ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES La función del sistema inmunitario es la eliminación de microorganismos y sustancias extrañas (antígenos). El sistema inmunitario está organizado en tejidos y órganos que por su función se clasifican en primarios (médula ósea y timo) y secundarios (bazo, nódulos linfáticos, tonsilas y tejido linfoide asociado a mucosas). MÉDULA ÓSEA
LÍNEA MIELOIDE
Célula madre
1
En la médula ósea de los huesos largos y planos se generan todas las células sanguíneas y del sistema inmunitario: células de la línea mieloide y los precursores de las células linfoides (lámina 2). Es también el lugar donde ocurre la maduración de los linfocitos B (LB).
2
Los linfocitos T (LT) indiferenciados abandonan la medula ósea y a través del torrente sanguíneo llegan al timo, donde comienzan un proceso de diferenciación y maduración que dará lugar a los linfocitos T colaboradores o helper (LTh) y citotóxicos (LTc). El timo también puede secretar hormonas como la timulina, que influyen en el desarrollo y la función de los linfocitos T.
3
Los LB y LT maduros son transportados por la sangre hasta los órganos linfoides secundarios, donde tiene lugar el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos, su activación y proliferación clónica, y el comienzo de la respuesta inmunitaria adaptativa mediada por células (LTc) o por los anticuerpos.
4
Los cerdos tienen una estructura de nódulo linfático “invertida”. La linfa penetra por el vaso linfático aferente en la corteza del nódulo, que se localiza en la zona interna, mientras que la médula se localiza en la zona externa del nódulo. Los LT entran al nódulo a través de la vena del endotelio alto y salen por la misma vena y los vasos eferentes. En los cerdos la linfa contiene muy pocos linfocitos y estos circulan por la sangre.
TIMO
LÍNEA LINFOIDE
NK LTh LB
LTc
ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
NÓDULO LINFÁTICO Médula
Vaso linfático eferente
Corteza
LB
Folículos linfoides
RESPUESTA DE ANTICUERPOS
LTc
RESPUESTA MEDIADA POR CÉLULAS
LTc
LB
12
LTh
Hilio Vaso linfático aferente
Lámina
SISTEMA LINFÁTICO DEL CERDO Nn. ll. mediastínicos
5
En el bazo se activa la respuesta inmunitaria por los antígenos vehiculados por la sangre y se eliminan los complejos inmunitarios y los eritrocitos envejecidos.
6
El sistema linfático y sanguíneo están interconectados. El sistema linfático captura los antígenos de los líquidos intersticiales de los tejidos (linfa) y los transporta a algunos de los nódulos linfáticos existentes a lo largo del recorrido de los vasos linfáticos o, a través del canal torácico, por la circulación sanguínea hacia el bazo.
7
Un aumento del tamaño de determinados nódulos linfáticos puede ser indicativo de ciertas enfermedades. Así, la linfomegalia de los nódulos linfáticos inguinales superficiales se asocia con circovirosis porcina (lámina 20).
8
Las tonsilas del paladar blando son nódulos linfáticos aislados. Las tonsilas faríngeas y linguales son agregados de tejido linfoide difuso asociado a la protección de mucosas. Los linfocitos efectores y de memoria producidos en las tonsilas circulan por la sangre a otros tejidos, como el tracto respiratorio y digestivo. El aumento de tamaño de las tonsilas se observa en las infecciones respiratorias por Actinobacillus suis (patógeno oportunista).
9
En las placas de Peyer y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT: mucosa-associated lymphoid tissue) se inician las respuestas frente a antígenos inhalados o ingeridos.
Nn. ll. mesentéricos
N. l. cervical superficial Nn. ll. retrofaríngeos
N. l. parotídeo
N. l. subilíaco N. l. inguinal
Nn. ll. poplíteos
N. l. mandibular
ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES Pulmón (BALT)
Bazo
1
Venas
Intestino (placas de Peyer y MALT)
Linfa eferente
Conducto torácico
Nódulo linfático
Tejidos Corazón
Linfa aferente
Tonsilas Timo
Bazo
Médula ósea
Arterias 13
INMUNIDAD ADQUIRIDA Si la inmunidad innata no es efectiva se desarrolla la respuesta inmunitaria adquirida o adaptativa, que se caracteriza por ser específica del Ag, ser diferente en cada individuo y generar memoria inmunológica. Esta memoria es lo que permite el uso de vacunas en la prevención de enfermedades infecciosas y parasitarias. En función del tipo de Ag (intra- o extracelular) y de los mecanismos efectores, la inmunidad adquirida se clasifica en inmunidad humoral (por anticuerpos, Ac) o celular (por LTc). Patógenos intracelulares
Patógenos extracelulares y toxinas
1
2
2 Macrófago o célula dentrítica
Péptido unido a CMH-I IL-12
IL-1 IL-2
CMH-II
1
IL-4
3
LTh1
LTh2
LTh2 CMH-I
4
5
IFN-γ IL-2 LTc
IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10
LB
4
6
5 CTL LTc de memoria Lisis celular RESPUESTA CELULAR
18
6
CMH-II
CPA
Célula infectada
3
LB de memoria
Célula plasmática
RESPUESTA HUMORAL
La inmunidad adquirida tarda unos días en desarrollarse ya que requiere la activación y diferenciación de los linfocitos B y T específicos de cada Ag (lámina 2). A diferencia de los LB, los LT solo reconocen y reaccionan al Ag si está unido al CMH. Las CPA (DC y macrófagos) fagocitan el Ag y migran desde la zona de infección a los nódulos linfáticos y al bazo. Allí procesan el Ag en péptidos pequeños que presentan unidos al CMH-II o al CMH-I para activar a los LT. Las CPA son las únicas células que pueden presentar péptidos del Ag unidos tanto a CMH-I como a CMH-II. La activación de los LTh es necesaria para la respuesta inmunitaria humoral y celular. En función del patrón de citoquinas que producen las CPA, los LTh se diferencian en dos subpoblaciones: LTh2 que colaboran con los LB en la respuesta humoral, y LTh1 que colaboran con los LTc en la respuesta celular. Los Ag extracelulares pueden ser reconocidos directamente por el BCR del LB (lámina 2). Esto activa parcialmente al LB que capta, procesa y presenta el Ag unido a su CMH-II. El LTh2 específico activado reconoce ese Ag a través del TCR y, mediante las citoquinas que produce, activa por completo al LB. Los LB activados se diferencian en células plasmáticas secretoras de Ac y en LB de memoria. Los Ac eliminan los Ag extracelulares por todo el organismo a través de reacciones de neutralización y aglutinación (lámina 6). Algunas células, como las NK, poseen receptores para Ac (lámina 2) y son capaces de destruir células infectadas, alteradas y tumorales por un mecanismo denominado citotoxicidad celular mediada por Ac (ADCC). En la respuesta celular, los Th1 activados secretan IFN-γ e IL-2 que activan a los LTc para que se diferencien en LT citolíticos (CTL) y en LTc de memoria. Los CTL efectores abandonan los órganos linfoides secundarios y destruyen las células infectadas, alteradas y tumorales tras reconocer los Ag extraños que expresan unidos al CMH-I. El mecanismo de destrucción de los CTL incluye perforinas, granzimas y granulolisinas que lisan las células diana.
Lámina
7
ETAPA DE DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS ESPECÍFICOS
ETAPA INICIAL: RECONOCIMIENTO DE Ag
Inducción de la respuesta adquirida
Establecimiento de la infección
4
ETAPA EFECTORA: DESTRUCCIÓN DEL Ag POR Ac O CTL
Respuesta inmunitaria adquirida
Respuesta primaria
Memoria inmunitaria Respuesta secundaria
PRODUCCIÓN DE Ac O CTL
NIVEL UMBRAL DE Ag PARA ACTIVAR LA RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA 0
4
Entrada del agente patógeno (Ag)
7
Días
9 Duración de la infección
Eliminación del agente patógeno
2.ª exposición (reinfección)
Los LB y LTc de memoria pueden permanecer mucho tiempo en el animal y permiten que en caso de una segunda exposición al mismo Ag la respuesta inmunitaria sea mucho más rápida e intensa (respuesta secundaria).
RUTA EXÓGENA
CPA (macrófago, DC, LB)
HAY DOS RUTAS DE PRESENTACIÓN DE Ag:
CMH-II + péptido LTh
LTc CMH-I + péptido
RUTA ENDÓGENA
Célula nucleada del organismo
■ En la ruta exógena, los Ag extracelulares
(microorganismos, toxinas o proteínas extrañas) son procesados y expuestos en la superficie celular unidos al CMH-II para activar a los LTh. Esta ruta la realizan las CPA y, en menor medida, los LB. ■ En la ruta endógena, los Ag intracelulares son
procesados y expuestos en la superficie celular unidos al CMH-I para ser reconocidos por los LTc. Esta ruta la realizan las CPA y cualquier célula nucleada alterada, tumoral o infectada por un patógeno intracelular (virus, algunas bacterias y protozoos).
19
INMUNIDAD DE MUCOSAS La mayoría de los patógenos utilizan las superficies de las mucosas (tracto respiratorio, gastrointestinal y urogenital) y la mama como portal de entrada. El control complejo y dinámico de la inmunidad de las mucosas requiere componentes y mecanismos localizados en áreas denominadas tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).
Patógenos
2
Célula M
1
El inicio de la respuesta en los MALT se realiza en las conocidas como zonas inductoras, mediante el reconocimiento y procesamiento del Ag, mientras que la generación de Ac y respuestas mediadas por células se realiza en las denominadas zonas efectoras. Las zonas inductoras están estrechamente relacionadas con la superficie mucosa y poseen gran cantidad de LT, LB y CPA, así como células especializadas en la captación de Ag (células M), espaciadas entre las células epiteliales.
2
Las células M permiten la captación y el transporte de Ag desde la luz de la mucosa al tejido linfoide subyacente donde se encuentran las CPA, que presentan el Ag a los LTh y LTc vírgenes y a los LB subepiteliales.
3
Los LT y los LB subepiteliales, una vez activados, abandonan el área inductiva hacia los nódulos linfáticos regionales. En estos nódulos, los LTh interactúan con los LB induciendo el cambio de clase para la producción de IgA, y con los LTc para la respuesta celular.
DC
LB LT CPA
3
Folículo linfoide Nódulo linfático
1 24
ZONA INDUCTORA
Lámina MECANISMOS DE PROTECCIÓN POR IgA
Exclusión inmune
IgA secretora
Neutralización intracelular
4
Seguidamente, los LT y LB efectores migran vía sanguínea hacia las zonas efectoras, así como a localizaciones más remotas al lugar de estimulación antigénica, produciéndose una respuesta inmunitaria secretora de forma generalizada.
5
En las zonas efectoras se localizan los LB y las células plasmáticas, predominantemente productoras de IgA, los LTh y LTc (LTαβ), así como los linfocitos intraepiteliales (IEL, LTγδ), estos últimos especialmente abundantes en intestino (lámina 2).
6
El Ac predominante es IgA y en menor cantidad IgM, IgE (muy eficaz en intestino) e IgG (importante en tracto respiratorio y útero). Los mecanismos de defensa consisten en: bloquear la penetración del Ag mediante IgA e IgM (exclusión), y la expulsión o supresión del Ag en el interior de la mucosa mediante IgE, IgG e IgA (eliminación).
7
La IgA de la submucosa se une mediante su cadena J a un receptor específico (pIgR), presente en la membrana basal de las células epiteliales. El complejo IgA-pIgR se traslada por transcitosis a través de la célula hacia la luz de la superficie mucosa, liberándose IgA con parte del pIgR (IgA secretora). La defensa proporcionada por la IgA actúa en tres niveles: en la superficie de la mucosa, en la submucosa y de forma intracelular.
8
Los IEL se sitúan bajo y entre los enterocitos, y son cruciales en la defensa precoz de la mucosa. Pueden reconocer Ag de forma directa y secretan citoquinas como IFN-γ, que estimula macrófagos y enterocitos próximos; asimismo regulan las respuestas de las IgA. Algunos funcionan como células NK y otros actúan como LTc frente a parásitos.
Expulsión del Ag
Componente secretor
IgA dimérica
IgA secretora IgM secretora
LTγδ
8
7 LTh2
LTh1 IgM
IgA
IgG/IgE
7
5 LB
4
6 Célula plasmática
RESPUESTA INMUNITARIA SECRETORA GENERALIZADA
ZONA EFECTORA 25
Enfermedades sistémicas de origen bacteriano
ESTREPTOCOCIAS PORCINAS
COLONIZACIÓN, EXCRECIÓN Y TRANSMISIÓN 1
ETIOLOGÍA Diversas especies del género Streptococcus pueden causar enfermedad en el cerdo, pero la más relevante es S. suis. Las cepas de S. suis se pueden clasificar atendiendo a distintos criterios:
ZOONOSIS
4
2 2
■ Características serológicas o serotipificación: ■
■
2
Basada en las propiedades antigénicas de los polisacáridos de la cápsula. 29 serotipos, ya que recientemente se han reclasificado algunos previamente reconocidos en otras especies.
■ Características moleculares: ■
Basadas en el uso de herramientas moleculares para la caracterización del genoma.
5
■ Características patogénicas (patotipos): ■
Patógenos primarios: aislados de casos clínicos.
■
Comensales: cepas que colonizan pero no producen enfermedad.
■
■
Patógenos secundarios: sobre todo en casos de neumonía, que producen enfermedad tras una infección primaria.
3
3
Factores de virulencia no completamente esclarecidos.
No se ha podido establecer ninguna asociación entre serotipo, clasificación molecular y patotipo.
EPIDEMIOLOGÍA Su distribución es mundial. En los casos clínicos predominan los serotipos 1-5, 7-9, 14 y 1/2 (aunque su frecuencia varía según la región geográfica). En portadores existe una gran diversidad de serotipos. En cada granja se pueden encontrar muchos serotipos en portadores, pero pocos en casos de enfermedad. La enfermedad afecta a animales en crecimiento.
S. suis es un habitante normal del tracto respiratorio superior, del aparato reproductor y del digestivo 2 Se excreta por las vías oronasal, genital y láctea 3 Colonización temprana: durante el parto, desde la mucosa vaginal, o en los primeros días de vida por vía oronasal 1
Presentación clínica ligada a factores predisponentes:
Factores que provoquen estrés como elevada densidad, saltos de temperatura y humedad elevada. Cocirculación de otros patógenos, principalmente inmunomoduladores.
La incidencia de la enfermedad suele ser mayor en primavera y otoño. Es una enfermedad zoonótica.
Un animal puede portar cepas de distintos serotipos o del mismo serotipo 5 Transmisión por contacto directo, indirecto con material contaminado o aerosoles a corta distancia: Contacto directo horizontal Contacto directo vertical Aerosoles Fómites/personas/insectos 4
DIAGNÓSTICO Clínico: signos clínicos y lesiones compatibles. Diferencial: ■ Enfermedad de Glässer.
■ Septicemias.
■ Enfermedad de los edemas.
■ Procesos fibrinosos causados
por Mycoplasma spp.
58
Lámina
24
PATOGENIA DE LAS ESTREPTOCOCIAS 2 Entrada por vía oronasal Colonización de epitelio nasal, tonsilas y nódulos linfáticos regionales 3 Desde los lugares de acantonamiento se produce la diseminación sistémica al resto del organismo por vía linfática o hemática Las cepas patógenas sobreviven a la fagocitosis. Producen una reacción inflamatoria y es posible la muerte por shock endotóxico 4 La llegada a los órganos diana estimula localmente la producción de citoquinas y una inflamación de moderada a grave, que es la causante de los signos clínicos El paso de la barrera hematoencefálica da lugar a una meningitis séptica 1
1
2
3 Producción de enfermedad
Estado de portador
4
Bacteriemia y septicemia
SIGNOS CLÍNICOS Y LESIONES PRESENTACIÓN Forma hiperaguda (septicemia y muertes súbitas) Forma nerviosa
SIGNOS CLÍNICOS
LESIONES
Fiebre elevada o muertes súbitas sin signos clínicos previos
Congestión en distintos órganos, incluyendo nódulos linfáticos
Signos nerviosos como incoordinación, pedaleo, opistótonos, nistagmos y convulsiones
Meningitis supurativa
Cojera
Artritis séptica
Secundaria a la infección por otro patógeno primario y componente del complejo respiratorio porcino
–
Muerte súbita o hallazgo de necropsia
Endocarditis valvular vegetativa
Artritis Neumonía Endocarditis valvular
Toma de decisiones para la elaboración y aplicación de una autovacuna 1. Toma de muestras, identificación y
caracterización de cepas de S. suis implicadas en brotes de enfermedad: 3-5 brotes de enfermedad. 3-6 animales analizados/brote. Aislamiento y tipificación.
2. Toma de decisiones:
Etiológico:
PREVENCIÓN Y CONTROL
■ Aislamiento, identificación, caracterización
Profilaxis higiosanitaria:
■ Controlar los factores predisponentes.
■ Controlar la circulación de patógenos
de la bacteria a partir de muestras de animales no tratados. ■ Antibiograma.
TRATAMIENTO Terapia individual: administración parenteral de antibióticos betalactámicos (amoxicilina) y antiinflamatorios esteroideos. Es fundamental mantener a los animales hidratados. Terapia colectiva: cuando la incidencia es muy elevada queda a criterio del veterinario aplicar una medicación en agua o en pienso.
Bastantes serotipos implicados:
inmunomoduladores.
Serotipos poco virulentos. Aislados no tipificables.
Profilaxis médica: ■ Programas de vacunación: diseño y
aplicación de autovacunas; acompañar siempre del control de factores predisponentes. ■ Metafilaxis: no recomendada por el uso
prudente de los antibióticos.
Control de factores predisponentes. No es recomendable el uso de autovacunas.
1-2 serotipos implicados:
Serotipos asociados a virulencia.
Control de factores predisponentes. Desarrollo y aplicación de autovacunas.
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