副甲狀腺新知專刊 by Endo 電子書上傳區

目錄 I.序........................................................社團法人中華民國內分泌學會理事長曾芬郁 II.引言.....................社團法人中華民國內分泌學會骨代謝症委員會主任委員蔡克嵩 1.副甲狀腺及鈣、磷代謝的生理學、胚胎學及基因調控施翔蓉/蔡克嵩............................................................................................................1 2.原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵吳婉禎/黃天祥............................................................................................................7

3.次發性副甲狀腺高能症：腎因、骨因及其他病症，以及臨床診斷方法王舒儀/杜思德..........................................................................................................18

4.副甲狀腺素之新測定法呂金盈、顏小妮/蔡克嵩...........................................................................................25

5.副甲狀腺疾病之定位檢查方法翁紹紋/王佩文..........................................................................................................35

6.多發性內分泌腫瘤(Multiple Endocrine Neoplasia)及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則杜業豐/歐弘毅..........................................................................................................44

7.副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀林軒維/陳涵栩..........................................................................................................64

8.副甲狀腺手術之新進展伍希元、施銘朗/黃士銘...........................................................................................83

9.副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則鄭世平/李建賢..........................................................................................................94

10.副甲狀腺相關胜肽(PTHrp)：生理及臨床黃兆山/陳思達.......................................................................................................103

11.血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症邱偉益/王治元........................................................................................................108

專有名詞中英文對照表........................................................................................113 編後語....................................................................................................................120

副甲狀腺新知目錄

序中華民國內分泌學會秉持聯繫國內外內分泌學相關機構或團體、促進內分泌學術發展及應用、強化國民健康之宗旨，依據所規畫的進度，每年出版不同主題的內分泌學新知手冊。2020年出版的「副甲狀腺新知」手冊，由蔡克嵩教授指導，邱偉益及王舒儀兩位副秘書長擔任執行編輯，以「副甲狀腺及鈣、磷代謝的生理學、胚胎學與基因調控」、「原發性副甲狀腺高能症」、「次發性副甲狀腺高能症」、「副甲狀腺素之新測定法」、「副甲狀腺疾病之定位檢查方法」、「多發性內分泌腫瘤及家族性副甲狀腺高能症」、「副甲狀腺低能症及低鈣血症」、「副甲狀腺手術之新進展」、「副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則」、「副甲狀腺相關胜肽」、「血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症」等章節，邀請施翔蓉醫師、吳婉禎醫師、王舒儀醫師、呂金盈醫師及顏小妮醫檢師、翁紹紋醫師、杜業豐醫師、林軒維醫師、伍希元醫師及施銘朗醫師、鄭世平醫師、黃兆山醫師、邱偉益醫師撰稿，並邀請蔡克嵩教授、黃天祥教授、杜思德院長、王佩文教授、歐弘毅教授、陳涵栩教授、黃士銘教授、李建賢教授、陳思達主任、王治元教授審稿，將副甲狀腺相關的生理、病理及臨床實務新知做了很好的整理與描述。本書文章及圖表內容完整、清晰、精彩、豐富，是很好的教學藍本，極具臨床參考價值。本書之完成，仰仗內分泌學界的群策群力以及不同科別專家的協助。謹此感謝蔡克嵩教授、參與撰寫及審稿的專家學者、邱偉益及王舒儀兩位執行編輯、秘書處同仁及美編的付出，讓本書順利出版。

社團法人中華民國內分泌學會理事長

副甲狀腺新知序

引言因人口老化以及健保的普及，副甲狀腺疾病的臨床圖譜一直在變動中。因原發性副甲狀腺高能症好發於老年人，且常見於骨鬆患者，除病患數目日漸增多之外，有許多是輕度高血鈣或甚至是正常血鈣的原發性副甲狀腺高能患者。另外一方面有許多過往較未被醫師們注意到的疾病，例如高尿鈣症，乳靡瀉，甚至輕度的維生素D缺乏，雖然血鈣正常，但血中副甲狀腺素濃度會升高，在臨床上可能造成診斷的挑戰。上述的的情況都值得內分泌科及其它醫師的注意與瞭解。本次中華民國內分泌學會更新「副甲狀腺新知」，除了討論上述的臨床議題，也介紹副甲狀腺疾病診斷及治療的各種面向，包括副甲狀腺素的臨床檢驗學，甲狀腺疾病的放射線及核醫診斷，及手術治療等等，都以最新發展的醫學證據為基，做詳盡的介紹。本人很榮幸得以收集各位學會成員著者的努力成果而彙編本手冊，希望學會同仁及醫界先進能繼續給我們建議與鼓勵。

骨代謝症委員會主任委員

副甲狀腺新知引言

副甲狀腺及鈣、磷代謝的生理學、胚胎學與基因調控臺大醫院內科部代謝內分泌科施翔蓉撰稿臺大醫學院名譽教授蔡克嵩審稿

一、副甲狀腺的胚胎學及基因調控胚胎發育時，副甲狀腺由第三與第四個咽囊(pharyngeal pouch)發育而成1。第三個咽囊遇到正在移動的甲狀腺原基(anlage)，甲狀腺原基帶著第三個咽囊發育出的副甲狀腺原基一起移動，此副甲狀腺原基最後會停在甲狀腺的lower pole成為下副甲狀腺(inferior parathyroid gland)1。第四個咽囊會繼第三個咽囊之後遇到正在移動的甲狀腺原基，此第四咽囊發育出的副甲狀腺原基也會跟著移動，最後停在甲狀腺upper pole成為上副甲狀腺(superior parathyroid gland) (圖1A和1B)1。副甲狀腺的生長發育受到很多基因調控，若這些基因發生異常就可能會產生先天性的副甲狀腺機能不足(圖一B)2。二、副甲狀腺素的生理作用副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH)由副甲狀腺的chief cell分泌，完整的PTH (intact PTH, iPTH) 是一個由84個胺基酸組成的直鏈胜肽，在血中半衰期只有幾分鐘3。PTH在調控身體鈣磷平衡中扮演很重要的角色。PTH能促進腎臟1α-hydroxylase (CYP27B1)酵素基因的轉錄，促使更多的較無活性的維生素D(25(OH)D)轉變為活性生素D(1,25(OH)2D)，進而增加鈣與磷在腸胃道的吸收。PTH在腎臟會促進鈣與鎂的吸收，並抑制磷與重碳酸鹽(bicarbonate)的吸收3。 (一) PTH在腎臟增加鈣的再吸收大部分在腎絲球被過濾掉的鈣會被腎小管再吸收2。大於65%的鈣會在近曲小管和近端垂直小管被動地經由細胞旁(paracellular)路徑被再吸收。其他約20%的鈣在亨利氏環皮質上升枝的厚段(cortical thick ascending limb (cTAL) of Henle ś loop)被再吸收，約10%的鈣在遠曲小管(distal convoluted tubule, DCT)和連接管(connecting tubule, CNT) 被再吸收2。在cTAL，鈣和鎂被動地經由細胞旁連接細胞的tight-junction protein，paracellin-1 ，又稱 claudin-16 ，被再吸收。鈣和鎂可以這樣被動地通過 paracellin-1再吸收回血液，主要是由於有lumen-positive transepithelial voltage gradient。這個gradient的形成是由於鈉、鉀和氯經由細胞在 lumen面的Na-K-Cl2運輸蛋白主動運輸至細胞內、鉀離子再經由ROMK通 1

副甲狀腺及鈣、磷代謝的生理學、胚胎學與基因調控

(A)

外胚層

中胚層舌

內胚層

Formen cecum 耳廓

淋巴組織頸部皮膚

扁桃腺

上副甲狀腺下副甲狀腺胸腺甲狀腺甲狀腺的移動

下副甲狀腺和胸腺的移動

Ultimopharyngeal body

上副甲狀腺的移動 Ultimopharyngeal bodies 的移動

(B)

Formen cecum

HOX15: PAX1, PAX3 PAX9, EYA1, HOXA3, SIX1, SOX3, GCM2, CRK1, and TBX1 and TBX2

舌 thyroglossal duct的路徑

咽 Pouch lV 副甲狀腺

甲狀腺

TTF-1

Pouch lll (Pouch lll)胸腺

TSHR TPO Tg

HOXB3 TTF-2 PAX8

HOXA3

圖一、副甲狀腺的胚胎發育。 A、胚胎第七週，甲狀腺、副甲狀腺和胸腺移動至頸部。 B、胚胎第二十週，甲狀腺、副甲狀腺已在頸部，圖中顯示與甲狀腺和副甲狀腺發育相關的基因1,2。施翔蓉醫師

道(renal outer medullary potassium channel)回到尿液中、而氯離子則透過位在基底外側膜(basalateral membrane)的氯離子通道被釋放到血液中2,3(圖二A)。PTH會刺激這個gradient的產生。鈣離子感知受體(calcium sensing receptor, CaSR)在cTAL有表現，高血鈣和高血鎂會刺激CaSR，CaSR會抑制Na-K-Cl2的再吸收，進而減少鈣離子再吸收。這使得血鈣也可以不須經由PTH，而直接去調控尿鈣的再吸收 2,3。 PTH對鈣離子再吸收的影響，主要發生在DCT和CNT。在此，PTH 刺激transcellular主動運輸，將鈣離子透過細胞膜上lumen面的TRPV5和 TRPV6選擇性通道傳送到細胞內；鈣離子與細胞內的calbindin-D28K蛋白結合後被傳輸到基底外側膜，由膜上的一個sodium-calcium exchanger (NCX1)和一個ATP啟動的鈣離子幫浦(PMCA)主動排出到血液中2,3(圖二 B)。PTH會增加TRPV5、calbindin-D28K、NCX1和PMCA的表現，使鈣離子再吸收增加4。 A

Cor�cal thick ascending limb (cTAL)

Paracellin

Ca++ Mg++

Cl-

Na* PTH1R

PTH

cAMP

Distal convoluted tubule (DCT)

Na-K-Cl2 tansporter

ROMK

Ca++

PTH1R

signals

PTH

Cl-

PMCA Ca++

NCX1

Na+ Ca++

TRPV5

Na+ Ca

Ca++

Calbindin-D28K Ca++

Blood

+ lumen-posi�ve transepithelial voltage gradient

Lumen

Blood

Lumen

圖二、鈣離子在腎臟的再吸收。 A、鈣在亨利氏環皮質上升枝的厚段(cortical thick ascending limb (cTAL of Henle ś loop)被再吸收。 B、鈣在遠曲小管(distal convoluted tubule, DCT)被再吸收3,4。 (二) PTH在腎臟抑制磷的再吸收

磷在腎臟的再吸收主要發生在近端腎小管(proximal renal tubules)，約回收80%在腎絲球被過濾的磷。另有一些磷酸在遠端腎小管被再吸收。總合起來，正常的腎小管磷酸再吸收率 (tubular reabsorption of phos3

副甲狀腺及鈣、磷代謝的生理學、胚胎學與基因調控

p h a t e, T R P) 約為 9 0 % 2 。再吸收主要經由細胞膜上的兩種鈉依賴性共同運輸體 (sodium-dependent cotransporters)，分別為NaPi-IIa和 NaPi-IIc。細胞膜上有PTH受體(PTH1R)，當PTH刺激PTH1R後，會使得細胞膜上的NaPi-IIa和NaPi-IIc減少，進而減少磷的再吸收。PTH也導致 cAMP形成增加並出現在尿液中，故尿中的cAMP量可反映PTH和PTH1R 在腎臟的功能活性3。 (三) PTH對骨的影響

PTH 會結合到 osteoblastic lineage( 圖三 A) 的細胞上的 PTH1R ，包括 osteoprogenitor cells、lining cells、immature osteoblasts、mature osteoblasts和osteocytes，也可以刺激產生很多細胞因子產生，使得mesenchymal stem cells 增生。這些結果會造成 o s t e o b l a s t 的分化和活性增加、及新的骨基質 (bone matrix)和礦物化的骨組織增加3。另一方面，PTH會促使osteoblast增加表現M-CSF (macrophage colony-stimulating factor)和 RANK ligand (receptor activator for nuclear factor κB ligand)、減少分泌OPG (osteoprotegerin) (圖三B)。M-CSF和RANK ligand會刺激osteoclast的生成和其活性，OPG會抑制RANK和RANK ligand的結合。因此，PTH也會促進骨的再吸收(resorption)，進而釋放鈣與磷到血液中2。綜合上述影響，PTH會刺激骨代謝，同時增加骨生成與再吸收，在不同情況下淨結果不同 2,3。例如副甲狀腺瘤患者持續曝露在高濃度的PTH中，骨再吸收較多。每日施打PTH治療骨質疏鬆的患者，血中PTH每日只有兩小時以內的陣發性上升，骨生成較多。 A

B Mesenchymal stem cell Stromal/osteoblast

PTH RANK ligand Chondeocyte Osteoprogenitor progenitor

Adipocyte progenitor

RANK Lining cell

Osteoblast

OPG

M-CSF

RANK Osteoclast precursor

Osteocyte

Pre-osteoblast

圖三、PTH對骨的影響。 A、Osteoblastic lineage。 B 、 P T H 使 o s t e o b l a s t 表現較多的 M-C S F 和 R A N K l i g a n d ，表現較少的 O P G 2。 M-C S F: m a c r o p h a g e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r. O P G: osteoprotegerin. RANK ligand: receptor activator for nuclear factor κ B ligand. 施翔蓉醫師

三、副甲狀腺素的分泌與調控副甲狀腺基因位在第十一對染色體，其轉譯產物為一115個胺基酸構成的 pre-pro-PTH，之後會被酵素分解為pro-PTH，之後再被分解為PTH (圖四)3。 PTH的製造主要是由細胞外液的鈣離子所調控。當鈣離子結合到鈣感知受體 CaSR時，副甲狀腺細胞內會產生一連串的訊息傳遞，去抑制PTH基因表現、促進PTH分解和抑制PTH分泌 (圖四)3。此調控呈現倒sigmoidal曲線(圖五)2。在一般正常情況時，鈣離子對PTH生成和分泌的抑制呈現幾近最大抑制的狀況，即副甲狀腺預備在隨時可應付鈣離子下降而增加分泌的狀態 2。磷酸、 1,25(OH)2D和纖維母細胞生長因子23 (fibroblast growth factor 23, FGF23)也會影響PTH的製造與分泌。高濃度的磷酸會作用在CaSR上，減低或抑制CaSR的活化，提高PTH的分泌。1,25(OH)2D會結合到維生素D受體 (vitamin D receptor, VDR) 上、抑制PTH基因表現。FGF23會與FGF受體1 (ﬁbroblast growth factor receptor 1, FGFR1)結合，然後結合到Klotho上，進而抑制PTH基因表現和 PTH分泌3。而高濃度PTH對血液中物質的影響呈升高血鈣、降低血磷、升高 1,25(OH)2D；反過來看，血鈣太高、血磷太低、1,25(OH)2D太高，都分別用不同的機轉抑制PTH分泌，如此可達到回饋性調控(圖六)。 PTH DNA

VDR

PTH mRNA

1,25(OH)2D FGFR1 Klotho

Pre Pro PTH

FGF23

Pro PTH PTH

c-fragment

CaSR Ca++ 圖四、在副甲狀腺細胞內，鈣離子 (C a ++) 、維生素 D(1,25(O H) 2D) 和纖維母細胞生長因子23 (fibroblast growth factor 23, FGF23)對副甲狀腺(PTH) 製造與分泌的影響3。CaSR: calcium sensing receptor，鈣感知受體。 FGFR1: ﬁbroblast growth factor receptor 1，FGF受體1。VDR: vitamin D receptor，維生素D受體。 5

副甲狀腺及鈣、磷代謝的生理學、胚胎學與基因調控

PTH secre�on, % of maximal

100 80 60 40 20 0 1.0 2.0 2+ [Ca ] mM

3.0

圖五、鈣離子對副甲狀腺素的調控曲線2。

PTH

Serum

1,25(OH)2D

圖六、副甲狀腺與血鈣(Ca)、血磷(P)、維生素D(1,25(OH)2D)之間的調控與回饋性調控。紅色實線箭頭：促使。紅色虛線箭頭：抑制。

參考文獻 1. Moore K , Persaud T.V.N., Torchia M. The Developing Human. llth ed. Edinburgh: Elsevier; 2020. 2. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of Mineral Metabolism In: Melmed S, Koenig R, Rosen C, Auchus R, Goldfine A, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. Philadelphia: Elsevier; 2019: 1196-1255. 3. Goltzman D. Physiology of Parathyroid Hormone. Endocrinology and metabolism clinics of North America 2018;47:743-58. 4. Lambers TT, Bindels RJM, Hoenderop JGJ. Coordinated control of renal Ca2+ Handling Kidney International 2006; 69:650-654.

施翔蓉醫師

原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵臺大醫院內科部代謝內分泌科吳婉禎撰稿臺大醫學院名譽教授黃天祥審稿

一、簡介原發性副甲狀腺高能症原發性副甲狀腺高能症是一種因副甲狀腺分泌過多的副甲狀腺素所引起的礦物質代謝紊亂疾病。異常活躍的副甲狀腺組織所造成的臨床後果通常是高鈣血症合併血清副甲狀腺素的濃度明顯升高至正常範圍以上或是在高鈣血症的情況下血清副甲狀腺素的濃度異常地在正常範圍內1。原發性副甲狀腺高能症最常見的病因是由單一副甲狀腺瘤引起的，佔約 80%；其次是由多個副甲狀腺增生引起的，佔約10-15%；多發性副甲狀腺瘤

佔約5 %；而副甲狀腺癌則少於1%。原發性副甲狀腺高能症的發生率估計為每10萬人中約0.4到82例2-4。女性和非裔美國人的發生率高於男性和其他種族群體2。研究報告顯示女性與男性發生比率約為3-4:15,6。原發性副甲狀腺高能症的發生率隨年齡增加而增加，儘管該疾病可以發生在任何年齡7，其中約有一半的原發性副甲狀腺高能症患者為停經後婦女，通常在停經後的頭十年被診斷。二、流行病狀況與臨床表徵在1930年代，Albright首先將原發性副甲狀腺高能症所引起的高鈣化狀態描述為骨骼和結石疾病8。在1970年代，由於尚未常規測量血清鈣濃度，原發性副甲狀腺高能症是一種少見且症狀性的疾病。當血清鈣濃度的測量成為常規生化檢驗後，原發性副甲狀腺高能症的臨床表現已發生變化。從以“結石、骨骼和腹痛呻吟＂為特徵的嚴重症狀性疾病，發展為通常無症狀且偶然發現的疾病，並且導致該疾病的發生率增加了五倍。原發性副甲狀腺高能症的典型診斷不再伴有明顯的骨骼和腎臟表現，但該疾病潛在併發的主要標的器官損傷仍舊是骨骼和腎臟9。 (一) 經典的(有症狀的)原發性副甲狀腺高能症

經典的原發性副甲狀腺高能症幾乎是在1970年代常規測量血清鈣濃度之前觀察到的疾病表現。它是一種有症狀的多系統疾病，所影響的標的器官主要在於骨骼、腎臟、胃腸道、神經與精神方面，以及造成死亡率增加10。常見的表現包括明顯的高鈣血症、囊性纖維性骨炎、腎結石、腎鈣化、多尿和多飲以及腎功能損害。其他臨床表徵包括厭食、便秘、消化性潰瘍和胰臟炎、肌肉無力、精神障礙以及疲勞或倦怠8,10。 7

原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵

囊狀纖維性骨炎是一種在常規骨骼X光片上可見的原發性副甲狀腺高能症所造成的病理性骨骼特徵。其特徵包括：頭骨有類似鹽粒與胡椒粉的去顆粒現象、遠端鎖骨變細、遠端指骨的骨膜下吸收、骨囊腫和棕色瘤。這些影像學特徵可能與骨折 ( 尤其是脊椎骨 ) 、骨骼畸形和骨骼疼痛有關8,10,11。原發性副甲狀腺高能症另一個受損的主要標器官是腎臟，可能有腎結石、腎鈣化和腎功能衰退的表現12,13。其他表徵包括：疲勞或倦怠；神經肌肉系統出現近端肌無力14；胃腸道系統可能容易出現厭食、便秘、消化性潰瘍和胰臟炎15；心血管系統常見表現為高血壓和加重動脈粥樣硬化性心臟病16；神經認知功能異常如焦慮、注意力不集中和認知能力下降等17,18。 (二) 無症狀的原發性副甲狀腺高能症

隨著生化檢驗技術進步與普及，原發性副甲狀腺高能症最常見的臨床表現已從有症狀的疾病變為無症狀的變異。「無症狀」表示為透過實驗室檢查診斷該疾病，但患者沒有表現明確的疾病表徵或是標的器官的損傷表現19。 1.生化特徵

無症狀的原發性副甲狀腺高能症患者是在常規生化檢查時發現血清鈣濃度過高，多數血清鈣濃度只是輕微升高，比正常上限高 1 mg/dL之內。而血清副甲狀腺素濃度經常在正常上限的兩倍以內。由於副甲狀腺素的降磷作用，血清磷酸鹽濃度通常在正常範圍的下半部，很少會出現非常低的血清磷酸鹽濃度。另外，血清鹼性磷酸酶的濃度上升，但通常保持在正常範圍內，反映出骨吸收和代償性造骨作用增加7。 2.骨骼表徵

儘管囊狀纖維性骨炎很少見，但仍可發現一些亞臨床骨骼疾病的證據。雙能X光骨密度儀報告證實皮質骨部位(如：前臂遠端三分之一)的骨密度會優先流失，相對地，鬆散骨部位(如：腰椎)的骨密度則影響較小 20。這種模式反映了副甲狀腺素對不同骨骼成分與部位有不同的骨代謝作用21。原發性副甲狀腺高能症患者中罹患骨質疏鬆症的盛行率為 3962.9%22-24，平均骨密度T值落在骨質減少的範圍內22,23。與一般族群一樣，原發性副甲狀腺高能症中骨質疏鬆症的危險因素包括年齡較大和體重較輕24。相較之下，維生素D缺乏對骨密度的影響較小，在吳婉禎醫師

低血清維生素D濃度的人的前臂遠端三分之一骨密度僅稍微降低，但是補充維生素D可能會改善骨密度，尤其是脊柱部分22,23,25。最近研究顯示，臨床無症狀的椎骨骨折是原發性副甲狀腺高能症的常見骨骼特徵，因此在2014年無症狀原發性副甲狀腺高能症的治療指南中建議進行椎骨骨折的篩查24,26。 3.腎臟表徵

主要腎臟表徵是高鈣尿症和腎結石症27，約10-20%患者有症狀性腎結石7,27。2014年無症狀原發性副甲狀腺高能症治療指南建議對無症狀腎結石病進行篩查，顯示盛行率實際上要高得多 24,26-28。腎結石的危險因素包括年齡較小和男性，而高鈣血症和高鈣尿症的程度、副甲狀腺素濃度和其他泌尿因子的相關性則較差27-30。關於腎鈣質沉積症的相關報告有限，如同多尿和多飲，都是無症狀的原發性副甲狀腺高能症較罕見的表徵27。而腎功能不全(估計腎絲球濾過率<60 mL/min/1.73m2)的盛行率低，約15-17%31-33。在 2014年的一項研究顯示：原發性副甲狀腺高能症的嚴重程度和曾有腎結石的病史都不是估計腎絲球濾過率降低的危險因素。相反的，傳統的危險因素，例如：年齡、高血壓、降壓藥的使用以及空腹血糖濃度，與較差的腎臟功能有關 32。一項縱向研究顯示在無症狀原發性副甲狀腺高能症的患者中，他們的腎功能在長期追蹤過程中保持穩定7,34。 4.神經與精神表徵

血清鈣和副甲狀腺素濃度升高可能會影響神經心理功能。鈣在調節突觸中神經傳遞物質的釋放中扮演關鍵角色，而高鈣血症可能會干擾該過程。而副甲狀腺素對血管的作用也可能透過改變腦血管功能而影響認知和情緒35-37。神經與精神表徵是經典的原發性副甲狀腺高能症的表現之一8,10，這些神經與精神表徵仍是現代無症狀原發性副甲狀腺高能症的一部分，它們背後的確切機制尚不清楚。但是在經典原發性副甲狀腺高能症中所觀察到的肌肉無力和萎縮則尚未見到。然而，許多研究顯示即使是「輕度原發性副甲狀腺高能症」 ( 血清鈣濃度 <12 mg/dL) 也與非特異性症狀相關，例如：抑鬱、焦慮、疲勞、生活品質下降、睡眠障礙和認知功能障礙。 5.心血管表徵

斯堪的納維亞半島的研究顯示中度至重度原發性副甲狀腺高能症患者的心血管死亡率增加 38。無症狀原發性副甲狀腺高能症患者 9

原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵

的相關研究有限，但一些研究顯示輕度高鈣血症患者的死亡率沒有增加39,40。已知高血壓與原發性副甲狀腺高能症有關，但副甲狀腺切除術無法逆轉高血壓 38。有些研究調查原發性副甲狀腺高能症中的亞臨床心血管表徵，包括：無症狀冠狀動脈疾病、瓣膜鈣化、左心室肥大、頸動脈疾病和血管硬度等的關聯性。原發性副甲狀腺高能症患者中有冠狀動脈疾病時，最有可能是因傳統的危險因素，而不是該疾病本身 41-43。在嚴重原發性副甲狀腺高能症可見的瓣膜鈣化，在輕度原發性副甲狀腺高能症患者中，瓣膜鈣化程度較對照組廣泛 44-46 ，與副甲狀腺素濃度升高相關，但副甲狀腺切除術無法逆轉46。而許多但並非全部研究顯示，左心室肥大與原發性副甲狀腺高能症相關。2015年的薈萃分析顯示副甲狀腺切除術與左心室質量下降有關，而且越高的血清副甲狀腺素濃度獲得更顯著的心血管益處47。關於原發性副甲狀腺高能症患者的血管內膜-中膜厚度是否增加的研究結果則不一致 48-52。多項研究顯示輕度原發性副甲狀腺高能症患者的血管硬化程度增加，與血清副甲狀腺素濃度有關，但副甲狀腺切除術是否可逆轉此影響的結果則不一致48,53-55。有鑑於相矛盾的數據，對於無症狀原發性副甲狀腺高能症患者，大多數專家不認為心血管疾病是副甲狀腺切除術的適應症26。 6.其他表徵

胃腸道症狀，如：胰臟炎和消化性潰瘍似乎並不是現代無症狀原發性副甲狀腺高能症的特徵。關於原發性副甲狀腺高能症與便秘的關係的研究結果並不一致56,57。患有乳糜瀉的患者罹患原發性副甲狀腺高能症的風險增加，這可能是由於慢性維生素D缺乏症引起的 58 。 (三) 正常血鈣的原發性副甲狀腺高能症

在 2000 年代初，原發性副甲狀腺高能症的臨床表現變異進一步擴大。報告指出有些患者的血清副甲狀腺素濃度持續偏高但血清鈣濃度持續在正常範圍內59-61。這些早期報告多來自轉診的醫學中心，在懷疑患有代謝性骨病的情況下，即使血清鈣在正常範圍內，而常規檢測血清副甲狀腺素的濃度所發現 59-61。在排除次發性造成副甲狀腺素濃度上升的原因，如：維生素 D 缺乏、吸收不良症候群、腎功能不全、原發性高鈣尿症、其他代謝性骨疾病、鋰鹽和環形利尿劑的使用，以及接受雙磷酸鹽

吳婉禎醫師

或denosumab單株抗體治療骨質疏鬆等62，就可以診斷為正常血鈣的原發性副甲狀腺高能症1。由於這類患者很多最初是因懷疑代謝性骨疾病而轉診接受檢查與評估被發現，與無症狀高鈣血性原發性副甲狀腺高能症患者相比，他們的標的器官損傷表徵較常見，後者通常是偶然發現的59。但是在未選擇的族群中，正常血鈣的原發性副甲狀腺高能症患者通常也是無症狀的63。因此正常血鈣的原發性副甲狀腺高能症患者，如同高鈣血性原發性副甲狀腺高能症患者，可能患有症狀性疾病或無症狀性疾病1。三、流行病狀況在北美洲（美國、加拿大），現今原發性副甲狀腺高能症的主要表現為「無症狀」疾病(>80%)59。「無症狀」是在1970年代和1980年代引入的，用以區別於經典的原發性副甲狀腺高能症。以美國為例，自1970年代初因為開始血清鈣濃度的常規檢查開始普及，導致原發性副甲狀腺高能症的發生率增加四到五倍，這幾乎完全可歸因於偶然發現且無症狀的原發性副甲狀腺高能症。這些無症狀原發性副甲狀腺高能症的高鈣血症通常不超過正常範圍上限的1 mg/dL，發生明顯的腎結石疾病不到20%，在影像上有明顯骨骼疾病的案例更少見1。在過去的70年中，少於2%患有囊狀纖維性骨炎，明顯的腎結石發生率從60%持續下降至小於20% 7,10,64。總體而言，在2008-2009年間，美國原發性副甲狀腺高能症的盛行率估計為0.86%4。歐洲與北美的流行病學相似，歐洲的原發性副甲狀腺高能症最常表現為「無症狀」疾病。在瑞典和丹麥，原發性副甲狀腺高能症的發生率似乎都在增加，這可能是因為血清鈣濃度檢查的使用增加65,66。關於拉丁美洲原發性副甲狀腺高能症的盛行率和臨床表現的相關報告互相矛盾。一項研究報告顯示約有一半的原發性副甲狀腺高能症患者為無症狀 67

，2013年的一項研究報告大多數原發性副甲狀腺高能症患者為無症狀68。然而，一份2015年報告指出超過50%的患者患有囊性纖維性骨炎或腎結石69，其他報告也證實腎結石的發生率超過40% 70,71，這種較嚴重的疾病形式在嚴重維生素D缺乏的地方更為普遍。在亞洲，與世界其他地區相比，原發性副甲狀腺高能症有較多的高鈣血症和標的器官損傷表現 72，然而，這種典型的表現也在發生變化。在中國北京，幾十年前原發性副甲狀腺高能症幾乎都是症狀性疾病 73。最近在上海和香港，以無症狀性疾病的表現持續增加 74-76。在其他亞洲國家如：印度、伊朗、巴基斯坦、沙烏地阿拉伯和泰國等，原發性副甲狀腺高能症仍然持續以

原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵

症狀性疾病的形式出現72,77-81。此外，原發性副甲狀腺高能症的盛行率似乎與表現性有關，意味著在盛行率較高的國家，原發性副甲狀腺高能症傾向於無症狀表現。四、總結原發性副甲狀腺高能症一種常見的內分泌疾病，其特徵在於高鈣血症和血清副甲狀腺素濃度升高或過高，現今主要是由生化檢驗數據異常而診斷。在過去的50年中，原發性副甲狀腺高能症的臨床特徵已從嚴重症狀性的疾病演變為幾乎無症狀的疾病。即使是所謂無症狀的疾病，仍有一些亞臨床性標的器官損傷的證據。可能會出現骨骼變化（由影像學檢查發現，如雙能X光骨密度儀），亞臨床表現可能包括骨質疏鬆症和高鈣尿症，以及臨床上無症狀的椎骨骨折和腎結石症。原發性副甲狀腺高能症的臨床表現變異進一步擴大至血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症，在排除造成副甲狀腺高能症的次發原因後，可診斷為血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症。但是相關自然史、手術的適應症和術後成效的研究數據有限。專有名詞中英文對照表 Bisphosphonate

雙磷酸鹽

Brown tumor

棕色瘤

Cancellous bone

鬆散骨

Celiac disease

乳糜瀉

Cortical bone

皮質骨

Degranulation

去顆粒

Dual-energy X-ray Absorptiometry (DXA)

雙能量X光吸光式測定儀

Estimated glomerular ﬁltration rate (eGFR)

估計腎絲球濾過率

Groans

腹痛呻吟

Hypercalcemia

高鈣血症

Hypercalciuira

高鈣尿症

Ionizing radiation

游離輻射

吳婉禎醫師

Malabsorption syndrome

吸收不良症候群

Meta-analysis

薈萃分析

Nephrocalcinosis

腎鈣質沉積症

Osteitis ﬁbrosa cystica

囊狀纖維性骨炎

Osteopenia

骨質減少

Osteoporosis

骨質疏鬆

Primary hyperparathyroidism

原發性副甲狀腺高能症

Salt-and-pepper

鹽粒與胡椒粉

Subperiosteal

骨膜下

參考文獻 1. Bilezikian JP, Bandeira L, Khan A, Cusano NE. Hyperparathyroidism. Lancet 2018;391:16878. 2. Ye h M W, I t u a r t e P H, Z h o u H C, e t a l. I n c i d e n c e a n d p r e v a l e n c e o f p r i m a r y hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:11229. 3. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester, Minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res 2006;21:171-7. 4. Press DM, Siperstein AE, Berber E, et al. The prevalence of undiagnosed and unrecognized primary hyperparathyroidism: a population-based analysis from the electronic medical record. Surgery 2013;154:1232-7; discussion 7-8. 5. Yu N, Donnan PT, Murphy MJ, Leese GP. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Tayside, Scotland, UK. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:485-93. 6. Gasser RW. Clinical aspects of primary hyperparathyroidism: clinical manifestations, diagnosis, and therapy. Wien Med Wochenschr 2013;163:397-402. 7. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med 1999;341:1249-55. 8. Albright F AJ, Bauer W. Hyperparathyroidism. J Am Med Assoc 1934;102. 9. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Endocrinol 2018;14:11525. 10. Cope O. The study of hyperparathyroidism at the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 1966;274:1174-82. 11. Bandeira F, Cusano NE, Silva BC, et al. Bone disease in primary hyperparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol 2014;58:553-61. 12. Lila AR, Sarathi V, Jagtap V, Bandgar T, Menon PS, Shah NS. Renal manifestations of primary

原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵

hyperparathyroidism. Indian J Endocrinol Metab 2012;16:258-62. 13. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3580-94. 14. Patten BM, Bilezikian JP, Mallette LE, Prince A, Engel WK, Aurbach GD. Neuromuscular disease in primary hyperparathyroidism. Ann Intern Med 1974;80:182-93. 15. Abboud B, Daher R, Boujaoude J. Digestive manifestations of parathyroid disorders. World J Gastroenterol 2011;17:4063-6. 16. Fitzpatrick LA, Bilezikian JP, Silverberg SJ. Parathyroid hormone and the cardiovascular system. Curr Osteoporos Rep 2008;6:77-83. 17. Walker MD, McMahon DJ, Inabnet WB, et al. Neuropsychological features in primary hyperparathyroidism: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1951-8. 18. Wa l k e r M D, R u b i n M, S i l v e r b e rg S J. N o n t r a d i t i o n a l m a n i f e s t a t i o n s o f p r i m a r y hyperparathyroidism. J Clin Densitom 2013;16:40-7. 19. Silverberg SJ, Walker MD, Bilezikian JP. Asymptomatic primary hyperparathyroidism. J Clin Densitom 2013;16:14-21. 20. Silverberg SJ, Shane E, de la Cruz L, et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1989;4:283-91. 21. Parisien M, Silverberg SJ, Shane E, et al. The histomorphometry of bone in primary hyperparathyroidism: preservation of cancellous bone structure. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:930-8. 22. Viccica G, Cetani F, Vignali E, Miccoli M, Marcocci C. Impact of vitamin D deﬁciency on the clinical and biochemical phenotype in women with sporadic primary hyperparathyroidism. Endocrine 2017;55:256-65. 23. Walker MD, Cong E, Lee JA, et al. Vitamin D in Primary Hyperparathyroidism: Effects on Clinical, Biochemical, and Densitometric Presentation. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:3443-51. 24. Cipriani C, Biamonte F, Costa AG, et al. Prevalence of kidney stones and vertebral fractures in primary hyperparathyroidism using imaging technology. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:1309-15. 25. Rolighed L, Rejnmark L, Sikjaer T, et al. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1072-80. 26. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3561-9. 27. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2377-85. 28. Cassibba S, Pellegrino M, Gianotti L, et al. Silent renal stones in primary hyperparathyroidism: prevalence and clinical features. Endocr Pract 2014;20:1137-42. 29. Odvina CV, Sakhaee K, Heller HJ, et al. Biochemical characterization of primary hyperparathyroidism with and without kidney stones. Urol Res 2007;35:123-8. 30. Berger AD, Wu W, Eisner BH, Cooperberg MR, Duh QY, Stoller ML. Patients with primary hyperparathyroidism--why do some form stones? J Urol 2009;181:2141-5. 31. Tassone F, Gianotti L, Emmolo I, Ghio M, Borretta G. Glomerular filtration rate and 吳婉禎醫師

32. 33. 34.

35. 36. 37. 38. 39. 40. 41.

42.

43.

44.

45. 46.

47.

48. 49.

parathyroid hormone secretion in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4458-61. Wa l k e r M D, N i c k o l a s T, K e p l e y A, e t a l. P r e d i c t o r s o f r e n a l f u n c t i o n i n p r i m a r y hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1885-92. Walker MD, Dempster DW, McMahon DJ, et al. Eﬀect of renal function on skeletal health in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1501-7. Rao DS, Wilson RJ, Kleerekoper M, Parfitt AM. Lack of biochemical progression or continuation of accelerated bone loss in mild asymptomatic primary hyperparathyroidism: evidence for biphasic disease course. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:1294-8. Ogino K, Burkhoff D, Bilezikian JP. The hemodynamic basis for the cardiac effects of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein. Endocrinology 1995;136:3024-30. Collip J.B. CEP. Further studies on the physiological action of a parathyroid hormone. J Biol Chem 1925;64. Walker MD, Silverberg SJ. Parathyroidectomy in asymptomatic primary hyperparathyroidism: improves “bones＂ but not “psychic moans＂. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1613-5. Walker MD, Silverberg SJ. Cardiovascular aspects of primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest 2008;31:925-31. Soreide JA, van Heerden JA, Grant CS, Yau Lo C, Schleck C, Ilstrup DM. Survival after surgical treatment for primary hyperparathyroidism. Surgery 1997;122:1117-23. We r m e r s R A, K h o s l a S, A t k i n s o n E J, e t a l. S u r v i v a l a f t e r t h e d i a g n o s i s o f hyperparathyroidism: a population-based study. Am J Med 1998;104:115-22. Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, Christiansen P, Blichert-Toft M, Mosekilde L. Cardiovascular events before and after surgery for primary hyperparathyroidism. World J Surg 2003;27:216-22. Streeten EA, Munir K, Hines S, et al. Coronary artery calcification in patients with primary hyperparathyroidism in comparison with control subjects from the multi-ethnic study of atherosclerosis. Endocr Pract 2008;14:155-61. Kepez A, Harmanci A, Hazirolan T, et al. Evaluation of subclinical coronary atherosclerosis in mild asymptomatic primary hyperparathyroidism patients. Int J Cardiovasc Imaging 2009;25:187-93. Stefenelli T, Mayr H, Bergler-Klein J, Globits S, Woloszczuk W, Niederle B. Primary hyperparathyroidism: incidence of cardiac abnormalities and partial reversibility after successful parathyroidectomy. Am J Med 1993;95:197-202. Iwata S, Walker MD, Di Tullio MR, et al. Aortic valve calcification in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:132-7. Walker MD, Rundek T, Homma S, et al. Effect of parathyroidectomy on subclinical cardiovascular disease in mild primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol 2012;167:27785. McMahon DJ, Carrelli A, Palmeri N, et al. Eﬀect of Parathyroidectomy Upon Left Ventricular Mass in Primary Hyperparathyroidism: A Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:4399-407. Walker MD, Fleischer J, Rundek T, et al. Carotid vascular abnormalities in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3849-56. Kosch M, Hausberg M, Vormbrock K, Kisters K, Rahn KH, Barenbrock M. Studies on flow-

原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵

50. 51.

52.

53. 54. 55. 56. 57. 58.

59.

60.

61.

62.

63. 64. 65. 66. 67.

mediated vasodilation and intima-media thickness of the brachial artery in patients with primary hyperparathyroidism. Am J Hypertens 2000;13:759-64. Nilsson IL, Aberg J, Rastad J, Lind L. Endothelial vasodilatory dysfunction in primary hyperparathyroidism is reversed after parathyroidectomy. Surgery 1999;126:1049-55. Lumachi F, Ermani M, Frego M, et al. Intima-media thickness measurement of the carotid artery in patients with primary hyperparathyroidism. A prospective case-control study and long-term follow-up. In Vivo 2006;20:887-90. Fallo F, Camporese G, Capitelli E, Andreozzi GM, Mantero F, Lumachi F. Ultrasound evaluation of carotid artery in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2096-9. Rosa J, Raska I, Jr., Wichterle D, et al. Pulse wave velocity in primary hyperparathyroidism and effect of surgical therapy. Hypertens Res 2011;34:296-300. Schillaci G, Pucci G, Pirro M, et al. Large-artery stiffness: a reversible marker of cardiovascular risk in primary hyperparathyroidism. Atherosclerosis 2011;218:96-101. Rubin MR, Maurer MS, McMahon DJ, Bilezikian JP, Silverberg SJ. Arterial stiffness in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3326-30. Ragno A, Pepe J, Badiali D, et al. Chronic constipation in hypercalcemic patients with primary hyperparathyroidism. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012;16:884-9. Pepe J, Badiali D, Biviano I, et al. The effect of parathyroidectomy on chronic constipation in patients affected by primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Metab 2013;31:690-4. Ludvigsson JF, Kampe O, Lebwohl B, Green PH, Silverberg SJ, Ekbom A. Primary hyperparathyroidism and celiac disease: a population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:897-904. Lowe H, McMahon DJ, Rubin MR, Bilezikian JP, Silverberg SJ. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: further characterization of a new clinical phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3001-5. Amaral LM, Queiroz DC, Marques TF, Mendes M, Bandeira F. Normocalcemic versus Hypercalcemic Primary Hyperparathyroidism: More Stone than Bone? J Osteoporos 2012;2012:128352. Charopoulos I, Tournis S, Trovas G, et al. Effect of primary hyperparathyroidism on volumetric bone mineral density and bone geometry assessed by peripheral quantitative computed tomography in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1748-53. Nakamura Y, Kamimura M, Ikegami S, et al. Changes in serum vitamin D and PTH values using denosumab with or without bisphosphonate pre-treatment in osteoporotic patients: a short-term study. BMC Endocr Disord 2015;15:81. Cusano NE, Silverberg SJ, Bilezikian JP. Normocalcemic primary hyperparathyroidism. J Clin Densitom 2013;16:33-9. Mallette LE, Bilezikian JP, Heath DA, Aurbach GD. Primary hyperparathyroidism: clinical and biochemical features. Medicine (Baltimore) 1974;53:127-46. Abood A, Vestergaard P. Increasing incidence of primary hyperparathyroidism in Denmark. Dan Med J 2013;60:A4567. Dalemo S, Hjerpe P, Bostrom Bengtsson K. Diagnosis of patients with raised serum calcium level in primary care, Sweden. Scand J Prim Health Care 2006;24:160-5. Bandeira F, Griz L, Caldas G, Bandeira C, Freese E. From mild to severe primary 吳婉禎醫師

68.

69. 70.

71. 72.

73. 74.

75. 76.

77.

78. 79.

80. 81.

hyperparathyroidism: The Brazilian experience. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006;50:65763. Eufrazino C, Veras A, Bandeira F. Epidemiology of Primary Hyperparathyroidism and its Non-classical Manifestations in the City of Recife, Brazil. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2013;6:69-74. Bandeira F, Cassibba S. Hyperparathyroidism and Bone Health. Curr Rheumatol Rep 2015;17:48. Oliveira UE, Ohe MN, Santos RO, et al. Analysis of the diagnostic presentation profile, parathyroidectomy indication and bone mineral density follow-up of Brazilian patients with primary hyperparathyroidism. Braz J Med Biol Res 2007;40:519-26. Spivacow FR, Martinez C, Polonsky A. Primary hyperparathyroidism: postoperative longterm evolution. Medicina (B Aires) 2010;70:408-14. P r a d e e p P V, J a y a s h r e e B, M i s h r a A, M i s h r a S K. S y s t e m a t i c r e v i e w o f p r i m a r y hyperparathyroidism in India: the past, present, and the future trends. Int J Endocrinol 2011;2011:921814. Bilezikian JP, Meng X, Shi Y, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism in women: a tale of two cities--New York and Beijing. Int J Fertil Womens Med 2000;45:158-65. Zhao L, Liu JM, He XY, et al. The changing clinical patterns of primary hyperparathyroidism in Chinese patients: data from 2000 to 2010 in a single clinical center. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:721-8. Liu JM, Cusano NE, Silva BC, et al. Primary Hyperparathyroidism: A Tale of Two Cities Revisited - New York and Shanghai. Bone Res 2013;1:162-9. Lo CY, Chan WF, Kung AW, Lam KY, Tam SC, Lam KS. Surgical treatment for primary hyperparathyroidism in Hong Kong: changes in clinical pattern over 3 decades. Arch Surg 2004;139:77-82; discussion Gopal RA, Acharya SV, Bandgar T, Menon PS, Dalvi AN, Shah NS. Clinical profile of primary hyperparathyroidism from western India: a single center experience. J Postgrad Med 2010;56:79-84. Malabu UH, Founda MA. Primary hyperparathyroidism in Saudi Arabia: a review of 46 cases. Med J Malaysia 2007;62:394-7. Prasarttong-Osoth P, Wathanaoran P, Imruetaicharoenchoke W, Rojananin S. Primary hyperparathyroidism: 11-year experience in a single institute in Thailand. Int J Endocrinol 2012;2012:952426. Hamidi S, Soltani A, Hedayat A, Kamalian N. Primary hyperparathyroidism: a review of 177 cases. Med Sci Monit 2006;12:CR86-9. Biyabani SR, Talati J. Bone and renal stone disease in patients operated for primary hyperparathyroidism in Pakistan: is the pattern of disease diﬀerent from the west? J Pak Med Assoc 1999;49:194-8.

原發性副甲狀腺高能症：一直在改變的流行病狀況及臨床表徵

次發性副甲狀腺高能症：腎因、骨因及其他病症，以及臨床診斷方法彰化基督教醫院內分泌新陳代謝科王舒儀撰稿彰基體系國際糖尿病代謝及慢病康復e院院長杜思德審稿

副甲狀腺素(PTH)是體內調節鈣、磷、維生素D及骨細胞活性重要的荷爾蒙，副甲狀腺有鈣離子感知受體 (calcium-sensing receptor, CaSR)、維生素D受體(VDR)。血液中鈣濃度可透過CaSR來調控副甲狀腺的分泌和增生。當鈣離子濃度下降，副甲狀腺會受到刺激而增加PTH的分泌。PTH作用在骨骼會刺激鈣、磷的釋出，作用於腎臟會增加遠端腎小管對鈣的再吸收，抑制近端腎小管對磷酸鹽的再吸收，增加尿中磷酸鹽的排出，並且會促進25-羥維生素D 在腎臟經1-羥化作用 (1α-hydroxylase)轉化為1,25-二羥維生素D，間接促進腸道鈣、磷的吸收功能。副甲狀腺高能症有三類: 原發性(primary)，次發性(secondary)，及三級性 (tertiary)。次發性副甲狀腺高能症是由於低血鈣時，會刺激副甲狀腺增生，進而分泌過多PTH。如進一步惡化，副甲狀腺增生組織會轉變成能自主分泌 PTH的腫瘤，則成為三級性副甲狀腺高能症。 (生化差異如表一)

檢查項目 PTH 鈣磷維生素D

表一副甲狀腺高能症生化差異原發性副甲狀腺次發性副甲狀腺三級性副甲狀腺高能症(Primary) 高能症(Secondary) 高能症(Tertiary) ↑ ↑ ↑↑↑ ↑ ↓/ N ↑ ↓ ↑/ N ↑ N /↓ ↓↓↓ ↓

一、次發性副甲狀腺高能症 (SHPT) 致病原因可依原因分為 (1) 慢性腎衰竭導致的次發性或三級性副甲狀腺高能症。 (2)非腎臟生理來源，包括鈣攝取不足、腸道鈣質吸收減少、維生素D攝取不足或吸收不良、高鈣尿症。這是人體為了保持體內正常血鈣產生的反應。常見原因條列如下： (一) 慢性腎衰竭 : 最常引起次發性副甲狀腺高能症的原因。 (二) 維生素Ｄ缺乏症: PTH濃度在25-OH Vit D 血清濃度低於30 ng/ml開始

上升1，至於活化鈣質吸收的25-OH Vit D閾值濃度，一般相信介於 20到30 ng/ml。王舒儀醫師

(三) 減肥手術: 病態肥胖患者中SHPT的患病率較高，這與維生素D缺乏

症有關。一篇收治了 1470 個接受減肥手術的肥胖患者研究報告顯示，手術前SHPT的患病率為21.0 ％，隨著減肥手術後的時間而持續增加，術後1年SHPT的發生率增加到35.4％，而術後5年則增加到 63.3％。尤其是在接受胃繞道術的患者2。 (四) 吸收不良: 如慢性胰臟炎、Cystic fibrosis、短腸症、Celiac disease、 Crohn ś disease 等疾病，可能導致脂溶性維生素D吸收不良，進而引

起低血鈣和副甲狀腺高能。 (五) 藥物引起，包括鋰鹽、利尿劑 ( thiazide 、furosemide)、抗癲癇藥

物、雙磷酸鹽類藥物。 1. 鋰鹽使用: 鋰鹽治療會刺激PTH的釋放，增加腎鈣的再吸收，活

性維生素 D3 合成增加，腸道和骨骼鈣吸收增加，導致高鈣血症 3 。一篇統合分析顯示，鋰鹽使用會增加10%血鈣及PTH 濃度4。 (六) 其他罕見疾病包括性聯遺傳型低磷酸鹽佝僂症 ( X - l i n k e d Hypophosphatemic Rickets)，成人發作型低磷酸鹽佝僂症(adultonset hypophosphatemic rickets) , 腫瘤性骨軟化症 (oncogenic osteomalacia) 。這些慢性病需要高劑量磷酸鹽治療來增加血磷濃

度，血磷增加會暫時性降低血中游離鈣，導致活性維生素D3生成減少，進而刺激副甲狀腺分泌PTH 5。二、次發性副甲狀腺高能症致病機轉(圖一) 慢性腎臟病

1,25(OH)2D3 減少

血磷增加

低血鈣

副甲狀腺素增加

維生素 D 受體減少

鈣離子感知受體減少

圖一、次發性副甲狀腺高能症致病機轉 19

次發性副甲狀腺高能症：腎因、骨因及其他病症，以及臨床診斷方法

(一) 慢性腎衰竭：腎衰竭會導致腎臟對磷的過濾率與排出率減少，導致

高血磷，高血磷可以直接刺激副甲狀腺增生與分泌，在腎衰竭的動物實驗中使用限磷飲食可以減少PTH之mRNA。另外，1,25-二羥維生素D (calcitriol) 在腎絲球過濾率小於40 ml/min 時生成量開始減少，原因除了合成calcitriol功能的腎元減少外，還包括高血磷對於 calcitriol 的合成抑制6。因維生素D可增加腸道磷的吸收，故維生素 D減少可視為高血磷的一種調適反應。 (二) 低血鈣及鈣離子感知受體 (CaSR): 血液中鈣濃度可透過CaSR來調控

副甲狀腺的分泌和增生，低血鈣可促進PTH 的分泌。 (三) 維生素D減少 1. 維生素 D 會幫助腸道鈣質吸收及自骨頭釋放，維生素 D 缺乏會促

成低血鈣，進而刺激副甲狀腺分泌PTH。 2. 維生素D直接作用於維生素D受體，抑制PTH基因的轉錄。維生素 D減少時會增加PTH 合成。 3. 維生素 D減少時會促進副甲狀腺主細胞 (chief cells) 的增生和結

節。 (四) 纖維母細胞生長因子23 (FGF-23)增加: FGF-23是一種排尿磷荷爾蒙 (phosphaturic hormone)，是由成骨細胞(osteoblast)所分泌，當體內磷

酸鹽堆積、PTH上升、或是活性維生素D3增加時，會促進FGF-23的分泌。FGF-23會在共同受體klotho的協助下調節腎小管的鈉-磷酸鹽共轉運蛋白(sodium-phosphate cotransporter)，降低磷的再吸收，增加磷酸鹽由尿液排泄。FGF-23會抑制近端腎小管1α-hydroxylase 的表現，因而抑制活性維生素D3的合成，另外，FGF-23會促進24-α hydroxylase的表現，使活性維生素1, 25(OH)2D3轉變成沒有活性的1, 24, 25(OH)D3進而被分解掉，因此降低血中的活性維生素D濃度，會

使PTH製造及分泌增加7。在副甲狀腺，FGF-23與Klotho 共同作用會抑制PTH的分泌。三、次發性副甲狀腺高能症造成的健康危害 (一) 高周轉性骨病變: 過量的副甲狀腺會使成骨細胞和蝕骨細胞增加，

骨質吸收異常，骨髓間質細胞可能轉化成纖維組織，骨質密度與強度不佳，甚至造成囊狀纖維性骨炎(osteotitis ﬁbrosa cystica)，骨折風險增高。

王舒儀醫師

(二) 死亡風險: PTH 濃度與死亡率及心血管疾病成正相關，SHPT被視為

透析病人心血管疾病及死亡的一個重要危險因子。在一些觀察性研究發現，治療SHPT可以改善預後8，可能的原因是改善了骨頭的強度、減少骨折機會，並且減緩了血管鈣化的進展。 (三) 肌肉萎縮、肌無力: 很多末期腎病變的患者會有脂肪組織與肌肉減

少的情形，機轉尚不明確，可能與PTH/PTHrP相關9。 (四) 腎性貧血: 嚴重SHPT會導致骨髓纖維化，減少紅血球生成，PTH會

加劇已經減少的EPO製造，可能會增加紅血球的脆弱性，減少紅血球的壽命10。數個觀察性研究顯示，治療SHPT 可以改善腎性貧血狀況。 (五) 免疫功能失調: 淋巴球及嗜中性顆粒白血球表現有PTH/PTHrP接受

體，PTH濃度提高時可能會引起免疫功能失調 11。有些研究顯示，治療SHPT和感染疾病造成的死亡率減少相關12。 (六) 左心室肥大: 動物研究顯示PTH會直接促使心肌細胞肥厚13，數個研

究顯示，SHPT接受副甲狀手術後可延緩或改善左心室肥大情況。

(七) 高尿酸血症: PTH 會透過調降ABCG2尿酸轉運蛋白來減少腸道和腎

臟對於尿酸鹽排泄，進而引起高尿酸15。四、腎性次發性副甲狀腺高能症的治療目標16 「腎臟病全球改善預後治療指引」（KDIGO guideline, 2009）建議，成人 CKD 達第 3 期以上，須定期檢測血清鈣、磷、PTH值來評估 CKD 礦物質及骨病變。檢測須依據 CKD 程度及其進展、生化異常、使用治療藥物等來調整追蹤頻率。治療時需根據血中鈣、磷、鈣磷乘積、維生素 D、PTH濃度，給予不同的處置。台灣慢性腎臟病臨床診療指引(2015) 建議成人檢測血清生化值、PTH之頻率與治療目標如表二、表三。表二成人檢測血清生化值之頻率血清鈣、磷

血清副甲狀腺素PTH

CKD 第3期

每6-12個月

依據基礎值及CKD進展情形

CKD 第4期

每3-6個月

每6-12個月

CKD 第5期(包括透析)

每1-3個月

每3-6個月

資料來源: 2015台灣慢性腎臟病臨床診療指引 21

次發性副甲狀腺高能症：腎因、骨因及其他病症，以及臨床診斷方法

表三副甲狀腺、鈣、磷及鈣磷乘積治療目標檢查項目

KDOQI 指引

KDIGO指引(建議等級)

iPTH (pg/mL)

150-300

建議維持在正常範圍的2-9倍 (2C)

鈣(mg/dL)

8.4-9.5

建議維持在正常範圍 (2D)

磷(mg/dL)

3.5-5.5

建議降低以趨近於標準 (2C)

鈣磷乘積(mg2/dL2)

<55

臨床實務上無建議 (N/A) 資料來源: 2015台灣慢性腎臟病臨床診療指引

五、腎性次發性副甲狀腺高能症的治療方法17 (一) 飲食控制: 當血磷或PTH濃度開始上升時，應開始限制食物中磷的

攝取 ( 800-1000 毫克/每天) (二) 磷結合藥物 (三) 維生素D治療 (四) 擬鈣劑 (五) 酒精注射治療: 在超音波導引下，利用酒精注射於副甲狀腺導致凝

固性壞死，使 PTH 下降。 (六) 副甲狀腺手術

隨著腎臟功能的惡化，鈣、磷、PTH、維生素D的平衡失調，會造成慢性腎臟病患的罹病率與死亡率增加。次發性副甲狀腺高能症是慢性腎衰竭很常見的一種併發症。越來越多的證據顯示PTH對於身體除了骨骼外仍有很多危害，近年來許多藥物及手術的進展，能有效控制SHPT，減少腎臟骨病變及改善預後。但仍有一部分人無法獲得很好的控制，預防 SHPT仍是最好的治療。專有名詞對照表 1,25(OH)2D

1,25-二羥維生素D

1α-hydroxylase

1-羥化作用

25-hydroxy vitamin D

25-羥維生素D

Calcium-sensing receptors

鈣離子感知受體

Chronic renal failure

慢性腎功能衰竭王舒儀醫師

Fibroblast growth factor-23

纖維母細胞生長因子23

Parathyroid hormone

副甲狀腺素

Secondary hyperparathyroidism

次發性副甲狀腺高能症

Vitamin D receptor

維生素D受體

參考文獻 1. Steingrimsdottir L, Gunnarsson O, Indridason OS.et al. Relationship between serum parathyroid hormone levels, vitamin D sufficiency, and calcium intake. JAMA 2005; 294:2336-41. 2. Wei, JH., Lee, WJ., Chong, K. et al. High Incidence of Secondary Hyperparathyroidism in Bariatric Patients: Comparing Diﬀerent Procedures. OBES SURG 2018; 28:798. 3. Hanna RM, Hasnain H, Sangalang MD.et al. Three Patients with Lithium-Associated Hyperparathyroidism: Literature Review Regarding Medical and Surgical Management. Case Rep Nehrol Dial 2019; 9:108-118. 4. Gitlin M1. Lithium side effects and toxicity: prevalence and management strategies. Int J Bipolar Disord 2016;4(1):27. 5. Sophie A Jamal, Paul D. Miller. Secondary and tertiary hyperparathyroidism. Journal of Clinical Densitometry 2013; 16:64-68. 6. Goodman WG, Quarles LD. Development and progression of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease: lesson from molecular genetics. J Kidney Int 2008; 74:276-288. 7. Shimada T, Hasegawa H. Yamazaki Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004; 19:429-435. 8. Ivarsson KM, Akaberi S, Isakasson E, et al. The fffect of parathyroidectomy on patient survival in secondary hyperparathyroidism. Nephro Dial Transplant 2015; 30:2027-33. 9. Kir S, Komaba H, Garcia AP, et al. PTH/PTHrP receptor mediates cachexia in models of kidney failure and cancer. Cell Metabo 2016; 23:315-23. 10. Brancaccio D, Cozzolino M, Gallieni M. Hyperparathyroidism and anemia in uremic subjects: a combined therapeutic approach. J Am Soc Nephrol 2004;15: S21-4. 11. Geara As, Castellanos MR, Bassil C, et al. Effects of parathyroid hormone on immune function. Clin Dev Immunol 2010; 2010:418. 12. Komaba H. Taniguchi M, Wada A, et al. Parathyroidectomy and survival among Japanese Hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2015; 88:350-9. 13. Custodio Mr, Koike MK, Neves KR, et al. Parathyroid hormone and phosphorus overload in uremia: impact on cardiovascular system.Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1437-45. 14. Drueke T, Faucher M, Fleury J, et al. Eﬀect of parathyroidectomy of left ventricular function in hemodialysis patients. Lancet 1980; 1:112-4. 15. Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K et al. Down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2017; 91(3):658-70. 16. Hirotaka Komaba, Takatoshi Kakuta, Masafumi Fukagawa. Management of secondary hyperparathyroidism: how and why?. Clin Exp Nephro 2017;21: S37-45. 17. Shih-Ping Cheng, Tsen-Long Yang, Jie-Jen Lee et al. Pathophysiology and management of

次發性副甲狀腺高能症：腎因、骨因及其他病症，以及臨床診斷方法

renal hyperparathyroidism. J Intern Med Taiwan 2009; 20:30-35. 18. 台灣慢性腎臟病臨床診療指引，許志成主編 (2015) 。財團法人國家衛生研究院、台灣腎臟醫學會 http://www.nhri.org.tw

王舒儀醫師

副甲狀腺素之新測定法臺大醫院內科部代謝內分泌科呂金盈臺大醫院檢驗醫學部顏小妮撰稿臺大醫學院名譽教授蔡克嵩審稿

副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH)由位在甲狀腺後方四個副甲狀腺結節性結構所分泌，是一個具有84個胺基酸(amino acids)、分子量9,500道爾頓 (Dalton)的胜肽荷爾蒙(peptide hormone)，對於體內骨代謝及鈣離子的恆定狀態的調節，扮演關鍵的重要角色1。舉凡原發性副甲狀腺高能症(primary hyperparathyroidism)造成骨質吸收(bone resorption)、高血鈣(hypercalcemia)及低血磷(hypophosphatemia)，副甲狀腺低能症(hypoparathyroidism)造成無動態骨病 (adynamic bone disease)、低血鈣(hypocalcemia)及高血磷(hyperphosphatemia)，以及慢性腎臟疾病(chronic kidney disease)引起的次發性副甲狀腺高能症(secondary hyperparathyroidism)及腎性骨病變(renal osteodystrophy)，副甲狀腺素的濃度檢測，對於這些相關疾病的診斷及治療過程的療效評估與追蹤，都極為重要2。副甲狀腺素的生物活性，來自於其N端與其作用標的副甲狀腺受體結合3。位於中間及C端的7-84胺基酸片段 (PTH 7-84)，甚至可能抑制副甲狀腺素受體，導致與完整的副甲狀腺素相反的作用4。正常人體血液循環中有數種不同的副甲狀腺素N端及C端片段，如何準確量測1-84全長的副甲狀腺素，並避開量測到不具活性的其他片段，是臨床實驗室關心的重點5。而正確定量不同的副甲狀腺素片段，可能對不同疾病的診斷及預後會有很大的影響。臨床上，採檢及儲存的條件，以及不同的檢測方式，都可能影響副甲狀腺素檢驗的正確性2。第一代免疫法，也就是放射免疫分析(radioimmunoassay, RIA)，其使用的抗體量測的是副甲狀腺素中間及C端片段(c-terminal PTH, c-PTH)，可能受到不具活性片段干擾影響正確性，目前已經被淘汰。排除使用放射免疫分析的第一代免疫法，目前臨床實驗室有兩種檢測副甲狀腺素的方式：第二代免疫法檢測到的稱為完整副甲狀腺素(intact PTH，i-PTH)，曾經被認為只量測到真正具有活性的副甲狀腺素，後來則發現還是會測到7-84胺基酸片段；第三代免疫法檢測到的則是確定含有N端的全副甲狀腺素(whole PTH，w-PTH) (圖一)。其中，第二代免疫法i-PTH是目前的標準檢驗，幾乎所有的臨床實驗室目前皆採取此種檢驗方式。然而在實際應用上，特別是慢性腎臟衰竭的副甲狀腺功能檢測，第二代檢驗卻還是有很多的限制，包括會量測到不具活性的7-84胺基酸片段，以及其他存在於血液循環卻不具活性的片段。以下針對這些檢驗方式臨床意義、前置作業、現行方式及未來展望進行探討。 25

副甲狀腺素之新測定法

圖一、副甲狀腺素免疫測定法第一代副甲狀腺素測定法多株抗體針對中間以及C端放射免疫分析法(C-terminal PTH) 1

84 C

26-32

37-42

兩個單株抗體，針對兩個特定區域第二代副甲狀腺素測定法(完整副甲狀腺素intact PTH)

1-84 1-5

一個多株抗體直接針對1-84胺基酸，或兩個單株抗體直接針對N端的第1至第5個胺基酸以及C端區域第54至第59個胺基酸

54-59

第三代副甲狀腺素測定法(全副甲狀腺素whole PTH)

第一代放射免疫分析法(radioimmunoassay, RIA)測定中間及C端片段，可能受到不具活性片段干擾影響正確性，目前已經被淘汰。第二代免疫分析法利用兩個抗體，同時針對較靠近N端及C端區域，較具特異性，但在慢性腎臟疾病患者仍可能受7-84片段干擾。第三代免疫分析針對N端1-5胺基酸，理論上可以完全地避開7-84片段干擾，真正測量到臨床具有活性的副甲狀腺素。

一、副甲狀腺素臨床意義 (一)、副甲狀腺素生理

副甲狀腺素的分泌，主要受到血液游離鈣離子濃度的調控。當血液循環中游離鈣濃度降低時，副甲狀腺細胞膜表面的鈣離子感知受體(calcium sensing receptor, CaSR)，會受到刺激而活化，啟動一連串訊息傳遞因子，導致副

甲狀腺素的合成與分泌 6。副甲狀腺素會與其受體結合，促進鈣自骨頭吸收釋放至血液，同時促進腎臟的腎小管對鈣的再吸收(renal tubular reabsorption) 回血液，提升血中鈣離子的濃度。副甲狀腺素也會促進腎臟活化維生素D，透過對腎臟1α-hydroxylase活化，使25(OH)vitamin D3轉變為真正具有活性的 1,25(OH)2 vitamin D3。活化的維生素D，可以促進腸道鈣吸收，從而使血鈣濃度更進一步提高7。 1.副甲狀腺季節變動

維生素D的濃度與副甲狀腺素濃度呈現負相關。夏季紫外線強，人體維生素D的濃度最高，而副甲狀腺素濃度則在此季節達到最低8, 9。不僅健康孩呂金盈醫師

童與成人有此現象，在原發性副甲狀腺高能症的族群，也有類似的發現。在一群原發性副甲狀腺高能症患者，研究者發現他們在夏季的維生素D的濃度要高出冬季13%，相對的在夏季副甲狀腺素濃度比起冬季則低8.4% 10。此外維生素D的濃度與副甲狀腺素濃度相關性與年齡有關，老年族群傾向有較高的血中副甲狀腺素濃度11。建立副甲狀腺素濃度參考範圍，必須考慮維生素D 是否有缺乏。特別在慢性腎臟疾病患者，可以有效抑制副甲狀腺素濃度上升的體內維生素D濃度要比一般人更高12。 2.副甲狀腺日夜節律

正常人的副甲狀腺素的日夜變動(diurnal change)，是屬於內生型的日夜節律變化(endogenous circadian rhythm)，與環境因素像是飲食、姿勢或睡眠清醒狀態無關13。在凌晨1-3點達到最高峰，中午之前10-11 點左右則下降至最低，下午時刻會再出現一個小波峰。波動幅度大約4-5 pg/mL左右14。原發性副甲狀腺高能症患者，仍可觀察到日夜節律的變動。值得一提的是，原發性副甲狀腺高能症患者的副甲狀腺濃度會隨姿勢變動而改變。躺著測量時，副甲狀腺素濃度平均154 pg/mL，站立姿勢測量到的副甲狀腺素濃度平均206 pg/ mL，增加的幅度約為34%。在副甲狀腺機能正常的控制組，則沒有觀察到副甲狀腺素有隨著的姿勢的變動 15。為了避開在波峰期間測試副甲狀腺素濃度引起誤判，建議早上10點至下午4點間採血檢測副甲狀腺素濃度2。 (二)、副甲狀腺素病理

1.副甲狀腺高能症

當副甲狀腺出現腺瘤(adenoma)或增生(hyperplasia)，甚至癌變(cancer)，會使得副甲狀腺素濃度自發性上升，不再受到血鈣調控，此時過多的副甲狀腺素可能刺激骨頭吸收，引起骨骼周轉率(bone turnover rate)上升及相關骨病變，嚴重可能導致囊狀纖維性骨炎(osteitis ﬁbrosa cystica)，又稱棕色瘤(brown tumor)發生。腎絲球高鈣過濾率可能引起腎結石，過多的副甲狀腺素引起血鈣上升則導致相關神經學、心血管及腸胃胰臟的表徵 16。及早正確診斷及手術移除副甲狀腺腫瘤或增生可以改善患者預後17。 2. 副甲狀腺低能症

副甲狀腺功能不足，可能引起骨頭周轉率降低，無動態骨病變，引起低血鈣、高血磷及其相關神經肌肉骨骼表徵，影響患者生活品質甚鉅。最常見原因為頸部手術併發症，其次為基因遺傳及自體免疫疾病導致。適當診斷及妥善治療可以改善預後18。 3.慢性腎臟疾病之副甲狀腺機能異常 27

副甲狀腺素之新測定法

慢性腎臟病患者，因為磷無法由腎臟正常排除，引起血鈣降低及代償性副甲狀腺增生，從而造成骨骼代謝相關疾病。副甲狀腺素濃度以及其代謝片段在慢性腎臟疾病的患者可以作為慢性腎病礦物質與骨骼疾病(chronic kidney disease-mineral and bone disorders, CKD-MBD)診斷及治療的替代指標(surrogate marker)19。調查顯示>60%的副甲狀腺素臨床檢體，來自於慢性腎臟病患者，只有不到四成是來自原發性副甲狀腺高能症20。二、副甲狀腺素測定前置作業 (一)、穩定度

1. 血漿與血清

副甲狀腺素在血液檢體的穩定度，可能與採檢容器有關。副甲狀腺素的採檢容器及其相對應的檢體，包括含抗凝劑的試管(鉀-乙二胺四乙酸ethylenediaminetetraacetic acid, K-EDTA、檸檬酸鹽citrate buﬀer、或是鋰鹽肝素lithium h e p a r i n) 收集的血漿，以空管收集的血清、以及 / 或者膠體分離試管 (s e r u m separator tube, SST) 收集的血清。血漿不須經過凝固過程，可以直接離心吸取

上清液並上機測試濃度；血清則必須等待血液凝固後，經過離心，再吸取上清液，上機測試濃度。結果發現室溫下，不論以第二代或第三代免疫分析儀測定，副甲狀腺素濃度在含有EDTA抗凝劑的血漿檢體，都比血清的穩定度要高 21。在室溫，副甲狀腺素濃度在血漿檢體中可穩定達 48小時，血清則只能維持2小時有效免疫反應性22。 2. 溫度

研究顯示，副甲狀腺素濃度在4o C可以在全血及EDTA血漿維持穩定達72 小時。檢體保存於4o C的穩定度要優於室溫，EDTA血漿保存明顯優於血清。無論EDTA血漿或血清，冷凍保存-20o C，都可以在24小時內維持穩定的測定濃度，但五天後EDTA血漿測定濃度則顯著降低。冷凍保存-80o C，約兩個月後血漿或血清測試濃度均下降16%。使用第三代免疫分析儀測定副甲狀腺素濃度，冷凍保存-20oC血清檢體可以維持14天的穩定測定濃度；冷凍保存-80oC 血漿或血清則可以維持十二個月的穩定測定濃度。研究顯示以第三代羅氏 Elecsys自動分析儀檢測副甲狀腺素濃度，冷凍保存-80oC血漿或血清更可以維

持兩年的穩定度。反覆解凍冷凍4-6次，都不會影響測試的數值23。 3.採血部位

慢性腎臟疾病的血液透析患者、特別是在剛開始進行透析時，採血部位經常是透析過程使用的中央靜脈導管，而非一般人的周邊靜脈。研究發現，中央靜脈導管的血液副甲狀腺素濃度，平均要比周邊靜脈高出30%24。呂金盈醫師

(二)、建議採檢流程注意事項2

1. 建議副甲狀腺素採檢試管內應該含有EDTA抗凝血劑，血漿檢體宜在靜

脈採血後24小時內離心使與血球分離。 2. 含有EDTA之血漿檢體宜保存在4o C，並在靜脈採血後72小時內分析副

甲狀腺素濃度結果。 3. 建議無論同一位患者本身，或不同患者之間，每一次採血部位盡量在

同樣的位置(中央或周邊靜脈)，以維持檢驗結果的可比較性。未來制定臨床指引時，必須精確描述參考範圍是指中央還是周邊靜脈的血液檢體的副甲狀腺素濃度。 4. 建議針對不同的緯度，季節，腎臟功能及維生素D狀態，甚至年齡與種

族，必須有各自的副甲狀腺素濃度參考範圍。同時建議要訂定不同檢體，例如血清或EDTA血漿，副甲狀腺素濃度的參考範圍。 5. 除了洗腎患者必須在進行血液透析前採血，其他患者建議在早晨空腹

狀態下採血。因為食物中的鈣可能影響副甲狀腺素濃度，建議訂定參考範圍時必須考慮是空腹或餐後的狀態。三、副甲狀腺素測定方式 (一)、免疫法

免疫法從過去已經被淘汰的第一代放射免疫分析，到目前最常使用的第二代i-PTH，以及最準確的第三代w-PTH，已經有相當多的進展及技術的突破(表一)。於西元1960年代發展出的第一代放射免疫分析，所使用的抗體抓取的副甲狀腺素片段為中間及靠近C端，可能是不具活性，甚至與完整的副甲狀腺素具有相反的作用，因而在臨床使用上已經被淘汰。西元1980年代發展出的第二代免疫分析法(immunometric assay)，現今仍為大多數臨床實驗室所採用。一開始大家以為第二代免疫分析法測量到的是完整的副甲狀腺素，因此稱之為intact PTH，後來才發現還是會抓到不具活性的其他副甲狀腺素片段。第三代免疫分析法於西元2000年左右推出，號稱可以真正抓到完整的副甲狀腺素，所謂whole PTH；實際上的有效性及準確度卻仍有待建立，並且目前在臨床實驗室的使用經驗仍然很有限。第三代免疫分析法在慢性腎病的患者，量測到的副甲狀腺素濃度比起第二代約低50-60%；沒有慢性腎病的患者或正常人，濃度則低約15%25。正常人中，每個人的w-PTH在所謂i-PTH中所佔的比例會有不同。因此第三代免疫分析法可能加重不同量測方式之間的分歧，這些可能引起的差異又引起一番討論，而又如某些所謂的血鈣正常的副甲狀腺高能症的患者，可能只是w-PTH 29

副甲狀腺素之新測定法

在 i-P T H 所佔的比例較低，導致測量到的 i-P T H 偏高，但是真正具有活性的 w-PTH並不高。關於副甲狀腺素濃度是否真的能反映出慢性腎病患者的心血管及骨骼健康狀態，也引發爭議與討論 20。但是截至目前為止，副甲狀腺素仍然被視為治療CKD-MBD患者的最佳生物標記。美國腎臟病學會(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)建議在慢性腎病患者，應該固定規律追蹤血液副甲狀腺素濃度，並且在副甲狀腺高能症患者，應該採取相關治療措施，例如手術或藥物，以有效降低血液副甲狀腺素濃度，將i-PTH濃度控制在參考範圍上限的2-9倍，也就是大約600 pg/mL以下26。表一、現行的副甲狀腺素免疫分析法27 分析法名稱

廠商

原則

測量範圍參考值 (pg/mL) (pg/mL)

亞培(Abbott Laboratories, CMIA 3–3000 i-PTH U.S.A.) CLIA

15–68.3

羅氏(Roche ECLIA Diagnostics, ECLIA 1.2–5000 15–65 i-PTH Germany)

抗體1 多株 (山羊)

抗體2

檢驗執行程序

兩步驟多株(山羊) 三明治法

單株單步驟單株(老鼠) (老鼠) 三明治 aa 37-42 法 aa 26-32

單株 ECLIA 羅氏(Roche w-PTH Diagnostics, ECLIA 5.5–2300 14.9–56.9 (老鼠) (1–84) Germany) aa 1-5

單步驟單株(老鼠) 三明治 aa 54-59 法

CLIA, chemiluminescence immunoassay (化學冷光免疫分析); i-PTH, intact parathyroid hormone(完整副甲狀腺素); CMIA, chemiluminescence microparticle immunoassay (化學冷光微粒免疫分析); ECLIA, electrochemiluminescence method (電化學冷光法); w-PTH, whole parathyroid hormone(全副甲狀腺素); aa, amino acids (胺基酸).

為了達成更好的副甲狀腺素免疫分析檢測的目標，臨床化學與實驗室醫學 (Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, IFCC) 工作群(Working Group) 致力於發展完整的副甲狀腺素參考測量系統 20。這個關於副甲狀腺素免疫分析全球標準化的倡議，目的在於持久而一致的改善副甲狀腺素自動化檢測的表現。目前在外部品質評估(external quality assessment)或能力測試(proﬁciency testing)時，實驗室內、方法之間的分析變異係數(coeﬃcients of variance, CVs) 大致可維持在<10%；但是不同實驗室間、不同方法之間的CVs卻往往>20%。要改善這種分析方法之間的差異，必須有可取代 (commutable)的經過認證的國際標準品 (international standards)，例如：WHO PTH IS 95/646，以執行及達成有效的副甲狀腺素免疫分析法的標準化及校正工作(calibration)28。

呂金盈醫師

(二)、質譜儀

新的質譜儀，不再受限於小分子如類固醇的檢測，可以用來分析更大、結構上更為複雜的臨床相關分析物質(clinically relevant analytes)，例如蛋白質或胜肽。由於物理化學技術的改良，目前有好幾種質譜儀分析方式可以準確量測出副甲狀腺素濃度。相較於免疫分析法，質譜儀的方式理論上可以更準確量測到真正的具有活性的副甲狀腺素分子，同時辨認與定量過去已知的、甚至是新發現的副甲狀腺素片段。如此一來可以讓我們更了解不同的副甲狀腺素異構物(isoforms)，並且重新定義我們在臨床上有意義的副甲狀腺素相關化合物(compounds)或是測量物(measurands)20。然而，在質譜儀可以做為標準量測工具之前，仍有許多相關工作必須進行，包括與其他量測方式之間的比對與標準化作業 29。比起傳統免疫分析法，質譜儀似乎更能準確偵測到確實存在的副甲狀腺素片段，並加以定量。舉例而言，使用質譜儀並未偵測到干擾免疫法的7-84片段，卻可以找到其他的可能真正存在的副甲狀腺素片段 (圖二)。與免疫法相較，質譜儀似乎可以更準確的找到具有病理生理學意義的生物標記(biomarkers)30。圖二、質譜儀偵測到副甲狀腺素不同片段29

由慢性腎臟衰竭患者(藍色)及健康控制組(紅色)的代表性血液檢體進行質譜儀分析並重組後之結果(節錄自Lopez et al.31)。在此質譜儀並未偵測到干擾免疫法的7-84片段，卻可以找到許多其他大小的可能真正存在的副甲狀腺素片段。

質譜儀雖然在特異度(specificity)上表現較佳，分析的敏感度(analytical sensitivity)卻不如現行的免疫分析法。曾有研究顯示，現行質譜儀的分析敏感 31

副甲狀腺素之新測定法

度僅為免疫法的十分之一。使用更為進階的高解析度儀器，有望可以解決這個困境。此外，進行質譜儀分析前，必須用蛋白質分解脢(proteolytic enzyme digestion)，例如胰蛋白酶(trypsin)，將副甲狀腺素分子切成更小的胰蛋白酶肽 (tryptic peptides)，才能上機台分析；這個步驟最好將來可以避免，而可以直接完整測量到整條副甲狀腺素。質譜儀可能受到檢體製備過程中累積的蛋白質磷酸化(phosphorylation)或氧化(oxidation)修飾的干擾，減低其有效測量能力。最後，某些質譜儀的檢測方式，初步可能有免疫吸附(immunoabsorption) 的步驟，這也意味著最後所測量到的被測量物濃度，可能會受到所選擇的用來吸附的抗體本身特異度(specificity)、抗體種類，以及抗體隨著貯存過程的長期穩定度(stability)，與抗體可獲取性(availability)的影響。不同實驗室之間的結果重現性(reproducibility)，也必須加以確認，並建立標準檢驗流程32。四、未來展望關於副甲狀腺素濃度量測方式，還有許多未知與可以改進的空間。一旦確認副甲狀腺素測量方式的確對於各種副甲狀腺疾病患者有顯著影響，進一步則必須制定副甲狀腺素濃度量測方式全球化的標準指引。這些議題有待臨床專家與基礎研究的科學家，進行大規模臨床試驗的研究來佐證並審慎評估。專有名詞中英文對照表 Chemiluminescent immunometric assay

化學冷光免疫分析

Chronic kidney disease-mineral and bone disorders 慢性腎病礦物質與骨骼疾病 Hyperparathyroidism

副甲狀腺高能症

Hypoparathyroidism

副甲狀腺低能症

Mass spectrometry

質譜儀

Parathyroid hormone

副甲狀腺素

Radioimmunoassay

放射免疫分析

Renal osteodystrophy

腎性骨病變

參考文獻 1. Brown MB, and Limaiem F. 2019. Histology, Parathyroid Gland. In StatPearls. Treasure Island (FL). 2. Hanon EA, Sturgeon CM, and Lamb EJ. Sampling and storage conditions influencing the measurement of parathyroid hormone in blood samples: a systematic review. Clin Chem Lab Med 2013;51:1925-41. 3. Juppner H, Abou-Samra AB, Freeman M, Kong XF, Schipani E, Richards J, et al. A G proteinlinked receptor for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide. Science 呂金盈醫師

1991;254:1024-6. 4. Blachowicz A, Chudzinski W, Nawrot I, Kryszalowicz B, Spiechowicz U, Szmidt J, et al. Serum 1-84 and 7-84 parathyroid hormone concentrations and bone in patients with primary hyperparathyroidism. Langenbecks Arch Surg 2008;393:709-13. 5. Taniguchi M, Tanaka M, Hamano T, Nakanishi S, Fujii H, Kato H, et al. Comparison between whole and intact parathyroid hormone assays. Ther Apher Dial 2011;15 Suppl 1:42-9. 6. Kantham L, Quinn SJ, Egbuna OI, Baxi K, Butters R, Pang JL, et al. The calcium-sensing receptor (CaSR) defends against hypercalcemia independently of its regulation of parathyroid hormone secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E915-23. 7. Goltzman D. Physiology of Parathyroid Hormone. Endocrinol Metab Clin North Am 2018;47:743-58. 8. Lips P, Hackeng WH, Jongen MJ, van Ginkel FC, and Netelenbos JC. Seasonal variation in serum concentrations of parathyroid hormone in elderly people. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:204-6. 9. Guillemant J, Cabrol S, Allemandou A, Peres G, and Guillemant S. Vitamin D-dependent seasonal variation of PTH in growing male adolescents. Bone 1995;17:513-6. 10. N e v o-S h o r A, K o g a n S, J o s h u a B Z, B a h a t-D i n u r A, N o v a c k V, a n d F r a e n k e l M. Seasonal changes in serum calcium, PTH and vitamin D levels in patients with primary hyperparathyroidism. Bone 2016;89:59-63. 11. Valcour A, Blocki F, Hawkins DM, and Rao SD. Effects of age and serum 25-OH-vitamin D on serum parathyroid hormone levels. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3989-95. 12. Taal MW, Thurston V, McIntyre NJ, Fluck RJ, and McIntyre CW. The impact of vitamin D status on the relative increase in fibroblast growth factor 23 and parathyroid hormone in chronic kidney disease. Kidney Int 2014;86:407-13. 13. el-Hajj Fuleihan G, Klerman EB, Brown EN, Choe Y, Brown EM, and Czeisler CA. The parathyroid hormone circadian rhythm is truly endogenous--a general clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:281-6. 14. Calvo MS, Eastell R, Oﬀord KP, Bergstralh EJ, and Burritt MF. Circadian variation in ionized calcium and intact parathyroid hormone: evidence for sex diﬀerences in calcium homeostasis. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:69-76. 15. Aydin C, Polat SB, Dirikoc A, Ogmen B, Cuhaci N, Ersoy R, et al. Evaluation of postural parathyroid hormone change in patients with primary hyperparathyroidism. Int J Endocrinol 2014;2014:628010. 16. Silva BC, Cusano NE, and Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018;32:593-607. 17. Hu J, He S, Yang J, Ye C, Yang X, and Xiao J. Management of brown tumor of spine with primary hyperparathyroidism: A case report and literature review. Medicine (Baltimore) 2019;98:e15007. 18. Mannstadt M, Bilezikian JP, Thakker RV, Hannan FM, Clarke BL, Rejnmark L, et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17080. 19. Chen H, Han X, Cui Y, Ye Y, Purrunsing Y, and Wang N. Parathyroid Hormone Fragments: New Targets for the Diagnosis and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder. Biomed Res Int 2018;2018:9619253. 20. Sturgeon CM, Sprague S, Almond A, Cavalier E, Fraser WD, Algeciras-Schimnich A, et al.

副甲狀腺素之新測定法

21. 22.

23. 24.

25.

26.

27.

28. 29.

30.

31.

32.

Perspective and priorities for improvement of parathyroid hormone (PTH) measurement - A view from the IFCC Working Group for PTH. Clin Chim Acta 2017;467:42-7. Glendenning P, Laffer LL, Weber HK, Musk AA, and Vasikaran SD. Parathyroid hormone is more stable in EDTA plasma than in serum. Clin Chem 2002;48:766-7. Stokes FJ, Ivanov P, Bailey LM, and Fraser WD. The effects of sampling procedures and storage conditions on short-term stability of blood-based biochemical markers of bone metabolism. Clin Chem 2011;57:138-40. Scharnhorst V, Valkenburg J, Vosters C, and Vader H. Inﬂuence of preanalytical factors on the immulite intact parathyroid hormone assay. Clin Chem 2004;50:974-5. Vulpio C, Bossola M, Speranza D, Zuppi C, Luciani G, and Di Stasio E. Influence of blood sampling site on intact parathyroid hormone concentrations in hemodialysis patients. Clin Chem 2010;56:489-90. Almond A, Ellis AR, and Walker SW. Current parathyroid hormone immunoassays do not adequately meet the needs of patients with chronic kidney disease. Ann Clin Biochem 2012;49:63-7. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011) 2017;7:1-59. Kakuta T, Ishida M, and Fukagawa M. Critical Governance Issue of Parathyroid Hormone Assays and its Selection in the Management of Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorders. Ther Apher Dial 2018;22:220-8. Miller WG, and Myers GL. Commutability still matters. Clin Chem 2013;59:1291-3. Couchman L, Taylor DR, Krastins B, Lopez MF, and Moniz CF. LC-MS candidate reference methods for the harmonisation of parathyroid hormone (PTH) measurement: a review of recent developments and future considerations. Clin Chem Lab Med 2014;52:1251-63. Singh RJ, Hines JM, Lopez MF, Krastins B, and Hoofnagle AN. Mass spectrometric immunoassay raises doubt for the existence of parathyroid hormone fragment 7-84. Clin Chem 2015;61:558-60. Lopez MF, Rezai T, Sarracino DA, Prakash A, Krastins B, Athanas M, et al. Selected reaction monitoring-mass spectrometric immunoassay responsive to parathyroid hormone and related variants. Clin Chem 2010;56:281-90. Ketha H, and Singh RJ. Quantitation of Parathyroid Hormone in Serum or Plasma by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Methods Mol Biol 2016;1378:211-7.

呂金盈醫師

副甲狀腺疾病之定位檢查方法高雄長庚醫院新陳代謝科翁紹紋撰稿高雄長庚醫院新陳代謝科王佩文審稿

一、引言原發性副甲狀腺高能症通常由獨立的良性腺瘤 (80％至85％)引起，但也可能是由於雙重腺瘤(2％至5％)，瀰漫性或結節性增生(10％至15％)或副甲狀腺癌(<1％)引起的1。而原發性副甲狀腺高能症診斷應基於生化檢查結果，因為影像學研究由於假陽性率高(5％到25％不等)而不能用作診斷工具2。此外，單一個焦點的陽性影像學結果不能完全排除多發性副甲狀腺疾病存在 3。所以，定位技術主要用於生化檢查已確認為原發性副甲狀腺高能症的患者，如果考慮採用微創手術，則需要術前定位，因為術前定位可減少單側副甲狀腺手術的手術時間，且準確的成像結果，有助於將解剖範圍限制在腺瘤已定位的區域4,5。至於復發性或持續性副甲狀腺高能症的再次手術，由於先前手術的纖維化和副甲狀腺位置的改變，併發症的發生率通常較高6。所以患者也必須進行準確的定位研究。美國內分泌外科醫師協會指南對副甲狀腺影像定位研究的建議7包含以下幾點 1. 影像學不能證實或排除原發性副甲狀腺高能症的診斷。 2. 不應將影像學結果用於選擇患者是否進行手術的唯一依據。影像學檢

查結果陰性的患者仍可進行副甲狀腺切除術。 3. 影像準確性存在明顯的區域差異。當在高病患量具經驗的中心再次執

行最初陰性結果的成像時，定位的靈敏度將提高到92％8。 4. 如果決定進行副甲狀腺切除術，術前進行影像學檢查，並進行手術計

劃。 5. 副甲狀腺影像對多腺體疾病的準確性明顯不足9 。 6. 應該將符合進行副甲狀腺切除術的患者推薦給有經驗的臨床醫生，根

據他們對該醫療區域影像能力的了解來決定要進行哪些影像檢查。 7. 符合進行副甲狀腺切除術的患者，即使影像學結果陰性或不一致仍應

轉介副甲狀腺外科醫生進行評估。二、成像方式如上所述，僅在生化證實原發性副甲狀腺高能症後才進行影像學研究，並且主要用於幫助規劃手術方法10。 35

副甲狀腺疾病之定位檢查方法

目前已成功使用的成像模式包括超音波，Sestamibi顯像術和sestamibi單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，結合電腦斷層掃描的SPECT(MIBI-SPECTCT融合檢查)，四維電腦斷層掃描(4D-CT)和11-C-methionine PET-CT 正子電腦斷層掃描，核磁共振成像(MRI)，選擇性靜脈採樣。以下針對各種影像方法進行介紹： (ㄧ) 超音波(US)-US對經驗豐富的操作者而言具備高度敏感且價格便宜，

在一項成本分析研究中，初始超音波是最具成本效益的成像方式 11。副甲狀腺腺瘤的超音波特徵為同質性的低迴聲性影像 ( 圖 1) ，但超音波的準確性取決於操作者，因為超音波檢測副甲狀腺病灶的靈敏度報告變異度大，約為 73 ％到 89 ％ 12,13。大多數副甲狀腺手術專家都依靠 US和SPECT進行術前定位。結合頸部超音波和99mTc-sestamibi影像檢查，可以較高的靈敏度(最高達95％)來預測單個副甲狀腺腺瘤的位置 14 。同時超音波檢查額外提供了有關甲狀腺的其他解剖學訊息，可能因此會改變手術計畫。在原發性副甲狀腺高能症患者中有20％至30％的患者同時存在甲狀腺疾病 15，併發的甲狀腺疾病應在術前做細針穿刺評估以考慮是否於術中做甲狀腺切除術。單獨使用US的缺點包括併發甲狀腺結節患者的超音波對副甲狀腺腺瘤定位的敏感性會降低 16，對副甲狀腺較小，肥胖或位於鎖骨後的縱隔腔異位腺體的患者準確性圖1 Parathyroid adenoma 也會降低17。

圖1 Parathyroid adenoma

圖2

Parathyroid adenoma

(二) Sestamibi顯像術：Technetium-99m-methoxyisobutylisonitrile(99m Tcsestamibi或MIBI): 甲狀腺和副甲狀腺組織中的粒線體皆會吸收99m Tcsestamibi；然而，放射性追蹤劑在副甲狀腺中富含粒線體的嗜氧細胞

被保留的時間比在甲狀腺組織中更長18。所以通常會擷取在注射99m Tc-

翁紹紋醫師

sestamibi之後10分鐘及在大約兩個小時後的影像，前後比較持續保留

的放射性追蹤劑，以識別出高能症的副甲狀腺組織(圖2,3,4)。然而單獨使用Sestamibi顯像術僅能提供有限的解剖學細節，還需要其他補充技術提供更詳細的定位。添加 S P E C T 可以將識別異常副甲狀腺的敏圖 1 Parathyroid adenoma 感性提高到90%以上，相比之下，平面sestamibi顯像術的鑑別靈敏度為70-80％左右19,20。Sestamibi單光子發射電腦斷層掃描(MIBI-SPECT) 是三維 Sestamibi 掃描，可提供更高分辨率的影像( 圖 5A) 。可以顯示相對於甲狀腺的深度，並改善了異位腺體的檢測，這有助於微創副甲狀腺切除術的進行21。至於SPECT和CT融合的SPECT-CT(圖5B, 5C) 增加了將副甲狀腺腺瘤與其他解剖標誌區分開的能力，這對於外科手術是有幫助的22,23。也有研究發現，與SPECT相比，SPECT-CT在單腺疾病和多腺體疾病方面的準確性比單獨的SPECT更高24。與平面成像相比，SPECT與SPECT-CT成像雖然降低了遺漏多腺疾病的可能性 25 ，但還是不容易排除多腺體疾病，因此應考慮術中副甲狀腺激素監測或進行四個副甲狀腺的完整探查。有時即便使用 S P E C T ，也很難區分異常的副甲狀腺和甲狀腺的病灶。如有必要，可透過使用兩個放射性追蹤劑(雙同位素顯像)獲得減影甲狀腺掃描。使用thallium-201 再加上第二種放射性追蹤劑(例如123I或99mTc pertechnetath(technetium圖 2 Parathyroid adenoma 9 9 m ) ) 的使用可對甲狀腺進行選擇性成像。 99mT c -

圖2 Parathyroid adenoma

圖3 37

Parathyroid hyperplasia

副甲狀腺疾病之定位檢查方法

圖 4 Ectopic parathyroid 圖 4 Ectopic parathyroid 圖3 Parathyroid hyperplasia

↙ ↙

圖4 Ectopic parathyroid sestamibi顯示副甲狀腺，而thallium同時顯示甲狀腺和副甲狀腺。然後圖 5 A:從SPECT ; B:CT ; C: SPECT-CT fusion thallium 圖像中減去 technetium 圖像26,27。至於，掃描結果陰性無法完圖 5 A: SPECT ; B:CT ; C: SPECT-CT fusion 全排除原發性副甲狀腺高能症的診斷，約有20％的病患中會發生偽陰性28，尤其在副甲狀腺增生，多發性副甲狀腺腺瘤和並存的甲狀腺疾病患者中，更容易產生判斷上的誤導5,29，另外，偽陰性掃描可能是腺體太小，位置太特殊和組織含過少的嗜氧細胞或由鈣離子阻斷劑阻礙副甲狀腺細胞對同位素的吸收所引起30-32。

翁紹紋醫師

圖5 A: SPECT ; B:CT ; C: SPECT-CT fusion (三) 四維電腦斷層掃描(4D-CT)-四維電腦斷層掃描利用了副甲狀腺腺瘤快速的顯影劑吸收和排出功能，可得到精確的解剖定位。4D-CT可以特別考慮使用在需要再次手術但sestamibi成像為陰性的病人。在一項對先前進行過頸部手術患者的研究中，與sestamibi SPECT相比，4D-CT 對這類異常副甲狀腺的敏感性高出很多 ( 分別為 88% v s. 54 ％ ) 33。但 4D-CT的主要缺點是輻射暴露，與sestamibi成像相比，甲狀腺吸收的

輻射劑量高出50倍以上。因此，在年輕患者中4D-CT的使用應更謹慎選擇，因為額外的輻射導致年齡增長的甲狀腺癌風險更高34。 (四) 正子電腦斷層掃描- 11-C-methionine PET 正子電腦斷層掃描(MET-PETCT)的結合是使用11-C-methionine作為放射性追蹤劑來鑑別病理性副甲

狀腺，單獨使用MET-PET 其敏感度大約50%，遠比US, MIBI scan 都差很多35。但是有報告指出MET-PET-CT掃描的敏感度達91%，且陽性預測值高達93％36。在一個小型研究中，需要再次手術但最初影像學均為陰性的15位患者中，MET-PET-CT有效偵測出6位病患的病灶位置 37 。

副甲狀腺疾病之定位檢查方法

(五) 核磁共振成像(MRI)—MRI對異常的副甲狀腺組織的敏感性在不同報

告中差異性偏大，從43％至82％38,39。MRI上的副甲狀腺腺瘤的特徵包括T1成像的信號強度為中等到低，而T2成像的信號強度高。頸淋巴結也可能具有類似的影像學特徵，因此而限制了MRI的準確性。對於再手術病患，有報告指出MRI與sestamibi scan 敏感度相近，可以提供有用的非侵入性影像方式來定位異常的副甲狀腺組織，並且不需要注射碘顯影劑或暴露於游離輻射中40。 (六) 侵入性定位—選擇性靜脈採樣是用於副甲狀腺定位中最常見的侵入性

方式。與周邊靜脈的取樣相比，從代表性的頸靜脈引流位置(包含下，中，上甲狀腺靜脈，胸腺和椎靜脈) 獲得的副甲狀腺素數值升高1.5至2 倍，被認為是異常升高。選擇性靜脈採樣建議保留給先前進行過頸部手術且需要進行再手術的患者，同時這些患者的非侵入性檢查無法找出異常副甲狀腺的定位。當所有其他影像學檢查均為陰性時，選擇性靜脈採樣可以識別高能症的副甲狀腺組織位置 41，檢查相關的風險包括腹股溝血腫，碘顯影劑引起的過敏反應，急性腎衰竭等。由於近來掃描和超音波檢查的進步，同時侵入性檢查也需要經驗豐富的介入性放射科醫生來執行，所以對侵入性檢查的需求較少。但針對需再次手術的病患，如果sestamibi SPECT和超音波檢查結果陰性，通常會進一步使用其他非侵入性成像方式，例如四維電腦斷層掃描(4D-CT)和/或核磁共振成像(MRI)，如果這些檢查也都無法定位，因為陰性結果的影像會導致再手術有較高的失敗率，所以可以考慮進行選擇性靜脈採樣檢查。三、總結與建議依據美國內分泌外科醫師協會指南對副甲狀腺影像方式的建議做總結：由經驗豐富的副甲狀腺超音波檢查者進行檢查是成本最低的影像方式，與 sestamibi掃描或4-D CT電腦斷層攝影術結合使用時，是最具成本效益的方法 42,43 。所以建議進行頸部超音波檢查：旨在定位副甲狀腺疾病並評估是否伴隨甲狀腺疾病。 7

至於technetium-99m sestamibi是副甲狀腺顯像術中的主要放射性同位素。副甲狀腺超音波檢查與 sestamibi 掃描相結合可提高定位準確性並提高靈敏度。至於傳統的電腦斷層掃描幾乎沒有用處，但4-D CT電腦斷層攝影術已成為一種有用的形式，儘管對多發性副甲狀腺疾病的靈敏度仍然受到限制。而對於再次手術，定位困難或對游離輻射禁忌症的情況下，可考慮進行核磁共振成像和靜脈取樣。翁紹紋醫師

參考文獻 1. Kaplan EL, Yashiro T, Salti G. Primary hyperparathyroidism in the 1990s. Choice of surgical procedures for this disease. Ann Surg 1992; 215:300. 2. Cheung K, Wang TS, Farrokhyar F, et al. A meta-analysis of preoperative localization techniques for patients with primary hyperparathyroidism. Ann Surg Oncol 2012; 19:577. 3. Yip L, Pryma DA, Yim JH, et al. Can a lightbulb sestamibi SPECT accurately predict singlegland disease in sporadic primary hyperparathyroidism? World J Surg 2008; 32:784. 4. Ryan JA Jr, Eisenberg B, Pado KM, Lee F. Efficacy of selective unilateral exploration in hyperparathyroidism based on localization tests. Arch Surg 1997; 132:886. 5. Hindié E, Mellière D, Perlemuter L, et al. Primary hyperparathyroidism: higher success rate of first surgery after preoperative Tc-99m sestamibi-I-123 subtraction scanning. Radiology 1997; 204:221. 6. Shen W, Düren M, Morita E, et al. Reoperation for persistent or recurrent primary hyperparathyroidism. Arch Surg 1996; 131:861 7. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016; 151:959. 8. Rodgers SE,Hunter GJ,Hamberg LM,et al. Improved preoperative planning for directed parathyroidectomy with 4-dimensional computed tomography. Surgery. 2006;140(6): 932940. 9. S o l o r z a n o C C, C a r n e i r o-P l a D. M i n i m i z i n g c o s t a n d m a x i m i z i n g s u c c e s s i n t h e preoperative localization strategy for primary hyperparathyroidism. Surg Clin North Am. 2014;94(3):587-605. 10. U d e l s m a n R, P a s i e k a J L, S t u rg e o n C, e t a l. S u rg e r y f o r a s y m p t o m a t i c p r i m a r y hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:366. 11. Lubitz CC, Stephen AE, Hodin RA, Pandharipande P. Preoperative localization strategies for primary hyperparathyroidism: an economic analysis. Ann Surg Oncol 2012; 19:4202. 12. Haber RS, Kim CK, Inabnet WB. Ultrasonography for preoperative localization of enlarged parathyroid glands in primary hyperparathyroidism: comparison with (99m)technetium sestamibi scintigraphy. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57:241. 13. Gilat H, Cohen M, Feinmesser R, et al. Minimally invasive procedure for resection of a parathyroid adenoma: the role of preoperative high-resolution ultrasonography. J Clin Ultrasound 2005; 33:283. 14. Patel CN, Salahudeen HM, Lansdown M, Scarsbrook AF. Clinical utility of ultrasound and 99mTc sestamibi SPECT/CT for preoperative localization of parathyroid adenoma in patients with primary hyperparathyroidism. Clin Radiol 2010; 65:278. 15. Bentrem DJ, Angelos P, Talamonti MS, Nayar R. Is preoperative investigation of the thyroid justified in patients undergoing parathyroidectomy for hyperparathyroidism? Thyroid 2002; 12:1109. 16. Barbaros U, Erbil Y, Salmasho ğ lu A, et al. The characteristics of concomitant thyroid nodules cause false-positive ultrasonography results in primary hyperparathyroidism. Am J Otolaryngol 2009; 30:239. 17. Berber E, Parikh RT, Ballem N, et al. Factors contributing to negative parathyroid localization:

副甲狀腺疾病之定位檢查方法

an analysis of 1000 patients. Surgery 2008; 144:74. 18. Palestro CJ, Tomas MB, Tronco GG. Radionuclide imaging of the parathyroid glands. Semin Nucl Med 2005; 35:266. 19. Nichols KJ, Tomas MB, Tronco GG, et al. Preoperative parathyroid scintigraphic lesion localization: accuracy of various types of readings. Radiology 2008; 248:221. 20. Spanu A, Falchi A, Manca A, et al. The usefulness of neck pinhole SPECT as a complementary tool to planar scintigraphy in primary and secondary hyperparathyroidism. J Nucl Med 2004; 45:40. 21. Schachter PP, Issa N, Shimonov M, et al. Early, postinjection MIBI-SPECT as the only preoperative localizing study for minimally invasive parathyroidectomy. Arch Surg 2004; 139:433. 22. Barber B, Moher C, C ô té D, et al. Comparison of single photon emission CT (SPECT) with SPECT/CT imaging in preoperative localization of parathyroid adenomas: A cost-eﬀectiveness analysis. Head Neck 2016; 38 Suppl 1:E2062. 23. Wi m m e r G, P r o f a n t e r C, K o v a c s P, e t a l. C T-M I B I-S P E C T i m a g e f u s i o n p r e d i c t s multiglandular disease in hyperparathyroidism. Langenbecks Arch Surg 2010; 395:73. 24. McCoy KL, Ghodadra AG, Hiremath TG, et al. Sestamibi SPECT/CT versus SPECT only for preoperative localization in primary hyperparathyroidism: a single institution 8-year analysis. Surgery 2018; 163:643. 25. Sharma J, Mazzaglia P, Milas M, et al. Radionuclide imaging for hyperparathyroidism (HPT): which is the best technetium-99m sestamibi modality? Surgery 2006; 140:856. 26. Singh N, Krishna BA. Role of radionuclide scintigraphy in the detection of parathyroid adenoma. Indian J Cancer 2007; 44:12. 27. McBiles M, Lambert AT, Cote MG, Kim SY. Sestamibi parathyroid imaging. Semin Nucl Med 1995; 25:221. 28. Chiu B, Sturgeon C, Angelos P. What is the link between nonlocalizing sestamibi scans, multigland disease, and persistent hypercalcemia? A study of 401 consecutive patients undergoing parathyroidectomy. Surgery 2006; 140:418. 29. M i h a i R, G l e e s o n F, B u l e y I D, e t a l. N e g a t i v e i m a g i n g s t u d i e s f o r p r i m a r y hyperparathyroidism are unavoidable: correlation of sestamibi and high-resolution ultrasound scanning with histological analysis in 150 patients. World J Surg 2006; 30:697. 30. Stephen AE, Roth SI, Fardo DW, et al. Predictors of an accurate preoperative sestamibi scan for single-gland parathyroid adenomas. Arch Surg 2007; 142:381. 31. Mehta NY, Ruda JM, Kapadia S, et al. Relationship of technetium Tc 99m sestamibi scans to histopathological features of hyperfunctioning parathyroid tissue. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 131:493. 32. Friedman K, Somervell H, Patel P, et al. Eﬀect of calcium channel blockers on the sensitivity of preoperative 99mTc-MIBI SPECT for hyperparathyroidism. Surgery 2004; 136:1199. 33. Mortenson MM, Evans DB, Lee JE, et al. Parathyroid exploration in the reoperative neck: improved preoperative localization with 4D-computed tomography. J Am Coll Surg 2008; 206:888. 34. Mahajan A, Starker LF, Ghita M, et al. Parathyroid four-dimensional computed tomography: evaluation of radiation dose exposure during preoperative localization of parathyroid tumors in primary hyperparathyroidism. World J Surg 2012; 36:1335. 翁紹紋醫師

35. Herrmann K, Takei T, Kanegae K, et al. Clinical value and limitations of [11C]-methionine PET for detection and localization of suspected parathyroid adenomas. Mol Imaging Biol 2009; 11:356. 36. Weber T, Maier-Funk C, Ohlhauser D, et al. Accurate preoperative localization of parathyroid adenomas with C-11 methionine PET/CT. Ann Surg 2013; 257:1124. 37. Traub-Weidinger T, Mayerhoefer ME, Koperek O, et al. 11C-methionine PET/CT imaging of 99mTc-MIBI-SPECT/CT-negative patients with primary hyperparathyroidism and previous neck surgery. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4199. 38. Wakamatsu H, Noguchi S, Yamashita H, et al. Parathyroid scintigraphy with 99mTc-MIBI and 123I subtraction: a comparison with magnetic resonance imaging and ultrasonography. Nucl Med Commun 2003; 24:755. 39. Lopez Hänninen E, Vogl TJ, Steinmüller T, et al. Preoperative contrast-enhanced MRI of the parathyroid glands in hyperparathyroidism. Invest Radiol 2000; 35:426. 40. Gotway MB, Reddy GP, Webb WR, et al. Comparison between MR imaging and 99mTc MIBI scintigraphy in the evaluation of recurrent of persistent hyperparathyroidism. Radiology 2001; 218:783. 41. Lebastchi AH, Aruny JE, Donovan PI, et al. Real-Time Super Selective Venous Sampling in Remedial Parathyroid Surgery. J Am Coll Surg 2015; 220:994. 42. Lubitz CC, Hunter GJ, Hamberg LM, et al. Accuracy of 4-dimensional computed tomography in poorly localized patients with primary hyperparathyroidism. Surgery. 2010;148 (6):11291137. 43. Wang TS, Cheung K, Farrokhyar F, Roman SA, Sosa JA. Would scan, but which scan? a costutility analysis to optimize preoperative imaging for primary hyperparathyroidism. Surgery. 2011;150(6): 1286-1294.

副甲狀腺疾病之定位檢查方法

多發性內分泌腫瘤 (Multiple Endocrine Neoplasia) 及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則成大醫院內分泌新陳代謝科杜業豐撰稿成大醫院內分泌新陳代謝科歐弘毅審稿

一、多發性內分泌腫瘤簡介多發性內分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia, MEN)是一種罕見的遺傳性疾病，會在一個病人上表現出兩種以上的內分泌腺腫瘤。主要可分為多發性內分泌腫瘤第一型(MEN1)及多發性內分泌腫瘤第二型(MEN2)1。內分泌腫瘤可能會製造過多的激素，或造成局部的腫塊效應，亦可能是惡性，造成病人平均壽命與一般人相比顯著縮短。二、多發性內分泌腫瘤第1型(MEN1)的臨床表徵、診斷、基因異常及臨床處理原則 (一) MEN1簡介及歷史背景

MEN1盛行率約1/30,000，好發的內分泌腫瘤為副甲狀腺腫瘤、腦下

垂體前葉腫瘤、及胃腸胰神經內分泌瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor, GEP-NET)。此外，十二指腸胃泌素瘤、類癌、腎上腺腺瘤、及脂肪瘤發生比例也比一般族群更高。原發性副甲狀腺高能症的病人中約有1~18%是MEN1，胃泌素瘤的病人中16-38%是MEN1，腦下垂體腫瘤中不到3%是MEN1。若未治療，50歲前的死亡率接近五成，死因50-70% 為MEN1相關惡性腫瘤的自然進程或內分泌激素過度製造所造成的後遺症。MEN1相關腫瘤的治療方法與非MEN1病人的偶發性腫瘤相似，但治療成功率較差。除了腦下垂體以外，大部分MEN1相關腫瘤都是多發性的，很難手術開得乾淨。此外，MEN1相關腫瘤較易遠端轉移，長得較大，且較易侵犯周邊組織。第一個MEN個案於1903年由Erdheim記錄，在一個肢端肥大病人的大體解剖發現四個腫大的副甲狀腺。1927年，Cushing及Davidoff發表一個同時患有腦下垂體腺瘤(pituitary adenoma)、副甲狀腺腺瘤(parathyroid adenoma)及胰島細胞瘤(pancreas islet cell tumor)的個案2。此後陸續有相關個案報告，Underdahl於1953年整理了第一個合併腦下垂體瘤、副甲狀腺瘤、及胰島細胞瘤的多重內分泌瘤的病例系列報告3。1954年，Wermer 發現在一個家族內，此類多重內分泌瘤為自體顯性的遺傳模式，隨後

杜業豐醫師

Wermer ś syndrome改稱為現在的MEN14。1988年，在染色體11q13找到

MEN1的基因座(locus)，於1997年確認MEN1的基因突變會造成MEN1的表現。 (二) MEN1的臨床表徵、個別腫瘤診斷及治療

常見的MEN1腫瘤其臨床表徵如下1 1.原發性副甲狀腺高能症(Primary hyperparathyroidism)

▓ 臨床表徵及診斷： M E N1 最常見的表現是原發性副甲狀腺高能症，也是大部分 MEN1病人最早的表現，幾乎所有帶有MEN1基因突變的人在50

歲前都會有副甲狀腺高能症。大部分病人並無症狀，是在抽血時意外發現高血鈣同時副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH)未被抑制，也有人以骨質疏鬆、腎結石、及高血鈣造成的多尿、多喝、便秘及倦怠或消化性潰瘍來表現。 MEN1的副甲狀腺高能症相較於非MEN1的副甲狀腺高能症，更早發病，骨質流失較嚴重，且幾乎每一顆副甲狀腺都受影響(表一)。表一：原發性副甲狀腺高能症(MEN1與非MEN1病人特徵相異之處) 原發性副甲狀腺高能症

MEN1

Sporadic

1:1

1:3

20~25 歲

55 歲

特徵男 / 女比例好發年紀單顆或多顆復發傾向

多顆副甲狀腺腫大

80~85% 只有單顆腫大

容易復發

不易復發

▓ 治療：副甲狀腺亞全切除(切掉3.5顆)或副甲狀腺全切除後自體移植於前臂。若進行少於副甲狀腺亞全切除之術式(切掉≤3.5顆副甲狀腺)，術後持續高血鈣或10年內復發率達40-60%(非MEN1病人僅4-16%)。10-30%的MEN1病人術後低血鈣，須長期服用維他命D或calcitriol(非MEN1僅1-8%)。 2.腦下垂體前葉腺瘤(Anterior pituitary tumors)

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

▓ 臨床表徵及診斷：約有30~40%的MEN1病人有腦下垂體前葉腺瘤，與偶發性的腦下垂體瘤相似，最常見的仍是泌乳激素瘤 ( 佔 60%) ，其次是分泌生長激素(25%)、或無功能性腺瘤，較少見是分泌ACTH(5%) 或TSH的腺瘤(表2)。MEN1的腦下垂體瘤臨床表現與偶發性的腦下垂體瘤相似，但是診斷時大腺瘤 (>1c m) 比例達 85% ，非 M E N1 的僅 42% ； M E N1 病人的腦下垂體腺瘤 30% 侵犯周邊組織，非MEN1僅10%；治療後48%仍持續過度製造腦下垂體荷爾蒙，非MEN1僅10%。 ▓ 治療： MEN1病人腦下垂體前葉腺瘤的治療方式，包括手術、藥物治

療與放射治療原則都與非MEN1病人相似。 3.胃腸胰神經內分泌瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor, GEP-NET)

約 30~80% 的 M E N1 病人會有 G E P-N E T ，相較於非 M E N1 的 GEP-NET ， MEN1 相關的 GEP-NET 發病較早，通常為多發性，可能為惡性，並可能轉移到肝臟。最常見的是胃泌素瘤，第二常見的GEP-NET為胰島素瘤(insulinoma)，至於血管活性腸肽瘤 (VIPoma)、升糖素瘤(Glucagonoma)等等就相對罕見。 (1)胃泌素瘤(Gastrinoma)

▓臨床表徵及診斷：胃泌素瘤會過度製造胃酸，造成反覆發作的胃潰瘍，稱為 Zollinger-Ellison syndrome (ZES)。MEN1相關的GEP-NET中，超過50%是以胃泌素瘤表現。ZES造成的消化性潰瘍通常很嚴重，甚至造成穿孔，是早期病人主要死因，同時可能伴有腹瀉或脂肪便。診斷需合併空腹胃泌素升高及基礎胃酸製造過多(胃 pH<2)。此外，副甲狀腺高能症造成的高血鈣，也會加重ZES的症狀，副甲狀腺切除致血鈣恢復正常後，也會降低空腹胃泌素的濃度，並減少基礎胃酸分泌。 ▓治療：在胰臟內未轉移的胃泌素瘤可考慮切除乾淨，但 M E N1 合併的胃泌素瘤常為多發性且小顆 (<5m m) ，散布在十二指腸黏膜下，長得不快，雖常轉移到胰臟旁的淋巴結且不太會轉移到肝

杜業豐醫師

臟。但仍較難被治癒，較難靠手術切除乾淨。但是若有經驗的外科醫師能將所有腫瘤切除乾淨、或切除十二指腸，手術也是可以考慮的選項。Whipple胰十二指腸切除術雖最有可能治癒MEN1相關的胃泌素瘤，但開刀造成的長期併發症及死亡率較高，因此並不建議。藥物治療可使用氫離子幫浦阻斷劑及體抑素類似物(somatostatin analog)。若已擴散轉移，可考慮化療藥streptozotocin及5-fluorouracil；體抑素類似物octreotide或 lanreotide；肝動脈栓塞。 (2)胰島素瘤(Insulinoma)

▓臨床表徵及診斷： MEN1相關的GEP-NET中，約10-30%是胰島素瘤。胰島素瘤病人中約4%是MEN1。MEN1病人中約10%是以胰島素瘤為最早的表現。MEN1病人的胰島素瘤通常很小顆，可能為多發性，也可同時合併其他胰島細胞瘤。MEN1病人的胰島素瘤通常在 10到40歲出現，比偶發性胰島素瘤早出現(通常40歲以後)。診斷需抽血確認有低血糖(也可靠72小時禁食試驗誘發)，且在低血糖發生時，胰島素仍≥ 3μU/ml，C胜肽仍≥0.6ng/dl。證實為內源性高胰島素低血糖後，可透過影像檢查(包含電腦斷層/磁振造影/內視鏡超音波)及選擇性動脈鈣輸注試驗，確認過度分泌胰島素的病灶位置所在。 ▓治療：治療首選為開刀切除乾淨。使用 d i a z o x i d e 或 o c t r e o t i d e 不容易治療成功。若已遠端轉移，可考慮化療藥streptozotocin， 5-ﬂuorouracil及doxorubicin；肝動脈栓塞。 (3)升糖素瘤(Glucagonoma)

▓臨床表徵及診斷：不到3%的MEN1病人會長升糖素瘤。典型表現是皮膚壞死溶解性游走狀紅斑(necrolytic migratory erythema)、體重減輕、貧血及口腔炎，但不一定會有明顯的症狀，或僅只有葡萄糖耐受不良及升糖素升高。 ▓治療：升糖素瘤最常出現在胰臟尾端，診斷時50-80%已出現轉移。治療首選為開刀切除乾淨。某些病人可用藥物治療，如體抑素類 47

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

似物octreotide或lanreotide；化療藥streptozotocin，5-fluorouracil 或dimethyl-triazeno-imidazole carboxamide (DTIC)；若已轉移則可考慮肝動脈栓塞。 (4)血管活性腸肽瘤(Vasoactive intestinal peptide-secreting tumor, VIPoma)

▓臨床表徵及診斷： M E N1 病人很少以 V I P o m a 表現，典型症狀為水瀉 (Wa t e r y Diarrhea)、低血鉀(Hypokalemia)、及胃酸缺乏(Achlorhydria)，簡稱WDHA症候群，又稱Verner-Morrison症候群。診斷需排除瀉劑及利尿劑的使用，且在禁食狀態下大便量達每天 0.5~1 公升，且血液中VIP濃度顯著升高。 ▓治療： VIPoma最常出現在胰臟尾端，通常手術可切除乾淨。但若手

術無法治癒，可考慮使用體抑素類似物octreotide或lanreotide；化療藥streptozotocin及5-fluorouracil；類固醇，indomethacin， metoclopramide或lithium carbonate。若已轉移，可做肝動脈栓塞。 (5)非功能性胰臟神經內分泌瘤(Nonfunctioning pancreatic NET)

▓臨床表徵及診斷：非功能性的 PNET 是 MEN1 病人在胰臟及十二指腸最常見的腫瘤，可能驗到胰臟多胜肽(pancreatic polypeptide, PP)或升糖素輕微升高，但未伴隨明顯的臨床症狀。在 50 歲時的外顯率 (penetrance)約有20~55%，而其重要性在於惡性PNET是MEN1 病人的主要死因。雖然腫瘤未達 2 公分，遠端轉移及死亡的風險很低，平均預期壽命約69~70 歲與胃泌素瘤病人相似，但仍比沒有PNET的病人壽命來得短(平均77歲)。用EUS與磁振造影來檢測PNET可互補，在MEN1的初步評估可同時做EUS及磁振造影5。68Ga-DOTATATE PET/CT診斷PNET更可靠，可偵測到進展緩慢的腫瘤及潛在侵襲性高的腫瘤 6。在一個回溯性研究， 18F-FDG PET/CT也可用來預測MEN1病人PNET潛在惡性的可能7。 ▓治療：無功能性PNET是否需要開刀仍無定論。超過1公分且/或3~6個

杜業豐醫師

月內明顯長大一倍的腫瘤可考慮手術切除。若腫瘤無法切除，在非 M E N1 的 P N E T 臨床試驗中，分化良好的晚期 P N E T 使用 sunitinib malate抑制tyrosine kinase receptor (TKR)，可將疾病無惡化存活期從5.5個月提升到11.4個月。晚期中度分化的PNET 使用everolimus抑制mammalian target of rapamycin (mTOR)，可將疾病無惡化存活期從4.6個月提升到11.0個月。 (6)其他胰臟神經內分泌瘤(Other PNET)

雖然7%的PNET會分泌somatostatin，但MEN1的個案報告中尚未出現過體抑素瘤症候群(somatostatinoma syndrome：高血糖、膽結石、低胃酸、油便、腹瀉、腹痛、貧血、體重減輕)。分泌GHRH的NET (GHRHoma)診斷需在血中發現GH及GHRH 升高，50%源自肺、30%源自胰臟、10%源自小腸。診斷 GHRHoma的病人，約有33%同時帶有其他MEN1相關的腫瘤。治療首選仍是手術切除。 4.其他相關腫瘤

許多其他腫瘤在 MEN1 病人的發生率都較高，包括類癌、皮膚腫瘤、腎上腺腫瘤、胃類癌瘤(gastric enterochromaﬃn-like (ECL) cell carcinoids, ECLomas)、嗜鉻細胞瘤(非常罕見)、血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipomas)、腦膜瘤(meningioma, <10%)、及脊椎室管膜細胞瘤(ependymomas)。 (1)類癌(Carcinoid tumors)

約有 2.6~5% 的 M E N1 病人發生胸腺類癌，男性居多 ( 男 / 女比 , 20:1)，與抽菸有關，但日本人的MEN1胸腺類癌，男女比僅2比 1；女性MEN1合併的類癌多為支氣管類癌(男/女比, 1:4)，且死亡風險並未升高。胸腺類癌為MEN1病人最常見的前縱膈腔腫瘤，通常無功能，或僅有咳嗽或胸痛，治療後較易復發，即使已做過預防性胸腺切除，仍可能會長胸腺類癌，死亡風險顯著較高。偶發的胸腺類癌則多造成異位性庫欣氏症。 MEN1及ZES得到胃類癌(gastric carcinoid, 或稱type II ECLomas) 的風險較高，通常多發性，小於1.5公分，70%的MEN1病人都會出現。罹ZES多年、長期藥物治療、空腹胃泌素高、及胃鏡發現胃內結節，均與較高的胃類癌瘤風險相關。治療首選為手術切除，無法切除乾淨或已轉移，可考慮放射治療或化療(cisplatin, etoposide)，或體抑素類似物(octreotide, 49

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

lanreotide)可能可改善症狀或造成腫瘤縮小。大於1公分的胃第 II型ECLomas可考慮內視鏡切除，octreotide或lancreotide也可造

成ECLomas縮小。 (2)皮膚腫瘤

皮膚腫瘤在 MEN1 病人相當常見，在 PNET 病人身上發現皮膚腫瘤，要想到MEN1的診斷。臉部血管纖維瘤(angiofibroma)在 MEN1病人較為常見(22-88% vs 8%)，膠原瘤(collagenomas)也在MEN1病人較為常見(0-72% vs 5%)，MEN1病人的皮膚腫瘤 77~81%是多發性，約有33%合併有脂肪瘤。若ZES病人有3個以上的血管纖維瘤或1個以上的膠原瘤，診斷MEN1的敏感度有 75%，特異度達95%。 (3)腎上腺腫瘤 MEN1病人合併無症狀的腎上腺瘤約有20-73%，大部分為無功

能性腫瘤，不到10%為功能性腫瘤，造成原發性高醛固酮症或庫欣氏症。MEN1病人約1%有腎上腺癌，但若MEN1病人腎上腺腫瘤>1公分，則接近13%是惡性治療與非MEN1相關的腎上腺腫瘤治療原則相同，功能性腫瘤開刀切除；非功能性腫瘤大於 4 公分，或半年內顯著長大或疑似惡性特徵(Hounsﬁeld unit增加)，1-4公分也應開刀切除。表二：MEN1各項表徵在40歲時的估計外顯率(penetrance) 原發性副甲狀腺高能症 (90%) 腸道胰臟腫瘤(30~70%) 胃泌素瘤(30~40%) 胰島素瘤(10%) 無功能性瘤及PPoma(20~55%) 其他: 升糖素瘤(<1%)、VIPoma(<1%)、體抑素瘤(<1%) 前腸類癌(Foregut carcinoid) 胸腺神經內分泌瘤(Thymic NET)(2%) 支氣管神經內分泌瘤(Bronchial NET)(2%) 胃神經內分泌瘤(Gastric NET)(10%)

杜業豐醫師

腦下垂體前葉瘤(30~40%) 泌乳激素瘤(20%) 生長激素瘤(10%)、皮質素瘤(<5%)、非功能性瘤(<5%) 其他相關腫瘤腎上腺皮質瘤 (40%) 、嗜鉻細胞瘤 (<1%) 、脂肪瘤 (30%) 、血管纖維瘤(85%)、膠原瘤(70%)、腦膜瘤(8%) (三)MEN1的診斷

診斷MEN1的方法有三種。 1.在兩個以上的MEN1好發部位 (副甲狀腺、腦下垂體、腸道胰臟)出

現腫瘤，就可診斷為MEN1； 2.病人帶有一個MEN1相關的腫瘤，且一等親中有人確診為MEN1，

也可診斷為MEN1； 3.在疑似MEN1的病人或MEN1病人的一等親中確認有MEN1基因的生

殖細胞系突變(germline MEN1 mutation)，亦可診斷為MEN1。 (四)MEN1的基因異常

M E N1 為自體顯性遺傳，在 50 歲前外顯率達 98% ，至少 80% 已

出現臨床明顯的症狀。MEN1基因位於染色體11q13，由10個外顯子 (exons)組成，為腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)，轉譯出一個含 610個胺基酸的蛋白質menin。帶有MEN1基因生殖細胞系突變(germline mutation)的病人，若在其對偶基因出現體細胞突變(somatic mutation)，可能是點突變(point mutation)，缺失(deletion)，或是插入(insertion)，會造成異質性消失(loss of heterozygosity, LOH)，而表現出內分泌細胞的增殖。在MEN1相關的腫瘤細胞，90%會表現出LOH。目前已知的MEN1基因突變至少有1336個。然而基因型(genotype)與表現型 (phenotype)並沒有很好的相關性。 (五)MEN1的臨床處理原則

確診 MEN1 後，有兩大層面的問題需要處理。一、是否需要基因檢測？是否需要基因篩檢，取決於診斷為MEN1是否會影響立即的臨床處置？以及是否有有效的診斷方法去早期篩檢出MEN1相關的腫瘤？提早篩檢出腫瘤是否能及早治療？及早治療是否能改善預後？透過以上的證據才能決定MEN1相關的腫瘤多久要篩檢一次？二、病人的親屬是否都需要做MEN1的基因檢測？ 51

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

受限於MEN1的病人數量有限，難以進行大規模的臨床試驗，及早診斷治療的證據有限，(美國)內分泌學會(Endocrine Society)自2012 年發表MEN1臨床診療指引後1，也未再發表新的建議。 1.基因篩檢及親屬篩檢

有些情況診斷MEN1會改變臨床處置，以基因診斷確認MEN1 就有其臨床重要性，譬如：有MEN1家族史，但只有副甲狀腺高能症，若確定為MEN1，處置會與偶發性副甲狀腺高能症不同；只表現ZES，若診斷為MEN1處置會與偶發性ZES不同目前雖無足夠證據支持MEN1相關腫瘤在症狀明顯之前就介入治療，是否能改善預後，但根據前述MEN1腫瘤的表現特徵，及早診斷治療可能仍有好處，是否所有MEN1家族成員都要做基因篩檢目前並無定論，需要病人與遺傳諮詢師個別討論後再做決定。基因篩檢的潛在好處是篩檢為陰性的病人直系血親，可以不需要終身篩檢MEN1相關腫瘤，而確認帶有MEN1基因突變的的親屬則可能更願意接受定期症狀篩檢、抽血追蹤、及影像檢查。以下幾種情況可考慮基因檢測： (1)確認臨床診斷為MEN1的原發病患(proband)是否帶有MEN1基因突變； (2)疑似MEN1但表現不典型的病人； (3)帶有MEN1基因突變家族成員的一等親； (4)產前或胚胎植入前診斷若病人的一等親願意做基因檢測，愈早做愈好，因為MEN1 最早診斷的年紀是5歲。若家人決定不做基因檢測，替代方案是定期追蹤血鈣濃度，因為副甲狀腺高能症的外顯率非常高。若加驗 PTH及維他命D濃度，可改善篩檢的敏感性及特異性。 2.MEN1相關腫瘤篩檢

確診為MEN1的病人，帶有MEN1基因突變的親人，及未排除 MEN1風險的家屬，應定期接受MEN1相關腫瘤的篩檢。根據2012 年(美國)內分泌學會診療指引，各個MEN1相關腫瘤的篩檢必須根據臨床判斷與地區資源，建議篩檢的方法及開始篩檢的年紀簡述如下(表三)1 副甲狀腺高能症 (1)生化檢查：每年監測血鈣、副甲狀腺素(PTH)。 (2)影像檢查：未建議。杜業豐醫師

腦下垂體腫瘤 (1)生化檢查：每年監測泌乳激素、類胰島素生長因子-1(IGF-1) (2)影像檢查：每3-5年追蹤一次腦下垂體磁振造影。若發現腦下垂體有病灶，則進一步檢查腦下垂體荷爾蒙分泌是否異常。胰臟神經內分泌瘤 (1)生化檢查：每年監測空腹血糖、胰島素、胃泌素、升糖素、嗜

鉻細胞分泌素A(Chromogranin A, CgA)、胰臟多胜肽(PP)及血管活性腸肽(VIP) (2)影像檢查：篩檢PNET建議可用內視鏡超音波(EUS)，敏感度最好，約一到兩年篩檢一次。胃泌素高的病人建議定期追蹤胃鏡。胸腺、支氣管肺、胃神經內分泌腫瘤 (1)生化檢查：尿液5-氫氧靛基醋酸(5-Hydroxy indoleacetic acid, 5-HIAA)及CgA都對篩檢診斷沒有幫助。 (2) 影像檢查：建議每 1-2 年追蹤胸腔電腦斷層或磁振造影，在胃

泌素高的病人每三年做一次胃鏡，EUS及somatostatin receptor scintigraphy可能可協助診斷。腎上腺腫瘤(Adrenal tumors) (1)生化檢查：若臨床有顯著相關症狀或腎上腺腫瘤大於1公分，生

化檢查則應著重於篩檢高醛固酮症及高皮質醇血症。 (2)影像檢查：建議每3年追蹤腹部電腦斷層或磁振造影，若有腎上腺病灶，則定期影像追蹤是否有惡性特徵。表三：MEN1 各部位腫瘤建議開始篩檢的年紀及建議的檢查腫瘤

開始篩檢年紀

副甲狀腺

胰臟神經內分泌瘤胃泌素瘤胰島素瘤其他 PNET

20 5 <10

腦下垂體前葉瘤

腎上腺

<10

胸腺及支氣管類癌

每年生化檢查血鈣，PTH 胃泌素 (± 胃 pH) 空腹血糖、胰島素 CgA, PP, VIP, 升糖素泌乳激素、IGF-1 有相關症狀或 >1 公分才需進行生化檢查無

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

影像檢查 ( 建議週期 ) 無無無 MRI, CT, EUS( 每年 ) MRI ( 每 3 年 ) MRI 或 CT( 每年 ) MRI 或 CT( 每 1-2 年 )

三、多發性內分泌腫瘤第2型(MEN2)的臨床表徵、診斷、基因異常及臨床處理原則 (一) MEN2的簡介及歷史背景

Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2)，又稱Sipple症候群，好

發的腫瘤為甲狀腺髓質癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)及嗜鉻細胞瘤。Sipple於1961年描述一個同時帶有嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓質癌及單顆副甲狀腺腫大的個案，同時在病例系列回顧中發現嗜鉻細胞瘤的病人與甲狀腺髓質癌有較高的相關性8；2年後Manning等人也發表了一個類似的個案9。此後於1968年，同時帶有甲狀腺髓質癌、嗜鉻細胞瘤及多顆副甲狀腺增生的疾病，被Steiner正式命名為MEN2(現在的MEN2A)10。同年， Schimke等人亦發現合併雙側嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓質癌及多發性黏膜神

經瘤的個案，後被定義為MEN2B的典型表現11。此類型的腫瘤通常為雙側及多發性的。 M E N2 又區分為 M E N2A 及 MEN2B，除了共通的甲狀腺髓質癌及嗜鉻細胞瘤，典型的MEN2A包含

原發性副甲狀腺高能症，而MEN2B則會有一些典型的外觀表現，例如類馬方氏症體型(Marfanoid habitus)、黏膜皮膚神經瘤(mucocutaneous neuromas)，及腸道神經結細胞瘤(intestinal ganglioneuromatosis)。MEN2A盛行率約1/35,000，MEN2B盛行率約1/600,000至1/4,000,00012。 (二) MEN2的基因異常

MEN2 為自體顯性遺傳，且有很高的外顯率。MEN2 的基因異常是

RET原癌基因(proto-oncogene)獲得功能的突變(gain-of-function mutation)。與 M E N1 不同的是，基因型與表現型有極高的關聯，透過基因型的診斷，可以預測疾病的惡性程度，並決定介入的時機，特別是用來決定是否需要進行預防性甲狀腺切除術，來避免甲狀腺髓質癌的發生。以下將個別介紹不同的表現型及其基因診斷，以及病人和帶有突變基因親屬的臨床處置原則。最常見造成MEN2A及MEN2B的RET生殖細胞系突變 (germline mutation)整理如表四。完整更新的RET突變資料可直接在網路上查閱https://arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php 表四：常見的MEN2突變codon與其對應的侵襲性甲狀腺髓質癌風險，並合併各項臨床表徵的發生率。 RET突變

外顯子

G533C

C609F/G/R/S/Y

嗜鉻細胞副甲狀腺高侵襲性 CLA HD MTC風險瘤發生率* 能症發生率* 無無中 + − 中

+/++

無

有

杜業豐醫師

C611F/G/S/Y/W

中

+/++

無

有

C618F/R/S

中

+/++

無

有

C620F/R/S

中

+/++

無

有

C630R/Y

中

+/++

無

D631Y

中

+++

−

無

C634F/G/R/S/W/Y

高

+++

有

無

K666E

中

−

無

E768D

中

−

無

L790F

中

−

無

V804L

中

無

V804M

中

有

無

A883F

高

+++

−

無

S891A

中

無

R912P

中

−

無

M918T

非常高

+++

−

無

*發生率：+=~10%；++=~20%-30%；+++=~50%

(三) MEN2的臨床表徵、基因型、診斷及處置12, 13

甲狀腺髓質癌(Medullary Thyroid Cancer, MTC) MTC佔所有甲狀腺癌5%，其中25%為遺傳性。遺傳性MTC中， 80%是MEN2A、5%是MEN2B，15%是 Familial MTC (FMTC)。MTC 源自神經脊細胞的 C 細胞，在疾病的早期以 C 細胞增生表現。 C 細胞會分泌抑鈣素(calcitonin)及癌胚胎抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)，兩者皆可視作MTC的腫瘤標記。MTC病人若calcitonin及CEA 都很低，表示為分化不良 M T C ，較嚴重。與偶發性 M T C 多為單顆表現不同，遺傳性MTC通常是多發性，且分布在甲狀腺的中間及上葉。嗜鉻細胞瘤(Pheochromocytoma) MEN2A及MEN2B的病人約50%會合併嗜鉻細胞瘤，平均診斷

年紀為36歲，50%在MTC診斷後發現，40%與MTC同時發現，10% 在發現 M T C 之前診斷。 M E N2 病人的嗜鉻細胞瘤， 65% 雙側都長且多發性，並有瀰漫性腎上腺髓質結節狀增生(特別是codon 918及 codon 634突變)。若一開始診斷為單側嗜鉻細胞瘤，10年內對側通常 55

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

也會再長出嗜鉻細胞瘤。95% RET生殖細胞系突變發生於位於exon 10的codons 609, 611, 618, 620以及exon 11的codon 634。其中嗜鉻細胞瘤外顯率最高的是codon 634，50歲前約52%都已有嗜鉻細胞瘤。 codons 609, 611, 618, 620的嗜鉻細胞瘤外顯率約在10%~25% 疑似嗜鉻細胞瘤的個案應驗血漿游離態變腎上腺素 (p l a s m a free metanephrines)及/或尿液分級變腎上腺素(urinary fractionated metanephrines)，並使用電腦斷層或磁振造影定位。術前處置原則與偶發性嗜鉻細胞瘤相同，先用選擇性α-受體阻斷劑，再視情況加上乙型交感神經接受體阻斷劑，若病灶僅有單側，就切除單側腎上腺；若雙側都有病灶，術前術後都要補充類固醇，並將雙側腎上腺切除。 1. MEN2A

幾乎所有 M E N 2 A 病人都會有 M T C ， 5 0 % 合併嗜鉻細胞瘤，20%至30%合併原發性副甲狀腺高能症(classical MEN2A)。除了 c l a s s i c a l M E N2A ，根據其他合併症還有三種亞型，包括合併皮膚苔癬型類澱粉沉積症(cutaneous lichen amyloidosis)的 MEN2A/CLA，合併先天性巨結腸症(Hirschsprung ś disease)的 MEN2A/HD，以及家族性甲狀腺髓質癌(familial medullary thyroid carcinoma, FMTC)12。 (1)副甲狀腺高能症平均發病年紀約36歲，通常與MTC同時診斷，高血鈣極輕微，約85% MEN2的病人沒有副甲狀腺高能症的症狀。切下來的副甲狀腺可見多個增生結節。治療可做副甲狀腺亞全切除，或副甲狀腺全切除後自體移植。副甲狀腺高能症外顯率最高的突變codon是codon 634 (近30%)，codons 609, 611, 618, 620均只有2%~12%。 (2)皮膚苔癬型類澱粉沉積症(CLA)通常出現在背部肩胛骨，皮節 T2-T6之處，在MEN2A家族中約10%可見皮膚苔癬型類澱粉沉積症。起初以脊神經後根的感覺神經病變表現，造成感覺異常性背痛(notalgia paresthetica)，後續因為癢疹及反覆搔抓，造成類澱粉沉積。 CLA可能在臨床 MTC明顯之前出現，可被當成 MEN2A的前兆。幾乎都是出現在codon 634突變的病人，僅少

數報告於codon 804突變。MEN2A/CLA亞型的病人其嗜鉻細胞瘤及副甲狀腺發生率與classical MEN2A相同。使用保濕乳液、局部類固醇、抗組織胺、光照治療可稍微改善癢疹；有使用杜業豐醫師

tyrosine kinase inhibitor (TKI), vandetanib治療MTC的病人，皮膚

的CLA也迅速的改善。 (3)先天性巨結腸症(Hirschsprung’ s disease, HD)在MEN2A約7%出現， 2%~5% 的 HD 病人為 MEN2A 。致病原因是神經脊細胞未正常遷移、增生、分化進入腸神經系統，致腸胃道功能不良，慢性便秘及腸阻塞。最常見的突變是codon 620 (50%)，其次是 codons 618 (30%)、609 (15%)、及611 (5%)。 (4)家族性甲狀腺髓質癌(FMTC)過往曾經一度與MEN2A有所區隔，但過早把家族歸類為 F M T C ，就可能失去篩檢診斷嗜鉻細胞瘤的警覺心。起初FMTC有嚴格的臨床定義：超過10個家族成員有MTC，家族中許多MTC病人或帶因者(carrier)在50歲以上，且年紀較大的家族成員均無嗜鉻細胞瘤或副甲狀腺高能症。然而在巴西和義大利兩個帶有RET G553C 突變的大家族，起初均符合嚴格的臨床定義，被視為 F M T C ，然而後來陸續有家族成員被診斷嗜鉻細胞瘤，最後兩個家族都確診為 MEN2A。因此現在把FMTC視為MEN2A的一個亞型。在家族中的MTC病人帶有RET 生殖細胞系突變，且沒有任何人帶有嗜鉻細胞瘤或副甲狀腺高能症，可以暫歸為 M E N2A/ FMTC variant。 2.MEN2B

在MEN2B，MTC通常較惡性，可在年紀很輕就診斷，且容易轉移到周邊淋巴結。75%的MEN2B個案是de novo RET突變， 25%是因為家族內有MEN2B而診斷。95%的MEN2B RET生殖細胞系突變發生在exon 16 (codon M918T)，其他則發生在exon 15 (codon A883F)。Codon M918T突變最惡性。MEN2B愈早診斷愈有機會靠甲狀腺切除術治癒MTC。大約 50% 的 M E N2B 病人會合併嗜鉻細胞瘤， M E N2B 的典型外觀表現有眼睛異常 ( 無淚液、厚且外翻的眼瞼、輕微的眼皮下垂、及明顯的角膜神經 ) 、骨骼異常 [ 類馬方氏症體型、瘦而狹長的臉、弓形族(pes cavus)、漏斗胸(pectus excavatum)、上顎高拱(high arched palate)、脊椎側彎、及slipped capital femoral epiphyses(不穩定性股骨頭滑脫)]、黏膜皮膚神經瘤(mucocutaneous neuromas)，及腸道神經結細胞瘤(intestinal ganglioneuromatosis)。臨床症狀可能有腹部脹氣、間歇性便秘及腹瀉。腸道阻塞症狀有 57

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

時需要開刀處理。 (四) MEN2的臨床處理原則

基因諮詢12 1. 建議基因篩檢RET生殖細胞系突變的族群 (1)所有MTC的病人(50%偶發性MTC帶有新發生的突變) (2)甲狀腺C細胞增生的病人 (3)臨床診斷MEN2的病人 (4)有生殖細胞系RET突變病人的一等親 2.新診斷的遺傳性MTC家族，若考量花費可先檢測最常發生突變的 codons(表四)，在價錢可接受情況下，也可直接定序整個RET編碼

區。 3.告知病人帶有RET突變對家族成員的健康威脅，以及可以進行的

預防及治療，並告知病人對家族成員的＂警告義務＂。臨床處置 1.已知MEN2A或MEN2B的病人，在進行介入治療之前、預備懷孕

前或懷孕中，應先篩檢是否有未被診斷的嗜鉻細胞瘤。若有，應先處理嗜鉻細胞瘤。 2. MTC在開始治療前，要先同時測基礎calcitonin及CEA。術後也需

定期追蹤calcitonin及CEA，計算倍增時間(doubling time)。 3. RET生殖細胞系突變的帶因者，根據侵襲性MTC風險(表四)，建

議預防性甲狀腺切除術的時機及後續追蹤12。兒童風險非常高(codon 918)：一歲以前開刀，或基因診斷後馬上開刀風險高(codon 883, 634)：五歲以前開刀。風險中等：五歲開始每年篩檢，calcitonin升高再開刀；或父母希望早點開可在五歲左右開。成人 Calcitonin升高再開刀

每年篩檢：理學檢查、頸部超音波、calcitonin；風險高及非常高的帶因者從11歲開始、風險中等的帶因者從16歲開始篩檢嗜鉻細胞瘤及副甲狀腺高能症。若開刀後calcitonin升高超過150pg/mL，應排影杜業豐醫師

像檢查是否已遠端轉移 ( 頸部超音波、胸腔電腦斷層、三相電腦斷層造影、對比劑顯影磁振造影、肝臟超音波、骨骼掃描、脊椎骨盆磁振造影、正子攝影(FDG PET/CT)、18F-DOPA PET)。四、家族性副甲狀腺高能症的臨床表徵、診斷、基因異常及臨床處理原則除了 M E N 1 及 M E N 2 之外，其他家族性副甲狀腺高能症，還有 MEN4、副甲狀腺高能-顎腫瘤症候群(Hyperparathyroidism jaw-tumor syndrome, HPT-JT)、新生兒嚴重性副甲狀腺高能症(Neonatal severe hyperparathyroidism, NSHPT)、自體顯性中度高鈣血症(Autosomal dominant moderate hyperparathyroidism, ADMH)、及家族性單一性副甲狀腺高能症Familial isolated hyperparathyroidism (FIHPT)14。 (一)多發性內分泌腫瘤第4型(MEN4) 1. 流行病學：<1/1,000,000，女性居多，發病比MEN1略晚一些。 2. 臨床表現：表現型與MEN1相似，多為副甲狀腺高能症(30歲以後 ) 、腦下垂體腫瘤 (20 歲以後 ) 、 ZES 、胃及支氣管類癌。其他相關

腫瘤尚有生殖器官腫瘤、子宮頸神經內分泌瘤、腎上腺或腎臟腫瘤。 3. 基因：CDKN1B (12p13.1-p12)。 4. 轉錄蛋白：p27/kip1，週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase inhibitor)，原作用為細胞週期G1到S期的負調節劑。 5. 突變型式：去活化突變。 6. 遺傳模式：自體顯性遺傳。 7. 治療：與MEN1類似，副甲狀腺亞全切除或全切除。 (二)副甲狀腺高能-顎腫瘤症候群(HPT-JT) 1. 流行病學：未明。 2. 臨床表現：副甲狀腺高能症外顯率接近 100% ，平均發病年紀 32

歲，常見副甲狀腺水泡(cystic changes)，此外30%病人會有下顎及上頜骨骨質纖維病灶。15%的病人會有副甲狀腺癌(血鈣非常高 >3mmol/L 、頸部摸到大腫瘤 >3cm 、術中發現浸潤性副甲狀腺病變，須懷疑副甲狀腺癌)。另可能合併子宮、胰臟及腎臟病灶。 3. 基因：CDC73/HRPT2(1q31.2)。 4. 轉錄蛋白：parafibromin，原作用可調控週期蛋白cyclin D1及Wnt/

β-Catenin訊號傳遞。 59

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

5. 突變型式：去活化突變。 6. 遺傳模式：自體顯性遺傳。 7. 治療：副甲狀腺亞全切除或全切除。 (三)新生兒嚴重性副甲狀腺高能症(NSHPT) 1. 流行病學：未明。 2. 臨床表現：對血鈣濃度不敏感，因此副甲狀腺增生以大幅提升 PTH及血鈣濃度，並降低尿鈣排出，造成嬰兒6個月內出現嚴重低

尿鈣及危及生命的高血鈣，合併肌張力低下、生長遲緩、骨質脫鈣、骨折及呼吸衰竭。 3. 基因：CASR (3q21.1) 4. 轉錄蛋白：鈣離子感知受體(calcium-sensing receptor, CaSR)。 5. 突變型式：同型接合子去活化突變。 6. 遺傳模式：自體隱性遺傳。 7. 治療：緊急副甲狀腺切除術。 (四)自體顯性中度高鈣血症(ADMH)或家族性高尿鈣高鈣血症 (familial hypercalciuric hypercalcemia)15 1. 流行病學：未明。 2. 臨床表現：高血鈣、腎結石、高血鎂、低血磷。多顆副甲狀腺結

節狀增生，發作年齡約45歲。 3. 基因：CASR (3q13.3-q21.1) 4. 轉錄蛋白：鈣離子感知受體的胞質內尾區 (intracytoplasmic tail domain)。 5. 突變型式：非典型去活化突變。 6. 遺傳模式：自體顯性遺傳。 7. 治療：選擇性副甲狀腺切除術(切掉看起來最異常的那顆)，或副甲

狀腺亞全切除。 (五)家族性單一性副甲狀腺高能症(FIHPT)16 1. 流行病學：未明。 2. 臨床表現：僅有家族性副甲狀腺高能症的表現，而沒有其他副甲

狀腺以外的內分泌病變。輕微的高鈣及多發性的副甲狀腺腫瘤。 3. 基因：GCM2 杜業豐醫師

4. 轉錄蛋白：GCM2 transcription factor。 5. 突變型式：獲得功能的突變。 6. 遺傳模式：自體顯性遺傳。 7. 治療：四個副甲狀腺詳細探查後，再做決定。

五、結論：家族性副甲狀腺高能症包含許多不同的疾病，相較於偶發性的副甲狀腺高能症，通常較早發病，常是多顆副甲狀腺增生，手術後較難治癒高血鈣，且較易復發，因此治療方式與偶發性副甲狀腺高能症不同。此外，部分合併症有致命 (Z E S 、嗜鉻細胞瘤等等 ) 及致癌風險 (MTC、副甲狀腺癌等等)，因此及早(最好是手術前)辨識出各種家族性

副甲狀腺高能症是相當重要的。在下列副甲狀腺高能症病人，應考慮基因檢測(MEN1, RET, CDKN1B, CDC73/HRPT2, CaSR)：診斷時較年輕的病人(<40歲)、多個副甲狀腺腫瘤或增生(排除次發性及續發性副甲狀腺高能症)、或曾經接受過副甲狀腺切除又復發的病人、家族有副甲狀腺高能症病史、家族成員有其他多發性內分泌癌的診斷(腦下垂體瘤、胰臟NET、腎上腺瘤，MTC、嗜鉻細胞瘤等等)。專有名詞中英文對照表

Adrenocorticotropic Hormone, ACTH

促腎上腺激素

Chromogranin A, CgA

嗜鉻細胞分泌素 A

Cutaneous lichen amyloidosis, CLA

皮膚苔癬型類澱粉沉積症

Endoscopic Ultrasound, EUS

內視鏡超音波

Familial medullary thyroid carcinoma, FMTC

家族性甲狀腺髓質癌

Gastrinoma

胃泌素瘤

Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NET

胃腸胰神經內分泌瘤

Glucagonoma

升糖素瘤

Hirschsprung ś disease, HD

先天性巨結腸症

Insulinoma

胰島素瘤

Multiple Endocrine Neoplasia, MEN

多發性內分泌腫瘤

Neuroendorine tumor, NET

神經內分泌瘤

Pancreatic polypeptide-secreting tumor, PPoma

胰臟多胜肽分泌瘤

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

Parathyroid hormone, PTH

副甲狀腺荷爾蒙

Somatostatinoma

體抑素瘤

Thyroid-stimulating hormone, TSH

甲狀腺刺激素

Vasoactive intestinal peptide-secreting tumor, VIPoma

血管活性腸肽瘤

參考文獻 1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011. 2. DAVIDOFF LM, CUSHING H. STUDIES IN ACROMEGALY: VI. THE DISTURBANCES OF CARBOHYDRATE METABOLISM. Archives of internal medicine 1927;39:751-779. 3. Underdahl LO, Woolner LB, Black BM. Multiple endocrine adenomas; report of 8 cases in which the parathyroids, pituitary and pancreatic islets were involved. J Clin Endocrinol Metab 1953;13:20-47. 4. Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands. Am J Med 1954;16:363-371. 5. Barbe C, Murat A, Dupas B, et al. Magnetic resonance imaging versus endoscopic ultrasonography for the detection of pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1. Dig Liver Dis 2012;44:228-234. 6. Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al. Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/ CT Scanning in Patients with Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. J Am Coll Surg 2015;221:509-517. 7. Kornaczewski Jackson ER, Pointon OP, Bohmer R, Burgess JR. Utility of FDG-PET Imaging for Risk Stratification of Pancreatic Neuroendocrine Tumors in MEN1. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:1926-1933. 8. Sipple JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. The American Journal of Medicine 1961;31:163-166. 9. Manning PC, Molnar GD, Black BM, Priestley JT, Woolner LB. Pheochromocytoma, Hyperparathyroidism and Thyroid Carcinoma Occurring Coincidentally. New England Journal of Medicine 1963;268:68-72. 10. Steiner AL, Goodman AD, Powers SR. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing´s disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore) 1968;47:371-409. 11. S c h i m k e R N, H a r t m a n n W H, P r o u t T E, R i m o i n D L. S y n d r o m e o f b i l a t e r a l pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma and multiple neuromas. A possible regulatory defect in the differentiation of chromaffin tissue. The New England journal of medicine 1968;279:1-7. 12. Wells SA, Jr., Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25:567-610. 13. Wells SA, Jr., Pacini F, Robinson BG, Santoro M. Multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma: an update. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:31493164. 14. Duan K, Mete O. Familial hyperparathyroidism syndromes. Diagnostic Histopathology 2016;22:92-100.

杜業豐醫師

15. Iacobone M, Carnaille B, Palazzo FF, Vriens M. Hereditary hyperparathyroidism--a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg 2015;400:867-886. 16. Marx SJ. New Concepts About Familial Isolated Hyperparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2019;104:4058-4066.

MEN及家族性副甲狀腺高能症之臨床表徵、基因異常及臨床處理原則

副甲狀腺低能症及低鈣血症之面面觀臺北榮民總醫院新竹分院林軒維撰稿臺北榮民總醫院新陳代謝科陳涵栩審稿

一、前言鈣離子是維持各種生理機能正常的重要電解質。血液中游離態的鈣離子才具有生理活性，因此低鈣血症(hypocalcemia)的定義為血液中游離鈣濃度比正常範圍低的情形1。然而血漿游離鈣不是常規的檢查項目，因此一般以總血鈣濃度來做評估。據此做出低鈣血症的診斷之前，宜先排除假性的低鈣血症 (pseudohypocalcemia or spurious hypocalcemia)。二、假性的低鈣血症血清白蛋白低下是臨床常見造成總血鈣偏低的原因。鈣離子在血液中約 50%以游離態存在，約40%與蛋白質結合，而其中的80%是和白蛋白結合2；剩下約10%則和血液中的陰離子錯合，如碳酸、檸檬酸、硫酸、磷酸、乳酸等3。因此當血清白蛋白低下，即使游離鈣濃度正常，測得的總血鈣會低下。臨床常用以下公式做校正：經校正的總血鈣 = 測得的總血鈣 + [0.8 × (4.0 − 測得的血清白蛋白)] 其中總血鈣的單位是mg/dL，血清白蛋白的單位是g/dL。一般實驗室以比色法測定總血鈣，會受到某些磁振造影用的含釓 (gadol i n i u m) 對比劑干擾，造成總血鈣假性偏低的情形。不過除非病人腎功能很

差，以致於無法排出對比劑，一般在施打後12至24小時再測定並不會有影響。

以離子選擇性電極測定血漿游離鈣則沒有上述的問題，然而鈣離子在游離態和結合態之間的平衡受酸鹼值的影響顯著，因此須格外注意採檢及送檢的過程，避免檢體中二氧化碳逸散，使檢體pH值升高而測得的游離鈣濃度降低。三、低鈣血症的臨床表現低血鈣時最明顯的生理變化為神經肌肉興奮性增加 (neuromuscular irritability)，其表現包含遠端肢體或口周感覺異常(麻木感)、肌肉抽動、腕足痙攣(carpopedal spasm)、手足強直(tetany)；嚴重時甚至會聲門痙攣(laryngospasm)、支氣管痙攣、癲癇發作、昏迷。低鈣血症的病人不一定會有症狀，症狀的輕重取決於其發生快慢及嚴重程度。一個慢性低鈣血症的病人可以沒林軒維醫師

有症狀，但有Chvostek ś sign或Trousseau ś sign。Chvostek ś sign是在外耳道前方的位置輕輕敲擊以刺激顏面神經，陽性可見面部(上嘴唇)抽動，但須注意約10%正常人也會呈現陽性反應。Trousseau ś sign則須使用手動血壓計：在手臂綁好壓脈帶並充氣至高於收縮壓的壓力並維持3至5分鐘，陽性可見手腕及掌指關節屈曲、指關節過度伸展，也就是腕痙攣的現象5。血鈣低下也會影響心臟電氣傳導，在心電圖可見QT間期延長，嚴重時可能產生傳導阻滯或心室震顫。慢性低鈣血症則可能導致鬱血性心衰竭。其他慢性低血鈣的併發症容稍後討論。四、低鈣血症的成因低鈣血症的成因可大致分為和副甲狀腺低能症相關、和維生素 D缺乏或其作用不足相關、以及其他林林總總的原因(表一)。臨床上應優先考慮最後一大類，其涵蓋了絕大多數常見的情境。至於維生素D缺乏需要足夠嚴重、時間夠久才會導致低鈣血症，且通常會伴隨次發性副甲狀腺高能症。以下重點討論副甲狀腺低能症的臨床表現及各種成因。五、副甲狀腺低能症廣義的副甲狀腺低能症包括分泌不足和作用不足 (抗性)的情形。缺乏副甲狀素的作用會導致以下變化： 1. 骨更新(bone turnover)減緩，骨吸收(bone resorption)減少，造成低鈣血

症。 2. 在近端腎小管(proximal renal tubule)磷酸鹽排出減少，造成高磷血症 (hyperphosphatemia)。 3. 在遠端腎小管 (distal renal tubule) 鈣離子再吸收減少，鈣排泄分率 (fractional excretion of calcium)上升。 4. 近端腎小管的1α-羥化酶(1α-hydroxylase)作用降低，減少維生素D活

化，使腸道鈣、磷吸收減少。其中磷代謝異常可能導致異位性鈣化，發生的部位包含軟組織(如皮膚、關節、眼角膜)、血管、腦部等組織器官。在雙側基底核及其他腦部的鈣化可能和運動異常及認知功能退化有關，影像學上可診斷為Fahr氏症(Fahr ś syndrome)6。另外，為治療低鈣血症而使用鈣補充劑及維生素D，容易導致高鈣尿症(hypercalciuria)而產生尿路結石甚至腎鈣質沉積症(nephrocalcinosis)。其他臨床表現尚有白內障、齒骨質及釉質異常等現象，詳如表列(表二)。

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

表一低鈣血症的成因和副甲狀腺低能症相關手術後副甲狀腺低能症家族性 / 遺傳相關的副甲狀腺低能症：詳見附表 1-1 鎂過多鎂缺乏：酗酒、營養不良、吸收不良、藥物相關 ( 見下 )、腎臟疾病浸潤性疾病鐵質沉積症 Wilson 氏病轉移性腫瘤放射性同位素治療後副甲狀腺低能症自體免疫性副甲狀腺低能症原發性副甲狀腺低能症副甲狀腺素抗性：假性副甲狀腺低能症 ( 詳見附表 1-2) 和維生素 D 缺乏或作用不足相關維生素 D 缺乏：營養不良、缺乏日照、吸收不良 25- 羥化異常：肝衰竭、藥物 ( 如 phenytoin) 1α- 羥化異常：慢性腎病第一型維生素 D 依賴型佝僂病維生素 D 抗性：第二型維生素 D 依賴型佝僂病其他急性胰臟炎過度換氣敗血性休克次發於高磷血症急性或慢性腎衰竭攝取過多的磷酸鹽 ( 瀉劑、灌腸劑等 ) 腫瘤溶解症候群橫紋肌溶解大量輸注含有檸檬酸鹽做為保存劑的血品成骨性癌轉移藥物抗骨質再吸收劑：denosumab、靜脈輸注雙膦酸鹽類藥物和低鎂血症相關：Aminoglycosides, cisplatin, ciclosporin, phosphate, PPI Foscarnet Imatinib mesylate 餓骨症候群副甲狀腺切除術後 Graves d́isease 接受甲狀腺切除手術後

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表二副甲狀腺低能症的症狀 7 器官系統

臨床表現

周邊神經系統

感覺異常抽筋手足強直

中樞神經系統

認知功能障礙 ( 記憶力減退 ) 腦假瘤 (pseudotumor cerebri) 癲癇發作運動異常 ( 巴金森氏症、肌肉張力障礙、舞蹈症 )

心臟血管系統

心律不整心肌病變、心衰竭

腎臟

尿路結石腎鈣質沉積症慢性腎病

肌肉骨骼系統

肌肉病變脊椎關節病變

牙齒

齒骨質增殖牙釉質發育不良牙根圓短

眼睛

白內障角膜鈣化視神經乳頭水腫

皮膚

皮膚乾燥、脫皮指甲脆裂、甲床剝離毛髮變粗、落髮膿疱型乾癬

(一) 副甲狀腺低能症的鑑別診斷 1. 鎂過多或缺乏

鎂無論是過多或缺乏都會影響副甲狀腺素的分泌或作用。高鎂血症 (hypermagnesemia)會抑制副甲狀腺素分泌，可能是因為鎂離子活化副

甲狀腺的主細胞(chief cell)表面的鈣離子感知受體(calcium-sensing receptor, CaSR)。低鎂血症(hypomagnesemia)時，細胞內鎂離子濃度低下則可能影響G蛋白(G protein)相關的訊息傳遞作用，導致副甲狀腺素的分泌減少，並使副甲狀腺素在目標組織的作用變差。造成低鎂血症的原因 67

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

列於表一，在藥物方面可注意臨床上常見的氫離子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)，有導致嚴重低鎂血症及副甲狀腺低能症的報告8。 2.手術後副甲狀腺低能症(Postsurgical or postprocedural hypoparathyroidism)

頸部手術可能損害副甲狀腺本身或其血流供應而導致副甲狀腺低能症。這是副甲狀腺低能症在臨床上最常見的原因。手術後副甲狀腺低能症可以是暫時性的，所謂“腺體被打昏＂(stunning of the glands)，或許和供應副甲狀腺的動脈發生血管痙攣而暫時性缺血有關，在甲狀腺手術後的發生率可達46%9。至於副甲狀腺切除術 (parathyroidectomy) 後，也常有暫時性的低鈣血症，約2至4天會緩解，是因為手術前高鈣血症抑制了腺瘤外正常副甲狀腺組織的功能。若副甲狀腺切除術後超過 4 天血鈣仍然偏低，須考慮是否有維生素 D 缺乏的情形，或可能發生餓骨症候群(hungry bone syndrome)：這和手術後骨骼再礦質化(remineralization)，血中鈣、磷、鎂離子大量轉移至骨骼有關。此時血磷濃度通常偏低，而副甲狀腺素濃度會上升，和副甲狀腺低能症的變化相反10,11。若手術後 6 個月副甲狀腺機能仍未恢復，不足以維持血鈣濃度正常，則定義為永久性或慢性手術後副甲狀腺低能症；由經驗豐富的內分泌外科醫師所執行的甲狀腺手術後其發生率約0.9-1.6%9，而副甲狀腺手術後的發生率約0-14%12，這和醫療機構的手術量、手術醫師的經驗多寡、開刀範圍大小、術式、是否二度手術等有關。另外，雖然很罕見，但確實有慢性手術後副甲狀腺低能症在多年後復原的報告13。 3.第一型自體免疫多內分泌腺症候群(Autoimmune polyendocrine syndrome type 1, APS-1)

APS-1又名為autoimmune polyendocrinopathy–candidiasis–ectodermal dystrophy (APECED)，是體染色體隱性遺傳疾病，為AIRE基因突變導

致免疫耐受性喪失，出現自體抗體及目標器官被自體免疫破壞的情形。其中副甲狀腺低能症通常是第一個出現的內分泌功能異常，在孩童期就發生，發生率超過八成14。具有副甲狀腺低能症的APS-1患者約 50%可測得抗NALP5自體抗體；NALP5 (NACHT leucine-rich-repeat protein 5)是在副甲狀腺主細胞內高度表現的蛋白質，其功能或許和細胞內訊息傳遞有關15。NALP5自體抗體的特異度高，不存在於副甲狀腺功能正常的APS-1患者或其他原發性副甲狀腺低能症(idiopathic hypoparathy-

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roidism)患者身上15,16。也就是說，以NALP5自體抗體診斷APS-1副甲狀

腺低能症的特異度為100%，敏感度約50%；敏感度較差或許和副甲狀腺低能症發病較早而抗體效價衰減有關。 4.其他症候群(表1-1)

除了APS-1，副甲狀腺低能症也可能是其他先天性或遺傳性症候群的表現之一，因此應留意患者是否有聽力、腎臟、心臟、骨骼或臉部特徵、神經學發育等異常，或有相關異常的家族史。這些症候群的基因突變大多和副甲狀腺的器官形成或移行有關。其中DiGeorge氏症候群(DiGeorge syndrome)是最常見的，多為第22對染色體長臂發生微小脫失(microdeletion in chromosome 22q11, del(22)(q11))，影響TBX1基因而導致副甲狀腺發育不全。DiGeorge氏症候群的患者約60%有低鈣血症，多在新生兒時期表現，可以是暫時性的；但也有表現在青少年或成人期17、或感染、懷孕、手術等缺鈣壓力(hypocalcemic stress)下才被發現的情形，被稱作潛伏型副甲狀腺低能症(latent hypoparathyroidism)18。其診斷需要螢光原位雜交(ﬂuorescence in situ hybridization, FISH)或其他高敏感度的基因檢測，以證明有染色體微小脫失。表 1-1 家族性 / 遺傳相關的副甲狀腺低能症疾病症候群型的第一型自體免疫多內分泌腺症候群 (APS-1)

遺傳模式

基因

AIRE

第一型 DiGeorge 氏症候群第二型 DiGeorge 氏症候群副甲狀腺低能症 - 神經性聽障 - 腎病症候群 (HDR syndrome) Kenny-Caﬀey syndrome (KCS2)

AD AD AD

TBX1 NEBL GATA3

FAM111A

Sanjad-Sakati syndrome (KCS1)

TBCE

Kearns-Sayre syndrome (KSS)

粒線體基因脫失； m.3243A>G

第一型體染色體顯性低鈣血症 (ADH-1)

CASR

第二型體染色體顯性低鈣血症 (ADH-2)

GNA11

體染色體副甲狀腺低能症

AD 或 AR

X- 性聯遺傳副甲狀腺低能症

GCM2 PTH SOX3

單純型的

AD: 體染色體顯性遺傳 MI: 粒線體 ( 母系 ) 遺傳

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

AR: 體染色體隱性遺傳 XR: X- 性聯隱性遺傳

副甲狀腺低能症 - 神經性聽障 - 腎病症候群 (Hypoparathyroidism, sensorineural deafness and renal disease syndrome, HDR syndrome)的基因突變為GATA3基因，在臺灣有相關報告19。 5.非症候群型的家族性副甲狀腺低能症(表1-1) (1) 體染色體顯性低鈣血症(Autosomal dominant hypocalcemia, ADH)

ADH或許是造成副甲狀腺低能症的最常見基因疾患 20，分為第

一型和第二型，分別是CASR基因和GNA11基因發生功能獲得型突變 (gain-of-function mutation)。其中第一型較常見，突變會導致設定點 (set point)變化，使血鈣-副甲狀腺素濃度的關係曲線向左偏移。其臨床病情的輕重差異很大，因此可能在任何年齡被發現，特點有：副甲狀腺素濃度通常在正常範圍、可能合併有低鎂血症、高尿鈣症 21 。大部分病患並不需要治療，除非有嚴重的低鈣血症。治療上應避免使用維生素D或其衍生物，否則容易惡化高尿鈣症，造成尿路結石、腎鈣質沉積症，導致腎功能損傷。在CASR基因有嚴重的功能獲得型突變時，其他鹽類也會從腎臟流失，而導致低血鉀、低血氯、代謝性鹼中毒，被稱作第五型 Bartter氏症候群(Bartter syndrome type 5)。此外，也有CASR同型合子突變(homozygous mutation)造成低鈣血症的報告22：其特殊性在於僅有異性合子突變(heterozygous mutation)時並不會發病，也就是須由突變型組成的CaSR二聚體(dimer)才會導致功能異常。 (2)其他單純型的(isolated)家族性副甲狀腺低能症已知會造成單純型副甲狀腺低能症的基因變異有PTH, GCM2, SOX3。診斷以上各種家族性疾病要有詳盡的家族史和做基因定序，如果發現新的突變則需要功能性研究作為佐證。 6.其他原因

浸潤性疾病也可能造成副甲狀腺破壞，如鐵質或銅沉積症、轉移性腫瘤等，不過都比較罕見，一般估計只要有一顆副甲狀腺是好的就足以維持血鈣正常23。另外，副甲狀腺是相對抗放射線的，放射線治療導致副甲狀腺低能症的案例非常罕見24。若沒有任何上述情形，則被歸類為原發性副甲狀腺低能症，其中一部分被認為和自體免疫異常有關，在某些病人身上可發現抗CaSR自體抗體25。這些自體抗體可能直接活化 CaSR，使副甲狀腺素分泌減少，而目前已經有使用免疫抑制劑治療獲得緩解的案例報告26。

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(二)假性副甲狀腺低能症(Pseudohypoparathyroidism, PHP)

與上述病症不同， P H P 是副甲狀腺素作用抗性的情形，血液中副甲狀腺素濃度會上升；在其他副甲狀腺低能症的情形，副甲狀腺素濃度則會低下或不適當地在正常範圍內。造成抗性的原因並非副甲狀腺素受器有異常，而是在下游的訊息傳遞路徑，主要和刺激型G蛋白α 次單元(alpha subunit of stimulatory G protein, Gsα)的表現異常有關。Gsα是 GNAS基因的主要產物，人類GNAS位於第20對染色體長臂(20q13)。此基因有複雜的印記(imprinting)現象，而且具有組織特異性的表現(所謂 tissue-specific imprinting)：一般組織的Gsα兩個對偶基因都表現(biallelic expression)，但在近端腎小管、甲狀腺、前垂體、性腺、下視丘室旁核 (paraventricular nucleus of hypothalamus, PVH)會偏向母系單對偶基因表現(monoallelic expression)27，也就是在這些組織有父系基因印記或靜默 (paternal imprinting or silencing)的現象。傳統上基於臨床特徵及實驗室檢查將PHP分為1a、1b、1c、2共四型，其中PHP 2可能是維生素D缺乏的表現，因此不做討論(表1-2)28。隨著分子診斷的進步，傳統分型則不一定合適29。限於篇幅，以下簡單介紹PHP 1a、PPHP、以及PHP 1b。表 1-2 假性副甲狀腺低能症的分型 28 PHP 1a PPHP PHP 1b PHP 1c AHO 表現有有很少無 PTH 抗性有無有有未知 Exon (1-13) Exon (1-13) 甲基化缺失 GNAS 異常的失活突變的失活突變 AD-PHP 1b: STX16 脫失或 NESP 脫失試管內 (in vitro) 約 50% 約 50% 正常正常 Gsα 活性 * 遺傳模式母系父系母系 (AD-PHP 1b) 母系 AD-PHP 1b: 體染色體顯性遺傳假性副甲狀腺低能症 1b * 正常值 : 85–115% 1.PHP 1a及PPHP

PHP 1a是遺傳自母親的GNAS基因的編碼區(coding region)發生失活

突變(inactivating mutation)所導致。在近端腎小管由於印記現象，既不表現父系基因，母系基因又發生突變，則幾乎沒有Gs α活性，因而產生高磷血症等副甲狀腺低能症的症狀；至於在遠端腎小管則有父系Gs α的表現，因此尿鈣相對正常。若GNAS突變是遺傳自父親，因不影響近端腎

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

小管的Gs α表現，便不會有副甲狀腺低能症，被稱為偽假性副甲狀腺低能症(pseudopseudohypoparathyroidism, PPHP)。不論突變是遺傳自母親或父親，雙對偶基因表現的組織(如週邊血球)的Gs α活性只有正常的約 50%，因此會有單倍劑量不足(haploinsufficiency)的問題。這些病人有特殊的骨骼特徵，如短指(趾)畸形(brachydactyly)、皮下骨化(subcutaneous ossification)、圓臉、身材矮小，被稱作Albright氏遺傳性骨發育不全症 (Albright ś hereditary osteodystrophy, AHO)。其中短指(趾)症是由於生長板提早閉合，最常見於第四、五掌骨或蹠骨(metacarpals or metatarsals)或拇指 30。 PHP 1a患者也可能合併其他透過G蛋白偶聯受器 (G protein coupled receptor, GPCR)作用的激素之程度不一的抗性，如甲狀腺刺激素(thyroidstimulating hormone, TSH)、性腺刺激素(gonadotropins)、生長素釋素 (growth hormone-releasing hormone, GHRH)。大部分病人都合併有甲狀腺

刺激素抗性，甲狀腺刺激素濃度平均為14.1 ± 10.3 mIU/L29。 2. PHP 1b

P H P 1b 是真正的 ( b o n a f i d e ) 基因印記疾病 27 ，是G N A S甲基化 (methylation)出現異常所導致。病人的GNAS基因本身(外顯子(exon) 1至 13)並沒有突變，因此雙對偶基因表現的組織的Gs α活性是正常的；這些

病人通常沒有AHO的表現。 GNAS共有4個差異甲基化區(differentially methylated regions, DMRs)，分別在外顯子NESP、NESPAS (或稱作AS1)、XL、A/B (在小鼠稱作1A)。正常情況下NESP為父系基因印記(甲基化)，而後三者為母系基因印記。所有的PHP 1b都在外顯子A/B有印記(甲基化)缺失(loss of imprinting, LoI，或loss of methylation, LoM)。因此有學者推論，外顯子 A/B存在有同側作用的緘默子(cis-acting silencer)，可以結合具組織特異性的抑制因子(repressor)來調控Gs α的表現，以解釋外顯子A/B母系甲基化缺失致使GNAS母系單對偶基因表現異常的現象31。大多數PHP 1b是偶發的(sporadic)，都在GNAS有廣泛的去甲基化現象，而仍未發現特定的致病基因。約15-20%的PHP 1b病例則是體染色體顯性遺傳32，其中最常見的基因異常為STX16脫失，須遺傳自母親才會發病，而在GNAS的差異甲基化區中僅外顯子A/B有甲基化缺失。根據臨床表現並不能區分PHP 1b是偶發型或家族型33，因此需要檢測STX16脫失或以基因甲基化分析來幫助診斷。

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六、慢性副甲狀腺低能症的影響除了上述各種急慢性症狀，許多研究關注慢性副甲狀腺低能症對於骨骼、腎臟、生活品質的影響。大多數研究的對象是手術後副甲狀腺低能症的患者，以下不特別註明。 (一)對骨骼的影響34

以雙能量X光吸光式測定儀(dual energy X-ray absorptiometry, DXA) 檢測，可發現病人的骨密度較性別及年齡配對的對照組來得高，且和罹病時間呈正相關；骨小樑指數(trabecular bone score, TBS)則落在低骨折風險的區間。以肢體骨定量電腦斷層攝影儀(pQCT)檢測橈骨的體積骨密度(vBMD)，也發現無論是皮質骨或疏鬆骨vBMD病人組皆高於正常對照組。髂骨生檢(iliac bone biopsy)的研究證實在維生素D治療的副甲狀腺低能症患者有以下變化：骨吸收面積減少、礦質聚合速率(mineral apposition rate)減少、皮質骨厚度增加、疏鬆骨骨量增加。至於骨折風險，可參考丹麥全國病人資料庫的研究，顯示脊椎骨或其他部位的骨折發生率並未高於正常對照組，且上肢骨折機率顯著減少35。 (二)對生活品質的影響

( brain fog)、記憶力減退許多病人有疲勞、注意力不集中“腦霧＂等症狀，可能使生活品質降低。病人也較容易有憂鬱症或雙極性情感疾患、焦慮症、或其他神經精神疾患35，且以量表調查之生活品質較差20。

七、副甲狀腺低能症的評估如以上所述，詳實的過去病史 (如癲癇、慢性腎病、手術史、用藥史等 ) 及家族病史對診斷有極大幫助。在理學檢查方面應注意頸部是否有手術疤痕，是否有特殊的外觀特徵(如AHO、DiGeorge氏症候群)等線索，並檢查Chvostek ś sign或Trousseau ś sign。另外也須留意是否有相關的慢性併發症，如視力障礙、精神疾病、或運動疾患的表現。實驗室檢查方面應包含副甲狀腺素、血清白蛋白、總血鈣、磷、鎂、肌酸酐，必要時可測定血漿游離鈣。血鎂濃度正常並不能排除鎂缺乏的情形，而測量尿鎂濃度及執行鎂輸注試驗或許可幫助診斷9。若有維生素D缺乏的情形，25-羥維生素D(25-hydroxyvitamin D)和血磷都會偏低。此外，收集24小時尿液以測定尿鈣-肌酸酐的比值可協助鑑別診斷ADH21。八、副甲狀腺低能症的治療

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

(一)低鈣血症的急性處置

若病人有嚴重的低鈣血症症狀，應以靜脈輸注方式矯正低血鈣。以常見1安瓿10毫升裝的10%葡萄糖酸鈣(calcium gluconate)注射液為例，1支含有93毫克的元素鈣 (elemental calcium)，建議的補法如下：先在10至20分鐘內給予1至2安瓿(以50毫升的5%葡萄糖注射液(dextrose injection 5%, D5W)稀釋)，再將11支安瓿以D5W泡成1000毫升，也就是約每毫升1毫克元素鈣的濃度，以每小時50-100毫升(0.5-1.5 mg/kg/ hr)的速率輸注，持續8至10小時，可提升血鈣濃度約2 mg/dL36,37。不建議使用氯化鈣(calcium chloride)是因為假使滲漏易造成組織壞死。在治療過程中，除了頻繁地檢驗血鈣濃度以追蹤治療的反應並調整輸注速率，也應監測心電圖的變化。若有低鎂血症也應一併矯正：以常見1 安瓿20毫升裝的10%硫酸鎂注射液為例，1支含有2克的七水合硫酸鎂 (magnesium sulfate heptahydrate)，在24小時內給予6克(3安瓿)，通常可以使血鎂濃度回到正常38。靜脈輸注同時可加上口服鈣補充劑和維生素D，若臨床症狀改善則逐漸增加口服劑量並停止靜脈輸注。 (二)慢性處置：傳統治療

慢性副甲狀腺低能症的傳統治療方式以口服鈣補充劑和維生素D 為主。治療的目標是要將血鈣控制在正常偏低的範圍(8.0-8.5 mg/dL)；如果沒有臨床症狀，稍微低一點(7.5-8 mg/dL)也可接受。其他目標則包括維持尿鈣濃度正常(小於250 mg/day)、控制鈣磷乘積(calcium-phosphate product)小於55 mg2/dL2，以期避免異位性鈣化和腎臟損傷。治療期間應監測各種生化指標的變化及相關的併發症，建議的時程如表三所列。表三建議監測項目及時程 23,37,39 項目建議時程鈣、磷、鎂、尿素氮、肌酸酐、eGFR 每半年至一年 ( 藥物調整時可間隔 1-2 週檢驗 ) 24 小時尿液 ( 鈣、肌酸酐 ) 每半年至一年腎臟影像學檢查每五年；應有基準資料眼科檢查 ( 裂隙燈、眼底鏡檢查 ) 每年腦部影像學檢查 ( 無特殊建議；臨床上懷疑有異常時 ) 一般建議的元素鈣補充劑量為一天1000-3000毫克，分為2至3次給予；分次給予是考量腸道吸收鈣的能力，約一次 500 毫克會達到飽和 40 。臨床常見口服配方的元素鈣含量可見表四。其中檸檬酸鈣(calcium 林軒維醫師

c i t r a t e) 雖然單位重量元素鈣的含量較少，但不需要胃酸也可有效吸

收，適合胃酸缺乏的病人使用。表四常見口服鈣片的元素鈣含量含鈣化合物含有元素鈣的常見劑量 ( 毫克 / 錠 ) 重量百分比碳酸鈣 (calcium carbonate) 40% 500 磷酸鈣 (tricalcium phosphate) 38% 802 醋酸鈣 (calcium acetate) 25.3% 667 檸檬酸鈣 (calcium citrate) 21% 950

相當之元素鈣含量 ( 毫克 / 錠 ) 200 300 169 200

補充維生素D可以促進腸道鈣吸收以減少鈣補充劑用量。使用維生素D治療時應避免過量而造成高鈣血症、高鈣尿症，導致腎臟併發症。一般會偏好使用活性維生素D及其衍生物，因為效果起始較快，藥效消退也較快，比較好調整劑量；常用劑量可見表五。必要時加上 thiazide類利尿劑並搭配低鹽飲食或許可減少尿鈣排出。如果有高磷血症的情形，可先採取低磷飲食，或合併磷結合劑治療。表五維生素 D 及衍生物 23 學名通常劑量作用起始時間作用消退時間 (天) (天) Calcitriol 0.25-2.0 微克，每日 1 或 2 1-2 2-3 1,25(OH)2D3 次 Alfacalcidol 0.5-4.0 微克，每日 1 次 1-2 5-7 1α(OH)D3 維生素 D2 或 D3 25,000–100,000 國際單位 , 10-14 14-75 每日 1 次 (三)新興治療

全長度的重組人體副甲狀腺素rhPTH(1-84)(商品名NATPARA)在 2015年經美國食品藥物管理局核准上市，其適應症為副甲狀腺低能症患者接受傳統治療以外用以控制低鈣血症的輔助治療。這是傳統內分泌疾病中最晚研發出來的激素補充療法。在這之前，雖然有重組人體副甲狀腺素片段(1-34)( rhPTH(1-34)，學名teriparatide，商品名Forteo) 在2002年於美國上市，但其適應症為骨質疏鬆的治療。RhPTH(1-34) 在藥品仿單核准適應症外使用(off-label use)於副甲狀腺低能症的療效也有許多研究支持41，但和PTH(1-84)相比，其達到血液濃度峰值的時間、半衰期、作用時效皆較短42，故需要一天多次或是經幫浦給予。

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

RhPTH(1-84)主要的第三期臨床試驗為REPLACE研究43。此研究

在隨機分派前先調整傳統治療藥物的劑量以達到預先設定的血鈣目標，再以每日單次皮下注射方式給予rhPTH(1-84)或安慰劑，最高劑量每日 100 微克，治療期間 24 週，結果發現治療組可減少鈣補充劑及維生素D的用量，同時維持總血鈣在稍微低下至正常值上限(7.5-10.6 mg/ dL)；其中43%病人可以完全不使用維生素D且每日鈣補充量少於500毫克。然而治療組的尿鈣和對照組相比並沒有統計上顯著差異。在生活品質方面，則發現SF-36量表中身體健康狀態(physical component summary)及其中三個面向(身體疼痛程度bodily pain、整體健康狀況general health、活力狀況vitality)在治療組的分數有提升，但未達統計上顯著 44 。上市後的前瞻性研究則觀察到rhPTH(1-84)治療6年後和基準值相比，尿鈣下降達到統計上顯著，血磷則沒有顯著差異；此外也發現以 DXA測定的骨密度在腰椎及全髖部皆增加，而在遠端橈骨減少45，反映了副甲狀腺素在皮質骨和疏鬆骨作用的差異。其他研究以TBS評估脊椎骨的骨質結構則發現rhPTH(1-84)治療副甲狀腺低能症2年後和基準值相比TBS有顯著上升46。這些變化和骨折風險之間的關係仍有待長期觀察。九、結語低鈣血症是臨床常見的問題。發現低鈣血症時除了即時矯正，也要考慮各種鑑別診斷。副甲狀腺低能症雖然是其中較少見的原因，但及時且適當的診斷及治療可以減輕病人因各種症狀所帶來的困擾及不適。從副甲狀腺低能症相關的研究中也更能了解副甲狀腺素在骨骼代謝扮演的角色，可能有助於發展骨質疏鬆的治療。至於非手術性的副甲狀腺低能症絕大多數仍被歸類為原發性，也有賴更多研究釐清病因，期能提供患者有效的治療和避免併發症的產生。專有名詞中英文對照表 1α-hydroxylase

1α- 羥化酶

25-hydroxyvitamin D

25- 羥維生素 D

Albright's hereditary osteodystrophy, AHO

Albright 氏遺傳性骨發育不全症

Alpha subunit of stimulatory G protein, Gsα

刺激型 G 蛋白 α 次單元

Anti-resorptive agent

抗骨質再吸收劑

Autoimmune polyendocrine syndrome type 1, 第一型自體免疫多內分泌腺症候群 APS-1

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Autosomal dominant hypocalcemia, ADH

體染色體顯性低鈣血症

Bartter syndrome type 5

第五型 Bartter 氏症候群

Biallelic expression

雙對偶基因表現

Bisphosphonate

雙膦酸鹽類藥物

Bisphosphonate

雙膦酸鹽

Bone resorption

骨吸收

Bone turnover

骨更新

Brachydactyly

短指 ( 趾 ) 畸形

Calcitriol

促鈣三醇

Calcium chloride

氯化鈣

Calcium gluconate

葡萄糖酸鈣

Calcium-phosphate product

鈣磷乘積

Calcium-sensing receptor, CaSR

鈣離子感知受體

Carpopedal spasm

腕足痙攣

Cemental hyperplasia

齒骨質增殖

Chief cell

主細胞

Cis-acting silencer

同側作用的緘默子

Coding region

編碼區

Dextrose injection 5%, D5W

5% 葡萄糖注射液

Diﬀerentially methylated regions, DMRs

差異甲基化區

DiGeorge syndrome

DiGeorge 氏症候群

Dimer

二聚體

Distal renal tubule

遠端腎小管

Dual energy X-ray absorptiometry, DXA

雙能量 X 光吸光式測定儀

Elemental calcium

元素鈣

Exon

外顯子

Fahr ś syndrome

Fahr 氏症

Fluorescence in situ hybridization, FISH

螢光原位雜交

Fractional excretion of calcium

鈣排泄分率

G protein

G 蛋白

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

G protein coupled receptor, GPCR

G 蛋白偶聯受器

Gadolinium

釓

Gain-of-function mutation

功能獲得型突變

Gonadotropins

性腺促素

Graves d́isease

Graves 氏病

Growth hormone-releasing hormone, GHRH

生長素釋素

Haploinsuﬃciency

單倍劑量不足

Hemochromatosis

鐵質沉積症

Heterozygous mutation

異型合子突變

Homozygous mutation

同型合子突變

Hungry bone syndrome

餓骨症候群

Hypermagnesemia

高鎂血症

Hyperphosphatemia

高磷血症

Hypocalcemia

低鈣血症

Hypomagnesemia

低鎂血症

Hypoparathyroidism, sensorineural deafness and 副甲狀腺低能症 - 神經性聽障 - 腎病症候群 renal disease (HDR) syndrome Hypoplastic enamel

牙釉質發育不良

Idiopathic hypoparathyroidism

原發性副甲狀腺低能症

Iliac bone biopsy

髂骨生檢

Imprinting

印記

Inactivating mutation

失活突變

Laryngospasm

聲門痙攣

Latent hypoparathyroidism

潛伏型副甲狀腺低能症

Loss of imprinting, LoI

印記缺失

Loss of methylation, LoM

甲基化缺失

Magnesium sulfate heptahydrate

七水合硫酸鎂

Metacarpal bones; metacarpals

掌骨

Metatarsal bones; metatarsals

蹠骨

Methylation

甲基化

Microdeletion

微小脫失

林軒維醫師

Mineral apposition rate

礦質聚合速率

Monoallelic expression

單對偶基因表現

Nephrocalcinosis

腎鈣沉積病

Neuromuscular irritability

神經肌肉興奮性增加

Onycholysis

甲床剝離

Osteoblastic metastasis

成骨性癌轉移

Papilledema

視神經乳頭水腫

Parathyroidectomy

副甲狀腺切除術

Paraventricular nucleus of hypothalamus, PVH

下視丘室旁核

Paternal imprinting;paternal silencing

父系基因印記；父系基因靜默

Peripheral quantitative computed tomography, pQCT Postsurgical hypoparathyroidism; postprocedural hypoparathyroidism

肢體骨定量電腦斷層攝影儀手術後副甲狀腺低能症

Proton pump inhibitor, PPI

氫離子幫浦抑制劑

Proximal renal tubule

近端腎小管

Pseudohypoparathyroidism, PHP

假性副甲狀腺低能症

Pseudopseudohypoparathyroidism, PPHP

偽假性副甲狀腺低能症

Pseudotumor cerebri

腦假瘤

Pustular psoriasis

膿疱型乾癬

Re-mineralization

再礦質化

Repressor

抑制因子

Sporadic

偶發的

Subcutaneous ossiﬁcation

皮下骨化

Tetany

手足強直

Thyroid-stimulating hormone, TSH

甲促素

Trabecular bone score, TBS

骨小樑指數

Vitamin D-dependent rickets type 1

第一型維生素 D 依賴型佝僂病

Vitamin D-dependent rickets type 2

第二型維生素 D 依賴型佝僂病

Wilson ś disease

Wilson 氏病

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

參考文獻 1. Schafer AL, Shoback D. Hypocalcemia: definition, etiology, pathogenesis, diagnosis, and management. In: Rosen CJ, Bouillon R, Compston JE, Rosen V, Bauer DC, eds. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. New Jersey: Wiley; 572-578, 2013. 2. Boden SD, Kaplan FS. Calcium homeostasis. Orthop Clin North Am 1990;21:31-42. 3. Bushinsky DA, Monk RD. Electrolyte quintet: Calcium. Lancet 1998;352:306-311. 4. Proctor KA, Rao LV, Roberts WL. Gadolinium magnetic resonance contrast agents produce analytic interference in multiple serum assays. Am J Clin Pathol 2004;121:282-292. 5. Jesus JE, Landry A. Chvostek ś and Trousseau ś signs. N Engl J Med 2012;367:e15. 6. C a s a n o v a M F, A r a q u e J M. M i n e r a l i z a t i o n o f t h e b a s a l g a n g l i a: i m p l i c a t i o n s f o r neuropsychiatry, pathology and neuroimaging. Psychiatry Res 2003;121:59-87. 7. Mannstadt M, Bilezikian JP, Thakker RV, et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17055. 8. E p s t e i n M, M c G r a t h S, L a w F. P r o t o n-p u m p i n h i b i t o r s a n d h y p o m a g n e s e m i c hypoparathyroidism. N Engl J Med 2006;355:1834-1836. 9. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT Jr, et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res 2011;26:2317-2337. 10. Brasier A, Nussbaum S. Hungry bone syndrome: Clinical and biochemical predictors of its occurrence after parathyroid surgery. Am J Med 1988;84:654-660. 11. Witteveen J, van Thiel S, Romijn J, et al. THERAPY OF ENDOCRINE DISEASE: H u n g r y b o n e s y n d r o m e: s t i l l a c h a l l e n g e i n t h e p o s t-o p e r a t i v e m a n a g e m e n t o f primary hyperparathyroidism: a systematic review of the literature. Eur J Endocrinol 2012;168:R45-R53. 12. Kaplan EL, Yashiro T, Salti G. Primary hyperparathyroidism in the 1990s. Choice of surgical procedures for this disease. Ann Surg 1992;215:300–317. 13. Cusano NE, Anderson L, Rubin MR, et al. Recovery of parathyroid hormone secretion and function in postoperative hypoparathyroidism: a case series. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4285-4290. 14. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1049-1055. 15. Alimohammadi M, Björklund P, Hallgren A, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N Engl J Med 2008;358:1018-1028. 16. Tomar N, Kaushal E, Das M, et al. Prevalence and significance of NALP5 autoantibodies in patients with idiopathic hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1219-1226. 17. Hiéronimus S, Bec-Roche M, Pedeutour F, et al. The spectrum of parathyroid gland dysfunction associated with the microdeletion 22q11. Eur J Endocrinol 2006;155:47-52. 18. Cuneo BF, Driscoll DA, Gidding SS, Langman CB. Evolution of latent hypoparathyroidism in familial 22q11 deletion syndrome. Am J Med Genet 1997;69:50-55. 19. Chiu WY, Chen HW, Chao HW, Yann LT, Tsai KS. Identification of three novel mutations in the GATA3 gene responsible for familial hypoparathyroidism and deafness in the Chinese population. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4587-4592.

林軒維醫師

20. Astor MC, Løvås K, Debowska A, et al. Epidemiology and Health-Related Quality of Life in Hypoparathyroidism in Norway. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:3045-3053. 21. Yamamoto M, Akatsu T, Nagase T, Ogata E. Comparison of hypocalcemic hypercalciuria between patients with idiopathic hypoparathyroidism and those with gain-of-function mutations in the calcium-sensing receptor: is it possible to differentiate the two disorders? J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4583-4591. 22. Cavaco BM, Canaff L, Nolin-Lapalme A, et al. Homozygous Calcium-Sensing Receptor Polymorphism R544Q Presents as Hypocalcemic Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2879-2888. 23. Shoback D. Clinical practice: Hypoparathyroidism. New Engl J Med 2008;359:391-403. 24. Komarovskiy K, Raghavan S. Hypocalcemia following treatment with radioiodine in a child with Graves´ disease. Thyroid 2012;22:218–222. 25. Brown EM. Anti-parathyroid and anti-calcium sensing receptor antibodies in autoimmune hypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:437-445. 26. Chamberlin M, Kemp EH, Weetman AP, Khadka B, Brown EM. Immunosuppressive therapy of autoimmune hypoparathyroidism in a patient with activating autoantibodies against the calcium-sensing receptor. Clin Endocrinol (Oxf) 2019;90:214-221. 27. Kelsey G. Imprinting on chromosome 20: tissue-speciﬁc imprinting and imprinting mutations in the GNAS locus. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010;154C:377-386. 28. Thiele S, de Sanctis L, Werner R, et al. Functional characterization of GNAS mutations found in patients with pseudohypoparathyroidism type Ic defines a new subgroup of pseudohypoparathyroidism affecting selectively Gs α-receptor interaction. Hum Mutat 2011;32:653-660. 29. Linglart A, Levine MA, Jüppner H. Pseudohypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2018;47:865-888. 30. Bastepe M, Weinstein LS, Ogata N, et al. Stimulatory G protein directly regulates hypertrophic differentiation of growth plate cartilage in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:1479414799. 31. Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A, Xie T, Chen M. Minireview: GNAS: normal and abnormal functions. Endocrinology 2004;145:5459-5464. 32. Elli FM, Linglart A, Garin I, et al. The Prevalence of GNAS Deficiency-Related Diseases in a Large Cohort of Patients Characterized by the EuroPHP Network. J Clin Endocrinol Metab 2016 ;101:3657-3668. 33. Linglart A, Bastepe M, Jüppner H. Similar clinical and laboratory findings in patients with symptomatic autosomal dominant and sporadic pseudohypoparathyroidism type Ib despite diﬀerent epigenetic changes at the GNAS locus. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67:822-831. 34. Clarke BL. Bone disease in hypoparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol 2014;58:545552. 35. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L. Postsurgical hypoparathyroidism-risk of fractures, psychiatric diseases, cancer, cataract, and infections. J Bone Miner Res 2014;29:2504-2510. 36. Shoback DM, Bilezikian JP, Costa AG, et al. Presentation of Hypoparathyroidism: Etiologies and Clinical Features. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2300-2312.

副甲狀腺低能症及低血鈣症之面面觀

37. Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, et al. Management of Hypoparathyroidism: Summary Statement and Guidelines. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2273-2283. 38. Tong GM, Rude RK. Magnesium deficiency in critical illness. J Intensive Care Med 2005;20:3-17. 39. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, et al. Management of Hypoparathyroidism: Present and Future. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2313-2324. 40. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol 2015;173:G120. 41 Winer KK. Advances in the treatment of hypoparathyroidism with PTH 1-34. Bone 2019;120:535-541. 42. Forteo及NATPARA藥品仿單 43. Mannstadt M, Clarke BL, Vokes T, et al. Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1-84) in hypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebocontrolled, randomised, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:275-283. 44. Vokes TJ, Mannstadt M, Levine MA, et al. Recombinant Human Parathyroid Hormone Eﬀect on Health-Related Quality of Life in Adults With Chronic Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:722-731. 45. Rubin MR, Cusano NE, Fan WW, et al. Therapy of Hypoparathyroidism With PTH(184): A Prospective Six Year Investigation of Efficacy and Safety. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2742-2750. 46. Cipriani C, Abraham A, Silva BC, et al. Skeletal changes after restoration of the euparathyroid state in patients with hypoparathyroidism and primary hyperparathyroidism. Endocrine 2017 ;55:591-598.

林軒維醫師

副甲狀腺手術之新進展三軍總醫院伍希元施銘朗撰稿彰濱秀傳紀念醫院名譽院長黃士銘審稿

一、前言副甲狀腺切除術為原發性副甲狀腺高能症的確定治療。因副甲狀腺高能症引起的高血鈣、骨質疏鬆和尿路結石，可在成功的手術後痊癒。自2000年以來，微創副甲狀腺手術 (Minimally invasive parathyroidectomy, MIP)逐漸成為主流，使住院天數甚至可以短至一天。然而，一個副甲狀腺手術的成功要件必須包含適當的手術適應症、正確的術前定位、精準的手術探查，以及有效的術中確認。本文簡介近年來副甲狀腺手術的進展，就以上四點分述。二、手術適應症原發性副甲狀腺高能症的手術適應症在過去數十年間不斷演進，因為人們開始認知到這個疾病與它所造成的危害，所以在歐美國可高達八成的疾病在顯著症狀發生前就已被診斷，手術適應症必須參考其他器官影響的客觀條件；無症狀原發性副甲狀腺高能症(asymptomatic primary hyperparathyroidism) 的手術適應症自1990年起因此數度被修正。在台灣，可能較高比例是在病人呈現明顯症狀後而被診斷1。原發性副甲狀腺高能症的診斷靠血清學，必須確定病人有高血鈣，同時合併上升或不被抑制的副甲狀腺素(PTH)。若病人有正常或偏低的血鈣，卻有升高的PTH，要先驗血排除是維他命D缺乏導致，或是腎功能異常引起的續發性副甲狀腺高能症。家族性低鈣尿性高鈣血症(Familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH)是相對罕見但須鑑別的疾病，病因為腎臟先天有較高的鈣排出閾值，並不需要手術。FHH可由測量24小時尿鈣診斷 (24小時總尿鈣小於 100mg 以及 (24小時尿鈣/血鈣)/(24小時尿肌酸酐/血肌酸酐) < 0.01)；在原發性副甲狀腺高能症，該比值常大於0.02。當原發性副甲狀腺高能症伴隨顯著症狀，如尿路結石或骨折，手術是首選的確定治療。若無症狀或僅有其他如腸胃不適、精神異常等非特異性症狀，就必須看血鈣、尿鈣、腎功能和年紀等客觀條件決定。下表為2016年美國內分泌外科醫學對原發性副甲狀腺高能症的手術適應症建議2。此外，約 15% 的副甲狀腺高能症為多腺體增生引起，需要雙側頸部探查才能確定治療，其中鋰鹽暴露病史和基因引起的遺傳疾病是可以在手術前診斷的。遺傳疾病佔3-5%，如MEN1或RET基因突變引起的多發性內分泌腫瘤症候群(Multiple endocrine neoplasia, MEN)、CDC73基因突變引起的副甲狀腺高能症 83

副甲狀腺手術之新進展

強烈建議

建議

有症狀 [ 高品質證據 ]

腎臟受影響的客觀證據，如無症狀的結石、腎鈣化、高尿鈣 (24 小時尿鈣 > 400 mg/dL)、腎功能受損 ( 腎絲球過濾率 < 60 mL/min) [ 低品質證據 ]

無論有無症狀，血鈣大於正常值 1 mg/dL [ 低品質證據 ]

有心血管疾病，且手術可能減輕其心血管併發症 ( 不含高血壓 ) [ 低品質證據 ]

骨質疏鬆 (T score - 2.5)、脆弱性骨折、脊椎壓迫性骨折 [ 高品質證據 ]

非典型症狀如肌肉無力、不正常的活動力或睡眠型態 [ 中等品質證據 ]

診斷年紀小於 50 歲，無論有無主客觀表象 [ 中等品質證據 ] 臨床或生化可能為副甲狀腺癌 [ 高品質證據 ] 無法或不願意配合追蹤的病人 [ 低品質證據 ] 有可被歸因於副甲狀腺高能症的神經認知或精神症狀 [ 低品質證據 ] 下顎腫瘤症候群 (Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome, HPT-JT)。術前的懷疑與診斷，將提升術前定位判讀與術中探查策略的正確性，因此當發病年紀小於 40 歲、有家族病史、定位檢查顯示可能多腺體疾病的病人，皆建議在術前接受基因諮詢與檢測 2。三、正確的術前定位原發性副甲狀腺高能症約85%為單一腺瘤引起、5%為雙腺瘤、10%為四腺體增生引起。定位檢查可以協助外科醫師確定病變腺體的數目與位置，而非用於確定副甲狀腺功能高能症的診斷。定位結果影響手術探查策略：如不同定位檢查結果一致的單一腺瘤，可使用聚焦探查治療；不同定位檢查結果不一致的病人，需接受標準雙側頸部探查。定位檢查可分為解剖學影像與功能性影像，各有其優點與限制，臨床上常需要兩個以上的檢查交互驗證。頸部超音波為最常使用的解剖學影像，具有非侵入性、無放射線與較低伍希元、施銘朗醫師

費用等優點，甲狀腺疾病也能一併評估，在統合分析中敏感度約76-79%3；但它的操作需要有經驗的操作者，偵測多腺體疾病的敏感度不佳(35%)4，且無法發現不尋常的腺體位置(如胸骨後、食道後、氣管或咽喉後)。即便如此，它的可近性仍使它成為定位檢查中的首選；手術醫師術前親自操作，往往可以獲得重要的解剖資訊。 Technetium (99mTc) sestamibi scintigraphy是最常使用的功能性影像，它

利用伽瑪射線激發99mTc sestamibi後成像，異常的副甲狀腺會顯影，且持續到1.5小時後的延遲相影像，衍生的攝影法有SPECT(單光子電腦斷層掃描)、 SPECT-CT(重疊在更高解析度的電腦斷層上)。與超音波比起來，它更能評估頸部深處或縱膈腔的異位副甲狀腺，在統合分析中它的敏感度為72-79%3；主要限制為甲狀腺、唾液腺也會吸收，可能無法有效區分甲狀腺或副甲狀腺腫瘤，且在多腺體疾病時會傾向捕捉到較大的腺體，使結果像是單一腺瘤，以致敏感度不佳(四腺體增生44%，雙腺瘤33%)4。 4D電腦斷層堪稱近年來副甲狀腺影像的新進展。它利用副甲狀腺比其他

周邊組織更快吸收與排出顯影劑的特性，使用細切(1-3 mm)的電腦斷層在擷取動脈相、靜脈相、和延遲相(各間隔25-30秒)的影像，此時間順序即為第四個D5。高解析度的影像使正常的副甲狀腺也可看見，偵測多腺體增生的敏感性因此高達62.5-85.7%6, 7。在統合統計中它的敏感度89%3；它的主要限制是較高的花費與輻射劑量、相對不普及、且需要專家來判讀結果。有研究指出 Sestamibi為陰性的病人，利用4D電腦斷層仍可預測66%腺瘤的確切位置，因此，將其影像與MIBI-SPECT-CT整合，可提升定位的成功率8。其他可應用的影像，還有磁振造影與正子攝影。磁振造影適用對顯影劑或高劑量輻射線有禁忌的病人，主要的限制為影像特徵與頸部淋巴節相似、敏感度變異性大(40-85%)9, 10、以及費用較高。正子攝影(Positron emission tomography)也被研究用於顯影副甲狀腺瘤，主要使用11C-methionine，在一篇

前瞻性研究中正確率可達86%11，近年來也有使用18F-ﬂuorocholine的研究；不過這些經驗多為數量有限的回顧性研究，在多腺體疾病的偵測率亦不清楚，或許可應用於其他定位檢查皆陰性的個案 12。選擇性靜脈取樣一般用於接受再手術病人，做為輔助檢查確定病變腺體的側性，但只有少數醫學中心能操作此介入性診斷，準確率可能也受到操作者經驗影響。合併頸部超音波與Sestamibi SPECT作為第一線檢查具有最高的敏感性，併用兩種檢查偵測單一腺瘤的敏感度可高達95%；當兩種檢查定位結果為一致時，使用MIP聚焦探查的成功率與雙側頸部探查相當(95% vs. 94%)14。然 13

副甲狀腺手術之新進展

而，沒有一種檢查或組合能在術前可靠地確診多腺體疾病，即便是4D電腦斷層或Sestamibi SPECT-CT。最好的方式，就是術前對高風險病人有警覺，如定位檢查陰性、家族病史、基因確診遺傳疾病，將病人轉診至有經驗、高手術量的內分泌外科醫師，進行雙側頸部探查。四、精準的手術探查手術目的在移除病變腺體、同時保留正常腺體，達到術後可持續的正常血鈣。一般認為手術後半年內的復發高血鈣為疾病持續(Persistent)，代表手術沒有或僅部分移除造成病變的腺體。由有經驗醫師執行的雙側頸部探查，始終被認為是治療原發性副甲狀腺高能症手術的黃金標準，多腺體疾病獲得有效的確認或排除，成功率可達95-99%15。一個有經驗醫師應具備的能力，包括：1. 選擇與判讀術前定位檢查，了解其優點與限制；2. 術中有邏輯地探查病變與正常腺體；3. 判斷手術是否已成功摘除病變腺體，以最小的探查範圍來完成手術，避免併發症。正常人副甲狀腺有四顆，貼附在甲狀腺後面與兩側，長約5-6 mm ，重約15-35 mg，棕色且被一層脂肪包圍。不正常的副甲狀腺組織外觀上較大、硬、顏色較深(如豆蔻)。當手術中將甲狀腺向上、向內側翻起後，醫師應先確認下甲狀腺血管與喉返神經位置，副甲狀腺多出現在此兩結構的交界處附近。上副甲狀腺多在喉返神經後側，而下副甲狀腺則多在前側。在描述位置上常表達為左上、左下、右上、右下；然而，胚胎發展過程下腺體有較長的下降途徑，此特性使它充滿變異：未下降(undecended)的副甲狀腺可能位置比上副甲狀腺位置更高，過度的下降則使它埋在胸腺內。因此，單使用｢上、下」描述仍有認定上的限制。2009年N. Perrier等人發表了一個新的命名法，將副甲狀腺的位置以 A-H 分類 16。此命名法能在術前幫助醫療團隊溝通定位檢查的結果，在手術中幫助醫師進行一個系統性地的手術探查。這對於再次手術、異位腺體或腺體缺失等困難情況，尤其有幫助。下圖為此分類法的概述。這套命名系統中，上腺體通常是 A 到 C 型，下腺體通常是 E 或 F 型。 D 型腺體位於中間位置，在確定與喉返神經的關係之前，很難辨別它們的起源。根據統計，B與E型是最常見的位置，G與H則較常見於再次手術的場合，發生機率各約 1% 。此外，過去稱的「異位腺體」都已囊括在內，無論是胸腺內(F)、食道後(B)、咽喉外(B+)、咽喉後(H)、頸動脈鞘(B)、甲狀腺內(G)，故依照此命名法順序，即可完成系統性的探查，這在腺體缺失、異位腺體或超過四顆以上腺體時，特別有用。另中國四川大學於近年來亦提出以甲狀腺

伍希元、施銘朗醫師

相關性為分類基礎的副甲狀腺分類法(A1-A3型與甲狀腺相連，B1-B3型不相連)17，Perrier的分類法較能精確描述異位腺體位置，四川的分類法則有助於在甲狀腺全切除術中保留正常的副甲狀腺。

B D F

E C

A : 黏附(Adherent)於甲狀腺後側，可能被甲狀腺包膜包覆著，但不在甲狀腺實質內。它屬於正常上副甲狀腺的預期位置。 B: 位於甲狀腺後面(Behind)的氣管食道溝，但不與甲狀腺相連接。這一類包括食道後、咽喉外側和頸動脈鞘的腺瘤位置。 C: 位於甲狀腺下方(Caudal)的氣管食道溝。側位照上，它比B型腺更低，甚至可能接近鎖骨的高度。 D: 位於下甲狀腺動脈的高度，且靠近喉返神經(Diﬃcult)。 E: 位於甲狀腺下方的前內側平面，比D型表淺且遠離喉返神經(Easy)。 F: 位於胸腺 - 甲狀腺韌帶中，在甲狀腺下方氣管前平面，可能在胸骨後前縱膈腔內 (Fallen)。 G: 甲狀腺實質內(Gauche)。 H: 咽喉後方(Half way) "此圖為前方視角" ，故未能呈現。

若術前定位檢查組合，已一致性的顯示單一腺瘤，病人即適合接受 MIP。微創一詞有時指內視鏡或機器人輔助手術，但在北美，這代表使用最小頸部探查程度的單側頸部探查，包括聚焦探查(Focus exploration)病變腺體，與選擇性確認單側病變與另一正常腺體18。MIP具有切口較小、可在局部 87

副甲狀腺手術之新進展

麻醉或區域麻醉下執行、留院時間較短等優點；因頸部探查範較小且限於單側，術後血腫、喉返神經損傷、副甲狀腺低下的機會也較小。由於MIP可能遺漏多腺體疾病，僅適用於術前定位檢查顯示單一腺體疾病的病人；若病人有可能是多腺體疾病(如術前定位檢查組合結果不一致、長期服用鋰鹽、家族史、基因確診、合併次發性副甲狀腺高能症)，應接受雙側頸部探查。此外，若 M I P 術中檢視同側另一顆副甲狀腺也發現異常，診斷即更改為多腺體疾病，必須完成雙側頸部探查，及可能需要施行副甲狀腺次全切除手術(或全切除術合併自體移植)。五、有效的術中確認當手術醫師無法由解剖位置與外觀確定所摘除之腺體是否為異常腺體時，術中檢查應能提供以下的輔助：1. 確定所切除的腺體為病變腺體而非正常腺體；2. 證明摘除病變腺體後已可達到生化上的痊癒，進而避免雙側探查所增加的手術風險；3. 篩檢出多腺體疾病，促使MIP轉為雙側頸部探查。然而，沒有一種術中檢查能 100% 預測手術能否痊癒疾病，有些檢查仍在研究中，大多數檢查都只存在高手術量的醫院。以下分述各檢查的優點與限制，醫師可依場合與可得性選用。術中冰凍切片能鑑別所拿下的組織為病變副甲狀腺、甲狀腺、或是淋巴結，病變腺體在顯微鏡下看起來有高細胞密度(hypercellularity)。它區分組織的能力很可靠，在98.7%的情形，準確率可達99.2%；但有1.3%的情況可能因切片誤差(artifact)、取樣錯誤、甚至誤判導致延遲或錯誤診斷19。在無法染色的情形下，甲狀腺腫瘤(如Hurthle cell neoplasm)可能與副甲狀腺高度相似，手術醫師應與術中發現綜合判讀。過去在某些中心術中冰凍切片是常規使用，但回顧性研究顯示，在有術中PTH分析的情況下，冰凍切片僅在17.6%的情況下改變手術策略，如術前定位不確定(41.5%)、正常血鈣但PTH高(28.8%)、高血鈣但正常PTH(26.3%)的病人20。在副甲狀腺手術中，確認手術是否已移除所有病變腺體是最重要的事，冰凍切片仍無法做到這點。術中副甲狀腺素分析(Intraoperative parathyroid hormone monitoring, IPM) 在90年末期開始普及，它利用PTH短半衰期的特性(3-5分鐘)與快速PTH分析技術，使手術醫師能在短時間(約8-20分鐘)獲得腺體切除當下的PTH值，確保手術結束前沒有遺漏其他病變腺體，這在MIP手術中格外重要。各家使用的標準略有不同，最早提出也最多被採用的為邁阿密標準(Miami criterion)：切除後十分鐘數值比「『切除前』或『下刀前』，取較高者」下降超過50%為陽性，代表沒有病變腺體殘留，手術可結束；另一個常用的標準為雙重標準

伍希元、施銘朗醫師

(Dual criterion)：切除後十分鐘數值比「下刀前」下降超過50%，同時降至正

常範圍之內。使用不同標準都能達到很高的正確性(96-97%)；比較嚴格的標準(如雙重標準)可靠性更好，但也會造成更多不必要的雙側探查，所以各標準都有其存在的理由。整體而言，使用IPM輔助的MIP成功率高達97-99%。許多醫師在執行IPM的同時使用內含少許生理實驗水的空針來回抽吸手術檢體，若分析顯示超高數值(如>2000 pg/mL)，即再次確認拿下的是副甲狀腺，此做法可在術中用來區分組織來源，如同冰凍切片效果。2016年美國內分泌外科醫學會的指引強烈建議在MIP手術使用IPM，理由為有些研究指出若無 IPM輔助，僅靠術前一致的定位結果來假定單一腺瘤進行MIP，會使成功率下降至90%左右(定位檢查沒能篩檢出的多腺體疾病)15, 21-23。但英國國家健康與照護促進機構指引(NICE 2019)則認為使用IPM所獲得治癒率的提高沒那麼明顯，也可能是手術者經驗的問題，不支持在首次手術中常規使用IPM24。術中伽瑪探頭的原理如同Sestamibi scans：於術前注射99mTc，術中使用手持式伽瑪探頭偵測放射線強度，導引手術醫師探查病變腺體。對於術前定位結果已很明確的病人，伽瑪探頭的主要作用為確認拿下的腺體是病變線體 (一般是強度大於背景值20%)，但甲狀腺結節也可能顯影，偽陽性是診斷上最

大的限制25。當IPM已經提供了切除病變腺體後的即時功能資訊，併用一個不甚準確的檢查顯得畫蛇添足 26；再加上它有放射性，大多數的醫學中心已不再使用它作為術中診斷工具，除非是再手術、異位腺體或術前Sestamibi scans 定位不確定的時候。當術中需要鑑別組織是否為副甲狀腺，過去客觀檢查方式僅有冰凍切片；但切片具侵入性，可能傷及正常的副甲狀腺。自2015年來，陸續有研究顯示近紅外線(Near infrared light, NIR)可在副甲狀腺手術中以低侵入性的方式達成鑑別。成像方式有兩種，第一種方式是在靜脈注射靛青綠(indocyanine green, ICG) 約40秒後，擷取雷射激發後發出的螢光(835 nm)；第二種方式則是直接接收雷射激發後副甲狀腺發出的自體螢光(autofluorescence, AF)(820 nm)。在一些數量不大的世代研究中，兩者方式對副甲狀腺的偵測率皆大於 90%27, 28。前者的優勢為可評估組織循環(顯影越強表示灌注越好)，因此也被用於在甲狀腺手術中，協助保留副甲狀腺血流；後者的優勢為不需對比劑，且螢光可穿透約 3-5m m 組織，使醫師在完全解剖出副甲狀腺前即可標定位置。截至2019年底，FDA已核准ICG、PTeye(手持式偵測AF探頭)及Fluobeam 800(偵測AF影像系統)用於副甲狀腺手術，其中AF影像系統具有彈性，可同時偵測 I C G 發出之螢光。由於這個領域仍在發展中，各研究測定條件略不

副甲狀腺手術之新進展

同，訊號亦不易定量，未標準化的監測模式仍是主要限制，但大家對此技術充滿期待。下表列出以上兩種技術的優點與限制，供未來應用上的參考。 ICG

AF 影像 ( 如 Fluobeam 800)

AF 探頭 ( 如 PTeye)

偵測率

92.9%-93.9%

90.5-100%

96.1-98.2%

敏感性

91.1%

86.4-98.3%

91.3%

偽陰性

9.5%

資料不足

訊號定量

取決於距離、環境光源等測試條件

體外 (Ex Vivo) 偵測

不可

可

組織灌流評估

可

不可

需顯影劑

不需要

穿透力

+++( 高達 5mm)

術中需關燈

要

不要

花費

+++

可

六、結論副甲狀腺手術日新月異，當病人被診斷為原發性副甲狀腺高能症後，仔細評估多腺體疾病的風險，與判讀定位檢查結果對於手術方式至為重要。定位檢查明確的病人適合接受MIP手術，手術醫師可依照經驗與可得性，選用術中確認工具，來判斷所移除之腺體是否為病變腺體，以及是否有其他病變腺體未完全摘除；否則雙側頸部探查仍為此手術的黃金標準。當定位結果不明確的病人，我們建議轉診至有經驗、具多專科團隊與術中確認工具的醫院治療。如能依照現行主流指引治療，副甲狀腺手術的成功率高達98%以上。更重要的是，吾等應提升第一線臨床醫師及社會大眾對原發性副甲狀腺高能症的認知，了解手術能逆轉骨質疏鬆與避免長期合併症，才能使大眾健康受益。參考文獻 1. Chen HH, Chen YW, Wu CJ. Primary hyperparathyroidism in Taiwan: clinical features and prevalence in a single-center experience. Endocrine 2010;37:373-378. 2. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA surgery 2016;151:959-968. 3. Cheung K, Wang TS, Farrokhyar F, Roman SA, Sosa JA. A meta-analysis of preoperative localization techniques for patients with primary hyperparathyroidism. Annals of surgical oncology 2012;19:577-583. 4. Ruda JM, Hollenbeak CS, Stack BC, Jr. A systematic review of the diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism from 1995 to 2003. Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery

伍希元、施銘朗醫師

2005;132:359-372. 5. Rodgers SE, Hunter GJ, Hamberg LM, et al. Improved preoperative planning for directed parathyroidectomy with 4-dimensional computed tomography. Surgery 2006;140:932-940; discussion 940-931. 6. Lubitz CC, Hunter GJ, Hamberg LM, et al. Accuracy of 4-dimensional computed tomography in poorly localized patients with primary hyperparathyroidism. Surgery 2010;148:1129-1137; discussion 1137-1128. 7. Starker LF, Mahajan A, Bjorklund P, Sze G, Udelsman R, Carling T. 4D parathyroid CT as the initial localization study for patients with de novo primary hyperparathyroidism. Annals of surgical oncology 2011;18:1723-1728. 8. Harari A, Zarnegar R, Lee J, Kazam E, Inabnet WB, 3rd, Fahey TJ, 3rd. Computed tomography can guide focused exploration in select patients with primary hyperparathyroidism and negative sestamibi scanning. Surgery 2008;144:970-976; discussion 976-979. 9. Lopez Hanninen E, Vogl TJ, Steinmuller T, Ricke J, Neuhaus P, Felix R. Preoperative contrast-enhanced MRI of the parathyroid glands in hyperparathyroidism. Investigative radiology 2000;35:426-430. 10. Wakamatsu H, Noguchi S, Yamashita H, et al. Parathyroid scintigraphy with 99mTc-MIBI and 123I subtraction: a comparison with magnetic resonance imaging and ultrasonography. Nuclear medicine communications 2003;24:755-762. 11. Weber T, Maier-Funk C, Ohlhauser D, et al. Accurate preoperative localization of parathyroid adenomas with C-11 methionine PET/CT. Annals of surgery 2013;257:1124-1128. 12. Kluijfhout WP, Pasternak JD, Drake FT, et al. Use of PET tracers for parathyroid localization: a systematic review and meta-analysis. Langenbeck ś archives of surgery 2016;401:925-935. 13. Frank E, Ale-Salvo D, Park J, Liu Y, Simental A, Jr., Inman JC. Preoperative imaging for parathyroid localization in patients with concurrent thyroid disease: A systematic review. Head & neck 2018;40:1577-1587. 14. Patel KN, Caso R. Intraoperative Parathyroid Hormone Monitoring: Optimal Utilization. Surgical oncology clinics of North America 2016;25:91-101. 15. Norman J, Lopez J, Politz D. Abandoning unilateral parathyroidectomy: why we reversed our position after 15,000 parathyroid operations. Journal of the American College of Surgeons 2012;214:260-269. 16. Perrier ND, Edeiken B, Nunez R, et al. A novel nomenclature to classify parathyroid adenomas. World journal of surgery 2009;33:412-416. 17. Su A, Gong Y, Wei T, Gong R, Li Z, Zhu J. A new classification of parathyroid glands to evaluate in situ preservation or autotransplantation during thyroid surgery. Medicine 2018;97:e13231. 18. Fisher SB, Perrier ND. Incidental Hypercalcemia and the Parathyroid. Journal of the American College of Surgeons 2018;226:1181-1189. 19. Westra WH, Pritchett DD, Udelsman R. Intraoperative confirmation of parathyroid tissue during parathyroid exploration: a retrospective evaluation of the frozen section. The American journal of surgical pathology 1998;22:538-544. 20. Li J, Vasilyeva E, Hiebert J, Britton H, Walker B, Wiseman SM. Limited clinical utility of intraoperative frozen section during parathyroidectomy for treatment of primary

副甲狀腺手術之新進展

hyperparathyroidism. American journal of surgery 2019;217:893-898. 21. Carneiro-Pla DM, Solorzano CC, Irvin GL, 3rd. Consequences of targeted parathyroidectomy guided by localization studies without intraoperative parathyroid hormone monitoring. Journal of the American College of Surgeons 2006;202:715-722. 22. R i s s P, S c h e u b a C, A s a r i R, B i e g l m a y e r C, N i e d e r l e B. I s m i n i m a l l y i n v a s i v e parathyroidectomy without QPTH monitoring justified? Langenbeck ś archives of surgery 2009;394:875-880. 23. S u g i n o K, I t o K, N a g a h a m a M, e t a l. M i n i m a l l y i n v a s i v e s u r g e r y f o r p r i m a r y hyperparathyroidism with or without intraoperative parathyroid hormone monitoring. Endocrine journal 2010;57:953-958. 24. National Guideline C. National Institute for Health and Care Excellence: Clinical Guidelines. Hyperparathyroidism (primary): diagnosis, assessment and initial management. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK) Copyright (c) NICE 2019., 2019. 25. Jaskowiak NT, Sugg SL, Helke J, Koka MR, Kaplan EL. Pitfalls of intraoperative quick parathyroid hormone monitoring and gamma probe localization in surgery for primary hyperparathyroidism. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960) 2002;137:659-668; discussion 668-659. 26. Dackiw AP, Sussman JJ, Fritsche HA, Jr., et al. Relative contributions of technetium Tc 99m sestamibi scintigraphy, intraoperative gamma probe detection, and the rapid parathyroid hormone assay to the surgical management of hyperparathyroidism. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960) 2000;135:550-555; discussion 555-557. 27. Solorzano CC, Thomas G, Baregamian N, Mahadevan-Jansen A. Detecting the Near Infrared Autoﬂuorescence of the Human Parathyroid: Hype or Opportunity? Annals of surgery 2019. 28. Spartalis E, Ntokos G, Georgiou K, et al. Intraoperative Indocyanine Green (ICG) Angiography for the Identification of the Parathyroid Glands: Current Evidence and Future Perspectives. In vivo (Athens, Greece) 2020;34:23-32.

伍希元、施銘朗醫師

副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則馬偕醫學院暨馬偕紀念醫院鄭世平撰稿臺北榮民總醫院李建賢審稿

一、副甲狀腺手術之適應症副甲狀腺手術主要用以治療副甲狀腺高能症(hyperparathyroidism)。無功能性的副甲狀腺腫瘤並不常見，臨床上偶爾會發現無功能性的副甲狀腺囊腫 (parathyroid cyst)。無功能性的副甲狀腺癌(parathyroid carcinoma)則頗為罕見。副甲狀腺手術前的必要條件為確定副甲狀腺高能症的診斷。不論是原發性(primary hyperparathyroidism)、次發性(secondary hyperparathyroidism)、或三級性副甲狀腺高能症(tertiary hyperparathyroidism)，診斷宜根據生化檢查而非影像檢查。血液中鈣、磷、腎功能、副甲狀腺素、25(OH)D濃度、鹼性磷酸酶及24小時尿液分析，是確立診斷的重要依據1。若生化檢查的結果無法確定診斷，應重複相關的生化檢查，而非僅根據影像檢查即逕行建立診斷。副甲狀腺高能症的診斷確定後，應評估病人是否有副甲狀腺手術的適應症。此時需要由病史、藥物史、理學檢查或其他相關檢查，判斷是否有副甲狀腺高能症的相關併發症產生。相關併發症包括：尿路結石、腎鈣質沉積症 (nephrocalcinosis)、骨質疏鬆、骨折、軟組織鈣化、或血管鈣化造成局部組織

缺血甚至壞死（鈣過敏症，calciphylaxis）。若已產生上述相關併發症，即應考慮手術治療。若檢查結果尚未產生副甲狀腺高能症的相關併發症，手術與否應分別依原發、次發或三級性副甲狀腺高能症之病生理機轉來決定。無症狀的原發性副甲狀腺高能症，其手術適應症一般可參考國際工作小組的準則建議，目前為2014年第四版1。若有下列任一情形應考慮手術：(1) 血鈣超出正常值達 1 mg/dl；(2) 骨質密度T-score小於-2.5或影像上顯示有脊椎骨折；(3) 肌酸酐清

除率小於60 ml/min；(4) 尿鈣排泄大於400 mg/day或有尿路結石或腎鈣質沉積症；(5) 年齡小於50歲者1。原發性副甲狀腺高能症也可能合併某些非特異性的症狀。美國內分泌外科學會建議若有下列症狀亦應考慮手術：(1) 認知或精神症狀可能與副甲狀腺高能症相關者；(2) 高血壓以外的心血管疾病；(3) 肌肉無力；(4) 纖維肌痛症 (fibromyalgia)；(5) 睡眠障礙；(6) 胃食道逆流2。與長期追蹤相較，原發性副

甲狀腺高能症接受副甲狀腺手術者有較佳之生活品質3，且有較佳之成本效益

副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則

。因此，如果無症狀的原發性副甲狀腺高能症病人有意願，儘管不符合以上準則建議，亦可考慮手術，畢竟手術切除病灶是目前根治原發性副甲狀腺高能症的唯一方法。

若病患在懷孕中診斷出原發性副甲狀腺高能症，除非較嚴重的高血鈣(大於12 mg/dl)可能造成急迫性的危險，否則一般可等到分娩後再手術，或在相對安全的第二孕期手術4。次發性副甲狀腺高能症的病生理機轉與原發性副甲狀腺高能症不同，手術適應症也有很大差異。慢性腎功能衰竭的病患在初期就會有副甲狀腺素逐漸升高的現象，但多半可藉由藥物控制，不需手術。到了末期腎病的洗腎患者，若無法良好控制次發性副甲狀腺高能症，才會考慮副甲狀腺手術。依據 K/DOQI準則建議，當副甲狀腺素超過800 pg/ml合併高血鈣及血磷，即應考慮

手術5。KDIGO準則建議將副甲狀腺素控制在正常範圍的二至九倍，若無法以藥物控制，則應考慮手術6。日本的治療準則建議，當副甲狀腺素超過500 pg/ ml，或副甲狀腺素未超過500 pg/ml但無法良好以藥物控制血磷及血鈣者，宜建議手術7。一般而言，次發性副甲狀腺高能症的副甲狀腺大小若超過 500 mm3，或最長徑超過1 cm，表示副甲狀腺的增生已從瀰漫性增生(diffuse hyperplasia)，進展到結節性增生(nodular hyperplasia)，此時傳統藥物如類維生素D製劑通常已經無效8。近年隨著擬鈣劑(calcimimetics)的上市，應先嘗試使用擬鈣劑或逕行副甲狀腺手術，目前尚無定論。研究顯示，先前使用過擬鈣劑，對於之後副甲狀腺手術的影響不大9。因目前健保尚未給付擬鈣劑，若病人經濟上可以負擔，或許可考慮先嘗試擬鈣劑治療，特別是以下幾類情況：手術麻醉風險極高者、手術須由縱膈腔進入以切除異位副甲狀腺者、及再次副甲狀腺手術但定位不明者9。次發性副甲狀腺高能症的治療，除了生化數值與影像檢查結果可列為手術的參考依據外，其他因素亦須列入考慮。例如末期腎病患者若合併有紅血球生成素(erythropoietin)治療無效的貧血，副甲狀腺手術可能會有幫助8。另末期腎病患者常見皮膚搔癢或關節疼痛等不適，副甲狀腺手術可減輕相關的症狀並改善生活品質 10。綜合研究顯示副甲狀腺手術可改善次發性副甲狀腺高能症患者的生活品質，但擬鈣劑治療則否11。三級性副甲狀腺高能症目前定義為末期腎病接受腎移植超過一年後，雖然腎功能恢復正常，但副甲狀腺高能症仍未緩解。最近研究發現，副甲狀腺手術對移植腎的長期存活率並沒有負面影響9,12，且三級性副甲狀腺高能症患

鄭世平醫師

者無論接受副甲狀腺手術或擬鈣劑治療，兩者移植腎的存活率相當 13。腎移植後單純的副甲狀腺素升高是否應立即手術仍未有定論，但對於有高血鈣、腎鈣質沉積症、或嚴重皮膚搔癢者，仍建議副甲狀腺手術7,14。二、副甲狀腺手術前之準備確立原發性副甲狀腺高能症的診斷後，須同時考慮家族性副甲狀腺高能症的可能性。約有5%到10%的原發性副甲狀腺高能症，合併相關的基因異常 15 。家族性副甲狀腺高能症的評估，包括第一型多發性內分泌腫瘤 (multiple endocrine neoplasia type 1; MEN1)、MEN2A、MEN4、家族孤立性副甲狀腺高能症(familial isolated hyperparathyroidism)、和副甲狀腺高能 - 顎腫瘤症候群 (hyperparathyroid-jaw tumor syndrome) 16。家族性副甲狀腺高能症常有多個副

甲狀腺增生，因此有較高的手術失敗率 17。此外，約有五分之一的副甲狀腺高能 - 顎腫瘤症候群，以副甲狀腺癌表現，此症候群僅有30%的病患可實際發現有下顎腫瘤17。對於年輕患者(小於45歲)、多個副甲狀腺增生、懷疑副甲狀腺癌或非典型副甲狀腺腫瘤、及有相關家族史者，應考慮接受基因諮詢2,18。曾接受副甲狀腺手術但未成功治癒副甲狀腺高能症者，亦須列入考慮。目前治療準則建議，懷疑有家族性副甲狀腺高能症者，應考慮於手術前接受基因檢測，因為檢測結果可能改變手術方式15。如果符合副甲狀腺手術的適應症，且病人有意願接受副甲狀腺手術，接下來才需要安排影像定位檢查。若無意進行手術，則影像定位檢查並沒有太大角色19。影像定位檢查包括超音波、副甲狀腺掃描加單光子電腦斷層掃描 (single-photon emission computed tomography; SPECT)、四維電腦斷層掃描、核

磁共振成像等方式。影像定位檢查在曾接受副甲狀腺手術但未成功治癒者特別重要，最好安排兩項以上的定位檢查方式。若是初次接受副甲狀腺手術，儘管非絕對必要，手術前安排影像定位檢查，可以協助區分單一副甲狀腺腺瘤或多個副甲狀腺增生，藉以決定手術方式 20。手術方式可能包括雙側探查、單側探查、或微創摘除病灶。生化檢查數值，並不能區分原發性副甲狀腺高能症是起因於單一副甲狀腺腺瘤或多個副甲狀腺增生21。若影像定位檢查無法定位異常的副甲狀腺，或副甲狀腺高能症與鋰鹽治療有關，此時通常有多個副甲狀腺增生 21。此外，影像定位檢查有助於發現異位的異常副甲狀腺，例如位於縱膈腔深處，此檢查結果可能改變手術方式，特別是在次發性副甲狀腺高能症患者。超音波是相對方便的檢查，可以列入常規的手術前影像檢查。一方面可 95

副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則

評估是否合併有甲狀腺疾病，需要時可同時施行甲狀腺手術 2；另一方面可評估是否有副甲狀腺癌的可疑特徵，包括局部組織侵犯、淋巴腺腫大、副甲狀腺鈣化、副甲狀腺血流增生、及增厚的副甲狀腺包膜 22。當原發性副甲狀腺高能症合併有家族史、副甲狀腺腫瘤大於3 cm、腎功能正常而血鈣超過3 mmol/l (12 mg/dl)，以上三項有任何一項存在，即應考慮副甲狀腺癌的可能性 23 。副甲狀腺癌與良性原發性副甲狀腺高能症相較，前者通常表現出較高的血鈣和較高的副甲狀腺素，但並沒有明確的生化數值可以區分兩者。和甲狀腺結節不同，如果臨床上懷疑副甲狀腺癌，不建議針對副甲狀腺腫瘤施行穿刺細胞學檢查2。因為細胞學檢查通常無法分辨副甲狀腺腫瘤的良惡性，反而有造成副甲狀腺癌細胞擴散的危險。通常副甲狀腺腫瘤位於甲狀腺外，超音波影像中兩者會有明顯的界線。偶爾當超音波所見到甲狀腺內的結節，無法確認為甲狀腺腫瘤或副甲狀腺腫瘤，可施行細針穿刺將檢體作成細胞蠟塊以免疫染色協助判定，或測定細針穿刺沖洗液的副甲狀腺素數值。如果影像定位檢查無法準確定位異常的副甲狀腺，仍建議轉介有經驗的內分泌外科醫師，由外科醫師評估是否適合進行手術2,15。若初始表現有高血鈣危象(hypercalcemic crisis)，建議以藥物及輸液治療至情況較穩定後，再進行副甲狀腺手術。高血鈣危象的治療藥物包括雙磷酸鹽、抑鈣素(calcitonin)、furosemide等，注意輸液治療必須先於利尿劑，以防嚴重脫水。一般麻醉前評估(如心肺功能)是必要的，特別是在年紀較大的病人和洗腎患者。手術前是否停用抗凝血劑或抗血小板藥物，應權衡手術出血的風險和停藥的利弊，可參考目前麻醉學會建議的準則24。若有維生素D缺乏，可於術前即開始補充維生素D2,25。少數洗腎患者服用含鋁的制酸劑來作為磷結合劑，應注意是否有鋁中毒的情況 26。若病患曾接受頸部治療或手術，或懷疑副甲狀腺癌者，手術前需評估是否有聲帶麻痺 27。如果手術前已有單側聲帶麻痹，臨床上不一定會有聲音沙啞的表現，但會增加手術後雙側聲帶麻痹的風險。三、副甲狀腺手術中之判斷副甲狀腺手術是治癒原發性副甲狀腺高能症的唯一方式。傳統的標準治療方式為雙側頸部副甲狀腺探查，由外科醫師依經驗評估各個副甲狀腺是否有異常增生，手術有相當高的成功率。目前由於手術前影像定位檢查的進步，加上手術中副甲狀腺素快速測定的輔助，對於單一副甲狀腺腺瘤，可採用局部探查的副甲狀腺微創手術。但對於多個副甲狀腺增生的副甲狀腺高能症，仍須採取雙側的副甲狀腺探查。若有良好的定位與術中判斷，採用局部

鄭世平醫師

探查的微創手術，其手術成功率與雙側頸部探查相當，且有較低的手術併發症與較短的手術時間28。如果手術中無法找到相對應的副甲狀腺，可應用解剖與胚胎學的知識，先確認未找到的副甲狀腺是上或下副甲狀腺。下副甲狀腺一般位於喉返神經的前方，但不一定在甲狀腺的下方，且可能下降到胸腺內。確定未找到的副甲狀腺是上或下副甲狀腺後，儘可能在其相對應的胚胎發育位置仔細探查 29

。

對有經驗的內分泌外科醫師而言，手術前注射副甲狀腺掃描的放射性藥物，再於手術中用伽瑪探針(Gamma probe)計數器來定位，這樣的輔助方式通常幫助不大15。若對於是否為副甲狀腺組織有疑問，絕大部分可由外科醫師肉眼辨認；如果仍不確定，可以在手術中送冰凍切片確認，或抽取組織將沖洗液送副甲狀腺素快速測定2。手術中若發現副甲狀腺有觸感較硬、異常沾黏甚至可疑的侵犯，應考慮副甲狀腺癌的可能性，此時應將同側甲狀腺及沾黏的組織做完整的切除 15。如果手術前超音波並未發現可疑的淋巴腺，應否施行預防性頸部中央區淋巴腺清除尚無定論，但通常不需施行預防性的外側區淋巴腺清除2。不論良性或懷疑惡性的副甲狀腺組織，手術過程中應小心維持完整的副甲狀腺包膜，一旦包膜破壞，可能造成難以治療的副甲狀腺細胞散播(parathyromatosis)。對於多個副甲狀腺增生的原發性副甲狀腺高能症，通常採用副甲狀腺次全切除的方式，亦即切除三又二分之一個副甲狀腺，剩餘的半個副甲狀腺則以手術縫線或止血夾做記號。副甲狀腺次全切除手術應先做雙側的完整探查，找到全部的副甲狀腺後，由相對最不異常的副甲狀腺開始做部分切除。部分切除後，觀察剩餘副甲狀腺的血液供應情況，若無缺血之虞，才將其餘副甲狀腺全部切除。若保留的副甲狀腺有缺血情況，應嘗試部分切除另一顆副甲狀腺，直到確定欲留下的半顆副甲狀腺不致缺血壞死，如此可避免永久性的副甲狀腺低能症。對於MEN1患者，在副甲狀腺次全切除手術的同時，可考慮施行經頸部的胸腺切除 30。文獻上， M E N1 患者約有 15% 的機會在胸腺發現副甲狀腺組織，且可能同時發現胸腺的神經內分泌瘤17。但有報告發現台灣 MEN1 患者的副甲狀腺增生程度，似乎比文獻報告來的輕微，故也可以考慮選擇性的切除31。副甲狀腺高能症很少是MEN2A的初始表現，且MEN2A的副甲狀腺增生大多比MEN1更加輕微，通常建議選擇性切除有異常的副甲狀腺即可2,15。 MEN2A患者接受甲狀腺髓質癌手術時，不建議預防性副甲狀腺切除。

副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則

次發性副甲狀腺高能症的手術，雙側頸部探查是必要的，但對於切除順序與範圍則各內分泌外科醫師或有不同。由於副甲狀腺腺體不對稱增大，且有結節性與瀰漫性增生之別，外科醫師可選擇副甲狀腺次全切除或副甲狀腺全切除加上自體移植 5。次全切除乃是選取最小、相對最不異常的副甲狀腺腺體保留1/2，並切除其餘副甲狀腺。若無適當部分可供選取，保留少於1/2 腺體，也屬可行方式。全切除加上自體移植則將是全部副甲狀腺切除，取下後保存於以冰生理食鹽水潤濕的紗布中，最後再將非結節性增生的部分組織取70至100 mg切碎後自體移植。自體移植若植於前臂，有助於將來復發時以 Casanova test協助判別復發部位。兩種副甲狀腺手術方式的復發率及併發症相當 14 ，但若復發需再次手術，前次接受副甲狀腺次全切除的病人，其頸部手術後的沾粘會使手術困難度提高。若預期餘命很長(有較高的復發可能)，且不太可能接受腎臟移植的洗腎病人，亦可考慮僅做副甲狀腺全切除而無自體移植，但須考慮無動態骨病變(adynamic bone disease)的副作用32。自體移植傳統上種植於肌肉層，但與皮下自體移植相較，肌肉層自體移植有較高的復發手術困難度及復發手術次數33，因此目前大部分外科醫師選擇皮下自體移植。次發性副甲狀腺高能症手術時，亦可考慮包含經頸部的胸腺切除，以減低復發率9,14。三級性副甲狀腺高能症的副甲狀腺增生，一般比次發性副甲狀腺高能症輕微，目前建議選擇性切除有異常的副甲狀腺即可8,9,34。四、副甲狀腺手術後之照顧副甲狀腺手術後，應注意一般頸部手術可能的併發症，如頸部血腫及喉返神經傷害2。手術後血鈣降低是必然的現象，嚴重的低血鈣(血鈣小於8.4 mg/dl且持續四天以上)通常稱為餓骨症候群(hungry bone syndrome) 8，低血鈣是病人副甲狀腺手術後急診就醫或再度入院的主因。其他電解質如鉀離子、磷離子、與鎂離子亦可能發生變化，需一併監測，如果合併低血鎂會妨礙低血鈣的恢復。副甲狀腺手術後宜頻繁的監測血鈣，同時給予適當的口服鈣片與維生素 D補充。若口服多量鈣片血鈣仍然快速下降，往往需要鈣針劑注射來維持血

鈣濃度。氯化鈣雖然鈣含量比葡萄糖酸鈣高，但刺激性也更強，因此注射針劑一般選用葡萄糖酸鈣。無論是何種鈣針劑，皆應小心緩慢滴注，甚至使用輸液幫浦或中心靜脈導管。鈣針劑一旦在周邊血管滲漏，會造成廣泛的組織壞死，後續照護往往需要清創和植皮35。原發性副甲狀腺高能症的低血鈣通常較為輕微，特別是無症狀的原發

鄭世平醫師

性副甲狀腺高能症，因此住院天數通常很短，在歐美甚至有時安排為門診手術。手術前若有鹼性磷酸酶升高情形，較可能發生餓骨症候群 15，但低血鈣的症狀(如麻木感、肌肉痙攣等)不一定與血鈣濃度直接相關，出院前仔細衛教可避免病人發生低血鈣症狀時的恐慌。次發性副甲狀腺高能症的術後低血鈣通常比較明顯也比較快速，K/DOQI 準則甚至建議術後48至72小時內應每4到6小時測量血鈣，穩定後再逐漸減低頻率5。容易併發餓骨症候群的因素有：年紀較輕、鹼性磷酸酶升高、術前血鈣不高等，若有這些因素，常會因此延長住院天數9,36。開刀前是否使用過擬鈣劑則不影響餓骨症候群8。開完刀之後，血磷亦會明顯下降，手術前服用的磷結合劑和擬鈣劑可以停用。須注意部分病人會有高血鉀的發生，甚至併發心律不整，需特別小心，尤其年輕病人與男性較容易併發高血鉀 37。儘管隨著手術後照顧的進步，洗腎病人的副甲狀腺手術死亡率近年已降低，但仍有相當的手術與麻醉風險38。原發性副甲狀腺高能症手術六個月後，應評估手術是否成功2。少數病人開完刀後雖然血鈣正常，但有輕微副甲狀腺素升高的現象。若是開刀前診斷為血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症(normocalcemic primary hyperparathyroidism)，應確認副甲狀腺素數值正常才算手術成功39。術後副甲狀腺素輕微升高但血鈣正常，常因為口服鈣片不足或維生素D補充不足而引起，源自低血鈣刺激殘餘副甲狀腺分泌的代償作用。適當補充鈣片及維生素D後，副甲狀腺素可恢復正常，並不會增加原發性副甲狀腺高能症復發的機會 40。但如果手術後血鈣持續升高，則無疑是有異常的副甲狀腺未適當切除，需進一步評估與安排影像定位檢查。專有名詞中英文對照表

Adynamic bone disease

無力骨病

Calcimimetics

擬鈣劑

Calciphylaxis

鈣過敏症

Calcitonin

抑鈣素

Diﬀuse hyperplasia

瀰漫性增生

Erythropoietin

紅血球生成素

Familial isolated hyperparathyroidism

家族孤立性副甲狀腺高能症

Fibromyalgia

纖維肌痛症

Gamma probe

伽瑪探針

副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則

Hungry bone syndrome

餓骨症候群

Hypercalcemic crisis

高血鈣危象

Hyperparathyroidism

副甲狀腺高能症

Hyperparathyroid-jaw tumor syndrome

副甲狀腺高能 - 顎腫瘤症候群

Multiple endocrine neoplasia

多發性內分泌腫瘤

Nephrocalcinosis

腎鈣質沉積病

Nodular hyperplasia

結節性增生

Normocalcemic primary hyperparathyroidism Parathyroid carcinoma

血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症副甲狀腺癌

Parathyroid cyst

副甲狀腺囊腫

Parathyromatosis

副甲狀腺細胞散播

Primary hyperparathyroidism

原發性副甲狀腺高能症

Secondary hyperparathyroidism

次發性副甲狀腺高能症

Single-photon emission computed tomography 單光子電腦斷層掃描 Tertiary hyperparathyroidism

三級性副甲狀腺高能症

參考文獻 1. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3561-3569. 2. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016;151:959-968. 3. Cheng SP, Lee JJ, Liu TP, et al. Quality of life after surgery or surveillance for asymptomatic primary hyperparathyroidism: a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore) 2015;94:e931. 4. Khan AA, Hanley DA, Rizzoli R, et al. Primary hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus. Osteoporos Int 2017;28:1-19. 5. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-201. 6. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, et al. Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder: Synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2017 Clinical Practice Guideline Update. Ann Intern Med 2018;168:422-430. 7. Fukagawa M, Yokoyama K, Koiwa F, et al; CKD-MBD Guideline Working Group; Japanese Society for Dialysis Therapy. Clinical practice guideline for the management of chronic 鄭世平醫師

100

kidney disease-mineral and bone disorder. Ther Apher Dial 2013;17:247-288. 8. Lau WL, Obi Y, Kalantar-Zadeh K. Parathyroidectomy in the management of secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:952-961. 9. Lorenz K, Bartsch DK, Sancho JJ, Guigard S, Triponez F. Surgical management of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease--a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons. Langenbecks Arch Surg 2015;400:907-927. 10. Cheng SP, Lee JJ, Liu TP, et al. Parathyroidectomy improves symptomatology and quality of life in patients with secondary hyperparathyroidism. Surgery 2014;155:320-328. 11. van der Plas WY, Dulfer RR, Engelsman AF, et al; Dutch Hyperparathryoid Study Group (DHSG). Effect of parathyroidectomy and cinacalcet on quality of life in patients with endstage renal disease-related hyperparathyroidism: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1902-1908. 12. Tseng PY, Yang WC, Yang CY, Tarng DC. Long-term outcomes of parathyroidectomy in kidney transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. Kidney Blood Press Res 2015;40:386-394. 13. Dulfer RR, Franssen GJH, Hesselink DA, Hoorn EJ, van Eijck CHJ, van Ginhoven TM. Systematic review of surgical and medical treatment for tertiary hyperparathyroidism. Br J Surg 2017;104:804-813. 14. Cabo J, Gallagher KC, Baregamian N. Challenges and controversies in the surgical management of uremic hyperparathyroidism: A systematic review. Am J Surg 2018;216:713722. 15. Udelsman R, Akerstrom G, Biagini C, et al. The surgical management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3595-3606. 16. Cristina EV, Alberto F. Management of familial hyperparathyroidism syndromes: MEN1, MEN2, MEN4, HPT-Jaw tumour, Familial isolated hyperparathyroidism, FHH, and neonatal severe hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018;32:861-875. 17. Iacobone M, Carnaille B, Palazzo FF, Vriens M. Hereditary hyperparathyroidism--a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg 2015;400:867-886. 18. Eastell R, Brandi ML, Costa AG, D´ Amour P, Shoback DM, Thakker RV. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3570-3579. 19. Kunstman JW, Kirsch JD, Mahajan A, Udelsman R. Clinical review: Parathyroid localization and implications for clinical management. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:902-912. 20. Zafereo M, Yu J, Angelos P, et al American Head and Neck Society Endocrine Surgery Section update on parathyroid imaging for surgical candidates with primary hyperparathyroidism. Head Neck 2019;41:2398-2409. 21. Barczynski M, Branstrom R, Dionigi G, Mihai R. Sporadic multiple parathyroid gland disease--a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg 2015;400:887-905. 22. Al-Kurd A, Mekel M, Mazeh H. Parathyroid carcinoma. Surg Oncol 2014;23:107-114. 23. Schulte KM, Talat N. Diagnosis and management of parathyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 2012;8:612-622.

101

副甲狀腺手術：術前、術中判斷及術後照顧之原則

24. Horlocker TT, Vandermeuelen E, Kopp SL, Gogarten W, Leffert LR, Benzon HT. Regional Anesthesia in the Patient Receiving Antithrombotic or Thrombolytic Therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Fourth Edition). Reg Anesth Pain Med 2018;43:263-309. 25. Lu CL, Yeih DF, Hou YC, et al. The emerging role of nutritional vitamin D in secondary hyperparathyroidism in CKD. Nutrients 2018;10:1890. 26. Cheng SP, Lee JJ, Liu TP, Chen HH, Wu CJ, Liu CL. Aluminum overload hampers symptom improvement following parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism. World J Surg 2014;38:2838-2844. 27. Cheng SP, Lee JJ, Liu TP, Lee KS, Liu CL. Preoperative ultrasonography assessment of vocal cord movement during thyroid and parathyroid surgery. World J Surg 2012;36:2509-2515. 28. Jinih M, O ´ Connell E, O ´ Leary DP, Liew A, Redmond HP. Focused versus bilateral parathyroid exploration for primary hyperparathyroidism: a systematic review and metaanalysis. Ann Surg Oncol 2017;24:1924-1934. 29. E g a n R J, S c o t t-C o o m b e s D M. T h e s u r g i c a l m a n a g e m e n t o f s p o r a d i c p r i m a r y hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2018;32:847-859. 30. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al; Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011. 31. Lee CH, Tseng LM, Chen JY, Hsiao HY, Yang AH. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1: individualized management with low recurrence rates. Ann Surg Oncol 2006;13:103-109. 32. Shih ML, Duh QY, Hsieh CB, et al. Total parathyroidectomy without autotransplantation for secondary hyperparathyroidism. World J Surg 2009;33:248-254. 33. Hsu YC, Hung CJ. Intramuscular and subcutaneous forearm parathyroid autograft hyperplasia in renal dialysis patients: A retrospective cohort study. Surgery 2015;158:1331-1338. 34. H s i e h T M, S u n C K, C h e n Y T, C h o u F F. To t a l p a r a t h y r o i d e c t o m y v e r s u s s u b t o t a l parathyroidectomy in the treatment of tertiary hyperparathyroidism. Am Surg 2012;78:600606. 35. Lin CY, Hsieh KC, Yeh MC, Sheen-Chen SM, Chou FF. Skin necrosis after intravenous calcium chloride administration as a complication of parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism: report of four cases. Surg Today 2007;37:778-781. 36. Cheng SP, Liu CL, Chen HH, Lee JJ, Liu TP, Yang TL. Prolonged hospital stay after parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism. World J Surg 2009;33:72-79. 37. Yang YL, Lu HF, Chung KC, Jawan B, Chou FF. Young age, male sex, and end-stage renal disease with secondary hyperparathyroidism as risk factors for intraoperative hyperkalemia during parathyroidectomy. J Clin Anesth 2015;27:195-200. 38. Kim SM, Long J, Montez-Rath ME, Leonard MB, Norton JA, Chertow GM. Rates and outcomes of parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism in the United States. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:1260-1267. 39. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Endocrinol 2018;14:115125. 40. de la Plaza Llamas R, Ramia Angel JM, Arteaga Peralta V, et al. Elevated parathyroid hormone levels after successful parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism: a clinical review. Eur Arch Otorhinolaryngol 2018;275:659-669. 鄭世平醫師

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血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症臺大醫院內科部代謝內分泌科邱偉益撰稿臺大醫院內科部代謝內分泌科王治元審稿

一、前言隨著生化檢驗技術進步與頸部超音波普及，原發性副甲狀腺高能症最常見的臨床表現，如尿路結石，骨病變等症狀，已不如以往明顯，已從有症狀的疾病變為無症狀，甚至一個新的特異型態已逐漸被注意，那就是血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症。二、定義血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症，是在2008年第三屆無症狀原發性副甲狀腺高能症國際研討會的專家小組提出 1。其定義是，在沒有任何常見的次發性副甲狀腺高能症條件下，持續空腹血鈣正常而伴隨血中副甲狀腺素增高。持續空腹血鈣正常，是指白蛋白校正後的總血鈣與游離鈣皆在正常範圍。但應該考慮到，高血鈣性原發性副甲狀腺高能症患者在病程中有時可能具有正常的血鈣和游離鈣，儘管大多數情況下他們都是高血鈣的。而血中副甲狀腺素增高，必須先排除次發性的原因，如腎病、維生素 D 缺乏、原發性高鈣尿症、腸胃吸收不良、環形利尿劑及鋰鹽的使用。但高血鈣性原發性副甲狀腺高能症在接受副甲狀腺切除術後 1-24個月後，也可檢測到PTH升高和伴隨的血鈣正常，而且術前血鈣和PTH較高的患者更容易術後發生血鈣正常的副甲狀腺素升高2。三、流行病學在過去的 10 年中，有越來越多血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症的研究被報告，然而不同研究族群的盛行率差異很大。在以社區為主的族群中，血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症盛行率分別是0.4 % (The Osteoporotic Fractures in Men, MrOs)及0.6 % (Dallas Heart Study, DHS)3；相對地在停經骨鬆婦女，血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症盛行率則可高達6 %4。四、病生理目前對於血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症的成因有幾個假說： (一)原發性副甲狀腺功能高能症的亞臨床時期

血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症可能代表原發性副甲狀腺高能症的早期或輕度變化5。據推測，原發性副甲狀腺高能症的臨床表現按時間邱偉益醫師

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順序分成兩個階段，早期或輕度階段副甲狀腺素升高而血鈣仍在正常範圍，之後再進展為典型的原發性副甲狀腺高能症6。 (二)持續性低血鈣的刺激反應

長期鈣攝取不足、腸胃道吸收不好或原發性尿鈣排出過多而引發繼發性副甲狀腺高能症，最終可能導致自主性副甲狀腺高能症，可解釋某些原發性副甲狀腺高能症病例沒出現高血鈣7。 (三)骨頭與腎臟對於副甲狀腺素的阻抗性

有研究指出8，約有20％的原發性副甲狀腺高能症病患能夠維持正常的血鈣濃度，或許可用骨骼和腎臟對PTH產生阻抗性來部分解釋。 (四)CASR與PTH基因的多型性

在血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症及無症狀原發性副甲狀腺高能症相關研究中，CASR A986S基因多型性與PTH 阻抗性有關9。另外，PTH 基因多型性與典型發性副甲狀腺高能症的嚴重度有關，而在無症狀原發性副甲狀腺高能症病患中，PTH rs6254GA基因多型性的GG型與較高的血清PTH濃度、較低的骨密度有關，然而PTH基因多型性與血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症的關係尚未證實10。五、診斷第一步是先排除次發性副甲狀腺高能症的可能原因，依據第四屆無症狀原發性副甲狀腺高能症國際研討會所提供的治療指引11，較常見的原因如表一。建議第一線的檢查項目包括血鈣、白蛋白、血磷、副甲狀腺素、25(OH) D、24小時尿鈣、血中肌酐酸、腎臟功能eGFR；第二線檢查項目包括游離血鈣、24小時尿磷與尿肌酐酸、鹼性磷酸酶、甲狀腺刺激素及血鎂。六、臨床表徵大多數血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症患者是停經後婦女，其平均身體質量指數高於高血鈣性原發性副甲狀腺高能症患者8。值得注意的是，副甲狀腺素相關的疾病也會發生在血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症患者身上。簡要整理如下，有腎結石的比例約18%，與高血鈣性原發性副甲狀腺高能症的腎結石盛行率接近12, 13；在骨頭方面，血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症約10-15 %有骨質疏鬆或脆弱性骨折12, 13；血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症患者的高血壓風險高於副甲狀腺素正常的患者 14，其機轉可能是影響內皮細胞，導致血管硬化及左心室肥大、活化腎素-醛固酮系統、促進可體松分泌與交感神經活性15。

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血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症

七、自然病程有關血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症自然病程的研究很少。普遍認為在原發性副甲狀腺高能症診斷之前的數年，鈣的恆定應已出現異常的跡象。潛伏的原發性副甲狀腺高能症，可能以血鈣正常的副甲狀腺素增高或副甲狀腺素正常的高鈣血症來表現，這類患者應長期追蹤，以確定他們的生化檢驗特徵是否代表原發性副甲狀腺高能症的早期狀態。八、治療手術是原發性副甲狀腺高能症患者唯一可能治癒的選擇，因此普遍同意有明顯腎臟或骨骼症狀的有症狀或無症狀原發性副甲狀腺高能症患者，有明確的手術適應症。對於血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症，2014年第四屆無症狀原發性副甲狀腺高能症國際研討會11建議每年追蹤血清鈣與副甲狀腺素，每1-2年追蹤骨密度，一旦進展至高血鈣性原發性副甲狀腺高能症、骨密度明顯惡化或出現骨折、腎結石等併發症，便可以考慮副甲狀腺切除術。對於有手術禁忌症或不願接受副甲狀腺切除術的患者可以選擇藥物治療 16

。對於無症狀原發性副甲狀腺高能症患者，並不建議限制鈣攝取，而是建議補足維生素D、追蹤血鈣與尿鈣排泄16。建議以每日劑量600-1000 IU的膽鈣化固醇補充，而非更高劑量，目標是讓25(OH)D補至20-30 ng/mL。

目前僅有少數探討雙磷酸鹽作用於血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症的研究，福善美可以增加停經後患有血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症女性的骨密度，而使用福善美或單獨維生素 D 補充，都不會影響血鈣或尿鈣 17。 RANKL單株抗體denosumab則尚未有報告，至於擬鈣劑cinacalcet，可增加鈣

感受性受體對細胞外鈣離子的敏感度，可以使血鈣正常、降低血清副甲狀腺素但常無法回到正常範圍，因此cinacalcet建議用於原發性副甲狀腺高能症處理高血鈣時 16，而對於血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症反而沒有使用的理由，目前也沒有cinacalcet用於血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症患者的研究報告。九、結論血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症影響約6-8％的原發性副甲狀腺高能症患者。儘管不具高血鈣，但血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症患者的腎臟，骨骼和心血管損害與高血鈣性原發性副甲狀腺高能症中觀察到的接近，這暗示血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症可能會顯著影響患者的健康。血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症的診斷需要仔細的探查，須先排除次發性副甲狀腺高能症的所有可能原因，以及評估副甲狀腺素相關疾病的發生。血鈣正常的邱偉益醫師

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原發性副甲狀腺高能症的處理目前尚存爭議，部分原因是缺乏有關自然病史以及外科手術或藥物治療效果的可靠證據。儘管如此，建議進行長期追蹤其進展，當發生高鈣血症或副甲狀腺素相關疾病時，可以考慮進行副甲狀腺切除術，當不手術時，增加骨密度的治療或許是一種治療的選項。專有名詞中英文對照表 Cholecalciferol

膽鈣化固醇

Hypercalcemic primary hyperparathyroidism

高血鈣性原發性副甲狀腺高能症

Hungry bone syndrome

餓骨症候群

Loop diuretics

環形利尿劑

Normocalcemic primary hyperparathyroidism

血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症

Paget disease of bone

骨 Paget 氏症

Parathyroid hormone; PTH

副甲狀腺素

Parathyroidectomy

副甲狀腺切除術

Pseudohypoparathyroidism

假性副甲狀腺低能症

PTH-related disorders

副甲狀腺素相關的疾病

The International Workshop on the manage- 無症狀原發性副甲狀腺高能症國 ment of symptomatic PHPT 際研討會

參考文獻 1. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, Peacock M, Rubin MR. Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009;94:351-365. 2. Cao S, Hu Y, Zhao Y, et al. A retrospective study of elevated post-operative parathormone in primary hyperparathyroid patients. Oncotarget 2017;8:101158-101164. 3. Cusano NE, Maalouf NM, Wang PY, et al. Normocalcemic hyperparathyroidism and hypoparathyroidism in two community-based nonreferral populations. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013;98:2734-2741. 4. G a r c i a-M a r t i n A, R e y e s-G a r c i a R, M u n o z-To r r e s M. N o r m o c a l c e m i c p r i m a r y hyperparathyroidism: one-year follow-up in one hundred postmenopausal women. Endocrine 2012;42:764-766. 5. Lundgren E, Rastad J, Thrufjell E, Akerstrom G, Ljunghall S. Population-based screening for primary hyperparathyroidism with serum calcium and parathyroid hormone values in menopausal women. Surgery 1997;121:287-294. 6. Bilezikian JP, Silverberg SJ. Normocalcemic primary hyperparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010;54:106-109.

111

血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症

7. Bordier P, Ryckewart A, Gueris J, Rasmussen H. On the pathogenesis of so-called idiopathic hypercalciuria. Am J Med 1977;63:398-409. 8. Maruani G, Hertig A, Paillard M, Houillier P. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: evidence for a generalized target-tissue resistance to parathyroid hormone. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2003;88:4641-4648. 9. Diaz-Soto G, Romero E, Castrillon JL, Jauregui OI, de Luis Roman D. Clinical Expression of Calcium Sensing Receptor Polymorphism (A986S) in Normocalcemic and Asymptomatic Hyperparathyroidism. Horm Metab Res 2016;48:163-168. 10. Diaz-Soto G, Romero E, Perez-Castrillon JL, Jauregui OI, de Luis Roman D. Parathyroid Hormone Polymorphism RS6254 is Associated with the Development and Severity of Osteoporosis in Asymptomatic but not Normocalcemic Hyperthyroidism. Horm Metab Res 2016;48:828-833. 11. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2014;99:3561-3569. 12. Lowe H, McMahon DJ, Rubin MR, Bilezikian JP, Silverberg SJ. Normocalcemic primary hyperparathyroidism: further characterization of a new clinical phenotype. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2007;92:3001-3005. 13. Amaral LM, Queiroz DC, Marques TF, Mendes M, Bandeira F. Normocalcemic versus Hypercalcemic Primary Hyperparathyroidism: More Stone than Bone? J Osteoporos 2012;2012:128352. 14. Chen G, Xue Y, Zhang Q, et al. Is Normocalcemic Primary Hyperparathyroidism Harmful or Harmless? The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2015;100:2420-2424. 15. Corbetta S, Mantovani G, Spada A. Metabolic Syndrome in Parathyroid Diseases. Front Horm Res 2018;49:67-84. 16. Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, Shoback DM. Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of the fourth International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2014;99:3607-3618. 17. Cesareo R, Di Stasio E, Vescini F, et al. Eﬀects of alendronate and vitamin D in patients with normocalcemic primary hyperparathyroidism. Osteoporos Int 2015;26:1295-1302.

邱偉益醫師

112

專有名詞中英文對照表

113

英文

中文

1,25(OH)2D (calcitriol)

1,25- 二羥維生素 D ( 促鈣三醇 )

1α-hydroxylase

1α- 羥化酶

25-hydroxyvitamin D

25- 羥維生素 D

Adrenocorticotropic Hormone, ACTH

腎上腺皮質刺激素

Adynamic bone disease

無動態骨病變

Albright ś hereditary osteodystrophy, AHO

Albright 氏遺傳性骨發育不全症

Alkaline phosphatase (ALP)

鹼性磷酸酶

Alpha subunit of stimulatory G protein, Gsα

刺激型 G 蛋白 α 次單元

Anti-resorptive agent

抗骨質再吸收劑

Autoimmune polyendocrine syndrome type 1, APS-1

自體免疫多內分泌腺症候群

Autosomal dominant hypocalcemia, ADH

體染色體顯性低鈣血症

Bartter syndrome

Bartter 氏症候群

Biallelic expression

雙對偶基因表現

Bisphosphonate

雙磷酸鹽

Bone mineral density (BMD)

骨密度

Bone resorption

骨吸收

Bone turnover

骨更新

Brachydactyly

短指 ( 趾 ) 畸形

Brown tumor

棕色瘤

Calcimimetics

擬鈣劑

Calciphylaxis

鈣過敏症

Calcitonin

抑鈣素

Calcitriol

促鈣三醇

Calcium chloride

氯化鈣

Calcium gluconate

葡萄糖酸鈣

專有名詞中英文對照表

英文

中文

Calcium-phosphate product

鈣磷乘積

Calcium-sensing receptor, CaSR

鈣離子感知受體

Cancellous bone

鬆散骨

Carpopedal spasm

腕足痙攣

Celiac disease

乳糜瀉

Cemental hyperplasia

齒骨質增殖

Chemiluminescent immunometric assay

化學冷光免疫分析

Chief cell

主細胞

Cholecalciferol

膽鈣化固醇

Chromogranin A, CgA

嗜鉻細胞分泌素 A

Chronic kidney disease-mineral and bone disorders

慢性腎病礦物質與骨骼疾病

Chronic renal failure

慢性腎衰竭

Chvostek ś sign

Chvostek 氏徵

Cis-acting silencer

同側作用的緘默子

Coding region

編碼區

Coronary artery disease

冠狀動脈疾病

Cortical bone

皮質骨

Cutaneous lichen amyloidosis, CLA

皮膚苔蘚型類澱粉沉積症

Degranulation

去顆粒

Dextrose injection 5%, D5W

5% 葡萄糖注射液

Diﬀerentially methylated regions, DMRs

差異甲基化區

Diﬀuse hyperplasia

瀰漫性增生

DiGeorge syndrome

DiGeorge 氏症候群

Dimer

二聚體

Distal renal tubule

遠端腎小管

Dual energy X-ray absorptiometry, DXA

雙能量 X 光吸光式測定儀

Elemental calcium

元素鈣

專有名詞中英文對照表

114

英文

中文

Endoscopic Ultrasound, EUS

內視鏡超音波

Erythropoietin

紅血球生成素

Estimated glomerular ﬁltration rate (eGFR)

估計腎絲球濾過率

Exon

外顯子

Fahr ś syndrome

Fahr 氏症

Familial isolated hyperparathyroidism

家族孤立性副甲狀腺高能症

Familial medullary thyroid carcinoma, FMTC

家族性甲狀腺髓質癌

Fibroblast growth factor-23 (FGF-23)

纖維母細胞生長因子 23

Fibromyalgia

纖維肌痛症

Fluorescence in situ hybridization, FISH

螢光原位雜交

Fractional excretion of calcium

鈣排泄分率

G protein

G 蛋白

G protein coupled receptor, GPCR

G 蛋白偶聯受器

Gadolinium

釓

Gain-of-function mutation

功能獲得型突變

Gamma probe

伽瑪探針

Gastrinoma

胃泌素瘤

Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, 胃腸胰神經內分泌瘤 GEP-NET

115

Glucagonoma

升糖素瘤

Gonadotropins

性腺刺激素

Graves d́isease

Graves 氏病

Groans

腹痛呻吟

Growth hormone-releasing hormone, GHRH

生長素釋素

Haploinsuﬃciency

單倍劑量不足

Hemochromatosis

鐵質沉積症

Heterozygous mutation

異型合子突變

Hirschsprung ś disease, HD

先天性巨結腸症

專有名詞中英文對照表

英文

中文

Homozygous mutation

同型合子突變

Hungry bone syndrome

餓骨症候群

Hypercalcemia

高鈣血症

Hypercalcemic crisis

高血鈣危象

Hypercalcemic primary hyperparathyroidism

高血鈣性原發性副甲狀腺高能症

Hypercalciuira

高鈣尿症

Hypermagnesemia

高鎂血症

Hyperparathyroidism

副甲狀腺高能症

Hyperparathyroid-jaw tumor syndrome

副甲狀腺高能·顎腫瘤症候群

Hyperphosphatemia

高磷血症

Hyperplasia

增生

Hypocalcemia

低鈣血症

Hypomagnesemia

低鎂血症

Hypoparathyroidism

副甲狀腺低能症

Hypoparathyroidism, sensorineural deafness and renal disease (HDR) syndrome

副甲狀腺低能症 - 神經性聽障腎病症候群

Hypoplastic enamel

牙釉質發育不良

Idiopathic hypoparathyroidism

原發性副甲狀腺低能症

Iliac bone biopsy

髂骨生檢

Imprinting

印記

Inactivating mutation

失活突變

Incidence

發生率

Insulinoma

胰島素瘤

Intact PTH，i-PTH

完整副甲狀腺素

Ionizing radiation

游離輻射

Laryngospasm

聲門痙攣

Latent hypoparathyroidism

潛伏型副甲狀腺低能症

專有名詞中英文對照表

116

117

英文

中文

Left ventricular hypertrophy

左心室肥大

Loop diuretics

環形利尿劑

Loss of imprinting, LoI

印記缺失

Loss of methylation, LoM

甲基化缺失

Magnesium sulfate heptahydrate

七水合硫酸鎂

Malabsorption syndrome

吸收不良症候群

Mass spectrometry

質譜儀

Meta-analysis

薈萃分析

Metacarpal bones; metacarpals

掌骨

Metatarsal bones; metatarsals

蹠骨

Methylation

甲基化

Microdeletion

微小脫失

Mineral apposition rate

礦質聚合速率

Monoallelic expression

單對偶基因表現

Multiple endocrine neoplasia

多發性內分泌腫瘤

Multiple Endocrine Neoplasia, MEN

多發性內分泌腫瘤

Nephrocalcinosis

腎鈣質沉積症

Neuroendorine tumor, NET

神經內分泌瘤

Neuromuscular irritability

神經肌肉興奮性增加

Nodular hyperplasia

結節性增生

Normocalcemic primary hyperparathyroidism

血鈣正常的原發性副甲狀腺高能症

Onycholysis

甲床剝離

Osteitis ﬁbrosa cystica

囊狀纖維性骨炎

Osteoblastic metastasis

成骨性癌轉移

Osteopenia

骨質減少

Osteoporosis

骨質疏鬆

Paget disease of bone

骨 Paget 氏症

專有名詞中英文對照表

英文

中文

Pancreatic polypeptide-secreting tumor, PPoma 胰臟多胜肽分泌瘤 Pancreatitis

胰臟炎

Papilledema

視神經乳頭水腫

Parathyroid carcinoma

副甲狀腺癌

Parathyroid cyst

副甲狀腺囊腫

Parathyroid gland

副甲狀腺

parathyroid hormone

副甲狀腺素

Parathyroidectomy

副甲狀腺切除術

Parathyromatosis

副甲狀腺細胞散播

Paraventricular nucleus of hypothalamus, PVH 下視丘室旁核 Paternal imprinting

父系基因印記

Paternal silencing

父系基因靜默

Peptic ulcer

消化性潰瘍

Peripheral quantitative computed tomography, pQCT

肢體骨定量電腦斷層攝影儀

Polydipsia

多飲

Polyuria

多尿

Post-menopause

停經後

Postsurgical hypoparathyroidism;

手術後副甲狀腺低能症

Prevalence

盛行率

Primary hyperparathyroidism

原發性副甲狀腺高能症

Proton pump inhibitor, PPI

氫離子幫浦抑制劑

Proximal renal tubule

近端腎小管

Pseudohypoparathyroidism

假性副甲狀腺低能症

Pseudopseudohypoparathyroidism, PPHP

偽假性副甲狀腺低能症

Pseudotumor cerebri

腦假瘤

PTH-related disorders

副甲狀腺素相關的疾病

Pustular psoriasis

膿疱型乾癬

專有名詞中英文對照表

118

英文

中文

Radioimmunoassay

放射免疫分析

Re-mineralization

再礦質化

Repressor

抑制因子

Salt-and-pepper

鹽粒與胡椒粉

Secondary hyperparathyroidism

次發性副甲狀腺高能症

Single-photon emission computed tomography 單光子電腦斷層掃描

119

Somatostatinoma

體抑素瘤

Sporadic

散發的

Subcutaneous ossiﬁcation

皮下骨化

Subperiosteal

骨膜下

Tertiary hyperparathyroidism

三級性副甲狀腺高能症

Tetany

手足強直

The International Workshop on the management of symptomatic PHPT

無症狀原發性副甲狀腺高能症國際研討會

Thyroid-stimulating hormone, TSH

甲狀腺刺激素

Trabecular bone score, TBS

骨小樑指數

Trousseau ś sign

Trousseau 氏徵

Vasoactive intestinal peptide-secreting tumor, VIPoma

血管活性腸肽瘤

Vitamin D receptor (VDR)

維生素 D 受體

Vitamin D-dependent rickets type 1

第一型維生素 D 依賴型佝僂病

Vitamin D-dependent rickets type 2

第二型維生素 D 依賴型佝僂病

Whole PTH

全副甲狀腺素

Wilson ś disease

Wilson 氏病

Zollinger-Ellison syndrome, ZES

Zollinger-Ellison 氏徵

專有名詞中英文對照表

編後語當初理事長提議要做副甲狀腺專書，由骨代謝症委員會主任委員蔡克嵩教授負責規劃副甲狀腺新知的題目，骨代謝症委員會執行秘書擔任執行編輯。蔡教授與理事長討論後，分別邀請已知有涉略副甲狀腺的會員撰審稿，也邀請內分泌學會理事推薦撰稿人選。在完成第一個階段的規劃與人員安排後，就按進度撰寫。由於學會並沒有統一的書寫格式，由執行編輯決定書寫格式，而文獻的引用及排列方式則同於學會期刊Formosan Journal of Endocrinology and Metabolism。整本手冊難處在於沒有統一的中文名稱翻譯，而執行編輯盡力統一每篇內文中翻譯名稱，然而難免有疏漏或翻譯名稱非慣用，希望學會同仁及醫界先進能給我們建議與意見，做為未來編輯臨床內分泌新陳代謝名詞手冊以及本書再版時參考。

副甲狀腺新知執行編輯

編後語

120

國家圖書館出版品預行編目 (CIP) 資料副甲狀腺新知 . 2020 / 社團法人中華民國內分泌學會編著 . -- 初版 -臺北市：內分泌學會 ,2020.09 面； 18.2 x 25.7 公分 ISBN 978-986-97559-1-7( 平裝 ) 1. 副甲狀腺疾病 415.662

109010514

副甲狀腺新知編著：社團法人中華民國內分泌學會著作財產權人：社團法人中華民國內分泌學會代表人曾芬郁工作小組：王佩文、王治元、王舒儀、吳婉禎、呂金盈李建賢、杜思德、杜業豐、林軒維、邱偉益施翔蓉、施銘朗、翁紹紋、陳思達、陳涵栩黃士銘、黃天祥、黃兆山、歐弘毅、蔡克嵩鄭世平 ( 依姓氏筆畫排列 ) 總編輯：曾芬郁、蔡克嵩執行編輯：邱偉益、王舒儀出版發行：社團法人中華民國內分泌學會地址：台北市中正區忠孝西路一段 50 號 17 樓之 11 電話：02-2312-3718 傳真：02-2312-3712 網址：www.endo-dm.org.tw/endo/ E-mail：taiwan.endocrine.society@gmail.com 出版日期：2020 年 9 月初版