividade e piora da qualidade de vida.(8-11) Este estudo foi realizado com o objetivo de analisar o efeito da quimioterapia sobre a condição física dos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) em estágio avançado, por meio do acompanhamento da evolução do status de performance (SP), da avaliação do índice de massa corpórea (IMC) e da avaliação da capacidade funcional através do teste de caminhada de seis minutos (TC6).

Métodos Foi realizado um ensaio clínico longitudinal não randomizado, no qual se avaliou o impacto da quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão. Foram incluídos pacientes adultos, de ambos os sexos, entre maio de 2006 e julho de

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2008, com diagnóstico médico de CPNPC nos estágios IIIB e IV e com SP, avaliado pela escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status, entre zero e dois. Todos os pacientes receberam tratamento clínico com as drogas paclitaxel e derivados da platina, administradas em dose única, a cada três semanas, durante quatro ciclos. Pacientes com idade menor que 70 anos receberam paclitaxel (175 mg/m2) e cisplatina (80 mg/m2), e aqueles com 70 anos ou mais receberam paclitaxel (200 mg/m2) e carboplatina (área sob a curva/5 = 300-600 mg/m2) por ciclo de quimioterapia.

Os critérios de exclusão no início do estudo foram os seguintes: pacientes submetidos à cirurgia pulmonar prévia ou que apresentassem metástase cerebral. Na vigência do estudo, os pacientes que apresentassem um SP maior que dois eram excluídos, seguindo assim o protocolo de atendimento do nosso serviço, que não realiza quimioterapia em pacientes com resultado no ECOG maior que dois.(7) Portanto, o único critério de exclusão durante os retornos do paciente foi quando o mesmo apresentasse aumento do SP, ou seja, ECOG maior que dois.

Todos os pacientes foram informados sobre o propósito do estudo e voluntariamente assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, concordando com a realização das avaliações. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa da instituição, sob o parecer nº 209/2006.

Os pacientes foram selecionados através de consultas médicas realizadas no ambulatório de oncopneumologia do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, localizado na cidade de Campinas (SP), e, após a avaliação dos critérios de inclusão, a pesquisadora responsável iniciava a avaliação dos mesmos para a coleta de dados.

As avaliações e a coleta de dados aconteceram em três momentos: pré-quimioterapia, pós-quimioterapia (duas semanas após o último ciclo de quimioterapia) e seis meses após o início da quimioterapia. A avaliação consistia na coleta de dados pessoais do paciente, medida do SP, avaliação do IMC e realização do TC6.

Para a determinação do SP, foi utilizado a escala ECOG, que é um método de medida global do desempenho funcional do paciente e uma importante escala de parâmetro terapêutico. O paciente é classificado segundo o J Bras Pneumol. 2010;36(5):588-594

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Machado L, Saad IAB, Honma HN, Morcillo AM, Zambon L

número de pontos, que varia de zero a quatro: zero, paciente assintomático; um, paciente que apresenta sintomas da doença, mas que realiza suas atividades normalmente; dois, paciente sintomático que necessita de atendimento ambulatorial mais frequente; três, paciente com mais de 50% do tempo acamado; e quatro, paciente totalmente acamado.(12) O IMC foi calculado com base no peso (kg) e na estatura (m) através da equação peso/ estatura2.(13) Os pacientes foram classificados em três grupos, a saber: baixo peso, com IMC < 20 kg/m2; eutrófico, com IMC de 20-25 kg/m2; e sobrepeso, com IMC ≥ 25 kg/m2.

O TC6 consistiu na avaliação da máxima distância percorrida pelo paciente durante seis minutos. Foi realizado em um corredor de 30 m, devidamente demarcado no chão. Durante o procedimento, a cada minuto, o avaliador orientava o paciente, através de um incentivo verbal padronizado, a caminhar na máxima velocidade possível. Antes e após o teste, foram coletadas as seguintes variáveis: pressão arterial, FC, FR, SpO2 e nível de dispneia determinado pela escala de Borg. A distância percorrida foi quantificada em metros. Os critérios de interrupção do teste foram de acordo com as normas da American Thoracic Society.(14) As análises foram realizadas utilizando-se o Statistical Package for the Social Sciences, versão 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Foram determinados a média, o desviopadrão e os quartis das variáveis quantitativas.

Para a comparação dos momentos pré e pós-quimioterapia, empregou-se o teste de Wilcoxon e, para a comparação dos três momentos (pré-quimioterapia, pós-quimioterapia e seis meses após seu início), utilizou-se o teste de Friedman. Para a avaliação do comportamento dos pacientes quanto à classificação pelos grupos de IMC, determinou-se a probabilidade bilateral através da distribuição binomial.(15,16).

Resultados O intervalo entre a inclusão dos pacientes e o término da pesquisa foi de 25 meses. O estudo iniciou-se com a avaliação de 50 pacientes, 18 (36%) do sexo feminino e 32 (64%) do sexo masculino. A faixa etária variou de 41 a 79 anos, e a idade média foi de 61,64 ± 9,33 anos. Trinta e um pacientes completaram o seguimento de seis meses.

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A Tabela 1 mostra a análise das variáveis descritivas do início do estudo quanto ao gênero, idade, estágio da doença e tabagismo.

Trinta e oito pacientes completaram a segunda avaliação, aproximadamente 100 dias após o início da quimioterapia, 8 foram a óbito, e 4 apresentaram piora do SP. Ao final do seguimento, 7 pacientes foram excluídos do estudo: 6 por óbito e 1 por piora do SP. Com relação ao ECOG, observou-se, na avaliação inicial (pré-quimioterapia), que 33 pacientes apresentavam ECOG = 1, ou seja, 66% dos pacientes eram sintomáticos, enquanto 4 pacientes (8%) eram assintomáticos (ECOG = 0). O restante da amostra (26%) foi classificada com ECOG = 2 (Tabela 2).

Na avaliação pós-quimioterapia, os resultados mostraram um aumento do número de pacientes assintomáticos: 15 pacientes (39,5%) apresentavam ECOG = 0; 22 (57,9%) apresentavam ECOG = 1; e apenas 1 (2,6%) apresentou ECOG = 2. Após seis meses, observa-se uma frequência semelhante aos resultados obtidos após os quatro ciclos de quimioterapia (Tabela 2).

Analisando apenas os 31 pacientes acompanhados até o final do estudo (180 dias),

Tabela 1 - Caracterização da amostra na avaliação inicial (n = 50).

Variável n (%) Sexo Feminino 18 (36) Masculino 32 (64) Faixa etária, anos 40-49 6 (12) 50-59 12 (24) 60-69 21 (42) 11 (22) ≥ 70 Estágio IIIB 35 (70) IV 15 (30) Status de performancea 0 4 (8) 1 33 (66) 2 13 (26) Tabagismo Sim 42 (84) Não 8 (16) Determinado através da escala Eastern Cooperative

a

Oncology Group Performance Status.

Evolução do status de performance, índice de massa corpórea e distância percorrida no teste de ­caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos à quimioterapia

Tabela 2 - Avaliação da escala Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status dos pacientes nos três momentos de avaliação.

Após Pré-quimioterapia Pós-quimioterapia 6 meses ECOG n (%) n (%) n (%) 0 4 (8,0) 15 (39,5) 12 (38,7) 1 33 (66,0) 22 (57,9) 16 (51,6) 2 13 (26,0) 1 (2,6) 3 (9,7) Total 50 (100) 38 (100) 31(100) ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

a comparação do SP inicial e final mostrou a seguinte evolução: 4/31 (12,9%) apresentaram piora do SP (3 pacientes com ECOG = 1 para 2 e 1 paciente com ECOG = 0 para 1). Em 13 (41,9%), a classificação foi mantida (2 pacientes com ECOG = 0 e 11 com ECOG = 1.

Entretanto, 14 (45,2%) pacientes apresen­ taram melhora do SP (de ECOG inicial = 1 para ECOG = 0 após a quimioterapia) e 4 melhoraram de ECOG = 2 para ECOG = 1 (Tabela 3).

A variação do IMC (em kg/m2) foi de, respectivamente, 14,8-39,4 (média ± dp = 23,4 ± 5,0) na avaliação pré-quimioterapia; 15,5-38,0 (média ± dp = 23,2 ± 4,8) após a quimioterapia; e 14,4-41,2 (média ± dp = 23,9 ± 5,7) seis meses após o início da quimioterapia. Os resultados do IMC, segundo a classificação em grupos, estão apresentados na Tabela 4.

Na avaliação inicial, 10 pacientes (26,3%) foram classificados no grupo baixo peso; 14 (36,8%), no eutrófico; e 14 (36,8%), no sobrepeso. Após a quimioterapia, essa proporção foi, respectivamente, 10, 18 e 10. Para a avaliação do comprometimento do estado nutricional, considerou-se a proporção de pacientes no grupo baixo peso contra os demais. Assim, a proporção de pacientes classificados no grupo

Tabela 3 - Comparação da escala Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status inicial e final.

ECOG ECOG finala inicial 0 1 2 Total 0 2 (66,7) 1 (33,3) 3 (100,0) 1 10 (41,7)* 11 (45,8) 3 (12,5) 24 (100,0) 2 4 (100,0)* 4 (100,0) Total 12 (38,7) 16(51,6) 3 (9,7) 31 (100,0) ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. aDados expressos em n (%). *p = 0,031; teste de McNemar.

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baixo peso foi igual nos momentos de avaliação pré e pós-quimioterapia (p = 1,000; distribuição binomial bicaudal).

Após o sexto mês, 9 pacientes (29%) eram do grupo baixo peso, 13 (42%) eram do grupo eutrófico, e 9 (29%) eram do grupo sobrepeso.

Observa-se o fato de que 1 paciente do grupo baixo peso no início passou para o grupo eutrófico e 4 no grupo eutrófico no início passaram para o grupo baixo peso após seis meses (p = 0,218; distribuição binomial bicaudal).

Quanto à variação da distância percorrida no TC6 na avaliação inicial, após a quimioterapia e seis meses após a primeira avaliação, essa foi de, respectivamente, 280-585 m (média ± dp = 431,5 ± 75,9 m), 180-550 m (média ± dp = 437 ± 79,6 m) e 280-585 m (média ± dp = 431,5 ± 74,1 m), salientando que um dos pacientes se recusou a realizar a avaliação final do TC6.

Essas diferenças não foram estatisticamente significantes (p = 0,781; Tabela 5).

Discussão A quimioterapia, quando comparada com a proposta terapêutica paliativa isolada, mostra-se eficaz no aumento da sobrevida dos pacientes com câncer de pulmão avançado.(17) Para pacientes com CPNPC nos estágios IIIB e IV, os regimes de quimioterapia baseados com derivados da platina têm se mostrado benéficos em relação à sobrevida e à qualidade de vida.(18,19) Entretanto, efeitos secundários ao tratamento podem estar presentes e influenciar no desempenho das atividades diárias do paciente.(11,20,21) Este estudo acompanhou um grupo de pacientes com CPNPC avançado com o objetivo de observar a evolução de aspectos pertinentes ao desempenho físico durante o tratamento com quimioterapia e seus efeitos após seis meses do início do tratamento. Foram utilizados instrumentos de medidas simples e facilmente aplicáveis na rotina ambulatorial, que podem auxiliar os profissionais a obter informações e identificar as consequências do tratamento.

Os resultados mostraram um número alto de pacientes que evoluíram para o óbito, o que diminuiu a amostra ao longo do acompanhamento. Na verdade, essa ocorrência era esperada pela inclusão apenas de pacientes em estágios avançados. Infelizmente, em nosso serviço de oncopneumologia, 75% dos casos no momento da chegada estão nos estágios J Bras Pneumol. 2010;36(5):588-594

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Tabela 4 - Estado nutricional dos pacientes nos três momentos de avaliação.

Grupos PréPós6 meses quimioterapia quimioterapia após Baixo peso 10 (26,3) 10 (26,3) 9 (29) Eutrófico 14 (36,8) 18 (47,4) 13 (42) Sobrepeso 14 (36,8) 10 (26,3) 9 (29,0) Total 50 (100,0) 38 (100,0) 31 (100,0) Dados expressos em n (%). p = 1,00 (pré-quimioterapia vs. pós-quimioterapia); p = 0,218 (pré-quimioterapia vs.

6 meses após); distribuição binomial bicaudal.

IIIB e IV, sendo que nesta casuística, 30% dos casos se apresentaram com doença à distância.

Novas estratégias devem ser aprimoradas para possibilitar o diagnóstico precoce, tornando maiores as chances de sobrevida do paciente.(22-24) A medida do SP tem grande significado prognóstico nos pacientes oncológicos e tem sido frequentemente utilizada como fator de seleção dos pacientes nos ensaios clínicos.(25) Neste estudo, os pacientes incluídos apresentavam uma funcionalidade preservada, pois estavam classificados pela escala ECOG entre zero e dois.

Esse critério foi escolhido uma vez que pacientes com ECOG > 2 podem apresentar efeitos adversos mais frequentes,(18) podendo esse ser um fator que interferisse no acompanhamento da evolução clínica e na análise posterior dos efeitos do tratamento.

Do universo de 50 pacientes em estágio avançado que receberam quimioterapia, 14 (28%) evoluíram com melhora do SP, 13 (26%) se mantiveram estáveis, e 23 (46%) apresentaram piora do SP ou foram a óbito após seis meses de seguimento. Neste estudo, o fato que chama a atenção é que 54% dos casos tiveram melhora ou estabilidade do SP após seis meses de acompanhamento, podendo se inferir que há benefício através do tratamento com quimioterapia em pacientes em estágios avançados.

A Tabela 3 mostra que na análise dos 31 pacientes que terminaram o estudo, houve um claro benefício do SP com o uso da quimioterapia (p = 0,031), principalmente com o aumento de pacientes assintomáticos no final de seis meses (4 vs. 12), em concordância com outros estudos.(7,19) A perda de peso é um sintoma comum em pacientes com câncer de pulmão, mas sua etiologia é pouco entendida.(26) O presente estudo, para a avaliação do comprometimento nutricional, considerou a proporção de pacientes em cada grupo nos três instantes da avaliação.

Observou-se que a proporção de pacientes incluídos no grupo baixo peso foi igual nas três avaliações. Assim, entre os três grupos de estado nutricional, não houve diferenças significativas nas três avaliações, evidenciando que não houve agravo nutricional após a quimioterapia e seis meses após seu início (Tabela 4).

O TC6 é utilizado para avaliar a capacidade funcional de exercício submáximo e reproduzir o esforço realizado durante as atividades rotineiras.

Ele avalia a resposta global e integrada de todos os sistemas envolvidos durante o exercício, mas ele não fornece informações específicas sobre o mecanismo de limitação ao exercício. Ele é um teste simples, aplicável, validado e muito realizado em pacientes com doenças respiratórias e cardíacas.(14) Embora o câncer de pulmão esteja entre as malignidades mais frequentes, o impacto da quimioterapia sobre a capacidade de exercício em pacientes com CPNPC ainda é pouco compreendido. Neste estudo, a escolha do TC6 possibilitou avaliar se o paciente estava conseguindo realizar suas atividades simples de vida diária, como a caminhada, além de auxiliar a identificar os fatores na mudança da funcionalidade de pacientes com CPNPC avançado submetidos à quimioterapia.

Atualmente, a aplicabilidade do TC6 tem sido investigada como um valor prognóstico

Tabela 5 - Distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos nos três momentos de avaliação.

Momentos Pacientes, n Distância percorrida, m Mediana Variação Intervalo interquartílico Média ± dp Pré-Quimioterapia 30 435,0 280,0-585,0 365,0-490,0 431,3 ± 75,9 Pós-Quimioterapia 30 437,5 180,0-550,0 380,0-505,0 433,2 ± 86,7 Após 6 meses 30 420,0 270,0-572,0 380,0-465,0 424,4 ± 72,5 p = 0,781; teste de Friedman.

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Evolução do status de performance, índice de massa corpórea e distância percorrida no teste de ­caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos à quimioterapia

em pacientes com CPNPC, mostrando que as distâncias percorridas declinam após o segundo ciclo de quimioterapia e que distâncias ≥ 400 m podem ser um fator prognóstico positivo para esses pacientes.(27) Um estudo recente mostrou que pacientes com CPNPC avaliados antes e um mês após a quimioterapia não apresentaram redução significativa da distância percorrida após o tratamento,(26) achados semelhantes com os resultados deste estudo, no qual não se identificou piora do TC6 após o término quimioterapia e nem seis meses após seu início.

Concluímos que a quimioterapia em pacientes portadores de CPNPC em estágio avançado não proporcionou redução de massa corpórea nem redução de capacidade de esforço submáximo. Em relação ao SP, houve benefício da quimioterapia, principalmente no aumento no número de pacientes assintomáticos após seis meses de acompanhamento. Há a necessidade de novos estudos com um aumento da casuística para confirmar esses achados.

Agradecimentos Os autores agradecem aos pacientes e aos colegas dos ambulatórios de oncopneumologia e fisioterapia do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, em especial a Alexander Márcio de Oliveira, que colaboraram com o desenvolvimento do estudo.

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Sobre os autores Luciana Machado

Fisioterapeuta. Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Ivete Alonso Bredda Saad

Professora Doutora. Departamento de Cirurgia. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Helen Naemi Honma

Bióloga. Laboratório de Oncopneumologia. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

André Moreno Morcillo

Professor Associado. Departamento de Pediatria. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

Lair Zambon

Professor Livre-Docente. Departamento de Oncopneumologia, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil.

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Artigo Original Reprodutibilidade da versão em português do Brasil do

European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão* Reproducibility of the Brazilian Portuguese version of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire used in conjunction with its lung cancer-specific module

Juliana Franceschini, José Roberto Jardim, Ana Luisa Godoy Fernandes, Sérgio Jamnik, Ilka Lopes Santoro

Resumo Objetivo: A avaliação da qualidade de vida em pacientes com câncer de pulmão tem se tornado um dos principais objetivos em ensaios clínicos atuais. Para avaliar a qualidade de vida desses pacientes, o instrumento mais utilizado é o 36-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão com 13 itens (QLQ-LC13).

O objetivo deste estudo foi avaliar a reprodutibilidade da versão em português do Brasil desses questionários.

Métodos: Estudo prospectivo com 30 pacientes ambulatoriais estáveis com câncer de pulmão, os quais completaram os instrumentos no primeiro dia do estudo e duas semanas depois. Resultados: A reprodutibilidade teste-reteste através do coeficiente de correlação intraclasse para o EORTC QLQ-C30 e o QLQ-LC13 variou de 0,64 a 1,00 e de 0,64 a 0,95, respectivamente. Não houve correlações entre os domínios dos instrumentos e os parâmetros clínicos. Conclusões: Estes achados demonstram a reprodutibilidade dos instrumentos utilizados nesta amostra de pacientes com câncer de pulmão no Brasil.

Descritores: Câncer de pulmão; Reprodutibilidade dos testes; Qualidade de vida.

Abstract Objective: The assessment of the quality of life in patients with lung cancer has become one of the main goals in current clinical trials. To assess the quality of life of these patients, the most widely used instrument is the 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) in conjunction with its supplemental 13-item lung cancer-specific module (QLQ-LC13). The objective of this study was to assess the reproducibility of the Brazilian Portuguese version of these questionnaires. Methods: A prospective study involving 30 stable outpatients with lung cancer who completed the instruments on the first day of the study and two weeks later. Results: The test-retest reproducibility using the intraclass correlation coefficient for the EORTC QLQ-C30 and the QLQ-LC13 ranged from 0.64 to 1.00 and from 0.64 to 0.95, respectively.

No correlations were found between the domains of the instruments and clinical parameters. Conclusions: Our findings show that these instruments were reproducible in this sample of patients with lung cancer in Brazil.

Keywords: Lung neoplasms; Reproducibility of results; Quality of life.

* Trabalho realizado na Disciplina de Pneumologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Ilka Lopes Santoro. Rua Botucatu, 740, 3º andar, CEP 04023-062, São Paulo, SP, Brasil.

Tel 55 11 5576-4238. E-mail: ilka@pneumo.epm.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 25/2/2010. Aprovado, após revisão, em 26/5/2010.

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Franceschini J, Jardim JR, Fernandes ALG, Jamnik S, Santoro IL

Introdução O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais frequentes no mundo e, apesar dos avanços nos últimos anos, persiste com prognóstico ruim, com uma taxa de sobrevida global em cinco anos menor que 15%.(1) No Brasil, o número de casos novos de câncer de pulmão estimados para 2010 é de 17.800 entre homens e de 9.930 entre mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 18 casos novos a cada 100 mil homens e de 10 casos novos a cada 100 mil mulheres.(2) No passado, estudos com pacientes portadores de neoplasia de pulmão eram focados em desfechos tradicionais, como sobrevida, intervalos livres de doença ou controle local.

Contudo, devido à alta morbidade e mortalidade dessa doença, a inclusão de instrumentos para avaliar a qualidade de vida como medida de desfecho se tornou extremamente importante.(3) As escalas de Karnofsky(4) e do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),(5) muito usadas para a avaliação do desempenho físico do paciente, são baseadas apenas na observação do profissional da saúde e não levam em conta a visão do próprio paciente. Entretanto, a avaliação da qualidade de vida por meio de questionários genéricos ou específicos fornece informações não somente sobre questões físicas, mas também sobre aspectos psicossociais, funcionais e espirituais, e mais importante, sob a ótica do paciente. O questionário 30-item European

Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire

(EORTC QLQ-C30) — em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão com 13 itens (Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13; QLQ-LC13) — foi criado especificamente para avaliar a qualidade de vida de pacientes portadores de câncer de pulmão e é o instrumento mais utilizado mundialmente em estudos clínicos. Esse questionário possui propriedades psicométricas adequadas, com reprodutibilidade e validade já demonstradas em diversas línguas.

Além disso, a escala global (EORTC QLQ-C30) é considerada uma variável preditora de sobrevida em pacientes com câncer de pulmão.(6) Embora esse questionário seja utilizado no Brasil em estudos multicêntricos internacionais, não há estudos de avaliação da reprodutibilidade do uso desse instrumento em língua portuguesa do Brasil. O uso de questionários reprodutíveis é J Bras Pneumol. 2010;36(5):595-602

fundamental, pois aumenta a sua validade interna em estudos individuais.(7) Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar a reprodutibilidade da versão em português do Brasil do questionário EORTC QLQ-C30 em conjunto com o QLQ-LC13 em uma amostra de pacientes com câncer de pulmão.

Métodos Este é um estudo observacional, prospectivo, no qual foram incluídos 30 pacientes com diagnóstico de neoplasia de pulmão e em acompanhamento no Ambulatório de Oncopneumologia da Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP). Foram considerados como critérios de inclusão deste estudo o diagnóstico de neoplasia de pulmão, confirmado citológica ou histologicamente, a estabilidade clínica (ausência de mudanças nos sintomas de tosse, expectoração ou dispneia, dados esses inseridos em uma ficha estruturada de acompanhamento ambulatorial, indicando também a ausência de modificações no esquema terapêutico ou de internações nos 10 dias que antecederam a entrevista) e pontuação maior ou igual a 21 no MiniExame do Estado Mental (MEEM).(8) O estudo foi previamente aprovado pelo comitê de ética da instituição e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Na primeira visita, os pacientes foram submetidos à avaliação clínica, segundo uma ficha estruturada e especialmente delineada para pacientes portadores de neoplasia de pulmão, e responderam ao MEEM (Figura 1). As variáveis independentes coletadas foram gênero (proporção de pacientes do gênero masculino e feminino), idade (anos), história e carga tabágica (maços-ano), tipo histológico (adenocarcinoma, carcinoma espinocelular, carcinoma de pequenas células ou outros),(9) estadiamento (de acordo com a classificação tumor-node-metastasis de 1997, pela qual pacientes portadores de câncer de pulmão não pequenas células foram estadiados em IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB e IV),(10) escala de Karnofsky,(4) espirometria (VEF1, CVF em porcentagem do previsto e relação VEF1/CVF em porcentagem),(11) pontuação no MEEM e nos escores dos questionários EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13.(12)

Reprodutibilidade da versão em português do Brasil do European Organization

for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire

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em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão

A escala de Karnofsky foi aplicada antes dos questionários nas duas visitas.(4) A espirometria foi realizada ao final da primeira entrevista, utilizando-se as normas estabelecidas pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.(11) A reprodutibilidade teste-reteste do EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 foi determinada após a aplicação do questionário por duas vezes, em um intervalo de 15 dias, pelo mesmo pesquisador (Figura 1). Além disso, os escores médios obtidos nas diferentes escalas do questionário foram comparados aos valores de referência estabelecidos pelo grupo de qualidade de vida da EORTC, baseado na diferença mínima clinicamente significante que, para esse instrumento, varia de 5 a 10 pontos,(13,14) assim como foram realizadas comparações com outros estudos de reprodutibilidade desse instrumento para outras línguas.(1,15-20) O protocolo utilizou a versão em português do EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 fornecida pelo grupo de pesquisa em qualidade de vida da EORTC, responsável pela elaboração do questionário, e seguiu os métodos utilizados na avaliação de reprodutibilidade e adaptação cultural de outros instrumentos no Brasil.(7,21-23) O questionário geral (EORTC QLQ-C30) inclui 30 perguntas relacionadas a cinco escalas funcionais (física, funcional, emocional, social e cognitiva), uma escala sobre o estado de saúde global, três escalas de sintomas (fadiga, dor e náuseas/vômitos) e seis itens de sintomas adicionais (dispneia, insônia, perda de apetite, constipação, diarreia e dificuldades financeiras).

O QLQ-LC13 é um questionário específico para tumores de pulmão, adicional ao EORTC QLQ-C30, com 13 questões relacionadas a uma escala de sintomas (dispneia) e nove itens de sintomas e efeitos adversos ao tratamento (tosse, hemoptise, mucosite, disfagia, neuropatia periférica, alopecia, dor no tórax, dor no braço ou ombro e dor em outras partes).(1,6) A pontuação é obtida de acordo com o tipo de resposta escolhida pelo paciente. As opções permitidas pelo questionário são “não” (um ponto), “pouco” (dois pontos), “moderadamente” (três pontos) ou “muito” (quatro pontos). Nas duas questões referentes à escala de estado de saúde global, as opções de escolha variam de um (péssima) a sete pontos (ótima). Os escores do questionário variam de 0 a 100. Em relação às escalas

Figura 1 - Disposição esquemática do protocolo de avaliação utilizado nas duas visitas. EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13: 30-item European Organization

for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire + 13-item Quality of Life Questionnaire Lung Cancer.

funcionais e de estado de saúde global, maiores pontuações relacionam-se a melhor qualidade de vida; porém, para as escalas de sintomas, maiores pontuações correspondem a maior presença do referido sintoma e, consequentemente, a pior qualidade de vida.(12) Tabela 1 - Características dos 30 pacientes participantes do estudo.

Variáveisa Resultados Idade, anos 62,0 ± 10,4 Masculino, n (%) 23 (73,7) História tabágica, n (%) Ex-tabagistas 27 (90) Não fumantes 3 (10) Carga tabágica, maços-ano 52,5 ± 33,4 Espirometria VEF1, % do previsto 75,0 ± 19,1 CVF, % do previsto 86,7 ± 13,1 VEF1 /CVF, % 71,8 ± 12,2 Tipo histológico, n (%) Adenocarcinoma 14 (46,7) CEC 9 (30) CPPC 2 (6,7) Outros 5 (16,7) Escala de Karnofsky 93,2 ± 9,9 Estadiamento, n (%) I e II 14 (46,7) III 13 (43,3) IV 3 (10) MEEM 27,9 ± 1,9 Escolaridade, n (%) Ensino básico 9 (30) Ensino fundamental 9 (30) Ensino médio 10 (33) Ensino superior 2 (6,7) CEC: carcinoma espinocelular; CPPC: carcinoma de pulmão de pequenas células; e MEEM: MiniExame do Estado Mental. aValores expressos em média ± dp, exceto onde discriminado.

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Franceschini J, Jardim JR, Fernandes ALG, Jamnik S, Santoro IL

Os pacientes responderam ao questionário acompanhando a leitura das questões, conforme orientação do manual. O ambiente era calmo e não foram permitidas interrupções durante o processo de preenchimento. O tempo gasto para responder o questionário foi cronometrado nas duas visitas.

Para a análise estatística, as variáveis foram expressas em médias e desvios-padrão.

O coeficiente de correlação intraclasse (CCI) foi calculado para avaliar a reprodutibilidade do questionário, enquanto o coeficiente de confiabilidade kappa foi calculado para avaliar a reprodutibilidade questão a questão. Para comparar dois grupos, foi utilizado o teste do qui-quadrado para variáveis categóricas, o teste t de Student para variáveis contínuas paramétricas e o teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas não paramétricas. Foi utilizada ANOVA, com teste complementar de Bonferroni, para a comparação entre três ou mais subamostras de pacientes diferentes, separados por variáveis categóricas, visando determinar se as subamostras apresentavam distribuição semelhante. Para as correlações entre as variáveis de espirometria e os escores do questionário, foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman. As análises estatísticas foram feitas com o auxílio do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Todos os testes de hipóteses foram bicaudais, e o nível de significância considerado foi de 5%.

Resultados As características principais dos 30 pacientes que concluíram o estudo estão demonstradas na Tabela 1. Dos pacientes estudados, 63,3% tinham mais de 60 anos.

Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os gêneros em relação à idade, escala de Karnofsky, espirometria, MEEM, estadiamento ou tipo histológico.

Dos três pacientes que nunca fumaram, apenas um tinha histórico de fumo passivo.

Houve predomínio do vício de fumar no gênero masculino (p = 0,04). Houve uma diferença estatisticamente significante entre os gêneros em relação à carga tabágica, que foi maior para os homens, com média de 53,2 ± 31,6 maços-ano, enquanto a carga tabágica média para as mulheres foi de 29,6 ± 25,5 maços-ano (p = 0,02).

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Dos pacientes que participaram do estudo, 8 (26,7%) tinham diagnóstico de DPOC, de acordo com as diretrizes do Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.(24) Todos os pacientes preencheram os critérios de estabilidade, não havendo alterações importantes do ponto de vista clínico, conforme a avaliação médica. O esquema terapêutico medicamentoso utilizado pelos pacientes foi mantido, sem quaisquer alterações no intervalo de 15 dias entre as aplicações dos questionários.

Os valores médios para cada escala do EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 nas duas visitas encontram-se na Tabela 2.

Tabela 2 - Médias dos escores obtidos nas duas visitas (15 dias de intervalo) e coeficientes de correlação intraclasse das escalas e itens do 30-item European

Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire em conjunto com o 13-item Quality of Life Questionnaire Lung Cancer.

Escalas ou itens EORTC QLQ-C30 Estado de saúde global Capacidade física Capacidade funcional Capacidade emocional Capacidade cognitiva Capacidade social Fadiga Náusea e vômito Dor Dispneia Insônia Perda de apetite Obstipação Diarreia Dificuldades financeiras QLQ-LC13 Dispneia Tosse Hemoptise Mucosite Disfagia Neuropatia periférica Alopecia Dor no tórax Dor no braço ou ombro Dor em outras partes

Visita Visita 1 2

CCI

70,1 74,1 75,6 71,7 76,1 86,1 19,6 5,0 20,0 31,1 25,6 12,2 13,3 4,0 22,2

68,3 13,8 81,7 76,1 81,1 90,0 25,2 6,1 22,8 30,0 16,7 14,4 17,8 4,0 25,6

0,91 0,92 0,83 0,80 0,88 0,84 0,91 0,79 0,82 0,80 0,68 0,81 0,64 1,00 0,77

27,8 42,2 5,6 7,8 11,1 15,6 11,1 17,8 21,1 21,1

27,0 53,3 5,6 4,4 11,1 18,9 5,6 15,6 18,9 26,7

0,95 0,82 0,85 0,81 0,79 0,84 0,65 0,95 0,95 0,82

CCI: coeficiente de correlação intraclasse; EORTC QLQ-C30:

30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire; e QLQ-LC13: 13-item Quality of Life Questionnaire Lung Cancer.

Reprodutibilidade da versão em português do Brasil do European Organization

for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire

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em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão Tabela 3 - Médias dos escores das escalas do 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire observadas em diferentes estudos de reprodutibilidade e de adaptação cultural com pacientes com neoplasia de pulmão.

Estudos ESG CF CFn CE CC CS FA NV Dor DI Estudo atual 70,1 74,1 75,6 71,7 76,1 86,1 19,6 5,0 20,0 31,1 56,6 71,9 61,5 68,9 82,3 71,3 41,1 10,8 29,7 37,9 Scott et al.(14)a 56,3 72,3 52,7 64,9 68,3 50,7 40,9 21,3 39,7 31,0 Wan et al.(20) 50,1 52,9 46,6 72,6 77,2 65,2 52,6 14,4 34,2 46,4 Nickalsson & Bergman(1) Guzelant et al.(17) 56,9 55,5 74,0 74,9 80,2 70,1 46,8 17,0 37,8 30,2 55,0 90,0 57,0 76,0 84,0 67,0 42,0 7,0 38,0 39,0 Nowak et al.(25) 63,2 72,2 74,7 75,0 78,8 76,7 34,3 5,6 19,4 24,1 Chie et al.(16) 70,8 90,1 88,0 78,7 91,2 91,0 17,1 2,8 15,4 8,1 Schwarz & Hinz(19) Apolone et al.(15) 70,2 78,1 83,1 76,1 80,3 91,1 22,0 3,4 18,5 56,7 65,8 57,3 70,0 83,6 77,3 39,4 6,7 29,3 41,0 Kobayashi et al.(18) EGS: estado geral de saúde; CF: capacidade física; CFn: capacidade funcional; CE: capacidade emocional; CC: capacidade cognitiva; CS: capacidade social; FA: fadiga; NV: náusea e vômito; e DI: dispneia. aValores de referência.

Foi observada excelente reprodutibilidade intraobservador para todos os escores do questionário EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 (Tabela 2). Todos os CCI apresentaram p < 0,01.

Os valores do coeficiente de confiabilidade kappa e de p, calculados individualmente para cada questão do EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 na primeira visita contra o EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 na segunda visita, com o objetivo de se definir a reprodutibilidade das questões após 15 dias de estabilidade clínica, foram menores que 0,4 para as questões 12, 16, 18, 22, 26, 27 e 43b. Para as questões 5, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 23, 30, 32, 36, 37 e 38, não foi possível o cálculo do coeficiente. As demais questões apresentaram nível de concordância de moderado a bom.

Não houve correlação entre as variáveis de espirometria e as escalas do questionário estudado através do coeficiente de correlação de Spearman.

A pontuação média, observada neste estudo, para as escalas funcionais do EORTC QLQ-C30 foi maior que a pontuação média de referência nos domínios estado de saúde global e capacidade social; em relação às escalas de sintomas, a pontuação média observada foi menor que aquela

de referência para fadiga, sendo semelhante nas demais.(14) Quanto ao QLQ-LC13, todas as escalas apresentaram pontuação semelhante às médias de referência.(14) As médias de referência e as observadas por diferentes autores para as escalas do EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13, em estudos de reprodutibilidade e adaptação cultural para outras línguas com pacientes portadores de neoplasia de pulmão, encontram-se na Tabela 3.

Durante o período de aplicação do questionário, foi anotado o tempo gasto pelos pacientes para o preenchimento individual. A média, mediana, desvio-padrão e variação do tempo de preenchimento estão relacionados na Tabela 4. Houve uma diferença estatisticamente significante nos tempos de preenchimento entre a primeira e a segunda visita para os três instrumentos utilizados, analisados através do teste t de Student.

Os pacientes responderam algumas perguntas sobre as dificuldades no preenchimento do questionário EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13. Em relação ao tamanho, 94% o acharam adequado, 2% o acharam curto, e 8% o acharam longo.

Em relação à dificuldade, 92% responderam que o instrumento é fácil de ser entendido, e 8% referiram que algumas questões eram confusas.

Em relação a termos utilizados no questionário,

Tabela 4 - Tempo de preenchimento, em minutos, do 30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire em conjunto com o 13-item Quality of Life Questionnaire Lung Cancer nos dois momentos (primeira e segunda visitas).

Momentos Média Mediana dp Variação p* Primeira visita 9,0 8,0 3,2 5-18 < 0,001 Segunda visita 8,3 7,5 4,1 3-24 *Teste t de Student.

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92% dos pacientes não sabiam o significado da palavra “obstipado”, referente à questão 16, que foi explicado como sendo “intestino preso”. Outro termo que gerou dúvida, em 16% da amostra, estava na questão 10, com a pergunta “Você precisou repousar?”. “Repousar” foi explicado como “descansar”. No módulo QLQ-LC13, a questão 33 (“Sentiu falta de ar enquanto repousava?”) gerou dúvida em 12% da amostra. “Repousava” foi explicado como ”descansava”.

Discussão O objetivo deste estudo foi avaliar, em uma população de brasileiros, a reprodutibilidade do questionário EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 em uma versão adaptada para o português do Brasil. A sua aplicação em duas ocasiões, com o intervalo de 15 dias, em uma população de pacientes com tumor de pulmão mostrou excelente reprodutibilidade.

O EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 é um instrumento válido e amplamente utilizado em várias línguas e culturas para avaliar a qualidade de vida de pacientes com câncer de pulmão.(1,15-20,25) No geral, os pacientes deste estudo apresentaram pontuações para as escalas funcionais e de sintomas muito semelhantes aos valores de referência estabelecidos pelo grupo de qualidade de vida da EORTC. No entanto, a avaliação dos resultados dos estudos com esse questionário em outros países mostra que há grande variabilidade.(1,15-20,25) Diversos fatores podem contribuir para essa variabilidade. Um deles é a existência de diferenças culturais importantes entre os países, que influenciam a conceituação e a reação a diversos instrumentos de medida. Existem diferenças substanciais nos escores de muitas escalas entre países, especialmente aquelas relacionadas à percepção de sintomas.(17,19) A reprodutibilidade foi avaliada pelo método de teste-reteste. Os valores de reprodutibilidade do questionário EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13, encontrados neste estudo, variaram de 0,64 a 1,00 e são muito semelhantes aos valores em estudos prévios de validação desse instrumento em outras línguas. A variação do CCI foi de 0,46-0,85 para a versão em chinês (Taiwan),(25) 0,32-0,80 na versão em chinês,(20) 0,58-0,90 na versão em italiano,(15) 0,70-0,94 na versão em turco(17) e 0,63-0,90 na versão em japonês.(18) J Bras Pneumol. 2010;36(5):595-602

A maioria das escalas do questionário EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 apresentou valores de CCI maiores que 0,75, à exceção das escalas de insônia, obstipação e alopecia. Uma possível razão para correlações mais baixas nessas escalas é o fato de que, em nossa amostra, predominaram indivíduos idosos (63,3% acima de 60 anos), nos quais esses sintomas são mais instáveis e passíveis de alterações com maior facilidade; nossos dados são concordantes com os achados no estudo de validação do EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 para a língua chinesa.(20) Em outras palavras, CCI baixos estão relacionados a escalas que medem sintomas que são vulneráveis à mudança de percepção em curtos espaços de tempo.

Desse modo, podemos considerar que o EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 demonstrou boa reprodutibilidade em sua versão para língua portuguesa do Brasil nesta amostra de pacientes. Do mesmo modo, foi observada uma reprodutibilidade satisfatória para a maioria das questões, conforme os resultados do coeficiente kappa.

Não foram observadas correlações entre o questionário analisado e o estádio da doença neste estudo, embora outros autores tenham demonstrado tal associação.(1,26) Isso pode ser resultado da distribuição não homogênea de nossa amostra, na qual a maioria dos pacientes encontrava-se em estádios iniciais (46,7% nos estádios I e II) e em acompanhamento pós-tratamento (76,7%), quando a presença de sintomas é muito menor. Sabe-se que pacientes com doença progressiva têm maior prevalência de sintomas não controlados, principalmente fadiga, dispneia, dor e anorexia.(26) Em relação à função pulmonar, geralmente é esperado que pacientes com VEF1 reduzido tenham escores funcionais piores e maior presença de sintomas, principalmente dispneia.(1) Entretanto, estudos com pacientes oncológicos não relataram correlações entre função pulmonar alterada e qualidade de vida, como os de dois grupos de autores(27,28) que avaliaram a qualidade de vida de pacientes sobreviventes, em longo prazo, de câncer de pulmão não pequenas células.

No presente estudo, o valor médio de VEF1 foi de 75% do previsto e, do mesmo modo que nos estudos citados acima, não foram observadas correlações entre os parâmetros da prova de função pulmonar (CVF, VEF1, VEF1/CVF) e os

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for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire

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em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão

escores de qualidade de vida. Esse fato pode estar relacionado à habilidade limitada que os testes fisiológicos apresentam para explicar a variabilidade na percepção individual de sintomas.(29) Além disso, em nossa amostra, havia um número muito pequeno de pacientes com VEF1 abaixo de 50% do previsto, o que pode ter contribuído para a falta de correlação entre essa variável e os escores de qualidade de vida.

Em um estudo, demonstrou-se que a qualidade de vida é afetada negativamente, embora não de forma significante, pelo tabagismo. Segundo o mesmo estudo, a qualidade de vida dos indivíduos que continuam a fumar depois do diagnóstico tende a ser pior, ao passo que há uma diminuição na morbidade e mortalidade com a cessação do tabagismo após o diagnóstico.(30) Em nosso estudo, nenhum paciente continuou a fumar após o estabelecimento do diagnóstico.

Por isso, não foi possível avaliar o impacto da continuidade do tabagismo na qualidade de vida dos pacientes.

O EORTC QLQ-C30 em uso associado ao QLQ-LC13, neste estudo, levou, em média, menos de dez minutos para ser completado.

Isso ocorreu pela simplicidade das questões e de opções de respostas, e os pacientes consideraram esse instrumento de fácil entendimento. O tempo de resposta na segunda visita foi menor que na primeira. Esse fato pode estar relacionado à familiarização do paciente com a utilização de questionários, pois, para a maioria dos entrevistados, esse fora o primeiro contato com instrumentos desse tipo. Como a avaliação da qualidade de vida geralmente se faz de forma contínua, a familiarização diminui o tempo gasto e, consequentemente, o trabalho tanto da equipe de saúde, quanto do próprio paciente.

Neste estudo, a avaliação da reprodutibilidade do questionário EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 foi realizada com uma amostra de conveniência, de tamanho semelhante ao de outros estudos de validação de diversos instrumentos para a língua portuguesa.(7,21-23) Nenhuma modificação foi realizada na versão enviada pelos criadores do instrumento original. Contudo, uma dificuldade encontrada neste estudo está relacionada a alguns aspectos específicos da tradução do questionário. A palavra “obstipação” era desconhecida da maioria dos pacientes. Dessa forma, sugerimos aos criadores do questionário que a mesma seja

trocada por “intestino preso”, para facilitar a compreensão e, consequentemente, a utilização do instrumento para pacientes brasileiros.

Concluímos que o instrumento EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13 na versão em português do Brasil possui reprodutibilidade muito semelhante à da versão original e é de fácil utilização e entendimento para o paciente, levando poucos minutos para ser respondido.

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Sobre os autores Juliana Franceschini

Fisioterapeuta Responsável pelo Ambulatório de Oncopneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP) Brasil.

José Roberto Jardim

Professor Adjunto Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP) Brasil.

Ana Luisa Godoy Fernandes

Professora Associada Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP) Brasil.

Sérgio Jamnik

Médico Responsável pelo Ambulatório de Oncopneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP) Brasil.

Ilka Lopes Santoro

Professora Afiliada. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Fatores motivacionais que contribuem para a busca de tratamento ambulatorial para a cessação do tabagismo em um hospital geral universitário* Factors that motivate smokers to seek outpatient smoking cessation treatment at a university general hospital

Adriana Carneiro Russo, Renata Cruz Soares de Azevedo

Resumo Objetivo: Descrever os fatores motivacionais apontados pelos tabagistas para a busca de tratamento para cessação do tabagismo e relacioná-los com dados sociodemográficos e clínicos, estágio de prontidão para mudança e gravidade da dependência da nicotina. Métodos: Foram avaliados 53 tabagistas entre fevereiro de 2008 e fevereiro de 2009, que compareceram pela primeira vez a um ambulatório de substâncias psicoativas de um hospital geral universitário em busca de tratamento para parar de fumar. Os instrumentos utilizados foram uma ficha para coleta de dados sociodemográficos e clínicos; Teste de Fagerström para Dependência de Nicotina; escala University of Rhode Island Change Assessment e um questionário com perguntas relacionadas ao hábito tabágico. Resultados: Foram avaliados 34 mulheres e 19 homens, com idade média de 48,1 anos. A maioria apresentava nível de escolaridade fundamental, era portador de doenças tabaco-relacionadas, começara a fumar na adolescência, tinha mais de 20 anos de tabagismo e dependência elevada. A decisão de parar de fumar foi principalmente influenciada por incentivo familiar, assim como a procura e encaminhamento para o tratamento foi influenciado por médicos. A maioria dos homens estava no estágio de contemplação, enquanto as mulheres tenderam a ter uma distribuição mais equitativa nos estágios (p = 0,007). As mulheres tinham tentado parar de fumar mais frequentemente que os homens (p = 0,017) e também tinham maior grau de dependência (p = 0,053). Conclusões: Os achados do estudo salientam o papel do profissional da saúde na abordagem do tabagismo, e apontam para a importância de intervenções mais direcionadas, tendo em vista as diferenças encontradas entre homens e mulheres.

Descritores: Tabagismo; Abandono do hábito de fumar; Motivação; Transtorno por uso de tabaco.

Abstract Objective: To describe the reasons smokers give for seeking smoking cessation treatment, correlating those reasons with sociodemographic characteristics, clinical data, stage of readiness to change, and severity of nicotine dependence. Methods: Between February of 2008 and February of 2009, we evaluated 53 smokers who were naive to smoking cessation treatment and sought such treatment at the psychoactive substance abuse outpatient clinic of a university general hospital. The instruments used in the study were as follows: a form for the collection of sociodemographic and clinical data; the Fagerström Test for Nicotine Dependence; the University of Rhode Island Change Assessment scale; and a questionnaire on the smoking habit. Results: The sample comprised 34 women and 19 men, with a mean age of 48.1 years. Most of the participants had less than 8 years of schooling, had tobacco-related diseases, started smoking during adolescence, had smoked for more than 20 years, and had high nicotine dependence. The decision to quit smoking was mainly influenced by advice from family members, and the decision to seek specialized smoking cessation treatment was influenced by physicians. Most of the men were in the contemplation stage of change, whereas the women tended to have a more balanced distribution of the stages (p = 0.007). The women had attempted to quit smoking more often than had the men (p = 0.017) and also had a higher level of nicotine dependence (p = 0.053). Conclusions: The findings of this study highlight the role of health professionals in the approach to smoking cessation and suggest the importance of interventions that are more targeted, in view of the differences between men and women.

Keywords: Smoking; Smoking cessation; Motivation; Tobacco use disorder.

* Trabalho realizado na Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Renata Cruz Soares de Azevedo. Departamento de Psicologia Médica e Psiquiatria da FCM/Unicamp, Cidade Universitária Zeferino Vaz, Caixa Postal 6111, CEP 13081-970, Campinas, SP, Brasil.

Tel 55 19 3521-7206. E-mail: azevedo.renata@uol.com.br Apoio financeiro: Adriana Carneiro Russo é bolsista do Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC) do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Recebido para publicação em 31/8/2009. Aprovado, após revisão, em 22/4/2010.

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Russo AC, Azevedo RCS

Introdução O tabagismo foi visto, durante muito tempo, como parte da personalidade e do comportamento do indivíduo,(1) sendo inclusive glamourizado como um símbolo de masculinidade ou independência. Todavia, nas últimas décadas, essa visão foi sendo gradativamente substituída pela preocupação com os danos à saúde causados pelo tabagismo; o que era visto como um “hábito charmoso”, atualmente é descrito como dependência ao tabaco, que se manifesta de diferentes modos no comportamento e nas atividades do indivíduo, sendo considerada uma doença crônica e recorrente.(2) O cigarro possui cerca de 60 substâncias cancerígenas, e seu uso está associado a 200 mil mortes por ano no Brasil.(3) Em uma pesquisa nacional recente, aponta-se a prevalência de tabagismo em 20% na população adulta.(4) Entre as doenças tabaco-relacionadas (DTRs) que mais causam morte estão as doenças cardiovasculares (43%), vários tipos de câncer (36%) e as doenças respiratórias (20%). Como resultado, um indivíduo que fuma muito pode ter sua expectativa de vida reduzida em 25% se comparada àquela de um não fumante.(3) Além disso, cerca de um terço de todos os tabagistas no mundo morrerão prematuramente em função de sua dependência.(5) Apesar dos efeitos nocivos do uso do tabaco, a maior parte dos tabagistas mantém o hábito de fumar devido a três principais mecanismos: o reforço positivo (relacionado à ação da nicotina no sistema nervoso central, liberando acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina e GABA, o que resulta em sensações prazerosas e redução do apetite, assim como no aumento da disposição, do estado de alerta e da atenção), o reforço negativo (representado pela manutenção do uso para evitar os sintomas da síndrome de abstinência, principalmente ansiedade, disforia, aumento do apetite, irritabilidade e dificuldade de concentração) e o condicionamento respondente (desencadeado por estímulos ambientais e emoções positivas e negativas associadas ao ato de fumar).(6) Considerando a dificuldade da cessação do hábito de fumar, torna-se importante discutir os fatores que podem influenciar a decisão do abandono do hábito tabágico, entre os quais se destaca a motivação.(7,8) A motivação pode J Bras Pneumol. 2010;36(5):603-611

ser definida como um estado de prontidão ou de avidez para a mudança; a palavra vem da raiz latina que significa “mover-se” e é uma tentativa de compreender o que nos movimenta a uma certa direção ou objetivo. Tendo por base a relevância da compreensão dos mecanismos motivacionais envolvidos no processo de tomada de decisão, Prochaska e DiClemente(9) descreveram um modelo transteórico de estágios de prontidão para a mudança, o qual discrimina as seguintes etapas: 1) Pré-contemplação: o indivíduo sequer considera a mudança, uma vez que não encara seu comportamento como problemático. Há uma valorização dos benefícios do comportamento e uma minimização dos efeitos negativos.

2) Contemplação: o indivíduo percebe relações entre seu comportamento e os problemas associados a ele, faz uma avaliação de custo-benefício mais realista e já considera a possibilidade de mudança, mas ainda está em forte ambivalência.

3) Preparação: nesse estágio, o indivíduo está pronto para tentar a mudança de comportamento, e é necessário que se sinta ativo na construção da mudança.

4) Ação: o indivíduo se engaja em ações específicas para alcançar a mudança pretendida.

5) Manutenção: consiste em integrar o novo comportamento à vida, empreendendo medidas para prevenir um retorno do comportamento (prevenção da recaída).

O modelo de “estágios de mudança” foi inicialmente descrito como um esquema linear e, mais tarde, como um modelo circular. Visto que os pacientes frequentemente apresentam recaídas e reentram no ciclo, passando algumas vezes pelos estágios até permanecerem longos períodos no estágio de manutenção, tal modelo foi posteriormente descrito como um modelo em espiral.(10,11) Utilizando o modelo citado na abordagem dos tabagistas, é relevante apontar que a motivação se modifica com o tempo e é influenciada pelo ambiente em que o tabagista se encontra,(12) possuindo também íntima relação com o grau de dependência da nicotina.(13,14) Ressalta-se, ainda, que a motivação pode ser influenciada por outrem, destacando aqui o papel do profissional

Fatores motivacionais que contribuem para a busca de tratamento ambulatorial para a cessação do tabagismo em um hospital geral universitário

de saúde na adequação de sua abordagem ao estágio motivacional e ao planejamento terapêutico, visando estimular mudanças compatíveis com o estado motivacional do paciente e aumentando as chances de procura e adesão ao tratamento.(15) Sendo a motivação um dos aspectos essenciais para que o fumante tenha, não só a iniciativa, mas o sucesso na tentativa de parar de fumar, é importante tentar compreender alguns elementos que possam contribuir para a motivação de um fumante na busca da cessação do tabagismo e utilizá-los em estratégias de prevenção secundária e terciária.

Considerando, portanto, a relevância da ampliação de abordagens na atenção aos tabagistas, este estudo teve como objetivos levantar dados sociodemográficos e clínicos além dos fatores motivadores para a procura de tratamento para cessação do tabagismo.

Métodos Trata-se de um estudo descritivo e transversal, no qual foram avaliados indivíduos que compareceram pela primeira vez ao Ambulatório de Substâncias Psicoativas (ASPA) do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) em busca de tratamento para parar de fumar entre fevereiro de 2008 e fevereiro de 2009.

Os critérios de inclusão utilizados foram: ser tabagista (uso diário de cigarros há pelo menos 1 ano); ser maior de 18 anos; estar procurando tratamento para o tabagismo no ASPA pela primeira vez (medida que teve como objetivo obter dados relacionados aos fatores de busca de tratamento de indivíduos que não tinham ainda recebido informações e orientações nos grupos de atendimento, buscando, com isso, obter respostas mais “espontâneas” e menos “contaminadas” pelo conteúdo motivacional abordado durante o tratamento); ter condições psíquicas para compreender com autonomia os objetivos do estudo e o termo de consentimento livre e esclarecido (ausência de comprometimento cognitivo relevante aparente ou sintomas psicóticos proeminentes), avaliada por impressão clínica do entrevistador e com supervisão de um docente psiquiatra; e ter fluência em português.

605

O estudo foi conduzido no ASPA do Hospital das Clínicas da Unicamp, que foi criado em 2000 e está inserido no Ambulatório de Psiquiatria.

Os pacientes eram informados dos objetivos da pesquisa e do termo de consentimento livre e esclarecido, como forma de convite à participação no estudo. Os pacientes que concordassem em participar, assinando esse termo, e que se adequavam aos critérios de inclusão responderam

Tabela 1 - Perfil sociodemográfico e clínico dos participantes do estudo.

Variáveis n (%) Sexo Feminino 34 (64,2) Masculino 19 (35,8) Idade,a anos 48,11 ± 10,91 Estado civil Casado 31 (58,5) Solteiro 8 (15,1) Separado/divorciado 9 (17,0) Viúvo 5 (9,4) Escolaridade Analfabeto 3 (5,7) Fundamental 39 (73,5) Médio 10 (18,9) Superior 1 (1,9) Situação profissional Trabalhando 25 (47,2) Desempregado 7 (13,2) Afastado por doença 11 (20,8) Aposentado por tempo de serviço 4 (7,5) Aposentado por doença 6 (11,3) Religião Católica 35 (66,0) Evangélica 12 (22,7) Nenhuma 6 (11,3) Tem prática religiosa 34 (64,2) Portador de DTR 37 (69,8) Tipo de DTR Respiratória 21 (56,8) Câncer 8 (21,6) Cardiovascular 8 (21,6) Portador de transtorno mental 16 (30,2) (autorrelato) Tipo de transtorno mental (autorrelato) Depressão 12 (75,0) Ansiedade 2 (12,5) Esquizofrenia 2 (12,5) DTR: doença tabaco-relacionada. média ± dp.

Dado expresso em

a

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Russo AC, Azevedo RCS

aos instrumentos individualmente com a pesquisadora, em uma sala reservada.

Os instrumentos utilizados foram os seguintes: • Ficha de coleta de dados sociodemográficos e clínicos, que levantou as seguintes variáveis: sexo, idade, profissão, situação profissional, atividade profissional, escolaridade, procedência, estado civil, número e idade de filhos, com quem mora, atividades de lazer, religião, prática religiosa, tipo de encaminhamento para o serviço, presença de morbidades clínicas e psiquiátricas autorrelatadas, uso de álcool e frequência e uso de alguma outra substância psicoativa.

• Teste de Fagerström para Dependência de Nicotina, validado para uso no Brasil(16,17): questionário que classifica o grau de dependência à nicotina como baixa (pontuação entre 0 e 4), média (pontuação 5) ou elevada (entre 6 e 10). As perguntas desse instrumento referem-se ao período de tempo, após o despertar, no qual o indivíduo fuma o primeiro cigarro do dia; à dificuldade em não fumar em locais onde o fumo é proibido; ao primeiro cigarro do dia como o que traz mais satisfação; ao número de cigarros consumidos por dia; ao consumo maior durante a manhã; e ao uso de tabaco mesmo quando se está muito doente.

• Escala University of Rhode Island Change Assessment (URICA), utilizada para a mensuração da motivação para a mudança.(18) É composto por 32 itens que inicialmente foram testados em fumantes e posteriormente com dependentes de álcool e de outras substâncias. Tem como objetivo investigar os estágios de motivação para a mudança através da utilização de afirmações que classificam a motivação entre quatro estágios: pré-contemplação, contemplação, ação e manutenção.

As respostas são dadas em escalas de 1 (discordo totalmente da afirmação) a 5 (concordo totalmente). Cada afirmação está ligada a um estágio motivacional diferente e, ao final do teste, é possível determinar qual é o grau de motivação do paciente, levando-se em conta em qual estágio sua pontuação foi maior.

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• Questionário com perguntas abertas relacionadas ao hábito de fumar: idade em que começou a fumar; como começou a fumar; se mora com fumantes; porque o hábito de fumar começou a causar incômodo; porque procurou tratamento para parar de fumar; se já sofreu constrangimento por fumar; se tinha alguma patologia; se já teve problemas de saúde relacionados ao tabaco e, em caso afirmativo, quais; se já fizera outras tentativas de parar e, em caso afirmativo, quantas vezes, quando foi a última tentativa, quanto tempo durou, se recebeu algum auxílio e, em caso afirmativo, qual; se alguém incentivou o indivíduo a tomar a decisão de parar de fumar e, em caso afirmativo, quem; qual foi a reação da família diante da decisão; e o que motivou Tabela 2 - Dados sobre o tabagismo relatados pelos participantes do estudo.

Variáveis n (%) Idade de início Menos de 12 anos 11 (20,7) Entre 12 e 18 anos 39 (73,6) Mais de 18 anos 3 (5,7) Por que começou a fumar Facilitação social 28 (52,8) Facilitação familiar 16 (30,2) Curiosidade 7 (13,2) Outros 2 (3,8) Tempo de tabagismo Menos de 10 anos 2 (3,8) Entre 10 e 20 anos 4 (7,5) Mais de 20 anos 47 (88,7) Grau de dependênciaa Baixo 10 (18,9) Médio 7 (13,2) Elevado 36 (67,9) Nº de cigarros por dia 10 ou menos 8 (15,1) 11 a 20 29 (54,7) 21 a 30 6 (11,3) 31 ou mais 10 (18,9) Tentativas de cessação Nenhuma 12 (22,6) 1 11 (20,8) 2 ou 3 15 (28,3) 4 ou mais 15 (28,3) a Determinado através do Teste de Fagerström para Dependência da Nicotina.

Fatores motivacionais que contribuem para a busca de tratamento ambulatorial para a cessação do tabagismo em um hospital geral universitário

o indivíduo a tomar a decisão de parar de fumar.

Os dados referentes às questões fechadas foram anotados durante a entrevista. As respostas das questões abertas foram gravadas para permitir a obtenção de dados mais completos. A partir da análise das gravações, foram construídas categorias de acordo com as quais as respostas foram agrupadas.

Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, parecer nº 926/2007.

A consolidação e a análise do banco de dados foram feitas com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A análise descritiva dos dados foi realizada através de medidas de posição e dispersão para variáveis contínuas e de tabelas de frequência para variáveis categóricas. Foram utilizados os testes estatísticos do qui-quadrado e exato de Fisher.

Resultados Foram abordados 53 tabagistas, sendo que todos aceitaram participar do estudo. A mediana de idade foi de 49 anos. A maioria dos participantes (81%) tinha filhos, dos quais 26,4% eram menores de idade. Um terço dos entrevistados (34%) morava com outros tabagistas. Em relação ao encaminhamento para o ASPA, 7 pessoas (13,2%) chegaram ao serviço por procura espontânea, 9 (17%) receberam uma sugestão informal de amigos ou colegas de trabalho e 37 (69,8%) foram encaminhados por médicos ou outros profissionais de saúde.

Os demais dados sociodemográficos e clínicos estão apresentados na Tabela 1; as informações referentes à história tabágica estão agrupadas na Tabela 2; e os fatores relacionados à busca de tratamentos encontram-se na Tabela 3.

Com relação ao estágio motivacional para mudança aferido pela escala URICA, 12 tabagistas ficaram com pontuação empatada para os estágios motivacionais de contemplação e ação, caracterizando um estágio que se encontra entre a forte ambivalência e a prontidão para agir.

Comparando-se os dados obtidos entre os sexos (Tabela 4), observou-se que a idade de início do tabagismo, as razões para começar a fumar e os motivos para parar de fumar são muito semelhantes entre homens e mulheres.

Já em relação ao grau de dependência,

607

Tabela 3 - Fatores relacionados à busca de tratamento relatados pelos participantes do estudo.

Variáveis n (%) Por que fumar começou a incomodá-lo?

Problema de saúde 30 (56,6) Pressão social 10 (18,9) Pressão familiar 8 (15,1) Desconforto com o hábito 5 (9,4) Já sofreu constrangimento por fumar?

Sim 37 (69,8) Não 16 (30,2) Alguém o incentivou a tomar a decisão de parar?

Sim 37 (69,8) Não 16 (30,2) Quem o incentivou?

Familiar 25 (67,6) Social 5 (13,5) Profissional de saúde 7 (18,9) O que o motivou a tomar a decisão de parar de fumar?

Autocuidado 6 (11,3) Preocupação com a saúde 37 (69,8) Razões sociais 10 (18,9) Por que procurou tratamento para parar de fumar?

Auxílio para cessação 16 (30,2) Incentivo de médicos 17 (32,1) Incentivo de familiares 9 (9,4) Preocupação com a saúde 15 (28,3) Fonte de encaminhamento Profissional de saúde 37 (69,8) Procura espontânea 7 (13,2) Informal 9 (17,0) (amigos ou colegas de trabalho) Estágio motivacionala Contemplação 25 (47,2) Contemplação/Ação 12 (22,6) Ação 16 (30,2) Determinado através da escala University of Rhode Island

a

Change Assessment (URICA).

nota-se uma distribuição desigual, sendo que as mulheres apresentaram um grau elevado de dependência da nicotina pelo Teste de Fagerström, em porcentagem significativamente maior que os homens (76,5% vs. 52,6%). Além disso, as mulheres apresentaram maiores taxas de tentativas prévias de parar de fumar e de sentimento de constrangimento devido ao hábito de fumar que os homens.

Discussão Este estudo teve como principal objetivo levantar dados acerca do perfil sociodemográfico e J Bras Pneumol. 2010;36(5):603-611

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Russo AC, Azevedo RCS

Tabela 4 - Comparação das variáveis por sexo.

Variáveis Estado civil Casado Não casado Escolaridade Analfabeto Fundamental ou maior Portador de DTR Tem câncer Tem transtorno mental (autorrelato) Tipo de transtorno mental (n = 16) Ansiedade Depressão Esquizofrenia Idade de início do tabagismo Menos de 12 anos Após 12 anos Tempo de tabagismo Até 20 anos Mais de 20 anos Grau de dependênciaa Baixo ou médio Elevado Nº de cigarros por dia 10 ou menos 11 a 20 21 a 30 31 ou mais Já tentou parar de fumar antes Por que fumar começou a incomodá-lo?

Desconforto com o hábito Problema de saúde Pressão familiar Pressão social Já sofreu constrangimento por fumar O que motivou a tomar a decisão de parar de fumar?

Autocuidado Preocupação com a saúde Razões sociais Razão de procura tratamento para cessação Auxílio para cessação Incentivo de médicos Incentivo de familiares Preocupação com a saúde Estágio motivacional Contemplação Contemplação/Ação Ação

Feminino (n = 34) n (%)

Masculino (n = 19) n (%)

17 17

(50,0) (50,0)

14 5

(73,7) (26,3)

1 33 23 4 11

(2,9) (97,1) (67,6) (11,8) (32,4)

2 17 14 4 5

(10,5) (89,5) (73,7) (21,1) (26,3)

2 8 1

(18,2) (72,7) (9,1)

0 4 1

(0,0) (80,0) (20,0)

7 27

(20,6) (79,4)

4 15

(21,1) (78,9)

3 31

(8,8) (91,2)

3 16

(15,8) (84,2)

8 26

(23,5) (76,5)*

9 10

(47,4) (52,6)

5 18 4 7 3

(14,7) (52,9) (11,8) (20,6) (88,2)**

3 11 2 3 11

(15,8) (57,9) (10,5) (15,8) (57,9)

4 18 8 4 25

(11,8) (52,9) (23,5) (11,8) (73,5)

1 12 2 4 12

(5,3) (63,2) (10,5) (21,1) (63,1)

4 23 7

(11,8) (67,6) (20,6)

2 14 3

(10,5) (73,7) (15,8)

12 9 2 11

(35,3) (26,5) (5,9) (32,3)

4 8 3 4

(21,1) (42,1) (15,8) (21,1)

13 12 9

(38,2) (35,3) ** (26,5)

12 0 7

(63,2) (0,0) (36,8)

DTR: doença tabaco-relacionada. aDeterminado através do Teste de Fagerström para Dependência da Nicotina. *Teste do qui-quadrado (p = 0,053). **Teste de exato de Fisher (p < 0,05).

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Fatores motivacionais que contribuem para a busca de tratamento ambulatorial para a cessação do tabagismo em um hospital geral universitário

clínico dos tabagistas que procuraram tratamento, além de apresentar fatores relacionados à busca de tratamento, correlacionando-os com as variáveis sexo e estágio motivacional.

Com relação ao perfil sociodemográfico dos tabagistas que procuraram tratamento, este estudo corrobora dados da literatura,(19) com predomínio de mulheres,(20) indivíduos casados(21) e que têm prática religiosa.

A elevada taxa de DTRs (69,8%), principalmente considerando-se a média de idade (48,1 anos), já apontada em outros estudos,(22) reforça a importância de ampliar as estratégias de abordagem do tabagismo, minimizando os prejuízos associados a morbidade e mortalidade tabaco-relacionadas e, consequentemente, os custos individuais e coletivos dessa dependência.

Um grupo de itens da pesquisa que merece ser destacado aponta para o papel do profissional de saúde no processo que envolve os diferentes movimentos em direção à cessação tabágica.

Por um lado, os entrevistados referiram como o principal fator motivador para a decisão de parar de fumar a preocupação com a saúde (69,8%), o que poderia sugerir a importância da informação dada pelo profissional de saúde no atendimento clínico. Todavia, os profissionais de saúde não foram apontados pelos tabagistas avaliados como agentes principais no incentivo para a tomada dessa decisão, representando um papel muito menor do que aquele representado pelos familiares (18,9% vs. 67,6%). Por outro lado, o papel do profissional de saúde torna-se mais relevante à medida que o paciente manifeste o desejo de parar de fumar: 32,1% dos entrevistados procuraram tratamento após o incentivo médico, contrastando com 9,4% após o incentivo de familiares. Além disso, 69,8% dos entrevistados chegaram ao serviço por encaminhamento de um profissional de saúde (os demais chegaram ao serviço por procura espontânea ou por orientação de amigos ou conhecidos). Esses dados corroboram os encontrados em estudos(23) que já indicavam a importância do papel do profissional de saúde no processo de cessação e que apontam que mesmo uma intervenção mínima é capaz de motivar para o estágio de ação. Dessa forma, é importante sensibilizar os profissionais de saúde para que abordem a importância da cessação tabágica para todos os tabagistas atendidos,

609

mesmo antes que esses manifestem interesse em parar de fumar,(7) com o objetivo de estimular a passagem de um estágio pré-contemplativo para os estágios subsequentes.

A preocupação com a saúde foi citada como o maior causador de incômodo com o hábito de fumar, assim como o maior motivo para a tomada da decisão de parar de fumar. Essa variável deve ser utilizada como argumento incentivador de tentativa de cessação nas abordagens realizadas por profissionais de saúde e campanhas preventivas, reforçando a ideia de que parar de fumar a qualquer tempo, mesmo após a instalação de uma DTR, traz benefícios à saúde.(7,24) Outro dado apontado pelos entrevistados como motivador para a decisão de parar de fumar foram as razões sociais, entre elas, o constrangimento por fumar. Esse dado merece ser aprofundado em futuros estudos nacionais que sejam realizados após as medidas implementadas pela atual política antitabágica brasileira,(25,26) discutindo o papel dessas medidas no processo de tomada de decisão de cessação do tabagismo.

Segundo a literatura, a recaída é frequente ao longo do processo de cessação tabágica, e estudos sugerem que são necessárias em média de cinco a sete tentativas prévias para que se atinja o sucesso.(5) No presente estudo, a maior parte dos entrevistados já havia feito ao menos uma tentativa prévia de parar de fumar e, desses, um terço já havia tentado quatro vezes ou mais.

Este estudo corroborou pesquisas(1,3,27) que apontam que o hábito de fumar começa geralmente na adolescência, sendo que, entre os entrevistados, 94,3% começaram a fumar antes dos 18 anos de idade. Dessa forma, campanhas de prevenção dirigidas e desenhadas especificamente para essa faixa etária são necessárias para que possamos ter, no futuro, um panorama mais favorável em relação às taxas de tabagismo na população adulta.

Apesar da limitação causada pelo autorrelato, a presença de transtorno mental como comorbidade, principalmente a depressão, foi frequente, conforme apontam outros estudos,(8,20) e sua detecção é fundamental para a adequação de estratégias de abordagem, principalmente aquelas farmacológicas.(28) J Bras Pneumol. 2010;36(5):603-611

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Quando comparamos homens e mulheres, algumas diferenças mostraram-se significativas: a distribuição no estágio motivacional (p = 0,007), sendo que os homens estavam predominantemente no estágio de contemplação, enquanto as mulheres tiveram uma distribuição semelhante entre os estágios; as tentativas prévias de parar de fumar (p = 0,017), com maior porcentagem de mulheres que já haviam tentado de parar de fumar quando comparadas com os homens; e o grau de dependência pelo teste de Fagerström (p = 0,053), com as mulheres tendo uma dependência da nicotina mais elevada que os homens. Esses dados sugerem a importância da criação de estratégias específicas para subgrupos populacionais, que tendem a ser mais efetivas quando mais direcionadas.(28) A literatura indica que cerca de 70% dos tabagistas estão planejando parar de fumar em algum momento,(29) e o estudo apontou que a maior parte dos tabagistas que procuraram tratamento estava no estágio de contemplação.

Dessa forma, a capacitação de profissionais de saúde para atender essa demanda e contribuir para a passagem do estágio de contemplação para o de ação é fundamental como estratégia de saúde pública.(30) Algumas limitações deste estudo merecem ser mencionadas. A primeira delas refere-se à pequena amostra de tabagistas, o que traz limitações na análise e na significância estatística dos achados. Outra limitação é o fato de que não foram utilizados instrumentos diagnósticos padronizados para a avaliação da presença de ansiedade e depressão, sendo as mesmas autorrelatadas pelos entrevistados. Um terceiro elemento que merece ser apontado é o fato de que o estudo foi desenvolvido em um ambulatório inserido em um hospital geral universitário de referência, o que provavelmente elevou a taxa de patologias tabaco-relacionadas.

Esses fatores devem ser considerados para a generalização dos dados aqui apresentados.

Espera-se que este estudo tenha contribuído com dados nacionais concernentes aos tabagistas e que esses possam ser utilizados para a ampliação e a otimização das estratégias de abordagem, principalmente em serviços públicos. Com isso, busca-se minorar os prejuízos relacionados ao hábito tabágico propriamente dito (entre eles, a dependência em si e a poluição tabágica ambiental) e aos danos a ele relacionados, principalmente as DTRs e seu impacto na morbidade e mortalidade. Outros estudos, com J Bras Pneumol. 2010;36(5):603-611

casuísticas maiores, devem ser realizados com o intuito de construir um campo de saber nesta área de grande relevância para a saúde pública.

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Sobre os autores Adriana Carneiro Russo

Aluna de Graduação em Medicina. Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil.

Renata Cruz Soares de Azevedo

Professora. Departamento de Psicologia Médica e Psiquiatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2010;36(5):603-611

Original Article Comparison among three cold staining methods in the primary diagnosis of tuberculosis: a pilot study*, ** Comparação entre três métodos de coloração a frio no diagnóstico primário de tuberculose: um estudo piloto

Soham Gupta, Vishnu Prasad Shenoy, Indira Bairy, Sethumadhavan Muralidharan

Abstract Objective: In developing countries, sputum smear microscopy is the main tool for pulmonary tuberculosis case finding. The objective of the present study was to evaluate the diagnostic efficacy of Gabbett’s staining (GS) and modified cold staining (MCS), both of which are two-step methods, in comparison with that of fluorescent staining (FS), which is a three-step method, for the detection of AFB in sputum smears. Methods: Our sample comprised 260 sputum samples collected from individuals suspected of having pulmonary tuberculosis at Kasturba Hospital, in Manipal, India. Smears were prepared in triplicate: one each for FS, MCS, and GS. The smears were randomly numbered so that the examiner was blinded to the sample identities. Results: Of the 260 samples, 16 (6.15%), 15 (5.77%), and 13 (5.00%) showed positive AFB results with FS, MCS, and GS, respectively. The sensitivity of GS and MCS, in comparison with that of FS, was 81.25% and 93.75%, respectively. The concordance of GS and MCS with FS was good (0.988 and 0.996, respectively), and no statistically significant differences were found.

Conclusions: Although MCS and GS were found to be less sensitive than was FS, which is evaluated under fluorescence microscopy, the first two are promising methods for the diagnosis of tuberculosis.

Keywords: Tuberculosis, pulmonary; Diagnostic techniques and procedures; Microscopy, fluorescence; Sputum.

Resumo Objetivo: Em países em desenvolvimento, a baciloscopia é a principal ferramenta para a identificação de casos de tuberculose pulmonar. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia diagnóstica do método de coloração de Gabbett (MCG) e de um método modificado de coloração a frio (MMC), ambos em duas etapas, em comparação com a do método de coloração fluorescente (MCF), em três etapas, para a detecção de BAAR em esfregaços de escarro. Métodos: Nossa amostra consistiu de 260 amostras de escarro coletadas de casos suspeitos de tuberculose pulmonar no Kasturba Hospital, em Manipal, Índia. Os esfregaços foram preparados em triplicata, para cada um dos métodos: MCF, MMC e MCG. As lâminas foram numeradas aleatoriamente a fim de que o examinador fosse cegado quanto à identidade das amostras. Resultados: Das 260 amostras, 16 (6,15%), 15 (5,77%) e 13 (5,00%) foram positivas para BAAR com MCF, MMC e MCG, respectivamente. A sensibilidade de MCG e MMC em relação à de MCF foi de 81,25% e 93,75%, respectivamente. Houve boa concordância de MCG e MMC com MCF (0,988 e 0,996, respectivamente), e não houve diferenças estatísticas significativas. Conclusões: Embora MCG e MMC apresentaram menor sensibilidade que MCF, que é avaliado por microscopia de fluorescência, consideramos que os dois primeiros métodos sejam promissores no diagnóstico de tuberculose.

Descritores: Tuberculose pulmonar; Técnicas de diagnóstico e procedimentos; Microscopia de fluorescência; Escarro.

*Study carried out in the Department of Microbiology, Kasturba Medical College, Manipal, India.

Correspondence to: Soham Gupta. Department of Microbiology, St. John’s Medical College, Bangalore, 560034, Karnataka, India.

Tel 91 80 2206-5052. E-mail: soham.micro@gmail.com Financial support: None.

Submitted: 23 January 2010. Accepted, after review: 10 May 2010. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Comparison among three cold staining methods in the primary diagnosis of tuberculosis: a pilot study

Introduction Tuberculosis is a disease of great importance in developing countries, such as India, where it has caused considerable morbidity and mortality.

The control of tuberculosis is defined as the reduction of its transmission, which reduces morbidity and mortality, and every case finding is quite important to maintaining this control.

Sputum smear microscopy continues to be the main tool for case finding in developing countries.(1-6) In India, the Ziehl-Neelsen (Z-N) method is the procedure recommended in the Revised National Tuberculosis Control Programme (RNTCP) guidelines.(7) However, the Z-N method is cumbersome and poses various operational problems, since it requires the application of heat during staining.(1,2,6) For the proper implementation of a tuberculosis control program, as well as for overcoming the problems associated with the Z-N method, improvements and simplifications have long been sought. Various cold staining methods have been evaluated, and some have shown promising results.(1-6,8,9) Gabbett’s staining (GS) and, more recently, modified cold staining (MCS) have been advocated as alternative staining techniques, because they do not require a heat source during staining and they eliminate the decolorizing step.(1,2,6,8,10) The fluorescent staining method (FS, evaluated under fluorescence microscopy), which is also a cold staining method, is a rapid and reliable method for the detection of AFB and has been found to be more sensitive than is the Z-N method.(3-5,11,12) The objective of the present study was to comparatively evaluate the diagnostic efficacy of these three cold staining methods in the detection of AFB.

Methods Our sample comprised 260 sputum samples collected from individuals suspected of having pulmonary tuberculosis at Kasturba Hospital, located in the city of Manipal, India. The smears of each sample were prepared in triplicate; one each for FS, GS, and MCS. For the preparation of smears to be submitted to FS, samples of each specimen were air-dried and heat-fixed. The slides were then flooded

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with freshly filtered auramine-phenol (0.3 g of auramine and 3 mL of phenol in 97 mL of distilled water) for 7-10 min without heating.

The smears were washed in running water and destained with a 3% acid/alcohol solution for 3-5 min. The slides were washed in running water and counterstained with a 0.1% potassium permanganate solution for 1 min, followed by washing and air-drying.(13) For the preparation of smears to be submitted to GS, samples of each specimen were air-dried and heat-fixed. The slides were then flooded with 1% carbol-fuchsin stain (10 g of basic fuchsin, 100 mL of methylated spirit, and 50 g of phenol), and distilled water was added to make a final volume of 1,000 mL. This was allowed to stand at room temperature for 10 min. The smears were then washed in running water and counterstained with Gabbett’s methylene blue (1 g of methylene blue, 20 mL of sulfuric acid, 30 mL of absolute alcohol, and 50 mL of distilled water) for 2 min. The slides were then washed and air-dried.(1) For the preparation of smears to be submitted to MCS, samples of each specimen were air-dried and heat-fixed. The slides were flooded with carbol-fuchsin stain, as for GS, for 5 min. The smears were then washed in running water and counterstained with a modified decolorizing counterstain (0.25 g of methylene blue, 25 mL of absolute alcohol, 10 mL of glycerol, 0.01 g of potassium hydroxide, 4.5 mL of glacial acetic acid, and 3 mL of hydrochloric acid), and distilled water was added to make a final volume of 100 mL. This was allowed to stand at room temperature for 3 min. The slides were then washed and air-dried.(6) The triplicate smears from each specimen (FS, GS, and MCS smears) were randomly numbered so that the examiner was blinded to the sample identities, thereby ruling out selective bias. All of the smears were read by an experienced examiner, under oil immersion microscopy for GS and MCS and under fluorescence microscopy with a ×40 objective for FS (Leica, Wetzlar, Germany).

The smears were read and classified as 3+, 2+, 1+, scanty, or negative, in accordance with the RNTCP guidelines.(7,13) After the smears had been read, the results were documented and, at the end of the study, the smear results were decoded and cross compared.

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Table 1 - Comparison between Gabbett’s staining and fluorescent staining in terms of the AFB smear results.

Gabbett’s Fluorescent staining staining 3+ 2+ 1+ Scanty Negative Total 3+ 4 1 5 2+ 6 6 1+ 1 1 Scanty 1 1 Negative 1 1 1 244 247 Total 4 8 2 2 244 260

Results Among the 260 samples, 16 (6.15%), 15 (5.77%), and 13 (5.00%) showed positive AFB results with FS, MCS, and GS, respectively. Since FS showed the greatest number of positive results, it was considered the gold standard.

Positive smears were confirmed by restaining all of the FS smears with the Z-N method. The smear results obtained with GS and MCS were compared with those obtained with FS, as shown in Tables 1 and 2.

All of the specimens that were AFB-positive with GS and MCS were also AFB-positive with FS, whereas the number of samples that were AFB-positive with FS but AFB-negative with GS and MCS was, respectively, 3 and 1. The 3 samples read as AFB-negative with GS were classified, respectively, as 2+, 1+, and scanty with FS, whereas the sample read as AFB-negative with MCS was classified as 1+ with FS. In the cross-comparison of GS and MCS with FS, the sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of GS were, respectively, 81.25%, 100.00%, 100.00%, and 98.79%, whereas those of MCS were 93.75%, 100.00%, 100.00%, and 99.59%, respectively.

The overall concordance of GS and MCS with FS was good (0.988 and 0.996, respectively). There

were no significant differences between these methods and FS. The smear results obtained with GS and MCS were compared. Two smears read as negative with GS were read as positive with MCS (scanty and 1+, respectively). The sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of GS in relation to MCS were, respectively, 86.66%, 100.00%, 100.00%, and 99.19%. There was good overall concordance between the two methods (0.992), and no statistically significant difference was found.

Discussion Tuberculosis is a major public health problem, and its control has become a challenge in developing countries, such as India.(14) Case finding is quite important for the control of the disease and is chiefly achieved by sputum smear microscopy. Although culture is considered the gold standard, it needs a proper laboratory setting and takes longer, making its use impractical in resource-poor settings.

In India, in accordance with the RNTCP guidelines, the Z-N method is performed at primary health care facilities.(7) However, the Z-N method poses problems, such as the need for a regular supply of spirit/liquid petroleum gas, which is used for heating. It is also a

Table 2 - Comparison between the modified cold staining method and the fluorescent staining terms of the AFB smear results.

Modified cold Fluorescent staining staining 3+ 2+ 1+ Scanty Negative 3+ 3 2+ 2 5 1+ 2 Scanty 1 2 Negative 1 244 Total 5 7 2 2 244

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method in

Total 3 7 2 3 245 260

Comparison among three cold staining methods in the primary diagnosis of tuberculosis: a pilot study

cumbersome procedure and can be hazardous.

Various attempts have been made to develop a cold staining technique in order to omit the step that involves the heating of carbol-fuchsin.(1,2,6) At present, fluorescence microscopy appears to be an effective, rapid, and reliable tool for case finding and is more sensitive than is the Z-N method. It is also easier to perform,(3-5,11,12) but the cost-effectiveness of this technique needs to be considered, because it has high maintenance costs, including that of the ultra high pressure mercury lamp.

Various two-step cold staining methods, in which the heating step has been omitted and the deco­lorizing and counters­ taining steps have been combined, have been evalu­a­ted.(1,2,8,10) Among such techniques, GS has gained worldwide acceptance, and MCS has shown promising results in comparisons against Z-N.(6) In the present study, we evaluated GS and MCS, comparing them with FS. With FS, AFB appear as slender bright yellow fluorescent rods, standing out clearly against a dark background.

With the other two methods, AFB appear as delicate images that more closely depict their original morphology but are fainter, which might explain the false-negative results. However, we cannot ignore the possibility that FS also produced false-positive results, since culture was not performed. Therefore, to rule out falsepositive FS results, all of the FS smears were restained with the Z-N method.

In our study, we obtained more positive results with FS. However, a study conducted in Thailand showed better results with GS than with FS.(8) Although MCS was less sensitive than FS, MCS was faster (< 10 min) and showed better sensitivity than did GS. In terms of cost, there is a negligible difference between GS and MCS, but FS is more expensive than are the other two methods, because of its maintenance and lamp costs. In addition, the preparation of smears with MCS was found to be easily performed; any referral laboratory can prepare the reagents and distribute them to the peripheral laboratories.

Furthermore, MCS is considerably faster than is GS and FS, allowing more time to be spent on the examination of smears.

The concordance among the three cold staining methods evaluated here was good, and there were no statistically significant differences.

We found MCS to be faster, less expensive, and easier to perform. Therefore, this method can

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be considered a promising tool for case findings in field research. Further studies should be conducted in order to establish and evaluate a reliable staining technique that is suitable for use in resource-poor settings in developing countries.

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Gupta S, Shenoy VP, Bairy I, Muralidharan S

About the authors Soham Gupta

Senior Research Fellow. Department of Microbiology, St. Johnâ&#x20AC;&#x2122;s Medical College, Bangalore, India.

Vishnu Prasad Shenoy

Selection Grade Lecturer. Department of Microbiology, Kasturba Medical College, Manipal, India.

Indira Bairy

Head. Department of Microbiology, Kasturba Medical College, Manipal, India

Sethumadhavan Muralidharan

Head. Department of Microbiology, St. Johnâ&#x20AC;&#x2122;s Medical College, Bangalore, India.

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Brief Communication The revised tumor-node-metastasis staging system for lung cancer: changes and perspectives*, ** Revisão do sistema de estadiamento tumor-nódulo-metástase para câncer de pulmão: mudanças e perspectivas Filipe Moreira de Andrade, Omar Moté Abou Mourad, Luiz Felippe Judice

Abstract The tumor-node-metastasis (TNM) staging system for lung cancer has been modified since its first edition in the late 1960s. Its seventh edition has been recently published and, for the first time, a truly worldwide database was analyzed in order to propose modifications in the staging. Significant changes have been made in the tumor and metastasis descriptors. Although the recommendations for the node descriptor have remained unchanged, the analysis of the factors related to this descriptor suggests that modifications will be made in the future.

The forthcoming revisions of the TNM staging system might take the molecular aspects of lung cancer into consideration, aiming at a more refined staging system.

Keywords: Lung neoplasms; Neoplasm staging; Epidemiologic methods.

Resumo O sistema de estadiamento tumor-nódulo-metastase (TNM) para câncer de pulmão tem sido modificado desde sua primeira edição no final da década de 1960. Recentemente foi publicada sua sétima edição e, pela primeira vez, um banco de dados verdadeiramente mundial foi analisado para se propor modificações no estadiamento. Alterações significativas foram feitas nos descritores tumor e metástase. Embora as recomendações para o descritor nódulo permaneceram inalteradas, as análises dos fatores relacionados a esse descritor sugerem que modificações serão realizadas no futuro. As próximas revisões do sistema de estadiamento TNM podem levar em consideração aspectos moleculares do câncer de pulmão, objetivando um sistema de estadiamento mais refinado.

Descritores: Neoplasias pulmonares; Estadiamento de neoplasias; Métodos epidemiológicos.

The tumor-node-metastasis (TNM) staging system is a well-known classification system based on the characteristics of the tumor itself, regional lymph nodes, and potentially metastatic sites. It has been adopted for the staging of lung cancer since the late 1960s. According to this system, each of the descriptors (tumor, node, and metastasis) are subdivided into categories that are combined in order to provide a final classification, which aims to group patients with similar prognosis into the same staging category. This also helps in the selection of the best treatment for each case of lung cancer.(1,2) In January of 2010, thoracic surgeons and pulmonologists were introduced to the seventh

edition of the American Joint Commission on Cancer (AJCC)(3) and Union Internationale Contre le Cancer (UICC, International Union Against Cancer) staging manual. This document revised the TNM staging system for lung cancer.

Unlike the previous editions, the AJCC manual was based on an extensive database of findings from Europe, Asia, North America, and Oceania.

It is important that all thoracic surgeons and pulmonologists be aware of these revisions because they directly affect daily clinical practice.

The previous revision of the lung cancer staging system occurred in 1997. It was based on the analysis of 5,319 cases of non-small cell

* Study carried out in the Department of Surgery, Division of Thoracic Surgery, Hospital Universitário Antonio Pedro – HUAP, Antonio Pedro University Hospital – Universidade Federal Fluminense – UFF, Fluminense Federal University – School of Medicine, Niterói, Brazil.

Correspondence to: Filipe Moreira de Andrade. Rua Visconde do Rio Branco, 755/812, Centro, CEP 24020-006, Niterói, RJ, Brazil.

Tel 55 21 9500-1503. E-mail: filipeandrade_torax@hotmail.com Financial support: None.

Submitted: 3 April 2010. Accepted, after review: 4 May 2010. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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lung cancer in the United States, and nearly all of those patients had undergone surgical treatment between 1975 and 1988.(4) However, there were evident limitations, since the revision was based on a geographically specific population of patients who therefore did not represent the entire population of patients with lung cancer. These deficiencies were highlighted at an International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) workshop held in London in 1996,(5) prompting the establishment of the International Staging project and Committee (ISC), under the leadership of Professor Peter Goldstraw of the Royal Brompton Hospital in London. The objective of that committee was to collect and analyze data from lung cancer patients worldwide. With the agreement of the UICC and AJCC, the results of the analysis would be released for their inclusion in the seventh edition of the TNM staging system, scheduled for publication in 2009.(6) For the purposes of biostatistical analysis, the Cancer Research and Biostatistics (CRAB), located in Seattle, WA, USA, a group with extensive experience in the management of large clinical trials and databases, agreed to support this work. In conjunction with the IASLC, the CRAB developed a data dictionary for the submission of data from institutions worldwide.(6) The database included data related to 100,869 lung tumor cases diagnosed between 1990 and 2000, a relatively short interval during which the staging methods were constant and

which also allowed five years of follow-up prior to the analysis. Cases submitted to any treatment modality were included. After the exclusion of cases that did not meet the established criteria, there were 81,495 cases from 45 sources from more than 20 countries that were included in the database, of which 68,643 were cases of non-small cell lung cancer and 13,032 cases of small cell lung cancer.(7) During the analysis, all findings that could result in changes in any component of the TNM classification system had to be internally validated by geographic region and type of database. These findings also had to be externally validated by being tested against the Surveillance, Epidemiology, and End Results registries for the relevant period,(7) a project supported by the CRAB. Analyses led to changes in the tumor and metastasis descriptors. We report them briefly: T1 and T2 were divided into “a” and “b” subcategories according to the tumor size, reflecting a similar prognosis to the same subcategories. In addition, T2 tumors larger than 7 cm were reclassified as T3. Separate tumor nodules in the same lobe of the primary cancer were reclassified from T4 to T3, whereas those in a different, but ipsilateral lobe, were reclassified from M1 to T4 (Table 1).(7) These changes reflected a “feeling” that most experienced thoracic surgeons had—the size of the tumor has special implications on the prognosis, and its importance was underestimated in the previous edition of the TNM manual.

Table 1 - Suggested changes in the seventh edition of the tumor-node-metastasis staging system for lung cancer.(7) Descriptor Suggested change Tumor Subclassify T1 according to tumor size T1a: ≤ 2 cm T1b: > 2 cm but ≤ 3 cm Subclassify T2 according to tumor size T2a: > 3 cm but ≤ 5 cm (or another T2 descriptor but ≤ 5 cm) T2b: > 5 cm but ≤ 7 cm Reclassify T2 tumors > 7 cm as T3 Reclassify T4 tumors by additional nodule(s) in the same lobe as the primary tumor as T3 Reclassify M1 tumors by additional nodule(s) in another ipsilateral lobe as T4 Reclassify T4 tumors by malignant pleural effusion as M1a Node No changes Metastasis Subclassify M1 M1a: separate tumor nodule(s) in the contralateral lung; tumor with pleural nodules or malignant pleural (or pericardial) effusion M1b: distant metastasis

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The revised tumor-node-metastasis staging system for lung cancer: changes and perspectives

The M1 category was subdivided into “a” and “b” subcategories, with M1a including contralateral lung nodules and malignant pleural or pericardial effusions, whereas M1b designated distant metastasis (Table 1).(7) These changes are in accordance with many reports of successful total pneumonectomy or contralateral lung resection after an initial resection for lung cancer, after which the patients had better survival in comparison with those in whom the cancer had spread to other sites.

The analysis of the node descriptor validated its division into N0, N1, N2, and N3 as prognostic factors, analyzed in a clinical and pathological basis. In addition, no single N1 or N2 nodal station had a significantly better or worse prognosis than did the others. This analysis prompted the ISC to suggest classifying the node descriptor in nodal zones, instead of nodal stations.(8,9) A relevant finding was that the five-year survival according to the involvement of nodal zones was as follows: single N1 zone, 48%; multiple N1 zone or single N2 zone, 35% and 34%, respectively; and multiple N2 zone, 20%.(10) These findings showed three different prognostic patterns, since multiple N1 or single N2 had practically the same five-year survival.

Although these differences in survival were statistically significant, the findings could not be validated by geographic area because most of the data related to patients with specific details regarding nodal status came from Asia.

Nor could the findings be validated by tumor category, due to the small number of patients in each category. Therefore, the node descriptor remained unchanged in the seventh edition of the TNM staging system for lung cancer. However, the analysis suggested that, in future revisions, it might be appropriate to subdivide the N1 and N2 categories into “a” and “b” subcategories on the basis of the number of lymph node zones involved.(10) A dichotomous system has been classically adopted for small-cell lung cancer, classifying the disease as limited or extensive. In this edition of the TNM staging system, 13,032 patients with small-cell lung cancer were studied, and information about the TNM classification was available for 8,088 of those. When analyzing the tumor descriptor with any node category, the five-year survival for T1, T2, T3, and T4 showed a progressively worse prognosis. When

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the node component (with any tumor category) was analyzed in respect to the five-year survival, there were three different groups: N0 and N1, for which the prognoses were similar; N2; and N3.

Although future studies are needed in order to achieve a better delineation of the TNM staging system regarding small-cell lung cancer, it seems quite reasonable to use the TNM system rather than the classic dichotomous classification, because it has better prognostic implications.(11) In conclusion, the seventh edition of the TNM classification system for lung cancer emphasizes the prognostic relevance of the tumor size much more than did the previous editions. Although there were no changes in the node descriptor, the proposed modification to adopt nodal zones instead of nodal stations might reflect the similarity of multiple-N1 or single-N2 affected nodal zones in terms of prognosis. The changes in the classification of additional nodules are in accordance with various studies conducted in the past decade that reported a better survival with reoperation, an issue that is in better agreement with their prognosis. The separation of metastatic disease into two groups (M1a and M1b) aimed at better subclassifying tumors that are ineligible for surgical treatment, but that presented differences in terms of patient survival.

The new TNM staging system initiates the era of worldwide databases, in which the findings of different groups of specialists around the world are validated internally and externally, allowing the refinement of the previous classification system. In addition, rapid advances in molecular medicine in the field of lung cancer over the last six years have shown the importance of classifying lung tumors on the basis of molecular features,(12) which might represent the next frontier for the TNM classification system.

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About the authors Filipe Moreira de Andrade

Assistant Professor of Thoracic Surgery. Hospital Universitário Antonio Pedro – HUAP, Antonio Pedro University Hospital – Universidade Federal Fluminense – UFF, Fluminense Federal University – School of Medicine, Niterói, Brazil.

Omar Moté Abou Mourad

Assistant Professor of Thoracic Surgery. Hospital Universitário Antonio Pedro – HUAP, Antonio Pedro University Hospital – Universidade Federal Fluminense – UFF, Fluminense Federal University – School of Medicine, Niterói, Brazil.

Luiz Felippe Judice

Full Professor of Thoracic Surgery. Hospital Universitário Antonio Pedro – HUAP, Antonio Pedro University Hospital – Universidade Federal Fluminense – UFF, Fluminense Federal University – School of Medicine, Niterói, Brazil.

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Brief Communication Tuberculosis and gender in a priority city in the state of Rio de Janeiro, Brazil*, ** Tuberculose e gênero em um município prioritário no estado do Rio de Janeiro

Márcia Teresa Carreira Teixeira Belo, Ronir Ragio Luiz, Christy Hanson, Lia Selig, Eleny Guimarães Teixeira, Thiago Chalfoun, Anete Trajman

Abstract The objective of this study was to compare gender differences among tuberculosis patients in a city with a high incidence of tuberculosis. This was a cross-sectional questionnaire-based study involving 560 tuberculosis patients (373 males and 187 females). Sociodemographic and clinical data, as well as data related to diagnostic criteria and treatment outcome, were collected (from the questionnaires and medical records) and subsequently compared between the genders. The median time from symptom onset to diagnosis was 90 days. There were no differences between the genders regarding the clinical presentation, diagnostic criteria, previous noncompliance with treatment, time from symptom onset, number of medical appointments prior to diagnosis, or treatment outcome. Gender-specific approaches are not a priority in Brazil. However, regardless of patient gender, the delay in diagnosis is a major concern.

Keywords: Poverty; Tuberculosis; Income.

Resumo O objetivo deste estudo foi comparar diferenças entre os gêneros nos pacientes com tuberculose em uma cidade com alta incidência da doença. Este foi um estudo transversal com base em questionário envolvendo 560 pacientes com tuberculose (373 homens e 187 mulheres). Características sociodemográficas e clínicas, assim como critérios diagnósticos e desfecho do tratamento, foram coletados dos questionários e fichas médicas e posteriormente comparados entre os gêneros. A mediana do tempo do surgimento de sintomas até o diagnóstico foi de 90 dias.

Não foram encontradas diferenças entre os gêneros relativas à apresentação clínica, critério diagnóstico, abandono prévio de tratamento, tempo do surgimento de sintomas, número de consultas antes do diagnóstico ou desfecho do tratamento. A abordagem diferenciada para os gêneros não é uma prioridade no Brasil. A demora no diagnóstico, no entanto, é um problema maior a despeito do gênero.

Descritores: Tuberculose; Pobreza; Renda.

Gender differences in the incidence, clinical presentation, outcome, and pathogenesis of certain diseases, including pulmonary diseases, have been reported worldwide.(1) In Thailand, although the prevalence of malaria is the same in both genders, more men than women seek treatment at malaria clinics.(2) A study carried out in Puerto Rico and in New York City evaluated the utilization of health care and drug treatment by drug users. In both locations, women sought

health care and drug treatment less often than did men.(3) Worldwide, tuberculosis is more prevalent in men than in women and is one of the leading causes of death among adults, corresponding to 2.8% of all-cause mortality in 2002. The incidence of tuberculosis has been increasing, especially in poor countries and among disadvantaged groups within countries.(4) Gender differences might be caused by economical, cultural, and social

* Study carried out at the Duque de Caxias Municipal Health Center, Duque de Caxias, Brazil.

Correspondence to: Márcia Teresa Carreira Teixeira Belo. Rua Fonte da Saudade, 132/503, Lagoa, CEP 22471-210, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.

Tel 55 21 2226-0150. Fax: 55 21 2532-1661. E-mail: mtbelo@uol.com.br Financial support: The study received financial support from the World Bank Reaching the Poor Program and from the International Clinical Operational and Health Services Research and Training Award, ICOHRTA AIDS/TB grant no. 5 U2R TW006883-02.

Submitted: 7 February 2010. Accepted, after review: 17 May 2010. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Belo MTCT, Luiz RR, Hanson C, Selig L, Teixeira EG, Chalfoun T, Trajman A

factors related to exposure. In many societies, men are the sole family providers, which could result in greater exposure to Mycobacterium tuberculosis outside the home. Men also seem to be better informed about the disease.(5) However, some evidence suggests that women are more susceptible to the progression of the disease, from infection to active disease, and differences in immunological response have been implicated in that.(6) Gender inequalities can lead to poor access to health care and delay in the diagnosis and treatment of tuberculosis.(7,8) In Vietnam, women tend to seek lower-quality health care clinics, take longer to seek a physician, and self‑medicate more often.(9) In addition, men more readily provide sputum samples for examination.(10) It has also been suggested that women neglect their illness, face more barriers to obtaining health care, and abandon treatment more often, which would lead to a bias in the statistics on the incidence of tuberculosis in some countries.(9) Distinct attitudes of physicians towards male vs. female patients might also play a role in the diagnosis and management of the disease.

(11) One study, conducted in Bangladesh, India, Malawi, and Colombia, showed that, compared with men, women experienced longer delays in receiving treatment for tuberculosis, delays that are caused by the patients themselves or by the health care system.(11) The recognition of such differences in a specific cultural context suggests the need for specific gender-targeted interventions for tuberculosis planning and control.

The objective of the present study was to identify gender differences regarding socioeconomic status, clinical form of tuberculosis, and outcome, as well as patientand health care system-related delay to diagnosis and treatment, in a city with one of the highest numbers of new tuberculosis cases in the state of Rio de Janeiro, Brazil.

A cross-sectional questionnaire-based study was conducted at a primary health care facility in Duque de Caxias, a densely populated city with one of the lowest average incomes in the state of Rio de Janeiro, with 864 new cases of tuberculosis reported in 2006, corresponding to an incidence rate of 101/100,000 inhabitants.

Of the patients who started treatment, 67.2% were successfully treated, and another 16.6% J Bras Pneumol. 2010;36(5):621-625

abandoned treatment.(12) Duque de Caxias has five public health care facilities affiliated with the local tuberculosis control program. One of those facilities, the Centro Municipal de Saúde de Duque de Caxias, reported 85% of all new tuberculosis cases and was therefore selected as the site for the study. Patients at any stage of the tuberculosis treatment were considered eligible and were included if they expressed their wish to participate by giving written informed consent.

An anonymous and voluntary questionnaire was proposed to patients aged 18 years or older undergoing outpatient treatment between 2004 and 2007. During that period, 2,283 tuberculosis patients were treated, and 560 were invited to complete the questionnaire during one of their visits. All of the patients who were invited agreed to participate. Information on age, gender, schooling, marital status (living alone or with a partner, regardless of the legal status), family income, elapsed time from the onset of symptoms (cough, fever, weight loss, and hemoptysis) to diagnosis, and number of visits to a health care professional prior to diagnosis was obtained from all patients. In addition, information on the clinical form of tuberculosis, diagnostic criteria, history of treatment noncompliance, and outcome was collected from the medical records of the patients. The number of patients living below the poverty line (in accordance with the definition of the World Bank, the poverty line is a per capita income of US$ 1.25/day) was also compared. The data were recorded and analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 10 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). The distributions of numerical variables were compared between the genders using the Mann-Whitney test, and the proportions were compared using the chi-square test. Values of p ≤ 0.05 were considered statistically significant.

The study was approved by the Research Ethics Committee of the Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro General Hospital.

A total of 560 patients completed the questionnaire; 373 were males (66.6%) with a median age of 38.5 years (range: 18-98 years), and 187 were females (33.4%) with a median age of 36 years (range: 18-82; p = 0.006). Both groups had a median of 6 years of schooling (range: 0-15 years). The median monthly family income for males and females was, respectively, US$ 94.08 (range: US$ 0.00-1007.52) and

Tuberculosis and gender in a priority city in the state of Rio de Janeiro, Brazil

US$ 80.64 (range: 0.00-860.21; p = 0.219).

There were 59 males (15.8%) and 32 females (17.1%) living below the poverty line (p = 0.716), whereas 174 males (46.6%) and 99 females (52.9%) lived alone (p = 0.179).

There were no differences between the genders regarding the clinical form of tuberculosis, diagnostic criteria, history of treatment noncompliance, median number of days since the onset of symptoms, number of medical appointments prior to the diagnosis of tuberculosis, or outcome (Table 1).

Brazil is one of the 22 countries with the highest tuberculosis burdens. In 2007, 81,660 new and recurrent tuberculosis cases (39 cases per 100,000 inhabitants) were reported, and the mortality rate was 4.4/100,000 inhabitants.(4) The state of Rio de Janeiro has the second highest incidence of tuberculosis in the country. In 2008, 12,851 tuberculosis cases were notified. In 2006, the mortality rate was 5.9/100,000 inhabitants.

(13) Although the proportion of tuberculosis cases and mortality, as well as case-fatality rates, are higher in men, over half a million women die from tuberculosis every year, a disease that kills more women than does breast cancer or maternity-related conditions.(14)

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In the present study, we confirmed that tuberculosis is more often diagnosed in men.

This could correspond to a selection bias due to gender health care inequality. It has been speculated that gender differences in the reported prevalence of tuberculosis worldwide might actually reflect differences in genderrelated behavior, including earlier and easier access of men to health care facilities of good quality, as opposed to the lower-quality health care facilities available to women. In Nepal, the percentage of women with tuberculosis identified through active case finding was higher than that of women diagnosed with the disease among patients seeking treatment.(15) Our study was not designed to evaluate access to health care facilities, since it was a health care facilitybased study. However, a selection bias is unlikely, since women account for 67% of the overall appointments at the health care facility where the study was carried out. This is in accordance with the trend in Brazil, where the number of medical appointments at public health care facilities is higher among women.(16) In Brazil, with the increase in the number of medical appointments per year, the proportion of women also increases.(16) However, since our study was not community-based, differences in the health

Table 1 - Clinical presentation, diagnosis, and outcomes of tuberculosis patients, by gender. Duque de Caxias, Rio de Janeiro, 2005-2007.

Variable Males Females p n = 373 n = 187 Clinical form of tuberculosis Pulmonary 330 (87.7) 167 (89.3) 0.644 Extrapulmonary 25 (6.6) 14 (7.4) Pulmonary + extrapulmonary 18 (4.8) 6 (3.2) Diagnostic criteria Bacteriological 282 (75) 140 (74.9) 0.635 Histopathological 19 (5) 10 (5.3) Clinical 73 (19.4) 37 (19.7) History of noncompliance with the treatment 40 (10.6) 10 (5.3) 0.178 90 (0-2,190) 90 (0-1,085) 0.972 Time elapsed from the onset of symptoms to first consultation, daysa 2 (0-45) 3 (0-30) 0.343 Medical appointments prior to diagnosis, na Outcome Cure 235 (62.5) 136 (72.7) 0.906 Noncompliance 69 (18.3) 32 (17.1) Death 6 (1.6) 2 (1.1) Referral to another facility 5 (1.3) 1 (0.5) Failed 6 (1.6) 3 (1.6) Missing data 52 (13.9) 13 (6.9) Values expressed as n (%), except where otherwise noted. aValues expressed as median (range).

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Belo MTCT, Luiz RR, Hanson C, Selig L, Teixeira EG, Chalfoun T, Trajman A

care attitudes of the patients with tuberculosis, as well as their access to health care facilities, could not be evaluated. A relevant finding was the long time elapsed from the onset of symptoms to the first medical appointment, regardless of patient gender. In contrast, the median number of medical appointments prior to the diagnosis was acceptable, taking into account that sputum smear examination was not readily available at the facility. The clinical presentation and the medical care provided to patients were also similar in both genders. Pulmonary tuberculosis is reported to be less common in women than in men.(17) Although the prevalence of pulmonary tuberculosis in the present study was slightly higher in the women, the bacteriological confirmation was similar in both genders. These results are in contrast with the findings of a study conducted in Vietnam. The authors of that study reported that, although the prevalence of prolonged cough was similar in both genders, more men than women provided sputum for examination.(8) This could be explained by the embarrassment that women have in producing a quality sputum sample.

Regarding the socioeconomic aspects of our study population, both genders had similar incomes and levels of education. This is in contrast with the general population of Brazil.

According to a recent survey, the income of males is 1.7 higher than is that of females, although the percentage of individuals living below the poverty line is similar for both genders.

In our sample, the proportion of patients living below the poverty line was more than twice the average in Brazil (7%), irrespective of gender.

(18) In a previous study, we demonstrated that the population seeking treatment at this same health care facility, regardless of their disease in question, was poorer than was the general population. Patients with tuberculosis had the same income and socioeconomic status as did patients with other diseases.(19) A study carried out in the city of Cuiabá, Brazil, reported a higher risk for noncompliance with tuberculosis treatment among men.(20) In our study, the outcomes were similar in both genders, although this information was lacking in a higher proportion of males. The lack of these data might mask unfavorable outcomes, such as noncompliance and death.

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In summary, we found no significant differences between the genders regarding the clinical presentation of and the medical assistance provided to tuberculosis patients.

Distinctive medical approaches for women at health care facilities are not a priority in our country, as is recommended in other cultures, where gender inequality affects medical care.

However, regardless of patient gender, the delay in diagnosis is a major concern and should be a target of tuberculosis control strategies in Brazil, since undiagnosed cases of smear-positive tuberculosis are a major source of tuberculosis transmission. Community-based studies are needed in order to evaluate gender equity in the access to health care.

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About the authors Márcia Teresa Carreira Teixeira Belo

Assistant Professor of Clinical Medicine. Gama Filho University and Souza Marques Techno-Educational Foundation, Rio de Janeiro, Brazil. Doctoral Student in Clinical Medicine. Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Ronir Ragio Luiz

Associate Professor. Collective Health Institute, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Christy Hanson

Tuberculosis Research Advisor, U.S. Agency for International Development, Washington, DC, USA.

Lia Selig

Professor of Collective Health, Serra dos Órgãos Educational Foundation, Rio de Janeiro, Brazil. Doctoral Student in Clinical Medicine.

Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Eleny Guimarães Teixeira

Assistant Professor. Department of Clinical Medicine, Gama Filho University and Souza Marques Techno-Educational Foundation, Rio de Janeiro, Brazil.

Thiago Chalfoun

Medical Student. Gama Filho University, Rio de Janeiro, Brazil.

Anete Trajman

Associate Professor. Gama Filho University, Rio de Janeiro, Brazil.

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Artigo de Revisão Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais.

Parte 1: Fármacos de primeira linha* Antituberculosis drugs: Drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Part 1: First-line drugs

Marcos Abdo Arbex, Marília de Castro Lima Varella, Hélio Ribeiro de Siqueira, Fernando Augusto Fiúza de Mello

Resumo Os objetivos principais do tratamento da tuberculose são curar o paciente e minimizar a possibilidade de transmissão do bacilo para indivíduos saudáveis. Reações adversas ou interações das drogas antituberculose entre si e com outros fármacos podem causar modificação ou descontinuação da terapêutica. Revisamos sucintamente o novo tratamento farmacológico da tuberculose introduzido pelo Ministério da Saúde do Brasil em 2009 e mostramos os mecanismos gerais de ação, absorção, metabolização e excreção dos medicamentos utilizados no esquema básico. Descrevemos as reações adversas e as interações (com medicamentos, alimentos e antiácidos) assim como a abordagem mais adequada para situações especiais, como gravidez, amamentação, insuficiência hepática e renal.

Também descrevemos os mecanismos pelos quais as interações das drogas antituberculose do esquema básico podem causar hepatite medicamentosa e as possíveis alternativas nessa situação.

Descritores: Tuberculose; Interações de medicamentos; Antibióticos antituberculose; Ações farmacológicas; Toxicidade de drogas; Doença hepática induzida por drogas.

Abstract The main objectives of tuberculosis therapy are to cure the patients and to minimize the possibility of transmission of the bacillus to healthy subjects. Adverse effects of antituberculosis drugs or drug interactions (among antituberculosis drugs or between antituberculosis drugs and other drugs) can make it necessary to modify or discontinue treatment. We briefly review the new guidelines for the pharmacological treatment of tuberculosis, introduced by the Brazilian National Ministry of Health in 2009, and describe the general mechanism of action, absorption, metabolization, and excretion of the first-line drugs used in the basic regimen. We describe adverse drug reactions and interactions (with other drugs, food, and antacids), as well as the most appropriate approach to special situations, such as pregnancy, breastfeeding, liver failure, and kidney failure. We also describe the mechanisms by which the interactions among the antituberculosis drugs used in the basic regimen can cause druginduced hepatitis, and we discuss the alternatives in this situation.

Keywords: Tuberculosis; Drug interactions; Antibiotics, antitubercular; Pharmacologic actions; Drug toxicity; Drug-induced liver injury.

Introdução No Brasil, os esquemas de tratamento da tuberculose são padronizados desde 1979 pelo Ministério da Saúde. Na última norma técnica, publicada em outubro de 2009, o tratamento indicado para todos os casos novos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar, assim como para todos os casos de recidiva e

de retorno após abandono, é a utilização de quatro drogas em um único comprimido com dose fixa combinada: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol por dois meses e, numa segunda fase, isoniazida e rifampicina por mais quatro meses (esquema 2RHZE/4RH).(1,2) Nos casos de meningoencefalite por tuberculose,

* Trabalho realizado no Hospital Nestor Goulart Reis, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, Américo Brasiliense (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcos Abdo Arbex. Rua Voluntários da Pátria, 2104, CEP 14801-320, Araraquara, SP, Brasil.

Tel 55 16 9714-2882. E-mail: arbexma@techs.com.br ou arbex@unifesp.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 8/4/2010. Aprovado, após revisão, em 1/6/2010.

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Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 1: Fármacos de primeira linha

é preconizado o mesmo esquema inicial, estendendo-se a segunda fase por sete meses e associando-se um corticosteroide no primeiro mês de tratamento. Existem propostas de tratamento para casos de intolerância a uma das drogas de primeira linha e para outras situações clínicas, como as hepatopatias.(1,2) Os pacientes portadores de bacilos resistentes a isoniazida e rifampicina, de bacilos resistentes a isoniazida, rifampicina e outro fármaco de primeira linha ou pacientes com falência ao esquema básico constituem um grupo de doentes classificados como portadores de tuberculose multirresistente. Para esses casos, foi proposto um esquema constituído por estreptomicina, etambutol, terizidona, pirazinamida e uma quinolona (levofloxacina ou ofloxacina).(1,2) Na impossibilidade de se utilizar estreptomicina, essa é substituída por amicacina.(1,2) Pacientes portadores de tuberculose extensivamente resistente (do inglês extensively drug resistant) devem ser encaminhados para centros de referência terciários e utilizarem esquemas individualizados com fármacos de reserva, que incluem capreomicina, moxifloxacina, ácido para-aminossalicílico e etionamida.(2) O Quadro 1 mostra as doses preconizadas pelo Ministério da Saúde/Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,(1,2) American Thoracic Society (ATS)/Centers for Disease Control and Prevention (CDC)/Infectious Diseases Society of America (IDSA)(3) e Organização Mundial de Saúde (OMS)(4,5) para as drogas acima citadas.

Apesar da grande eficácia dos esquemas terapêuticos, estudos mostram que os fármacos utilizados podem produzir interações medicamentosas indesejáveis entre si ou com outros medicamentos em uso pelo paciente, assim como reações adversas que podem apresentar diferentes graus de severidade.(3) A interação medicamentosa pode ser definida como a influência recíproca entre um ou mais fármacos e tem como consequência um efeito diferente do esperado ou desejado. As interações medicamentosas podem interferir nas concentrações séricas e, consequentemente, na eficácia dos fármacos envolvidos.(6) Os fatores relacionados às reações adversas aos tuberculostáticos são variados, estando relacionados, sobretudo, à dose, horários de administração da medicação, idade do paciente e seu estado nutricional, bem como à presença

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de doenças ou disfunções pré-existentes, tais como alcoolismo, comprometimento da função hepática ou renal e coinfecção pelo HIV.(7) Reações adversas mais graves contribuem para mudanças no esquema terapêutico, ao uso de drogas menos ativas e eventualmente mais tóxicas,(8,9) com substancial elevação nos custos do tratamento, assim como no número de consultas domiciliares, ambulatoriais e de hospitalizações.(10) Essas reações podem causar a interrupção ou o abandono do tratamento,(11) com consequente aumento da resistência adquirida, falência do tratamento, aumento do número de casos de tuberculose(12) e, ainda que raramente, do número de óbitos.(13) Segundo o Ministério da Saúde do Brasil, a incidência de reações adversas menores ou leves em pacientes tratados com o antigo esquema I (2RHZ/4RH) era de 5-20% e não implicava na modificação imediata do esquema padronizado.

As reações maiores ou graves eram menos frequentes (em torno de 2%), podendo chegar a 8% em serviços especializados, e implicavam na interrupção ou na alteração do tratamento. São considerados efeitos adversos menores náuseas, vômitos, epigastralgia, dor abdominal, artralgia, artrite, neuropatia periférica, prurido cutâneo, cefaleia e mudança de comportamento (insônia, ansiedade, diminuição da libido e euforia). Os efeitos adversos maiores são exantema, vertigem, psicose e efeitos relacionados à hepatotoxicidade (vômitos, alteração das provas de função hepática e hepatite). Entretanto, em um estudo recente avaliando 329 prontuários de pacientes de um serviço acadêmico, foram relatados 41,1% de reações adversas menores e 12,8% de reações maiores.(14) A diferença entre os resultados sugere que, durante o acompanhamento no dia a dia da prática clínica, nem todos os possíveis efeitos colaterais sejam questionados. Talvez esses efeitos ocorram de uma forma tão leve ou mesmo fugaz que os pacientes não considerem relevante relatá-los ao médico.(14) Além disso, por vezes, há dificuldades em se avaliar a eficácia ou a toxicidade de uma determinada droga em particular, considerando-se que a medicação para a tuberculose é usualmente administrada em regimes de vários fármacos combinados, o que torna necessário que o profissional da saúde tenha um amplo conhecimento sobre a farmacodinâmica, as interações e possíveis efeitos colaterais das drogas utilizadas na associação.

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Arbex MA, Varella MCL, Siqueira HR, Mello FAF

Quadro 1 - Doses dos fármacos preconizadas pelo Ministério da Saúde do Brasil/Programa Nacional de Controle da Tuberculose/Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America e Organização Mundial de Saúde.

Fármaco Rifampicina

Tipo de paciente Adulto

MS/PNCT/SBPT(1,2)

ATS/CDC/IDSA(3) Dose diária 10 mg/kg (máximo 600 mg)

10 mg/kg (8-12 mg/kg; máximo 600 mg)

10-20 mg/kg (máximo 600 mg)

10 mg/kg (8-12 mg/kg; máximo 600 mg)

5 mg/kg (máximo 300 mg)

5 mg/kg (4-6 mg/kg; máximo 300 mg)

10-15 mg/dia (máximo 300 mg)

5 mg/kg (4-6 mg/kg; máximo 300 mg)

20-25 mg/kg (máximo 2.000 mg)

25 mg/kg (20-30 mg/kg)

15-30 mg/kg (máximo 2.000 mg)

25 mg/kg (20-30 mg/kg)

15-20 mg/kg (máximo 1.600 mg)

15 mg/kg (15-20 mg/kg)

15-20 mg/kg (máximo 1.000 mg)

15 mg/kg

15 mg/kg (máximo 1.000 mg)

15-20 mg/kg (máximo 1.000 mg).

> 50 kg: 1.000 mg

> 60 anos: máximo 750 mg/dia.

> 60 anos, < 50 kg: máximo 500-750 mg/dia

Até 20 kg: 15-20 mg/kg

20-40 mg/kg (máximo 1.000 mg)

20-40 mg/kg

15 mg/kg (máximo 1.000 mg).

Acima de 60 anos: máximo 750 mg.

15-30 mg/kg (máximo 1.000 mg/dia)

15-20 mg/kg (máximo 1.000 mg).

Usualmente 750-1.000 mg/dia.

15-30 mg/kg

35-50 kg: 450 mg >50 kg: 600 mg

Criança e adolescente Isoniazida

Adulto

10 mg/kg ao dia 20-35 kg: 300 mg 35-50 kg: 225 mg >50 kg: 300 mg

Criança e adolescente Pirazinamida

Adulto

10 mg/kg ao dia 20-35 kg: 150 mg 36-50 kg: 1.200 mg >50 kg: 1.600 mg

Criança e adolescente Etambutol

a

Adulto

Criança e adolescente Estreptomicina

Adulto

Criança e adolescente Amicacina / Canamicina

Ofloxacinaa

Levofloxacinaa

35 mg/kg/dia 20-35 kg: 800 mg 36-50 kg: 825 mg (800 mg para TBMR) > 50 kg: 1.100 mg (1.200 mg para TBMR) Até 20 kg: 7,5-10 mg/kg 21-35 kg: 550 mg (400-800 mg para TBMR) 36-50 kg: 750-1.000 mg

21-35 kg: 500 mg/dia

Adulto

Criança e adolescente Adulto Criança e adolescente Adulto Criança e adolescente

OMS(4.5)

20-50kg: 400 mg

15-20 mg/kg.

> 50 kg: 800 mg

Usualmente 800 mg/dia.

10 mg/kg

15-20 mg/kg

36-50 kg: 500-750 mg

500-1.000 mg/dia

7,5-10 mg/kg.

> 50 kg: 750 mg

Usualmente 750 mg/dia.

Até 20 kg: 7,5-10 mg/kg

7,5-10 mg/kg

21-35 kg: 250-500 mg

MS: Ministério da Saúde; PNCT: Programa Nacional de Controle da Tuberculose; SBPT: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia; ATS: American Thoracic Society; CDC: Centers for Disease Control and Prevention; ISDA: Infectious Diseases Society of America; OMS: Organização Mundial de Saúde; e TBMR: tuberculose multirresistente. aDrogas que devem ser utilizadas com cautela em crianças.

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Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 1: Fármacos de primeira linha

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Quadro 1 - Continuação...

Fármaco Moxifloxacinaa

Tipo de paciente

MS/PNCT/SBPT(1,2)

Adulto

ATS/CDC/IDSA(3) Dose diária 400 mg/dia

OMS(4.5) 7,5-10 mg/kg.

Usualmente 400 mg/dia.

Cicloserina / Terizidona

Criança e adolescente Adulto

7,5-10 mg/kg 36-50 kg: 750 mg > 50 kg: 750 mg

Criança e adolescente Etionamida

Capreomicina

Ácido paraaminossalicílico

Até 20 kg: 15-20 mg/kg 21-35 kg: 500 mg

Adulto

Criança e adolescente Adulto

Criança e adolescente Adulto

10-15 mg/kg (máximo 1.000 mg).

Usualmente 500-750 mg/dia.

10-15 mg/kg (máximo 1.000 mg)

10-15 mg/kg (máximo 1.000 mg).

Usualmente 500-750 mg/dia.

10-20 mg/kg

15-20 mg/dia (máximo 1.000 mg/dia).

Usualmente 500-750 mg/dia.

15-20 mg/dia (máximo 1.000 mg/dia) 15 mg/kg (máximo 1.000 g/dia). > 60 anos: máximo 750 mg/dia.

15-30 mg/dia (máximo 1.000 mg/dia) 8-12 g/dia

15-20 mg/kg (máximo 1.000 mg).

Usualmente 500-750 mg/dia.

15-20 mg/kg 15-20 mg/kg.

Usualmente 1.000 mg/dia.

15-30 mg/kg 150 mg/kg.

Usualmente 10-12 g/dia

Criança e adolescente

200-300 mg/kg

150 mg/kg

MS: Ministério da Saúde; PNCT: Programa Nacional de Controle da Tuberculose; SBPT: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia; ATS: American Thoracic Society; CDC: Centers for Disease Control and Prevention; ISDA: Infectious Diseases Society of America; OMS: Organização Mundial de Saúde; e TBMR: tuberculose multirresistente. aDrogas que devem ser utilizadas com cautela em crianças.

Neste artigo de revisão, descrevemos as características principais de cada droga do esquema básico utilizado no tratamento da tuberculose, conforme proposto pelo Ministério da Saúde do Brasil e pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,(1,2) assim como os aspectos de sua farmacocinética que são relevantes para a compreensão dos mecanismos de interação e dos possíveis efeitos adversos.

Isoniazida A isoniazida é um dos mais importantes fármacos no tratamento da tuberculose. É utilizada desde 1952. Tem estrutura simples, constituída de um anel piridina e um grupo hidrazida, e sua concentração inibitória mínima (CIM) para o Mycobacterium tuberculosis varia

de 0,02-0,20 µg/mL. Tem função bactericida sobre os bacilos de multiplicação rápida, mas tem ação restrita sobre os bacilos de crescimento lento (geralmente intracelulares) e aqueles de multiplicação intermitente (geralmente extracelulares).(15,16)

Mecanismo de ação A isoniazida é uma pré-droga que necessita ser ativada pela enzima catalase/peroxidase (KatG) do M. tuberculosis, consequentemente produzindo radicais reativos de oxigênio (superóxido, peróxido de hidrogênio e peroxinitrato) e radicais orgânicos que inibem a formação de ácido micólico da parede celular, causando dano ao DNA e subsequente morte do bacilo. O mecanismo mais comum de resistência J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

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à isoniazida consiste em mutações na KatG, que diminuem sua atividade, impedindo a conversão do pró-fármaco em seu metabólito ativo.(15,17)

Metabolização e excreção A metabolização é hepática, por acetilação pela N-acetiltransferase, que produz acetilisoniazida e ácido isonicotínico. A velocidade de acetilação é característica genética de cada paciente.

Há pacientes com fenótipo para a acetilação rápida ou lenta, sendo controverso se esses últimos são mais propensos a manifestações de hepatotoxicidade, apesar de não haver diferença na atividade antimicrobiana. A isoniazida é excretada por via renal (70-96%), gerando, na sua maior parte, metabólitos inativos; 7% da isoniazida excretada na urina podem aparecer de forma livre nos pacientes com acetilação rápida, e 37% dessa pode aparecer de forma conjugada nos pacientes com acetilação lenta.

Uma pequena proporção é eliminada pelas fezes.

A meia-vida fica em torno de 1 h nos pacientes com fenótipo de acetilação rápida (variação: 0,5-1,6 h) e de 2-5 h naqueles com fenótipo de acetilação lenta, elevando-se ainda mais na presença de hepatopatias e de insuficiência renal.(16,18)

Sistema Nervoso Central (SNC) A concentração no líquido cefalorraquidiano (LCR) é similar àquela no plasma.(3)

Efeitos adversos A isoniazida, quando utilizada como droga única na profilaxia da tuberculose, na dose de 10 mg/kg ao dia até um máximo de 300 mg, geralmente não causa efeitos colaterais em indivíduos sem hepatopatia ou insuficiência renal.(3) Essa é a dose proposta para o tratamento atual da tuberculose no Brasil em associação com outros fármacos.(1,2)

Efeitos adversos menores • Náuseas, vômitos e epigastralgia: Ocorrem com pouca frequência no início do tratamento com isoniazida quando usada isoladamente na quimioprofilaxia da tuberculose. A tomada do medicamento 2 h após a primeira refeição e o uso de medicação sintomática (metoclopramida, J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

ranitidina ou omeprazol) podem aliviar os sintomas.(7) • Elevação transitória e assintomática das enzimas hepáticas: O aumento em até três vezes, acima dos níveis séricos normais, da enzima alanina aminotransferase (anteriormente denominada transaminase pirúvica), que é mais específica para indicar dano hepático que a aspartato aminotransferase (anteriormente deno­ minada transaminase oxalacética), pode ocorrer em até 10-20% dos pacientes que utilizam a isoniazida isoladamente. Os níveis das enzimas retornam ao normal com a continuidade do tratamento.(3,19-22) • Artralgia: É rara e responde ao tratamento com o uso de anti-inflamatórios não hormonais.(7,23) • Alterações de comportamento: Podem ocorrer cefaleia, insônia, euforia, agitação, ansiedade e sonolência.(7,23) • Acne na face e tronco: É uma manifestação comum que desaparece com a suspensão do medicamento.(23) • Prurido cutâneo ou febre: O paciente identifica o sintoma após ingerir o medicamento.(23)

Efeitos adversos maiores • Psicose, crise convulsiva, confusão mental e coma: São manifestações menos frequentes, mais graves e, por vezes, de difícil diagnóstico. Deve-se considerar o diagnóstico diferencial com meningite tuberculosa e encefalopatia hepática. Há relatos de tentativa de suicídio com o uso da isoniazida.(24-26) • Alterações hematológicas ou vasculite: São raras e ocorrem por hipersensibilidade.(23) • Neuropatia periférica: Ocorre em cerca de 20% dos casos. É dose dependente e in­co­ ­mum quando a posologia é de 5 mg/kg ao dia. A frequência aumenta com doses maiores que 300 mg/dia. O risco de polineurite aumenta em condições associadas, tais como idade avançada, diabetes mellitus, alcoolismo, deficiência nutricional, fenó­ tipo de acetilação lenta, infecção pelo HIV, insuficiência renal, gravidez e ama­men­ tação. A profilaxia pode ser obtida com a utilização de piridoxina na dose de 25-50 mg/dia. O desenvolvimento de poli­

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 1: Fármacos de primeira linha

neurite requer o uso de 100-200 mg/dia da vitamina.(3,5,27,28) • Hepatite clínica: Estudos recentes mostram que a incidência de hepatite clínica é menor do que se imaginava previamente. A incidência de hepatite foi de 0,6% em uma meta-análise que reuniu seis estudos que analisaram o uso da isoniazida isoladamente. Quando asso­ ciada à rifampicina, esse índice atingia 2,7%. Quando se utiliza a isoniazida isoladamente, o risco aumenta com o aumento da idade, sendo rara em indi­ víduos abaixo de 20 anos, mas chegando a 2% em pacientes entre 50-64 anos. O risco também aumenta em indivíduos com doença hepática prévia, com o consumo diário ou elevado de álcool e em mulheres no pós-parto imediato. A hepatite fatal é extremamente rara e pode ocorrer em menos que 0,023% dos casos. É necessário suspender o tratamento e identificar a droga causadora, em caso de esquema com múltiplas drogas (Ver também o tópico Hepatotoxicidade).(3,7,19-22) • Lupus-like: Os pacientes podem desenvolver anticorpos antinucleares durante o uso do fármaco. Menos que 1% desenvolve lúpus eritematoso sistêmico. Nesse caso, a incidência é a mesma em ambos os sexos.

O fármaco também pode agravar o lúpus pré-existente.(3,29,30)

Utilização na gravidez Categoria C. Considera-se seguro o uso na gravidez, mas há risco de hepatite no período pós-parto. A OMS recomenda o uso de piridoxina (25-50 mg/dia) a toda a gestante em uso de isoniazida. Há risco de crise convulsiva no recém-nascido.(3,5,31)

Utilização na amamentação Considera-se a droga compatível com a amamentação, mas sugere-se monitorar a criança quanto à ocorrência de icterícia.(32)

Utilização na insuficiência hepática É uma droga hepatotóxica, cujo efeito fica mais evidente nas hepatopatias, no alcoolismo e nos indivíduos acima de 50 anos, pacientes esses que apresentam meia-vida da isoniazida

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mais longa e níveis séricos mais elevados.

Recomenda-se, nessas situações, um controle clínico laboratorial mais frequente.(3,33)

Utilização na insuficiência renal Não é necessário ajustes de doses em pacientes portadores de insuficiência renal ou em pacientes submetidos à hemodiálise.(3,4,34)

Interações Alimentos A isoniazida deve ser administrada com o estômago vazio e requer um meio ácido para sua absorção. Os alimentos, particularmente os carboidratos, provocam uma diminuição na absorção do medicamento em até 57% e uma diminuição de até 30% na concentração plasmática. Deve-se evitar administrar o medicamento com líquidos contendo uma excessiva quantidade de glicose ou lactose. A isoniazida inibe a enzima monoaminoxidase, razão pela qual se deve evitar a ingestão concomitante com alimentos ricos em tiramina e histamina, como por exemplo, certos tipos de queijo (suíço e Cheshire), peixes (atum e arenque) e álcool, especialmente o vinho tinto. Os sintomas dessas associações incluem palpitação, sudorese, rubor facial, calafrios, cefaleia, diarreia, eritema e prurido.(35)

Antiácidos Medicamentos que aumentam o pH gástrico retardam a absorção da isoniazida. Antiácidos contendo hidróxido de alumínio e ranitidina devem ser administrados uma hora após a administração de isoniazida.(35)

Medicamentos A isoniazida é inibidora das famílias CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 do sistema citocromo P450 (CYP450), mas tem um efeito mínimo na família CYP3A. Essa ação inibidora da isoniazida pode elevar a concentração plasmática de alguns medicamentos a níveis tóxicos.(3,36) Anticonvulsivantes, como fenitoína e carbamazepina, podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas quando utilizadas em associação com isoniazida.(37) O mesmo acontece com os benzodiazepínicos metabolizados por J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

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oxidação, como diazepam e triazolam, assim como com teofilina, ácido valproico, dissulfiram, acetominofeno e anticoagulantes orais. A associação isoniazida/levodopa pode provocar hipertensão, palpitações e rubor facial.(3,5,6,38)

Rifampicina A rifampicina é o fármaco mais importante no tratamento da tuberculose. É utilizada desde 1966 e a CIM para o M. tuberculosis é de 0,05-0,50 µg/mL.(15) É um fármaco bactericida que atua tanto no bacilo em crescimento e metabolicamente ativo quanto na fase estacionária, com metabolismo reduzido.

Essa característica e sua associação com a pirazinamida permitem o encurtamento no tratamento da tuberculose para seis meses.(3)

Mecanismo de ação A rifampicina inibe a transcrição gênica da micobactéria por bloqueio da RNA polimerase DNA dependente, o que impede a síntese de RNA mensageiro (RNAm) e de proteína pelo bacilo, produzindo morte celular.(39) A resistência à rifampicina ocorre devido à mutação do gene rpoB, que codifica a cadeia beta da RNA polimerase.(15,39)

Metabolização e excreção Após a ingestão oral de uma dose de 600 mg, o pico sérico plasmático de 5-10 µg/mL é atingido entre 2 e 4 h. Aproximadamente 85% do medicamento é metabolizado no fígado através de enzimas microssomais integrantes do sistema CYP450. A excreção se faz por via biliar (60-65%). Parte da rifampicina (6-15%) é excretada, não metabolizada e reabsorvida no intestino, aumentando progressivamente o nível sérico do fármaco. Ao final de aproximadamente 14 dias, ocorre a produção de enzimas que aumentam o metabolismo do fármaco (autoindução metabólica), com redução da meia-vida de 3-5 h para 2-3 h. Uma menor parte do fármaco é excretada pela urina.(40,41)

SNC A concentração da droga no SNC atinge somente 10-20% da concentração sérica.

Entretanto, é suficiente para a eficácia clínica.

A concentração aumenta quando as meninges estão inflamadas.(3) J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

Efeitos adversos(3,4,5,7) Menores • Reações gastrointestinais: Podem ocorrer náuseas, anorexia e dor abdominal. A incidência é variável, mas os sintomas raramente são severos o suficiente para levar à retirada da droga. Podem ser tratadas conforme o descrito para a isoniazida.

• Lágrima, suor e urina cor de laranja: Alertar o paciente quanto a esta possibilidade.

Pode provocar manchas em lentes de contato.

• Reação cutânea: Prurido com ou sem eritema pode ocorrer em 6% do pacientes.

Essa reação geralmente é discreta e, na grande maioria das vezes, não impede a continuação do tratamento. Pode ser necessário o uso de medicação local ou sistêmica (hidratantes, anti-histamínicos ou mesmo corticoides).

• Síndrome flu-like: São sintomas semelhantes à gripe. É de aparecimento raro e ocorre em casos que usam esquema intermitente.

• Podem também ocorrer cansaço, tonturas, cefaleia, dispneia e ataxia.

Maiores • Exantema: Pode ser devido ao uso de rifampicina ou ter sido produzido por outro medicamento associado. Suspender o tratamento e introduzir os medicamentos um a um, para identificar o fármaco causador.

• Hepatotoxicidade: Pode ocorrer elevação transitória e assintomática nos níveis séricos das bilirrubinas e das enzimas hepáticas em 5% dos pacientes, seguida de sua normalização, sem a necessidade de interrupção da medicação. Entretanto, pode ocorrer hepatite clínica com padrão colestático em 2,7% dos pacientes, quando a droga é administrada em combinação com isoniazida, e em até 1,1%, quando administrada em associação com outras drogas tuberculostáticas sem o uso de isoniazida concomitante.

• Reações imunológicas: Podem ocorrer trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia,

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 1: Fármacos de primeira linha

anemia hemolítica, agranulocitose, vasculite, nefrite intersticial aguda e choque. Essas reações são raras, ocorrendo em menos de 0,1% dos pacientes, mas em geral são graves, com a necessidade de modificação do esquema terapêutico.

Utilização na gravidez Categoria C. A rifampicina tem sido usada durante a gestação sem relatos de efeitos teratogênicos.(3,5,31) Deve-se administrar, por precaução, vitamina K ao recém-nascido para evitar a ocorrência de hemorragia pós-natal.(42)

Utilização na amamentação A droga é compatível com a amamentação, mas sugere-se monitorar a criança quanto à ocorrência de icterícia.(5,32)

Utilização na insuficiência hepática O clearance do medicamento pode estar comprometido na presença de insuficiência hepática, causando elevação do medicamento nos níveis séricos. Todavia, em virtude da importância da rifampicina nos esquemas para tratamento da tuberculose, a droga geralmente é incluída sob avaliação clínica e laboratorial frequente (Ver também o tópico Hepatite Medicamentosa).(3)

Utilização na insuficiência renal Pelo fato de ter metabolismo hepático, a rifampicina pode ser usada em pacientes portadores de insuficiência renal em doses plenas.(3-5)

Interações Alimentos A rifampicina deve ser ingerida com o estômago vazio. Os alimentos provocam uma diminuição na absorção em até 26% e prolongam o tempo para a droga atingir a concentração máxima, que pode estar diminuída em 15-36%.(35)

Antiácidos Antiácidos contendo hidróxido de alumínio retardam a absorção da rifampicina.(35)

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Medicamentos A rifampicina apresenta um grande número de interações medicamentosas. O fármaco é um potente indutor do sistema citocromo P450 (CYP450), incluindo as subfamílias CYP3A e CYP2C, que representam mais de 80% das isoenzimas da CYP450. Portanto, a rifampicina pode aumentar o metabolismo de numerosos fármacos que são metabolizados de forma parcial ou total pelo CYP450, quando administrados de maneira concomitante. Além disso, a rifampicina também induz a UDP-glicuroniltransferase, outra enzima implicada no metabolismo de diversos medicamentos que podem ter seus níveis plasmáticos reduzidos quando administrados em conjunto.(43,44) A possibilidade das interações medicamentosas com a rifampicina requer uma anamnese terapêutica rigorosa em relação aos medicamentos em uso. Os seguintes fármacos têm sua concentração plasmática diminuída quando administrados concomitantemente à rifampicina: hipoglicemiantes orais (sua dosagem possivelmente terá que ser aumentada e, por vezes, é necessário sua substituição por insulina)(45); inibidores de proteases e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, podendo-se, entretanto, utilizar efavirenz ou saquinavir com ritonavir, sem a necessidade de suspensão da rifampicina(46); anticoagulantes orais, com a monitorização cuidadosa da dose e da international normalized ratio; e outras drogas, como ácido valproico, antidepressivos (nortriptilina, sertralina), barbitúricos, benzodiazepínicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, cetoconazol, cloranfenicol, anticoncepcionais, corticosteroides, ciclosporina, dapsona, digoxina, diltiazem, enalapril, fenitoína, fluconazol, haloperidol, itraconazol, macrolídeos, nifedipina, quinidina, rapamicina, sinvastatina, teofilina e verapamil.(3,6,7,47). A administração de rifampicina em conjunto com cetoconazol ou ácido para-aminossalicílico diminui os níveis séricos da mesma. Aconselha-se espaçar em até 12 h o intervalo de administração entre os fármacos.(48,49)

Pirazinamida A pirazinamida é um derivado do ácido nicotínico, com estrutura molecular similar a da isoniazida, mas sem resistência cruzada J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

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com a mesma. A droga foi sintetizada em 1936 e é utilizada como tuberculostático desde 1952. A CIM para o M. tuberculosis varia de 6,25‑50,0 µg/mL em pH = 5,5. É bem absorvida após a administração oral e distribui-se amplamente em todo o organismo. Atinge a concentração máxima plasmática em 2 h. É bactericida e tem uma potente ação esterilizante, principalmente em meio ácido no interior dos macrófagos e em áreas de inflamação aguda.

Na lesão pulmonar por tuberculose, os bacilos fagocitados pelos macrófagos apresentam seu crescimento inibido pelo ambiente ácido do interior dos fagolisossomas. O crescimento também se encontra inibido nas zonas inflamatórias da parede cavitária pelo pH ácido.

Esses bacilos, denominados persistentes e em fase de multiplicação esporádica, são os responsáveis pela recaída bacteriológica da tuberculose. A pirazinamida é o medicamento mais eficaz para eliminar essa população. Essa atividade da pirazinamida, denominada esterilizante, permitiu a redução do esquema de tratamento RHZ para seis meses.(3,50,51) O M. tuberculosis é o único microorganismo suscetível a pirazinamida.(50,51)

Mecanismo de ação É uma pré-droga que necessita ser convertida por enzimas bacterianas (nicotinamidase/ pirazinamidase) em sua forma ativa, o acido pirazinoico. O mecanismo de ação da pirazinamida ainda é pouco conhecido. Supõe-se que a pirazinamida penetre no bacilo de forma passiva, seja convertida em ácido pirazinoico pela pirazinamidase e atinja altas concentrações no citoplasma bacteriano em virtude de um ineficiente sistema de efluxo. O acúmulo de ácido pirazinoico diminui o pH intracelular a níveis que causam a inativação de enzimas, como a ácido graxo sintase I, fundamental para a síntese dos ácidos graxos e, em consequência, prejudicando a biossíntese do ácido micólico. A resistência à pirazinamida decorre de mutações no gene pncA, que codifica a enzima nicotinamidase/ pirazinamidase e impede a conversão da pirazinamida para a forma ativa.(50,52,53)

Metabolização e excreção A metabolização é hepática e 70% da droga é excretada pela urina (3% de forma não metabolizada), principalmente por filtração J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

glomerular. A meia-vida é de 9-10 h, mas pode atingir até 26 h em pacientes com insuficiência renal se não houver a correção de doses.(3,51)

SNC A pirazinamida ultrapassa a barreira meníngea e atinge concentrações no LCR similares às no plasma.(3,51)

Efeitos adversos Menores • Sintomas gastrointestinais: Náuseas, vômitos e anorexia são frequentes.(3,7) • Artralgia não gotosa: é um sintoma comum, associado à hiperuricemia não gotosa. O mecanismo se deve ao ácido pirazinoico, principal metabólito da pirazinamida, que inibe a secreção tubular renal do ácido úrico.

Esse fato raramente exige a suspensão ou o ajuste de dose da pirazinamida. A dor responde bem ao tratamento com aspirina ou anti-inflamatório não hormonal.(3,7,13) • Hiperuricemia não gotosa: A hiperuri­ cemia assintomática ocorre com relativa frequência, e a pirazinamida não precisa ser suspensa.(3,7,13) • Exantema e prurido: São relativamente comuns. Na maioria dos casos, melhoram com anti-histamínicos.(3,7) • Dermatite: Pode ocorrer devido à fotos­ sensibilidade.(3)

Maiores • Exantema e prurido graves: Exigem a suspensão do fármaco.(3,7) • Rabdomiólise, com mioglobinúria e insuficiência renal: É rara e exige a suspensão do medicamento.

• Artrite gotosa aguda: É rara, exceto em pacientes que apresentam história prévia de gota. O uso de hidratação, dieta e alopurinol melhora os sintomas.(3,7) • Hepatotoxicidade: A pirazinamida é a mais hepatotóxica das drogas até aqui citadas.

Por isso, é essencial a observação das doses da droga ajustada ao peso do paciente.

O comprometimento hepático é raro se administrada nos limites de 35 mg/kg ao dia. A nova diretriz para o tratamento da

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 1: Fármacos de primeira linha

tuberculose no Brasil(1,2) preconiza a dose de 1.600 mg para pacientes acima de 50 kg, o que provavelmente reduzirá os efeitos adversos hepáticos produzidos pelo fármaco.

Em situações de hepatite medicamentosa por pirazinamida, é necessário suspender seu uso temporariamente ou mesmo substituí-la.(7)

Utilização na gravidez Categoria C. A OMS considera o seu uso seguro. A experiência nacional de mais de duas décadas com uso de esquema I (RHZ) não revelou riscos em seu uso.(7,30,51)

Utilização na amamentação Considera-se a droga compatível com a amamentação, mas é aconselhável monitorar a criança quanto à ocorrência de icterícia.(3,32,51)

Utilização na insuficiência hepática É uma droga hepatotóxica, cujo efeito fica mais evidente nos indivíduos com hepatopatias.

Recomenda-se, nesses casos, um controle clínico e laboratorial mais frequente.(3,7)

Utilização na insuficiência renal Os metabólitos da pirazinamida são eliminados pelo rim e podem acumular-se em pacientes com insuficiência renal, o que obriga a diminuição da droga; o risco de hiperuricemia causado pelo medicamento também aumenta em pacientes nessa condição. Recomenda-se a redução da dose diária à metade quando o clearance da creatinina for inferior a 10 mL/min.

Os pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min ou recebendo hemodiálise devem fazer uso de 25-35 mg/kg por dose, três vezes por semana.(3,4,51)

Interações Alimentos A absorção do medicamento é muito pouco influenciada pelos alimentos. Pode ser administrada junto às refeições.(35)

Antiácidos Os antiácidos não interferem na absorção do fármaco.(35)

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Medicamentos Probenecida, rifampicina, isoniazida e etionamida podem potencializar os efeitos tóxicos da pirazinamida. A associação com zidovudina pode reduzir a ação da pirazinamida.

A pirazinamida antagoniza os efeitos da probenecida e diminui a concentração sérica da ciclosporina. A pirazinamida pode aumentar as concentrações séricas de ácido úrico, podendo ser necessário um ajuste das doses de alopurinol e de colchicina em pacientes em tratamento para gota.(3,47,51)

Etambutol Foi sintetizado em 1961 e é utilizado no tratamento da tuberculose desde 1966. Atua sobre os bacilos intra e extracelulares, mormente os de multiplicação rápida. A CIM para o M. tuberculosis é de 1-5 µg/mL. Sua ação é bacteriostática nas doses usuais.(3,15,54)

Mecanismo de ação O etambutol interfere na biossíntese de arabinogalactano, principal polissacarídeo da parede celular da micobactéria. Atua inibindo a enzima arabinosil transferase codificada pelo gene embB, que media a polimerização de arabinose para arabinogalactano. A resistência ao etambutol in vitro desenvolve-se de maneira lenta e provavelmente acontece por mutação do gene embB.(15,50,54)

Metabolização e excreção Após sua administração por via oral, 75-80% da dose é absorvida, atingindo o pico sérico em 2-4 h. Uma dose única de 25 mg/kg produz concentrações plasmáticas de 2-5 µg/mL. Sua meia-vida sérica é de 3-4 h, podendo atingir 10 h em pacientes portadores de insuficiência renal grave. Uma parte da droga (20-30%) se une às proteínas plasmáticas. Tem ampla distribuição corporal, exceto no LCR com a meninge íntegra. A metabolização é hepática, e o mecanismo principal é a oxidação para um aldeído intermediário, seguido de conversão para ácido dicarboxílico. Grande parte (50-80%) é excretada pela urina (a maior parte de forma inalterada e 8-15% como metabólitos) e 20% pelas fezes.(3,40,51,54) J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

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SNC

Utilização na gravidez

O etambutol não atravessa a meninge íntegra. Em caso de inflamação meníngea, os níveis do fármaco no LCR atingem 10-50% dos níveis plasmáticos.(3,40,51)

Categoria B1. O etambutol atravessa a barreira placentária, e sua concentração plasmática no feto pode atingir 30% da materna. A OMS o considera uma droga segura na gravidez.(3,51)

Efeitos adversos

Utilização na amamentação

O etambutol é geralmente bem tolerado.

Os efeitos adversos são em geral dose e tempo dependente e são mais comuns em doses acima de 15 mg/kg.

• Neurite retrobulbar: É geralmente reversível e dependente de dose e do tempo de administração. As fibras centrais do nervo óptico são afetadas com maior frequência, causando sintomas de visão borrada; o exame oftalmológico revela queda da acuidade visual, presença de escotomas e perda da capacidade de discriminar a cor verde e, em algumas vezes, também a vermelha. O comprometimento das fibras periféricas é menos comum, manifestando-se por redução no campo visual. A reação é dose dependente. O risco é pequeno (1%) com doses de 15 mg/kg ao dia, mas pode ocorrer em 15-18% dos pacientes que receberam doses de 35 mg/ kg ao dia por mais de dois meses. O risco também aumenta em pacientes portadores de insuficiência renal e em idosos cuja função renal esteja comprometida. É reversível quando os sintomas são detectados precocemente e com a pronta interrupção da droga. Seu uso deve ser evitado em crianças cuja acuidade visual seja de difícil avaliação.(3,40,51,54-56) • Neurite periférica: É rara, e o uso de piridoxina melhora os sintomas.(3,40,51) • Outros efeitos: Efeitos gastrointestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal e hepatotoxicidade), hematológicos (eosino­ filia, neutropenia e trombocitopenia), cardiovasculares (miocardite e pericardite), neurológicos (cefaleia, tonturas e confusão mental), hiperuricemia e gota (por redução da excreção renal de ácido úrico), hipersensibilidade (rash cutâneo, artralgia e febre) e infiltrados pulmonares ocorrem eventualmente.(3,40,51,54)

Atinge o leite materno em concentrações similares às plasmáticas. A Academia Americana de Pediatria considera a droga compatível com a amamentação.(32)

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Utilização na insuficiência hepática Pode ser usada em doses plenas. Não necessita ajuste de doses.(3,51)

Utilização na insuficiência renal O fármaco e os seus metabólitos podem se acumular em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com clearance entre 30 e 50 mL/min devem usá-lo em intervalos maiores das doses, usualmente a cada 36 h. Em pacientes em hemodiálise ou com clearance de creatinina menor que 30 mL/min, uma dose de 15-20 mg/kg deve ser administrada três vezes por semana. O fármaco é removido por diálise peritoneal e, em menor magnitude, por hemodiálise.(3,4,57)

Interações Alimentos Os efeitos dos alimentos na biodisponibilidade da droga são mínimos.(35)

Antiácidos Os antiácidos podem reduzir em 28% a concentração máxima da droga. Sugere-se espaçar a administração dos medicamentos.(35)

Medicamentos A etionamida pode exacerbar os efeitos tóxicos do etambutol.(58)

Hepatite medicamentosa por interação das drogas antituberculose Três das drogas do esquema básico proposto pelo Ministério da Saúde do Brasil (rifampicina,

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 1: Fármacos de primeira linha

isoniazida e pirazinamida) são potencialmente hepatotóxicas. Essas drogas são metabolizadas pelo fígado. As três drogas apresentam interações entre si e com outros medicamentos, o que eventualmente possibilita o aumento do risco de hepatotoxicidade. Os fatores que predispõem à hepatotoxicidade incluem causas genéticas, idade avançada, extensão da doença, gênero feminino, estado nutricional, doses excessivas das drogas, associação com outras drogas hepatotóxicas, alcoolismo, hepatite crônica viral (tipos B e C) e infecção por HIV. Cerca de 5% dos pacientes com tuberculose em uso do esquema RHZ apresentam elevações das enzimas hepáticas entre três e cinco vezes, assim como aumento de bilirrubinas, sem que apresentem manifestações clínicas, alterações essas que diminuem espontaneamente com o decorrer do tratamento.

O risco médio de ocorrência de hepatite medicamentosa com esses medicamentos, segundo a literatura internacional, é de 1-10%, dependendo de fatores como raça, condições socioeconômicas e localização geográfica. As hepatites medicamentosas, incluindo aquelas causadas por drogas tuberculostáticas, podem ter como origem mecanismos de hipersensibilidade por medicamentos que são intrinsecamente hepatotóxicos ou por drogas com a capacidade de dar origem a um metabólito tóxico que o tecido hepático pode ou não ter a capacidade de depurar. Podem ocorrer ainda fenômenos de colestase, com manifestações clínicas precoces, evidenciadas pelo aumento das bilirrubinas e da fosfatase alcalina, que tem melhor prognóstico que as anteriores. A maioria dos casos de hepatotoxicidade induzida por drogas ocorre em até dois meses após o início do tratamento, podendo ser considerada leve (enzimas hepáticas entre três e cinco vezes o valor normal), moderada (enzimas aumentadas em até dez vezes) ou grave (enzimas aumentadas acima de dez vezes).

A pirazinamida é considerada o medicamento mais hepatotóxico do esquema básico, e esse efeito adverso é dose dependente. A chance aumenta quando a dose for maior que 30 mg/ kg ao dia, daí a necessidade da dose ajustada ao peso dos pacientes.

A isoniazida de forma isolada, em doses adequadas ao peso, raramente produz hepatite medicamentosa, sendo praticamente inexistente na infância e mais comum em etilistas e idosos. As lesões do hepatócito causadas por

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isoniazida parecem estar mais relacionadas à formação do radical hidrazina produzido pela sua metabolização direta. A característica histopatológica da hepatite medicamentosa por isoniazida pode ser a necrose celular aguda ou a colestase. Na colestase, as manifestações clínicas são mais precoces, devido a mecanismos de sensibilização laboratorialmente evidenciados pelo aumento das bilirrubinas e da fosfatase alcalina. Essas formas colestáticas têm prognóstico melhor. A necrose celular aguda é indistinguível da hepatite viral, razão pela qual podemos encontrar níveis muito elevados de aminotransferases. Nesses casos, é conveniente solicitar testes de sorologia para hepatites virais.

Associada a rifampicina, pode levar a uma hepatite medicamentosa aguda e fulminante, felizmente rara. A isoniazida, particularmente se também associada à rifampicina, pode reativar infecções virais inaparentes em portadores assintomáticos, com consequente instalação de hepatite viral, especialmente a do tipo B. A rifampicina de forma isolada dificilmente provoca alterações hepáticas, podendo, entretanto, potencializar o efeito hepatotóxico da isoniazida, pois induz enzimas microssomais hepáticas integrantes do citocromo P450 que, por sua vez, facilitam a conversão da isoniazida em monoacetil-hidrazina e hidrazina (metabólitos tóxicos da isoniazida), agentes esses implicados na gênese da necrose hepática. Estatisticamente, não foi comprovada uma maior incidência de hepatotoxicidade nos indivíduos com fenótipo de acetilação rápida em relação aos do tipo lento, pois a quantidade de metabólitos finais seria semelhante nos dois grupos de pacientes. O uso isolado da rifampicina pode induzir a colestase, pois, após ser absorvida pelo hepatócito e parcialmente sofrer desacetilação, é finalmente excretada na bile. A absorção da rifampicina compete com a absorção e a conjugação da bilirrubina pela inibição da glicuroniltransferase.

Pode-se então observar icterícia nas primeiras semanas de tratamento (que desaparece com a suspensão ou não da droga).

Recomendações no advento de hepato­ toxicidade causada por tuberculostáticos: 1) Observar com cuidado aqueles pacientes com queixas de vômitos, e investigar se apresentam icterícia, dor em hipocôndrio direito, prurido, acolia fecal e colúria.

Solicitar, nesses casos, dosagem das J Bras Pneumol. 2010;36(5):626-640

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aminotransferases, fosfatase alcalina e bilirrubinas. Afastar a hipótese de hepatite viral ou de colecistite (principalmente quando houver dor).

2) Atenção especial deve ser dada aos casos em que o paciente tenha baixo peso, mau estado geral, antecedentes de hepatopatia ou de etilismo crônico ou que tenha mais que 60 anos.

3) A associação isoniazida/ rifam­picina com hidantoinatos, imidazólicos, carbama­ zepina, azatioprina e ciclosporina exige um rigoroso monitoramento clínico e laboratorial para a detecção precoce de possível hepatite medicamentosa.

4) Se houver suspeita clínica e laboratorial de hepatotoxicidade (níveis séricos das enzimas hepáticas três vezes superior ao nível basal com sintomas, ou níveis séricos cinco ou mais vezes superiores ao nível basal com ou sem sintomas), deve-se suspender a medicação e encaminhar o paciente para um serviço de maior poder resolutivo.

Se após a interrupção do tratamento houver redução dos níveis séricos das enzimas hepáticas e resolução dos sintomas, indica-se a reintrodução do esquema básico droga a droga, com intervalos semanais. As diretrizes da ATS/ CDC/IDSA(3) e as III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia(2) recomendam o reinício do esquema com a rifampicina, por ser a droga mais potente e menos hepatotóxica (com ou sem o etambutol), seguida por isoniazida e, por último, pirazinamida. As III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia sugerem os seguintes esquemas em caso de intolerância a um medicamento: a) intolerância à rifampicina: 2HZES5\10HE; b) intolerância à isoniazida: 2RZES5\7RE; c) intolerância à pirazinamida: 2RHE\7RH; e d) intolerância ao etambutol: 2RHZ\4RH.(1-3,10,59-63)

Considerações finais O tratamento da tuberculose pode causar reações adversas. O manejo das situações de maior gravidade, felizmente não muito frequentes, é de competência, em geral, de serviços de referência e de profissionais com boa experiência e conhecimento das alternativas terapêuticas disponíveis.

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O diagnóstico correto dessas situações e o conhecimento das particularidades farmacológicas das drogas envolvidas permitem a adoção da conduta mais adequada em cada caso e para cada paciente.

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Sobre os autores Marcos Abdo Arbex

Médico. Disciplina de Clínica Médica, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina.

Pneumologista. Hospital Estadual Nestor Goulart Reis, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, Américo Brasiliense (SP) Brasil.

Marília de Castro Lima Varella

Professora Assistente. Disciplina de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes, Mogi das Cruzes (SP) Brasil.

Hélio Ribeiro de Siqueira

Professor Visitante. Disciplina de Pneumologia e Tisiologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Médico Responsável. Ambulatório de Tuberculose, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Fernando Augusto Fiúza de Mello

Diretor. Instituto Clemente Ferreira, Coordenadoria de Controle de Doenças, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo de Revisão Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais.

Parte 2: Fármacos de segunda linha* Antituberculosis drugs: Drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Part 2: Second line drugs

Marcos Abdo Arbex, Marília de Castro Lima Varella, Hélio Ribeiro de Siqueira, Fernando Augusto Fiúza de Mello

Resumo Os objetivos principais do tratamento da tuberculose são curar o paciente e minimizar a possibilidade de transmissão do bacilo para indivíduos saudáveis. Reações adversas ou interações das drogas antituberculose entre si e com outros fármacos podem causar modificação ou descontinuação da terapêutica. Descrevemos os mecanismos gerais de ação, absorção, metabolização e excreção dos medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose multidroga resistente (aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, cicloserina/terizidona, etionamida, capreomicina e ácido para-aminossalicílico). Descrevemos as reações adversas e as interações (com medicamentos, alimentos e antiácidos) assim como a abordagem mais adequada para situações especiais, como gravidez, amamentação, insuficiência hepática e renal.

Descritores: Tuberculose; Interações de medicamentos; Antibióticos antituberculose; Ações farmacológicas; Toxicidade de drogas; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos.

Abstract The main objectives of tuberculosis therapy are to cure the patients and to minimize the possibility of transmission of the bacillus to healthy subjects. Adverse effects of antituberculosis drugs or drug interactions (among antituberculosis drugs or between antituberculosis drugs and other drugs) can make it necessary to modify or discontinue treatment. We describe the general mechanism of action, absorption, metabolization, and excretion of the drugs used to treat multidrug resistant tuberculosis (aminoglycosides, fluoroquinolones, cycloserine/terizidone, ethionamide, capreomycin, and para-aminosalicylic acid). We describe adverse drug reactions and interactions (with other drugs, food, and antacids), as well as the most appropriate approach to special situations, such as pregnancy, breastfeeding, liver failure, and kidney failure.

Keywords: Tuberculosis; Drug interactions; Antibiotics, antitubercular; Pharmacologic actions; Drug toxicity, Tuberculosis, multidrug-resistant.

Introdução No Brasil, os esquemas de tratamento da tuberculose são padronizados desde 1979 pelo Ministério da Saúde. Na última norma técnica,(1) publicada em outubro de 2009 e em concordância com a literatura internacional,(2) são considerados como portadores de tuberculose multirresistente os pacientes portadores de

bacilos resistentes a isoniazida e rifampicina, ou daqueles resistentes a rifampicina, isoniazida e a pelo menos outro fármaco de primeira linha, ou ainda aqueles pacientes com falência ao esquema básico. Para esses casos, foi proposto um esquema constituído por estreptomicina, etambutol, terizidona, pirazinamida e uma

* Trabalho realizado no Hospital Nestor Goulart Reis, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, Américo Brasiliense (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcos Abdo Arbex. Rua Voluntários da Pátria, 2104, CEP 14801-320, Araraquara, SP, Brasil.

Tel 55 16 9714-2882. E-mail: arbexma@techs.com.br ou arbex@unifesp.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 8/4/2010. Aprovado, após revisão, em 1/6/2010.

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quinolona (levofloxacina ou ofloxacina).(1,3) Na impossibilidade de se utilizar a estreptomicina, esta é substituída por amicacina.(1,3) Pacientes portadores de tuberculose extensivamente resistente (do inglês extensively drug resistant) devem ser encaminhados para centros de referência terciária para a utilização de esquemas individualizados com fármacos de reserva, que incluem capreomicina, moxifloxacina, ácido para-aminossalicílico e etionamida.(3) Neste artigo de revisão, descreveremos as características principais de cada droga do esquema alternativo utilizado no tratamento da tuberculose, conforme proposto pelo Ministério da Saúde do Brasil e pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,(1,3) assim como os aspectos de sua farmacocinética que sejam relevantes para a compreensão dos seus mecanismos de interação e dos possíveis efeitos adversos.

Aminoglicosídeos (estreptomicina, amicacina, canamicina) 12Mecanismo de ação Os aminoglicosídeos inibem a síntese proteica ao ligar-se de maneira irreversível à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, interferindo na integridade da membrana celular. A resistência surge por mutações no gene rrs, que codifica o 16S RNA ribossomal, e no gene rpsL, que codifica o gene da proteína ribossomal S12.(5,9)

Metabolização e excreção A absorção oral é mínima, e a via de administração é a parenteral. Por administração i.m. a absorção é completa, atingindo o pico sérico máximo em 30-90 min, mas a absorção por essa via pode ser mais lenta com aplicações sucessivas no mesmo local.(2) Sugere-se que, no caso de administração i.v., essa seja realizada em 15-30 min para diminuir o risco de efeitos adversos, como por exemplo, bloqueio neuromuscular (ver também o tópico Efeitos Adversos). A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 10%). Em um período de 24 h, 80-98% do fármaco é excretado por via renal, através de filtração glomerular, como droga inalterada, 1% é excretado pela bile e 1% pelas fezes. A meia-vida da estreptomicina é de 2-3 h, enquanto a meia-vida da amicacina é de 2 h (aumentada, na insuficiência renal, em até 86 h).(2,10,11) J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

Sistema Nervoso Central (SNC) A penetração no líquido cefalorraquidiano (LCR) é baixa, exceto quando as meninges estão inflamadas.(2,10,11)

Efeitos adversos • Ototoxicidade: A reação adversa mais importante causada pelos aminoglicosídeos é ototoxicidade por lesão do VIII par craniano, incluindo lesões vestibulares (vertigem, ataxia e nistagmo) e cocleares que podem levar a surdez. O risco aumenta com a idade, em pacientes desidratados, com queixas auditivas prévias, com duração prolongada do tratamento, com elevada dose total acumulada ou em associação a diuréticos (furosemida e ácido etacrínico).

A lesão vestibular é mais comum e precoce do que a coclear e é mais frequente com o uso da estreptomicina em relação à amicacina. A ototoxicidade obriga a imediata suspensão do medicamento.

(2,10‑13)

• Neurotoxicidade: Os aminoglicosídeos po­­dem causar parestesias peribucais logo após sua admi­nistração. Esse efeito adverso é benigno.(2,10,11) • Nefrotoxicidade: Os aminoglicosídeos produzem efeitos tóxicos renais por acúmulo da substância nos túbulos renais. São mais comuns nos idosos ou em pacientes com patologia renal prévia.

A nefrotoxicidade pode se manifestar clínica e laboratorialmente com oligúria, cilindrúria, proteinúria, diminuição do clearance da creatinina e aumento de ureia e creatinina séricas. Pacientes submetidos a mais de uma dose diária do fármaco, em tratamento de longa duração e com alta dose total acumulada têm maior chance de desenvolver nefrotoxicidade. Ocorre com maior frequência com o uso de amicacina (3,4-8,7%) do que com o de estreptomicina (2% dos pacientes). Sugere-se a suspensão do medicamento.(2,10,14-16) • Bloqueio neuromuscular: Os amino­ glicosídeos podem causar bloqueio neuromuscular levando à insuficiência respiratória. Esse pode ocorrer por infusão rápida da droga i.v., em pacientes em uso concomitante de anestésicos ou bloqueadores neuromusculares (curare e succinilcolina) ou que receberam transfusões de sangue de grande monta com a utilização de citrato como

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha

anticoagulante. Os sais de cálcio podem reduzir esse efeito, mas a ventilação mecânica pode ser necessária.(2,10) • Hipersensibilidade: É rara. Há reação cruzada de hipersensibilidade entre os diferentes fármacos da classe.(2,10,11)

Utilização na gravidez Categoria D. Os aminoglicosídeos cruzam rapidamente a barreira placentária e estão contraindicados na gravidez em virtude da possibilidade de induzir ototoxicidade e nefrotoxicidade no recém-nascido.(2,10,11)

Utilização na amamentação O medicamento deve ser evitado. Apesar da pobre absorção dos aminoglicosídeos por via oral, existe a possibilidade de alterações na flora intestinal do recém-nascido.(2,10,11)

Utilização na insuficiência hepática Podem ser administrados em doses plenas.

Entretanto, pacientes com insuficiência hepática severa devem ser avaliados quanto à possibilidade de síndrome hepatorrenal concomitante.(2,10,11)

Utilização na insuficiência renal Considerando-se que a eliminação do fármaco é quase que exclusivamente por via renal, sugere-se, para os pacientes com clearance de creatinina abaixo de 30 mL/min, o ajuste da dose para 12-15 mg/kg ao dia, entre duas e três vezes por semana. O medicamento é removido por diálise peritoneal e hemodiálise. Para pacientes nessas condições, a dose deve ser ajustada e administrada após o procedimento.(2,10,11)

Interações • Medicamentos: Os efeitos adversos dos aminoglicosídeos em relação a ototoxicidade e nefrotoxicidade podem ser potencializados com a administração simultânea de anfotericina B, vancomicina, cefalosporina, cisplatina e diuréticos de alça (ácido etacrínico e furosemida). Os aminoglicosídeos podem potencializar os efeitos dos bloqueadores neuromusculares.

A administração concomitante desses agentes pode causar depressão respiratória por fraqueza dos músculos respiratórios.

Pacientes portadores de miastenia gravis, botulismo, hipocalcemia, hipocalemia severa ou hipomagnesemia são

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particularmente suscetíveis a esses efeitos adversos. A interação pode ocorrer se o aminoglicosídeo for administrado antes ou depois do bloqueador neuromuscular.

Pacientes em uso de aminoglicosídeos devem ser monitorados para a ocorrência de depressão respiratória durante o período per e pós-operatório.(2,4,10,11,17,18)

Fluoroquinolonas As fluoroquinolonas têm sido utilizadas como drogas de reserva no tratamento da tuberculose desde 1985.(19). Entretanto, trabalhos recentes com as fluoroquinolonas de terceira e quarta geração (levofloxacina, moxifloxacina e gatifloxacina) demonstram seu grande potencial e, consequentemente, o grande interesse da comunidade científica no uso dessas drogas para o tratamento da tuberculose. Após a administração, ocorre sua ampla distribuição no organismo, incluindo a notável propriedade de atingir o interior das células, incluindo os macrófagos, o que explica sua grande atividade sobre as micobactérias intracelulares.(20-22) Não apresentam resistência cruzada com outras drogas antituberculose, e, apesar de estudos in vitro indicarem reações cruzadas entre os diferentes membros da classe,(20-22) a levofloxacina e a moxifloxacina têm sido utilizadas mesmo em situações de resistência prévia do bacilo da tuberculose à ofloxacina.(23,24) As fluoroquinolonas são bactericidas, e a classe apresenta drogas com diversos graus de atividade contra o Mycobacterium tuberculosis. As mais efetivas são moxifloxacina e gatifloxacina e, na sequência, levofloxacina, ofloxacina e ciprofloxacina.(20,23,25) In vitro, a CIM da ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina para o M. tuberculosis é de, respectivamente, 0,5-4,0 µg/mL, 1,0-2,0 µg/mL, 1,0 µg/mL, 0,20-0,25 µg/mL e 0,12-0,50 µg/mL.(21,26).

Estudos recentes mostram que a ciprofloxacina não deve ser indicada para compor o esquema antituberculose.(27) Em regiões com alta prevalência de tuberculose, a administração das fluoroquinolonas como agente único para o tratamento empírico de pacientes com suspeita clínica e radiológica de pneumonia bacteriana tem sido realizada; porém, portadores de tuberculose pulmonar não suspeitada ou não diagnosticada podem ter temporariamente uma melhora dos sintomas respiratórios, atrasando o diagnóstico de tuberculose e selecionando bacilos resistentes a fluoroquinolonas.(28-30) J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

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Mecanismo de ação

SNC

As fluoroquinolonas inibem a atividade da DNA girase ou da topoisomerase II bacteriana, que regula a topologia do DNA e é essencial à sobrevivência da bactéria. A DNA girase torna a molécula de DNA bacteriana compacta e biologicamente ativa. Ao inibir essa enzima, a molécula de DNA deixa de possuir a propriedade de super-helicoidização (do inglês supercoiling) para que possa ocupar um pequeno espaço celular para sua expressão, recombinação e replicação. As extremidades livres do DNA induzem a síntese descontrolada de RNAm e de proteínas, assim como a produção de exonucleases e a degradação cromossomial. Esses fatores levam à morte celular. Também inibem, in vitro, a topoisomerase IV, mas esse fato não contribui para a ação antibacteriana sobre o M. tuberculosis uma vez que essa enzima está ausente no bacilo.(20,21) A resistência bacteriana ocorre rapidamente quando a droga é utilizada como monoterapia ou quando acrescentada em regimes já falidos. Três mecanismos principais explicam a resistência: a) mutação na enzima DNA girase, que passa a não sofrer a ação do antibiótico; b) alteração na membrana celular da bactéria, que se torna impermeável às fluoroquinolonas, diminuindo a difusão da droga para o interior da célula; e c) existência de um mecanismo de efluxo que retira a droga do interior da célula bacteriana.(20)

A penetração no LCR é pobre. A concentração da levofloxacina no LCR é de 16-20% do nível sérico. Entretanto, em caso de meninges inflamadas, os níveis de ciprofloxacina e ofloxacina podem atingir 40-90% dos níveis plasmáticos.(10,31)

Metabolização e excreção As fluoroquinolonas apresentam rápida absorção após a administração oral, atingindo o pico sérico em 1-3 h. A biodisponibilidade varia entre 90% para a moxifloxacina e 99% para a levofloxacina. Apenas uma pequena proporção é metabolizada no fígado para desmetil-ofloxacina, que possui atividade antibacteriana limitada. A excreção é principalmente renal por secreção tubular ou filtração glomerular, e 65-80% da droga é eliminada de forma inalterada. Uma pequena proporção (4-8%) é eliminada pela bile e pelas fezes. A moxifloxacina, entretanto, apresenta metabolização hepática, e a principal via de excreção (60%) é a biliar, sendo que 45% é excretada de forma inalterada (25% na urina e 20% nas fezes). A meia-vida das fluoroquinolonas varia entre 4 h para a ciprofloxacina até 10-13 h para a moxifloxacina.(20-22) J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

Efeitos adversos(10,20,32-36) • Gastrointestinais: São os efeitos colaterais mais comuns envolvendo as quinolonas.

O paciente pode apresentar náuseas, vômitos, aerofagia, anorexia, desconforto abdominal e diarreia, Ocorrem em 3-17% dos pacientes. A colite pseudomembranosa é um evento raro.

• SNC: Podem ocorrer tonturas, cefaleias, insônia, tremores e alterações do humor em 0,9-11% dos pacientes. Alucinações, delírios e convulsões são raros. Deve ser dada maior atenção a esses efeitos em pacientes idosos e aqueles em uso de teofilina ou anti-inflamatórios não esteroides.

• Reações cutâneas e alergias: Podem ocorrer eritema, prurido e rash cutâneo em 0,4-2,2% dos pacientes. Pode haver reação de fototoxicidade com exposição à luz ultravioleta. Urticária, angioedema, reações anafiláticas e vasculites são incomuns.

• Musculoesqueléticos: Artropatias e erosões de cartilagem ocorrem em animais jovens, sobretudo com o uso prolongado e em altas doses, limitando o uso dessas drogas em crianças. Entretanto, o uso dessa classe de drogas tem aumentado em situações especiais, como por exemplo, em crianças com fibrose cística. Nesses casos, somente foi observada artralgia reversível em 2% dos casos. Tendinite e ruptura do tendão de Aquiles têm sido descritas. É um evento raro e bilateral em 50% dos casos.

Frequentemente, isso está associado a fatores predisponentes que incluem uso prévio de corticosteroides, presença de artrite reumatoide ou de insuficiência renal e hemodiálise.

• Cardiovasculares: Pode ocorrer o prolongamento do intervalo QT, levando a taquicardia ventricular, inclusive torsades de pointes. É um evento raro. O prolongamento do intervalo QT é dose dependente. Pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática, miocardiopatia, hipomagnesemia, hipocalemia, em uso de

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha

antiarrítmicos classe IA (procainamida e quinidina) e III (amiodarona e sotalol) ou em uso de terfenadina, eritromicina, cisaprida e antidepressivos tricíclicos devem receber especial atenção.

• Trato urinário: Pode ocorrer nefrite intersticial, associada à presença de eosinófilos e cristais na urina. São eventos raros. Entretanto, pacientes em uso de quinolonas que apresentem desidratação, diarreia e vômitos devem ser supridos com uma quantidade adequada de líquidos.

• Endócrinos: Têm sido descritas alterações nos níveis de glicemia, incluindo hipoglicemia e, menos frequentemente, hiperglicemia sintomática em pacientes diabéticos em uso de hipoglicemiantes orais ou insulina.

• Laboratoriais: Leucopenia e eosinofilia ocorrem em menos de 1% dos casos, e a elevação dos níveis de transaminases pode ocorrer em 1-3% dos pacientes. Raramente a terapia é interrompida devido a essas alterações.

Utilização na gravidez Categoria C. Em principio, não devem ser usadas na gravidez. Não há evidência de aumento da incidência de anormalidades para crianças de mães tratadas com fluoroquinolonas, mas estudos em animais com ciprofloxacina sugerem que há riscos de lesão das cartilagens articulares do feto e consequente artrite juvenil e lesões articulares. As fluoroquinolonas só deverão ser usadas durante a gravidez quando os benefícios do tratamento se sobrepuserem aos riscos potenciais. A decisão para o uso da droga só poderá ser liberada após a discussão com clínicos com grande experiência no manejo da tuberculose.(2,10)

Utilização na amamentação A ofloxacina é excretada no leite mater­­no.

Não há dados quanto a levofloxacina e moxifloxacina. Considerando-se os potenciais efeitos adversos das drogas para a criança, a Organização Mundial da Saúde (OMS) sugere seu uso somente em caso de vital utilidade para a mãe.(2,10)

(37)

Utilização na insuficiência hepática Podem ser utilizadas sem restrições em pacientes portadores de insuficiência hepática leve e moderada (Child-Pugh classes A e B).

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Todavia, em caso de doença hepática severa (Child-Pugh C), como no caso de qualquer outra droga, o paciente deve ser avaliado com frequência, clínica e laboratorialmente.(2,10)

Utilização na insuficiência renal A dose deve ser ajustada. A OMS sugere que, na vigência de insuficiência renal com clearance da creatinina menor que 30 mL/min, a dose de ofloxacina seja ajustada para 600-800 mg três vezes por semana, e a dose de levofloxacina seja ajustada para 750-1.000 mg três vezes por semana. Não é necessário ajustar a dose da moxifloxacina. As quinolonas não são removidas por diálise peritoneal ou hemo­diálise.(33)

Interações(2,34,35,38,39) (levofloxacina e moxifloxacina) não inibem o sistema enzimático citocromo P450 e, portanto, não apresentam interação com as drogas acima citadas. Apesar disso, sugere-se monitorar com mais rigor o international normalized ratio em caso da administração conjunta com anticoagulantes orais. A probenecida e a cimetidina podem aumentar os níveis séricos das quinolonas. A administração concomitante de anti-inflamatórios não hormonais pode aumentar o estímulo no SNC e aumentar a possibilidade de convulsões.

Cicloserina/terizidona A cicloserina/terizidona, sintetizada em 1952, é um análogo estrutural do aminoácido D-alanina, componente importante para a formação da membrana celular bacteriana. A terizidona é a combinação de duas moléculas de cicloserina. Não apresenta reação cruzada com os outros tuberculostáticos. A CIM para o M. tuberculosis é de 5-20 mg/mL. Tem ação bacteriostática nas doses usuais.(2,5,40,41)

Mecanismo de ação Atua por competição, inibindo as enzimas D-alanil-D-alanina sintetase, alanina racemase e alanina permease, imprescindíveis para a síntese do peptidoglicano que confere rigidez e estabilidade à membrana celular do M. tuberculosis. Os mecanismos de resistência em relação ao M. tuberculosis não estão bem esclarecidos. Supõe-se que se deva à mutação genética das enzimas acima citadas.(2,5,41) J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

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Metabolização e excreção

Utilização na gravidez

Tem rápida absorção após administração oral, e a biodisponibilidade é de 70-90%. Os níveis plasmáticos máximos ocorrem em 3-4 h após a ingestão. A meia-vida é de 10 h. Não se liga às proteínas plasmáticas. É pouco metabolizada por via hepática. A maior parte da dose (70%) é excretada pelo rim de forma inalterada no prazo de 72 h. Uma pequena quantidade é eliminada pelas fezes.(2,10,41)

Categoria C. Não apresenta efeitos teratogênicos em animais de laboratório.

Atravessa a barreira placentária, e não há dados sobre sua segurança em relação ao feto. A medicação deverá ser utilizada apenas quando não há alternativa terapêutica.(2,10,42)

SNC A concentração no LCR é próxima a da concentração sérica.(10)

Efeitos adversos • SNC: Apresenta efeitos adversos neurológicos (cefaleia, vertigem, disartria, sonolência, convulsão, confusão mental e déficit de memória) e psiquiátricos (estados psicóticos com reações catatônicas, paranoides e depressivas, com risco de suicídio) que ocorrem, sobretudo, quando a dose diária ultrapassa 500 mg ou quando se associam outros fármacos neurotóxicos, como isoniazida ou etionamida. Estão descritos casos de neuropatia periférica e de alterações de pressão e da quantidade de proteínas no LCR. A administração de piridoxina pode ajudar a prevenir os efeitos neurotóxicos, sendo preconizada a dose de 100-200 mg/dia. O fármaco deve ser administrado sob vigilância estreita em pacientes com antecedentes de epilepsia, perturbações mentais graves, tendências suicidas ou alcoolismo. Em caso de crises convulsivas precipitadas pela droga, suspender temporariamente o fármaco, introduzir terapêutica anticonvulsivante e reiniciar o medicamento em doses menores. Em caso de sintomas psicóticos, suspender a droga entre uma e quatro semanas e iniciar o uso de antipsicóticos até o controle dos sintomas. Se necessário, reduzir a dose caso não interfira no esquema terapêutico. Eventualmente, é necessário associar medicação antipsicótica até o final do tratamento. Os familiares e os profissionais da saúde devem estar atentos para a detecção precoce de alterações de personalidade ou sinais de sintomas depressivos.(2,10,42,43) • Efeitos cutâneos: Podem ocorrer rash cutâneo e síndrome de Stevens-Johnson.

São eventos raros.(2,42,43) J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

Utilização na amamentação A Academia Americana de Pediatria considera a droga compatível com a amamentação. A criança deve receber doses suplementares de piridoxina.(2,10,42,44)

Utilização na insuficiência hepática Pode ser usada sem precauções, exceto em pacientes com hepatite por alcoolismo ou em pacientes com risco elevado de convulsões.(2,10)

Utilização na insuficiência renal A dose deve ser ajustada. Em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/ min, recomenda-se a dose de 250 mg/dia ou 500 mg três vezes por semana. Essas doses não estão bem estabelecidas. O paciente deve ser acompanhado com atenção para a detecção de sinais de neurotoxicidade.(2,10,42) O fármaco é removido por hemodiálise na proporção de 56% e, nessas condições, a administração deve ser feita após o procedimento na dose de 500 mg três vezes por semana.(45)

Interações • Alimentos: Os alimentos aumentam em 3,5 vezes o tempo de absorção da droga, e o pico de concentração máxima pode diminuir em 35%. Suco de laranja (e provavelmente outras bebidas ácidas) reduz em 15% esse pico. Aconselha-se, quando possível, a administração da droga com água e longe das refeições.(46) • Antiácidos: Os antiácidos não interferem significativamente na absorção e na concentração da droga.(46) • Medicamentos: Há evidências de que a associação com etionamida e isoniazida possa potencializar os efeitos neurotóxicos desses medicamentos. Pode aumentar os níveis séricos das fenitoínas e dos anticoagulantes orais, assim como diminuir o da piridoxina. A dose deve ser ajustada

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha

para pacientes em uso de anticonvulsivantes e neurolépticos; porém, em virtude dos possíveis efeitos do fármaco sobre o SNC, convém manter o paciente sob estreita vigilância, observando os possíveis efeitos colaterais da associação. A associação com quinolonas pode agravar os efeitos sobre o SNC. A associação com álcool aumenta o risco de convulsões.(2,10,42)

Etionamida É utilizada no tratamento da tuberculose desde 1956 como droga de segunda linha. É um pró-fármaco inativo com estrutura análoga à isoniazida, porém sem resistência cruzada com a mesma, e necessita ser ativada pela enzima bacteriana EthA, uma monoxigenase contendo FAD, e é NADPH específica. Atua nos bacilos intra e extracelulares. A CIM para o M. tuberculosis é 0,6-2,5 µg/mL. Nas doses usuais, é um fármaco bacteriostático.(5,47)

Mecanismo de ação Embora seja semelhante à isoniazida, inibe a atividade do gene inhA do M. tuberculosis.

Apesar de os mecanismos de inibição diferirem, o resultado é o mesmo: inibição da síntese proteica, impedindo a biossíntese do ácido micólico com o comprometimento da membrana celular bacteriana. A resistência à etionamida é devido a alterações genéticas na EthA. Cepas de M. tuberculosis com resistência à isoniazida por alterações do gene katG (enzima catalase/ peroxidase) permanecem sensíveis à etionamida, indicando que as enzimas responsáveis pela ativação da isoniazida e da etionamida são diferentes.(5,21,47)

Metabolização e excreção A absorção após a administração oral é rápida e completa, atingindo o pico sérico em torno de 1 h. A ligação às proteínas plasmáticas é em torno de 30%, e a biodisponibilidade é de 80%. É metabolizada no fígado e excretada pela urina, sendo 1-5% como droga ativa (inalterada) e o restante sob a forma metabolizada. Sua meia-vida é de 2 h.(2,47)

SNC Atinge níveis no LCR semelhantes aos no plasma.(2,10,47)

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Efeitos adversos • Efeitos gastrointestinais: Produzem efeitos gastrointestinais intensos, incluindo sabor metálico, salivação excessiva, náuseas, vômitos (frequentemente severos), perda de apetite e dor abdominal. Os sintomas melhoram se o medicamento for ingerido junto às refeições ou antes de dormir.

Eventualmente, pode ser recomendável o aumento progressivo das doses até atingir a dose plena e/ou utilizar anti­emé­ticos.

(2,10,39,42)

• Hepatotoxicidade: A etionamida apresenta estrutura similar à isoniazida e, em consequência desse fato, pode causar efeitos colaterais similares. A hepatotoxicidade (hepatite tóxica) pode ocorrer em aproximadamente 4,3% dos pacientes, sobretudo quando há patologia hepática ou alcoolismo prévio. A alteração hepática pode ocorrer em até cinco meses após o inicio do tratamento com o fármaco, e questiona-se se por toxicidade direta ou por hipersensibilidade. O quadro hepático habitualmente regride com a suspensão da droga.(2,10,39) • Neurotoxicidade: Neurite periférica, neurite óptica, diplopia, irritabilidade, ansiedade, depressão, alucinação, convulsões e psicose foram descritas em 1-2% dos pacientes.

Deve ser administrada com precaução em pacientes com instabilidade mental prévia. Os efeitos neurológicos podem ser minimizados com a administração de 50-100 mg de piridoxina/dia.(2,10,47) • Cardiovasculares: Pode ocorrer hipotensão postural.(43,48) • Efeitos endócrinos: Podem ocorrer ginecomastia, alopecia, hipotireoidismo, impotência e menorragia. A etionamida dificulta o controle da glicemia em pacientes portadores de diabetes mellitus.

(2,10,49)

• Reações cutâneas: Podem ocorrer acne, fotossensibilidade e exantema.

Trombocitopenia e púrpura têm sido relatadas esporadicamente.(2,10,49)

Utilização na gravidez Categoria C. Cruza a barreira placentária. O uso de etionamida durante a gravidez é controverso.

Em roedores, doses altas de etionamida estão associadas a efeitos teratogênicos. Em J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

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Quadro 1 - Abordagem dos efeitos secundários das drogas antituberculose mais comuns de acordo com a sintomatologia.(57,58,59) Efeitos secundários Controle Provável droga Continuar o tratamento com as drogas, responsável Menores reavaliar as doses.

Anorexia, náuseas, dor abdominal Rifampicina, pirazinamida Ingerir os comprimidos ao deitar, ou após e isoniazida pequenas refeições. Aconselhar o paciente a ingerir o medicamento lentamente com pequenos goles de água. Se os sintomas persistirem ou piorarem, se surgirem sinais de vômitos ou sangramento, considerar como um efeito maior.

Artralgia Pirazinamida Ácido acetilsalicílico ou anti-inflamatório não esteroide ou paracetamol.

Piridoxina (50-75 mg) diária.

Sensação de queimação, dormência Isoniazida ou formigamento nos pés e nas mãos Sonolência Isoniazida Tranquilizar. Ingerir o medicamento antes de deitar.

Urina de cor laranja ou vermelha Rifampicina No inicio do tratamento, os pacientes devem ser avisados que esse fato acontece e é normal.

Rifampicina em doses Utilizar rifampicina diariamente.

Síndrome flu-like (febre, calafrios, cefaleia, indisposição e artralgia) intermitentes Prurido cutâneo Isoniazida e rifampicina Orientar. Usar anti-histamínicos.

Hiperuricemia (com ou sem Pirazinamida Orientar. Dieta hipopurínica. Ácido sintomas) acetilsalicílico.

Suspender o medicamento responsável e Maiores realizar nova avaliação clínica.

Rash cutâneo com ou sem prurido Estreptomicina, isoniazida, Suspender os fármacos. rifampicina e pirazinamida Surdez (excluída a possibilidade de Estreptomicina Suspender a estreptomicina. rolha de cerúmen, por otoscopia) Vertigem e nistagmo Estreptomicina Suspender a estreptomicina.

Icterícia (excluídas outras causas) e Rifampicina, isoniazida e Suspender as drogas antituberculosas. hepatite pirazinamida Reiniciar sequencialmente.

Confusão (suspeitar de insuficiência A maioria das drogas Suspender as drogas até o desaparecimento hepática aguda induzida pelas antituberculose dos sintomas. Solicitar provas funcionais drogas se existir icterícia) hepáticas e tempo de protrombina. Reiniciar os fármacos sequencialmente.

Alterações visuais (excluídas outras Etambutol Suspender o etambutol. causas) Choque, púrpura, insuficiência renal Rifampicina Suspender a rifampicina. aguda Oligúria Estreptomicina Suspender a estreptomicina.

Rabdomiólise com mioglobulinúria e Pirazinamida Suspender a pirazinamida. insuficiência renal

humanos, dois estudos revisando 47 casos não mostraram efeitos deletérios, mas há um relato de sete malformações em recém-nascidos em 23 pacientes após o uso materno da droga.

(50,51) A etionamida só deverá ser usada durante

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a gravidez quando os benefícios do tratamento se sobrepuserem aos riscos potenciais. A decisão para o uso da droga só poderá ser liberada após a discussão com clínicos com grande experiência no manejo da tuberculose.(2,10,47,49)

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha

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Utilização na amamentação

Metabolização e excreção

Não há dados sobre a concentração da droga no leite materno. Aconselha-se evitar o uso do medicamento nesse período.(2,39,51)

Não é absorvida por via oral. É administrada i.m., e a absorção pode ser retardada em casos da utilização do mesmo local de aplicação repetidamente. A distribuição tissular não é totalmente conhecida. Atinge o pico sérico em 1-2 h, a meia-vida plasmática é de 4-6 h em pacientes com função renal normal, podendo atingir até 55 h nos casos de insuficiência renal.

A maior parte da dose (50-60%) é excretada por filtração glomerular 12 h após a administração, e uma pequena parte é excretada por via biliar.(2,52)

Utilização na insuficiência hepática Deve ser utilizada com precaução em pacientes portadores de doenças hepáticas e sob monitoração contínua.(2,10)

Utilização na insuficiência renal Em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min ou que estão em hemodiálise, a dose deve ser reduzida para 250-500 mg/dia. O fármaco não é removido por hemodiálise.(2,10,45)

Interações • Alimentos: Os efeitos dos alimentos na bio­dis­ponibilidade da droga são míni­mos.

(34)

• Antiácidos: Os antiácidos não interferem na absorção da droga.(34) • Medicamentos: A associação com terizidona ou isoniazida pode potencializar os efeitos neurotóxicos de medicamentos (alucinações, irritabilidade, tremores, depressão, convulsões, psicose e neuropatia periférica). A associação com ácido para-aminossalicílico pode aumentar a toxicidade hepática e a possibilidade de hipotireoidismo. A associação com álcool pode produzir reações psicóticas.(2,44)

Capreomicina Antibiótico polipeptídico obtido a partir do Streptomyces capreolus e utilizado como tuberculostático desde 1959. A CIM para o M. tuberculosis é de 10 µg/mL. A capreomicina possui estrutura química diferente dos aminoglicosídeos, mas, entre os dois grupos, existe uma grande semelhança com relação à atividade antibacteriana e aos efeitos adversos. Não apresenta reação cruzada com estreptomicina, mas pode apresentar reação cruzada com algumas cepas resistentes a amicacina e canamicina.(8,52,53)

Mecanismo de ação O mecanismo de ação é pouco conhecido.

Acredita-se que seja ativa por interferir na síntese proteica bacilar.(52)

SNC Atinge o LCR somente quando as meninges estão inflamadas.(2)

Efeitos adversos Nefrotoxicidade (20-25% dos pacientes), dano tubular renal, proteinúria, distúrbios eletrolíticos, urticária e rash maculopapular são frequentes.(2,10) Ototoxicidade (sobretudo vestibular), alte­ rações eletrolíticas (queda nos níveis séricos de cálcio, magnésio e potássio), dor, edema e abscesso no local das aplicações são ocasionais.(2,10)

Utilização na gravidez Categoria C. É menos ototóxica em adultos do que os aminoglicosídeos. Ainda assim, deve ser evitada na gestação, pois não se sabe se esses dados podem ser extrapolados para a saúde do feto. Se for essencial o uso de algum agente injetável na gestação, a capreomicina deve ser a primeira escolha.(2,10)

Utilização na amamentação As concentrações da droga no leite materno não são conhecidas. Deve ser evitada.(2,10)

Utilização na insuficiência hepática Não é necessário o ajuste de doses.(10)

Utilização na insuficiência renal Deve ser usada com bastante cautela em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min ou em hemodiálise. Nessas situações, a dose deve ser ajustada para 12-15 mg/kg em duas ou três doses semanais. O fármaco é retirado por diálise e deve ser administrado após essa.(2,10) J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

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Interações Medicamentos: Não deve ser administrada com bloqueadores neuromusculares, amino­ glicosídeos e polimixina B pela possibilidade de efeitos tóxicos aditivos.(2,10)

Ácido para-aminossalicílico É utilizado como tuberculostático desde 1946. A partir de 1955 e por quase 15 anos, o ácido para-aminossalicílico foi considerado como droga de primeira linha em um esquema que associava isoniazida e estreptomicina. O ácido para-aminossalicílico é utilizado como ácido ou como sal de sódio. É bacteriostático, e a CIM para o M. tuberculosis é de 1 µg/mL. Atua preferencialmente nos bacilos extracelulares.

Atualmente, a medicação pode ser oferecida em grânulos acondicionados em envelopes de 4 g em substituição às antigas cápsulas de 500 mg.(2,5,8,54)

especialmente em associação com etionamida, são comuns. A função tireoidiana volta ao normal após a retirada da droga.(2,10) Hepatite (0,3-0,5%), reações alérgicas (febre, rash e prurido), anemia hemolítica, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia, síndrome de má absorção e aumento de volume da tireoide são raros, assim como efeitos adversos cardiovasculares (pericardite), neurológicos (encefalopatia), respiratórios (pneumonia eosinofílica) e oculares (neurite óptica). Deve ser usado com cautela em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase e em pacientes alérgicos à aspirina.(2,10,55)

Utilização na gravidez Categoria C. Existem relatos de anomalias congênitas quando administrado no primeiro trimestre da gestação. O fármaco deve ser usado somente quando não houver alternativa terapêutica.(2,10)

Mecanismo de ação

Utilização na amamentação

Ainda não está elucidado, acreditando-se que seja por interferência na síntese de ácido fólico bacilar e por inibição da captação de ferro.

É secretado no leite materno (1/70 da concentração plasmática materna). Pode ser utilizado.(44)

(2,54)

Metabolização e excreção É administrado por via oral. A forma granular é mais bem tolerada do que a forma em cápsulas.

A ingestão de 4 g na forma granular leva a uma concentração sérica máxima do fármaco de 20-60 µg/mL após 4-6 h. A ingestão em forma em cápsulas atinge o pico sérico em 1,5-2,0 h. A meia-vida é de 1 h, e as concentrações plasmáticas são desprezíveis após 4-5 h, o que justifica a necessidade de doses de 10-12 g para manter a atividade bacteriostática. A metabolização é intestinal e hepática, via acetilação, para ácido N-acetil-para-aminossalicílico. A excreção (mais de 80%) é renal através de filtração glomerular e secreção tubular.(2,54-56)

SNC A concentração no LCR atinge 10-50% da concentração plasmática em presença de inflamação meníngea.(2,10)

Efeitos adversos Efeitos gastrointestinais (anorexia, diarreia, náuseas e vômitos) e hipotireoidismo, esse último J Bras Pneumol. 2010;36(5):641-656

Utilização na insuficiência hepática Utilizar com cautela. É necessário monitorar as enzimas hepáticas.(10)

Utilização na insuficiência renal Não é necessário o ajuste de doses. Entretanto, o fármaco pode exacerbar a acidose e a cristalúria em pacientes portadores de insuficiência renal grave. O ácido para-aminossalicílico sódico pode também aumentar a volemia nessa situação.(2,10)

Interações • Alimentos: Os alimentos aumentam a absorção do fármaco. Pode ser administrado com água, suco de laranja ou alimentos gordurosos.(46) • Antiácidos: Não interferem na absorção da droga.(46) • Medicamentos: A digoxina pode reduzir a absorção do ácido para-aminossalicílico.

A etionamida pode aumentar a toxicidade hepática e hipotireoidismo. A isoniazida provoca aumento da acetilação, resultando em aumento do seu nível sérico. O uso concomitante de inibidores da enzima conversora de angiotensina pode causar

Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha

redução do efeito anti-hipertensivo, e o uso de bloqueadores dos canais de cálcio pode aumentar o efeito anticoagulante do ácido para-aminossalicílico. O uso concomitante de inibidores de anidrase carbônica pode causar uma potencialização dos efeitos adversos de ambos os lados, assim como o de corticosteroides sistêmicos, com o aumento dos efeitos adversos, sobretudo os gastrointestinais. Os diuréticos de alça podem ter seu efeito reduzido e, inversamente, podem aumentar o nível sérico do ácido para-aminossalicílico. Os anti-inflamatórios não esteroides não seletivos, com exceção do diclofenaco, podem aumentar os efeitos adversos do ácido para-aminossalicílico. O ácido para-aminossalicílico pode aumentar os efeitos hipoglicemiantes da sulfonilureia e também aumentar o risco de sangramento quando utilizado em associação com anticoagulantes orais, trombolíticos e salicilatos.(2,10) O Quadro 1 mostra os efeitos adversos mais comuns dos principais fármacos tuberculostáticos e as condutas recomendadas de acordo com a sintomatologia.(57-59) O Anexo 1 mostra um resumo das interações medicamentosas das drogas antituberculose.

(10,17,38,39,60)

Considerações finais Os fármacos utilizados para o tratamento da tuberculose multirresistente são geralmente menos eficazes, mais tóxicos e mais dispendiosos do que os fármacos do esquema básico. Essas características tornam o tratamento mais longo, com um custo monetário mais elevado (até 100 vezes mais) e com uma possibilidade maior de eventos adversos, além de diminuição da aderência e aumento da falência. A relação paciente/equipe de saúde, o reconhecimento precoce dos efeitos adversos e o conhecimento das particularidades farmacológicas das drogas envolvidas permitem a adoção da conduta mais adequada em cada caso e para cada paciente, evitando-se, assim, reações potencialmente fatais.

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Sobre os autores Marcos Abdo Arbex

Médico. Disciplina de Clínica Médica, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina.

Pneumologista. Hospital Estadual Nestor Goulart Reis, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, Américo Brasiliense (SP) Brasil.

Marília de Castro Lima Varella

Professora Assistente. Disciplina de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes, Mogi das Cruzes (SP) Brasil.

Hélio Ribeiro de Siqueira

Professor Visitante. Disciplina de Pneumologia e Tisiologia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Médico Responsável. Ambulatório de Tuberculose, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Fernando Augusto Fiúza de Mello

Diretor. Instituto Clemente Ferreira, Coordenadoria de Controle de Doenças, Secretaria de Estado da Saúde do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Anexo 1 - Interação medicamentosa dos tuberculostáticos com alimentos e outras drogas.(10,17,38,39,60) Rifampicina Alimentos (diminui a absorção da rifampicina) Ácido para-aminossalicílico (diminui absorção da rifampicina) Amiodarona (diminui o nível sérico da amiodarona) Anticoagulante oral (diminui o nível sérico do anticoagulante) Anticoncepcional (diminui o nível sérico do contraceptivo) Anticonvulsivante (diminui o nível sérico do anticonvulsivante) Antidepressivos tricíclicos (diminui o nível sérico dos antidepressivos) Antipsicóticos (diminui o nível sérico dos antipsicóticos) Barbitúricos e benzodiazepínicos (diminui os níveis séricos dos barbitúricos e benzodiazepínicos) Beta-bloqueador (diminui o nível sérico do beta-bloqueador) Ciclosporina (diminui o efeito da ciclosporina) Cetoconazol (diminui o nível sérico do cetoconazol) Codeína (diminui o nível sérico da codeína) Corticoides (diminui o nível sérico do corticóide) Dapsona (possível diminuição do nível sérico da dapsona) Digital (diminui o nível sérico do digital) Diltiazem (diminui o nível sérico do diltiazem) Enalapril (diminui o nível sérico do enalapril) Estatinas (diminui o nível sérico das estatinas) Fluconazol (diminui o nível sérico do fluconazol) Haloperidol (diminui o nível sérico do haloperidol) Hipoglicemiantes orais (diminui o nível sérico dos hipoglicemiantes) Itraconazol (diminui o nível sérico do itraconazol) Metadona (diminui o nível sérico da metadona) Morfina (diminui o nível sérico da morfina) Narcóticos e analgésicos (diminui o nível sérico dos narcóticos e analgésicos) Propafenona (diminui o nível sérico da propafenona) Nifedipina (diminui o nível sérico da nifedipina) Quinidina (diminui o nível sérico da quinidina) Teofilina (diminui o nível sérico da teofilina) Verapamil (diminui o nível sérico do verapamil) Isoniazida + cetoconazol (maior hepatotoxicidade) Etionamida (maior hepatotoxicidade) Fenil-hidantoína (maior hepatotoxicidade) Isoniazida (maior hepatotoxicidade) Sulfas (maior hepatotoxicidade) Pirazinamida (maior excreção do ácido úrico) Efavirenz (diminui o nível sérico do efavirenz) Lopinavir/Ritonavir (diminui os níveis séricos do lopinavir) Indinavir (diminui os níveis séricos do indinavir) Lopinavir/Ritonavir (diminui os níveis séricos do lopinavir) Nelfinavir (diminui os níveis séricos do nelfinavir) Saquinavir (diminui os níveis séricos de saquinavir) Zidovudine (diminui os níveis séricos de zidovudine)

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Drogas antituberculose: Interações medicamentosas, efeitos adversos e utilização em situações especiais. Parte 2: Fármacos de segunda linha

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Isoniazida Alimentos (diminui a absorção da isoniazida) Acido valproico (aumenta a concentração sérica do ácido valproico) Antiácidos/hidróxido de alumínio (diminui a absorção da isoniazida) Anticoagulante oral (aumenta a concentração sérica do anticoagulante) Benzodiazepínicos (aumenta a concentração sérica de benzodiazepínicos) Enflurano (possibilidade de nefrotoxicidade) Carbamazepina (aumenta a concentração sérica da carbamazepina) Corticóides (diminui o nível sérico da isoniazida) Cetoconazol (diminui a concentração sérica do cetoconazol) Cicloserina (maior neurotoxicidade) Diazepam (aumenta a concentração sérica do diazepam) Dissulfiram (possibilidade de eventos psicóticos) Fenitoína (aumenta a concentração sérica da fenitoína) Levodopa (aumenta a concentração sérica das catecolaminas) Paracetamol (maior hepatotoxicidade) Rifampicina (maior hepatotoxicidade) Teofilina (aumenta a concentração da teofilina) Queijos e vinho tinto (inibição da monoamino-oxidase) Peixes (aumento concentração de histamina) Pirazinamida Alopurinol (diminuição do efeito do alopurinol, a pirazinamida aumenta níveis séricos do ácido úrico) Colchicina (diminuição do efeito da colchicina, a pirazinamida aumenta níveis séricos do ácido úrico) Ciclosporina (diminui a concentração sérica da ciclosporina) Cetoconazol (maior hepatotoxicidade) Etionamida (pode incrementar os efeitos adversos da etionamida) Rifampicina (maior hepatotoxicidade) Isoniazida (maior hepatotoxicidade) Etambutol Antiácidos (diminui a absorção do etambutol) Etionamida (aumenta a possibilidade dos efeitos neurotóxicos do etambutol) Pirazinamida (aumenta a possibilidade de hepatotoxicidade) Didanosina e zalcitabina (potencializa a neurite periférica) Aminoglicosídeos (estreptomicina, amicacina) Aciclovir (maior possibilidade de nefrotoxicidade) Ácido etacrínico (maior possibilidade de ototoxicidade) Anfotericina (maior possibilidade de nefrotoxicidade) Anticoagulantes orais (maior efeito do anticoagulante) Anti-inflamatórios não esteroides (maior possibilidade de ototoxicidade e nefrotoxicidade) Capreomicina (maior possibilidade de ototoxicidade e nefrotoxicidade) Cefalosporinas (maior possibilidade de nefrotoxicidade) Cisplatina (maior possibilidade de nefrotoxicidade) Ciclosporina (maior possibilidade de nefrotoxicidade) Furosemida (maior possibilidade de ototoxicidade) Metotrexato (possível aumento da toxicidade do metotrexato) Polimixinas (maior nefrotoxicidade) Vancomicina (maior ototoxicidade e nefrotoxicidade) Bloqueadores neuromusculares (efeito aditivo)

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Arbex MA, Varella MCL, Siqueira HR, Mello FAF

Etionamida Álcool (aumento da possibilidade de reações psicóticas) Antituberculostáticos (maiores efeitos adversos) Isoniazida (aumento temporário da concentração sérica da isoniazida) Ácido para-aminossalicílico (aumenta a possibilidade de hipotireoidismo) Terizidona (aumenta a possibilidade de efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso central) Dapsona (potencializa a neurite periférica) Cicloserina (terizidona) Álcool (aumento dos efeitos do álcool e tonturas) Anticoagulante (aumento da concentração sérica do anticoagulante) Etionamida (possibilidade de aumento dos efeitos tóxicos no sistema nervoso central) Fenitoína (aumento da concentração sérica da fenitoína) Isoniazida (possibilidade aumento dos efeitos tóxicos no sistema nervoso central) Vitamina B6 (aumenta o clearance da vitamina B6) Quinolonas Antiácidos com cátions Ca, Mg, Al, Fe (diminui a absorção das quinolonas) Sucralfato (diminui a absorção das quinolonas) Medicamentos metabolizados pelo citocromo P450: Ciclosporina, teofilina, varfarina, fenitoína, sulfonilureia (aumento da ação desses medicamentos) Anti-inflamatórios não esteróides (aumento da estimulação do sistema nervoso central e possíveis convulsões) Probenecida (aumento dos níveis séricos da quinolona) Teofilina (aumento dos níveis séricos da teofilina) Capreomicina Bloqueadores neuromusculares (aumento dos efeitos adversos de ambas as drogas) Aminoglicosídeos (aumento dos efeitos adversos de ambas as drogas) Polimixina B (aumento dos efeitos adversos de ambas as drogas) Acido para-aminossalicílico Anticoagulantes (possibilidade de aumentar o efeito anticoagulante) Digoxina (diminui o nível sérico da digoxina) Corticosteroides (possibilidade de aumentar efeitos adversos do corticosteroides) Etionamida (aumenta a possibilidade de hipotireoidismo e hepatotoxicidade) Isoniazida (possibilidade de aumentar o nível sérico da isoniazida) Probenecida (aumenta a concentração sérica do ácido para-aminossalicílico) Vitamina B12 (diminui o nível sérico da vitamina B12) Sulfonilureia: (pode aumentar os efeitos hipoglicemiantes da sulfonilureia)

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Relato de Caso Pneumonia lipoide secundária ao uso prolongado de óleo de prímula* Lipoid pneumonia secondary to long-term use of evening primrose oil Marcelo Fouad Rabahi, Andreia Alves Ferreira, João Gabriel Piccirilli Madeira, Paulo Menzel Galvao, Sebastião Alves Pinto

Resumo A pneumonia lipoide é uma doença pouco diagnosticada, causada pela aspiração de partículas oleosas para dentro dos pulmões. Os casos relatados têm sido relacionados ao uso de óleo mineral como laxativo, mas outras soluções oleosas também podem causar a doença. Relatamos o caso de uma paciente de 50 anos com queixa de tosse produtiva, sendo diagnosticada inicialmente com hiper-reatividade brônquica e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE). A paciente foi submetida a tratamento para DRGE. Devido à persistência da tosse, a paciente foi submetida a TC de tórax, fibrobroncoscopia e biópsia pulmonar a céu aberto, sendo diagnosticada com pneumonia lipoide. A paciente foi questionada quanto ao uso de substâncias oleosas, relatando o uso crônico de óleo de prímula. Com a suspensão do uso da substância e a continuidade do tratamento para DRGE, houve melhora do quadro.

Descritores: Pneumonia Lipoide; Tosse; Óleos vegetais.

Abstract Lipoid pneumonia is an underdiagnosed disease that is caused by the aspiration of lipid particles into the lungs.

Although most of the reported cases have been associated with the use of mineral oil as a laxative, other lipid substances can also cause the disease. We report the case of a 50-year-old female patient with a complaint of productive cough who was initially diagnosed with bronchial hyperresponsiveness and gastroesophageal reflux disease (GERD). The patient was treated for GERD. Because the productive cough persisted, the patient underwent chest CT, fiberoptic bronchoscopy, and open lung biopsy. She was diagnosed with lipoid pneumonia. The patient was questioned regarding the use of lipid substances, and she reported the chronic use of evening primrose oil.

After the discontinuation of the substance and the maintenance of GERD treatment, her condition improved.

Keywords: Pneumonia, lipid; Cough; Plant oils.

Introdução

Relato de caso

A microaspiração de substâncias lipídicas pode levar a pneumonia lipoide.(1) Os casos descritos têm sido relacionados ao uso terapêutico de óleo mineral como laxativo por indivíduos que apresentam constipação crônica. Entretanto, outras formas de tratamento com formulações lipídicas podem estar implicadas. Relata-se o caso de uma paciente com pneumonia lipoide exógena crônica secundária ao uso de óleo de prímula.

Paciente feminina, 50 anos, natural e procedente de Goiânia (GO), sem história de tabagismo. Há mais de 2 anos apresentava quadro de tosse produtiva, sem outras queixas.

Ao exame físico, o único achado foi presença de estertores finos esparsos à ausculta pulmonar.

Após a investigação inicial, foi feito o diagnóstico de hiper-reatividade brônquica associada à doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), confirmado por broncoscopia pela

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcelo Fouad Rabahi. Avenida B, 483, Setor Oeste, CEP 74110-030, Goiânia, GO, Brasil.

Tel 55 62 3521-3333. E-mail: mfrabahi@terra.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 4/3/2010. Aprovado, após revisão, em 24/5/2010.

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Rabahi MF, Ferreira AA, Madeira JGP, Galvao PM, Pinto SA

presença de espessamento da comissura posterior, que também evidenciou muco amarelado nos brônquios do lobo médio e na língula. Foi iniciado o tratamento com omeprazol (40 mg/dia), domperidona e corticosteroide inalatório, e a paciente apresentou melhora parcial do quadro.

Como persistia a tosse, foi realizada TC de tórax, que evidenciou opacidades em lobo médio, segmento inferior da língula e segmento anterior do lobo superior direito, assim como espessamento das bainhas peribrônquicas, e sinais de impactação mucoide (Figura 1). Em seguida, nova fibrobroncoscopia foi realizada, demonstrando que uma grande quantidade de muco amarelado difuso persistia, e a análise microbiológica revelou o crescimento de Staphylococcus aureus (50.000 UFC/mL).

A paciente foi submetida a tratamento com ciprofloxacina (500 mg, 12/12 h) por 21 dias, permanecendo sintomática após seu término.

Por haver recorrência do quadro, foi realizada uma biópsia pulmonar a céu aberto, cujo estudo histopatológico revelou um denso infiltrado inflamatório linfoplasmocitário peribronquiolar e granuloma lipídico, levando ao diagnóstico de pneumonia lipoide (Figura 2).

O diagnóstico foi confirmado pelo estudo do lavado broncoalveolar, que mostrou macrófagos espumosos circundados por neutrófilos e restos celulares (Figura 3).

Mesmo diante do diagnóstico de DRGE, tal dado não fora suficiente para definir a causa da pneumonia lipoide. Após nova indagação, a paciente referiu o uso de um fitoterápico para o tratamento de síndrome da tensão pré-menstrual e ansiedade há 12 anos. Solicitada para que trouxesse a medicação, constatou-se que se tratava de óleo de prímula.

O uso do óleo de prímula foi suspenso, e o tratamento antirrefluxo foi mantido, com melhora progressiva do quadro.

Figura 1 - TC de tórax mostrando opacidades no lobo médio e no segmento inferior da língula.

do interstício devido ao acúmulo de materiais oleosos nos alvéolos.(3) A pneumonia lipoide crônica tem sido encontrada em pacientes que fizeram uso, por um longo período de tempo, de óleo mineral como laxativo oral (no tratamento de constipação intestinal) ou em gotas nasais (no tratamento de rinite crônica), óleo animal, como o óleo de fígado de bacalhau (dado a crianças), e óleo vegetal, como óleo de gergelim (para equilibrar os níveis de colesterol).(4) Já a pneumonia lipoide aguda resulta da aspiração acidental e maciça de material lipídico, como no caso de “engolidores de fogo”.(5) Há, porém, o uso de outros tipos de óleo com finalidades terapêuticas e que, portanto, podem ser potencialmente capazes que causar pneumonia lipoide. No caso relatado, a paciente

Discussão A pneumonia lipoide exógena resulta da aspiração ou inalação, de forma aguda ou crônica, de partículas oleosas para dentro dos pulmões.(1) Laughlen foi o primeiro a descrevê-la em 1925.(2) A pneumonia lipoide exógena consiste em uma reação inflamatória crônica do parênquima pulmonar com envolvimento J Bras Pneumol. 2010;36(5):657-661

Figura 2 - Estudo histopatológico de material coletado por biópsia a céu aberto. Observa-se ectasia bronquiolar com restos celulares, cristais de lipídeos, macrófagos espumosos, neutrófilos e hemácias (H&E; aumento, 200×).

Pneumonia lipoide secundária ao uso prolongado de óleo de prímula

Figura 3 - Microscopia do lavado broncoalveolar, mostrando macrófagos espumosos circundados por neutrófilos e restos celulares (Papanicolaou; aumento, 400×).

fazia uso de óleo de prímula (óleo vegetal), via oral, há 12 anos para o tratamento de tensão pré-menstrual. Esse fitoterápico também é utilizado para tratar outras doenças, como dermatite atópica, artrite reumatoide, neuropatia diabética, esclerose múltipla, sintomas da menopausa (fogachos) e mastalgia. Sua eficácia, porém, ainda não foi comprovada.(6) O desencadeamento da pneumonia lipoide, frequentemente, depende de fatores de risco, como doenças gastrintestinais, doenças psiquiátricas e doenças neurológicas que alteram a deglutição ou o reflexo da tosse, assim como perda de consciência.(7) A paciente deste caso relatado foi diagnosticada com DRGE e apresentava, clinicamente, apenas tosse crônica.

A DRGE é a terceira causa de tosse crônica em pacientes com radiografia de tórax normal, com uma prevalência que varia de 21% a 41%.(8) A fisiopatogenia das manifestações respiratórias da DRGE é elucidada por duas grandes teorias que não se excluem: a) teoria do refluxo, segundo a qual o contato direto entre o conteúdo gástrico aspirado e as vias aéreas lesaria as mucosas; e b) teoria do reflexo, segundo a qual o contato do ácido gástrico com a mucosa do esôfago desencadearia um reflexo esôfago-bronquial, mediado pelo nervo vago, gerando a sintomatologia.(9) Quando há a ingestão de fitoterápicos oleosos, essas substâncias ficam sobrenadantes dentro do estômago.(7) De acordo com a teoria do refluxo, as partículas oleosas ascenderiam e seriam direcionadas, preferencialmente, para a

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via aérea inferior. Haja vista que o óleo mineral, entre outras substâncias similares, inibe tanto o reflexo de tosse, como a função de transporte do epitélio mucociliar, ocorre a aspiração do material oleoso presente na árvore traqueobrônquica.(5) A fisiopatologia da pneumonia lipoide devido à aspiração de óleo mineral ou vegetal é, basicamente, uma reação de corpo estranho no pulmão. O óleo aspirado é emulsificado e fagocitado pelos macrófagos alveolares. Esses, repletos de óleo, alcançam o septo interlobular através dos canais linfáticos. Assim, ocorre o espessamento da parede alveolar, e algumas dessas chegam a ser destruídas. Em um estágio posterior, a proliferação fibrótica pode resultar na diminuição do volume pulmonar.(4) A maior parte do óleo coalesce, formando grandes gotas de gordura circundadas por tecido fibroso e células gigantes, criando uma massa tumoral chamada parafinoma.(10) Repetidas e maciças aspirações resultam em uma difusa consolidação do parênquima, semelhante à pneumonia lobar. Uma destruição severa da arquitetura pulmonar pode levar a um pulmão terminal e cor pulmonale.(4) O quadro clínico da pneumonia lipoide não é específico, dependendo do tempo de exposição e da quantidade aspirada ou inalada de óleo. O paciente pode ser assintomático, ou apresentar tosse crônica, produtiva ou não, e dispneia. Em menor frequência, o paciente tem um quadro de dor torácica, hemoptise, perda de peso e febre intermitente.(7) O quadro clínico pode ter uma apresentação parecida com o de pneumonia bacteriana, com episódios de febre e tosse.(5) O que ocorre, em geral, é uma discrepância entre os achados clínicos do paciente e a imagem radiográfica. Pacientes com dados clínicos pobres apresentam inúmeros achados na radiografia de tórax, geralmente com envolvimento de múltiplos lobos, com opacidades basais ou difusas.(11) A ausência de relato clínico de ingestão de óleo, somado à inespecificidade do exame, gera, comumente, confusão diagnóstica com câncer de pulmão, ao invés de pneumonia lipoide.(5) A TCAR é o melhor exame de imagem para o diagnóstico de pneumonia lipoide, revelando consolidações alveolares, opacidades em vidro fosco, lesões nodulares e espessamento de septos interlobulares e do interstício intralobular.(5) No caso clínico em questão, as alterações da TC de tórax, ainda que associadas às alterações J Bras Pneumol. 2010;36(5):657-661

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Rabahi MF, Ferreira AA, Madeira JGP, Galvao PM, Pinto SA

clínicas, não foram suficientes para a conclusão diagnóstica. Prosseguiu-se a investigação, com a análise microbiológica do lavado broncoalveolar, sendo encontrado S. aureus mesmo após o tratamento com ciprofloxacina por 21 dias, e a paciente permaneceu sintomática. A presença de óleo nos pulmões pode predispor a pneumonias recorrentes e, inclusive, a infecções por germes atípicos.(12) Ocasionalmente, a pneumonia lipoide é diagnosticada por biópsia pulmonar realizada para o esclarecimento de pneu­monia comunitária não responsiva à antibioticoterapia.

(13) Como o caso continuou irresoluto mesmo após a realização de fibrobroncoscopia e do tratamento antimicrobiano, procedeu-se a uma biópsia pulmonar a céu aberto, e o estudo anatomopatológico indicou pneumonia lipoide, hipótese que não havia sido levantada durante a investigação do caso.

O diagnóstico, quando suspeitado, pode ser feito pela história clínica e exames comple­ mentares sugestivos. O lavado broncoalveolar é considerado o método diagnóstico para a pneumonia lipoide, pelo qual se encontra a presença de macrófagos alveolares espumosos com vacúolos lipídicos corados por Sudan.(3) No caso presente, foi utilizada a coloração de Papanicolaou, a qual evidenciou tais macrófagos (Figura 3). Entretanto, a exemplo da paciente, quase sempre a informação de ingestão de óleo não é fornecida no momento da primeira consulta. Na maioria das vezes, exceto na anamnese dirigida, esse dado é questionado somente após a obtenção de resultados de exames complementares indicando pneumonia lipoide.

Pacientes que utilizam medicamentos fitoterápicos acreditam que, por esses serem substâncias naturais, não representam risco à saúde humana. Incorrem em automedicação, substituem os medicamentos alopáticos por plantas, ou ainda fazem o uso concomitante de ambos. Em consequência disso, muitos omitem a informação do uso dessas substâncias por não

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conceituá-las como “remédio”, impossibilitando o diagnóstico se tais substâncias forem o agente etiológico da moléstia.(14)

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Pneumonia lipoide secundária ao uso prolongado de óleo de prímula

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Sobre os autores Marcelo Fouad Rabahi

Professor Adjunto. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Andreia Alves Ferreira

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

João Gabriel Piccirilli Madeira

Acadêmico de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Paulo Menzel Galvao

Cirurgião Torácico. Hospital São Salvador, Goiânia (GO) Brasil.

Sebastião Alves Pinto

Professor Assistente. Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

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Relato de Caso Granuloma hialinizante de pulmão recidivante* Recurrent pulmonary hyalinizing granuloma

Guilherme D’Andréa Saba Arruda, Paulo César Ribeiro de Carvalho, Mara Patrícia Guilhermino de Andrade, Maurício Campos Cusmanich, Gustavo Bandeira, Felipe Shigueo Passos Tozaki

Resumo Relatamos o caso de um paciente de 61 anos, masculino, internado com objetivo de exérese de massa pulmonar para estudo anatomopatológico. O paciente apresentara anteriormente um quadro de febre, tosse seca e dor torácica, associado à presença de massas pulmonares detectadas por radiografia de tórax, tendo sido submetido em duas ocasiões (1976 e 1981) a toracotomia para a investigação diagnóstica, sem diagnóstico anatomopatológico conclusivo. A TC de tórax revelou volumosas massas com áreas de calcificação em ambos os campos pulmonares. O material do estudo anatomopatológico foi compatível com granuloma hialinizante de pulmão. No pós-operatório, o paciente apresentou vários episódios de broncoespasmo que foram revertidos com medicação sintomática. Foi mantido com prednisona na dose de 40 mg/dia com boa evolução clínica até o envio deste relato.

Descritores: Glucocorticoides; Radiografia pulmonar de massa; Granuloma.

Abstract We report the case of a 61-year-old male patient who underwent surgical excision of a lung mass for anatomopathological study. The patient had previously presented with fever, dry cough, and chest pain, together with lung masses detected by chest X-ray, and had undergone thoracotomy for diagnostic investigation on two occasions (1976 and 1981), although a conclusive diagnosis had not been made. A CT scan of the chest revealed large masses with areas of calcification in both lung fields. The anatomopathological study was consistent with pulmonary hyalinizing granuloma. In the postoperative period, the patient experienced several episodes of bronchospasm, which was reversible with the use of symptomatic medication. At this writing, the patient was receiving maintenance therapy with prednisone (40 mg/day) and had shown clinical improvement.

Keywords: Glucocorticoids; Mass chest X-ray; Granuloma.

Introdução O granuloma hialinizante de pulmão é uma lesão benigna, rara e de etiologia e patogênese não bem definidas.(1) Descrito inicialmente em 1977, apresenta-se na forma multinodular, na maioria das vezes com localização bilateral e comportamento recidivante, sem predileção por gênero.(1) Clinicamente, pode ser assintomático (25% dos pacientes) ou manifestar-se com tosse seca, dor torácica, febre, dispneia e hemoptise.

O acometimento extrapulmonar pode ocorrer em alguns casos.(2) O diagnóstico é feito por estudo anatomopatológico, que revela depósitos de colágeno lamelar substituindo o parênquima pulmonar, associado a uma reação inflamatória crônica na periferia com formação de agregados linfoides.(2) O tratamento não é bem estabelecido, mas há relatos de boa resposta aos corticosteroides.(2)

* Trabalho realizado no Hospital Municipal Dr. José de Carvalho Florence, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina/ Universidade Federal de São Paulo – SPDM-UNIFESP – São José dos Campos (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Guilherme D’Andréa Saba Arruda. Rua Ilansa, 257, apto. 142, Vila Prudente, CEP 03127-070, São Paulo, SP, Brasil.

Tel 55 11 2063-0182. E-mail: guilhermearruda@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 5/2/2010. Aprovado, após revisão, em 2/6/2010.

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Granuloma hialinizante de pulmão recidivante

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Figura 1 - TC de tórax, demonstrando volumosas massas pulmonares com extensas áreas de calcificações heterogêneas no nível dos lobos superiores.

Relato de caso Apresentamos o caso de um paciente de 61 anos, masculino, pardo, internado em fevereiro de 2009 com o objetivo de exérese de uma massa pulmonar em lobo superior direito para estudo anatomopatológico, com suspeita inicial de metástases pulmonares.

O paciente apresentava história prévia de três internações em outro serviço para a investigação de massas pulmonares. A primeira internação foi em agosto de 1976, aos 28 anos, devido à febre, tosse seca e dor torácica, associados a uma massa pulmonar à esquerda revelada na radiografia de tórax. Foi submetido à toracotomia para exérese da massa, e o estudo anatomopatológico revelou a presença de processo inflamatório crônico inespecífico, com calcificações.

Em 1981, aos 33 anos, foi internado com os mesmos sintomas. Naquela ocasião, a radiografia de tórax revelou uma massa pulmonar, agora à direita. Foi realizada uma nova toracotomia para a retirada da massa, que apresentava resultado de estudo anatomopatológico semelhante ao da primeira internação. Um ano após a segunda intervenção, o paciente notou a formação de nódulos subcutâneos indolores, móveis, de consistência fibroelástica, localizados na região posterior do braço direito. A biópsia foi realizada em agosto de 1996, e o material da biópsia foi definido como tecido fibroso com ossificação distrófica, com algumas áreas sugerindo nódulo amiloide. Na ocasião, o paciente apresentava recorrência dos sintomas. A TC de tórax mostrava duas volumosas massas pulmonares em campo médio e superior do pulmão esquerdo (a maior medindo 9,0 cm no maior eixo, com contornos

lobulados) e um nódulo de 1,5 cm de diâmetro, em campo médio do pulmão direito, de aspecto homogêneo (Figura 1).

O paciente era portador de hipertensão arterial sistêmica, com bom controle medicamentoso.

Negava tabagismo, etilismo ou exposição a fogão de lenha. Sua história ocupacional não revelava exposição prolongada a agentes tóxicos, sendo a maior durante 4 anos, quando fora exposto à poeira orgânica (armazenamento de cereais).

A broncoscopia com biópsia não forneceu nenhum aspecto relevante ao diagnóstico. Foi submetido à nova toracotomia com o intuito de realizar a exérese da massa. O exame macroscópico do lobo retirado revelou a presença de massa bem delimitada, de coloração branco-acinzentada, de consistência firme, com áreas pétreas e medindo 10,0 × 4,0 × 3,5 cm (Figura 2). À microscopia, foi observado parênquima pulmonar com extensa fibrose de aspecto hialinizado, áreas de calcificação e focos

Figura 2 - Lobo pulmonar com massa brancoacizentada, bem delimitada e de consistência firme.

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Arruda GDS, Carvalho PCR, Andrade MPG, Cusmanich MC, Bandeira G, Tozaki FSP

Figura 3 - Corte histológicos. Em a), área central da lesão paucicelular, constituída por colágeno semelhante a queloide (H&E; aumento, 400×). Em b), parênquima pulmonar substituído por lamelas de colágeno espesso (tricrômico de Masson; aumento, 10×).

de metaplasia óssea (Figura 3). Na periferia da lesão, observou-se moderado infiltrado inflamatório linfoplasmocitário com formação de agregados linfoides, alguns granulomas do tipo corpo estranho e focos de bronquiolite obliterante/pneumonia em organização. As pesquisas para material birrefringente sob luz polarizada, fungos, BAAR e substância amiloide foram negativas. Os achados anatomopatológicos foram compatíveis com granuloma hialinizante.

No pós-operatório, o paciente apresentou vários episódios de broncoespasmo que foram revertidos com medicação sintomática. Foi mantido com prednisona na dose de 40 mg/dia com boa evolução clínica até o presente momento.

Discussão O granuloma hialinizante de pulmão foi relatado pela primeira vez em 1977.(1) Desde então, poucos casos foram relatados na literatura médica (menos de 100 casos publicados).(2) É uma condição benigna que pode ter um curso recidivante.(3) Na maioria das vezes, tem um acometimento multinodular. Sua importância reside no fato de constar da lista de diagnóstico diferencial de enfermidades muito mais frequentes, como tuberculose e histoplasmose.

Outros possíveis diagnósticos diferenciais são o pseudotumor inflamatório e o tumor fibroso solitário, em virtude de características clínicoradiológicas semelhantes.(3-5) A etiologia não é bem esclarecida, mas tem sido associada a uma reação anormal do organismo após exposição a antígenos (fungos ou bacilo da tuberculose). O granuloma hialinizante J Bras Pneumol. 2010;36(5):662-665

já foi relacionado também a algumas doenças imunológicas e infecciosas, como, por exemplo, artrite reumatoide, mediastinite esclerosante, fibrose retroperitoneal, uveíte, tuberculose, histoplasmose e aspergilose.(6-8) Os pacientes podem apresentar desde a forma assintomática, sendo a doença identificada por um achado radiológico, ou podem apresentar um quadro de tosse seca, dispneia, dor torácica inespecífica, fadiga e hemoptise.(9) O diagnóstico é estabelecido com o exame anatomopatológico, que evidencia por microscopia a deposição de colágeno espesso (semelhante a queloide) disposto em arranjos concêntricos ou irregularmente distribuídos, com hialinização central e substituindo o parênquima pulmonar. Na interface com o parênquima adjacente, há um aumento da celularidade e a presença de células inflamatórias linfoplasmocitárias, podendo haver a formação de agregados linfoides e granulomas do tipo corpo estranho.(2,8) Existem casos relatados de manifestações extrapulmonares, como o acometimento de rins, laringe e pele.(9,10) No caso apresentado, o paciente apresentava um acometimento de pele, com a presença de um nódulo subcutâneo que foi investigado por meio de biópsia, com diagnóstico de osteoma cutis, mas aparentemente não associado ao quadro pulmonar.

Com relação à abordagem terapêutica, não existe nenhuma droga específica, mas há relatos de boa resposta após o uso de cortico­ terapia. A dose utilizada varia inicialmente de 40-60 mg/dia. Foi relatado o uso de quimioterapia nesses pacientes.(10)

Granuloma hialinizante de pulmão recidivante

Agradecimentos Agradecemos às Doutoras Ester Nei Aparecida Martins Coletta e Clarice Guimarães Freitas.

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Sobre os autores Guilherme D’Andréa Saba Arruda

Médico Residente em Clínica Geral. Hospital Municipal Dr. José de Carvalho Florence, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina/Universidade Federal de São Paulo – SPDM-UNIFESP – São José dos Campos (SP) Brasil.

Paulo César Ribeiro de Carvalho

Médico Pneumologista. Hospital Municipal Dr. José de Carvalho Florence, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina/ Universidade Federal de São Paulo – SPDM-UNIFESP – São José dos Campos (SP) Brasil.

Mara Patrícia Guilhermino de Andrade

Médica Patologista. Laboratório Acta, Taubaté (SP) Brasil.

Maurício Campos Cusmanich

Médico Cirurgião Torácico. Hospital Municipal Dr. José de Carvalho Florence, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina/Universidade Federal de São Paulo – SPDM-UNIFESP – São José dos Campos (SP) Brasil.

Gustavo Bandeira

Médico Cirurgião Torácico. Hospital Municipal Dr. José de Carvalho Florence, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina/Universidade Federal de São Paulo – SPDM-UNIFESP – São José dos Campos (SP) Brasil.

Felipe Shigueo Passos Tozaki

Médico Residente em Cirurgia Geral. Hospital Municipal Dr. José de Carvalho Florence, Associação Paulista para o Desenvolvimento da Medicina/Universidade Federal de São Paulo – SPDM-UNIFESP – São José dos Campos (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2010;36(5):662-665

Letter to the Editor Paracoccidioidomycosis and cancer Paracoccidioidomicose e câncer

To the Editor: I read the recent publication on paracoccidioidomycosis and cancer with great interest.(1) Rodrigues et al. concluded that a diagnosis of paracoccidiodomycosis increases the risk for lung cancer.(1) Indeed, there have been some previous reports on this issue. It is accepted that paracoccidioidomycosis can be an important overlapping infection in patients with cancer.(2) However, I have some comments on the article by Rodrigues et al. First, the report should not have drawn any conclusions regarding the “risk”, because it was not an analytical study and did not have a case-control format. Second, a retrospective chart review implies a high possibility of underdiagnosis.

J Bras Pneumol. 2010;36(5):666

Viroj Wiwanitkit Professor of Tropical Medicine, Visiting Professor, Hainan Medical College, Haikou, China

References 1. Rodrigues Gda S, Severo CB, Oliveira Fde M, Moreira Jda S, Prolla JC, Severo LC. Association between paracoccidioidomycosis and cancer. J Bras Pneumol.

2010;36(3):356-62.

2. Shikanai-Yasuda MA, Conceição YM, Kono A, Rivitti E, Campos AF, Campos SV. Neoplasia and paracoccidioidomycosis. Mycopathologia. 2008;165(45):303-12.

Carta ao Editor Novos valores de referência para pressões respiratórias máximas na população brasileira: Correções New reference values for maximal respiratory pressures in the Brazilian population: Corrections

Ao Editor: Por motivos alheios a nossa vontade, uma das equações no artigo intitulado New reference

values for maximal respiratory pressures in the Brazilian population,(1) publicado no Jornal Brasileiro de Pneumologia, como sugestão de valores de referências para a PImáx e PEmáx apresenta incorreções, especificamente em relação à PImáx em homens.

Pedimos desculpas e informamos que os valores corretos desta equação são: De: Males: MIP: y = −1.24 × age + 232.37 (R 2 = 60.73; RSE = 356.58; SEE = 18.88; 5th percentile = −23.38) Para: Males: MIP: y= −1.14 × age + 149.33 (R 2 = 0.52; RSE = 422.16; SEE = 20.54; 5 th Percentile= −130.00) Dessa forma, a equação correta e completa é a seguinte: Males: MIP: y= −1.14 × age + 149.33 (R 2 = 0.52; RSE = 422.16; SEE = 20.54; 5 th Percentile= −130.00) MEP: y = −1.26 × age + 183.31 (R 2 = 48.9; RSE = 586.81; SEE = 24.22; 5th percentile = −38.95) Females: MIP: y = −0.46 × age + 74.25 (R 2 = 24.8; RSE = 300.72; SEE = 17.20; 5 th percentile = −28.83) MEP: y = −0.68 × age + 119.35 (R 2 = 35.14; RSE = 315.33; SEE = 17.76; 5th percentile = −23.24).

Dirceu Costa Professor Colaborador.

Programa de Pós-Graduação em Fisioterapia, Universidade Federal de São Carlos – UFSCar – São Carlos (SP) Brasil Professor. Programa de Pós-Graduação em Ciência de Reabilitação, Universidade Nove de Julho – UNINOVE – São Paulo (SP) Brasil Helena Amaral Gonçalves Fisioterapeuta.

Aluna do Curso de Aprimoramento em Fisioterapia Respiratória, Universidade Estadual de Campinas – Unicamp – Campinas (SP) Brasil Luciana Peraro de Lima Fisioterapeuta.

Universidade Metodista de Piracicaba – UNIMEP – Piracicaba (SP) Brasil Daniela Ike Fisioterapeuta.

Programa de Medicina Preventiva, Unimed de Piracicaba, Piracicaba (SP) Brasil Karina Maria Cancelliero Doutora em Fisioterapia.

Universidade Federal de São Carlos – UFSCar – São Carlos (SP) Brasil Maria Imaculada de Lima Montebelo Professora.

Universidade Metodista de Piracicaba – UNIMEP – Piracicaba (SP) Brasil

Referências 1. Costa D, Gonçalves HA, de Lima LP, Ike D, Cancelliero KM, Montebelo MI. New reference values for maximal respiratory pressures in the Brazilian population. J Bras Pneumol. 2010;36(3):306-12.

J Bras Pneumol. 2010;36(5):667

Carta ao Leitor Fim: o que resta é sempre o princípio feliz de alguma coisa The End (of one thing is always the happy beginning of something else)

Caros Leitores: O título acima, uma citação da escritora portuguesa Agustina Bessa-Luis, reflete com propriedade o momento pelo qual o Jornal Brasileiro de Pneumologia estará vivendo, passado o XXXV Congresso Brasileiro de Pneumologia, no próximo mês de novembro em Curitiba. Naquele evento, após eu ter percorrido seis anos à frente da publicação, passarei o cargo de Editor-Chefe para o meu substituto, o Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho. Ainda que, por norma regimental, eu ainda tivesse mais dois anos na posição, outras solicitações ligadas a minha carreira acadêmica levaram-me a concluir que era hora de entregar a responsabilidade a um novo condutor.

Quando releio o meu primeiro editorial de 2005, fico tomado de imensa satisfação ao constatar que os objetivos apontados no início da jornada foram atingidos integralmente.(1) De mais relevante, foi sedimentada a figura do Editor do Jornal Brasileiro de Pneumologia como elemento autônomo da Diretoria da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT); foi implantado plenamente o regulamento de funcionamento do Jornal; foi obtida a indexação da publicação nas bases de dados Medline, Scopus e no sistema ISI Web of Knowledge; e a revista conseguiu uma inédita inserção a nível internacional. Além disso, em meados do próximo ano, será divulgado, pelo Journal of Citation Reports, o primeiro fator de impacto para o nosso Jornal.

Naturalmente, não posso deixar de compartilhar a satisfação do dever cumprido com os demais responsáveis pelo sucesso da empreitada: os membros das três últimas

J Bras Pneumol. 2010;36(5):668

diretorias da SBPT, os funcionários da nossa sociedade, as empresas prestadoras de serviço, os revisores dos artigos e, especialmente, os autores que confiaram a nós o precioso produto de seu trabalho.

Quero enfatizar que os erros acontecidos, como última instância de decisão, são de minha inteira responsabilidade; porém, foram sempre cometidos na ânsia de acertar.

O Prof. Dr. Carlos Carvalho reúne certa­mente todas as qualidades necessárias para fazer com que esta publicação evolua muito mais. Em relação a 2005, as prioridades agora são outras, mas não menos difíceis de serem atingidas. A comunidade dos pneumologistas brasileiros tem a obrigação de apoiar integralmente o novo Editor-Chefe, submetendo excelentes manuscritos científicos ao Jornal, para que este possa atingir valores de fator de impacto crescentes e expressivos!

Muito obrigado à SBPT e aos colegas pneumologistas pela oportunidade de ter desempenhado esta missão!

Agora só resta o princípio feliz de meus­­pró­ prios projetos e de outra era de renovado sucesso para o Jornal Brasileiro de Pneumologia!

Prof. Dr. José Antônio Baddini Martinez Professor Associado do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto (SP) Brasil

Referências 1. Martinez JA. New times, old challenges. J Bras Pneumol.

2005,31(1):1-2.

Errata Fasciglione MP, Castañeiras CE. El componente educativo en el abordaje integral del asma bronquial. J Bras Pneumol. 2010;36(2):252-259* Correção de citações de referências: • Página 253, coluna direita, parágrafo 1, linha 23: c) once investigaciones empíricas(8,10,16-18, 23-27, 33) • Página 254, coluna esquerda, parágrafo 2, linha 14: “ Rebolledo y Lobato(29) (...)

• Página 254, coluna esquerda, parárgafo 4, linha 18: El automanejo alude a la capacidad para gestionar los síntomas, el tratamiento, las consecuencias biopsicosociales y el cambio de estilo de vida inherente a convivir con una enfermedad crónica.(30) • Página 257, coluna esquerda, parágrafo 4, linha 4. También es interesante señalar que varias investigaciones y revisiones indican que los programas de educación para pacientes asmáticos son coste-efectivos,(6,7,25,31,39) (...) * A versão já corrigida se encontra no site do Jornal Brasileiro de Pneumologia: http://www.jornaldepneumologia.com.br

Referências 19. Santana LF, Bastos RC, Martínez-Silveira MS, Souza LS. Educational interventions for children with asthma: an analytical review of the literature. J Bras Pneumol.

2005;31(5):445-58.

20. Rodríguez Fernández-Oliva CR. Educación del paciente asmático en el ámbito escolar. In: Sociedad Española de Neumología Pediátrica. IV Curso para Educadores en Asma: ponencias. Tenerife: Grupo de Asma y Educación de la Sociedad Española de Neumología; 2007. p. 59-63.

21. Praena Crespo M. Programas educativos de atención al niño con asma. In: Esteban SR, Rodrigues MA; Grupo de Asma y Educación (SENP), editors. Asma y Educación. Monografía 2008. Madrid: Sociedad Española de Neumología Pediátrica; 2008. p. 80-91.

22. Wolf FM, Guevara JP, Grum CM, Clark NM, Cates CJ. Educational interventions for asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD000326.

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Champix* (tartarato de vareniclina) é um agonista parcial dos receptores nicotínicos neuronais α4β2. Indicações: adjuvante na interrupção do tabagismo. As terapias antitabagistas têm mais probabilidade de ter sucesso em pacientes que estejam motivados a parar de fumar e que recebam aconselhamento e suporte adicionais. Contra-indicações: hipersensibilidade conhecida ao tartarato de vareniclina ou a qualquer componente da fórmula; não deve ser utilizado por pacientes menores de 18 anos de idade. Advertências: alterações psicológicas resultantes da interrupção do tabagismo, com ou sem o tratamento com Champix*, podem alterar a farmacocinética ou a farmacodinâmica de alguns medicamentos, para os quais o ajuste de dose pode ser necessário (exemplos incluem teofilina, varfarina e insulina). Ao final do tratamento, a descontinuação de Champix* foi associada com um aumento na irritabilidade, urgência em fumar, depressão e/ou insônia em até 3% dos pacientes. Isto sugere que, em alguns pacientes, a vareniclina pode causar uma leve dependência física que não está associada ao vício. Houve relatos pós-comercialização de sintomas neuropsiquiátricos, alguns sérios, incluindo mudanças de comportamento ou pensamento, ansiedade, psicose, oscilações de humor, comportamento agressivo, agitação, humor depressivo, comportamento e ideação suicida em pacientes tentando parar de fumar durante o tratamento com Champix*. Pacientes e familiares e/ou cuidadores devem ser avisados que, caso sejam observadas mudanças de comportamento ou pensamento, agitação ou humor depressivo, que não sejam típicos do paciente ou caso o paciente desenvolva ideação ou comportamento suicida, o paciente deve interromper imediatamente o tratamento com Champix* e consultar um médico. Em vários casos pós-comercialização, foi relatada a resolução dos sintomas após a descontinuação do uso de Champix*, embora em alguns casos os sintomas tenham persistido. Por esta razão, deve ser feito um contínuo acompanhamento até que os sintomas sejam resolvidos. Os pacientes devem ser encorajados a reportar quaisquer históricos de doença psiquiátrica antes do início do tratamento com Champix*. Pacientes com doenças psiquiátricas graves tais como esquizofrenia, transtorno bipolar e principalmente doenças depressivas, não participaram dos estudos pré-comercialização de Champix* e, portanto, a segurança e eficácia em tais pacientes não foram estabelecidas. Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema, em pacientes tratados com Champix*. Sinais clínicos como inchaço da face, boca (língua, lábios e gengivas), pescoço (garganta e laringe) e extremidades foram reportados. Houve raros relatos de angioedema com risco à vida que necessitaram de atendimento médico urgente devido a comprometimento respiratório. Pacientes com estes sintomas devem descontinuar o tratamento com Champix* e consultar um médico imediatamente. Houve também relatos pós-comercialização de reações cutâneas raras, porém graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e Eritema Multiforme, em pacientes sob tratamento com Champix*. Uma vez que estas reações apresentam risco à vida, pacientes devem descontinuar o tratamento ao primeiro sinal de reação na pele ou rash e consultar um médico imediatamente. Uso durante a gravidez e lactação: Champix* deve ser usado durante a gravidez somente se o potencial benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se a vareniclina é excretada no leite humano.

Como muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves de Champix* em lactentes, deve-se fazer uma escolha em descontinuar a amamentação ou o medicamento, levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento com Champix* para a mãe. Champix* é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas: os pacientes devem ser advertidos a ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas até que eles saibam como a interrupção do tabagismo e/ou a vareniclina pode afetá-los. (vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Champix* não apresenta interações medicamentosas clinicamente significativas. Não se recomenda ajuste de dose de vareniclina ou dos fármacos co-administrados listados a seguir: metformina, cimetidina, digoxina, varfarina e bupropiona. Terapia de Reposição de Nicotina (TRN): quando a vareniclina (1 mg, a cada 12 horas) e a terapia de substituição da nicotina (transdérmica 21 mg/dia) foram co-administradas a fumantes (N=24) por 12 dias, houve uma diminuição estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica média (média de 2,6 mmHg) medida no dia final do estudo. Neste estudo, a incidência de náuseas, cefaléia, vômitos, tontura, dispepsia e fadiga foram maiores para a combinação do que para a terapia de reposição de nicotina sozinha (vide bula completa do produto). Reações adversas: parar de fumar com ou sem tratamento está associado a vários sintomas. Por exemplo, disforia ou humor deprimido; insônia, irritabilidade, frustração ou raiva; ansiedade; dificuldade de concentração; agitação; diminuição da freqüência cardíaca; aumento do apetite ou ganho de peso, foram relatados em pacientes tentando parar de fumar. Parar de fumar com ou sem farmacoterapia também foram associados com a exacerbação da doença psiquiátrica de base. Em pacientes tratados com a dose recomendada de 1 mg a cada 12 horas após um período de titulação inicial, o evento adverso mais comumente relatado foi náusea. Reações adversas muito comuns (≥ 1/10): sonhos anormais, insônia, cefaléia, náuseas; Reações adversas comuns (≥ 1/100 e < 1/10): aumento do apetite, sonolência, tontura, disgeusia, vômitos, constipação, diarréia, distensão abdominal, desconforto estomacal, dispepsia, flatulência, boca seca, fadiga. Experiência pós-comercialização: depressão, agitação, alteração de comportamento ou pensamento, ansiedade, psicose, oscilações de humor, comportamento agressivo,, ideação suicida e suicídio em pacientes tentando parar de fumar durante o tratamento com Champix*. Também, foram feitos relatos de reações de hipersensibilidade, como angioedema e reações cutâneas raras, porém graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme em pacientes sob tratamento com Champix*.. Uma vez que esses eventos foram relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar fielmente sua freqüência ou estabelecer a relação causal da exposição ao fármaco (vide outras reações na bula completa do produto). Posologia: a dose recomendada é de 1 mg, a cada 12 horas, após um período de titulação de 1 semana da seguinte maneira: 1° ao 3° dia - 0,5 mg, uma vez ao dia; 4° ao 7° dia - 0,5 mg, a cada 12 horas; 8° dia até o final do tratamento – 1 mg, a cada 12 horas. O paciente deve estabelecer uma data para parar de fumar. A administração de Champix* deve ser iniciada 1 semana antes desta data. Os pacientes que não conseguirem tolerar os efeitos adversos de Champix*, podem necessitar que a dose seja diminuída temporária ou permanentemente. Os pacientes devem ser tratados com vareniclina por 12 semanas. Para pacientes que tenham parado de fumar com sucesso ao final das 12 semanas, um período de tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina na dose de 1 mg, a cada 12 horas, é recomendado para aumentar ainda mais a probabilidade de abstinência prolongada. Os pacientes que não tiverem sucesso em parar de fumar durante as 12 semanas iniciais de terapia, ou que tenham apresentado recidiva após o tratamento, devem ser incentivados a fazer outra tentativa desde que os fatores contribuintes para a falha na tentativa tenham sido identificados e solucionados. Não há necessidade de descontinuação gradual da dose de Champix* no final do tratamento. Pacientes com insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Para pacientes com insuficiência renal grave, a dose recomendada de Champix* é de 1 mg, uma vez ao dia. A administração deve ser iniciada na dose de 0,5 mg, uma vez ao dia, para os 3 primeiros dias e, em seguida, aumentada para 1 mg, uma vez ao dia. Para pacientes com doença renal em estágio terminal sob hemodiálise, pode ser administrada uma dose de 0,5 mg uma vez ao dia, se essa for bem tolerada. Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose. Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose. Como os pacientes idosos têm mais probabilidade de apresentar função renal diminuída, os médicos devem considerar a situação renal de um paciente idoso. Uso pediátrico: Champix* não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade. Superdose: em caso de superdose, medidas padrões de suporte devem ser instituídas conforme necessário. Verificou-se que a vareniclina é dialisada em pacientes com doença renal em estágio terminal, no entanto, não existe experiência de diálise após a superdosagem. Apresentações: Champix em embalagens contendo 11 comprimidos revestidos de 0,5 mg e 14 comprimidos revestidos de 1 mg; Kit Início de Tratamento: embalagens contendo 11 comprimidos revestidos de 0,5 mg e 42 comprimidos revestidos de 1 mg; Kit Manutenção de Tratamento: embalagens contendo 112 comprimidos revestidos de 1 mg; Kit Tratamento Completo: embalagens contendo 11 comprimidos revestidos de 0,5 mg e 154 comprimidos revestidos de 1 mg.

USO ADULTO. USO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (cha08). Documentação científica e informações adicionais estão à disposição da classe médica mediante solicitação. Laboratórios Pfizer Ltda., Rua Alexandre Dumas, 1860 – Chácara Santo Antônio, São Paulo, SP – CEP 04717-904. Tel.: 0800-16-7575. www.pfizer.com.br. Champix*. MS – 1.0216.0209

TABAGISMO VOCÊ PODE FAZER

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Única terapia especificamente destinada para a cessação do tabagismo3,4

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CONTRAINDICADO A PACIENTES QUE SOFRAM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO TARTARATO DE VARENICLINA OU A QUALQUER COMPONENTE DA FÓRMULA; NÃO DEVE SER UTILIZADO POR PACIENTES MENORES DE 18 ANOS DE IDADE. CHAMPIX* NÃO APRESENTA INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS CLINICAMENTE SIGNIFICATIVAS. NÃO SE RECOMENDA AJUSTE DE DOSE DE VARENICLINA OU DOS FÁRMACOS COADMINISTRADOS LISTADOS A SEGUIR: METFORMINA, CIMETIDINA, DIGOXINA, VARFARINA E BUPROPIONA.

CHAMPIX* É UM MEDICAMENTO. DURANTE SEU USO, NÃO DIRIJA VEÍCULOS OU OPERE MÁQUINAS, POIS SUA AGILIDADE E ATENÇÃO PODEM ESTAR PREJUDICADAS. Referências bibliográficas: 1. Hughes JR. New treatments for smoking cessation. CA Cancer J Clin 2000;50:143-151. 2. O’Donnell DE et al. State of the art compendium: Canadian Thoracic Society recommendations for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J 2004;11(SupplB):7B-59B.3. Keating GM, Siddiqui MAA. Varenicline: a review of its use as an aid to smoking cessation therapy. CNS Drugs 2006;20:945-960. 4. Coe JW et al. Varenicline: an a4b2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J Med Chem 2005;48:3474-3477. 5. Gonzales D et al. Varenicline, an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:47-55. 6. Jorenby DE et al. Efficacy of varenicline, an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:56-63. 7. Aubin HJ et al. Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised open-label trial. Thorax 2008: Published online 8 Feb 2008. 8. Tonstad S, Tønnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR, for the Varenicline Phase 3 Study Group. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:64-71.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. USO ADULTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS - 1.0216.0209 * MARCA DEPOSITADA MATERIAL DESTINADO À CLASSE MÉDICA. Material produzido em FEVEREIRO/2010 A minibula encontra-se na próxima página.

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Symbicort® Turbuhaler® 6/200 mcg/inalação e 12/400 mcg/inalação (fumarato de formoterol diidratado/budesonida) é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da asma e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteroide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de ação rápida e longa duração. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao for-

moterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da asma (para maiores informações vide bula completa do produto). Indicações: Asma: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da asma nos casos em que o uso de uma asso-

ciação (corticosteroide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas frequentes e história de exacerbações.

Cuidados e Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteroides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteroide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteroide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da asma. Só deverá considerarse a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaleia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Symbicort® Turbuhaler® 6/200 mcg/inalação: Asma: Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da asma. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da asma, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: Vide bula completa do produto. Symbicort® Turbuhaler® 12/400 mcg/inalação: Asma: Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da asma. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da asma, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: Vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaleias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteroides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106.

Referências bibliográficas: 1. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI, Jorup C, Naya IP, Martinez-Jimenez NE, et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. International journal of clinical practice. 2007 May;61(5):725-36.

2. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. American journal of respiratory and critical care medicine. 2009 Oct 15;180(8):741-50. 3. Sin DD, Tashkin D, Zhang X, Radner F, Sjobring U, Thoren A, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2009 Aug 29;374(9691):712-9.

AstraZeneca AstraZeneca do Brasil do LTDA. Brasil LTDA.

Rodovia Raposo Rodovia Tavares, Raposo km 26,9 Tavares, km 26,9 CEP 06707-000 CEP - Cotia 06707-000 SP - Cotia SP ACCESS net/SAC ACCESS 0800net/SAC 0145578 0800 0145578

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Maior controle hoje e no futuro 1-3

Asma1

DPOC2

Hoje:

Atividades diárias

Exacerbações

Medicação de alívio

Efeitos colaterais

sym.10.A.060 - Produzido em janeiro/2010

Futuro:

Sintomas

Symbicort® Turbuhaler® (fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação, 6/100 mcg/inalação e 12/400 mcg/inalação) Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

Referências bibliográficas: 1. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI, Jorup C, Naya IP, Martinez-Jimenez NE, et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. International journal of clinical practice. 2007 May;61(5):725-36. 2. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

American journal of respiratory and critical care medicine. 2009 Oct 15;180(8):741-50. 3. 4 Sin DD, Tashkin D, Zhang X, Radner F, Sjobring U, Thoren A, et al.

Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2009 Aug 29;374(9691):712-9.

Material destinado exclusivamente à classe médica. A bula do produto encontra-se no interior desta revista.

A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado.

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Eventos 2010 Nacionais XXXV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia Data: 16–20 de novembro de 2010 Local: Centro de Convenções Embratel, Curitiba – PR Organização/Informações: SBPT / 0800616218 / sbpt@sbpt.org.br

InternacionaIS CHEST 2010 Data: 30/10 a 04 de novembro de 2010 Local: Vancouver/BC/Canadá Informações: www.chestnet.org

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas.

Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais.

O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal.

A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras.

A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver.

Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado.

Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras.

Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida.

Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html.

Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Cartas ao Editor: Devem ser redigidas de forma sucinta, não ultrapassando 800 palavras e não relacionando mais do que 6 referências bibliográficas. Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas a matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas.

Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas.

Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/loftext.noprov. html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors.

Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. José Antônio Baddini Martinez Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 20/223.

CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61‑3245-6218

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

Apresentações: Seretide® é apresentado em dois inaladores distintos: Seretide® DISKUS e Seretide® SPRAY, ambos para inalação oral apenas. Seretide® DISKUS é apresentado na forma de pó, acondicionado em um dispositivo plástico em forma de disco, contendo um strip com 60 doses. O Diskus é lacrado em um invólucro laminado metálico que deve ser aberto apenas quando o medicamento for usado pela primeira vez. Possui as seguintes apresentações: 50/100 mcg; 50/250 mcg; 50/500 mcg. Composição: cada dose contém: Seretide® DISKUS 50/100 xinafoato de salmeterol 72,5 mcg (equivalente a 50 mcg de salmeterol); propionato de fluticasona 100 mcg. Seretide® DISKUS 50/250 xinafoato de salmeterol 72,5 mcg (equivalente a 50 mcg de salmeterol); propionato de fluticasona 250 mcg. Seretide® DISKUS 50/500 xinafoato de salmeterol 72,5 mcg (equivalente a 50 mcg de salmeterol); propionato de fluticasona 500 mcg. Excipiente: lactose qsp 1 dose. Seretide® SPRAY é um aerossol para inalação, consistindo de uma suspensão de salmeterol e propionato de fluticasona no propelente HFA134A (sem CFC). A suspensão está contida em um recipiente de liga de alumínio lacrado com uma válvula medidora, contendo 120 doses. Possui as seguintes apresentações: 25/50 mcg; 25/125mcg; 25/250mcg. Composição: cada dose contém: Seretide® SPRAY 25/50 xinafoato de salmeterol 36,3 mcg (equivalente a 25 mcg de salmeterol); propionato de fluticasona 50 mcg; propelente HFA134A qsp 75mg. Seretide® SPRAY 25/125 xinafoato de salmeterol 36,3 mcg (equivalente a 25 mcg de salmeterol); propionato de fluticasona 125 mcg; propelente HFA 134A qsp 75 mg. Seretide® SPRAY 25/250 xinafoato de salmeterol 36,3 mcg (equivalente a 25 mcg de salmeterol); propionato de fluticasona 250 mcg; propelente HFA 134A qsp 75 mg. Indicações: Seretide® está indicado no tratamento das doenças obstrutivas reversíveis do trato respiratório, incluindo asma, em adultos e crianças, e no tratamento de manutenção da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema pulmonar, e foi demonstrado que reduz a mortalidade resultante de todas as causas. Doses recomendadas: Seretide® deve ser utilizado regularmente, mesmo quando os pacientes estejam assintomáticos. Pacientes devem ser reavaliados regularmente a fim de manter a concentração de Seretide® na faixa ótima.

Adultos e adolescentes acima de 12 anos: Seretide® DISKUS: uma inalação de 50/100, 50/250 ou 50/500 mcg de salmeterol/propionato de fluticasona, duas vezes ao dia. Para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) na dose 50 mcg/500 mcg, duas vezes ao dia, foi demonstrado que o Seretide® reduz a mortalidade por todas as causas. Seretide® SPRAY: duas inalações de 25/50, 25/125 ou 25/250 mcg de salmeterol/propionato de fluticasona, duas vezes ao dia. Crianças acima de 4 anos: Seretide® DISKUS: uma inalação de 50/100 mcg de salmeterol/propionato de fluticasona, duas vezes ao dia. Seretide® SPRAY: duas inalações de 25/50 mcg de salmeterol/propionato de fluticasona, duas vezes ao dia. Contraindicações: o uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Precauções: Seretide® não deve ser usado no alívio dos sintomas agudos. Nessa circunstância, deve ser utilizado um broncodilatador de ação rápida (salbutamol, por exemplo). O paciente deve ser avisado para manter sua medicação de alívio sempre disponível. Quando a dose usual de Seretide® torna-se ineficaz no controle das doenças obstrutivas reversíveis das vias respiratórias, o paciente deve ser reavaliado pelo médico e, caso seja necessário, a administração sistêmica de corticosteroides e/ou antibióticos, em casos de infecção, deve ser efetuada. A deterioração súbita e progressiva do controle da asma é potencialmente perigosa e deve ser avaliada a necessidade de aumento da dose de corticosteroide. O tratamento com Seretide® não deve ser suspenso abruptamente. Como com toda e qualquer medicação que contenha corticosteroides, Seretide® deve ser administrado com cautela a pacientes portadores de tuberculose pulmonar ativa ou quiescente.

Broncodilatadores adrenérgicos devem ser prescritos com cautela a pacientes portadores de tireotoxicose. Verificou-se um aumento da notificação de pneumonia em estudos de pacientes com DPOC que receberam salmeterol/propionato de fluticasona. Efeitos cardiovasculares, como aumento da pressão sanguínea sistólica e frequência cardíaca, podem ocasionalmente ser observados. Pode ocorrer uma diminuição passageira do potássio sérico. Efeitos sistêmicos podem ocorrer com quaisquer corticosteroides inalatórios, especialmente quando altas doses são prescritas por longos períodos. No entanto, esses efeitos são menos prováveis de ocorrer do que com o uso de corticosteroides orais. Alguns efeitos sistêmicos prováveis incluem supressão adrenal, retardo no crescimento de crianças e de adolescentes, diminuição na densidade óssea, catarata e glaucoma. Pacientes sob transferência de terapia com esteroides orais para via inalatória necessitam de cuidado especial e de monitorização regular da função adrenocortical. A suspensão da terapia sistêmica deve ser gradual e pacientes podem necessitar de terapia complementar com corticosteróides em caso de crise. Houve relatos raros de aumento nos níveis de glicose sanguínea. Foi demonstrado um aumento significativo das mortes relacionadas à asma em pacientes que receberam xinafoato de salmeterol (estudo SMART). Interações medicamentosas: sob circunstâncias normais, baixas concentrações plasmáticas do propionato de fluticasona são alcançadas após inalação. Portanto, é improvável a ocorrência de interações medicamentosas clinicamente significativas. O uso concomitante com ritonavir deve ser evitado. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 ( p. ex., cetoconazol), pois pode aumentar a exposição sistêmica à fluticasona. Da mesma forma, pode haver aumento significativo da concentração plasmática de salmeterol. Isso pode levar a um prolongamento do intervalo QTc. A segurança do uso de salmeterol e de propionato de fluticasona durante a gravidez não foi estabelecida.

Reações adversas: candidíase de boca e garganta, pneumonia em pacientes com DPOC, cefaleia, irritação na garganta, rouquidão, reações cutâneas de hipersensibilidade, angioedema, sintomas respiratórios e reações anafiláticas, síndrome de Cushing, hiperglicemia, ansiedade, distúrbios do sono, mudanças comportamentais. Arritmias cardíacas, como fibrilação atrial, taquicardia supraventricular e extrassístoles, podem ocorrer, normalmente em pacientes suscetíveis. Como em outras terapias inalatórias, pode ocorrer broncoespasmo paradoxal, com aumento na dificuldade de respirar, após a dose. Esse quadro deve ser imediatamente revertido com o uso de um broncodilatador de ação rápida e o uso de Seretide® deve ser interrompido.

Superdosagem: não existem relatos de superdosagem com o uso de Seretide®. Os sintomas de superdosagem para o salmeterol são tremor, enxaqueca e taquicardia. A inalação de propionato de fluticasona em doses muito acima daquelas recomendadas pode levar à supressão temporária da função adrenal. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS 1.0107.0230. mBL_Seretide_disk_spra_GDS 26 IPI12_v1 e GDS24_IPI12_v3

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex., cetoconazol).

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).

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Produzido em Setembro/2010

Spray HFA com contado r DOSE A DOSE 1

Spray:1 25/50 mcg 25/125 mcg 25/250 mcg

24 horas

2

dias

2

4

semanas

dias

Desde o início • Reduz em 35% as exacerbações moderadas e leves.3 • Melhora significativa da falta de ar, tosse e função pulmonar.4

8

2

meses

anos

Diskus:2 50/100 mcg 50/250 mcg 50/500 mcg

3

anos

Longo prazo • Melhora a qualidade de vida vs. tiotrópio.5,6 • Reduz em 52% o risco de mortalidade vs. tiotrópio.6 • Reduz a progressão da DPOC.7

Também na DPOC moderada 8 • Reduz em 33% o risco de mortalidade.

• Reduz em 31% a taxa de exacerbações.

• Reduz a progressão da DPOC. • Melhora a qualidade de vida.

Dê aos seus pacientes, dias melhores.

Contraindicações e precauções: medicamento contraindicado em pacientes com alergia conhecida (hipersensibilidade) à budesonida e/ou formoterol ou à lactose. A budesonida também é contraindicada em pacientes com ou que sofreram de tuberculose pulmonar. Interações medicamentosas: Fumarato de formoterol diidratado: fármacos como antihistamínicos,inibidores de aminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc; - Budesonida: administração concomitante de inibidores conhecidos da CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, amiodarona), pode inibir o metabolismo e aumentar a exposição sistêmica à budesonida.

Referências bibliográficas: 1. Gessner C, Stenglein S, Bräutigam M, Müller A, Schauer J Miflonide® / Foradil® via Aerolizer® em comparação com outros regimes terapêuticos anti-inflamatórios e antiobstrutivos. Pneumologie; 57 (3) 137 – 143, 2003.

2. Meyer T, Roeder S, Herpich C, Scheuch G, Brand P, Weber N. Distribuição das deposições de esteróides em pacientes com asma brônquica após a inalação de Formoterol. Pneumologie 2004; 58: S16. FORASEQ™ fumarato de formoterol diidratado, budesonida. Forma farmacêutica e apresentações: cápsula contendo pó seco para inalação. Tratamento 1: Cápsula contendo 12 microgramas de fumarato de formoterol diidratado micronizado para inalação. Tratamento 2: Cápsula contendo 200 ou 400 microgramas de budesonida para inalação. Embalagens com 60 cápsulas de fumarato de formoterol diidratado + 60 cápsulas de budesonida com ou sem inalador Aerolizer. Indicação - Tratamento regular da asma. Indicado como tratamento em pacientes asmáticos que geralmente não alcançam o controle da asma com apenas o uso do corticosteróide e que a adição de um beta2-agonista de longa (LABA) duração é apropriada. Indicado como terapia de substituição em pacientes asmáticos adequadamente controlados e que já estão recebendo um corticosteróide e um LABA. - Bronquite crônica, na qual a terapia com corticosteróide é indicada. Posologia: fumarato de formoterol diidratado - Adultos: Terapia de manutenção regular (asma ou DPOC – doença pulmonar obstrutiva crônica): 1 a 2 cápsulas (12 - 24 microgramas), duas vezes ao dia. Desde que a dose máxima diária não seja acima de 48 microgramas, se necessário, 1 a 2 cápsulas adicionais por dia, porém não mais que dois dias por semana. Crianças acima de 6 anos de idade: terapia de manutenção regular (asma): 1 cápsula (12 microgramas) duas vezes ao dia. budesonida – Adultos: Terapia de manutenção regular (asma): 200 a 400 microgramas, duas vezes ao dia, aumento de dose até 1600 microgramas diárias em 2 a 4 inalações durante a exacerbação da asma, transferência da terapia com corticosteróide oral para budesonida inalada ou redução da terapia com corticosteróide oral. Terapia de manutenção regular (bronquite crônica): 200 a 400 microgramas, duas vezes ao dia, aumento de dose até 1600 microgramas diárias em 2 a 4 inalações durante a exacerbação da asma, transferência da terapia com corticosteróide oral para budesonida inalada ou redução da terapia com corticosteróide oral. Crianças acima de 6 anos de idade: Terapia de manutenção (asma): 200 microgramas, duas vezes ao dia. A dose máxima diária é 800 microgramas. O medicamento não pode ser utilizado nos casos em que uma dose menor que 400 microgramas de budesonida diárias é necessária (por ex.: menos que 200 microgramas duas vezes ao dia). Precauções e advertências fumarato de formoterol diidratado e budesonida: sempre mantenha um broncodilatador inalatório de curta duração disponível. Contém lactose. fumarato de formoterol: aumento na taxa de morte relacionada a asma foi observado com outro LABA (salmeterol). O tratamento não deve exceder a dose máxima recomendada. Não deve ser utilizado com outro LABA. No tratamento da asma, deve ser utilizado apenas como terapia adicional. Quando for utilizado para o tratamento de pacientes com asma, deve ser utilizado em conjunto com terapia anti-inflamatória, a qual deve continuar inalterada após a introdução de formoterol. Reduza a dose gradualmente. O início ou aumento da dose da medicação não deverão ser realizados durante uma exacerbação de asma. Não deve ser utilizado em caso de crise aguda de asma. Recomenda-se cautela em pacientes com doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT, diabetes mellitus. Risco de hipopotassemia grave especialmente em asma grave. Descontinue o uso do medicamento caso ocorra broncoespasmo paradoxal. Caso os sintomas persistam, o tratamento deve ser reavaliado. Evitar o uso do produto durante a gravidez e a lactação. Se tiver sonolência ou efeitos similares, evite dirigir veículos ou operar máquinas. Siga rigorosamente as instruções de armazenamento. budesonida: deve ser administrada regularmente, mesmo que os pacientes sejam assintomáticos. Não produz alívio do broncoespasmo agudo, nem é adequada para o tratamento primário do estado de mal asmático ou de outros episódios agudos de asma. Cuidados especiais em pacientes com tuberculose latente, infecções fúngicas e virais das vias aéreas ou outros distúrbios pulmonares, como bronquiectasias e pneumoconiose. Tratamento com FORASEQ e/ ou corticosteróides sistêmicos suplementares não devem ser descontinuados abruptamente. Durante os primeiros meses da troca do corticosteróide oral para o inalatório, os pacientes devem carregar um cartão de advertência, em caso de trauma, cirurgia ou infecção grave, pois poderão precisar de uma administração extra de corticosteróide. No caso de broncoespasmo paradoxal, o tratamento com budesonida deve ser descontinuado imediatamente. Se houver piora da asma, o tratamento deve ser reavaliado. Possíveis efeitos sistêmicos incluem supressão adrenal, síndrome de Cushing, retardo no crescimento de crianças e adolescentes, diminuição na densidade mineral óssea, catarata e glaucoma e reações de hipersensibilidade. Há riscos de candidíase orofaríngea e disfonia. Utilizar durante a gravidez somente se for estritamente necessário. A segurança na amamentação não foi estabelecida. Reações adversas fumarato de formoterol diidratado: exacerbações graves da asma foram observados em alguns estudos clínicos. Comuns: cefaléia, tremores, palpitações. Incomuns: agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, vertigem, taquicardias, broncoespasmo, incluindo broncoespasmo paradoxal, irritação da garganta, cãimbra muscular, mialgia. Muito raros: reações de hipersensibilidade (incluindo hipotensão, urticária, edema angioneurótico, prurido, exantema), disgeusia, edema periférico, náusea.

Efeitos relatados com outras formulações de formoterol: tosse e rash. Outros eventos relatados durante as experiências pós-comercialização: hipopotassemia, hiperglicemia e intervalo QT prolongado no eletrocardiograma. budesonida: Comum: tosse. Raro: supressão adrenal, síndrome de Cushing, hipercorticismo, retardo do crescimento em crianças e adolescentes, catarata, glaucoma, reações de hipersensibilidade, rash, urticária, angiodema, prurido comportamento anormal (descrito em crianças), diminuição da densidade mineral óssea, broncoespasmo paradoxal, candidíase orofaríngea, disfonia, irritação da garganta. Outros efeitos adversos relatados em publicações com formulações de budesonida em pacientes com DPOC: pneumonia e hematomas na pele. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS: 1.0068.0156. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. Material destinado exclusivamente à classe médica. www.portal.novartis.com.br/foraseq.

Referências bibliográficas: 1 - Seretide® Spray (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 2 - Seretide® Diskus (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 3 - KARDOS, P. et al. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 175(2): 144-9, 2007. 4 - VESTBO, J. et al. Early onset of effect of salmeterol and fluticasone propionate in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 60(4): 301-4, 2005. 5 - CALVERLEY, PMA. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 356(8): 775-89, 2007. 6 - WEDZICHA, JA. et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med, 177(1): 19-26, 2008. 7 - CELLI, BR. et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med, 178(4): 332-8, 2008. 8 - JENKINS, CR. et al. Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study. Respir Res, 10(1): 59, 2009.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex., cetoconazol).

A minibula encontra-se no interior desta edição.

Material de divulgação exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).

REPENSE SER192009 – JAN/10 www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8.464 • Jacarepaguá Rio de Janeiro • RJ • CEp 22783-110 CNpJ 33247 743/0001-10

Um dispositivo inalatório inovador com névoa de movimento brando e suave.2-5 Otimiza a deposição pulmonar pela alta fração de partículas finas.1,2,6,7

2 aplicações (puffs) consecutivas de 2,5 µg (5 µg) 1 vez ao dia.8

J Bras Pneumol. v.36, número 5, p. 523-668 Setembro/Outubro 2010

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Comunicações Originais ASMA Prevalência e fatores de risco para sibilância no primeiro ano de vida Performance of a word labeled visual analog scale in determining the degree of dyspnea during exercise-induced bronchoconstriction in children and adolescents with asthma

Adesividade e purulência de secreções respiratórias: implicações no transporte mucociliar em pacientes com bronquiectasias

CIRURGIA Influência da estratégia ventilatória no desempenho funcional de enxertos pulmonares em um modelo experimental de transplante pulmonar unilateral de doadores após parada cardiocirculatória

DOENÇA INTERSTICIAL PULMONAR Predictors of physical and mental health-related quality of life in patients with interstitial lung disease: a multifactorial analysis

DPOC Dispneia em DPOC: Além da escala modified Medical Research Council

EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL Lung alterations in a rat model of diabetes mellitus: effects of antioxidant therapy

ONCOLOGIA Evolução do status de performance, índice de massa corpórea e distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos à quimioterapia Reprodutibilidade da versão em português do Brasil do European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire em conjunto com seu módulo específico para câncer de pulmão The revised tumor-node-metastasis staging system for lung cancer: changes and perspectives

TABAGISMO Fatores motivacionais que contribuem para a busca de tratamento ambulatorial para a cessação do tabagismo em um hospital geral universitário

TUBERCULOSE

“SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, UM MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO”.

Em Destaque Drogas antituberculose

BRONQUIECTASIAS

Este medicamento é contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à atropina ou a seus derivados.

A administração crônica de outros fármacos anticolinérgicos com SPIRIVA® não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

p.523-668

Referências Bibliográficas: 1. Newman SP. Use of gamma scintigraphy to evaluate the performance of new inhalers. J Aerosol Med. 1999;12 (Suppl 1): S25-31. 2. Hochrainer D, Holz H, Kreher C, Scaffidi L, Spallek M, Wachtel H. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat® Soft MistTM Inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med. 2005;18:273-282. 3. Hodder R.Design and interpretation of device preference trials: marketing tools or scientific instruments? Respiratory Drug Delivery. 2006;1:19-36.

4. Schürmann W, Schmidtmann S, Moroni P, Massey D, Qidan M. Respimat® Soft MistTM Inhaler versus hydrofluoroalkane metered dose inhaler: patient preference and satisfaction. Treat Respir Med. 2005; 4:53-61. 5. Hodder R, Reese PR. Asthma patients prefer Respimat® Soft MistTM Inhaler to Turbuhaler® . Presented at: International Society for Aerosols in Medicine (ISAM) 16th Congress; June 16-20, 2007; Tours, France. 6. Newman SP. Use of gamma scintigraphy toevaluate the performance of new inhalers. J Aerosol Med. 1999;12 (Suppl 1): S25-31. 7. Newman SP. Use of gamma scintigraphy to evaluate the performance of new inhalers. J Aerosol Med. 1999;12 (Suppl 1): S25-31. 8. Bula do produto.

Publicação Bimestral

Baixo grau de percepção da dispneia após teste de broncoprovocação induzida por metacolina em pacientes com asma

Setembro/Outubro 2010 volume 36 número 5

SPIRIVA® RESPIMAT® brometo de tiotrópio MS-1.0367.0137 uso adulto; APRESENTAÇÃO: Frasco com 4 ml (contém 60 doses ou 60 puffs: equivale a 1 mês de tratamento) acompanhado do inalador RESPIMAT®. INDICAÇÕES: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC - incluindo bronquite crônica e enfisema). CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade à atropina ou a seus derivados ou a qualquer componente da formulação. REAÇÕES ADVERSAS: Boca seca, tontura, arritmia cardíaca, disfonia, tosse, faringite, epistaxe, candidíase orofaríngea, disfagia, constipação, prurido, rash,disúria e retenção urinária pressão intraocular aumentada, glaucoma, visão embaçada, broncoespasmo, laringite, doença de refluxo gastresofágico (dispepsia), gengivite, glossite e estomatite, edema angioneurótico, urticária, infecção e úlcera de pele, pele seca, infecção do trato urinário, desidratação, insônia, sinusite, obstrução intestinal inclusive íleo paralítico, reações de hipersensibilidade, edema articular. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Não é recomendada a administração crônica de outras medicações anticolinérgicas com SPIRIVA® RESPIMAT®. ADVERTÊNCIAS: SPIRIVA® RESPIMAT® é um broncodilatador de manutenção para uso uma vez ao dia, e não deve ser utilizado para o tratamento inicial de episódios agudos de broncoespasmo. SPIRIVA® RESPIMAT® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia da próstata, obstrução do colo da bexiga ou distúrbio de condução cardíaca. Medicamentos inalatórios podem provocar o aparecimento de broncoespasmo. Pode ocorrer reações de hipersensibilidade imediata. Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas: Tontura ou visão embaçada podem influenciar na habilidade de dirigir e operar máquinas. Gravidez e lactação: Os estudos pré-clínicos não indicam efeitos perigosos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário e fetal, durante o parto ou no desenvolvimento pós- natal. Pela falta de estudos adicionais, SPIRIVA® RESPIMAT® não deve ser utilizado em mulheres grávidas ou lactantes, a menos que os benefícios previstos superem os possíveis riscos para o lactente. O brometo de tiotrópio está classificado na categoria de risco C em relação ao uso durante a gravidez. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO. Desconhecem-se restrições ou precauções especiais para o uso do produto em pacientes com idade acima de 65 anos, desde que sigam corretamente as precauções e a orientação médica. A segurança e eficácia de SPIRIVA® em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Função Renal e Hepática: Pacientes com função hepática e renal comprometida podem utilizar SPIRIVA® RESPIMAT® na dose recomendada. SPIRIVA® RESPIMAT® deve ser acompanhado cuidadosamente em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal (clearance de creatinina ≤ 50 ml/min). Conduta em caso de esquecimento de dose: Não se deve dobrá-la no dia seguinte e sim tomar SPIRIVA® RESPIMAT® no próximo dia na dose e horários habituais. SUPERDOSE: Podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos, boca e garganta ou mucosa nasal seca. POSOLOGIA: Inalação, por boca, de duas doses (puffs) uma vez ao dia pelo inalador RESPIMAT®, no mesmo horário.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA; Dizeres legais: Farmacêutica responsável: Laura M. S. Ramos – CRF/SP – 6870 Fabricado e embalado por: Boehringer Ingelheim PharmaGmbH & Co. KG Ingelheim am Rhein – Alemanha Importado por:Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. Rod. Regis Bittencourt (BR116), km 286 Itapecerica da Serra – SP CNPJ/MF n* 60.831.658/0021-10 SAC 0800-7016633.

Jornal Brasileiro de Pneumologia

O dispositivo preferido pelos pacientes.2-5

Uma inovação em terapia inalatória.1

ISSN 1806-3713

Comparison among three cold staining methods in the primary diagnosis of tuberculosis: a pilot study Tuberculosis and gender in a priority city in the state of Rio de Janeiro, Brazil

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