酪胺酸激酶抑制劑於放射性碘難治分化型甲狀腺癌治療手冊

酪胺酸激酶抑制劑 於放射性碘難治 分化型甲狀腺癌

TKI RAI-Refractory DTC Treatment Booklet

治療手冊

中華民國內分泌學會

中華民國核醫學學會

台灣頭頸部腫瘤醫學會

台灣內分泌外科醫學會

酪胺酸激酶抑制劑於放射性碘難治分化型 甲狀腺癌治療手冊 TKI RAI-Refractory DTC Treatment Booklet

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19-GMN-015

序言 2016 年衛生福利部公布甲狀腺癌為台灣十大癌症的第七名，發生率有逐年增加

的趨勢。雖然大部分的甲狀腺癌病患透過放射性碘治療能達到良好預後，但仍有部分 病患的癌細胞逐漸失去吸收放射性碘的能力，成為放射性碘難治分化型甲狀腺癌。

此種甲狀腺癌治療較為困難，過去僅能使用化學療法，近年來由於分子生物的 進步，出現酪胺酸激酶抑制劑療法，但對於此療法之使用時機、使用方式以及 副作用處理仍需更詳盡之探討。

有鑒於此，由中華民國內分泌學會、中華民國核醫學學會、台灣頭頸部腫瘤醫學會

以及 台 灣 內 分 泌 外 科 醫 學 會 四 大 醫 學 會 召 集 相 關 醫 療 專 家 於 2 0 1 9 年 進 行

放射性碘難治分化型甲狀腺癌治療討論會議，分享與討論放射性碘難治分化型 甲狀腺癌的治療經驗與成效，並撰寫此本《酪胺酸激酶抑制劑於放射性碘難治分化型 甲狀腺癌治療手冊》 ，希望有助於提升相關醫療專業人員對於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

病人之照護。然而，因酪胺酸激酶抑制劑療法仍有其限制，本手冊之內容僅作為 治療參考，非治療處置之指引。

同時，特別感謝所有參與此本治療手冊討論與編輯的各科專家，因您們的付出

與支持，方能完成此本手冊，特此致上萬分謝意。

中華民國內分泌學會 第十四屆理事長

中華民國核醫學學會 第九屆理事長

吳鴻昇 台灣頭頸部腫瘤醫學會 第五屆理事長

中 華 民 國 一 〇 九 年

台灣內分泌外科醫學會 第十屆理事長

二

月

七

日

酪胺酸激酶抑制劑於放射性碘難治分化型 甲狀腺癌治療手冊 編輯委員

發 行 人

中華民國內分泌學會

編輯委員

中華民國核醫學學會

台灣頭頸部腫瘤醫學會

伍希元

三軍總醫院外科部一般外科

吳哲維

高雄醫學大學附設醫院耳鼻喉部

李

岳

吳婉禎 吳鴻昇 姜和均 施翔蓉 施銘朗 陳思達 陳涵栩 陳坤源 陳俊賓 陳璽之 婁培人 張義芳 許育瑞 曾芬郁 黃潔宜 黃玉儀 劉紹正 劉妙真 劉鳳炫 諶鴻遠 蕭璧容 顏若芳 鐘文宏

台灣內分泌外科醫學會

三軍總醫院核子醫學部

臺大醫院內科部代謝內分泌科

秀傳醫療財團法人彰濱秀傳紀念醫院外科部一般外科 高雄醫學大學附設醫院內科部內分泌新陳代謝內科 臺大醫院內科部代謝內分泌科 三軍總醫院外科部一般外科

林口長庚醫院內科部內分泌暨新陳代謝科

臺北榮民總醫院內科部內分泌暨新陳代謝科 臺大醫院外科部內分泌外科 林口長庚紀念醫院皮膚部 三軍總醫院內科部腎臟科

臺大醫院耳鼻喉部頭頸外科

馬偕紀念醫院內科部血液暨腫瘤科 三軍總醫院內科部腎臟科

臺大醫院內科部代謝內分泌科 臺大醫院核子醫學部

和信治癌中心醫院核子醫學科 三軍總醫院耳鼻喉部

林口長庚醫院內科部內分泌暨新陳代謝科 林口長庚醫院內科部內分泌暨新陳代謝科 三軍總醫院核子醫學部

高雄醫學大學附設醫院內科部內分泌新陳代謝內科 臺大醫院核子醫學部

林口長庚紀念醫院皮膚部 ＊ 排列順序依照姓氏筆畫

中華民國內分泌學會、中華民國核醫學學會、台灣頭頸部腫瘤醫學會、台灣內分泌外科醫學會 共同編輯

版權所有，翻印必究

酪胺酸激酶抑制劑於放射性碘難治分化型 甲狀腺癌治療手冊 目錄

一、放射性碘難治分化型甲狀腺癌 1.1 分化型甲狀腺癌簡介

2

1.3 放射性碘難治分化型甲狀腺癌

10

1.2 分化型甲狀腺癌的治療概述

1.4 放射性碘難治分化型甲狀腺癌的治療

二、酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

2.1 酪胺酸激酶抑制劑應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌的原理 2.2 酪胺酸激酶抑制劑治療放射性碘難治分化型甲狀腺癌的時機

三、酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式 3.1 腸胃道相關副作用

7

14 20 35

3.1.1 口腔炎

48

3.1.3 腹瀉

50

3.1.2 噁心

3.2 體重下降

3.3 疲憊與無力 3.4 高血壓

3.5 皮膚不良反應

3.6 蛋白尿與腎毒性

3.7 甲促素異常與低血鈣

四、案例報告

4.1 有效治療之案例

4.1.1 Lenvatinib治療有效控制多重轉移之去分化甲狀腺癌

4.1.2 Lenvatinib用於治療先前曾接受其他標靶藥物之轉移性甲狀腺癌

4.2 副作用處理之案例

4.2.1 Lenvatinib使腫瘤早期快速縮小誘導氣管瘻管形成之案例報告

4.2.2複雜性末期甲狀腺乳突癌運用Lenvatinib治療經驗：劑量選擇和副作用

五、未來展望

49 53 54 56 58 65 71

74 78 83 87

5.1 從致癌分子機轉探討新藥物治療標的

94

5.3 手術之前輔助性(neoadjuvant)治療的應用探討

100

5.2 進行中的臨床試驗

附錄、中英文對照表

98

第一章 放射性碘難治分化型甲狀腺癌

1

放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

第一章、放射性碘難治分化型甲狀腺癌 1.1 分化型甲狀腺癌簡介 黃潔宜

臺大醫院核子醫學部 甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤。甲狀腺癌源發於甲狀腺的濾泡細胞 (follicular

cell) 或是濾泡旁細胞 (parafollicular cell)。根據這兩種不同的細胞型態，可將甲狀腺癌

分成源自濾泡細胞的分化型甲狀腺癌 (differentiated thyroid cancer, DTC)、分化不良型 甲 狀 腺 癌 (poorly differentiated thyroid cancer)、及 未 分 化 型 甲 狀 腺 癌 (anaplastic

thyroid cancer, ATC)、和源自濾泡旁細胞的甲狀腺髓質癌 (medullary thyroid cancer, MTC)1。分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌的 96%。分化型甲狀腺癌主要分為甲狀腺乳突癌 (papillary thyroid cancer, PTC) 及甲狀腺濾泡癌 (follicular thyroid cancer, FTC) 兩種

型態。以下分別簡單介紹不同類型甲狀腺癌之細胞形態、好發年齡、疾病進展速度、轉 移方式、治療方法及預後 1,2。

PTC 為最常見的分化型甲狀腺癌，占甲狀腺癌的 90%，多發病於四十歲之前，且

好發於女性，其發生率為男性的三倍。PTC 的構造像乳頭或指狀突起，原本包在濾泡外

的微血管則改包在裡面。由於 PTC 的腫瘤生長速度是各類型甲狀腺癌中最為緩慢的，雖 然易有轉移到頸部淋巴結、肺部及其他的部位的傾向，但十年的存活率仍高於 90% 3。

FTC 同為分化型甲狀腺癌，但數量較少，較常發生在缺碘的地區，總數只占甲狀腺癌

的 6%，一般多在四十歲以後發生，且多為單發性的病變。常侵犯周邊血管及甲狀腺周 圍組織，易經由血液循環轉移至骨骼、肺臟及肝臟。

ATC 數量上又更少，僅占甲狀腺癌的 1%，一般在五十歲以後發生，以女性較多。

其表現極為惡性，腫瘤生長迅速，易侵犯周圍組織及轉移到全身器官，病程進展迅速， 死亡率較高。另外值得注意的是，部分未分化型甲狀腺癌，可能是由分化型甲狀腺癌未 能適當控制所衍生。

MTC 約占甲狀腺癌的 0.6%，較易發生於四十歲以後，以女性稍多。是由甲狀腺

旁細胞（神經內分泌細胞）所衍生而來，甲狀腺髓質癌會分泌降鈣素 (calcitonin) 及

癌胚抗原 (carcinoembryonic Antigen, cEA） ，因此可以藉由測量其血液中之濃度，作為 腫瘤追蹤的標記。有 20% 的人有家族遺傳性，且常合併其他的內分泌腺體疾病 3。 2

1.1.1 甲狀腺癌的流行病學

在 2014 年美國約有 63,000 例甲狀腺癌新診斷病例 4,5，相較 2009 年的 37,200，幾乎

增加兩倍。甲狀腺癌的年發生率自 1975 年的每十萬人 4.9％，上升至 2009 年的每十萬人 14.3%，成長幾乎三倍

5,6

。此變化趨勢可歸因於 PTC 發生率的上升。此發生率上升可能

原因之一是由於頸部超音波檢查或其他影像學的進步，使得疾病得以早期診斷。在 1988-1989 年新診斷甲狀腺癌小於等於一公分的比例為 25%，而到 2008-2009 年新診斷

甲狀腺癌小於等於一公分的比例上升為 39.5%。研究預測指出，至 2019 年 PTC 會成為 美國女性第三常見的癌症，每年預估將花費 190-210 億美元的醫療費用 7。

2016 年臺灣的甲狀腺癌發生個案數，占全部惡性腫瘤發生個案數的 3.48%，當年度

因甲狀腺癌死亡人數，占全部惡性腫瘤死亡人數的 0.83%。發生率的排名於男性為第 14 位

以及女性第 4 位；死亡率排名為男性第 25 位與女性第 22 位。在臺灣，2016 年初次診 斷為甲狀腺癌者共計 3,679 人，而當年死因為甲狀腺癌者共計 182 人 2。

45

45

男性

男性

女性

40

40

35

35

每十萬人口

每十萬人口

30

25

30

25

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0

0

5

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

年齡別發生率，民國105年

女性

0

5

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

年齡別死亡率，民國105年

上圖為臺灣2016年甲狀腺癌，不同性別及不同年齡別之發生率(左圖)與死亡率(右圖)。 以上參考自衛生福利部國民健康署癌症登記年報3。

3

1.1.2 分期 放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

針對分化型甲狀腺癌，目前臨床逐漸統一採用美國癌症聯合委員會（AJCC）第八版

甲狀腺癌分期的 TNM 系統 8。 分類

定義

T1a

腫瘤最長徑小於等於一公分，且局限於甲狀腺內

T0

T1b

無原發型腫瘤

腫瘤最長徑大於一公分但小於等於二公分，且局限於甲狀腺內

T2

腫瘤最長徑大於二公分但小於等於四公分，且局限於甲狀腺內

T3a

腫瘤大於四公分，且局限於甲狀腺內

T3b

任何大小腫瘤，肉眼可見腫瘤穿出甲狀腺，只侵犯舌骨下肌(strap muscles)

任何大小腫瘤，肉眼可見腫瘤穿出甲狀腺，侵犯皮下軟組職，如：喉嚨、 氣管、食道或喉返神經

T4a

任何大小腫瘤，肉眼可見腫瘤穿出甲狀腺，侵犯脊椎前筋膜或包圍頸動脈 或縱膈腔血管

T4b N0

無局部淋巴結轉移

Nx

無法評估局部淋巴結的轉移

N1

局部淋巴結轉移

N1a

N1b M0 M1

轉移到頸部第六及第七層級淋巴結(level VI or VII)

轉移到頸部第一至五層級淋巴結(level I-V)或後咽(retropharyngeal)淋巴結 無遠端轉移 遠端轉移

診斷年齡

T

小於55歲

任何T

任何N

T1

N0/Nx

T2

N0/Nx

T1 大於等於55歲

T2 T3

T4a

T4b

任何T 4

N

M

M01 M02

任何N

期

第一期 第二期 第一期 第二期

N1 N1

分

M0

第一期 第二期 第二期 第三期

M1

第四期A

第四期B

1.1.3 甲狀腺癌的基因學異常

分化型甲狀腺癌的基因學異常的細胞內訊息傳遞，整理如下 9-15：

1. PTC：多數具有基因突變，常見突變包含 BRAF、RAS、RET/PTC、與 EGFR 等。

2. FTC：多處具有基因突變，常見突變包含 RAS、PAX8/PPAR、TP53、PTEN、與 PIK3CA 等。

3. 分化不良型甲狀腺癌：常見突變包含 RAS、BRAF、TP53 及 CTNNB1。 上述之突變可促進腫瘤發生、侵襲、轉移、復發和死亡，詳細資料請參考章節 2.1。

5

放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

參考文獻 01. Jameson JL, Mandel SJ, Weetman AP. Thyroid Nodular Disease and Thyroid Cancer. In: Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2018.

02. Taiwan HPAMoHaW. Cancer registry annual report, 2016 Taiwan. 2018.

03. 張天鈞、諶鴻遠 (2018)。 《面對甲狀腺癌》 。台北：財團法人癌症希望基金會

04. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA: a cancer journal for clinicians 2014;64:9-29.

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Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association

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06. Davies L, Welch HG. Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA otolaryngology-- head & neck surgery 2014;140:317-22.

07. Aschebrook-Kilfoy B, Schechter RB, Shih YC, et al. The clinical and economic burden of a sustained increase in thyroid cancer incidence. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology 2013;22:1252-9.

08. Shaha AR, Migliacci JC, Nixon IJ, et al. Stage migration with the new American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system (8th edition) for differentiated thyroid cancer. Surgery 2019;165:6-11.

09. Nikiforov YE. Molecular diagnostics of thyroid tumors. Archives of pathology & laboratory medicine 2011;135:569-77.

10. Viola D, Valerio L, Molinaro E, et al. Treatment of advanced thyroid cancer with targeted therapies: ten years of experience. Endocrine-related cancer 2016;23:R185-205.

11. Omur O, Baran Y. An update on molecular biology of thyroid cancers. Critical reviews in oncology/hematology 2014;90:233-52.

12. Khatami F, Larijani B, Nikfar S, Hasanzad M, Fendereski K, Tavangar SM. Personalized treatment options for thyroid cancer: current perspectives. Pharmacogenomics and personalized medicine 2019;12:235-45.

13. Giordano TJ. Genomic Hallmarks of Thyroid Neoplasia. Annual review of pathology 2018;13:141-62.

14. D'Cruz AK, Vaish R, Vaidya A, et al. Molecular markers in well-differentiated thyroid cancer. European

archives of oto-rhino-laryngology : official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS) : affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery 2018;275:1375-84.

15. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nature reviews Cancer 2013;13:184-99.

6

1.2 分化型甲狀腺癌的治療概述 黃潔宜

臺大醫院核子醫學部 目前分化型甲狀腺癌的主要治療方式，包括：

1. 手術切除：各種不同的甲狀腺切除術及淋巴清除術。

2. 碘 131 放射性同位素治療：接受甲狀腺全切除者，後續可考慮放射性碘治療和追蹤。 3. 甲狀腺素補充：補充甲狀腺素並抑制甲促素。

4. 其他：另有放射線治療、化學治療、標靶治療等 1-3。

以上各種治療方式，醫師會依腫瘤細胞種類、腫瘤分期、及病人年齡等因素選擇不同的 治療組合。

1.2.1 手術切除

1. 甲狀腺單側葉狀切除（lobectomy） ：可加上或不加上峽部的切除。

2. 甲狀腺全切除術及近全切除術（Total thyroidectomy and near-total thyroidectomy） ： 前者切除所有肉眼可見的甲狀腺組織，而後者保留喉返神經周圍之少量組織。

3. 頸部淋巴清除術：疑似或確診頸部淋巴轉移時進行。

1.2.2 碘 131 放射性同位素治療

放射性碘 131 為碘的一種放射性同位素，會同時釋放貝他 (β) 及伽瑪 (γ) 兩種射線。

貝他射線能量較高，具傷害細胞的能力而可造成癌細胞死亡或控制腫瘤生長；伽瑪射線 能量較低，對組織傷害較不明顯，可用於影像檢查診斷。

分化型甲狀腺癌保留了吸收碘的能力，因此在藉由大量促甲狀腺激素 ( 甲促素，

TSH) 刺激而強化其吸收碘的能力後，再口服或注射放射性碘 131 藥物，即會造成癌細胞 死亡或控制腫瘤生長。放射性碘治療常作為甲狀腺癌手術後的輔助性治療，其治療的

目的為：(1) 消除手術後殘留下來的正常甲狀腺組織及癌細胞；(2) 治療手術時無法清除 乾淨的局部轉移；(3) 治療無法以手術去除的遠處轉移 3。

7

在進行放射性碘治療之前，除了要先低碘飲食外，更需要提升體內 TSH 的濃度，其方法 放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

有兩種：

1. 延後使用或停用口服甲狀腺素：停藥 4 至 6 個星期，使體內的 TSH 升高到一定的 程度，才能吸收足夠的放射性碘。

2. 注射人工製造的甲促素 (recombinant human TSH，商品名為 Thyrogen)，其作用 和人體自然產生的甲促素相同 1,4。

1.2.3 甲狀腺素補充

分化良好的甲狀腺乳突癌和甲狀腺濾泡癌，會受到甲促素 (TSH) 的刺激而生長，因此

病人在手術及放射性碘治療後，可以給予甲狀腺素治療，用以壓抑 TSH 產生，進而延緩 癌細胞生長。

1.2.4 其他 1. 化學治療對多數甲狀腺癌治療效果有限，目前多與體外放射線治療合併，用於分化 不良的甲狀腺癌，或是對於其他治療效果不佳之患者 6。

2. 體外放射線治療：當腫瘤對放射性碘之治療反應不佳，而侵犯頸部重要部位或骨轉 移時，可用體外放射線治療以殺死癌細胞或緩解疼痛。

3. 標靶治療及其他試驗中之治療方式 1。

8

分化型甲狀腺癌可考慮的手術治療方式1,3

甲狀腺單側葉狀切除 (Lobectomy) 術前評估： ■ 單一甲狀腺癌，小於1公分 ■ 無證據顯示 1.腫瘤穿出甲狀腺外 2.淋巴結轉移 3.遠端轉移

甲狀腺單側葉狀切除 或全甲狀腺切除 (Lobectomy or total thyroidectomy)

全甲狀腺切除 (Total thyroidectomy)

術前評估：

全甲狀腺切除 可能合併淋巴清除術

(Total thyroidecotmy with possible lymph node dissection)

術前評估：

■ 單一甲狀腺癌，大於1公分 小於4公分 ■ 無證據顯示 1.腫瘤穿出甲狀腺外 2.淋巴結轉移 3.遠端轉移

■ 單一甲狀腺癌，大於4公分 ■ 無證據顯示 1.肉眼可見腫瘤穿出甲狀腺外 2.淋巴結轉移 3.遠端轉移

術前評估： ■ N1淋巴結轉移 ■ 肉眼可見腫瘤穿出甲狀腺外 ■ 遠端轉移

＊＊

應進行放射性碘輔助(adjuvant)治療

＊ 通 盤 考 慮 腫 瘤 特 徵、 醫師與患者相關條件， 調整其風險(risk-adapted approach)為每一位 患者量身訂做最適切的

治療計劃，以最優化治 療結果與預後。 ＊＊ 可考慮之治療方式。

不需要

非臨床例行

考慮

要

術後發現： 1.腫瘤小於1公分 2.單一或多顆腫瘤

術後發現： 1.腫瘤大於等於1公分 小於4公分 2.濾泡狀甲狀腺癌 無或僅有微量侵犯

術後發現： 1.腫瘤大於4公分 2.顯微鏡可見腫瘤 穿出甲狀腺外 3.N1a及N1b淋巴結

術後發現： 1.濾泡狀甲狀腺癌 侵犯血管 2.肉眼可見腫瘤穿出 甲狀腺外

血管

轉移

3.遠端轉移

N1 : 局部淋巴結轉移 N1a : 轉移到頸部第六及第七層級淋巴結(level VI or VII) N1b : 轉移到頸部第一至五層級淋巴結(level I-V)或後咽(retropharyngeal)淋巴結

參考文獻

01. 張天鈞、諶鴻遠 (2018)。 《面對甲狀腺癌》 。台北：財團法人癌症希望基金會

02. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for

Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association

Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association 2016;26:1-133.

03. Cabanillas ME, McFadden DG, Durante C. Thyroid cancer. Lancet (London, England) 2016;388:2783-95.

04. Luster M, Pfestroff A, Hanscheid H, Verburg FA. Radioiodine Therapy. Seminars in nuclear medicine 2017;47:126-34.

05. Jameson JL, Mandel SJ, Weetman AP. Thyroid Nodular Disease and Thyroid Cancer. In: Jameson JL, Fauci AS,

Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2018.

06. Khatami F, Larijani B, Nikfar S, Hasanzad M, Fendereski K, Tavangar SM. Personalized treatment options for thyroid cancer: current perspectives. Pharmacogenomics and personalized medicine 2019;12:235-45.

9

1.3 放射性碘難治分化型甲狀腺癌 放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

黃玉儀 1、諶鴻遠 2 1

2

和信治癌中心醫院核子醫學科

三軍總醫院核子醫學部、甲狀腺腫瘤多專科團隊

1.3.1 背景

雖然臨床上放射性碘難治分化型甲狀腺癌 (rrDTC) 尚無一致的定義，但在放射性

碘治療無效後的分化型甲狀腺癌患者預後的確不佳，中位存活時間通常僅剩 3-6 年 1。在過去，

由於放射性碘治療如果無效後，已經沒有太多治療選項，因此對於放射性碘治療抗性的 定義缺乏深入探討。直到近十多年，相關分子生物學研究碘吸收和腫瘤去分化過程以及 標靶藥物臨床試驗有了大幅進展後，rrDTC 患者有了標靶藥物治療的選擇。由於 rrDTC

的病程因人而異，部分患者可能沒有症狀或是進展非常緩慢 (very slow progression)，

因此是否需要立即用藥遭到質疑。權衡目前已知的標靶治療帶來的效益與可能導致的副作用， 臨床上如何定義並選擇 rrDTC 的病人進行下一步標靶治療，實際上目前仍有許多討論 及爭議，也因此成為非常重要議題。

1.3.2 如何定義「放射性碘治療抗性」

判定分化型甲狀腺癌是否因放射性碘抗性 (radioiodine refractoriness) 而確診為

rrDTC，首要確認患者之前所接收的放射性碘診療是否允當，例如，治療前之準備 TSH 刺激是否足夠 ? 限碘情況是否適切 ? 單次治療之活度是否達到最低之腫瘤殺傷劑量 ? 其次 是治療後評估腫瘤反應測量方式以及治療後測量時機是否合理 ? 再者放射性碘治療可能

多次施予，而其時間間隔是否合理 ? 上述之各項考量，仍有部分在核子醫學尚無實證研 究之定論，而是根據臨床經驗與學理之專家意見。無論如何，確認放射性碘抗性最重要 的前提是患者曾經接受適切的放射性碘治療與評估。

美國甲狀腺協會 (American Thyroid Association，ATA)，於 2015 年分化型甲狀腺癌

治療指引中提出，rrDTC 患者的分類如下 : 在適當的 TSH 刺激與碘準備下而有下列情形者： (1) 甲狀腺癌腫瘤完全不吸收放射性碘、(2) 腫瘤原本吸收放射性碘，但後來失去吸收放射

性碘的能力、(3) 病人身上雖然有部分腫瘤病灶吸收放射性碘，但其餘不吸收放射性碘、

(4) 雖然腫瘤病灶明顯吸收放射性碘，但是疾病卻持續惡化。值得注意的是在 ATA 的指引中， 並未針對放射性碘累積劑量超過多少而設定上限而定義放射性碘治療抗性。 10

在標靶藥物相關臨床試驗中，也有專家提出所謂放射性碘治療抗性判定的收案標準

(inclusion criteria)，例如，蕾莎瓦 (sorafenib) 治療甲狀腺癌病患之第三期臨床試驗 DECISION trial 2，主要針對 (1) 病人至少有一個或更多腫瘤病灶不吸收放射性碘；(2) 腫

瘤病灶雖然吸收放射性碘，但是 (a) 過去 16 個月中雖經過一次放射性碘治療，但是腫瘤 仍然惡化、, (b) 16 個月間連續接受過兩次放射性碘治療，最後一次放射性碘治療距試驗

收案時間超過 16 個月、或 (c) 接受放射性碘治療累積劑量大於等於 600 毫居里 (mCi)。

樂衛瑪 (lenvatinib) 的三期臨床試驗 SELECT trial 也採取了類似的標準。其中病灶完全 不吸收放射性碘與放射性碘治療後疾病依舊繼續惡化這兩個概念大致上是沒有爭議的， 但對於放射性碘治療累積劑量大於等於 600 mCi 的認定就引起相當的討論。

根據 Durante 等人的回溯研究指出 1，放射性碘治療累積治療劑量超過 600 mCi 後，

發生白血病及其他次發性腫瘤的機率有上升的風險 2。後續其他研究報告也指出，長期追蹤 放射性碘治療後的甲狀腺癌存活者的次發性惡性腫瘤增風險程度相當低

3-8

。在其中一篇

整合分析 (meta-analysis) 報告中，相對於未經放射性碘治療的甲狀腺癌存活者，放射

性碘治療的存活者得到次發性惡性腫瘤風險約增加 1.19 倍 ([95% CI 1.04‒1.36], p < 0.010)8，並且與累積劑量多寡有關。而治療累積劑量少於 100 mCi 的病人中，無證據

顯示其次發性腫瘤的風險增加。但由於此次發性惡性腫瘤發生率相當低，因此不建議經 放射性碘治療的病人，針對特定的次發性惡性腫瘤進行長期篩檢追蹤。

其他相關副作用如淚腺及唾液腺功能異常的現象，也與累積劑量增加相關

9-12

，因此

合理建議在 600 mCi 的累積劑量後，需依據個人的狀況評估後續放射性碘治療的必要性

以及採取適當的治療間隔期間。雖然前述的文章中，採用 600 mCi 作為閾值的決定是 基於副作用的考量，但是這樣的概念在其後也被其他學者驗證可能與治療效益降低有關，

在 Martins-Filho 等人發表的文章中，發現大於 45 歲的分化型甲狀腺癌病人累積治療劑量

大於 600 mCi 的次族群，疾病持續惡化的機會大於累積治療劑量小於 600 mCi 的次族群。

然而對於年齡小於等於 45 歲的病人，閾值則為 800 mCi 13。由於相關的文獻仍然相當有限， 並且臨床上不乏治療累積劑量已經大於 600 mCi，而放射性碘治療對其仍然相當有效的 病人，若採納這樣的定義，無異剝奪病人繼續接受放射性碘有效治療的機會。

11

1.3.3 放射性碘難治的認定爭議 放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

由 於 判 定 rrDTC 的 爭 議 漸 增，美 國 及 歐 洲 核 醫 及 內 分 泌 相 關 的 專 家 團 體 於

2018/01/13 - 14，集聚在法國馬丁尼克 (Martinique)，針對放射性碘治療與 rrDTC 的

相關爭議提出討論，希望能夠在未來得到共識。依據該會議的討論結果制定出九項原則 白皮書

，強調由於研究資料證據力仍不足，並且在放射性碘診斷治療相關的執行、評估

14

標準與嚴謹程度常有地區性或其他因素而造成差異。因此對於爭議性的臨床情境，必須以

團隊討論合作的模式為病人制定合理的治療計畫，而非依據過度簡化之單一標準行事，以 期得到最好的治療結果。對於放射性碘難治的認定爭議如表 1 說明。 判斷rrDTC的條件 所有病灶皆不吸收放射性碘

至少一個 不吸收放射性碘的病灶 過去 16 個月中接受過 一次放射性碘治療，但 疾病繼續惡化 病灶吸收放射性碘，但：

16 個 月 之 中 曾 接 受 過 二次放射性碘治療，但 疾病仍然惡化並距上次 放射性碘治療已經超過 16 個月 在放射性碘治療後 12 個月內，至少一個可 測量的病灶發生惡化 (RECIST 1.1) 累 積 接 受 超 過 600mCi 的放射性碘治療

累積接受超過 600 mCi 的放射性碘治療，且在 前 13 個 月 中，依 據 其 他放射診斷檢查的結果 有疾病惡化的證據

DECISION (2014)

Ｖ

Ｖ

SELECT (2017)

Ｖ

Ｖ

Ｖ

ATA

(2015)

Ｖ

Ｖ

Martinique (Principle 7) (2019)

此 為 過 度 簡 化 的 標 準，需 考 量 病人掃描前的準備配合狀況、 放 射 性 碘 劑 量、掃 描 的 儀 器、 技術、方式等。 此 為 過 度 簡 化 的 標 準，此 情 境 不表示病人已不適用放射性碘 治療，視情況仍得以使用放射性 碘治療配合其他局部治療方式， 如手術、射頻消融 (RFA) 等。

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

此為過度簡化的標準，需考量先 前的放射性碘治療是否使用最佳 的劑量、適當的治療間隔期間、 評估療效的工具是否合宜、評估 療效的時間點是否恰當等。

此 為 過 度 簡 化 的 標 準，此 情 境 不表示病人已不適用放射性碘 治療，視情況仍得以使用 放射性碘治療配合其他局部治療 方式，如手術、RFA 等。

表 1、放射性碘難治認定條件與 Martinique 會議白皮書 12

1.3.4 其他考量

rrDTC 病人常具有一些特性，例如，年齡較大、腫瘤轉移情況較嚴重、腫瘤

為分化不良的型態 ( poorly differentiated) 1，且放射性碘抗性的病灶在正子掃描

檢查上常呈現氟化去氧葡萄糖 (18F-fluorodeoxyglucose, FDG ) 的顯著吸收

15

。

當病人具有上述的特性時，在臨床的治療及追蹤上就更需要注意疾病進展的速度， 例如，觀察甲狀腺球蛋白增加的速度

16

，並配合放射性碘治療後的影像，包

含放射性碘掃描、正子掃描、以及其他結構性影像，如頸部超音波、頭頸部、及 胸部電腦斷層影像等，以期提早發現 rrDTC。

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13

1.4 放射性碘難治分化型甲狀腺癌的治療 放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

黃玉儀 1、劉紹正 2 1

和信治癌中心醫院核子醫學科．2 三軍總醫院耳鼻喉部、甲狀腺腫瘤多專科團隊

1.4.1 局部治療

依據 2015 年美國甲狀腺協會 ( ATA) 指引，放射性碘難治分化型甲狀腺癌 (rrDTC)

產生症狀或可能發生高度風險的併發症時，應優先考慮進行局部治療，例如手術、體外放射 線治療、射頻消融術、或冷凍治療，其後的治療選項才進行全身性的治療 (systemic

therapy)。而局部治療轉移性甲狀腺癌的療效及好處，目前相關的研究資料不多，並且 多為回溯性研究分析，因此證據力相對薄弱。

1.4.1.1. 手術切除

單一或數目少的轉移性病灶，或有如疼痛症狀、骨折風險等，評估手術風險及併發症

後，可採取手術切除之治療方式，然而對於存活率的幫助仍缺乏研究證據。近年來，由 於 體 外 放 射 線 治 療 (external beam radiotherapy, EBRT; stereotactic body radiation therapy, SBRT)、RFA、冷凍治療 (cryoablation) 等局部療法技術之發展日趨成熟，遠處 轉移病灶，使用手術切除的局部治療方式已逐漸退居後線，但是針對局部及頸部轉移 病灶，手術切除仍是相當重要的治療方式。

文獻報告指出，近 25~30％的分化型甲狀腺癌 (DTC) 患者術後會有持續性疾病或

復發 (persistence /recurrence)1，又以甲狀腺窩 (thyroid fossa)、中央頸區 (level VI)、

與側頸區 (level I~V) 淋巴復發最為常見。有別於分化型甲狀腺癌的初始治療準則相當清楚 明確，對於復發性或持續性疾病的治療選擇仍尚未確立。

儘管如此，以外科手術治療局部復發的病灶，確實可達到一定程度的生化緩解

(biochemical complete remission，BCR；意 即 undetectable TSH-stimulated serum thyroglobulin)。Yim 等人分析了 83 例復發 / 持續性甲狀腺乳突癌患者 2，發現再次頸部

淋巴廓清術後，51％的患者中達到了 BCR，而 61％的患者中達到了 2.0 ng /ml 以下。

Rivera-Robledo 等人回溯分析 86 例甲狀腺癌復發的患者，有 59.3% 的患者經再次手術 後達到了 BCR3。移除病理性淋巴結 (pathological nodes) 的數目則與達到 BCR 有正相關。

術前甲狀腺球蛋白 (thyroglobulin, Tg) 越高者，手術達到 BCR 的機率越低。如未將腫瘤

移除乾淨，僅依靠術後放射性碘治療，對是否達到 BCR 則沒有正相關。手術後，如 TSH-stimulated serum thyroglobulin 仍大於 5.0 ng/ml 的患者，可預測 5 年後將面臨

14

較高的復發機率

。因此，患者對手術治療的成效是否了解，或是對手術抱有過高期望，

3,4

醫師需於術前詳細向病患解釋清楚。僅 21‒66％的患者在再次頸部淋巴廓清術後可達到

BCR5,6。然而，關於再次手術之併發症，包含副甲狀腺功能永久性低下與喉返神經永久

受損的可能性都將大增 7。復發表示著可能的較高死亡率，因此推薦適當的治療方法，

以預防或緩解局部症狀（例如壓迫氣道或食道）並堅持勿傷害原則 (First Do No Harm)，手 術醫師應謹慎選擇病患，以求取完善平衡、兼顧生活品質與獲得良好預後。

A. 再次中央頸部淋巴廓清術

經手術與放射性碘治療後，仍有 5~30％的病人會在中央頸區，包含原甲狀腺窩與

第 VI 區淋巴結的位置復發 8，無論是否曾進行過中央頸部淋巴廓清術，中央頸部復發可以 再次接受手術。手術風險主要在於大幅提高喉返神經、氣管受損、食道破裂甚至肺尖處

肋膜的受損機率。因此，儘管有些學者對復發且預期高惡性度的癌症病患，提倡「預防性」 的再次中央頸部淋巴廓清術 9，現今大多學者的共識認為，再次中央頸部淋巴廓清術應保

留用於臨床可檢測的疾病，如超音波導引穿刺 (FNA) 懷疑或已證實有病灶，且病灶最短徑

大於 8mm 以上者 6。再次中央頸部淋巴廓清術有時並非以治癒 (cure) 病患的角度出發，

尤其在病灶已經壓迫呼吸道、且該側喉返神經早已永久損傷的情況下，再次手術可以視 為緩和性 (palliative) 手術，在已明顯遠處多發性轉移的患者身上，再次手術可作為保護 呼吸道，讓患者仍有條件使用標靶藥物的手段之一。然而已知對側聲帶麻痺之病患，

接受同側中央頸部淋巴廓清術時 ( 如術前左側聲帶麻痺，本次要開右邊 )，需再次考量風 險利弊得失，並向患者解釋術後永久氣切之可能性。

B. 側頸部淋巴廓清術

不論初次甲狀腺癌症切除手術有無包含側頸區，當出現臨床可檢測確定或疑似復發

病 灶，包 含 超 音 波、電 腦 斷 層 (computed tomography, CT)、核 磁 共 振 (magnetic

resonance imaging) 或正子攝影 (positron emission tomography scan, PET scan) 所檢測 到之淋巴結持續增大 ( 超過 1~2 公分以上 ) 6，亦或者甲狀腺球蛋白呈升高趨勢時， 均為接受側頸部淋巴廓清術之適應症。手術的風險、解剖部位結構、先前治療的纖維化、

瘢痕程度、與需要切除的疾病程度，與手術醫生的經驗直接相關。在未進行過淋巴廓清

術的復發病人，建議接受頸部全區，包含第 I~Vb 區的淋巴廓清術。而在已接受過側頸

淋巴廓清術的復發患者，可只針對該次復發的區塊重複手術，手術建議儘量移除整個區 塊的頸部淋巴結 (compartment dissection)，譬如先前已手術，而復發在第 IV 區的患者，

則第 IV 區都要再完整廓清，不可只摘除疑似的淋巴結 (node plucking or berry picking)，

方能減少日後進行多次手術，因而導致的更高風險。手術常見併發症包含顱神經 X、XI 與 XII 損傷所引起的舉肩無力、吞嚥困難，另外在施行第 IV 區頸部淋巴廓清術時則有 可能產生膈神經損傷或乳麋漏之風險，尤其是再次或多次手術的病患 10。

15

1.4.1.2 體外放射線治療 (EBRT 與 SBRT) 放射性碘難治的分化型甲狀腺癌

體外放射線治療用於治療轉移性病灶的研究，多來自於非甲狀腺癌的腫瘤。在少量的

腦部轉移 ( 少於三處 ) 的情況下，SBRT 可達到與手術相近的療效 11。而針對肺與肝轉移，

SBRT 也可以在副作用發生率不到百分之三的情況下，達到大於五成的局部控制率

。

12,13

而骨骼轉移經手術後，再配合以 SBRT，有機會能得到近九成以上的局部腫瘤控制率 14。

1.4.1.3 腫瘤射頻消融術或冷凍治療

關於腫瘤射頻消融術或冷凍治療用於治療轉移性病灶的研究，同樣也是多來自於

非甲狀腺癌的腫瘤，在甲狀腺癌轉移病灶的文獻多為個案報告

。腫瘤射頻消融術治療

12,15,16

用於大腸直腸癌的肝臟轉移病灶可以達成四到八成的控制率，並能延長存活期

對於肺部惡性腫瘤，腫瘤射頻消融術治療可以有大於九成的一年控制率

消融術使用於骨骼轉移的症狀控制也可以有相當快且持續的效果

21,22

。

19,20

17,18

。

。腫瘤射頻

1.4.2 放射性碘難治分化型甲狀腺癌的系統性治療

過去針對進展性 rrDTC 的治療選項以及效果都非常有限，例如，較常使用的化療藥物

doxorubicin，反應率可能不超過兩成，但是治療相關的毒性副作用卻相當大。2013 年 以後，標靶藥物被證實可以有效控制 rrDTC 的進展，至今已有兩種口服的小分子酪胺酸激酶

抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor，TKI)，分別為蕾莎瓦 ( sorafenib，商品名 Nexavar) 以 及樂衛瑪 ( lenvatinib，商品名 Lenvima)，兩者都是美國國家綜合癌症網絡 (National

Comprehensive Cancer Network, NCCN) 及 ATA 指引中的建議治療選擇。兩項藥物也 前後通過台灣的健保給付，可使用於局部晚期或轉移性的進行性 (progressive) rrDTC 病人。

多數的 rrDTC 病人，理論上都具有驅動的致癌基因 (driver mutation)，可能可依據

這些致癌基因來選擇標靶藥物來治療。已有許多研究指出有將近三分之二的病人具有 如 RET-PTC、NTRK 基因重組、或 RAS、BRAF( MAPK/ERK 路徑 ) 基因的點突變 血管新生也是促成甲狀腺癌生長的重要因子

25

，另外，

23,24

，而目前對於 rrDTC 的治療是以抗血管

內皮生長因子受體之標靶藥物 ( anti-VEGFR) 為主。

Sorafenib 主要作用的標的是血管上皮生長因子受體 (VEGFR1-3)、血小板衍生

生長因子受體 (PDGFR)、RET/PTC 蛋白、c-Kit 蛋白及 BRAF 蛋白，其用於局部晚期或轉移性

rrDTC 的研究 -DECISION trial26，是首篇對此類病人的第三期研究，包含來自美國、歐

洲和亞洲的 417 例局部晚期或轉移性 rrDTC 病人，試驗中 sorafenib 組和安慰劑組分別

有 12.2％和 0.5％的病人出現部分緩解（定義為腫瘤縮小至少 30％），兩組病人的疾病 控制率分別為 54％和 34％，整體而言，可降低 41% 的疾病惡化風險，也可延長患者 無疾病存活期由 5.8 個月延長到 10.8 個月。 16

Lenvatinib 也為多重激酶抑制劑的標靶藥物，抑制的標的為血管上皮生長因子受體

( VEGFR1-3)、RET 蛋白、纖維母細胞生長因子受體 ( FGFR1-4)、c-KIT 蛋白、以及血小板

衍生生長因子受體 (PDGFR)，可以抑制腫瘤的生長以及血管的新生。其第三期臨床 試驗 - SELECT trial，共有 392 位患者參與此試驗，其中 261 位接受 lenvatinib(24 mg QD) 治療，另外 131 位則接受安慰劑治療。試驗結果顯示，服用 lenvatinib 之病人相較服用

安慰劑者，其疾病無惡化存活期從 3.6 個月進步到 18.3 個月，且反應率由 1.5% 進步到

64.8%，包括 4 個完全緩解以及 165 個部分緩解的病例。服藥比不服藥組疾病惡化之

風險降低 79%，且不論這些病人以前是否有用過標靶藥物治療均能得到類似結果，甚至有 1.5% 的病人腫瘤完全消失，但也有 14.2% 的病人因副作用而停藥。依據這個試驗結果，

樂衛瑪在 2015 年獲得美國食品藥物管理局核准使用於進行性且為局部晚期或轉移性之 rrDTC 患者。2017 年的一項最新臨床研究中更發現 lenvatinib 於 65 歲以上的患者組別 中，能有效延長整體存活期 27。

以上兩個研究為各自與安慰劑比較，而非直接互相比較，因此數據只可作為參考。

另外，以上兩樣標靶藥物治療常見的副作用包含了疲憊感、皮膚紅疹、食慾不良、腹瀉、

噁心、高血壓、手足皮膚症候群 ( 紅、腫、痛、水泡等 )。目前仍有許多研究，使用不同 的標靶治療藥物或免疫治療藥物來治療 rrDTC，而各種藥物是否能再與放射性碘併用， 進而增加反應率也是非常值得研究的方向。

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18

第二章 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於 放射性碘難治分化型甲狀腺癌

19

酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

第二章、酪胺酸激酶抑制劑療法應用於 放射性碘難治分化型甲狀腺癌 2.1 酪胺酸激酶抑制劑應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌的原理 吳婉禎

臺大醫院內科部代謝內分泌科

2.1.1 分化型甲狀腺癌的分子致病機制 (molecular pathogenesis)1,2

藉由 The Cancer Genome Atlas (TCGA, https://cancergenome.nih.gov)、Interna-

tional Caner Genome Consortium (http://icgc.org) 以及其他機構的努力，基於次世代

DNA 定序技術的多平台基因組分析 (multiplatform genomic analyses) 正迅速應用於不同

的癌症類型 3，帶給基因組驅動的病理學和腫瘤學很大的進步。這些方法也同樣應用於 找出甲狀腺癌基因組標誌 (genomic hallmarks)4,5，進而提高了對其發病機制的理解。

MAPK (mitogen-activated protein kinase) 訊息傳遞途徑是腫瘤學中被最廣泛研究的

訊息傳遞途徑之一。經由不同酪胺酸激酶受體 (tyrosine kinase receptor, TKR) 的病理性

激活後，帶動此途徑的一連串下游事件而最終導致細胞增殖、分化和存活。利用上述大量 樣本的集合多平台數據可以將甲狀腺乳突癌 (papillary thyroid carcinoma, PTC) 進行更好

的分類。根據 TCGA 的數據，甲狀腺乳突癌被歸類為 MAPK 所驅動的腫瘤，其中有兩個主

要 的 信 號 傳 導 因 子 包 括： 和 突 變 的 。此 外，甲 狀 腺 乳 突 癌 也 發 現

phosphoinositide 3 kinase (PI3K)-AKT 途徑的突變，以及一些遺傳體細胞突變和融合基因 改變 ( 發生頻率較低 )。表 1 列舉分化型甲狀腺癌中，常見的基因變異與發生頻率。

2.1.1.a. 突變

為表現絲胺酸 / 蘇胺酸蛋白激酶 (serine-threonine protein kinase) 的致癌基因

(proto-oncogene)，突變之 可刺激 MAPK 訊息傳遞的活化。在甲狀腺乳突癌中，

是突變最頻繁的基因，其中以點突變 T1799A 導致胺基酸序列之轉變 (V600E) 最為常見，

高達 45-60% 的甲狀腺乳突癌可發現此突變 6-8。 突變，與典型的甲狀腺乳突癌最相關， 包括：經典（classical）與高細胞變異型（tall cell variant）的甲狀腺乳突癌

誘導的甲狀腺乳突癌

、兒童甲狀腺癌

11,12

，而在輻射

4,9,10

、與濾泡變異型（follicular variant）的甲狀腺

13,14

乳突癌 10,15 中較少發生。此外，與 基因序列正常的甲狀腺乳突癌相比， 突變

20

可能導致較差的臨床預後

16-18

以及比較高復發率

侵犯、淋巴結轉移和晚期腫瘤分期相關

20,21

19

。 突變與初次手術時的甲狀腺外

。其他少見的 變異包括 、

與不同基因配偶體的基因融合、以及小片段的插入和缺失 (indels)。另外，TCGA 研究證實 具 和 突變腫瘤之間，具有幾乎完美的互斥性。

2.1.1.b. 突變

基因家族所轉譯的蛋白質會與鳥苷三磷酸（Guanosine-5'-triphosphate, GTP）

結合，其具有內生的鳥苷三磷酸酶 (GTPase) 活性，可將 GTP 轉化為 GDP 以使其失去 活性，進而調控細胞內訊息傳遞的開關作用

。當 基因突變導致其鳥苷三磷酸酶活性

22

喪失，會使得細胞內 GTP 減少分解並持續活化訊息傳遞。 基因突變是分化型甲狀腺癌 中第二常見的基因變異 6 ，約 10-30% 甲狀腺乳突癌帶有 基因突變

23

。在三種

同種型（isoforms）- 、 、 中，甲狀腺癌中最常見的突變是 。儘管

可以激活 MAPK 和 PI3-AKT 途徑，但後者似乎具有優先被突變的 激活的特性 6。

PI3K-AKT 途徑於濾泡形態的甲狀腺腫瘤（follicular patterned neoplasm） ，包括甲狀 腺濾泡癌，可促進腫瘤的侵襲性和轉移。

2.1.1.c. 重排（rearrangement）與其他Receptor Tyrosine Kinase（RTK）基因

致癌基因融合（fusions）種類，包括易位（translocations）和染色體內重排的

現象，存在於許多實體腫瘤中。發現甲狀腺乳突癌中具有 融合後，甲狀腺 乳突癌成為首批具有致癌基因融合的實體腫瘤之一 24。甲狀腺乳突癌與兩種不同跨膜

（transmembrane）酪胺酸激酶基因重排有關： 和 。 和 酪胺酸激酶 基因通常不在甲狀腺上皮細胞中表達。而當 或 基因發生體細胞重排，會過度 表達 RET 或 NTRK1 酪胺酸激酶的結構域，導致 RET 或 NTRK1 持續活化 4，並激活

MAPK 和 PI3-AKT 等生長途徑 6，可能足以引起乳突癌症表型。由 重排產生的融合

基因稱為 ，由 重排產生的融合基因稱為 。 致癌作用，會隨著

表皮生長因子受體 (EGFR) 表達及其表達之蛋白磷酸化的增加而增加，因此可以作為 EGFR 相關的酪胺酸激酶抑制劑（TKI）標的

25

。目前找到 20 多種不同的基因伴侶與

或 融合（如： , , , , , , 等）26，最常見的為 與 。

大約 40% 的甲狀腺乳突癌帶有這些重排基因，促使甲狀腺乳突癌具有獨特的臨床病理

特徵，且與輻射暴露密切相關

27,28

尤為常見，且伴隨著高度侵襲性 復發風險 。 31

。涉及 的基因融合，在兒童甲狀腺乳突癌中 。具有基因融合的成人甲狀腺乳突癌往往具有中度

29,30

21

2.1.1.d. 端粒酶逆轉錄酶基因：TERT（Telomerase Reverse Transcriptase） 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

2013 年時，在一些癌症類型中發現 啟動子區域 (promoter

點突變

。這些啟動子突變是癌症中最常見的非轉譯基因突變

32,33

34

region) 的體細胞

，突變種類是由Ｃ至Ｔ

的 轉 換，主 要 發 生 在 轉 譯 起 始 位 點 上 游 的 兩 個 位 置：-124 處 的 C228T 和 -146 處 的 C250T。 啟動子突變可增加端粒酶逆轉錄酶的表達，進而重新激活端粒酶，延長端粒 來以促進細胞永生。

在 8-27% 的甲狀腺乳突癌，以及一部分的甲狀腺濾泡癌中，可鑑定出 啟動子突變，

並且和較差的預後與疾病特異性死亡率有關

。根據 TCGA 的數據， 突變存在於 9%

32,33

的甲狀腺乳突癌中，而且可與 和 突變共同發生。 突變腫瘤有較高的復發 風險、較低程度的甲狀腺分化和較高的死亡風險 4。 啟動子突變與甲狀腺乳突癌的惡化 和去分化有關，而具有 突變的甲狀腺乳突癌與喪失對放射性碘的親合力相關 35。

2.1.1.e. γ 重排（rearrangement）

此一染色體易位可作為區分甲狀腺濾泡癌與典型乳突癌的標準

。 是甲狀腺轉錄

36

因子， γ是一種刺激細胞分化抑制細胞生長的轉錄因子。 γ重排導致 基因部份 DNA 區段與 γ 基因融合，阻斷腫瘤抑制因子 γ 的作用，並且 激活特定的 反應基因 6。這種易位發生在約 30-60% 的甲狀腺濾泡癌

6,37,38

和 38%

的濾泡變異型甲狀腺乳突癌 。而且在同一腫瘤中 γ和 突變沒有重疊， 38

表示甲狀腺濾泡癌可能透過兩種不同的訊息傳導途徑發展。

2.1.1.f. 其他基因變異（genetic alterations）

其他基因改變包括，腫瘤抑制基因 的突變會激活 PI3K-AKT 途徑，約 10% 的

甲狀腺濾泡癌有 的體突變， 的種系突變（germline mutations）則是 Cowden’s

疾病中甲狀腺癌的遺傳基礎 6。較不常見之基因突變還包括： 、 （家族性腺瘤性

息肉病 /FAP[familial adenomatous polyposis]） 、

易位、 等 39。

表1、甲狀腺癌中常見的突變基因 癌症類型

PTC,all

PTC,CT

PTC,FV

PTC,TCV

FTC

40-65%

50-75%

10-20%

> 95%

< 1%

10-30%

< 10%

30-50%

< 1%

30-50%

10-20%

20-40%

< 5%

< 1%

10-30%

8-27%

< 10%

< 10%

10-30%

20%

γ

< 5%

< 1%

< 10%

< 1%

10-30%

< 1%

< 1%

< 5%

< 1%

10%

< 5%

< 5%

< 5%

< 1%

< 1%

< 1%

< 1%

< 1%

< 1%

< 5%

RTK fusions

22

PTC（papillary thyroid carcinoma）：甲狀腺乳突癌 ; all：全部甲狀腺乳突癌；CT（classical type）：經典；FV（follicular variant）：濾泡變異型；TCV（tall cell variant）高細胞變異型；FTC（follicular thyroid carcinoma）：甲狀腺濾泡癌。

2.1.2 酪胺酸激酶抑制劑治療分化型甲狀腺癌的原理 在大多數腫瘤中，激酶在訊息傳遞途徑中作為關鍵的傳導中間體，以刺激腫瘤

增殖、血管生成、侵襲、轉移與避免細胞凋亡，同時影響癌細胞以及腫瘤週邊微環境

（microenvironment）的細胞組成與特性，例如血管內皮細胞。如前所述，在許多分化型 甲狀腺癌中發現，具有活化 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K / Akt / mTOR 訊息傳遞途徑的

基因遺傳變異。此外，誘導血管生成因子也參與細胞分化、增殖和存活的調控。血管內 皮生長因子（VEGF）刺激內皮細胞增殖，是腫瘤血管生成的關鍵。VEGF 在分化型甲狀腺癌

的發展中具有重要作用，其表達水平與晚期疾病相關，因此這些激酶與生長因子成為治療 分化型甲狀腺癌的標靶。

多標的（multi-targeted）的酪胺酸激酶抑制劑，可抑制多種酪胺酸激酶來減低訊息

傳遞途徑的活化、抑制表皮生長因子受體、或血管內皮生長因子受體，來影響腫瘤血管的

生成，藉由這些抑制作用來治療分化型甲狀腺癌。除了多標的酪胺酸激酶抑製劑，也有新

的小分子藥物，可專一性的針對關鍵致癌訊息傳遞途徑中的個體激酶，如：BRAF、MEK 和 PI3K 等。下圖整理甲狀腺癌細胞訊息傳遞途徑與 TKIs 作用標的。

甲狀腺癌細胞訊息傳遞與 TKIs 作用標的 40-42 Sorafenib Lenvatinib Vendetanib Cabozantinib Sunitinib Axitinib Motesanib

RTK(RET, PDFGR, EGFR, FGFR, VEGFR)

RAS

Dabrafenib Vemurafenib Sorafenib

BRAF

Selumetinib Trametinib

MEK ERK ◎ 生長 (Growth) ◎ 存活 (Survival) ◎ 增殖 (Proliferation)

PI3K

PTEN

Akt mTOR

Everolimus Sirolimus Temsirolimus

◎ HIF1α ◎ 抑制凋亡 (Inhibition of apoptosis) ◎ 移行 (Migration)

23

2.1.2.a. 臨床試驗「DECISION」43 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

1. 試驗設計

(1) 共收納 417 位病人，收案條件如下：

局部晚期 (locally advanced) 或轉移 (metastatic) 的放射線碘難治分化型甲狀腺癌

( 乳突癌、濾泡癌、何氏細胞癌或分化不良型甲狀腺癌 )，有一個或一個以上的目標

病灶沒有攝取放射性碘、接受治療劑量的放射性碘後疾病仍在惡化 (progression)、 或接受放射線碘累積劑量大於等於 600 mCi。

(a) 在收案前的 14 個月內，依據 RECIST 準則為疾病惡化。 (b) 未接受過化學治療、標靶治療、或服用 thalidomide。

(2) 隨機分組 1:1，治療組接受 sorafenib 400mg BID，對照組接受安慰劑 (placebo)。 2. 主要終點 (primary endpoint)： 疾病無惡化存活期

(progression-free survival, PFS)

→治療組的中位數為 10.8 個月， 相較於安慰劑組的 5.8 個月，其疾 病無惡化存活期有顯著延長

(HR=0.59，95% 信

賴

0.45-0.76，p<0.0001)。

區

間 Brose MS, et al. Lancet. 2014;384(9940):319-28.

3. 次要終點 (secondary endpoint)：

整體存活期 (overall survival, OS)

→兩組無顯著差異 (HR=0.80，95% 信賴區間 0.54-1.19，p=0.14)。

Brose MS, et al. Lancet. 2014;384(9940):319-28.

24

4.其他次要療效(efficacy)終點

Sorafenib

安慰劑

196

201

N(%)

總可評估患者數

N (%)

P值

反應率(response rate)

24(12.2)

1(0.5)

< 0.0001

部分緩解(partial response)

24(12.2)

1(0.5)

-

完全緩解(complete response)

0

疾病穩定(stable disease)超過6個月 疾病控制

(CR+PR+SD≥6 months)

達緩解的時間中位數(PRs)(月)

0

-

82(41.8)

67(33.2)

-

106(54.1)

68(33.8)

< 0.0001

10.2(7.4-16.6)

not applicable

-

5.目標病灶大小的最大減少量(maximum reduction)

73% 患者

Brose MS, et al. Lancet. 2014;384(9940):319-28.

6.依據 基因是否突變(只限乳突癌)對於sorafenib 的治療反應：PFS → 兩組接受sorafenib治療皆顯著延長疾病無惡化存活期。

→ 基因突變與否，無法預測sorafenib對疾病無惡化存活期的益處。 (biomarker-treatment interaction p=0.393)

Brose MS, et al. Lancet. 2014;384(9940):319-28.

25

7.依據 基因是否突變對於sorafenib的治療反應：PFS 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

→ 兩組接受sorafenib治療皆顯著延長疾病無惡化存活期。 → 基因突變不是疾病無惡化存活期的獨立預後因子。

- 單變項分析(對照組): 突變(mutant) vs.野生型(wild type) → HR=1.80; p=0.022 - 多變項分析(對照組): 突變(mutant) vs.野生型(wild type) → HR=1.56; p=0.154

→ 基因突變與否，無法預測sorafenib對疾病無惡化存活期的益處。 (biomarker-treatment interaction p=0.422)

Brose MS, et al. Lancet. 2014;384(9940):319-28.

8. 針對最大腫瘤大小 (maximum tumor size) 進行事後次族群分析 (post hoc subgroup analysis)

→ 對於最大腫瘤超過 1.5 公分的患者，sorafenib 治療對於疾病無惡化存活期效果 優於對照組 (HR=0.54，95% 信賴區間：0.41-0.71)。

9. 針對起始癌症相關症狀 (symptoms at baseline) 進行事後次族群分析

→ 對於有症狀 (symptomatic) 與無症狀 (asymptomatic) 的患者，sorafenib 治療 對於疾病無惡化存活期的效果皆優於對照組 ( 有症狀者 HR=0.39，95% 信賴區間 0.21-0.72；無症狀者 HR=0.60，95% 信賴區間 0.45-0.81)。

26

2.1.2.b. 臨床試驗「SELECT」44

1. 試驗設計：全球、隨機分派、雙盲、第三期試驗

在收案以前的

13個月內，IRR*

證據為疾病惡化 (progression) 放射性碘難治 轉移

收案之前容許

接受過一種針對 血管內皮生長因 子或其受體的標

Lenvatinib

分層 地理區域(歐洲、 北美、其他)

是否接受過針對 血管內皮生長

因子或其受體的 標靶治療

年齡(≦65歲或 >65歲)

靶治療

隨機分派2:1

分化型甲狀腺癌 (392位)

(261人)

每天24mg、口服 Treatment until disease progression confirmed by IRR* (RECIST v1.1**) 安慰劑(131人)

每天24mg、口服

＊ independent radiologic review. ＊＊ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

主要終點 疾病無惡化 存活期

次要終點

整體反應率 (ORR)

整體存活期 安全性

(safety)

Lenvatinib (optional, open-label)

2. 主要終點：Kaplan-Meier 估計 PFS

→ 治療組中位數為 18.3 個月，

相較於安慰劑組的 3.6 個月，其

疾病無惡化存活期有顯著延長。

(HR=0.21，95% 信賴區間 0.14-0.31，p<0.0001)。

3. 依據接受過其他血管內皮因子受體 (VEGFR) 標靶治療與否，對 lenvatinib 的治療反應： 疾病無惡化存活期 (PFS)

→ 無論是否曾接受過其他的 VEGFR 標靶治療，接受 lenvatinib 治療皆顯著延長 疾病無惡化存活期。

Schlumberger M, et al. N Engl J Med. 2015;372(19):1868.

27

4. 治療反應率 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

人數 (%)

Lenvatinib

整體反應率

169 (65%)

部分緩解

165 (63%)

完全緩解 疾病穩定超過23週 惡化

達緩解的時間中位數(月)

＊ not evaluable

安慰劑

(n=261)

(n=131)

4 (2%)

0

2 (2%) 2 (2%)

40 (15%)

39 (39%)

NE* (16.8-NE)

-

18 (7%)

52 (40%)

5. 整體存活期

→ Lenvatinib 治療組與安慰劑組無顯著差異。

Schlumberger M, et al. N Engl J Med. 2015;372(19):1868.

6. 接受 lenvatinib 治療後腫瘤大小變化 45

(1) 對治療有反應者，平均標的病灶體積減少 51.9%。而在治療無反應者中，多數 標的病灶體積也有些微減少（中位數體積減少 20.2%） 。

Robinson B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4103-9.

28

(2) 無論是肺部、肝臟、淋巴結、或骨轉移病灶體積皆有顯著縮小。 轉移處 肺 肝

淋巴結 骨頭

人數 189 14

119 34

Lenvatinib

平均最大改變(%)*

人數

-35.6

12

-45.9 -47.5 -10.7

* 平均最大改變 mean maximum change

103

安慰劑

平均最大改變(%)*

55 16

P值

2.7

< 0.001

-2.9

< 0.001

5.1 6.5

< 0.001 0.0021

(3) Lenvatinib 誘導腫瘤體積縮小似乎為兩階段發生。

(a) 在治療的開始的 8 週（第一次影像評估腫瘤的階段），觀察到腫瘤體積快速 減少 ( 平均 25.2%，中位數 25%)。

(b) 之後腫瘤體積縮小速度減緩，但仍持續縮小，平均縮小速度約為每月 1.3%。

Robinson B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4103-9.

(4) 在治療開始的 8 週，腫瘤體積縮小程度與 lenvatinib 的曝露量有關。

Robinson B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4103-9.

29

酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

(5) 腫瘤體積減少的程度與 治療時間長短有關。

Robinson B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4103-9.

(6) 在開始 8 週的治療，其腫瘤 體積縮小程度大於中位數

的患者，比小於中位數的 患者有較長的疾病無惡化

存活期（HR=0.61，95% 信賴

區間 0.41-0.91，log rank

p=0.014） 。

Robinson B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4103-9.

7. 年齡對於 lenvatinib 治療療效影響 46

(1) 各年齡組中使用 lenvatinib 治療的患者其標的病灶體積最大變化。

→ 兩個年齡組中幾乎所有 lenvatinib 治療的患者在該研究的某些時間點都顯示出 腫瘤減少。

30

Brose MS, et al. J Clin Oncol. 2017;35(23):2692-9.

(2) 分層分析：年齡大於 65 歲族群的無疾病惡化存活期

→ 治療組中位數為 16.7 個月，相較於安慰劑組的 3.6 個月，其疾病無惡化存活期 有顯著延長 (HR=0.27，95% 信賴區間 0.17-0.43，p<0.0001)

Brose MS, et al. J Clin Oncol. 2017;35(23):2692-9.

(3) 分層分析：年齡大於 65 歲族群的整體存活期

→ 治療組中位數為 NE* (22.1 ‒ NE) 個月，相較於安慰劑組的 18.4 個月，其整體 存活期有顯著延長 (HR=0.53，95% 信賴區間：0.31-0.91，p=0.011)。

＊ not evaluable

Brose MS, et al. J Clin Oncol. 2017;35(23):2692-9.

31

8. 基因突變對於 lenvatinib 治療療效的影響 47 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

(1) 無論腫瘤（乳突癌與濾泡癌）是否帶有 基因或 基因突變，所有次族群 皆觀察到接受 lenvatinib 治療對於延長疾病無惡化存活期有顯著益處。

Tahara M, et al. Eur J Cancer. 2017;75:213-21.

(2) 基因突變與否，無法預測 lenvatinib 治療反應以及疾病

無惡化存活期。

Tahara M, et al. Eur J Cancer. 2017;75:213-21.

(3) 基 因 突 變 與 否，無 法

預測 lenvatinib 治療反應。

但對於進展為放射性碘不反 應之甲狀腺乳突癌， 基因 突變與否，可能是疾病無惡化 存活期的重要預後因素。 32

Tahara M, et al. Eur J Cancer. 2017;75:213-21.

總結

在 分 化 型 甲 狀 腺 癌 中，已 經 發 現 許 多 會 誘 導 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K / Akt /

mTOR 訊息傳遞途徑的活化的基因遺傳變異，包括： 、 、 、與 等。

這些遺傳標記有可能成為評估甲狀腺腫瘤生長和進展、亞型的分類和預後預測的有用

工具，對於在標準治療下難以治癒的甲狀腺癌，有可能成為小分子藥物治療的標的，以及 未來個人化醫療與藥物選擇的重要指標。

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33

酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌 34

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2.2 酪胺酸激酶抑制劑治療放射性碘難治分化型甲狀腺癌的時機 劉妙真 1、陳涵栩 2 1

林口長庚醫院內分泌暨新陳代謝科．2 臺北榮民總醫院內分泌暨新陳代謝科

至 2019 年為止，至少有兩種 TKI 完成第三期的臨床試驗，發現皆能有效延緩 rrDTC

的疾病進展，這兩種 TKI 為 sorafenib 和 lenvatinib，分別可延長 rrDTC 疾病的進展大約

五個月及近十五個月

，但不能顯著延長 rrDTC 病人的整體存活時間。目前仍有其他 TKI

1,2

(axitinib, pazopanib, cabozantinib, sunitinib) 也已經完成第二期臨床試驗

，但是沒有

3-6

突 破 性 的 進 步。根 據 目 前 的 臨 床 實 效 研 究 (outcomes study)，TKI 治 療 藥 物 仍 以

lenvatinib 和 sorafenib 作為第一線的選擇。Lenvatinib 和 sorafenib 目前臺灣官方核可之 適應症，為用於放射性碘難治之局部晚期或轉移性的進行性 (progressive) 分化型甲狀腺 癌 7,8。

2.2.1 適用 TKI 治療之病患

根據 2015 ATA 治療指引 9，對於已經有轉移病灶、迅速惡化、有症狀、與疾病惡化

迫在眉睫 (imminently threatening disease progression) 的 rrDTC 病患，在沒有合適的局部

治療方式下，應考慮使用 TKI 治療 ( 表 1)。

表 1、考慮使用激酶抑制劑治療時需要檢視的因子 9

引用自 2015 ATA 治療指引 (Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133.

35

對於 (1) 疾病的進展和惡化迫在眉睫急需治療、或評估可能在六個月內有發病或

酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

死亡風險的病患 ( 如 : 可能侵犯或阻塞氣管、侵犯脊髓的病灶、與腦轉移 )；(2) 有疾病引起

的相關症狀，如局部病灶引起的呼吸困難、或是疼痛且無法以手術切除的淋巴結轉移、 瀰漫性轉移 ( 如肺轉移 ) 且進展中；(3) 多發性轉移性病灶，大於 1.5-2 公分，而且經 影像評估，在最近 12-14 個月內，持續在惡化進展中的瀰漫性病灶，ATA 均建議使用 TKI 治療。此外，若有一些相關共病症 (comorbidity) 風險的病患，則不建議使用 TKI。

另外，如經電腦斷層發現近 6 個月內，腫瘤病灶增加 20% 以上 ( 依 RECIST1.1 標準判定，

量測目標病灶最長直徑的總和 ) 應立即給予 TKI 治療，並在一種 TKI 治療復發後，得以 考量再使用另一種 TKI 治療。目前 lenvatinib 及 sorafenib 在台灣均有健保給付，可以 擇一給付使用 ( 不得併用 ) 的情況下，使用前需檢附資料事先申請。

根據 NCCN 治療指引的建議 10，則著重疾病惡化速度 (pace of disease progression)，

而非腫瘤大小和成長速率。例如，計算甲狀腺球蛋白倍增時間 (thyroglobulin doubling time, Tg-DT) 11,12，若半年內腫瘤增加 20%，則計算出來 Tg-DT 為 2 年。依此推算，建議

轉移的腫瘤大於 1 公分而且 Tg-DT 小於 2 年的病患，應接受 TKI 治療。但對於疾病正在

惡化或有症狀、或是腫瘤雖小但是 high total tumor volume 的 rrDTC 病患，也可 直接給予 lenvatinib 或 sorafenib 治療。同時基於療效的考量，建議 lenvatinib 為 第一線使用的優先 (preferred) 選擇 治療的參考指標。

10

。另外，病患血中 Tg 的變化，可以做為 TKI

2.2.2 開始使用 TKI 治療的時機

臨床上開始使用 TKI 的時機，需考量以下幾項因素 ( 表 2 )13：腫瘤負荷、疾病進展

(disease progression) 的速度、腫瘤的位置是否為高風險和極可能引起局部併發症、症狀的 存在與否、和有無上述的共病症等。 以下例舉分述說明 ( 表 2 ):

表 2、放射性碘難治疾病的定義與開始使用 TKI 治療的時機 13

引用自 Endocr Relat Cancer. 2018 Apr;25(4):R209-R223

36

2.2.2.a 腫瘤負荷與疾病惡化

影像學檢查發現有多重轉移性腫瘤病灶 (multiple metastasis lesion) 的大小超過

1-2 公分且在 12-14 個月內伴隨疾病惡化時，應考慮使用 TKI 治療 9。而疾病惡化通常是

根據 RECIST 的標準來判斷，即目標病灶直徑總和增加 20%，或稱為 RECIST 惡化，可

考慮使用 TKI 治療，而且當發現病灶迅速惡化時應盡早使用 TKI 治療 14。然而目前的指引

並未詳加定義多大的腫瘤負荷或疾病惡化的速度，也有專家的意見是參考 Tg-DT 小於 1 年時

11

但尚需影像學檢查以 RECIST 評估確認；或 Tg-DT 小於兩年 14，來作為評估疾病

惡化的速度和定義此病灶正在惡化中，並且可開始考慮使用 TKI 治療。倘若腫瘤病灶的

大小未達 1 公分且無症狀，也沒有惡化的跡象，則建議積極以每 3-12 個月定期監測與 追蹤 13。

2.2.2.b 腫瘤病灶的位置

對於無症狀病患，於診斷及監測時必須要注意腫瘤病灶的位置，是否有侵犯大血管、

氣管或食道的風險、以及是否位於氣管食道溝等。當有大的腫瘤存在或預期腫瘤負荷 增加、病灶的進展極有可能增加局部併發症的發生、或者是即將出現症狀，則應盡早考慮 使用 TKI 的治療，以延長疾病無惡化存活期

9,14,15

。另有案例指出，對於已有血管侵犯或

皮膚侵犯的腫瘤病灶，使用 TKI 有可能會增加出血或瘻管形成的風險，所以需留意在

這些相關位置上的腫瘤病灶。即使腫瘤負荷不大，為達到 TKI 的治療效果，及減少後續 使用 TKI 造成出血或瘻管形成的可能，應儘早考慮 TKI 的治療 16。

2.2.2.c 症狀即將產生前 (preferably before the appearance of symptoms) 根據 Sugino 等人臨床研究報告指出

，在症狀出現前使用 lenvatinib 治療，相比

17

使用時已有症狀的 rrDTC 病患，其疾病無惡化存活期及整體存活期都有顯著延長。綜合

上述，同時參考專家的建議 ( 如圖 1)，考慮使用 TKI 治療時，可經由思考下列四個關鍵 問題的答案，得到可能的最佳處置方式 14:

a. 轉移性病灶是否為放射性碘難治型 ?

b. 病患是否有症狀或由於病灶的位置而有出現症狀的風險 ? c. 疾病的進展速度是否確定 ?

d. 腫瘤病灶是否已達到 1 至 2 公分，且具有迅速惡化的可能 ?

37

伊東醫院 (Ito Hospital) 使用分子標靶治療之時機 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

圖 1、TKI 使用時機檢查點參考流程圖 ( 引用自日本東京伊東醫院 (Ito hospital) 杉野教授 (Dr. Kiminori Sugino) 所提供之參考資料 )

2.2.2.d TKI 臨床試驗的病患納入條件

表 3 提供目前核准使用 TKI 的樞紐臨床試驗中，病患納入條件比較 18，亦可作為

使用 TKI 治療 rrDTC 的對象與時機之參考。

表 3、DECISION1 與 SELECT2 臨床試驗病患納入條件比較 18

38

引用自 Comparative Effectiveness Research 2016 April 20;6:13-212.2.2.e SELECT 試驗次族群分析數據

根據 SELECT 的次族群分析結果，使用 lenvatinib 治療後，幾乎所有分層分析的

次族群均顯示有較佳的療效 22。其中，lenvatinib 在 65 歲以上的病患族群效果較佳，其 疾病無惡化存活期及整體存活期都比 65 歲以下的病患族群有顯著延長

19

。此外，

lenvatinib 在體能狀態較佳的病患族群 (ECOG PS 0)，其疾病無論惡化存活期、整體存活期、 客觀治療反應率 (objective response rate, ORR)、都顯著比體能狀態較差的病患族群

(ECOG PS 1) 更有療效 20。雖然腫瘤負荷程度，原先體能狀態較佳的病患可能較狀態較差 的病患低，但是分析結果也發現 lenvatinib 在這些體能狀態較佳的病患有著更顯著減低 腫瘤病灶直徑及維持較長反應率的療效。顯示出 lenvatinib 的使用應更早，在病患體能 狀態較佳及低腫瘤負荷時，以期 TKI 能發揮更好的治療效果。

2.2.3 健保署最新版藥品給付之規定

根據民國 108 年 5 月 29 日全民健康保險藥物給付項目及支付標準的規定，sorafenib

或 lenvatinib 可用於放射性碘治療無效之局部晚期或轉移性的進行性 rrDTC。唯使用前需經

事前審查核准後使用，每次申請之療程以 3 個月為限，送審時需檢送影像資料，並於每 使用 3 個月後評估一次。同時規定 sorafenib 與 lenvatinib 不得合併使用，但可以交替 使用，即在一種 TKI 治療復發後，得以考量及申請再使用另一種 TKI 治療。

Sorafenib 在台灣上市早於 lenvatinib，故大部分臨床醫師對此藥比較有經驗，副作用

相對較少，可以先考慮使用。若 sorafenib 效果不佳，可再申請轉換使用 lenvatinib， 但以療效來說，雖然缺乏大型研究報告直接比較兩藥的療效，但 lenvatinib 似乎較好。

若使用 lenvatinib 後反應仍然不佳，則可以考慮加入臨床試驗，接受在台灣健保尚未給付

的 TKI。

2.2.4 TKI 的選擇及使用

一旦開始決定使用 TKI 治療，可從健保給付的藥物 sorafenib 和 lenvatinib 中擇一

使用。目前治療以單方為主，而且療效以使癌細胞穩定不惡化 (non-progressive) 為大多數。

至於要選擇何種 TKI 藥物開始全身性治療，應根據病患的特徵及其疾病進行個別化

選擇，需要考慮一些重要的觀察因素 : 例如 : 忍受性，是否有出血或瘻管形成，骨轉移，

或是治療的迫切性。首先根據 DECISION (sorafenib ) 和 SELECT (lenvatinib) 兩項三期

臨 床 試 驗 的 結 果，對 此 兩 種 藥 物 進 行 間 接 比 較。Lenvatinib 的 SELECT 試 驗 和

sorafenib 的 DECISION 試驗，從病患納入標準、結果和副作用，這兩項三期試驗之間確

實存在一些差異 ( 表 4)。兩項試驗中均觀察到疾病無惡化存活期和整體反應率比較安慰劑組 的並無顯著改善。但值得注意的是，兩項試驗安慰劑組的疾病無惡化存活期在 SELECT

39

有較短，說明了這兩項納入病患的甲狀腺腫瘤之侵襲性不同。儘管如此，雖然缺乏這兩 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

種 TKI 試驗的直接比較，仍可初步了解 lenvatinib 似乎更為有效。與安慰劑相比， lenvatinib 可使中位數疾病無惡化存活期改善了近 15 個月，及高達 65% 的整體反應率。

SELECT 研究表明，對於未經過多種藥物治療 (heavily pretreated) 且腫瘤負荷有限、與

總體體能狀況表現良好的病患 (ECOG PS 0-1)，lenvatinib 更為有效，而且，這些病患中

僅有一小部分為接受 lenvatinib 二線治療。根據 NCCN 甲狀腺癌治療指引建議 10，對於

疾病惡化、有症狀之 rrDTC 患者，基於療效 lenvatinib 可作為首選藥物，但也註解對於 每 位 病 患，應 根 據 抗 腫 瘤 治 療 可 能 的 反 應 和 共 病 症，來 個 別 化 決 定 首 選 的 藥 物 是 lenvatinib 或 sorafenib。此外，兩項試驗中的整體存活期均未得到改善，可能是因為 兩項試驗設計均允許在疾病惡化的情況下，安慰劑組可交叉 (cross-over) 對照組的藥物

治療。在 SELECT 試驗一個預先確定的次族群分析 (pre-specified subgroup analysis)

結果中，研究顯示年齡大於 65 歲的病患，與安慰劑相比，lenvatinib 表現出顯著整體存 活期獲益，這是有史以來首次證明多重激酶抑制劑可有效延長 rrDTC 病患的整體存活期， 因而別具意義 19。

表 4、第三期臨床試驗結果 DECISION 與 SELECT 之間不同特徵的比較 1,2

因沒有隨機試驗比較這兩種TKI藥物，目前有關選擇治療方法的任何決定均主要基於真實 世界數據及專家治療經驗判斷，以下整理陳述提供參考。根據美國MD Anderson Cancer Center, Cabanillas教授21和Sherman教授22的經驗及觀點(圖2)，對於非 突變或 40

狀態不明的病患，評估有可能會因使用抗血管生成劑 (antiangiogenics)，提高發生 嚴重不良反應的風險，因而引發相關禁忌症 (relative contraindication) 的情況下，可選擇

使用效力較低的抗血管生成藥物，如 sorafenib，或選擇較低起始劑量而效力較強的 抗血管生成藥物如 lenvatinib。無論選擇何種 TKI，這些病患都需要密切回診追蹤。上述與

可能引發相關禁忌症的情況諸如 : 心臟功能不佳、近期心肌梗塞、出血、先前的腸手術 或憩室炎 (diverticulitis)、腫瘤侵入大血管、食道或氣管導致瘻管風險增加、和體重過瘦 的病患

。另外，對於那些沒有相關禁忌症風險但疾病進展迅速的病患，應考慮使用

23,24

效力較強的抗血管生成藥物。

圖 2、晚期放射性碘難治分化型甲狀腺癌治療策略流程 21 評估進行突變檢測 :

基因融合

非 -V600E 突變或不明 可用 抗血管新生抑制劑 Lenvatinib 或 sorafenib

-V600E 突變

禁用 抗血管新生抑制劑

Sorafenib> lenvatinib

或

可用 抗血管新生抑制劑

非抗血管新生 抑制劑之臨床 試驗用藥

BRAF 抑制劑 之適應症外運 用或臨床實驗

禁用 抗血管新生抑制劑 Lenvatinib 或 sorafenib

基因融合 評估使用針對基因融合之臨床 試驗用藥 Lenvatinib 或 sorafenib 針對 非 BRAF 突變之使用規範

評估使用驅使癌細胞再 分化治療並結合 BRAF 抑 制劑與放射性碘治療 引用自 J Endocr Soc. 2018 Aug;2(10):1109-1130.

Lenvatinib 似 乎 比 sorafenib 在 轉 移 病 灶 的 縮 小 更 快，這 可 能 與 lenvatinib 對

VEGF-R 2 的高度親和力有關。因此，當迫切需要減小轉移性病灶的大小時，例如在脊椎

病 灶 (vertebral lesion) 壓 迫 脊 髓 的 情 況 下，或 者 在 疾 病 迅 速 增 長 (rapidly growing

disease) 的情況下，lenvatinib 應被視為一線治療。相反地，若在病灶侵犯氣管或食道 浸潤的情況下，腫瘤快速縮小可能會有引起瘻管風險，sorafenib 因其抗腫瘤活性較慢而 可被優先考量

25,26

。另外，sorafenib 在骨轉移中的活性很低，並且對放射性碘攝取的

減少沒有影響 27，在其他 TKI 中也發現了這一現象。

41

其他也需考慮到病患的總體健康狀況，是否存在其他相關疾病，有無使用可能干擾該

酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

特定 TKI 治療的其他藥物，以及是否存在有可能因該特定 TKI 治療而惡化的症狀。在選擇

藥物之前，應始終與病患就其健康狀況，生活方式，工作考量以及全身療法對所有這些

方面的影響進行準確討論。最後，當疾病再度惡化時，如果沒有其他的 TKI 或治療可使用， 病患最好還是繼續服用該藥，因為停藥後可能腫瘤負荷會迅速增加而使疾病惡化加劇 28,29。

2.2.5 使用前評估

開始進行 TKI 治療前，必須仔細觀察和治療病患的手和腳，如果發現有硬角结繭

(callosity) 或皮膚病變，必須建議病患大量使用尿素乳膏。視需要請心臟內科專家評估

心電圖和 QT 值，並評估血壓，以抗高血壓藥物在 TKI 治療前予以適當控制血壓。治療前 也應監測蛋白尿，並於治療期間定期監測。如果尿液檢測試紙檢測到蛋白尿 ≥ 2+，須收集

24 小時尿液蛋白。一般抽血檢查評估項目 ( 表 5 )，包含甲狀腺功能、電解質 ( 尤其是鈣離子 )、

與肝腎功能等評估。影像學檢查特別須留意有局部侵襲性疾病的病患，確定其是否存在 腫瘤浸潤，因治療可能引發瘻管或出血風險而限制了其選用較積極 TKI 治療的方式。

檢查評估項目

表 5、治療前建議檢查評估項目

TPR & BP

Blood laboratory

Thyroid Function ( FT4, TSH, Tg, ATA*) CBC

Glucose

Electrolytes (calcium, sodium, potassium�) Creatinine ALT, AST

Alkaline phosphatase Bilirubin

Urine routine examination / Protein, sediments Recording any skin lesion

*anti-Tg antibody

( 由劉妙真醫師提供，僅供參考，非每項皆必須檢查 )

42

2.2.6 治療監控

開始 TKI 治療後，病患必須在治療一週後及開始的兩個月，每 2 至 4 週接受臨床和

可能發生的副作用

生化檢查。建議治療初期更需密切地監測血壓的變化及相關的副作用 ( 表 6)，之後每個月 至少監測一次。倘若副作用不嚴重，可減低劑量或是暫時停藥後以低劑量再試用。詳細

用藥警語和注意事項可參閱其仿單，以 lenvatinib 為例，如果尿液檢測試紙檢測到

蛋白尿 ≥ 2+，且當收集 24 小時尿液蛋白超過 2 克時，則暫停 lenvatinib 治療直到 24 小時

蛋白尿低於 2 克，爾後降低劑量繼續治療，若有發生腎病症候群之病人則須永久停藥。 如有重度腎功能不全 ( 肌酸酐清除率 Ccr 少於 30 mL/min) 之病人 lenvatinib 建議劑量

為 14 毫克；重度肝功能不全 (Child-Pugh C) 之病人 lenvatinib 建議劑量為 14 毫克。 若半年內有發生動脈血管栓塞則須永久停用 lenvatinib。如果一切正常，此後應可減為 每月定期追蹤檢查，及每 3 至 6 個月的影像學檢查。

表 6、Lenvatinib 治療期間建議監控之副作用 臨床試驗統計發生率% (所有等級) 7 73

高血壓

60

腹瀉

34

蛋白尿 肝毒性

4

腎衰竭或腎功能不全

14

TSH升高 (>0.5 mIU/L)

57

流鼻血

11

低血鈣 出血

QT間隔延長 (> 500 ms) 心臟功能異常 動脈血管栓塞

胃腸穿孔和瘻管

9

35 2 7 5 2

可能發生的時間

前1-2週

第3週後

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

Ｖ

備 註

Ｖ

Ｖ

脫水

Ｖ Ｖ Ｖ Ｖ Ｖ Ｖ

慢性心衰竭 , 長 QT 症 , 心律不整

左心室射出分率 減少 20% 以上

Ｖ Ｖ

( 由劉妙真醫師提供，僅供參考，非每項皆必須檢查 )

43

2.2.7 劑量 酪胺酸激酶抑制劑療法應用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌

仿單建議之 lenvatinib 的起始標準劑量為，每日口服 24 毫克；sorafenib 的起始

標準劑量為每日口服 800 毫克。但根據臨床試驗結果統計，病患使用標準劑量後，都會

頻繁地再降低劑量。仿單建議 lenvatinib 的降劑量調整方式依序為 : 每日 20, 14, 10 毫克； sorafenib 的為每日 600, 400, 200 毫克。臨床試驗的結果統計出，lenvatinib 的平均

治療劑量約為 16 毫克 2，而 sorafenib 的劑量約為 651 毫克 1。然而，臨床用藥劑量會

依其主治醫師的判斷來決定，實際治療病患的用藥經驗，通常起始劑量低於仿單建議的 起始劑量，lenvatinib 在大部份亞洲族群的平均維持劑量約在 8-20 毫克之間，sorafenib 約在 400-600 毫克之間。劑量的減低通常允許在接受繼續治療的可能性與副作用的耐受性

之間取得平衡，以獲取最佳的療效。同樣地，對於老年病患和有副作用風險的病患， 以較低劑量開始 TKI 治療可能較為安全。從實際臨床處置的角度來看，衛教和充分的

溝通十分重要，要告知病患即早報告任何副作用，以利醫生立即對其進行照護及劑量調整， 避免病患自己因副作用產生即自行停藥，更重要的是要讓病患了解自行停藥的風險 ( 例如，癌細胞生長迅速增長 28)。

2.2.8 積極管理副作用

監測和管理 TKI 病患的不良反應，對維持病患使用藥物至關重要。高血壓、腹瀉、

手足皮膚反應 (hand-foot skin reaction) 和體重減輕都是與 TKI 相關的常見不良事件。本文

提到的兩種 TKI 藥物，儘管有著不同的發生率，皆會產生非常相似但程度不同的的副作用。 高血壓是 lenvatinib 最常見的症狀，而手足皮膚反應則是 sorafenib 最常見的症狀。臨床 觀察，lenvatinib 的不良反應似乎較為多樣性和常見，但尚在可處置的範圍內。

整體來說，大部分的 TKI 副作用是可以控制的，且應積極管理處置以維持病患用藥

遵從以達到療效。常見不良反應之處置於可參考後續章節，或由經驗豐富的團隊進行管理。

44

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46

第三章 酪胺酸激酶抑制劑 主要副作用及處理方式

47

酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

第三章、酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式 3.1 腸胃道相關副作用 張義芳

臺北馬偕紀念醫院血液暨腫瘤科 使用標靶藥物 TKI 治療癌症的趨勢正迅速興起，並開創了癌症個人化醫學的新時代。

然而隨著嶄新治療藥物的使用，臨床上也需要建立密切監測及主動管理潛在的 不良反應。本章節將簡要綜述介紹治療 rrDTC 之 TKI 的不良反應、其可能機轉以及臨床 處理方式。不良反應包括高血壓、腸胃道症狀、腎功能障礙、疲憊感 (Fatigue) 以及皮膚

或黏膜相關等問題。希望本文內容有助於提高病患的藥物治療配合度，並減低因為不良 反應導致調降劑量、短暫使用中斷、甚至停用藥物的情況。以期最大化幫助病患接受 TKI 的治療並改善病患的生活品質。

3.1.1 口腔炎

口腔炎是指口腔黏膜因發炎而導致潰瘍疼痛的一種病情，常影響進食、言語、甚至

張口 1。放射性碘難治的甲狀腺癌患者，使用 TKI 治療有 23%-36% 的比例發生口腔炎 2。

大部分的口腔炎都只是輕微症狀 ( 等級≤2)，只有少數的 TKI 使用者會產生較嚴重的 口腔炎 (≤4%)2-5。

當發生口腔炎時，患者必須要避免薄荷口味的牙膏、含酒精的漱口水與禁止過於酸辣

的食物，以免讓口腔發炎惡化。口腔炎的預防勝於治療，保持良好的口腔衛生就是預防的

第一步。而使用 TKI 治療前，建議先會診牙科醫師診斷口腔健康情況，以及使用軟毛牙刷、

含氟牙膏、與清理牙結石。另外治療期間避免進行牙齒美白。假若口腔炎的潰瘍非常疼痛，

可使用局部麻醉劑利多卡因 (lidocaine) 或含類固醇軟膏，可幫助控制潰瘍造成的疼痛 2,6-9。 當口腔炎嚴重程度大於等於 3 級時，就必須減低藥物的劑量或暫時中斷 TKI的使用 10。

48

表 1、口腔炎的程度判斷與處置 10

不良反應

CTCAE與CTCAE (v3.0)等級

處

1 口腔黏膜有紅斑但症狀輕微，可正常進食 口腔炎

2 3

有片狀潰瘍發生，雖有不舒服症狀，但仍可 進食跟吞嚥 潰瘍開始有融合情況，會流血，症狀與疼痛 加重，進食受到影響，常常進食量不足

4 組織壞死產生，明顯自發性流血，甚至生命受危

置

不須改變藥物 建議患者避免惡化口腔炎的 食物跟牙膏

使用局部止痛藥跟類固醇抗發炎 仍可繼續服用 TKI 暫停服用 TKI 直到恢復到小於 等於等級 2

停止服用 TKI

CTCAE：Common Terminology Criteria for Adverse Events

3.1.2 噁心

服用抗癌藥物所引起的噁心嘔吐會影響患者生活的品質，產生如：脫水、代謝失調、

營養流失、食慾降低等多種狀況，因而導致降低了患者藥物使用的順服性。噁心與 嘔吐症狀間雖有相關性，但是由各別不同的機轉引發

11,12

。服用 TKI 常引起噁心嘔吐，

但其嚴重程度低於其他化學藥物。TKI 的噁心發生率大約為 21% 至 73% 13，而有 16%

至 24% 的使用者會產生嘔吐 14。TKI 誘發噁心嘔吐的詳細機轉並不完全清楚，有研究發現，

TKI 造成腸胃道黏膜受損，是可能引起噁心嘔吐的原因 15,16。

治療因 TKI 引起的噁心嘔吐時，必須先排除一些其它可能的潛伏原因。藥物部分

參 考 NCCN 的建議，根 據 情 況 使 用 血 清 素 拮 抗 劑 (type three 5-hydroxytryptamine,

5-HT3 receptor antagonists)、神 經 激 肽 受 體 拮 抗 劑 (neurokinin-1, NK-1 receptor antagonists)、或一般止吐劑如 prochlorperazine 與 metoclopramide 17。

不良反應

表 1、噁心與嘔吐之分級與處置 18

CTCAE與CTCAE (v3.0)等級

1 沒有食慾 / 24 小時 1 次嘔吐 2

噁心 / 嘔吐

進食量減少但沒有體重減輕，脫水，營養不良 等情況 / 24 小時 2 至 5 次嘔吐

進食量跟水分都不夠，需要管灌飲食、靜脈液體 3 注射，甚至提供全靜脈營養 / 24 小時嘔吐≥6次 且需要靜脈液體注射，甚至提供全靜脈營養 4 危及生命

處

置

不需調整劑量 / 不需調整劑量

不需調整劑量，症狀治療 / 不需調整劑量，症狀治療

暫停藥物直到噁心回復到≤1 等級 暫停藥物直到嘔吐回復到≤1 等級 治療控制噁心嘔吐症狀以及其所 導致的脫水、營養不良等情況。

永久停用 TKI

49

3.1.3 腹瀉 酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

腹瀉是使用 TKI 治療時常見的副作用之一，其發生率約為 45% 至 74%。其中

lenvatinib 與 sorafenib 分別有 8% 和 5.3% 的比例可引起嚴重腹瀉 (≥等級 3)19。TKI 造

成 腹 瀉 的 機 制 仍 不 完 全 清 楚，可 能 的 原 因 包 括：抑 制 腸 道 血 管 內 皮 生 長 因 子 受 體 (vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、或因脫靶效應抑制血小板衍生

生長因子受體 (PDGFR)、幹細胞生長因子受體 (c-KIT)、FMS 樣酪胺酸激酶 (FLT-3) 等之 受體型酪胺酸激酶 (RTK)，而造成腹瀉症狀。抑制 VEGFR 還可能導致腸黏膜變化，形成

血流小擾動，造成類似於缺血和缺氧的代謝變化並導致發炎及腹瀉。除此之外，脫靶 抑制 c-KIT 下，可能影響控制腸道平滑肌起搏功能的卡式間質細胞 (Cajal cell)，導致細 菌過度生長與腹瀉 20-23。

腹瀉除了對於患者的生活品質有相當的影響，並可能導致水和電解質失衡、腎功能

不全、QT 間隔延長等嚴重後果，因此應儘早進行預防治療教育，讓患者了解並記錄嚴重

腹瀉的發生率、嚴重程度及任何伴隨的症狀，以避免食用可能加重腹瀉的食物，並於 症狀嚴重時能即時聯繫醫療團隊。

一旦出現腹瀉，患者可先於家中補充水分與電解質並使用抗腹瀉劑如，洛佩醯胺

(Loperamide)。腹瀉發生時可先服用 4 mg loperamide，之後每四小時使用 2 mg，

直 到 腹 瀉 停 止，而 每 天 總 量 建 議 不 超 過 16 mg。其 他 藥 物 如 狄 芬 諾 西 萊 (diphenoxylate)/ 阿托平 (atropine)、含鴉片類製劑與可待因 (codeine) 等也可考慮用於 控 制 腹 瀉。吸 附 劑 (adsorbent) 如 白 陶 土 (Kaolin/Pectin)、蒙 脫 石 粉 (Dioctahedral Smectite)，可吸附消化道中的消化液改善腹瀉情形。

此外，益生菌 (probiotics) 可用來維持腸道內正常菌叢，並抑制致病菌叢的生長而

改善腹瀉症狀。若腹瀉在 48 小時後仍持續惡化，則需考慮住院治療，並於必要時會診

腸胃科醫師，以排除其他可能導致腹瀉的因素。病患若曾有嚴重的腹瀉副作用 (≥等級 3)，

則應考慮減低藥物劑量，甚至停用 24-26。

50

不良反應

表 1、腹瀉程度評估以及處置方式 26

CTCAE與CTCAE (v4.03)等級

處

1 與基本次數相比，大便次數增加至每天 < 4 次

腹瀉

與基本次數相比，大便次數增加每天 4 至 6 次； 2 日常生活活動不受限 3

與基本次數相比，大便次數增加每天≥7 次； 自理性日常生活活動受限，需要住院治療

4 危及生命，需要緊急處置

置

無須改變 TKI 劑量 用藥 ( 如：loperamide) 以及 教育病人腹瀉的基本處理

無須改變 TKI 劑量 確認病人對非處方止瀉藥的 順服性，考慮開處方(二線)用藥

暫停TKI直至腹瀉降至等級≤1 確認病人對非處方止瀉藥的順 服性，考慮開處方(二線)用藥 永久停用 TKI

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3.2 體重下降 張義芳

臺北馬偕紀念醫院血液暨腫瘤科 大約有 30-80% 的癌症病患發生體重流失的情況，其嚴重程度與發生率跟癌症種類

有關係 1。就癌症病患而言，體重流失的成因可能是癌症本身或是因為抗癌治療的過程所 造成。無論癌症治療前後所造成的體重流失，都是預後不佳的因子 2。而使用 TKI，尤其

包含抑制血管新生作用的藥物，皆會引起前述食慾不振、噁心嘔吐、腹瀉、與口腔炎等 不良反應，導致降低食慾與養分吸收，因此造成體重流失 3。另外，抑制血管新生也會 妨礙脂肪新生，而減緩體重的增加 4-7。

使用 TKI 導致體重流失的處置，目前尚未有文獻提供明確的參考，但可以透過降低

藥物劑量，或營養師的介入處置以減緩體重流失 8。常用的黃體素藥物 (megestrol acetate) 可增加患者的食慾

9,10

。除此之外，有系統地評估患者是否有導致體重流失的

其他原因，以及改善影響進食或營養耗損的症狀也都非常重要。然而若患者情況持續無法 改善時，也可採取管灌食物或全靜脈營養 (total parenteral nutrition, TPN)。

不良反應 體重流失

表 1、體重流失的評估以及處置方式 11

CTCAE與CTCAE (v5.0)等級

1 體重減少原先的 5% 至 <10%

2 體重減少原先的 10% 至 <20%

3 體重減少大於等於原先的 20%

處

置

無需額外處置

需要額外營養支持

管灌食物或 TPN 靜脈注射

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53

3.3 疲憊與無力 酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

張義芳

臺北馬偕紀念醫院血液暨腫瘤科

疲憊感的成因包括癌症本身帶給病患的症狀與服用 TKI 所導致的不良反應、或一些

病情的徵候，如甲狀腺功能低下、貧血、憂鬱、睡眠障礙與疼痛。不同種類的 TKI 引起 疲憊感的發生率各有不同，如 lenvatinib 為 59% 和 sorafenib 為 50%。其中嚴重疲憊感 (≥第三級 ) 的發生率為 lenvatinib 的 10% 與 sorafenib 的 6%1。疲憊感可造成癌症患者

的沮喪情緒以及身體或認知的倦怠或耗盡，因而顯著降低生活品質 2。

癌因性疲憊症的定義為：與癌症或癌症治療相關，產生與近期身體活動量不成比例

之疲憊感，且具有持續、令人感到不適、主觀特性、並足以影響正常的生活，所以使用

TKI 造成的疲憊症也符合此定義。其治療處置方式包括非藥物部分，如運動、認知行為 治療、睡眠衛生、營養處置、與相關輔助療法；以及藥物治療部分，如精神刺激藥物、 類固醇藥物、黃耆多醣體注射藥物與蔘類等 3。

疲憊感發生原因複雜，所以治療疲憊感非常困難。然而治療疲憊的第一步為緩解

可能造成疲憊的症狀，如貧血、甲狀腺功能低落、睡眠品質不佳與憂鬱情緒等。尤其治療

甲狀腺癌的患者，必須在使用 TKI 前檢查甲狀腺基本功能，並在治療過程中進行常規性 的監測追蹤

4,5

。而若服用 TKI 後，出現中度以上的疲憊感時，應考慮降低 TKI 的劑量、

調整至服藥時間至下午或甚至停藥 6。

不良反應

表 1、疲憊的症狀評估與處置 6

CTCAE與CTCAE (v3.0)等級

1 輕微疲憊感，但絲毫不影響日常生活

疲憊

2

中度疲憊感，對部分的日常作息的活動感覺 有困難做到。

3 嚴重的疲憊感影響到日常生活作息 4 失能 (Disabling)

54

處

置

無需特別處置，可與患者討論 是否需要支持性照顧 檢查 TSH 與血色素 進一步與患者討論支持性照顧 考慮劑量調整 檢查 TSH 與血色素

中斷藥物劑量 支持性治療 檢查TSH跟血色素

停止藥物治療 支持性治療 檢查 TSH 跟血色素

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55

3.4 高血壓 酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

張義芳

臺北馬偕紀念醫院血液暨腫瘤科 根據文獻指出，罹患放射性碘難治甲狀腺癌的病患，服用 TKI 後，高血壓的不良反

應發生率在 32% 至 69% 之間，而大於等於第三級的高血壓不良反應率在 3%-42%，其 中 lenvatinib 最容易產生高血壓的不良反應

1-5

。TKI 導致高血壓的成因目前尚未明朗，

但有研究發現可能與抑制血管新生的作用有關。主要是抑制血管內皮生長因子的路徑， 影響了血管內膜功能導致一氧化氮 (nitric oxide) 的量下降 6-8。

使用具有抑制血管內皮生長因子性質的 TKI 前，建議能先檢查心臟左心室功能，爾

後每三個月追蹤一次。開始使用此類藥物後，能全天候 24 小時監測血壓，方能儘早注意 到高血壓不良反應的出現，並及時處理控制血壓，以避免嚴重的併發症發生。當收縮血 壓 ≥140 mmHg 或舒張血壓 > 90 mmHg 時，表示應使用降血壓藥物 9-12。

降 血 壓 藥 物 可 以 選 擇 血 管 張 力 素 轉 化 酶 抑 制 劑 (angiotensin-converting enzyme

inhibitors)，血管張力素 II 型受體拮抗劑 (angiotensin II receptor blockers)，非二羥基 吡啶鈣離子通道阻斷劑 (non-dihydropyridine calcium channel blockers)，乙型交感神 經受體阻斷劑 (β-adrenoceptor blockers)。若使用利尿劑時，要監測電解質不平衡與是

否有脫水的問題。實務上可以單用藥物，也可以將藥物合併使用以積極的控制不良反應 高血壓，避免後續嚴重的併發症 5,6,13。

不良反應

高血壓

表 1、高血壓等級與處置 14,15

CTCAE與CTCAE (v3.0)等級

收縮血壓 120 - 139 mm Hg 或 1 舒張血壓 80 - 89 mm Hg

如先前無高血壓病史： 收縮血壓 140-159 mm Hg 或 舒張血壓 90 - 99 mm，需要介入處置。 2 以下情況需藥物治療： 持續 (≥24 小時 ) 增加 >20 mm Hg 舒張血壓， 或血壓 >140/90; 開始單一藥物治療。 收縮血壓≥160 mm Hg 或 3 舒張血壓≥100 mm Hg： 需單一藥物治療或超過一種以上的藥物治療 4

56

危及生命 ( 如高血壓危像、惡性高血壓、短 暫或永久的腦神經損傷 )，需要緊急處理。

處

置

不需要介入處理 不需要調整 TKI 劑量 除非服用高血壓藥無效， 否則無須調整 TKI 劑量

暫停使用 TKI 直到血壓恢復 至等級 2 以下 永久停用 TKI 會診心臟內科醫師

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57

酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

3.5 皮膚不良反應 陳俊賓 1,2,3、鐘文宏 1,2,3、陳思達 4,5

1

3 5

林口長庚紀念醫院皮膚部．2 台北長庚紀念醫院皮膚部

基隆長庚紀念醫院皮膚部．4 林口長庚紀念醫院內分泌暨新陳代謝科 台北長庚紀念醫院內分泌暨新陳代謝科

皮膚相關的不良反應是使用 TKI 治療最常發生的不良反應之一，其表現包括手足皮

膚反應 ( 圖 1)、口腔炎 (stomatitis)、臉部紅腫、丘疹性紅疹 (morbilliform eruption)、

與痤瘡樣皮疹 (acneiform eruption) 等。其中以手足皮膚反應最常見，另外包括極少見 但有致命性的嚴重皮膚不良反應，如史蒂文生強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome,

SJS) / 毒性表皮壞死症 (toxic epidermal necrolysis, TEN) ，與藥物疹合併嗜伊紅血症及

全身症狀 (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)，也需要格外 小心 1-4。

圖１、手足皮膚反應

分

級

（CTCAE4.0）

58

第一級

第二級

第三級

3.5.1 手足皮膚反應 手足皮膚反應，又稱為肢端紅腫症 (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome)；

根據文獻報導指出，分別有約 70% 及 30% 接收 sorafenib 和 lenvatinib 的患者，會出 現手足皮膚反應

4,5

。手足皮膚反應通常在手足的摩擦或創傷處，易出現局部界線清楚的

皮膚紅斑暈或水泡病灶，並進展成皮膚過度角化。這些皮膚病灶可能會合併感覺異常、

麻木感灼熱感、與疼痛等表現，通常在開始治療後的 2 至 4 周內產生症狀，且多在皮膚 病灶出現前即有症狀。

目前認為手足皮膚反應可能致病機轉，包括因為抑制血管內皮生長因子受體，而使

血管及灌注減少，因此手足容易摩擦或創傷處，其損傷之後的血管修復功能不足而引起手

足皮膚反應 6。另外，從手足皮膚反應患者的血漿、水泡液、和皮膚病變發現，Fas 及其

配體 Fas ligand (FasL) 皆有明顯增加，而 Fas 與 FasL 間相互作用增加，可導致表皮的角質 細胞死亡 7。近來也有研究指出，由於表皮細胞的 OAT6 通道，可介導增加藥物的攝取， 而 導 致 屬 於 絲 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 (mitogen-activated protein kinases，MAPKs) 的 MAP3K7，驅動細胞死亡而造成皮膚毒性 8。

使用 TKI 治療前的預防措施是避免發生手足皮膚反應的重要一環

，包括：將過

1,3

度角化病灶或硬繭去除、穿戴手套或棉襪以減少手足摩擦、經常以潤膚劑或角質溶解乳

膏 ( 例如：尿素、水楊酸或果酸為基礎的乳膏 ) 來濕潤受壓區域、以及適度地去除角質。 此外還有保護受壓部位，例如穿著軟式鞋和鞋墊、襪子及 / 或以棉花保護指尖。若患者

需使用會傷害手部皮膚的工具或刀子時，應戴上有護墊的棉手套。患者也應該避免接觸 熱水或刺激性化學物、穿太緊的鞋子、及進行對手足產生過度壓力的活動。

使用 TKI 治療中的處置策略，則應根據手足皮膚反應的嚴重程度，給予適當的治療 (

表 1)1,3,9。

59

3.5.2 其他皮膚不良反應 1,3,10 酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

除了最常見的手足皮膚反應外，其他可能會出現在皮膚的不良反應情形有 :

(1) 面部紅疹：類似脂漏性皮膚炎，通常發生在眉毛及髮際線，尤其約有 63％服用

sorafenib 的患者會產生這樣的紅疹。面部紅疹通常在治療後的第一週出現，於藥 物停藥後 2 個月內消失。面部紅疹，在使用抗組織胺或外用類固醇可改善症狀。

(2) 面部水腫：特別容易出現於眼瞼，由於藥物引起血管通透性增加導致。在第一週 治療後就發生，通常不需要因此而調整藥物劑量。

(3) 頭皮感覺遲鈍：幾乎有一半服用 TKI 的患者會發生，通常會自發性緩解。

(4) 身體丘疹性紅疹 ( 圖 2)：通常會癢，初診範圍可能是一些小區域，也可能遍布全 身。使用抗組織胺或外用類固醇通常可以明顯改善症狀，從出現到病變消失通常 不到 6 週，通常不需要調整藥物劑量。

(5) 痤瘡樣皮疹：發生在頭皮、面部或軀幹的痤瘡樣皮疹，通常服藥後 3-16 週出現， 使用外用抗生素或口服抗生素後可改善。如果有膿包出現，則需要考慮做細菌培 養，以做為後續抗生素使用的參考。

(6) 會陰部濕疹性皮疹或潰瘍破皮 ( 圖 3)：少數案例在會陰部，如陰囊，出現濕疹和潰瘍。

圖２、丘疹性紅疹

60

圖３、陰囊潰瘍破皮 (Scrotal erosion)

圖４、史蒂文生強生症候群 / 毒性表皮壞死症的早期表現

(7) 掉 髮：通 常 為 廣 泛 性 的 掉 髮，掉 髮 的 症 狀 約 在 2 至 28 週 治 療 後 開 始，服 用

sorafenib 的患者有 26％會發生。治療期間可能會長出新的頭髮，但頭髮會變得脆 弱、捲曲和色素沉著。

(8) 乾癢：約有 16-31% 的患者，會出現皮膚乾癢的情形。

(9) 手 指 指 甲 下 線 狀 出 血 (Fingernail subungual splinter hemorrhages )：發 生 在

70% 使用 sorafenib 的患者身上，常在治療後的 2 個月內出現，大多無需治療即 可自發性消退。

(10) 史蒂文生強生症候群 / 毒性表皮壞死症 ( 圖 4)：史帝文生強生症候群發生的初期一

到三天，大多會出現包括類似感冒的症狀，如發燒、喉嚨痛、眼睛刺痛，接著黏膜 的病灶發生 ( 如眼結膜、口腔及生殖器黏膜 )，接著是皮膚病變，主要以紅色斑塊 併有中央灰色樣變化的標靶樣病灶，之後快速進展成水泡而融合在一起，造成大片

面積皮膚的缺損傷口和潰瘍。史帝文生強生症候群與毒性表皮壞死症的分別，在於

表皮可分離的體表面積比例，低於體表面積 10% 稱為史帝文生強生症候群，超過 30% 則稱為毒性表皮壞死症。在一些嚴重的案例中，發生嚴重黏膜潰瘍病變，而

口腔黏膜潰瘍會造成患者無法正常進食。若影響到眼部造成角膜上皮壞死，則可能

造成結痂而導致失明的情形。另外內臟器官 ( 如肝、肺、腎 )，也可能受到影響而 造成肝炎、肺炎、閉塞性細支氣管炎 (bronchiolitis obliterans） 、腎炎等等。雖然

史帝文生強生症候群 / 毒性表皮壞死症發生率極低，但具有致命的風險，分別有約 高達 10% 和 50% 的致死率。

(11) 藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀：發生率低，早期與身體丘疹性紅疹有相似之 處，但藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀會造成的併發症較多，臨床上需小心做

區分。病人早期會出現廣泛性的皮膚紅疹 ( 如丘疹性紅疹 ) 和發燒，通常會進展到 浸潤性紅疹，影響的全身皮膚總表面積會超過 50% 以上，包括眼睛周圍或臉部水

腫。甚至連內臟器官也會受到影響到 ( 以肝炎、腎炎最為常見 )，病人也可能會有 淋巴結腫大的情形。藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀，也可能會影響到血液系

統，例如嗜伊紅性血球過多、異型淋巴球血症 (atypical lymphocytosis)、嗜中性 血球過多、白血球過多或過少症、血小板過少症和貧血。在紅疹消退過程中，皮膚 會出現有典型的脫皮情況。藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀具有致命的風險。

61

治療前預防： 酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

1. 建議平時做好保濕、防曬，穿著寬鬆衣服將可有效降低不適感。

2. 平常避免洗過熱的熱水澡，並使用溫和的沐浴產品，避免過度清潔。 3. 如有皮膚發癢症狀，可適時塗抹乳液緩解。 治療中處置策略：

1. 當患者出現新的皮疹或皮膚不良反應時，建議應適時尋求醫療評估，及考慮轉介皮 膚科醫師做進一步診斷及治療。

2. 建議根據發生的嚴重程度，給予個別適當的治療。

3. 一般而言，若發生 CTCAE 第三級以上 ( 超過體表面積 30% 以上合併中度至嚴重程

度的症狀，或自我生活照顧受限 ) 的皮膚不良反應，則建議應暫時停藥，待症狀改 善後才可繼續治療。

4. 皮膚不良反應，若為有致命性的史蒂文生強生症候群 / 毒性表皮壞死症，體表面積 10% 以下屬於 CTCAE 第三級，若為體表面積 10% 以上就屬於 CTCAE 第四級。因

為屬於嚴重的超敏反應 (hypersensitivity reaction) 且致死率高，一旦發生就建議需

立即停藥，不建議再度給予相同藥物使用。另外，藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症 狀，也屬於嚴重的超敏反應，皆不建議再度使用相同藥物。

62

表 1、手足皮膚反應 ( 圖 1) 的建議處置方式

不良反應 CTCAE與CTCAE (v3.0)等級 1

麻木、感覺遲鈍、無 痛或輕微刺痛紅腫 不影響患者生活作息

適時地給予支持性治 療，如外用去角質藥膏

有疼痛感的紅腫、脫 皮、水泡、硬繭 影響患者工作

加上外用高效價的類 固醇 (clobetasol 0.05 % ointment) 軟膏治療紅斑

劇烈疼痛感的紅腫、 脫皮、水泡、硬繭、 潰瘍 影響患者日常作息

外用高效價的類固醇 (clobetasol 0.05% ointment) 軟膏治療 紅斑並加入殺菌的抗 生素藥膏 外用藥膏效果不佳， 可以考慮給予口服鎮 痛藥，包括非類固醇 類抗炎藥 (NSAIDs)， 普瑞巴林 (Pregabalin) 和鴉片類 (opioids) 藥物

2

置

維持藥物治療劑量

(Urea or salicylic acid)

或外用止痛藥膏 (Lidocaine gel)

手足皮膚

3

處

首次：考慮降低劑量，若無改善， 則建議停藥≥7 天，直到不良反應 消退或改善至第一級 7 天內症狀沒有改善或復發：停藥 ≥7 天，直到不良反應消退或改善至 第一級，再以降低的劑量開始治療 第三次：停藥≥7 天，直到不良反 應消退或改善至第一級，再以更低 的劑量開始治療 第四次：建議停藥 首次：停藥≥7 天，直到不良反應 消退或改善至第一級，再以降低的 劑量開始治療 7 天內症狀沒有改善或復發：停藥≥ 7 天，直到不良反應消退或改善至第 一級，再以更低的劑量開始治療 第三次：建議永久停藥

63

酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

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64

3.6 蛋白尿與腎毒性 諶鴻遠 1、許育瑞 2、陳璽之 2

1

三軍總醫院核子醫學部、甲狀腺腫瘤多專科團隊．2 三軍總醫院腎臟科

3.6.1 Lenvatinib 引發蛋白尿及腎毒性的發生情形

蛋白尿是 lenvatinib 與其他大部分抑制血管內皮生長因子受體類的標靶藥物，常見

的藥物副作用之一 ( 表 1)1-7，在 rrDTC 之相關第二、三期臨床試驗，分別報告在接受

lenvatinib 治療時有不等嚴重程度的蛋白尿發生

1,2

。第二期臨床試驗接受治療者 (N=58)

蛋白尿發生率高達 64%，第三期臨床試驗 (SELECT trial) 治療組 (N=261) 各種程度 蛋白尿發生率為 32.2%，而嚴重蛋白尿 (3 級以上亦即 4 + 或 24 小時尿蛋白≥ 3.5 gm)

發生率為 10.0%，SELECT 試驗接受 lenvatinib 治療組有 37 人 (14.2%)，因為副作用

而需要減少藥量或暫停用藥者，其中有 18.8% 肇因於嚴重蛋白尿。SELECT 試驗以 65 歲 區分次族群分析，發現 lenvatinib 導致蛋白尿在年長者較為顯著 3，其發生率在大於 65 歲及 65 歲以下者分別為 35.8% 及 27.7%，而嚴重蛋白尿 (3 級以上 ) 發生率在兩者分別為 13.2% 及 7.7%。SELECT 試驗以日本人次族群 (N=30) 分析發現更高的蛋白尿情形 4

( 發生率為 63.3%，而 3 級以上發生率為 20.0%)；另一不同情形之 rrDTC 之病患，區分 次族群分析則發現，接受 lenvatinib 導致蛋白尿的發生率在病灶失去放射性碘吸收或 雖具放射性碘吸收但腫瘤仍惡化者並無差異，但在因為放射性碘治療累積劑量 >600mCi 而歸類為 rrDTC 之次族群，卻有較低的蛋白尿發生率 8，其原因仍不甚清楚。

儘管蛋白尿經常出現在 lenvatinib 藥物治療的甲狀腺癌病患，目前針對探討該副作

用的文獻並不多見，通常建議針對產生嚴重蛋白尿病患，調降劑量或暫停藥物治療，

甚至完全停藥。曾有文獻報告建議改用另一 rrDTC 之藥物 sorafenib 9，但改用另一類仍具

抑制 VEGFR 活性的藥物是否能夠完全避免或改善蛋白尿，仍待進一步研究。此外， 在 SELECT 試驗接受 lenvatinib 治療組也發生腎衰竭 ( 包括急性腎衰竭 ) 之副作用 1

( 發生率為 4.2%，嚴重者或 3 級以上須住院處理者為 1.9%)，之後也有些零星的臨床 案例報告 lenvatinib 治療引起腎衰竭 10,11。

3.6.2 蛋白尿的種類與機轉

蛋白尿是腎臟疾病的重要表徵，也可能是腎絲球疾病在腎功能惡化前的早期徵兆，

不論是慢性腎臟病、急性腎損傷、腎絲球腎炎或子癲前症患者都可能會產生蛋白尿，

蛋白尿的發生也跟許多慢性疾病 ( 糖尿病、心血管疾病、肥胖等 ) 或使用特定藥物有關，

因此臨床上有必要嚴密監控蛋白尿的產生。依據致病機轉與損傷部位的不同，蛋白尿約可 分為四大類：

65

一、 腎絲球 (glomerular) 蛋白尿：腎絲球過濾屏障遭到破壞時，喪失了電荷及過濾分子大 酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

小的選擇能力，因而讓大分子蛋白過濾增加，而通常腎絲球蛋白尿會大於 1 公克 / 天。

二、 腎小管 (tubular) 蛋白尿：腎小管損傷或功能喪失，會抑制近曲小管的再吸收，導致 低分子量的蛋白從尿液流失。腎小管蛋白尿經常伴隨著腎絲球蛋白尿。

三、 溢流性 (overflow) 蛋白尿：血漿中蛋白質不正常產生增加，超過近曲小管的再吸收

能力，通常發生在小分子量或帶正電蛋白質製造過多時。臨床上，如漿細胞增生不

良疾病 ( 如多發性骨髓瘤 )、橫紋肌溶解症與大量溶血時，釋出大量的肌球蛋白或血 色素所引起。

四、 腎後性 (postrenal) 蛋白尿：泌尿道感染或泌尿道結石時，少量蛋白質，如免疫球蛋 白 G 或免疫球蛋白 A 會分泌到泌尿道，此時尿液中常可檢驗到蛋白尿及白血球。

3.6.3 Lenvatinib 引發蛋白尿及腎毒性的可能機轉

Lenvatinib 是具有抑制 VEGFR 的 TKI，藥理學資訊顯示該藥對血管內皮生長因子受

體 VEGFR 1, 2, 3 半抑制濃度 (IC50) 相對其他類似藥物較低 ( 表 1)，而其他類似 lenvatinib

具有抑制 VEGFR 效果較好的 TKI 也常見蛋白尿副作用。研究顯示抑制 VEGFR 會影響腎

絲球過濾屏障 (glomerular filtration barrier, GFB) 的完整性，GFB 由內皮細胞、基底膜 、及足細胞構成，能避免體內大分子及蛋白質從尿液流失。抑制 VEGFR 會降低腎素

(nephrin) 生成而影響足細胞的正常功能 ( 如裂隙隔膜缺損或甚至死亡 )，此外正常足細

胞分泌血管內皮生長因子的能力受到抑制，會影響 GFB 的結構與功能而造成蛋白尿。 TKI 也會抑制一氧化氮 (nitric oxide) 的合成，進而產生高血壓，間接增加蛋白尿的發生 ( 如下圖 )12。

酪胺酸激酶抑制劑

抑制一氧化氮

抑制 VEGF 抑制腎素製造

66

增加血管阻力

影響腎絲球過濾屏障

高血壓

尿蛋白

表 1、常見抑制 VEGFR 的標靶藥物，引發蛋白尿副作用頻率與該藥物抑制 VEGFR 活性 (IC50) 比較

標靶藥物

尿蛋白發生率

Any grade

Grade≥3

VEGFR1

Sorafenib

<10%

NA

21

Sunitinib

22%

Lenvatinib Pazopanib Axitinib Vandetanib

Cabozantinib

31%

22%

24%

10% 3%

0% 0%

Creatinine elevation 4% 2%

* 蛋白尿副作用發生率主要根據藥物仿單

0% 0%

VEGFR (IC50 nM)24-29

4.6

VEGFR2

VEGFR3

21

16

3.0

10

30

2.3

47

21

34

0.1

0.2

0.1- 0.3

1600

40

108

－

0.035

3

－

過去針對抑制 VEGFR 的標靶藥物，研究最多的是 bevacizumab。根據統合分析的研

究納入了七個該藥物的臨床試驗 (N=1850)，發現蛋白尿的嚴重程度與藥物劑量有關，而 危險因子包括既往腎臟疾病史、腎臟癌及併用其他化療藥物

。另一統合分析的研究納入

13

了 33 個 臨 床 試 驗 (N=6882，藥 物 包 括 sorafenib, sunitinib, pazopanib, vandetanib, axitinib, cediranib, tivozanib, regorafenib, linifanib 等具有抑制 VEGFR 的標靶藥物治療

不同的腫瘤 )，也發現蛋白尿的發生率為 18.7%，而嚴重蛋白尿 (3 級以上 ) 發生率為

2.4%14。針對這些產生蛋白尿的患者進行腎臟切片，所發現常見病理特徵為：血栓微血管

病 變 (thrombotic microangiopathy , TMA)、微 小 變 化 腎 病 變 (minimal change

nephropathy , MCN)、局部結狀絲球硬化 (focal segmental glomerulo-sclerosis , FSGS, 偶有塌陷變異 )、增生性腎絲球腎炎 (proliferative glomerulonephritis)、零星的冷凝球蛋

白血症腎絲球腎炎 (cryoglobulinaemic glomerulonephritis)、以及複合體性腎絲球腎炎

(immune complex glomerulo-nephritis)。進一步研究發現，以 TMA 佔多數 (65.4%)，其 次是 MCN/FSGS(34.6%)，但病理呈現之嚴重程度與蛋白尿的多寡未有明顯關連性 15。

67

3.6.4 Lenvatinib 引發蛋白尿及腎毒性的處理建議 酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

Lenvatinib 引發蛋白尿及腎毒性的嚴重度等級可以參考 CTCAE ( 表 2 )，除針對蛋白

尿成因治療外，須注意並妥善控制共存高血壓。降血壓藥物可考慮血管張力素轉化酶抑制 劑、血 管張力素受體阻斷 劑、非二羥基吡啶鈣離子通道阻斷劑或醛固酮受體拮抗劑

(Aldosterone Antagonist)16。目前並無根據實證建立針對抑制 VEGFR 活性的標靶藥物， 產生蛋白尿副作用的處理指引，多數的文獻皆屬專家意見。

表 2、蛋白尿及腎毒性的嚴重度等級參考 (CTCAE 4.0 及 5.0) 等級 1

版本

尿蛋白

急性 腎損傷

v4.03 1+, <1 gm/24 hr V5.0

V4.03

V5.0

等級 2

等級 3

≥3.5 gm/24 hr

≥3.5 gm/24 hr

血液肌酸酐 上升達起 始基準值 2~3X

血液肌酸酐 上升達起始基準值 >3X 或 > 4.0 gm/ml 已達住院需求

等級 4

等級５ 出版年 2010

1+, <1 gm/24 hr 4+, ≥3.5 gm/24 hr 4+, ≥3.5 gm/24 hr

血液肌酸酐 Cr 上升 0.3 mg/ml 或上升達起 始基準值 1.5~2X

* 24HR 尿液檢測優於單次尿液檢測

已達住院需求

2017 生命危急，

已達透析需求

*

死亡

用藥前注意事項 :

在考慮抑制 VEGFR 的標靶藥物治療前，須檢驗是否有蛋白尿及腎功能 17，有些學者

主張 24 小時尿蛋白 >1 gm 或腎功能受損 (Cr 清除率 <60 ml/min) 不鼓勵治療

蛋白尿及腎功能異常是否該視為 lenvatinib 使用之絕對禁忌仍值得討論。

18

，然而

起始劑量之考量 :

如有糖尿病、慢性腎病或高血壓等發生蛋白尿風險之情況下可以考慮減少起始劑量

為 14 毫克或更低

17,19

；此外韓國學者依據該國及 SELECT 試驗之日裔次族群分析，認為

東亞人種 (East-Asia descent) 減少起始劑量或許可以減少尿蛋白等副作用 4,6。

68

Lenvatinib 開始治療後需定期監測蛋白尿

依據 SELECT 試驗之副作用處理原則，lenvatinib 開始治療後，如發生蛋白尿但 24

小時尿蛋白不超過 1 gm 則可繼續使用 1。但對於 2 級以上蛋白尿並無明確之規範。日本 學者 Takahashi 等人提出可資參考之原則

17

：lenvatinib 治療後發生 1-2 級之蛋白尿若

無水腫、身體積液或血中 Cr 異常情形可繼續使用，但是如果嚴重蛋白尿 (3 級以上 ) 或

1-2 級之蛋白尿且有水腫、身體積液或血中 Cr 異常情形，應該暫停用藥，直到 24 小時 尿蛋白不超過 1 gm 可考慮恢復使用，且應減少治療劑量。其他學者認為 lenvatinib 治 療所併發的蛋白尿不應超過 2 gm/24 小時

17,20,21

，如發生嚴重蛋白尿、合併血尿、或難

以控制的高血壓及腎功能惡化時，宜轉介至腎臟科專科醫師 ( 表 3)，並考慮接受腎臟切 片檢查以釐清病因。

一般而言 lenvatinib 引發蛋白尿並無有效之治療藥物，但專家建議同時出現高血壓

副作用時可以考慮使用 ACEI 及 ARB 藥物

17,22,23

。根據研究，此類因抑制 VEGFR 活性的

標靶藥物，產生蛋白尿的患者在接受 ACEI 及 ARB 藥物可部分改善蛋白尿，但如切片發現

TMA、MCN 或 FSGN 等病灶或有其他腎臟併發症時，尚須依個案狀況判斷，是否繼續使用 抑制 VEGFR 的標靶藥物。

表 3、Lenvatinib 導致蛋白尿處理建議 21

蛋白尿嚴重度

Lenvatinib 導致蛋白尿處理建議

CTCAE Grade 1

0.5~1.0 g/24 hr

CTCAE Grade 2

1.0~3.5 g/24 hr

CTCAE Grade 3

>3.5 g/24 hr

CTCAE Grade 4

腎病症候群

持續觀察

暫停用藥直到蛋白尿減少至 2.0 g/24 hr 考慮照會腎臟科專科醫師 暫停用藥直到蛋白尿減少至 2.0 g/24 hr 考慮照會腎臟科專科醫師 永久停止用藥

69

酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

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3.7 甲促素異常與低血鈣 諶鴻遠

三軍總醫院核子醫學部、甲狀腺腫瘤多專科團隊 TSH 異常及低血鈣是 sorafenib 與 lenvatinib 及部分類似的標靶藥物，臨床使用上

可能出現的實驗室數據異常或有顯著症狀的副作用。sorafenib 過去的使用經驗中發生 TSH 異常及低血鈣之副作用並不罕見，在 sorafenib 治療 rrDTC 之第三期臨床試驗 (DECISION) 報告指出，接受藥物治療病患 (N=207) 曾發生 TSH 異常上升有 33.3%，而 低血鈣有 18.8%1。而 lenvatinib 治療 rrDTC 之第三期臨床試驗 (SELECT) 的報告，接受

藥物治療病患 (N=261) 曾發生 TSH 異常上升有 61.5%，低血鈣有 6.9%，而嚴重低血鈣

3 級以上 ( 亦即血液中游離鈣 <0.8 mmol/ml 或須住院處理者 )，發生率為 2.7%。該試 驗中指出，接受 lenvatinib 治療組有 4 人 (1.5%)，因為嚴重低血鈣而需要減少藥量 2。

除了 SELECT 試驗外，後續的回顧性臨床研究報告也指出，在 lenvatinib 治療 rrDTC 病 患 (N=75) 時，發現 TSH 異常上升 ( 發生率 21%)3。而在 lenvatinib 治療 rrDTC 之第二

期臨床試驗 (N=58)，則報告 1 例有嚴重低血鈣 4。

血液 TSH 異常上升

接受 lenvatinib 治療時，發生血液 TSH 異常上升反映出體內甲狀腺素不足。一般狀

況下，rrDTC 之患者已完全切除甲狀腺，且曾接受放射性碘治療，因此必須依賴外源性

甲狀腺素補充，TSH 異常上升代表外源性甲狀腺素需求增加。除了 lenvatinib，根據過去

一些針對其他 TKI 治療非甲狀腺癌治療之研究，其他數種 TKI 也有類似的副作用 5,6，例如

sunitinib、sorafenib、與 imatinib 等，但肇因尚不清楚。除了因腹瀉 ( 也是 TKI 常見的

副作用 ) 導致甲狀腺素腸道吸收受限，其他引起血液 TSH 異常上升的機轉皆有可能，包

括：(1) 單羧酸轉運器 (monocarboxylate transporter；MCT8) 作用受干擾，而降低腦 部甲狀腺素的運輸、(2) 改變體內第二型去碘酶 (de-iodinase II) 活性，而降低了體內

T3/T4 與 T3/rT3 比率、(3) 降低下視丘 - 腦下垂體核體一氧化氮製造導致 TSH 生物活性

下降、(4) 減少肝臟對體內循環 TSH 清除率，導致 TSH 異常上升、(5) 維生素 A 酸受體

(retinoic acid receptor) 與 T3 受體雜合 (heterodimerization) 受限而提高對甲狀腺素需 求。儘管 TSH 異常上升的現象，於接受 lenvatinib 藥物治療的甲狀腺癌病患中，發生率不 低，但目前探討該副作用的詳細機轉、臨床意義和處理方式的文獻付之闕如。

71

平常甲狀腺癌病患應定期檢查，服用 lenvatinib 或 sorafenib 者，應至少 1~2 月監

酪胺酸激酶抑制劑主要副作用及處理方式

測 1 次 TSH、free T4。如果發現血液 TSH 異常上升，需配合 free T4、T3 數據以及身體 狀況 ( 是否有甲狀腺低下症狀等 ) 綜合判讀。如有腹瀉應先行矯正該副作用，再視狀況 考慮增加甲狀腺素之補充，通常不建議調降 lenvatinib 劑量或停藥 7,8。

低血鈣

甲狀腺癌接受全甲狀腺切除後，可能發生永久性副甲狀腺功能不足及低血鈣情形。

而過去 sorafenib 治療 rrDTC 之臨床試驗報告發現，sorafenib 可能導致或加重低血鈣 情形 ( 發生率為 18.8%，嚴重低血鈣 3 級以上發生率為 9.2%)1，而 lenvatinib 的低血鈣

情形比較少 ( 發生率為 6.9%，嚴重低血鈣發生率為 2.7%)。Sorafenib 或 lenvatinib 等

藥物引起甲狀腺癌病患低血鈣情形的機轉並不清楚，但此二種藥物在非甲狀腺癌病患中 並無明顯低血鈣副作用，因此認為，該藥物應是使原本存在之副甲狀腺功能不足，而 促使身體依靠維他命 D3 及鈣補充維持，卻造成失衡。此外常見該藥副作用之一的

腹瀉，也可能會導致腸道對鈣離子吸收受限而加重低血鈣現象。其他副作用如食慾 不 佳 ( 飲 食 營養欠缺鈣補充 ) 或嘔吐也容易加重低血鈣現象。低血鈣有可能引起

心律不整之副作用，例如 Q-T 延長、torsade de points 等。服用 lenvatinib 的甲狀腺癌

病患應定期檢查血鈣，必要時需檢查 intact PTH 等項目，並注意是否有低血鈣症狀，如 有腹瀉、食慾不佳或經常性嘔吐可配合治療該副作用，再視狀況考慮增加維他命 D3 及

鈣 之 補 充，必 要 時 調 降 lenvatinib 劑 量 或 停 藥。最 近 有 個 案 報 告 以 皮 下 注 射 teriparatide 替代補充副甲狀腺功能，而矯正低血鈣且避免中斷 lenvatinib 治療 9。

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第四章 案例報告

73

案例報告

第四章、案例報告 4.1 有效治療之案例 4.1.1 Lenvatinib 治療有效控制多重轉移之去分化甲狀腺癌 諶鴻遠 1、李岳 1 1

三軍總醫院核子醫學部、甲狀腺腫瘤多專科團隊

案例背景

68 歲男性，無重大內外科病史或甲狀腺疾病家族史。2003 年於某醫學中心診斷為

甲狀腺乳突癌 ( 腫瘤分期不明 )，接受甲狀腺全切除暨頸部淋巴結廓清術，於術後經轉介 至本院接受 100 mCi 放射性碘治療，治療後影像僅甲狀腺部分殘餘碘吸收且無遠端轉移

病灶。放射性碘治療後患者回原醫學中心追蹤，於 2004 年因頸部淋巴結腫瘤復發，接 受再次手術並在該院接受放射性碘治療 (30mCi，累積劑量 130mCi)。但於 2005 年再次

頸部淋巴結復發接受手術，於術後在該院接受體外放射治療 ( 頸部共 56 Gy；縱膈腔共 50Gy)。後續十年內，患者改至本院持續門診追蹤。於 2015 年追蹤放射性碘全身掃描雖 然無病灶吸收，但 TSH 刺激後 Tg 升高至 3.26 ng/ml ( 刺激前約在 0.72~ 2.32 ng/ml)， 且頸部電腦斷層以及 FDG 正子掃描發現右側咽旁區域及右頸出現三個腫塊強烈吸收 FDG，疑似甲狀腺癌復發合併去分化現象 ( 圖 1)。

圖 1、2015/09/23 放射性碘全身掃描 ( 左 )；2016/01/22 頸部電腦斷層 ( 中 )；2016/02/23 FDG 正子掃描 ( 右 ) 放射性碘全身掃描無顯著攝取碘 131 之病灶，但頸部電腦斷層及正子掃 描發現右側咽旁區域及右頸出現三個腫塊 ( 如箭號所指，最大 2.5 公分，SUVmax=21)。

74

患者於 2016 年 5 月至 6 月接受右頸部體外放射治療 ( 共 54 Gy)，放射治療後頸部

電腦斷層追蹤發現右側咽旁區域及右頸腫塊輕微增大 ( 最大 2.8 公分 )，病患除體外放射

治療後，右頸照射處感到輕微腫脹及口乾症狀，並無其他明顯腫瘤相關症狀且 Tg 亦無顯 著增加 ( 最高到 3.5 ng/ml)。但放射治療後隔年追蹤 Tg 呈現波動之增加 ( 最高到 7.6

ng/ml)，2018 年 3 月 Tg 上升至 14.23 ng/ml，FDG 正子掃描發現腫瘤擴散，強烈吸收 FDG 之病灶除原右咽旁及頸部外，亦侵犯骨骼 ( 顱底骨、脊椎、左肩、左肱骨、骨盆等 ) 、縱膈腔和右肺 ( 圖 2)。 (A)

(B)

圖 2A、2016/02/23 及 2B、2018/03/06 正子掃描比較 正子掃描追蹤發現腫瘤擴散，病灶除原右咽旁及頸部 (SUVmax 達 49.8) 外 ( 圖 2A)，亦 侵犯骨骼 ( 顱底、脊椎、左肩、左肱骨、骨盆等多處骨骼 )、縱膈腔和右肺 ( 圖 2B)。

此時病患僅左肩輕微痠痛無其他明顯症狀，但理學檢查有肩胛骨敲擊痛之現象，於

2018 年 3 月開始使用 lenvatinib 藥物治療，起始劑量為 14 mg QD。患者持續接受標靶藥

物治療，並定期回診追蹤，2019/02/19 追蹤 FDG 正子掃描可見治療一年後腫瘤顯著縮小 且病灶數目減少，FDG 攝取強度減弱 ( 圖 3)，且血液檢查 Tg 亦有明顯下降之趨勢 ( 圖 4)。 (A)

(B)

圖 3A、標靶藥物治療前 2018/03/06 及 3B、治療一年後 2019/02/19 之正子掃描比較。 正子掃描追蹤可見治療約一年後，除左肩、左肱骨兩病灶無顯著變化外，其餘腫瘤均顯 著縮小且數目減少且 FDG 攝取強度減弱。右咽旁及頸部 SUVmax 由 49.8 降至 3.6，肺部 幾乎無病灶 FDG 攝取。 75

案例報告

Target therapy

(lenvatinib 14mg QD)

圖 4、患者 Tg 數值 (ng/ml)，隨治療過程改變情況

患者接受 lenvatinib 治療後的副作用如表 1，除高血壓 (grade 3)、手足皮膚反應

(grade 2) 皆以藥物有效控制，輕微蛋白尿 (grade 1) 以外並無肌酸酐上升或其他心血管 症狀。腹瀉雖經藥物控制仍無法完全控制，故於 2018 年 8 月開始減少 lenvatinib 藥物 劑量為隔日 14 及 10 mg，目前維持 10mg QD，病情穩定。 副作用

表 1、該病患使用標靶藥物 lenvatinib 後產生之副作用

最高值

Grade

開始治療後

肌酸酐上升

無 (0.9-1.1)

x

-

手足皮膚反應

+

高血壓 蛋白尿 腹瀉

160/100

2~3

置

2-3 週

CCB (amlodipine) F/U

+

1

1月

>6 次 / 日

2~3

1月

2

處

3月

-

Urea cream

Loperamide

案例解析

此病例自 2003 年診斷為甲狀腺乳突癌逾 10 餘年，歷經數次手術切除、兩次放射性

碘治療及外放射治療，於 2015 年起之碘 131 掃描已無明顯吸收，但 FDG 正子掃描發 現右頸腫瘤病灶吸收，依據 2015 年發表之 ATA 指引 (recommendation 91)1，此時已

屬於腫瘤去分化 (de-differentiation) 現象，為第二類放射性碘難治分化型甲狀腺癌

rrDTC( 即逐漸失去碘 131 攝取能力 )。而依據 2018 年發表之 Martinique principles2，此 病例亦有較高機率屬於放射性碘難治分化型甲狀腺癌。

76

此病例開始並非在本院治療，因此相關病歷、病理報告及臨床影像資料並不完整，

手術的術式、是否未完全切除腫瘤、淋巴結侵犯狀況以及兩次放射性碘治療後攝取情形 也無法得知。但經由患者多次淋巴結復發進行再手術的情況，兩次放射性碘治療分別使 用 100 mCi 和 30 mCi 的劑量是否允當雖值得商榷，但當時之治療對於放射性碘治療劑

量決定並無明確指引。後續改以外放射治療對此案例之效果療效亦難以定論，但經過十 年之追蹤無明顯 Tg 上升堪稱穩定。

經外科醫師評估再度手術可能造成鄰近咽旁 (para-pharyngeal) 正常組織受損，故

針對局部再次施予外放射治療，但追蹤發現除 Tg 上升外，FDG 正子掃描不僅局部病

灶仍持續擴大，還有新病灶轉移，於兩年之內侵犯至骨骼、縱膈腔和肺部，造成左肩 骨痛等症狀，因此開始使用標靶藥物治療。由於病程惡化迅速，選擇使用具快速反應 (rapid response) 之 lenvatinib 治療

3,4

。雖藥物仿單建議起始劑量為 24 mg/ 日，但考

量患者年紀稍長且無明顯腫瘤症狀並提高其用藥順服性 (compliance)，嘗試起始劑量為

14 mg/ 日。患者於治療後約兩週到一個月開始出現副作用如高血壓、腹瀉等症狀。使用 鈣離子阻斷藥物可有效控制血壓，但腹瀉雖經藥物處理但仍時有嚴重至每日 6 次以上而

影響生活，故於 5 個月後逐漸減少 lenvatinib 劑量至 10 mg/ 日。此外治療約三個月後 患者手足皮膚出現輕微水泡、長繭以及疼痛情形，即所謂手足皮膚反應，除給予皮膚乳 液外敷緩解外並建議改穿戴厚襪及軟底鞋保護足部。

使用 lenvatinib 之後該患者治療反應良好，甲狀腺球蛋白於一個月內由 14.2 ng/ml

降至個位數，並持續穩定維持於 0-3 ng/ml( 至撰文時已超過 19 個月 )。經由 FDG 正子 掃描可發現大部份原先 FDG 高攝取之轉移病灶縮小甚至消失。

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77

4.1.2 Lenvatinib 用於治療先前曾接受其他標靶藥物之轉移性甲狀腺癌 案例報告

諶鴻遠 1、李岳 1 1

三軍總醫院核子醫學部、甲狀腺腫瘤多專科團隊

案例背景

68 歲男性，有高血壓病史，無甲狀腺疾病家族史。2013 年 ( 時年 63 歲 ) 於某醫學

中心診療睡眠呼吸中止症時，意外於胸部 X 光片發現雙側肺部結節，轉至另一醫學中心 進一步檢查胸腔電腦斷層，發現瀰漫性雙側肺結節；正子掃描發現甲狀腺具有異常

FDG (18F-fluorodeoxyglucose) 攝取，但肺部結節則無顯著顯影 ( 圖 1 )。經甲狀腺細針穿

刺細胞化驗發現疑似為甲狀腺乳突癌，遂於 2013 年 4 月接受甲狀腺全切除、頸部淋巴結

廓清及肺部腫瘤切片。病理化驗結果為甲狀腺乳突癌，高細胞 (tall cell) 變異型合併淋巴 結、縱膈腔及肺部轉移，pT4N1M1, stage IVC。 (A)

(B)

圖 1、2013 年 3 月 (A) 胸腔電腦斷層及 (B) 正子掃描 胸腔電腦斷層發現瀰漫性雙側肺結節；正子掃描發現甲狀腺異常 FDG 攝取，但肺部結節 則無顯著顯影。

患者於術後於該院接受 150 mCi 的放射性碘治療後轉至本院，並分別於 2013 年

11 月及 2014 年 4 月接受各 150 mCi 的放射性碘治療 ( 累積共計 450 mCi)，治療後影像 僅左下肺葉單一病灶吸收碘 131，其餘肺部多數病灶無顯著碘 131 攝取。血液檢查 Tg 於 2013~2014 無明顯變化，約維持在 27~42 ng/mL 波動。經 TSH 刺激 Tg 約在 75~76

ng/mL。於 2015 年 7 月追蹤 FDG 正子掃描，發現頸部及雙側肺部出現新的 FDG 異常攝

取病灶 ( 圖 2)，比對先前之碘 131 治療後影像發現，頸部並無病灶吸收碘 131，疑似為

甲狀腺癌復發且去分化。患者於 2015 年 9 月再次接受第四次的 150 mCi 放射性碘治療

( 累積共計 600 mCi)，治療後掃描仍顯現先前之左下肺葉單一病灶吸收碘 131，其餘肺 部與頸部病灶均無顯著碘 131 攝取 ( 圖 3)。 78

(A)

(B)

圖 2、2013 年 3 月 (A) 及 2015 年 7 月 (B) 之正子掃描

圖 3、2015 年 9 月之放射性碘治療後掃描 第四次放射性碘治療 (150 mCi，累積共計 600 mCi)，治療後掃描仍 顯現先前之左下肺葉單一病灶吸收碘 131，其餘肺部與頸部病灶均無 顯著碘 131 攝取。

比較甲狀腺手術及放射性碘治療前後 FDG 正子掃描發現原甲狀腺原發病灶與右側頸

部淋巴已經摘除但低位甲狀腺床、左側頸部及雙側肺部出現新的 FDG 異常攝取病灶，疑 似為腫瘤復發並產生去分化。

患者持續追蹤，並於 2016 年 8 月追蹤電腦斷層發現左頸 Lv III 淋巴結增大為 2.2

公分，經細針穿刺細胞學化驗確認為甲狀腺癌轉移。後於 2016 年 9 月開始使用標靶藥 物 sorafenib，起始劑量為 400 mg QD。開始治療後約一個月，患者原本高血壓情形惡

化 ( 收縮壓 >150mmHg)，遂增加使用 CCB 及 ARB 類藥物得以有效控制。而治療後三個

月追蹤結果發現，雖然甲狀腺球蛋白有下降趨勢 (41.03 降為 26.39 ng/ml)( 圖 5)，但電 腦斷層發現頸部淋巴結仍有緩慢增大情形，故於 2017 年 1 月提升劑量至 400 mg BID， 患者的甲狀腺球蛋白進一步下降至 12.95 ng/ml( 圖 5)，

但患者出現嚴重的腹瀉 (grade 3) 及手足皮膚反應 (grade 2)，復於 2017 年 3 月將

sorafenib 劑量降至 600 mg QD。患者於 sorafenib 治療約一年後追蹤正子掃描發現腫瘤 惡化 ( 圖 4)，甲狀腺球蛋白數值逐漸上升至 36.12 ng/ml( 圖 5)。

79

(A)

(B)

案例報告

圖 4、2015 年 7 月 (A) 及 2017 年 8 月 (B) 之正子掃描 比較 sorafenib 治療後的正子掃描發現腫瘤轉移情形惡化，病灶變大、數目增加且 FDG 攝取增強。

病人於 2017 年 8 月開始改以 lenvatinib 治療，起始劑量 20mg QD。更換治療藥物

後，患者的 Tg 數值於兩個月內降至個位數。但因出現嚴重的高血壓 (grade 3，收縮壓高

達 190 mmHg 且使用 CCB+ARB 仍難控制 )、疲倦及腹瀉 (grade 3)，合併輕度蛋白尿及肌 酸酐上升，遂於 2018 年 1 月將劑量降至 10 mg QD。後續追蹤正子掃描病灶縮小 ( 圖 6 )，

甲狀腺球蛋白維持穩定小於 10 ng/ml。患者在接受 lenvatinib 治療後的副作用如表 1B，

並與先前使用 sorafenib 治療之副作用比較如表 1A。lenvatinib 治療除高血壓不易控制、

嚴重腹瀉、肌酸酐上升較明顯，但手足皮膚反應較 sorafenib 緩和，兩者皆有輕微蛋白尿 及腹瀉之問題。 80

75.08

60 40 20 0

40 30 20 10 0

80

29.39

40.03

31.05

Sorafenib 400 BID

65.88

I-131 150mCi

45.09

36.25 29.02

27.75

I-131 150mCi

47.38

44.53

Sorafenib 400 BID

41.02

29.15

26.39

27.15

33.25

BP > 150

22.32

19.31

HFSR

29.78

12.95

2014.03.10 2014.04.23 2014.07.21 2014.10.09 2014.12.30 2015.04.20 2015.07.15 2015.09.02 2015.12.21 2016.04.08 2016.05.30 2016.08.30 2016.09.10 2016.09.29 2016.10.28 2016.11.22 2016.12.19 2017.01.13 2017.02.06 2017.03.02 10:27 14:16 09:48 11:27 14:44 15:45 10:54 14:00 15:11 14:37 13:55 15:03 09:33 16:08 14:52 15:24 16:12 09:39 15:11 09:29

Sorafenib 600 QD

35.55

Lenvatinib 20 QD

36.14 29.18

27.26 23.67

23.50 Lenvatinib 10 QD

10.54

8.52

5.28

6.77

2.35

5.52

7.65

7.48

3.60

6.02

5.81

8.18 2.15

0.85

2017.04.04 2017.04.24 2017.05.26 2017.06.27 2017.04.26 2017.08.22 2017.09.11 2017.10.06 2017.11.09 2017.12.11 2018.01.08 2018.02.06 2018.03.08 2018.04.09 2018.05.08 2018.06.12 2018.07.31 2018.08.28 2018.09.25 2018.10.29 14:02 14:09 16:20 18:45 17:44 17:17 14:38 16:32 14:52 15:16 14:49 14:44 14:39 14:45 10:30 14:46 14:22 14:34 14:48 15:09

圖 5、患者 Tg 數值 (ng/ml) 與其他症狀隨治療過程之變化。 上圖、黃色方塊為給予 sorafenib、X 軸為給予 lenvatinib 之日期，藥物劑量如圖所示。 綠色方塊為給予放射治療時機。下圖、黃色方塊為給予 sorafenib、藍色方塊為 lenvatinib。 （BP: blood pressure; HFSR: Hand-Foot Skin reaction）。

(A)

(B)

圖 6、2017 年 8 月 (A) 及 2019 年 2 月 (B) 之正子掃描 比較改以 lenvatinib 治療後的正子掃描發現病灶縮小，FDG 攝取減弱。 表 1、該病患標靶藥物 sorafenib(A) 與 lenvatinib(B) 使用後產生之副作用

副作用

表 1A、使用 sorafenib 之副作用

最高值

Grade

開始治療後(月)

肌酸酐上升

1.5 mg/dl

1

1

手足皮膚反應

+

2

高血壓

165/84

蛋白尿 腹瀉

副作用

+

10 times/day

0

3

表 1B、使用 Lenvatinib 之副作用

-

3

1

1.7 mg/dl

1-2

1

+

1

+

手足皮膚反應

-

開始治療後(月)

蛋白尿

肌酸酐

CCB (amlodipine)

Grade

190/90 mmHg

7 times/day

3

1

3

置

1

最高值

高血壓

腹瀉

3

處

-

Urea cream

Loperamide

處

置

1

CCB+ARB (valsartan)

4

-

-

-

Urea cream

Loperamide

案例分析

此病例初診斷即為較嚴重之甲狀腺癌 ( 屬於組織型態較差的高細胞變異型且已經肺

部轉移 )，預後不佳。經四次放射性碘治療 ( 累積共計 600mCi) 後，僅左下肺葉病灶有 碘 131 攝取，但無法完全以碘 131 清除該病灶。2015 年 FDG 正子掃描，發現其他頸部 與 他 處 肺 轉 移 病 灶 惡 化，並 轉 變 成 FDG 病 灶 吸 收。依 據 2015 年 發 表 之 ATA 指 引 (recommendation 91)1，此時已屬於腫瘤去分化 (de-differentiation) 現象，符合二、三

81

類 rrDTC 之特性 ( 即逐漸失去碘 131 攝取能力，及僅部分病灶攝取碘 131)。而依據 案例報告

2018 年發表之 Martinique principles2，此病例當時亦符合五項臨床特性中的三項 (

僅部分病灶有碘 131 攝取，及累計治療劑量達 600 mCi 仍無法有效控制病情 )，有較 高機率屬於 rrDTC。

患者於 2016 年 9 月開始使用標靶藥物治療，當時台灣僅有 sorafenib 可以使用，起

始劑量為 400 mg/ 日，雖然 Tg 有下降趨勢，但電腦斷層影像檢查發現腫瘤仍有緩慢惡化

情形，故逐漸增加劑量至 800 mg/ 日 (400 mg BID)，然而副作用影響患者生活品質，故又

降至 600 mg/ 日。至 2018 年 8 月 FDG 正子掃描發現轉移情形惡化，患者無法承受更高劑 量，此時考量 sorafenib 已無法有效控制病況，故改以 lenvatinib 治療。

使用 lenvatinib 後 Tg 有顯著下降趨勢，於兩個月內由 36.14 ng/ml 降至個位數

(圖 6 )，而 影 像 檢 查 也 發 現 腫 瘤 縮 小，FDG 正 子 攝 取 減 弱，呈 現 部 分 反 應 (partial response)，迄今病情穩定 ( 至撰文時甲狀腺球蛋白穩定低於 10 ng/ml 已經超過 25

個月 )。此案例起始劑量為 20 mg/ 日，因出現高血壓收縮壓高達 190 mmHg 且使用 CCB+ARB 仍難控制、疲倦及腹瀉 (grade 3)，合併輕度蛋白尿及肌酸酐上升，遂將劑 量降至 10 mg QD 後副作用緩解且療效穩定。

此病患曾接受兩種標靶藥物 (sorafenib 及 lenvatinib) 治療，現對於兩標靶藥物對於

甲狀腺癌之治療效果與副作用孰優孰劣尚未有定論 3,4，以此案例而言前者 (sorafenib) 治

療時手足皮膚反應較嚴重，而高血壓、疲倦及腹瀉在後者 (lenvatinib) 較嚴重，此外治 療效果方面後者似乎有顯著腫瘤縮小與病灶減少之現象，但因為用藥之先後順序關係，能 否直接比較仍值得進一步探討。

參考文獻

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82

4.2 副作用處理之案例

4.2.1 Lenvatinib 使腫瘤早期快速縮小誘導氣管瘻管形成之案例報告 姜和均 1、吳哲維 2

1

2

高雄醫學大學附設醫院內分泌新陳代謝內科 高雄醫學大學附設醫院耳鼻喉部

案例背景 49 歲女性，無重大疾病史，自述左側頸部無痛性腫塊已持續數年，近兩個月有越來

越大的趨勢。患者因呼吸困難於 2018 年 4 月首次前往高雄醫學大學附設醫院 ( 高醫 ) 就

診，初始身體理學檢查發現左側頸部腫塊和明顯上呼吸道狹窄症狀。經電腦斷層發現左 側甲狀腺腫瘤合併氣管和頸動脈侵犯性壓迫，往下延伸到縱膈腔上方，並且有頸部第 II

到 IV 區轉移性淋巴結 ( 圖 1 )。當時數據顯示甲狀腺功能正常，TSH 3.13 μIU/mL、游離

甲狀腺素 (Free T4) 1.16 ng/dL、Tg 31.99 ng/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體 154 IU/mL、微 粒體抗體 <10.0 IU/mL)。

由於呼吸道窘迫，患者接受氣管插管治療後隨即安排甲狀腺全切除手術、局部淋巴

廓清、並移除 3 公分之氣管軟骨以及接受氣管吻合術。術後保持呼吸器通氣和屈曲姿勢

以利組織癒合，一週後移除呼吸器，患者可自行呼吸。根據其病理檢體診斷為甲狀腺乳

突癌 ( 瀰漫性硬化亞型，diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma)， 腫瘤大小為 5.0 x 3.5 x 3.0 cm，病理分期為 pT4a(m)N1b，並於術後第三週出院，當時 甲狀腺功能為 TSH 5.56 μIU/mL、Tg 54.58 ng/mL。

圖 1、甲狀腺腫瘤造成氣管壓迫。 83

術後一個月以頸部超音波追蹤，顯示左側頸部殘餘之惡性淋巴結。正子攝影顯示有

案例報告

右下肺葉轉移性病灶 (M1) 及左側頸部外側淋巴轉移 (N1b)，隨後患者在 2018 年 6 月接

受第二次頸部淋巴廓清手術，並於 2018 年 7 月接受首次的放射性碘治療 (200 mCi)，放

射性碘掃描顯示左方頸部外側區域輕度吸收，但並未發現肺部轉移性病灶吸收，所以該 病患屬於放射性碘難治甲狀腺乳突癌。

2018 年 8 月患者接受聲門矽膠置入術以改善聲音沙啞和咳嗽問題，而後兩個月患者

無明顯症狀，追蹤之甲狀腺球蛋白為 1.74 ng/mL。然而 2018 年 10 月開始，患者開始

出現左側頸部緊迫感和數次昏厥，經電腦斷層檢查和正子攝影證實為甲狀腺癌復發合併 頸部淋巴和肺部轉移 ( 圖 2 )，此時甲狀腺球蛋白為 1.17 ng/ml，由於快速增生的腫瘤再 度威脅生命，經溝通後，自 2018 年 10 月 5 日開始服用標靶藥物 lenvatinib 14 mg QD 治療。

圖 2、電腦斷層顯示甲狀腺癌快速復發。

圖 3、電腦斷層顯示頸部空腔形成。

Lenvatinib 使用兩週後，患者自覺頸部緊迫感逐漸消失，頭部轉動時較為自在，但

有疲倦感和食慾減少 ( 第一度副作用 , grade 1)，前兩個月的治療期間，患者無明顯血

壓、腸胃道、尿液蛋白量和體重的狀況改變。於 2019 年 11 月 22 日，治療後的第一次頸

部電腦斷層顯示復發位置的腫瘤消失、留下頸內空腔，但疑似併發氣管瘻管 ( 圖 3 )，雖然 患者未有明顯發燒或敗血症跡象，經評估仍立即停用標靶藥物 lenvatinib，並讓患者接受 再次頸部手術探查，合併淋巴廓清術運用胸鎖乳突肌皮瓣轉位及組織膠進行空腔填補等策

略，以保護氣管與頸動脈。過程中確認無明顯氣管漏氣與頸動脈出血的狀態，此後患者無 明顯不適症狀，恢復服用標靶治療藥物以控制病情。

84

案例解析 Lenvatinib 屬 TKI 及血管新生抑制劑，為目前末期甲狀腺癌最有效的標靶藥物。根

據 SELECT 第 3 期臨床試驗 1，整體反應率超過 6 成以上，平均 2 個月 (1.9~3.5 個月 )

可觀察到治療反應，且在第 2 期或第 3 期臨床試驗中，均有腫瘤快速縮小的現象。腫瘤 早期快速縮小 (Early tumor shrinkage，ETS) 一詞的定義為治療八週內腫瘤體積快速減 少超過 10%。腫瘤快速縮小雖然表示藥物效果很好，但若已經侵犯浸潤周邊重要組織，

例如頸部大小血管、食道或氣管，腫瘤快速崩解的同時容易造成如氣管、食道瘻管、或是 腫瘤出血，因而造成致命性傷害。世界上已有越來越多的個案報告

，如 2019 年日本的

2,3

研究報告指出：16 位使用 lenvatinib 的患者中，有 2 位患者產生了瘻管、1 位產生腫瘤 崩解引起的大出血 2，這些患者的共同特徵為局部侵犯型的甲狀腺癌或是組織型態較惡性

的癌症。

標靶治療的使用時，如何辨別患者屬於容易併發危險副作用之族群為相當重要的

課題；根據文獻回顧和高醫甲狀腺癌團隊的治療經驗，歸納出了幾個瘻管發生的風險 因子，如：

(1) 腫瘤明顯侵犯皮膚、食道、氣管、血管者

(2) 腫瘤曾快速增長或是較為惡性的癌細胞型態 (3) 腫瘤位置接近並威脅及重要組織器官

(4) 周遭組織強度不足：如曾接受手術與電療。而瘻管出現的時間點則尚無定論， 包括使用 lenvatinib 後 2 至 3 周或者晚至第 6 個月才出現瘻管。

至於 lenvatinib 治療劑量是否與瘻管形成有關，目前尚無明確證據，但文獻中曾提

及腫瘤縮小的效果與治療劑量呈線性關係，平均 11.6 mg QD 即可達到一半患者腫瘤縮

小的效果 2。也有文獻提及，在治療前八週內的腫瘤體積縮小最顯著，而後體積縮小曲線

則趨緩 4，因此在具有併發症風險的患者，治療初期就需要積極以影像追蹤，以因應各種

變化。本案例患者因具有數個風險特徵，包含較差的細胞型態、腫瘤快速長大、反覆手 術、腫瘤位置具威脅性等，故在不到兩個月的時間即安排電腦斷層追蹤。建議其他高風 險的患者能夠在一個月內進行影像評估，將會更為理想。

治療瘻管以及出血併發症，需要立刻停用 lenvatinib 並會同頭頸外科專家介入。曾

有個案停用藥物隔天後，腫瘤皮膚瘻管停止出血，而繼續服用後又開始出血，推測與

lenvatinib 的半衰期 (28 小時 ) 有關。因此間歇性的藥物使用或是減少治療劑量為可能的 改善方式 3。若需手術介入的患者，則建議停用藥物五天，以減少手術出血的機會。但也

需注意當停藥超過五個半衰期後，血液中藥物濃度會幾乎消失而無法壓制癌細胞生長，腫 瘤便有機會快速增生。

85

高醫甲狀腺癌團隊的治療經驗中，將近 50 名服用 lenvatinib 末期甲狀腺癌的患者

案例報告

中，有數名曾發生此併發症，因此提出案例分享，以期能提早注意並妥善處理。

參考文獻 01. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. New England Journal of Medicine 2015;372:621-30.

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Masaki C, Sugino K, Saito N, et al. Lenvatinib induces early tumor shrinkage in patients with advanced thyroid carcinoma. Endocrine journal 2017;64:819-26.

86

4.2.2 複雜性末期甲狀腺乳突癌運用 lenvatinib 治療經驗：劑量選擇和副作用 姜和均 1、蕭璧容 1

1

高雄醫學大學附設醫院內分泌新陳代謝內科

案例背景

66 歲女性，無重大病史，2007 年 1 月自述顏面麻痺症狀，經核磁共振檢查為一鈣

化性腫瘤侵犯顳骨岩狀部和內耳聽道合併橋腦壓迫引起，腫瘤大小約為 4 公分。頸部超

音波發現雙側甲狀腺結節，高度懷疑為甲狀腺癌，甲狀腺功能數據為 Tg 6935.1 ng/mL、

抗甲狀腺球蛋白和微粒體抗體皆呈現陰性。胸部 X 光顯示雙側肺葉結節疑似有轉移性病 灶，患者接受甲狀腺全切除術後，其病理顯示為濾泡亞型的甲狀腺乳突癌，術後 Tg 為 3294.0 ng/mL。患者曾接受放射性碘治療 (50 mCi)，掃描結果顯示頸部、顱骨、胸腔具 有放射性碘吸收，在接受顱部放射線照射療程後，患者便失聯尋求替代療法。

2012 年 9 月患者因下背疼痛前往本院骨科求診，影像顯示腰椎和肺部轉移性病灶

( 圖 1 )，腰椎病理切片結果為甲狀腺乳突癌併發骨頭轉移，隨即接受腰椎放射線照射 治療，此時 Tg 為 4174.9 ng/mL，而後 3 年間僅接受疼痛控制等支持性治療。

圖 1、甲狀腺腫瘤造成氣管壓迫。

2015 年起，患者出現右腿腫脹首次轉診到本院內分泌新陳代謝內科，影像檢查為骨盆

腔腫瘤壓迫血管和髂骨蝕骨性轉移病灶 ( 圖 2 )，此時 Tg 已高達 63989.0 ng/mL，正子掃

描顯示全身多發性轉移病灶，包含頭部、顱骨、肺部、肝臟、胸骨、肋骨、脊椎、髂骨、

肩部軟組織 ( 圖 3 )。比對先前影像，已有明顯惡化情況，由於不可逆之末期癌症狀態，2015

和 2016 年期間患者僅接受支持性治療，然而體能狀態每況愈下，右腿出現腫脹無力，無法 行走，食慾漸差，只能以輪椅代步，日常體能狀態 (ECOG PS) 為 2 分。

87

案例報告

圖 2、髂骨蝕骨性轉移病灶 (2015 年 )。

圖 3、正子掃描之肝臟和顱內轉移 (2015 年 )。

2016 年 9 月，此時 Tg 升高至 134369.4 ng/mL；由於 lenvatinib 剛引進國內，遂

與患者討論標靶治療的可能性，經溝通後，於 2016 年 9 月開始接受 lenvatinib 14mg

QD 治療，開始用藥第 1 個月，患者無明顯腹痛或腹瀉，ECOG PS 改善至 1 分，患者開始

可以自行行走，右腿腫脹漸消、自覺頭痛、背痛、臀部疼痛和精神狀況改善許多，但服用 標靶藥物後時常覺得疲倦乏力 (grade 1)，且血壓逐漸升高 ( 收縮壓 113 mmHg 提高至

143 mmHg、舒張壓 77 mmHg 提高至 94 mmHg)，因此服用 Exforge (amlodipine 5 mg 與 valsartan 80 mg) 進行控制，在標靶治療第二個月開始出現輕微尿蛋白現象，UPCR

(urine protein creatinine ratio) 為 212mg/g，此時 Tg 降至 31814.0 ng/mL( 圖 4)，由於

右腳腫脹消失且患者食慾不振 (grade 1)，患者體重從 57.5 公斤降至 52.4 公斤，但治療第

三個月時，肩部隆起的軟組織轉移病灶已平坦，正子攝影顯示轉移性病灶仍存在，但各部 位的病灶並未惡化 (stable disease) ( 圖 5)。 140,000 120,000 100,000 80,000

134,369 110,880

60,000 40,000 20,000

2016/08/03 AM 11:09

31,814

2016/09/21 PM 02:16

2016/10/18 PM 12:08

22,157 2016/11/23 AM 11:43

23,466 2016/12/28 AM 11:53

圖 4、血液 Tg 數值在標靶治療後劇降。

圖5、標靶治療用藥三個月後，正子攝影顯示轉移性病灶呈現穩定狀態(stable disease) (2017年1月) 88

治療第四個月後，便將 lenvatinib 劑量提升至 24mg QD，但患者疲倦明顯的加劇

(grade 2)、毫無食慾 (grade 2) 與出現雙側足部出現水腫和蛋白尿的現象，其 UPCR 突

然 升 高 至 3564.2 mg/g (grade 3)，體 重 逐 漸 增 加 至 57.2 公 斤，血 壓 提 高 至 170/102mmHg (grade 2)，由於症狀明顯，患者自行停止用藥兩週，因此 Tg 竄升至 187291.2 ng/mL，患 者 的 ECOG PS 掉 至 2 分，故 於 第 五 個 月 後 將 劑 量 調 整 至

14mg/day，其後 Tg 隨即降至 29712 ng/mL，配合利尿劑和血管收縮素受體阻斷劑 (olmesartan 40mg QD) 使用，血壓可降至 148/86mmHg，體重逐漸回到 54 公斤，而 ECOG PS 也逐漸改善到 1 分。

第 6 個月至第 12 個月的穩定追蹤期，劑量皆為 10mg QD，患者的體重保持於 52.4

至 51.0 公斤之間，UPCR 從 2569.4mg/g 緩慢降至 1202.0 mg/g，食慾不振和疲倦感皆

保持在 grade 1 的程度，年度追蹤的影像檢查顯示肺部和肝臟轉移病灶些微縮小，以及 肝臟腫瘤中央區域可發現壞死現象，而此時期的 Tg 從 16283.0 ng/mL 緩慢降至 9967.0 ng/mL( 圖 6 )。

200,000 150,000 100,000

187,291

134,369

110,880

50,000 0

31,814 2016/08/03 AM 11:09

2016/10/18 PM 12:08

2016/09/21 PM 02:16

29,715

22,157

27,859

23,466 2016/12/28 AM 11:53

2016/11/23 AM 11:43

2017/03/15 AM 11:21

2017/02/15 PM 12:23

21,389

16,283

2017/05/12 PM 01:13

2017/04/12 PM 01:39

15,464

2017/07/04 PM 15:55

2017/06/06 PM 12:31

12,664

9,967

9,045

2017/09/26 PM 02:05

2017/08/29 PM 01:20

8,971 2017/11/07 AM 10:47

2017/10/24 PM 02:52

圖 6、標靶治療用藥一年後，正子攝影顯示轉移性病灶仍存在，但大部分的病灶並未惡化， 且肝臟和肺部的轉移性病灶稍微縮小；Tg 數值呈現壓制狀態 (2017 年 9 月 )。 89

從第 13 個月起，患者雖正常服藥，追蹤之影像無惡化，但患者食慾漸差 (grade 2)，

案例報告

並且出現明顯的憂鬱情緒，體重開始急遽下降至 45.5 公斤，逐漸呈現惡病質 (Cachexia)， 直至第 15 個月，患者開始出現嚴重的全身水腫現象，運動性呼吸困難，胸腔 X 光發現

雙側肺部水腫 ( 圖 7 )，血液檢查數據顯示 TSH 從壓制狀態竄升至 45.36 μIU/mL、白蛋白 (albumin) 降至 3.14 g/dL 以及 Tg 維持在 8971.0 ng/mL，因患者放棄任何侵入性治療， 最終呼吸衰竭於 2017 年 12 月過世。

A

Ｂ

C

Ｄ

圖 7、胸腔 X 光顯示肺部轉移性病灶經治療後逐漸縮小，但最終產生肺部水腫；依 序為 (A) 2014 年 ( 用藥前 )、(B) 2016 年 9 月 ( 用藥前 )、(C)2017 年 9 月 ( 用藥一 年 )、(D) 2017 年 12 月 ( 臨終前 )。

90

案例解析 患者為末期甲狀腺乳突癌合併多發性遠端轉移個案，腫瘤負荷相當大而無法藉由手

術和放射性碘控制。根據病史，患者腫瘤具有甲狀腺癌的特徵：即使遠端轉移也可能不

會立即威脅生命；另一方面，患者雖未達放射性碘的累積上限劑量，但已具明顯症狀， 此時標靶治療可作為末期甲狀腺癌一種搶救性的治療方式 (Salvage therapy)，這也是啟 用標靶治療的時機點之一 1。

根據 SELECT 第 3 期臨床試驗 2，lenvatinib 的標準劑量為 24mg QD，但其中高達

82.4% 的患者曾因副作用而中斷藥物，故平均治療僅為 16mg QD。近期日本文獻提出以 較低的治療劑量為概念 3，也有文獻提出 lenvatinib 的治療劑量區間實際上可能較窄 4，

雖然目前證據仍不足，但基於文獻經驗與臨床考量，故本患者以 14mg QD 作為治療起 始劑量，副作用為患者仍能忍受，但當提高至 24mg QD 時，便出現難以忍受的副作用， 包含嚴重高血壓和尿蛋白，患者自行停藥兩週的期間也帶來 Tg 急遽上升的現象，而後

維持 10~14 mg QD 的劑量，反而能在治療效果和副作用間達成平衡點，因此根據本患 者 的 使 用 經 驗 可 以 歸 結：運 用 標 靶 藥 物 進 行 治 療 時，需 尋 求 個 人 化 的 最 適 宜 劑 量 (optimal dosage)。

標靶治療常見的副作用包含疲倦、高血壓、食慾不振、手足病、腹瀉、體重下降等，

過去曾有文獻指出各項副作用可能出現的時間點：高血壓、食慾下降、疲倦感於第一個

月出現、落髮或手足病等皮膚病灶會在第二至三個月漸漸明顯、第四至六個月可能遭遇 到腹瀉、血球數量異常和肝毒性，半年後則要小心體重逐漸下降的現象 5。然而依據高醫

團隊 lenvatinib 的使用經驗，末期甲狀腺癌患者間的臨床表現迥異，有些患者能承受較

高的治療劑量，有些則出現非常明顯的副作用，包括高血壓、尿蛋白、手足病、腸胃道

症狀等，進而對患者的生活品質和生命造成衝擊。疲倦感和食慾減少伴隨著體重下降， 是容易被忽略的副作用，報導指出 lenvatinib 較其他標靶藥物更易引起高等級 (high

grade) 的疲倦 6，因此於末期患者身體質量和營養不斷流失的狀態下，必須審慎評估患

者的營養、賀爾蒙和心理狀態，以適時調整甲狀腺素和營養補給品。營養師的照會、心 理師的介入和癌症個管師的關懷都是非常重要的治療環節。

雖然患者最終因無法處理的惡病質，間接導致全身和肺部水腫引發的呼吸衰竭，但

因適時的標靶治療介入，使患者生命延長了一年以上，不但獲得較佳的生活品質，也與 久未見面的親人重聚，因此患者十分感謝高醫團隊細膩的照護。

本案例也呼應了標靶治療在於進展中末期甲狀腺癌的角色，並非在於治癒疾病，而

是用於控制病情和延續生命，且治療過程兼顧患者的生活品質。希望所有末期甲狀腺癌 的患者都能適時地接受標靶藥物，在高品質的照護下，完成患者臨終前的身心靈圓滿。

91

案例報告

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92

第五章 未來展望

93

未來展望

第五章、未來展望 5.1 從致癌分子機轉探討新藥物治療標的 施翔蓉

臺大醫院內科部代謝內分泌科

目前 FDA 通過用來治療 rrDTC 的藥物有 sorafenib 和 lenvatinib，但由於抗藥性和

藥物副作用的產生，使得治療受限制 1。甲狀腺乳突癌被歸類為 MAPK 訊息傳遞途徑異

常活化引起的腫瘤，主要的兩個引發因子為 和突變的 。其他像是磷酸肌醇 3- 激 酶 (Phosphoinositide 3-kinase, PI3K) 訊 息 傳 遞 途 徑 上 的 基 因 突 變 或 基 因 融 合

(fusion) 變異等，都曾被報導過 ( 圖 1 ) 1。Sorafenib 和 lenvatinib 都是針對 MAPK 途徑

抑制的藥物，腫瘤療效逃脫機制 (tumor escape mechanism) 的產生，主要由於引發其他

訊息傳遞途徑的活化，或是引起腫瘤細胞表面的酪胺酸激酶 (tyrosine kinase) 受體增加所 造成 1。舉例來說，刺激 MAPK 和 PI3K-AKT 途徑都可以增加腫瘤細胞的存活與增生，此

兩途徑間有相互關聯和交流，當 MAPK 途徑中的 RAF 被抑制時，RAS 可以改為刺激 PI3K、活化其下游訊息傳遞，達到促進腫瘤增生的結果 ( 圖 1 )。其他像是人類表皮生長 因 子 受 體 2/3(HER2/3) 的 表 現 增 加、或 間 變 性 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) 發 生 基 因 重 組

(rearrangement)，都被證實可能可透過刺激 MEK 來促進腫瘤細胞增生，而與腫瘤療效逃 脫機制相關 ( 圖 1 )2。基於這個事實，有些治療就針對多個途徑的標的來設計。 圖 1、與甲狀腺癌相關的主要訊息傳遞途徑和相關藥物 1 Sorafenib

Lenvatinib

PET-PTC

Tipifarnib Dabrafenib

Vermurafenib Selumetinib Trametinib

VEGFR

RAS RAF MEK ERK

94

Nucleus

Crizotinib Ceritinib

ALK

Lapatinib

HER2/3

PI3K AKT mTOR

Temsirolimus Everolimus

Cell survival

Proliferation

在 tumor escape cascade 上游的治療標的有 HER2/3 和 轉位 (translocation)。

HER2 (ErbB2) 和 HER3 (ErbB3) 是 tyrosine kinase 受體，屬於 epidermal growth factor

receptor (EGFR) 的一類。HER2/3 被刺激後，會活化 MAPK 和 PI3K 路徑。標的在 HER2/3

上 以 治 療 甲 狀 腺 癌 的 研 究 藥 物 包 括 lapatinib (HER2 inhibitor) 與 neratinib (pan-ErbB

inhibitor) 1。

translocation 中，STRN-ALK fusion 特別會發生在甲狀腺癌，約可在 4% 的甲狀腺

未分化癌和 9% 的分化不良甲狀腺癌中找到此 fusion。它會藉由刺激 MEK 而活化 MAPK 訊

息途徑。Crizotinib 是一種 ALK 抑制劑，被 FDA 核准使用在 ALK 陽性的非小細胞肺癌，也

曾有用於治療甲狀腺未分化癌的個案發表 1。

在 tumor escape cascade 下 游 的 治 療 標 的 有 mammalian target of rapamycin

(mTOR) 和 MEK。mTOR 屬 於 PI3K 路 徑 的 一 員 ( 圖 1 )。針 對 mTOR 的 藥 物 包 括 有 temsirolimus，是 FDA 核准使用在腎臟癌的藥物，另外，everolimus 是 FDA 核准使用在腎

臟癌、乳癌、神經內分泌瘤的藥物。它們都被用來嘗試與其他標靶藥物合併使用，以治療

甲狀腺癌 3,4。

translocation 和 突變，都會透過刺激 MEK 來促進腫瘤細胞增生，因此，

阻斷 MEK 可能可以用來治療甲狀腺癌。一項臨床二期的研究顯示 selumetinib (MEK 1/2 inhibitor) 在 陽性的 rrDTC 患者有助改善疾病無惡化存活期 5。Trametinib 為 MEK

inhibitor，與 dabrafenib (BRAF inhibitor) 併用，已被 FDA 通過用以治療 陽性的

無法切除或有轉移的甲狀腺未分化癌 6。但在治療 陽性的 rrDTC 方面，合併使用 trametinib 和 dabrafenib，目前在統計上尚未顯著優於單用 dabrafenib7，這方面治療值得

更多研究來探討。

基因的表現下降，會導致甲狀腺腫瘤細胞不吸收碘而無法

以放射性碘治療。近來有一些嶄新的治療用以改善 NIS 表現量，即改善腫瘤細胞分化程

度，使腫瘤能再有效吸收放射性碘。初步研究顯示 retinoids (vitamin A-derived retinoic

acids)、rosiglitazone (Pax-8-PPARγ agonist)、selumetinib (MEK inhibitor)、dabrafenib

(BRAF inhibitor) 都可能使原先不吸收放射性碘的 rrDTC，恢復吸收放射性碘的能力 1。

癌細胞在增生的過程中，會演化產生躲避身體免疫細胞攻擊的機制，以利腫瘤繼續增

大 或 轉 移。癌 細 胞 會 藉 由 表 現 一 些 配 體 (ligands)，例 如 B7、programmed cell death

protein 1 ligand (PDL-1)，分別與 T 細胞上的 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)、

programmed cell death protein 1 (PD-1) 結合，以抑制效應 T 細胞 (effector T cell) 活化、 並刺激調節 T 細胞 (regulatory T cells，Treg) 產生 ( 圖 2 )。近來有很多免疫治療藥物

95

(immunotherapy) 興起，阻擋上述 T 細胞受體與癌細胞 ligand 結合，以重新活化免疫 未來展望

系 統、攻 擊 癌 細 胞、達 到 癌 症 治 療 的 效 果。這 類 藥 物 被 稱 做 免 疫 檢 查 點 抑 制 劑

(checkpoint inhibitors)，常 見 的 包 含 CTLA-4 antagonist ( 如 ipilimumab 與 tremelimumab)、PD-1 antagonist ( 如 pembrolizumab 與 nivolumab)、PD-L1 antagonist

( 如 atezolizumab 與 durvalumab)，這些藥物已在許多癌症被證實有很好的療效，例如肺

癌、黑色素細胞癌、與大腸癌等 1。目前也被研究嘗試用來治療 advanced thyroid cancer， 包括 rrDTC。

IMC-CS4 PLX3397

CSF-1R

M2 TAM

CTLA-4 antagonist

CSF-1

Cancer cell

M2 TAM

CCR2

T cell

B7 CTLA-4

CCL-2 CD47

PDL-1

SIRP alpha M2 TAM

PD-1 Treg T cell

PD-1 & PDL-1 antagonist

圖 2、腫瘤細胞逃脫免疫系統攻擊的方式 1

甲狀腺癌細胞也會增加表現 macrophage colony-stimulating factor (CSF-1) 和 C-C

motif chemokine ligand 2 (CCL-2)，以 吸 引 M2 型 腫 瘤 相關巨噬 細 胞 (tumor associated

macrophages，TAM) 前來 ( 圖 2 )。M2 型 TAM 會分泌一些細胞激素 (cytokines) 刺激腫瘤細

胞生長 1。因此，有一些藥物發展用以阻斷 CCL-2/CCR2、CSF-1/CSF-1R 的相關訊息傳遞路 徑，這類藥物包括 IMC-CS4 (CSF-1R antibody) 與 PLX3397 (CSF-1R inhibitor)1。

Treg 會抑制細胞毒性 T 細胞 (cytotoxic T cells)，由於 Treg 表面有 VEGFR-2 表現，以

multi-targeted kinase inhibitor (MKI) 抑制 Treg 的活化，可能可以刺激免疫系統攻擊癌細

胞。因此，併用 MKI 和免疫治療 (immunotherapy) 抗癌可能有增效作用。目前有許多併用

上述兩類藥物以治療甲狀腺癌的研究進行中，例如 lenvatinib 併用 pembrolizumab、與 vemurafenib 併用 atezolizumab1。

其 他 研 究 也 提 出 針 對 不 同 標 的 之 抗 甲 狀 腺 癌 藥 物 治 療 的 構 想，例 如，histone

deacetylase inhibitors (HDACIs)、miR-335-5p、miR-205、177Lu-DOTA-RGD2、

miRNA-497、MDM2-p53 antagonist、HSP90 inhibitor、與 miRNA-146b 等，在此無法一一 詳述。藥物的蓬勃發展，為治療 rrDTC 帶來更多的希望。

96

參考文獻 01. Naoum GE, Morkos M, Kim B, Arafat W. Novel targeted therapies and immunotherapy for advanced thyroid cancers. Molecular cancer 2018;17:51.

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97

5.2 進行中的臨床試驗 未來展望

諶鴻遠

三軍總醫院核子醫學部、甲狀腺腫瘤多專科團隊 過去 20 年，對於甲狀腺濾泡細胞衍生的乳突或濾泡癌，如何從放射性碘｢敏感性｣而

變成｢難治性｣的分子機轉有許多研究，其中鈉碘轉運分子 (sodium iodide symporter 簡

稱 NIS) 的發現 1，及甲狀腺癌發生 (oncogenesis) 與逐漸去分化 (de-differentiation) 的 過 程 的 相 關 致 癌 基 因 與 調 控 機 制 研 究 啟 發 了 標 靶 藥 物 之 研 發。其 中 所 謂 再 分 化

(re-differentiation) 藥物的代表之一，selumetinib 藉由阻斷 MAPK 路徑的 MEK，而挽 救或逆轉甲狀腺癌去分化過程，進而使甲狀腺癌再成為放射性碘｢敏感性｣就是例證 2。現

階 段 最 常 用 在 rrDTC 的 標 靶 藥 物 lenvatinib 與 sorafenib，皆 被 歸 類 為 多 標 靶 點

(multi-target) 的標靶藥物，也常被稱為多重酪胺酸激酶抑制劑 (multi-kinase inhibitor)，

其主要的標靶點存在部分差異 ( 表 1)，也因此兩種藥物於臨床使用會有腫瘤的反應差異與 副作用的不同。又因為甲狀腺癌發生的驅動分子 (oncogenic driver) 不盡相同，故仍有 針對其他不同標靶位點的藥物持續在開發中。

Sorafenib

VEGFR

Lenvatinib

＋ ＋

表 1、Lenvatinib 與 sorafenib 標靶點差異

c-Kit ＋ ＋

RET ＋ ＋

PDGFR ＋ ＋

FGFR － ＋

EGFR － ＋

Others

rearrangement

自美國國家衛生組織的臨床試驗網頁 3，查詢到目前為止 ( 截至 2019/08)，rrDTC 標靶藥

物相關進行中的第二及三期，與剛完成的臨床試驗如下 :

(1) 已核准之標靶藥物 (lenvatinib 與 sorafenib)，加上針對其他甲狀腺癌相關致癌路徑之調

控藥物或免疫治療，作為治療 rrDTC 之第二線治療，包括：同時使用 everolimus 及

lenvatinib、同 時 使 用 pembrolizumab 及 lenvatinib、與 同 時 使 用 everolimus 及 sorafenib 等

(2) 利用其他不同分子標靶點之標靶藥物，作為治療 rrDTC 之第一或二線治療，包括： Vandetanib (VEGFR，表皮生長因子受體 (EGFR) 和 RET- 酪胺酸激酶 (TK))、apatinib (

抑制 VEGFR 及抑制 c-Kit 和 c-SRC TK)、cabozantinib ( 抑制 EGFR 和 c-MET, RET-TK)、

dabrafenib( 抑 制 BRAF)，結 合 dabrafenib 及 tremetinib( 抑 制 MEK)，此 外 還 有 donafenib、anlotinib、nintedanib、pazopanib、sulfatinib、與 cediranib 等 98

(3) 利用抑制其他不同目標分子之標靶藥物，結合非標靶藥物 ( 如免疫治療 ) 作為治療 rrDTC 之 第 一 或 二 線 治 療：同 時 使 用 (i) cabozantinib 及 免 疫 治 療 (nivolumab,

ipilimumab, atezolizumab 等 )、(ii) encorafenib、binimetinib 加 上 nivolumab、

(iii) regrofenib 及 avelumab、與 (iv) cediranib 及 lenalidomide，此外也有同時使

用 denosumab 及 lenvatinib 以治療 rrDTC 合併骨轉移。

(4) 以免疫治療或結合化療作為治療 rrDTC 之第一或二線治療：

同 時 使 用 nivolumab 及 ipilimumb、單 獨 使 用 pembrolizumab、使 用

atezolizumab 結合化療、與使用 pembrolizumab 結合化療。

(5) 使用非屬標靶或免疫治療藥物，作為治療 rrDTC 之第一或二線治療： 基因治療 rAd-p53 與 lenalidomide。

(6) 調整原有之標靶藥物劑量或施藥方式：此類試驗用意在減少藥物副作用或毒性並增加

用藥之耐受度包括降低 lenvatinib 起始劑量從 24 mg 改為 18 mg。以及所謂的適應 (

間歇性給藥 ) 施藥 (lenvatinib 或 sorafenib)，意即施藥至血液腫瘤標記 (Tg) 降至起

始用藥時數值 ( 視為基準點 ) 之 50% 以下即停止用藥，而等待血液腫瘤標記 (Tg) 如

回升至基準點再開始治療。

(7) 使用標靶藥物作為甲狀腺癌手術治療前之前輔助性治療 (neoadjuvant therapy)：包

括 sorafenib 及 lenvatinib 於甲狀腺癌困難手術治療前之使用，期使腫瘤縮小以利於

與正常組織於手術中之分離，降低對正常組織之破壞或增加腫瘤之完全切除率。

(8) 使用標靶藥物結合放射性碘或者體外放射 (external radiation) 作為甲狀腺癌之輔助

治療：以 lenvatinib 結合放射性碘，用於放射性碘｢敏感性｣之甲狀腺癌治療，此外

還 有 主 要 抑 制 MEK 或 BRAF 的 標 靶 藥 物，如：tremetinib、selumetinib、與

dabrafenib 等。至於與體外放射共同使用的試驗標靶藥物則是 apatinib。

(9) 根據特定導致實體惡性腫瘤 ( 含甲狀腺癌 ) 的基因突變而發展之新型標靶藥物：包括

larotrectinib 及 entrectinib。此類試驗屬於桶型或籃型臨床試驗 (“bucket" or“basket" trial) 有別於過去的傘形臨床試驗 (“umbrella" clinical trials)，針對特定之惡性腫瘤趨使

基因 (cancer driver genes)，而非特定之癌別所進行之臨床試驗，譬如：larotrectinib 及 entrectinib 兩者皆針對神經營養受體酪胺酸激酶 (neurotrophic receptor tyrosine

kinase ，NTRK) 之基因融合 (gene fusion) 突變，所導致的各種癌症 ( 含 rrDTC)，進行治

療試驗。目前第二期臨床試驗已知，larotrectinib 對於具有 基因融合突變之 rrDTC

有效。此外還有 tipifarnib ( 阻斷 H-RAS)、repotrectinib ( 針對 與 融合基

因 )、lOXO-292( 針對 )、alectinib( 針對 )、prasetinib( 針對 ) 等藥物。

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03. 美國國家衛生組織的臨床試驗網頁 https://clinicaltrials.gov/.

99

5.3 手術之前輔助性 (neoadjuvant) 治療的應用探討 未來展望

伍希元 1,3、施銘朗 1,3、諶鴻遠 2,3、李岳 2,3

1

2 3

三軍總醫院外科部一般外科 三軍總醫院核子醫學部

三軍總醫院甲狀腺腫瘤多專科團隊

5.3.1 局部晚期或手術困難之分化型甲狀腺癌

分化型甲狀腺癌一般都有良好的預後，但仍有高達 22% 的腫瘤，具有周邊組織的直

接侵犯 1：包括腫瘤的直接侵犯，或是轉移的淋巴結往包膜外侵犯。周邊組織侵犯的預後

取決於受侵犯之結構，與手術是否能根除。依據 AJCC 第八版癌症分期，若腫瘤侵犯甲 狀腺旁的帶狀肌，為 T3b 分期，若侵犯其他頸部重要結構，如皮下脂肪、咽喉、氣管、 食道或喉返神經，為 T4a 分期；若腫瘤侵犯脊椎前筋膜、腫瘤包覆頸動脈或縱膈腔大血

管，為 T4b 分期 2。局部侵犯分化型甲狀腺癌的理想治療為根除性的手術切除加上術後

的放射性碘治療，但在臨床 T4 分期的病患，由於重要結構的切除，可能會引起嚴重的併 發症及影響病人生活品質；但若僅削除腫瘤，術後放射性碘可能無法根除殘餘疾病，在

無法手術根除的疾病，五年疾病相關存活率僅 7.7%。對於此治療上的兩難，迄今仍無標 準的治療策略。

5.3.2 手術前輔助性治療藥物 (neoadjuvant therapy) 之使用

其他頭頸部癌症，如鱗狀上皮細胞癌，手術前化療可將腫瘤縮小，使無法切除的腫

瘤轉為可切除。重要結構如氣管、食道或頸動脈因此有機會保留，從而降低了手術相關

的併發症，完全切除 (R0 resection) 的比率也可能因此提升。但對於局部晚期或手術困

難之分化型甲狀腺癌，並沒有太多資料證明手術前輔助化療有效。迄今只有兩篇回溯性 研究顯示 vinblastine ± doxorubicin 使約 40% 病人腫瘤縮小，且研究個案數僅 29 位濾 泡癌與 16 位乳突癌，其中部分病人有接受術前放射治療，且化療副作用亦不清楚 此外，沒有證據顯示手術前輔助化療能提高根除手術的成功率。

3,4

。

相較於化學治療，利用標靶藥物做為手術前輔助治療則充滿前景，目前已有兩種標

靶藥物被 FDA 核可，分別是 sorafenib 及 lenvatinib，用於放射性碘難治的轉移性分化 型甲狀腺癌。在 sorafenib 的第三期臨床試驗中 (DECISION trial)，12.2% 病人腫瘤縮

小，42% 病人腫瘤穩定大於六個月。常見的副作用為手足皮膚反應 (76.3%)、腹瀉 (68.6%)、掉髮 (67.1%)、皮疹 (50.2%)、疲憊感 (49.8%)、體重下降 (46.9%) 與高血壓

(40.6%)。副作用導致 64.3% 病人接受降低劑量和 18.8% 病人停藥，因手足皮膚反應而 停藥的比率是 5.3% 5。相對的，lenvatinib 的第三期臨床試驗中 (SELECT trial)，63.2% 病

100

人腫瘤部分縮小，1.5% 病人腫瘤甚至完全消失，常見的副作用為高血壓 (68%)、腹瀉 (59%)、食慾降低 (50%)、體重下降 (46%) 與噁心 (41%)，其中副作用導致 78.5％病 人接受降低劑量，和 14.2% 病人停止治療 6。根據系統性回顧研究，lenvatinib 較 sorafenib 有顯著較佳的疾病無惡化存活期，兩者在整體和嚴重不良反應的比例則相仿， 但比較治療相關的副作用，則是 lenvatinib 顯著較多，特別是高血壓。然而在這兩篇研 究中，大部分治療引起的副作用都是可處理的 7。

5.3.3 手術前使用輔助標靶藥物於手術困難之分化型甲狀腺癌之案例分析 在放射性碘治療無效或不可行的前提下，標靶藥物是目前對分化型甲狀腺癌最有效

的藥物，且已是放射性碘治療無效後的標準治療之一。至於標靶藥物是否能應用在手術

前 輔 助 治 療，則 是 個 有 趣 且 重 要 的 問 題。根 據 NIH 登 錄 的 臨 床 研 究 中，有 使 用

lenvatinib 合併免疫治療於無法手術切除的分化型甲狀腺癌，但並無提及是否需要藥物 有反應後，再評估手術，也沒有已發表的結果 之結果 ( 表 1)，包括四篇已發表文獻

11-14

8-10

。目前文獻上僅有少數個案報告有可查

以及我們的初步經驗 ( 未發表 )。在這些報告

中，多數使用 lenvatinib，治療後腫瘤縮小，使無法切除的疾病轉為可切除，藥物引起

的副作用也多可控制。然而，根據這些有限的經驗，還是難以建議理想的治療終點。標

靶藥物是否增加手術併發症 ( 如傷口或瘻管 ) 的疑慮也未能排除。lenvatinib 是一個高

效價、可同時作用於多種標的 (VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET) 的標靶藥物， 在 SELECT Trial 中，中位數反應時間為兩個月。在前述四例使用 lenvatinib 的案例中，治 療時間也都在兩個月以上，因此，治療兩個月後使用影像評估療效及手術可能性，應為 合理之建議。手術可切除性的評估應該由醫院的甲狀腺癌多專科團隊決定，也取決於醫

院各專科之信心與能力。理想的治療反應可能將原本 T4b( 包圍頸動脈與侵犯縱膈腔大

血管 ) 轉為 T4a，或是縮小 T4a( 氣管、食道、喉返神經 ) 的侵犯範圍，使手術完全切除 變為可能，重要器官保留的機會也變高。但須注意 lenvatinib 會抑制血管新生，有傷口 癒合不良風險。考量 lenvatinib 半衰期 28 小時，一般建議手術前兩周停藥，在這些報 導中，這樣的作法不會引起任何的傷口併發症。

不過也因為標靶藥物的顯著效果，在某些病人甚至會發生早期腫瘤快速縮小，而有

形成頸動脈、氣管或是食道瘻管的疑慮。在鼻咽癌中，報導使用 sunitinib 於頸動脈局部 侵犯的病人引起致命的頸動脈破裂

15

。在甲狀腺癌使用標靶治療，無論是 sorafenib、

sunitinib 或 lenvatinib，皆曾被報導產生呼吸消化道的瘻管

16

。這些併發症雖然罕見，

但臨床醫師使用標靶藥物治療甲狀腺分化癌時應有警覺，尤在腫瘤已侵犯重要結構和曾 接受放射治療的病人。

在困難或無法手術切除的局部侵犯甲狀腺分化癌，標靶藥物開啟了治療上的契機。

在本文的回顧中，lenvatinib 對於甲狀腺分化癌有高效價與高反應率，能成功地使腫瘤 縮小，手術切除因此轉為可能。但在缺乏大型臨床試驗結果的前提下，我們建議這種治

療應由多專科團隊討論決定，負責治療的臨床醫師也必須對於標靶藥物可能產生的嚴重 副作用有所警覺。未來研究方向則包括 lenvatinib 合併免疫治療的療效分析、由生物標 記選擇適合的標靶藥物、和 lenvatinib 發生抗藥性後的機轉與應對方式。

101

表 1、已報導使用手術前標靶藥物治療的案例 未來展望

Tsuboi 2017

Danilovic 2018

病理分型 腫瘤大小

年齡性別

局部侵犯 重要結構

20/ 男

Gay 2019

81/ 女

Steward 2019 73/ 女

68/ 男

乳突癌

乳突癌

濾泡癌

乳突癌

濾泡癌

18 mm

72 mm

40 mm

59 mm

110 mm

氣管

氣管

氣管

氣管

無

中央頸部

中央頸部

73/ 男

縱膈腔 大血管

( 且侵犯食道與氣管 )

側頸及 中央頸部 肺

無

無

肺

無

無

肺栓塞

無

無

Lenvatinib

Sorafenib

Lenvatinib

劑量

14 mg QD

800 mg QD

5mg QD

治療時間

5 個月

13 個月

3 個月

副作用

蛋白尿、高血壓

2周

2周

2周

2周

淋巴轉移範圍 遠處轉移

側頸及中央頸部 無

合併症

前輔助 標靶藥物

術前 停藥間隔

2周

Sorafenib Lenvatinib

Sorafenib 400 mg QD Lenvatinib 14 mg QD Sorafenib 1 個月

Lenvatinib 14 個月

Lenvatinib 10 mg QD 2.5 個月

疲倦、手足 疲倦、上肢皮膚炎 QT 波延長(Sorafenib) 高血壓、疲倦、關節 皮膚反應、腹瀉 下肢無力、高血壓 體重減輕、胃炎、腹瀉 痛、手足皮膚反應

術前放射治療

無

無

20 Gy x 5

無

無

腫瘤縮小比率

84%

無資料

無資料

53%

42%

手術切除邊緣

R1

R2

R2

R0 或 R1

R1

併發症

無

無

無

無

無

術後放射治療

無

70 Gy x 35

無

無

無

150 mCi

100 mCi

150 mCi

無資料

無資料

9 個月

術後放 射性碘治療 追蹤時間

不清楚 10 個月

R0: complete resection.

100 mCi，16 個 月追加 200 mCi 39 個月

R1: macroscopically complete, but microscopically demonstrable residual tumor.

102

三總 2019

R2: macroscopically visible tumor.

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103

中英文對照表

附錄、中英文對照表 中

痤瘡樣皮疹

文

輔助治療 白蛋白

醛固酮受體拮抗劑

美國癌症聯合委員會 美國甲狀腺協會

未分化型甲狀腺癌

血管張力素受體阻斷劑

血管張力素 II 型受體拮抗劑 血管張力素轉化酶抑制劑 抗血管生成劑 微粒體抗體

抗甲狀腺球蛋白抗體

抗血管內皮生長因子受體 阿托平

異型淋巴球血症

乙型交感神經受體阻斷劑 生化緩解

閉塞性細支氣管炎 降鈣素 结繭

惡性腫瘤趨使基因 癌胚抗原

幹細胞生長因子受體 重度肝功能不全 可待因 104

英

Acneiform eruption

文

英文縮寫

Adjuvant therapy Albumin

Aldosterone Antagonist

American Joint Committee on Cancer American Thyroid Association Anaplastic thyroid cancer

AJCC ATA

ATC

Angiotensin receptor blocker

ARB

Angiotensin-converting enzyme inhibitors

ACEI

Angiotensin II receptor blockers Antiangiogenics

Anti-microsomal antibody

Anti-thyroglobulin antibody Anti-VEGFR Atropine

Atypical lymphocytosis

β-adrenoceptor blockers

Biochemical complete remission Bronchiolitis obliterans

BCR

Calcitonin Callosity

Cancer driver genes

Carcinoembryonic antigen c-KIT

Child-Pugh C Codeine

CEA

中

用藥順服性

文

電腦斷層 完全緩解 禁忌症

冷凍治療

冷凝球蛋白血症腎絲球腎炎 第二型去碘酶

分化型甲狀腺癌

Compliance

英

文

Computed tomography Complete response Cryoablation

Cryoglobulinaemic glomerulonephritis De-iodinase II

Differentiated thyroid cancer

Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma

失能

Disabling

憩室炎

CT

Contraindication

瀰漫性硬化亞型 狄芬諾西萊

英文縮寫

DTC

Diphenoxylate Diverticulitis

藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀

Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms

DRESS

美國東岸癌症臨床研究合作組織

Eastern cooperative oncology group

ECOG

Epidermal growth factor receptor

EGFR

早期腫瘤快速縮小 體外放射線治療

表皮生長因子受體

家族性腺瘤性息肉病 疲憊感

手指指甲下線狀出血 氟化去氧葡萄糖

Early tumor shrinkage

External beam radiotherapy

Familial adenomatous polyposis Fatigue

Fingernail subungual splinter hemorrhages 18

F-fluorodeoxyglucose

局部結狀絲球硬化

Focal segmental glomerulo-sclerosis

濾泡形態的甲狀腺腫瘤

Follicular patterned neoplasm

濾泡細胞

濾泡變異型

超音波導引穿刺 甲狀腺濾泡癌 基因學

Follicular cell

Follicular variant

Fine needle aspiration

Follicular thyroid cancer Genetics

ETS

EBRT FAP

FDG

FSGS

FNA FTC

105

中英文對照表

中

基因組標誌

文

種系突變 腎絲球

腎絲球過濾屏障 手足皮膚反應 多種藥物治療 超敏反應 收案標準 缺失

疾病的進展和惡化迫在眉睫 複合體性腎絲球腎炎 樂衛瑪

利多卡因

單側葉狀切除 洛佩醯胺 核磁共振

甲狀腺髓質癌 黃體素藥物 整合分析 毫居里

微小變化腎病變 (；MCN) 絲裂原活化蛋白激酶 分子致病機制 丘疹性紅疹

單羧酸轉運器

多平台基因組分析

多重轉移性腫瘤病灶 近全切除術 106

英

Genomic hallmarks

文

英文縮寫

Germline mutations Glomerular

Glomerular filtration barrier Hand-foot skin reaction Heavily pretreated

GFB

Hypersensitivity reaction Inclusion criteria Indels

Imminently threatening disease

Immune complex glomerulo-nephritis Lenvatinib Lidocaine

Lobectomy

Loperamide

Magnetic resonance imaging Medullary thyroid cancer Megestrol acetate Meta-analysis Millicurie

Minimal change nephropathy

Mitogen-activated protein kinases Molecular pathogenesis Morbilliform eruption

Monocarboxylate transporter

Multiplatform genomic analyses Multiple metastasis lesion Near-total thyroidectomy

MRI

MTC

mCi

MCN

MAPKs

MCT8

中

文

英

文

美國國家綜合癌症網絡

National Comprehensive Cancer Network

腎素

Nephrin

前輔助性治療

神經激肽受體拮抗劑

非二羥基吡啶鈣離子通道阻斷劑 客觀治療反應率 溢流性

整體反應率 整體存活期

疾病惡化的速度 濾泡旁細胞 鄰近咽旁

病理性淋巴結 緩和性手術

甲狀腺乳突癌 部份緩解

肢端紅腫症

日常體能狀態

血小板衍生生長因子受體 分化不良型甲狀腺癌 正子攝影 腎後性

疾病惡化

疾病無惡化存活期 增生性腎絲球腎炎 致癌基因 完全切除

腫瘤射頻消融術

放射性碘 ( 碘 131)

Neoadjuvant therapy

英文縮寫 NCCN

Neurokinin-1, NK-1 receptor antagonists

Non-dihydropyridine calcium channel blockers Objective response rate

ORR

Overall response rate

ORR

Overflow

Overall survival

Pace of disease progression

OS

Parafollicular cell Para-pharyngeal

Pathological nodes Palliative surgery

Papillary thyroid cancer Partial response

Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome Performance status

Platelet-derived growth factor receptors Poorly differentiated thyroid cancer Positron emission tomography Postrenal

Progression

Progression-free survival

Proliferative glomerulonephritis

PTC

PS

PDGFR PET

PFS

Proto-oncogene R0 resection

Radiofrequency ablation Radioiodine (131 I )

RFA RAI

107

中英文對照表

中

放射性碘抗性

文

放射性碘難治分化型甲狀腺癌 復發

固體腫瘤的療效評價標準 維生素 A 酸受體

搶救性的治療方式 陰囊潰瘍破皮 次要終點

鈉碘轉運分子 蕾莎瓦

疾病穩定

史蒂文生強生症候群 口腔炎

舌骨下肌

全身性的治療 高細胞變異型

端粒酶逆轉錄酶 血栓微血管病變 甲狀腺窩

甲狀腺球蛋白

甲狀腺球蛋白倍增時間

促甲狀腺激素 ( 甲促素 ) 全靜脈營養

甲狀腺全切除術 毒性表皮壞死症 腎小管

血清素拮抗劑

酪胺酸激酶抑制劑

血管內皮生長因子受體 108

英

文

Radioiodine refractoriness

Radioiodine refractory differentiated thyroid cancer Recurrence

Response evaluation criteria in solid tumor Retinoic acid receptor

英文縮寫 rrDTC RECIST

Salvage therapy Scrotal erosion

Secondary endpoint

Sodium iodide symporter

NIS

Stevens-Johnson syndrome

SJS

Sorafenib

Stable disease Stomatitis

Strap muscles

Systemic therapy Tall cell variant

Telomerase Reverse Transcriptase Thrombotic microangiopathy Thyroid fossa

Thyroglobulin

Thyroglobulin doubling time

Thyroid-stimulating hormone

TERT TMA Tg

Tg-DT TSH

Total parenteral nutrition

TPN

Toxic epidermal necrolysis

TEN

Total thyroidectomy Tubular

Type three 5-hydroxytryptamine, 5-HT3 receptor antagonists

Tyrosine kinase inhibitor

Vascular endothelial growth factor

TKI

VEGFR

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