τόμος 54, τεύχος 4o, 2012

π ανε λ λ ήνια διμ η ν ιαία ιατ ρική έκδοση Ιδιοκτήτης - Εκδότης: Κ. Γ. ΣΤΑΣΙΝΟΠΟΥΛΟΣ

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΓΚΟΜΑΧΑΛΕΛΗΣ ΝΕΣΤΩΡ ΑΓΟΡΑΣΤΟΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΑΪΒΑΖΗΣ ΒΙΚΤΩΡ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ ΑΘΑΝ. ΒΛΑΪΚΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ ΘΩΜΑΣ ΓΙΑΝΝΟΓΛΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ ΕΛΕΥΘΕΡΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ ΖΩΗΣ ΓΙΓΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΓΙΩΒΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΓΚΙΑΛΑ ΜΑΡΙΑ - ΑΜΑΛΙΑ ΓΚΙΟΥΖΕΠΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΓΡΑΜΜΑΤΙΚΟΣ ΦΙΛΙΠΠΟΣ ΓΡΕΚΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΕΥΘΥΜΙΑΔΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΖΑΒΙΤΣΑΝΑΚΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΗΛΟΝΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΖΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ ΚΑΠΡΙΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΚΑΒΙΤΣΑΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΤΣΟΥΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΕΛΕΠΟΥΡΗ-ΠΑΡΛΑΠΑΝΗ ΑΓΓΕΛΙΚΗ ΚΙΣΚΙΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΛΩΝΙΖΑΚΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΟΥΡΙΛΑ-ΚΑΠΡΙΝΗ Ε. ΚΥΡΙΑΖΟΠΟΥΛΟΥ-ΔΑΛΑΙΝΑ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΚΥΡΚΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΗΡΤΣΟΥ-ΦΙΔΑΝΗ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ ΣΤΑΥΡΟΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΥΓΙΟΥΚΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΠΟΥΤΗΣ ΛΑΖΑΡΟΣ ΜΥΛΩΝΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ ΧΡΗΣΤΟΣ ΠΑΠΑΜΕΛΕΤΙΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΠΑΠΑΠΟΛΥΧΡΟΝΙΑΔΗΣ ΚΩΝ/ΝΟΣ ΠΑΠΑΧΡΗΣΤΟΥ ΦΩΤΙΟΣ ΠΕΤΡΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝ. ΠΑΡΧΑΡΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΣΙΒΡΙΔΗΣ ΕΥΘΥΜΙΟΣ ΣΠΥΡΙΔΗΣ Χ. ΣΤΑΜΑΤΟΠΟΥΛΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ

: Ομ. Καθ. Πνευμονολογίας-Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Μαιευτικής Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Παιδιατρικής ΑΠΘ : Καθ. Μικροβιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Χειρουργικής - Αγγειοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Ανοσολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Παθολογίας - Γαστρεντερολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Αιματολογίας - Ανοσολογίας ΑΠΘ : Καθ. Περ. Ανατομικής ΑΠΘ : Καθ. Ενδοκρινολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Αναισθησιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Ψυχιατρικής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Πυρηνικής Ιατρικής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Παθολογίας Νεφρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Στοματογναθοπροσωπικής Χειρ/κής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Ακτινολογίας ΑΠΘ : Καθ. Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Παιδοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Παθολογίας ΑΠΘ : Καθ. Δερματολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Ψυχιατρικής ΑΠΘ : Καθ. Φαρμακολογίας ΑΠΘ : Καθ. Πυρηνικής Ιατρικής Παν/μίου Κρήτης : Ομ. Καθ. Υγιεινής ΑΠΘ : Καθ. Αναισθησιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Αγγειοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Παθολογίας - Αιματολογίας ΑΠΘ : Καθ. Αναισθησιολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Μικροβιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Ορθοπαιδικής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Μαιευτικής Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Καρδιοχειρουργικής ΔΠΘ : Ομ. Καθ. Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Καρδιοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Παιδιατρικής - Νεφρολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Χειρουργικής Παίδων ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Παθολ. Ανατομικής ΔΠΘ : Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Μαιευτικής - Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Μαιευτικής Γυναικολογίας ΑΠΘ

ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΣΑΠΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΤΣΙΛΙΓΚΙΡΟΓΛΟΥ-ΦΑΧΑΝΤΙΔΟΥ Α ΤΣΙΤΣΟΠΟΥΛΟΣ ΦΙΛΙΠΠΟΣ ΤΣΟΥΓΚΑΣ ΜΑΤΘΑΙΟΣ ΣΥΡΜΟΣ ΧΡΗΣΤΟΣ ΦΑΧΑΝΤΙΔΗΣ ΕΠΑΜΕΙΝΩΝΤΑΣ ΦΩΤΙΟΥ ΦΩΤΙΟΣ ΧΑΡΛΑΥΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΧΑΡΣΟΥΛΗΣ ΦΑΙΔΩΝ ΧΟΛΕΒΑΣ Μ. ΧΟΥΡΔΑΚΗΣ ΚΩΝ/ΝΟΣ ΨΑΡΡΑΚΟΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ

: : : : : : : : : : : : :

Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Παθολογίας ΑΠΘ Καθ. Υγιεινής Αθλουμένων ΤΕΦΑΑ Ομ. Καθ. Νευροχειρουργικής ΑΠΘ Καθ. Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας ΑΠΘ Καθ. Νευροχειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Νευρολογίας-Ψυχιατρικής ΑΠΘ Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Ενδοκρινολογίας ΑΠΘ Ομ. Καθηγητής ΑΠΘ Καθ. Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας ΔΠΘ Ομ. Καθ. ΑΠΘ Ιατρικής Σχολής

ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΒΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΑΗΔΟΝΗΣ ΑΘΑΝ. ΓΙΑΝΤΣΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΚΟΤΖΑΜΑΝΗ-ΨΑΡΡΑΚΟΥ ΑΝΝΑ ΔΑΡΔΑΒΕΣΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΚΑΡΑΜΟΥΖΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΚΑΣΤΡΟΥΝΗ-ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ Ε. ΚΡΑΣΣΑΣ ΓΕΡΑΣΙΜΟΣ ΜΑΤΘΑΙΟΥ-ΒΑΚΑΛΗ ΓΕΩΡΓΙΑ ΝΤΟΥΤΣΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΞΑΦΕΝΙΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΥΡΠΑΣΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΡΙΟΣ ΤΖΙΡΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΤΣΑΤΣΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΠΟΥΛΟΣ Κ.

: : : : : : : : : : : : : : :

Αν. Καθ. Ενδοκρινολογίας ΑΠΘ Διευθ. ΩΡΛ Κλινικής «Γ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ» Δ/ντής Ορθοπαιδικής Κλιν. Γ. Ν. Ναούσης Ημαθίας Αν. Καθ. Πυρηνικής Ιατρικής-Ιατρ. Φυσικής ΑΠΘ Αν. Καθ. Υγιεινής - Κοινωνικής Ιατρικής ΑΠΘ Αν. Καθ. Βιοχημείας ΑΠΘ Αν. Καθ. Βιοχημείας Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Αν. Καθ. Παν. Αθηνών Αν. Καθ. Δερματολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Μικροβιολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Νευρολογίας - Ψυχιατρικής ΑΠΘ τ. Αν. Καθ. Παθολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Αν. Καθ. Οφθαλμολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Φυσιολογίας Παν. Ιωαννίνων

Ιδιοκτήτης - Εκδότης Κ. Γ. ΣΤΑΣΙΝΟΠΟΥΛΟΣ Θεσσαλονίκη, Τσιμισκή 128, τηλ. 2310 228.481 Συντονιστής Εκδόσεως Εκδόσεις ΜΑΙΑΝΔΡΟΣ, Αγαπηνού 1 τηλ.-φαξ: 2310 235 726 - e-mail:kapsalasd@yahoo.com

Διαφημίσεις ΧΑΤΖΗΒΑΣΙΛΕΙΟΥ ΑΧ.

Owner @ - Publisher K. G. STASINOPOULOS Thessaloniki, Tsimiski 128, tel. 2310 228.481 Publishing Coordinator MAIANDROS, Agapinou 1 tel.-fax: +30 2310 235 726 - kapsalasd@yahoo.com

Advertising Manager HATZIBASILIOU ACH.

Ετήσια συνδρομή εσωτερικού Ευρώ 25, νοσοκομεία, βιβλιοθήκες, δημόσια ιδρύματα και οργανισμοί Ευρώ 50, φοιτητές Ευρώ 15, συνδρομή εξωτερικού € 100, Τιμή τεύχους 4,17 Ευρώ Γραφεία (αλληλογραφία): Τσιμισκή 128, Θεσσαλονίκη, τηλ. 228.481 - 282.211 - Fax: 282.211 Εγγραφές - Εμβάσματα (συνδρομών): Κυριακή Β. Κιλτίδου, Τσιμισκή 128, 54 621 Θεσσαλονίκη, Annual subscription $ 100 for all foreign countries Office (Corespondense): 128, Tsimiski Street, Thessaloniki, Greece, Telephone: 228.481 - 282.211 - fax: 282.211, e-mail:editor@egalenus.gr

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 54ος, τεύχος 4ο, σελ. 199-207, 2012

ΟΞΕΙΑ ΕΠΙΣΧΕΣΗ ΟΥΡΩΝ ΣΥΝΕΠΕΙΑ ΑΙΜΑΤΟΚΟΛΠΟΥ: (Παρουσίαση περίπτωσης) Ι ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Κ ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ, Θ ΦΕΙΔΑΝΤΣΗΣ, Α ΧΑΡΣΟΥΛΑ, ΙΓ ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ, Γ ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ, Μ ΜΗΤΡΟΥΔΗ, Κ ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ ΑΠΟ ΤΗΝ Α΄ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΠΑΙΔΩΝ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Κ. ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η ατρησία παρθενικού υμένα εκδηλώνεται είτε σαν υδρομητρόκολπος στη νεογνική ηλικία είτε σαν αιματόκολπος μετά την εμμηναρχή. Η οξεία επίσχεση ούρων συνέπεια αιματόκολπου είναι σπανιότατη. Έφηβη 13 ετών με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό και ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου, χωρίς εμμηναρχή, προσήλθε στα εξωτερικά ιατρεία της κλινικής μας με οξεία επίσχεση ούρων. Κατά την φυσική εξέταση διαπιστώθηκε η παρουσία επώδυνης υπερηβικής διόγκωσης και προπέτεια του άτρητου παρθενικού υμένα δια της αιδοιικής σχισμής. Τοποθετήθηκε ουρηθρικός καθετήρας που απέδωσε 450 ml ούρων. Στο υπερηχογράφημα διαπιστώθηκε ο αιματόκολπος και η παραμόρφωση του σχήματος της ουροδόχου κύστης. Ακολούθησε εγχειρητική αποκατάσταση της συγγενούς βλάβης και η παροχέτευση του αιματόκολπου. Συμπερασματικά, εκτός από την κατάθεση της σπανιότατης εκδήλωσης του αιματόκολπου ως οξείας επίσχεσης ούρων, αξίζει να τονισθεί ότι η πρώιμη διάγνωση της ατρησίας του παρθενικού υμένα είναι εφικτή κατά τη νεογνική περίοδο της ζωής, με την ενδελεχή παιδοχειρουργική εξέταση. Διαφορετικά η εκδήλωση της νόσου κατά την εμμηναρχή έχει τον κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών όπως της ενδομητρίωσης και των συμφύσεων στον αυλό των σαλπίγγων, με απώτερη δυσμενή εξέλιξη την ανάπτυξη υπογονιμότητας. Λέξεις κλειδιά: ατρησία παρθενικού υμένα, αιματόκολπος, οξεία επίσχεση ούρων.

200

Ι Πατουλιάς και συν

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο αιματόκολπος είναι μια σπάνια οντότητα που οφείλεται σε αδυναμία απορροής του αίματος από το ενδομήτριο δια του κόλπου - κατά την αιμορραγική φάση του ωοθηκικού κύκλου - λόγω αποφρακτικού τύπου ανωμαλίας του γεννητικού σωλήνα. Το συχνότερο αίτιo είναι η ατρησία του παρθενικού υμένα με τη συχνότητα εμφάνισης να κυμαίνεται από 1/1000 μέχρι 1/16000 θήλεα (1), ενώ έχει διαπιστωθεί οικογενής ή κληρονομική επίπτωση σε ορισμένες περιπτώσεις (2). Το σύνδρομο McKusick-Kaufman Syndrome (MKS) περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1964. Μεταβιβάζεται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από πολυδακτυλία, υδρομητρόκολπο και συγγενή καρδιοπάθεια. Η ατρησία του παρθενικού υμένα μπορεί να εκδηλωθεί είτε κατά την νεογνική ηλικία με την ανάπτυξη υδρόκολπου ή υδρομη τρόκολπου ή βλεννόκολπου είτε μετά την εμμηναρχή με την ανάπτυξη αιματόκολπου (3). Ο φυσιολογικός σχηματισμός του κόλπου (4,5) απαιτεί τη σύντηξη των πόρων του Muller, κατά την 9η εμβρυική εβδομάδα. Το ουραίο άκρο της αρχέγονης μητροκολπικής καταβολής εισέρχεται στο οπίσθιο τοίχωμα του ουρο γεννητικού κόλπου, σχηματίζοντας το φύμα του Muller το οποίο επάγει το σχηματισμό των κολποκολεϊκών βολ βών με τη συνδρομή των μεσονεφρικών πόρων. Στη συνέχεια οι κολποκολεϊκοί βολβοί συνενώνονται δημιουργώντας

την κολπική πλάκα η οποία είναι συ μπαγής και ακολούθως αυλοποιείται γύρω στην 20η εμβρυική εβδομάδα- σχηματίζοντας την περιφερική μοίρα του κόλπου. Ο παρθενικός υμένας ο οποίος σχηματίζεται από την ουραία μοίρα των κολποκολεϊκών βολβών, διαχωρίζοντας τον αυλό του κόλπου από τον ουρογεννητικό κόλπο, ρήγνυται προς το τέλος της κύησης ή αμέσως μετά τη γέννηση. Η ατρησία του παρθενικού υμένα μπορεί να οφείλεται είτε σε αποτυχία καναλοποίησης είτε σε ατελή καναλοποίηση, με συνέπεια την ανάπτυξη υμενικού διαφράγματος ή παρθενικού υμένα δίκην ιστού αράχνης (cribiform hymen) (4,5). Μετά τη διεξοδική αναδίφηση της διεθνούς βιβλιογραφίας διαπιστώσαμε ότι η εκδήλωση επίσχεσης ούρων συνέπεια αιματόκολπου είναι σπανιότατη, καθώς υπάρχουν λιγότερες από 10 αναφορές (1,2,3,4,5,6). Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι αφενός η βιβλιογραφική καταχώρηση του περιστατικού μας, αφετέρου η ανάπτυξη ενός διαγνωστικού αλγόριθμου για την έγκαιρη διάγνωση των συγγενών παθήσεων που ευθύνονται για την απόφραξη του γυναικείου γεννητικού σωλήνα πριν επισυμβούν επιπλοκές. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Έφηβη 13 ετών με ελεύθερο ατομι κό αναμνηστικό, πλήρη ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου, χωρίς εμμηναρχή, προσήλθε στα επείγοντα εξωτερικά ιατρεία της

Γαληνός 54, 4

201

Εικ. 1: Προπέτεια του άτρητου παρθενικού υμένα δια της αιδοιικής σχισμής. Εικ. 2,3: Απεικόνιση του αιματόκολπου και της παραμόρφωσης του σχήματος της ουροδόχουκύστης.

κλινικής μας με οξεία επίσχεση ούρων. Είχε προηγηθεί ανάλογο επεισόδιο προ μηνός που υποχώρησε χωρίς ιατρική παρέμβαση. Κατά το τελευταίο εξάμηνο ανέφερε περιοδικά -ανά μήνα - επεισόδια άλγους στο υπογάστριο με αντανάκλαση στην οσφυϊκή χώρα. Δεν προ έκυψαν ενδείξεις σεξουαλικής κακοποίησης από τη λήψη του ιστορικού. Κατά την αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκαν επώδυνη διόγκωση υπερηβικής χώρας -χωρίς περιτοναισμό ή μυική αντίσταση- και προπέτεια του άτρητου παρθενικού υμένα δια της αιδοιικής σχι σμής. Επισκοπικά ο άτρητος παρθε νι κός υμένας είχε ελαφρώς κυανίζουσα απόχρωση. Με τη διενέργεια δακτυ λικής εξέτασης και πίεσης προς τα εμπρός του γεννητικού σωλήνα έγινε σαφέστερη η προπέτεια του άτρητου παρθενικού υμένα (εικ. 1) όπως και η αμφίχειρη ψηλάφηση της πυελικής διόγκωσης. Στη συνέχεια τοποθετήθηκε ουρηθρικός καθετήρας 14 F που απέδω-

σε 450 ml ούρα. Η γενική εξέταση ούρων ήταν φυσιολογική και η καλλιέργεια ούρων ήταν αρνητική. Στα πλαίσια της διαγνωστικής προσπέλασης έγινε υπερηχογραφικός έλεγχος με τον οποίο διαπιστώθηκε η παρουσία στο δουγλάσσειο ευμεγέθους ανάγγειας σωληνώδους «χωροκατακτητικής βλάβης» με διαστάσεις 16 επί 6 εκατοστά και μετακινούμενο υπερηχοικό περιεχόμενο. Η συγκεκριμένη βλάβη παραμόρφωνε το σχήμα της ουροδόχου κύστης λόγω της ασκούμενης πίεσης με φορά από κάτω προς τα επάνω και εμπρός (εικ. 2,3). Από τον υπόλοιπο έλεγχο των κοιλιακών οργάνων βρέθηκε ήπια διάταση της δεξιάς νεφρικής πυέλου. Υπό γενική ενδοτραχειακή αναισθησία έγινε διατομή του πεπαχυμένου παρθενικού υμένα κατά τον κάθετο άξονα και ευχερής παροχέτευση 400 ml αίματος (εικ. 4). Αποφύγαμε την άσκηση πίεσης στον πυθμένα της μήτρας και

202

Ι Πατουλιάς και συν

Εικ. 4: Παροχέτευση του αιματόκολπου μετά τη διατομή του άτρητου παρθενικού υμένα.

Εικ. 5: Μετά την παρέλευση ενός μήνα τα έσω γεννητικά όργανα απεικονίζονται με φυσιολογικές διαστάσεις.

για την ολοκλήρωση της παροχέτευσης του αίματος έγινε τοποθέτηση ουρηθρικού καθετήρα στον κόλπο δια της οπής του παρθενικού υμένα και έκπλυση της κοιλότητάς του με φυσιολογικό ορό. Τέλος έγινε συρραφή των βλεννογονικών πετάλων του παρθενικού υμένα με χωριστές ραφές απορροφήσιμου ράμ ματος.

στοιχα) διάρκειας 5 ημερών. Ελέγχθηκε η διάταση της πυέλου του δεξιού νεφρού με διουρητικό νεφρόγραμμα (MAG 3) χωρίς να τεκμηριωθεί αποφρακτική ουροπάθεια. Μετά από 1 μήνα διενεργήθηκε υπερηχογράφημα κάτω κοιλίας στο οποίο διαπιστώθηκε ότι η μήτρα και ο κόλπος είχαν επανέλθει στις φυσιολογικές διαστάσεις (εικ. 5).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η ασθενής είχε ευχερή αφύπνιση με το πέρας της επέμβασης και ανεπίπλεχτη μετεγχειρητική πορεία. Ο ουρηθρικός καθετήρας αφαιρέθηκε την πρώτη μετεγχειρητική ημέρα και την επόμενη η ασθενής πήρε εξιτήριο. Στα πλαίσια της μετεγχειρητικής παρακολούθησης εξετάσθηκε στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία της κλινικής μας σε 15 και 60 ημέρες. Η μικρή είχε αιμορραγική φάση 2 κύκλων (30 και 31 ημερών αντί-

Η διάγνωση των συγγενών ανωμαλιών που προκαλούν απόφραξη του γυναικείου γεννητικού σωλήνα μπορεί να γίνει - μερικές φορές - έμμεσα κατά τη διενέργεια του προγεννητικού υπερηχογραφικού ελέγχου με την απεικόνιση υδρόκολπου ή υδρομητρόκολπου ή βλεννόκολπου (7). Οι Adaletli I, Ozer H, Kurugoglou S και συν. (2007), αναφέρονται σε θήλυ έμβρυο 22 εβδομά δων με υδρόκολπο λόγω ατρησίας παρ-

Γαληνός 54, 4

θενικού υμένα που διαγνώσθηκε με τη διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας (8). Για την πρώιμη διάγνωση της ατρησίας του παρθενικού υμένα πρέπει να αξιολογούνται οι ανατομικές δομές της αιδοιικής σχισμής. Κατά την νεο γνική ηλικία ο παρθενικός υμένας είναι πεπαχυμένος, λόγω της τοπικής δράσης των μητρικών οιστρογόνων. Λόγω του μικρού μεγέθους των γεννητικών οργάνων αλλά και της πάχυνσης του παρθενικού υμένα δεν είναι εύκολο να διαπιστωθούν από έναν ανυποψίαστο εξετάζοντα διάφορες ανατομικές παραλλαγές όπως η πρόσθια εκτοπία, η παρουσία μικρών οπών στον παρθενικό υμένα (micro perforated hymen), η παρουσία διαφράγματος ή πτυχών (4,5,9). Επίσης λόγω της δράσης των μητρικών οιστρογόνων - ο παρθενικός υμένας μπορεί να είναι ελαστικός και από την επιφάνεια του να εκφύονται κροσσοί με συνέπεια να μην είναι δυνατόν να αξιολογηθεί η ύπαρξη οπών (4,5). Σε αυτή την περίπτωση μπορεί να βοηθήσει η προσπάθεια τοποθέτησης λεπτού καθετήρα σίτισης στον κόλπο για μήκος 2-3 εκατοστών (4,5,9). Εφόσον έχει αναπτυχθεί υδρομητρό κολπος ο πεπαχυμένος παρθενικός υμένας συνήθως προβάλει δια της αι δοιικής σχισμής έχοντας χαρακτηριστική κιτρινωπή απόχρωση. Στη διαγνω στική προσπέλαση μπορεί να συμβάλει η διενέργεια δακτυλικής εξέτασης από το ορθό με άσκηση ήπιας πίεσης προς τα εμπρός δια του κάτω κολπικού τοιχώματος ώστε να προβάλει ο άτρητος παρθενικός υμένας. Ο υδρομητρόκολ -

203

πος εκδηλώνεται σαν μάζα υπογαστρίου που μπορεί να προκαλέσει πιεστικά φαινόμενα στο κατώτερο ουροποιητικό σύστημα ή στη τελική μοίρα του παχέος εντέρου. Σε ακραίες περιπτώσεις μπορεί να αναπτυχθεί αναπνευστική δυσχέρεια. Ο εξεταστής έχει τη δυνατότητα να ψηλαφήσει - με αμφίχειρη εξέταση την αναπτυχθείσα «μάζα». Στα πλαίσια της διαφορικής διάγνωσης πρέπει να αποκλεισθούν (4,10, 11): α) οι παθήσεις που χαρακτηρίζονται από απόφραξη της περιφερικής μοίρας του γυναικείου γεννητικού σωλήνα όπως η συγκόλληση των μικρών χειλέων του αιδοίου, το υμενικό διά φραγμα, η στενωτική εκβολή της εκφορητικής μοίρας ουρογεννητικού κόλπου ή κλοάκης, η αγενεσία ή ατρησία του κόλπου και η παρουσία κολπικού διαφράγματος. β) οι παθήσεις που χαρακτηρίζονται από προπέπεια μορφώματος δια της αιδοιικής σχισμής όπως η προσπίπτουσα ουρητηροκήλη, η πρόπτωση ουρήθρας, η βλεννώδης περιουρηθρική κύστη, το εμβρυονικό ραβδομυοσάρκωμα κλπ. γ) οι παθήσεις που χαρακτηρίζονται από την ανάπτυξη πυελικής μάζας όπως κύστη ωοθήκης, μεσεντερική κύστη, πρόσθια μηνιγγοκήλη, ιεροκοκκυγικό τεράτωμα με κοιλιακή επέκταση. Εφόσον η ατρησία του παρθενικού υμένα διαλάθει της νεογνικής ηλικίας, η αμέσως επόμενη χρονική φάση της ζωής που μπορεί να προκληθούν θο ρυβώδεις εκδηλώσεις είναι η εμμη -

204

Ι Πατουλιάς και συν

ναρχή. Το αίμα της αιμορραγικής φάσης των ωοθηκικών κύκλων συλλέγεται στον κόλπο αρχικά (αιματόκολπος), αλλά στη συνέχεια στην κοιλότητα της μή τρας (αιματόμητρα), στις σάλπιγγες (αιματοσάλπιγγες) και σε παραμελημένες καταστάσεις στην περιτοναική κοιλότητα (αιματοπεριτόναιο) (6). Σε δημοσίευση των Giaccio CM, Epstein MG, Calore EE και συν. (2007), περιγράφεται η περίπτωση 13άχρονης με συλλογή 3000ml αίματος (αιματόκολπος-αι μα τόμητρα) συνέπεια ατρησίας παρθενι κού υμένα (12). Κατά την αμφίχειρη εξέταση της ασθενούς διαπιστώθηκε η παρουσία της «πυελικής μάζας». Η προπέτεια του παρθενικού υμένα δια της αιδοιικής σχισμής και η κυανική απόχρωση του συνέπεια του αιματόκολπου δεν ανευρίσκονται σε υψηλή ατρησία ή σε α γενεσία του κόλπου ή σε παρουσία κολπικού διαφράγματος (4). Οι Oakes ΜΒ, Hussain ΗΚ, Smith ΥR, Quint EH (2010) δημοσίευσαν περίπτωση συνύ παρξης υψηλού κολπικού διαφράγματος και ατρησίας παρθενικού υμένα (13). Η διάγνωση τεκμηριώθηκε με τη διενέργεια υπερηχογραφήματος το οποίο συνέβαλε στην ανάδειξη της σύστασης της «πυελικής μάζας» αλλά και της μεταβολής της θέσης του περιεχομένου της. Επιπρόσθετα έγινε απεικονιστικός έλεγχος των έσω γεννητικών οργάνων και του ουροποιητικού συστήματος με φυσιολογικά ευρήματα. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος μπορεί να γίνει δια του κοιλιακού τοιχώματος - όπως στη περίπτωση μας - δια του περινέου ή δια του ορθού. Ανωμαλίες διπλασια -

σμού του γεννητικού σωλήνα με υπο πλασία ή απόφραξη της μιας καταβολής αποκλείσθηκε από το ιστορικό της ασθενούς, διότι θα συνυπήρχαν από τη μια πλευρά αιματόκολπος - αιματόμητρα και από την άλλη δηλαδή από το φυσιολογικό κέρας θα υπήρχε έμμηνη ρύση. Με το διοθρικό υπερηχογράφημα υπάρχει η δυνατότητα μέτρησης του πάχους του παρθενικού υμένα (14). Τέλος είναι απαραίτητος ο υπερηχογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού συστήματος στα πλαίσια του αποκλεισμού συνυπαρχουσών ουρολογικών παθήσεων με αποφρακτικές ανωμαλίες του γεννητικού σωλήνα, με πιθανότητα 25-90% (15), όπως η ομόπλευρη αγενεσία νεφρού, το διπλό καλυκοπυελικό σύστημα κλπ. Στα κορίτσια λόγω του μικρού μήκους, της ευθείας πορείας και του μεγάλου εύρους της ουρήθρας, η οξεία επίσχεση ούρων είναι σπανιότατη (1,2,3, 4,5). Σε κάθε κορίτσι με οξεία επίσχεση ούρων πρέπει να αποκλείεται η παρουσία πυελικής μάζας όπως κύστη ωοθήκης, μεσεντερική κύστη, πρόσθια μη νιγγοκήλη, ιεροκοκκυγικό τεράτωμα με κοιλιακή επέκταση ή λέμφωμα. Στην ασθενή μας ο αιματόκολπος είχε συμπεριφορά πυελικής μάζας που προκάλεσε είτε τέντωμα (stretching) είτε γωνίωση της ουρήθρας με συνέπεια την απόφραξη της. Εναλλακτικά -ο αιματόκολπος μπορεί να ευθύνεται για την ανάπτυξη μειωμένης εξωθητικής ικανότητας του εξωστήρα μυός ή αυξημένης συσπαστικότητας του ουρηθρικού σφιγκτήρα συνέπεια ερεθισμού του ιερού πλέγματος (16).

Γαληνός 54, 4

Εφόσον η ατρησία του παρθενικού υμένα τεθεί κατά τη διάρκεια της νηπιακής ή σχολικής ηλικίας, η εγχειρη τική παρέμβαση καλό είναι να διε νεργείται εκλεκτικά προ της εμμηναρχής καθώς λόγω της τοπικής δράσης των οιστρογόνων που παράγονται από τις ωοθήκες περιορίζεται ο κίνδυνος ανάπτυξης ουλών άρα και η πιθανότητα υποτροπής (17). Οι συνηθέστερα εφαρμοζόμενες κλασσικές χειρουργικές τεχνικές είναι α) η κυκλοτερής τομή στη συνήθη θέση του υμενικού δακτυλίου, β) η σταυροειδής τομή κατά τις διαγώνιες διαμέτρους του παρθενικού υμένα με αφαίρεση των τριγωνικών κρημνών και γ) η κατακόρυφη τομή του παρθενικού υμένα. Για την αποφυγή της ανάπτυξης συμφύσεων δεν πρέπει να αφήνονται απογυμνωμένες επιφάνειες στα χείλη των τομών (4,6). Περιγράφεται διατομή του άτρητου παρθενικού υμένα με τη χρήση carbon dioxide laser. Στα πλαίσια της παροχέτευσης του αίματος από την κοιλότητα του κόλπου πρέπει να αποφεύγεται η άσκηση πίεσης στον πυθμένα της μήτρας. Με αυτή τη μέθοδο ο χειρουργός μπορεί να συμβάλει στην ανάστροφη μετακίνηση του αίματος, με συνέ πεια την ανάπτυξη ενδομητρίωσης ή συμφύσεων στον αυλό των σαλπίγγων (6). Ο γεννητικός σωλήνας επανέρχεται στις φυσιολογικές διαστάσεις μετά την παρέλευση ενός μέχρι 6 μηνών (6,16). Συμπερασματικά, εκτός από την κατάθεση της σπανιότατης εκδήλωσης του αιματόκολπου ως οξείας επίσχεσης ούρων, αξίζει να τονισθούν:

205

α) η πρώιμη διάγνωση της ατρησίας του παρθενικού υμένα είναι εφικτή κατά τη νεογνική περίοδο της ζωής, με την ενδελεχή παιδοχειρουργική εξέταση. Διαφορετικά η εκδήλωση της νόσου κατά την εμμηναρχή έχει τον κίνδυνο ανάπτυξης επιπλοκών -συνέπεια της παλίνδρομης ροής του αίματος του αιματόκολπου- όπως της ενδομητρίωσης και των συμφύσεων στον αυλό των σαλπίγγων, με απώτερη δυσμενή εξέλιξη την ανάπτυξη υπογονιμότητας (6,16). β) κατά την φυσική εξέταση κοριτσιών προεφηβικής ηλικίας με ανα πτυγμένα τα δευτερογενή χαρακτηρι στι κά του φύλου χωρίς εμμηναρχή τα οποία αναφέρουν είτε ενοχλήματα από το ουροποιητικό σύστημα, είτε δυσκοιλιότητα, είτε άλγος υπογαστρίου, περινέου ή οσφύος δεν πρέπει να παραλείπε ται η επισκόπηση των έξω γεννη τι κών οργάνων (12,16).

ABSTRACT Patoulias I, Prodromou K, Feidantsis Th, Harsoula A, Kallergis I, Koutsoumis G, Mitroudi M, Kallergis K. Urinary retention caused by hematocolpos.

Galenus 2012; 54: 199-207.

Imperforate hymen presents as hydrometrocolpos in neonates and as hematocolpos after emmenarche. Urinary retention due to hematocolpos is an extremely rare condition. A 13 years old female teenager, with a disease free personal history, presented to our cli-

206

Ι Πατουλιάς και συν

nic with urinary retention. She didn't report menstruation but she had fully developed secondary characteristics of gender. At examination, there was a painful palpable mass at the supracubic area and protrusion of an imperforated hymen. A folley catheter was placed in the bladder which drained 450ml of urine. USS findings included the presence of hematocolpos and distortion of the bladder shape due to external pressure. Under endotracheal anesthesia, the imperforate hymen was incised and 400ml of blood were drained. During operative procedure the mucosal folds of the hymen were marsupialized. Postoperative period was uneventful. In conclusion, besides reporting this rare case of urinary retention due to hematocolpos, we would like to point out that an early diagnosis of an imperforate hymen is feasible during the neonatal period if a careful child surgeon exami nation is performed. Otherwise, if the condition becomes obvious during emmenarche, then the danger of complications (such as endometriosis and adhesions in the fallopian tubes) rises, contributing to a possible development of infertility.

Key Words: hymenal atresia, hematocolpos, acute urinary retention.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Banu T, Hug AU: hydrometrocolpos: an uncommon problem for pediatric surgeons. JIAPS,

2000; 5:156-9.

Khatwa UA, Rajegowda B, Rosenberg HK Lieber E: McKusick-Kaufman Syndrome presenting prenatally as fetal abdominal mass. J. Perinatol. 2005; 25: 146-149.

3. Νavroop SJ, Borgis S, Imran M: Neonatal imperforate hymen causing obstruction of the urinary tract. Urol. 2009; 73:750-1.

4. Holcomb GW, Murphy JP: Aschraft's Pediatric Surgery, 5th ed., Saunders Elsevier Philadelphia 2010; pp 1019-22.

5. Posner JC, Spandorfer PR: early detection of imperforated hymen prevents morbility from delays in diagnosis. Pediatr 2005; 115:1008-12.

6. Anselm OO, Ezegwui UH: imperforated hymen presenting as acute urinary retention in a 14year-old Nigerian girl. J Surg Tech Case Rep 2010; 2:84-6.

7. Bhargara P, Dighe M: prenatal us diagnosis of congenital imperforated hymen. Pediatr Radiol 2009; 39:1014.

8. Adaletli I, Ozer H, Kurugoglou S et al: imperforated hymen with hydrocolpos diagnosed using prenatal MRI. AJR 2007; 189:23-25.

9. Heger Ah, Tiscon L, Guerra L et al: appearance of the genitalia in girls selected for nonabuse: review of hymenal morphology and non specific findings. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002; 15:27-35.

10. Arena F, Roye C, Cruccetti A et al: the neonatal management and surgical correction of urinary hydrometrocolpos by a persistent urogenital sinus. BJUI 1999; 84:1063-68.

11. Bischoff A, Levitt M, Breech L, Louden E, Pena A: hydrocolpos in cloacal malformations. J. Pe2.

diatr Surg 2010; 45:1241-5.

12. Giaccio CM, Epstein MG, Calore EE et al: imperforate hymen in a 13-year-old adolescent Einstein 2007; 5:392-3.

13. Oakes MB, Hussain HK, Smith YR, Quint EH: concomitant resorptive defects of the reproductive tract :a ureterovaginal septum and imperfo-

Γαληνός 54, 4

rated hymen. Fertil Steril. 2010; 93:268e 3-5.

14. Blask AR, Sanders RC, Rock JA: obstructed ureterovaginal anomalies: demonstration with sonography. Radiol 1991; 179:84-8.

15. Shaw LM, Jones WA, Brereton RJ: imperforated hymen and vaginal atresia and their associated anomalies. J R Soc Med 1983; 76:560-6.

16. Chang JW, Yang LY, Wang HH et al: acute urinary retention as a presentation of imperforated hymen .J Chin Med Assoc 2007; 70:559-61.

17. Shaked O, Tepper R, Klein Z, Beyth Y: hydrometrocolpos -diagnostic and therapeutic dilemmas. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008; 21:317-21.

Hμερομηνία υποβολής: 04-04-2012 Ημερομηνία έγκρισης: 14-06-2012 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Φειδάντσης Θ ΓΚΑΡΜΠΟΛΑ 3 Τ.Κ. 546 31 - ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ E-mail: t.feidantsis@hotmail.com

207

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 54ος, τεύχος 4ο, σελ. 208-219, 2012

Η ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΚΑΙ Η ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ Ε Θ ΠΑΥΛΙΔΗΣ, Κ ΨΑΡΡΑΣ, Ν ΣΥΜΕΩΝΙΔΗΣ, Μ ΜΠΑΛΤΑΤΖΗΣ, Ο ΟΥΡΟΥΜΙΔΗΣ, Α ΠΕΓΙΟΣ, Θ Ε ΠΑΥΛΙΔΗΣ, Α Κ ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ, Β΄ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η πρόοδος που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια στην αντιμετώπιση των κακοήθων όγκων είναι αξιοσημείωτη. Οι υπάρχοντες χημειο θεραπευτικοί παράγοντες, καθώς και η ακτινοθεραπεία, στο χεύουν μεν στα ταχέως αναπτυσσόμενα καρκινικά κύτταρα, αλλά δε μπορεί να αποκλειστεί η κυτταροτοξική τους επίδραση και στα φυσιολογικά κύτταρα. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) και ο υποδοχέας του (VEGFR) διαδραματίζουν σημαντικότατο ρόλο στη διαδικασία της αγγειογένεσης τόσο σε φυσιολογικές καταστάσεις, όπως η επούλωση του τραύματος, αλλά και σε παθο λογικές, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Τα επίπεδα του VEGF αυξάνουν την ικανότητα ανάπτυξης και εξάπλωσης των καρκινικών κυττάρων με αποτέλεσμα πτωχότερη πρόγνωση. Επομένως, μέσω της αναστολής της αγγειογένεσης αναμένεται περιορισμός του όγκου, θεωρία επάνω στην οποία στηρίζεται και η δράση των νεότερων παραγόντων, γνωστών ως στοχευμένες θεραπείες. Η bevacizumab, ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον του VEGF, αποτελεί τον κυριότερο από τους παράγοντες αυτούς και χρησιμοποιείται σήμερα κυρίως στον προχωρημένο ορθοκολικό καρκίνο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Λέξεις κλειδιά: Αγγειογένεση και καρκίνος, Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), Αναστολή αγγειογένεσης, Στοχευμένες θεραπείες, Μπεβασιζουμάμπη.

Γαληνός 54, 4

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ως αγγειογένεση ορίζεται η σύνθετη εκείνη διαδικασία, κατά την οποία σχηματίζονται νέα αιμοφόρα αγγεία από προϋπάρχοντα αγγεία. Αυτή είναι απαραίτητη για την αύξηση και ανάπτυξη των φυσιολογικών κυττάρων και ιστών κατά την εμβρυϊκή και νεογνική περίοδο, αλλά και των καρκινικών κυττάρων. Ο φυσιολογικός ρόλος της στους ενήλικες περιορίζεται στην επούλωση τραύματος και στον αναπαραγωγικό κύκλο της γυναίκας. Η δημιουργία του αγγειακού αυτού δικτύου ή η εγκατάσταση παράπλευρης κυκλοφορίας αποσκοπεί στην παροχή οξυγόνου και απαραίτητων θρεπτικών ουσιών για την ανάπτυξη των ιστών, στην απομάκρυνση του διοξειδίου του άνθρακα και των παραγώγων του κυτταρικού μεταβολισμού, καθώς και στην μεταφορά «κυττάρων σημάτων» (ορμονών). Μια σειρά παραγόντων λαμ βά νουν μέρος στη διαδικασία ρύθμισης της αγγειογένεσης μέσω προαγωγής ή αναστολής αυτής. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) εί ναι από τους σημαντικότερους αυξητικούς παράγοντες που συμμετέχουν στο σχηματισμό αγγείων (1,2). Η θεωρητική βάση, στην οποία στηρίζεται σήμερα η στοχευμένη θεραπεία στον καρκίνο με αντι-αγγειογενετι κούς παράγοντες, είναι η αναστολή της αγγειογένεσης και ο περιορισμός της επέκτασης του όγκου, γιατί ο σχηματισμός νεόπλαστων αγγείων είναι πρωταρχικής σημασίας για την ανάπτυξη και την μετάσταση των καρκινικών

209

κυττάρων (3-7). Η παρούσα εργασία ευελπιστεί να καλύψει με απλά λόγια την παθοφυσιολογία και τη δράση του VEGF στον καρκίνο, καθώς και τις σύγχρονες θεραπευτικές προσπάθειες αναστολής της. Αγγειογένεση σε κακοήθεις όγκους Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) και ο υποδοχέας του, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR), διαδραματίζουν σημαντικότατο ρόλο στη διαδικασία της νεο-αγγειογένεσης και αγγειοεπέκτασης, τόσο σε φυσιολογικές καταστάσεις ανάπτυξης και αποκατάστασης, όσο και σε παθολογικές, όπως οι κακοήθεις νεοπλασίες. Τα επίπεδα του VEGF ανευρίσκονται ιδιαιτέρως αυξημένα στην πλειονότητα των κακοήθων όγκων, συμπεριλαμβανομένου και αυτού του παχέος εντέρου, γεγονός το οποίο συσχετίζεται με την αυξημένη ικανότητα εξάπλωσης του όγκου και τη φτωχότερη πρόγνωση του. Επομένως, στοχεύοντας στην αναστολή της αγγειογένεσης προκαλείται αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων (8). Αυτή η μείζο νος σημασίας δυνατότητα σταθερο ποίησης ή ακόμα και ελάττωσης της αγγειογενετικής δραστηριότητας, ενισχύει την ορθολογική βάση στην οποία στηρίζεται η αντι-νεοπλασματική θεραπεία μέσω αναστολής της αγγειογένεσης. Μια σειρά μοριακών στόχων, καθώς και κυτταρικών αντιδράσεων έχουν ταυτοποιηθεί με σκοπό την ανάπτυξη αντι-

210

Ε Θ Παυλίδης και συν

νεοπλασματικών φαρμάκων. Στην πα ραπάνω κατηγορία εντάσσεται και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF). Στοχεύοντας τον VEGF με bevacizumab, η οποία είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό IgG αντίσωμα, έχει αποδειχθεί, ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία στην αντιμετώπιση της επέκτασης του καρκίνου του παχέος εντέρου, σε συνδυασμό βέβαια με συ μπληρωματική χημειοθεραπευτική αγωγή (5,6,8). Για την ανάπτυξή τους οι καρκινικοί όγκοι χρειάζονται θρεπτικά συ στατικά, ενώ όγκοι μεγαλύτεροι από 12 mm3 σε μέγεθος, αποκτούν αυτόνομη αιματική ροή, ούτως ώστε να συνεχί σουν να αναπτύσσονται. Τα νεόπλαστα αυτά αγγεία προκύπτουν από αγγειογένε ση. Η ανεπαρκής αιματική παροχή οδηγεί σε υποξία, η οποία είναι το κύριο ερέθισμα έναρξης της αγγειογένεσης. Πρωτεΐνες, όπως η hypoxia inducible factor, ενεργοποιούνται με αποτέλεσμα την υπερέκφραση των προ-αγγειο γενετικών παραγόντων, συμπερι λαμ βανομένων του VEGF και των ινοβλαστικών αυξητικών παραγόντων. Παράλληλα τα καρκινικά κύτταρα ελαττώνουν την έκφραση των αντι-αγγειογενετικών παραγόντων, όπως της θρομβοσπονδίνης Ι. Μέσω αυτής της υπερέκφρασης των προ-αγγειογενετικών παραγόντων έναντι των αντι-αγγειογενετικών, ενεργοποιούνται τα ενδοθηλιακά κύτταρα από τη φυσιολογική ανενεργή κατά σταση στην οποία βρίσκονται, γεγονός το οποίο σηματοδοτεί την έναρξη της αγγειογένεσης (8).

Παρά τις ομοιότητες που χαρα κτηρίζουν τη διαδικασία της αγγειογένεσης, τόσο στη φάση της επούλωσης ενός τραύματος, όσο και στη δημιουργία αγγειακού δικτύου σε νεοπλασματικές καταστάσεις, καταγράφονται διαφορές, σε μακροσκοπικό και μικροσκοπικό επίπεδο, όσον αφορά τη δομή των νεόπλαστων αγγείων. Αρκετοί αγγειογενετικοί παράγοντες, οι οποίοι απελευθερώνονται από τα αιμοπετάλια και από τα κύτταρα της φλεγμονής συμμετέχουν στα στάδια της επούλωσης μέσω διαφόρων μηχανισμών. Αυτοί περιλαμβάνουν τη φωσφορυλίωση των υποδοχέων της τυροσινικής κινά σης, την ενεργοποίηση και πολλα πλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων, την μετανάστευση και δημιουργία σωληνοειδών σχηματισμών και τελικά τη συμμετοχή αυτών στο σχηματισμό νεόπλαστων αγγείων. Ο VEGF προκαλεί την έναρξη της αγγειογένεσης με την αποκόλληση τοιχωματικών κυττάρων και την πρωτεόλυση του αγγειακού τοιχώματος, τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων και την δημιουργία νεόπλαστων αγγείων. Το αγγειακό αυτό δίκτυο προέρχεται από ενδοθηλιακά κύτταρα "tip cells" που έχουν φαινοτυπική και λειτουργική διαφοροποίηση από τα υπό λοιπα ενδοθηλιακά κύτταρα "stalk cells" (3,4). Ο ρόλος του VEGF Το 1983 οι Senger και συν., Ferrara και συν. απομόνωσαν αρχικά το

Γαληνός 54, 4

μόριο του VEGF σε χοίρο. Έχουν περιγραφεί 6 τύποι αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα. Ο VEGF-A, VEGFB, VEGF-C, VEGF-D, το ιικό ομόλογο VEGF-E και ο πλακουντιακός VEGF (PΙGF). Ο ρόλος του VEGF-A είναι η αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και της εκφύλισης του εξωκυτταρίου δικτύου (ECM), καθώς και στη συγκόλληση των κυττάρων. Ο VEGF-B και PΙGF συμμετέχουν κυρίως σε φυσιολογικές διαδικασίες αγγειογένεσης. Παρόλα αυτά, η αύξηση των επιπέδων του PΙGF προάγει την αγγειογένεση σε παθο λογικές καταστάσεις, όπως όγκους και φλεγμονή. Ο VEGF-C και ο VEGF-D προεξάρχουν στις διαδικασίες της λεμφαγγειογένεσης, ενώ ο πλακουντιακός VEGF (PIGF), ο οποίος εκφράζεται από τους τροφοβλάστες, ελέγχει την αγγειογένεση στον πλακούντα (8). Τέσσερα ισομερή του VEGF-A έχουν περιγραφεί στον άνθρωπο (VEGF 121 , VEGF165, VEGF184, VEGF206). Το ισο μερές VEGF 165 έχει υπερέκφραση στην πλειονότητα των κακοήθων νεοπλασιών στον άνθρωπο. Η υπερέκφραση αυτή σχετίζεται με την ανάπτυξη, διεισδυτικότητα και το βαθμό μετάστασης του όγκου. Ο VEGF παράγεται από τα καρκι νικά κύτταρα και η παρουσία του προάγει την ανάπτυξη του ορθοκολικού καρκίνου (9). Σε μία πρόσφατη μελέτη όμως δεν τεκμηριώθηκε, ότι η έκφραση του EGFR και του VEGF αποτελεί προγνωστικό παράγοντα της επιβίωσης ασθενών με ορθοκολικό καρκίνο, ούτε η έκφραση του EGFR προκαθορίζει λεμ-

211

φαδενική μετάσταση, αλλά το θέμα παραμένει ανοικτό για διερεύνηση (10). Η υπερέκφραση του VEGF και όχι η μικροαγγειακή πυκνότητα ή φλεβική διήθηση, παίζει σπουδαίο ρόλο και θεωρείται υπεύθυνη για την αιματογενή δια σπορά μετά ριζική θεραπευτική εκτομή για καρκίνο στομάχου (11). Ο υποδοχέας του VEGF (VEGFR) Ο υποδοχέας του VEGF (VEGFR) είναι υποδοχέας τυροσινικής κινάσης και υπάρχουν τρία είδη VEGFR-1, 2, 3. Αυτοί εκφράζονται στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, όπως και σε καρκι νικά κύτταρα (VEGFR-1 και 2). Ο VEGFR-1 ανευρίσκεται επίσης τόσο σε μονοκύτταρα, όσο και σε μακροφάγα. Ο VEGFR-3 εκφράζεται στα ενδοθη λιακά κύτταρα του λεμφικού συστήματος. Ο VEGF-A σχετίζεται με υποδο χείς VEGFR-1 και 2, ο VEGF-B και PIGF με υποδοχείς VEGFR-1, ενώ ο VEGF-C και -D με υποδοχείς VEGFR3. Ο VEGFR-2 παίζει κύριο ρόλο στη διαδικασία της αγγειογένεσης τόσο σε φυσιολογικές, όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Η διέγερση του VEGFR-2 προάγει την ανάπτυξη και μετανάστευση των κυττάρων, την δημιουργία σωληνοειδών σχηματισμών (ενδοθηλια κών κυττάρων) και την αύξηση αγγειακής διαπερατότητας (1,2). Νεότερες στοχευμένες θεραπείες στον ορθοκολικό καρκίνο Η κατανόηση της βιολογικής συ-

212

Ε Θ Παυλίδης και συν

μπεριφοράς των καρκινικών κυττάρων είναι θεμελιώδους σημασίας στη δημιουργία στοχευμένων θεραπειών. Σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων διαδραματίζει η αγγειογένεση, μέσω του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και των υποδοχέων του (VEGF, VEGFR). Αντίγραφα mRNA του VEGF ανευρίσκονται αυξημένα στο 62% των περιπτώσεων που το νεόπλασμα εντοπίζεται στο βλεννογόνο (πρώιμος ορθοκολικός καρκίνος), ενώ τα ποσοστά ανέρχονται σε 100%, όταν τα καρκινικά κύτταρα διηθούν το τοίχωμα (όγκοι >1-2 mm). Ο ρόλος του VEGF είναι σημαντικός και στην πρόγνωση της νεοπλασματικής νόσου, καθώς η ανεύρεση του στην πρωτοπαθή καρκινική εστία σχετίζεται με πτωχό τερα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης. Γίνεται κατανοητό, ότι ο VEGF Α και VEGFR-2 που είναι οι κύριοι στόχοι με σκοπό την αναστολή της αγγειογένε σης, είναι μείζονος σημασίας στη στοχευμένη θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου. Ο μηχανισμός δράσης της bevacizumab ως ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGF και των υποδοχέων του και η αναστολή της αγγειογένεσης που προκαλεί αυτή, είναι η πλέον επαρκώς τεκμηριωμένη μελέτη, όσο αφορά τη θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου. Μέσα από τυχαιοποιη μένες μελέτες δευτέρου σταδίου (phase II trials) διαπιστώθηκε μικρή αύξηση των ποσοστών πενταετούς επιβίωσης των ασθενών, οι οποίοι έλαβαν συνδυα-

σμένη χημειοθεραπεία (5- φλουορο-ουρακίλη / λευκοβορίνη και bevacizumab), έναντι αυτών που αντιμετωπίσθηκαν μόνο με κλασική χημειοθεραπεία. Το γεγονός αυτό οδήγησε σε περαιτέρω με λέτες, από τις οποίες διαπιστώθηκε σημαντική στατιστική διαφορά ανταπόκρισης του όγκου στη θεραπεία μεταξύ συνδυασμένης χημειοθεραπείας και κλασικής (45% έναντι 35%). Στηριζόμενη σε αυτά τα στοιχεία, το 2004 η χρήση της bevacizumab (Avastin®, Roche Pharma AG) έγινε αποδεκτή ως στοχευμένη θεραπεία πρώτης γραμμής στην αντιμετώπιση του ορθοκολικού καρκίνου σε συνδυασμό με την ενδοφλέβια χορήγηση φλουορο-ουρακίλης ως κλασσικό χημειοθεραπευτικό παράγοντα (12). Η ενδοστατίνη και η αγγειοστατίνη είναι δύο ενδογενείς αναστολείς της αγγειογένεσης και ανασυνδυασμένες μορφές τους έχουν χρησιμοποιηθεί σε ορθοκολικό καρκίνο για έλεγχο ηπατικών μεταστάσεων. Τα αποτελέσματα δεν μπορούν ακόμα να αξιολογηθούν (12). Επίσης και άλλα φάρμακα, όπως η sorafenib και sunitinib ή η thalidomide αναστέλλουν την αγγειογένεση, αλλά συνδεόμενα με τους υποδοχείς VEGFRs αδρανοποιώντας τους και όχι με τον VEGF-A (13). Εκτός από τα παραπάνω, και ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) περιλαμβάνεται ως στόχος στη θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου. Διάφορες προσεγγίσεις έχουν πραγματοποιηθεί για την αναστολή του EGFR που περιλαμβάνουν τη χρησιμο-

Γαληνός 54, 4

ποίηση αντισωμάτων και μικρομορια κών αναστολέων. Αρκετοί τέτοιοι παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες με χαμηλή γενικώς τοξικότητα. Τα αντισώματα μπορεί να προκαλέσουν παρενέργειες (εξάνθημα, πυρετό) και οι μικρομοριακοί αναστολείς μπορεί να προκαλέσουν ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές, διάρροια και δερματικό εξάνθημα. Τα μονοκλωνικά αντισώματα (Cetuximab, ABX-EGF, EMD 72000) ασκούν την πιο ελπιδοφόρα δράση. Οι μικρομοριακοί αναστολείς (ZD 1839, erlotinib, OSI-774, EKB-569, GI1033, GW 572016) βρίσκονται ακόμα σε πολύ πρώιμο στάδιο για εξαγωγή συμπερασμάτων (12). Μηχανισμός δράσης της bevacizumab Τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν VEGF-A που είναι ένα μέλος μιας εξαμελούς οικογένειας αυξητικών παραγόντων υπεύθυνων για τον σχηματισμό νεόπλαστων αιμοφόρων αγγείων με την δράση τους στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Η δράση αυτή των αυξητικών παραγόντων επιτυγχάνεται με σύνδεση με υποδοχείς τυροσινικής κινάσης που βρίσκονται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων (υποδοχείς VEGF ή VEGFRs). Ο VEGF-A που εκκρίνεται από τα καρκινικά κύτταρα διευκολύνει την δημιουργία αιματικής παροχής για τα κακοήθη κύτταρα και έτσι επιτρέπει την ανάπτυξη και εξάπλωση των όγκων. Τα αιμοφόρα αγγεία προάγουν την ανάπτυξη του όγκου, την διήθηση και τη μετάσταση, εξασφαλίζοντας τα θρεπτικά

213

συστατικά και το οξυγόνο των κακοήθων κυττάρων. Η bevacizumab, ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, συνδέεται με τον VEGF-A σχηματίζοντας ένα καινούργιο μόριο, το οποίο αδυνατεί να συνδεθεί και έτσι αποτρέπεται η επαφή και δράση του με τους υποδοχείς του (VEGFRs). Ο περιορισμός αυτός της δραστηριότητας των υποδοχέων του αγγειακού ενδο θηλιακού παράγοντα-Α τελικά προ καλεί ελάττωση της ανάπτυξης των μικρών αγγείων, αναστέλλει τον σχηματισμό νεόπλαστων αγγείων και επαναφέρει στο φυσιολογικό την αγγείωση του όγκου, όπως φαίνεται χαρακτηριστικά στην παρακάτω εικόνα (Εικόνα 1) σχηματικά (13). Η απουσία του VEGF επηρεάζει τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία αδυνατούν να επιβιώσουν με αποτέλεσμα την καταστροφή των νεόπλαστων τριχοειδών. Επίσης, ορισμένα κύτταρα του ενδοθηλίου αναστέλλουν την ανάπτυξή τους, με επακόλουθη αναστολή της αγγειογένεσης, εξαιτίας της έλλειψης του VEGF. Αν και έχουν περιγραφεί καρ κινικά κύτταρα, τα οποία συνεχίζουν να αναπτύσσονται, παρά την έλλειψη του VEGF, εντούτοις τα κύτταρα αυτά έχουν μειωμένη διηθητική ικανότητα, με αποτέλεσμα να ελαττώνεται η μεταστατική τους δραστηριότητα. Ακόμα, αυτή η μορφή των καρκινικών κυττάρων είναι περισσότερο συμβατή με αυτή των φυσιολογικών, γεγονός το οποίο επηρεάζει την ενδοκυττάρια πίεση. Η μείωση της ενδοκυττάριας πίεσης των καρκινικών κυττάρων τα καθιστά περισσότερο δια-

214

Ε Θ Παυλίδης και συν

Εικ. 1: Η διαδικασία της αγγειογένεσης και ο μηχανισμός δράσης της bevacizumab (Avastin): (A) τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν VEGF-A, (B) σύνδεση του με τους υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης (VEGFR) και προαγωγή του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των ενδοθηλιακών κυττάρων, (C) προαγωγή της αγγειογένεσης που προκαλεί αύξηση του όγκου, (D) σύνδεση της bevacizumab με τον VEGF-A, αποτροπή της πρόσληψης και σύνδεσής του με τους υποδοχείς του και αντιαγγειογενετική δράση.

περατά απέναντι στη χημειοθεραπευτική αγωγή. Τέλος, η ελαττωμένη ενδοκυττάρια πίεση αυξάνει την περιεκτικότητα των καρκινικών κυττάρων σε οξυγόνο, στοιχείο που συμβάλλει στην αποτελεσματικότητα της ακτινοθεραπείας.

Χρήσεις της bevacizumab Ο συνδυασμός των νεότερων φαρμάκων στοχευμένης θεραπείας irinotecan, capecitabine, bevacizumab είναι ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος σήμερα στον ορθοκολικό καρκίνο και κυρίως τον μεταστατικό με αυξημένα ποσοστά α-

Γαληνός 54, 4

νταπόκρισης στο σχήμα αυτό (14-17). Αν και αρκετοί άλλοι αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες έχουν εισέλθει στο στάδιο της κλινικής μελέτης, η bevacizumab παραμένει ο πλέον εξελιγμένος και ευρέως χρησιμοποιούμενος (18-20). Αυτή αποτελεί τον πρώτο αντι-αγγειογενετικό παράγοντα που αποδείχθηκε ότι επιδρά στην επιβίωση καρκινοπαθών ασθενών με διάφορους τύπους καρκίνου και ειδικότερα του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου, βελτιώνοντας κατά 30% περίπου την επιβίωση (18). Πέραν τούτου, η bevacizumab καθιερώθηκε και συμπεριλαμβάνεται σήμερα στη θεραπεία πρώτης και δεύτερης γραμμής αυτού του καρκίνου, γιατί εξασφαλίζει πλεονεκτήματα έναντι της κλασσικής χημειοθεραπείας, όπως μικρότερη πιθανότητα ανάπτυξης αντίστασης και λιγότερη τοξικότητα (16). Επιπρόσθετο πλεονέκτημα αποτελεί και ο διαφορετικός μηχανισμός άσκησης της αντι-νεοπλασματι κής της δράσης. Η ευεργετική επίδραση της bevacizumab στον προχωρημένο ορθοκολικό καρκίνο έχει πλέον αποδει χθεί σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ (21). Εκτός του ορθοκολικού καρκίνου η bevacizumab χρησιμοποιείται και σε άλλους τύπους καρκίνου, όπως το μεταστατικό καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων, σε όγκους των ωοθηκών, σε καρκίνο του μαστού και σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (22-25). Πρόσφατα η στοχευμένη θερα πεία με διάφορους αντιαγγειογενετι κούς παράγοντες (sunitinib, sorafenib, temsirolimus, everolimus και bevacizu-

215

mab) έχει χρησιμοποιηθεί ως πρώτης γραμμής συστηματική θεραπεία με πρωτοφανή επιτυχία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο των νεφρικών κυττάρων που άλλως έχει φτωχή πρόγνωση (22). Η trastuzumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα anti-ErB-2 και η lapatinib, ένας διπλός (EGFR/ErB-2) αναστολέας της τυροσινικής κινάσης, είναι αποτελεσματικά σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση ErB-2. Η bevacizumab έχει γίνει αποδεκτή σε συνδυασμό με ταξάνες για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε μη επιλεγμένους ασθενείς (23). Η bevacizumab ως μονοθεραπεία έχει αποδειχθεί, ότι έχει υψηλή αποτελεσματικότητα σε υποτροπιάζοντες στρωματικούς όγκους των ωοθηκών (24). Η στοχευμένη θεραπεία με bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έχει καλύτερη αποτελεσματικότητα από τη χημειοθεραπεία μόνο σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, η οποία είναι μία θανατηφόρος νόσος με φτωχή πρόγνωση (25). Η έγχυση bevacizumab εντός του υαλοειδούς χιτώνα του οφθαλμού αποτελεί μία ελπιδοφόρα θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με οξεία κεντρική ορώδη χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (26). Οι κλινικές μελέτες που αφορούν τη θεραπεία του μεταστατικού καρκι νώματος του μαστού, καθώς και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, είναι οι πλέον εξελιγμένες. Ο συνδυασμός bevacizumab και paclitaxel, ως θεραπείας του μεταστατικού καρκίνου

216

Ε Θ Παυλίδης και συν

του μαστού, σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο paclitaxel, είχε σημαντική στατιστική διαφορά, όσο αφορά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Το ίδιο ενθαρρυντικά είναι και τα αποτελέσματα της θεραπείας του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου των πνευμόνων (συνδυασμός paclitaxel /καρβοπλατίνης με αναστολέα της αγγειογένεσης είχε αύξηση στην αποτελεσματικότητα κατά 27%, έναντι 10% σε χρήση μόνο χημειοθεραπευτικών). Αύξηση παρατηρήθηκε και στο διάστημα μέσης επιβίωσης στους 12,5 μήνες, έναντι 10,2 μήνες (13,23,25). Η bevacizumab χρησιμοποιήθηκε και σε προχωρημένο καρκίνο παγκρέατος σε κλινικές μελέτες (phase II trials) μόνη ή σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, χωρίς όμως αξιόλογα αποτελέσματα (27,28).

Χρήση άλλων αντι-αγγειογενετικών παραγόντων Η Sunitib και Sorafenib είναι ανα στολείς τυροσινικών κινασών, προ κα λούν αναστολή της απελευθέρωσης αγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων από τα αιμοπετάλια και χρησιμοποιούνται σε καρκίνο νεφρικών κυττάρων. Η Vatalanib και Aflibercept βρίσκονται ακόμα σε στάδιο κλινικών μελετών (4). Οι παράγοντες, οι στόχοι που δρούν και η κατάσταση που βρίσκονται φαίνονται συνοπτικά στον παρακάτω πίνακα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο VEGF και ο VEGFR διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της αγγειογένεσης σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις. Τα κλασσικά χημειοθεραπευτικά δρούν άμεσα

Παράγοντες

Στόχοι

Κατάσταση

Bevacizumab

VEGF-A

αποδοχή FDA

Aflibercept

VEGF-A

Φάση 3

Sorafenib

VEGFR-2, -3, PDGFR-β, c- Kit, RAF

αποδοχή FDA

Sunitinib

VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-β, c- Kit, RET

αποδοχή FDA

Pazopanib

VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β, c- Kit, RET

αποδοχή FDA

Vandetanib

VEGFR-2, EGFR, RET

αποδοχή FDA

Axitinib

VEGFR-1, -2, -3

Φάση 3

Cetiranib

VEGFR-1, -2, -3

Φάση 3

Γαληνός 54, 4

στα καρκινικά κύτταρα. Οι στοχευμέ νες θεραπείες αναστολής της αγγειογένεσης δρούν επί των ενδοθηλιακών κυττάρων, αναστέλλοντας φυσιολογικές διαδικασίες απαραίτητες για την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Οι νεότερες αυτές βιολογικές θεραπείες είναι πολλά υποσχόμενες, χρήζουν όμως περαιτέρω έρευνας και μελέτης, τόσο για την αποφυγή των ενδεχόμενων ανεπιθύμητων επιπλοκών από την αναστολή της αγγειογένεσης, καθώς και για τον καθορισμό του φάσματος της ευρύτερης χρήσης τους.

ABSTRACT Pavlidis ET, Psarras K, Symeonidis N, Baltatzis M, Ouroumidis O, Pejios Α, Pavlidis TE, Sakantamis AK. Angiogenesis in cancer and its targeted inhibition. Galenus 2012; 54: 208-219.

Considerable progress has been achieved recently in the management of malignant tumors. The existing chemotherapeutic agents, alone or in combination with radiotherapy, not only affect the rapidly growing cancer cells, but may also be cytotoxic in normal cells. The Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) play an important role in angiogenesis, in normal conditions such wound healing as well as in certain pathologic conditions including cancer. VEGF levels increase growth and spread capacity of malignant cells resulting in poorer progno-

217

sis. Consequently, it would be expected that angiogenesis inhibition could lead in tumor restriction. The action of certain novel agents targeted against VEGFVEGFR interaction is based on this theory. Bevacizumab, a recombinant humanized monoclonal antibody against VEGF, is the main anti-angiogenetic agent; it is used currently, primarily in the management of advanced colorectal cancer in combination with chemotherapy.

Key words: Angiogenesis and cancer, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Anti-angiogenetic agents, Targeted therapy, Bevacizumab.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

5.

Kajdaniuk D, Marek B, Borgiel-Marek H, KosKudla B. Vascular endothelial growth factor (VEGF)- part 1: in physiology and pathophysiology. Pol J Endocrinol 2011; 62: 444-445.

Kajdaniuk D, Marek B, Foltyn W, Kos-Kudla B. Vascular endothelial growth factor (VEGF)part 2: in endocrinology and oncology. Pol J Endocrinol 2011; 62: 456-464.

Takahashi S. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), VEGF receptors and their inhibitors for antiangiogenic tumor therapy. Biol Pharm Bull 2011; 34: 1785-1788.

Ichihara E, Kiura K, Tanimoto M. Targeting angiogenesis in cancer therapy. Acta Med Okayama 2011; 65: 353-362.

Bruce D, Tan PH. Vascular endothelial growth factor receptors and the therapeutic targeting of angiogenesis in cancer: where do we go from here? Cell Commun Adhes 2011; 18: 85-103.

218

6.

Ε Θ Παυλίδης και συν

Linkous AG, Yazlovitskaya EM. Novel therapeutic approaches for targeting tumor angiogenesis. Anticancer Res 2012; 32: 1-12.

Sakurai T, Kudo M. Signaling pathways governing tumor angiogenesis. Oncology 2011; 81 (Suppl 1): 24-29.

Thornton AD, Ravn P, Winslet M, Chester K. Angiogenesis inhibition with bevacizumab and the surgical management of colorectal cancer.

Br J Surg 2006; 93: 1456-1463.

Konno H, Tanaka T, Baba M, Kanai T, Matsumoto K, Kamiya K, Nakamura S, Baba S. Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor in colon cancer. Eur Surg Res 1998; 30: 273278.

Doger FK, Meteoglu I, Tuncyurek P, Okyay P, Cevikel H. Does the EGFR and VEGF expression predict the prognosis in colon cancer? Eur Surg Res 2006; 38: 540-544.

Konno H, Baba M, Tanaka T, Kamiya K, Ota M, Ota K, Shoji A, Kaneko T, Nakamura S. Overexpression of vascular endothelial growth factor is responsible for the hematogenous recurrence of early-stage gastric cancer. Eur Surg Res 2000; 32: 177-181.

McWilliams RR, Erlichman C. Novel therapeutics in colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1632-1650.

Shord SS, Bressler LR, Tierney LA, Cuellar S, Geor ge A. Understanding and managing the possible adverse effects associated with bevacizumab. Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 9991013.

Lee JJ, Chu E. An update on treatment advances for the first-line therapy of metastatic co-

15: 449-456.

16. Degirmenci M, Karaca B, Gorumlu G, Durusoy R, Demir Piskin G, Bozkurt MT, Cirak Y, Tunali D, Karabulut B, Sanli UA, Uslu R. Efficacy and safety of bevacizumab plus capecitabine and irinotecan regimen for metastatic colorectal cancer. Med Oncol 2010; 27: 585-591.

17. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrata N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevaci zumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-2342.

18. Kramer I, Lipp HP. Bevacizumab, a humanized anti-angiogenic monoclonal antibody for the treatment of colorectal cancer. J Clin Pharm Ther 2007; 32: 1-14.

19. McCormack PL, Keam SJ. Bevacizumab: a review of its use in metastatic colorectal cancer.

Drugs 2008; 68: 487-506.

20. Kocakova I, Kocak I, Savoboda M, Nemecek R, Rehak Z, Standara M. Bevacizumab in combination with capecitabine and irinotecan (XELIRI) in treatment of metastatic colorectal cancer. Klin Onkol 2009; 22: 73-76.

21. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Griffing S, Bergsland E. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus flurouracil (FU)/ leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 60-65.

22. Abel EJ, Wood CG. Cytoreductive nephrectomy for metastatic RCC in the era of targeted therapy. Nat Rev Urol 2009; 6: 375-383.

lorectal cancer. Cancer J 2007; 13: 276-281.

15. Moehler M, Sprinzi MF, Abdelfattah M, Schimanski CC, Adami B, Godderz W, Majer K, Flieger D, Teufel A, Siebler J, Hoehler T, Galle PR, Kanzler S. Capecitabine and irinotecan with and without bevacizumab for advanced colorectal cancer patients. World J Gastroenterol 2009;

23. Normanno N, Morabito A, De Luca A, Piccirillo MC, Gallo M, Maiello M, Perrone F. Target based therapies in breast cancer: current status and future perspectives. Endocr Relat Cancer 2009; 16: 675-702.

24. Tao X, Sood AK, Deavers MT, Schmeler KM, Nick AM, Coleman RL, Milojevic L, Gershenson

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Γαληνός 54, 4

DM, Brown J. Anti- angiogenesis therapy with bevacizumab for patients with ovarian granulose cell tumors. Gynecol Oncol 2009; 114: 431436.

25. Rossi A, Maione P, Colantuoni G, Ferrara C, Rossi E, Guerriero C, Nicolella D, Falanga M, Palazzolo G, Gridelli C. Recent developments of targeted therapies in the treatment of nonsmall cell lung cancer. Curr Drug Discov Technol 2009; 6: 91-102.

26. Seong HK, Bae JH, Kim ES, Han JR, Nam WH, Kim HK. Intravitreal bevacizumab to treat acute central serous chorioretinopathy: short term effect. Ophthalmologica 2009; 223: 343-347.

27. Ko AH, Youssoufian H, Gurtler J, Dicke K, Kayaleh O, Lenz HJ, Keaton M, Katz T, Ballal S, Rowinsky EK. A phase II randomized study of cetuximab and bevacizumab alone or in combination with gemcitabine as first-line therapy for metastatic pancreatic adenocarcinoma. Invest New Drugs 2012; (online) PMID: 21629990.

219

28. Crane CH, Winter K, Regine WF, Safran H, Rich TA, Curran W, Wolff RA, Willett CG. Phase II study of bevacizumab with concurrent capecitabine and radiation followed by maintenance gemcitabine and bevacizumab for locally advanced pancreatic cancer: Radiation Therapy Oncology Group RTOG 0411. J Clin Oncol. 2009; 27: 4096-4102.

Hμερομηνία υποβολής: 12-06-2012 Ημερομηνία έγκρισης: 25-06-2012 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Σακαντάμης Αθ Κ Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Κωνσταντινουπόλεως 49 Τ.Κ. 546 42 – Θεσσαλονίκη e-mail: asakadam@med.auth.gr

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 54ος, τεύχος 4ο, σελ. 220-224, 2012

ΜΥΑΣΘΕΝΕΙΑ GRAVIS ΤΑΣΟΣ ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το σύνδρομο της μυασθένειας gravis χαρακτηρίζεται από μυϊκή αδυναμία (ή τοπική γενικευμένη) οφειλόμενη σε διαταραχή της λειτουργίας των νευρομυϊκών συνάψεων λόγω ελλείμματος στο σύστημα ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία έναντι των νευροδιαβιβαστών. Η βαριά μορφή της μυασθένειας κατατάσσεται στις αυτοάνοσες παθήσεις, αλλά ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός που την προκαλεί δεν έχει ξεκαθαριστεί πλήρως. Υποστηρίζεται η εμπλοκή του θύμου αδένα με παραγωγή και έκκριση πολυπεπτιδικής ορμόνης η οποία προκαλεί την εμφάνιση ανοσοσφαιρινών που, ως αντιγόνα, δίνουν γένεση σε ειδικά αυτοαντισώματα. Η κλινική συμπτωματολογία οφείλεται στην έντονη μυϊκή αδυναμία ή/και παράλυση των γραμμωτών μυών που εμφανίζεται με εξάρσεις και υφέσεις. Όταν η έξαρση της νόσου γίνεται υπό μορφή κρίσης, μπορεί να συμπεριλάβει και τους αναπνευστικούς μυς και να απειλήσει τη ζωή του πάσχοντος. Η συντηρητική θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική και συνιστάται θυμεκτομή η οποία ευνοεί πολλούς από τους ασθενείς και ιδιαιτέρως όσους εξ αυτών έχουν θύμωμα. Λέξεις κλειδιά: Βαριά μυασθένεια, Θύμος αδένας, Θυμεκτομή επί μυασθένειας gravis. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το σύνδρομο της μυασθένειας gravis χαρακτηρίζεται από μεγάλη αδυ-

ναμία των γραμμωτών μυών να συσπαστούν εξαιτίας βλάβης στο επίπεδο των νευρομυικών συνάψεων οφειλομένης σε αυτοάνοσες διαταραχές του συστή-

Γαληνός 54, 4

ματος ακετυλοχολίνης. O παθογενετικός μηχανισμός πρόκλησης δεν έχει πλήρως ξεκαθαριστεί, υποστηρίζεται όμως η άποψη ότι εμπλέκεται ο θύμος αδένας ο οποίος παράγει και εκκρίνει πολυπεπτιδικές ουσίες, βιολογικώς δραστικές, που σχετίζονται με την ανάπτυξη όχι μόνο της μυασθένειας gravis αλλά και άλλων αυτοάνοσων παθήσεων, όπως η επίκτητη έλλειψη γ-σφαιρίνης (αγαμασφαιριναιμία) και η απλαστική αναιμία (1). Εξάλλου, ο θύμος έχει αναγνωριστεί ως αξιόλογο μέλος του ενδοκρινικού συστήματος και η λειτουργία του συντελεί στην ανάπτυξη και τελειοποίηση της ανοσολογικής ικανότητας του λεμφοποιητικού συστήματος με τη γνωστή συμβολή του στην παραγωγή και απελευθέρωση των, ανοσολογικώς ικανών, μικρών λεμφοκυττάρων (B-cells) διά των οποίων διεκπεραιώνεται η χυμική ανοσοαπάντηση. Πέραν αυτών εκκρίνει τη θυμοσίνη, ορμόνη που προ άγει την παραγωγή και την ωρίμανση των Τ-λεμφοκυττάρων (T-cells) τα ο ποία είναι απαραίτητα για την κυτταρική ανοσοαπάντηση (2). Φυσιοπαθολογία της μυασθένειας Όταν ένα νευρικό ερέθισμα, υπό φυσιολογικές συνθήκες,φθάνει διά της κινητικής οδού στις νευρομυϊκές συνάψεις απελευθερώνεται, στην τελική κινητική πλάκα, ακετυλοχολίνη που δε σμεύεται από τους υποδοχείς της και εκλύεται μυϊκή σύσπαση. Κατά κανόνα, η ποσότητα της απελευθερούμενης ακετυλοχολίνης είναι μεγαλύτερη της ανα-

221

γκαίας και η περίσσεια της καταστρέφε ται τοπικώς από το ένζυμο xολινε στεράση. Στη βαριά μυασθένεια, ο θύμος αδένας εκκρίνει μία πολυπεπτιδική ορμόνη, τη θυμοσίνη άλφα (1) (thymocin a1) η οποία προάγει την παραγωγή διαφοροποιημένων θυμικών ανοσοσφαιρινών έναντι των υποδοχέων της ακετυλο χολίνης. Το απελευθερούμενο αντι γόνο προκαλεί γένεση αυτοαντισωμά των τα οποία αποτελούν την αιτία αυτοάνοσου αποκλεισμού των νευρομυϊκών συνάψεων, σε ποσοστά 70-90%, με αποτέλεσμα να παρεμποδίζεται σε μεγά λη έκταση ή/και να καταργείται η μυϊκή σύσπαση (2). Κλινικά σημεία και συμπτώματα Κύριο κλινικό σημείο είναι η βαριά μυϊκή αδυναμία η οποία επιτείνεται με την άσκηση και βελτιώνεται με την ανάπαυση.Η μυϊκή αδυναμία μπορεί να περιορίζεται σε ορισμένες ομάδες μυών ή να είναι γενικευμένη και, ενίοτε, να φτάνει μέχρι πλήρους μυϊκής παράλυσης και όταν συμπεριλάβει τους μεσοπλεύριους και τους επικουρικούς αναπνευστικούς μυς (κάτι που επισυμβαίνει στη βαριά μορφή της νόσου) γίνεται επικίνδυνη για τη ζωή του πάσχοντος. Όλοι οι γραμμωτοί μυς μπορεί να προσβληθούν,αλλά συχνότερη και χαρακτηριστικότερη είναι η προσβολή των μυών των βλεφάρων, των οφθαλμικών και των τραχηλικών μυών, των φαρυγγικών και των μυών των άνω άκρων. Ο καρδια κός μυς ουδέποτε προσβάλλεται. Ωσαύτως, δεν προσβάλλονται οι λείοι

222

Τάσος Αηδονόπουλος

μυς. Η μεγάλη μυϊκή αδυναμία και το αίσθημα απόγνωσης επηρεάζουν σοβαρά και την ψυχική υγεία των ασθενών. Η πορεία της νόσου χαρακτηρίζεται από υφέσεις και εξάρσεις, αλλά παρατηρείται συνεχής και προοδευτική αύξηση της μυϊκής αδυναμίας. Ποσο στό 25% των ασθενών με μυασθένεια παρουσιάζουν αυτόματη ύφεση των συμπτωμάτων που μπορεί να διαρκέσει από μήνες μέχρι χρόνια. Ωστόσο, οι εξάρσεις της νόσου εκδηλώνονται με τη μορφή κρίσεων από τις οποίες πολλοί δεν ανανήπτουν, με αναφερόμενη θνητότη τα από 30 έως 35% των πασχόντων (1,2). Σύνηθες πρώϊμο κλινικό σημείο είναι η βλεφαρόπτωση εξαιτίας αδυναμίας των οφθαλμοβλεφαρικών μυών να συσπαστούν. Ως συνοδά επικουρικά συμπτώματα αναφέρονται: η δυσκολία του λόγου (δυσαρθρία), η αδυναμία κατάποσης και η δυσχέρεια βάδισης. Εξάλλου, η μεγάλη μυϊκή αδυναμία, τα πεσμένα βλέφαρα, η κρεμάμενη κάτω γνάθος και η γρυλίζουσα φωνή δραματο ποιούν την κατάσταση. Η ομιλία είναι ακατάληπτη, οι οφθαλμοί κινούνται ασυγχρόνιστα ή παραμένουν ακίνητοι, η λήψη τροφής και η μάσηση προβληματική, ο βήχας και η απόχρεμψη είναι αδύνατη και η αναπνοή επιπόλαιη. Έτσι, στη διάρκεια των παροξύνσεων ο θάνατος μπορεί να επέλθει από ασφυξία ή πνευμονία από εισρόφηση γαστρικού περιεχομένου (2). Παθολογοανατομία Οι συνυπάρχουσες ιστολογικές

αλλοιώσεις του θύμου αδένα των πα σχό ντων από μασθένεια gravis περι λαμβάνουν: α) υπερπλασία του Β-λεμφαδενοειδούς ιστού με ανάπτυξη βλαστικών κέντρων στη μυελώδη μοίρα, που παρατηρείται σε ποσοστό 60-70% των ασθενών, και β) στους υπόλοιπους θύμωμα, που είναι ο μόνος γνήσιος όγκος που εξορμάται από τα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου και περιβάλλεται από παχιά ινώδη κάψα. Η ακριβής σχέση μεταξύ μυασθένειας και θυμώματος δεν έχει πλήρως ξεκαθαριστεί, ωστόσο ταυτόχρονη παρουσία των δύο παθήσεων παρατηρείται μόνο στο 1/3 των πασχόντων (3). Θεραπεία Η αντιμετώπιση της κρίσης μυασθένειας επιβάλλει τη διενέργεια τε χνητής αναπνοής στόμα με στόμα ή μάσκα προσώπου, προς επείγουσα εξα σφάλιση επαρκούς αερισμού, μέχρι να καταστεί εφικτή η μηχανκή υποστήριξη της αναπνοής μέσω ενδοτραχειακής διασωλήνωσης ή τραχειοστομίας. Εάν ο μηχανισμός κατάποσης έχει επηρεα στεί, εισάγεται ρινογαστρικός καθετήρας Levin όχι μόνο για σιτιστικούς λόγους, αλλά και για χορήγηση των απαραιτήτων φαρμάκων (1,2,4). Παράλληλα, χορηγείται παρεντερικώς μεθυλοθειϊκή νεοστιγμίνη (prostigmin) που είναι ισχυρός ανταγωνι στής της χολινεστεράσης, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, γ-σφαιρίνη και κορτικοστεροειδή, κυρίως πρεδνιζολόνη. Έχει παρατηρηθεί, ωσαύτως, ότι η χο-

Γαληνός 54, 4

ρήγηση καλίου βοηθάει σημαντικά αυτούς τους ασθενείς με μηχανισμό που δεν έχει διακριβωθεί πλήρως. Εξάλλου, συνιστάται η διενέργεια πλασμαφαίρεσης με σκοπό την απομάκρυνση των βλαβερών παραπροϊόντων (3). Υποστηρίζεται ακόμη ότι ο θύ μος αδένας πιθανότατα επεξεργάζεται κάποιον παράγοντα που έχει καταστροφικές επιδράσεις επί των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης, στους ασθενείς με μυασθένεια gravis. Η αναγνώριση αυτού του θυμικού παράγοντα θα μπορούσε να οδηγήσει στην επινόηση μεθόδου εξουδετέρωσης ή αφαίρεσής του. Προς το παρόν, για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιείται η πλασμαφαίρεση (2-4). Η ολοκλήρωση της θεραπευτικής προσπάθειας στις βαριές μορφές μυασθένειας με γενικευμένη μυϊκή αδυναμία, περιλαμβάνει τη χειρουργική εκτομή του θύμου αδένα η οποία ενδείκνυται και συνιστάται ανεξαρτήτως αν συνυπάρχει ή όχι θύμωμα. Έχει διαπιστωθεί ότι ο τίτλος αυτοαντισωμάτων των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης ελαττώνεται σημαντικά μετά τη θυμεκτομή. Εξάλλου πολλοί πάσχοντες παρουσιά ζουν, μετά τη θυμεκτομή, βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων σε βαθμό που τους επιτρέπει να διακόψουν τη φαρμακευτική αγωγή (3,4). Η θυμεκτομή διενεργείται μέσω ευρείας εγκαρσίας τραχηλικής τομής στην περιοχή του σφαγιτιδικού βόθρου ή, πιο συχνά, με κάθετη μέση στερνοτο μή και διερεύνηση του μεσοθωρα κίου (4-6). Τελευταίως, η θυμεκτομή διενερ-

223

γείται ενδοσκοπικώς με ή χωρίς τη βοήθεια των ρομποτικών συστημάτων και με το μεσοθωρακοσκόπιο να εισάγεται διά του σφαγιτιδικού βόθρου και, έτσι να αποφεύγεται η στερνοτομή (7-9). Σχόλιο Η μυασθένεια οφείλει το όνομά της στη σύνθεση δύο ελληνικών λέξεων: εκ των οποίων η πρώτη είναι μυς= my (muscle) γιατί αυτός πάσχει και η δεύτερη ασθένεια (asthenia) αφού είναι νόσηση, αρρώστεια. Εξάλλου, επειδή συχνά είναι σοβαρή και βαριά πάθηση, πήρε συμπληρωματικά τη λατινική λέξη gravis (= βαριά) που χαρακτηρίζει τη νόσο (Vincent et al 2001) (2). Συνεπώς, το επίθετο που συμπληρώνει το όνομά της πρέπει να γράφεται με αρχικό γράμμα το μικρό g γιατί το κεφα λαίο G παρασύρει τη σκέψη προς κάποιον "μεγάλο" της ιατρικής επιστήμης που η νόσος πήρε το όνομά του επειδή την πρωτοπεριέγραψε (π.χ. σύσπαση Dupuytren, θυρεοειδίτις Hashimoto, νόσος Graves-Basedow κ.λπ).

ABSTRACT Aidonopoulos Tasos. Myasthenia gravis. Galenus 2012; Galenus 2012; 54: 220-224.

No definite endocrine dysfunction has been established in the etiology of myasthenia gravis, and for this rea son this disease has usually been

224

Τάσος Αηδονόπουλος

excluded from the endocrine gland disturbancies. Nevertheless, there remains the belief that the thymus must elaborate the hormone thymin which is related to the development of myasthenia gravis. Myasthenia usually produces a generalized weakness,but at times the muscular involvement can be quite localized. Symptoms may appear spontaneously but often follow activity of the muscles involved. A common and early manifestation is ptosis of the lids as a result of weakness of the oculopalpebral muscles. Impairment of speech, of swallowing, or of walking may on occasion be the presenting symptom. The course of the disease is marked by remissions and exacerbations, but there is a gradual progression of the muscular involvement.

The muscular manifestations in myasthenia gravis are considered to be caused by alterations in the neuromuscular conduction mechanisms, a result of a defect in the acetylcholine system.

Conservative treatment is not effective; and thymectomy is sunstained, although removal of the thymus is not always followed by disappearance or alleviation of the manifestations of this disease.

The exact relationship between myasthenia and thymoma has not been clearly established; myasthenia patients have associated thymomas in approximately 30 per cent of the cases.

Key words: Myasthenia crisis, Thymus gland, Thymectomy.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Ηardy J. Endocrine Emergencies. In: James Hardy «Critical Surgical Illness». WS Saunders Company, Philadelphia-London-Toronto 1980: 508-26.

2. Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis, Lancet 2001; 357 : 2122-8.

3. Ψάρρας Α. Θύμος αδένας. Στο: Αθανάσιος Ψάρρας «Ενδοκρινολογία διά κλινικούς Χειρουρ γούς - Εισαγωγή εις την πράξιν», Επιστημονικές Εκδόσεις ΖΗΤΑ, Αθήνα 1998: 279-93.

4. Hughes BW, Moro DeCasillas ML, Kaminski HJ. Pathophysiology of Myasthenia gravis.

Semin Neurol 2004; 24: 21-30.

5. Drachman DB. Myasthenia gravis. New Engl J Med 1994; 330: 1797-810.

6. Αηδονόπουλος ΑΠ. Επείγοντα ενδοκρινικά σύνδρομα. Γαληνός 2011, 53: 42-51.

7. Rosai J, Sobin L. Histological typing of tumors of the thymus. World Health Organization - International classification of tumors, 1999; 9-14.

8. Lucchi M, Ambrogi MC, Durant L, et al. Advanced stage thymomas and thymic carcinomas: results of multinodality treatments. Ann Thorac Surg 2005; 79 : 184-9.

9. Cakar F, Werner P, Augustin F, et al. A comparison of outcomes after robotic open extended thymectomy for myasthenia gravis. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 31: 501-4.

Hμερομηνία υποβολής: 02-10-2012 Ημερομηνία έγκρισης: 27-10-2012 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Αηδονόπουλος Τάσος Ομότιμος Καθηγητής Χειρουργικής ΑΠΘ Π.Π. Γερμανού 11 ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 54ος, τεύχος 4ο, σελ. 225-240, 2012

Ο ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Χ ΣΙΜΟΓΛΟΥ, Λ ΣΙΜΟΓΛΟΥ, Δ ΓΥΜΝΟΠΟΥΛΟΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΙΣΜΑΝΟΓΛΕΙΟΥ Γ.Ν. ΚΟΜΟΤΗΝΗΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί ένα από τα συχνότερα κακοήθη νεοπλάσματα παγκοσμίως, προκαλώντας σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα. Η συστηματική διερεύνηση της παθογένειας συντελεί σημαντικά στην πρόληψη, έγκαιρη διάγνωση, θεραπεία και πρόγνωση της νόσου. Στην παρούσα εργασία αναλύουμε τους τρόπους αντιμετώπισης του καρκίνου του παχέος εντέρου. Λέξεις κλειδιά: Αδενοκαρκίνωμα, Κολοστομία, Hartmann, Καρκίνος Παχέος Εντέρου.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου είναι ο πιο συχνός τύπος καρκίνου του γαστρεντερικού συστήματος, με περίπου 140.000 νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο στις ΗΠΑ (1). Ο τύπος αυτός του καρκινώματος ξεκινά από το αδενικό επιθήλιο του παχέος εντέρου και εξαπλώνεται αρχικά στο τοίχωμά του και πιθανόν και στο λεμφικό σύστημα και σε άλλα όργανα. Το αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου είναι δυνατόν να θερα-

πευτεί, με πάνω από τους μισούς ασθενείς να επιβιώνουν για τουλάχιστον πέντε χρόνια. Σε αρχικά στάδια η επιβίωση φτάνει στο 70 ή/και 80%. Ο καρκίνος παχέος εντέρου εμφανίζεται σε όλα τα τμήματα αυτού με προεξάρχουσα την περιοχή του ορθού και γενικά του αριστερού κόλου, ενώ έπαψε πλέον να είναι νόσος των μεγάλων ηλικιών. Η χειρουργική αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στην θεραπεία του καρκίνος παχέος εντέρου, αφενός διότι είναι αδενοκαρκίνωμα αφετέρου δε διότι προκαλεί από-

226

Χ Σίμογλου και συν

φραξη του αυλού του εντέρου. Η συμπληρωματική όμως χημειοθεραπεία και εκλεκτικά η ακτινοβολία συμβάλουν στην αύξηση της επιβίωσης. Οι εγχειρητικές τεχνικές είναι γνωστές από πολλών ετών και αποσκοπούν στην ριζική ίαση της νόσου. Βασική προϋπόθεση είναι η σαφή γνώση των ανατομικών στοιχείων της περιοχής και η επιμελής προφύλαξη εκ της διασποράς καρκινικών κυττά ρων. Η εξέλιξη των ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου. εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, μέρος των οποίων εξαρτάται άμεσα από την ίδια την εγχειρητική πράξη, δηλαδή είναι και προσωπική υπόθεση του εκάστοτε χειρουργού (2). Παρά το ότι η Ελλάδα καταλαµβάνει τη χαµηλότερη θέση ανάµεσα στις χώρες της Ευρώπης, ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι σηµαντική αιτία θνησιµότητας (8,7 θάνατοι ανά 100.000 πληθυσµού) και αποτελεί την τρίτη σε σειρά αιτία θανάτου από κακοήθη νεοπλάσµατα (3). Η συχνότητα στα δύο φύλα είναι παρόµοια, µε τη διαφορά, ότι στους άνδρες είναι αυξηµένη η συχνότητα του καρκίνου του ορθού. Η πιθανότητα ενός ατόµου, χωρίς συµπτώµατα, να αναπτύξει στη διάρκεια της ζωής του τη νόσο πλησιάζει το 6% και για τα δύο φύλα, ενώ περίπου οι µισοί από αυτούς θα πεθάνουν από τη νόσο. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΔΡΟΜΗ Η πρώτη περιγραφή και θεραπεία της εντερικής απόφραξης έγινε τον 5ο π.Χ αιώνα από τον Ιπποκράτη, ενώ η

πρώ τη χειρουργική επέμβαση πιθανό τατα έγινε από τον Πραξαγόρα το 350 π.Χ. ο οποίος δημιούργησε ένα εντε ροδερματικό συρίγγιο. Μέχρι το τέλος του 19ου μ.Χ αιώνα η θεραπεία της εντερικής απόφραξης ήταν κατά κανόνα συντηρητική. Αφορούσε την ανάταξη της κήλης όταν αυτή ήταν το αίτιο, την χορήγηση οπιούχων για τον πόνο καθώς και την χορήγηση υδραργύρου από το στόμα με σκοπό τη διάνοιξη του αποφραγμένου τμήματος του εντέρου (4). Στις αρχές του 20ου αιώνα οι Hartwell και Houget παρατήρησαν σε πειραματόζωα με εντερική απόφραξη ότι η παρεντερική χορήγηση αλατούχου διαλύματος βελτίωνε και επιμήκυνε τη ζωή τους. Με την πάροδο των ετών η εξέλιξη των ακτινολογικών τεχνικών, η χρήση του ρινογαστρικού καθετήρα και των αντιβιοτικών, η δυνατότητα διόρθωσης των ηλεκτρολυτικών διαταραχών και της οξεοβασικής ισορροπίας αλλά κυρίως η βελτίωση της αναισθησίας και των χειρουργικών τεχνικών οδήγησαν στη σημα ντική μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας των ασθενών με εντερική απόφραξη. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι συχνή κακοήθης πάθηση και κατέχει την πρώτη θέση µεταξύ των καρ κίνων του πεπτικού συστήµατος τόσο στις ΗΠΑ όσο και στις χώρες τις Δυτικής Ευρώπης. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι πιο συχνός στους λαούς

Γαληνός 54, 4

µε "δυτικό" τρόπο ζωής-δίαιτας. Από υπάρχουσες επιδηµιολογικές µελέτες η νόσος είναι πιο συχνή σε βιοµηχανικά αναπτυγµένα κράτη, όπως η βόρεια Αµερική, η δυτική Ευρώπη, η Αυστραλία και η Νέα Ζηλανδία και λιγότερο συχνή στις υπό ανάπτυξη περιοδεία όπως η Αφρική, Ασία και Νότιος Αµερική (5). Στις ΗΠΑ µε 150.000 νέες περιπτώσεις τον χρόνο και 58.000 θανάτους εξαιτίας της, η νόσος ευθύνεται για το 15% όλων των θανάτων που οφείλονται σε καρκίνο. Στη χώρα µας καταλαµβάνει την τέταρτη θέση των αιτιών θανάτου από νεοπλάσµατα. Τα τελευταία χρόνια έχει παρα τηρηθεί µια ελαφριά µείωση της συχνότητάς του και στα δύο φύλα. Οι γυναίκες σε σχέση µε τους άνδρες προσβάλλονται από καρκίνο του κόλου, ιδιαίτερα του δεξιού, σε αναλογία 1,2:1 αντίθετα, στον καρκίνο του ορθού η σχέση ανδρών προς γυναίκες είναι 1,1:1. είναι νόσος κυρίως των ενηλίκων µε τη µεγαλύτερη συχνότητα κατά την έβδοµη δεκαετία της ζωής. Σε ποσοστό 8% η νόσος εµφανίζεται προ της ηλικίας των 40 ετών και σε ένα µικρό ποσοστό προσβάλλει άτοµα ηλικίας κάτω των 20 ετών ιδιαίτερα όταν αυτά πάσχουν από οικογενή πολυποδίαση (6). Στην χειρουργική του παχέος εντέρου πρέπει να ακολουθούνται ορι σμένες βασικές αρχές όπως: Α. Η επιμελής και σωστή προετοιμασία του παχέος εντέρου Β. Η αποφυγή παραγόντων που αυξά νουν τις μετεγχειρητικές επιπλοκές ή επηρεάζουν δυσμενώς την πρό -

227

γνωση. Τέτοιοι είναι: 1. Η ορθή παρασκευή και τεχνικά άρτια αναστόμωση των τμημάτων με χρήση ή όχι συρραπτικών εργαλείων συμβάλει στην ομαλή εξέλιξη των α σθενών. Αντίθετα η ύπαρξη φλε γμο νής ή λοίμωξης διπλασιάζει ή τριπλασιάζει την κλινική διαφυγή στην αναστόμωση 2. Η απώλεια αίματος και η πτώση της πίεσης διεγχειρητικά αυξάνει κατά 1.5 φορές το ποσοστό διαφυγής ή ρήξη της αναστόμωσης ενώ η υπερβολική χορήγηση αίματος τετραπλασιάζει τον ανώτερο κίνδυνο. Αρνητική είναι ακόμα η επίδραση στην επούλωση της αναστόμωσης η μακροχρόνια χρήση στεροειδών ή η προεγχειρητική ακτινοβολία. Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση του καρκίνου παχέος εντέρου Η ποιότητα του λεμφαγγειακού δικτύου η κάλυψη ή όχι του όγκου με το περιτόναιο, η σχέση του με τον περιβάλλοντα ινολιπώδη ιστό ή η γειτνίαση ή άλλα όργανα καθιστούν διαφορετικούς τους όγκους στο δεξιό, αριστερό κόλο ή ορθό. Έτσι η ευρεία εκτομή του παχέος εντέρου με συναφαίρεση των λεμφαδένων μέχρι τη ρίζα των μεγάλων αγγείων επιδρά θετικά στην εξέλιξη της νόσου. Η δεξιά κολεκτομή πρέπει να περιλαμβάνει την δεξιά και πολλές φορές την μέση κολική φλέβα. Με την ευρεία αυτή δεξιά κολεκτομή (συναφαίρεση μεσο -

228

Χ Σίμογλου και συν

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Καρκίνος παχέος εντέρου - Σταδιοποίηση.

STAGE GROUPING Stage

T

N

M

Dukes*

MAC*

0 I

Tis T1 T2 T3 T4 T1-T2 T3-T4 Any T Any T

N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N2 Any T

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

A A B B C C C -

A B1 B2 B3 C1 C2/C3 C1/C2/C3 D

IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV

κόλου-λεμφογαγγλίων) υπάρχουν μεγαλύτερες πιθανότητες ιάσεως ή μειώσεως των υποτροπών. Στις αριστερές κολεκτομές, εάν ο όγκος ευρίσκεται στο ορθοσιγμοειδές μπορεί να διατηρηθούν τα αριστερά κολικά αγγεία, ενώ πάντοτε πρέπει να απολίνονται η κάτω μεσεντέριος αρτηρία από την βάση της. Η ενέργεια αυτή προσδίδει 15% μεγαλύτερη πενταετή επιβίωση, δεδομένου ότι στο 10% των ασθενών αυτών υπάρχει προσβολή των λεμφογαγγλίων πέριξ της ρίζας της κάτω μεσεντερίου αρτηρίας (7). Η ενδοαυλική αποκόλυση καρκινικών κυττάρων και προσκόλλησή των σε τραυματισμένο βλεννογόνο και ανάπτυξη μεταστατικής εστίας θεωρείται υπαρκτός κίνδυνος, ενώ η ενδοαυλική έγχυση κυτταροστατικών δεν θεωρείται ευεργετική. Ομοίως η Νο touth τεχνική δεν έχει αποδειχθεί ευεργετική σε αντίθεση με τον επαρκή λεμφαδενικό καθαρισμό.

ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΟΓΚΟΥ Η έκχυση εντερικού περιεχομέ νου από διεγχειρητική ρήξη του όγκου τριπλασιάζει το ποσοστό τοπικής υποτροπής ενώ μειώνεται η πενταετής επιβίωση κατά 30%. Η άσκοπη διεγχειρητική μετάγγιση πρέπει να αποφεύγεται δεδομένου ότι δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως εάν αυξάνει τις τοπικές υποτροπές. Από τους ασθενείς που υποβάλλονται σε εγχείρηση για Κ.Π.Ε. το 10-30% θα υποτροπιάσει λόγω είτε ατελούς εκτομής του όγκου ή διασπορά καρκινικών κυττάρων (8). Έχοντας υπόψη τα ανωτέρω με προσεκτική τεχνική επιτυγχάνεται ριζική εκτομή του όγκου σε ποσοστό 2050% των ασθενών, ενώ η πενταετής επιβίωση σε εγχειρήσιμες περιπτώσεις είναι σε ποσοστό 30-50%.

Γαληνός 54, 4

ΛΑΠΑΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ Οι εγχειρήσεις κολεκτομής για Κ.Π.Ε. είναι πλέον εφικτές και με την λαπαροσκοπική τεχνική όπου ο λεμφαδενικός καθαρισμός είναι πλέον επιμελής έναντι της ανοικτής. Μετά τον πρώτο ενθουσιασμό η εμφάνιση τοπικών υποτροπών και ιδίως στις θέσεις των Trocars περιόρισε τις ενδείξεις σε ό γκους που δεν έχουν διασπάσει το όριο του τοιχώματος ή σε όγκους του ορθού κάτωθεν του περιτόναιου ή σε ασθενείς με περιτοναϊκές διηθήσεις. Μέχρι διευκρίνησης της επίδρασης της λαπαρο σκο πικής χειρουργικής στην εξέλιξη του Κ.Π.Ε. πρέπει να είμαστε επιφυλακτικοί και να μετατρέπουμε την εγχείρηση σε ανοικτή εάν δεν πληρούνται οι προαναφερθείσες προϋποθέσεις (9). ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Α. Γενική αίµατος Γενική ούρων Λευκώµατα ορού Χολερυθρίνη Αλκαλική φωσφατάση Κρεατίνη Ασβέστιο Β. CEA. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η µέ τρηση του καρκινοεµβρυικού α ντιγόνου, όχι τόσο για την τεκµη ρίωση της διαγνώσεως ή την πρώιµη διάγνωση ή πρόγνωση της νό σου, όσο για την απώτερη µετεγχειρη τική παρακολούθηση του ασθε νούς. Το επίπεδο του CEA στον ορό του αίµατος µπορεί να είναι αυξη-

229

µένο στους καπνιστές, στους κιρρωτικούς και στους ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, παγκρεατίτιδα και ελκωτική κολίτιδα, αλλά και στους πάσχοντες από καρκίνο του µαστού, του πνεύµονα, του στοµάχου και του παγκρέατος και έτσι, η µέτρησή του δεν θεωρείται αξιόπιστη για το γενικό και προγραµµατισµένο έλεγχο του πληθυσµού. Στους πάσχοντες όµως από καρκίνο του παχέος εντέρου πρέπει οπωσδήποτε να µετράται το προεγχειρητικό επίπεδο του CEA στον ορό του ασθενούς, για να συγκρίνεται µε µετεγχειρητικές µετρήσεις, καθόσον το CEA, ως µετεγχειρητικός δείκτης πρώιµης αναγνωρίσεως τοπι κής υποτροπής ή µεταστάσεων έχει ιδιαίτερη κλινική σηµασία. Αύξηση του επιπέδου του CEA στον ορό του µετεγχειρητικού ασθε-νούς αναµένεται να παρουσιαστεί στο 80% περίπου εκείνων που παρουσιάζουν τοπική υποτροπή ή µεταστάσεις έως και 6 µήνες πριν από την κλινική εκδήλωση. Η συνδυαστική χρήση της µε τρήσεως του επιπέδου του CEA στον ορό του αίµατος µετεγχειρητικώς και της αξονι κής τοµογραφίας θα έχει ως αποτέ λε σµα την ανακάλυψη της υποτροπής ή µεταστάσεως σε πάνω από το 90% των ασθενών αυτών (10). ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Α. Αξονική Τομογραφία Η αξονική τοµογραφία δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς µε καρκίνο πα-

230

Χ Σίμογλου και συν

χέος εντέρου, αλλά είναι πολύ σηµαντική στον έλεγχο της εξωτοιχωµατικής επέ κτασης της νόσου, σε ασθενείς µε οστικό καρκίνο. Η αξονική τοµογραφία πρέπει να γίνεται µετά από peros χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας µε στόχο τη σκια γράφηση ολόκληρου του γαστρε ντερικού σωλήνα. Η εξέταση γίνεται µε συνεχείς τοµές των 10mm από το θόλο του διαφράγµατος µέχρι του πυελικού ε δά φους. Με τον τρόπο αυτό απεικο νίζο νται πέραν των εντερικών ελίκων και του ορθού, το ήπαρ, τα επινεφρίδια και οι περιοχές όπου µπορεί να έχει αναπτυχθεί µεταστατική λεµφαδενοπά θεια. Σχεδόν πάντα πραγματοποιείται μια αξονική κοιλιάς για να διαπιστω θούν: τα όρια του καρκίνου τοπικά και πέραν από το έντερο στα κοντινά όργανα, η ύπαρξη ή όχι ηπατικών μεταστάσε ων (γενικά για την προεγχειρητική σταδιοποίηση) και τέλος για να σχηματίσει ο χειρούργος μια εικόνα προεγχειρητικά χρήσιμη κατά τη χειρουργική αντιμετώπιση. Β. Μαγνητική Τομογραφία Η µαγνητική τοµογραφία είναι η πιο ευαίσθητη µέθοδος στη διερεύνηση του ήπατος για µεταστάσεις ή άλλη βλάβη και έχει πολύ µεγαλύτερη ειδικότητα από την αξονική. Γ. Ενδοορθική Υπερηχοτομογραφία Αποτελεί πολύ αξιόπιστη πηγή πληροφοριών για το βάθος της νεοπλασµατικής διήθησης στο τοίχωµα του πα-

χέος εντέρου. Επίσης αποκαλύπτει την παρουσία διογκωµένων παραορθικών λεµφαδένων, αλλά µπορεί να διακρίνει µεταξύ νεοπλασµατικού και φλεγµονώδους λεµφαδένος. Η αρχή της µεθόδου στηρίζεται στον εξ επαφής ή σχεδόν εξ επαφής έλεγχο των προς εξέταση τµηµάτων του πεπτικού σωλήνα µε τη χρήση κατάλληλων για το σκοπό αυτό ενδοσκοπίων. Η εξέταση αυτή, δίνει τη δυνατότητα λήψεως βιοψιών από την τυχόν ενδοαυλική βλάβη και επίσης µπορεί να γίνει παρακέντηση µε λεπτή βελόνα της υπό εξέταση βλάβης, όταν αυτή εντοπίζεται πέραν του βλεννογόνου, µε λήψη υλικού για κυτταρολογική εξέταση (11). Δεν υπάρχει αμφιβολία πως η εξέταση που θα θέσει τη διάγνωση είναι η κολποσκόπηση, η οποία θα επιτρέψει τον εντοπισμό, τη βιοψία, και όχι σπάνια αν ο καρκίνος είναι ήδη προχωρημένος και την άμεση διάγνωση λόγω της χαρακτηριστικής μορφολογίας του. Επίσης θα εντοπισθούν τυχόν πολύποδες ή και άλλες ταυτόχρονες καρκινικές εστίες ενώ ο ιατρός θα συνειδητοποιήσει περίπου την έκταση και το στάδιο της νεοπλασίας. Δ. Διορθικός υπέρηχος Σήμερα χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του βάθους διήθησης του καρκίνου στο εντερικό τοίχωμα. Δεν είναι ακόμα διαδεδομένη η χρήση του. Εν δείκνυται κυρίως στους καρκίνους του πρωκτικού σωλήνα για έλεγχο των σφιγκτήρων μυών και αν αυτοί διηθούνται ή όχι από τον καρκίνο.

Γαληνός 54, 4

ΕΙΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 1. Δακτυλική εξέταση (πρωκτού και ορθού). Μετά την εφαρµογή προ στα τευτικού χειροκτίου επισκο πεί ται και ψηλαφάται η περιπρωκτική πε ριοχή προς αποκάλυψη τυχόν α ποστηµάτων, στοµίων, συριγγίων ή και όγκων. Στη συνέχεια επαλείφονται µε αναισθητική αλοιφή ο πρωκτός και ο δείκτης. Ο εξεταζόµενος προειδοποιείται ότι θα αισθανθεί επιθυµία προς αφόδευση και ο δείκτης εισάγεται διαµέσου του πρωκτικού σωλήνα στην ορθική λήκυθο. Στην αρχή επιβάλλεται η αναγνώριση φυσιολογικών οδηγών ανατοµικών σηµείων, όπως είναι ο ορθοπρωκτικός δακτύλιος, η κορυφή του κόκκυγα πίσω, ο προστάτης εµπρός στους άνδρες, το µέγεθος και τα όρια του οποίου καθορίζονται. Ο τράχηλος της µήτρας στις γυναίκες ψηλαφάται ακριβέστερα µε αµφίχειρη εξέταση µε το αριστερό χέρι στο υπο γάστριο. Μετά την αναγνώριση των οδηγών αυτών σηµείων, ο δείκτης ψηλαφά τα πλάγια και το οπίσθιο τοίχωµα του ορθού για την αναγνώριση οποιασδήποτε ανωµαλίας που εξορµάται από αυτό ή και από εξωορθικούς ιστούς (12). Η ψηλαφητή εµβέλεια του δακτύλου φτάνει µέχρι το επίπεδο του ορθοµητρικού ή ορθοκυστικού κολπώµατος του περιτοναίου, ώστε να κα θίσταται αντιληπτή οποιαδήποτε διόγκωση του σιγµοειδούς που βρίσκεται στο πυελικό κόλπωµα του περιτοναίου. Το ίδιο ισχύει και για τους

231

όγκους ή διογκώσεις των έσω γεννητικών οργάνων στις γυναίκες, τις σπερµατοδόχους κύστες στους άνδρες, όπως επίσης και για δευτεροπαθείς νεοπλασµατικές διηθήσεις στο έδαφος του πυελικού κολπώµατος του περιτοναίου. Προς τα πίσω είναι δυνατό να αναγνωρισθούν οπισθοορθικοί όγκοι που εξορµώνται από µε σεγχυµατογενή στοιχεία, εκτός βέ βαια του κοίλου του ιερού οστού και του κόκκυγα, τα οποία είναι φυσιολογικά οδηγά στοιχεία.

2. Ορθοσιγµοειδοσκόπηση και ολική κολονοσκόπηση. Γίνονται µε τα εύκαµπτα ινοσκόπια, απαιτούν ειδική προετοιµασία για πλήρη καθαρισµό του παχέος εντέρου. Η προετοιµα σία γίνεται µε υδρική δίαιτα 3-4 ηµερών και χορήγηση διαφόρων καθαρκτικών σε συνδυασµό µε υποκλυσµούς. Η καλή προετοιµασία του εντέρου βοηθά σηµαντικά στον καλό και επιτυχή έλεγχο του εντέρου. Με το σιγµοειδοσκόπιο ελέγχεται το παχύ έντερο µέχρι βάθος 50 εκ. (13). Αυτό όµως καλύπτει το 50% των νεοπλασµάτων του παχέος εντέρου, δεδοµένου ότι τα µισά νεοπλάσµατα εντοπίζονται σε αυτό το τµήµα. Η κολονοσκόπηση καλύπτει ολόκληρο το παχύ έντερο και µερικές φορές ο ενδοσκόπος µπορεί να εισέλθει και στο τελικό τµήµα του ειλεού. Χρειάζεται ιδιαίτερη εµπειρία από την πλευρά του ενδοσκόπου και σε ένα ποσοστό 5% δεν είναι δυνατός ο πλήρης έλεγχος.

232

Χ Σίμογλου και συν

3. Ενδοσκοπική εικόνα καρκίνου πα χέος εντέρου. Ανίχνευση αιµοσφαιρίνης στα κόπρανα. Η ανεύρεση αιµοσφαιρίνης στα κόπρανα, η οποία πρέπει να γίνεται µετά από αποχή από λήψη κρέατος και σε επανει ληµ µένες εξετάσεις, χρησιµοποιεί ται ως προληπτική δοκιµασία για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος ε ντέρου και κατά επέκταση για µικροσκοπική απώλεια αίµατος από τον πεπτικό σωλήνα. Η ανεύρεση αιµοσφαιρίνης στα κόπρανα δεν προδικάζει την ύπαρξη νεοπλάσµατος αλλά πρέπει να γίνεται έλεγχος για την πηγή προέλευσής της. ΒΑΡΙΟΥΧΟΣ ΥΠOΚΛΥΣΜΟΣ Ο βαριούχος υποκλυσµός διπλής αντίθεσης, ο οποίος γίνεται µε εµφύσηµα αέρα, είναι αρκετά καλή εξέταση για ανατοµικές αλλαγές του παχέος εντέ ρου όπως εκκολπώµατα, στενώσεις, απωθήσεις από εξωεντερικές αιτίες, εξαφάνιση των κωλικών κυψελών, ύπαρξη συριγγίων τα οποία είναι ιδιαίτερα συχνά στη νόσο του Crohn. Δεν µπορεί να διαγνώσει µικρούς πολύποδες, επιφα νειακές βλάβες του βλεννογόνου ή αγγει ακές δυσπλασίες οι οποίες αποτε λούν αιτία αιµορραγίας από το κατώτερο πεπτικό. Πρέπει να γίνεται πολύ καλή προετοιµασία του εντέρου γιατί υπολείµµατα κοπράνων στο τοίχωµα του εντέρου µπορεί να θεωρηθούν ως πολύποδες ή νεοπλάσµατα. Ο βαριούχος υποκλυσµός αποτελεί βασική εξέταση του παχέος εντέρου σε νοσηλευτικά ιδρύµα-

τα ή περιοχές όπου δεν υπάρχει η δυνατότητα ενδοσκοπικού ελέγχου. Ωστόσο τα τυχόν ευρήµατα σε βαριούχο υποκλυσµό, στις περισσότερες περιπτώ σεις, χρειάζονται ενδοσκοπική διαγνωστική επιβεβαίωση ή θεραπευτική ενδοσκοπική παρέµβαση. Στα µεγάλα νοσοκοµεία ο βαριούχος υποκλυσµός ακολουθεί φθίνουσα πορεία και τείνει να αντι κατα σταθεί από τον ενδοσκοπικό έλεγχο. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η διαφορική διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου γίνεται από: 1. παθήσεις του πεπτικού, όπως το γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, τη χολοκυστοπάθεια, τη σκωληκοειδί τι δα, ιδίως σε καρκίνο του δεξιού κόλου. Η χρόνια αναιµία που ανευρίσκεται στον καρκίνο του δεξιού κόλου µπορεί να αποδοθεί σε ιδιοπαθή αιµατολογική νόσο.

2. µεγάλους πολύποδες που δίνουν πολλές φορές τα ίδια συµπτώµατα µε τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Άλ λους καλοήθεις όγκους, όπως λίπωµα, ίνωµα, βλεννοκήλη της σκωληκοειδούς, ενδοµητρίωση κτλ.

3. άλλες παθολογικές καταστάσεις του παχέος εντέρου που µπορεί να δώσουν την ίδια συµπτωµατολογία όπως εκκολπωµατίτιδα, ελκώδη κολίτιδα, νόσο του Crohn, οικογενή πολυποδίαση, ισχαιµική κολίτιδα κλπ.

4. από φυµατίωση και άλλες φλεγµονές του εντέρου. Επιπλοκές: Οι επιπλοκές που εµφανίζονται συνήθως είναι: α) η από-

Γαληνός 54, 4

φραξη, β) η διάτρηση, γ) τα συρίγγια (εντεροκολικά, κολοκυστικά, κολοκολπικά), δ) η αποφρακτική νεφρική ανεπάρκεια και σπάνια ε) η µαζική αιµορραγία (14). ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Η θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου είναι: 1. χειρουργική θεραπεία 2. παρηγορική θεραπεία 3. συµπληρωµατική: α. χηµειοθεραπεία β. ακτινοθεραπεία ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Στόχοι της θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου είναι: 1. η εξαίρεση του καρκίνου.

2. η συνεξαίρεση των περιοχών µε βέβαιη ή πιθανή λεµφική διασπορά, καθώς και των γειτονικών προς τον όγκο ιστών. Κατά την εγχείρηση επιβάλλεται, πριν από κάθε άλλο εγχειρητικό χειρισµό, η απολίνωση της φλεβικής απαγωγής και ο αποκλεισµός του εντερικού αυλού εκατέρωθεν του όγκου µε περίδεση, ώστε να αποφευχθεί η εγχειρητική διασπορά νεοπλασµατικών κυττάρων. Οι εγχειρήσεις σχεδιάζονται κατά τρόπο που συγ χρόνως µε τον όγκο να συναφαιρείται και ο ιστός εντός του οποίου πορεύονται τα λεµφαγγεία και οι λεµφαδένες, αλλά να διατηρείται η αγγείωση των διατηρούµενων τµηµάτων του ε-

233

ντέρου. Το είδος της εγχείρησης καθορίζεται: α) από την εντόπιση του όγκου και β) από το επείγον ή όχι της αντιµετωπίσεως (αποφρακτικά νεοπλάσµατα). ΕΙΔΗ ΕΓΧΕΙΡΗΣΕΩΝ Καρκίνος του κόλου Για καρκίνο του τυφλού, του ανιόντος, της κολικής καµπής, του εγγύς αυτής τµήµατος του εγκάρσιου κόλου εφαρµόζεται η δεξιά ηµικολεκτοµή, (αφαίρεση τµήµατος του εγκάρσιου) και ακολουθεί ειλεογκάρσια αναστόµωση. Για καρκίνο του εγκάρσιου κόλου ε φαρµόζεται η εγκαρσιεκτοµή. Για καρκίνο της αριστερής κολικής καµπής και του κατιόντος εφαρµόζεται η αριστερή ηµικολεκτοµή (αφαίρεση του περιφε ρικού εγκαρσίου, του κατιόντος και της αρχής του σιγµοειδούς) και ακολουθεί τελικοτελική εγκαρσιο-σιγµοειδική α ναστόµωση. Για καρκίνο του σιγµοειδούς εφαρµόζεται η σιγµοειδεκτοµή. Ολική κολεκτοµή και ειλεοορθική ανα στόµωση εφαρµόζεται συνήθως σε περιπτώσεις σύγχρονων νεοπλασµάτων του δεξιού και του αριστερού κόλου. Σε περιπτώσεις διήθησης από τον καρκίνο παρακείµενων οργάνων, όπως το λεπτό έντερο, ο σπλήνας, ο ουρητήρας, η ουροδόχος κύστη, η µήτρα, οι ωοθήκες, θα πρέπει να γίνεται εκτοµή του ορθοκολικού καρκίνου µε τα παραπάνω όργανα (15). Καρκίνος του ορθού Οι κυριότερες επεµβάσεις για

234

Χ Σίμογλου και συν

καρκίνο του ορθού είναι: Α) η κοιλιοπερινεϊκή εκτοµή. Εκτε λείται όταν ο όγκος εντοπίζεται χαµηλά στο κάτω τριτηµόριο του ορθού, κοντά στον πρωκτικό σωλήνα και δεν είναι δυνατή η αναστόµωση. Αφαιρείται το περιφερικό σιγ µοειδές, η ορθοσιγµοειδική καµπή, το ορθό και ο πρωκτικός σωλήνας µε συνδυασµένη διακοιλιακή και πε ρινεϊκή προσπέλαση και διενερ γείται µόνιµη σιγµοειδοστοµία στο αριστερό πλάγιο της κοιλίας. Β) η χαµηλή πρόσθια εκτοµή του ορθού. Εφαρµόζεται σε όγκους των οποίων το κατώτερο όριο απέχει 6-8 εκ. από το έξω χείλος του πρωκτού. Ακολουθεί η διενέργεια χαµηλής αναστόµωσης µε τη χρήση συνήθως αυτόµατων συρραπτικών εργαλείων. Γ) οπίσθιες προσπελάσεις Διασφιγκτηριακή µέθοδος. Η προσπέλαση του µέσου και κάτω τριτηµορίου του ορθού µπορεί να γίνει µε διατοµή των σφιγκτήρων. Αυτή η εγχείρηση απαιτεί αφενός εµπειρία και αφετέρου γνώση των σοβαρών επιπλοκών της όπως η ανεπάρκεια των σφιγκτήρων, η ρήξη της αναστόµωσης και ο σχηµατισµός συριγγίων. Διακοκκυγική µέθοδος Δ) εγχείρηση Hartmann. Εκτελείται όπως η πρόσθια εκτοµή, όµως αντί της δηµιουργίας αναστόµωσης, το περιφερικό κολόβωµα του ορθού συγκλείεται και το κεντρικό κολόβωµα του κόλου εξωτερικεύεται ως κολοστοµία. Η µέθοδος εφαρµόζεται σε περιπτώσεις διάτρησης ή ε-

ντερικής απόφραξης από καρκίνο του ορθοσιγµοειδούς, σε βαριά κατάσταση του ασθενούς, σε εκτεταµένη και µη εξαιρέσιµη πυελική νεοπλασία. Μ'αυτή την εγχείρηση -59µειώνεται ο εγχειρητικός χρόνος και αποφεύγεται ο κίνδυνος ρήξης της αναστόµωσης. Σε δεύτερο χρόνο, εάν το επιτρέπει η κατάσταση του ασθενούς, αποκαθίσταται η συνέχεια του εντέρου µε τη διενέργεια αναστόµωσης. ΠΑΡΗΓΟΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εάν η περίπτωση ασθενούς µε ορθοκολικό καρκίνο χαρακτηριστεί ανεγχείρητη λόγω της τοπικής διασπο ράς, των πολλαπλών µεταστάσεων ή της γενικευµένης νόσου, τότε θα πρέπει ο χειρουργός να προβεί σε ανακουφιστική επέµβαση για να αντιµετωπίσει διάφορα προβλήµατα, όπως εντερική απόφραξη, διάτρηση, τοπική ή γενικευµένη σήψη, συρίγγια, αιµορραγία και πόνο (16). Σ' αυτές τις περιπτώσεις η παρηγορική θεραπεία θα βελτίωση ή θα ελέγξει αυτά τα προβλήµατα και θα δώσει στον ασθενή καλύτερη ποιότητα ζωής.

1. Κολεκτοµή. Εάν το επιτρέπει η γενική κατάσταση του ασθενούς και οι τοπικές συνθήκες περί του νεοπλάσµατος, η περιορισµένη κολεκτοµή µε αναστόµωση είναι η καλύτερη.

2. Κολοστοµία. Αποτελεί λύση ανά γκης σε περιπτώσεις εντερικής απόφραξης εξαιτίας προχωρηµένου ορθοκολικού καρκίνου.

3. Ερευνητική λαπαροτοµία. Θέτει τη

Γαληνός 54, 4

4.

5.

6.

7.

διά γνωση του ανεγχείρητου ή της γενικευµένης καρκινωµάτωσης της κοιλίας ενώ είναι αδύνατος οποιοσδήποτε ανακουφιστικός χειρουργι κός χειρισµός. Παράκαµψη. Σε περιπτώσεις διήθησης ελίκων λεπτού εντέρου και παχέος εντέρου από τη νεοπλασµατική µάζα, προτιµάται η παράκαµψη µε πλαγιοπλάγια εντεροαναστόµωση ή και ειλεοσιγµοειδική αναστόµωση. Ακτινοβολία. Η εξωτερική ή ενδοορθική ακτινοβολία χρησιµοποιείται για την ανακούφιση ασθενών µε ανεγχείρητο καρκίνο από σοβαρά συµπτώµατα, όπως πόνο, αιµορραγία, τεινεσµό. Θεραπεία µε laser. Τελευταία το laser χρησιµοποιείται στην αντιµετώπιση της αιµορραγίας ή της εντερικής απόφραξης εξαιτίας µη εξαιρέσι µων καρκίνων του παχέος εντέ ρου. Έλεγχος του πόνου. Τις περισσότερες φορές ο πόνος είναι το σύµπτωµα που θα κληθεί να αντιµετωπίσει ο ιατρός σε προχωρηµένες καταστάσεις κακοήθειας. Η σειρά που πρέπει να ακολουθήσει για την ύφεση ή την εξάλειψη του πόνου είναι: απλά παυσίπονα. Ναρκωτικά φάρµακα από του στόµατος ή παρεντερικά. Τοποθέτηση επισκληρίδιου καθε τήρα για τη χορήγηση αναλγητικών φαρµάκων. Επισκληρίδια ηλεκτρόδια για την παρεµπόδιση των νευρικών ερεθι σµάτων.

235

Χορδοτοµή σε επιλεγµένες περιπτώσεις ανεγχείρητου καρκίνου του ορθού (15).

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η χηµειοθεραπεία συνιστάται στην χρήση φαρµάκων τα οποία καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Συνήθως τα φάρµακα χορηγούνται ενδοφλέβια ή από του στόµατος. Από τη στιγµή που θα περάσουν στην κυκλοφορία του αίµατος διανέµονται σε όλο το σώµα. Όλα τα κυτταροστατικά προκαλούν παρενέργειες ανάλογα µε τον τύπο του φαρµάκου, πρώιµες ή όψιµες. Οι παρενέργειες αποτελούν προβλήµατα για τον άρρωστο, τα οποία απαιτούν ανάλογη νοσηλευτική αντιµετώπιση. Γι’ αυτό οι νοσηλευτές θα πρέπει να διαθέτουν πολλές γνώσεις, δεξιότητες, ενδιαφέρον και κατανόηση όταν νοσηλεύουν καρκινοπαθείς, ώστε να τους εµπνέουν εµπιστοσύνη και να τους εξασφαλίζουν άνετο περιβάλλον. Ιδιαίτερη σηµασία για τους καρκινοπαθείς έχει η ψυχολογική υποστήριξη και ενηµέρωση για ό,τι πρόκειται να τους γίνει, τα προβλήµατα που ενδεχοµένως µπορεί να προκύψουν και ότι σήµερα υπάρχουν τρόποι αντιµετώπισής τους για την εξασφάλιση καλύτερης ποιότητας ζωής. ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ακτινοβολία είναι θεραπεία µε ακτίνες υψηλής ενέργειας (όπως οι ακτίνες Χ) οι οποίες καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Η ακτινοβολία µπο-

236

Χ Σίμογλου και συν

ρεί να έρχεται έξω από το σώµα (εξωτερική ακτινοβολία) ή από ραδιενεργά υλικά που τοποθετούνται κατευθείαν στον όγκο (εσωτερική ακτινοβολία). Μετά την εγχείρηση, η ακτινοβολία µπορεί να προσβάλλει µικρές περιοχές του καρκίνου του παχέος που δεν µπόρεσαν να αφαιρεθούν κατά την εγχείρηση. Αν το µέγεθος ή η θέση ενός όγκου κάνει την εγχείρηση δύσκολη, η ακτινοβολία µπορεί να χρησιµοποιηθεί πριν από αυτήν, για να περιορίσει το µέγεθος του όγκου (16). ΣΥΖΗΤΗΣΗ Ο καρκίνος του παχέος εντέρου παραμένει ένα σημαντικό αίτιο θανά των, ιδίως στους κατοίκους του Δυτι κού Κόσμου. Η σωστή κατανόηση των αιτίων και της εξέλιξης της νόσου φαίνεται ότι ολοκληρώνεται σιγά σιγά. Σήμερα έχουν προταθεί σαφείς οδηγίες για την πρόληψη και την έγκαιρη διάγνωση της νόσου. Η κολονοσκοπική αφαίρεση των πολυπόδων πριν αυτοί εξελιχθούν σε καρκίνο, είναι ένα από τα δυνατότερα όπλα μας. Η έγκαιρη διάγνωση του καρκί νου, μπορεί να οδηγήσει και στην αποτελεσματική θεραπεία του και τελικά στην ίαση. Νέα αισιόδοξα δεδομένα αναδεικνύουν την προληπτική επίδραση παραγόντων όπως η ασπιρίνη και άλλα αντιφλεγμονώδη, το ασβέστιο, το σελήνιο και οι βιταμίνες A, C και E. Αυτές οι ουσίες βρίσκονται ακόμα σε πειραματικό στάδιο και δεν μπορούν να προτα-

θούν για να χρησιμοποιηθούν ακόμα για γενική χρήση. Η χειρουργική επέμβαση είναι η κύρια αντιμετώπιση για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού. Κατά την επέμβαση μαζί με τον όγκο αφαιρείται και ένα τμήμα παχέος εντέρου και γίνεται και λεμφαδενικός καθαρισμός (17,18). Ακολούθως αναστομώνονται τα υγιή τμήματα του πα χέος εντέρου και αποκαθίσταται η συνέχεια του πεπτικού. Σε ασθενείς με καρκίνο ορθού πολύ χαμηλά προς τον πρωκτό πρέπει να αφαιρεθεί και το ορθό εξ ολοκλήρου και να γίνει κολοστομία (παρά φύση έδρα). Σε οριακές καταστάσεις που μπορεί να διατηρηθούν οι σφιγκτήρες του εντέρου μπορεί να γίνει η λεγόμενη πολύ χαμήλη πρόσθια εκτομή του ορθού. Η μελοντική πρόγνωση μετά από μία κολεκτομή εξαρτάται από το εάν ο καρκίνος την στιγμή της επέμβασης έχει επεκταθεί σε άλλα όργανα, έχει κάνει δηλαδή μεταστάσεις. Ο κίνδυνος για μετάσταση είναι αναλογικά μεγαλύτερος όσο πιο βαθειά έχει διηθήσει ο καρκίνος το τοίχωμα του εντέρου. Έτσι σε ασθενείς όπου ο καρκίνος είναι αρχόμενος και δεν διεισδύει βαθειά στο εντερικό τοίχωμα, η χειρουργική επέμβαση είναι συνήθως η μόνη απαιτούμενη θεραπεία και η μακρά επιβίωση, ουσια στικά η ίαση όπως λέμε, ξεπερνάει το 80% (19). Σε μερικούς ασθενείς που την στι γμή του χειρουργείου δεν εμφανί ζουν απομακρυσμένες μεταστάσεις, όμως έχουν καρκίνο που διεισδύει βαθειά στο τοίχωμα του εντέρου ή έχει

Γαληνός 54, 4

καταλάβει τους γειτονικούς λεμφαδέ νες, υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανιστεί πάλι ο καρκίνος τοπικά ή να κάνει μελλοντικά μεταστάσεις. Γι’ αυτό στους ασθενείς αυτούς κάνουμε χημειοθεραπεία, η οποία μειώνει τις υποτροπές των καρκίνων και βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών. Η χημειοθεραπεία χρησιμοποιεί φάρμακα που σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Είναι συστηματική θεραπεία, το οποίο σημαίνει ότι τα φάρμακα αυτά κυκλοφορούν σε όλο το σώμα του ασθενούς και καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα οπουδήποτε στο σώμα (20). Μετά από μία επέμβαση για καρκίνο παχέος εντέρου, μπορεί να παραμείνουν στον οργανισμό καρκινικά κύτταρα τα οποία έχουν φύγει από το έντερο αλλά δεν έχουν αναπτύξει εμφανείς μεταστάσεις. Τότε σύντομα μετά από το χειρουργείο πρέπει να ξεκινήσει προληπτική χημειοθεραπεία, η οποία θα σκοτώσει αυτά τα μικροσκοπικά καρκινικά κύτταρα. Αυτού του είδους η χημειοθεραπεία ονομάζεται συμπληρωματική. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει ότι στούς ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε συμπληρωματική χημειοθεραπεία μέσα σε διάστημα 5 εβδομάδων από την επέμβαση, υπήρχαν αυξημένα ποσοστά επιβίωσης και μειωμένα ποσοστά υποτροπής του όγκου (21). Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο φάρμακο στη χημειοθεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού είναι η 5-φθοριοουρακίλη. Η χημειοθεραπεία γίνεται συνήθως στο νοσοκομείο και είτε χρειάζεται νοσηλεία του ασθενούς είτε μπορεί

237

να γίνει με παραμονή λίγων ωρών στο θάλαμο βραχείας νοσηλείας. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου χρησιμοποιούμε σκευάσματα χημειοθεραπείας και στο σπίτι με από του στόματος λήψη. Συνήθως ακολουθούνται κύκλοι χημειοθεραπειών, οι οποίοι διακόπτονται από ενδιάμεσα διαστήματα ανάρρωσης. Οι παρενέργειες της χημειοθεραπείας ποικίλουν από ασθενή σε ασθενή και σχετίζονται με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται. Τα σύγχρονα χημειοθεραπευτικά σκευάσματα είναι συνήθως καλώς ανεκτά και οι παρενέργειες είναι εύκολα αντιμετωπίσιμες (22). Σε γενικές γραμμές, τα αντικαρκινικά σκευάσματα καταστρέφουν κύτταρα τα οποία πολλαπλασιάζονται και διαιρούνται ταχύτατα. Για το λόγο αυτό από τη χημειοθεραπεία επηρεάζονται εκτός των καρκινικών κυττάρων και τα κύτταρα του αίματος και κάποια άλλα. Οι πιο συχνές παρενέργειες είναι η αναιμία, η αδυναμία, οι εύκολοι μωλωπισμοί του δέρ ματος, και η χαμηλή αντίσταση του ανοσοποιητικού συστήματος. Επίσης τα κύτταρα των θυλάκων των τριχών και του βλεννογόνου του εντέρου πολλα πλασιάζονται ταχύτατα και επηρρεάζονται εύκολα από τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Γι’ αυτό η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει απώλεια των μαλλιών, έλκη στην στοματική κοιλότητα, ναυτία, εμέτους και διάρροιες (23). Η ακτινοθεραπεία στην αντιμε τώπιση του καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού, έχει θέση μόνο στην περίπτωση του καρκίνου στο ορθό. Έχει βρεθεί ότι η προεγχειρητική ή με-

238

Χ Σίμογλου και συν

τεγχειρητική ακτινοθεραπεία στο ορθό, μειώνει σημαντικά την πιθανότητα τοπικών υποτροπών της νόσου. Η πιθα νότητα τοπικής υποτροπής στον καρ κίνο του ορθού χωρίς ακτινοθεραπεία, φτάνει μέχρι και 50% μετά το χειρουργείο. Με την ακτινοθεραπεία αυτό το ποσοστό μειώνεται στο 7%. Οι παρενέργειες της ακτινοθε ραπείας είναι η καταβολή, η προσωρινή ή μόνιμη απώλεια των τριχών της περιοχής και η ακτινική δερματίτιδα. Η εκλεκτική χημειοθεραπεία του ήπατος σε περιπτώσεις ηπατικών μεταστάσεων είναι μιά άλλη μέθοδος που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση προχωρημένων μεταστατικών καρκίνων στο ήπαρ. Σ’ αυτή την περίπτωση τοποθετείται μια αντλία στην αρτηρία που αιματώνει το ήπαρ, την ηπατική αρτηρία, και εγχέεται χημειοθεραπευτικό κατ’ ευθείαν στο όργανο στόχος, χωρίς το φάρμακο να περνάει από την συστη ματική κυκλοφορία και να δημιουργεί σοβαρές παρενέργειες. Τα ποσοστά ανταπόκρισης σ’ αυτές τις μορφές θεραπείας μπορεί να φτάνουν και το 80%. Η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων εναντίον καρκινικών κυττάρων είναι μια άλλη σύγχρονη μορφή θεραπείας, η οποία βγαίνει σιγά σιγά από το πειραματικό στάδιο και εφαρμόζεται στην κλινική πράξη. Τα αντισώματα αυτά φέρουν πάνω τους χημειοθερα πευτικά μόρια, προσκολλώνται στα καρκινικά κύτταρα εκλεκτικά και τα καταστρέφουν. Άλλες μορφές ανοσοθεραπείας στοχεύουν στο να ενδυναμώσουν την

ανοσολογική αντίδραση του ίδιου του οργανισμού εναντίον των καρκινικών κυττάρων. Η χρήση του laser βοηθάει στις περιπτώσεις μεγάλων καρκινικών ό γκων που προκαλούν απόφραξη του παχέος εντέρου ή αιμορραγία, σε ασθενείς που έχουν σοβαρά προβλήματα υγείας και δεν μπορούν να χειρουργηθούν. Η φωτοδυναμική θεραπεία είναι μια συγχρονη επίσης μέθοδος, με την οποία τα καρκινικά κύτταρα προσλαμβάνουν μια φωτοευαίσθητη ουσία, η οποία διεγείρεται με μία πηγή φωτός οδηγώντας τα κύτταρα που την περιέχουν σε καταστροφή. Μετά την χειρουργική και όποια άλλη αντιμετώπιση του καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού, ο ασθενής πρέπει να υποβάλλεται σε περιο δικό έλεγχο με συγκεκριμένες εξετά σεις, ώστε να διαγνωστούν έγκαιρα οι πιθανές υποτροπές της νόσου ή οι μεταστάσεις και να αντιμετωπισθούν επιτυχώς. Απαραίτητη είναι η φυσική εξέταση του ασθενούς από τον ιατρό, η μέτρηση των ηπατικών ενζύμων στο αίμα, η ακτινογραφία θώρακος, η αξονική τομογραφία κοιλίας, η κολονοσκόπηση και η μέτρηση ορισμένων καρκινικών δεικτών στο αίμα όπως το CEA και το CA19-9 (24). Οι ασθενείς που εμφάνισαν καρκίνο του παχέος εντέρου ή του ορθού, έχουν αυξημένες πιθανότητες να εμφανίσουν καρκίνο προστάτη, μαστού ή ωοθηκών. Γι’ αυτό ο προληπτικός επανέλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει και

Γαληνός 54, 4

239

τον έλεγχο αυτών των οργάνων για ανάπτυξη νέων καρκίνων (25).

poulos D. Colorectal Cancer. Galenus 2012; 54: 225-240.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Colorectal cancer is one from the more often malignant neoplasms worldwide, causing important sickliness and mortality. The systematic investigation of pathogenicity contributes considerably in the prevention, convenient diagnosis, treatment and forecast of illness. In the present work we analyze the ways of confrontation of colorectal cancer.

Συμπεραίνουμε ότι ο καρκίνος του παχέος εντέρου εξακολουθεί να εμφανίζεται μετά την έκτη δεκαετία με υπεροχή στους άνδρες, με κυρία εντόπιση στο ορθό και σιγμοειδές. Το υψηλό ποσοστό ειλεού στην περιοχή μας υποδηλώνει ανεπαρκή διαγνωστική προ σπέλαση στους κατοίκους της περιοχής μας. Παρά ταύτα η θνητότητα παραμένει χαμηλή. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί ιατρονοσηλευτικό και συγχρόνως κοινωνικό-οικονοµικό πρόβληµα. Η προαγωγή υγείας, η πρόληψη της νόσου, η φροντίδα υγείας στην αρρώστια, η αποκατάσταση και η συνεχιζόµενη φροντίδα σε όλο τον κύκλο ζωής, αποτε λούν πρόκληση για όλους τους νοση λευ τές εφόσον το θέµα του καρκίνου καλύπτει το φάσµα αυτό. Παρέχεται η µοναδική ευκαιρία στους ιατρους και νοσηλευτές ώστε συνεργαζόµενοι και σχεδιάζοντας µαζί µε τους αρρώστους και τις οικογένειές τους να βελτιώνουν την ποιότητα ζωής αυτών που υπηρε τούν. Η γνώση είναι δύναµη και δίνει το κύρος σ’ αυτούς που την κατέχουν να την διαθέτουν για το καλό των συνανθρώπων τους.

Key words: Adenocarcinoma, Colostomy, Hartmann, Colorectal Cancer.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ABSTRACT Simoglou Chr, Simoglou L, Gimno -

8.

Τakanishi D, Michelassi F. Concepts in Surgery of the Large Intestine. Chassin’s Operative Strategy in General Surgery 2001; 42: 361-382.

Murno A. Intestinal Obstruction: general principles. Bailey's H. Emerency Surgery 2000; 37: 420-426.

Murno A. Large bowel obstruction. Bailey's Emergency Surgery 2000; 39: 436-446.

Helton W Scot. Intestinal Obstruction ACS, 2007;: 17: 263-280.

Chang GJ. Large Jntestine, Current Surgical Diagnosis and Treatment 2003; 31: 705-753.

Sinha R, Vernma R. Μultidetector row computed tomography in bowel obstruction. Part 2.

Large bowel obstruction. Clinical Radiology 2005; 60: 1068-1075.

Takeushi Kunio. The Diagnosis and Treatment of Adult Intussusception, J. Clin. Gastroenterol.

2003; 361: 18-21.

Safioleas M. Clinical Considerations and therapeutic strategy for sigmoid volvulus in elderly:

240

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

Χ Σίμογλου και συν

A study of 33 cases. World J.Gastroenterrol.

2007; 136: 921-924.

Gatsoulis N. Surgical management of large bowel obstruction due to colonic cancer. Tech Coloproct. 2004; 8: 82-84.

Chiu H-H. Gastrointestinal: Ischemic colitis associated with colon cancer. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2005; 20: 1458.

Heiss HA. Sigmoid Volvulus in the Middle East.

World J Surg. 2008; 32: 459-464. Βallantyne GH. The meaning of ileus. Its changing definition over three millennia Am J Surg 1984; 142: 252-6.

Petr Dite. Intestinal Obstruction and Perforation-The Role of the Gastroenterologist. Dig Dis 2003; 21: 63-67.

Keighley M, Williams N. Large bowel obstruction Surgery of anus rectum and olon 1997; 56: 1823-1866.

Francisco Lopez-Kostner. Management and causes of large bowel obstruction. Surg. Clin.

N. Am. 1997; 6: 1265-1290.

Helton WS. Intestinal obstruction. ACS Surgery 2001; 17: 263-281.

Ziegler, Devesa RG, Braumeni SS, and JF JR: Epidemiology patterns of colorectal cancer. Inimportant Advances in Oncology. VT Devita, Jr, S. Hellman, SA Rosenberg editors Philadelphia, J.B. Lippinnot 2006; 32: 209.

Kyllonen LE. Obstruction and perforation complicating colorectal carcinoma. Act Chir. Scand 2007; 153: 607.

Greenberg AG, Salk RP and Pridham D. Influence of age on mortality of colon surgery. AM.

J.Surg. 2005; 150: 65.

20. Turunen MJ, Pertokallio P. Surgical results in 657 patients with colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2003; 26: 607.

21. Mileski WJ, Joehl RJ, Rege RV et al. Treatment of anastomotic leakage following Low anterior colon resection. Arch.Surg. 1988; 123: 968.

22. Wolff BG, Beart RW, Dozois RR et al. Anew bowel preparation for elective colon and rectal surgery. Arch.Surg. 2008; 123: 895.

23. Kaiser AB, Herrington JL, Jacobs JK. Cefoxitin versus erythromycin, neomycin and cefazolin in colorectal operations. Importance of the duration of the surgical procedure. Ann. Surg.2003; 198: 525.

24. Dutton SW. Mortality and prognosis of obstructing carcinoma of the large bowel. AM.J.Surg.

2006; 131: 39.

25. Maingot R. Abdominal operations. AppletonCentury-Crofts. New York 2006, vol.2.

Hμερομηνία υποβολής: 21-02-2012 Ημερομηνία έγκρισης: 20-3-2012 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Σίμογλου Χρ Χειρουργική Κλινική Σισμανόγλειου Γ.Ν. Κομοτηνής Αφροδίτης 11, Τ.Κ. 691 00 ΚΟΜΟΤΗΝΗ Email: simoglouchristosdoctor@yahoo.com

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 54ος, τεύχος 4ο, σελ. 241-249, 2012

Η ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΥΣ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ Ο ΓΚΟΥΣ-ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΠΟΦΥΣΗΣ. ΜΑΚΡΟΑΔΕΝΩΜΑΤΑΜΙΚΡΟΑΔΕΝΩΜΑΤΑ.Η ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΑΚΡΟΜΕΓΑΛΙΑΣ Σ. Π. ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΟΥ1, Π ΜΠΟΥΣΜΠΟΥΡΑΣ2 1 ΤΜΗΜΑ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ, ΑΡΙΣΤΟΤΕ -

ΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ 2 ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ, ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ

ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η ακτινοθεραπεία ενδείκνυται σε περιπτώσεις ασθενών με καλοήθεις όγκους στην υπόφυση: α) αμιγώς, επί ασθενών που δεν είναι δυνατό να χειρουργηθούν λόγω άλλου προβλήματος υγείας, β) μετεγχειρητικά, ιδίως επί ευμεγέθους αδενώματος του οποίου η πλήρης εξαίρεση είναι αδύνατη και η υποτροπή είναι πολύ πιθανή, γ) λόγω υποτροπής μετά από χειρουργική επέμβαση (1). Σημαντική είναι η θεραπευτική δράση της σε περιπτώσεις ακρομεγαλίας που εμφανίζεται σε μακροαδενώματα της υπόφυσης, και ακολουθεί τη χειρουργική αφαίρεση του καλοήθη όγκου και την χορήγηση ειδικής σε κάθε περίπτωση φαρμακευτικής αγωγής. Ελέγχει τα πιεστικά φαινόμενα και την υπερέκκριση στο 80% των ασθενών με μεγαλακρία και η επάνοδος των ορμονών σε φυσιολογικά επίπεδα επιτυγχάνεται σε μερικούς μήνες (έξι έως οκτώ) ή και 1 έτος μετά την απαιτούμενη δόση ακτινοθεραπείας στην υπόφυση. Τα φυσικά χαρακτηριστικά των ασθενών επανέρχονται μετά 2-5 χρόνια μετά την ακτινοθεραπεία. Το προσδόκιμο επιβίωσης μετά την επιτυχημένη θεραπεία της ακρομεγαλίας (ιδιαίτερα σε πρώιμο στάδιο) είναι ισοδύναμο με αυτό του φυσιολογικού πληθυσμού. Λέξεις κλειδιά: Ακτινοθεραπεία,αδενώματα υπόφυσης, ακρομεγαλία.

242

Σ Π Στυλιανίδου και συν

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι όγκοι της υπόφυσης είναι 99% καλοήθεις. Υπάρχει καρκίνος υπόφυ σης όπως και μεταστατικοί όγκοι αλλά είναι σπανιότατοι. Συγχρόνως υπάρχουν διηθητικοί όγκοι υπόφυσης που με τον τρόπο που μεγαλώνουν δίνουν την εντύπωση κακοήθειας και προκαλούν δυ σκολίες στην αφαίρεση/αντιμετώπιση. Οι πλέον συνήθεις είναι τα αδενώματα. Δημιουργούνται από εκκριτικά κύτταρα προκαλώντας υπερπαραγωγή ορμονών (προλακτίνη, αυξητική ορμόνη κ.α) ή μη εκκριτικά που λόγω του όγκου τους προκαλούν τοπική πίεση και υπολειτουργία της υπόφυσης. Τα αδενώματα της υπόφυσης είναι καλοήθεις όγκοι του αδένα της υπόφυσης και υπολογίζονται σε περίπου 10% όλων των ενδοκράνιων νεοπλασμάτων. Συχνά παραμένουν αδιάγνωστα και μικροί τέτοιοι όγκοι βρίσκονται σε ποσοστό 6 έως 24% σε φυσιολογικά άτομα. Διακρίνονται ανάλογα με το μέγε θός τους σε: α) Μικροαδενώματα (μέγιστη διάμετρο μικρότερη ή ίση του ενός εκατοστού), β) Μακροαδενώματα (όγκος διαμέτρου μεγαλύτερης του ενός εκατοστού). Μερικές φορές πιέζουν το οπτικό χίασμα ή/και διηθούν το τουρκικό εφίππιο. Μπορεί να προκαλέσουν αμφικροταφική ημιανοψία, υποφυσιακή αποπληξία, λόγω αιμορραγίας μέσα στο αδένωμα (ξαφνική απώλεια όρασης, ισχυρός πονοκέφαλος, απώλεια συνείδησης), ή/ και υπολειτουργία της υπόφυσης (1). Ανάλογα με την ορμονική τους δραστηριότητα, τα αδενώματα της υπό-

φυ σης διακρίνονται σε: α) Μη ορμο νοεκκριτικά, όταν δεν εκκρίνουν κάποια ορμόνη, β) Αδενώματα που παράγουν αυξητική ορμόνη και προκαλούν την κλινική εικόνα της μεγαλακρίας (ακρομεγαλία), που συνίσταται σε πάχυνση των μαλακών μορίων του προσώπου, πά χυνση των άκρων (δεν χωράνε πα πούτσια, δαχτυλίδια κλπ.) διεύρυνση των κόλπων του κρανίου κ.ο.κ., γ) Αδενώματα που παράγουν προλακτίνη και δ) αδενώματα που παράγουν ACTH (νόσος Cushing). Τις περισσότερες φορές η χειρουργική εξαίρεση του αδενώματος είναι η αρχικά εφαρμοζόμενη θεραπεία. Χρησιμοποιείται συνήθως η διασφηνοειδική προσπέλαση (1,2). Επί ευμεγέθων όγκων με υπερεφιππιακή επέκταση εφαρμόζεται η δεξιά μετωπιαία κρακοτομή (1,2,4). Στο άρθρο αυτό καταβάλλεται προσπάθεια να παρουσιαστεί ο ρόλος της ακτινοθεραπείας στους καλοηθείς όγκους της υπόφυσης -μικροαδενώματα και μακροαδενώματα- με ιδιαίτερη έμφαση στην ακρομεγαλία που οφείλεται σε μακροαδενώματα υπόφυσης που έχουν υπο βληθεί σε χειρουργική αφαίρεση και οι ασθενείς έχουν λάβει την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή από ενδοκρινολόγο. ΑΚΡΟΜΕΓΑΛΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩ ΜΑ ΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΚΤΙΝΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Όταν ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης παράγει αυξημένη GH-hormone (αυξητική ορμόνη) τότε παρουσιάζονται τα συμπτώματα της ακρομεγαλίας: αύ-

Γαληνός 54, 4

ξηση διαστάσεων κάτω γνάθου (προ γναθισμός), πάχυνση των μαλακών μορίων του προσώπου, πάχυνση των ά κρων, της μύτης, χειλιών, αυτιών. Επίσης αύξηση των μαλακών ιστών εσωτερικών οργάνων: η καρδιά εμφανίζει μυϊκή αδυναμία, όπως και τα νεφρά; πά χυνση των φωνητικών χορδών. Μακρογλωσσία και κενά ανάμεσα στα δόντια, υπερτρίχωση, υπεριδρωσία, υπερπιγμέντωση δέρματος, υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτη. Συνήθως εμφανίζεται σε ενήλικες σε μέση ηλικία και μπορεί να συσχετισθεί και με το γιγαντισμό. Η διάγνωση τίθεται με αιματολογικό και βιοχημικό έλεγχο κυρίως μέτρηση του IGF1 είναι η πιο ευαίσθητη μέθοδος. Τα επίπεδα GH μετρημένα 2h μετά από 75 ή 100gr γλυκόζης του τεστ ανοχής είναι χρήσιμα για τη διάγνωση. Σε φυσιολογικά άτομα μετά το τεστ τα GH επίπεδα μειώνονται κάτω από 1mg/L. Επίπεδα GH πάνω από αυτή την τιμή είναι διαγνωστικά για ακρομεγαλία. Η αυξημένη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό θνητότητα οφείλεται κυρίως στις καρδιαγγειακές επιπλοκές της νόσου. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τη μη καταστολή της GH μετά από φόρτιση με γλυκόζη. Τα οπτικά πεδία επίσης, ελέγχονται, γίνεται CTscan, MRI υπόφυσης για διάγνωση του μακροαδενώματος που παράγει την GH (1,6,7). Η θεραπεία συμπεριλαμβάνει χειρουργική αφαίρεση του όγκου, φαρμακευτική αγωγή και ακτινοθεραπεία. Χρησιμοποιείται η διασφηνοειδική προσπέλαση. Η μικροχειρουργική διασφεινοειδής προσπέλαση, θεωρείται η πρω-

243

ταρχική χειρουργική θεραπευτική αντιμετώπιση. Η ενδοσκοπική ενδορρινική διασφηνοειδική χειρουργική έχει πρόσφατα προταθεί, σαν η ελάχιστα τραυματική προσπέλαση. Η προσπέλαση γίνεται δια μέσου μιας ή δυο ρινικών χοανών, χωρίς τη χρήση ρινικού κατόπ τρου, αλλά μόνο με τη χρήση του ενδοσκοπίου,το οποίο αποτελεί το μόνο εργαλείο για την όραση του χειρ/κού πεδίου και έχει περισσότερη επιτυχία σε ασθενείς όπου GH <40ng/ml πριν την εγχείρηση και με όγκο όχι μεγαλύτερο από 10mm σε διάμετρο. Θεωρείται ιδανική η τιμή της GH<2ng/ml και φυσιολογικά επίπεδα IGF-1 για το φύλο και την ηλικία του ασθενούς μετά το τεστ ανοχής, γλυκόζης (6,7). Παρόλα αυτά παρατηρείται υποτροπή σε αρκετούς ασθενείς και τότε χρειάζεται χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής: ανάλογα σω ματοστατίνης-οκτρεοτίδη, λανρεοτίδη, αγωνιστές ντοπαμίνης-βρωμοκρυπτίνη, κιναγολίδη, καμπεργολίδη, και ανταγωνιστές υποδοχέα αυξητικής ορμόνηςpegvisomant. Χορηγούνται βρωμοκρυπτίνη (αγωνιστής της ντοπαμίνης), κυπροεπταδίνη και οξεική οκτρεοτίδη. Καταστέλλουν την υπερλειτουργία της υπόφυσης. Μπορεί να χορηγηθούν και πριν την χειρουργική θεραπεία ή την ακτινοθεραπεία για να εξασφαλίσουν τον έλεγχο της λειτουργίας του αδένα (1). Η ακτινοθεραπεία ελέγχει τα πιεστικά φαινόμενα και την υπερέκκριση στο 80% των ασθενών με μεγαλακρία. Μπορεί να εφαρμοστεί αμιγώς επί ασθενών που δεν είναι δυνατό να χειρουργηθούν, μετεγχειρητικά όπου είναι αδύνα-

244

Σ Π Στυλιανίδου και συν

Εικ. 1.

τη η πλήρη εξαίρεσή του και όταν υ πάρχει υποτροπή μετά τη χειρ/κή επέμβαση (1,4,5). ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η αξονική και μαγνητική τομο γραφία προσφέρουν σημαντική βοήθεια στο σχεδιασμό Ακτινοθεραπείας. Η δόση χορηγείται στην ορατή νόσο με όριο 3-5mm. Ο ασθενής ακινητοποιείται με μάσκα από θερμοπλαστικό υλικό. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για την αποφυγή ακτινοβόλησης των οφθαλμών. Γι’ αυτό το λόγο τοποθετούνται ακτινοσκιεροί δείκτες στους οφθαλμούς. Ο οφθαλμός έχει 25mm μήκος και ο φακός βρίσκεται στο πρόσθιο 1cm. Επίσης το οπτι-

κό χίασμα προστατεύεται έτσι ώστε να μην υπερβεί τη δόση ανοχής. Σ’ αυτό βοηθά πολύ ο σωστός σχεδιασμός (3D conformal) ακτινοθεραπείας της υπόφυσης μετά από CT-simulator (αξονικήεξομοίωση-σχεδιασμός), (Εικ. 1,2) που γίνεται στον ασθενή πριν την εφαρμογή της ακτινοθεραπείας από τον γραμμικό επιταχυντή 4-18 ΜV φωτονίων με ειδικά αυτόματα προστατευτικά φιλμ-block (MLC) που προφυλάσσουν τα ήδη σχεδιασμένα από τον ακτινοθεραπευτή ευαίσθητα όργανα (οφθαλμοί, φακοί, οπτικό χίασμα). Ήδη τα τελευταία 2 χρόνια εφαρμόζεται με πλήρη επιτυχία στο ακτινοθεραπευτικό τμήμα του Αριστοτελείου Παν/μίου Θεσ/νίκης ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ. Η ακριβής τοποθέτηση του ασθενή, αξονι-

Γαληνός 54, 4

245

Εικ. 2.

κή εξομοίωσης σχεδιασμού του και 3D conformal σχεδιασμό (Εικ. 3) στις τομές που λαμβάνονται στον ίδιο χώρο και μεταφέρονται χωρίς ν' αλλάξει η θέση του ασθενή κατά το σχεδιασμό. ΄Ετσι υπάρχει η μεγαλύτερη ακρίβεια στην επαναληψιμότητα της θεραπείας και αποφυγή ακτινοβόλησης των υγιών οργάνων (το οπτικό χίασμα ή τα οπτικά νεύρα έχουν δόση ανοχής 50Gy). Το μέγεθος των πεδίων που χρησιμοποιούνται είναι 5x5 ή 6x6 cm ανοιχτά ή διαμορφωμένα (Εικ. 4). Χρησιμοποιείται γραμμικός επιταχυντής 6-18MV και εφαρμόζονται 3 δέσμες ακτινοβόλησης με δύο πλα -

γιοπλάγια πεδία και ένα πρόσθιο. Ο έλεγχος των πεδίων με σύστημα portal imaging (ή με εντοπιστική ακτινογραφία) ανά τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι απαραίτητος. Η δόση κατανέμεται ομοιογενώς και δεν υπερακτινοβολείται κάποια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου. Η συνολική δόση στην υπόφυση είναι 4550Gy και η ημερήσια δόση 1,8-2Gy, η θεραπεία διαρκεί 4-5 εβδομάδες, ο α σθενής προσέρχεται στο ακτινοθερα πευτικό τμήμα κάθε μέρα από Δευτέρα ως Παρασκευή για την καθορισμένη θεραπεία του. Επί ευμεγεθών αδενωμάτων

246

Σ Π Στυλιανίδου και συν

Εικ. 3.

μπορεί να χορηγηθεί δόση της τάξης των 55Gy (1,2,3,4,5). ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ - ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΑΣΘΕΝΗ Μετά την ακτινοθεραπεία της υπόφυσης τόσο για την ακρομεγαλία όσο και για άλλους καλοήθεις όγκους της υπόφυσης παρατηρείται (όχι πάντα) ήπια αλωπεκία και ωτίτιδα (ανα στρέ ψιμες παρενέργειες). Η υπολειτουργία της υπόφυσης αντιμετωπίζεται με θεραπεία υποκατάστασης. Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας πρέπει να δίνονται κορτικοστεροειδή σε μικρές δόσεις (για

αποφυγή τυχόν περιοχικού οιδήματος στα πεδία ακτινοβόλησης). Τα οπτικά πεδία πρέπει να ελέγχονται - οφθαλμολογική εξέταση πριν την έναρξη της ακτινοθεραπείας και άπαξ κάθε εβδομάδα, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με παρακολούθηση του ασθενή από οφθαλμίατρο (2). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας στην ακρομεγαλία κυρίως γίνεται ενδοκρινολογικός έλεγχος κάθε 6 μήνες τον πρώτο χρόνο. Τιμές GH <104g/ml είναι

Γαληνός 54, 4

247

Εικ. 4.

ενδεικτικές ελέγχου του όγκου. Επίσης ελέγχονται περιοδικά οι γονάδες, ο θυρεοειδής και τα επινεφρίδια αφού υπουποφυσισμός μπορεί να εμφανιστεί μετά από χειρουργική αντιμετώπιση ή α κτινοθεραπεία ακόμη και αρκετά χρόνια μετά την ακτινοθεραπεία. Απαραίτητος είναι και ο απεικονιστικός έλεγχος με MRI της υπόφυσης, κάθε 6 μήνες για τον πρώτο χρόνο και μετά ετησίως. Γίνεται έλεγχος των οπτικών πεδίων. Οι ασθενείς με επηρεασμένα οπτικά πεδία προεγχειρητικά, παρουσιάζουν βελτίωση. Ο έλεγχος της λειτουργίας του αδέ να επιτυγχάνεται σε μερικούς μήνες μετά το πέρας της ακτινοθεραπεία (8 μήνες-

2-3 έτη) και τα αποτελέσματά της είναι μόνιμα (1,3,6,7,8). Μπορεί να παρατηρηθεί από 2 έως 5 χρόνια μετά το πέρας της ακτινοθεραπείας πλήρης επάνοδος των φυσικών χαρακτηριστικών των ασθενών με μεγαλακρία. ΣΧΟΛΙΟ Η ακτινοθεραπεία δεν είναι καινούργια επιστήμη ούτε νέος κλάδος της ιατρικής ειδικότητας, όμως η ακτινοθεραπευτική ογκολογία βρίσκεται σε συνεχή εξέλιξη. Η υψηλή τεχνολογία καινούργιων μηχανημάτων καθώς και η εξειδίκευση και συνεχής ενημέρωση των

248

Σ Π Στυλιανίδου και συν

ιατρών, των ακτινοφυσικών και των τεχνολόγων που εφαρμόζουν τις θεραπείες συμβάλλουν στο να επιτυγχάνει άριστα το ρόλο της στις περιπτώσεις καλοηθών όγκων της υπόφυσης, στα μακροαδενώματα και ιδιαίτερα σε όσα αφορούν περιπτώσεις ακρομεγαλίας (χειρουργημένα και μη). Εκτός από τη σύμμορφη 3Dconformal ακτινοθεραπεία που περι γράψαμε έχει επίσης εφαρμοστεί και η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική (9). Γίνονται προσπάθειες να εφαρμόσουμε σύντομα στο τμήμα ακτινοθεραπευτι κής ογκολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, πέρα από την ήδη επιτυχή 3D conformal μέθοδο θεραπείας, και άλλες μεθόδους όπως ακτινοχειρουργική, των ασθενών που χρήζουν ακτινοθεραπεία όχι μόνο σε συνήθεις κακοήθεις παθήσεις αλλά εξίσου και σε παθήσεις με μικρότερη συχνότητα, όπως καλοήθεις όγκους, και σε όργανα όπως η υπόφυση που απαιτούν ιδιαίτερους θεραπευτικούς χειρι σμούς.

tuitary gland a) primary treatment in patients who are not good candidates for surgery due to other health problems, b) patients who have tumor remaining after surgery and there are many possibilities for recurrence, c) for patients with recurrence after surgery; these patients do not respond adequately to surgery and medication (1). Very important is the current role of radiotherapy in cases of acromegaly in patients with macroadenoma in pituitary gland.

Has been used both as a primary treatment and compined with surgery or drugs.

This treatment lowers GH levels in 80% of patients with acromegaly. Soft tissue swelling generally decrease after 6-8 months(after indicated dose of radiation therapy in pituitary gland). Facial features gradually return towards normal although this may take 2-5years.

Life expectancy after the successful treatment of early acropmegaly is equal to that of the normal population.

Key words: Radiation therapy, adenoma of pituitary gland, acromegalia.

ABSTRACT Stylianidou P S, Mpousmpouras P. The current role of radiotherapy in be nign disease - adenoma of pituitary gland. Macroadenoma-microadenoma. The effectivenost of radiotherapy in acromegaly. Galenus 2012; 54: 241249.

Radiation therapy is indicated in patients with benign tumors in the pi-

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

Πλατανιώτης ΓΑ. Αρχές ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Ε.Ε.Α.Ο. Αθήνα 2009: 477-479.

Barrett A, Dobbs J, Morris St, Roques T. Practical Radiotherapy planning 2009 Italy, 222-224.

Hansen EK, Roach M III. Handbook of Evidence-based Radiation Oncology.San Francisco,California 2007, Springer:35-38.

Hanna L, Crosby T and Macbeth F. Practical Clinical Oncology Cambridge University Press 2010; 375.

Γαληνός 54, 4

5.

Clifford Chao KS, Perez CA, Luther W. Brady Radiation Oncology, Management decisions, USA, Philadelphia 2002; 157-166.

6. Wikipedia, the free encyclopedia ''Auromegaly'' Radiation therapy 29 October 2011.

7. Acromegaly-Wikipededia, the free encyclopedia. ''Patient information (http/www.royalbersksnire. nns.uk/parAcromegaly) from centre for Diabetes and Endocrinology at the Royal, Berkshire NHS foundation Trust.January 2011.

8. Gunderson and Tepper. Clinical Radiation Onco logy.Churchill Livingstone Second Edition 2007; 580-583.

9. Richard Hoppe R, Phillips TL, Roach M. Textbook of Radiation Oncology, Third Edition, Elsevier 2010; 479-485.

10. Haffty BG, Wilson LD. Handbook of Radiation

249

Oncology Basic Principles and Clinical Protocols,Jones and Bartlett Publishers 2009; 143150.

Hμερομηνία υποβολής: 30-01-2012 Ημερομηνία έγκρισης: 27-04-2012 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Στυλιανίδου Π. Στυλιανή Επιμελήτρια Β', ΕΣΥ, Τμήμα Ακτινοθερα πευ τικής Ογκολογίας Π.Γ.Ν.Θ ΑΧΕΠΑ, Α.Π.Θ., Ιατρική Σχολή Σαμοθράκης 10 - Ελευθέριο-Κορδελιό 56334, Θεσ/νίκη e.mail:stell_star@yahoo.gr

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 54ος, τεύχος 4ο, σελ. 250-256, 2012

ΤΑΥΤΟΠΟΙΗΣΗ - ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΠΤΩΜΑΤΩΝ ΑΓΝΩΣΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ ΕΥΡΙΣΚΟΜΕΝΑ ΣΕ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΣΗΨΗΣ ΑΝΑ ΣΥ ΡΟ ΜΕΝΑ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΟΤΑΜΟ ΕΒΡΟ ΠΑΥΛΟΣ ΠΑΥΛΙΔΗΣ ΙΑΤΡΟΔΙΚΑΣΤΙΚΗ ΥΠΗΡΕΣΙΑ ΘΡΑΚΗΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ο καθορισμός της ταυτότητας ενός πτώματος είναι ένα δύσκολο και πολυσύνθετο πρόβλημα. Σε πρόσφατο πτώμα τα σωματομετρικά του στοιχεία του νεκρού καθώς και κάποια ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του καθιστούν εφικτή την αναγνώριση. Η δακτυλοσκόπηση λύνει τα τυχόν προβλήματα και τις αμφιβολίες περί της ταυτότητας του νεκρού. Σε πτώματα ευρισκόμενα σε κατάσταση σήψης η αναγνώρισή τους γίνεται δυσκολότερη και πολλές φορές είναι αδύνατη. Τα αλλοιωμένα σωματομετρικά στοιχεία του πτώματος καθώς και η εξαφάνιση κάποιων ιδιαιτέρων χαρακτηριστικών του νεκρού, λόγω σήψης, ελαχιστοποιούν τις πιθανότητες αναγνώρισής τους. Σε περιπτώσεις πτωμάτων τα οποία για αρκετό χρονικό διάστημα παρέμειναν εντός υγρού μέσου η δακτυλοσκόπηση δεν αποφέρει τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Επιτακτική κρίνεται η εφαρμογή άλλων μεθόδων για την αναγνώριση του νεκρού. Η λήψη βιολογικού υλικού για την μέσω D N A, αναγνώριση - ταυτοποίηση του νεκρού είναι επιβεβλημένη. Στην Ιατροδικαστική Υπηρεσία Θράκης δεν είναι λίγα τα περιστατικά αυτά. Αφορούν, κατά κύριο λόγο, αλλοδαπούς που κατά την προσπάθειά τους να εισέλθουν παράνομα στη χώρα μας πεθαίνουν συνεπεία εμβύθισής τους στον ποταμό Έβρο. Η μεθοδολογία που ακολουθείται σ’ αυτά τα περιστατικά είναι κάθε φορά διαφορετική. Η αναγνώριση - ταυτοποίηση των ατόμων αυτών είναι συνάρτηση του βαθμού της σήψης στην οποία βρίσκονται τα πτώματα. Λέξεις κλειδιά: Αναγνώριση, νεκροί, ποταμός Έβρος.

Γαληνός 54, 4

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η εξέλιξη των σηπτικών φαινομένων είναι αποτέλεσμα πολλών, παραγόντων οι οποίοι δρουν ταυτόχρονα. Σε πτώματα, τα οποία συνεπεία πνιγμού παρέμειναν για μακρό χρονικό διάστημα στον βυθό του ποταμού και εν συνεχεία αναδυόμενα στην επιφάνεια του παρέμειναν εγκλωβισμένα σε κλαδιά δέντρων (εντός και εκτός νερού) έως ότου να γίνουν αντιληπτά, η σήψη προχωρεί με διαφορετικό βαθμό στα διάφορα σημεία του σώματος. Συγκεκριμένα στα σημεία του σώματος, τα οποία είναι εκτεθειμένα στον ατμοσφαιρικό αέρα παρατηρούνται μεταθανάτιες καταφα γώ σεις από πτηνά, καθώς και εναπόθεση και πολλαπλασιασμός πτωματοφά γων σκωληκίων και εντόμων. Στα σημεία εκεί να όπου το σώμα βρίσκεται μέσα στο νερό η εξέλιξη των σηπτικών φαινομένων είναι βραδύτερη (ατελής σαπωνοποίηση). Πτώματα, τα οποία βρίσκονται σε αυτήν την κατάσταση η διαδικασία της αναγνώρισης καθίσταται δύσκολη. Γίνεται ακόμη δυσκολότερη όταν η σήψη επέρχεται σε υγρό μέσο (γλυκό νερό). Η θερμοκρασία, η μεγάλη περιεκτικότητα των νερών σε μικροοργανισμούς, η ταχύτητά τους, καθώς και η τοπογραφική θέση στην οποία επέρχεται ο πνιγμός αποτελούν καθο ριστικούς παράγοντες για την εξέλιξη της σήψης. Η διάσχιση των ρούχων λόγω της ανάπτυξης αερίων σήψης σε συνδυασμό με το υγρό περιβάλλον απογυμνώνουν το πτώμα, τα έντονα σημεία διαβροχής και η καταφάγωση του πτώ-

251

ματος δυσχεραίνουν ακόμη περισσότερο την διαδικασία αναγνώρισής τους καθιστώντας την έως και αδύνατη. Η αναγνώριση πτωμάτων αφορά πρόσφατα πτώματα αλλά και πτώματα τα οποία βρίσκονται σε κατάσταση σήψης. Σε πρόσφατο πτώμα η αναγνώρισηταυτοποίηση περιλαμβάνει στοιχεία από τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά (ανάστημα, βάρος), καθώς και κάποια ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του νεκρού (σπί λοι, χειρουργικές ουλές, τατουάζ κτλ). Ιδιαίτερη σημασία έχουν τα προσωπικά αντικείμενα που φέρει επάνω του ο νεκρός (δαχτυλίδια, σκουλαρίκια, ρολόι κτλ). Δεν είναι λίγες οι φορές που κατά την διάρκεια της νεκροψίας νεκροτομής ανευρίσκονται στοιχεία δηλωτικά της ταυτότητας του νεκρού (ταυτότητα, διαβατήριο). Η δακτυλοσκόπηση σε όλες τις περιπτώσεις πτωμάτων αγνώστων στοιχείων είναι απαραίτητη και κατά κανόνα έπεται της νεκροψίας και προηγείται της νεκροτομής. Ο καθορισμός του φύλου, ο προσδιορισμός της ηλικίας, του αναστήματος και του βάρους είναι τα πρώτα βήματα που πραγματοποιούνται στην διαδικασία αυτή. Η δακτυλοσκόπηση και η εξέταση των δοντιών είναι εξετάσεις οι οποίες διενεργούνται από ειδικούς και κρίνονται ως απαραίτητες για την ολοκλήρωση της διαδικασίας αναγνώρισης των πτωμάτων που βρίσκονται σε κατάσταση προχωρημένης σήψης. Η λήψη βιολογικού υλικού (τμήματος μηριαίου οστού) και η αποστολή του σε εξειδικευμένα εργαστήρια DNA σε αυτές τις περιπτώσεις είναι επιβεβλημένη.

252

Παύλος Παυλίδης

ΓΕΝΙΚΑ Η ταυτοποίηση - αναγνώριση πτωμάτων αγνώστων στοιχείων, ευρισκό μενα σε κατάσταση σήψης, δεν επιτρέπει την αναγνώρισή τους με τις "κλασικές" μεθόδους. Τα έντονα σημεία διαβροχής της επιδερμίδας καθιστούν την λήψη των δακτυλικών αποτυπωμάτων ε ξαιρετικά δυσχερής έως αδύνατη. Η μεθοδολογία που ακολουθείται για την αναγνώριση - ταυτοποίηση των πτωμάτων αυτών είναι συνάρτηση του βαθμού της σήψης στην οποία βρίσκονται. Όσο πιο προχωρημένη είναι η σήψη τό σο δυσκολότερο γίνεται το έργο της αναγνώρισης των στοιχείων του πτώματος. Στην Ιατροδικαστική Υπηρεσία Θράκης προσκομίζονται όλα τα περιστατικά της ευρύτερης περιοχής στα οποία και απαιτείται η αναγνώρισή τους. Τα περιστατικά αυτά αφορούν κυρίως λαθρομετανάστες που κατά την προσπάθειά τους να εισέλθουν παράνομα στην χώρα μας πεθαίνουν συνεπεία εμβύθισής τους σε υγρό μέσο (γλυκό νερό) στον ποταμό Έβρο. Λόγω της φύσεως του ποταμού (λασπώδους υφής βυθός με προσκολλημένα τμήματα δέντρων) τα πτώματα αυτά παραμένουν στο υγρό περιβάλλον για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η πλειονότητα των πτωμάτων που ανασύρονται από τον ποταμό βρίσκο νται σε κατάσταση προχωρημένης σήψης με απογύμνωση από τα ενδύματά τους και καταφαγωμένα από τα ψάρια του ποταμού. Λίγα είναι τα περιστατικά εκείνα στα οποία η σήψη βρίσκεται στο αρχικό στάδιο. Τα πτώματα αυτά φέ -

ρουν τα ενδύματά τους και έχουν υποστεί μερική ή και καθόλου καταφάγωση από τα ψάρια του ποταμού κυρίως στα ακάλυπτα σημεία του σώματος. Πτώματα τα οποία ανασύρονται από τον ποταμό Έβρο και βρίσκονται σε κατάσταση αρχόμενης σήψης φέ ρουν τα ενδύματά τους. Η καταφάγωση των πτωμάτων αυτών από τα ψάρια δεν είναι τόσο μεγάλη, ενώ επιτρέπεται η αναγνώριση και περιγραφή κάποιων φυλετικών χαρακτηριστικών (χρώμα μαλλιών, χρώμα δέρματος, χείλη κτλ). Η διαπίστωση εάν το πτώμα φέρει ή όχι περιτομή είναι ένα επιπρόσθετο στοι χείο, υποβοηθητικό, στη διαδικασία της αναγνώρισης. Τα ρούχα όπως και τα υποδήματα που φέρει το πτώμα πολλές φορές είναι ενδεικτικά της καταγωγής του νεκρού. Αρκετές φορές μέσα στα ενδύματα του νεκρού ανευρίσκονται στοιχεία ενδεικτικά της ταυτότητάς του και της χώρας προέλευσης (διαβατήρια κτλ). Αρκετά είναι τα περιστατικά εκείνα στα οποία βρέθηκαν αριθμοί τηλεφώνων γραμμένοι στα παπούτσια των νεκρών και μέσω των αριθμών αυτών οι αστυνομικές αρχές ήρθαν σε επαφή με φίλους ή και συγγενείς των θυμάτων. Η φωτο γράφηση των ενδυμάτων θεωρείται απαραίτητη καθότι πολλές φορές η επίδειξη των φωτογραφιών αυτών σε άλλους συλληφθέντες λαθρομετανάστες υποβοηθά στην διαδικασία αναγνώρισης του πτώματος (εικ. 1). Λόγω του μακρού χρονικού διαστήματος στο οποίο τα πτώματα βρί σκονται στο υγρό περιβάλλον προκα -

Γαληνός 54, 4

Εικ. 1. Ένδυμα πτώματος αγνώστων στοιχείων.

Εικ. 2. Αποκόλληση επιδερμίδας.

λείται αποκόλληση της επιδερμίδας και πολλές φορές αποχωρισμός της από το υπόλοιπο δέρμα. Στις περιπτώσεις που η επιδερμίδα έχει αποκολληθεί αλλά δεν έχει αποχωρισθεί από το δέρμα (εικ.

2), η λήψη αποτυπωμάτων έγκειται στην τοποθέτηση της επιδερμίδας σε αντικειμενοφόρο πλάκα και τη μελέτη της στο μικροσκόπιο. Σε περιπτώσεις που η επιδερμίδα έχει αποκολληθεί και παράλλη-

253

λα αποχωρισθεί από το σώμα του πτώματος τότε επιχειρείται η ανάπλαση του αποτυπώματος από την μορφολογία των υποκείμενων ιστών. Η κα μπυλότητα των ιστών αποκαθίσταται με έγχυση φυσιολογικού ορού στους πτυχωμένους ιστούς. Πτώματα τα οποία βρίσκονται σε κατάσταση προχωρημένης σήψης οι αλλοιώσεις που έχουν υποστεί είναι σημαντικές. Η συσσώρευση αερίων σή ψης και διόγκωση του πτώματος (τυ μπανιαία κατάσταση) προκαλεί την διάσχιση των ενδυμάτων και την απογύ μνωση του πτώματος. Τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά είναι αλλοιωμένα (βάρος) όπως επίσης αλλοιώνονται - εξαφανίζονται και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του πτώματος. Η καταφάγωση του πτώματος έχει σαν αποτέλεσμα την απόσπαση τμημάτων ιστών κυρίως από τα ακάλυπτα, από ενδύματα, σημεία του σώματος (πρόσωπο και τριχωτό της κεφαλής) (εικ. 3, 4). Η περιγραφή των φυλετικών χαρακτηριστικών σ’ αυτήν την περίπτωση είναι αδύνατη. Ο προσδιορισμός του φύλου γίνεται από τις μορφολογικές διαφορές του κρανίου (περιπτώσεις απώλειας τριχωτού κεφαλής από καταφάγωση), την ανθεκτική στη σήψη μήτρα κτλ. Η φυλετική χρωματίνη και η ανίχνευση του φθορίζοντος σωματίου (F-Body), είναι οι εργαστηριακές μέθοδοι προσδιορισμού του φύλου. Από το κρανίο επίσης δίνεται η δυνατότητα προσδιορισμού της ηλικίας του πτώματος. Η οδοντική μελέτη (οδοντο διά γραμμα) είναι επιβεβλημένη εξέταση

254

Παύλος Παυλίδης

Εικ. 3. Πτώμα σε προχωρημένη σήψη με εμφανή σημεία καταφάγωσης.

Εικ. 4. Προχωρημένη σήψη με αλλοίωση των εξωτερικών χαρακτηριστικών του πτώματος.

στα περιστατικά αυτά και απο σκοπεί στον ακριβέστερο προσ διορισμό της ηλικίας του νεκρού. Ακολουθείται η μέθοδος Gustafson κατά την οποία μελε τώνται οι εξής παράμετροι: 1) Αποτριβή των οδόντων, 2) Ενα πόθεση δευτερογενούς οδοντίνης, 3) Διαφανοποίηση της ρίζας, 4) Μετατόπιση προς την κορυφή της περιοδοντικής μεμβράνης πρόσ φυσης του δοντιού, 5) Σμίκρυνση και αποκόλληση του δοντιού. Για νεαρές ηλικίες η ακρίβεια της μεθόδου είναι ±1 χρόνο, ενώ για μεγαλύτερες ηλικίες ±8 χρόνια. Η λήψη δακτυλικών αποτυπωμάτων σε αυτές τις περιπτώ σεις είναι εξαιρετικά δύσκολη. Η επιδερμίδα έχει αποκολληθεί και αποχωρισθεί από το υπόλοιπο δέρμα. Η αποκοπή των δαχτύλων με απεξάρθρωση στην 1η μεσοφαλαγγική άρθρωση και η τοποθέτησή της σε διάλυμα 3% καυστικού καλίου για 1-2 εικοσιτετράωρα ή έγχυση γλυκερίνης με οξικό οξύ 10% ή άλλης παχύρρευστης ουσίας στα μαλακά μόρια των δαχτύλων, είναι η ενδεικνυόμενη μέθοδος για την καλύτερη επεξεργασία του δέρματος και την περαιτέρω μελέτη των δακτυλικών αποτυπωμάτων. Η λήψη βιολογικού υλικού (κυρίως τμήματος από το μηριαίο οστό) και η αποστολή του σε ε ξειδικευμένα εργαστήρια για την καταγραφή του γενετικού κώδικα

Γαληνός 54, 4

255

(DNA) είναι σήμερα επιβεβλημένη. Αποσκοπεί στην μακροπρόθεσμη αναγνώριση των πτωμάτων αυτών αφού ο γενετικός τους κώδικας καταχωρείται σε παγκοσμία ηλεκτρονική βάση δεδομένων, της Interpol. Με αυτόν τον τρόπο γίνεται δυνατή η αναγνώριση ενός ατόμου από συγγενικά του πρόσωπα που βρίσκονται στην χώρα καταγωγής του νεκρού. Αναφέροντας εκεί την εξαφά νιση του οικείου τους και δίνοντας παράλληλα αίμα για DNA εξέταση στις αρμόδιες, εκεί αρχές υπάρχει η δυνατότητα μέσω της παγκόσμιας βάσης δε δομένων να γίνει αναγνώριση - ταυτοποίηση του νεκρού και κατά συνέπεια η μεταφορά του νεκρού στον τόπο καταγωγής του.

να σημεία διαβροχής και η καταφάγωση του πτώματος όταν αυτό βρίσκεται σε κατάσταση σήψης καθιστά την διαδικασία αναγνώρισης ακόμη δυσκολότερη. Απαραίτητες αλλά και επιβεβλημένες είναι όλες εκείνες οι εξετάσεις προκειμένου να πραγματοποιηθεί με ασφάλεια η αναγνώριση - ταυτοποίηση των πτωμάτων και η μετέπειτα μεταφορά τους στον τόπο καταγωγής τους.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

The determination of the identity of a corpse is a difficult and complex problem. A recent body of anthropometric parts of the dead and some cha racteristics of for identification.

The fingerprints solve any problems and doubts concerning the identity of the deceased.

As corpses rot in a situation of identification is difficult and sometimes impossible. anthropometric corrupted elements of the body and the disappearance of some particular features of the dead, the rotting minimize the chances of identification. In cases where the dead for some time remained in a liquid medium, the fingerprints did not yield the expected results. It is imperative to use other methods to identify the dead. Obtaining biological mate-

Η αναγνώριση - ταυτοποίηση πτω μάτων αγνώστων στοιχείων είναι ένα δύσκολο όσο και κρίσιμο ιατροδικαστικό πρόβλημα. Απαραίτητη είναι η προσεκτική μελέτη όλων των παραμέτρων για την αναγνώριση του νεκρού. Τα στοιχεία που βρίσκονται πάνω στο νεκρό πρέπει να διασταυρώνονται ως προς το αληθές. Η λανθασμένη ανα γνώριση του νεκρού από στοιχεία που τοποθετήθηκαν μετά θάνατον στο πτώμα (περιπτώσεις εγκληματικών ενεργειών κτλ) είναι από τα κυριότερα προ βλήματα που πιθανόν να αντιμετωπίσει ο ιατροδικαστής αλλά και οι αρμόδιες αστυνομικές αρχές. Η αλλοίωση των ιδιαιτέρων χαρακτηριστικών του πτώματος, τα έντο-

ABSTRACT Pavlidis Pavlos. Identification - Recognition dead people unidentified rot in a situation retractable by the River Evros. Galenus 2012; 54: 250-256.

256

Παύλος Παυλίδης

rial through the DNA, recognition identification of the dead is essential.

The Forensic Service Thrace are few facts. Concern, primarily because, foreigners when trying to enter illegally in our country die as a result of immersion in the river Evros. The methodology applied in these cases is different every time. Recognition - identifying these individuals is a function of the degree of sepsis in which lie the corpses.

Key words: Identification, dead people, Evros river.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

Emil Moldovan . «The medicolegal death investigator» Discovery guides 2008. www.csa.com/ discoveryguides/ Bowers M & Bell G. Manual of Forensic Odontology: 3rd edition NY:ASFO, 1995.

Sperber N. «Identification of children and adults through federal and state dental identification systems: Recognition of human bite marks» Foren. Sci. Int. 1986; 30:187-193.

Oliver Morgan, Morris Tidball - Binz, Dano van Alphen. «Management of dead bodies after disasters: A field manual for first responders» Pan

5.

6.

7.

8.

9.

American Health Organization 2006.

Management of dead bodies of disaster situations Pan American Health Organization 2004.

Zatin Singhal, Preeti Gupta, kavita Garg. «Biometric recognition: Personal Identification Technique» Intern. Jour. Of Computational Engineering & Management, Vol 15 Issue 3, May 2012.

Fingerprints and Human Identification, 2010; http://www.bleaching-dental.com/articles/fingerprints_and_human_identification.html Forensic Medicine and Human Identification 2010; http://www.bleaching-dental.com/articles/fingerprints_and_human_identification.html.

«Missing persons: a major humanitarian concern» international Committee of the Red Cross ICRC 2009; http://www.icrc.org/eng/resources/ documents/interview/missing-interview-280908. htm.

Hμερομηνία υποβολής: 14-06-2012 Ημερομηνία έγκρισης: 16-07-2012 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Παυλίδης Παύλος Ιατροδικαστής Σπύρου Λούη 2, Τ.Κ. 68100 Αλεξανδρούπολη E-mal: pavl32@yahoo.gr

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 54ος, τεύχος 4ο, σελ. 257-266, 2012

ΜΝΗΜΟΝΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ Η ΔΙΑΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΧΡΟΝΟΥ: ΕΝΑ ΕΝΙΑΙΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Ή ΔΥΟ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ; Β ΓΙΑΝΝΟΥΛΗ1, Ν ΣΥΡΜΟΣ2 1 ΨΥΧΟΛΟΓΟΣ, ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΨΥΧΟ -

ΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΑΣ Α.Π.Θ.

2 ΙΑΤΡΟΣ, ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΦΥΣΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗ-

ΤΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΖΩΗΣ, Α.Π.Θ.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στόχος της παρούσας έρευνας είναι η κριτική θεώρηση της δημοσιευμένης βιβλιογραφίας για τη φύση του ανθρώπινου μνημονικού συστήματος. Ο προτεινόμενος επικρατών θεωρητικός διαχωρισμός σε δύο βασικά, ξεχωριστά και ανεξάρτητα μνημονικά συστήματα, αυτά της βραχύχρονης και της μακρόχρονης μνήμης, έναντι ενός ενιαίου συστήματος στηρίζεται κυρίως σε πειραματικά δεδομένα για το διαχωρισμό της μνήμης, τα οποία αφορούν ψυχολογικές έρευνες: όπως αυτές των Brown και Peterson & Peterson, έργα με δύο στοιχεία (Postman & Philips), ακουστική και σημασιολογική κωδικοποίηση όπως ερευνήθηκε από τον Baddeley, διαφορές στη χωρητικότητα των δύο συστημάτων και νευροψυχολογικά στοιχεία από ασθενείς με μνημονικά προβλήματα. Τα προηγούμενα υποστηρίζουν την ανεξαρτησία τουλάχιστον δύο υποσυστημάτων για το μηχανισμό της μνήμης. Λέξεις κλειδιά: μνημονικό σύστημα, βραχύχρονη μνήμη, μακρόχρονη μνήμη. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ασυμφωνία των θεωρητικών ως

προς τον ορισμό του μνημονικού συ στήματος, δηλαδή ως προς το τι συνιστά ένα μνημονικό σύστημα και το ποια εί-

258

Β Γιαννούλη και συν

ναι τα χαρακτηριστικά του, για το ποιος είναι ο αριθμός των συστημάτων και για τον εντοπισμό της προεξέχουσας εγκεφαλικής περιοχής που συνδέεται με το κάθε ένα από αυτά, οδήγησαν στη δημιουργία δύο τελείως διαφορετικών θέ σεων για τη φύση της μνήμης. Η πρώτη υποστηρίζει την ύπαρξη ενός ενιαίου και αδιαιρέτου μνημονικού συστήμα τος, ενώ η δεύτερη τάσσεται υπέρ της ύπαρξης πολλαπλών και/ή ανεξάρτητων μνημονικών συστημάτων. Η διαφωνία αυτή πυροδότησε ένα πλήθος ερευνών, οι οποίες στο σύνολό τους φαίνεται να υποστηρίζουν την ύπαρξη ενός θεμε λιώδους διαχωρισμού στην συγκράτηση και επεξεργασία για διαφορετικά χρονικά διαστήματα (1). Ιστορικά ο θεωρητικός διαχωρισμός της μνήμης σε δύο συστήματα ξεκίνησε από τον Galton το 1883 (2), ο οποίος εισήγαγε μια διάκριση ανάμεσα στο «presence-chamber» (πρώιμο) και «ante-chamber» (επόμενο) δωμάτιο του νου. Φυσικά η προηγούμενη περιγραφή βασιζόταν σε προσωπικές εμπειρίες και παρατηρήσεις, πράγμα που τις καθιστά απλά μια πηγή για περαιτέρω διερεύνηση και όχι μια σαφή επιστημονικά-πειραματικά αποδεδειγμένη θέση. Παρό μοιο διαχωρισμό υποστήριξε και ο William James το 1890 (3), ο οποίος αναφέρθηκε σε primary (πρωτογενή) μνήμη του παρόντος ή του «specious present», δηλαδή σε μια μνήμη η οποία διαρκεί χρονικά λίγο και σε secondary (δευτερογενή) μνήμη η οποία κρατά χρονικά ακόμη και αφού η εμπειρία έχει ξεθωριάσει από τη συνείδηση. Βασιζό-

μενος, λοιπόν, σε δεδομένα ενδοσκοπήσεων προσπάθησε να στηρίξει μια διχοτόμηση της μνήμης. Όμως, η θεωρητική αυτή προσέγγιση ήταν στενά συνδεδεμένη με το πρόβλημα της συνείδησης και μάλλον λανθασμένα ταυτιζόταν με αυτήν, ενώ υπήρχε και μια σύγχυση και ταύτιση με τη λειτουργία της προσοχής. Τα εμπειρικά δεδομένα για το διαχωρισμό της μνήμης προέρχονται κυρίως από: α) τα πειράματα των Brown (4) και Peterson & Peterson (5), β) τα έργα με δύο στοιχεία των Postman & Philips (6), γ) την έρευνα για την ακουστική και σημασιολογική κωδικοποίηση του Baddeley (7), δ) την παρατηρούμενη διαφορά στη μνημονική χωρητικότητα και ε) τα νευροψυχολογικά στοιχεία από ασθενείς με αμνησιακά σύνδρομα. Τα δεδομένα των Brown-Peterson Τα πρώτα πραγματικά πειραματικά δεδομένα που αφορούν τη μελέτη του μνημονικού συστήματος και ειδικότερα της βραχύχρονης μνήμης, που προέρχονται από τα πειράματα του Brown (4) και των Peterson & Peterson (5). Οι πειραματιστές αυτοί σχεδίασαν διαδικασίες που εξέταζαν πώς φυσιολογικά υποκείμενα ξεχνούν μικρές ποσότητες πληροφορίας όταν κρατάμε απασχολημένο, με την επεξεργασία κάποιων άλλων στοιχείων, το γνωστικό τους σύστημα. Ειδικότερα, οι Peterson και Peterson (5) παρουσίαζαν στους συμμέχοντες ακολουθίες τριών άσχετων μεταξύ τους συμφώνων. Αμέσως μετά την παρουσίαση των τριων αυτών γραμμάτων, οι

Γαληνός 54, 4

συμ μετέχοντες έπρεπε να αφαιρέσουν από έναν παρουσιαζόμενο τριψήφιο αριθμό τον αριθμό τρία και από τον προκύπτοντα νέο αριθμό να συνεχίσουν κάνοντας παρόμοιες αφαιρέσεις. Τα άτομα εξετάζονταν σε έξι διαφορετικές χρονικές στιγμές από 3 έως 18 δευτερόλεπτα και οι πειραματιστές ζητούσαν από τους εξεταζόμενους να ανακαλέσουν το αρχικό τρίγραμμα. Τα πειραματικά αποτελέσματα έδειξαν ότι το γεγονός της αναστολής της επανάληψης, δηλαδή η επιβεβλημένη από τους πειραματιστές παρεμπόδιση της επανάληψης των αρχικών γραμμάτων, εμπόδιζε ουσιαστικά το πέρασμα των στοιχείων από τη βραχύχρονη στη μακρόχρονη μνήμη. Η χαρακτηριστική φθίνουσα καμπύλη που παρατηρήθηκε είναι αντίστοιχη με αυτήν που βρέθηκε και σε ένα παρόμοιο πείραμα που είχε ως αρχικό υλικό προς ανάκληση κάποιες άσχετες μεταξύ τους τριγράμματες λέξεις, αντί για γράμματα (8). Τα αποτελέσματα αυτά, όπως ερμηνεύτηκαν από τους Peterson και Peterson (5), μας φανερώνουν ότι υπάρχουν διαφορετικοί λόγοι που προκαλούν τη λήθη και άρα αντίστοιχα με τις αιτίες λήθης, υπάρχουν και δύο διαφορετικά συστήματα, η βραχύχρονη και η μακρόχρονη μνήμη. Η πρώτη επηρεάζεται κυρίως από την παθητική φθορά, ενώ η λήθη στη μνήμη για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα επηρεάζεται από την παρεμβολή άλλου υλικού. Ένα πιθανό μειονέκτημα της έ ρευνας αυτού του τύπου αφορά τη μεθοδολογία. Καθώς οι συνθήκες ακολουθούν η μία την άλλη χωρίς κάποιο διάλ-

259

λειμα και επειδή προηγούνται σύμφωνα με το πρωτόκολλο του πειράματος δύο δοκιμαστικές προσπάθειες για εξοικείωση των συμμετεχόντων με τη διαδικασία, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε πλήρως την πιθανότητα ότι το υλικό προς απομνημόνευση των προηγούμενων δοκι μασιών παρεμβάλλεται και επιδρά στις επόμενες (9). Έτσι, αντί να μιλάμε για παρεμβολή των μαθηματικών αφαιρέ σεων, ίσως θα έπρεπε να μιλάμε για παρεμβολή των προηγουμένως παρουσιασμένων τριγραμμάτων ή λέξεων. Αυτό καθιστά δύσκολο να αποκλείσουμε ότι η παρατηρούμενη καμπύλη μνημονικής πτώσης οφείλεται όχι στην ύπαρξη δύο ξεχωριστών συστημάτων, αλλά στο γενικότερο και αυξανόμενο μνημονικό φόρτο της εξέτασης, λόγω του πλήθους των συνεχόμενων δοκιμών (48), ο οποίος θα μπορούσε να δημιουργεί αυτή την εικόνα. Μια άλλη κριτική που έχουν δεχθεί τα ευρήματα των Brown-Peterson αφορά την ίδια τη φύση της παρεμβολής, καθώς το υλικό προς απομνημό νευση (γράμματα ή λέξεις) δεν είναι του ίδιου τύπου με το παρεμβαλλόμενο υλικό (αριθμοί) που χρησιμοποιήθηκαν στα δύο αυτά κλασικά πειράματα. Αποτέλεσμα αυτής της διαφοράς είναι ότι τίθεται και πάλι υπό αμφισβήτηση η υποτιθέμενη ερμηνεία της παρεμβολής, λόγω της μη-σχετικότητας του παρεμβαλλόμενου υλικού (10). Έργα με δύο στοιχεία Δεδομένα από έργα με δύο στοιχεία (6) αποκαλύπτουν ότι όταν δίνουμε

260

Β Γιαννούλη και συν

λίστες με 10, 20 ή 30 άσχετες μεταξύ τους λέξεις, με ταχύτητα παρουσίασης το 1 δευτερόλεπτο ανά λέξη, και ζητάμε από τα υποκείμενα να τις θυμηθούν αμέσως μετά ή μετά από 15 ή 30 δευτερόλεπτα, να παρατηρείται ένα διαφορετικό πρότυπο ανάκλησης. Σύμφωνα με αυτό, κατά την ελεύθερη ανάκληση της λίστας είναι εμφανής η τάση ενός σχεδόν ίδιου ποσοστού ανάκλησης των πρώτων και τελευταίων λέξεων της λίστας (φαινόμενο της πρώτης και τελευταίας θέσης, primacy & recency effect), μόνο για τη συνθήκη όμως στην οποία δεν υπάρχει χρονικό κενό ανάμεσα στην παρουσίαση της λίστας και της ανάκλησης. Το ποσοστό ανάκλησης των τελευταίων λέξεων της λίστας σε σύγκριση με τις λέξεις που βρίσκονται στη μέση είναι υψηλότερο (επίδραση του πρόσφατου, recency effect). Αυτή η καλύτερη ανάκληση των τελευταία παρουσιαζόμενων λέξεων είναι το ίδιο υψηλή άσχετα από το πλήθος των λέξεων της κάθε λίστας, ενώ παρατηρείται μια ελαφρά-μη σημαντική πτώση στην ανάκληση των πρώτων λέξεων της λίστας ανάλογα με το μέγεθός του προς απομνημόνευση καταλόγου, χωρίς αυτό να σημαίνει αναίρεση της επίδρασης του πρωταρχικού (primacy effect). Αυτό που έχει, όμως, ενδιαφέρον είναι η πε ρί πτωση που παρεμβάλλεται κάποιο χρονικό κενό (15 ή 30 δευτερολέπτων). Η εικόνα τότε αλλάζει. Οι συμμετέχοντες δεν θυμούνται τις λέξεις από το τέλος του κάθε καταλόγου, ενώ θυμούνται εξίσου καλά με την πρώτη συνθήκη (της απουσίας χρονικού κενού) τις πρώτες

λέξεις της λίστας. Αυτά τα διαφορετικά πρότυπα ανάκλησης στηρίζουν μια πιθανή διαίρεση της μνήμης, αφού μάλλον στη συνθήκη των 30 δευτερολέπτων μεσολαβούντος κενού δεν λειτουργεί η βραχύχρονη μνήμη (με αποτέλεσμα την αδυναμία ανάκλησης των τελευταίων λέξεων - φαινομένου της τελευταίας θέσης), ενώ λόγω του μη επηρεασμού της επανάληψης στη μακρόχρονη μνήμη δεν παρατηρείται μείωση στην ανάκληση των πρώτων λέξεων της λίστας (φαινόμενο της πρώτης θέσης). Ένα μειονέκτημα αυτού του σχεδιασμού αφορά το γεγονός ότι τα ίδια άτομα δεν εξετάστηκαν σε όλες τις λίστες. Βέβαια, το γεγονός ότι υπήρχαν τρεις ομάδες που εξετάστηκαν στις τρεις συνθήκες (0, 15 και 30 δευτερολέπτων χρονικού κενού) για κάθε μέγεθος λίστας, μας δίνει τη δυνατότητα να έχουμε μεγάλο πλήθος συμμετεχόντων, ενώ και η εναλλαγή στη σειρά των χρονικών κενών σε κάθε εξέταση εξασφαλίζει τη μείωση της επίδρασης της χρονικής αλληλουχίας, δηλαδή της επίδρασης στη συμπε ριφορά του συμμετέχοντα λόγω της συμ μετοχής του σε προηγούμενη πειραματική συνθήκη. Μια άλλη κριτική αφορά τις ίδιες τις λίστες, καθώς ίσως κάποιο χαρακτηριστικό των συγκεκριμένων αγγλικών λέξεων που χρησιμοποιήθηκαν για την έρευνα (όπως η συχνότητά τους ή η ταχύτητα παρουσίασής τους) να προκάλεσε το παρατηρούμενο φαινόμενο.

Γαληνός 54, 4

Ακουστική και σημασιολογική κωδι κοποίηση Τρία πειράματα από τον Baddely (7) αποδεικνύουν ότι η βραχύχρονη μνήμη επηρεάζεται από φωνολογικά όμοιες λέξεις, ενώ η μακρόχρονη μνήμη επηρεάζεται από τη σημασιολογική ομοιότητα των λέξεων. Έτσι, από τα αποτελέσματα του πειράματος φαίνεται ότι η βραχύχρονη και η μακρόχρονη μνήμη χρησιμοποιούν διαφορετικά συστήματα κωδικοποίησης. Μια κριτική σε αυτή τη θέση αφορά τον απόλυτο χαρακτήρα της προηγούμενης διατύπωσης και την αντικατάστασή της με την πρόταση για μια παρουσιαζόμενη προτίμηση από το ενιαίο μνημονικό σύστημα της σημασιο λογικής ή της ακουστικής κωδικοποίησης κάτω από διαφορετικές συνθήκες και ανάλογα με τις απαιτήσεις των χορηγούμενων έργων. Βέβαια, κάτι τέτοιο και πάλι θα μπορούσε να ενισχύει τη διχοτόμηση της μνήμης, καθώς η εναλλαγή της προτίμησης μπορεί να υποδεικνύει την ύπαρξη των δύο διαφορετικών συστημάτων. Ένα δεύτερο μειονέκτημα, θα μπορούσε να αφορά το ίδιο το υλικό προς εκμάθηση. Κάποια πιθανά άλλα χαρακτηριστικά των προηγούμενων λέξεων, πέρα από τη φωνολογική ή σημασιολογική ομοιότητα, μπορεί να συνδέονται με την εμφάνιση των δύο αυτών διαφορετικών προτύπων παρεμβολών στην κωδικοποίηση, όπως η προηγούμε νη εξοικείωση των συμμετεχόντων με αυτές (11,12).

261

Διαφορά στη χωρητικότητα Το γεγονός επίσης της διαφοράς στη χωρητικότητα, δηλαδή στην ικανότητα αποθήκευσης στηρίζει έναν πιθανό διμερή διαχωρισμό της μνήμης με τη βραχύχρονη αποθήκευση στοιχείων να αφορά περιορισμένο πλήθος πληροφοριών 7+/-2 (13) για γρήγορη ανάκληση (20-30 sec) και τη μακρόχρονη αποθήκευση να αφορά απεριόριστη ποσότητα και απεριόριστο χρόνο. Η διαφορά όμως αυτή ίσως να αντικατοπτρίζει όχι διαφοροποίηση ως προς τη χωρητικότητα, αλλά ως προς την κατάσταση των πληροφοριών. Αυτό σημαίνει ότι θα μπορούσαμε να μιλάμε για ένα ενιαίο και αδιαίρετο σύστημα, που έχει κάποιες πληροφορίες σε ενεργό κατάσταση (βραχύχρονη μνήμη) και άλλες ανενεργές (μακρόχρονη μνήμη). Νευροψυχολογικά στοιχεία Νευροψυχολογικά δεδομένα που προέρχονται από άτομα με αμνησίες όπως είναι το σύνδρομο Korsakoff ή η άνοια Alzheimer, αλλά και από άτομα με εγκεφαλικές κακώσεις παρουσιάζουν συνήθως μνημονικά προβλήματα που είτε αφορούν τη βραχύχρονη μνήμη, είτε τη μακρόχρονη (14,15,16,17,18,19). Βέβαια, το σύνολο των προηγούμενων μελετών αφορούν περιπτώσεις μεμονωμένων ατόμων ή ομάδων ατόμων [π.χ. έξι αμνησικών ασθενών με παρόμοια συμπτωματολογία από τους Baddeley και Warrington (20)]. Έτσι, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι μιας και έχουμε να

262

Β Γιαννούλη και συν

κάνουμε με σπάνιες παθολογικές περιπτώσεις, ίσως να μην μπορούμε να οδηγηθούμε σε γενικεύσιμα συμπεράσματα για τη μνήμη του συνόλου των υγιών ατόμων. Η έλλειψη μεγάλου δείγματος ασθενών και η δι-ατομική διαφοροποίησή τους, σε συνδυασμό με τη μέχρι στιγμής έλλειψη ξεκάθαρων βιολογικών ενδείξεων διαχωρισμού της μνήμης με τις υπάρχουσες νευροαπεικονιστικές μεθόδους, αυξάνουν τις αμφιβολίες ως προς την αυτόνομη ύπαρξη δύο συστημάτων. Βέβαια, η ύπαρξη μικρού αριθμού ερευνών που να υποδεικνύουν ξεκάθαρα ανατομικά τις περιοχές που αφορούν τη βραχύχρονη-μακρόχρονη μνήμη δεν αποτελεί αναγκαστικά και διάψευση του διαχωρισμού (21). Πιθανή αδυναμία των ίδιων των εργαλείων (CT, MRI, PET) ή η εμφάνιση αλλαγών σε μικρο-κυτταρικό επίπεδο ίσως να εξηγούν το βιολογικό μηχανισμό-βιοχημικό υπόστρωμα των δύο συστημάτων (22,23). Επιπλέον, αντίκρουση της θέσης για ενοποιημένο μνημονικό σύστημα αποτελεί η συγκριτική εξέταση περιπτώσεων ή όπως ονομάζονται διπλών διαχωρισμών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί ο Η.Μ., ο οποίος ενώ είχε κανονική ικανότητα αποθήκευσης στη βραχύχρονη μνήμη, είχε μια σοβαρή δυσκολία αποθήκευσης στη μακρόχρονη μνήμη και στην απόκτηση καινούριου διδασκόμενου υλικού (24), σε αντιδιαστολή με την περίπτωση Κ.F., ο οποίος αν και είχε κανονική αποθήκευση στη μακρόχρονη μνήμη και στη μακρόχρονη συγκράτηση, δεν είχε την ίδια φυσιολογική εικόνα και για τη βραχύχρονή του μνή-

μη (25). Βέβαια, τα ελλείμματα των συ γκεκριμένων ασθενών ίσως να μην ήταν τόσο συγκεκριμένα, αλλά να υπήρχε μια ανεπαίσθητη διάχυτη μνημονική έκπτωση. Αυτή η γενικότερη έκπτωση θα μπορούσε να περιλαμβάνει στην περίπτωση του Η.Μ. προβλήματα και στη βραχύχρονη μνήμη, ενώ στην περίπτωση του Κ.F. προβλήματα και στη μα κρόχρονη μνήμη. Σε αυτήν την περίπτωση θα είχαμε να κάνουμε με διαφορά στο βαθμό εμφάνισης των προβλημάτων σε ένα ενιαίο σύστημα, κάτι όμως που μάλλον δεν πρέπει να ισχύει, καθώς η νευροψυχολογική αξιολόγηση των ασθενών είναι συνήθως ιδιαίτερα λεπτομερής, με αποτέλεσμα την απόρριψη αυτής της υπόθεσης. Αλλά ακόμη και αν δεχόμασταν την παράλληλη εμφάνιση σε μικρότερο βαθμό μνημονικών δυ σκολιών άλλου τύπου, και πάλι θα στηριζόταν η διαίρεση της μνήμης, μιας και η διαφορά του βαθμού του μνημονικού ελλείμματος μπορεί να αποτελεί ένδειξη ύπαρξης δύο υποσυστημάτων ή δύο εντελώς διαφορετικών συστημάτων. Γενικότερα σημεία κριτικής Γενικότερα ζητήματα που ανακύπτουν από τα πειράματα για τη διαίρεση του μνημονικού συστήματος σε βραχύχρονη και μακρόχρονη μνήμη είναι αρχικά η διχογνωμία ως προς την οικολογική εγκυρότητα των μετρήσεων για τη μνήμη. Υποστηρίζεται ότι τα χρησιμοποιούμενα έργα είναι κάπως αυθαίρετα κατασκευασμένα από τον κάθε ε-

Γαληνός 54, 4

ρευνητή και δεν έχουν κάποιο ιδιαίτερο νόημα για τους εξεταζόμενους (26). Έτσι, υποστηρίζεται ότι το υλικό προς εξέταση και οι πειραματικές συνθήκες δε μοιάζουν σε τίποτα με την πολυπλοκότητα των συνθηκών της πραγματικότητας. Η θέση αυτή όμως είναι ακραία, καθώς η σημασία του ελέγχου στο εργαστήριο είναι καθοριστικής σημασίας όχι μόνο για την έρευνα της μνήμης, αλλά και γενικότερα για την ψυχολογική και επιστημονική έρευνα (27). Επίσης, η έλλειψη «νοήματος» ίσως αντί για μειονέ κτημα να πρέπει να θεωρηθεί ως πλεονέκτημα, αφού δεν παρεμβάλλεται και ο παράγοντας της προσωπικής εμπειρίας με το υπό εξέταση υλικό και τη διαδικασία. Ένα δεύτερο σημείο κριτικής είναι η μη πλήρης ταύτιση των απόψεων των ερευνητών για το χρονικό ορισμό τόσο της βραχύχρονης, όσο και της μακρόχρονης μνήμης. Το χρονικό κριτήριο που μπορεί να έχει δώσει ο ένας ερευνητής για τον ορισμό για παράδειγμα της βραχύχρονης μνήμης και τη μετέπειτα εξέτασή της, μπορεί να επικαλύπτεται με το χρονικό ορισμό για τη μακρόχρονη μνήμη που έχει δώσει κάποιος άλλος ερευνητής (28,29). Αλλά και πέρα από αυτή τη σύγχυση ανάμεσα στους ερευνητές, υπάρχει μια γενικότερη δυ σκολία σε θεωρητικό επίπεδο να οροθετήσουμε ξεκάθαρα το χρονικό όριο που διαχωρίζει τα δύο συστήματα. Αποτέλεσμα των προηγούμενων σε θεωρητικό επίπεδο είναι η αποδοχή μιας ενοποιημένης χρονικά μνήμης. Δηλαδή, ενός συστήματος που εμπλέκεται σε μνημο-

263

νικές διεργασίες από χιλιοστά του δευτερολέπτου έως και χρόνια (30), πράγμα όμως που δεν είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για την κατασκευή συγκεκριμένων πειραματικών υποθέσεων. Πέρα από το χρονικό παράγοντα υπάρχει διαφωνία αν θα πρέπει να διχοτομούμε τις μνημονικές διαδικασίες, μιας και η διαφορά όπως υποστηρίζεται, μάλλον έγκειται όχι σε διαφορά ως προς το μνημονικό χώρο, αλλά σε διαφορά της κατάστασης των πληροφοριών σε ένα ενιαίο μνημονικό σύστημα που έχει κάποιες πληροφορίες ενεργές και κάποιες ανενεργές. Ακόμη, το γεγονός ότι θεωρητικά η διαίρεση σε επιμέρους μνήμες (υποσυστήματα) θα μπορούσε να συνεχιστεί επ’ άπειρον, αποτελεί μια ακόμη θέση που προβληματίζει, με αποτέλε σμα κάποιοι να υποστηρίζουν ότι θα ήταν καλύτερο να αντιμετωπίζουμε τη μνήμη μάλλον ως ένα αδιαίρετο συνεχές, παρά να προσπαθούμε να την κατακερματίσουμε (31,32). Βέβαια, τα προηγούμενα αναφερθέντα πειραματικά δεδομένα (υπέρ της διχοτόμησης) έχουν αμφισβητηθεί από τον Melton (33). O Melton λανθασμένα υποστήριζε ότι η λήθη και στη βραχύχρονη και στη μακρόχρονη μνήμη προέρχεται από την ίδια αιτία, δηλαδή την παρεμβολή (αντίκρουση από τους Brown και Peterson & Peterson), ενώ παρουσίασε και μια υπεραπλουστευμένη θέση υπέρ της ομοιότητας της διαδικασίας αποθήκευσης στα δύο συστήματα. Κλείνοντας, υπέρ του διαχωρισμού μπορούν να χρησιμοποιηθούν επιχειρήματα όπως αυτό που υποστηρίζει ότι οι

264

Β Γιαννούλη και συν

γενικεύσεις και η θέαση του μνημονικού συστήματος ως ενός αδιαφοροποίητου όλου, δεν ταιριάζει με τις παρατηρούμενες χαρακτηριστικές ιδιότητες που προκύπτουν από τα πειράματα για έργα που αφορούν εξέταση σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα. Επίσης, ένα άλλο επιχείρημα, αυτό της εξελικτικής διαφοροποίησης, δηλαδή της εφαρμογής του κανόνα της εκλέπτυνσης με βάση τους κανόνες της εξέλιξης και της εφαρμογής αυτών των αρχών και στο γνωστικό σύστημα, αιτιολογούν την πιθανή δημιουργία υποσυστημάτων (όχι μόνο ως προς τις διαδικασίες της μνήμης, αλλά και για τις άλλες γνωστικές διεργασίες). Τέλος, ακόμη και η αποδοχή ενός κατασκευασμένου από τους ερευνητές τε χνητού διαχωρισμού θα πρέπει να θεωρείται επιθυμητή προσέγγιση από την στιγμή που εξυπηρετεί τη δημιουργία μιας ικανοποιητικής εξήγησης για τα παρόντα πειραματικά δεδομένα (34). Αθροιστικά μπορούμε να πούμε ότι οι πειραματικές έρευνες, (παρά τον περιορισμένο αριθμό τους και την έλλειψη επαναληπτικών ερευνών που να επαναλαμβάνουν αυτούσια τα προτεινόμενα πειραματικά σχέδια), δίνουν στο σύνολό τους μια αρκετά πειστική εικόνα διαφοροποίησης της μνήμης. Αυτή η εικόνα που προέρχεται από σχεδιασμούς με πλήρη έλεγχο των εξωγενών μετα βλητών (όπως αναφέρεται στις μεθοδολογίες των αναφερόμενων ερευνών) ενισχύει την υπόθεση ύπαρξης δύο συστημάτων, τα οποία διαφέρουν ριζικά ως προς το χρόνο, τη συγκράτηση, τη λήθη και την κωδικοποίηση (35).

ABSTRACT Giannouli V, Syrmos N. Memory function and time dimension: A single system or two independent systems?

Galenus 2012; 54: 257-266.

Aim of the present paper is the critical examination of the published literature on the nature of the human memory system. The proposed predominant theoretical separation into two basic, separate and independent mnemonic systems (short-term and longterm memory), versus the idea of a unified system is mainly based on experimental results for the separation of the memory, which concern psychological studies: such as Brown and Peterson & Peterson experiments, dual tasks (Postman & Philips), acoustic and semantic coding as examined by Baddeley, differences in the span of the two systems and neuropsychological evidence from patients with memory deficits. The above provide support for the independence of at least two sub-systems for the underlying mechanism of memory.

Key words: mnemonic system, shortterm memory, long-term memory.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

Conway A, Gatherole SE, Gornoldi C. Theories of Memory. Volume II. Hove, U.K.: Psychology Press, 1998.

Galton F. Inquiries into human faculty and its

Γαληνός 54, 4

development. Everyman Edition, London: Dent, 1883.

3. James W. Principles of psychology. New York: Holt, Rinehart & Winston, 1890.

4. Brown J. Some tests of the decay theory of immediate memory. Quarterly Journal of Experimental Psychology, 1958; 10: 12-21.

5. Peterson LR, Peterson MJ. Short-term retention of individual verbal items. Journal of Experimental Psychology, 1959; 58: 193-198.

6. Postman L, Phillips LW. Short-term temporal changes in free recall. Quarterly Journal of Experimental Psychology, 1965; 17: 132-138.

7. Baddeley AD. The influence of acoustic and semantic similarity on long-term memory for word sequences. Quarterly Journal of Experimental Psychology 1966; 18: 302-309.

8. Murdock BBJ. The retention of individual items.

Journal of Experimental Psychology, 1961; 62: 618-625.

9. Keppel G, Underwood BJ. Proactive inhibition in short-term retention of single items. Journal of Verbal Learning and Verbal Behavior, 1962; 1: 153-161.

10. McGeoch JA, McDonald WT. Meaningful relation and retroactive inhibition. American Journal of Psychology, 1931; 43: 579-588.

11. Hulme C, Maughan S, Brown GDA. Memory for familiar and unfamiliar words: Evidence for a long-term memory contribution to short-term memory span. Journal of Memory and Language, 1991; 30: 685-701.

12. Thorn A, Page M. Interactions between shortterm and long-term memory in the verbal domain. Hove U.K.: Psychology, Press, 2008.

13. Miller GA. The magical number seven: plus or minus two. Some limits on our capacity on processing information. Psychological Review, 1956; 9: 81-97.

14. Basso A, Spinnler H, Vallar G, Zanobio ME. Left hemisphere damage and selective impairment of auditory verbal short-term memory. A

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

265

case study, Neuropsychologia, 1982; 20: 263274.

Butters N, Cermak LS. Alcohol Korsakoff’s syndrome. New York: Academic Press, 1980.

Milner B, Corkin S, Teuber HL. Further analysis of the hippocampal amnesic syndrome: a 14year follow-up study of H.M. Neuropsychologia, 1968; 6: 215-234.

Scoville WB, Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1957; 20: 11-21.

Squire LR, Moore RY. Dorsal thalamic lesions in a noted case on chronic memory dysfunction.

Annals of Neurology, 1979; 6: 503-506.

Teuber HL, Milner B, Baugher HG. Persistent anterograde amnesia after stab wound of the basal brain. Neuropsychologia, 1968; 6: 267-282.

Baddeley AD, Warrington EK. Amnesia and the distinction between long- and short-term memory. Journal of Verbal Learning and Verbal Behavior, 1970; 9: 176-189.

Andreasen NC, O’Leary DS, Arndt S, Cizaldo T, Hurtig R, Rezai K, Watkins GL, Boles Ponto LL, Hichwa RD. Short-term and long term verbal memory: a positron emission tomography study. The Proceedings of the National Academy of Science USA, 1995; 92: 5111-5115.

Izquierdo I, Medina JH, Vianna MRM, Izquierdo LA, Barros DM. Separate mechanisms for short- and long-term memory. Behavioural Brain Research, 1999; 103: 1-11.

Tarnow E. Short term memory may be the depletion of the readily releasable pool of presynaptic neurotransmitter vesicles. http://cogprints.

org/ 6317/1/Endocytosis.pdf [πρόσβαση 11-62010].

24. Μilner B. Amnesia following operation on the temporal lobes. In C.W.M. Whitty & O.L. Zangwill (Eds.), Amnesia (pp. 109-133). London: Butterworths, 1996.

25. Shallice T, Warrington EK. Independent functio-

266

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

Β Γιαννούλη και συν

ning of verbal memory stores: A neuropsychological study. Quarterly Journal of Experimental Psychology, 1970; 22: 261-273.

Neisser U. Memory: What are the important questions? In MM Gruneberg, PE Morris & RN Sykes (Eds.), Practical aspects of memory. London: Academic Press, 1978.

Baddeley AD. Human memory: Theory and practice. Hove, U.K.: Psychology Press, 1997.

Cermak LS. Human memory: research and theory. New York: Ronald Press, 1972.

Klatzky RL. Human memory: structures and processes. San Francisco: Freeman, 1980.

Brown GDA, Neath I, Chater N. A ratio model of scale invariant memory and identification.

Psychological Review, 2007; 114: 539-576.

Crowder RG. The demise of short-term memory. Acta Psychologica, 1982; 50: 291-323.

Wickelgren WA. The long and short of memory.

Psychological Bulletin, 1973; 80: 425-438.

33. Melton AW. Implications of short-term memory for a general theory of memory. Journal of Verbal Learning and Verbal Behavior, 1963; 2: 1-21.

34. Tulving E. How many memory systems are there? American Psychologist, 1985; 40: 385-398.

35. Baddeley AD. Essentials of human memory.

Hove, U.K.: Psychology Press, 1999.

Hμερομηνία υποβολής: 22-08-2011 Ημερομηνία έγκρισης: 04-02-2012 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: °È·ÓÓÔ‡ÏË μ E-mail: giannouliv@hotmail.com milanako76@yahoo.gr