腎上腺疾病新知專刊

目 錄 I. 序 ...................................................................................................................... I 社團法人中華民國內分泌學會理事長 曾芬郁 II. 引言 ................................................................................................................. II 社團法人中華民國內分泌學會 腎上腺委員會主任委員 張慶忠 III. 內文 一、腎上腺皮質 1. 腎上腺皮質的旁分泌調控 吳婉禎 / 黃天祥 .......................................................................................1 2. 原發性高醛固酮症 (1) 原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法 余麗嬌 / 吳允升 .................................................................................47 (2) 原發性高醛固酮症治療與預後的新見解 詹傑凱 / 吳允升 .................................................................................75 3. 腎上腺機能不足 (1) 自體免疫腎上腺機能不足的新見解 吳婉禎 / 曾芬郁 .................................................................................83 (2) 腎上腺機能不足的治療 施翔蓉 / 曾芬郁 ...............................................................................107 4. 先天性腎上腺增生 楊佳鳳 / 林宏達 ....................................................................................115 5. 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展 呂金盈 / 黃天祥 ....................................................................................123 二、腎上腺髓質 1. 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤 (1) 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之生化檢查 吳明諴 / 劉鳳炫 ...............................................................................146 (2) 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之影像學定位 楊逸亭 / 周振凱 ...............................................................................150

腎上腺疾病新知

三、腎上腺腫瘤 1. 腎上腺偶見瘤 (1) 腎上腺偶見瘤之評估與處置 李亭衛 / 李亭儀 ...............................................................................158 (2) 自主性皮質醇分泌 劉漢文 / 李亭儀 ...............................................................................168 2. 腎上腺皮質癌的新進展 杜業豐 / 歐弘毅 ....................................................................................172 四、基因與代謝體 1. 腎上腺疾病之基因基礎 陳沛隆 / 張慶忠 ....................................................................................179 2. 類固醇剖析在腎上腺疾病的應用 吳明諴 / 陳思達 ....................................................................................189 Ⅳ . 中英文專有名詞對照表 ...............................................................................196 Ⅴ . 編後語 .........................................................................................................210 社團法人中華民國內分泌學會秘書長 / 腎上腺委員會執行秘書 吳婉禎

腎上腺疾病新知

序 社團法人中華民國內分泌學會以促進內分泌之學術發展及應用、 強化國民健康為宗 旨。在第 13 屆及第 14 屆理監事及秘書處的規畫之下，我們出版以各內分泌器官為主題 的系列內分泌新知專刊，綜合國內外文獻指引，並加入台灣的臨床資料，深獲會員肯定。 2021 年本學會出版「腎上腺專刊」，由張慶忠教授指導，吳婉禎秘書長及陳思綺副 秘書長擔任執行編輯，邀請吳婉禎醫師、余麗嬌醫師、詹傑凱醫師、施翔蓉教授、楊佳鳳 醫師、呂金盈醫師、吳明誠醫師、楊逸亭醫師、李亭衛醫師、劉漢文醫師、杜業豐醫師、 陳沛隆教授等專家撰文，黃天祥教授、吳允升教授、曾芬郁教授、林宏達教授、劉鳳炫主 任、周振凱主任、李亭儀教授、歐弘毅教授、張慶忠教授、陳思達主任等審稿。本書共有 14 個主題，分別歸屬「腎上腺皮質」、「腎上腺髓質」、「腎上腺腫瘤」、「基因與代 謝體」等四大章，提供腎上腺相關疾病之新知。本書內容完整詳實，極具臨床實用及參考 價值。感謝張慶忠教授、撰寫及審稿的專家學者、吳婉禎秘書長及陳思綺副秘書長兩位執 行編輯、秘書處同仁及美編的付出，讓本書盡善盡美。

社團法人中華民國內分泌學會

理事長

I

腎上腺疾病新知-序

引言 最近幾年腎上腺疾病的診斷與治療有很多進展。以腎上腺嗜鉻細胞瘤為例，首先名稱： 2000 年以前，分泌兒茶酚胺 ( catecholamines) 的腫瘤統稱嗜鉻細胞瘤；2000 年以後， 只有腎上腺分泌兒茶酚胺 ( catecholamines) 的瘤稱嗜鉻細胞瘤 。腎上腺以外分泌兒茶酚 胺 ( catecholamines) 的瘤稱副神經節瘤。 診斷方面；最初測量 24 小時尿 VMA ， 後來測量 24 小時尿 DA、 NE 與 E，最近測量 血漿 Free normetanephrine (NMN) 與 metanephrine (MN) 。影像學診斷，最初後腹膜 腔充氣斷層 X- 光攝影，看到模糊的腎上腺， 後來電腦斷層 (CT) 攝影，看到清晰的腎上腺。 最近磁振攝影 (MRI) 更可得知生化性質。核醫同位素檢查： I-131 MIBG，F-18 FDG、Ga68 DOTATOC 有助於診斷腫瘤轉移病灶。 嗜鉻細胞瘤的基因研究也有進展。MEN 2、VHL、NF 1、SDH D、SDH 與 SDH B 的 基因突變有些是家族遺傳，有些是惡性會轉移。因而排除 10 規律 (rule of 10): 腎上腺以 外分泌兒茶酚胺的瘤約有 20%；家族遺傳的有 24%；轉移的瘤有 36%。 治療方面：(1) 外科手術，最初腎上腺全切除，最近僅切除嗜鉻細胞瘤，留正常部分 的腎上腺 (2) 轉移的腫瘤給予同位素放射線治療：I-131 MIBG、Y-90 DOTATATE 或 Lu177 DOTATATE 治療。(3 ) 免疫療法 ( 含 check-point 抑制劑 ) : Anti-D40、TLR-ligands 、 Ipilimumab、Pembrolizumab 及 Avelumab 等治療。(4) 抗腫瘤藥物標靶治療 : IL13R α 2 等 腎上腺疾病新知分為四部分 : 一、腎上腺皮質 : 由 吳婉禎、余麗嬌、詹傑凱、施翔蓉、楊佳鳳與呂金盈醫師撰稿， 請黃天祥、吳允升、曾芬郁與林宏達教師審稿。 二、腎上腺髓質 : 由吳明諴與楊逸亭醫師撰稿，請劉鳳炫與周振凱教師審稿。 三、腎上腺腫瘤 : 由李亭衛、劉漢文與杜業豐醫師撰稿，請李亭儀與歐弘毅教師審稿。 四、基因與代謝體 : 由陳沛隆與吳明諴醫師撰稿，請張慶忠與陳思達教師審稿。 感謝撰稿的醫師們及審稿的教師們。也謝謝曾芬郁理事長與吳婉禎秘書長的策劃執行 及學會秘書們的編輯，本書得以出刊。希望有助於內分泌學會會員們對腎上腺疾病的診斷 與治療。

社團法人中華民國內分泌學會 腎上腺委員會主任委員

醫師 敬書於 2021 年

腎上腺疾病新知-引言

II

腎上腺皮質的旁 分 泌 調 控 臺大醫院內科部代謝內分泌科 吳婉禎 撰稿 臺大醫院 / 國泰醫院內科部代謝內分泌科 黃天祥 審稿 腎上腺皮質 (adrenal cortex) 是一種異質性組織， 不僅包含類固醇生成細胞 (steroidogenic cells)，還有可局部釋放不同生物活性訊息的多種細胞類型，這種組織學結構 形成一個複雜的互動網絡。 人類皮質類固醇的生成與分泌受到自分泌 (autocrine) 與旁 分泌 (paracrine) 機制調控， 這些皮質內部調控因子包括神經胜肽 (neuropeptides)、 生 物胺 (biogenic amines) 和細胞激素 (cytokines)， 而這些調控因子的來源包括嗜鉻細胞 (chromaffin cells)、 腎上腺外 (extra-adrenal) 與腎上腺髓質 (adrenal medulla) 裡的神 經元神經纖維、免疫系統細胞 ( 包括淋巴細胞 [lymphocytes]、巨噬細胞 [macrophage]/ 單核細胞 [monocytes]、肥胖細胞 [mast cells])、內皮細胞 (endothelial cells) 和脂肪細 胞 (adipocytes)。越來越多研究針對這些自分泌與旁分泌機制進行廣泛探討，儘管有數據 指出腎上腺內部 (intra-adrenal) 的調節訊息會影響部分促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 對腎上腺皮質的生物作用以及腎上腺皮質增生，但它們的生理作 用，尤其是對調控皮質類固醇生成 (corticosteroidogenesis) 的確切作用仍是一個爭議性 的議題 1-5。 另外，越來越多證據顯示旁分泌機制在腎上腺皮質增生 (hyperplasia) 與引起原發性 腎上腺皮質類固醇過量腫瘤的病生理學中扮演重要作用，這些內部調控系統與正常腎上腺 腺體的相同，但濃度有所改變並增強旁分泌機制對刺激腎上腺皮質細胞活性的能力。腎上 腺局部控制系統的主要改變包括：增生的細胞會產生旁分泌機制的調控因子以及異常表現 這些調控因子的受器 (receptor)。這些分泌皮質類固醇的腎上腺腫瘤不受到經典的內分泌 回饋 (feedback) 機制所調控，過去長期被視為是自主性 (autonomous) 分泌的組織，然 而腫瘤組織中存在這些內部調控因子顯示皮質類固醇過度分泌是由自分泌與旁分泌迴圈 (loop) 所驅動。因此這些自分泌與旁分泌迴圈被視為原發性腎上腺疾病藥物治療具潛力的 標靶，這種潛在治療方法可能成為傳統建議治癒皮質類固醇過度分泌外科手術的一種替代 方法 6。 一、正常腎上腺的自分泌 / 旁分泌調控機制 腎上腺皮質不僅由類固醇生成細胞組成，還包含各種細胞類型，構成旁分泌機制 調控皮質類固醇生成與分泌的組織學基礎。兩個腎上腺主要組織學區域 - 皮質與髓質 的分區不完全，在包含人類的哺乳動物物種的皮質區域中已確定有島狀和射線狀的嗜 鉻細胞存在 7。腎上腺皮質組織受到腎上腺外神經元的交感神經纖維支配並形成被膜 下神經叢 (subcapsular plexus)8-10 以及位於髓質的神經元神經纖維來支配皮質的內 部區域。皮質的三層中皆觀察到免疫系統細胞，包括淋巴細胞、巨噬細胞 / 單核細胞

1

腎上腺皮質的旁分泌調控

和肥胖細胞，它們與類固醇生成細胞建立緊密接觸 1, 11-14。腎上腺皮質還有密集的微 血管網絡，讓內皮細胞與類固醇生成細胞間有密切的細胞相互作用 15, 16。最後，腎上 腺體被脂肪組織和脂肪細胞包圍，這些細胞有時排列成小島狀且出現在皮質內 17。上 述這些細胞類型都會釋放能夠影響皮質類固醇生成的生物活性物質。表一整理腎上腺 皮質組織內釋放的調控因子以及它們對皮質類固醇生成的影響。多數調控因子主要是 刺激腎上腺皮質功能， 只有少數因子如腎上腺髓素 (adrenomedullin)、 神經胜肽 Y (neuropeptide Y, NPY) 和多巴胺 (dopamine) 對皮質類固醇的釋放具有抑制作用 1821

。值得注意的是這些神經分泌 / 旁分泌機制調控因子的作用可能只影響一種皮質類

固醇的分泌（如：多巴胺特異性地抑制醛固酮 [aldosterone] 生成），或同時影響三 層皮質類固醇的分泌活性（ 如： 血管活性腸道胜肽 [vasoactive intestinal peptide, VIP] 可刺激皮質醇 [cortisol]、 醛固酮和脫氫表雄固酮 [dehydroepiandrosterone, DHEA] 的分泌）。 表一、調控人類皮質類固醇生成的腎上腺內自分泌 / 旁分泌因子 6 物質

來源

分泌影響 皮質醇

醛固酮

++

+

促腎上腺皮質素 (ACTH)

嗜鉻細胞

乙醯膽鹼 (acetylcholine)

神經元

腎上腺髓素 (adrenomedullin)

嗜鉻細胞 球狀層細胞

0

-

第二型血管緊縮素 (angiotensin II)

球狀層細胞

0

+

精氨酸增壓素 (arginine vasopressin, AVP)

嗜鉻細胞

+

+

多巴胺 (dopamine)

嗜鉻細胞

0

-

內皮素 (endothelin)

內皮細胞

0

+

介白素 1 (interleukin 1)

免疫系統

+

介白素 6 (interleukin 6)

免疫系統

+

+

去甲腎上腺素 (noradrenaline)

嗜鉻細胞 神經元

0

+

神經胜肽 Y (neuropeptide Y, NPY)

嗜鉻細胞

-

0

羥色胺 / 血清素 (serotonin, 5-HT)

肥胖細胞

+

++

血管活性腸道胜肽 (vasoactive intestinal peptide, VIP)

嗜鉻細胞 神經元

+

+

( 資 料 來 源 : Lefebvre H, Prevost G, Louiset E. Autocrine/Paracrine Regulatory Mechanisms in Adrenocortical Neoplasms Responsible for Primary Adrenal Hypercorticism. Eur J Endocrinol 2013; 169:R115.)

吳婉禎 醫師

2

位於皮質或皮質 / 髓質交界處的嗜鉻細胞能夠分泌兒茶酚胺 (catecholamines) 和多種神經胜肽（ 包括： 血管活性腸道胜肽、 抑鈣素基因系胜肽 [calcitonin generelated peptide, CGRP]、速激胜肽 [tachykinins]、神經胜肽 Y、腦素 [enkephalins]， 心 房 利 尿 鈉 胜 肽 [atrial natriuretic peptides, ANP]、 體 抑 素 [somatostatin]、 升 壓 素 [vasopressin]、 甘 丙 胺 素 [galanin]、 釋 皮 質 促 素 [corticotropin releasing hormone, CRH] 和促皮質素 [corticotropin]） 來影響腎上腺皮質細胞生成與分泌皮 質類固醇 2, 4, 7。 這些物質的釋放受到內臟神經和促炎 (pro-inflammatory) 細胞激素 的調控，表示在壓力和炎症過程中，嗜鉻細胞是腎上腺皮質活化的重要中間介質，但 皮質與髓質相互作用的複雜調控系統和生理相關性仍尚未清楚 3。 皮質內神經末梢與類固醇生成細胞建立突觸，如同嗜鉻細胞透過釋放兒茶酚胺和 多種神經胜肽來調控基礎和促腎上腺皮質素刺激的皮質類固醇產生 8, 22, 23。腎上腺皮 質的交感神經支配可以同步化中樞和腎上腺時鐘 (clock) 調控皮質醇分泌的晝夜節律 以及經由視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN)- 腎上腺途徑在皮質醇對壓力 和光的反應中扮演主要角色 2, 24-26。

肥胖細胞 嗜鉻細胞 神經 傳遞質

神經纖維

內皮

羥色胺

內皮素

第4型羥色胺受器

血管

ETA/B

膽固醇

瘦素 脂肪細胞

腎素-血管緊張素系統 環氧二十碳三烯酸 前列腺素E2

Ob 醛固酮

圖一、正常人腎上腺醛 醛固酮 酮 (aldosterone) 分泌控制中涉及的旁分泌調節因子的主要來源 34 示意圖 。 醛固酮的合成受到肥胖細胞 (mast cell)、神經纖維 (nerve fiber)、嗜鉻細胞 (chromaffin cell)、脂 肪細胞 (adipocyte)、血管內皮 (endothelium) 和類固醇生成細胞釋放的生物活性訊號透過旁分泌 機制的影響。 肥胖大細胞釋放的羥色胺 (5-HT) 活化第 4 型羥色胺受器 (5-HT4)。 神經傳遞質 (NT) 包括：兒茶酚胺和各種神經胜肽，由嗜鉻細胞和神經纖維分泌。脂肪細胞產生的瘦素 (leptin) 結合 其特異性受器 (Ob)。 內皮細胞分泌的內皮素 (ET-1) 活化 A 和 B 型內皮素受器 (ETA/B)。 類固醇生 成細胞產生的不同調控因子如：腎素 - 血管緊縮素系統 (RAS)、環氧二十碳三烯酸 (EET) 或前列腺 素 E2 (PGE2) 可能透過自分泌機制調節醛固酮分泌。( 資料來源 : Lefebvre H, Duparc C, Naccache A, et al. Paracrine Regulation of Aldosterone Secretionin Physiological and Pathophysiological Conditions. Vitam Horm 2019; 109:303.)

3

腎上腺皮質的旁分泌調控

腎上腺皮質中存在數種免疫系統細胞類型。淋巴細胞與腎上腺皮質細胞建立緊密 連接，刺激網狀層 (zona reticularis, ZR) 細胞分泌脫氫表雄固酮 27。被病毒感染時， 它們可釋放前腦啡 - 促黑細胞素 - 促皮質素 (por-opio-melano-cortin, POMC) 衍生 的胜肽，包括促腎上腺皮質素，來活化皮質醇的分泌 1, 28。巨噬細胞和單核細胞可分 泌各種細胞激素如介白素 1 (interleukin 1, IL-1) 和介白素 6 (interleukin 6, IL-6)、腫 瘤壞死因子α (tumor necrosis factor- α , TNF- α ) 與轉化生長因子β (transforming growth factor- β , TGF- β )， 以及神經胜肽如血管活性腸道胜肽， 來影響腎上腺皮 質功能 1, 14, 29-31。 這種細胞間相互作用是多面向的， 取決於巨噬細胞優先釋放的細 胞激素類型， 這些調控訊息可以活化或抑制類固醇生成細胞； 加上巨噬細胞會表現 β - 腎上腺素受器 ( β -adrenoreceptor) 受到交感神經系統控制； 而且皮質醇會抑制 巨噬細胞分泌細胞激素， 使得細胞間相互作用更加複雜。 肥胖細胞主要位於腎上腺 皮質的被膜下區域 11，可釋放生物胺、組織胺 (histamine)、羥色胺以及各種神經胜 肽和細胞激素 32。它釋放羥色胺活化第 4 型羥色胺受器 (5-HT4) 來刺激球狀層 (zona glomerulosa, ZG) 細胞分泌醛固酮 12, 33。 如同巨噬細胞， 腎上腺肥胖細胞也受到交 感神經支配，表示它們在醛固酮產生的神經控制中發揮局部中間介質和放大作用（圖 一）。 腎上腺皮質是血管化豐富的器官， 它對於將促激素 (trophic hormone) 和類 固醇荷爾蒙前驅物 (precursor) 輸送到腎上腺腺體以及將成熟荷爾蒙分泌到循環系 統中至關重要。 這種緻密的血管網絡也確保每個類固醇生成細胞會與至少一個皮 質血管竇 (sinusoid) 緊密接觸 15， 這樣的組織結構使得內皮細胞可藉由釋放內皮素 (endothelin)、腎上腺髓素、一氧化氮 (nitric oxide, NO) 和前列腺環素 (prostacyclin) 等進行旁分泌調節腎上腺血流，影響腎上腺皮質類固醇的分泌 35。研究顯示內皮細胞 釋放的內皮素是調控醛固酮分泌的重要介質，還可能間接影響動脈血壓 36-38（圖一）。 脂肪細胞會釋放一些可溶性生物活性因子來刺激醛固酮的產生 17, 39, 40，其調控鹽 皮質素 (mineralocorticoid) 的分泌可能涉及兩個潛在的機制：(1) 腎上腺周圍和腎上 腺內的脂肪細胞透過旁分泌機制調控球狀層細胞的分泌活性 17，以及 (2) 腹腔內脂肪 細胞和脂肪酸的氧化衍生物經由更複雜的內分泌調控途徑 41。相對地，醛固酮可促進 脂肪細胞的分化和生長，形成雙向的細胞間溝通 42（圖一）。 最後，腎上腺皮質細胞本身可合成和分泌細胞激素 29-31、似胰島素生長因子 (insulin-like growth factors, IGFs)43 以及抑制素 (inhibin)/ 活化素 (activin)44， 並表現 腎素 - 血管緊縮素系統 (renin-angiotensin system, RAS) 的各種成分 45，進行腎上腺 皮質功能的自分泌調控。 二、腎上腺皮質增生和腎上腺腫瘤的自分泌 / 旁分泌調控機制 在導致皮質類固醇過度分泌的腎上腺皮質增生和腎上腺腫瘤的病生理機制中，旁 分泌調控迴圈被認為扮演重要作用。這些旁分泌調控機制所涉及的調控因子和前述正

吳婉禎 醫師

4

常腎上腺的旁分泌調控因子相同，但出現分子缺陷，增強這些旁分泌迴圈因子刺激皮 質類固醇產生的能力，導致皮質類固醇過度分泌。主要的異常表現包括：產生旁分泌 調控因子細胞的增生、旁分泌調控因子和 / 或其受器的病理性異常表現以及這些受器 的異常偶合 (coupling)6。

( 染色顆粒素 A)

( 蛋白 S100)

( 胰蛋白酶 )

( 脂肪細胞 )

圖二、腎上腺皮質腫瘤中觀察到的各種細胞類型 6。 (A) 在雙側大結節性腎上腺增生 (bilateral macronodular adrenal hyperplasia, BMAH) 組織中染色 顆粒素 A (CgA) 免疫陽性的嗜鉻細胞。(B) 引起高皮質醇症單側腎上腺皮質腺瘤中的神經纖維（以蛋 白 S100 [PS100] 抗體標記）。(C) 醛固酮產生腺瘤 (aldosterone-producing adenoma, APA) 組織 中的內皮細胞（CD34 免疫陽性 )。(D) 雙側大結節性腎上腺增生組織中的淋巴細胞（以 CD45 抗體 染色 )。(E) 腎上腺皮質癌 (adrenocortical carcinoma, ACC) 中散佈胰蛋白酶 (tryptase) 陽性的肥胖 細胞。(F) 雙側大結節性腎上腺增生中呈現島狀的脂肪細胞 6, 46-48。( 資料來源 : Lefebvre H, Prevost G, Louiset E. Autocrine/Paracrine Regulatory Mechanisms in Adrenocortical Neoplasms Responsible for Primary Adrenal Hypercorticism. Eur J Endocrinol 2013; 169:R115.)

5

腎上腺皮質的旁分泌調控

（一）、旁分泌調節因子的來源（圖二） 1. 嗜鉻細胞 (Chromaffin cells)（圖三） 在同時有兒茶酚胺產生過量合併高醛固酮症 (hyperaldosteronism)49 或 庫欣氏症 (Cushing´s syndrome, CS)50-52 的患者上觀察到兩種病灶（嗜鉻細胞 瘤 [pheochromocytoma, PCC] 或髓質增生和腎上腺皮質腺瘤 [adenoma]） 共存於同一個腎上腺裡；在亞臨床高皮質醇症 (subclinical hypercortisolism) 患者的腎上腺中發現嗜鉻細胞瘤與腫瘤週邊的皮質局部增生 53；在嗜鉻細胞瘤 患者上發現腫瘤週邊的皮質有局部增生現象並非如原以為的皮質萎縮；這些病 例暗示皮質與髓質的相互作用在腎上腺荷爾蒙分泌的調控中發揮部分影響，嗜 鉻細胞以旁分泌機制調控腎上腺皮質細胞。在原發性色素結節腎上腺皮質疾病 (primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD) 患者上發現 腎上腺皮質的微小結節 (micronodule) 偏好發生在皮質與髓質的交界處 54； 染色顆粒素 A (chromogranin A, CgA) 陽性的嗜鉻細胞簇被發現散佈在導致高 醛固酮症 55 或亞臨床高皮質醇症的腎上腺皮質腺瘤中，都反映出腎上腺皮質 與髓質的相互作用。在皮質髓質混合瘤 (corticomedullary mixed tumor)（一 種界限清楚、腎上腺皮質細胞和嗜鉻細胞緊密混合組成的腫瘤）中，也反映出 嗜鉻細胞和類固醇生成細胞間的相互交流 56, 57：在案例分析報告中，19 位皮 質髓質混合瘤中，7 例有兒茶酚胺過度產生，其中 3 例合併高皮質醇症 56-58， 這種混合嗜鉻細胞與類固醇生成細胞的緊密接觸構成腎上腺病變中兩種細胞間 旁分泌相互作用的解剖學先決條件。

6 圖三、腎上腺內嗜鉻 鉻細胞（黃）與腎上腺皮質細胞（橘）的細胞間交流（箭號） 。

(A) 正常腎上腺，(B) 嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma) 與周邊腎上腺皮質增生，(C) 皮質髓質混 合瘤 (corticomedullary mixed tumor)， 以及 (D) 原發性色素結節腎上腺皮質疾病 (PPNAD) 中觀 察到腎上腺皮質微小結節位於皮質髓質交界區域 。( 資料來源 : Lefebvre H, Prevost G, Louiset E. Autocrine/Paracrine Regulatory Mechanisms in Adrenocortical Neoplasms Responsible for Primary Adrenal Hypercorticism. Eur J Endocrinol 2013; 169:R115.)

吳婉禎 醫師

6

2. 末端神經 (Nerve terminals) 腎上腺皮質增生和腎上腺腫瘤中有神經結構，出現在血管附近或緊靠類固 醇生成細胞（圖二）。自主神經輸入可能透過調節腎上腺血流的間接作用或透 過局部釋放各種神經傳遞質 (neurotransmitters) 對腎上腺皮質細胞的直接作 用來調控這些腎上腺腫瘤類固醇的產生與分泌活性 10, 59。如同正常腎上腺，它 們可能參與調控皮質醇分泌的晝夜節律，特別是在導致庫欣氏症的腎上腺皮質 增生和腫瘤患者上，儘管血漿促腎上腺皮質素被抑制，仍可能存在皮質醇分泌 的晝夜節律。然而，與正常腎上腺相比，腎上腺增生組織中神經纖維的密度似 乎較低，在腺瘤中的神經分佈稀疏 10, 60，因此腎上腺神經支配在腎上腺皮質增 生與腫瘤的發展中作用可能不大。 3. 免疫系統細胞 (Cells of the immune system) 許多病例報告有巨噬細胞和淋巴細胞浸潤腎上腺皮質腫瘤組織 61；引起庫 欣氏症的瀰漫性和結節性腎上腺增生中也發現單核細胞浸潤 48；在產生去氧皮 質酮 (deoxycortisone) 的腫瘤中有明顯的肥胖細胞浸潤 62； 在醛固酮產生腺 瘤 (aldosterone-producing adenoma, APA) 中也觀察到在腫瘤和腫瘤周圍組 織中有高密度的肥胖細胞分佈 62, 63， 但皮質醇產生腺瘤 (cortisol-producing adenoma, CPA) 中沒有包含任何肥胖細胞 62，因此肥胖細胞的浸潤被認為是 康氏腺瘤 (Conn´s adenoma) 的特徵。 在庫欣氏症腫瘤中缺乏肥胖細胞可能 歸因於糖皮質素 (glucocorticoid) 的抗炎作用， 但在同時分泌皮質醇和腎素 (renin) 的癌組織中，用組織學和免疫化學組織方法可檢測到大量與腎上腺皮 質細胞緊密接觸的肥胖細胞 46。由於免疫系統的不同細胞類型可以釋放出多種 不同的細胞激素和調控因子能夠活化皮質類固醇的產生，因此推測它們出現在 腎上腺腫瘤組織中不僅反映對腫瘤發展的炎症反應，還可能參與腫瘤發生過程 的細胞間相互作用的組織學基礎，而肥胖細胞被認為是腫瘤細胞進行腫瘤擴展 的重要因子 64。 4. 血管化 (Vascularization) 腫瘤的進展取決於在血管生成因子 (angiogenic factors) 控制下的血管生 長。 使用內皮細胞的生物標記 (biomarkers)， 如：CD31、CD34 來檢視腎上 腺皮質病灶的血管化，有些文獻報告在癌、腺瘤和正常組織中血管密度非常相 似，而其他文獻報告癌組織的血管密度低於正常腎上腺和非惡性腎上腺腫瘤， 多數研究一致認為血管面積隨腎上腺皮質腫瘤的發展而增加，尤其是惡性腫瘤 中的微血管面積高於良性病灶（增生和功能性腺瘤）16, 65。此外，癌組織的血 管系統是混亂的，這可能影響內皮細胞和類固醇生成細胞間的交流 66，而腺瘤 和大結節性增生的血管結構與正常腎上腺的相同 66, 67，允許內皮細胞像正常組 織般透過旁分泌機制調控腫瘤細胞的類固醇生成活性。在康氏腺瘤中 CD34 免 疫反應性與血漿醛固酮濃度呈正相關 68。

7

腎上腺皮質的旁分泌調控

5. 脂肪細胞 (Adipocytes) 腎 上 腺 骨 髓 脂 肪 瘤 (myelolipomas) 是 由 成 熟 脂 肪 細 胞 和 散 在 的 造 血 (hematopoietic) 成分所組成的腫瘤， 此罕見腫瘤佔腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的 4%，通常是無功能性且良性的 69。骨髓脂肪瘤可合併腎上 腺皮質結節性增生、腺瘤和癌 70-72，其中一些與荷爾蒙疾病如庫欣氏症、原發 性高醛固酮症 (primary aldosteronism, PA)、或雄性素過多症 (hyperandrogenism) 有關 70, 72-74。目前認為腎上腺內部的脂肪細胞在這些疾病的致病機致 中發揮作用，一個病例報告描述特發性高醛固酮症 (idiopathic hyperaldosteronism) 在切除單側含有骨髓脂肪瘤的腎上腺後治癒，顯示腎上腺內部脂肪細 胞釋放一些分別透過旁分泌和內分泌機制對同側和對側腎上腺刺激鹽皮質素分 泌的因子 71。 脂肪細胞已知會產生瘦素 (leptin)、 脂聯素 (adiponectin)、 細 胞激素以及腎素 - 血管緊縮素系統的所有組成成分，這些都是可調控皮質類固 醇生成的調控因子 17。因此，腎上腺內部脂肪細胞分泌生物活性因子似乎參與 腎上腺皮質細胞的旁分泌調控。 6. 類固醇生成細胞 (Steroidogenic cells) 類固醇生成細胞透過類固醇的釋放和超短調控迴圈來影響其自身的分泌 活性。類固醇生成細胞間的另一種通訊方式涉及裂隙接點 (gap junction)，該 接點允許訊息分子從一個細胞傳遞到另一個細胞，此過程可能對調控腎上腺皮 質細胞增生和類固醇生成至關重要 75。 （二）、旁分泌調節因子 1. 兒茶酚胺 (Catecholamines) 嗜鉻細胞分泌的主要產物是腎上腺素 (adrenaline) 和去甲腎上腺素 (noradrenaline)。體外 (in vitro ) 研究發現去甲腎上腺素不影響皮質醇的分泌，但 會刺激正常腎上腺皮質細胞產生醛固酮 76，但沒有研究報告腎上腺素或去甲腎 上腺素對醛固酮產生腺瘤細胞在醛固酮產生上的影響。 在原發性高醛固酮症 患者上，使用β腎上腺素受器阻斷劑 ( β -blocker) 治療過程中，血漿腎素活性 (plasma renin activity, PRA) 下降使得循環醛固酮濃度部分降低，導致醛固酮 對腎素比值 (aldosterone-to-renin ratio, ARR) 升高 77， 但無法區分β腎上腺 素受器阻斷劑降低血漿醛固酮的效果是來自對循環中或腎上腺內部兒茶酚胺的 阻斷作用的相對影響度。因此在原發性高醛固酮症中尚不清楚兒茶酚胺在旁分 泌機制調控醛固酮分泌的作用。 器促效劑 (agonist)（如：isoproterenol）會引起血漿皮質醇濃度上升， 都顯示β腎上腺素受器在皮質醇產生具有調控作用 81, 83。體外研究證實腺瘤和 大結節性增生組織中有β腎上腺素受器的異常表現 78, 81, 82。功能性實驗證實來 自兩名大結節性增生患者的培養細胞對β 2 腎上腺素受器促效劑（如：salbutamol 和 isoproterenol） 具有高反應性 80, 82。 分子和細胞生物學研究顯示大 吳婉禎 醫師

8

結節性增生組織有異常表現α 2 腎上腺素受器 79，而α 2 腎上腺素受器促效劑 （如：clonidine）能刺激一名大結節性增生的庫欣氏症患者體內和體外的皮 質醇生成 79。儘管循環中的促腎上腺皮質素濃度受到抑制，存在於皮質醇分泌 細胞附近、異常表現β - 或α 2- 腎上腺素受器的嗜鉻細胞，仍可能導致異常的 正向調控迴圈來維持皮質醇過度分泌。 2. 促腎上腺皮質素 (Adrenocorticotropic hormone, ACTH) 除兒茶酚胺外，嗜鉻細胞釋可放出不同胜肽影響腎上腺病灶中類固醇的產 生。正常腎上腺中嗜鉻細胞釋放出可檢測量的促腎上腺皮質素，這是腎上腺皮 質與髓質功能相互作用的主要介質 84（圖四）；此過程可由腎上腺髓質組織中 表現的釋皮質促素 (CRH) 活化 85；嗜鉻細胞也受內臟神經和促炎細胞激素的調 控，因此它們可能是腎上腺皮質活化以應付壓力和炎症過程的重要中間介質。 然而，腎上腺髓質的促腎上腺皮質素對皮質類固醇生成的旁分泌控制的生理作 用尚不清楚 3, 86。

促腎上腺皮質素

染色顆粒素 A

圖四、正常人類腎上腺中存在促腎上腺皮質 (ACTH)86。 促腎上腺皮質素 (ACTH) 免疫反應性僅位於髓質中某些嗜鉻粒細胞中（左圖），被鑑定為染色顆粒 蛋白 A (CgA) 免疫反應性細胞（ 右圖 ）。 使用針對胜肽 N 端區域的抗體來檢測促腎上腺皮質素。 ZF， 束 狀 層；ZR， 網 狀 層，Medulla， 髓 質 86, 87。( 資 料 來 源 : Lefebvre H, Thomas M, Duparc C, et al. Role of ACTH in the Interactive/Paracrine Regulation of Adrenal Steroid Secretion in Physiological and Pathophysiological Conditions. Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 7:98.)

血漿促腎上腺皮質素除對腎上腺皮質細胞類固醇生成的直接作用外，還能 作用於腎上腺血管的發育和維持、 促進腎上腺皮質細胞和肥胖細胞釋放血管 生成和血管活性物質，藉此調節腎上腺的血流而間接調控類固醇的產生 38（圖 五）。血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 在促腎 上腺皮質素對腎上腺脈管系統的營養作用中扮演關鍵角色 88。在牛腎上腺中血 管內皮生長因子表現在球狀層和束狀層 (zona fasciculata, ZF) 細胞上且促腎 上腺皮質素會刺激其釋放，而人類腎上腺也報告促腎上腺皮質素對血管內皮生

9

腎上腺皮質的旁分泌調控

長因子有正調控 (up-regulation) 作用 89。促腎上腺皮質素刺激人類胎兒腎上 腺皮質細胞中血管內皮生長因子的表現，顯示血管內皮生長因子是促腎上腺皮 質素在腎上腺發育過程中營養作用的重要介質 90。除經由局部合成血管內皮生 長因子在腎上腺血管發育的作用外， 對於腎上腺皮質細胞， 促腎上腺皮質素 具抗凋亡作用和刺激生長因子合成來促進腎上腺組織生長 91。血管內皮生長因 子還參與促腎上腺皮質素誘導內皮細胞開孔 (fenestration) 的能力，有利於細 胞間的相互作用 90。另外，促腎上腺皮質素可使腎上腺皮質細胞釋放血管舒張 劑 (vasodilaters)， 包括花生四烯酸 (arachidonic acid) 的代謝產物如： 環氧 二十碳三烯酸 (EETs)92。大鼠腎上腺的莢膜肥胖細胞藉局部釋放組織胺和羥色 胺調節腎上腺小動脈的張力和腎上腺血流，這些肥胖細胞對促腎上腺皮質素的 作用非常敏感，代表它們可能是促腎上腺皮質素對腎上腺血流作用的重要中間 產物 93。在人類正常腎上腺的莢膜下區域 11 和各類腎上腺腫瘤（分泌去氧皮質 固酮、醛固酮的腺瘤和腎上腺皮質癌）46, 62, 94 中都存在肥胖細胞，但目前無文 獻指出人類腎上腺肥胖細胞是促腎上腺皮質素的標靶細胞。 反之臨床病理研究顯示由嗜鉻細胞產生的促腎上腺皮質素的旁分泌相 互作用可能涉及高皮質醇症的致病機制 95。 嗜鉻細胞瘤有時會產生促腎上 腺皮質素使得血漿促腎上腺皮質素濃度升高， 導致促腎上腺皮質素依賴型 (ACTH-dependent) 庫欣氏症，是造成異位促腎上腺皮質素症 (ectopic ACTH syndrome) 罕見但經典的病因 95； 高皮質醇症主要是促腎上腺皮質素以內分 泌形式作用的結果 96，但此機制可能不是唯一的，研究觀察到鄰近嗜鉻細胞瘤 的腎上腺皮質增生，表示源自嗜鉻細胞瘤的促腎上腺皮質素可能以旁分泌方式 刺激腎上腺皮質細胞 50, 51, 53, 85。這種組織學模式和由腎上腺皮質與嗜鉻細胞瘤 組織混合組成的皮質髓質混合腫瘤相近，這些罕見腫瘤有時與高皮質醇症有關 56, 97

，表示嗜鉻細胞分泌腎上腺內部促腎上腺皮質素對腎上腺皮質細胞的增生

和分泌活性發揮旁分泌調控作用 56, 97，儘管無法排除兒茶酚胺可能透過在腎上 腺皮質細胞上異常表現腎上腺素受器刺激皮質醇的產生，但促腎上腺皮質素可 能是其中作用角色之一 78, 81。

吳婉禎 醫師

10

促腎上腺皮質素

腎上腺皮質細胞 環氧二十碳三烯酸

第2型黑皮 質素受器

血管 血管內 皮生長因子

組織胺 羥色胺

醛固酮 皮質固醇 皮質醇

羥色胺

促腎上腺皮質素 第2型黑皮 質素受器

肥胖細胞

圖五、促腎上腺皮質素 (ACTH) 對腎上腺類固醇生成 (steroidogenesis) 的直接和間接影響 86。 促腎上腺皮質素透過第 2 型黑皮質素受器 (MC2R) 對腎上腺皮質細胞產生直接刺激作用 : 第 2 型黑 皮質素受器的活化會增加類固醇荷爾蒙、 血管內皮生長因子 (VEGF) 和環氧二十碳三烯酸 (EETs) 的分泌。 血管內皮生長因子誘導的血管生成促使腎上腺組織回應促腎上腺皮質素作用而增長； 由 環氧二十碳三烯酸引起腎上腺血流量增加是有效的血管舒張劑， 有助於類固醇荷爾蒙的產生。 在 大鼠中， 促腎上腺皮質素活化腎上腺肥胖細胞促使組織胺 (Histamine) 和羥色胺 (5-HT) 的局部釋 放， 調節腎上腺小動脈的張力影響腎上腺血流來間接調控類固醇荷爾蒙的生成。 另外， 羥色胺也 透過活化人類正常和腫瘤腎上腺皮質細胞上表現的不同羥色胺受器來刺激類固醇荷爾蒙的分泌。 ( 資料來源 : Lefebvre H, Thomas M, Duparc C, et al. Role of ACTH in the Interactive/Paracrine Regulation of Adrenal Steroid Secretion in Physiological and Pathophysiological Conditions.

Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 7:98.)

在原發性高醛固酮症和庫欣氏症患者的腎上腺皮質腺瘤萃取物中可檢測 到陽性促腎上腺皮質素免疫反應 98，尤其是在引起皮質醇分泌過多的雙側大結 節性腎上腺增生中已發現促腎上腺皮質素異常合成與表現 82, 85, 87, 99。在大結節 性腎上腺增生組織中有促腎上腺皮質素產生細胞， 這些促腎上腺皮質素陽性 細胞同時被染色顆粒素 A (CgA) 抗體標記，表示這些細胞可能對應於皮質內的 嗜鉻細胞。 在大結節性增生中， 促腎上腺皮質素不僅由嗜鉻細胞產生也由染 色顆粒素 A 陰性細胞產生 99， 在腎上腺皮質細胞亞群中會表現促腎上腺皮質 素前驅物 POMC 的基因並產生具有生物活性的促腎上腺皮質素 (1-39)82, 99（圖 六）。在 30 位系列病例研究探討促腎上腺皮質素在雙側大結節性腎上腺增生 (bilateral macronodular adrenal hyperplasia, BMAH) 致病機制發現腎上腺 增生樣本組織表現不同程度的 POMC 傳訊核糖核酸 (messenger RNA)，也表

11

腎上腺皮質的旁分泌調控

現前轉化酶 1 (proconvertase 1)（一種涉及 POMC 成熟成為促腎上腺皮質素 的蛋白酶），表示在雙側大結節性腎上腺皮質增生中促腎上腺皮質素的產生可 能源於 POMC87。這些腎上腺皮質促腎上腺皮質素陽性細胞顯示出類固醇生成 細胞的特徵，如：細胞質存在大量脂質包涵體 (inclusion) 和數種類固醇生成 標記 ( 包括：類固醇生成因子 1 [steroidogenesis factor 1, SF1]，17- 羥化酶 [17-hydroxylase, 17-OH] 和高密度脂蛋白膽固醇 [high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C] 受器清除受器 B1 [scavenger receptor B1, SRB1])， 而 垂體特異性轉錄因子（ 如：Pit1 [Pou1f1]、Ptx1 [Pitx1]、Prop1） 表現為陰 性，暗示這些細胞並非來自垂體 99。有趣的是這些異位產生促腎上腺皮質素的 腎上腺皮質細胞也表現陽性性腺標記 ( 如：胰島素樣 3 [insulin-like 3, INSL3]) 以及似鬆弛素因子 (relaxin-like factor)( 一種萊氏 [Leydig] 細胞、 睾丸中類 固醇生成細胞的標誌 )99， 表現出假性腺 (pseudo-gonadal) 表型 87, 99-101， 此 結果與過去研究報告在睾丸萊氏細胞和卵巢顆粒狀細胞 (granulosa cells) 有 POMC 的表現和促腎上腺皮質素的合成一致 102, 103，這些似性腺細胞也被認為 是 21- 羥化酶 (21-hydroxylase, 21-OH) 缺乏的先天性腎上腺增生 (congenital adrenal hyperplasia, CAH) 患 者 的 睾 丸 腫 瘤 中 所 檢 測 到 睾 丸 腎 上 腺 遺 跡 (testicular adrenal rest) 的鏡像 104，由於腎上腺和性腺的類固醇生成細胞來 自相同前驅組織即腎上腺性腺原基 (adrenogonadal premordium)， 並在胚 胎發生過程中分化成不同的組織，因此腎上腺病灶中具促腎上腺皮質素和似鬆 弛素因子陽性類固醇生成細胞的存在表示在胚胎發育過程中某些性腺幹細胞沒 有遷移至性腺卻被包括在腎上腺中，可以解釋雙側大結節性腎上腺皮質增生中 促腎上腺皮質素的異位產生以及雙側性，可能是由胚胎形成受損導致腎上腺性 腺原基異常成熟引起的。 綜合這些研究：(1) 體外灌注研究顯示雙側大結節性腎上腺增生組織以搏 動 (pulsatile) 模式釋放促腎上腺皮質素 87；(2) 臨床研究顯示雙側大結節性腎 上腺增生患者的皮質醇分泌具有明顯的搏動性 105；(3) 在雙側大結節性腎上腺 增生患者腎上腺靜脈取樣 (adrenal venous sampling, AVS) 中檢測到增生性 腎上腺的促腎上腺皮質素異位分泌 87；(4) 雙側大結節性腎上腺增生細胞培養 基中，促腎上腺皮質素與皮質醇濃度呈正相關；以及 (5) 基礎血漿皮質醇濃度 與增生組織中 POMC 傳訊核糖核酸和促腎上腺皮質素組織學評分呈正相關， 顯示在雙側大結節性腎上腺增生組織中， 腎上腺內部促腎上腺皮質素可能發 揮自分泌 / 旁分泌作用來刺激皮質醇分泌。另外，第 2 型黑皮質素受器拮抗劑 (antagonist)，如皮質抑素 (corticostatin) 和促腎上腺皮質素 (7-38) 在體外可 抑制雙側大結節性腎上腺增生培植體自發的和促腎上腺皮質素誘發的皮質醇分 泌 87（圖六），因此需要進行第 2 型黑皮質素受器拮抗劑的臨床研究來確認雙 側大結節性腎上腺增生患者的皮質醇產生確實取決於腎上腺內部的促腎上腺皮 質素。 吳婉禎 醫師

12

第 2 型黑皮質素受器

促腎上腺皮質素

促腎上腺皮質素 △皮質醇 (%)

皮質醇 (pg/ml)

促腎上腺皮質素 10-10M

皮質抑素 + 促腎上腺皮質素

時間 ( 分鐘 )

log【促腎上腺皮質素】(M)

圖六、腎上腺內部促腎上腺皮質素 (ACTH) 調控雙側大結節性腎上腺增生 (BMAH) 中皮質 醇的分泌 86。 (A/B) 標示促腎上腺皮質素 (ACTH) 和第 2 型黑皮質素受器 (MC2R) 抗體雙側大結節性腎上腺增生 組織的連續切片。(A) 產生促腎上腺皮質素細胞簇的異質分佈。(B) 促腎上腺皮質素受器： 第 2 型 黑皮質素受器高度表現在產生促腎上腺皮質素的細胞（箭頭）及其附近。(C) 雙側大結節性腎上腺 增生組織對促腎上腺皮質素敏感性。使用外源性促腎上腺皮質素來刺激雙側大結節性腎上腺增生培 植體分泌皮質醇。(D) 皮質抑素 (Corticostatin)（一種第 2 型黑皮質素受器拮抗劑）在體外可抑制 培養的雙側大結節性腎上腺增生細胞對促腎上腺皮質素的皮質醇反應 86, 87。 ( 資料來源 : Lefebvre H, Thomas M, Duparc C, et al. Role of ACTH in the Interactive/Paracrine Regulation of Adrenal Steroid Secretion in Physiological and Pathophysiological Conditions. Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 7:98.)

13

腎上腺皮質的旁分泌調控

雙側大結節性腎上腺增生組織也作為腎上腺皮質中第 2 型黑皮質素受器表 現的調控的研究模型 79。與正常腎上腺相比，第 2 型黑皮質素受器傳訊核糖核 酸在雙邊大結節性腎上腺增生樣本中總體表現量不足； 與抗第 2 型黑皮質素 受器抗體瀰漫性標記的正常腎上腺皮質不同，雙側大結節性腎上腺增生培植體 表現出受器異質性分佈，在促腎上腺皮質素產生細胞簇附近表現量高、遠處則 表現量弱（圖六）；如同正常腎上腺，在雙側大結節性腎上腺增生組織中第 2 型黑皮質素受器似乎受促腎上腺皮質素正向調控；第 2 型黑皮質素受器傳訊核 糖核酸表現量與 POMC 傳訊核糖核酸表現量呈正相關，且在促腎上腺皮質素 陽性細胞附近可見到第 2 型黑皮質素受器樣的免疫反應性 87。有趣的是發現產 生促腎上腺皮質素的細胞也表現該受器，表示腎上腺內部促腎上腺皮質素在雙 側大結節性腎上腺增生中可能發揮自分泌作用。 研究表示腎上腺內部促腎上腺皮質素與雙側大結節性腎上腺增生相關的高 皮質醇症的致病機制中執行關鍵作用，了解雙側大結節性腎上腺增生調控促腎 上腺皮質素產生的方式對於理解該疾病的病生理學至關重要。從 dexamethasone 與糖皮質素受器拮抗劑 RU486 對於雙側大結節性腎上腺增生培植體缺 乏抑制作用顯示與垂體促腎上腺皮質素不同，腎上腺內部促腎上腺皮質素似乎 不受皮質醇調控 87。反之雙側大結節性腎上腺增生細胞會異常表現各種膜受器 的配位體 (ligands)，如：烴色胺、促黃體素 / 人絨毛膜促性腺素 (luteinizing hormone/human choronic gonadotropin, LH/hCG) 和葡萄糖依賴性促胰島 素肽 (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)，能活化體外雙側大 結節性腎上腺增生組織促腎上腺皮質素的產生 87。這些發現表示異常膜受器的 活化可能透過兩種機制來刺激皮質醇的產生，包括對皮質類固醇生成的直接影 響 80, 106 以及由促腎上腺皮質素分泌介導的間接作用 87（圖七）。研究一致發 現第 2 型黑皮質素受器拮抗劑在體外可部分抑制雙側大結節性腎上腺增生組織 樣本中由葡萄糖依賴性促胰島素肽引起的皮質醇反應。綜合所有研究表示在雙 邊大結節性腎上腺增生組織中，腎上腺內部促腎上腺皮質素可被視為數種異常 膜受器作用的共同中間介質和放大器。 因此使用具特異性且靶向第 2 型黑皮 質素受器的拮抗劑可能成為治療雙側大結節性腎上腺增生相關高皮質醇症的有 效策略。而腎上腺內部促腎上腺皮質素和異常表現受器間的病生理關聯性可能 更複雜，並且可能在增生組織中形成一個完整的自動擴增循環。儘管腎上腺皮 質細胞中促黃體素和葡萄糖依賴性促胰島素胜肽受器的存在也許可以是雙側大 結節性腎上腺增生組織假性腺分化的特徵，但某些膜受器（如：烴色胺受器） 的過度表現可能是促腎上腺皮質素的局部產生的結果。最近在另一種與高皮質 醇症相關的腎上腺增生，即原發性色素性腎上腺皮質疾病 (PPNAD) 的觀察結 果支持此一假說。 多數該疾病患者是因 PRKAR1A 基因的生殖細胞系 (germline) 去活化 (inactivating) 突變導致腎上腺皮質細胞中蛋白質激酶 A (protein 吳婉禎 醫師

14

knase A, PKA) 的活化 107； 由於第 2 型黑皮質素受器與環單磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)/ 蛋白質激酶 A (PKA) 訊息途徑呈正相關， 因此認為 PRKAR1A 突變部分模擬促腎上腺皮質素對腎上腺類固醇生成細胞的 作用；過去已發現原發性色素性腎上腺皮質疾病會過度表現數種烴色胺受器， 包括第 4 型烴色胺受器 (5-HT4)。因此可以想見雙側大結節性腎上腺增生組織 中的烴色胺受器異常表現可能是由於腎上腺皮質細胞暴露於局部產生的促腎上 腺皮質素引起，而透過烴色胺訊息傳遞途徑增加促腎上腺皮質素的釋放。綜合 以上研究，大結節性腎上腺增生組織中異常腎上腺內部促腎上腺皮質素的產生 可能與原發性腎上腺庫欣氏症的致病機制有關，因此過去用於表示原發性腎上 腺庫欣氏症的術語「促腎上腺皮質素非依賴型 (ACTH-independent)」可能不 適用於雙側大結節性腎上腺皮質增生合併高皮質醇症與檢測不到的血漿促腎上 腺皮質素的狀況。

促腎上腺皮質素

雙側大結節性 腎上腺增生

第2型黑皮 質素受器

羥色胺

羥色胺 色胺酸氫化酶

蛋白質激酶A

蛋白質激酶A

皮質醇 圖七、雙側大結節性腎上腺增生 (BMAH) 導致原發性庫欣氏症 (CS) 病生理機制 108。 在患有原發性腎上腺庫欣氏症患者中，腎上腺環單磷酸腺苷 (cAMP)/ 蛋白質激酶 A (PKA) 訊息途徑 的增強是歸因於 (1) PRKACA 和 PRKACB 基因（編碼依序為 C α和 C β）發生功能獲得型 (gain-offunction) 突變，(2) PRKAR1A、PDE11A 和 PDE8B 基因（編碼 R1 α和 PDEs）發生去活性突變，(3) 腎上腺內促腎上腺皮質素 (ACTH) 的產生，以及 (4) 異位膜受器（促黃體素 [LH] 或葡萄糖依賴性促 胰島素肽 [GIP] 受器）的活化。環單磷酸腺苷 (cAMP)/ 蛋白質激酶 A (PKA) 訊息途徑的增強刺激編 碼色胺酸羥化酶 (tryptophan hydroxylase, TPH)、第 4、6 和 / 或 7 羥色胺受器 (5-HT4、5-HT6、 5-HT7) 基因的表現， 進而產生異常羥色胺刺激迴圈參與皮質醇合成的活化。( 資料來源 : Louiset E. DC, Lefebvre H. Role of Serotonin in the Paracrine Control of Adrenal Steroidogenesis in Physiological and Pathophysiological Conditions. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research 2019; 8:50.)

15

腎上腺皮質的旁分泌調控

雙側大結節性腎上腺增生是遺傳性疾病，ARMC5 是該疾病的主要易感基 因

109

。大結節性腎上腺增生的發展需要透過第一個生殖細胞系突變和第二個

體細胞 (somatic) 遺傳事件分別使兩個 ARMC5 等位基因 (alleles) 去活化。人 類腎上腺皮質細胞株 H295R 將 ARMC5 去活化後可重現雙側大結節性腎上腺 增生患者在腎上腺皮質細胞上觀察到的分子缺陷導致類固醇生成酶的表現降低 109, 110

，因此第二個體細胞事件對高皮質醇症的發生似乎是必要的。ARMC5 突

變可能會改變腎上腺性腺原基的分化和 / 或分離而導致腎上腺區域出現假性腺 細胞，這些細胞漸進式表現 POMC 和促腎上腺皮質素可能導致高皮質醇症。 由於在非 ARMC5 突變的腎上腺增生中也觀察到促腎上腺皮質素的異常表現， 因此不論引起一線遺傳缺陷的原因，腎上腺皮質細胞的異常分化似乎是雙側大 結節性腎上腺增生組織中常見的組織學特徵（圖八）。 除透過活化第 2 型黑皮質素受器對腎上腺皮質細胞促進類固醇生成的作用 外，在生理和病生理條件下促腎上腺皮質素也透過在腎上腺的旁分泌形式發揮 多種作用。促腎上腺皮質素還可在腎上腺腫瘤中異常產生，作為活化類固醇分 泌的自分泌 / 旁分泌因子。此一新的病生理學概念將為類固醇過度分泌的原發 性腎上腺症候群的治療發展開闢新途徑。 異位膜受器的表現 腎上腺皮質增生 假性腺細胞

腎上腺 基因突變

皮質醇

腎上腺性腺原基

高皮質醇症

腎上腺遺跡 性腺

圖八、雙側大結節性腎上腺增生 (BMAH) 推測的病生理機制 86。 性腺和腎上腺均起源於腎上腺性腺原基 (adrenogonadal premordium)。致病性基因突變改變腎上 腺性腺原基的分化和 / 或分離，導致腎上腺體中存在假性腺 (pseudo-gonadal) 細胞。腎上腺內假 性腺細胞分泌促腎上腺皮質素 (ACTH)，透過活化第 2 型黑皮質素受器 (MC2R) 刺激皮質醇的分泌和 腎上腺皮質組織的生長，導致與高皮質醇症有關的雙側腎上腺增生。腎上腺內促腎上腺皮質素透過 活化第 2 型黑皮質素受器可持續活化蛋白質激酶 A (PKA) 訊息途徑，進而刺激一些異位膜受器的表 現。這些異位膜受器的配位體 (ligands) 透過內在刺激作用和局部釋放促腎上腺皮質素的間接作用來 活化類固醇生成導致皮質醇的過度分泌。( 資料來源 : Lefebvre H, Thomas M, Duparc C, et al. Role of ACTH in the Interactive/Paracrine Regulation of Adrenal Steroid Secretion in Physiological and Pathophysiological Conditions. Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 7:98.)

吳婉禎 醫師

16

3. 精氨酸增壓素 (Arginine vasopressin, AVP) 正常腎上腺嗜鉻細胞會產生精氨酸增壓素並透過活化與磷脂酶 C (phospholipase C, PLC) 偶合的 1a 型受器 (V1a) 發揮醛固酮和皮質醇分泌的正向調 控 111, 112。術前腎上腺靜脈取樣 (AVS) 的荷爾蒙測量與體外實驗證實嗜鉻細胞 瘤會分泌腎上腺內部精氨酸增壓素 113。一個病案報告因嗜鉻細胞瘤導致庫欣 氏症患者的腫瘤會分泌精氨酸增壓素合併釋皮質促素和促腎上腺皮質素 114。 在腎上腺皮質病灶（包括康氏腺瘤和大結節性增生）組織中觀察到產生精氨酸 增壓素的細胞簇 (cell cluster)55, 80。這些觀察結果顯示腎上腺內部精氨酸增壓 素可能對腎上腺皮質類固醇生成細胞發揮正向作用。單側腺瘤和雙側大結節性 增生導致臨床與亞臨床庫欣氏症 (subclinical Cushing´ s syndrome) 患者研究 證實精氨酸增壓素影響糖皮質素的過量生成 80, 115, 116。患者對注射精氨酸增壓 素或改變血漿精氨酸增壓素濃度的生理測試中血漿皮質醇反應上升 117，以及 體外腎上腺皮質細胞對精氨酸增壓素產生過度的皮質醇反應 80, 82, 115-117 皆表示 腎上腺對精氨酸增壓素有異常的敏感度。腎上腺皮質細胞對精氨酸增壓素敏感 度的提升歸因於過度表現異位 V1a 受器 116, 118 和 / 或表現異位 V1b 與 V2 受器 118

。 同樣地在醛固酮產生腺瘤中可檢測到 V1a 與 V2 受器的傳訊核糖核酸 55,

119

； 體外藥理實驗顯示醛固酮對精氨酸增壓素的反應是藉由 V1a 受器的活化

55

；給予康氏腺瘤患者 V1a 受器拮抗劑 SR49059 不會影響血漿醛固酮濃度，

但意外地觸發血漿醛固酮對直立刺激試驗的反應 55；相反地給予具精氨酸增壓 素敏感性的原發性大結節性腎上腺增生伴隨高皮質醇症患者口服非胜肽 V1a 拮抗劑可顯著降低的尿液皮質醇濃度 117。在腎上腺皮質腫瘤中發現腎上腺內 部精氨酸增壓素的產生以及功能性 V1a/V2 受器的異位表現強烈表示精氨酸增 壓素參與腎上腺皮質高能症 (hypercorticism) 的病生理學。 4. 腎上腺髓素 (Adrenomedullin) 腎上腺髓素最初是從人類嗜鉻細胞瘤組織中分離出來的一種有效降壓胜 肽，隨後在 2004 年發現一種相關的胜肽，稱為腎上腺髓素 2 或中葉素 (intermedin)。腎上腺髓素與腎上腺髓素 2 由蛋白酶切割大的前驅物產生，並且和 抑鈣素 (calcitonin) 家族的調控胜肽（包括抑鈣素、抑鈣素基因系胜肽 [CGRP] 和澱粉素 [amylin]） 具有結構相似性。 腎上腺髓素透過兩種亞型的受器複合 體發揮作用，由似抑鈣素受器 (calcitonin-like receptor) 和第 2 或 3 型受器活 性修飾蛋白 (receptor activity-modifying protein, RAMP) 組成的二聚體；腎 上腺髓素 2 能活化由似抑鈣素受器和第 1 到 3 型受器活性修飾蛋白組成的三 種受器亞型。在正常腎上腺的球狀層可檢測到完整腎上腺髓素系統的基因表現 （包括編碼腎上腺髓質素前驅物、轉化未成熟腎上腺髓素的酵素、抑鈣素受器 與第 1 到 3 型受器活性修飾蛋白的訊息核糖核酸 ） 以及其所轉譯成的蛋白質 （包括腎上腺髓素及其受器），但束狀層和網狀層則沒有這些基因表現 21, 120,

17

腎上腺皮質的旁分泌調控

121

。體外功能研究顯示腎上腺球狀層細胞中，腎上腺髓素可透過抑制細胞凋亡

而促進細胞增生，並減少由第二型血管緊縮素或鉀引起的醛固酮分泌 21，這些 數據表示在正常腎上腺中腎上腺髓素是醛固酮分泌的負向旁分泌 / 自分泌調控 因子。 在大鼠腎上腺球狀層細胞中腎上腺髓素受器與一氧化氮合成酶 (nitric oxide synthase, NOS) 和鳥苷酸環化酶 (guanylyl cyclase) 呈正向偶合 122； 而研究報告一氧化氮和鳥苷酸環化酶皆會降低 H295 細胞中的醛固酮合成 123, 124

，腎上腺髓素受器與類似轉導途徑的偶合可解釋腎上腺髓素對人類球狀層細

胞鹽皮質素產生抑制作用。 分子、生化和免疫組織化學研究顯示皮質醇產生腺瘤、無功能性腺瘤和腎 上腺皮質癌沒有腎上腺髓素的產生，但有明確證據顯示醛固酮產生腺瘤有腫瘤 內部腎上腺髓素的產生 121, 125, 126。在所有類型的腎上腺皮質腫瘤中都檢測到腎 上腺髓素 2126。評估康氏腺瘤分泌腎上腺髓素能力的研究顯示：(1) 患者血漿 腎上腺髓素濃度高於正常受試者，(2) 腎上腺切除術後血漿腎上腺髓素濃度降 低，以及 (3) 循環中腎上腺髓素濃度與腫瘤大小呈正相關，這些數據顯示康氏 腺瘤會產生腎上腺髓素與醛固酮 127。包括醛固酮產生腺瘤在內的腎上腺腫瘤 有似抑鈣素受器和第 1 到 3 型受器活性修飾蛋白的表現 125, 126；醛固酮產生腺 瘤中有檢測到腎上腺髓素結合位點 120；相較於腎上腺球狀層細胞，醛固酮產 生腺瘤細胞中，腎上腺髓素對基礎和第二型血管緊縮素誘導的醛固酮產生較強 的抑制作用 120。腎上腺皮質細胞對腎上腺髓素的敏感性增加可能是由於似抑 鈣素受器的過度表現和訊息轉導途徑的隨後活化。最近一項臨床研究顯示在原 發性高醛固酮症患者身上輸注腎上腺髓素可降低血漿醛固酮濃度 128。這些研 究顯示內源性腎上腺髓素系統透過自分泌 / 旁分泌機制在康氏腺瘤中對醛固酮 的分泌發揮負向調控作用，可能會限制醛固酮的過度分泌。相反地，腎上腺髓 素對球狀層細胞具增生和抗凋亡作用 21 表示腎上腺髓素可能有助於腫瘤的生 長，患者血漿腎上腺髓素與醛固酮產生腺瘤的大小呈正相關的觀察結果可以應 證此假說 127。 5. 血管活性腸道胜肽 (Vasoactive intestinal peptide, VIP) 在良性和惡性的腎上腺皮質腫瘤（包括類固醇生成和非功能性）中均報告 有血管活性腸道胜肽免疫陽性神經纖維的存在 10。血管活性腸道胜肽會刺激腎 上腺皮質細胞分泌皮質類固醇 129, 130，因此血管活性腸道胜肽可能調控某些引 起類固醇過量的腎上腺腫瘤中皮質類固醇的生成。 6. 細胞激素 (Cytokines) 分泌類固醇的腎上腺腫瘤中，淋巴細胞浸潤可透過局部釋放各種細胞激素 在腫瘤發展和過度分泌的病生理機制中發揮作用 131, 132。在皮質醇產生腺瘤中 發現淋巴細胞浸潤與腺瘤細胞介白素 1 受器的異常表現有關，而且在腫瘤組織 中檢測到的介白素 1 能夠刺激腺瘤細胞分泌皮質醇， 因此推測腫瘤的形成可 吳婉禎 醫師

18

能是局部高濃度的介白素 1 合併腎上腺皮質細胞異常表現介白素 1 受器而導 致這些腎上腺皮質細胞株系增生 (clonal expansion) 的結果 133， 但該機制尚 未在其他腫瘤中得到證實。此外在皮質醇產生腺瘤中檢測到同時表現介白素 6 和介白素 6 受器的傳訊核糖核酸，但體外實驗顯示從庫欣氏症患者和 H295 細 胞株所衍生的腺瘤性腎上腺細胞對介白素 6 的敏感性低於正常腎上腺 134。這 些研究顯示介白素 6 在高皮質醇症的致病機致中沒有作用。 7. 羥色胺（血清素）(Serotonin, 5-HT) 在正常腎上腺中血管周圍的肥胖細胞產生羥色胺會透過旁分泌機制刺激醛 固酮和皮質醇的分泌， 此機制涉及活化與腺苷酸環化酶 (adenylate cyclase) 和鈣內流 (calcium influx) 正向偶合的第 4 型羥色胺受器 (5-HT4)135。 羥色胺 被肥胖細胞釋放後可透過嗜鉻細胞所表現的 A 型單胺氧化酶 (monoamine oxidase) 的氧化脫氨作用進行代謝 12。第 4 型羥色胺受器主要表現在球狀層細胞 上，因此羥色胺對於刺激醛固酮分泌比皮質醇分泌更具效力 135。給予健康志 願者服用羥色胺再回收抑製劑和第 4 型羥色胺受器促效劑 ( 如：metoclopramide、zacopride、cisapride) 後，血漿醛固酮濃度上升但皮質醇濃度不受影 響 33, 136, 137。腎上腺內羥色胺的生理作用目前尚不清楚，但新的第 4 型羥色胺 受器拮抗劑的臨床開發將可提供有價值的工具來確定羥色胺在醛固酮分泌的整 體調控中的作用。 最近研究顯示羥色胺在腎上腺皮質增生和腫瘤的病生理學中可能有作用。 在醛固酮產生腺瘤以及分泌皮質醇的腎上腺增生和腫瘤中羥色胺刺激能力增 強， 尤其是醛固酮產生腺瘤中肥胖細胞的密度明顯高於正常腎上腺。 在醛固 酮腺瘤 63、 引起高皮質醇症的大結節性增生 80 和皮質癌 46 中的類固醇生成細 胞亞群中也異常檢測到羥色胺，這為旁分泌肥胖細胞與類固醇生成細胞相互作 用以外的自分泌機制調控類固醇產生提供組織學基礎。 除增加腎上腺內部羥 色胺外， 在腎上腺皮質腫瘤中其他的分子缺陷有利於羥色胺對類固醇生成細 胞的刺激作用。特別是醛固酮腺產生瘤患者對第 4 型羥色胺受器促效劑 ( 如： metoclopramide、tegaserod)119, 138 的血漿醛固酮過度反應， 醛固酮產生腺 瘤對羥色胺藥物的反應性上升可歸因於第 4 型羥色胺受器傳訊核糖核酸的過度 表現 63, 119, 139。醛固酮產生腺瘤中第 4 型羥色胺受器亞型的表現模式與正常腎 上腺不同， 表示醛固酮腺瘤對第 4 型羥色胺受器促效劑誘導的醛固酮分泌增 加也可能是腺瘤細胞中第 4 型羥色胺受器初級轉錄產物的剪接 (splicing) 異常 引起的 63。體外醛固酮產生腺瘤實驗顯示特異性第 4 型羥色胺受器拮抗劑，如 GR113808， 可明顯抑制羥色胺誘導的醛固酮分泌 140， 但這些藥物目前尚無 可用於體內治療的劑型，而非特異性羥色胺拮抗劑 ( 如： cyptoheptadine、 ketanserin) 只能輕微降低原發性高醛固酮症患者的血漿醛固酮濃度 141, 142。臨 床研究顯示在大結節性增生和腺瘤導致的庫欣氏症患者中，第 4 型羥色胺受器 促效劑 ( 如： metoclopramide, cisapride, mosapride, tegaserod) 會異常增

19

腎上腺皮質的旁分泌調控

正常腎上腺

醛固酮產生腺瘤

肥胖細胞 羥色胺

羥色胺

腎上腺皮質細胞

醛固酮 皮質醇

醛固酮 皮質醇產生腺瘤 羥色胺

羥色胺

皮質醇

皮質醇

羥色胺

皮質醇

雙側大結節性腎上腺增生

羥色胺

皮質醇

羥色胺 羥色胺

皮質醇

皮質醇

6 圖九、腎上腺皮質腫瘤中皮質類固醇生成的羥 羥色胺 胺 (Serotonin) 旁分泌調控 。

醛固酮產生腺瘤 (APA) 包含肥胖細胞 (mast cell) 增生和第 4 型羥色胺受器 (5-HT4) 的過度表現。 在皮質醇產生腺瘤 (CPA) 中， 一部分類固醇生成細胞異常合成羥色胺 (5-HT)， 加上肥胖細胞釋放 的羥色胺，透過活化過度表現的第 4 型血清素受器和異位受器來刺激皮質醇分泌 (5-HTx)。在某些 皮質醇產生腺瘤組織中，羥色胺透過未確定的受器亞型 (5-HTy) 對皮質醇產生有反常的抑制作用。 雙側大結節性腎上腺增生 (BMAH) 中， 某些類固醇生成細胞異常合成羥色胺以及出現異位受器， 包括過度表現對位第 4 型羥色胺受器和異位第 7 型羥色胺受器。( 資料來源 : Lefebvre H, Prevost G, Louiset E. Autocrine/Paracrine Regulatory Mechanisms in Adrenocortical Neoplasms Responsible for Primary Adrenal Hypercorticism. Eur J Endocrinol 2013; 169:R115.)

加皮質醇的濃度 80, 143, 144。與正常腎上腺相比，羥色胺在體外增生和腫瘤組織 中能更有力和 / 或更有效地活化皮質醇產生 80, 115。 腎上腺皮質增生和腫瘤對 羥色胺和第 4 型羥色胺受器促效劑作用上升的敏感性可用異位第 4 型羥色胺 受器的過度表現和 / 或表現第 7 型羥色胺受器來解釋 144, 145。生理上第 7 型羥 色胺受器在正常腎上腺細胞不存在， 因此將第 7 型羥色胺受器與葡萄糖依賴 吳婉禎 醫師

20

性促胰島素肽 (GIP) 和促黃體素 (LH) 的受器一同視為腎上腺異位膜受器 106, 143, 146, 147

。在腎上腺皮質癌同時分泌皮質醇和腎素的病例中可觀察到第 7 型羥色

胺受器的異常表現 46，但在某些良性腎上腺皮質腫瘤中羥色胺可能反常抑制皮 質醇分泌 148，這種矛盾作用所涉及的分子機制尚不清楚，它可能暗示異位表 現的羥色胺受器與腺苷酸環化酶負向偶合（如第 1 型羥色胺受器）或對位第 4 型羥色胺受器的異常偶合。對各種類型腎上腺組織的轉錄組學分析顯示，大結 節性增生和腎上腺皮質癌有第 2B 型羥色胺受器過度表現 149，但該受器在腎上 腺組織中表現的位置尚未確定，因此該發現在生理病理學上的意義仍然未知。 由於已知第 2 型羥色胺受器廣泛表現在血管中，因此腎上腺腫瘤中第 2B 型羥 色胺受器的過度表現可能僅反映組織的異常血管形成。圖九表示影響腎上腺皮 質腫瘤中類固醇生成的羥色胺調控的主要缺陷。 8. 內皮素 (Endothelin, ET-1) 內皮素是由內皮細胞釋放的具 21 個氨基酸的胜肽 (ET-1(1-21))， 它是由 內皮素轉化酶 (endothelin converting enzyme, ECE) 對其前驅物 - 大內皮素 (big ET-1) 進行切割而成。 大內皮素也可被肥胖細胞的凝乳酶 (chymase) 切 割產生較大的內皮素 (1-31)。 內皮素透過兩種膜受器亞型發揮作用（ETA 和 ETB）。正常腎上腺皮質中有完整的局部內皮素訊息傳遞系統，包括內皮素轉 化酶、 前內皮素 (prepro-ET-1)、 內皮素 (1-21)、 內皮素 (1-31)、 受器 ETA 和 ETB36, 150。 體外研究證實兩種內皮素 (1-21) 和 (1-31) 皆可刺激正常腎上腺皮 質細胞產生醛固酮和皮質醇 36。在高醛固酮症的腎上腺病灶中內皮素系統在類 固醇生成的調控和作用已有廣泛研究，醛固酮產生腺瘤中可檢測到編碼前內皮 素、內皮素轉化酶 -1、ETA 和 ETB 受器的基因表現 151；微陣列 (microarray) 分析確認完整內皮素系統的基因表現與正常腎上腺的相當

152

； 原位雜交

(in situ hybridization) 實驗發現前內皮素、內皮素轉化酶、ETA 和 ETB 受器 傳訊核糖核酸位於血管結構中，也發現類固醇生成腺瘤細胞中有內皮素轉化酶 和 ETA 受器轉錄產物的存在 151。這些編碼內皮素系統不同組成的基因被轉譯 成蛋白質， 免疫組織化學證實康氏腺瘤中有內皮素的存在， 放射免疫分析發 現醛固酮產生腺瘤中的內皮素 (1-21) 含量高於正常腎上腺 153，表示醛固酮產 生腺瘤中內皮素分泌增加。但臨床研究在雙側腎上腺增生或醛固酮產生腺瘤所 導致高醛固酮症患者的下腔靜脈和左、右腎上腺靜脈血液中檢測到相似的內皮 素濃度 152。內皮素透過在醛固酮產生腺瘤和特發性高醛固酮症組織中存在的 高親和力結合位點發揮作用 153。結合實驗顯示單側腫瘤中內皮素受器的最大 結合能力低於正常腎上腺和特發性高醛固酮症，表示康氏腺瘤中內皮素受器的 表現調降 (down-regulation)，醛固酮產生腺瘤出現內皮素及其受器高度暗示 內皮細胞對腺瘤細胞醛固酮分泌的調控是透過旁分泌機制。體外試驗證實內皮 素能與第二型血管緊縮素一樣有效地刺激康氏腺瘤細胞分泌醛固酮。藥理實驗

21

腎上腺皮質的旁分泌調控

顯示醛固酮對內皮素的反應是透過活化 ETA 和 ETB 受器以及刺激蛋白激酶 C (protein kinase C) 和環氧合酶 (cyclooxygenase) 途徑 150。 臨床試驗顯示給 予原發性高醛固酮症患者 ETA 和 ETB 受器拮抗劑（BQ-123 和 BQ-788）可暫 時降低血漿醛固酮濃度，而不會改變血漿促腎上腺皮質素和皮質醇濃度或腎素 活性 37。腎上腺內部內皮素系統對醛固酮產生腺瘤的醛固酮分泌有調控作用， 其效力與正常腎上腺一樣。雖然內皮素在原發性高醛固酮症的致病機制中似乎 不具關鍵作用，它在醛固酮過量而抑制腎素 - 血管緊縮素系統的狀況下仍可協 助維持醛固酮的產生。 9. 類固醇 (Steroids) 大多數醛固酮的生理反應經由鹽皮質素核受器，鹽皮質素受器傳訊核糖核 酸在正常腎上腺和醛固酮產生腺瘤皆有表現 154，但鹽皮質素受器拮抗劑 (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)（canrenoate 和 eplerenone） 對正常腎上腺體和康氏腺瘤所衍生腎上腺皮質細胞在產生醛固酮上缺乏效用 154

，表示醛固酮無法控制自身的釋放。 小鼠的糖皮質素透過活化糖皮質素受器和核激素受器 Dax-1 對腎上腺皮

質固醇產生腎上腺內負迴饋 155。人類也有影響皮質醇分泌的超短腎上腺內部 調控迴圈的存在。 由北方墨點法、 聚合酶鏈反應、 微陣列實驗證實糖皮質素 受器傳訊核糖核酸存在於正常腎上腺皮質以及皮質醇產生和無功能性的腎上腺 皮質腺瘤中 154, 156。然而結合實驗 157 和免疫組織化學法 156, 158 在正常皮質和良 性腎上腺皮質腫瘤中無法檢測到糖皮質素受器。 西方墨點法顯示正常皮質和 腫瘤組織中的腎上腺皮質細胞中有糖皮質素受器 D 亞型，但該分子形式的轉 錄活性微弱 159。給予垂體低能症 (hypopituitarism) 患者 dexamethasone 不 會影響促腎上腺皮質素誘導的皮質醇分泌 157；同樣地在 Liddle 試驗期間給予 dexamethasone 不會影響大結節性腎上腺皮質增生患者的血漿或尿液皮質醇 濃度 160； 體外實驗顯示 dexamethasone 對大結節性腎上腺增生的腎上腺皮 質細胞在皮質醇產生上沒有影響 158。表示腎上腺內部糖皮質素受器沒有參與 正常組織和大結節性腎上腺增生的類固醇生成的調控。 不同的是糖皮質素受器在調控由腎上腺皮質癌或原發性色素性結節腎上腺 皮質疾病引起的原發性高皮質醇症患者的類固醇生成中扮演重要作用。 編碼 糖皮質素受器的基因 NR3C1 在引起庫欣氏症的腎上腺皮質癌中過度表現 156。 免疫組織化學方法在癌細胞核中檢測到 3H-dexamethasone 結合位點 157 和糖 皮質素受器 156。糖皮質素受器定位於細胞核內有利於腫瘤細胞功能性受器的 存在。Dexamethasone 可增加腎上腺皮質細胞株 H295R 中類固醇生成急性 調控蛋白 (steroidogenesis acute regulatory proein, StAR) 和 3 β - 羥類固醇 去氫酶 (3 β -hydrosteroid dehydrogenase, 3 β -HSD) 的基因轉錄， 也刺激 H295R 細胞產生皮質醇 161，但沒有證據證實皮質醇會影響導致腎上腺皮質癌 吳婉禎 醫師

22

糖皮質素過量生產的腎上腺皮質內部的正向調控迴圈。 根據下列發現可證實糖皮質素受器在調控原發性色素性結節腎上腺皮質疾 病患者皮質醇合成中發揮正向作用：(1) 編碼糖皮質素受器的基因在原發性色 素性結節腎上腺皮質疾病組織的結節中過度表現 158；(2) 免疫組織化學研究發 現在色素性結節的腎上腺皮質細胞質中有糖皮質素受器存在 158；(3) 在 Liddle 試驗期間服用 dexamethasone 會引起原發性色素性結節腎上腺皮質疾病患者 血漿皮質醇濃度反常增加 162；以及 (4) 體外實驗顯示 dexamethasone 可刺激 源自原發性色素性結節腎上腺皮質疾病組織細胞產生皮質醇 155, 158。糖皮質素 作用腎上腺內部正向調控迴圈，導致原發性色素性結節腎上腺皮質疾病患者皮 質醇的過量產生。 雙側微小結節性腎上腺增生的發生經常與生殖細胞系或體 細胞 PRKAR1A 去活性突變相關，表示這些突變可能使腎上腺皮質細胞對糖皮 質素的敏感性異常。一些與體細胞 PRKAR1A 去活性突變相關的皮質醇產生腺 瘤患者的皮質醇對 dexamethasone 的反常反應則支持此假說。糖皮質素受器 拮抗劑 (mefepristone) 或蛋白激酶 A 抑製劑 H89 可降低 dexamethasone 對 微小結節性腎上腺皮質細胞皮質醇分泌的正向作用 155，表示 dexamethasone 對皮質醇合成的刺激作用是經由與蛋白激酶 A 催化亞基 (catalytic subunit) 相 互作用的細胞質糖皮質素受器。 10. 腎上腺腎素 - 血管緊縮素系統 (Adrenal renin-angiotensin system, RAS) 腎 上 腺 皮 質 可 合 成 腎 素 - 血 管 緊 縮 素 系 統 的 所 有 成 分， 包 括 前 腎 素 (pre-renin)、 腎素、 血管緊縮素原 (angiotensinogen) 和血管緊縮素轉化酶 (angiotensin converting enzyme, ACE)。腎上腺腎素的合成似乎受到微妙的 調控。在大鼠中，腎切除術、促腎上腺皮質素、鉀和低鈉飲食會增加球狀層細 胞腎上腺腎素濃度， 而高鈉飲食會降低腎上腺腎素含量和腎素傳訊核糖核酸 45

。在球狀層細胞中可檢測到腎素 - 血管緊縮素系統的最終活性產物：第二型

血管緊縮素，表示腎上腺內腎素 - 血管緊縮素系統可能調控醛固酮的分泌。由 於第二型血管緊縮素能夠刺激培養的腎上腺皮質細胞分泌腎素，因此腎上腺腎 素 - 血管緊縮素系統可能構成循環第二型血管緊縮素作用的放大系統。局部產 生的第二型血管緊縮素也可能像其他器官一樣調控腎上腺的血流，並藉由對腎 上腺皮質細胞有絲分裂活性的刺激作用來調控腎上腺的生長。 關於腎上腺腎素 - 血管緊縮素系統在類固醇生成腫瘤中的病生理作用了解 甚少。醛固酮產生腺瘤會表現達 1 型和 2 型血管緊縮素受器（分別為 AT1R 和 AT2R）以及腎素、血管緊縮素和血管緊縮素轉化酶傳訊核糖核酸 163，但它們 大多數對第二型血管緊縮素的作用沒有反應，表示在醛固酮產生腺瘤中發生第 二型血管緊縮素受器後缺陷。在醛固酮產生腺瘤中，與對第二型血管緊縮素不 反應亞組相比，對第二型血管緊縮素有反應亞組中 2 型血管緊縮素受器傳訊核 糖核酸有過度表現，表示 2 型血管緊縮素受器可能參與某些腺瘤中醛固酮的過

23

腎上腺皮質的旁分泌調控

度分泌 163，也不能排除第二型血管緊縮素可能透過其促進有絲分裂的特性在 醛固酮腺瘤的形成過程中發揮作用。 在分泌皮質醇和無分泌性的腎上腺腺瘤和癌中觀察到腎素的表現 46。另外 發現烴色胺以旁分泌方式抑制培養的腫瘤細胞分泌腎素， 顯示腫瘤組織內的 複雜調控 46。這些發現的病生理關聯性尚不清楚，但最近鑑定出一種腎素膜受 器，該膜受器透過與 Wnt/ β -catenin 訊息途徑的相互作用調節血管生成和促 進有絲分裂的作用 164，表示腎素可能參與腎上腺皮質腫瘤的形成 165。 11. 第二型似胰島素生長因子 (insulin-like growth factor 2, IGF2) 第二型似胰島素生長因子在腎上腺皮質的發育中具關鍵作用， 它是一 種促進有絲分裂的自分泌因子， 透過活化第一型似胰島素生長因子受器 (insulin-like growth factor 1 receptor, IGF1R) 促 進 細 胞 週 期 進 程 和 增 生。 在 Beckwith-Wiedeman 症候群中，第二型似胰島素生長因子的表現增加導致腎 上腺皮質癌的發生率升高。最近轉錄組學研究顯示，與腺瘤和正常腎上腺組織 相比，絕大多數散發性腎上腺皮質癌中，第二型似胰島素生長因子的表現都強 烈調升 (up-regulation)166。 因此， 第二型似胰島素生長因子可能是惡性腎上 腺皮質腫瘤發展的主要因素，此假說也得到後數研究的支持：第二型似胰島素 生長因子可刺激人類腎上腺皮質癌細胞株 H295R 的細胞增生 167。但腎上腺皮 質過度表現第二型似胰島素生長因子的基因轉殖小鼠研究發現該模型中的第二 型似胰島素生長因子沒有引發腫瘤的潛力 168。已有一些研究者開始針對第二 型似胰島素生長因子途徑的藥理學藥物進行臨床前期研究，旨在開發腎上腺皮 質癌的新療法，此研究已有令人鼓舞的結果，顯示第二型似胰島素生長因子受 器拮抗劑可抑制腎上腺皮質癌細胞株的生長 169。 12. 抑制素 (inhibin)、 活化素 (activin)、 轉化生長因子β (transforming growth factor- β , TGF- β )、骨形態發生蛋白 (bone morphogenetic proteins, BMP) 活化素和抑制素形成為抑制素α和β亞基的組合。活化素是β亞基（β A 或 β B）的二聚體，而抑制素 A 和 B 是分別與β亞基 A 和 B 連接的抑制素α亞基 的異二聚體。 活化素透過特異性受器即活化素 I 和 II 型受器以及細胞內蛋白 SMAD 發揮其生物學作用。抑制素透過和 II 型活化素受器結合與 III 型轉化生 長因子β受器β - 聚醣形成非活性複合物來拮抗活化素的訊息傳遞。 在正常人 類腎上腺皮質中，抑制素α亞基主要表現在網狀層，而β亞基主要表現在外部 區域。促腎上腺皮質素主要刺激抑制素α亞基的表現，而第二型血管緊縮素主 要活化抑制素β亞基的表現 44。在腎上腺皮質中還可檢測到活化素受器和抑制 素共同受器β - 聚醣的傳訊核糖核酸，增加活化素和抑制素透過自分泌和旁分 泌機制調控皮質類固醇生成的可能性。腎上腺髓質嗜鉻細胞會表現抑制素β亞 基 A 和 B，可能透過在腎上腺皮質細胞附近釋放活化素以旁分泌形式影響腎上 腺皮質功能 44。活化素和抑制素在腎上腺皮質的生理作用尚不完全清楚。活化 吳婉禎 醫師

24

素 A 透過促進細胞凋亡來減少腎上腺皮質細胞的生長， 並調控數種類固醇生 成酶的表現來抑制皮質類固醇的分泌 170。目前沒有研究顯示單獨的抑製素對 腎上腺皮質的直接作用。 從囓齒類動物模型認為抑制素可能參與腎上腺皮質腫瘤形成的病生理學。 性腺切除的 Inha 基因剔除小鼠被證明會發展出腎上腺皮質癌 171。INHA 基因 在癌症中的表現量比腺瘤低，部分無分泌性腎上腺皮質癌缺乏 INHA 表現 172， 大多數腫瘤在免疫組織化學中抑制素α - 亞基呈陽性 173；腎上腺皮質癌表現低 濃度的 III 型轉化生長因子β受器傳訊核糖核酸 172。這些發現在腎上腺皮質腫 瘤形成中的作用仍有待闡明。 分泌皮質醇或雌激素的腎上腺腫瘤會產生抑制 素，會抑制垂體促濾泡素 (follicle stimulating hormone, FSH) 的釋放 174。抑 制素是否也透過旁分泌機制影響腫瘤類固醇生成尚不清楚。 轉化生長因子β有三種同功型 ( 轉化生長因子β 1/2/3)， 抑制細胞生長以 及調控各種類型內分泌腺體的激素合成和分泌。人類腎上腺皮質以轉化生長因 子β 1 為主 175，並在皮質細胞中可檢測到三種類型的轉化生長因子β受器 176， 表示轉化生長因子β可能是自分泌作用因子來調控皮質類固醇產生。轉化生長 因子β可增加 3 β - 羥類固醇去氫酶 (3 β -HSD) 傳訊核糖核酸、降低 17 α - 羥 化酶 (17 α -hydroxylase) 傳訊核糖核酸、減少硫酸去氫表雄固酮 (dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S) 的分泌，但對皮質醇的釋放沒有影響 176。 在胎兒腎上腺皮質細胞具抗有絲分裂作用 177。類固醇分泌腫瘤中可觀察到轉 化生長因子β 1 免疫反應性，而無功能的腫瘤中則沒有轉化生長因子β 1 的訊 息。在癌組織上，無論是否產生與分泌類固醇，轉化生長因子β均為陰性 175。 人類腎上腺皮質癌 SW-13 細胞株中，II 型轉化生長因子β受器表現的恢復將降 低惡性細胞在無胸腺裸鼠中形成腫瘤的能力 178。總體而言，轉化生長因子β和 II 型轉化生長因子β受器表現降低可能在決定人類腎上腺皮質腫瘤的惡性表現 型中發揮重要作用。轉化生長因子β也可能在原發性色素結節腎上腺皮質疾病 的病生理學中發揮作用，在腎上腺皮質細胞株 H295R 中，PRKAR1A 去活化會 透過降低 SMAD3 表現（在轉化生長因子β訊息傳遞扮演主要作用）來抑制轉 化生長因子β誘導的細胞凋亡 179，該機制可能參與在原發性色素結節腎上腺皮 質疾病上所觀察到腎上腺皮質增生與腎上腺皮質細胞對細胞凋亡的抗性 180。 骨形態發生蛋白 (BMPs) 最初命名是基於它們觸發骨骼形成的能力，隨後 發現它們屬於轉化生長因子β超家族。骨形態發生蛋白參與多種組織中細胞分 化、生長和凋亡的調控；它們透過結合特定受器，I 型和 II 型骨形態發生蛋白 受器（BMPRI 和 BMPRII）和活化素受器發揮生物學作用。骨形態發生蛋白對 這些不同的受器類型表現出不同的親和力，如：骨形態發生蛋白 2 主要與 I 型 骨形態發生蛋白受器結合， 而骨形態發生蛋白 6 和 7 的作用主要是藉由活化 素受器。在被骨形態發生蛋白活化後，II 型骨形態發生蛋白受器將 I 型骨形態

25

腎上腺皮質的旁分泌調控

發生蛋白受器轉磷酸化， 繼而磷酸化 SMAD 蛋白。 最近研究顯示骨形態發生 蛋白在腎上腺具有多種功能： 源於背主動脈壁的骨形態發生蛋白（ 尤其是骨 形態發生蛋白 2、4 和 7）在腎上腺髓質的發育中扮演重要角色 181。在腎上腺 形成過程中，腎上腺皮質細胞可釋放骨形態發生蛋白 4，以旁分泌方式刺激嗜 鉻細胞的發育 182；骨形態發生蛋白還能調控成人腎上腺髓質兒茶酚胺的分泌 183

。骨形態發生蛋白也直接影響皮質類固醇生成：特別是由腎上腺皮質細胞產

生的骨形態發生蛋白 6 會透過自分泌 / 旁分泌方式增強第二型血管緊縮素對醛 固酮分泌的刺激作用 184；骨形態發生蛋白 2 和 5 則抑制 H295R 腎上腺皮質細 胞株產生醛固酮、皮質醇和硫酸去氫表雄固酮 185。另一方面，骨形態發生蛋 白參與多個部位的腫瘤形成，骨形態發生蛋白途徑的改變與數種內分泌腫瘤， 包括卵巢、垂體和甲狀腺。與正常腎上腺相比，腎上腺皮質癌和腎上腺皮質癌 細胞株 H295R 與 SW13 中骨形態發生蛋白 2 和 5 的表現被下調，用骨形態發 生蛋白 2 和 5 處理腎上腺皮質癌細胞株會降低細胞增生和活力 185。這些結果 指向骨形態發生蛋白可以作為腎上腺皮質組織中腫瘤生長的自分泌 / 旁分泌抑 制因子。 三、旁分泌因子表現在腎上腺皮質腫瘤的病生理意義 腎上腺皮質細胞在生理上會表現神經內分泌標記，如突觸素 (synaptophysin)、 神經元細胞黏附分子 (neuron cell adhesion molecule)、 神經元特異烯醇酶 (neuron-specific enolase, NSE)、顆粒細胞素 (granulophysin)、蛋白質基因產物 (protein gene product, PGP) 9.5、stanniocalcin、突觸小泡蛋白 2 (synaptic vesicle protein 2) 和神經元絲 (neurofilaments)60, 186。電子顯微鏡下在皮質類固醇生成細胞的細胞質 中可見顆粒狀體 187。神經內分泌分化主要發生在球狀層細胞，而網狀層細胞似乎也 有蛋白質基因產物 9.5 和突觸小泡蛋白 2 免疫反應性 60, 186, 188。醛固酮產生腺瘤有表 現突觸素、 神經元細胞黏附分子、 神經元特異烯醇酶和突觸小泡蛋白 60, 186； 而皮質 醇產生腺瘤和無功能性腺瘤也可能包含突觸素、神經元特異烯醇酶、蛋白質基因產物 9.5 免疫反應性 189，但腎上腺皮質腫瘤組織的神經內分泌分化主要是腎上腺皮質癌的 特徵，腎上腺皮質癌強烈並廣泛地表現神經內分泌標誌 60, 187, 188。在腎上腺皮質腫瘤 細胞中檢測到的大多數旁分泌調控因子是神經胜肽或常規神經傳遞質，因此認為它們 在皮質類固醇生成細胞中的表現是神經內分泌分化的另一個特徵似乎是合理的。 腎上腺皮質腫瘤中神經內分泌分化的發生不僅限於單一腫瘤，也發生在瀰漫性結 節性增生。透過免疫組織化學和轉錄組學方法在原發性色素結節腎上腺皮質疾病組織 發現神經內分泌標誌的表現 190。在大結節性增生中的類固醇生成細胞亞群異常地含 有促腎上腺皮質素、精氨酸增壓素和羥色胺，以及分泌性顆粒 80, 99，這些細胞似乎不 同於以前在正常大鼠腎上腺皮質中觀察到的皮質嗜鉻粒細胞雜交細胞，因為它們不表 現染色顆粒素 A99。相反的，大結節性增生中促腎上腺皮質素陽性細胞表現萊氏細胞

吳婉禎 醫師

26

標誌，表示其神經內分泌特徵可被視為似性腺分化的特徵 99。精氨酸增壓素和羥色胺 生理性存在於在人體睾丸中 191 也支持此假說。 在類固醇分泌的腎上腺增生和腫瘤中刺激因子的表現指出類固醇的過度分泌和腎 上腺皮質細胞增生是由這些腫瘤中的自分泌 / 旁分泌迴圈所驅動的。某些腎上腺內部 調控系統對皮質類固醇生成具有抑制作用，這被認為目的抵消局部促進腎上腺皮質素 訊息作用的代償機制。腎上腺髓素降低醛固酮生成腺瘤中類固醇的釋放以及羥色胺在 皮質醇分泌病灶中具有反常抑制作用的發現都證實這個概念。腎上腺內部旁分泌因子 對腎上腺皮質腫瘤的分泌和促有絲分裂活性的全面性影響是來自於腎上腺組織內釋放 的刺激性和抑制性生物活性物質的微妙平衡。 四、結論與遠景 過去認為引起原發性腎上腺皮質機能亢進的良性腎上腺皮質腫瘤是自主性病變， 因為它們獨立於被類固醇過量所抑制的第二型血管緊縮素和促腎上腺皮質素，當前使 用控制類固醇過度分泌或抑制醛固酮和皮質醇的周邊作用的藥物會產生麻煩或嚴重 的副作用，阻礙它們用於長期治療，例如，鹽皮質素拮抗劑 spironolactone 在男性 患者會引起陽萎和男性女乳症 (gynecomastia)，而抗皮質醇化合物（如 mitotane、 metyrapone、ketoconzaole）會表現神經、肝、代謝和 / 或血液學毒性。因此為了 治癒原發性腎上腺皮質機能亢進症患者的類固醇過多，需要對引起的腎上腺皮質病灶 進行手術摘除。然而，腎上腺內部旁分泌刺激系統有希望成為為機能亢進的腎上腺疾 病的新藥理治療目標，也許可以成為腎上腺手術的替代療法。在有表現異常腎上腺素 受器的大結節性增生患者中，給予β腎上腺素受器阻斷劑治療可延長庫欣氏症的緩解 時間 83。此外針對免疫系統細胞（如肥胖細胞）的藥理介入措施可能有助於控制腎上 腺皮質腫瘤的發展，如同已被報告的神經纖維瘤患者 192。同樣地抑制腎上腺內部生 長因子（如第二型似胰島素生長因子）作用的靶向治療可能成為腎上腺皮質癌患者臨 床管理的有效策略。在這方面，未來幾年的主要挑戰是確定不同的旁分泌腎上腺因子 其功能重要性的層次，以便確定未來臨床研究的最佳治療靶標。 目前沒有證據顯示腎上腺內調控迴圈可能對診斷高醛固酮症和高皮質醇症所用臨 床生物學試驗的性能產生影響。 但似乎腎上腺組織中表現的促腎上腺皮質素因子越 多，類固醇的分泌就越多，並且對抑制試驗不敏感而提高試驗的診斷準確性。另一方 面，合成的旁分泌因子腎上腺異常膜受器的配位體，如第 4 型羥色胺受器促效劑和升 壓素類似物 (vasopressin analog)，可用於檢測原發性腎上腺皮質機能亢進患者的異 常皮質醇反應。然而，常規實務目前不建議對腎上腺皮質功能的這些改變進行系統性 的篩查。近期發展的合成放射配位體 (radioligands) 用於正子放射斷層攝影 (positron emission tomography, PET)，使得體內激素和神經傳遞質的受器成像成為可能。由 於機能亢進的腎上腺腫瘤異常表現旁分泌調控因子的膜受器，而能夠結合這些受器的 放射配位體對於腎上腺疾病的診斷有相當的展望，例如現在用於腦成像的第 4 型羥色

27

腎上腺皮質的旁分泌調控

胺受器放射性配體正子放射斷層攝影可用於原發性高醛固酮症患者來檢測過量的醛固 酮生成的來源側，這是這個疾病治療決策的關鍵診斷步驟。 儘管多數研究發現較高的腎上腺生長因子濃度可能伴隨更大和更具侵襲性的病灶 的發展，目前仍不清楚旁分泌因子的表現對腎上腺皮質腫瘤的預後是否有顯著影響。 腎上腺組織內第二型似胰島素生長因子的高表現量是區分腎上腺皮質癌與良性腫瘤的 重要標誌 193，但對於惡性腎上腺皮質腫瘤患者死亡率的預測力卻很微弱 194。目前應 積極的與深入的研究以闡明參與腎上腺皮質腫瘤進展和轉移的分子機制，逐步鑑定這 些病生理過程中的主要參與者，從而改善診斷程序。 專有名詞中英文對照表 英文

中文

英文縮寫

Activin

活化素

Adenoma

腺瘤

Adenylate cyclase

腺苷酸環化酶

Adipocyte

脂肪細胞

Adiponectin

脂聯素

Adrenal cortex

腎上腺皮質

Adrenal incidentaloma

腎上腺偶見瘤

Adrenal medulla

腎上腺髓質

Adrenal venous sampling

腎上腺靜脈取樣

Adrenaline

腎上腺素

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

Adrenogonadal premordium

腎上腺性腺原基

Adrenomedullin

腎上腺髓素

Aldosterone

醛固酮

Aldosterone-producing adenoma

醛固酮產生腺瘤

APA

Aldosterone-to-renin ratio

醛固酮對腎素比值

ARR

Amylin

澱粉素

Angiogenesis

血管生成

Angiotensin II

第二型血管緊縮素

Angiotensin-converting enzyme

血管緊縮素轉化酶

Angiotensinogen

血管緊縮素原

Arginine vasopressin

精氨酸增壓素

AVP

Atrial natriuretic peptides

心房利尿鈉胜肽

ANP

AC

AVS

ACE

吳婉禎 醫師

28

29

Bilateral macronodular adrenal hyperplasia

雙側大結節性腎上腺增生

BMAH

Bone morphogenetic protein

骨形態發生蛋白

BMP

Calcitonin

抑鈣素

Calcitonin gene-related peptide

抑鈣素基因系胜肽

Calcitonin-like receptor

似抑鈣素受器

Catecholamine

兒茶酚胺

Chromaffin cells

嗜鉻細胞

Chromogranin A

染色顆粒素 A

Chymase

凝乳酶

Congenital adrenal hyperplasia

先天性腎上腺增生

Conn´s adenoma

康氏腺瘤

Corticomedullary mixed tumor

皮質髓質混合瘤

Corticostatin

皮質抑素

Corticosteroidogenesis

皮質類固醇生成

Corticotropin

促皮質素

Corticotropin releasing hormone

釋皮質促素

Cortisol

皮質醇

Cortisol-producing adenoma

皮質醇產生腺瘤

CPA

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

Cyclic adenosine monophosphate

環單磷酸腺苷

cAMP

Dehydroepiandrosterone

脫氫表雄固酮

DHEA

Dehydroepiandrosterone sulfate

硫酸去氫表雄固酮

DHEA-S

Deoxycortisone

去氧皮質酮

Ectopic ACTH syndrome

異位促腎上腺皮質素症

Endothelial cell

內皮細胞

Endothelin

內皮素

Endothelin converting enzyme

內皮素轉化酶

Enkephalins

腦素

Epoxyeicosatrienoic acids

環氧二十碳三烯酸

EET

Follicle stimulating hormone

促濾泡素

FSH

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

Glucose-dependent insulinotropic peptide

葡萄糖依賴性促胰島素肽

GIP

Gynecomastia

男性女乳症

Histamine

組織胺

腎上腺皮質的旁分泌調控

CGRP

CgA CAH

CRH

ECE

Human chorionic gonadotropin

人絨毛膜促性腺素

hCG

Hyperaldosteronism

高醛固酮症

Hyperandrogenism

雄性素過多症

Hypercorticism

腎上腺皮質高能症

Hypercortisolism

高皮質醇症

Hypopituitarism

垂體低能症

Idiopathic hyperaldosteronism

特發性高醛固酮症

Inhibin

抑制素

Insulin-like 3

胰島素樣 3

INSL3

Insulin-like growth factor

似胰島素生長因子

IGF

Interleukin

介白素

IL

Intermedin

中葉素

Leptin

瘦素

Leydig cells

萊氏細胞

Luteinizing hormone

促黃體素

LH

Macronodular adrenal hyperplasia

大結節性腎上腺增生

MAH

Mast cell

肥胖細胞

Melanocortin receptor type 2

第 2 型黑皮質素受器

MC2R

Messenger RNA

訊息核糖核酸

mRNA

Mineralocorticoid

鹽皮質素

Mineralocorticoid receptor antagonist

鹽皮質素受器拮抗劑

MRA

Monoamine oxidase

單胺氧化酶

MAO

Myelolipoma

骨髓脂肪瘤

Neuron cell adhesion molecule

神經元細胞黏附分子

NCAM

Neuron-specific enolase

神經元特異烯醇酶

NSE

Neuropeptide Y

神經胜肽 Y

NPY

Neurotransmitter

神經傳遞質

NT

Nitric oxide

一氧化氮

NO

Nitric oxide synthase

一氧化氮合成酶

NOS

Noradrenaline

去甲腎上腺素

Paracrine

旁分泌

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

Phospholipase C

磷脂酶 C

PLC

Pituitary

垂體

Plasma renin activity

血漿腎素活性

PRA

Positron emission tomography

正子放射斷層攝影

PET

IHA

吳婉禎 醫師

30

31

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

Primary pigmented nodular adrenocortical disease

原發性色素結節腎上腺皮質疾病 PPNAD

Pro-opiomelanocortin

前腦啡 - 促黑細胞素 - 促皮質素 POMC

Prostacyclin

前列腺環素

Prostaglandin

前列腺素

Protein gene product

蛋白質基因產物

PGP

Protein kinase A

蛋白激酶 A

PKA

Receptor activity-modifying protein

受器活性修飾蛋白

RAMP

Relaxin

鬆弛素

Renin

腎素

Renin-angiotensin system

腎素 - 血管緊縮素系統

RAS

Scavenger receptor B1

清除受器 B1

SRB1

Serotonin

烴色胺 / 血清素

5-HT

Somatostatin

體抑素

SS

Steroidogenesis

類固醇生成

Steroidogenesis acute regulatory protein

類固醇生成急性調控蛋白

StAR

Steroidogenic factor 1

類固醇生成因子 1

SF1

Subcapsular plexus

被膜下神經叢

Subclinical Cushing´s syndrome

亞臨床庫欣氏症

Suprachiasmatic nucleus

視交叉上核

SCN

Synaptic vesicle protein 2

突觸小泡蛋白 2

SV2

Synaptophysin

突觸素

Tachykinins

速激胜肽

Testicular adrenal rest

睾丸腎上腺遺跡

Thrombospondin

血小板反應蛋白

TSP

Transforming growth factor- β

轉化生長因子β

TGF- β

Tryptase

胰蛋白酶

Tryptophan hydroxylase

色胺酸氫化酶

TPH

Vascular endothelial growth factor

血管內皮生長因子

VEGF

Vasoactive intestinal peptide

血管活性腸道胜肽

VIP

Vasopressin

升壓素

Zona fasciculata

束狀層

ZF

Zona glomerulosa

球狀層

ZG

Zona reticularis

網狀層

ZR

腎上腺皮質的旁分泌調控

PA

17-hydroxylase

17- 羥化酶

17-OH

21-hydroxylase

21- 羥化酶

21-OH

3 β -hydroxysteroid dehydrogenase

3 β - 羥類固醇去氫酶

3 β -HSD

參考文獻 1. Bornstein SR, Rutkowski H, Vrezas I. Cytokines and steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol 2004;215:135-141.

2. Ehrhart-Bornstein M, Hinson JP, Bornstein SR, Scherbaum WA, Vinson GP. Intraadrenal interactions in the regulation of adrenocortical steroidogenesis. Endocr Rev 1998;19:101-143.

3. Haase M, Willenberg HS, Bornstein SR. Update on the corticomedullary interaction in the adrenal gland. Endocr Dev 2011;20:28-37.

4. Nussdorfer GG. Paracrine control of adrenal cortical function by medullary chromaffin cells. Pharmacol Rev 1996;48:495-530.

5. Nussdorfer GG, Mazzocchi G. Immune-endocrine interactions in the mammalian adrenal gland: facts and hypotheses. Int Rev Cytol 1998;183:143-184.

6. Lefebvre H, Prevost G, Louiset E. Autocrine/paracrine regulatory mechanisms in adrenocortical neoplasms responsible for primary adrenal hypercorticism. Eur J Endocrinol 2013;169:R115-138.

7. Bornstein SR, Gonzalez-Hernandez JA, Ehrhart-Bornstein M, Adler G, Scherbaum WA. Intimate contact of chromaffin and cortical cells within the human adrenal gland forms the cellular basis for important intraadrenal interactions. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:225-232.

8. Dorovini-Zis K, Zis AP. Innervation of the zona fasciculata of the adult human adrenal cortex: a light and electron microscopic study. J Neural Transm Gen Sect 1991;84:75-84.

9. Engeland WC. Functional innervation of the adrenal cortex by the splanchnic nerve.

Horm Metab Res 1998;30:311-314.

10. Li Q, Johansson H, Grimelius L. Innervation of human adrenal gland and adrenal cortical lesions. Virchows Arch 1999;435:580-589.

11. Lefebvre H, Contesse V, Delarue C, et al. Serotonin-induced stimulation of cortisol secretion from human adrenocortical tissue is mediated through activation of a serotonin4 receptor subtype. Neuroscience 1992;47:999-1007.

12. Lefebvre H, Compagnon P, Contesse V, et al. Production and metabolism of serotonin (5-HT) by the human adrenal cortex: paracrine stimulation of aldosterone secretion by 5-HT. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5001-5007.

13. Marx C, Bornstein SR, Wolkersdorfer GW, Peter M, Sippell WG, Scherbaum WA. Rele-

吳婉禎 醫師

32

vance of major histocompatibility complex class II expression as a hallmark for the cellular differentiation in the human adrenal cortex. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:31363140.

14. Marx C, Bornstein SR, Wolkersdorfer GW. Cellular immune-endocrine interaction in adrenocortical tissues. Eur J Clin Invest 2000;30 Suppl 3:1-5.

15. Bassett JR, West SH. Vascularization of the adrenal cortex: its possible involvement in the regulation of steroid hormone release. Microsc Res Tech 1997;36:546-557.

16. Sasano H, Ohashi Y, Suzuki T, Nagura H. Vascularity in human adrenal cortex. Mod Pathol 1998;11:329-333.

17. Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, et al. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:14211-14216.

18. Aguilera G. Factors controlling steroid biosynthesis in the zona glomerulosa of the adrenal. J Steroid Biochem Mol Biol 1993;45:147-151.

19. Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, et al. Dopamine receptor expression and function in human normal adrenal gland and adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4493-4502.

20. Kempna P, Korner M, Waser B, et al. Neuropeptide Y modulates steroid production of human adrenal H295R cells through Y1 receptors. Mol Cell Endocrinol 2010;314:101109.

21. Rebuffat P, Forneris ML, Aragona F, Ziolkowska A, Malendowicz LK, Nussdorfer GG. Adrenomedullin and its receptors are expressed in the zona glomerulosa of human adrenal gland: evidence that ADM enhances proliferation and decreases apoptosis in cultured ZG cells. Int J Mol Med 2002;9:119-124.

22. Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR, Scherbaum WA. Sympathoadrenal system and immune system in the regulation of adrenocortical function. Eur J Endocrinol 1996;135:19-26.

23. Buijs RM, Wortel J, Van Heerikhuize JJ, et al. Anatomical and functional demonstration of a multisynaptic suprachiasmatic nucleus adrenal (cortex) pathway. Eur J Neurosci 1999;11:1535-1544.

24. Bornstein SR, Engeland WC, Ehrhart-Bornstein M, Herman JP. Dissociation of ACTH and glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2008;19:175-180.

25. Ishida A, Mutoh T, Ueyama T, et al. Light activates the adrenal gland: timing of gene expression and glucocorticoid release. Cell Metab 2005;2:297-307.

26. Clow A, Hucklebridge F, Stalder T, Evans P, Thorn L. The cortisol awakening response: more than a measure of HPA axis function. Neurosci Biobehav Rev 2010;35:97-103.

27. Wolkersdorfer GW, Lohmann T, Marx C, et al. Lymphocytes stimulate dehydroepi-

33

腎上腺皮質的旁分泌調控

androsterone production through direct cellular contact with adrenal zona reticularis cells: a novel mechanism of immune-endocrine interaction. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4220-4227.

28. Oates EL, Allaway GP, Armstrong GR, Boyajian RA, Kehrl JH, Prabhakar BS. Human lymphocytes produce pro-opiomelanocortin gene-related transcripts. Effects of lymphotropic viruses. J Biol Chem 1988;263:10041-10044.

29. Gonzalez-Hernandez JA, Bornstein SR, Ehrhart-Bornstein M, Spath-Schwalbe E, Jirikowski G, Scherbaum WA. Interleukin-6 messenger ribonucleic acid expression in human adrenal gland in vivo: new clue to a paracrine or autocrine regulation of adrenal function. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1492-1497.

30. Gonzalez-Hernandez JA, Bornstein SR, Ehrhart-Bornstein M, et al. IL-1 is expressed in human adrenal gland in vivo. Possible role in a local immune-adrenal axis. Clin Exp Immunol 1995;99:137-141.

31. Gonzalez-Hernandez JA, Ehrhart-Bornstein M, Spath-Schwalbe E, Scherbaum WA, Bornstein SR. Human adrenal cells express tumor necrosis factor-alpha messenger ribonucleic acid: evidence for paracrine control of adrenal function. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:807-813.

32. Metcalfe DD. Mast cells and mastocytosis. Blood 2008;112:946-956.

33. Lefebvre H, Contesse V, Delarue C, et al. Effect of the serotonin-4 receptor agonist zacopride on aldosterone secretion from the human adrenal cortex: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1662-1666.

34. Lefebvre H, Duparc C, Naccache A, Lopez AG, Castanet M, Louiset E. Paracrine Regulation of Aldosterone Secretion in Physiological and Pathophysiological Conditions. Vitam Horm 2019;109:303-339.

35. Hinson JP, Vinson GP, Kapas S, Teja R. The relationship between adrenal vascular events and steroid secretion: the role of mast cells and endothelin. J Steroid Biochem Mol Biol 1991;40:381-389.

36. Rossi GP, Andreis PG, Colonna S, et al. Endothelin-1[1-31]: a novel autocrine-paracrine regulator of human adrenal cortex secretion and growth. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:322-328.

37. Rossi GP, Ganzaroli C, Cesari M, et al. Endothelin receptor blockade lowers plasma aldosterone levels via different mechanisms in primary aldosteronism and high-to-normal renin hypertension. Cardiovasc Res 2003;57:277-283.

38. Ansurudeen I, Kopprasch S, Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR, Willenberg HS. Endothelial cell-mediated regulation of aldosterone release from human adrenocortical cells. Mol Cell Endocrinol 2007;265-266:150-156.

吳婉禎 醫師

34

39. Krug AW, Vleugels K, Schinner S, et al. Human adipocytes induce an ERK1/2 MAP kinases-mediated upregulation of steroidogenic acute regulatory protein (StAR) and an angiotensin II-sensitization in human adrenocortical cells. Int J Obes (Lond) 2007;31:16051616.

40. Vleugels K, Schinner S, Krause D, et al. ERK1/2 MAPKs and Wnt signaling pathways are independently involved in adipocytokine-mediated aldosterone secretion. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011;119:644-648.

41. Goodfriend TL, Egan BM, Kelley DE. Plasma aldosterone, plasma lipoproteins, obesity and insulin resistance in humans. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999;60:401-405.

42. Marzolla V, Armani A, Zennaro MC, et al. The role of the mineralocorticoid receptor in adipocyte biology and fat metabolism. Mol Cell Endocrinol 2012;350:281-288.

43. Ribeiro TC, Latronico AC. Insulin-like growth factor system on adrenocortical tumorigenesis. Mol Cell Endocrinol 2012;351:96-100.

44. Hofland J, de Jong FH. Inhibins and activins: their roles in the adrenal gland and the development of adrenocortical tumors. Mol Cell Endocrinol 2012;359:92-100.

45. Peters J. Local renin-angiotensin systems in the adrenal gland. Peptides 2012;34:427432.

46. Louiset E, Isvi K, Gasc JM, et al. Ectopic expression of serotonin7 receptors in an adrenocortical carcinoma co-secreting renin and cortisol. Endocr Relat Cancer 2008;15:10251034.

47. Wegienka LC, Komarmy LE, Wuepper KD, Forsham PH. Cushing´s syndrome with adrenal medullary insufficiency and adrenal autoantibodies. Lancet 1966;1:741-743.

48. Andrada JA, Murray FT, Andrada EC, Ezrin C. Cushing´s syndrome and autoimmunity.

Arch Pathol Lab Med 1979;103:244-246.

49. Gordon RD, Bachmann AW, Klemm SA, et al. An association of primary aldosteronism and adrenaline-secreting phaeochromocytoma. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:219-222.

50. Yoshioka M, Saito H, Kawakami Y, Mineyama H, Sekiya M. Adrenomedullary hyperplasia associated with cortisol producing adenoma. Endocr J 1993;40:467-471.

51. Erem C, Hacihasanoglu A, Ersoz HO, et al. Pheochromocytoma combined with pre-clinical Cushing´s syndrome in the same adrenal gland. J Endocrinol Invest 2005;28:561565.

52. Ghander C, Tenenbaum F, Tissier F, et al. When adrenal Cushing´s and phaeochromocytoma meet. Lancet 2012;380:1683.

53. Takizawa N, Muguruma K, Sasano H. Pheochromocytoma and subclinical Cushing´s

35

腎上腺皮質的旁分泌調控

syndrome with focal adrenocortical hyperplasia. Int J Urol 2011;18:548-549.

54. Aiba M, Hirayama A, Iri H, et al. Primary adrenocortical micronodular dysplasia: enzyme histochemical and ultrastructural studies of two cases with a review of the literature.

Hum Pathol 1990;21:503-511.

55. Perraudin V, Delarue C, Lefebvre H, Do Rego JL, Vaudry H, Kuhn JM. Evidence for a role of vasopressin in the control of aldosterone secretion in primary aldosteronism: in vitro and in vivo studies. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1566-1572.

56. Alexandraki KI, Michail OP, Nonni A, et al. Corticomedullary mixed adrenal tumor: case report and literature review. Endocr J 2009;56:817-824.

57. Donatini G, Van Slycke S, Aubert S, Carnaille B. Corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland-a clinical and pathological chameleon: case report and review of literature. Updates Surg 2013;65:161-164.

58. Kaneko T, Matsushima H, Homma Y. Dopamine-secreting corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland. Int J Urol 2012;19:1123-1124.

59. McNicol AM, Richmond J, Charlton BG. A study of general innervation of the human adrenal cortex using PGP 9.5 immunohistochemistry. Acta Anat (Basel) 1994;151:120-123.

60. Li Q, Johansson H, Kjellman M, Grimelius L. Neuroendocrine differentiation and nerves in human adrenal cortex and cortical lesions. APMIS 1998;106:807-817.

61. Merke DP, Bornstein SR, Braddock D, Chrousos GP. Adrenal lymphocytic infiltration and adrenocortical tumors in a patient with 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 1999;340:1121-1122.

62. Aiba M, Iri H, Suzuki H, et al. Numerous mast cells in an 11-deoxycorticosterone-producing adrenocortical tumor. Histologic evaluation of benignancy and comparison with mast cell distribution in adrenal glands and neoplastic counterparts of 67 surgical specimens. Arch Pathol Lab Med 1985;109:357-360.

63. Cartier D, Jegou S, Parmentier F, et al. Expression profile of serotonin4 (5-HT4) receptors in adrenocortical aldosterone-producing adenomas. Eur J Endocrinol 2005;153:939-947.

64. Dyduch G, Kaczmarczyk K, Okon K. Mast cells and cancer: enemies or allies? Pol J Pathol 2012;63:1-7.

65. Diaz-Cano SJ, de Miguel M, Blanes A, Galera H, Wolfe HJ. Contribution of the microvessel network to the clonal and kinetic profiles of adrenal cortical proliferative lesions.

Hum Pathol 2001;32:1232-1239.

66. Magennis DP, McNicol AM. Vascular patterns in the normal and pathological human adrenal cortex. Virchows Arch 1998;433:69-73.

67. Boulkroun S, Samson-Couterie B, Dzib JF, et al. Adrenal cortex remodeling and

吳婉禎 醫師

36

functional zona glomerulosa hyperplasia in primary aldosteronism. Hypertension 2010;56:885-892.

68. Bernini GP, Moretti A, Bonadio AG, et al. Angiogenesis in human normal and pathologic adrenal cortex. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4961-4965.

69. Gunay LM, Bas KK, Uygur MC. Primary lipoma of the adrenal gland. Am Surg 2011;77:1265-1267.

70. Babinska A, Nalecz A, Swiatkowska-Stodulska R, Sworczak K. Adrenal myelolipomas composed with adrenal nodular hyperplasia in the same gland. Pol J Pathol 2012;63:45-48.

71. Inuzuka M, Tamura N, Sone M, et al. A case of myelolipoma with bilateral adrenal hyperaldosteronism cured after unilateral adrenalectomy. Intern Med 2012;51:479-485.

72. Jung SI, Kim SO, Kang TW, Kwon DD, Park K, Ryu SB. Bilateral adrenal myelolipoma associated with hyperaldosteronism: report of a case and review of the literature. Urology 2007;70:1223 e1211-1223.

73. Lamas C, Lopez LM, Lozano E, et al. Myelolipomatous adrenal masses causing Cushing´s syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009;117:440-445.

74. Su HC, Huang X, Dai J, Sun FK. Adrenal myelolipoma associated with hyperandrogenemia. Int J Urol 2012;19:1026-1028.

75. Murray SA, Nickel BM, Gay VL. Gap junctions as modulators of adrenal cortical cell proliferation and steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol 2009;300:51-56.

76. Neri G, Andreis PG, Prayer-Galetti T, Rossi GP, Malendowicz LK, Nussdorfer GG. Pituitary adenylate-cyclase activating peptide enhances aldosterone secretion of human adrenal gland: evidence for an indirect mechanism, probably involving the local release of catecholamines. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:169-173.

77. Stowasser M, Ahmed AH, Pimenta E, Taylor PJ, Gordon RD. Factors affecting the aldosterone/renin ratio. Horm Metab Res 2012;44:170-176.

78. Hirata Y, Uchihashi M, Sueoka S, Matsukura S, Fujita T. Presence of ectopic beta-adrenergic receptors on human adrenocortical cortisol-producing adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:953-957.

79. Assie G, Louiset E, Sturm N, et al. Systematic analysis of G protein-coupled receptor gene expression in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenocortical hyperplasia identifies novel targets for pharmacological control of adrenal Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:E253-262.

80. Bertherat J, Contesse V, Louiset E, et al. In vivo and in vitro screening for illegitimate receptors in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing´s syndrome: identification of two cases of gonadotropin/gastric inhibitory

37

腎上腺皮質的旁分泌調控

polypeptide-dependent hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1302-1310.

81. Lacroix A, Tremblay J, Rousseau G, Bouvier M, Hamet P. Propranolol therapy for ectopic beta-adrenergic receptors in adrenal Cushing ś syndrome. N Engl J Med 1997;337:14291434.

82. Mazzuco TL, Thomas M, Martinie M, et al. Cellular and molecular abnormalities of a macronodular adrenal hyperplasia causing beta-blocker-sensitive Cushing ´s syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51:1452-1462.

83. Mazzuco TL, Chaffanjon P, Martinie M, Sturm N, Chabre O. Adrenal Cushing´s syndrome due to bilateral macronodular adrenal hyperplasia: prediction of the efficacy of beta-blockade therapy and interest of unilateral adrenalectomy. Endocr J 2009;56:867877.

84. Ehrhart-Bornstein M, Haidan A, Alesci S, Bornstein SR. Neurotransmitters and neuropeptides in the differential regulation of steroidogenesis in adrenocortical-chromaffin co-cultures. Endocr Res 2000;26:833-842.

85. Vrezas I, Willenberg HS, Mansmann G, Hiroi N, Fritzen R, Bornstein SR. Ectopic adrenocorticotropin (ACTH) and corticotropin-releasing hormone (CRH) production in the adrenal gland: basic and clinical aspects. Microsc Res Tech 2003;61:308-314.

86. Lefebvre H, Thomas M, Duparc C, Bertherat J, Louiset E. Role of ACTH in the Interactive/ Paracrine Regulation of Adrenal Steroid Secretion in Physiological and Pathophysiological Conditions. Front Endocrinol (Lausanne) 2016;7:98.

87. Louiset E, Duparc C, Young J, et al. Intraadrenal corticotropin in bilateral macronodular adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2013;369:2115-2125.

88. Thomas M, Keramidas M, Monchaux E, Feige JJ. Role of adrenocorticotropic hormone in the development and maintenance of the adrenal cortical vasculature. Microsc Res Tech 2003;61:247-251.

89. Heikkila P, Arola J, Voutilainen R, Salmenkivi K, Kahri AI, Liu J. Expression of vascular endothelial growth factor in human adrenals. Endocr Res 2000;26:867-871.

90. Shifren JL, Mesiano S, Taylor RN, Ferrara N, Jaffe RB. Corticotropin regulates vascular endothelial growth factor expression in human fetal adrenal cortical cells. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1342-1347.

91. Thomas M, Keramidas M, Monchaux E, Feige JJ. Dual hormonal regulation of endocrine tissue mass and vasculature by adrenocorticotropin in the adrenal cortex. Endocrinology 2004;145:4320-4329.

92. Zhang DX, Gauthier KM, Falck JR, Siddam A, Campbell WB. Steroid-producing cells regulate arterial tone of adrenal cortical arteries. Endocrinology 2007;148:3569-3576.

93. Hinson JP, Vinson GP, Pudney J, Whitehouse BJ. Adrenal mast cells modulate vas-

吳婉禎 醫師

38

cular and secretory responses in the intact adrenal gland of the rat. J Endocrinol 1989;121:253-260.

94. Duparc C, Moreau L, Dzib JF, et al. Mast cell hyperplasia is associated with aldosterone hypersecretion in a subset of aldosterone-producing adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:E550-560.

95. Ballav C, Naziat A, Mihai R, Karavitaki N, Ansorge O, Grossman AB. Mini-review: pheochromocytomas causing the ectopic ACTH syndrome. Endocrine 2012;42:69-73.

96. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing´s syndrome. Lancet 2006;367:1605-1617.

97. Wieneke JA, Thompson LD, Heffess CS. Corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland. Ann Diagn Pathol 2001;5:304-308.

98. Suda T, Tomori N, Yajima F, Odagiri E, Demura H, Shizume K. Characterization of immunoreactive corticotropin and corticotropin-releasing factor in human adrenal and ovarian tumours. Acta Endocrinol (Copenh) 1986;111:546-552.

99. Lefebvre H, Duparc C, Chartrel N, et al. Intraadrenal adrenocorticotropin production in a case of bilateral macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3035-3042.

100. Ivell R, Heng K, Anand-Ivell R. Insulin-Like Factor 3 and the HPG Axis in the Male. Front Endocrinol (Lausanne) 2014;5:6.

101. Pelusi C, Fanelli F, Pariali M, Zanotti L, Gambineri A, Pasquali R. Parallel variations of insulin-like peptide 3 (INSL3) and antimullerian hormone (AMH) in women with the polycystic ovary syndrome according to menstrual cycle pattern. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E1575-1582.

102. de Keyzer Y, Lenne F, Massias JF, et al. Pituitary-like proopiomelanocortin transcripts in human Leydig cell tumors. J Clin Invest 1990;86:871-877.

103. Lacaze-Masmonteil T, de Keyzer Y, Luton JP, Kahn A, Bertagna X. Characterization of proopiomelanocortin transcripts in human nonpituitary tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84:7261-7265.

104. Claahsen-van der Grinten HL, Hermus AR, Otten BJ. Testicular adrenal rest tumours in congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol 2009;2009:624823.

105. van Aken MO, Pereira AM, van Thiel SW, et al. Irregular and frequent cortisol secretory episodes with preserved diurnal rhythmicity in primary adrenal Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1570-1577.

106. Lacroix A, Bourdeau I, Lampron A, Mazzuco TL, Tremblay J, Hamet P. Aberrant G-protein coupled receptor expression in relation to adrenocortical overfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:1-15.

39

腎上腺皮質的旁分泌調控

107. Groussin L, Kirschner LS, Vincent-Dejean C, et al. Molecular analysis of the cyclic AMP-dependent protein kinase A (PKA) regulatory subunit 1A (PRKAR1A) gene in patients with Carney complex and primary pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD) reveals novel mutations and clues for pathophysiology: augmented PKA signaling is associated with adrenal tumorigenesis in PPNAD. Am J Hum Genet 2002;71:1433-1442.

108. Louiset E. DC, Lefebvre H. Role of serotonin in the paracrine control of adrenal steroidogenesis in physiological and pathophysiological conditions. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research 2019;8:50-59.

109. Assie G, Libe R, Espiard S, et al. ARMC5 mutations in macronodular adrenal hyperplasia with Cushing´s syndrome. N Engl J Med 2013;369:2105-2114.

110. Drougat L, Espiard S, Bertherat J. Genetics of primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia: a model for early diagnosis of Cushing´s syndrome? Eur J Endocrinol 2015;173:M121-131.

111. Grazzini E, Boccara G, Joubert D, et al. Vasopressin regulates adrenal functions by acting through different vasopressin receptor subtypes. Adv Exp Med Biol 1998;449:325334.

112. Guillon G, Grazzini E, Andrez M, et al. Vasopressin : a potent autocrine/paracrine regulator of mammal adrenal functions. Endocr Res 1998;24:703-710.

113. Grazzini E, Breton C, Derick S, et al. Vasopressin receptors in human adrenal medulla and pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2195-2203.

114. O´ Brien T, Young WF, Jr., Davila DG, et al. Cushing´s syndrome associated with ectopic production of corticotrophin-releasing hormone, corticotrophin and vasopressin by a phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:460-467.

115. Contesse V, Reznik Y, Duparc C, et al. Effects of serotonin and vasopressin on cortisol production from an adrenocortical tumor causing subclinical Cushing´s syndrome. Endocr Res 2002;28:787-791.

116. Joubert M, Louiset E, Rego JL, et al. Aberrant adrenal sensitivity to vasopressin in adrenal tumours associated with subclinical or overt autonomous hypercortisolism: is this explained by an overexpression of vasopressin receptors? Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:692-699.

117. Daidoh H, Morita H, Hanafusa J, et al. In vivo and in vitro effects of AVP and V1a receptor antagonist on Cushing´s syndrome due to ACTH-independent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49:403-409.

118. Louiset E, Contesse V, Groussin L, et al. Expression of vasopressin receptors in ACTH-independent macronodular bilateral adrenal hyperplasia causing Cushing´s syndrome:

吳婉禎 醫師

40

molecular, immunohistochemical and pharmacological correlates. J Endocrinol 2008;196:1-9.

119. Zwermann O, Suttmann Y, Bidlingmaier M, Beuschlein F, Reincke M. Screening for membrane hormone receptor expression in primary aldosteronism. Eur J Endocrinol 2009;160:443-451.

120. Andreis PG, Tortorella C, Mazzocchi G, Nussdorfer GG. Proadrenomedullin N-terminal 20 peptide inhibits aldosterone secretion of human adrenocortical and Conn´s adenoma cells: comparison with adrenomedullin effect. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:253257.

121. Satoh F, Takahashi K, Murakami O, et al. Immunoreactive adrenomedullin in human adrenal glands and adrenal tumors. Cancer Detect Prev 1997;21:51-54.

122. Rebuffat P, Malendowicz LK, Nussdorfer GG, Mazzocchi G. Stimulation of endogenous nitric oxide production is involved in the inhibitory effect of adrenomedullin on aldosterone secretion in the rat. Peptides 2001;22:923-926.

123. Bodart V, Rainey WE, Fournier A, Ong H, De Lean A. The H295R human adrenocortical cell line contains functional atrial natriuretic peptide receptors that inhibit aldosterone biosynthesis. Mol Cell Endocrinol 1996;118:137-144.

124. Kreklau EL, Carlson EJ, Drewett JG. Nitric oxide inhibits human aldosteronogenesis without guanylyl cyclase stimulation. Mol Cell Endocrinol 1999;153:103-111.

125. Forneris M, Gottardo L, Albertin G, Malendowicz LK, Nussdorfer GG. Expression and function of adrenomedullin and its receptors in Conn´s adenoma cells. Int J Mol Med 2001;8:675-679.

126. Morimoto R, Satoh F, Murakami O, et al. Expression of adrenomedullin 2/intermedin in human adrenal tumors and attached non-neoplastic adrenal tissues. J Endocrinol 2008;198:175-183.

127. Letizia C, De Toma G, Cerci S, et al. Adrenomedullin levels are high in primary aldosteronism due to adenoma and decline after surgical cure. Blood Press 1998;7:19-23.

128. Kita T, Tokashiki M, Kitamura K. Aldosterone antisecretagogue and antihypertensive actions of adrenomedullin in patients with primary aldosteronism. Hypertens Res 2010;33:374-379.

129. Haidan A, Hilbers U, Bornstein SR, Ehrhart-Bornstein M. Human adrenocortical NCI-H295 cells express VIP receptors. Steroidogenic effect of vasoactive intestinal peptide (VIP). Peptides 1998;19:1511-1517.

130. Nicol MR, Cobb VJ, Williams BC, Morley SD, Walker SW, Mason JI. Vasoactive intestinal peptide (VIP) stimulates cortisol secretion from the H295 human adrenocortical tumour cell line via VPAC1 receptors. J Mol Endocrinol 2004;32:869-877.

41

腎上腺皮質的旁分泌調控

131. Cugini P, Lucia P, Letizia C, Murano G, Pieche S. May a lymphocytic infiltration have a pathogenic role in an aldosterone-producing adrenal tumor? Med Hypotheses 1985;17:33-38.

132. Park YK, Kim YW, Kim JW, et al. Bilateral primary pigmented nodular adrenocortical disease--a case of report describing a rare cause of Cushing´s syndrome. J Korean Med Sci 1994;9:450-457.

133. Willenberg HS, Stratakis CA, Marx C, Ehrhart-Bornstein M, Chrousos GP, Bornstein SR. Aberrant interleukin-1 receptors in a cortisol-secreting adrenal adenoma causing Cushing´s syndrome. N Engl J Med 1998;339:27-31.

134. Willenberg HS, Path G, Vogeli TA, Scherbaum WA, Bornstein SR. Role of interleukin-6 in stress response in normal and tumorous adrenal cells and during chronic inflammation. Ann N Y Acad Sci 2002;966:304-314.

135. Contesse V, Lefebvre H, Lenglet S, Kuhn JM, Delarue C, Vaudry H. Role of 5-HT in the regulation of the brain-pituitary-adrenal axis: effects of 5-HT on adrenocortical cells.

Can J Physiol Pharmacol 2000;78:967-983.

136. Ahmed AH, Calvird M, Gordon RD, et al. Effects of two selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants, sertraline and escitalopram, on aldosterone/renin ratio in normotensive depressed male patients. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1039-1045.

137. Lefebvre H, Contesse V, Delarue C, et al. The serotonin-4 receptor agonist cisapride and angiotensin-II exert additive effects on aldosterone secretion in normal man. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:504-507.

138. Lampron A, Bourdeau I, Oble S, et al. Regulation of aldosterone secretion by several aberrant receptors including for glucose-dependent insulinotropic peptide in a patient with an aldosteronoma. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:750-756.

139. Williams TA, Monticone S, Morello F, et al. Teratocarcinoma-derived growth factor-1 is upregulated in aldosterone-producing adenomas and increases aldosterone secretion and inhibits apoptosis in vitro. Hypertension 2010;55:1468-1475.

140. Lefebvre H, Cartier D, Duparc C, et al. Characterization of serotonin(4) receptors in adrenocortical aldosterone-producing adenomas: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1211-1216.

141. Gross MD, Grekin RJ, Gniadek TC, Villareal JZ. Suppression of aldosterone by cyproheptadine in idiopathic aldosteronism. N Engl J Med 1981;305:181-185.

142. Mantero F, Rocco S, Opocher G, Armanini D, Boscaro M, D´Agostino D. Effect of ketanserin in primary aldosteronism. J Cardiovasc Pharmacol 1985;7 Suppl 7:S172-175.

143. Bourdeau I, D´Amour P, Hamet P, Boutin JM, Lacroix A. Aberrant membrane hormone receptors in incidentally discovered bilateral macronodular adrenal hyperplasia with

吳婉禎 醫師

42

subclinical Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5534-5540.

144. Cartier D, Lihrmann I, Parmentier F, et al. Overexpression of serotonin4 receptors in cisapride-responsive adrenocorticotropin-independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:248-254.

145. Louiset E, Contesse V, Groussin L, et al. Expression of serotonin7 receptor and coupling of ectopic receptors to protein kinase A and ionic currents in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4578-4586.

146. Lacroix A, Baldacchino V, Bourdeau I, Hamet P, Tremblay J. Cushing´s syndrome variants secondary to aberrant hormone receptors. Trends Endocrinol Metab 2004;15:375382.

147. Lacroix A, Bolte E, Tremblay J, et al. Gastric inhibitory polypeptide-dependent cortisol hypersecretion--a new cause of Cushing´s syndrome. N Engl J Med 1992;327:974-980.

148. Louiset E, Cartier D, Contesse V, et al. Paradoxical inhibitory effect of serotonin on cortisol production from adrenocortical lesions causing Cushing´s syndrome. Endocr Res 2004;30:951-954.

149. Lampron A, Bourdeau I, Hamet P, Tremblay J, Lacroix A. Whole genome expression profiling of glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)- and adrenocorticotropin-dependent adrenal hyperplasias reveals novel targets for the study of GIP-dependent Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3611-3618.

150. Rossi GP, Andreis PG, Neri G, et al. Endothelin-1 stimulates aldosterone synthesis in Conn´s adenomas via both A and B receptors coupled with the protein kinase C- and cyclooxygenase-dependent signaling pathways. J Investig Med 2000;48:343-350.

151. Egidy G, Baviera E, Ciuffo G, Corvol P, Pinet F. Localization of the endothelin system in aldosterone-producing adenomas. Hypertension 2001;38:1137-1142.

152. Morello F, Schiavone D, Mengozzi G, et al. Adrenal endothelin-1 levels are not associated with aldosterone secretion in primary aldosteronism. Eur J Endocrinol 2009;160:453-458.

153. Zeng Z, Tang X, Yang D, et al. Immunoreactive endothelin-1 and its receptors in human adrenal tissues. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31 Suppl 1:S212-214.

154. Burton TJ, Azizan EA, Brown MJ. Investigating the function of an aldosterone response pathway in primary human adrenocortical cells obtained from Conn´s and phaeochromocytoma patients. Eur J Pharmacol 2011;657:184-189.

155. Louiset E, Stratakis CA, Perraudin V, et al. The paradoxical increase in cortisol secretion induced by dexamethasone in primary pigmented nodular adrenocortical disease involves a glucocorticoid receptor-mediated effect of dexamethasone on protein kinase

43

腎上腺皮質的旁分泌調控

A catalytic subunits. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2406-2413.

156. Tacon LJ, Soon PS, Gill AJ, et al. The glucocorticoid receptor is overexpressed in malignant adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4591-4599.

157. Kontula K, Pomoell UM, Gunsalus GL, Pelkonen R. Glucocorticoid receptors and responsiveness of normal and neoplastic human adrenal cortex. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:283-289.

158. Bourdeau I, Lacroix A, Schurch W, Caron P, Antakly T, Stratakis CA. Primary pigmented nodular adrenocortical disease: paradoxical responses of cortisol secretion to dexamethasone occur in vitro and are associated with increased expression of the glucocorticoid receptor. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3931-3937.

159. Damjanovic SS, Antic JA, Ilic BB, et al. Glucocorticoid receptor and molecular chaperones in the pathogenesis of adrenal incidentalomas: potential role of reduced sensitivity to glucocorticoids. Mol Med 2013;18:1456-1465.

160. Hsiao HP, Kirschner LS, Bourdeau I, et al. Clinical and genetic heterogeneity, overlap with other tumor syndromes, and atypical glucocorticoid hormone secretion in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia compared with other adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2930-2937.

161. Feltus FA, Cote S, Simard J, et al. Glucocorticoids enhance activation of the human type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/Delta5-Delta4 isomerase gene. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;82:55-63.

162. Stratakis CA, Sarlis N, Kirschner LS, et al. Paradoxical response to dexamethasone in the diagnosis of primary pigmented nodular adrenocortical disease. Ann Intern Med 1999;131:585-591.

163. Oda N, Takeda Y, Zhu A, et al. Pathophysiological roles of the adrenal renin-angiotensin system in patients with primary aldosteronism. Hypertens Res 2006;29:9-14.

164. Nguyen G. Renin, (pro)renin and receptor: an update. Clin Sci (Lond) 2011;120:169-178.

165. Berthon A, Martinez A, Bertherat J, Val P. Wnt/beta-catenin signalling in adrenal physiology and tumour development. Mol Cell Endocrinol 2012;351:87-95.

166. Heaton JH, Wood MA, Kim AC, et al. Progression to adrenocortical tumorigenesis in mice and humans through insulin-like growth factor 2 and beta-catenin. Am J Pathol 2012;181:1017-1033.

167. Logie A, Boulle N, Gaston V, et al. Autocrine role of IGF-II in proliferation of human adrenocortical carcinoma NCI H295R cell line. J Mol Endocrinol 1999;23:23-32.

168. Drelon C, Berthon A, Ragazzon B, et al. Analysis of the role of Igf2 in adrenal tumour development in transgenic mouse models. PLoS One 2012;7:e44171.

169. Barlaskar FM, Spalding AC, Heaton JH, et al. Preclinical targeting of the type I insu-

吳婉禎 醫師

44

lin-like growth factor receptor in adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:204-212.

170. Vanttinen T, Liu J, Kuulasmaa T, Kivinen P, Voutilainen R. Expression of activin/inhibin signaling components in the human adrenal gland and the effects of activins and inhibins on adrenocortical steroidogenesis and apoptosis. J Endocrinol 2003;178:479-489.

171. Matzuk MM, Finegold MJ, Mather JP, Krummen L, Lu H, Bradley A. Development of cancer cachexia-like syndrome and adrenal tumors in inhibin-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:8817-8821.

172. Hofland J, Timmerman MA, de Herder WW, van Schaik RH, de Krijger RR, de Jong FH. Expression of activin and inhibin subunits, receptors and binding proteins in human adrenocortical neoplasms. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:792-799.

173. Cho EY, Ahn GH. Immunoexpression of inhibin alpha-subunit in adrenal neoplasms.

Appl Immunohistochem Mol Morphol 2001;9:222-228.

174. Fragoso MC, Kohek MB, Martin RM, et al. An inhibin B and estrogen-secreting adrenocortical carcinoma leading to selective FSH suppression. Horm Res 2007;67:7-11.

175. Boccuzzi A, Terzolo M, Cappia S, et al. Different immunohistochemical patterns of TGF-beta1 expression in benign and malignant adrenocortical tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:801-808.

176. Lebrethon MC, Jaillard C, Naville D, Begeot M, Saez JM. Effects of transforming growth factor-beta 1 on human adrenocortical fasciculata-reticularis cell differentiated functions. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1033-1039.

177. Parker CR, Jr., Stankovic AK, Harlin C, Carden L. Adrenocorticotropin interferes with transforming growth factor-beta-induced growth inhibition of neocortical cells from the human fetal adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1519-1521.

178. Yamamoto N, Imai J, Watanabe M, Hiroi N, Sugano S, Yoshino G. Restoration of transforming growth factor-beta type II receptor reduces tumorigenicity in the human adrenocortical carcinoma SW-13 cell line. Horm Metab Res 2006;38:159-166.

179. Ragazzon B, Cazabat L, Rizk-Rabin M, et al. Inactivation of the Carney complex gene 1 (protein kinase A regulatory subunit 1A) inhibits SMAD3 expression and TGF beta-stimulated apoptosis in adrenocortical cells. Cancer Res 2009;69:7278-7284.

180. Sahut-Barnola I, de Joussineau C, Val P, et al. Cushing ´s syndrome and fetal features resurgence in adrenal cortex-specific Prkar1a knockout mice. PLoS Genet 2010;6:e1000980.

181. Johnsen IK, Beuschlein F. Role of bone morphogenetic proteins in adrenal physiology and disease. J Mol Endocrinol 2010;44:203-211.

182. Huber K, Franke A, Bruhl B, et al. Persistent expression of BMP-4 in embryonic chick ad-

45

腎上腺皮質的旁分泌調控

renal cortical cells and its role in chromaffin cell development. Neural Dev 2008;3:28.

183. Kano Y, Otsuka F, Takeda M, et al. Regulatory roles of bone morphogenetic proteins and glucocorticoids in catecholamine production by rat pheochromocytoma cells. Endocrinology 2005;146:5332-5340.

184. Otani H, Otsuka F, Inagaki K, et al. Aldosterone breakthrough caused by chronic blockage of angiotensin II type 1 receptors in human adrenocortical cells: possible involvement of bone morphogenetic protein-6 actions. Endocrinology 2008;149:2816-2825.

185. Johnsen IK, Kappler R, Auernhammer CJ, Beuschlein F. Bone morphogenetic proteins 2 and 5 are down-regulated in adrenocortical carcinoma and modulate adrenal cell proliferation and steroidogenesis. Cancer Res 2009;69:5784-5792.

186. Caroccia B, Fassina A, Seccia TM, et al. Isolation of human adrenocortical aldosterone-producing cells by a novel immunomagnetic beads method. Endocrinology 2010;151:1375-1380.

187. Miettinen M. Neuroendocrine differentiation in adrenocortical carcinoma. New immunohistochemical findings supported by electron microscopy. Lab Invest 1992;66:169174.

188. Haak HR, Fleuren GJ. Neuroendocrine differentiation of adrenocortical tumors. Cancer 1995;75:860-864.

189. Shigematsu K, Nishida N, Sakai H, et al. Synaptophysin immunoreactivity in adrenocortical adenomas: a correlation between synaptophysin and CYP17A1 expression. Eur J Endocrinol 2009;161:939-945.

190. Stratakis CA, Carney JA, Kirschner LS, et al. Synaptophysin immunoreactivity in primary pigmented nodular adrenocortical disease: neuroendocrine properties of tumors associated with Carney complex. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1122-1128.

191. Saez JM. Leydig cells: endocrine, paracrine, and autocrine regulation. Endocr Rev 1994;15:574-626.

192. Yamamoto M, Yamauchi T, Okano K, Takahashi M, Watabe S, Yamamoto Y. Tranilast, an anti-allergic drug, down-regulates the growth of cultured neurofibroma cells derived from neurofibromatosis type 1. Tohoku J Exp Med 2009;217:193-201.

193. Assie G, Giordano TJ, Bertherat J. Gene expression profiling in adrenocortical neoplasia. Mol Cell Endocrinol 2012;351:111-117.

194. de Reynies A, Assie G, Rickman DS, et al. Gene expression profiling reveals a new classification of adrenocortical tumors and identifies molecular predictors of malignancy and survival. J Clin Oncol 2009;27:1108-1115.

吳婉禎 醫師

46

原發性高 醛 固酮 酮 症新 知 - 篩 選 與 診 斷 方 法 台北慈濟醫院代謝內分泌科新陳代謝科 余麗嬌 撰稿 TAIPAI 究團隊召集人 / 臺大醫院腎臟科 吳允升 審稿 原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism, PA) 是一組以醛固酮 (aldosterone) 產 生不當分泌為特徵的疾病。 曾經被認為是醫學罕見的疾病， 現在被認為是次發性高血壓 最常見的原因， 其患病率估計在 5-15% 之間 1。 造成原發性高醛固酮症的兩個主要原因 是雙側腎上腺增生 (bilateral adrenal hyperplasia, BAH) 和單側醛固酮產生腺瘤 (aldosterone-producing adenoma, APA)， 分別約佔所有原發性高醛固酮症病例的 60-65% 和 30-35%1。在原發性高醛固酮症範疇內的其他疾病包括腎上腺皮質癌 (adrenocortical carcinoma, ACC)、特發性高醛固酮症 (idiopathic hyperaldosteronism, IHA)、家族性高 醛固酮症 (familial hyperaldosteronism, FH) 的遺傳性疾病和異位性醛固酮產生腺瘤或亞 臨床庫欣氏症 (subclinical Cushing´s syndrome)。 表一、臨床原發性高醛 醛固酮 酮症的亞型、基因型和盛行率。 原發性高醛 醛固酮 酮症的亞型和基因型

盛行率 (%)

雙側腎上腺增生 (Idiopathic Adrenal Hyperplasia, Bilateral Adrenal Hyperplasia, BAH)

60-65

醛固酮產生腺瘤 (Unilateral Aldosterone-Producing Adenoma, APA)

30-35

單側腎上腺增生 (Idiopathic Hyperaldosteronism, Unilateral, IHA)

2-3

家族性高醛固酮症 (Familial Hyperaldosteronism, FH)

<7

腎上腺皮質癌 (Adrencortical Carcinoma, ACC)

<1

異位性醛固酮產生腺瘤或癌 (Ectopic Aldosterone-Producing Adenoma or Carcinoma) ( 如：卵巢或腎臟腫瘤 )

<1

一、為什麼 麼要積極擴大篩選原發性高醛 醛固酮 酮症？ 要積極擴大篩選原發性醛固酮症原因： ( 一 )、盛行率相當高，但診斷嚴重不足。 儘管自 1980 年代以來對高血壓的警覺、治療和控制有新的改善，但仍有 不到一半的患者接受藥物治療後血壓值得以控制在正常範圍內 2。最近研究指 出，血壓控制不佳的主要原因之一是因為沒有或延遲診斷出次發性高血壓 2， 原發性高醛固酮症為次發性高血壓最常見的原因 3。原發性高醛固酮症並不罕

47

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

見， 在 5-10% 的成年人高血壓中可被檢測診斷 1, 3-5， 因此原發性高醛固酮症 是一種常見的疾病，需要被引起關注的診斷。美國內分泌學會 2016 年指引將 原發性高醛固酮症標記為主要的公共衛生問題 1。然而，在一般醫療服務中， 據估計只有不到 1% 的真實病例被診斷出，甚至在明顯符合診斷篩選條件的高 危險高血壓患者中， 原發性高醛固酮症的篩選和診斷也嚴重不足 6-8， 它仍然 沒有得到充分的診斷和治療 9。原發性高醛固酮症具有重大的死亡率和發病率 10, 11

，它不僅是可治療和控制的高血壓原因，而且還是導致心血管和代謝性疾

病以及死亡的原因 1, 11-20，這種效果獨立於高血壓本身的危害。醛固酮過量會 對血管系統和腎臟產生有害作用，促進氧化作用、炎症和纖維化，導致腎臟和 心血管損傷 21。另外，一些研究也發現，即使和原發性高血壓患者的高血壓持 續時間（5 至 10 年）相匹配，原發性高醛固酮症患者的心血管疾病風險更高 22, 23

。

( 二 )、早期篩檢和及時診斷很重要。 1. 原發性高醛固酮症的治療與本態性高血壓 (essential hypertension, EH) 的 治療不同。 原發性高醛固酮症可採用針對鹽皮質素 (mineralocorticoid) 過量的藥 物治療，且對於單側醛固酮產生腺瘤患者可以選擇手術治療。原發性高醛固 酮症的準確診斷及治療可大大改善患者預後，所以原發性高醛固酮症的早期 篩檢和及時診斷很重要。 2. 準確及時的診斷可以防止不良後果。 當年齡和性別相匹配及相同程度血壓的原發性高醛固酮症患者與原發性 高血壓患者相比，原發性高醛固酮症患者的心血管疾病的發病率和死亡率更 高 10。在診斷為原發性高醛固酮症的患者中，使用鹽皮質素過量的藥物治療 或手術治療可逆轉或改善高血壓，並解決心血管疾病風險增加的問題。 3. 早期篩檢原發性高醛固酮症的益處。 關於腎上腺切除術後單側高醛固酮症患者的預後， 臨床預後 (clinical outcome) 完全成功率為 37% (17-62%)，生化數值預後 (biochemical outcome) 完全成功率為 94% (83-100%)24。最近一項重要研究發現，在新診斷 為高血壓的患者中，立即提早篩檢和診斷原發性高醛固酮症，在這些新診斷 為醛固酮產生腺瘤的患者中進行手術治療後有 86% 獲得臨床預後成功，而 100% 獲得生化數值預後成功， 而接受鹽皮質素受器拮抗劑 (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA) 治療的患者可達到 79.3% 臨床預後成功 25

，此結果表明原發性高醛固酮症患者患有高血壓的持續時間與術後臨床預

後有密切相關 24-26：高血壓的持續時間越長，可切除的醛固酮產生腺瘤患者 在腎上腺切除術後獲得完全成功的臨床成果的可能性就越小。對於接受藥物 治療的原發性高醛固酮症患者，在高血壓的早期階段較早開始使用鹽皮質素 余麗嬌 醫師

48

受器拮抗劑治療對血壓可以有良好控制 25，這些發現強調在高血壓患者早期 篩檢原發性高醛固酮症的益處。 此外，在新診斷高血壓的原發性高醛固酮症患者中，剛開始有高血壓的 原發性高醛固酮症組和非原發性高醛固酮症組之間心血管疾病事件的發生率 沒有顯著差異， 這表示如果儘早開始接受原發性高醛固酮症治療， 可以減 輕原發性高醛固酮症導致心血管疾病損傷的發生，臨床證據顯示在疾病早期 的原發性高醛固酮症患者血中高濃度醛固酮在剛開始有高血壓時尚可能尚 未引起對主要器官的損害。 這些發現證明早期篩檢和及時診斷是優化原發 性高醛固酮症患者臨床預後的關鍵因素 25。在這研究中，原發性高醛固酮症 患者有較高的微量白蛋白尿率 25，這與以前的報導一致 3, 27，表示高血漿醛 固酮濃度會在疾病早期引起水和鈉滯留以及血容量膨脹， 導致腎絲球超濾 (glomerulus hyperfiltration)28。臨床證據顯示透過手術使過量的醛固酮濃 度正常化後，原發性高醛固酮症患者的腎功能不全是減輕的 13, 29。 最近另一項重要研究發現， 在沒有預先篩檢醛固酮對腎素比值 (aldosterone-to-renin ratio, ARR) 閾值的情況下，直接對高血壓患者進行動態確 認試驗，發現原發性高醛固酮症患病率比估計要高得多。原發性高醛固酮症 在一期高血壓中粗流行率 (crude prevalence rate) 佔 15.7%、 在二期高血 壓中佔 20.7% 以及在耐藥性高血壓中佔 24.0%。若研究數據僅限於血漿腎 素活性 (plasma renin activity, PRA) 受到抑制的參與者（含低腎素高血壓） 時，這些患病率估計值分別增加到 18.8%、25.0% 和 52.1%30。 儘管有大量研究表明原發性高醛固酮症的患病率很高，並且治療該疾病 足以改變心血管疾病的風險，但這些訊息尚未轉化為更高的篩檢率或高血壓 治療方法的改變。大多數專家指引只建議對耐藥性或嚴重高血壓和 / 或低鉀 血症 (hypokalemia) 的族群進行原發性高醛固酮症的篩檢 1。即使在高風險 族群中，原發性高醛固酮症的患病率可能超過 25-50%6, 30, 31，篩檢原發性高 醛固酮症的比率還是很低，因此提高原發性高醛固酮症的篩檢率至關重要。 對這些患者進行早期診斷很重要。然而對於不熟悉此診斷的醫師而言， 診斷工作可能會很困難，因為需要考慮許多患者和分析變量。美國內分泌學 會 2016 年指引為篩檢出原發性高醛固酮症患者提供指導和診斷方法 1， 台 灣皮質醛酮學會也陸續出版診斷共識意見 32, 33，美國高血壓學會準則指引也 列入原發性高醛固酮症為必篩檢疾病 34。

49

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

表二、原發性高醛 醛固酮 酮症患者對多個器官系統性的影響。 對各器官的影響

臨床研 研究證據

心血管疾病

1. 與年齡和性別相匹配的本態性高血壓和相同程度的高血壓相比， 原發性高醛固酮症的心血管疾病發病率和死亡率更高 10。 2. 原發性高醛固酮症（與年齡和性別以及收縮壓和舒張壓相匹配） 的病例對照研究發現，患有醛固酮產生腺瘤或特發性高醛固酮症 的患者心血管事件發生率顯著更高（如中風、心房纖顫、心肌梗 塞）要比相匹配的本態性高血壓患者高 35。 3. 與年齡、血壓和高血壓持續時間相匹配，原發性高 醛固酮症症患者比其他類型的高血壓患者（如嗜鉻細 胞瘤 [pheochromocytoma]、庫欣氏症 [Cushing´s syndrome]、本態性高血壓）的左心室質量測量值更高 36。 4. 醛固酮產生腺瘤患者接受腎上腺切除術後一年，左心室壁厚度和 重量明顯減少 37。

心臟和腎臟

心臟和腎臟的損害風險高於其他高血壓患者 10, 35。

腎臟疾病

透過手術使過量的醛固酮正常化後，原發性高醛固酮症患者的腎功 能不全是可逆的 13, 29。

代謝疾病

1. 原發性高醛固酮症患者罹患新發生糖尿病的風險比相匹配的本 態性高血壓患者更常見 19。 2. 與配對的本態性高血壓對照組相比，接受腎上腺切除術的原發 性高醛固酮症患者發生糖尿病和全因死亡的風險顯著降低 19。

精神疾病

1. 未經治療的原發性高醛固酮症患者與一般人群相比，其身體和 精神生活質量受損：更常見焦慮、挫敗、壓力、抑鬱和神經緊張 的症狀 38。 2. 將接受手術治療與接受藥物治療的原發性高醛固酮症患者相比 較。一年後，幾乎所有的生活質量測量指標都透過外科手術得以 恢復；對於接受藥物治療的患者，大多數已得到改善，但並未達 到普通人群的水平 39。

二、目前有哪 哪些高血壓或非高血壓患者需要做篩選檢查 查? 原發性高醛固酮症並沒有典型的臨床表型可以引導臨床醫生何時給予懷疑的個案 進行篩檢。 過去， 除非出現自發性低鉀血症， 否則臨床醫生不會考慮篩檢原發性高 醛固酮症， 然而， 原發性高醛固酮症表現包含正常血鉀和低鉀血症 1, 5, 40, 41， 有高達 72% 為正常血鉀 3, 5，少數患者有低鉀血症但血壓正常 42。高血壓是原發性高醛固酮 症最常見的表現 1, 5, 40, 41 大多數醫生不會對高血壓患者進行原發性高醛固酮症的篩選 檢查，導致大多數患者未得到診斷和治療 9, 43, 44。原發性高醛固酮症是一種從正常血 壓階段開始發展的疾病 45，其特徵在於血漿中低腎素和稍微升高的醛固酮濃度，到後 來發展為具有明確生化表型的高血壓。尚未被診斷出的患者很多，這是嚴重被低估的 疾病 9, 46。由於原發性高醛固酮症與過高的心血管疾病發病率和腎毒性有關，所以有 專家建議對所有高血壓患者均應至少篩檢一次原發性高醛固酮症 47-49，增加早期篩檢 而及時診斷出原發性高醛固酮症的案例 50。 余麗嬌 醫師

50

表三、根據美國內分泌學會 2016 年指引、台灣高血壓共識和歐洲高血壓指引整合出在下 列情況下，建議進行原發性高醛 醛固酮 酮症的篩檢檢查 查。 不同類別的風險組群

註解

抗治療性高血壓和重度高血壓 1,31

使 用 三 種 降 壓 藥 下， 收 縮 壓 仍 高 於 140 mmHg 及舒張壓仍高於 90 mmHg（ 抗治 療性高血壓患者中，原發性高醛固酮症的患 病率可高達 20%）。

自發性或利尿劑引起的低鉀血症 1,5

原發性高醛固酮症患者只有 9-37% 為低鉀 血症。

高血壓合併腎上腺偶見瘤 1 高血壓合併阻塞性睡眠呼吸中止症 1 高血壓合併早發高血壓或年輕時腦血管 意外的家族史（年齡小於 40 歲）1 原發性高醛固酮症患者所有合併有 高血壓的一等親 1 高血壓合併自發性心房纖顫 46, 21, 51 任何二級高血壓（擴大篩選）3, 41, 52

如果無法解釋為結構性心臟病和其他甲狀 腺功能亢進等疾病。 特別是治療反應差者，原發性高醛固酮症的 患病率隨著高血壓的嚴重程度增加。

任何具有上述一項或多項標準的患者，應首先採用醛固酮對腎素比值 (ARR) 進行 篩選測試，ARR 被認為是原發性高醛固酮症的黃金標準 1，美國內分泌學會建議將幾 個 ARR 臨界值作為臨床醫生檢查可疑原發性高醛固酮症患者的起點。 在較輕程度的高血壓患者中 3（甚至血壓正常）53 也可能存在原發性高醛固酮症， 如果只採用針對特定族群進行篩選測試， 原發性高醛固酮症患者有可能會錯失被診 斷出來的機會。研究顯示原發性高醛固酮症是逐漸發展的 54，剛開始可能是輕度表型 的高血壓，在疾病後期因為高血壓需要增加藥物治療或低鉀血症發作才有機會進行篩 檢，將會導致延遲確診，而這種延遲診斷可能會導致心血管預後惡化。 最近的研究發現指出幾個具臨床意義的要點 30。首先，重度高血壓或低鉀血症並 不是原發性高醛固酮症的必要條件， 在正常血鉀的高血壓患者、 甚至血壓正常的人 中，原發性高醛固酮症可經常被發現，因此，臨床醫生應增加考慮篩檢原發性高醛固 酮症的頻率， 特別是在一般高血壓的族群中 15, 49。 其次， 儘管 ARR 是簡單且有用的 篩選測試，在原發性高醛固酮症患者血漿醛固酮濃度可有所不同，不是持續或明顯的 「高」15, 55-58，因此，依賴單個 ARR 是不敏感。 三、在判斷篩選原發性高醛 醛固酮 酮症的檢驗數據時，有那些陷阱 阱或必需注意的事項？ 醛固酮對腎素比值 (ARR) 被認為是高度多變的篩選測試， 如果判斷錯誤可能會 導致原發性高醛固酮症患者的錯誤診斷和治療延誤 59。ARR 的診斷靈敏度範圍為 64-

51

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

100%，特異性範圍為 87-100%60。這種高度多變性歸因於受試者內部差異、測量腎 素或醛固酮的實驗室分析差異以及許多其他分析前因素，例如患者的準備方案和處方 藥 1。由於有許多原可能導致 ARR 錯誤的低或高 1，進行完整的病史詢問和擬定良好 的藥物調整方案，對減少或避免干擾 ARR 導致偽陰性或偽陽性結果非常重要。對所 有可能有原發性高醛固酮症的患者，透過收集早晨坐姿血液樣本（最好在上午 8 點至 10 點之間獲得），進行血漿醛固酮濃度和腎素來完成案例篩選測試 47, 61, 62。考量儘早 診斷原發性高醛固酮症患者的重要性，美國內分泌學會建議在執行和判斷 ARR 時要 參考可能的干擾因素 1，原發性高醛固酮症患者的血漿腎素活性 (PRA) 和腎素直接濃 度 (direct renin concentration, DRC) 通常非常低，如 : 血漿腎素活性通常低於 1 ng/ mL/h (0.2778 ng/L/sec) 以及無法檢測到或低於血漿腎素濃度的正常下限 63。 ( 一 )、原來使用的高血壓藥物在篩選時需要停藥或是換藥嗎 ? 理論上，血漿醛固酮濃度和血漿腎素活性的測量是必須在停藥或調整降壓 藥物後進行的。 但對於因嚴重高血壓而有危及生命的併發症而無法停藥或調 整藥物的患者， 在初次就診時不一定需要停藥或調整降壓藥， 理由是當使用 ARR 作為篩選測試時，對耐藥性高血壓患者的偽陽性率為 14-22%，取決於所 使用的降壓藥物 64。某些患者中止或調整降壓藥物治療可能會使他們處於嚴重 高血壓導致的危險中，並可能危及生命，為避免此類嚴重高血壓導致的破壞性 併發症，對於首次懷疑原發性高醛固酮症患者，在不中斷或不調整藥物的情況 下進行篩選測試是合理的。 在疑似患有原發性高醛固酮症患者， 腎素如被抑 制，篩選結果仍然可以作為判斷 65。如果不能安全地中斷或調整所有潛在干擾 降壓藥物，則直接進行 ARR 篩選測試，同時考慮潛在的干擾因素來判斷篩選 結果 1。對於醛固酮對腎素比值 (ARR) 升高、但腎素沒有被抑制的患者，仍然 建議停用或調整降壓藥物後再進行一次篩選測試。此外，當未經調整降壓藥物 患者的血漿腎素活性 <1 ng/mL/h，最終不一定會診斷為原發性高醛固酮症， 但至少需要考慮進一步診斷原發性高醛固酮症 65。 ( 二 )、那要換成哪一種藥 ? 要換藥後多久才可以做篩選檢查 ? 用於治療高血壓的藥物通常會干擾腎素 - 血管緊縮素系統 (renin-angiotensin system, RAS)， 改變血漿腎素和醛固酮的濃度， 進而影響 ARR 66。 在 進行原發性高醛固酮症病例篩檢和確認試驗期間的高血壓控制， 建議可使用 對 ARR 影響最小的降壓藥物， 如：verapamil（ 緩釋型 ）、hydralazine（ 與 verapamil 合併使用避免反射性心搏過速）及α 1 腎上腺素受器阻斷劑（prazosin、doxazosin、terazosin 等）1，讓進行原發性高醛固酮症篩選測試和確 認試驗的患者獲得適當的血壓控制。當使用非干擾降壓藥物來替代干擾降壓藥 物甚至停降壓藥物時，如可以根據標準化程序協議，在專業醫院中通過良好控 制的設置下進行，通常不會增加任何急性心血管事件的風險 67。但在高危險患 者還是必須採取預防措施 68，應該考慮到停藥或是換降壓藥物治療的風險（如： 高血壓危象、嚴重低鉀血症、心房纖顫、心衰竭等）68。 余麗嬌 醫師

52

( 三 )、 多種藥物聯合使用對 ARR 的干擾變化很大， 具體取決於藥物的類別和藥 物組合的劑量 69。特別是鹽皮質素受器拮抗劑和β腎上腺素受器阻斷劑可 能導致偽陰性和偽陽性結果， 使 ARR 難以判斷。 在理想情況下， 最好在 測量 ARR 之前先停用或是替換干擾藥物。 但在許多情況下， 可以考慮根 據降壓藥物的已知作用推論得出結果 1, 70。 表四、可能導致醛 醛固酮 酮對腎素比值 值 (ARR) 偽陽性或偽 偽陰性的干擾藥物或其他因子 影響因子 β腎上腺素阻斷劑 ( β -adrenergic blockers) 鈣離子通道阻斷劑 (dihydropyridine calcium channel antagonists) 血管緊縮素轉化酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEi) 血管緊縮素受器阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARBs) 腎素抑制劑 (renin inhibitors) 保鉀型利尿劑 (K-sparing diuretics) 排鉀型利尿劑 (K-wasting diuretics) 非類固醇抗發炎藥物 (NSAIDs) 低鉀血症 限鹽 糖尿病 腎功能不全 老人 (The aged)

對血漿醛 醛固酮 酮 對血漿腎素 濃度的影響 活性的影響

對 ARR 的影響

↓

↓↓

↑ ( 偽陽性 )

→或↓

↑

↓ ( 偽陰性 )

↓

↑↑

↓ ( 偽陰性 )

↓

↑↑

↓ ( 偽陰性 )

↓ ↑ →或↑ ↓ ↓ ↑ ↓ → ↓

↓ ↑↑ ↑↑ ↓↓ →或↑ ↑↑ ↓ ↓ ↓↓

↑ ( 偽陽性 ) ↓ ( 偽陰性 ) ↓ ( 偽陰性 ) ↓ ( 偽陰性 ) ↓ ( 偽陰性 ) ↓ ( 偽陰性 ) ↑ ( 偽陽性 ) ↑ ( 偽陽性 ) ↑ ( 偽陽性 )

↑ ( 上升 )；↑↑ ( 顯著上升 )；↓ ( 下降 )；↓↓ ( 顯著下降 )；→或↑ ( 不變或上升 )。 參考資料： 美國內分泌學會 2016 年指引。 ( 資料來源 : Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al.

The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889.)

表五、藥物的停藥時程建議 1, 71。 藥物

停藥時程建議

β腎上腺素受器阻斷劑 ( β -adrenergic blockers)、 鈣離子通道阻斷劑 (dihydropyridine calcium channel blockers)

2週

血管緊縮素轉化酶抑制劑 (ACEi)、血管緊縮素受器阻斷劑 (ARBs)

2週

鹽皮質素受器拮抗劑以外的利尿劑

4週

鹽皮質素受器拮抗劑 (MRA)，如：spironolactone、eplerenone

4-6 週

( 資料來源 : Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889. 以及 Stowasser M, Ahmed AH, Pimenta E, et al. Factors Affecting the Aldosterone/Renin Ratio. Horm Metab Res. 2012; 44:170.)

53

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

( 四 )、在不可中斷或調整降壓藥物的情況下篩選原發性高醛固酮症，在判斷篩選 原發性高醛固酮症檢驗數據時尚需注意的重要干擾藥物事項。 當無法完全停止所有的降壓藥物或是無法換藥時， 多數降壓藥物都 可以繼續使用 31, 45, 72-74，只要腎素被抑制合併血漿醛固酮濃度高於 10 ng/ dL，臨床醫生就可以進行確認試驗，而無需考慮停換藥物。 表六、在服用干擾腎素 - 血管緊縮素系統 (RAS) 降壓藥物的狀況下，判斷篩選疑似原發性 高醛 醛固酮 酮症檢驗數據時需注意的重要事項 藥物

作用

註解

鹽皮質素受器拮抗劑 (MRA) (spironolactone 、 eplerenone)

防止活化醛固酮受器， 導致鈉流失、血漿容量 減少和腎素升高，會降 低 ARR。

在使用鹽皮質素受器拮抗劑治療時，患者 仍有低鉀血症，表示鹽皮質素受器並未被 完全阻斷，對於患有原發性高醛固酮症的 患者，此時： 1. 如果腎素被抑制，仍可進行原發性高 醛固酮症的評估，在不中斷鹽皮質素 受器拮抗劑的情況下進行病例篩選 測試、 確診試驗和腎上腺靜脈取樣 (adrenal venous sampling, AVS)。 2. 如果腎素未被抑制，應在重新測試前 停用鹽皮質素受器拮抗劑至少 6 週。 在評估完成並做出有關治療的最終決定之 前， 不應啟動使用鹽皮質素受器拮抗劑 47 。

血 管 緊 縮 素 轉 化 酶 可能使原發性高醛固酮 服用這些藥物的患者中，如果 抑制劑 (ACEi)、血管 症患者的腎素升高。 1. 血漿腎素活性 <1 ng/mL/h 或血漿腎 緊縮素受器阻斷劑 素濃度低於正常下限，則可能是原發 (ARB) 性高醛固酮症。 2. 血漿腎素活性 >1 ng/mL/h 無法排除 診斷原發性高醛固酮症，應在重新測 試前停用這些藥物至少 2 週 47。 β - 腎 上 腺 素 受 器 阻 降 低 血 漿 腎 素 活 性 和 由於非原發性高醛固酮症的患者血漿腎素 斷劑 血 漿 腎 素 濃 度， 提 高 濃度較低 (<10 ng/dL)， 在這種情況下會 ARR。 提高 ARR 而無法判定原發性高醛固酮症 45 ，應在試驗前停止使用β - 腎上腺素受器 阻斷劑。 其他保鉀型利尿劑（如：amiloride、triamterene）通常不會干擾測 試，除非患者服用高劑量 47。另外使用 SGLT-2 抑制劑 (gliflozins) 會減少 血管內體積並增加正常生理中的腎素 75, 76，然而這種作用在原發性高醛固 酮症患者中是否可以觀察到， 並且導致潛在的 ARR 偽陰性， 目前尚未見 報導。 ( 五 )、 使用血漿醛固酮濃度 (PAC)、 血漿腎素活性 (PRA) 或直接腎素直接濃度 余麗嬌 醫師

54

(DRC) 的閾值，與醛固酮對腎素比值 (ARR) 臨界值的注意事項。 鑑於各中心測定血漿腎素活性或直接腎素濃度和醛固酮方法的差異 性， 各中心採用不同的 ARR 臨界值， 如表七所示， 通常醛固酮對血漿腎 素活性比值大於 20（取決於實驗室的正常值）被認為疑似原發性高醛固酮 症，最被廣泛採用的臨界值是 3077，有研究建議使用 ARR 臨界值 20，以 最大程度地檢測出真實病例 78。ARR 的臨界值通常介於 20 和 40 之間（以 ng/dL per ng/mL/h 為單位）1, 41, 79，與 TAIPAI 研究一致，台灣共識建議 ARR 臨界值為 35，以滿足更高的特異性，不使用血漿腎素活性最小值為 0.5 ng/mL/h33。不同的臨界值可最大程度地提高敏感度，但會產生大量誤報， 例如有研究使用 ARR 臨界值為 30，誤報率高達 18%41。另外，ARR 臨界 值取決於醛固酮濃度的單位，醛固酮的常規單位是「ng/dL」，系統國際 單位 (SI) 單位是「pmol/L」。 表七、通過各種研 研究中使用的臨界值 值來說明醛 醛固酮 酮對腎素比值 值臨界值 值的多變性。 醛固酮 酮對腎素比值 值臨界值 值

血漿腎素活性 PRA (ng/mL/h)

血漿醛固酮濃度 (ng/dL)

血漿醛固酮濃度 (pmol/L)

腎素直接濃度 DRC (ng/L)

20

3.8

30

5.7

40

7.7

750

144

1000

192

註：ARR 的臨界值，取決於不同的檢測特性，如血漿醛固酮濃度 (PAC)、血漿腎素活性 (PRA)、腎 素直接濃度 (DRC) 和不同的度量單位，包括常規單位或系統國際單位 (System International)。 參考資料： 美國內分泌學會 2016 年指引。 ( 資料來源 : Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al.

The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889.)

血漿醛固酮濃度單位為 ng /dL， 血漿腎素活性單位為 ng/mL/h。 如 果血漿腎素活性或腎素直接濃度的數值很低，即使血漿醛固酮濃度稍低， ARR 也可能會錯誤地升高，因此重要的是要為篩選測試找到血漿醛固酮濃 度最低臨界值，一些專家建議採用 15 ng/dL70, 80，其他專家則建議在篩選 測試中採用血漿醛固酮濃度的數值不應低於在確認試驗中用於定義醛固酮 被抑制的臨界值 81。然而，目前對被抑制的腎素定義沒有統一，有研究認

55

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

為理想的定義是血漿腎素活性 <0.6 ng/mL/h 或腎素直接濃度 <5 mU/L； 另外有研究建議可以使用更寬鬆的臨界值，分別為 <1.0 ng/mL/h 和 <8.2 mU/L1，在這種情況下，血漿醛固酮濃度 >15 ng/dL 被認為是「篩選明顯 陽性」78。考慮到循環血漿醛固酮濃度的多變性，最近有研究建議使用醛 固酮濃度的最低臨界值 5 ng/dL 以儘量減少偽陰性的風險。 研究發現， 在腎素被抑制的情況下，即使相對較低的血漿醛固酮濃度也可能是原發性 高醛固酮症的一種表現，特別是使用液相層析串聯式質譜法 (liquid chromatography – tandem mass spectrometry, LC-MS/MS) 進行測量時 17, 30, 54, 82-86

。 最近有研究建議將被抑制的腎素合併不高也不低的血漿醛固酮濃

度 (5-15 ng/dL) 的狀況視為原發性高醛固酮症的「篩選陽性」，這些患者 可能患有明顯的原發性高醛固酮症，或患有腎素非依賴性醛固酮生成表型 （即輕度原發性高醛固酮症），可能會對鹽皮質素受器拮抗劑治療產生反 應，而使血壓大幅降低。至少應建議對這些患者使用鹽皮質素受器拮抗劑 治療， 除非他們的腎絲球濾過率估計 <30 mL/min/1.73m2 和 / 或高鉀血 症。如果資源允許，有研究建議轉診給可進行原發性高醛固酮症確診試驗 的專家，以確認或排除明顯的原發性高醛固酮症 78。 另一項研究中， 當血漿醛固酮濃度大於 20 ng/dL (555 pmol/L) 且 醛固酮對腎素比值 (ARR) 大於 30 的組合對原發性高醛固酮症的診斷具有 90% 的敏感度和特異性 63。ARR 的測量靈敏度優於單獨測量血漿醛固酮、 腎素和鉀濃度的靈敏度 1。 ( 六 )、篩選檢查時，如果有血清鉀離子低下的情況，需要矯正鉀離子到正常範圍嗎 ? 低鉀血症會減少醛固酮的分泌，因此在進行篩選檢查前，建議將血清 鉀離子矯正到正常範圍 47。 47 表八、高血壓合併 併低鉀血症患者可能或懷疑的疾病

高血壓合併 併低鉀血症患者

懷疑或可能疾病

血漿腎素活性和血漿醛固酮濃度均升高， 且醛固酮對腎素比值小於 10。

可能是次發性高醛固酮症 (secondary hyperaldosteronism)，如：腎血管疾病。

血漿腎素活性和血漿醛固酮濃度均被抑制。

可能是鹽皮質素受器促效劑過多， 如：高皮質醇症 (hypercortisolism)。

血漿腎素活性被抑制（如 <1.0 ng/mL/h）， 懷疑是原發性高醛固酮症。 且血漿醛固酮濃度增加（如 >10 ng/dL）

余麗嬌 醫師

56

對於臨床醫生而言，至關重要的是要認識到血漿醛固酮濃度和腎素的 測量僅是一種疾病篩選工具，並且在大多數陽性結果之後，應進行確認性 醛固酮抑制試驗，在開始治療前驗證醛固酮的自主性產生 1。原發性高醛 固酮症不需進行確認測試的例外情況是高血壓且合併明顯的自發性低鉀血 症（ 如血漿醛固酮濃度 >20 ng/dL 和血漿腎素活性 <1.0 ng/mL/h） 的患 者 1。 腎素 - 醛固酮系統在調節血漿鈉和鉀的平衡， 血清鉀濃度對腎臟的 腎素分泌和腎上腺的醛固酮分泌具有相反和獨立的作用。高鉀血症會刺激 醛固酮分泌，而低鉀血症則會抑制醛固酮分泌 87。血鉀是慢性有力的醛固 酮分泌的調節劑，嚴重的低鉀血症可降低原發性高醛固酮症患者的醛固酮 分泌， 因此這可能與 ARR 篩查的偽陰性結果有關。 臨床實踐指引強調在 低鉀血症的情況下，腎素被抑制並且醛固酮濃度升高 (>20 ng/dL) 時對原 發性高醛固酮症的診斷有高特異性，在篩選前沒有強調血清鉀濃度完全正 常化。但在一個病例系列研究發現，有四位患者在低鉀血症時原發性高醛 固酮症檢測為陰性，只有在矯正低鉀血症到完全正常化才將原發性高醛固 酮症診斷出來 88。除非是已經校正低鉀血症後進行的檢測，否則在低鉀血 症的情況下即使 ARR 正常，也不應排除對原發性高醛固酮症的診斷 71。 四、所有疑似原發性高醛 醛固酮 酮症病患，都要做確認試驗來確認或排除原發性高醛 醛固酮 酮症？ 在臨床上至關重要的是要認識到血漿醛固酮濃度和腎素的測量僅是一種疾病篩選 工具，並且在大多數陽性結果之後，應進行確認醛固酮抑制試驗，以確認是否有原發 性高醛固酮症後再開始治療 1。然而在某些情況下，如：患有自發性低鉀血症患者的 血漿腎素活性 <1.0 ng/mL/h，且血漿醛固酮濃度 >20 ng/dL (550 pmol/L) 時，不需 要進行確認試驗，可直接診斷是原發性高醛固酮症 1。因此非所有病例檢測試驗陽性 的患者都需要進行原發性高醛固酮症的確認試驗 89，部分可直接被診斷是原發性高醛 固酮症，並進行區分原發性高醛固酮症屬於哪一種亞型。 五、有四種原發性高醛 醛固酮 酮症確診試驗，需有幾個陽性結果才可確診為 為原發性高醛 醛固酮 酮症 ? 鑑於 ARR 對原發性高醛固酮症的診斷特異性較低，可能出現偽陽性和偽陰性結 果，篩選試驗呈現的 ARR 可能難以確診原發性高醛固酮症。美國內分泌學會指引建 議必須進行確認試驗，才能明確確認或排除原發性高醛固酮症的診斷 1。如果沒有確 認試驗的驗證性檢查，將會有大量高 ARR 的高血壓患者接受不必要的亞型之鑑別檢 查 90。若確認試驗呈現陰性結果應視為排除原發性高醛固酮症，使患者能夠避免接受 不必要的亞型鑑別檢查，包含侵入性腎上腺靜脈取樣 (AVS) 或代價昂貴的替代方法， 如 NP-59 腎上腺皮質複合式單光子電腦斷層掃描 (SPECT/CT)。 美國內分泌學會指引推薦四種確認試驗，表九詳細列出每個試驗的協議、解釋、 優缺點。和篩選測試一樣，進行確認試驗時也需要標準化條件：應檢查和矯正低鉀血

57

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

症使血鉀恢復到正常數值， 也必須考慮干擾降壓藥物， 避免有偽陽性或偽陰性的結 果。 可採用一種或多種確認試驗來明確確認或排除原發性高醛固酮症的診斷 1，儘管 建議進行更多確認性檢查，但單項試驗的結果仍然可靠 32。目前文獻沒有比較哪一種 確認試驗方法是診斷原發性高醛固酮症的「黃金標準」，迄今為止沒有足夠的證據推 薦哪一種確認試驗。 過去有研究試圖比較兩種或多種確認試驗在診斷原發性高醛固 酮症中的診斷表現性， 然而這些研究有若干限制， 包括是回顧性研究、 採用不同的 臨界點、 任意選擇一種試驗作為參考標準等 1, 91, 92。 最近一項前瞻性研究以 Fludrocortisone 抑制試驗 (fludrocortisone suppression test, FST) 為參考，比較食鹽水輸 注試驗 (saline infusion test, SIT) 和 Captopril 挑戰試驗 (captopril challenge test, CCT) 的診斷表現性 93，共 236 位患者完成所有三個確認試驗，發現食鹽水輸注試驗 和 Captopril 挑戰試驗均可作為繁瑣的 Fludrocortisone 抑制試驗的有效替代方法 93, 94

。Stowasser 等人研究顯示臥式食鹽水輸注試驗和坐姿食鹽水輸注試驗有相似的特

異性（94% 對 94%）；和臥式食鹽水輸注試驗（食鹽水輸注試驗後血漿醛固酮濃度 臨界值 3.82 ng/dL） 相比， 坐姿食鹽水輸注試驗（ 食鹽水輸注試驗後血漿醛固酮濃 度臨界值 5.84 ng/dL） 的敏感性更高（87% 對 38%）95。 總體而言， 坐姿食鹽水輸 注試驗似乎比 Fludrocortisone 抑制試驗和口服鈉鹽負載試驗 (oral sodium loading test, SLT) 可靠且簡單。對於有潛在液體超負荷風險，如腎功能不全或心衰竭的患者， 由於 Captopril 挑戰試驗安全且易於執行，是較可行的選擇 93, 96。由於患者的特徵和 技術設施的差異，確認試驗的選擇與臨界值在各中心間存在很大差異，如：坐姿食鹽 水輸注試驗後血漿醛固酮濃度的臨界點從 5 ng/dL3 至 16 ng/dL33, 97。少有研究探討 一次或兩次以上的確認試驗檢查對原發性高醛固酮症的診斷準確性。研究發現與單一 陽性確認試驗的患者相比，如進行兩項確認試驗結果皆呈陽性的原發性高醛固酮症患 者有更典型的臨床表現和更高心血管事件發生率 23。 至於是否有其他可能的確認試驗方法， 台灣本土 (TAIPAI) 研究， 針對 135 位接 受 Captopril 挑戰試驗和 Losartan 抑制測試患者， 分析其診斷靈敏度和特異性， Captopril 挑戰試驗靈敏度為 66.2%， 特異性為 89.1%， 而 Losartan 抑制測試靈敏 度為 84.5%，特異性為 93.8%，顯示 Losartan 抑制測試準確度高於 Captopril 挑戰 試驗 99。

余麗嬌 醫師

58

表九、原發性高醛 醛固酮 酮症的確認試驗。 確認試驗

步驟

診斷臨界值 值

注意事項

Captopril 挑戰 試驗 (Captopril Challenge Test, CCT)

坐或站立一小時後開始 檢測。口服 25-50 mg captopril，檢測期間須 保持坐姿。在起始、口服 captopril 後一或二小時， 抽血同時檢測 PAC、PRA 和皮質醇濃度。

PAC 下降 ≤ 30%*，且 PRA 保持被抑制； 或 ARR >200 pg/mL per ng/mL/h †。

文獻報導有較多的偽 陰性或模棱兩可的結 果。

PAC <5 ng/dL → 可排除 原發性高醛固酮症。 PAC 5-10 ng/dL：模棱兩 可的結果，需要進行另一 項確認試驗。 PAC >10 ng/dL (140-280 pmol/L) →可診斷為原發 性高醛固酮症。

整個測試過程需監測 血壓和心率。 嚴重不受控制高血 壓、腎功能不全、心 律不整或嚴重低鉀血 症的患者，禁止進行 食鹽水輸注試驗。

食鹽水輸注試驗 禁食一夜，第二天上午躺 (Saline Infusion 臥一小時後開始試驗。試 Test, SIT) 驗全程採臥姿，以每小時 500 mL 流速輸注 0.9% 食鹽水四小時，共輸注兩 公升。在起始和四小時輸 注結束時抽血檢測 PAC、 PRA、皮質醇和血鉀濃度。 修改後的坐姿食鹽水輸注 試驗： 試驗前至少 30 分鐘以及在 輸液期間皆保持坐姿。

坐姿食鹽水輸注試驗： PAC >6 ng/dL (170 nmol/ L) →確認原發性高醛固酮 症。 結束後的皮質醇濃度比起 始時的低來排除 ACTH 的 混淆影響。

口服鈉鹽負載試 驗 (Oral Sodium Loading Test, SLT)

每天口服 6 克鹽連續三天， 尿醛固酮 >12 μ g/24h 且補充足量的鉀離子，收 (33 nmol/24h)‡ 或 >14 μ 集第三天早晨至第四天早 g/24h (39 nmol/24h) ¶。 晨 24 小時尿液檢測尿醛固 酮。 且 24 小時尿鈉需要 >200 mEq (4600 mg)。

嚴重不受控制高血 壓、腎功能不全、心 律不整或嚴重低鉀血 症患者，避免進行本 試驗。

Fludrocortisone 抑制試驗 (Fludrocortisone suppression test, FST)

每 6 小時給口服 0.1 毫克 fludrocortisone 連續四 天，同時給予緩釋 KCl 補 充劑以保持每天血鉀濃度 測量接近 4 mmol/L，緩 釋氯化鈉補充劑每天三次 30 mmol 合併高鈉鹽飲食 以保持尿鈉排泄率至少 3 mmol/kg 體重。 坐姿測量 第四天上午 7 點和上午 10 點皮質醇以及上午 10 點 PAC 和 PRA。

與食鹽水輸注試驗相 比，此為一種較溫和鈉 鹽介入性試驗，不太可 能引起醛固酮濃度非腎 素依賴性改變；可以控 制血鉀的潛在混雜作 用，並透過皮質醇來監 測 ACTH 的混淆影響。 由經驗豐富人員進行操 作是安全的。 有報導其試驗增加 QT 間期離散度和左心室功 能惡化。

第四天上午 10 點坐姿 PAC >6 ng/dL (170 pmol/ L)、PRA <1 ng/mL/h、皮 質醇濃度 小於上午 7 點數值（排除 ACTH 混淆影響）。

參 考 資 料： 美 國 內 分 泌 學 會 2016 年 指 引。 ( 資 料 來 源 : Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889.) * 美國內分泌學會 2016 版指引；† 日本內分泌學會建議指南 98；‡ 梅約診所；¶ 克利夫蘭診所； PAC，血漿醛固酮濃度；PRA，血漿腎素活性。

59

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

六、 在診斷原發性高醛 醛 固酮 酮 症時， 是否一定要查 查 驗有無同時合併 併 自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion)? 研究發現原發性高醛固酮症患者罹患胰島素抗性 (insulin resistance)、代謝症候 群 (metabolic syndrome)100-102、 抑鬱症 (depression)103 和骨質疏鬆性骨折 (osteoporotic fracture)104 的風險增加。這些合併症與糖皮質素而非鹽皮質素的作用相關， 強烈暗示原發性高醛固酮症患者有自主性皮質醇分泌或過量糖皮質素的共分泌是有關 聯的。最近研究發現醛固酮和皮質醇共分泌可能較以前所認為的更常見。儘管缺乏關 於此主題的大規模研究，原發性高醛固酮症患者同時有醛固酮和皮質醇過量分泌的盛 行率估計為 5-21%105,106， 當手術移除一個原被診斷醛固酮產生腺瘤， 而未診斷或發 現合併有皮質醇共分泌時，可能會導致術後皮質醇缺乏而導致生命危險。在術前確定 患者有醛固酮產生腺瘤合併自主性皮質醇分泌， 對手術期間及術後的管理具有重要 臨床意義（如在手術期間需給予壓力劑量的糖皮質素，以及術後給予類固醇和遞減計 劃）107。目前關於這種情況的臨床意義了解甚少，少有文獻報導關於切除醛固酮產生 腺瘤術後發生腎上腺危象 (adrenal crisis)108。 診斷原發性高醛固酮症時，確認是否有自主性皮質醇分泌是必要的，不僅可預防 術後腎上腺皮質機能不足、改善因皮質醇過多導致的代謝異常，並降低其他手術併發 症的風險，如傷口感染。另一個重要因素是在皮質醇共分泌的狀況下，在腎上腺靜脈 取樣 (AVS) 時可能影響檢測結果誤導診斷 105。這是因為單側醛固酮和皮質醇共分泌腺 瘤，可能會抑制對側皮質醇分泌，誤以為對側腎上腺靜脈取樣失敗，也可能因皮質醇 共分泌影響腎上腺靜脈取樣結果判讀，導致腎上腺靜脈取樣判斷更加困難 106,108。 一項類固醇代謝體 (metabolome) 研究發現：(1) 與對照組和亞臨床庫欣氏症患 者相比，原發性高醛固酮症 (APA 和 IHA) 患者的皮質醇和總糖皮質素代謝產物排出顯 著增加；(2) 代謝疾病風險的指標與糖皮質素相關，但與鹽皮質素的排出量無關；以 及 (3) 醛固酮產生腺瘤 (APA) 患者在接受單側腎上腺切除術後可解決鹽皮質素和糖皮 質素過多的問題。這些發現顯示原發性高醛固酮症患者有一定程度的皮質醇共分泌， 且與代謝疾病風險有關， 同時表示原發性高醛固酮症患者接受鹽皮質素受器拮抗劑 (MRA) 治療， 可能無法矯正和糖皮質素相關的代謝性風險 108。 但應謹慎解釋這些數 據，因為該研究沒有直接查驗醛固酮產生腺瘤患者的血液或尿液中是否有皮質醇的共 分泌，僅檢查且發現原發性高醛固酮症 (APA 和 IHA) 患者的糖皮質素代謝體增加，這 些患者的下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸 (hypothalamus-pituitary-adrenal axis) 並未受到 抑制，且接受手術治療的醛固酮產生腺瘤患者，沒有發現腎上腺危象或類固醇戒斷的 現象。 臨床醫生應何時檢查醛固酮產生腺瘤患者是否合併自主性皮質醇分泌 ? 腎上腺腺 瘤合併皮質醇分泌通常與腫瘤大小有關， 與醛固酮產生腺瘤不同， 皮質醇分泌需要 有“大工廠＂，合併皮質醇分泌腺瘤的直徑通常大於 2 公分 107。因此對原發性高醛 固酮症患者的腺瘤直徑 ≥1.5 公分查驗自主性皮質醇分泌的可能性是合理的 47,109，檢

余麗嬌 醫師

60

測方式主要透過執行隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1-mg overnight dexamethasone depression test) 查驗 110。如果在原發性高醛固酮症患者中發現自主性 皮質醇分泌，且單個腺瘤直徑大於 1.5 公分，加上對側腎上腺在電腦斷層攝影上顯示 正常，此時認為無需進行腎上腺靜脈取樣，可以直接手術治療 47。 七、 當用腎上腺靜脈取樣 (AVS) 來判斷原發性高醛 醛 固酮 酮 症的亞型時， 如果原發性高醛 醛固 酮症合併 併自主性皮質醇分泌，是否可能會因同時合併 併皮質醇分泌過多而影響到結果判 讀？ 一旦確定原發性高醛固酮症診斷，所有確診患者必須進行亞型分類 1，區分單側 醛固酮產生腺瘤或雙側腎上腺增生 111，由於兩者的治療選擇不同，因此亞型分類很 重要。亞型分類也有助於引導患者做出治療決定。初步亞型分類的推薦方法是腎上腺 電腦斷層攝影 (computed tomography)，電腦斷層攝影對排除可能是腎上腺皮質癌 的大塊腫瘤以及協助手術治療的決策至關重要。當原發性高醛固酮症患者希望透過手 術來治療時，應進行腎上腺靜脈取樣來判斷原發性高醛固酮症的亞型，以避免不必要 的腎上腺切除術。現今腎上腺靜脈採樣是被公認區分單側和雙側腎上腺疾病的黃金標 準測試 112。 另外，年齡小於 35 歲的自發性低鉀血症，合併明顯的醛固酮過多和腎上腺電腦 斷層攝影顯示單側腎上腺皮質腺瘤的患者，在進行單側腎上腺切除術前可不需要進行 腎上腺靜脈採樣 112，這些臨床表徵和放射學影像的發現足夠明顯可直接進行手術。 懷疑腎上腺惡性腫瘤或大直徑的腎上腺腫瘤 ( 如直徑 ≥4 公分 ) 的患者，也應直接手 術切除治療。若不願意或不適合接受腎上腺切除術的患者，可以不需要進行腎上腺靜 脈採樣。 腎上腺靜脈採樣最重要功能是幫助醫師做出是否需要手術的決定，此檢查成功與 否取決於操作者，應由經驗豐富的放射科醫生進行。直接自雙側腎上腺靜脈取血液樣 本，測量醛固酮與皮質醇濃度，來區分單側和雙側腎上腺疾病以及確認哪一側腎上腺 醛固酮分泌過高， 可以單次注射或連續輸注射人工合成促腎上腺皮質素 (Cosyntropin) 刺激方式或不注射 Cosyntropin 刺激方式下進行。 在無 Cosyntropin 刺激狀況 下，雙側腎上腺靜脈皮質醇濃度比周邊靜脈皮質醇濃度高超過兩倍以上則表示腎上腺 靜脈取樣成功，接下來比較雙側腎上腺靜脈中醛固酮除以皮質醇濃度比值 (aldosterone-to-cortisol ratio, ACR)，這個結果將會提供臨床治療決策的參考依據。 腎上腺靜脈採樣結果的判讀標準如下 ( 表十 )： 選擇性指數 (selectivity index, SI) 為腎上腺靜脈與周邊靜脈血液皮質醇濃度的比值，用於判斷雙側腎上腺靜脈取樣 成功與否。 在無法取得 cosyntropin 的狀況下， 可使用無 Cosyntropin 刺激腎上腺 靜脈採樣檢查，當腎上腺靜脈皮質醇濃度比周邊血液皮質醇濃度 (SI) 高兩倍以上，視 為此次腎上腺靜脈取樣成功。接著利用側邊化指數 (lateralization index, LI) 判斷哪 一側腎上腺醛固酮分泌過高，該指數的計算為雙側腎上腺靜脈中較高醛固酮對皮質醇 濃度比值 (ACR)( 主要側、dominant side) 除以對側 (contralateral side) 腎上腺靜脈 的 ACR。 無 Cosyntropin 刺激方式下， 若 LI 大於 2， 表示原發性高醛固酮症有側邊

61

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

化 (lateralization)、為單側腎上腺疾病，由主要側腎上腺醛固酮分泌過高；反之，則 視為無側邊化 (non-lateralization)。有時可將對側腎上腺醛固酮抑制 ( 相當於非主要 側腎上腺靜脈 ACR 低於周邊靜脈 ACR) 作為評估側邊化的附加標準。有達到側邊化標 準的原發性高醛固酮症，則建議可以以手術切除方式來治療。 表十、腎上腺靜脈採樣標準的定義和判讀 48。 腎上腺靜脈取樣指數 (AVS Index)

定義和判讀

選擇性指數 Selectivity Index (SI)

(Cortisol)AV/(Cortisol)PV 表示腎上腺靜脈取樣成功，腎上腺靜脈取樣管路位置正確。

側邊化指數 Lateralization Index (LI)

(ACR)Ipsilateral AV/(ACR)Contralateral AV 測量醛固酮產生的側邊化。

對側比率 Contralateral Ratio (CLR)

(ACR)Contralateral AV/(ACR)PV 抑制非主要側的腎上腺產生醛固酮，對側抑制、CLR ≤ 1。

AV (adrenal vein) 腎上腺靜脈；PV (peripheral vein) 周邊靜脈（通常是下腔靜脈）； ACR (aldosterone-to-cortisol ratio) 醛固酮與皮質醇濃度比值；Ipsilateral AV 指醛固酮分泌過多的同側腎上腺靜脈；Contralateral AV 指對側腎上腺靜脈（非主要側）。 ( 資料來源 : Williams TA, Reincke M. Management of Endocrine Disease: Diagnosis and Management of Primary Aldosteronism: the Endocrine Society Guideline 2016 revisited. Eur J Endocrinol 2018;179:R19.)

原發性高醛固酮症患者合併自主性皮質醇分泌情況並不罕見，當利用腎上腺靜脈 取樣來區分原發性高醛固酮症的亞型時，可能會因同時有皮質醇分泌過多影響到腎上 腺靜脈取樣結果的判讀，導致腎上腺靜脈取樣的判讀可能會更加困難 106,108。在進行 腎上腺靜脈取樣前應評估是否合併自主性皮質醇分泌 113，當觀察到此種情況建議採 取 cosyntropin 刺激的腎上腺靜脈取樣檢測方法， 和 / 或應使用變腎上腺素 (metanephrines) 代替皮質醇濃度來校正醛固酮，以計算側邊化指數 114。

余麗嬌 醫師

62

下列族群建議進行原發性高醛固酮症篩選檢查： • 頑固型高血壓 • 高血壓合併自發性或利尿劑引起的低鉀血症 • 高血壓合併腎上腺腫瘤(adrenal incidentaloma) • 高血壓合併阻塞性睡眠呼吸中止症(obstructive sleep apnea) • 高血壓合併家族成員有早發性高血壓或腦中風（年齡<40歲） • 一等親家族成員患有原發性高醛固酮症 • 高血壓合併自發性心房纖震 • 任何次發性高血壓

如果有 醛固酮 >20 ng/dL + 鉀離子 <3..5 mmol/L + 腎素被抑制

免做確認試驗

○

ARR 篩選檢查

排除原發性高醛固酮症

+ ○ ○

確認試驗

排除原發性高醛固酮症

腎上腺電腦斷層攝影

不願意或不能手術者

願意手術治療者

不能做 AVS AVS 結果不能判讀 NP-59

雙側

單側

MRA 藥物治療

如果有 年齡<35歲 + 醛固酮 >30 ng/dL + CT 單側>1公分腫瘤

AVS

雙側

單側

手術治療

圖一、原發性醛固酮症的篩選、確認、亞型之鑑別診斷與治療流程。

圖一、台灣醛 醛固酮 酮學會原發性醛 醛固酮 酮症的篩選、確認、亞型之鑑別診斷與治療流程。 八、尿液醛 醛固酮 酮和鈉 鈉在診斷原發性高醛 醛固酮 酮症有無角色？ㅤ 血漿醛固酮對腎素比值 (ARR) 常被用作篩檢檢查，但使用血漿醛固酮對腎素比值 時必須小心，因為它很大程度上受血漿腎素值影響。原發性高醛固酮症患者與低腎素 原發性高血壓患者的 ARR 結果可能會有相當大的重疊，而影響篩選檢查的判斷。低 腎素高血壓患者儘管血漿醛固酮濃度正常，但因為腎素較低，而導致血漿醛固酮對腎

63

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

素比值較高 115。生理上醛固酮分泌是以脈動的晝夜節律變化方式進行，而不是單一 穩定的分泌方式 116，測量 24 小時尿液樣本中的醛固酮，具有不受血漿中晝夜節律變 化影響的優勢 115,117，也可以有效地減少晝夜醛固酮變異的干擾效應。因此，24 小時 尿醛固酮 (UAld-24h) 排出量也是診斷原發性高醛固酮症的另外一個方法。然而，它 的缺點是需要完整收集 24 小時尿液才能提高準確性 ( 可同時測量 24 小時尿液肌酸酐 來協助確認尿液收集是否完整，24 小時尿液肌酸酐值通常在 15-20 mg/kg 體重 )。 台灣本土 (TAIPAI) 研究指出，可用 24 小時尿液醛固酮排出量超過 20.3 µg 作為原發 性高醛固酮症的診斷臨界值， 其敏感性為 41.8%、 特異性為 90.6%。 另外， 使用隨 機尿醛固酮對肌酸酐比值 (urinary aldosterone-to-creatinine ratio, UACR) >3.0 ng/ mg 作為原發性高醛固酮症的診斷臨界值時，具有 44.7% 的敏感性與 90.6% 的特異 性 118。

專有名詞中英文對照表 英文

中文

英文縮寫

Adrenal crisis

腎上腺危象

Adrenal incidentaloma

腎上腺偶見瘤

Adrenal venous sampling

腎上腺靜脈取樣

Adrenalectomy

腎上腺切除術

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

Aldosterone

醛固酮

Aldosterone-producing adenoma

醛固酮產生腺瘤

APA

Aldosterone-to-cortisol ratio

醛固酮對皮質醇比值

ACR

Aldosterone-to-renin ratio

醛固酮對腎素比值

ARR

Angiotensin receptor blocker

血管緊縮素受器阻斷劑

ARB

Angiotensin-converting enzyme inhibitor

血管緊縮素轉化酶抑制劑

ACEi

Autonomous cortisol secretion

自主性皮質醇分泌

Bilateral adrenal hyperplasia

雙側腎上腺增生

BAH

Computed tomography

電腦斷層攝影

CT

Cortisol

皮質醇

Cosyntropin

人工合成促腎上腺皮質素

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

Depression

抑鬱症

Direct renin concentration

腎素直接濃度

DRC

Essential hypertension

本態性高血壓

EH

AVS

CS

余麗嬌 醫師

64

Familial hyperaldosteronism

家族性高醛固酮症

FH

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

Hypercortisolism

高皮質醇症

Hyperkalemia

高鉀血症

Hypokalemia

低鉀血症

Hypothalamus-pituitary-adrenal

下丘腦 - 垂體 - 腎上腺

HPA

Idiopathic hyperaldosteronism

特發性高醛固酮症

IHA

Liquid chromatography - tandem mass spectrometry

液相層析串聯式質譜法

LC-MS/ MS

Metanephrines

變腎上腺素

Mineralocorticoid

鹽皮質素

Mineralocorticoid receptor antagonist

鹽皮質素受器拮抗劑

MRA

Obstructive sleep apnea

阻塞性睡眠呼吸中止症

OSA

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

Plasma renin activity

血漿腎素活性

PRA

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

PA

Renin

腎素

Renin-angiotensin system

腎素 - 血管緊縮素系統

RAS

Single photon emission computed tomography Subclinical Cushing´s syndrome

複合式單光子電腦斷層掃描儀

SPECT/ CT

亞臨床庫欣氏症

參考文獻 1. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2016;101:1889-1916.

2. Olsen MH, Angell SY, Asma S, et al. A call to action and a lifecourse strategy to address the global burden of raised blood pressure on current and future generations: the Lancet Commission on hypertension. Lancet (London, England) 2016;388:2665-2712.

3. Monticone S, Burrello J, Tizzani D, et al. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. Journal of the American College of Cardiology 2017;69:1811-1820.

4. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2016;101:2826-2835.

5. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. The Journal of

65

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

clinical endocrinology and metabolism 2004;89:1045-1050.

6. Burrello J, Monticone S, Losano I, et al. Prevalence of Hypokalemia and Primary Aldosteronism in 5100 Patients Referred to a Tertiary Hypertension Unit. Hypertension 2020;75:1025-1033.

7. Jaffe G, Gray Z, Krishnan G, et al. Screening Rates for Primary Aldosteronism in Resistant Hypertension: A Cohort Study. Hypertension 2020;75:650-659.

8. Ruhle BC, White MG, Alsafran S, Kaplan EL, Angelos P, Grogan RH. Keeping primary aldosteronism in mind: Deficiencies in screening at-risk hypertensives. Surgery 2019;165:221-227.

9. Mulatero P, Monticone S, Burrello J, Veglio F, Williams TA, Funder J. Guidelines for primary aldosteronism: uptake by primary care physicians in Europe. Journal of hypertension 2016;34:2253-2257.

10. Monticone S, D´Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. The lancet Diabetes & endocrinology 2018;6:41-50.

11. Reincke M, Fischer E, Gerum S, et al. Observational study mortality in treated primary aldosteronism: the German Conn´s registry. Hypertension 2012;60:618-624.

12. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study.

The lancet Diabetes & endocrinology 2018;6:51-59.

13. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Renal Outcomes in Medically and Surgically Treated Primary Aldosteronism. Hypertension 2018;72:658-666.

14. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009;94:869-875.

15. Rossi GP. Primary Aldosteronism: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology 2019;74:2799-2811.

16. Sechi LA, Novello M, Lapenna R, et al. Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. Jama 2006;295:2638-2645.

17. Stowasser M, Gordon RD. Primary Aldosteronism: Changing Definitions and New Concepts of Physiology and Pathophysiology Both Inside and Outside the Kidney. Physiological reviews 2016;96:1327-1384.

18. Vaidya A, Mulatero P, Baudrand R, Adler GK. The Expanding Spectrum of Primary Aldosteronism: Implications for Diagnosis, Pathogenesis, and Treatment. Endocrine reviews 2018;39:1057-1088.

19. Wu VC, Chueh SJ, Chen L, et al. Risk of new-onset diabetes mellitus in primary aldoste-

余麗嬌 醫師

66

ronism: a population study over 5 years. Journal of hypertension 2017;35:1698-1708.

20. Wu VC, Wang SM, Chang CH, et al. Long term outcome of Aldosteronism after target treatments. Scientific reports 2016;6:32103.

21. Briet M, Schiffrin EL. Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system. Nature reviews Nephrology 2010;6:261-273.

22. Catena C, Colussi G, Nadalini E, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Archives of internal medicine 2008;168:80-85.

23. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, et al. Long-term cardio- and cerebrovascular events in patients with primary aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013;98:4826-4833.

24. Williams TA, Lenders JWM, Mulatero P, et al. Outcomes after adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism: an international consensus on outcome measures and analysis of remission rates in an international cohort. The lancet Diabetes & endocrinology 2017;5:689-699.

25. Xu Z, Yang J, Hu J, et al. Primary Aldosteronism in Patients in China With Recently Detected Hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2020;75:1913-1922.

26. Burrello J, Burrello A, Stowasser M, et al. The Primary Aldosteronism Surgical Outcome Score for the Prediction of Clinical Outcomes After Adrenalectomy for Unilateral Primary Aldosteronism. Annals of surgery 2020;272:1125-1132.

27. Rossi GP, Bernini G, Desideri G, et al. Renal damage in primary aldosteronism: results of the PAPY Study. Hypertension 2006;48:232-238.

28. Dworkin LD, Hostetter TH, Rennke HG, Brenner BM. Hemodynamic basis for glomerular injury in rats with desoxycorticosterone-salt hypertension. The Journal of clinical investigation 1984;73:1448-1461.

29. Sechi LA, Di Fabio A, Bazzocchi M, Uzzau A, Catena C. Intrarenal hemodynamics in primary aldosteronism before and after treatment. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009;94:1191-1197.

30. Brown JM, Siddiqui M, Calhoun DA, et al. The Unrecognized Prevalence of Primary Aldosteronism: A Cross-sectional Study. Annals of internal medicine 2020;173:10-20.

31. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Thakkar RB, Weissmann P. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension 2002;40:892-896.

32. Chang CC, Chen YY, Lai TS, et al. Taiwan mini-frontier of primary aldosteronism: Updating detection and diagnosis. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi 2020.

33. Wu VC, Hu YH, Er LK, et al. Case detection and diagnosis of primary aldosteronism - The

67

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

consensus of Taiwan Society of Aldosteronism. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi 2017;116:993-1005.

34. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018;71:e13-e115.

35. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. Journal of the American College of Cardiology 2005;45:1243-1248.

36. Tanabe A, Naruse M, Naruse K, et al. Left ventricular hypertrophy is more prominent in patients with primary aldosteronism than in patients with other types of secondary hypertension. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension 1997;20:85-90.

37. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension 1996;27:1039-1045.

38. Velema MS, de Nooijer AH, Burgers VWG, et al. Health-Related Quality of Life and Mental Health in Primary Aldosteronism: A Systematic Review. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2017;49:943-950.

39. Velema M, Dekkers T, Hermus A, et al. Quality of Life in Primary Aldosteronism: A Comparative Effectiveness Study of Adrenalectomy and Medical Treatment. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2018;103:16-24.

40. Loh KC, Koay ES, Khaw MC, Emmanuel SC, Young WF, Jr. Prevalence of primary aldosteronism among Asian hypertensive patients in Singapore. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2000;85:2854-2859.

41. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. Journal of the American College of Cardiology 2006;48:2293-2300.

42. Kono T, Ikeda F, Oseko F, Imura H, Tanimura H. Normotensive primary aldosteronism: report of a case. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1981;52:10091013.

43. Gordon RD. The importance of not overlooking curable hypertension: primary aldosteronism rarely screened for reflecting poor uptake of Endocrine Society Guidelines.

Journal of hypertension 2016;34:2143-2144.

44. Rossi E, Perazzoli F, Negro A, Magnani A. Diagnostic rate of primary aldosteronism in

余麗嬌 醫師

68

Emilia-Romagna, Northern Italy, during 16 years (2000-2015). Journal of hypertension 2017;35:1691-1697.

45. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor P, Ward G, Pimenta E, Stowasser M. Effect of atenolol on aldosterone/renin ratio calculated by both plasma Renin activity and direct Renin concentration in healthy male volunteers. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2010;95:3201-3206.

46. Seccia TM, Letizia C, Muiesan ML, et al. Atrial fibrillation as presenting sign of primary aldosteronism: results of the Prospective Appraisal on the Prevalence of Primary Aldosteronism in Hypertensive (PAPPHY) Study. Journal of hypertension 2020;38:332-339.

47. Melmed S AR, Goldfine AB, Koenig RJ, Rosen CJ. Endocrine Hypertension.: Philadelphia:Elsevier; 16, 2019.

48. Williams TA, Reincke M. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Diagnosis and management of primary aldosteronism: the Endocrine Society guideline 2016 revisited. European journal of endocrinology 2018;179:R19-r29.

49. Maiolino G, Calò LA, Rossi GP. The Time has Come for Systematic Screening for Primary Aldosteronism in All Hypertensives. Journal of the American College of Cardiology 2017;69:1821-1823.

50. Mulatero P, Monticone S, Deinum J, et al. Genetics, prevalence, screening and confirmation of primary aldosteronism: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of The European Society of Hypertension. Journal of hypertension 2020;38:1919-1928.

51. Monticone S, Buffolo F, Tetti M, Veglio F, Pasini B, Mulatero P. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: The expanding genetic horizon of primary aldosteronism. European journal of endocrinology 2018;178:R101-r111.

52. Mosso L, Carvajal C, González A, et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease.

Hypertension 2003;42:161-165.

53. Baudrand R, Guarda FJ, Fardella C, et al. Continuum of Renin-Independent Aldosteronism in Normotension. Hypertension 2017;69:950-956.

54. Brown JM, Robinson-Cohen C, Luque-Fernandez MA, et al. The Spectrum of Subclinical Primary Aldosteronism and Incident Hypertension: A Cohort Study. Annals of internal medicine 2017;167:630-641.

55. Kline GA, Darras P, Leung AA, So B, Chin A, Holmes DT. Surprisingly low aldosterone levels in peripheral veins following intravenous sedation during adrenal vein sampling: implications for the concept of nonsuppressibility in primary aldosteronism. Journal of hypertension 2019;37:596-602.

56. Siragy HM, Vieweg WV, Pincus S, Veldhuis JD. Increased disorderliness and amplified

69

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

basal and pulsatile aldosterone secretion in patients with primary aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1995;80:28-33.

57. Tanabe A, Naruse M, Takagi S, Tsuchiya K, Imaki T, Takano K. Variability in the renin/ aldosterone profile under random and standardized sampling conditions in primary aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2003;88:24892494.

58. Vieweg WV, Veldhuis JD, Carey RM. Temporal pattern of renin and aldosterone secretion in men: effects of sodium balance. The American journal of physiology 1992;262:F871877.

59. Rehan M, Raizman JE, Cavalier E, Don-Wauchope AC, Holmes DT. Laboratory challenges in primary aldosteronism screening and diagnosis. Clinical biochemistry 2015;48:377387.

60. O´Shea PM, Griffin TP, Browne GA, et al. Screening for primary aldosteronism using the newly developed IDS-iSYS® automated assay system. Practical laboratory medicine 2017;7:6-14.

61. Mattsson C, Young WF, Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies.

Nature clinical practice Nephrology 2006;2:198-208; quiz, 191 p following 230.

62. Stewart PM. Mineralocorticoid hypertension. Lancet (London, England) 1999;353:13411347.

63. Weinberger MH, Fineberg NS. The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major subtypes. Archives of internal medicine 1993;153:2125-2129.

64. Nishizaka MK, Pratt-Ubunama M, Zaman MA, Cofield S, Calhoun DA. Validity of plasma aldosterone-to-renin activity ratio in African American and white subjects with resistant hypertension. American journal of hypertension 2005;18:805-812.

65. Rye P, Chin A, Pasieka J, So B, Harvey A, Kline G. Unadjusted Plasma Renin Activity as a “First-Look＂ Test to Decide Upon Further Investigations for Primary Aldosteronism.

Journal of clinical hypertension (Greenwich, Conn) 2015;17:541-546.

66. Mulatero P, Rabbia F, Milan A, et al. Drug effects on aldosterone/plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension 2002;40:897-902.

67. Beeftink MM, van der Sande NG, Bots ML, et al. Safety of Temporary Discontinuation of Antihypertensive Medication in Patients With Difficult-to-Control Hypertension. Hypertension 2017;69:927-932.

68. Fischer E, Beuschlein F, Bidlingmaier M, Reincke M. Commentary on the Endocrine Society Practice Guidelines: Consequences of adjustment of antihypertensive medication in screening of primary aldosteronism. Reviews in endocrine & metabolic disorders 2011;12:43-48.

余麗嬌 醫師

70

69. Seifarth C, Trenkel S, Schobel H, Hahn EG, Hensen J. Influence of antihypertensive medication on aldosterone and renin concentration in the differential diagnosis of essential hypertension and primary aldosteronism. Clinical endocrinology 2002;57:457465.

70. Young WF, Jr. Diagnosis and treatment of primary aldosteronism: practical clinical perspectives. Journal of internal medicine 2019;285:126-148.

71. Stowasser M, Ahmed AH, Pimenta E, Taylor PJ, Gordon RD. Factors affecting the aldosterone/renin ratio. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2012;44:170-176.

72. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio.

American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2001;37:699-705.

73. McKenna TJ, Sequeira SJ, Heffernan A, Chambers J, Cunningham S. Diagnosis under random conditions of all disorders of the renin-angiotensin-aldosterone axis, including primary hyperaldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1991;73:952-957.

74. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clinical endocrinology 2007;66:607-618.

75. Griffin TP, Islam MN, Blake L, Bell M, Griffin MD, O´Shea PM. Effect of Sodium Glucose Co-Transporter-2 Inhibition on the Aldosterone/Renin Ratio in Type 2 Diabetes Mellitus.

Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2019;51:91-99.

76. Schork A, Saynisch J, Vosseler A, et al. Effect of SGLT2 inhibitors on body composition, fluid status and renin-angiotensin-aldosterone system in type 2 diabetes: a prospective study using bioimpedance spectroscopy. Cardiovascular diabetology 2019;18:46.

77. Scholl UI, Stölting G, Schewe J, et al. CLCN2 chloride channel mutations in familial hyperaldosteronism type II. Nature genetics 2018;50:349-354.

78. Vaidya A, Carey RM. Evolution of the Primary Aldosteronism Syndrome: Updating the Approach. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2020;105.

79. Rossi GP, Seccia TM, Pessina AC. A diagnostic algorithm--the holy grail of primary aldosteronism. Nature reviews Endocrinology 2011;7:697-699.

80. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, et al. Evaluation of primary aldosteronism. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity 2010;17:188-193.

81. Wolley MJ, Stowasser M. New Advances in the Diagnostic Workup of Primary Aldosteronism. Journal of the Endocrine Society 2017;1:149-161.

82. Guo Z, Poglitsch M, McWhinney BC, et al. Aldosterone LC-MS/MS Assay-Specific Thresh-

71

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

old Values in Screening and Confirmatory Testing for Primary Aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2018;103:3965-3973.

83. Newton-Cheh C, Guo CY, Gona P, et al. Clinical and genetic correlates of aldosterone-to-renin ratio and relations to blood pressure in a community sample. Hypertension 2007;49:846-856.

84. Rossi GP, Gioco F, Fassina A, Gomez-Sanchez CE. Normoaldosteronemic aldosterone-producing adenoma: immunochemical characterization and diagnostic implications. Journal of hypertension 2015;33:2546-2549.

85. Stowasser M, Gordon RD. Primary aldosteronism--careful investigation is essential and rewarding. Molecular and cellular endocrinology 2004;217:33-39.

86. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. The New England journal of medicine 2004;351:3341.

87. Kotchen TA. [Effects of potassium on renin and aldosterone]. Archives des maladies du coeur et des vaisseaux 1984;77 Spec No:87-91.

88. Morkos M, Cheng Y-C, Fogelfeld L. Hypokalemia may mask primary aldosteronism: a case series. AACE Clinical Case Reports 2018;4:e513-e517.

89. Nanba K, Tamanaha T, Nakao K, et al. Confirmatory testing in primary aldosteronism.

The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2012;97:1688-1694.

90. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, et al. Confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2010;42:406-410.

91. Maiolino G, Rossitto G, Bisogni V, et al. Quantitative Value of Aldosterone-Renin Ratio for Detection of Aldosterone-Producing Adenoma: The Aldosterone-Renin Ratio for Primary Aldosteronism (AQUARR) Study. Journal of the American Heart Association 2017;6.

92. Morera J, Reznik Y. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: The role of confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism. European journal of endocrinology 2019;180:R45-r58.

93. Song Y, Yang S, He W, et al. Confirmatory Tests for the Diagnosis of Primary Aldosteronism: A Prospective Diagnostic Accuracy Study. Hypertension 2018;71:118-124.

94. Meng X, Li Y, Wang X, Li J, Liu Y, Yu Y. Evaluation of the Saline Infusion Test and the Captopril Challenge Test in Chinese Patients With Primary Aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2018;103:853-860.

95. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D, et al. Comparison of Seated With Recumbent Saline Suppression Testing for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2018;103:4113-4124.

余麗嬌 醫師

72

96. Wu S, Yang J, Hu J, et al. Confirmatory tests for the diagnosis of primary aldosteronism: A systematic review and meta-analysis. Clinical endocrinology 2019;90:641-648.

97. Wu CH, Wu V, Yang YW, et al. Plasma Aldosterone After Seated Saline Infusion Test Outperforms Captopril Test at Predicting Clinical Outcomes After Adrenalectomy for Primary Aldosteronism. American journal of hypertension 2019;32:1066-1074.

98. Nishikawa T, Omura M, Satoh F, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism--the Japan Endocrine Society 2009. Endocrine journal 2011;58:711-721.

99. Wu VC, Chang HW, Liu KL, et al. Primary aldosteronism: diagnostic accuracy of the losartan and captopril tests. American journal of hypertension 2009;22:821-827.

100. Fallo F, Pilon C, Urbanet R. Primary aldosteronism and metabolic syndrome. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2012;44:208-214.

101. Fischer E, Adolf C, Pallauf A, et al. Aldosterone excess impairs first phase insulin secretion in primary aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013;98:2513-2520.

102. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn´s Registry. European journal of endocrinology 2015;173:665-675.

103. Apostolopoulou K, Künzel HE, Gerum S, et al. Gender differences in anxiety and depressive symptoms in patients with primary hyperaldosteronism: a cross-sectional study.

The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry 2014;15:26-35.

104. Wu VC, Chang CH, Wang CY, et al. Risk of Fracture in Primary Aldosteronism: A Population-Based Cohort Study. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 2017;32:743-752.

105. Goupil R, Wolley M, Ahmed AH, Gordon RD, Stowasser M. Does concomitant autonomous adrenal cortisol overproduction have the potential to confound the interpretation of adrenal venous sampling in primary aldosteronism? Clinical endocrinology 2015;83:456-461.

106. Hiraishi K, Yoshimoto T, Tsuchiya K, et al. Clinicopathological features of primary aldosteronism associated with subclinical Cushing ´s syndrome. Endocrine journal 2011;58:543-551.

107. Tang L, Li X, Wang B, et al. Clinical Characteristics of Aldosterone- and Cortisol-Coproducing Adrenal Adenoma in Primary Aldosteronism. International journal of endocrinology 2018;2018:4920841.

73

原發性高醛固酮症新知 - 篩選與診斷方法

108. Arlt W, Lang K, Sitch AJ, et al. Steroid metabolome analysis reveals prevalent glucocorticoid excess in primary aldosteronism. JCI insight 2017;2.

109. Yasuda S, Hikima Y, Kabeya Y, et al. Clinical characterization of patients with primary aldosteronism plus subclinical Cushing´s syndrome. BMC endocrine disorders 2020;20:9.

110. Dennedy MC, Annamalai AK, Prankerd-Smith O, et al. Low DHEAS: A Sensitive and Specific Test for the Detection of Subclinical Hypercortisolism in Adrenal Incidentalomas.

The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2017;102:786-792.

111. Hirohara D, Nomura K, Okamoto T, Ujihara M, Takano K. Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2001;86:4292-4298.

112. Romero DG, Yanes Cardozo LL. Clinical Practice Guideline for Management of Primary Aldosteronism: What is New in the 2016 Update? International journal of endocrinology and metabolic disorders 2016;2.

113. Monticone S, Viola A, Rossato D, et al. Adrenal vein sampling in primary aldosteronism: towards a standardised protocol. The lancet Diabetes & endocrinology 2015;3:296-303.

114. Dekkers T, Deinum J, Schultzekool LJ, et al. Plasma metanephrine for assessing the selectivity of adrenal venous sampling. Hypertension 2013;62:1152-1157.

115. Abdelhamid S, Blomer R, Hommel G, et al. Urinary tetrahydroaldosterone as a screening method for primary aldosteronism: a comparative study. American journal of hypertension 2003;16:522-530.

116. Charloux A, Gronfier C, Lonsdorfer-Wolf E, Piquard F, Brandenberger G. Aldosterone release during the sleep-wake cycle in humans. The American journal of physiology 1999;276:E43-49.

117. Schirpenbach C, Seiler L, Maser-Gluth C, et al. Confirmatory testing in normokalaemic primary aldosteronism: the value of the saline infusion test and urinary aldosterone metabolites. European journal of endocrinology 2006;154:865-873.

118. Wu CH, Yang YW, Hu YH, et al. Comparison of 24-h urinary aldosterone level and random urinary aldosterone-to-creatinine ratio in the diagnosis of primary aldosteronism.

PloS one 2013;8:e67417.

余麗嬌 醫師

74

原發性高 醛 固酮 酮 症治療 與 預 後 的 新 見 解 臺大醫院新竹分院內科部腎臟科 詹傑凱 撰稿 臺大醫院內科部腎臟科 吳允升 審稿 一、前言 原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism, PA) 是最常見的次發性高血壓 (secondary hypertension) 原因之一， 許多研究指出在高血壓族群中約有 5% 是原發性 高醛固酮症的患者 1-3，而在頑固性高血壓 (resistant hypertension) 族群中其盛行率 更高達 15-20%2。 一般對原發性高醛固酮症的臨床印象是高血壓 (hypertension) 與低鉀血症 (hypokalemia)，但過去的研究發現，原發性高醛固酮症的患者和本態性高血壓 (essential hypertension, EH) 的族群相比，有較高的心血管疾病和腎臟功能缺損的風險 4-7。 最近的研究也發現，原發性高醛固酮症的患者也會有高皮質醇症 (hypercortisolism) 的表現，雖然不像庫欣氏症 (Cushing´ s syndrome) 的患者有明顯外觀上的變化，但 亦可以解釋為何原發性高醛固酮症患者有較高代謝症候群 (metabolic syndrome) 的 比例以及容易骨折的風險 8-11。因此，如何篩檢和正確的診斷出原發性高醛固酮症患 者並給予適當的治療和追蹤是一項很重要的議題。 本章將根據目前的文獻及研究，整理出對於原發性高醛固酮症患者治療選擇和預 後追蹤的建議。 二、原發性高醛 醛固酮 酮症的治療 原發性高醛固酮症的治療包含手術治療和藥物治療，手術治療是接受單側腎上腺 切除術 (unilateral adrenalectomy)， 而藥物治療是服用鹽皮質素受器拮抗劑 (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)。過去的研究顯示，原發性高醛固酮症若 能以手術切除腫瘤或適當藥物治療，將來心血管疾病的罹病率和本態性高血壓患者類 似 12。雖然手術治療和藥物治療孰優孰劣仍未有定論，但近年研究發現，單側分泌原 發性高醛固酮症的患者，接受手術治療似乎有較好預後。 ( 一 )、原發性高醛固酮症腎上腺治療方式的選擇 1. 單側腎上腺切除術 單側分泌原發性高醛固酮症患者，在沒有手術禁忌症的情況下，一般建議 選擇單側腎上腺切除術。過去研究發現，單側分泌原發性高醛固酮症患者在接 受手術治療後可以有效的降低血壓且可以改善血中醛固酮 (aldosterone) 過高 的情形 13。一個多國多中心世代研究顯示，單側分泌原發性高醛固酮症患者在 接受手術治療後，有 37-47% 血壓可以恢復正常，同時可減少降壓藥物的使用， 94% 在術後可以改善低鉀血症和醛固酮分泌過多的情形。

75

原發性高醛固酮症治療與預後的新見解

2. 鹽皮質素受器拮抗劑 雙側分泌原發性高醛固酮症患者則建議使用鹽皮質素受器拮抗劑，另外單 側分泌原發性高醛固酮症患者若不適合或不願意接受手術治療，也建議選擇鹽 皮質素受器拮抗劑治療。 ( 二 )、藥物治療種類的選擇 1.Spironolactone 目前建議使用 spironolactone 作為原發性高醛固酮症患者的首選藥物， 初始劑量建議為每天 12.5-25 毫克，可以增加到每天 400 毫克以達到在不使用 鉀離子補充劑的情形下能維持正常血鉀 14。在療效方面，過去研究顯示，雙側 腎上腺增生 (bilateral adrenal hyperplasia, BAH) 患者使用 spironolactone 治 療 (50-400 mg/day)， 患 者 收 縮 壓 和 舒 張 壓 分 別 降 低 25% 和 22%15。 另 一項研究顯示在未發現腺瘤的原發性高醛固酮症患者， 使用低劑量 spironolactone 治療 (25-50 mg/day)，能達到收縮壓降低 15 mmHg，舒張壓降低 8 mmHg，大約一半患者只使用 spironolactone 單方治療就能理想的控制血壓 16, 17

。 Spironolactone 是第一代的醛固酮受器拮抗劑，但對醛固酮受器缺乏專

一性， 它同時也是雄性素 (androgen) 受器拮抗劑， 可能會引起男性女乳症 (gynecomastia) 和勃起障礙以及女性患者月經周期不規則等副作用 18-20。 過 去文獻指出， 接受 spironolactone 治療 6 個月， 若每天劑量小於 50 毫克， 男性女乳症發生率為 6.9%，若每天劑量大於 150 毫克，男性女乳症發生率為 52.2%20，由 spironolactone 引起的男性女乳症與劑量相關且是可逆的。 2.Eplerenone Eplerenone 是第二代醛固酮受器拮抗劑。 與 spironolactone 相比， 雖 然 eplerenone 降血壓效果較弱，但對於醛固酮受器拮抗劑是更具專一性的拮 抗劑 16, 21, 22，因此較不會出現男性女乳症和勃起障礙等副作用，適合用在無法 耐受 spironolactone 治療的原發性高醛固酮症患者。 建議起始劑量為 25 毫 克，每日兩次。 在台灣，eplerenone 使用適應症為心肌梗塞後之心衰竭，最近已通過治 療高血壓為新增的適應症。 3. 妊娠期原發性高醛固酮症的治療 由於 spironolactone 對雄性素受器的作用，可能在胚胎發育期間對雄性 的性別分化具有不良影響。在 FDA 報告中提到有關 spironolactone 對小鼠、 大鼠和兔子具致癌、致突變和致畸胎的相關研究，儘管其對人體的影響數據非 常有限，但不建議在懷孕期間使用 spironolactone 進行治療 (spironolactone 在 FDA 懷孕分期為 C)。 Eplerenone 不會作用在雄性素受器，且在動物模型中，沒有觀察到致畸 詹傑凱 醫師

76

胎影響。如果在懷孕時被診斷原發性高醛固酮症而需要使用鹽皮質素受器拮抗 劑治療，eplerenone 是相對安全的替代方案 (eplerenone 在 FDA 懷孕分期 為 B)。 腹腔鏡腎上腺切除術亦是懷孕中期的一種治療選擇 23，特別是在藥物治療 無法有效控制高血壓和低鉀血症時。 4. 鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blockers, CCBs) 目前認為離子通道的功能失調為醛固酮分泌過多的原因之一，在原發性高 醛固酮症患者其鈣離子通道因為基因突變的影響而處在易於打開的狀態，使得 鈣離子容易往細胞內移動進而促進醛固酮的生成與分泌。根據過去研究 ( 主要 針對 KCNJ5 和 CACNA1D 基因突變的患者 )24-26，使用鈣離子通道阻斷劑可以 有效抑制醛固酮的分泌，但未來仍需更多的研究來證實其在原發性高醛固酮症 中的治療效果與預後。 三、原發性高醛 醛固酮 酮症患者的預後 近年對於原發性高醛固酮症的研究越來越多，也讓我們對其越來越了解，特別是 治療後的追蹤、臨床預後的預測因子以及相關的併發症。 ( 一 )、術後的預後評估 過去對於腎上腺切除術後的預後評估並沒有明確的共識，為了建立定義， 多國的學者於 2017 年制定 Primary Aldosteronism Surgical Outcome (PASO) Consensus13，針對手術後的預後評估訂定明確的準則。 在 PASO Consensus 中預後的評估主要分為臨床預後 (clinical outcome) 和生化數值預後 (biochemical outcome)。 臨床預後主要根據術後 6-12 個月 的血壓及降壓藥物的種類；生化數值預後主要根據術後 6-12 個月的鉀離子數值 和血漿醛固酮對腎素比值 (aldosterone-to-renin ratio, ARR)，詳細請見下表。

77

生化數值 值預後

預後定義

臨床預後

Complete Success (Remission)

Normal blood pressure Correction of hypokalemia (if present without the aid of pre-surgery) and normalization of the antihypertensive medication aldosterone-to-renin ratio (ARR)

Partial Success The same blood pressure (Improvement) with less antihypertensive medication or A reduction in BP with either the same amount or less antihypertensive medication

Correction of hypokalemia (if present pre-surgery) and a raised ARR with one or both of the following: ≥ 50% decrease in baseline plasma aldosterone concentration; or abnormal but improved post-surgery confirmatory test result

Absent Success Unchanged or increased (Persistence) blood pressure levels with either the same amount or an increase in antihypertensive medication

Persistent hypokalemia (if present pre-surgery) or persistent raised aldosterone-to-renin ratio, or both, with failure to suppress aldosterone secretion with a post-surgery confirmatory test.

原發性高醛固酮症治療與預後的新見解

( 二 )、藥物治療的預後評估 過去對鹽皮質素受器拮抗劑的劑量調整主要根據血壓和血鉀濃度，最近一 些研究發現腎素 (renin) 可作為藥物治療患者預後的預測因子 27,28。接受鹽皮 質素受器拮抗劑治療的原發性高醛固酮症患者，若在藥物治療後血漿腎素活性 (plasma renin activity, PRA) <1 µg/L/h，和本態性高血壓的族群相比，會有 較高的心血管疾病及心律不整的風險和死亡率。但若藥物治療後血漿腎素活性 ≥1 µg/L/h，心血管疾病的風險和死亡率則和本態性高血壓的族群相當。根據 上述的結果，原發性高醛固酮症患者在接受鹽皮質素受器拮抗劑治療後，若血 漿腎素活性仍 <1 µg/L/h 且沒有相關禁忌症的情形下，可以考慮增加鹽皮質素 受器拮抗劑的劑量。 ( 三 )、手術預後有關的預測因子 雖然目前建議以腎上腺切除術治療單側分泌原發性高醛固酮症， 但仍有 患者在術後需要以藥物控制血壓。多中心的 PASO study13 發現術後雖然約有 94% 患者可以達到生化數值預後上的完全成功 (complete success)，但只有 約 37% 患者可以達到臨床預後上的完全成功，其中女性、年紀較輕及術前使 用較少降壓藥物種類的患者有較高的機會達到臨床預後上的完全成功。 台灣本土研究發現 29, 30，除上述的預測因子，原發性高醛固酮症患者術前 的動脈硬化程度越輕微、 身體質量指數 (body mass index, BMI) 越低、 腎功 能越好以及沒有高血壓家族病史的患者有較高的機會可以達到臨床預後上的完 全成功。近期研究也發現，原發性高醛固酮症患者術前的糖皮質素 (glucocorticoid) 分泌越少 31、 腎上腺靜脈取樣 (adrenal venous sampling, AVS) 的側 邊化指數 (lateralization index) >432 以及帶有 KCNJ5 基因突變 33 的患者在術 後有較佳的血壓控制表現。 ( 四 )、原發性高醛固酮症相關之併發症的監測與追蹤 已知醛固酮分泌過多對心血管和腎臟功能的影響 34,35，研究也發現白蛋白 尿 (albuminuria) 的嚴重度和之後腎功能的變化有關 35。因此原發性高醛固酮 症患者可以在診斷時安排心臟超音波和蛋白尿的檢查， 以評估心臟和腎臟功 能。 近年來研究也發現原發性高醛固酮症和骨折 (fracture)36、腦中風 (stroke)6 和敗血症 (sepsis)37 有相關性，在單側分泌原發性高醛固酮症患者中，手術治 療相較於藥物治療，可以更有效的降低上述併發症的風險。 此外，最近研究發現原發性高醛固酮症和骨質疏鬆症 (osteoporosis)38、 阻塞性睡眠呼吸中止症 (obstructive sleep apnea)39 和自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 有關，因此可幫原發性高醛固酮症的患者安排 骨密度、睡眠檢查和隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1 mg overnight dexamethasone suppression test)，特別是高風險族群。 詹傑凱 醫師

78

專有名詞中英文對照表 英文

中文

英文縮寫

Adrenal venous sampling

腎上腺靜脈取樣

AVS

Adrenalectomy

腎上腺切除術

Aldosterone

醛固酮

Aldosterone-to-renin ratio

醛固酮對腎素比值

Androgen

雄性素

Autonomous cortisol secretion

自主性皮質醇分泌

Bilateral adrenal hyperplasia

雙側腎上腺增生

BAH

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

Essential hypertension

本態性高血壓

EH

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

Gynecomastia

男性女乳症

Hypercortisolism

高皮質醇症

Hypokalemia

低鉀血症

Mineralocorticoid receptor antagonist

鹽皮質素受器拮抗劑

MRA

Obstructive sleep apnea

阻塞性睡眠呼吸中止症

OSA

Osteoporosis

骨質疏鬆症

Plasma renin activity

血漿腎素活性

PRA

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

PA

Renin

腎素

1 mg overnight dexamethasone suppression test

隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑 1-mg DST 制試驗

ARR

參考文獻 1. Hannemann A, Wallaschofski H. Prevalence of primary aldosteronism in patient´s cohorts and in population-based studies--a review of the current literature. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2012;44:157-162.

2. Douma S, Petidis K, Doumas M, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet (London, England) 2008;371:1921-1926.

3. Monticone S, Burrello J, Tizzani D, et al. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. Journal of the American College of Cardiology 2017;69:1811-1820.

4. Rossi GP, Sacchetto A, Pavan E, et al. Remodeling of the left ventricle in primary aldosteronism due to Conn´s adenoma. Circulation 1997;95:1471-1478.

79

原發性高醛固酮症治療與預後的新見解

5. Wu VC, Kuo CC, Wang SM, et al. Primary aldosteronism: changes in cystatin C-based kidney filtration, proteinuria, and renal duplex indices with treatment. J Hypertens 2011;29:1778-1786.

6. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, et al. Long-term cardio- and cerebrovascular events in patients with primary aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013;98:4826-4833.

7. Savard S, Amar L, Plouin PF, Steichen O. Cardiovascular complications associated with primary aldosteronism: a controlled cross-sectional study. Hypertension 2013;62:331336.

8. Wu VC, Chang CH, Wang CY, et al. Risk of Fracture in Primary Aldosteronism: A Population-Based Cohort Study. J Bone Miner Res 2017;32:743-752.

9. Wu VC, Chueh SJ, Chen L, et al. Risk of new-onset diabetes mellitus in primary aldosteronism: a population study over 5 years. Journal of hypertension 2017;35:1698-1708.

10. Arlt W, Lang K, Sitch AJ, et al. Steroid metabolome analysis reveals prevalent glucocorticoid excess in primary aldosteronism. JCI insight 2017;2.

11. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2010;95:1360-1364.

12. Catena C, Colussi G, Nadalini E, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Archives of internal medicine 2008;168:80-85.

13. Williams TA, Lenders JWM, Mulatero P, et al. Outcomes after adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism: an international consensus on outcome measures and analysis of remission rates in an international cohort. The lancet Diabetes & endocrinology 2017;5:689-699.

14. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clinical endocrinology 2007;66:607-618.

15. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2016;101:1889-1916.

16. Deinum J, Riksen NP, Lenders JW. Pharmacological treatment of aldosterone excess.

Pharmacol Ther 2015;154:120-133.

17. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br J Clin Pharmacol 1999;48:756-760.

18. Greenblatt DJ, Koch-Weser J. Gynecomastia and impotence: complications of spirono-

詹傑凱 醫師

80

lactone therapy. JAMA 1973;223:82.

19. Hood WG, Jr., Hill R, Jr., Pittman JA, Jr., Farmer TA, Jr. Studies on the metabolic effects of spironolactone in man. Ann N Y Acad Sci 1960;88:864-880.

20. Jeunemaitre X, Chatellier G, Kreft-Jais C, et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am J Cardiol 1987;60:820-825.

21. de Gasparo M, Joss U, Ramjoue HP, et al. Three new epoxy-spirolactone derivatives: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987;240:650-656.

22. Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 2002;15:709-716.

23. Riester A, Reincke M. Progress in primary aldosteronism: mineralocorticoid receptor antagonists and management of primary aldosteronism in pregnancy. European journal of endocrinology 2015;172:R23-30.

24. Scholl UI, Goh G, Stolting G, et al. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism. Nature genetics 2013;45:1050-1054.

25. Wang F, Ma X, Tong A, Zhang Y, Wen J, Li Y. The Effects of Different Calcium Channel Blockers on Aldosterone-Producing Adenoma Cells. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11.

26. Ikeda K, Isaka T, Fujioka K, Manome Y, Tojo K. Suppression of aldosterone synthesis and secretion by ca(2+) channel antagonists. International journal of endocrinology 2012;2012:519467.

27. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study.

The lancet Diabetes & endocrinology 2018;6:51-59.

28. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Incidence of Atrial Fibrillation and Mineralocorticoid Receptor Activity in Patients With Medically and Surgically Treated Primary Aldosteronism. JAMA Cardiol 2018;3:768-774.

29. Chan CK, Yang WS, Lin YH, et al. Arterial Stiffness Is Associated with Clinical Outcome and Cardiorenal Injury in Lateralized Primary Aldosteronism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2020;105.

30. Chan CK, Kim JH, Chueh E, et al. Aldosterone level after saline infusion test could predict clinical outcome in primary aldosteronism after adrenalectomy. Surgery 2019;166:362-368.

31. Peng KY, Liao HW, Chan CK, et al. Presence of Subclinical Hypercortisolism in Clinical Aldosterone-Producing Adenomas Predicts Lower Clinical Success. Hypertension (Dallas, Tex : 1979) 2020;76:1537-1544.

81

原發性高醛固酮症治療與預後的新見解

32. Huang CW, Lee BC, Liu KL, et al. Preoperative non-stimulated adrenal venous sampling index for predicting outcomes of adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism.

Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi 2020.

33. Vilela LAP, Rassi-Cruz M, Guimaraes AG, et al. KCNJ5 Somatic Mutation Is a Predictor of Hypertension Remission After Adrenalectomy for Unilateral Primary Aldosteronism.

The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2019;104:4695-4702.

34. Rossi GP, Cesari M, Cuspidi C, et al. Long-term control of arterial hypertension and regression of left ventricular hypertrophy with treatment of primary aldosteronism. Hypertension (Dallas, Tex : 1979) 2013;62:62-69.

35. Iwakura Y, Morimoto R, Kudo M, et al. Predictors of decreasing glomerular filtration rate and prevalence of chronic kidney disease after treatment of primary aldosteronism: renal outcome of 213 cases. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2014;99:1593-1598.

36. Salcuni AS, Palmieri S, Carnevale V, et al. Bone involvement in aldosteronism. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 2012;27:2217-2222.

37. Pivonello R, Isidori AM, De Martino MC, Newell-Price J, Biller BM, Colao A. Complications of Cushing´s syndrome: state of the art. The lancet Diabetes & endocrinology 2016;4:611-629.

38. Petramala L, Zinnamosca L, Settevendemmie A, et al. Bone and mineral metabolism in patients with primary aldosteronism. International journal of endocrinology 2014;2014:836529.

39. Prejbisz A, Kolodziejczyk-Kruk S, Lenders JWM, Januszewicz A. Primary Aldosteronism and Obstructive Sleep Apnea: Is This A Bidirectional Relationship? Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2017;49:969-976.

詹傑凱 醫師

82

自 體免疫腎上腺機 能 不 足 的 新 見 解 臺大醫院內科部代謝內分泌科 吳婉禎 撰稿 臺大醫院 / 台東基督教 教醫院內科部代謝內分泌科 曾芬郁 審稿 一、原發性腎上腺機能不足 (Primary adrenal insufficiency, PAI) ( 一 )、簡介 腎上腺機能不足 (adrenal insufficiency) 是指腎上腺糖皮質素 (glucocorticoids) 生產或作用不足所引起的疾病。原發性腎上腺機能不足是指源於腎上 腺皮質本身固有疾病所引起的，除了糖皮質素生產或作用不足，通常合併有鹽 皮質素 (mineralocorticoids) 和雄性素 (androgens) 生產或作用不足。 此疾 病的主要臨床症狀是由托馬斯 · 艾迪生 (Thomas Addison) 在 1855 年首次描 述，包括虛弱、疲勞、厭食、腹痛、體重減輕、姿勢性低血壓和渴望鹽份等。 而皮膚和粘膜表面的色素過度沉著 (hyperpigmentation) 是原發性腎上腺機 能不足特徵， 因此也稱為艾迪生氏病 (Addison´s disease, AD)1, 2。 不管腎上 腺機能不足的成因是什麼， 直到 1949 年皮質酮 (cortisone) 首次被合成並用 於糖皮質素的替代治療前，腎上腺機能不足是致命性的疾病，因此及時的診斷 和處置至關重要 1, 3。 ( 二 )、流行病學與致病原因 在歐洲， 慢性原發性腎上腺機能不足的盛行率從 1960 年代的每百萬人 40-70 例 4 上升到 20 世紀末的每百萬人 93-144 例 5, 6， 目前估計每年每百萬 人口中有 4.4-6.0 個新病例 5,7。女性比男性常見，可以出現在任何年齡，30 至 50 歲最常見 6。 結核病 (tuberculosis) 是 20 世紀上半葉最常見原發性腎上腺機能不足的 病因 8， 近來自體免疫腎上腺機能不足 (autoimmune adrenal insufficiency) 已成為最常見的病因 7。過去幾十年間，原發性腎上腺機能不足的頻率增加以 及結核病盛行率的下降，顯示自體免疫腎上腺機能不足的比例正在上升 9。在 1969 年至 2009 年間對 615 位原發性腎上腺機能不足患者的研究中，82% 被 診斷為自體免疫疾病，9% 與結核病有關，8% 為其他原因 ( 如： 感染性、 遺 傳性、原發性或次發性惡性腫瘤、因藥物或手術導致等 )10。 在已開發國家， 原發性腎上腺機能不足最常見是由自體免疫腎上腺炎 (adrenalitis) 引起的， 它可以是單一疾病 (40-50%) 或是自體免疫多內分泌 病 變 症 候 群 (autoimmune polyendocrinopathy syndrome, APS) 的 一 部 分 (50-60%)10-14。其他原因包括：感染性腎上腺炎、藥物、遺傳性疾病等 1。 最近有報告指出原發性腎上腺機能不足與癌症免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 治療的脫靶效應 (off-target effect) 有關聯性 15。

83

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

兒童原發性腎上腺機能不足的病因和頻率與成人原發性腎上腺機能不足有 很大差異，遺傳形式較普遍。在 1981 年至 2001 年間所觀察 103 位原發性腎 上腺機能不足的兒童中，最常見的病因是先天性腎上腺增生 (congenital adrenal hyperplasia, CAH)(72%)，其他遺傳原因佔 10%，無法確定病因佔 5%， 自體免疫疾病僅佔 13%11。 ( 三 )、臨床表現 原發性腎上腺機能不足的臨床表現（表一）是所有腎上腺皮質荷爾蒙（醛 固酮 [aldosterone]、 皮質醇 [cortisol] 和雄性素 ） 缺乏的結果。 早期多數症 狀通常非特異性，可能會延遲疾病的診斷和治療 1。症狀包括：嚴重的疲勞和 虛弱、 體重減輕、 低血壓、 噁心、 嘔吐、 肌肉和關節疼痛。 低血糖症 (hypoglycemia) 可能是兒童腎上腺機能不足的表現。另一個慢性、非急性且具特異 性的表徵是色素過度沉著，主要表現在承受壓力的皮膚區域（肘部、指關節、 手掌摺痕、嘴唇、頰粘膜），由於血液循環中高濃度的促腎上腺皮質素 (ACTH) 刺激皮膚的黑色素皮質素 -1 受器 (melanocortin-1 receptor, MC1R) 引起 2, 16

。

表一、原發性腎上腺機能不足的臨床表現 1 病生理機制

盛行率 (%)

疲勞、精神不振、乏力

糖皮質素、雄性素缺乏

100

厭食、體重下降

糖皮質素缺乏

100

腹痛、噁心、嘔吐

糖皮質素、鹽皮質素缺乏

92

肌肉和關節疼痛

糖皮質素缺乏

6-13

頭暈

鹽皮質素、糖皮質素缺乏

12

渴望鹽分

鹽皮質素缺乏

16

皮膚乾癢（女性）

雄性素缺乏

性慾降低（女性）

雄性素缺乏

症狀 (Symptoms)

表徵 (Signs) 皮膚色素過度沉著

前腦啡 - 促黑細胞素 - 促皮質素 (POMC) 衍生胜肽過多

發燒

糖皮質素缺乏

低血壓、姿勢性低血壓、脫水

鹽皮質素、糖皮質素缺乏

腋毛、陰毛減少（女性）

雄性素缺乏

94

88-94

生化檢查 (Biochemical Tests) 血清肌酸酐 (creatinine) 上升

鹽皮質素缺乏 吳婉禎 醫師

84

低鈉血症 (hyponatremia)

鹽皮質素、糖皮質素缺乏

88

高鉀血症 (hyperkalemia)

鹽皮質素缺乏

64

貧血 (anemia)、 淋巴球細胞增多 (lymphocytosis)、 嗜酸性顆粒細胞增多 (eosinophilia)

糖皮質素缺乏

促甲狀腺素 (TSH) 上升

糖皮質素缺乏

高鈣血症 (hypercalcemia)

糖皮質素缺乏

低血糖症 (hypoglycemia)

糖皮質素缺乏

6

( 資 料 來 源 : Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal Insufficiency. Lancet 2014; 383:2152.)

( 四 )、診斷 診斷腎上腺機能不足的三個主要步驟：確認皮質醇分泌不適當地過低、區 別腎上腺機能不足是原發性或是中樞性、尋找潛在的致病病因 16。 1. 確認皮質醇分泌不適當地過低 腎上腺機能不足診斷仰賴皮質醇分泌過低的生化證據（表二）。目前所有 刺激試驗皆是測量皮質醇的總濃度，在大多數情況下，皮質醇的總濃度與具有 生物活性的游離皮質醇 (free cortisol) 濃度有密切相關性 17。但少數情況例外， 如：接受口服雌激素 (estrogen) 或妊娠女性體內有高濃度的皮質醇結合球蛋 白 (cortisol-binding globulin, CBG) 會導致偽陰性 18；反之，肝硬化患者的皮 質醇結合球蛋白濃度低可能導致偽陽性 19。測量血清游離皮質醇濃度可以提供 更多訊息，但此測量方法不易取得。唾液皮質醇濃度可能是一個有用的替代方 法 20。 健康族群清晨血清皮質醇濃度最高，約 10-20 μ g/dL。當清晨採集的血清 皮質醇濃度低（低於 3 或 5 μ g/dL），則強烈表示腎上腺機能不足 21, 22。反之 當早晨血清皮質醇濃度超過 15 μ g/dL，可以預測這些人的血清皮質醇對胰島 素誘導低血糖試驗 (insulin induced hypoglycemia) 或是短期促皮質素測試 (short corticotropin test) 反應正常。同時測量血清皮質醇和促腎上腺皮質素 濃度可診斷大多數原發性腎上腺機能不足的病例 23, 24。同樣地，當上午 8 點唾 液皮質醇濃度超過 5.8 μ g/L 可以排除腎上腺機能不足，而低於 1.8 μ g/L 則表 示腎上腺機能不足。另外，測量尿液游離皮質醇 (urinary free cortisol, UFC) 濃度對診斷腎上腺機能不足沒有幫助 1。 腎上腺機能不足可透過標準劑量的促腎上腺皮質素刺激試驗來診斷，這是 一個安全、可靠且準確的試驗。給予藥理劑量 (250 μ g) 的合成促腎上腺皮質 素 1-24（它具有天然 39 個氨基酸的促腎上腺皮質素的全部生物學潛能）來刺

85

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

激腎上腺， 測量基礎、 給藥後 30 分鐘和 60 分鐘的血清皮質醇濃度。 皮質醇 的高峰濃度大於 18 μ g/dL 定義為正常 1, 16。 2. 區別腎上腺機能不足是原發性或是中樞性 基礎血漿的促腎上腺皮質素濃度通常可區分原發性和中樞性。 原發性腎 上腺機能不足患者血漿促腎上腺皮質素的濃度很高， 同時有高血漿腎素活性 (plasma renin activity, PRA)、低醛固酮濃度，低鈉血症和高鉀血症 24。 表二、原發性腎上腺機能不足的診斷 1 檢查

參考範圍

解讀

上午 8 點血清皮質醇 (cortisol)

5 – 20 μ g/dL

上午 8 點血漿促腎上腺皮質 20 – 52 pg/mL 素 (ACTH)

<5 μ g/dL 定義為腎上腺機能不足 <10 μ g/dL 無法排除腎上腺機能不足 >18 μ g/dL 幾乎可排除腎上腺機能不足 >95 pg/mL 可判定為原發性（多數原發 性腎上腺機能不足常 >190 pg/mL）

標準劑量的合成促腎上腺皮 高峰皮質醇濃度 質素刺激試驗 >18 μ g/dL

高峰皮質醇濃度 <18 μ g/dL 定義為腎 上腺機能不足

( 資 料 來 源 : Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal Insufficiency. Lancet 2014; 383:2152.)

3. 尋找潛在的致病病因 診斷自體免疫腎上腺機能不足是基於針對腎上腺皮質的自體抗體的存在、 影像上腎上腺沒有增大（正常或較小）、合併其他自體免疫疾病、以及排除其 他已知造成腎上腺機能不足的原因。最近發作的自體免疫腎上腺炎患者中，超 過 90% 有針對腎上腺皮質或 21- 羥化酶 (21-hydroxylase, 21-OH) 的自體抗 體存在。此外，某些患者中可能存在針對其他類固醇生成酶 ( 如：膽固醇側鏈 裂解酶 [cholesterol side-chain cleavage enzyme]、17 α - 羥化酶 [17 α -hydroxylase]) 以及針對類固醇生成 (steroidogenesis) 細胞的自體抗體，這些抗 體還可以作為早發性卵巢衰竭 (premature ovarian failure, POF) 的預測指標 10, 12, 16, 25

。

罹患原發性腎上腺機能不足但又沒有自體抗體的男性，應測量血漿極長鏈 脂肪酸 (very-long-chain fatty acids, VLCFA) 的濃度（ 鍊長 ≥24 個碳原子； C26、C26/C22 和 C24/C22 的比率 ）， 來排除 X 染色體連鎖腎上腺腦白質失 養症 (adrenoleukodystrophy)26。 對於診斷原發性腎上腺機能不足但沒有相關自體免疫疾病以及沒有自體抗 體的患者應進行腎上腺電腦斷層攝影 (CT) 檢查。在發展中國家和移民人群中， 結核性腎上腺炎應列為鑑別診斷之一，在此疾病的早期，電腦斷層攝影可見腎 上腺增生 (hyperplasia)，晚期則可見腎上腺鈣化斑塊。一些造成原發性腎上 吳婉禎 醫師

86

腺機能不足的罕見病因可經由腎上腺電腦斷層攝影檢查，包括雙側腎上腺淋巴 瘤 (lymphoma)、 腎上腺轉移或腎上腺浸潤（ 類肉瘤病 [sarcoidosis]， 類澱 粉沉積症 [amyloidosis]，血鐵沉著症 [hemochromatosis]）等 10, 12, 16。 二、自體免疫腎上腺機能不足 (Autoimmune adrenal insufficiency) ( 一 )、簡介 儘管結核病是早期引起原發性腎上腺機能不足的主要原因 8，自體免疫已 成為現今大多數國家原發性腎上腺機能不足的主要原因 7, 27。自體免疫腎上腺 機能不足的特徵是通過細胞介導的免疫機制破壞腎上腺皮質 1，其中腎上腺皮 質的類固醇合成酵素 21- 羥化酶是主要的自體抗原，因此抗 21- 羥化酶自體抗 體的測定被列為確定病因的常規檢測 28, 29，原發性腎上腺機能不足患者中檢測 到腎上腺細胞抗體和抗 21- 羥化酶自體抗體的存在幾乎可診斷為自體免疫腎上 腺機能不足 30, 31。 在挪威患者的調查中，此類自體抗體呈陽性的比例為 86%7，其他族群也 有類似的報告 27, 32, 33。腎上腺皮質的自體抗體通常在發病前就可檢測到 34，在 診斷時高達 95% 患者可檢測到此類自體抗體 35， 而低於 0.5% 的普通人群帶 有抗 21- 羥化酶自體抗體 36，因此這些生物標記對自體免疫腎上腺機能不足具 有高度特異性 37。在一項前瞻性研究中，抗體陽性的個體發病的累積風險估計 約為 30%34。此外，在罹患自體免疫腎上腺機能不足以及原發性卵巢功能衰竭 的患者中， 發現其他自體抗原， 包括 17 α - 羥化酶和膽固醇側鏈裂解酶 29, 3840

。21- 羥化酶僅存在腎上腺皮質細胞，而 17 α - 羥化酶和膽固醇側鏈裂解酶

存在於所有類固醇生成細胞（腎上腺皮質和性腺）。21- 羥化酶抗原和膽固醇 側鏈裂解酶抗原存在於腎上腺皮質所有三層的細胞中， 而 17 α - 羥化酶抗原 不存在於腎上腺皮質的球狀層 (zona glomerulosa, ZG) 細胞中 39。 儘管自體免疫腎上腺機能不足可以單獨發生，但超過一半的患者合併有其 他自體免疫疾病， 其中自體免疫甲狀腺疾病 (autoimmune thyroid disease, AITD) 最常見，其次是第一型糖尿病 (diabetes mellitus, DM)、慢性萎縮性胃 炎 (atrophic gastritis)、白斑 (vitiligo) 等 32, 33, 37。當同時有三種疾病 ( 自體免 疫腎上腺機能不足、自體免疫甲狀腺疾病、第一型糖尿病 ) 中的至少兩種通常 被稱為第二型自體免疫多內分泌病變症候群 (APS type 2)41，第二型自體免疫 多內分泌病變症候群比第一型普遍， 較常見於女性以及常發生在 30-40 歲 27, 42, 43

。另外，自體免疫腎上腺機能不足也是第一型自體免疫多內分泌病變症候

群 (APS type 1) 中主要疾病組成之一，又稱為 APECED 症候群 (Autoimmune PolyEndocrinopathy, Candidiasis, Ectodermal Dystrophy)， 是一種罕見的 體染色體隱性遺傳疾病， 由位於第 21 對染色體上的 AIRE 基因突變引起。 其 特徵是慢性粘膜皮膚念珠菌病 (mucocutaneous candidiasis)、 腎上腺機能

87

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

不足、副甲狀腺機能低下症 (hypoparathyroidism)、牙釉質發育不全 (hypoplasia of dental enamel) 和指甲營養不良 (nail dystrophy)，其他自體免疫疾 病如第一型糖尿病和惡性貧血 (pernicious anemia)，可能會在以後的生活中 發展。抗干擾素 - ω (interferon- ω , IFN- ω ) 和干擾素 - α (IFN- α ) 的抗體對 第一型自體免疫多內分泌病變症候群的診斷兼具敏感度和特異性，對 AIRE 基 因的突變分析可以診斷超過 95% 的病例 44, 45。第四型自體免疫多內分泌病變 症候群 (APS, type 4) 是一種罕見症候群，其特徵是自體免疫腎上腺機能不足 合併一種或多種次相關自體免疫疾病（如：性腺機能低下 [hypogonadism]、 萎縮性胃炎、 惡性貧血、 乳糜瀉 [celiac disease]、 重症肌無力 [myasthenia gravis]、 白斑、 脫髮症 (alopecia) 和垂體炎 [hypophysitis]）， 但不包括第 一型和第二型自體免疫多內分泌病變症候群的主要疾病特徵（慢性念珠菌病、 副甲狀腺機能低下症、自體免疫甲狀腺疾病和第一型糖尿病）43。 ( 二 )、遺傳易感性 (Genetic Susceptibility) 如同大多數其他器官特異性自體免疫疾病， 與自體免疫腎上腺機能不足 有最強遺傳關聯性位於某些第 II 類人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA class II) 的 等 位 基 因 (alleles) 中。 在 HLA DR3-DQ2 (DRB1*0301DQA1*0501-DQB1*0201) 和 DR4-DQ8 (DRB1*0404-DQA1*0301DQB1*0302) 單 倍 體 基 因 (haplotype)， 尤 其 是 複 合 性 雜 合 子 (compound heterozygote) 組合的情況下，已確認存在重大風險（勝算比 [odds ratio] 為 32）7, 46, 47。在對有多個自體免疫腎上腺機能不足個體的家庭進行的研究中， 發現自體免疫腎上腺機能不足得病風險的增加與 HLA DR3-B8 單倍體基因有關 48

。而自體免疫腎上腺機能不足的 T 細胞反應研究更加強調這些等位基因的重

要性。另外也和第 I 類主要組織相容性複合體鏈相關基因 A (major histocompatibility complex, MHC-class I chain-related gene A, MICA) 有關，該基因 編碼為活化 NK 和 T 細胞受器 NKG2D 的配位體 (ligand)49。 在帶有高風險基 因型 (DR3-DQ2 和 DR4-DQ8) 的 21- 烴化酶自體抗體陽性的個體中，MICA5.1 等位基因變異體的同合子 (homozygosity) 與進展為自體免疫腎上腺機能不足 的機率增加有關 50。 有些研究指出免疫相關基因中的單核苷酸多型性 (single nucleotide polymorphisms, SNPs) 會增加自體免疫腎上腺機能不足的風險。這些基因編碼為 在調節 T 和 B 細胞活化和分化中具有活性的蛋白質（表三），突顯這些細胞 在自體免疫腎上腺機能不足病理生物學中的重要性 12。 歐洲自體免疫腎上腺 機能不足的薈萃分析 (meta-analysis) 顯示自體免疫腎上腺機能不足與細胞毒 性 T 淋巴球相關蛋白 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associate protein 4, CTLA4) 有密切關聯 51， 認為相關的遺傳變異可能損害 CTLA-4 的功能， 進而降低 T 細胞活化的閾值。 另一個有趣的關聯是 PTPN22 的 1858T 等位基因 52， 近 吳婉禎 醫師

88

期研究顯示蛋白酪胺酸磷酸酶非受器型 22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor 22, PTPN22) 可能以不同過程影響自體免疫， 如調控 T 細胞對 微弱自體胜肽促效劑 (auto-peptide agonist) 的反應並且在類鐸受器 (toll-like receptor, TLR) 刺激後促進骨髓細胞中第 I 型干擾素 (type I IFN) 的產生 53。最 後， 瑞典艾迪生氏病登錄計畫 (Swedish Addison Registry) 對患者進行全外 顯子定序 (whole exome sequencing, WES)，結果顯示 BACH2 是自體免疫腎 上腺機能不足的主要風險位點 46，另一研究也證實 BACH2 中的單核苷酸多型 性與英國和挪威罹患自體免疫腎上腺機能不足的風險增加有關 54。BACH2 是 T 細胞和 B 細胞發育必要的轉錄因子，已知 BACH2 基因變異與多種自體免疫 疾病（ 包括第一型糖尿病、 自體免疫甲狀腺疾病、 乳糜瀉 ） 的風險增加有關 37

。

表三、MHC 複合體以外與自體免疫腎上腺機能不足相關的基因 12, 37 基因

功能

CTLA-4

Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

抑制 T 細胞活化

PD-L1

Programmed death-ligand 1

抑制 T 細胞活化

PTPN22

Protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22

調控 T 細胞對微弱胜肽促效劑 的反應；促進骨髓細胞類鐸受 器 (TLR) 誘發的第 I 型干擾素 產生

NALP1

NACHT, LRR and PYD domainscontaining protein 1

發炎體 (inflammasone) 活化

STAT4

Signal transducer and activator of transcription 4

涉及 Th1 (T-helper-1) 和 Th17 (T-helper-17) 細胞分化

CIITA

Class II MHC trans-activator

調控第 II 類主要組織相容性複 合體 (MHC class II) 的轉錄

BACH2

BTB domain and CNC homolog 2

調控 B 和 T 細胞分化

FCRL3

Fc receptor like 3

調控淋巴細胞訊息傳遞途徑

GPR174

G protein-coupled receptor 174

涉及抑制 T 細胞製造介白素 2 (interleukin-2, IL-2)

GATA3

GATA binding protein 3

作用在 T 細胞分化的轉錄因子

NFATC1

Nuclear factor of activated T cells 1

T 細胞和環孢素 (cyclosporine) 主要標的活化 的基因轉錄

CLEC16A

C-type lectin domain containing 16A

胸腺內調控自噬 (autophagy) 和 T 細胞選擇

CYP27B1

Cytochrome P450 27B1

涉及維生素 D 代謝的酵素

VDR

Vitamin D receptor

維生素 D 受器

( 資 料 來 源 : Mitchell AL, Pearce SH. Autoimmune Addison Disease: Pathophysiology and Genetic Complexity. Nat Rev Endocrinol 2012; 8:306. 以及 Hellesen A, Bratland E, Husebye ES. Autoimmune Addison ś Disease - An Update on Pathogenesis. Ann Endocrinol (Paris) 2018; 79:157.)

89

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

另一個重要性是自體免疫腎上腺機能不足的遺傳力似乎很高， 強烈表示 有高度滲透 (highly penetrant) 的自體免疫腎上腺機能不足易感性等位基因的 存在 12。 至今所發現的遺傳風險因素僅佔觀察到的總遺傳力的一小部分， 這 表示對自體免疫腎上腺機能不足進行大規模遺傳研究例如全基因組關聯分析 (genome-wide association study, GWAS) 或全基因組定序 (whole genome sequencing, WGS) 的合理性 37。 ( 三 )、病生理學 (Pathophysiology) T 細胞和細胞免疫在自體免疫腎上腺機能不足的致病機制中扮演重要作 用，並且產生自體抗體對腎上腺組織進行破壞。自體免疫腎上腺機能不足的組 織病理學特徵是腎上腺皮質淋巴細胞浸潤和皮質實質廣泛性萎縮， 而腎上腺 髓質 (medulla) 則保持完整 55。在疾病過程中，隨著三層皮質細胞逐漸被破壞 且被纖維組織替代，皮質的完整性逐漸喪失 27，儘管腎上腺皮質細胞不斷被破 壞，在發病前可能會長期處於亞臨床 (subclinical) 狀態，直到 90% 的皮質細 胞被破壞，腎上腺機能不足才會顯現出來 56。在疾病末期，電腦斷層攝影通常 顯示腎上腺很小或萎縮 27。然而病理組織化學研究很少且僅限於事後分析，因 此缺乏對其中單核細胞 (monocytes) 浸潤的詳細分析。其免疫致病機制的研 究的檢體多數來自周邊血液和血清 37。 幾十年前便觀察到自體免疫腎上腺機能不足患者對腎上腺抗原的特異性免 疫反應 57，隨後被證明是針對腎上腺皮質 58，這些腎上腺皮質自體抗體的主要 目標後來被鑑定為 21- 烴化酶 29，一種參與腎上腺皮質類固醇生合成的酵素。 雖然抗 21- 烴化酶自體抗體與亞臨床階段的腎上腺機能不足程度相關 59，但這 些抗體似乎不會抑制體內 21- 烴化酶的活性 60，過去對這些抗體在致病機制中 的所扮演角色的證據很少。Bratland 等人的研究是唯一報告顯示抗 21- 烴化 酶自體抗體在功能上具有重要意義，他們觀察到加入抗 CD32（FcRII、IgG 受 器）到有自體血漿（含抗 21- 烴化酶自體抗體）的培養基中，患者周邊血單核 細胞 (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 對 21- 烴化酶蛋白的反應 降低 61。 最近幾年，21- 烴化酶被確定為自體免疫腎上腺機能不足中主要的 T 細胞 自體抗原。在自體免疫腎上腺機能不足患者身上證實 T 細胞對 21- 烴化酶的完 整蛋白和 21- 烴化酶第 342-361 胜肽產生免疫反應， 這是 21- 烴化酶是 T 細 胞自體抗原的第一個證據，並清楚地證明在自體免疫腎上腺機能不足患者的周 邊血液中可以檢測到對 21- 烴化酶特異性的 T 細胞（圖一）61。後來抗原決定 區 (epitope) 定位找出被 CD8 陽性 T 細胞靶向的兩個 21- 烴化酶特定序列： 21- 烴化酶的 C 端胜肽以及受 HLA-B8 限制的 21- 烴化酶 431-438 八位序列（胺 基酸序列為 EPLARLEL）62， 之後又鑑定出受 HLA-A2 限制的抗原決定區 21烴化酶 342-350（胺基酸序列為 LLNATIAEV）63。對這些 21- 烴化酶抗原決定 吳婉禎 醫師

90

區特異性 T 細胞會產生干擾素γ (IFN γ )，並產生顆粒酶 B (granzyme B) 來裂 解這些表達 21- 烴化酶的細胞。這些研究為自體免疫腎上腺機能不足患者中對 21- 烴化酶特異性自體免疫反應 T 細胞的存在提供有力的證據 37。

自體免疫 腎上腺機能不足

健康 對照組

自體免疫 腎上腺機能不足

健康 對照組

圖一、自體免疫腎上腺機能不足患者針對 21- 烴化酶 (21-OH) 蛋白的 T 細胞反應 37。 分離出自體免疫腎上腺機能不足患者 (AAD) 和健康對照組 (HC) 的週邊血液單核細胞 (PBMC)， 用 純化的 21- 烴化酶或培養基（作為陰性對照） 刺激。(A) 淋巴細胞增殖測定（每分鐘的平均計數、 mean counts per minute [CPM]）：（在存在 21- 烴化酶狀況下的 CPM）–（在僅存在培養基狀況 下的 CPM）。(B) 干擾素 (IFN) Elispot 測定（在解剖顯微鏡下對斑點進行計數）：（在存在 21- 羥 化酶狀況下每 1 × 106 PBMC 的平均斑點形成單位、mean spot forming units [SFU]）–（ 僅存在 培養基狀況下每 1 × 106 PBMC 的平均 SFU）61。( 資料來源 : Hellesen A, Bratland E, Husebye ES. Autoimmune Addison´ s Disease - An Update on Pathogenesis. Ann Endocrinol (Paris) 2018; 79:157.)

( 四 )、腎上腺皮質的內在因素 (Intrinsic Factors of the Adrenal Cortex) 腎上腺皮質細胞以多種方式與免疫系統進行溝通，因此它們本身可能是自 體免疫腎上腺機能不足致病機制中的重要合作者。 腎上腺皮質細胞藉由產生 多種免疫介質 64 包括介白素 -1 β (IL-1 β )65、 介白素 -6 (IL-6)、 介白素 -8 (IL8) 66、 介白素 -18 (IL-18)、 腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factors, TNFs) 和 化學激活素 10 (C-X-C motif chemokine ligand , CXCL10) 67 來回應炎症。 此 外，它們定期與駐留在組織或巡邏的樹突狀細胞 (dendritic cells) 和巨噬細胞 (macrophages) 相互作用 65, 68。數個可辨識保留性分子微生物模式 (conserved molecular microbial pattern) 的類鐸受器會在腎上腺皮質上表現，且在刺激 後會誘導促炎性細胞激素 (cytokines)66，表示腎上腺皮質細胞具有促進局部抗 微生物反應和炎症的能力。 自體免疫腎上腺機能不足致病機制的一個核心問題是什麼因素促使單核細 胞浸潤到腎上腺皮質。和其他自體免疫內分泌疾病類似，與健康對照組相比， 自體免疫腎上腺機能不足患者血清中干擾素所誘導的化學激活素 9 (CXCL9) 和 化學激活素 (CXCL10) 濃度升高 67, 69, 70。實驗室培養的腎上腺皮質束狀層 (zona

91

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

fasciculata, ZF) 細胞和腎上腺皮質癌 (adrenocortical carcinoma) 細胞具有 透過促炎性細胞激素刺激產生化學激活素 10 的能力 67, 69，這表示這些細胞與 導致患者血清化學激活素 10 濃度升高有關，且可能招募自體免疫反應淋巴細 胞到腎上腺皮質進行後續免疫反應 37。 顆粒酶 穿孔素 干擾素

介白素-12

活化自體反應 細胞毒性T細胞

腎上腺皮質細胞

壓力? 病毒? 環境?

干擾素

介白素-12

淋巴毒素

抗原表現 攝取抗原

干擾素

腎上腺皮質細胞

樹突狀細胞

活化自體 反應T細胞

製造自體抗體

活化自體反應 B細胞

腎上腺皮質細胞 腫瘤壞死因子 介白素

干擾素

自由基 超氧化物 巨噬細胞

圖二：原發性腎上腺機能不足的分子免疫致病機制 1 持續性亞臨床病毒感染或對炎症壓力的異常反應可能會導致腎上腺皮質細胞凋亡 (apoptosis) 或 壞死 (necrosis)， 導 致 樹 突 狀 細 胞 被 包 括 21- 烴化酶 (21-OH) 胜肽在內的細胞成分活化。 活化 的樹突狀細胞 (dendritic cell) 將腎上腺皮質抗原轉運並呈現給局部引流淋巴結內的 CD4 陽性 T-helper-1 (Th1) 細胞。 活化的特異性 CD4 陽性 Th1 細胞可以協助細胞毒性淋巴細胞 (cytotoxic lymphocytes) 和產生抗 21- 烴化酶和其他自體抗體的 B 細胞的活化和增生。透過多種不同的機制 持續性地對腎上腺皮質進行破壞： 凋亡誘導細胞毒性淋巴細胞經由穿孔素 (perforin) 和顆粒酶 B (granzyme B) 或 FasL-Fas 途徑進行直接的細胞毒性；CD4 陽性 Th1 細胞經由干擾素 - γ (interferonγ ) 和淋巴毒素 - α (lymphotoxin- α ) 的分泌進行直接的細胞毒性；自體抗體誘導補體 (complement) 系統的活化或抗體依賴性細胞毒性 (antibody dependent cellular cytotoxicity)；由單核細胞和巨 噬細胞或腎上腺皮質細胞自身釋放的促炎症細胞激素（腫瘤壞死因子 - α、介白素 -1 β）和自由基 （一氧化氮 [nitric oxide]、超氧化物 [superoxide]）的細胞毒性作用。( 資料來源 : Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal Insufficiency. Lancet 2014; 383:2152.)

( 五 )、環境驅動因素 (Environmental Triggering Events) 了解腎上腺皮質細胞、環境因素和免疫系統間的交互作用能為自體免疫腎 吳婉禎 醫師

92

上腺機能不足的致病機制提供有價值的線索（圖二）1, 37。目前對於疾病發展 初期， 建立針對腎上腺皮質的免疫反應與炎症知之甚少。 為了發展自體免疫 性，目前普遍認為需要具有遺傳易感性以及導致固有疾病易感性轉變的誘發事 件 71。標的器官的局部感染，尤其是病毒感染常常被視為潛在的觸發因素。在 感染狀況下，實質細胞暴露於各種微生物產物和細胞激素，這些物質會改變細 胞狀態以及它們與免疫系統間原有的穩定交流 72 這些改變被認為對自體免疫 性疾病的發展和進展非常重要。 某些皰疹病毒 (herpes virus)，例如單純皰疹病毒 1 (herpes simplex virus, HSV-1) 73、巨細胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 74，以及腺病毒 (adenovirus)75 對腎上腺皮質細胞具有向性。儘管確切的疾病病因尚不確定，在某些 情況下顯示皰疹病毒感染與腎上腺皮質機能不足間的關聯性 76。兩項研究指出 自體免疫腎上腺機能不足發病具有季節性變化 77, 78，為季節性微生物（如病毒） 在自體免疫腎上腺機能不足致病機制中的作用提供間接證據。 另外，第 I 型干擾素似乎也與腎上腺的自體免疫性有關。有報告指出接受 干擾素治療的慢性 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染的患者體內發 展出 21- 烴化酶自體抗體 79； 一名帶有自體免疫腎上腺機能不足 HLA 高風險 基因型的女性在接受干擾素治療的兩年期間出現短暫性自體免疫腎上腺機能不 足 80。亦有報告指出干擾素治療會加劇臨床或亞臨床的腎上腺皮質機能不足， 導致對皮質醇補充的劑量需求增加 81, 82。這些發現顯示病毒和 / 或第 I 型干擾 素在促進腎上腺自體免疫的作用，其作用機制可能涉及對腎上腺皮質的多種影 響，如：這些細胞對類鐸受器的刺激和多種細胞激素（包括第 I 型干擾素）都 有反應 69, 83, 84。 最近用於治療惡性黑色素瘤和肺癌等惡性疾病的免疫治療， 所謂針對 CTLA-4、 程序細胞死亡蛋白 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 和 程序細胞死亡配位體 1 (PD-L1) 的免疫檢查點抑制劑，可能帶來重大的免疫學 副作用，包括內分泌病變，如自體免疫垂體炎、甲狀腺炎和第一型糖尿病 85， 也觀察到一些自體免疫腎上腺機能不足的案例。 有報告指出接受 pembrolizumab（ 抗 PD-1）86 和 nivolumab（ 抗 PD-1）87 治療惡性腫瘤患者發生自 體免疫腎上腺機能不足以及體內檢驗到 21- 烴化酶自體抗體。在用人類幹細胞 重組的免疫缺陷小鼠上證實用抗 CTLA-4 抗體治療可誘發許多自體免疫疾病， 包括肝炎、唾腺炎，最重要的是腎上腺炎 88。 ( 六 )、疾病自然史 (Natural History) 根據腎上腺皮質機能的不同，抗腎上腺皮質抗體陽性的患者可分為五個功 能階段，從正常機能到臨床上明顯的腎上腺機能不足 31。 1. 階段 0：腎上腺功能正常（潛在階段）； 2. 階段 1：促腎上腺皮質素值正常，基礎和促腎上腺皮質素刺激的皮質醇濃度正

93

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

常，血漿腎素活性 (plasma renin activity) 高，醛固酮偏低或正常，沒有腎上腺 機能不足的臨床症狀或表徵； 3. 階段 2：與階段 1 類似，但皮質醇對促腎上腺皮質素刺激的反應降低； 4. 階段 3：類似於階段 2，但具有較高的促腎上腺皮質素濃度； 5. 階段 4：臨床上明顯的腎上腺機能不足。 一般認為球狀層（產生鹽皮質素）細胞首先受到影響，可能因為此區對腎 上腺皮質的全身性自體免疫攻擊較敏感 89。束狀層（產生糖皮質素）在第二階 段受到影響，因為它長時間受到皮質醇自分泌 (autocrine) 的保護 27。但有個 案報告描述一位罹患橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto´s thyroiditis) 且抗腎上腺 皮質抗體和 21- 烴化酶抗體陽性的 19 歲女性非典型的表現，她的基礎促腎上 腺皮質素濃度升高、正常基礎皮質醇濃度、對促腎上腺皮質素刺激沒有反應的 皮質醇、以及正常的血漿腎素活性和醛固酮濃度 90，表明這種情況下的免疫攻 擊首先涉及束狀層。 在自體免疫疾病中免疫反應和神經內分泌系統間可能有交互作用，特別是 下丘腦 - 垂體 - 腎上腺 (hypothalamus-pituitary-adrenal, HPA) 軸在炎性自 體免疫疾病的發展和維持或中斷似乎至關重要 91。在炎症過程中，正在發炎和 / 或免疫反應的部位釋放某些細胞激素（ 如 : TNF- α、IL1 β、IL6） 活化下丘 腦 - 垂體 - 腎上腺軸，使得皮質類固醇的內分泌（腎上腺）和自分泌（免疫細 胞）增加，糖皮質素的釋放是抑制自體免疫疾病中炎症過程最有力的內源性機 制 92。 對自體免疫腎上腺機能不足自然病程的可能假設是，在早期階段免疫過程 與下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸間的交互作用是正常的，隨後如果發生任何類型的 干擾情況（生理和心理壓力、感染、手術等）或自體免疫過程涉及垂體時，下 丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸的反應可能會受到損害，導致自體免疫腎上腺炎的進展 並導致腎上腺機能惡化直到臨床上出現明顯的腎上腺機能不足。自體免疫疾病 是由免疫細胞耐受性下降引起的，而免疫和神經內分泌系統的異常反應可能導 致免疫細胞耐受性的損害 93。 許多研究顯示抗腎上腺皮質抗體和 21- 烴化酶抗體是臨床 (clinical) 自體 免疫腎上腺機能不足良好的陽性生物標誌 94。然而從亞臨床或臨床前期進展到 臨床自體免疫腎上腺機能不足的速度差異很大，主要取決於患者的年齡、自體 抗體的效價與腎上腺功能的狀態等因素。 過去文獻報告抗腎上腺皮質抗體和 21- 烴化酶抗體的存在是兒童快速進展為臨床自體免疫腎上腺機能不足的標誌 95

，反而是患有其他自體免疫內分泌疾病成年人中緩慢進展為臨床自體免疫腎

上腺機能不足的標誌 96。 縱貫性研究對大量沒有臨床自體免疫腎上腺機能不足的器官特異性自體免 疫疾病患者進行評估 30, 31, 97，評估其與腎上腺自體抗體的時間相關行為，結果 吳婉禎 醫師

94

顯示這些抗腎上腺皮質抗體和 21- 烴化酶抗體的濃度與腎上腺機能障礙的程度 有良好一致性，認為只有在高效價的時候，它們才可被視為腎上腺機能隨後惡 化的良好預測指標。 值得注意的是， 在研究開始時所有處於階段 2 或 3 的患 者具有高濃度的抗體，且在腎上腺機能損害持續進展直到臨床自體免疫腎上腺 機能不足的追蹤期間這些抗體濃度持續增加。 反之在階段 0 或 1 的患者中， 抗腎上腺皮質抗體和 21- 烴化酶抗體的濃度很低，在追蹤過程中消失，其中一 些患者的腎上腺機能不足自然緩解 30, 97。另外一項研究發現在臨床以及亞臨床 自體免疫腎上腺機能不足患者中干擾素γ誘導的化學激活素 10 的濃度升高， 此血清濃度在臨床和亞臨床自體免疫腎上腺機能不足的患者之間以及不同階段 的亞臨床自體免疫腎上腺機能不足的患者之間（階段 1 患者與階段 2-3 患者） 無統計學顯著差異 67。因此，在自體免疫腎上腺機能不足的自然史中，高濃度 的抗腎上腺皮質抗體和 21- 烴化酶抗體優於高濃度的化學激活素 10，強烈預 測自體免疫性對腎上腺皮質機能的破壞，導致出現臨床自體免疫腎上腺機能不 足。 最近一項評估許多罹患其他自體免疫疾病且有陽性的抗腎上腺皮質抗體患 者在長期追蹤期間發生臨床自體免疫腎上腺機能不足的風險研究中證實：兒童 比成人風險高、亞臨床晚期（階段 2-3）比潛在（階段 0）或亞臨床早期（階 段 1）的患者風險高、以及具高效價抗腎上腺皮質抗體比中低效價的患者風險 高。此外在研究開始時，罹患副甲狀腺機能低下症的患者未來出現臨床自體免 疫腎上腺機能不足的風險高於其他自體免疫疾病的患者 34。 ( 七 )、自體免疫腎上腺機能不足致病機制的簡化模型 37 與大多數自體免疫疾病類似，自體免疫腎上腺機能不足是由各種遺傳變異 和環境因素共同引起的。儘管已顯示出幾種編碼免疫蛋白的基因變異與自體免 疫腎上腺機能不足相關，但自體免疫腎上腺機能不足致病機制中的大多數遺傳 成分仍未確定。現今對環境因素的了解很少，某些病毒可能是潛在候選因素。 近期使用免疫檢查點抑制劑治療癌症的研究顯示針對 PD-1 以及 CTLA-4 的抗 體會誘導自體免疫腎上腺機能不足。 自體免疫腎上腺機能不足的特徵是針對 腎上腺皮質中類固醇生成酵素（特別是 21- 烴化酶）具有高度靶向性的免疫反 應，大多數患者都有抗 21- 烴化酶的抗體，因此抗 21- 烴化酶自體抗體是自體 免疫腎上腺機能不足的重要生物標誌。目前認為主要由針對 21- 烴化酶特異性 的細胞毒性 T 細胞負責腎上腺皮質組織的實際破壞， 而患者周邊血液中可以 檢測到這些 T 細胞。 腎上腺皮質細胞為了應對炎症或壓力事件而自身釋放化 學激活素（內在因素），將 21- 烴化酶特異性 T 細胞募集到腎上腺皮質。從抗 CD20 抗體 (rituximab) 對自體免疫腎上腺機能不足的研究證實，如同許多自 體免疫疾病，免疫療法可能抑制自體免疫腎上腺機能不足的免疫致病機制。

95

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

遺傳易感性 自體反應T細胞

環境因素 免疫治療

腎上腺皮質 內在因素

自體抗體 ( 資料來源 : Hellesen A, Bratland E, Husebye ES. Autoimmune Addison ś Disease - An Update on Pathogenesis. Ann Endocrinol (Paris) 2018; 79:157.)

( 八 )、預防與再生治療 (Preventive and Regenerative Treatment) 過去認為原發性腎上腺皮質機能不足是徹底的機能不足，但近期發現即使 在發病數年後， 部分患者仍保有一定程度的皮質醇產生 98-100。 因此如果能遏 制自體免疫的攻擊，這些少數保有功能的細胞可能可以再生和增殖。有研究探 查利用長效人工合成促皮質素刺激或使用抗 CD20 單株抗體 (rituximab) 進行 免疫調節來刺激腎上腺機能再生的能力，在這兩種治療下，少數患者的腎上腺 機能得以恢復 101, 102。另有研究顯示將從具有不同轉錄因子的血液和尿液中所 萃取的幹細胞利用慢病毒 (lentivirus) 進行轉化，可以使類固醇生成細胞再生 103

。利用此類細胞合併免疫調節療法有可能是自體免疫腎上腺機能不足未來的

治療方法。 目前仍需要對致病機制更深入了解，包括潛在的遺傳背景、腎上腺皮質和 免疫系統與環境因素的交互作用，以及破壞類固醇生成組織的免疫機制，以便 將來發展新的免疫調節和再生療法，有機會在不久的將來使腎上腺皮質機能恢 復。

吳婉禎 醫師

96

專有名詞中英文對照表

97

英文

中文

英文縮寫

Addison´s disease

艾迪生氏病

Adenovirus

腺病毒

Adrenal insufficiency

腎上腺機能不足

Adrenaline

腎上腺素

Adrenalitis

腎上腺炎

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

Adrenoleukodystrophy

腎上腺腦白質失養症

Aldosterone

醛固酮

Alopecia

脫髮症

Amyloidosis

類澱粉沉積症

Androgen

雄性素

Apoptosis

凋亡

Auto-antibody

自體抗體

Auto-antigen

自體抗原

Autocrine

自分泌

Autoimmune polyendocrinopathy syndrome

自體免疫多內分泌病變症

APS

Autoimmune thyroid disease

自體免疫甲狀腺疾病

AITD

Autophagy

自噬

Celiac disease

乳糜瀉

Cholesterol side-chain cleavage enzyme 膽固醇側鏈裂解酶

P450scc

Computed tomography

電腦斷層攝影

CT

Congenital adrenal hyperplasia

先天性腎上腺增生

CAH

Corticotropin

促皮質素

Cortisol

皮質醇

Cortisol-binding globulin

皮質醇結合球蛋白

Cortisone

皮質酮

Cytokine

細胞激素

Cytomegalovirus

巨細胞病毒

CMV

Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

細胞毒性 T 淋巴球相關蛋白 4

CTLA-4

Dendritic cell

樹突狀細胞

Eosinophilia

嗜酸性顆粒細胞增多

Estrogen

雌激素

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

CBG

Genome-wide association study

全基因組關聯分析

GWAS

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

Hashimoto´s thyroiditis

橋本氏甲狀腺炎

Hemochromatosis

血鐵沉著症

Hepatitis C virus

C 型肝炎病毒

HCV

Herpes simplex virus

單純皰疹病毒

HSV

Herpes virus

皰疹病毒

Human leukocyte antigen

人類白血球抗原

Hypercalcemia

高鈣血症

Hyperkalemia

高鉀血症

Hypoglycemia

低血糖症

Hypogonadism

性腺機能低下

Hyponatremia

低鈉血症

Hypoparathyroidism

副甲狀腺機能低下症

Hypophysitis

垂體炎

Hypothalamus-pituitary-adrenal

下丘腦 - 垂體 - 腎上腺

HPA

Immune checkpoint inhibitor

免疫檢查點抑制劑

ICI

Interferon

干擾素

IFN

Interleukin

介白素

IL

Lentivirus

慢病毒

Lymphocytosis

淋巴球細胞增多

Lymphoma

淋巴瘤

Major histocompatibility complex

主要組織相容性複合體

MHC

Melanocortin-1 receptor

黑色素皮質素 -1 受器

MC1R

Meta-analysis

薈萃分析

Mineralocorticoid

鹽皮質素

Myasthenia gravis

重症肌無力

Necrosis

壞死

Nitric oxide

一氧化氮

NO

Plasma renin activity

血漿腎素活性

PRA

Premature ovarian failure

早發性卵巢衰竭

POF

Programmed cell death ligand 1

程序細胞死亡配位體 1

PD-L1

Programmed cell death protein 1

程序細胞死亡蛋白 1

PD-1

Pro-opiomelanocortin

前腦啡 - 促黑細胞素 - 促皮質素 POMC

Protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22

蛋白酪胺酸磷酸酶非受器型 22

HLA

MG

PTPN22

吳婉禎 醫師

98

Sarcoidosis

類肉瘤病

Single nucleotide polymorphism

單核苷酸多型性

Steroidogenesis

類固醇生成

Thyrotropin

促甲狀腺素

TSH

Toll-like receptor

類鐸受器

TLR

Tuberculosis

結核病

TB

Tumor necrosis factor

腫瘤壞死因子

TNF

Urinary free cortisol

尿液游離皮質醇

UFC

Very-long-chain fatty acids

極長鏈脂肪酸

VLCFA

Vitiligo

白斑

Whole exome sequencing

全外顯子定序

WES

Whole genome sequencing

全基因組定序

WGS

Zona fasciculata

束狀層

ZF

Zona glomerulosa

球狀層

ZG

17 α -hydroxylase

17 α - 羥化酶

21-hydroxylase

21- 羥化酶

SNP

21-OH

參考文獻 1. Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet 2014;383:2152-2167.

2. Lovas K, Husebye ES. Addison´s disease. Lancet 2005;365:2058-2061.

3. Hillier SG. Diamonds are forever: the cortisone legacy. J Endocrinol 2007;195:1-6.

4. Mason AS, Meade TW, Lee JA, Morris JN. Epidemiological and clinical picture of Addison´s disease. Lancet 1968;2:744-747.

5. Lovas K, Husebye ES. High prevalence and increasing incidence of Addison´s disease in western Norway. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:787-791.

6. Kong MF, Jeffcoate W. Eighty-six cases of Addison´s disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41:757-761.

7. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4882-4890.

8. Dunlop D. Eighty-Six Cases of Addison´s Disease. Br Med J 1963;2:887-891.

9. Cooper GS, Stroehla BC. The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2003;2:119-125.

10. Betterle C, Morlin L. Autoimmune Addison´s disease. Endocr Dev 2011;20:161-172.

11. Perry R, Kecha O, Paquette J, Huot C, Van Vliet G, Deal C. Primary adrenal insufficiency

99

自體免疫腎上腺機能不足的新見解

in children: twenty years experience at the Sainte-Justine Hospital, Montreal. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3243-3250.

12. Mitchell AL, Pearce SH. Autoimmune Addison disease: pathophysiology and genetic complexity. Nat Rev Endocrinol 2012;8:306-316.

13. Napier C, Pearce SH. Autoimmune Addison´s disease. Presse Med 2012;41:e626-635.

14. Husebye E, Lovas K. Pathogenesis of primary adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:147-157.

15. Abdel-Rahman O, ElHalawani H, Fouad M. Risk of endocrine complications in cancer patients treated with immune check point inhibitors: a meta-analysis. Future Oncol 2016;12:413-425.

16. Neary N, Nieman L. Adrenal insufficiency: etiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010;17:217-223.

17. Christ-Crain M, Jutla S, Widmer I, et al. Measurement of serum free cortisol shows discordant responsivity to stress and dynamic evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1729-1735.

18. Klose M, Lange M, Rasmussen AK, et al. Factors influencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1326-1333.

19. Tan T, Chang L, Woodward A, et al. Characterising adrenal function using directly measured plasma free cortisol in stable severe liver disease. J Hepatol 2010;53:841-848.

20. Raff H. Utility of salivary cortisol measurements in Cushing´s syndrome and adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3647-3655.

21. Hagg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1987;26:221-226.

22. Deutschbein T, Unger N, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of secondary adrenal insufficiency: unstimulated early morning cortisol in saliva and serum in comparison with the insulin tolerance test. Horm Metab Res 2009;41:834-839.

23. Le Roux CW, Meeran K, Alaghband-Zadeh J. Is a 0900-h serum cortisol useful prior to a short synacthen test in outpatient assessment? Ann Clin Biochem 2002;39:148-150.

24. Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of adrenal insufficiency: Evaluation of the corticotropin-releasing hormone test and Basal serum cortisol in comparison to the insulin tolerance test in patients with hypothalamic-pituitary-adrenal disease. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4193-4198.

25. Reato G, Morlin L, Chen S, et al. Premature ovarian failure in patients with autoimmune Addison´s disease: clinical, genetic, and immunological evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E1255-1261.

吳婉禎 醫師 100

26. Kemp S, Berger J, Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, metabolic, genetic and pathophysiological aspects. Biochim Biophys Acta 2012;1822:1465-1474.

27. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002;23:327-364.

28. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:364-389.

29. Winqvist O, Karlsson FA, Kampe O. 21-Hydroxylase, a major autoantigen in idiopathic Addison´s disease. Lancet 1992;339:1559-1562.

30. Falorni A, Laureti S, De Bellis A, et al. Italian addison network study: update of diagnostic criteria for the etiological classification of primary adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1598-1604.

31. Betterle C, Scalici C, Presotto F, et al. The natural history of adrenal function in autoimmune patients with adrenal autoantibodies. J Endocrinol 1988;117:467-475.

32. Dalin F, Nordling Eriksson G, Dahlqvist P, et al. Clinical and Immunological Characteristics of Autoimmune Addison Disease: A Nationwide Swedish Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:379-389.

33. Fichna M, Fichna P, Gryczynska M, Walkowiak J, Zurawek M, Sowinski J. Screening for associated autoimmune disorders in Polish patients with Addison´s disease. Endocrine 2010;37:349-360.

34. Coco G, Dal Pra C, Presotto F, et al. Estimated risk for developing autoimmune Addison´s disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1637-1645.

35. Myhre AG, Undlien DE, Lovas K, et al. Autoimmune adrenocortical failure in Norway autoantibodies and human leukocyte antigen class II associations related to clinical features. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:618-623.

36. Husebye ES, Lovas K. Immunology of Addison´s disease and premature ovarian failure.

Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:389-405, ix.

37. Hellesen A, Bratland E, Husebye ES. Autoimmune Addison´s disease - An update on pathogenesis. Ann Endocrinol (Paris) 2018;79:157-163.

38. Krohn K, Uibo R, Aavik E, Peterson P, Savilahti K. Identification by molecular cloning of an autoantigen associated with Addison´s disease as steroid 17 alpha-hydroxylase.

Lancet 1992;339:770-773.

39. Winqvist O, Gustafsson J, Rorsman F, Karlsson FA, Kampe O. Two different cytochrome P450 enzymes are the adrenal antigens in autoimmune polyendocrine syndrome type I

101 自體免疫腎上腺機能不足的新見解

and Addison´s disease. J Clin Invest 1993;92:2377-2385.

40. Uibo R, Perheentupa J, Ovod V, Krohn KJ. Characterization of adrenal autoantigens recognized by sera from patients with autoimmune polyglandular syndrome (APS) type I. J Autoimmun 1994;7:399-411.

41. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2004;350:2068-2079.

42. Michels AW, Gottlieb PA. Autoimmune polyglandular syndromes. Nat Rev Endocrinol 2010;6:270-277.

43. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004;137:225-233.

44. Bruserud O, Oftedal BE, Landegren N, et al. A Longitudinal Follow-up of Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2975-2983.

45. Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients.

N Engl J Med 1990;322:1829-1836.

46. Eriksson D, Bianchi M, Landegren N, et al. Extended exome sequencing identifies BACH2 as a novel major risk locus for Addison´s disease. J Intern Med 2016;280:595608.

47. Yu L, Brewer KW, Gates S, et al. DRB1*04 and DQ alleles: expression of 21-hydroxylase autoantibodies and risk of progression to Addison´s disease. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:328-335.

48. Baker PR, Baschal EE, Fain PR, et al. Haplotype analysis discriminates genetic risk for DR3-associated endocrine autoimmunity and helps define extreme risk for Addison´s disease. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:E263-270.

49. Gambelunghe G, Falorni A, Ghaderi M, et al. Microsatellite polymorphism of the MHC class I chain-related (MIC-A and MIC-B) genes marks the risk for autoimmune Addison´s disease. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3701-3707.

50. Triolo TM, Baschal EE, Armstrong TK, et al. Homozygosity of the polymorphism MICA5.1 identifies extreme risk of progression to overt adrenal insufficiency among 21-hydroxylase antibody-positive patients with type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4517-4523.

51. Wolff AS, Mitchell AL, Cordell HJ, et al. CTLA-4 as a genetic determinant in autoimmune Addison´s disease. Genes Immun 2015;16:430-436.

52. Skinningsrud B, Husebye ES, Gervin K, et al. Mutation screening of PTPN22: association of the 1858T-allele with Addison´s disease. Eur J Hum Genet 2008;16:977-982.

53. Salmond RJ, Brownlie RJ, Morrison VL, Zamoyska R. The tyrosine phosphatase PTPN22

吳婉禎 醫師 102

discriminates weak self peptides from strong agonist TCR signals. Nat Immunol 2014;15:875-883.

54. Pazderska A, Oftedal BE, Napier CM, et al. A Variant in the BACH2 Gene Is Associated With Susceptibility to Autoimmune Addison´s Disease in Humans. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:3865-3869.

55. Irvine WJ, Stewart AG, Scarth L. A clinical and immunological study of adrenocortical insufficiency (Addison´s disease). Clin Exp Immunol 1967;2:31-70.

56. Rosenthal FD, Davies MK, Burden AC. Malignant disease presenting as Addison´s disease. Br Med J 1978;1:1591-1592.

57. Anderson JR, Goudie RB, Gray KG, Timbury GC. Auto-antibodies in Addison´s disease.

Lancet 1957;272:1123-1124.

58. Blizzard RM, Kyle M. Studies of the Adrenal Antigens and Antibodies in Addison´s Disease. J Clin Invest 1963;42:1653-1660.

59. Laureti S, De Bellis A, Muccitelli VI, et al. Levels of adrenocortical autoantibodies correlate with the degree of adrenal dysfunction in subjects with preclinical Addison´s disease. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3507-3511.

60. Boscaro M, Betterle C, Volpato M, et al. Hormonal responses during various phases of autoimmune adrenal failure: no evidence for 21-hydroxylase enzyme activity inhibition in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2801-2804.

61. Bratland E, Skinningsrud B, Undlien DE, Mozes E, Husebye ES. T cell responses to steroid cytochrome P450 21-hydroxylase in patients with autoimmune primary adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:5117-5124.

62. Dawoodji A, Chen JL, Shepherd D, et al. High frequency of cytolytic 21-hydroxylase-specific CD8+ T cells in autoimmune Addison ś disease patients. J Immunol 2014;193:21182126.

63. Rottembourg D, Deal C, Lambert M, et al. 21-Hydroxylase epitopes are targeted by CD8 T cells in autoimmune Addison´s disease. J Autoimmun 2010;35:309-315.

64. Ehrhart-Bornstein M, Hinson JP, Bornstein SR, Scherbaum WA, Vinson GP. Intraadrenal interactions in the regulation of adrenocortical steroidogenesis. Endocr Rev 1998;19:101-143.

65. Engstrom L, Rosen K, Angel A, et al. Systemic immune challenge activates an intrinsically regulated local inflammatory circuit in the adrenal gland. Endocrinology 2008;149:1436-1450.

66. Kanczkowski W, Zacharowski K, Wirth MP, Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR. Differential expression and action of Toll-like receptors in human adrenocortical cells. Mol Cell Endocrinol 2009;300:57-65.

103 自體免疫腎上腺機能不足的新見解

67. Rotondi M, Falorni A, De Bellis A, et al. Elevated serum interferon-gamma-inducible chemokine-10/CXC chemokine ligand-10 in autoimmune primary adrenal insufficiency and in vitro expression in human adrenal cells primary cultures after stimulation with proinflammatory cytokines. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2357-2363.

68. Bornstein SR, Chrousos GP. Clinical review 104: Adrenocorticotropin (ACTH)- and non-ACTH-mediated regulation of the adrenal cortex: neural and immune inputs. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1729-1736.

69. Bratland E, Hellesen A, Husebye ES. Induction of CXCL10 chemokine in adrenocortical cells by stimulation through toll-like receptor 3. Mol Cell Endocrinol 2013;365:75-83.

70. Edvardsen K, Bjanesoy T, Hellesen A, et al. Peripheral Blood Cells from Patients with Autoimmune Addison´s Disease Poorly Respond to Interferons In Vitro, Despite Elevated Serum Levels of Interferon-Inducible Chemokines. J Interferon Cytokine Res 2015;35:759-770.

71. Christen U, von Herrath MG. Initiation of autoimmunity. Curr Opin Immunol 2004;16:759-767.

72. Hill NJ, Hultcrantz M, Sarvetnick N, Flodstrom-Tullberg M. The target tissue in autoimmunity--an influential niche. Eur J Immunol 2007;37:589-597.

73. Aita K, Irie H, Koyama AH, Fukuda A, Yoshida T, Shiga J. Acute adrenal infection by HSV1: role of apoptosis in viral replication. Arch Virol 2001;146:2009-2020.

74. Trevisan M, Matkovic U, Cusinato R, Toppo S, Palu G, Barzon L. Human cytomegalovirus productively infects adrenocortical cells and induces an early cortisol response. J Cell Physiol 2009;221:629-641.

75. Matkovic U, Pacenti M, Trevisan M, Palu G, Barzon L. Investigation on human adrenocortical cell response to adenovirus and adenoviral vector infection. J Cell Physiol 2009;220:45-57.

76. Schmitt K, Deutsch J, Tulzer G, Meindi R, Aberle S. Autoimmune hepatitis and adrenal insufficiency in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet 1996;348:966.

77. Pazderska A, Fichna M, Mitchell AL, et al. Impact of Month of Birth on the Risk of Development of Autoimmune Addison´s Disease. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:42144218.

78. Chantzichristos D, Persson A, Eliasson B, et al. Incidence, prevalence and seasonal onset variation of Addison´ s disease among persons with type 1 diabetes mellitus: nationwide, matched cohort studies. Eur J Endocrinol 2018;178:113-120.

79. Wesche B, Jaeckel E, Trautwein C, et al. Induction of autoantibodies to the adrenal cortex and pancreatic islet cells by interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. Gut 2001;48:378-383.

吳婉禎 醫師 104

80. Krysiak R, Boldys A, Okopien B. Autoimmune polyglandular syndrome type 2 induced by treatment with interferon alpha. Am J Med Sci 2011;341:504-507.

81. Tran HA, Song S, Lojewski RJ, Reeves GE. Exacerbation of hepatitis C induced subclinical hypoadrenalism by Interferon-alpha2beta: A case report. Cases J 2008;1:157.

82. Knost JA, Sherwin S, Abrams P, Oldham RK. Increased steroid dependence after recombinant leucocyte interferon therapy. Lancet 1981;2:1287-1288.

83. van Koetsveld PM, Vitale G, Feelders RA, et al. Interferon-beta is a potent inhibitor of cell growth and cortisol production in vitro and sensitizes human adrenocortical carcinoma cells to mitotane. Endocr Relat Cancer 2013;20:443-454.

84. Hellesen A, Edvardsen K, Breivik L, Husebye ES, Bratland E. The effect of types I and III interferons on adrenocortical cells and its possible implications for autoimmune Addison´ s disease. Clin Exp Immunol 2014;176:351-362.

85. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018;378:158-168.

86. Paepegaey AC, Lheure C, Ratour C, et al. Polyendocrinopathy Resulting From Pembrolizumab in a Patient With a Malignant Melanoma. J Endocr Soc 2017;1:646-649.

87. Trainer H, Hulse P, Higham CE, Trainer P, Lorigan P. Hyponatraemia secondary to nivolumab-induced primary adrenal failure. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2016;2016.

88. Vudattu NK, Waldron-Lynch F, Truman LA, et al. Humanized mice as a model for aberrant responses in human T cell immunotherapy. J Immunol 2014;193:587-596.

89. Bellis A, Bellastella G, Maiorino M, et al. Revisitation of Autoimmune Addison´s Disease: known and Open Pathophysiologic and Clinical Aspects. Int J Clin Endocrinol 2019;3:113.

90. Manso J, Pezzani R, Scarpa R, Gallo N, Betterle C. The natural history of autoimmune Addison´s disease with a non-classical presentation: a case report and review of literature. Clin Chem Lab Med 2018;56:896-900.

91. Bellastella G, Rotondi M, Pane E, et al. Simultaneous evaluation of the circulating levels of both Th1 and Th2 chemokines in patients with autoimmune Addison´s disease. J Endocrinol Invest 2011;34:831-834.

92. Rotondi M, Chiovato L, Romagnani S, Serio M, Romagnani P. Role of chemokines in endocrine autoimmune diseases. Endocr Rev 2007;28:492-520.

93. Hayashi Y, Hiyoshi T, Takemura T, Kurashima C, Hirokawa K. Focal lymphocytic infiltration in the adrenal cortex of the elderly: immunohistological analysis of infiltrating lymphocytes. Clin Exp Immunol 1989;77:101-105.

94. Laureti S, Aubourg P, Calcinaro F, et al. Etiological diagnosis of primary adrenal insuffi-

105 自體免疫腎上腺機能不足的新見解

ciency using an original flowchart of immune and biochemical markers. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3163-3168.

95. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, et al. II. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in children with organ-specific autoimmune diseases: markers of high progression to clinical Addison´s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:939-942.

96. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, et al. I. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organ-specific autoimmune diseases: markers of low progression to clinical Addison´ s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:932-938.

97. De Bellis A, Bizzarro A, Rossi R, et al. Remission of subclinical adrenocortical failure in subjects with adrenal autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1002-1007.

98. Methlie P, Hustad SS, Kellmann R, et al. Multisteroid LC-MS/MS assay for glucocorticoids and androgens, and its application in Addison´s disease. Endocr Connect 2013;2:125136.

99. Smans LC, Zelissen PM. Partial recovery of adrenal function in a patient with autoimmune Addison´ s disease. J Endocrinol Invest 2008;31:672-674.

100. Smans LC, Zelissen PM. Does recovery of adrenal function occur in patients with autoimmune Addison´s disease? Clin Endocrinol (Oxf) 2011;74:434-437.

101. Pearce SH, Mitchell AL, Bennett S, et al. Adrenal steroidogenesis after B lymphocyte depletion therapy in new-onset Addison ´s disease. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E1927-1932.

102. Gan EH, MacArthur K, Mitchell AL, et al. Residual adrenal function in autoimmune Addison´s disease: improvement after tetracosactide (ACTH1-24) treatment. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:111-118.

103. Ruiz-Babot G, Balyura M, Hadjidemetriou I, et al. Modeling Congenital Adrenal Hyperplasia and Testing Interventions for Adrenal Insufficiency Using Donor-Specific Reprogrammed Cells. Cell Rep 2018;22:1236-1249.

吳婉禎 醫師 106

腎上腺機能 不 足 的 治 療 臺大醫院內科部代謝內分泌科 施翔蓉 撰稿 臺大醫院 / 台東基督教 教醫院內科部代謝內分泌科 曾芬郁 審稿 腎上腺機能不足 ( adrenal insufficiency, AI ) 是指皮質醇 (cortisol) 不足， 可能是腎 上腺本身病變或是由於 ACTH 刺激不足所造成。臨床症狀包含疲累、食慾差、噁心想吐、 體重減輕、姿勢性低血壓。血液檢查可能發現低血鈉、嗜酸性白血球比例升高、低血糖。 急性嚴重的 AI 會造成休克和低血容量 1。 診斷方式包括臨床症狀判斷、 基本的白血球、 血糖、 電解質檢查、cortisol 和 ACTH 檢驗； 必要時可能需進行 ACTH 刺激測驗 (ACTH stimulation test)、胰島素耐性測驗 (insulin tolerance test)2。 一、腎上腺危象 (adrenal crisis) 的急性處置 臨床懷疑有腎上腺危象時，應立即處置，不應等到各種檢查結果確認後才處理。 應立即靜脈注射 100 mg 的 hydrocortisone，之後每 24 小時給予 200 mg 的 hydrocortisone，給予的方式可以是連續靜脈注射 24 小時共 200 mg，也可以是以每六小 時靜脈或肌肉注射 50 mg 的方式進行 1,3。根據最近一項研究指出，連續靜脈注射的 方式，才能使血中 cortisol 濃度一直維持在糖皮質素 (glucocorticoid, GC) 分泌正常 的人接受長時間手術時的血中 cortisol 濃度的中位數以上 4。

圖一、觀察在腎上腺機能不足患者以靜脈注射 hydrocortisone 時，對比腎上腺機能正常 的人接受長時間手術時，血中 cortisol 的濃度差異 4。 A. 每 六 小 時 靜 脈 注 射 50 mg hydrocortisone。B. 24 小 時 連 續 靜 脈 注 射 共 200 mg hydrocortisone。 黑線 : 腎上腺機能不足患者接受注射 hydrocortisone 時的血中 cortisol 濃度中位數。 紅 線 : 腎上腺機能正常的人接受長時間手術時的血中 cortisol 濃度中位數。紅色陰影 : 腎上腺機能正 常的人接受長時間手術時的血中 cortisol 濃度範圍。( 資料來源 : Prete A, Taylor AE, Bancos I, et al. Prevention of Adrenal Crisis: Cortisol Responses to Major Stress Compared to Stress Dose Hydrocortisone Delivery. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105:2262.)

107 腎上腺機能不足的治療

當每天給予的 hydrocortisone 劑量大於 50 mg 時， 鹽皮質素 (mineralocorticoid) 受體就已接受足夠的刺激，不須再另外給予 fludrocortisone1。 另外，當有腎上腺危象時，需儘速給予足夠的等張食鹽水輸液，以補充鹽分與水 分、恢復血壓。若發生低血糖，需給予含葡萄糖的輸液。若患者有嚴重的共病、或預 期以靜脈注射補充糖皮質素期間會比較長時，應考慮給予氫離子幫浦阻斷劑以預防壓 力性胃潰瘍 1。另外，若預期會臥床較久，應考慮是否需要給予預防靜脈栓塞的措施 1。 若病情穩定，可在 24 到 72 小時之內開始減少 hydrocortisone 劑量，逐漸減到 補充劑量的目標 1。在新診斷的原發性腎上腺機能不足 (primary AI) 患者，當 hydrocortisone 減量到每日劑量小於 50 mg 時，應立即補充 fludrocortisone1。在原本就 有使用 fludrocortisone 的患者，當處於急性重大壓力接受較大劑量 hydrocortisone 補充時，仍應持續補充原有的 fludrocortisone1。 二、腎上腺危象的預防 教育病人、 照顧者和家人有關腎上腺危象發生的可能性、 症狀和處置是很重要 的。除一般維持劑量外，病人應另準備一些類固醇以應付緊急狀況，當典型的 AI 症 狀發生時，應立即尋求醫療協助。建議讓病人隨身攜帶可以告知他人「本人有腎上腺 機能不足，可能有類固醇緊急需求」的小卡或項鍊、手環，以供緊急醫療辨識與處置 1

。

教育病人生病日的處理原則如下 1: (1) 若有發燒、生病到需要躺床休息、須用抗生素治療感染、或將接受小的醫療處置 ( 如牙科處置 ) 前，請增加服用糖皮質素劑量到平日所用劑量的兩倍。 (2) 當生病嚴重、嚴重受傷、持續嘔吐、需禁食以進行某些醫療處置 ( 如大腸鏡 )、 或接受手術時， 應注射糖皮質素。 一開始注射 100 mg 的 hydrocortisone， 接 著以每 24 小時 200 mg 的 hydrocortisone 連續靜脈注射，或也可以每六小時注 射 50 mg 的方式進行。 研究顯示，提早調整口服類固醇的劑量，可減少需住到加護病房的嚴重狀況，並 且可以改善預後 5。由英國的內分泌科專家組成的 The Addison´s Clinical Advisory Panel (ACAP)，為 AI 患者提出了在手術或各種診察處置前後給予的類固醇補充的建 議，在此列出供各位參考 ( 表一 )6。

施翔蓉 醫師 108

表一、腎上腺機能不足患者的手術建議 6。 1,2

術前、術中

手術和恢復時間都長的大 手術，如開心手術、大的 腸胃手術。

麻 醉 前 立 即 給 予 100mg h yd ro co r t i s o n e ( IM o r I V ) 2,3,7 。 緊 接著給予 1 0 0 m g q 6 h ( I M o r IV) 或 連 續 靜 脈 注 射 每 24 小時 200mg。

100mg q6h ( IM o r IV) 或連續 靜脈注射每 24 小時 200mg 3,5 ， 直到狀況較穩定 、 不需加護病房 的監測 。 若狀況良好 ， 減量到正 常口服劑量的兩倍 ， 維持 48 小 時 。 然後減至正常口服劑量 。

很快恢復的大手術， 如剖腹生產、關節置換手 術。

麻 醉 前 立 即 給 予 100mg h yd ro co r t i s o n e ( IM o r I V ) 2,6,7 。 緊 接著給予 1 0 0 m g q 6 h ( I M o r IV) ，

100mg q6h ( IM o r IV) ， 或連 續靜脈注射每 24 小時 200mg ， 如此持續 24- 48 小時 3,5 ， 或直 到可以正常飲食 。 若狀況良好 ， 減量到正常口服劑量的兩倍 ， 維 持 24- 48 小時 。 然後減至正常 口服劑量 。

連 續 靜 脈 注 射 每 24 小時 200mg。 經產道生產

術後

6,8,9

術式

在 產 程 開 始 活 躍時 ( act ive 產後使用正常口服劑量的兩倍 ， la b o r ) ， 給 予 100mg 維持 24- 48 小時 。 若狀況良好 ， hyd ro co r t i s o n e ( IM o r 減至正常口服劑量 。 I V ) 4-7 。 緊 接 著 給 予連續靜 脈 注 射 每 2 4 小 時 200mg 或 1 0 0 m g q 6 h ( IM o r I V ) ， 直 到 嬰 兒 產出 。

麻 醉 前 立 即 給 予 100mg 小手術， 如 白 內 障 手 術 、疝 氣 修 補 、 h yd ro co r t i s o n e ( IM) 6 。 局部麻醉的內視鏡手術。

使用正常口服劑量的兩倍 ， 維持 24 小時 。 然後回到正常口服劑 量。

小處置， 如局部麻醉移除皮膚上的 痣。

在 進 行 處 置 前 一小時 ， 額外 在處置後 60 分鐘 ， 額外多吃一 劑口服類固醇 。 然後回到正常口 多 吃 一 劑 口 服 類固醇 。 服劑量 。

需要使用瀉劑的侵入性腸 道處置， 如大腸鏡、鋇劑清腸

住 院 過 夜 ， 以 靜 脈輸液與 1 0 0 m g h yd ro co rt is o ne ( I M) 來 準 備 3,5,6 。

使用正常口服劑量的兩倍 ， 用 24 小時 。 然後回到正常口服劑 量。

在 開 始 檢 查 時 給 予 100mg h yd ro co r t i s o n e ( IM) 1,6 。 其他侵入性檢查， 如胃鏡、腸鏡

在 開 始 檢 查 時 給予 100mg hyd ro co r t i s o n e ( IM) 。

使用正常口服劑量的兩倍 ， 用 24 小時 。 然後回到正常口服劑 量。

大的牙科手術， 例如需要局部或全身麻醉 的拔牙

在 麻 醉 正 要 開 始 前給予 1 0 0 m g hyd ro co rt is o ne ( I M) 6,7,8 。 在術前一小時 ， 服用雙倍劑

使用正常口服劑量的兩倍 ， 用 24 小時 。 然後回到正常口服劑 量。

牙科手術， 例如需要局部麻醉的根管 治療

109 腎上腺機能不足的治療

量的口服類固醇 ( 劑量高到 20 mg hydrocortisone) 。

使用正常口服劑量的兩倍 ， 用 24 小時 。 然後回到正常口服劑 量。

小的牙科處置， 如換填充物、除牙菌斑、 拋光

在 處 置 開 始 前 一小時 ， 額外 當有腎上腺機能不足的症狀產生 時 ， 額外服用一劑類固醇 。 然後 服用一劑類固醇。 回到正常口服劑量的使用 。

1. 請讓依賴類固醇的病人優先手術，以避免脫水的風險。 2. 靜脈注射生理食鹽水，以避免脫水，並維持電解質平衡。 3. 相較於 q6h (IV or IM) 的給法，較建議給予連續靜脈注射，因為這樣血中濃度較穩定。 4. 產程開始活躍 (active labor)，是指子宮頸擴張到大於 4 公分時。 5. 請給予依賴類固醇、並且同時有在服用促進 CYP3A4 功能速度的藥物 ( 如抗癲癇藥物、rifampin、抗黴菌藥物 ) 的病人連續靜脈注射，以減少代償不全的風險。 6. 相較於 IV，較建議給予 IM，因為效果持續較久。 7. 給予靜脈注射 hydrocortisone 時，應慢慢推注，一劑至少 10 分鐘，以避免傷害血管。 8. 不能使用 hydrocortisone acetate，因其緩釋、並會形成微小結晶 (microcrystalline formulation)。 應 確 保 靜 脈 注 射 的 hydrocortisone 是 hydrocortisone sodium phosphate 或 hydrocortisone sodium succinate。 9. 在需要靜脈注射類固醇的手術或各種診療之後，應監測血壓和電解質。若發生低血壓、意識模 糊、或周邊血管扁塌，應立即給予 hydrocortisone 100 mg (IM or IV)。 10. 若術後發生任何併發症，應延緩回到正常劑量的嚐試。 11. 在術前應確認有足夠的為急救備用的 hydrocortisone 針劑。 12. 在依賴類固醇的病人，建議術前與麻醉科醫師充分會談討論，以確保任何共病和可能的藥物交 互作用都有被列入考量。 13. 若病人服用的類固醇劑量和時間有足以造成有腎上腺機能不足的疑慮時，應考慮在手術或各診 察處置前後給予以上同樣的類固醇保護。 ( 資料來源 : Dineen R, Martin-Grace J, Thompson CJ, Sherlock M. The Management of Glucocorticoid Deficiency: Current and Future Perspectives. Clin Chim Acta 2020; 505:148.)

三、長期糖皮質素 (GC) 補充 長期 GC 補充的目標為去除 GC 不足的症狀、預防 AI 危症、避免長期 GC 治療的 副作用、恢復生活品質 1。GC 補充是為了模擬正常生理的血中 cortisol 濃度，一般是 一天給予 2 到 3 次。最高劑量是在清晨時給予。第二個劑量建議不要距離第一個劑量 超過六小時以上，以免血中濃度不足。最後一個劑量應距晚上睡覺 5-6 小時以上，以 免影響睡眠，也避免造成代謝相關副作用，譬如夜間的高血中類固醇濃度會增加胰島 素阻抗性，應予避免 1。 不同的 GC 比較列於表二 1。 短效的 GC 較合適用來長期補充。 因為中效與長效 GC 效果太長， 可能造成代謝異常， 例如骨代謝異常、 血脂肪異常、 高血糖等等 1。 但在醫囑順從性不好、無法配合一天服用多次 GC 的患者，會考慮使用中效 GC，如 prednisolone 每日 3-5mg1。Dexamethasone 為長效 GC， 即使是在醫囑順從性不 好的患者仍不建議做為長期補充使用，因為 dexamethasone 無鹽皮質素的效力，較 易產生 AI 危症 1。 至於 GC 的補充劑量， 過去一般認為每人每天的 cortisol 分泌量是 12-15 mg/ 施翔蓉 醫師 110

m2， 但後來的研究發現分泌量應較少， 大約為每人每天分泌 5-10 mg/m2 的 cortisol， 相 當 於 每 天 15-25mg 的 hydrocortisone 或 25-37.5 mg 的 cortisone acetate7。補充的 GC 量太高會造成代謝相關副作用，劑量太少則會影響生活品質和產生 AI 的種種問題，所以應盡量調整為最適劑量 1。然而，很多因素也會影響服用的 GC 最終在體內的濃度， 例如腸胃吸收力或結合球蛋白濃度等等。 目前美國內分泌學會 治療指引建議 AI 患者的每日 GC 補充劑量為 15-25 mg 的 hydrocortisone，或是 20 -35 mg 的 cortisone acetate3。 表二、糖皮質素的效力 (potency)2,8。 等效劑量 (mg)

糖 皮 質 素效力 鹽 皮質素效力 血中半衰期 生物 ( 小時 ) (biologic) 半衰期 ( 小時 )

Co rt i so l

20

1

1

1.5

8- 12

Co rt i so n e

25

0.8

0.8

1.3- 2

8- 12

Pred n i so n e

5

4

0.3

1

18- 36

Pred n i so l o n e

5

4

0.3

1.9- 3.3

18- 36

Tri amci n o l o ne

4

5

0

0.5

18- 36

Met h yl p red ni s o lo ne 4

5

0

3

18- 36

糖皮質素

短效

中效

長效 Dexa met h as o ne

0.75

30

0

3.3

36- 54

B etamet h a so ne

0.6

25-40

0

5

36- 54

目前沒有一個好的生化指標可以監測 GC 補充得是否適當，主要還是要依賴臨床 評估，包括體重、血壓、精神氣力、有沒有類固醇過多或過少的症狀和徵兆等等 1。 若病人需使用到比正常用量還要多的 GC，則需監測血壓、血糖、骨密度 1。曾有人提 議用 ACTH 監測 GC 補充得是否適當，但是 ACTH 一般在清晨補充 GC 之前都是高的， 補充了 GC 之後就會下降，但不知下降到什麼範圍是適切的。也有人提議用 24 小時 尿液中的 cortisol 監測，但這在不同人在不同日的差異性太大，一天中喝水多寡和腎 功能狀況也都會影響。另有人建議用唾液中的 cortisol 或 cortisone 濃度監測，或用 頭髮的 cortisol 濃度監測，但這都需要進一步研究 1。 在原發性腎上腺機能不足 (primary AI) 患者， 需特別注意是否合併有鹽皮質 素不足 (mineralocorticoid deficiency)3。 診斷需測量血中醛固酮 (aldosterone) 和 腎素 (renin)。 建議在所有確診鹽皮質素不足的患者使用 fludrocortisone 補充， 成 人起始劑量為每日 50-100 μg， 並且不要限制鹽分攝取 3。 之後依照臨床狀況 ( 例 如對鹽分的渴望程度、 是否有姿勢性低血壓、 是否有水腫 ) 和血中電解質濃度來 監 測 fludrocortisone 補 充 是 否 恰 當 3。 當 患 者 出 現 高 血 壓 時， 建 議 先 減 少 flud-

111 腎上腺機能不足的治療

rocortisone 劑量； 若血壓仍高無法控制， 則建議給予降血壓藥物治療， 並維持 fludrocortisone 的補充 3。建議 fludrocortisone 服用方式為早上服用一次，以符合 正常人的鹽皮質素的晝夜節律 3。 因 prednisolone 的鹽皮質素效力較 hydrocortisone 小，故服用 prednisolone 患者可能比服用 hydrocortisone 患者需要較多量的 fludrocortisone3。 四、治療腎上腺機能不足的藥物新進展 因為目前的 GC 藥物補充並不完美，有時血中 cortisol 濃度會過高或過低，所以 有一些新藥發展出來，整理如下表 1: 表三、未來有潛力用來治療腎上腺機能不足的藥物 1,9,10。 調整釋放的藥物

Hydrocortisone 連續性皮下輸液

Plenadren

Chronocort

藥物特色

包含兩種不一樣釋放速 度的 hydrocortisone: 外層包覆的是會立即釋 放的劑型，中心是緩慢 釋放的劑型。

在最核心包覆了一層 hydrocortisone， 接著包覆一聚合物層 (polymeric layer)， 接著再包覆一腸溶層 (enteric layer)。延 遲並持續的釋放。

經由胰島素幫浦連續 24 小時輸注立即釋放型的 hydrocortisone。

給藥時間

一天一次，早晨。

每日服用兩次，早晨 和傍晚。

24 小時連續輸注。

藥物動力資料

早晨 cortisol 濃度較 高，傍晚 cortisol 濃度 較低。半夜 cortisol 濃 度不會上升。 與立即釋放型 hydrocortisone 相較， 減少了 20% 的生物可 用性 (bioavailability)。

在早晨有個較早的 cortisol 尖峰濃度。 在下午有個較早的 cortisol 尖峰濃度。 半夜 cortisol 濃度會 緩慢上升。

Cortisol 的生理性晝夜節 律。

臨床資訊

與立即釋放型的 hydrocortisone 相較 : • 在原發性 (primary) 和次發性 (secondary) 的腎上 腺機能不足者，皆有 較佳的代謝相關結 果 (metabolic outco me)。 • 改善生活品質。 • 減少感染復發，改善 免疫功能。

與立即釋放型的 hydrocortisone 相 較: • 在先天腎上腺增生 的患者，可減少 24 小時、早晨及 下午的 androgen 濃度。

與立即釋放型的 hydrocortisone 相較 : • 減少 hydrocortisone 的 每日總量，保留晝夜節 律，使原發性腎上腺機 能不足患者的 ACTH 和 唾液的 cortisol 濃度正 常。 • 代謝相關結果相似，但 夜間血糖濃度較穩定。 • 改善生活品質。

長期安全性資 料

在一個五年期的前瞻性 研究發現沒有安全性的 疑慮。

目前尚無資料

在一個 18 個月的 phase II 的延續研究顯示在 6 位先 天腎上腺增生患者中使用 是安全的。

施翔蓉 醫師 112

五、結論 腎上腺機能不足可能造成生命危險，適當的補充 GC 是很重要的，不能過多，也 不能過少。目前的 GC 藥物無法很好的模擬正常人體中的 cortisol 濃度與節律，需要 一些新藥的研發。

專有名詞中英文對照表 英文

中文

Adrenal crisis

腎上腺危象

Adrenal insufficiency

腎上腺機能不足

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

Aldosterone

醛固酮

Androgen

雄性素

Congenital adrenal hyperplasia

先天性腎上腺增生

Cortisol

皮質醇

Cortisone

皮質酮

Eosinophilia

嗜酸性顆粒細胞增多

Glucocorticoid

糖皮質素

Hydrocortisone

氫皮質酮

Hypoglycemia

低血糖症

Hyponatremia

低鈉血症

Mineralocorticoid

鹽皮質素

Prednisolone

去氫皮質醇

Renin

腎素

英文縮寫

ACTH

CAH

GC

參考文獻 1. Dineen R, Martin-Grace J, Thompson CJ, Sherlock M. The management of glucocorticoid deficiency: current and future perspectives. Clin Chim Acta 2020;505:148-159.

2. Newell-Price J, Auchus R. The adrenal cortex. In: Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koenig R, Rosen CJ, Williams RH, eds. Williams Textbook of Endocrinology and Metabolism. Fourteenth edition. ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 497, 2020.

3. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:364-389.

4. Prete A, Taylor AE, Bancos I, et al. Prevention of adrenal crisis: cortisol responses to major stress compared to stress dose hydrocortisone delivery. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:2262-2274.

113 腎上腺機能不足的治療

5. Burger-Stritt S, Kardonski P, Pulzer A, Meyer G, Quinkler M, Hahner S. Management of adrenal emergencies in educated patients with adrenal insufficiency-A prospective study. Clin Endocrinol (Oxf) 2018;89:22-29.

6. Addisons Disease Self Help Group, ADSHG surgical guidelines, 2017. https://www.addisonsdisease.org.uk/surgery.

7. Esteban NV, Loughlin T, Yergey AL, et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:39-45.

8. Nicolaides NC, Pavlaki AN, Maria Alexandra MA, Chrousos GP. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Endotext.

South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. Copyright © 2000-2020, MDText.com, Inc.; 2000.

9. Mallappa A, Nella AA, Sinaii N, et al. Long-term use of continuous subcutaneous hydrocortisone infusion therapy in patients with congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2018;89:399-407.

10. Nilsson AG, Marelli C, Fitts D, et al. Prospective evaluation of long-term safety of dual-release hydrocortisone replacement administered once daily in patients with adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2014;171:369-377.

施翔蓉 醫師 114

先天性腎 上 腺 增 生 臺北榮民總醫院兒童遺傳內分泌科 楊佳鳳 撰稿 臺北榮民總醫院內分泌新陳代謝科 林宏達 審稿 一、前言 腎 上 腺 分 髓 質 與 皮 質 兩 部 份。 髓 質 主 要 分 泌 應 付 緊 急 壓 力 有 交 感 神 經 作 用 的 腎 上 腺 素 (epinephrine) 和 正 腎 上 腺 素 (norepinephrine)； 皮 質 則 分 泌 皮 質 醇 (cortisol)、 醛 固 酮 (aldosterone) 以 及 各 種 雄 性 荷 爾 蒙 如 脫 氫 表 雄 固 酮 (dehydroepiandrosterone, DHEA)， 雄 固 烯 二 酮 (androstenedione) 和 睪 固 酮 (testosterone) 等。皮質醇主要功能是應付壓力、升糖並與免疫功能有關。醛固酮則 作用於腎臟遠端細尿管，增加鈉離子的再吸收，排泄鉀和氫離子，使血壓上升。膽固 醇是所有腎上腺皮質荷爾蒙的前驅物質，經過一連串酵素的作用而生成各種皮質荷爾 蒙。先天性腎上腺增生症 (Congenital adrenal hyperplasia, CAH) 為一染色體隱性遺 傳疾病，根據不同類型和不同程度的類固醇生成阻滯，患者會有皮質醇、醛固酮和雄 性荷爾蒙異常的表現。先天性腎上腺皮質增生症包括下面幾種類型，其中超過百分之 九十為類固醇 21- 羥化酶 (Steroid 21-hydroxylase, 21-OH)

CYP21A2 的基因變異

而引起。 1. 21- 羥化酶 (21-hydroxylase, 21-OH) 2. 11 β - 羥化酶 (11 β -hydroxylase, 11 β -OH) 3. 17 α - 羥化酶 (17 α -hydroxylase, 17-OH；also known as 17, 20-lyase) 4. 第 2 型 3 β - 羥類固醇去氫酶 (3 β -hydroxysteroid dehydrogenase type 2, 3 β -HSD2) 5. 類固醇生成急性調控蛋白 (Steroidogenic acute regulatory protein, StAR) 6. P450 膽固醇側鏈裂解酶 (P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme, SCC) 二、先天性腎上腺增生症，21- 羥化酶 酶 (21-OH) 缺乏 最常見的先天性腎上腺增生症，為 21- 羥化酶 (21-OH) 缺乏，當腎上腺因 21- 羥 化酶缺乏，無法合成皮質醇及醛固酮時，前驅物質 17- 羥助孕酮 (17-hydroxyprogesterone, 17-OHP) 會升高， 也導致促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 升高， 促使腎上腺增生肥大， 並且往雄性荷爾蒙方向製造， 使身體產生過多 的雄性荷爾蒙，造成女嬰會有半陰陽外生殖器，如陰蒂肥大；男嬰則可能出現陰囊色 深的症狀，21- 羥化酶 (21-OH) 缺乏的先天性腎上腺增生症是使新生兒外陰性別不明 的最常見原因。兩性均可能出現毛髮增生症狀輔以非特異的胃腸症狀，如：脫水、腹 瀉、嘔吐、食慾不振來表現。典型的先天性腎上腺增生症分為「失鹽型」(salt-wasting type) 和「單純雄性化型」(simple-virilizing type)。大約 3/4 的患者是屬於「失鹽型」，

115 先天性腎上腺增生

會發生高血鉀、低血鈉、脫水與代謝性酸中毒，通常會於出生兩週內發生，如果未能 及時治療，極可能因急性腎上腺機能不全，腎上腺危象而死亡。 非典型 (non-classical or late-onset type) 先天性腎上腺增生症，患者酵素活性 缺乏較輕微，可能出現多毛、月經不順、長痘痘…等等的男性化 (virilization) 症狀， 合併骨齡超前、性早熟。這些患者需定時追蹤血液中 17- 羥助孕酮、睪固酮的濃度， 以作為治療的評估依據，更需密切注意患者整體的發展，包含第二性徵發育程度以及 骨齡的評估，以免出現性早熟，造成患者成人身高不如預期。目前在身高及性早熟治 療方面，合併性荷爾蒙抑制劑和生長激素，臨床上確實能在生長板密合前改善患者身 高。 雖然台灣已於 80 年代起，全面實施先天性腎上腺增生症新生兒篩檢，仍可能遺 漏非典型的先天性腎上腺增生症此類比較輕症病患。如果此類病人診斷時，生長板已 密合，身高上臨床可能無法提供具體的幫助。非典型先天性腎上腺增生症的成人女性 患者可能出現多毛、 月經失調以及不孕的問題， 有時容易被誤診為多囊性卵巢症候 群， 針對此類患者除了檢驗血中相關生化值的濃度及基因確診外， 也需考慮相關治 療：月經失調可使用口服荷爾蒙來維持正常周期；因雄性激素過高無法排卵而造成的 不孕，則應使用促進排卵的相關治療。 篩檢 17- 羥助孕酮 (17-OHP) 濃度升高的新生兒典型（嚴重型）21- 羥化酶 (21-OH) 缺乏症，在許多國家都已實行多年，當病患因新生兒篩檢疑似為 CAH 患者，接著需 安排基因篩檢及遺傳諮詢， 此症為體染色體隱性遺傳 (autosomal recessive inheritance, AR) 模式，最常見的原因為第六號染色體上的 CYP21 基因有缺陷。 夫妻雙方 均為帶因者，其子女則有 25% 的機率正常，25% 的機率會罹病，50% 的機率與父母 一樣是帶因者。實驗室可檢測血中皮質醇、雄性素 (androgen) 和促腎上腺皮質素以 及 17- 羥助孕酮進行進一步確認。21- 羥化酶 (21-OH) 催化膽固醇之代謝反應僅在腎 上腺皮質層進行，從血液或任何體液均無法偵測 21- 羥化酶 (21-OH) 的活性，因此無 法藉由常規的生化檢查檢測 21- 羥化酶 (21-OH) 濃度，故改為偵測代謝過程中之中間 物質 17- 羥助孕酮。新生兒篩檢經由扎血於血片，檢驗 17- 羥助孕酮濃度是否偏高進 行初步檢查，但因許多因素會造成假性上升如早產兒 ... 等，所以仍需經過檢測血中 皮質醇、雄性素和促腎上腺皮質素 (ACTH) 以及 17- 羥助孕酮和基因檢測才能確認。 各國家地區先天性腎上腺增生症發生率不同，最高的二個地區分別是阿拉斯加的 Yupik Eskimos 地區的 1:282；法國 La Reunion 地區的 1:2,141。據台灣 2002-2006 年統計，發生率為 1/20,800，如以每年二十萬名新生兒統計算，每年應可能發現 10 個病例。 三、基因與突變的介紹 先天性腎上腺增生症 (CAH) 包括下面幾種類型：21- 羥化酶 (21-OH)、11 β - 羥 化酶 (11 β -OH)、17 α - 羥化酶 (17-OH)、第 2 型 3 β - 羥類固醇去氫酶 (3 β -HSD2)、

楊佳鳳 醫師 116

類固醇生成急性調控蛋白 (StAR)、P450 膽固醇側鏈裂解酶 (SCC) 以及 P450 氧化還 原酶 (P450 oxidoreductase, POR)。21- 羥化酶缺乏是最常見造成先天性腎上腺增生 症的原因，已如前述。下文就以此類型來介紹。 (A) 腎上腺荷爾蒙合成與替代路徑 妊娠醇酮 膽固醇 StAR Cholesterol

Progesterone

17-OH-pregnenolone

11-去氧皮質醇

DHEA

11-keto-DHT

11β-OHandrostenedione

11-keto-T

雌固酮

Oestrone (POR)

11β-OH-T

Testosterone 睪固酮

DHT

雌二醇

Oestradiol

膽固醇

妊娠醇酮

StAR

二氫睪固酮

17-烴妊烯醇酮

去氧表雄固酮 11-keto11-ketoandrostanedione androstenedione 11-keto-DHT

11-keto-T

17-烴助孕酮

皮質醇 Cortisol

17-OH-

Allopregnanolone

11-Deoxycortisol

雄固醇

Androsterone

醛固酮

Aldosterone 皮質固酮

Corticosterone

皮質醇

Cortisol

雄固烯二酮

Androstenedione

11β-OHandrostenedione 11β-OH-T

Androstanediol

11-去氧皮質醇

17-OH-progesterone

DHEA

皮質固酮

Corticosterone

(POR) 雄固烷二醇

Deoxycorticosterone

Progesterone

17-OH-pregnenolone

5α-pregnane-

7α-ol-3, 20-dione

去氧皮質固酮

助孕酮

Pregnenolone

醛固酮

Aldosterone

SRD5A1

雄固烯二酮

Androstenedione

(B) 21-羥化酶缺乏 Cholesterol

11-Deoxycortisol

17-烴助孕酮

(POR) 11-keto11-ketoandrostanedione androstenedione

Deoxycorticosterone

17-OH-progesterone (POR) (POR)

(POR)

去氧表雄固酮

(POR)

(POR)

(POR)

17-烴妊烯醇酮

去氧皮質固酮

助孕酮

Pregnenolone

雌固酮

Oestrone 雌二醇

Oestradiol

Testosterone 睪固酮

DHT

二氫睪固酮

5α-pregnane7α-ol-3, 20-dione

17-OH-

Allopregnanolone

(POR) 雄固烷二醇

Androstanediol

雄固醇

Androsterone

圖一、腎上腺類固醇生合成之路徑。 (A) 典型類固醇生成 (steroidogenesis) 路徑以及替代路徑（淺黃底的部分） (B) 21- 羥化酶 (21-OH) 缺乏時的類固醇合成路徑。 ( 資料來源：El-Maouche D, Arlt W, Merke DP. Congenital Adrenal Hyperplasia. Lancet 2017; 390:2194.)

21- 羥化酶 (21-OH) 基因存在於第六對染色體之 6p21.3 處， 分別與 class Ⅲ主 要組織相容性複合體 (Human Histocompatibility Complex, MHC) 之補體 (complement) C4 基因交互並存， 簡稱 C4-CYP21 repeat module。21- 羥化酶 (21-OH) 分 泌不足， 和 CYP21A2 基因突變有關。 此 p21.3 位置除含有補體 C4 基因， 還有 RP

(STK19)、 CYP21、TNX 等基因。這些基因交互並存，排列成最常見的雙基因束 (RCCX bimodule)，形成所謂 RP1-C4A-CYP21P-XA-RP2-C4B-CYP21-XB 之基因排列，或稱

C4-CYP21 repeat module（R 表示 RP 、C 表示 C4 與 CYP21 、X 表示 XA ）。在染色 體 p21.3 處有二個 P450c21 基因存在； 假性基因 (CYP21A1P , pseudogene) 與活性 基因 (CYP21A2 , genuine gene)。假性基因序列有 95% 與 CYP21A2 基因相同。 在 精、 卵 細 胞 行 減 數 分 裂 (meiosis) 的 過 程 中，CYP21A2 基 因 可 產 生 交 換 (crossover)， 並可能發生再重組 (recombination)。 因此， 引起 CYP21A2 基因變異

117 先天性腎上腺增生

的因素可分為三種： 1. 經由假性基因突變點小片段交換。 2. 自然突變 (spontaneous mutation)。 3. 混合基因型 (chimeric CYP21P/CYP21 與 TNXA/TNXB )。

圖二、Bimodular form (RP1-C4A-CYP21P-XA-RP2-C4B-CYP21-TNXB ) of the RCCX region of chromosome 6p21.3. ( 資料來源：Lee HH. Chimeric CYP21P/CYP21 and TNXA/TNXB genes in the RCCX module. Mol Genet Metab 2005; 84:4.)

目前以次世代定序技術 (next generation sequencing, NGS) 分析 CYP21A2 基因 可分析所有的外顯子 (exon) 及剪接位點 (splicing site) 是否發生問題，但仍須經由傳 統的桑格定序方法 (Sanger sequencing) 進行確認。 典型 21- 羥化酶 (21-OH) 缺乏症的失鹽型和單純雄性化型分別反映出醛固酮缺乏 的嚴重程度。 失鹽型 21-OH 缺乏症， 在沒有新生兒篩檢的情況下， 極可能在出生 2 週內發生危及生命的腎上腺危象。單純雄性化型胎兒在媽媽肚子裡時，持續的暴露在 過多的雄性素當中，使女嬰產生外生殖器男性化，此為最典型的症狀；而沒有早期診 斷、早期治療的病患，因雄性素過多將導致性早熟症狀。非典型的 21-OH 缺乏症患 者則保留高達 50% 的酵素活性，並且多數沒有明顯的腎上腺功能不全，但可能有部 分糖皮質素缺乏症，並出現輕度雄性素過多的症狀。 其 他 先 天 性 腎 上 腺 增 生 症 包 括：11 β -OH 缺 乏 症、17-OH 缺 乏 症 (CYP17A1 基因雖然只編碼一種酶， 但該酶同時表達 17 α - 羥化酶和 17, 20- 裂合酶活性 )、3 β -HSD2 缺乏症、cytochrome P450 oxidoreductase 缺乏症、類脂性先天性腎上腺 增生 (lipoid congenital adrenal hyperplasia)、SCC 缺乏症 (P450 side-chain cleavage deficiency)。 四、治療 先天性腎上腺增生症的藥物治療包括使用糖皮質素 (glucocorticoid) 以及鹽皮質

楊佳鳳 醫師 118

素 (mineralocorticoid) 進行；如有需要，也可於 17-OH 缺乏症、3 β -HSD2 缺乏症、 類脂性先天性腎上腺增生、SCC 缺乏症或 POR 缺乏症，這幾類患者身上使用性荷爾 蒙補充療法。而性障礙患者之生殖器手術則為較具爭議之療法，先天性腎上腺增生症 經常造成嬰幼兒性徵不明，然而是否要因性徵不明而進行性別重建或置換手術是一相 當複雜的問題。也有研究指出 46XX 的先天性腎上腺增生症患者，可能因從胎兒時期 就暴露在過多的雄性素之下， 而有較高的 Lesbian 傾向。 目前對於性別認同此一議 題，專家學者傾向由個人心理認知決定，但因孩童時期醫療決策之決定權歸屬仍相當 複雜，建議由相關領域專家，偕同病患及家屬共同討論決定。 除此之外，先天性腎上腺增生症的治療挑戰還包括如何避免皮質醇的過度治療， 以及性激素失衡的控制。長期併發症包括異常生長發育、對骨骼和心血管系統的不良 影響以及不孕症。以藥物試著平衡身體如此重要的激素治療，實為不易，臨床上需要 相當之治療經驗和病患、家屬的長期配合，目標為減少皮質醇的過度暴露和長期補充 的副作用，改善荷爾蒙控制，並模仿生理荷爾蒙模式。病患需長期觀察記錄生長速度 並追蹤骨齡，如出現生長遲滯，身材矮小合併性早熟，臨床上顯示適當時機使用性荷 爾蒙抑制劑合併生長激素，於生長板密合前可有效改善身高。 糖皮質素缺乏為先天性腎上腺增生症患者最嚴重的疾病生理問題， 可能威脅生 命。在瑞典的一項研究中，有 588 名先天性腎上腺增生症患者，病患死亡大多因腎上 腺危象引起，突出了這種狀況的重要性。但患者長期接受糖皮質素治療則可能引起身 材矮小，因此糖皮質素補充，應該以盡可能低的有效劑量為目標。 先天性腎上腺增生症患者目前治療效果無法十分完美，可能原因為荷爾蒙失調或 與治療相關的合併症，因此開發新療法的病理生理學仍在持續進行中。其中，口服緩 釋氫皮質酮製劑 (modified-release oral hydrocortisone) 成功降低了患者體內雄性 荷爾蒙的濃度；藉用連續胰島素幫浦，模擬晝夜節律，規律地皮下注射氫皮質酮，顯 示出對 ACTH 的充分抑制以及與常規治療相比較低的皮質酮總劑量。先天性腎上腺增 生症是一種單基因疾病，因此，基於細胞和基因編輯的基因治療技術已經在腎上腺皮 質機能不足的動物模型中獲得成功，未來的技術和基因進步可能治癒先天性腎上腺增 生病患。 五、總結 台灣新生兒篩檢，已於民國 80 年代將先天性腎上腺增生症 (CAH) 加入必須篩檢 項目，目前台灣出生之新生兒幾乎為百分之百受檢。台灣新生兒篩檢之效率、涵蓋率 和確診後治療成效，不論是先天性腎上腺增生症或其他疾病，皆不亞於甚至勝過其他 先進國家。 目前基因診斷、 基因治療發展迅速， 在基因診斷方面， 以目前全外顯子定序 (WES)/ 全基因體定序 (WGS) 的效率，即使是診斷涵蓋所有其他少見類型的先天性腎 上腺增生症也不需花費很長的時間，基因診斷的技術不斷改良，我們期待能夠透過早

119 先天性腎上腺增生

期診斷、早期治療，盡量減低先天性腎上腺增生症對患者造成的影響。 WES/WGS 將全面性協助許多可治療疾病之早期診斷，在新生兒方面可為需治療 或追蹤之疾病提供更快速的診斷；而基因治療將改變許多遺傳疾病的治療模式，我們 正站在許多疾病診斷和治療模式劇烈改變的風口，未來一定能提供病患更佳的預後。 誌謝 感謝蘇郁文醫師的建議 專有名詞中英文對照表 英文

中文

Adrenal cortex

腎上腺皮質

Adrenal medulla

腎上腺髓質

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

Aldosterone

醛固酮

Androgen

雄性素

Androstenedione

雄固烯二酮

Autosomal recessive inheritance

體染色體隱性遺傳

英文縮寫

ACTH

AR

Cholesterol side-chain cleavage en- 膽固醇側鏈裂解酶 zyme

P450scc/SCC

Congenital adrenal hyperplasia

先天性腎上腺增生

CAH

Cortisol

皮質醇

Dehydroepiandrosterone

脫氫表雄固酮

Epinephrine

腎上腺素

Exon

外顯子

Glucocorticoid

糖皮質素

Hydrocortisone

氫皮質酮

DHEA

Lipoid congenital adrenal hyperplasia 類脂性先天性腎上腺增生 Major histocompatibility complex

主要組織相容性複合體

Meiosis

減數分裂

Mineralocorticoid

鹽皮質素

Modified-release oral hydrocortisone

口服緩釋氫皮質酮製劑

Next generation sequencing

次世代定序

Norepinephrine

正腎上腺素

Oxidoreductase

氧化還原酶

RCCX bimodule

雙基因束

Salt-wasting type

失鹽型

MHC

NGS

楊佳鳳 醫師 120

Sanger sequencing

桑格定序

Simple-virilizing type

單純雄性化型

Splicing site

剪接位點

Spontaneous mutation

自然突變

Steroid 21-hydroxylase

類固醇 21- 羥化酶

Steroidogenesis

類固醇生成

Steroidogenesis acute regulatory protein

類固醇生成急性調控蛋白

Testosterone

睪固酮

Virilization

男性化

Whole exome sequencing

全外顯子定序

WES

Whole genome sequencing

全基因體定序

WGS

11 β -hydroxylase

11 β - 羥化酶

11 β -OH

17-hydroxyprogesterone

17- 羥助孕酮

17-OHP

17 α -hydroxylase

17 α - 羥化酶

17, 21-lyase

17, 21- 裂解酶

3 β -hydroxysteroid dehydrogenase

3 β - 羥類固醇去氫酶

21-OH StAR

3 β -HSD

參考文獻 1. Bidet M, Bellanne-Chantelot C, Galand-Portier MB, et al. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1182-1190.

2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 2017;390:21942210.

3. Lee HH. Chimeric CYP21P/CYP21 and TNXA/TNXB genes in the RCCX module. Mol Genet Metab 2005;84:4-8.

4. Bidet M, Bellanne-Chantelot C, Galand-Portier MB, et al. Clinical and molecular characterization of a cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency and 330 family members. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1570-1578.

5. Fisher AD, Ristori J, Fanni E, Castellini G, Forti G, Maggi M. Gender identity, gender assignment and reassignment in individuals with disorders of sex development: a major of dilemma. J Endocrinol Invest 2016;39:1207-1224.

6. Falhammar H, Frisen L, Norrby C, et al. Increased mortality in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E2715-2721.

121 先天性腎上腺增生

7. White PC. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol 2009;5:490-498.

8. Mallappa A, Sinaii N, Kumar P, et al. A phase 2 study of Chronocort, a modified-release formulation of hydrocortisone, in the treatment of adults with classic congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:1137-1145.

9. Bryan SM, Honour JW, Hindmarsh PC. Management of altered hydrocortisone pharmacokinetics in a boy with congenital adrenal hyperplasia using a continuous subcutaneous hydrocortisone infusion. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3477-3480.

10. Nella AA, Mallappa A, Perritt AF, et al. A phase 2 study of continuous subcutaneous hydrocortisone infusion in adults with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:4690-4698.

11. Balyura M, Gelfgat E, Ehrhart-Bornstein M, et al. Transplantation of bovine adrenocortical cells encapsulated in alginate. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:2527-2532.

楊佳鳳 醫師 122

原 發性雙側大結節性 腎 上 腺 增 生 的 新 進 展 臺大醫院內科部代謝內分泌科 呂金盈 撰稿 臺大醫院 / 國泰醫院內科部代謝內分泌科 黃天祥 審稿 一、前言 原 發 性 雙 側 大 結 節 性 腎 上 腺 增 生 (primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH) 是罕見的內生性庫欣氏症 (Cushing´s syndrome, CS) 的原因 之一， 臨床表現因人而異， 相當分歧 1。PBMAH 引起庫欣氏症， 被歸類為促腎上腺 皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 不依賴性的自發性皮質醇分泌疾病； 然而， 腎上腺局部分泌的 ACTH 也可能以旁分泌 (paracrine) 或自分泌 (autocrine) 的形式影響本身皮質醇 (cortisol) 的分泌 2( 詳見第一章 )。PBMAH 的臨床表現可以 從較為罕見而嚴重的過量皮質醇分泌以及腎上腺腫大，到相對沒有症狀、或只有輕微 症狀的案例，合併比較不顯著的影像學變化。環單磷酸腺苷 / 蛋白激酶 A (cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A, cAMP/PKA) 訊息傳遞路徑的活化， 無 論是透過不同的下游訊息傳遞路徑改變，或是 G- 蛋白耦合受器 (G protein-coupled receptor, GPCR) 的異常表現 (aberrant expression)， 都可能據此影響皮質醇的合 成、 分泌與腎上腺的增生 3。 第五犰狳重複序列包含 (Armadillo repeat containing 5, ARMC5) 基因的生殖細胞系突變 (germline mutation) 是引發 PBMAH 最常見的遺 傳缺損 (genetic defect)4。PBMAH 的確診方式，包括影像學評估與荷爾蒙分泌的特 色分析。 影像學評估方面， 對於所有的腎上腺病灶的結構屬性必須分開加以確認。 荷爾蒙分泌的特色分析則包括針對原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism)、嗜 鉻細胞瘤 (pheochromocytoma) 的評估，以及庫欣症的診斷排除，包括隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 ( 半夜服用 1 毫克 dexamethasone 抑制 ACTH， 第二天 早晨測量血中皮質醇濃度 )，以確認是否有自發性皮質醇的過量分泌、半夜採檢的唾 液皮質醇濃度、或 24 小時尿液游離皮質醇濃度檢測，也可以幫助確認是否皮質醇過 量分泌的狀況。檢查皮質醇的同時加上 ACTH 的測量可以幫助確認是否為 ACTH 不依 賴性的皮質醇自發性過度分泌 5。與其他形式的庫欣氏症，如：腎上腺皮質腺瘤 (adrenal cortical adenoma) 或垂體腺瘤 (pituitary adenoma) 引起的庫欣氏症相較， PBMAH 屬於類固醇生成效率較差 (inefficient steroidogenesis) 的一種特殊形態。 PBMAH 最合適的處理方式目前仍有爭議： 雙側腎上腺全切除 (bilateral adrenalectomy) 的患者，需要終生依賴補充類固醇，僅適用於較為嚴重的庫欣氏症患者；在某 些經過選擇的患者，可以考慮單側腎上腺切除 (unilateral adrenalectomy) 即能有效 達成疾病控制的目的 6。某些患者可以找到異常受器 (aberrant receptors) 調控其體 內皮質醇分泌，可能有潛力據以發展為藥物治療的方式 7, 8。

123 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

二、介紹 大結節性腎上腺增生 (macronodular adrenal hyperplasia, MAH) 是指腎上腺的 增生有多顆超過 1 公分以上的結節 ( 圖一 )，用來區分多發性 1 公分以下的微小結節 性腎上腺增生 (micronodular adrenal hyperplasia)。少數情況也有案例發生沒有大 結節的瀰漫性腎上腺增生 (diffuse adrenal hyperplasia)9。由於 ACTH 是腎上腺發育 及增生的主要調節荷爾蒙，MAH 若發生在 ACTH 分泌過多的情況，稱之為 ACTH 依 賴性的 MAH，可能原因為垂體腺瘤或其他神經內分泌腫瘤 (neuroendocrine tumor, NET) 長期分泌 ACTH， 導致持續刺激腎上腺使其過度生長所致， 如： 垂體腺瘤引 起的庫欣氏病 (Cushing´s disease, CD)， 或其他器官的腫瘤引起的異位性庫欣氏症 (ectopic Cushing´s syndrome)10。極為罕見的狀況是先天遺傳疾病的基因突變，製 造皮質醇的酵素缺損使得皮質醇無法合成，導致代償性 ACTH 分泌過量、進而刺激腎 上腺生長，即所謂先天性腎上腺增生 (congenital adrenal hyperplasia, CAH)11。

圖一、未注射顯影劑電腦斷層攝影 (A) 冠狀面；(B) 橫切面。 箭頭指示雙側多發性腎上腺大結節， 密度呈現的較低的衰減係數 ≤10 HU。

Kirschner 等人首次在 1964 年提出 PBMAH 這種特殊的 ACTH 不依賴、 原發性 雙側大結節性腎上腺增生，特點是長期高皮質醇血症 (hypercortisolism)，在雙側腎 上腺可見顯著增大的多發性結節，服用高劑量 dexamethasone 也無法抑制皮質醇的 分泌 12, 13。過去無法廣泛執行 ACTH 檢驗的年代，大劑量 dexamethasone 無法抑制 皮質醇分泌也是 ACTH 不依賴的一個生物化學指標。Swain 等人在 1998 年經由回溯 分析相繼發生類似的病案，根據臨床、荷爾蒙、以及病理學的特徵，確立這個 ACTH 不依賴庫欣氏症的獨特疾病形式 14， 期間有許多不同的名稱被用來形容這個疾病， 直到 2013 年 Lacroix 將這個疾病正式命名為原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH)15，原因是某些患者是腎上腺局部製造的 ACTH 透過旁分泌 (paracrine) 作用， 呂金盈 醫師 124

刺激腎上腺本身的皮質醇分泌，並非完全排除且不依賴 ACTH 的作用 16。 從前認為 PBMAH 是一個罕見疾病，但有愈來愈多的患者因為不相關的原因進行 腹部影像學檢查，而意外發現臨床上很輕微或無症狀的患者。因此，PBMAH 的臨床 表現被發現根據皮質醇過量分泌的程度，以及腎上腺的型態特色，有相當大的臨床變 異性。以 ARMC5 基因突變的家族病史而發現的患者甚至有以單側大結節為表現 17， 使得這個疾病的光譜範圍 (disease spectrum) 進一步拓寬，從而增加醫師診斷與處 理這個疾病的挑戰。 三、臨床表現、流行病學與診斷的不確定性 絕大多數原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 患者為偶發 (sporadic) 表現， 亦即並無顯著的家族病史，通常女性患者發生率較高 18，但也有家族遺傳的案例是男 女發生比率一樣 19。所有庫欣氏症的患者中，PBMAH 占比不到 2%20。反之，只有少 數的 PBMAH 患者，以臨床上顯著的庫欣氏症來表現。典型的 PBMAH 病程發展，隱 襲漸進 (insidious onset) 而不顯著， 不論是皮質醇的分泌或腎上腺腫瘤大小的進展 都相當緩慢，可能妨礙疾病的正確診斷達數年甚至數十年之久。很多患者的臨床表現 輕微，使得這個疾病無法在一開始就被正確診斷，直到為了不相關的原因進行腹部影 像學檢查，才赫然發現患者有兩側腎上腺腫大或多發性結節增生的狀況。腎上腺偶見 瘤 (adrenal incidentalomas) 的估計盛行率大約 5%， 其中 8-17% 的患者為兩側性 發生 21。雙側腎上腺偶見瘤最常見的影像檢查結果為雙側腎上腺各有一個界線分明的 腺瘤；比較少見雙側多發性大結節增生。雙側腎上腺偶見瘤的患者，大約有三分之一 可以檢查出生化學上的皮質醇過量分泌。目前為止，是否將不同的皮質醇分泌量的患 者視為 PBMAH 不同程度的表現，或是將此病的定義局限在兩側多發性大結節、同時 有自主性皮質醇過度分泌的證據，仍然是開放的議題 22。因為 PBMAH 的標準定義還 有爭議，這個疾病的正確盛行率，以及根據診斷定義而發展的治療方式仍有待確認。 四、病理學 原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 的特色為雙側多發性超過 1 公分的大 結節 (macro-nodule)， 因此結節大小的標準定義 (criterion)， 對於區分屬性為大結 節或者微小的結節性增生是很重要的。 微小結節增生 (micro-nodular hyperplasia) 通常伴隨卡氏綜合症 (Carney complex)，又稱之為原發性色素結節腎上腺皮質疾病 (primary pigmented nodular adrenalcortical disease, PPNAD)， 是由於結節上的 色素沉澱而命名 20。 束狀層 (zona fasciculata, ZF) 的增生、 合併微小腺瘤樣增生、 沒有色素沉澱的案例也有被報導過 23。在 PBMAH 的患者，腎上腺結節的大小在標準 定義上必須超過 1 公分， 有些甚至高達 5 公分或更大 24。 多發性的大結節出現在雙 側腎上腺， 使得整個腎上腺的大小可達 10-12 公分。 最典型的患者， 腎上腺的總重 量可以比正常多 10-100 倍 25。一開始 PBMAH 被認為只有大結節部分是增生變大， 結節之間的腎上腺皮質層是萎縮的； 以此區分 ACTH 依賴性的腎上腺增生是同時有

125 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

結節本身與結節之間的腎上腺皮質增生。 隨後則被發現有些 PBMAH 患者可以同時 具備結節本身與結節之間腎上腺增生的狀況。因此現在認為有兩種類型的 PBMAH： 第一型 (type 1) 為結節之間的腎上腺皮質層是萎縮的， 第二型 (type 2) 則為同時有 結節本身與結節之間的腎上腺皮質增生。 這些結節通常包含兩種型態的細胞， 大的 清澈細胞又稱為海綿狀細胞 (spongiocytes) 以及小的緻密細胞 (compact cells)。 有別於 ACTH 依賴性的腎上腺增生這兩種細胞都同時表現 3 β - 羥類固醇去氫酶 (3 β -hydroxysteroid dehydrogenase, 3 β -HSD) 及 17 α - 羥化酶 (17 α -hydroxylase) ( 圖二 )， 在 PBMAH 患者 3 β -HSD 只表現在海綿細胞， 而 17 α -hydroxylase 只表 現在緻密細胞 26, 27。這種酵素表現不同的情況僅侷限於 PBMAH 的患者，是這個疾病 的顯著特徵 (characteristic trait)，可能因此導致患者的臨床表現展現不同的類固醇 生成型態 (steroidogenesis pattern)。PBMAH 若以海綿細胞為主，3 β -HSD 會製造 較多的助孕酮 (progesterone)，膽固醇流向 ∆4-steroids 製造路徑，而產生較多的醛 固酮 (aldosterone)，比較不能有效率地透過 17 α -hydroxylase 轉變為 17- 羥助孕酮 (17-hydroxyprogesterone, 17-OHP) 及皮質醇。 如果以緻密細胞為主， 則透過選擇 性表現 17 α -hydroxylase 導致膽固醇流向 ∆5-steroids 製造路徑而產生較多的皮質 醇及脫氫表雄固酮 (dehydroepiandrosterone, DHEA) 分泌 28。 膽固醇

羥妊烯醇酮

妊烯醇酮

去氧皮質固酮

去氧皮質醇

雄固烯二酮

睪固酮

皮質固醇

羥助孕酮

助孕酮

去氫表雄固酮

皮質醇

醛固酮

圖二、腎上腺荷爾蒙合成路徑圖 29。

* 表示會被促腎上腺皮質素 (ACTH) 刺激活化之酵素。 11 β = 11 β -hydroxylase、17 α = 17 α -hydroxylase、17 β -HSD = 17 β -hydroxysteroid dehydrogenase、17, 20 = 17, 20 lyase、18 = aldosterone synthase、21 = 21-hydroxylase、3 β -HSD = 3 β -hydroxysteroid dehydrogenase、SCC = side-chain cleavage。 ( 資料來源：El-Maouche D., Arlt W., Merke DP. Congenital Adrenal Hyperplasia. Lancet 2017; 390:2194.)

呂金盈 醫師 126

五、病理生理學 雖然近年研究揭示原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 的許多面向，這個 疾病的病理生理學仍有許多未明之處。腎上腺的生長以及荷爾蒙過度分泌相關機轉， 有許多複雜的層面，使得這個疾病有許多內在的異質性 (intrinsic heterogeneity)30。 不同的病理學致病機轉可能導致相似的表現型，也就是腎上腺增大、結節的形成，以 及不同程度的皮質醇過度分泌。ACTH 刺激腎上腺皮質荷爾蒙的過度分泌，特別與環 單磷酸腺苷 / 蛋白質激酶 A (cAMP/PKA) 路徑的活化有關 31。理論上這個路徑的任何 一個步驟的改變都可能牽涉其中，例如 MCR2 32 及 GNAS 33 基因的活化突變，或是調 控 cAMP 的磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE) 蛋白質的活性下降導致 cAMP 的 水解減少所致 34, 35。PKA 的次單元表現量以及活性的改變也可以導致此路徑的活化 36, 37

。 此外， 相當多的 PBMAH 患者 (77-87%)，cAMP/PKA 路徑的活化可能是透過某

些除了 ACTH 以外的配體 (ligands) 刺激異常表現 (aberrantly expressed) 的 G- 蛋白 耦合受器 38。 過去研究找到很多異位表現受器 (ectopically expressed receptors)： 葡萄糖依賴性促胰島素肽 (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)、兒茶 酚胺 (catecholamines)39、V2 或 V3 抗利尿素 (antidiuretic hormone, ADH) 或升壓 素受器 (vasopressin receptor)40、羥色胺 (serotonin, 5-HT) 或第七型羥色胺受器 (5HT7)、以及第一型血管緊縮素 II (angiotensin II type 1, AT1) 受器。正常情況就會少 量表現在腎上腺的受器，例如 V1 升壓素、促黃體素 / 人绒毛膜促性腺素 (luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin, LH/hCG)、羥色胺或第 4 型羥色胺受器 (5-HT4) 以及瘦素 (leptin) 等荷爾蒙的受器， 都有可能因為過度表現而導致 PBMAH 的發生。Lacroix 等人曾經設計一份檢測流程，檢查患者是否有異位受器調控皮質醇 分泌的狀況 ( 表一 )3。 六、遺傳學 原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 可能伴隨 ACTH 受器 MC2R 、PRK-

ACA ， 以及 PDE11A 的基因變異 41。 罕見的狀況，PBMAH 可能為遺傳家族腫瘤症 候群， 包括第一型多發性內分泌瘤 (multiple endocrine neoplasia type 1 [MEN1],

MEN1 )， 家族性腺瘤性息肉症 (familial adenomatous polyposis [FAP], APC [adenomatous polyposis coli ])，以及遺傳性平滑肌瘤病與腎細胞癌症候群 (hereditary leiomyomatosis-renal cell cancer syndrome [HLRCC], FH [fumarate hydratase ]) 的其中一個表現 1。 訊息傳遞物質 cAMP/PKA 的活化， 是 ACTH 刺激腎上腺皮質細 胞分泌皮質醇最主要的路徑，兩個與 cAMP 結合的磷酸二酯酶 PDE11A 及 PDE8B 的 去活化突變也曾被發現與 PBMAH 有關 42。 雖然 PBMAH 常以偶發表現，25-50% 的 PBMAH 患者卻被發現帶有 ARMC5 基因的生殖細胞系突變。患者有顯著的庫欣氏症 症狀表現時，ARMC5 基因的生殖細胞系突變盛行率約為 40%；當患者有亞臨床庫欣 氏症 (subclinical Cushing´s syndrome) 時，同樣的基因突變盛行率約 11%1。

127 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

表一、腎上腺庫欣氏症異位受器 (aberrant receptor) 檢測流程。 分鐘 ( 時間 )

第一天

第二天

第三天

-60 (7:00)

空腹 - 躺平

空腹 - 躺平

空腹 - 躺平

-15 (7:15)

*

*

*

0 (8:00)

站立

GnRH 100 微克靜脈注射

Glucagon 1 毫克靜脈注射

+30 (8:30)

站立

*

*

+60 (9:00)

站立

*

*

+90 (9:30)

站立

*

*

+120 (10:00)

站立

*

*

+150 (10:30)

躺平

進食

+180 (11:00)

混和飲食

Vasopressin 1 國際單位肌 肉注射

+210 (11:30)

*

*

+240 (12:00)

*

*

+270 (12:30)

*

*

*

+300 (13:00)

*

TRH 200 微克靜脈注射

*

+330 (13:30)

*

+360 (14:00)

ACTH(1-24) 25 微克靜脈注射

*

Metoclopramide 10 毫克 口服

+390 (14:30)

*

*

*

+420 (15:00)

*

*

*

+450 (15:30)

*

*

+480 (16:00)

*

*

* 為檢查生命徵象，收集血液進行皮質醇、ACTH 及其他相關荷爾蒙檢測的時間點。 改編自 Lacroix A., Bourdeau I., Lampron A., et al. Aberrant G-protein Coupled Receptor Expression in Relation to Adrenocortical Overfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:1.。

ARMC5 基因是一種腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)， 這些 PBMAH 患 者位於 16p 染色體的生殖細胞系 ARMC5 基因先發生第一個突變，其腎上腺腫瘤被發 現會再發生不同的第二個 ARMC5 基因的體細胞系突變 (somatic mutations)， 甚至 同一位患者的不同腎上腺結節會有不同的第二個體細胞系突變， 間接證實腫瘤的發 生是循雙擊模式 (two-hit model)。這些突變會使得皮質醇的分泌量減少，符合吾人 在 PBMAH 患者所觀察到的效率較差的類固醇生成 (inefficient steroidogenesis) 型 態，但是其前驅產物 (steroid precursors) 分泌量則是增加的 43。臨床上同時觀察到 PBMAH 患者皮質醇分泌量在疾病初期是減少的。雖然製造皮質醇的效率比較差，隨 著腫瘤長大， 分泌的皮質醇量也逐漸累積增加。 隨著疾病的進展， 腎上腺總體的體 積大幅增加後，皮質醇分泌量的增加，出現庫欣氏症的臨床症狀 44。ARMC5 基因生 殖細胞系突變也可能與身上其他部位腫瘤的發生有關，例如顱內腦膜瘤 (intracranial 呂金盈 醫師 128

meningiomas)，因此可能構成新的遺傳腫瘤症候群 (inherited tumor syndrome) 的 條件 45。 七、原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 的診斷評估 估 原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 診斷方式必須依據臨床的表現而定； 而臨床表現的差異性往往相當的大，從非常顯著的與 ACTH 無關的高皮質醇血症以及 庫欣氏症的外觀，到完全沒有症狀、由於與腎上腺無關的因素，所安排的腹部影像檢 查意外發現腎上腺腫瘤都有可能。現今科技進展，使得某些患者是由遺傳學的證據而 發現。因此，PBMAH 的診斷評估必須涵蓋兩個層面：一是詳細評估病灶影像學的特 徵，特別是意外發現此病的患者；二是完整的內分泌評估，確認此疾病的功能活性以 及是否有並存的其他共病。 ( 一 )、影像特色 一開始被報導的 PBMAH 患者有相當驚人的影像學表現型 (imaging phenotype)，其腎上腺腫瘤呈現多發性大體積的結節，因此破壞正常腎上腺結構 13

。隨著影像醫學的進展，愈來愈多患者被發現時，雙側腎上腺增生型態比較

沒有那麼誇張的結節腫大。兩側腎上腺腫大可能有許多不同的形態，可能是雙 側腎上腺多發的大結節，也可能是比較常見的兩側腎上腺各有一個大結節。雙 側腎上腺結節可能是橫斷面影像掃描的意外發現，也可能是內分泌學的檢查暗 示有功能性腎上腺腫瘤後，特意安排影像學檢查而發現。無論原因為何，對於 雙側腎上腺病灶，個別結構詳盡的描述是很重要的，除了最主要是需要排除惡 性腫瘤的機會，另外就是幫助診斷及確認處理的原則。雙側腎上腺病灶需要鑑 別診斷的原因詳列於表二 1。 腎上腺影像學的首選及最常使用方式是電腦斷層攝影 (computed tomography, CT)，未注射顯影劑的電腦斷層攝影可以提供關於腎上腺病灶的形狀、 大小、以及密度的資訊。從前大小被認為是最重要的因素，主要因為腫瘤大小 增加， 惡性的機率也提高。 病灶量測起來超過 4 公分、 這是一個腎上腺病灶 大小的人為的界線 (an arbitrary cut-off)，大小超過這個界線的腎上腺病灶， 被認為是腎上腺惡性腫瘤的機會大增。然而最近的證據顯示，腎上腺病灶的影 像學的特色可能比大小更為重要 46，如：絕大多數良性的病灶在結構上是富含 脂肪的 (lipid-rich)， 而電腦斷層攝影上， 水的衰減係數 (attenuation value) 被設為 0，軟組織 +40 ~ +80，骨骼 +400 ~ +1000，脂肪 -60 ~ -100，空氣的 衰減係數最低為 -1000， 因此在未注射顯影劑的電腦斷層攝影上， 富含脂肪 的良性腎上腺瘤， 呈現的是較低的衰減係數， 通常低於 10 亨斯菲爾德單位 (Hounsfield units, HU)。然而大約有 30% 的良性腺瘤是缺乏脂肪組成的，因 此呈現較高的衰減係數，對這些較難與惡性病灶區分的良性案例而言，可以靜 脈施打顯影劑後再取得影像， 並計算顯影劑排除 (washout) 的絕對與相對速

129 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

表二、雙側腎上腺病灶 灶的可能原因 腎上腺來源的腫瘤 •

腺瘤 (adenoma) / 增生 (hyperplasia)

•

嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma)

•

腎上腺皮質癌 (adrenocortical carcinoma)

•

ACTH 依賴性增生 (ACTH-dependent hyperplasia) - 庫欣氏病 (Cushing´s disease) -

異位 ACTH 分泌 (ectopic ACTH syndrome)

-

先天性腎上腺增生 (congenital adrenal hyperplasia)

-

糖皮質素阻抗症候群 (glucocorticoid resistance syndrome)

非腎上腺來源的腫瘤 •

惡性腫瘤轉移

•

淋巴瘤

•

髓脂肪瘤

其他 •

感染 ( 結核病 )

•

浸潤病灶 ( 類澱粉沉著症 )

•

腎上腺出血

( 資料來源：Vassiliadi DA., Tsagarakis S. Diagnosis and Management of Primary Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia. Endocr Relat Cancer 2019; 26:R567.)

率 47。良性病灶通常在施打顯影劑後，會快速顯影 (rapid enhancement)，並 在延遲相位 (delayed phase) 的影像檢查呈現快速排除 (rapid washout)。非 良性腺瘤的病灶通常會表現出較慢的排除以及較低的顯影程度 48。某些嗜鉻細 胞瘤 49 以及良性偽囊腫 (benign pseudocyst)50 的案例常會呈現快速顯影與排 除，然而它們通常會在不加顯影劑時，表現出有較高的衰減係數，可以據此與 良性腺瘤區分。特別情況下可能需要使用其他影像檢查方式，如：小孩與年輕 的成人可能需要核磁共振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 以減少輻 射暴露，高度懷疑惡性腫瘤的情況則可能需要進行氟化去氧葡萄糖全身正子放 射電腦斷層攝影 (18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ computed tomography, FDG-PET/CT)。 核磁共振造影與不加顯影劑的電腦 斷層攝影一樣， 若主軸的相位外 (out-of-phase) 影像與相位內 (in-phase) 影 像相比， 有訊號強度 (signal intensity) 的減弱， 通常代表脂肪含量較高的病 灶，比較可能為良性。FDG-PET/CT 的攝取增加，通常代表為惡性病灶，然而 某些功能性的腫瘤，例如嗜鉻細胞瘤，也會表現出增加 FDG 攝取的行為，因 此降低了此項檢查偵測惡性疾病的特異性。雖然電腦斷層攝影及核磁共振造影 上的影像學定義被廣泛使用於腎上腺病灶的診斷，近期大規模高品質的薈萃分 析 (meta-analysis) 卻不支持這些定義的使用 46。唯一最有證據支持的是未注 呂金盈 醫師 130

射顯影劑的電腦斷層攝影上，腫瘤的密度呈現的較低的衰減係數 ≤10 HU，可 以排除惡性診斷。 雖然目前沒有大規模研究在檢視 PBMAH 影像特色的特異度，前述排除惡 性診斷的方式在這個疾病似乎通常不適用。很多 PBMAH 患者的腎上腺腫瘤超 過 5 公分卻是良性，所以不論腫瘤大小在 PBMAH 患者沒有例外都是良性。衰 減係數超過 10HU 以及 FDG 攝取增加也都被報導過 51。PBMAH 患者的核磁 共振造影影像檢查可以看到相較於肝臟，腎上腺在 T1 權重影像 (T1-weighted images) 為低強度 (hypointense)、在 T2 權重影像 (T2-weighted images) 則 為相對高強度 (hyperintense)24,52。 在歐洲內分泌學會 (European society of endocrinology, ESE) 建議中所 強調的，在檢查兩側腎上腺腫瘤時，每個病灶必須被個別檢視 47。這很重要， 因為某些情況下可能病理上不同性質的病灶會同時出現在同側或對側的腎上 腺。此外，影像評估必須搭配詳盡的內分泌學的檢查一起判斷。腎上腺嗜鉻細 胞瘤以及轉移癌可能都會呈現類似腺瘤的顯影劑排除狀態。 若臨床上為腎上 腺機能不足 (adrenal insufficiency)，則必須考慮是否有腎上腺出血 (hemorrhage) 或浸潤疾病 (infiltrative diseases)53。 ( 二 )、內分泌評估 原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 的內分泌評估重點在於確立皮 質醇是由兩側腎上腺所分泌， 且不依賴垂體 ACTH 的刺激。 臨床上明顯的庫 欣氏症， 診斷方式的內分泌評估與其他的庫欣症患者是一樣的 54。 在意外發 現的 PBMAH，ESE 與 ENS@T 的指引建議執行完整的荷爾蒙評估，包括原發 性高醛固酮症及嗜鉻細胞瘤， 加上自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 的檢驗 47。其中皮質醇是最常發現異常分泌狀況的荷爾蒙。＂自主 性 ＂ 定義是不依賴垂體 ACTH 的刺激， 但必須考慮很多案例中， 皮質醇分泌 是受到異常 (aberrant) 的 GPCRs 及自發分泌 / 旁分泌 (autocrine/paracrine) 迴路所調控的。庫欣氏症是一個連續性光譜的診斷表現，並不是非黑即白。最 佳評估方式是隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗。Dexamethasone 抑制 後的血清皮質醇濃度 ≤1.8 μ g/dL，即可排除庫欣氏症的診斷，>5 μ g/dL 可以 確定庫欣氏症診斷。數值介於 1.9-5 μ g/dL 表示不確定 (indeterminate) 但可 能為庫欣氏症。其餘檢查如半夜的唾液皮質醇濃度或 24 小時尿液游離皮質醇 排出總量，可以用來輔助確認皮質醇過量分泌的狀況嚴重程度。 生化檢查有高皮質醇血症，不管是否伴隨臨床上庫欣氏症，ACTH 的測量 都非常重要，不只用來支持庫欣氏症的診斷，還可以協助確認疾病的原因。如 果 ACTH 血中濃度偏低，就可以排除垂體 ACTH 所引起的高皮質醇血症。垂體 腺瘤引起的庫欣氏病，持續過量分泌的 ACTH 刺激之下，也可能引發腎上腺皮 質的過度增生，且通常是結節性 (nodular) 的增生而非瀰漫性 (diffuse)55；某

131 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

些案例甚至可能進展至不同程度的腎上腺自主分泌 (adrenal autonomy)56。 雖然極端罕見，ACTH 依賴的庫欣氏症有兩側腎上腺腫塊者， 也可能是嗜鉻 細胞瘤有異位性 ACTH 分泌 57。偶然的情況，ACTH 不依賴性的表現並非直接 可以由實驗室檢查確認。 因為 PBMAH 某些患者只有輕微皮質醇過度分泌， 以至於 ACTH 濃度沒有被完全抑制下來。 其他的原因包括腎上腺異位性製造 ACTH58，或某些患者具有糖皮質素受器 (glucocorticoid receptor, GR) 的失能 突變 (loss-of-function mutation, LOFM)59。使用 dexamethasone-CRH 測試 可能導致將 PBMAH 錯誤診斷為 ACTH 依賴性的庫欣氏症 60。 從早期的病案描述，PBMAH 可能有非常特殊的類固醇生成型態：顯著上 升的類固醇前驅物、DHEA 和其他 3 β - 羥基 -∆5(3 β -hydroxy-∆5) 的代謝產 物，以及比較沒有那麼高的皮質醇代謝物的排除，暗示比較無效率的皮質醇合 成 (ineffective cortisol synthesis)13。這個觀察也被後續的研究所證實，雖然 PBMAH 最主要的分泌產物為皮質醇，類固醇生成沒有那麼有效率 (ineffective steroidogenesis)， 反應在 24 小時尿液游離皮質醇可能是正常或輕微偏高而 已，表示每日製造的皮質醇分泌量並沒有太多 36。因此，診斷通常需要依賴隔 夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗的無法正常抑制皮質醇分泌，或半夜的唾 液或血中皮質醇濃度上升。 雖然 PBMAH 有極為特殊的類固醇排出型態，仍然必須小心與腎上腺皮質 癌 (adrenocortical carcinoma, ACC) 以及先天性腎上腺增生 (CAH) 做區分。 雙側的腎上腺皮質癌極端罕見，短時間快速生長以及較高的 HU 通常可以幫助 鑑別診斷這個疾病。排除的類固醇型態也有輕微的差異，將來可能可以利用更 為全方位分析尿液類固醇的儀器，例如 GC-MS 或 LC-MS 來幫助測量 61。與先 天性腎上腺增生的鑑別診斷， 則可以利用 17- 羥助孕酮 (17-hydroxyprogesterone, 17-OHP) 濃度上升來區分。 雖然某些 PBMAH 的患者，17-OHP 也會 上升，但是通常可以用 ACTH 的濃度被抑制下降，以及皮質醇過量分泌的臨床 證據，做鑑別診斷 62。 異位受器的存在與否相關的探查，不管屬於研究性質或臨床的應用，也可 以協助診斷 PBMAH，並且經由確認患者對於某種特別受器的對應的荷爾蒙的 刺激反應，而找到相關治療的標靶 (therapeutic target)。但是通常這樣的探 查都極為耗時與冗長的過程 ( 表一 )63。許多患者對於不同的荷爾蒙訊號會呈現 多種不同的反應。大多數患者對精氨酸增壓素 (arginine vasopression, AVP) 及直立姿勢會有陽性反應， 對於兒茶酚胺與第二型血管緊縮素受器、 第 4 型 羥色胺受器促效劑 (5-HT4 agonist) 甲氧氯普胺 (metoclopramide) 亦然 38。 使用相關的受器拮抗劑 (receptor antagonist) 可能會減少刺激這些受器的反 應 64。但是一個很重要的問題在於這些測試在健康人的資料相當少，人為訂出 的測試結果陽性與否仍有爭議。學者也提出使用 dexamethasone 之後再做測 呂金盈 醫師 132

試來確認是否陽性反應，以避開未完全被抑制的 ACTH 可能干擾測試結果的狀 況。某項研究結果指出，PBMAH 患者的異位受器測試結果陽性反應盛行率約 為 80%，而雙側單一腺瘤的盛行率則為 21.4%。值得注意的是某些腎上腺皮 質癌或單側腺瘤的患者也會過度表現異位受器，而呈現對這些荷爾蒙刺激的陽 性反應 65。 除了上述關於內分泌荷爾蒙的檢測以外，篩檢與皮質醇過量分泌有關的共 病，如：糖尿病、高血壓、骨質疏鬆症等，不只為了針對這些共病提供適當的 治療，也因為這些共病的存在暗示必須更積極去處理腎上腺結節增生的問題， 如：手術的介入 47。 八、遺傳易感性 (genetically predisposed) 患者的評估 估 目前還沒有針對哪些患者做致病突變篩檢的標準建議。 在發現某些看似顯然偶 發的患者，有很大的比例卻是 ARMC5 基因突變所造成，證明家族病史並非一項很準 確可信的指標。 臨床上， 生化或影像的標準可能更有相關性， 患者的皮質醇過量分 泌，以及較大的多發性結節增生可能更有機會是帶有 ARMC5 突變。但是這點還有待 進一步證實。針對帶有突變的家族做基因篩檢可能會找到無症狀或前症狀的個案。考 慮 PBMAH 的疾病進程會延遲發生，很高比例的患者表現很輕微或甚至無症狀，針對 指標個案的親屬做基因篩檢可以找到高風險可能進展為 PBMAH 的患者 66。進一步評 估帶有基因突變的患者包括生化檢測高皮質醇血症以及腎上腺影像學檢查利用電腦斷 層攝影。 在目前被報導的最大家族， 少數年紀較大的家族成員雖然帶有生殖細胞系

ARMC5 基因突變，在電腦斷層攝影卻看到正常的腎上腺，做隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗也呈現正常的皮質醇下降反應，顯示 PBMAH 可能有不完全或延遲的 外顯性 (penetrance)67。因此，在陰性反應的患者，定期重新評估是有必要的，但是 多久一次以及最適切的評估的程度和方式、手術治療的適應症、追蹤的期間，尚有待 確立。 九、處置方式 ( 一 )、手術 1. 雙側腎上腺切除 雙側腎上腺切除對於臨床上有顯著因為 PBMAH 所引起的庫欣氏症是治療 的首選。這個治療的選擇必須基於審慎的臨床考量，患者的狀況接受手術的好 處超過可能的風險才執行。有許多相關的風險利益資訊必須與患者充分討論； 像是手術後可能必須終身使用腎上腺皮質荷爾蒙補充療法，以及會讓患者暴露 於可能引發生命危險的腎上腺危象 (adrenal crisis)。 尤其要考慮患者可能將 會只是從內源性皮質醇分泌過量，演變為外源性高皮質醇血症。因為以目前的 腎上腺機能不足的治療方式而言，通常會使患者過度補充腎上腺皮質荷爾蒙。 種種原因考慮，當患者只有輕微或亞臨床皮質醇過度分泌時，通常不建議兩側

133 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

腎上腺切除 68。 2. 單側腎上腺切除 單側腎上腺切除最近也被推廣為 PBMAH 的一個治療方式，因為比起雙側 切除，單側切除腎上腺的併發症要少很多 ( 圖三 )。由小型回溯性研究所觀察 到的結論， 雖然資料有限， 卻一致指向大部分有顯著庫欣氏症的 PBMAH 患 者，單側切除腎上腺可以提供有效的臨床與生化學上的好處 69-71。一開始的緩 解率甚至高達 90% 以上，雖然可能緩解的定義有很大的程度差異。臨床的改 善包括與高皮質醇血症相關的共病，如：肥胖、高血壓，糖尿病，獲得大幅度 改善，是比較一致性的結果。至於生化學的改善，比較常見尿液游離皮質醇降 為正常，半夜的皮質醇上升或隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗無法抑制 的高皮質醇血症較常持續存在，雖然可能較手術前降低一些。值得注意的是， 雖然還有另一側的腎上腺增生結節，大約有三分之一患者在接受單側腎上腺切 除手術後會發生腎上腺機能低落，但通常是暫時性的。術後腎上腺機能評估可 能需要一些技巧，快速促腎上腺皮質素刺激試驗 (Synacthen or Cosyntropin test) 可以對下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸 (hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA axis) 提供間接評估，但由於對側腺瘤樣皮質組織仍然存在，這個測試可 能會錯誤的讓人以為患者腎上腺機能正常。因此基礎皮質醇數值以及臨床狀況 可能更為可信。吾人也評估單側腎上腺切除在 PBMAH 患者沒有顯著庫欣氏症 時的效益，而這種情況下，雙側腎上腺切除通常是不建議的。與完全不做手術 治療相比，單側腎上腺切除的所有患者都可以觀察到生化檢查的數值改善、甚 至完全恢復正常 69。長期臨床指標的進步，包括血壓及血糖、骨質疏鬆症改善 等，也發生在接受單側切除的患者；使用藥物保守治療的病患則通常持續有相 關共病的存在。

圖三、原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 單側腎上腺切除手術檢體。 (A) 肉眼觀察測量，棕褐色質地較為堅硬，大小為 10 x 6.5 x 4.8 公分，重量為 102 公克；(B) 顯微 鏡下 (H&E 染色，1000X)，符合腎上腺皮質腺瘤的診斷，透明泡沫網狀細胞，類似腎上腺皮質的網 狀層 (zona reticularis, ZR)。

呂金盈 醫師 134

至於決定要手術切除哪一側的腎上腺，也需要審慎評估。大部分的患者是 切除較大的那一側，因此大小是主要的考量標準；這是基於較大的腎上腺腫瘤 通常是對應到分泌較多皮質醇。有些研究利用腎上腺閃爍攝影 (adrenal scintigraphy) 來決定要切除哪一側，而閃爍攝影攝取率多寡通常也與腎上腺的腫 瘤體積有關 68。選擇性腎上腺靜脈取樣 (selective adrenal venous sampling, AVS) 也曾被報導用來確認皮質醇分泌較多的一側，概念上與原發性高醛固酮 症類似， 但因為檢查程序相當繁瑣， 又必須測量腎上腺素 (epinephrine) 甚 至變腎上腺素 (metanephrine) 以確認是否有成功地採集到腎上腺靜脈血液樣 本，必須有可以執行相關檢測的實驗室配合才能進行 72。根據少數案例報告， 分泌較多的一側通常也是影像上腫瘤體積較大的一邊，雖然例外情況也曾經發 生過 73。因此直覺上，使用腎上腺靜脈取樣與單純憑藉大小來決定手術相較， 並沒有更大的優勢。除非是用在罕見的只有一側有分泌過量的皮質醇，另一側 是無功能病灶的狀況。 最主要的考量在於單側腎上腺切除的這種治療方式， 是否可以維持長期 的持續改善， 以及某些病患是否高皮質醇血症， 手術過後一段時間又會再度 復發、 最後還是須要再動一次手術切除對側的腎上腺腫瘤。 根據已經發表的 研究， 復發後重新再接受兩側腎上腺全切除手術的比例極低， 大約只有 1015%。再次手術的時間可能在第一次手術後的 15 年才發生，因此更長期的追 蹤可能會增加這個比例的數字。由於疾病進程可能極為緩慢，可能數十年的時 間過去都沒有疾病復發，單側腎上腺切除也比較不會有腎上腺危象的風險 70。 與此相反， 雙側腎上腺切除的患者 38% 會有腎上腺危象的發生 6。 曾有醫學 報導過三位 PBMAH 患者經單側切除後死亡的案例， 其中兩例為感染症所導 致，一例為不明原因的猝逝。這三位患者都是因為疾病活性沒有獲得良好的控 制，也暗示臨床醫師必須好好控制這些患者的荷爾蒙分泌狀況，以降低死亡的 風險 6。 ( 二 )、藥物治療 在原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 的致病機轉研究中， 異位 受器的發現， 使吾人得以考慮使用相關標靶藥物來治療確認對某些受器有反 應的病患。 如： 針對胃抑制胜肽 (gastric inhibitory peptide, GIP) 受器使用 octreotide， 針對β - 腎上腺素受器 ( β -adrenergic receptor) 使用 propranolol，針對促黃體素 / 人绒毛膜促性腺素 (LH/hCG) 受器使用長效型性腺釋素 促 效 劑 (gonadotropin releasing hormone agonist, GnRH agonist)， 或 針 對第二型血管緊縮素 -1 型受器 (AT1 receptor)，使用第二型血管緊縮素 -1 型 受器拮抗劑 (AT-1 receptor antagonist)74。使用體抑素類似物 (somatostatin analogue) octreotide 成功抑制餐後胃抑制胜肽 (GIP) 釋放所引起的皮質醇分 泌，曾有研究顯示可以據此改善生化指標與臨床症狀，可惜這個效果是暫時性

135 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

的，因為分泌胃抑制胜肽 (GIP) 的十二指腸 K 細胞的體抑素受器 (somatostatin receptor, SSTR)， 長期刺激後會發生去敏感化 (desensitization)， 而減低藥 物的療效。相反的，透過促黃體素 / 人绒毛膜促性腺素 (LH/hCG) 及兒茶酚胺 機轉刺激皮質醇分泌的 PBMAH，則可能分別經由使用長效 GnRH 促效劑以及 乙型阻斷劑 propranolol，長期持續而有效控制皮質醇分泌 7, 75。然而藥物在 生化學上有效的控制，不見得代表臨床治療的反應會很好。對於相關藥物有效 劑量的耐受性，例如必須使用相當高劑量的 propranolol 才足以抑制皮質醇分 泌，可能會限制這種治療方式的實際用途 76。另一方面，雖然生化學上可以使 用藥物達到有效的控制，腫瘤結構上大小的退行 (regression) 則比較少見，原 因可能在於隨著時間累積的其他基因缺損，逐步誘發了腫瘤的增生 15。 類固醇生成酵素抑制劑用於 PBMAH 可能與其他形式的庫欣氏症一樣有效 77

。一個新興的治療方式是使用類固醇生成抑制劑，重建正常的皮質醇分泌節

律，亦即有效抑制下午及晚間的皮質醇分泌，又不影響正常的晨間分泌。如： 在下午及晚間固定時間使用短效藥物 metyrapone，有研究指出這樣的給藥方 式可以重建正常的皮質醇分泌晝夜型態 (circadian pattern)，同時減少心臟血 管風險因子介白素 -6 (interleukin-6, IL-6) 的濃度 78。雖然這種用藥方式相當 吸引人，還有待更多研究證實這個方式的有效性。 十、結論 原發性雙側大結節性腎上腺增生 (PBMAH) 不再是一個罕見的疾病類別。隨著影 像檢查的普及化，以及全外顯子定序 (whole exome sequencing, WES) 的時代來臨， 這個疾病目前已經包含相當廣大的臨床表型光譜 (phenotypic spectrum)。PBMAH 臨床表型光譜包括顯著的庫欣氏症加上巨大的多發性腎上腺結節增生、較輕微的案例 以及較小的腎上腺，甚至是帶有疾病前置基因突變但還沒有發病的無症狀帶原患者。 從有限的臨床資料發現，雙側的單一腺瘤，跟雙側多發大結節增生的患者比較起來， 帶有 ARMC5 基因突變以及異位受器的機會與盛行率較低。PBMAH 的診斷調查，必 須涵蓋完整系統性的病史詢問、 理學檢查、 實驗室荷爾蒙探查， 以及影像表型的檢 查。處理方式則要依據患者的自發性皮質醇分泌、在生化學上的嚴重程度，共病的表 現， 以及患者的年齡來通盤考量。 雙側腎上腺切除僅適用於嚴重的皮質醇過量分泌 的 PBMAH 患者。輕微的患者，考慮單側腎上腺切除即可。雖然藥物治療在有異位受 器表現的患者可以有機會適用，這方面的治療經驗相對有限。抗腎上腺藥物的治療目 標，放在重建正常的皮質醇晝夜節律，是相當引人入勝的想法以及可以考慮的替代治 療方式。本文最後的結論是，詳盡確實的臨床表現的描述，與嚴謹的內分泌學實驗室 及影像檢查，以及對 PBMAH 進行有效的次分群，可以加速相關研究的進展，並使患 者獲得更好的個人化的醫療處置。

呂金盈 醫師 136

致謝 國泰醫院內分泌新陳代謝科 黃天祥教授 發想與校稿 臺大醫院病理部 吳木榮醫師 病理圖片 臺大醫院泌尿科 黃國皓醫師 手術檢體圖片 臺大醫院內科部 陳含羽助理 居中聯繫

專有名詞中英文對照表 英文

中文

Adenoma

腺瘤

Adrenal crisis

腎上腺危象

Adrenal incidentaloma

腎上腺偶見瘤

Adrenal insufficiency

腎上腺機能不足

Adrenal venous sampling

腎上腺靜脈取樣

Adrenalectomy

腎上腺切除術

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

Aldosterone

醛固酮

Androstenedione

雄固烯二酮

Angiotensin II

第二型血管緊縮素

Anti-diuretic hormone

抗利尿素

ADH

Armadillo repeat containing 5

第五犰狳重複序列包含

ARMC5

Attenuation value

衰減係數

Autocrine

自分泌

Autonomous cortisol secretion

自主性皮質醇分泌

Bilateral macronodular adrenal hyperplasia

雙側大結節性腎上腺增生

Catecholamine

兒茶酚胺

Computed tomography

電腦斷層攝影

CT

Congenital adrenal hyperplasia

先天性腎上腺增生

CAH

Corticosterone

皮質固醇

Cortisol

皮質醇

Cushing´s disease

庫欣氏病

CD

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

Cyclic adenosine monophosphate

環單磷酸腺苷

cAMP

Dehydroepiandrosterone

脫氫表雄固酮

DHEA

Ectopic ACTH syndrome

異位促腎上腺皮質素症

137 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

英文縮寫

AVS

BMAH

Epinephrine

腎上腺素

Familial adenomatous polyposis

家族性腺瘤性息肉症

FAP

G protein-coupled receptor

G 蛋白耦合受器

GPCR

Gastric inhibitory peptide

胃抑制胜肽

GIP

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

Glucocorticoid receptor

糖皮質素受器

GR

Glucose-dependent insulinotropic peptide

葡萄糖依賴性促胰島素肽

GIP

Gonadotropin-releasing hormone

性腺釋素

GnRH

Hereditary leimyomatosis-renal cell cancer Human chorionic gonadotropin

遺傳性平滑肌瘤病與腎細胞 癌症後群 人絨毛膜促性腺素

HLRCC

Hypercortisolism

高皮質醇症

Hypothalamus-pituitary-adrenal

下丘腦 - 垂體 - 腎上腺

HPA

Interleukin

介白素

IL

Loss-of-function mutation

失能突變

LOFM

Luteinizing hormone

促黃體素

LH

Macronodular adrenal hyperplasia

大結節性腎上腺增生

MAH

Magnetic resonance imaging

核磁共振造影

MRI

Meta-analysis

薈萃分析

Metanephrines

變腎上腺素

Multiple endocrine neoplasia, type 1

第一型多發性內分泌瘤

MEN1

Neuroendocrine tumor

神經內分泌腫瘤

NET

Osteoporosis

骨質疏鬆症

Paracrine

旁分泌

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

Phosphodiesterase

磷酸二酯酶

PDE

Pituitary

垂體

Positron emission tomography/ computed tomography

正子放射電腦斷層攝影

Pregnenolone

妊烯醇酮

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia Primary pigmented nodular adrenocortical disease

原發性雙側大結節性腎上腺 PBMAH 增生 原發性色素結節腎上腺皮質疾病 PPNAD

Progesterone

助孕酮

Protein kinase A

蛋白激酶 A

hCG

PET/CT

PA

PKA 呂金盈 醫師 138

Serotonin

烴色胺 / 血清素

5-HT

Somatostatin receptor

體抑素受器

SSTR

Steroidogenesis

類固醇生成

Subclinical Cushing´s syndrome

亞臨床庫欣氏症

Urinary free cortisol

尿液游離皮質醇

Vasopressin

升壓素

Whole exome sequencing

全外顯子定序

WES

Zona fasciculata

束狀層

ZF

Zona reticularis

網狀層

ZR

1 mg overnight dexamethasone suppression test 11-deoxycortisol

隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 11- 去氧皮質醇

1-mg DST

11-desoxycorticosterone

11- 去氧皮質固酮

17-hydroxyprogesterone

17- 羥助孕酮

17 α -hydroxylase

17 α - 羥化酶

3 β -hydroxysteroid dehydrogenase

3 β - 羥類固醇去氫酶

UFC

17-OHP 3 β -HSD

參考文獻 1. D. A. Vassiliadi, S. Tsagarakis. Diagnosis and management of primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia. Endocr Relat Cancer 2019;26:R567-R581.

2. H. Lefebvre, M. Thomas, C. Duparc, J. Bertherat, E. Louiset. Role of ACTH in the interactive/paracrine regulation of adrenal steroid secretion in physiological and pathophysiological conditions. Front Endocrinol (Lausanne) 2016;7:98.

3. A. Lacroix, I. Bourdeau, A. Lampron, et al. Aberrant G-protein coupled receptor expression in relation to adrenocortical overfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:1-15.

4. F. R. Faucz, M. Zilbermint, M. B. Lodish, et al. Macronodular adrenal hyperplasia due to mutations in an armadillo repeat containing 5 (ARMC5) gene: a clinical and genetic investigation. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E1113-1119.

5. D. L. Loriaux. Diagnosis and differential diagnosis of Cushing´s syndrome. N Engl J Med 2017;377:e3.

6. A. Osswald, M. Quinkler, G. Di Dalmazi, et al. Long-term outcome of primary bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia after unilateral adrenalectomy. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2985-2993.

7. F. Hannah-Shmouni, A. G. Moraitis, V. V. Romero, et al. Successful treatment of estrogen excess in primary bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia with leuprolide acetate. Horm Metab Res 2018;50:124-132.

8. S. A. Bovenberg, G. F. Pieters, L. J. Hofland, and A. R. Hermus. Leuprolide acetate thera-

139 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

py in LH-dependent Cushing´s syndrome: in vivo and in vitro observations. Neth J Med 2004;62:456-458.

9. A. Comlekci, S. Yener, S. Ertilav, et al. Adrenal incidentaloma, clinical, metabolic, follow-up aspects: single centre experience. Endocrine 2010;37:40-46.

10. T. Imaki, M. Naruse, and K. Takano. Adrenocortical hyperplasia associated with ACTH-dependent Cushing´s syndrome: comparison of the size of adrenal glands with clinical and endocrinological data. Endocr J 2004;51:89-95.

11. S. F. Witchel. Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 2017;30:520534.

12. S. Gupta, P. Chopra, S. Sikora, M. Ahuja, L. Sharma. Macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing´s syndrome: report of two cases and an overview. Surg Today 1992;22:456-460.

13. M. A. Kirschner, R. D. Powell, Jr., and M. B. Lipsett. Cushing´s syndrome: nodular cortical hyperplasia of adrenal glands with clinical and pathological features suggesting adrenocortical tumor. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:947-955.

14. J. M. Swain, C. S. Grant, R. T. Schlinkert, et al. Corticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia: a clinicopathologic correlation. Arch Surg 1998;133:541-545; discussion 545-546.

15. A. Lacroix. Heredity and cortisol regulation in bilateral macronodular adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2013;369:2147-2149.

16. H. Lefebvre, G. Prevost, and E. Louiset. Autocrine/paracrine regulatory mechanisms in adrenocortical neoplasms responsible for primary adrenal hypercorticism. Eur J Endocrinol 2013;169:R115-138.

17. G. A. Alencar, A. M. Lerario, M. Y. Nishi, et al. ARMC5 mutations are a frequent cause of primary macronodular adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E15011509.

18. C. Nies, D. K. Bartsch, K. Ehlenz, et al. Familial ACTH-independent Cushing´s syndrome with bilateral macronodular adrenal hyperplasia clinically affecting only female family members. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002;110:277-283.

19. D. Vezzosi, D. Cartier, C. Regnier, et al. Familial adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia with aberrant serotonin and vasopressin adrenal receptors. Eur J Endocrinol 2007;156:21-31.

20. C. A. Stratakis. Cushing syndrome caused by adrenocortical tumors and hyperplasias (corticotropin- independent Cushing syndrome). Endocr Dev 2008;13:117-132.

21. D. A. Vassiliadi, S. Tsagarakis. Endocrine incidentalomas--challenges imposed by incidentally discovered lesions. Nat Rev Endocrinol 2011;7:668-680.

呂金盈 醫師 140

22. D. A. Vassiliadi, G. Ntali, E. Vicha, S. Tsagarakis. High prevalence of subclinical hypercortisolism in patients with bilateral adrenal incidentalomas: a challenge to management.

Clin Endocrinol (Oxf) 2011;74:438-444.

23. C. D. C. Kamilaris, C. A. Stratakis. An update on adrenal endocrinology: significant discoveries in the last 10 years and where the field is heading in the next decade. Hormones (Athens) 2018;17:479-490.

24. A. Lacroix. ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:245-259.

25. A. De Venanzi, G. A. Alencar, I. Bourdeau, M. C. Fragoso, and A. Lacroix. Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014;21:177184.

26. H. Sasano, T. Suzuki, H. Nagura. ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperplasia: immunohistochemical and in situ hybridization studies of steroidogenic enzymes. Mod Pathol 1994;7:215-219.

27. N. Wada, M. Kubo, H. Kijima, et al. Adrenocorticotropin-independent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia: immunohistochemical studies of steroidogenic enzymes and post-operative course in two men. Eur J Endocrinol 1996;134:583-587.

28. A. F. Turcu, R. J. Auchus. Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia.

Endocrinol Metab Clin North Am 2015;44:275-296.

29. D. El-Maouche, W. Arlt, D. P. Merke. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 2017;390:2194-2210.

30. H. Lefebvre, C. Duparc, G. Prevost, J. Bertherat, E. Louiset. Cell-to-cell communication in bilateral macronodular adrenal hyperplasia causing hypercortisolism. Front Endocrinol (Lausanne) 2015;6:34.

31. C. de Joussineau, I. Sahut-Barnola, I. Levy, et al. The cAMP pathway and the control of adrenocortical development and growth. Mol Cell Endocrinol 2012;351:28-36.

32. F. M. Swords, L. A. Noon, P. J. King, A. J. Clark. Constitutive activation of the human ACTH receptor resulting from a synergistic interaction between two naturally occurring missense mutations in the MC2R gene. Mol Cell Endocrinol 2004;213:149-154.

33. M. C. Fragoso, S. Domenice, A. C. Latronico, et al. Cushing´s syndrome secondary to adrenocorticotropin-independent macronodular adrenocortical hyperplasia due to activating mutations of GNAS1 gene. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2147-2151.

34. D. Vezzosi, R. Libe, C. Baudry, et al. Phosphodiesterase 11A (PDE11A) gene defects in patients with ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH): functional variants may contribute to genetic susceptibility of bilateral adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E2063-2069.

141 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

35. R. Libe, A. Fratticci, J. Coste, et al. Phosphodiesterase 11A (PDE11A) and genetic predisposition to adrenocortical tumors. Clin Cancer Res 2008;14:4016-4024.

36. H. P. Hsiao, L. S. Kirschner, I. Bourdeau, et al. Clinical and genetic heterogeneity, overlap with other tumor syndromes, and atypical glucocorticoid hormone secretion in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia compared with other adrenocortical tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2930-2937.

37. R. Libe, J. Coste, L. Guignat, et al. Aberrant cortisol regulations in bilateral macronodular adrenal hyperplasia: a frequent finding in a prospective study of 32 patients with overt or subclinical Cushing´s syndrome. Eur J Endocrinol 2010;163:129-138.

38. J. Hofland, L. J. Hofland, P. M. van Koetsveld, et al. ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperplasia reveals prevalent aberrant in vivo and in vitro responses to hormonal stimuli and coupling of arginine-vasopressin type 1a receptor to 11beta-hydroxylase. Orphanet J Rare Dis 2013;8:142.

39. N. Miyamura, T. Taguchi, Y. Murata, et al. Inherited adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia with abnormal cortisol secretion by vasopressin and catecholamines: detection of the aberrant hormone receptors on adrenal gland.

Endocrine 2002;19:319-326.

40. S. Lee, R. Hwang, J. Lee, et al. Ectopic expression of vasopressin V1b and V2 receptors in the adrenal glands of familial ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia.

Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:625-630.

41. A. Berthon, and J. Bertherat. Update of genetic and molecular causes of adrenocortical hyperplasias causing Cushing syndrome. Horm Metab Res 2020;52:598-606.

42. F. Hannah-Shmouni, F. R. Faucz, and C. A. Stratakis. Alterations of phosphodiesterases in adrenocortical tumors. Front Endocrinol (Lausanne) 2016;7:111.

43. G. Assie, R. Libe, S. Espiard, et al. ARMC5 mutations in macronodular adrenal hyperplasia with Cushing´s syndrome. N Engl J Med 2013;369:2105-2114.

44. N. M. Albiger, D. Regazzo, B. Rubin, et al. A multicenter experience on the prevalence of ARMC5 mutations in patients with primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia: from genetic characterization to clinical phenotype. Endocrine 2017;55:959-968.

45. U. Elbelt, A. Trovato, M. Kloth, et al. Molecular and clinical evidence for an ARMC5 tumor syndrome: concurrent inactivating germline and somatic mutations are associated with both primary macronodular adrenal hyperplasia and meningioma. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:E119-128.

46. J. Dinnes, I. Bancos, L. Ferrante di Ruffano, et al. Management of endocrine disease: imaging for the diagnosis of malignancy in incidentally discovered adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2016;175:R51-64.

呂金盈 醫師 142

47. M. Fassnacht, W. Arlt, I. Bancos, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-G34.

48. A. A. Malayeri, A. Zaheer, E. K. Fishman, and K. J. Macura. Adrenal masses: contemporary imaging characterization. J Comput Assist Tomogr 2013;37:528-542.

49. L. Canu, J. A. W. Van Hemert, M. N. Kerstens, et al. CT characteristics of pheochromocytoma: Relevance for the evaluation of adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:312-318.

50. M. Marty, D. Gaye, P. Perez, et al. Diagnostic accuracy of computed tomography to identify adenomas among adrenal incidentalomas in an endocrinological population. Eur J Endocrinol 2018;178:439-446.

51. I. Bourdeau, S. Oble, F. Magne, et al. ARMC5 mutations in a large French-Canadian family with cortisol-secreting beta-adrenergic/vasopressin responsive bilateral macronodular adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol 2016;174:85-96.

52. J. L. Doppman, G. P. Chrousos, D. A. Papanicolaou, et al. Adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia: an uncommon cause of primary adrenal hypercortisolism. Radiology 2000;216:797-802.

53. S. R. Bornstein, B. Allolio, W. Arlt, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:364-389.

54. L. K. Nieman, B. M. Biller, J. W. Findling, et al. The diagnosis of Cushing´s syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:15261540.

55. A. G. Smals, G. F. Pieters, U. J. van Haelst, and P. W. Kloppenborg. Macronodular adrenocortical hyperplasia in long-standing Cushing´s disease. J Clin Endocrinol Metab 1984;58:25-31.

56. A. R. Hermus, G. F. Pieters, A. G. Smals, et al. Transition from pituitary-dependent to adrenal-dependent Cushing´s syndrome. N Engl J Med 1988;318:966-970.

57. J. N. Gabi, M. M. Milhem, Y. E. Tovar, et al. Severe Cushing Syndrome Due to an ACTH-producing pheochromocytoma: a case presentation and review of the literature.

J Endocr Soc 2018;2:621-630.

58. E. Louiset, C. Duparc, J. Young, et al. Intraadrenal corticotropin in bilateral macronodular adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2013;369:2115-2125.

59. G. Vitellius, S. Trabado, C. Hoeffel, et al. Significant prevalence of NR3C1 mutations in incidentally discovered bilateral adrenal hyperplasia: results of the French MUTA-GR Study. Eur J Endocrinol 2018;178:411-423.

143 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

60. D. A. Vassiliadi, M. Tzanela, V. Tsatlidis, et al. Abnormal responsiveness to dexamethasone-suppressed CRH test in patients with bilateral adrenal incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:3478-3485.

61. W. Arlt, M. Biehl, A. E. Taylor, et al. Urine steroid metabolomics as a biomarker tool for detecting malignancy in adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3775-3784.

62. H. K. Ghayee, J. Rege, L. M. Watumull, et al. Clinical, biochemical, and molecular characterization of macronodular adrenocortical hyperplasia of the zona reticularis: a new syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E243-250.

63. A. Lacroix, N. Ndiaye, J. Tremblay, and P. Hamet. Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing´s syndrome. Endocr Rev 2001;22:75-110.

64. O. Karapanou, B. Vlassopoulou, M. Tzanela, et al. Adrenocorticotropic hormone independent macronodular adrenal hyperplasia due to aberrant receptor expression: is medical treatment always an option? Endocr Pract 2013;19:e77-82.

65. Y. Reznik, H. Lefebvre, V. Rohmer, et al. Aberrant adrenal sensitivity to multiple ligands in unilateral incidentaloma with subclinical autonomous cortisol hypersecretion: a prospective clinical study. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:311-319.

66. L. Drougat, S. Espiard, J. Bertherat. Genetics of primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia: a model for early diagnosis of Cushing´s syndrome? Eur J Endocrinol 2015;173:M121-131.

67. S. Espiard, L. Drougat, R. Libe, et al. ARMC5 mutations in a large cohort of primary macronodular adrenal hyperplasia: clinical and functional consequences. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:E926-935.

68. C. Guerin, D. Taieb, G. Treglia, et al. Bilateral adrenalectomy in the 21st century: when to use it for hypercortisolism? Endocr Relat Cancer 2016;23:R131-142.

69. I. Perogamvros, D. A. Vassiliadi, O. Karapanou, et al. Biochemical and clinical benefits of unilateral adrenalectomy in patients with subclinical hypercortisolism and bilateral adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2015;173:719-725.

70. E. Debillon, F. L. Velayoudom-Cephise, S. Salenave, et al. Unilateral adrenalectomy as a first-line treatment of Cushing´s Syndrome in patients with primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:4417-4424.

71. Y. Xu, W. Rui, Y. Qi, et al. The role of unilateral adrenalectomy in corticotropin-independent bilateral adrenocortical hyperplasias. World J Surg 2013;37:1626-1632.

72. T. Dekkers, J. Deinum, L. J. Schultzekool, et al. Plasma metanephrine for assessing the selectivity of adrenal venous sampling. Hypertension 2013;62:1152-1157.

73. R. Acharya, M. Dhir, R. Bandi, L. Yip, and S. Challinor. Outcomes of adrenal venous sampling in patients with bilateral adrenal masses and ACTH-independent Cushing´s syn-

呂金盈 醫師 144

drome. World J Surg 2019;43:527-533.

74. N. M. Albiger, F. Ceccato, M. Zilio, et al. An analysis of different therapeutic options in patients with Cushing´s syndrome due to bilateral macronodular adrenal hyperplasia: a single-centre experience. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;82:808-815.

75. K. Oki, K. Yamane, S. Nakanishi, et al. Improvement of hypercortisolism by beta-blocker therapy in subclinical Cushing´ s syndrome associated with ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperplasia. Endocrine 2009;36:372-376.

76. T. L. Mazzuco, P. Chaffanjon, M. Martinie, N. Sturm, and O. Chabre. Adrenal Cushing´s syndrome due to bilateral macronodular adrenal hyperplasia: prediction of the efficacy of beta-blockade therapy and interest of unilateral adrenalectomy. Endocr J 2009;56:867-877.

77. L. K. Nieman, B. M. Biller, J. W. Findling, et al. Treatment of Cushing´s syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:28072831.

78. M. Debono, R. F. Harrison, R. Chadarevian, et al. Resetting the abnormal circadian cortisol rhythm in adrenal incidentaloma patients with mild autonomous cortisol secretion.

J Clin Endocrinol Metab 2017;102:3461-3469.

145 原發性雙側大結節性腎上腺增生的新進展

嗜鉻 鉻 細胞瘤與副神 經 節 瘤 之 生 化 檢查 查 新北市立土城醫院新陳代謝科 吳明諴 諴 撰稿 林口長庚內分泌暨 暨新陳代謝科 劉鳳炫 審稿 一、前言 嗜 鉻 細 胞 瘤 (pheochromocytoma, PCC) 與 副 神 經 節 瘤 (paraganglioma, PGL)， 合稱為 PPGLs， 是一種會分泌兒茶酚胺 (catecholamines) 的神經內分泌腫 瘤 (neuroendocrine tumor)， 發生率大約每 10 萬人年有 0.8-2.1 人 1， 可見於任何 年齡，但以 40-50 歲最常見 2。兒茶酚胺包括多巴胺 (dopamine)、正腎上腺素 (norepinephrine) 以及腎上腺素 (epinephrine)，這些激素的不正常分泌會使患者有以下 臨床表現：陣發性或持續性的高血壓、心搏過速、多汗、頭痛、潮紅、噁心、嘔吐等 症狀，進一步導致嚴重的併發症、器官衰竭甚至死亡，因此臨床上診斷此疾病就顯得 相當重要。目前為止，手術是唯一治癒此腫瘤的方式，診斷此疾病重點在證實體內兒 茶酚胺的分泌過多，由於兒茶酚胺一整天各時段的分泌量皆不同，因此蒐集 24 小時 尿液來看這些激素的濃度是較佳的方式。 變腎上腺素 (metanephrines) 和香莢杏仁 酸 (vanillylmandelic acid, VMA) 為腎上腺素和正腎上腺素代謝後的產物 ( 圖一 )，目 前最具特異性的檢驗為血漿游離變腎上腺素 (plasma free metanephrines) 及 24 小 時尿液分級變腎上腺素 (fractionated metanephrines)3， 檢驗這些數值前必須排除 可能引起偽陽性結果的因素， 此外也可以考慮使用可樂定抑制試驗 (clonidine suppression test) 來增加診斷的正確率或追蹤檢驗病患的復發情況。

正腎上腺素

多巴胺

變腎上腺素

去甲變腎上腺素

高香草酸

腎上腺素

香莢杏仁酸

圖一、兒茶酚胺 酚胺的代謝步驟 ( 節錄自 Williams Textbook of Endocrinology 14th ed) 吳明諴 醫師 146

二、生化檢驗步驟 ( 一 )、採檢前禁止或停用以下可能會影響數值的藥物或食物 1. 藥物（ 至少停用兩週 ）4： 三環抗憂鬱劑 (Tricyclic antidepressants, TCA)、 烴色胺促效劑 (serotonin/5-hydroxytryptamine/5-HT agonists) 等精神科用 藥；利血平 (Reserpine)、左旋多巴 (Levodopa) 等神經科用藥；常見的腸胃 道藥物如 Primperan、Prochlorperazin 此類多巴胺受器拮抗劑 (dopamine antagonists)；β腎上腺素受器促效劑 ( β -adrenergic receptor agonists) 以 及酒精 (alcohol) 都會影響。 2. 食物：採檢前需禁食物如巧克力、咖啡、茶、含香草之食物、甘草、香蕉、 柑橘類水果。 3. 其他可能影響兒茶酚胺分泌的身體狀況： 如敗血症 (sepsis)、 急性腦中風 (acute stroke)、 急 性 心 肌 梗 塞 (acute cardiac infarction)、 心 衰 竭 (heart failure)、阻塞性睡眠呼吸中止症 (obstructive sleep apnea) 等。 ( 二 )、評估患者為高風險或低風險嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤 (PPGLs)4 1. 低風險包括：頑固性高血壓、出現 hyperadrenergic spell 症狀（如：陣發性 高血壓、冒汗、心悸、手抖等）。 2. 高風險包括：家族成員有診斷為嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤、帶有傾向發生嗜 鉻細胞瘤與副神經節瘤的基因變異 ( 如：RET )、過去曾診斷嗜鉻細胞瘤與副 神經節瘤且接受手術切除者、有腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 且影 像上呈現高度懷疑嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤的特徵。 ( 三 )、檢驗項目 1. 低風險患者 (1) 檢測「24 小時尿液的分級變腎上腺素、兒茶酚胺、香莢杏仁酸」。 (2) 判讀 5（各醫院的標準值不同） Normetanephrine >900 μ g/24 hours or Metanephrine >400 μ g/24 hours Norepinephrine >170 μ g/24 hours Epinephrine >35 μ g/24 hours VMA > 9.8 mg/24 hours 滿足以上任何一項即為陽性結果；如果檢驗結果為陰性，建議病患在出 現陣發性症狀 (spell) 時再重覆一次檢驗， 如果仍為陰性， 應考慮嗜鉻細胞 瘤與副神經節瘤以外的原因。 2. 高風險患者 (1) 檢驗「血漿游離型變腎上腺素與去甲變腎上腺素」。 抽血前應使病患在無壓力的狀況下，平躺 20 分鐘後進行靜脈抽血採樣。 (2) 判讀 6（各醫院的標準值不同） Plasma free metanephrine <0.3 nmol/L 且 / 或 plasma free normetanephrine <0.66 nmol/L 即可排除。

147 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之生化檢查

三、可樂定抑制試驗 (Clonidine Suppression Test) Clonidine 為α 2 腎上腺素受器活化劑，臨床上可用來治療高血壓，因為其會抑 制正常神經元性調節兒茶酚胺的分泌，但不影響腫瘤的兒茶酚胺自主性分泌，所以此 試驗也可作為嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤的一項診斷方法，但由於前述提到尿液、血液 檢驗方法的進展，在診斷嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤的敏感度、特異度已經足夠，因此 不一定要進行此試驗，但此試驗可作為加強診斷的輔助參考。 ( 一 )、步驟 1. 同二，試驗前應先停止影響數值的藥物或食物。 2. 檢查前禁食至少 8 小時且維持平躺姿勢（整個測試過程最好維持平躺）。 3. 抽 血 檢 查 0 分 鐘 的 變 腎 上 腺 素 (metanephrine) 及 去 甲 變 腎 上 腺 素 (normetanephrine)。 4. 給予口服 0.3 毫克 clonidine。 5. 三小時後，再抽血檢查變腎上腺素及去甲變腎上腺素。 ( 二 )、判讀 7（各醫院的標準值不同） 血漿變腎上腺素 (plasma metanephrine) <61 ng/L (0.31 nmol/L)，且 / 或血漿去甲變腎上腺素 (plasma normetanephrine) <112 ng/L (0.61 nmol/L) 可排除。 如果血漿去甲變腎上腺素 >112 ng/L 加上 3 小時後的血漿去甲變腎上腺 素數值比 0 分鐘增加 40%， 也可確診嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤， 敏感度達 96%、特異度達 100%。

專有名詞中英文對照表 英文

中文

英文縮寫

Adrenal incidentaloma

腎上腺偶見瘤

Catecholamine

兒茶酚胺

Clonidine suppression test

可樂定抑制試驗

Dopamine

多巴胺

Epinephrine

腎上腺素

Metanephrines

變腎上腺素

Neuroendocrine tumor

神經內分泌腫瘤

Norepinephrine

正腎上腺素

Normetanephrine

去甲變腎上腺素

Obstructive sleep apnea

阻塞性睡眠呼吸中止症

OSA

Paraganglioma

副神經節瘤

PGL

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

Pheochromocytoma/Paraganglioma

嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤

PPGL

Vanillylmandelic acid

香莢杏仁酸

VMA

NET

吳明諴 醫師 148

參考文獻 1. Kim JH, Moon H, Noh J, Lee J, Kim SG. Epidemiology and prognosis of pheochromocytoma/paraganglioma in Korea: a nationwide study based on the national health insurance service. Endocrinol Metab (Seoul) 2020;35:157-164.

2. Guerrero MA, Schreinemakers JM, Vriens MR, et al. Clinical spectrum of pheochromocytoma. J Am Coll Surg 2009;209:727-732.

3. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 2002;287:1427-1434.

4. Clinical presentation and diagnosis of pheochromocytoma, Uptodate, 2020 https:// www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-pheochromocytoma?search=pheochromocytoma&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 [Accessed 2020.02.13] 5. Young WF. Pheochromocytoma: 1926–1993. Trends Endocrinol. Metab. 1993;4:122-127.

6. Lenders JW, Keiser HR, Goldstein DS, et al. Plasma metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma. Ann Intern Med 1995;123:101-109.

7. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2656-2666.

149 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之生化檢查

嗜鉻 鉻 細胞瘤與副神經 節 瘤 之 影 像 學 定 位 高雄長庚紀念醫院新陳代謝內分泌科 楊逸亭 撰稿 高雄長庚紀念醫院新陳代謝內分泌科 周振凱 審稿 一、前言 經實驗室生化檢查確診嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma, PCC) 與副神經節瘤 (paraganglioma, PGL) 後的下一步就是病灶的定位。 大部分的嗜鉻細胞瘤經由超音 波， 電腦斷層攝影 (computed tomography, CT) 或核磁共振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 等影像檢查可定位，但對於較小或雙側腎上腺病灶，以及腎上 腺外的副神經節瘤或轉移病灶 (metastasis) 則需要其他功能性檢查來協助定位。 二、超音波 已有臨床症狀的嗜鉻細胞瘤通常已有一定的大小，80-90% 可以經由超音波發現。 超音波下，嗜鉻細胞瘤的型態變化多樣，從均質或異質性實質 (solid) 瘤到合併不等 程度的囊狀變化 (cystic change)、壞死 (necrosis) 或出血都有可能 1。超音波下的囊 狀變化和身體其他部位囊腫成像相同，為無回音 (anechoic) 的黑色影像，當中可能 漂浮著亮白 (echogenic) 且後方回音增強 (posterior acoustic enhancement) 的雜 質。若嗜鉻細胞瘤合併急性出血相較於單純的囊性變化有較高回音成像 1。 三、電腦斷層攝影 (Computed Tomography, CT) 嗜鉻細胞瘤在未注射顯影劑的電腦斷層攝影下通常與周遭組織界線分明 (well-defined)， 其衰減係數 (attenuation values) 和肌肉組織差不多約 30-40 HU (Hounsfield unit)2，但也有可能含有較多的脂肪，和良性腺瘤一樣衰減係數低於 10 HU 且注射顯影劑後有大於 60% washout3。通常較小的嗜鉻細胞瘤為實心的，而較 大的嗜鉻細胞瘤則可能有囊狀變化、出血或壞死 4，囊狀變化的範圍可大到使整個腫 瘤只剩下周邊一點實質細胞顯影，可能誤判為單純的囊腫 (Cyst)，而出血則會增強顯 影。整體來說約 10% 的嗜鉻細胞瘤會有鈣化，有臨床症狀的嗜鉻細胞瘤則 21% 會有 鈣化 5, 6。 懷疑嗜鉻細胞瘤的患者在沒有接受α腎上腺素受器拮抗劑治療前接受非離子性顯 影劑 (non-ionic contrast material) 是安全的 7。注射顯影劑後嗜鉻細胞瘤顯影會增 強，若合併出血會更明顯。嗜鉻細胞瘤的顯影劑 washout 程度變異很大，韓國研究 團隊發現 32% 嗜鉻細胞瘤 washout 程度似腎上腺惡性腫瘤，但有 45% 的嗜鉻細胞 瘤類似良性腫瘤有較高的 washout 程度 (absolute percentage of washout >60%, relative percentage of washout >40%)6，可能容易造成臨床誤判。

楊逸亭 醫師 150

四、核磁共振造影 (Magnetic Resonance Imaging, MRI) 嗜鉻細胞瘤的典型表現為在 T2-weighted 影像下呈現比腦脊液 (cerebro-spinal fluid) 更亮 (light-bulb) 的病灶 8, 9。但根據過去相關研究統計發現，因為嗜鉻細胞瘤 可能併有囊狀變化或壞死後組織液化 (liquefactive necrotic tumor)， 只有 11-65% 會有這種典型的 T2-weighted 顯影 10, 11，甚至有 35% 在 T2-weighted 下會呈現低訊 號強度影像 10。而在 T1-weighted 系列影像中，嗜鉻細胞瘤訊號強度和肌肉差不多， 但比肝臟訊號弱；同樣的，若合併出血或壞死，則表現會有很大的差異。在注射顯影 劑 (Gadolinium-diethylenetriamine-pentaacetic acid, Gd-DTPA) 後， 相較於其他 良性腺瘤，嗜鉻細胞瘤通常會增強顯影且 washout 較慢，但其中囊狀變化或壞死的 部分則不會顯影 8。 一般來說嗜鉻細胞瘤初步定位還是以電腦斷層攝影為主，而核磁共振造影攝影在 臨床上主要用於不適合放射線暴露之患者，如：孕婦、兒童 12；另外對於較大的嗜鉻 細胞瘤，術前也應用核磁共振來評估是否有血管侵犯 13。 五、核醫功能性檢查 查 (Nuclear Functional Imaging) 上述影像學檢查發現嗜鉻細胞瘤雖有一些典型的表現，但事實上成像非常多變， 缺乏特異性的影像學表現， 即使如此， 根據 Brito 等人系統性回顧 1983 年至 2012 年的相關研究發現，95% 的嗜鉻細胞瘤使用電腦斷層攝影和核磁共振造影就可以定 位，進一步做功能性檢查僅能再增加 1.5% 原發腫瘤及 3.5% 轉移腫瘤的診斷率 14。 核醫功能性檢查對於小顆的腎上腺原發嗜鉻細胞瘤或雙側腎上腺病灶可以增加診斷敏 感性和特異性，但其臨床上主要是應用在腎上腺外的副神經節瘤、遠端轉移的診斷及 腫瘤復發的追蹤上。核醫功能性檢查目前使用的核子標記非常多樣，以下依序介紹： ( 一 )、131I- 和 123I-Metaiodobenzylguanidine (MIBG) MIBG 為 診 斷 嗜 鉻 細 胞 瘤 與 副 神 經 節 瘤 (PPGLs) 最 常 用 的 核 子 標 記， MIBG 是正腎上腺素類似物 (norepinephrine analog)， 會在交感神經突觸和 腎上腺髓質 (medulla) 組織經由胺類運輸系統 (amine transporter system) 主動運輸進入細胞質成為儲存囊泡 (storage vesicles)。其被攝取的多寡和細 胞原本分泌正腎上腺素的能力，也就是原本存在細胞內的神經分泌囊泡 (neurosecretory granules) 成正比 15, 16， 所以嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤因其過度 分泌正腎上腺素，細胞內有許多分泌囊泡，因此 MIBG 會被大量攝取而顯影。 123

I-MIBG 因其輻射劑量較低且顯影品質較佳已經取代 131I-MIBG 成為主要試劑

16

，其敏感性為 77-90% 而特異性為 95-100% 16-18，若搭配複合式單光子電腦

斷層掃描儀 (single photon emission computed tomography, SPECT/CT) 可 提升敏感性和特異性 19。有研究發現在電腦斷層攝影和 MIBG 結果不一致時使 用 MIBG SPECT/CT 可正確診斷 89% 的病灶 20。 值得注意的是， 有許多藥物 會影響 MIBG 的吸收，接受檢查前應適時停藥（表一）。

151 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之影像學定位

表一、可能影響 MIBG 判讀結果之藥物 33 減少 MIBG 攝取 ( 檢查前至少停藥 48 小時 ) 止吐劑 ( 如：Prochlorperazine) 抗精神病藥 ( 如：chlorpromazine、haloperidol) Cocaine Labetalol Phenylpropanolamine 三環抗憂鬱劑 ( 如：amitriptyline, amoxapine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline) 減少細胞內神經分泌囊泡 ( 檢查前至少停藥 72 小時 ) Amphetamines( 如：dextroamphetamine, fenfluramine, phentermine) Dopamine Labetalol Reserpine 擬交感神經作用劑 ( 如：ephedrine, phenylephrine, pseudoephedrine, salbutamol, terbutaline) 抑制胺 胺類運輸系統 ( 檢查前至少停藥 72 小時 ) Reserpine 未明機轉 ( 檢查前至少停藥 48 小時 ) 鈣離子通道抑制劑 ( 如：diltiazem, nicardipine, nifedipine, nimodipine, verapamil) ( 資料來源：Melmed S., Koenig R., Rosen C., et al. Williams Textbooks of Endocrinology 14e, 556, 2019.)

( 二 )、111In-Pentetreotide 111

Indium pentetreotide 是體抑素 (somatostatin) 的類似物。 嗜鉻細胞

瘤 會 表 現 體 抑 素 受 器 (somatostatin receptor, SSTR)， 攝 取 pentetreotide 後可診斷定位。 但因其對原發嗜鉻細胞瘤敏感性差（ 研究統計僅 25%）21 且 特異性也差，容易受其他疾病，如：肉芽腫 (granuloma)、自體免疫疾病及其 他腫瘤干擾而造成偽陽性，所以不是第一線的功能性檢查工具。111In-Pentetreotide 臨床主要用於未分化的嗜鉻細胞瘤 (dedifferentiated pheochromocytoma)，因其細胞沒有胺類運輸系統不會攝取 MIBG；以及轉移性病灶之診 斷 21。但同樣為體抑素類似物，下文提到的 68GA-DOTATATE 對於嗜鉻性細胞 瘤有較高敏感度， 所以臨床上已經很少使用 111In-Pentetreotide 來做為嗜鉻 細胞瘤診斷工具。 ( 三 )、正子放射斷層攝影 (Positron Emission Tomography, PET) 有越來越多的正子放射斷層攝影製劑被拿來作為嗜鉻細胞瘤的診斷，且相 較於 MIBG SPECT/CT，正子放射電腦斷層攝影 (PET/CT) 能更精準定位腫瘤位 置。 楊逸亭 醫師 152

1.18F-Fluorodopamine (18F-FDA) 和 18F-fluorodihydroxyphenylalanine (18F-FDOPA) Dihydroxyphenylalanine (DOPA) 為 多 巴 胺 (dopamine) 的 前 驅 物， 而 DOPA 進 入 突 觸 前 神 經 元 經 脫 羧 基 作 用 (decarboxylation) 會 變 成 fluorodopamine(FDA)， 經 18F 標 記 後 臨 床 上 可 用 來 作 為 嗜 鉻 細 胞 瘤 診 斷 工具 15, 22。 這些正子放射斷層攝影製劑在轉移性病灶有相當高的敏感性， 18

F-FDA 和 18F-FDOPA 都被相關研究發現有接近 100% 的敏感性 23, 24。 對於

希佩爾 - 林道綜合徵 (Von Hippel–Lindau disease, VHL)、 第一型神經纖維 瘤 (neurofibromatosis type 1) 及 RET 基 因 突 變 造 成 的 第 二 型 多 發 性 內 分 泌瘤 (multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2) 等兩側或多發性病灶， 18

F-FDA 和 18F-FDOPA 比 MIBG 有更佳的診斷率 15, 25, 26 根 據 相 關 研 究 發 現 對 於 胺 類 運 輸 系 統 來 說，18F-FDA 比 18F-FDOPA 和

MIBG 更容易被攝取，有較高的敏感性，可增加診斷率 15, 16, 23，對於 MIBG 無 法偵測的原發嗜鉻細胞瘤甚至有 100% 的敏感性 16，但因 18F-FDA 較難取得所 以限制了臨床上的應用。 18

2. F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) 18

F-FDG 為最常見的正子放射斷層攝影製劑。FDG 為葡萄糖 (glucose) 類

似物會被細胞吸收，其吸收的多寡可以反應細胞內的代謝速率。惡性腫瘤細胞 因代謝速率快因而 FDG 攝取量會增加，所以 18F-FDG 主要用來區分良性和惡 性腫瘤，對於嗜鉻細胞瘤來說不具特異性，因此並非第一線診斷工具 27。臨床 上主要用於診斷細胞不含胺類運輸系統的未分化型嗜鉻細胞瘤及轉移性病灶 28

。

68

3. GA-DOTATATE 和 68GA-DOTATOC TATE (Tyr3-octreotate) 和 TOC (Tyr3-octrotide) 為體抑素類似物，經由 螯合劑 (dodecanetetraacetic acid, DOTA) 和正子放射斷層攝影標記物 68GA (gallium) 結合後用來偵測具有體抑素受器（ 主要為第二型受器、SSTR2） 的神經內分泌腫瘤。 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤也屬於神經內分泌腫瘤， 所以 68

GA-DOTATAE 也可用來作為定位工具。 和 18F-FDG 相比， 68GA-DOTATATE

影像病灶和背景對比度較大，有較明顯的顯影 29。Alexander Krois 等人也發 現對於轉移性嗜鉻細胞瘤， 相較於 MIBG，68GA-DOTATATE 有較高的敏感性 (91.7% vs. 63.3%) 30。對於缺氧訊息途徑 (hypoxic pathyway) 相關基因 ( 包 含 SDH、VHL、HIF2) 突變造成的嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤，相較於 MIBG， 使用 68GA-DOTATATE 也有較高的敏感性 29, 31。 目 前 針 對 嗜 鉻 細 胞 瘤 與 副 神 經 節 瘤 的 功 能 性 檢 查 仍 建 議 以 MIBG 或 18

F-FDA 或 18F-DOPA 為第一線檢查， 若沒有發現病灶或難以判斷時， 則可

能是屬於分化較差的腫瘤所以不具胺類運輸系統， 這時可使用 111In-Pentetreotide，18F-FDG 或 68GA-DOTATATE 做更進一步檢查 32。

153 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之影像學定位

專有名詞中英文對照表 英文

中文

英文縮寫

Adrenal medulla

腎上腺髓質

Amine transporter system

胺類運輸系統

Attenuation value

衰減係數

Computed tomography

電腦斷層攝影

Cortisol

皮質醇

Cystic change

囊狀變化

Decarboxylation

脫羧基作用

Dopamine

多巴胺

Magnetic resonance imaging

核磁共振造影

MRI

Multiple endocrine neoplasia, type 2

第二型多發性內分泌瘤

MEN2

Neurofibromatosis type 1

第一型神經纖維瘤

NF1

Neurosecretory granules

神經分泌囊泡

Non-ionic contrast material

非離子性顯影劑

Norepinephrine analog

正腎上腺素類似物

Paraganglioma

副神經節瘤

PGL

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

Pheochromocytoma/Paraganglioma

嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤

PPGL

Positron emission tomography

正子放射斷層攝影

PET

Positron emission tomography/ computed tomography

正子放射電腦斷層攝影

PET/CT

Single photon emission computed tomography

複合式單光子電腦斷層掃描儀

SPECT/ CT

Somatostatin

體抑素

SS

Somatostatin receptor

體抑素受器

SSTR

Von Hippel–Lindau disease

希佩爾 - 林道綜合徵

VHL

CT

參考文獻 1. Bowerman RA, Silver TM, Jaffe MH, Stuck KJ, Hinerman DL. Sonography of adrenal pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol 1981; 137: 1227-1231.

2. Miyake H, Maeda H, Tashiro M, et al. CT of adrenal tumors: frequency and clinical significance of low-attenuation lesions. AJR Am J Roentgenol 1989; 152: 1005-1007.

3. Blake MA, Krishnamoorthy SK, Boland GW, et al. Low-density pheochromocytoma on CT: a mimicker of adrenal adenoma. AJR Am J Roentgenol 2003; 181: 1663-1668.

4. Melicow MM. One hundred cases of pheochromocytoma (107 tumors) at the Columbia-Presbyterian Medical Center, 1926-1976: a clinicopathological analysis. Cancer

楊逸亭 醫師 154

1977; 40: 1987-2004.

5. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 684-688.

6. Park BK, Kim CK, Kwon GY, Kim JH. Re-evaluation of pheochromocytomas on delayed contrast-enhanced CT: washout enhancement and other imaging features. Eur Radiol 2007; 17: 2804-2809.

7. Bessell-Browne R, O´Malley ME. CT of pheochromocytoma and paraganglioma: risk of adverse events with i.v. administration of nonionic contrast material. AJR Am J Roentgenol 2007; 188: 970-974.

8. Krestin GP, Steinbrich W, Friedmann G. Adrenal masses: evaluation with fast gradient-echo MR imaging and Gd-DTPA-enhanced dynamic studies. Radiology 1989; 171: 675-680.

9. Elsayes KM, Mukundan G, Narra VR, et al. Adrenal masses: mr imaging features with pathologic correlation. Radiographics 2004; 24 Suppl 1: S73-86.

10. Varghese JC, Hahn PF, Papanicolaou N, Mayo-Smith WW, Gaa JA, Lee MJ. MR differentiation of phaeochromocytoma from other adrenal lesions based on qualitative analysis of T2 relaxation times. Clin Radiol 1997; 52: 603-606.

11. Jacques AE, Sahdev A, Sandrasagara M, et al. Adrenal phaeochromocytoma: correlation of MRI appearances with histology and function. Eur Radiol 2008; 18: 2885-2892.

12. Harari A, Inabnet WB, 3rd. Malignant pheochromocytoma: a review. Am J Surg 2011; 201: 700-708.

13. Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG, et al. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer 2005; 12: 667-680.

14. Brito JP, Asi N, Gionfriddo MR, et al. The incremental benefit of functional imaging in pheochromocytoma/paraganglioma: a systematic review. Endocrine 2015; 50: 176-186.

15. Ilias I, Pacak K. Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 479-491.

16. Havekes B, Lai EW, Corssmit EP, Romijn JA, Timmers HJ, Pacak K. Detection and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas: current standing of MIBG scintigraphy and future role of PET imaging. Q J Nucl Med Mol Imaging 2008; 52: 419-429.

17. Nakatani T, Hayama T, Uchida J, Nakamura K, Takemoto Y, Sugimura K. Diagnostic localization of extra-adrenal pheochromocytoma: comparison of (123)I-MIBG imaging and (131)I-MIBG imaging. Oncol Rep 2002; 9: 1225-1227.

18. Lumachi F, Tregnaghi A, Zucchetta P, et al. Sensitivity and positive predictive value of

155 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之影像學定位

CT, MRI and 123I-MIBG scintigraphy in localizing pheochromocytomas: a prospective study. Nucl Med Commun 2006; 27: 583-587.

19. Meyer-Rochow GY, Schembri GP, Benn DE, et al. The utility of metaiodobenzylguanidine single photon emission computed tomography/computed tomography (MIBG SPECT/ CT) for the diagnosis of pheochromocytoma. Ann Surg Oncol 2010; 17: 392-400.

20. Rozovsky K, Koplewitz BZ, Krausz Y, et al. Added value of SPECT/CT for correlation of MIBG scintigraphy and diagnostic CT in neuroblastoma and pheochromocytoma. AJR Am J Roentgenol 2008; 190: 1085-1090.

21. van der Harst E, de Herder WW, Bruining HA, et al. [(123)I]metaiodobenzylguanidine and [(111)In]octreotide uptake in begnign and malignant pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 685-693.

22. Hoegerle S, Nitzsche E, Altehoefer C, et al. Pheochromocytomas: detection with 18F DOPA whole body PET--initial results. Radiology 2002; 222: 507-512.

23. Ilias I, Yu J, Carrasquillo JA, et al. Superiority of 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography versus [131I]-metaiodobenzylguanidine scintigraphy in the localization of metastatic pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4083-4087.

24. Kauhanen S, Seppänen M, Ovaska J, et al. The clinical value of [18F]fluoro-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography in primary diagnosis, staging, and restaging of neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2009; 16: 255-265.

25. Dullaart RP, van der Horst-Schrivers AN, Koopmans KP. New imaging approaches to phaeochromocytomas and paragangliomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 568-569; author reply 9.

26. Renard J, Clerici T, Licker M, Triponez F. Pheochromocytoma and abdominal paraganglioma. J Visc Surg 2011; 148: e409-416.

27. Boland GW, Dwamena BA, Jagtiani Sangwaiya M, et al. Characterization of adrenal masses by using FDG PET: a systematic review and meta-analysis of diagnostic test performance. Radiology 2011; 259: 117-126.

28. Taïeb D, Sebag F, Barlier A, et al. 18F-FDG avidity of pheochromocytomas and paragangliomas: a new molecular imaging signature? J Nucl Med 2009; 50: 711-717.

29. Chang CA, Pattison DA, Tothill RW, et al. (68)Ga-DOTATATE and (18)F-FDG PET/CT in Paraganglioma and Pheochromocytoma: utility, patterns and heterogeneity. Cancer Imaging 2016; 16: 22.

30. Kroiss A, Putzer D, Uprimny C, et al. Functional imaging in phaeochromocytoma and neuroblastoma with 68Ga-DOTA-Tyr 3-octreotide positron emission tomography and 123I-metaiodobenzylguanidine. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38: 865-873.

31. Janssen I, Blanchet EM, Adams K, et al. Superiority of [68Ga]-DOTATATE PET/CT to Oth-

楊逸亭 醫師 156

er Functional Imaging Modalities in the Localization of SDHB-Associated Metastatic Pheochromocytoma and Paraganglioma. Clin Cancer Res 2015; 21: 3888-3895.

32. Shulkin BL, Ilias I, Sisson JC, Pacak K. Current trends in functional imaging of pheochromocytomas and paragangliomas. Ann N Y Acad Sci 2006; 1073: 374-382.

33. Shlomo Melmed, Ronald Koenig, Clifford Rosen, Richard Auchus, Allison Goldfine.

Williams textbooks of Endocrinology 14th edition. Amsterdam, Netherlands. Elsevier Health Sciences. Page 556, table 16.7, 2019.

157 嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤之影像學定位

腎上腺偶見瘤 之 評 估 與 處 置 萬芳醫院內分泌新陳代謝科 李亭衛 撰稿 萬芳醫院內分泌新陳代謝科 李亭儀 審稿 根據歐洲內分泌學會 (European Society of Endocrinology, ESE) 2016 年指引整理編寫。 一、前言 腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 是指當患者臨床上並不被懷疑有腎上腺 疾病，而是因為其他原因而接受影像學檢查，意外發現的腎上腺腫瘤。腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 大多數是無功能的腎上腺皮質腺瘤 (adrenal cortical adenoma)。然而，一旦發現腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 之後，鑑別診斷這 些腫瘤是不是有分泌激素的功能以及惡性病變的可能，從而評估是否必需手術切除， 即成為臨床上的挑戰。當腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的病人具有下列任 一情形時：影像學上的特徵不符合良性腫瘤、追蹤期間腫瘤大小有顯著增長、具有分 泌荷爾蒙的功能、考慮進行腎上腺手術切除，建議進行多專科（包括內分泌科、放射 科、外科、麻醉科、病理科等）專家小組會議討論。 二、評估 估腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 是否為 為惡性 ( 一 )、 診斷目標是期望在初次發現腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 時，就確 定診斷其為良性或是惡性腫瘤。 ( 二 )、 良性的腎上腺腫瘤其脂肪含量較多，且在影像學上呈現均質化 (homogenous) 的影像。因此建議以未注射顯影劑 (non-contrast) 的電腦斷層攝影 (computed tomography, CT) 作為腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 主要的影像診 斷工具。 ( 三 )、 若未注射顯影劑的電腦斷層攝影 (non-contrast CT) 影像符合良性腎上腺腫瘤 之特徵（ 小於 4 公分、 均質化影像、Hounsfield units ≤10）， 則不需要做進 一步影像學檢查。 1. 根據系統性文獻回顧與薈萃分析 (meta-analysis) 的結果指出，在沒有已知癌 症的患者中，若是其腎上腺腫瘤在未注射顯影劑的電腦斷層攝影 (non-contrast CT) 影像的 Hounsfield units ≤10，都是良性的；然而， 若是在有腎上腺以外 癌症病史的患者中，其 Hounsfield units ≤10 的腎上腺腫瘤，有 7% 是惡性 1。 2. 核磁共振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 的化學位移影像 (chemical shift imaging) 也可以評估腎上腺腫瘤的脂肪含量，其優點是不會有游離輻射 的傷害。然而，核磁共振造影 (MRI) 信號強度的定量評估尚無很好的標準化方 法。相較於電腦斷層攝影 (CT)，核磁共振造影的影像判讀更仰賴放射科醫師的

李亭衛 醫師 158

經驗。因此，目前利用核磁共振造影 (MRI) 診斷惡性腎上腺腫瘤的證據基礎仍 不足。 ( 四 )、 若檢查結果顯示腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 並未分泌過多激素， 但是未注射顯影劑的電腦斷層攝影 (non-contrast CT) 影像不確定其為良性 或是惡性， 經多團隊專家評估患者的臨床情況後， 可考慮以下三種選擇： 立 即進行另一種影像檢查 ( 如： 核磁共振造影 (MRI)、 注射顯影劑電腦斷層攝影 (contrast CT)、正子放射斷層攝影 [positron emission tomography, PET])、 間隔 6-12 個月之後再做影像學檢查 ( 未注射顯影劑電腦斷層攝影 [non-contrast CT] 或核磁共振造影 [MRI])、或是立即手術切除。 1. 注射顯影劑電腦斷層攝影 (contrast CT) 目前診斷惡性腎上腺腫瘤的證據仍不 足 1。正子放射斷層攝影 (PET) 則價格昂貴，且可能有偽陽性的情形。 2. 不論是原發性或轉移性的腎上腺皮質癌 (adrenocortical carcinoma, ACC)，經 過 6-12 個月後腫瘤就會增長。因此，間隔 6-12 個月之後的影像學追蹤若腎上 腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 沒有長大，也可當作是良性腫瘤的指標。 3. 關於腫瘤增長的程度為多少即可能是惡性，目前仍無共識。專家建議若腫瘤最 大直徑增長超過 20% 且至少增長大於 5 mm，即應懷疑惡性的可能。 ( 五 )、 除 非 有 腎 上 腺 以 外 的 癌 症 病 史， 否 則 不 建 議 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 患者進行腎上腺切片檢查 (biopsy)。 1. 如果腎上腺腫瘤很可能是腎上腺皮質癌 (ACC)，更不應該進行腎上腺切片檢查， 因為會導致癌細胞擴散的風險 2。 三、評估 估腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 是否有分泌荷爾蒙的功能 ( 一 )、 建議每一位腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的患者，都應接受詳細的 病史詢問與理學檢查，以評估是否有腎上腺激素分泌過多的症狀和表現。 ( 二 )、 建議每一位腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的患者都接受隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑 制 試 驗 (1 mg overnight dexamethasone suppression test, 1-mg DST)，以排除皮質醇 (cortisol) 過度分泌的情形。 ( 三 )、 隔 夜 1 毫 克 dexamethasone 抑 制 試 驗 (1-mgDST) 結 果 判 讀 如 下： 若 血 清 皮 質 醇 (cortisol) 濃 度 小 於 或 等 於 1.8 μ g/dL， 則 可 排 除 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion)； 若 血 清 皮 質 醇 (cortisol) 濃 度 為 1.95.0 μ g/dL， 則 可 能 有 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (possible autonomous cortisol secretion)；若血清皮質醇 (cortisol) 濃度大於 5.0 μ g/dL，即可診斷為自主性 皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion)。 1. 臨床研究指出， 患者隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1-mgDST) 的血 清皮質醇 (cortisol) 濃度大於 1.8 μ g/dL， 其合併症的發生率與死亡率皆明顯 增加 3, 4。

159 腎上腺偶見瘤之評估與處置

( 四 )、 隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1-mgDST) 血清皮質醇 (cortisol) 濃度 大於 1.8 μ g/dL 的患者，建議進行其他的實驗室檢查，以確認皮質醇 (cortisol) 的自主性分泌並評估其分泌過量的程度。 然而， 患者是否有潛在的皮質醇 (cortisol) 過多之相關合併症與患者的年齡， 對於後續臨床照護的選擇至關重 要。 1. 皮質醇 (cortisol) 分泌過量的相關合併症包括肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異 常與骨質疏鬆症 (Osteoporosis) 等 5-7。 2. 若 隔 夜 1 毫 克 dexamethasone 抑 制 試 驗 (1-mgDST) 血 清 皮 質 醇 (cortisol) 濃 度 為 1.9-5.0 μ g/dL， 且 患 者 有 相 關 合 併 症， 建 議 檢 測 早 晨 血 漿 促 腎 上 腺 皮 質 素 (ACTH) 濃 度 之 基 礎 值， 並 於 3-12 個 月 之 後 再 追 蹤 隔 夜 1 毫 克 dexamethasone 抑制試驗 (1-mgDST)。 3. 若患者隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1-mgDST) 血清皮質醇 (cortisol) 濃度大於 5.0 μ g/dL， 建議額外檢測 24 小時尿液游離皮質醇且 / 或深夜唾液 皮質醇濃度。 ( 五 )、 建 議 每 一 位 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 的 患 者 都 接 受 血 漿 游 離 變 腎 上 腺 素 (plasma free metanephrines) 或 是 24 小 時 尿 液 分 級 變 腎 上 腺 素 (fractionated metanephrines) 檢 測， 以 排 除 嗜 鉻 細 胞 瘤 (pheochromocytoma, PCC)。 ( 六 )、 若腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 患者同時有高血壓或無法解釋的低 鉀血症 (hypokalemia)， 則建議檢測血漿醛固酮濃度 (plasma aldosterone concentration, PAC) 對 血 漿 腎 素 活 性 (plasma renin activity, PRA) 比 值 (aldosterone-to-renin ratio, ARR)， 以 排 除 原 發 性 高 醛 固 酮 症 (primary aldosteronism)。 ( 七 )、 若患者其腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的影像學特徵或臨床表現懷 疑是腎上腺皮質癌 (ACC)，則建議檢測性腺荷爾蒙和類固醇前驅物。 1. 研究顯示有超過半數的腎上腺皮質癌患者會出現性腺荷爾蒙和類固醇前驅物血 中濃度升高的情形 8, 9。 2. 當腎上腺偶見瘤入 (adrenal incidentaloma) 患者的影像學檢查無法判定是良 性或惡性，或臨床上有雄性素過多症 (hyperandrogenism) 的表徵，此時若檢 驗發現性腺荷爾蒙和類固醇前驅物血中濃度顯著上升，則表示極可能為腎上腺 皮質癌。 四、何時該考慮手術切除腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) ( 一 )、 若 患 者 之 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 是 單 側， 且 合 併 有 臨 床 上 顯 著 的 荷 爾 蒙 分 泌 過 多， 建 議 之 標 準 治 療 為 單 側 腎 上 腺 切 除 術 (adrenalectomy)。

李亭衛 醫師 160

( 二 )、 若腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 患者為無症狀、無功能的單側腎上 腺腫瘤且影像學檢查有明顯良性特徵，則不建議手術治療。 1. 目前缺乏有關大型明顯良性腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的長期追 蹤資料。 2. 腫瘤尺寸的增大，可能讓患者和臨床醫師感到不安，不確定是否惡性病變的機 率增加。 因此， 即使影像學特徵顯示腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 為良性，4 公分以上的腫瘤也可以考慮手術切除 10。 ( 三 )、 若患者為單側腎上腺腫瘤且影像學檢查懷疑為惡性，但是直徑小於或等於 6 公 分且無局部組織侵犯的證據，則建議進行腹腔鏡腎上腺切除手術 10。 ( 四 )、 若患者為單側腎上腺腫瘤，影像學檢查懷疑為惡性且有局部組織侵犯的情形， 則建議進行傳統剖腹腎上腺切除術。 1. 對於無轉移的腎上腺皮質癌 (ACC)，手術是最重要的治療。而外科醫師的經驗 與患者的預後密切相關。 2. 腎上腺皮質癌手術時發生腫瘤包膜 (capsule) 破裂，是導致癌症復發的主因。 因此建議 6 公分以下的腫瘤才進行腹腔鏡手術。而且若腹腔鏡手術時發現有腫 瘤包膜破裂的可能，應立刻轉換成傳統剖腹腎上腺切除術。 3. 不屬於上述情形的患者，需要個別化 (individualized) 的考慮才能決定最佳的 手術方法。 ( 五 )、 對於腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 有自主性皮質醇 (cortisol) 分泌 （ 隔 夜 1 毫 克 dexamethasone 抑 制 試 驗 (1-mgDST) 血 清 皮 質 醇 (cortisol) 濃 度 大 於 1.8 μ g/dL） 的 患 者， 若 要 接 受 切 除 手 術， 建 議 進 行 圍 手 術 期 (perioperative) 糖皮質素 (glucocorticoid) 治療。 1. 具 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion) 的 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma)， 經 手 術 切 除 腫 瘤 後， 可 能 導 致 腎 上 腺 機 能 不 足 (adrenal insufficiency)11。因此建議於手術中與手術後給予糖皮質素（優先考 慮 hydrocortisone）補充。 2. 補充劑量應遵照指引建議，給予面對重大手術或壓力事件時的劑量：靜脈注射 hydrocortisone 100 mg，之後於 24 小時內連續靜脈輸注 hydrocortisone 總 共 200 mg （或每 6 小時靜脈 / 肌肉注射 hydrocortisone 50 mg）12，術後再 依照病人臨床狀況逐漸減量。 五、初始評估 估後，未接受手術切除的腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 患者之後續追蹤 蹤 ( 一 )、 若患者的腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 小於 4 公分，且影像學檢查 有明顯良性特徵，則後續不建議再做影像學追蹤。 1. 根 據 目 前 已 發 表、 總 共 超 過 2300 人 的 研 究， 若 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 在初始的影像學檢查呈現典型的良性腺瘤 (adenoma) 特徵，

161 腎上腺偶見瘤之評估與處置

後續的追蹤沒有發生腎上腺皮質癌的報告 13, 14。 2. 由於腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 大於 4 公分以上的患者很多接受 腎上腺切除，關於追蹤未經手術的大型腎上腺偶見瘤的相關文獻很稀少。因此 若患者有 4 公分以上的腎上腺偶見瘤，應考慮間隔 6-12 個月之後再追蹤未注 射顯影劑的電腦斷層攝影 (non-contrast CT) 或核磁共振造影 (MRI)10。 ( 二 )、 若患者的腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 在初始的影像學檢查無法判 定為良性或惡性，建議在間隔 6-12 個月之後追蹤未注射顯影劑的電腦斷層攝 影 (non-contrast CT) 或核磁共振造影 (MRI)，以判斷是否有顯著的腫瘤生長。 若腫瘤最大直徑增長超過 20% 且至少增長大於 5 mm， 則建議手術切除。 如 果腫瘤的增長低於此臨界值，則建議間隔 6-12 個月之後再做影像學追蹤。 1. 腎上腺腫瘤經過 6-12 個月若沒有明顯增長，則其為惡性的可能性極低。 2. 目前仍沒有關於腎上腺腫瘤顯著生長的明確定義。以上建議是根據 Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)15，也是大多數臨床試驗定義腫 瘤生長所採用的標準。 ( 三 )、 腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的患者若初始的荷爾蒙檢查結果正常， 則後續不建議再做荷爾蒙檢查追蹤，除非患者有出現新的內分泌異常臨床徵象 或有相關合併症 ( 如高血壓或糖尿病 ) 惡化的情形。 1. 在初始的荷爾蒙檢查結果正常的腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 患者 中， 之後發生臨床相關的荷爾蒙過度分泌（ 如原發性高醛固酮症、 庫欣氏症 [Cushing´s syndrome, CS]、嗜鉻細胞瘤 [Pheochromocytoma, PCC]）的風 險低於 0.3%13, 14。 2. 雖然缺乏文獻證據，若腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的患者經過內 分泌專家追蹤 2-4 年皆沒有發現相關變化，可以不需要再進行追蹤。 ( 四 )、 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 的 患 者 若 有 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion)，但是沒有庫欣氏症 (CS) 的明顯表現，建議 每年重新評估其皮質醇 (cortisol) 分泌的程度以及皮質醇 (cortisol) 分泌過多之 相關合併症，以決定是否接受手術治療。 六、特殊族群 ( 一 )、 雙側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 1. 建議在初次發現雙側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 時，就遵照與單 側腎上腺偶見瘤相同的影像學評估流程，分別評估每個腎上腺腫瘤，以確定是 良性還是惡性病變。 (1) 雙 側 腎 上 腺 腫 塊 大 多 是 良 性 雙 側 腎 上 腺 皮 質 疾 病， 如 腎 上 腺 腺 瘤 (adenoma) 或是大結節性增生 (macronodular hyperplasia, MAH)。 2. 建議每位雙側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的患者，都應該接受與

李亭衛 醫師 162

單側腎上腺偶見瘤一樣詳細的臨床評估與實驗室檢查，以判斷是否有腎上腺荷 爾蒙分泌過多的情形。並且檢驗血清 17- 烴助孕酮 (17-hydroxyprogesterone, 17-OHP) 濃度， 以排除先天性腎上腺增生 (congenital adrenal hyperplasia, CAH)。此外，若影像學檢查顯示雙側腎上腺浸潤性疾病或出血，或臨床上有懷 疑，應進行腎上腺機能不足的檢查。 (1) 相較於單側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma)， 雙側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 患者更常發生自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion)。 而雙側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 若有 荷爾蒙分泌過多，可能源自於病變之一側或是雙側。 (2) 有時雙側腎上腺腫大是由於先天性腎上腺增生 (CAH) 所導致，因此建議檢 驗 17- 烴助孕酮 (17-OHP) 16。然而，腎上腺皮質癌或雙側大結節性腎上腺 增生 (MAH)，也會因為類固醇前驅物分泌增加，而有 17- 烴助孕酮 (17-OHP) 濃度上升的情形 17，此時可以用 ACTH 濃度來區別。 (3) 因為轉移性癌症所導致的雙側腎上腺腫大很少造成腎上腺機能不足。 3. 關於雙側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 患者的手術適應症與後續追 蹤之建議，與單側腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 相同。 4. 雙 側 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 患 者 若 有 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion)， 但是並沒有明顯庫欣氏症 (CS) 的表現， 則不建議接受雙側腎上腺切除術。某些患者在經過個別化考量其年齡、皮質醇 (cortisol) 過量程度、 整體狀況、 合併症與患者的喜好後， 可考慮針對主要分 泌的病灶進行單側腎上腺切除術。 (1) 相較於單側腎上腺切除， 雙側腎上腺切除的後遺症較大。 患者需終身補 充 腎 上 腺 皮 質 荷 爾 蒙， 且 可 能 併 發 有 致 死 風 險 的 腎 上 腺 危 象 (adrenal crisis)。 (2) 糖皮質素 (glucocorticoids) 的補充療法通常並不理想，其無法模擬內源性 皮質醇 (cortisol) 分泌的晝夜變化， 也可能造成患者持續暴露於過量的糖 皮質素 (glucocorticoids) 之情形。 (3) 針對雙側大結節性腎上腺增生 (MAH)，可以考慮手術切除最大的腎上腺病 灶， 因為觀察結果發現腎上腺病變的大小與皮質醇 (cortisol) 過量的程度 有關 18，也可以根據腎上腺靜脈取樣 (adrenal venous sampling, AVS) 的 結果，決定要切除哪一側的腎上腺 19。 ( 二 )、 年輕人或老年人的腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 1. 大 多 數 的 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 發 生 在 40-60 歲 的 人。 若 兒 童、 青 少 年、 孕 婦 和 40 歲 以 下 成 年 人 有 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma)，其為惡性腫瘤的可能性較高，應儘速評估。 2. 基於輻射安全的考量，兒童、青少年、孕婦和 40 歲以下成年人若需要腎上腺

163 腎上腺偶見瘤之評估與處置

影像學檢查，建議優先考慮核磁共振造影 (MRI)( 不是電腦斷層攝影 [CT])。 3. 老年人若被發現有較小的腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma)， 其惡性度 通常較低。因此，安排老年人的腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 檢查 時，應考量其整體的健康狀況，並評估進一步檢查所帶來的預期臨床益處。 ( 三 )、 有腎上腺以外癌症病史，且新診斷出腎上腺腫瘤的患者 1. 有腎上腺以外癌症病史的患者，若被發現有影像學上無法判定的腎上腺腫瘤， 建議檢測血液或尿液的變腎上腺素 (metanephrines) 以排除嗜鉻細胞瘤。 (1) 影像學檢查 ( 包括正子電腦斷層［fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography, FDG-PET/CT］) 幾乎無法區分嗜鉻 細胞瘤 (PCC) 或是腎上腺轉移的癌症。 2. 有腎上腺以外癌症病史的患者，若有新發現的腎上腺腫瘤且已因原本癌症的追 蹤接受過正子電腦斷層 FDG-PET/CT，則正子電腦斷層 FDG-PET/CT 可以取代 其它的腎上腺影像檢查。 (1) 用正子電腦斷層 FDG-PET/CT 評估無法判定的腎上腺腫瘤，可能會提供額 外的診斷價值，但證據仍不夠充足 1。 3. 有腎上腺以外癌症病史的患者，若未注射顯影劑的電腦斷層攝影 (non-contrast CT) 檢查結果顯示其腎上腺腫瘤為良性，則建議後續可以不用進一步做其它的 影像學檢查。 4. 若有腎上腺以外癌症病史的患者，有影像學上無法判定的腎上腺腫瘤，建議以 與原發性惡性腫瘤影像學檢查相同的時間間隔來評估是否有顯著的腎上腺腫瘤 生長。另外，也可以考慮進行正子電腦斷層 FDG-PET/CT、手術切除或是切片 檢查。 (1) 大部分有腎上腺以外癌症的末期患者（已有多處轉移），即使確認其腎上 腺腫瘤的來源也不會改變其臨床處置。 5. 除非有腎上腺以外癌症病史的患者符合以下三個條件，才建議對新發現的腎上 腺腫瘤進行切片檢查： (1) 該腫瘤沒有荷爾蒙活性（特別是已排除嗜鉻細胞瘤 [PCC]）， (2) 該腫瘤在影像學上沒有良性特徵， (3) 該腫瘤的組織學檢查結果將會改變其後續的處置。 6. 對於有大範圍、雙側腎上腺轉移癌症的患者，建議評估其殘餘的腎上腺功能。

專有名詞中英文對照表 英文

中文

Adenoma

腺瘤

Adrenal crisis

腎上腺危象

Adrenal incidentaloma

腎上腺偶見瘤

英文縮寫

李亭衛 醫師 164

Adrenal insufficiency

腎上腺機能不足

Adrenal venous sampling

腎上腺靜脈取樣

Adrenalectomy

腎上腺切除術

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

Aldosterone

醛固酮

Aldosterone-to-renin ratio

醛固酮對腎素比值

Autonomous cortisol secretion

自主性皮質醇分泌

Congenital adrenal hyperplasia

先天性腎上腺增生

Cortisol

皮質醇

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

Hyperandrogenism

雄性素過多症

Hypokalemia

低鉀血症

Macronodular adrenal hyperplasia

大結節性腎上腺增生

MAH

Magnetic resonance imaging

核磁共振造影

MRI

Meta-analysis

薈萃分析

Metanephrines

變腎上腺素

Osteoporosis

骨質疏鬆症

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

Plasma renin activity

血漿腎素活性

PRA

Positron emission tomography

正子放射斷層攝影

PET

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

PA

Urinary free cortisol

尿液游離皮質醇

UFC

1 mg overnight dexamethasone suppression test

隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗

1-mg DST

17-hydroxyprogesterone

17- 羥助孕酮

17-OHP

AVS

ARR CAH

參考文獻 1. Dinnes J, Bancos I, Ferrante di Ruffano L, et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Imaging for the diagnosis of malignancy in incidentally discovered adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2016;175:R51-64.

2. Williams AR, Hammer GD, Else T. Transcutaneous biopsy of adrenocortical carcinoma is rarely helpful in diagnosis, potentially harmful, but does not affect patient outcome.

Eur J Endocrinol 2014;170:829-835.

3. Debono M, Bradburn M, Bull M, Harrison B, Ross RJ, Newell-Price J. Cortisol as a marker

165 腎上腺偶見瘤之評估與處置

for increased mortality in patients with incidental adrenocortical adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:4462-4470.

4. Di Dalmazi G, Vicennati V, Garelli S, et al. Cardiovascular events and mortality in patients with adrenal incidentalomas that are either non-secreting or associated with intermediate phenotype or subclinical Cushing´s syndrome: a 15-year retrospective study. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:396-405.

5. Terzolo M, Bovio S, Reimondo G, et al. Subclinical Cushing´s syndrome in adrenal incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:423-439, x.

6. Morelli V, Masserini B, Salcuni AS, et al. Subclinical hypercortisolism: correlation between biochemical diagnostic criteria and clinical aspects. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:161-166.

7. Di Dalmazi G, Vicennati V, Rinaldi E, et al. Progressively increased patterns of subclinical cortisol hypersecretion in adrenal incidentalomas differently predict major metabolic and cardiovascular outcomes: a large cross-sectional study. Eur J Endocrinol 2012;166:669-677.

8. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Update in adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4551-4564.

9. Else T, Kim AC, Sabolch A, et al. Adrenocortical carcinoma. Endocr Rev 2014;35:282-326.

10. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-g34.

11. Eller-Vainicher C, Morelli V, Salcuni AS, et al. Accuracy of several parameters of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in predicting before surgery the metabolic effects of the removal of an adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2010;163:925-935.

12. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:364-389.

13. Cawood TJ, Hunt PJ, O´Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink?

Eur J Endocrinol 2009;161:513-527.

14. Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, et al. AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2011;164:851-870.

15. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-247.

16. Jaresch S, Kornely E, Kley HK, Schlaghecke R. Adrenal incidentaloma and patients with

李亭衛 醫師 166

homozygous or heterozygous congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:685-689.

17. Del Monte P, Bernasconi D, Bertolazzi L, et al. Increased 17 alpha-hydroxyprogesterone response to ACTH in silent adrenal adenoma: cause or effect? Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42:273-277.

18. Debillon E, Velayoudom-Cephise FL, Salenave S, et al. Unilateral Adrenalectomy as a First-Line Treatment of Cushing´s Syndrome in Patients With Primary Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:4417-4424.

19. Young WF, Jr., du Plessis H, Thompson GB, et al. The clinical conundrum of corticotropin-independent autonomous cortisol secretion in patients with bilateral adrenal masses. World J Surg 2008;32:856-862.

167 腎上腺偶見瘤之評估與處置

自主性皮 質 醇 分 泌 臺北市立萬芳醫院內分泌暨 暨新陳代謝科 劉漢文 撰稿 臺北市立萬芳醫院內分泌暨 暨新陳代謝科 李亭儀 審稿 一、前言 臨床上沒有典型庫欣氏症 (Cushing´s syndrome, CS) 的外觀表現，但是生化檢 驗皮質醇 (cortisol) 分泌超過正常範圍的族群，在以前的文獻稱為亞臨床性庫欣氏症 (Subclinical Cushing´s syndrome)1。 因為長期追蹤的研究顯示此族群病人進展到 庫欣氏症的機會很低 2，近期的文獻改稱為自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion)。自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 不像庫欣氏症 (CS) 有高的死亡率和併發症，但仍與糖尿病、高血壓等共病相關。 二、定義 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion) 屬 於 促 腎 上 腺 皮 質 素 (cortisol) 非依賴性的皮質醇過度分泌 (ACTH-independent cortisol excess)， 但無 典型庫欣氏症 (CS) 的臨床症狀和表徵。 除了曾被稱為亞臨床庫欣氏症 (Subclinical Cushing´ s syndrome)， 也 有 人 稱 subclinical hypercortisolism3、preclinical Cushing´s syndrome4、asymptomatic hypercortisolism5。2016 年 歐 洲 內 分 泌 學會 (European Society of Endocrinology, ESE) 和歐洲腎上腺腫瘤研究網路 (European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT) 的 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 治療指引， 認為此類病人的皮質醇分泌過度雖然可能與某些 共病相關，但是變成典型庫欣氏症 (CS) 的機會很小，因此決定不用「亞臨床性庫欣 氏症 」(Subclinical Cushing´s syndrome) 之名詞而改稱為「 自主性皮質醇分泌 」 (autonomous cortisol secretion)6。 自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 是腎上腺偶見瘤中最常見 的功能異常類型，文獻報告的比例約 5-24%，因診斷方式不一致而有很大的差距 1。 三、診斷 2016 年 ESC/ENSAT 治療指引建議：隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1mg overnight dexamethasone suppression test, 1-mg DST) 的皮質醇濃度在 1.8 μ g/ dL 以下者為正常，濃度在 1.9-5.0 μ g/dL 為可能自主性皮質醇分泌 (possible autonomous cortisol secretion)，濃度超過 5.0 μ g/dL 則診斷為自主性皮質醇分泌。 對於可能為自主性皮質醇分泌且有相關共病（高血壓、葡萄糖失耐、糖尿病、肥 胖、血脂異常、骨質疏鬆症 (osteoporosis) 等）的病人，ESC/ENSAT 建議可以再檢 驗早晨促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 濃度， 以及 3-12 個

劉漢文 醫師 168

月後追蹤隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1mg-DST)。 對於診斷為自主性皮 質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 的病人， 除了上述檢驗及追蹤方式， 也 可檢驗 24 小時尿液游離皮質醇 (urinary free cortisol, UFC) 及 / 或深夜唾液皮質醇 (cortisol) 來評估皮質醇分泌過度的程度。 至於較高劑量的 dexamethasone 抑制試 驗 (1mg-DST)，因為文獻提供的證據有限，ESC/ENSAT 的指引不做評論。 四、相關共病 (Comorbidities) 自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 的病人， 雖然皮質醇分泌 過度的程度不至於形成庫欣氏症， 但是長期處在皮質醇分泌較多的狀態， 可能會與 一些慢性疾病相關。文獻報告的包含高血壓、高血糖、肥胖、血脂異常、骨質疏鬆症 (osteoporosis) 等 7-10。 義大利一篇追蹤 15 年的研究發現， 腎上腺偶見瘤有可能自主性皮質醇分泌 (possible autonomous cortisol secretion) 或 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion) 者， 心血管事件發生率較功能正常者來的高 (16.7% vs. 6.7%, p=0.04)。如果在追蹤期的隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1mg-DST) 皮質醇 (cortisol) 濃度上升者，也有較高的心血管事件發生率 (28.4% vs. 6.7%, p=0.02)。死 亡率在皮質醇 (cortisol) 分泌異常者也較高，且與隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制 試驗 (1mg-DST) 皮質醇 (cortisol) 濃度平均值相關。 ESC/ENSAT 建 議 對 於 可 能 或 具 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion) 者，篩檢高血壓和糖尿病，並依據結果給予治療。 自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 也有較高的風險發生脊椎 骨折 11。ESC/ENSAT 建議對於自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 的病人，至少在診斷時篩檢有無脊椎骨折（可從已有的影像檢查或 X 片評估）。至於 是否要直接以雙能量 X 射線吸收儀 (dual energy x-ray absorptiometry, DXA) 檢查骨 密度，則還未有共識。若已有骨質疏鬆症 (osteoporosis)，應考慮給予積極治療。如 果沒有其他的原因可以解釋骨質疏鬆症 (osteoporosis)，可以考慮切除腎上腺腫瘤。 五、疾病進程 近期一篇紐西蘭的研究報告，101 位腎上腺偶見瘤 (adrenal incidentaloma) 的病人平均追蹤三年， 其中 92 個原本正常功能者， 有五個變成具自主性皮質醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion)(5%)。 其 中 九 個 原 本 具 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion) 者，有五個變成正常功能 12。 2019 年 一 篇 系 統 性 回 顧 與 薈 萃 分 析 (meta-analysis)， 分 析 約 4000 位 腎 上 腺 偶 見 瘤 (adrenal incidentaloma) 病 人， 功 能 正 常 和 輕 微 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion) 者，經過平均 50 個月的追蹤，進展到臨床上明顯 皮質醇 (cortisol) 過度分泌的機會都很小 (<0.1%)。 原本功能正常者， 有 4.3% 變成

169 自主性皮質醇分泌

輕微的自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion)。原本有輕微自主性皮質 醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 者，僅少數會回到正常 (<0.1%)。 六、治療 由 於 文 獻 能 提 供 的 證 據 有 限， 對 於 是 否 要 手 術 切 除 具 自 主 性 皮 質 醇 分 泌 (autonomous cortisol secretion) 的腎上腺腫瘤，目前還沒有共識。ESC/ENSAT 建 議針對病人做個別化考量， 包含年齡、 皮質醇過度分泌的程度、 整體健康狀況、 共 病、 病人的偏好等。 如果隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1mg-DST) 皮質 醇 (cortisol) 濃度大於 5 μ g/dL、 有至少兩種跟皮質醇 (cortisol) 過度分泌相關的共 病、且至少其中一種藥物控制不佳，則可以考慮手術切除腎上腺腫瘤。若隔夜 1 毫克 dexamethasone 抑制試驗 (1mg-DST) 皮質醇 (cortisol) 濃度小於 5 μ g/dL，且沒有 任何相關共病，就沒有手術的必要。 ESC/ENSAT 指引中也提到有學者傾向積極治療，特別是具可能自主性皮質醇分 (autonomous cortisol secretion) 泌的年輕病人， 縱使只有藥物控制良好的相關共 病，也可以考慮手術治療。 如果考慮手術的話，一定要確定早晨促腎上腺皮質素 (ACTH) 濃度是偏低或被抑 制的，符合自主性皮質醇分泌的診斷。如果促腎上腺皮質素 (ACTH) 不是偏低的話， 就必須考慮其他造成皮質醇 (cortisol) 過多的原因。 七、總結 從文獻統計的數據看來， 自主性皮質醇分泌 (autonomous cortisol secretion) 變成典型庫欣氏症 (CS) 的機會很低，然而長期的皮質醇 (cortisol) 濃度偏高，與高血 壓、 糖尿病和骨質疏鬆症 (osteoporosis) 等共病相關。 手術切除腎上腺腫瘤， 對於 能否改善病人的長期預後，目前還沒有足夠的研究佐證。目前治療指引的共識是篩檢 相關的共病，且針對共病給予適切治療。手術治療則要個別化考量病人年齡、皮質醇 過度分泌程度、是否有控制不佳的相關共病等。

專有名詞中英文對照表 英文

中文

英文縮寫

Adrenal incidentaloma

腎上腺偶見瘤

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

Autonomous cortisol secretion

自主性皮質醇分泌

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

Dual energy x-ray absorptiometry

雙能量 X 射線吸收儀

DXA

Meta-analysis

薈萃分析

Osteoporosis

骨質疏鬆症

Subclinical Cushing´s syndrome

亞臨床庫欣氏症

ACTH

劉漢文 醫師 170

Urinary free cortisol

尿液游離皮質醇

UFC

1 mg overnight dexamethasone suppression test

隔夜 1 毫克 dexamethasone 1-mg DST 抑制試驗

參考文獻 1.ㅤZeiger MA, Siegelman SS, Hamrahian AH. Medical and Surgical Evaluation and Treatment of Adrenal Incidentalomas. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2011;96:2004-2015.

2.ㅤBarzon L, Scaroni C, Sonino N, Fallo F, Paoletta A, Boscaro M. Risk Factors and LongTerm Follow-Up of Adrenal Incidentalomas1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1999;84:520-526.

3.ㅤZavatta G, Di Dalmazi G. Recent Advances on Subclinical Hypercortisolism. Endocrinol Metab Clin North Am 2018;47:375-383.

4.ㅤMorioka M, Fujii T, Matsuki T, et al. Preclinical Cushing´s syndrome: report of seven cases and a review of the literature. Int J Urol 2000;7:126-132.

5.ㅤLee JM, Kim MK, Ko SH, et al. Clinical Guidelines for the Management of Adrenal Incidentaloma. Endocrinol Metab (Seoul) 2017;32:200-218.

6.ㅤFassnacht M, Arlt W, Bancos I, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-g34.

7.ㅤTerzolo M, Bovio S, Pia A, et al. Midnight serum cortisol as a marker of increased cardiovascular risk in patients with a clinically inapparent adrenal adenoma. European Journal of Endocrinology eur j endocrinol 2005;153:307.

8.ㅤTauchmanovà L, Rossi R, Biondi B, et al. Patients with Subclinical Cushing´s Syndrome due to Adrenal Adenoma Have Increased Cardiovascular Risk. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002;87:4872-4878.

9.ㅤMorelli V, Masserini B, Salcuni AS, et al. Subclinical hypercortisolism: correlation between biochemical diagnostic criteria and clinical aspects. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:161-166.

10. Dalmazi GD, Vicennati V, Rinaldi E, et al. Progressively increased patterns of subclinical cortisol hypersecretion in adrenal incidentalomas differently predict major metabolic and cardiovascular outcomes: a large cross-sectional study. European Journal of Endocrinology 2012;166:669.

11. Morelli V, Eller-Vainicher C, Salcuni AS, et al. Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism: A multicenter longitudinal study. Journal of Bone and Mineral Research 2011;26:18161821.

12. Goh Z, Phillips I, Hunt PJ, Soule S, Cawood TJ. Three-year follow up of adrenal incidentalomas in a New Zealand centre. Intern Med J 2020;50:350-356.

171 自主性皮質醇分泌

腎上腺皮質 癌 的 新 進 展 成大醫院內科部內分泌新陳代謝科 杜業豐 豐 撰稿 成大醫院內科部內分泌新陳代謝科 歐弘毅 審稿 一、前言 腎上腺皮質癌 (adrenocortical carcinoma, ACC) 是一個不常見但侵襲性極高的 癌症，好發於女性，診斷年齡中位數為 42.6 歲，估計每百萬人年發生率約為 0.5-2， 五年存活率不到 35%1，60% 以上會合併荷爾蒙過度分泌， 可能造成腎上腺皮質醇 (cortisol) 過高、原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism)、或對女性患者造成雄 性化表現 ( 雄性素過多症 [hyperandrogenism])。診斷時癌症常已轉移，難以切除 2, 3。 近年來有一些重要的研究，幫助我們更了解這個癌症，除了有新的預測預後的指標， 也有一些治療上的新進展 4。所有懷疑或證實為腎上腺皮質癌的病人，都應該召開跨 團隊專家會議討論診斷及治療方針 5。 二、預後的預測 (Prognosis Prediction) ( 一 )、腫瘤分期 (staging) 及切除狀態 (resection status) 腫瘤分期目前仍是腎上腺皮質癌最重要的預後因子。由於 2004 年國際抗 癌聯盟 (Union for International Cancer, UICC) 定義的 TNM 分期對預後的預 測不理想 6，目前建議使用的是 ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) TNM 分期系統（表一）7, 8 表一、腎上腺皮質癌 ENSAT TNM 分期 ENSAT 分期

定義

五年整體存活率

I期

T1, N0, M0

82%

II 期

T2, N0, M0

61%

III 期

T1-T2, N1, M0 T3-T4, N0-N1, M0

50%

IV 期

T1-T4, N0-N1, M1

13%

ENSAT, European Network for the Study of Adrenal Tumors T1：腫瘤 ≤5 公分 T2：腫瘤 >5 公分 T3：腫瘤浸潤至周邊組織 T4：腫瘤侵入周邊器官或於下腔靜脈或腎靜脈內發生腫瘤栓塞 N0：沒有淋巴轉移 N1：淋巴轉移 M0：沒有遠端轉移 M1：遠端轉移

杜業豐 醫師 172

過去數年 ENSAT 的研究認為分期仍需修正，因為淋巴結轉移預後與第四 期較相近，不應被歸入第三期 9。腫瘤是否能完全切除乾淨 (R0) 也是重要的預 後指標，若能完全切除第二期的腫瘤，五年整體存活率 (overall survival, OS) 可達 90%5。 ( 二 )、組織學特徵 以 腫 瘤 的 有 絲 分 裂 速 率 (mitotic rate) 作 為 預 後 指 標， 有 絲 分 裂 數 ≤5/50、6-10/50、21-50/50、>50/50 HPF (high power fields) 的五年疾病存 活率 (disease-specific survival, DSS) 分別為 63%、50%、25% 及 0%10。 腫瘤的 Weiss 分數（ 表二 ） 原是用於區分良性與惡性腎上腺腫瘤的依據 （<3 分通常是良性），後也被用來驗證可預測預後。若只考慮有絲分裂速率 >5/50 HPF、異常有絲分裂、靜脈侵犯、包膜侵犯、鄰近器官侵犯、及腫瘤壞 死這六項組織學特徵，具有 1-2 個、3-4 個及 5-6 個不良組織學特徵的病人， 五年疾病存活率分別為 83.5%、36.8% 及 8.6%10 表二、腎上腺皮質癌的 Weiss 分數 組織學特徵

計分標準

計分

有絲分裂 (Mitosis)

>5/50 HPF

1

異常分裂 (Abnormal mitosis)

有

1

高度核分化 (High nuclear grade)

有

1

透明細胞 (Clear cells)

<25% 的腫瘤細胞

1

壞死 (Necrosis)

有

1

瀰漫性結構 (Diffuse architecture)

>33% 的腫瘤細胞

1

靜脈侵犯 (Venous invasion)

有

1

竇狀系侵犯 (Sinusoidal invasion)

有

1

包膜侵犯 (Capsular invasion)

有

1

細胞增殖標記 Ki67 可用以辨識復發高風險病人，在 Ki67 >20% 的病人， 建議輔助療法使用 mitotane 合併化療。 綜上所述，為了更準確的評估預後，一份完整的腎上腺皮質癌病理報告需 要包含腫瘤分期（特別註明是否侵犯包膜、血管、及周邊組織器官）、是否淋 巴轉移、 切除狀態 (R0、R1、Rx)、Ki67 指數以及 Weiss score（ 必須標明有 絲分裂數）7。 ( 三 )、其他指標 化療或 mitotane 治療後一年內是否有部分反應 (partial response, PR) 也可當作預後指標。在轉移的腎上腺皮質癌，雖然中位存活期為 15 個月，但 若在化療或 mitotane 治療六個月內至一年內有部分反應，會有較長的存活時

173 腎上腺皮質癌的新進展

間 11。 近年來也發現，高皮質醇症 (hypercortisolism) 在校正癌症分期後仍與預 後獨立相關 5, 8。在初診斷評估預後及決定治療時，除了病理報告，也要考慮 內源性皮質醇分泌、以及病人的整體狀態 7 由於腎上腺皮質癌的表現型、基因型非常多樣。近年來有些基因組分析研 究發現，腎上腺皮質癌 CpG 島 (CpG island) 的 DNA 甲基化 (methylation) 程 度 12-14 以及 VAV2 過度表現 (H-score ≥2)15 都是預測不良預後的獨立指標，日 後可能用來作為手術後是否需要進行輔助 mitotane 療法的依據。 此外， 在基因組分析研究也發現， 腎上腺皮質癌表現型主要可分為兩個 群集，C1A 有較多突變及 DNA 甲基化，預後也較差；C1B 則是與微核糖核酸 (microRNA) 解除調控 (deregulation) 有關，預後較好 13, 14。後續是否將分子 標記納入預後指標的預測模型，仍需要經過驗證，才能瞭解是否可比現行的分 期系統更準確預測預後，並用以決定治療方式。 三、治療方式 (Treatment Modalities) ( 一 )、治療首選：手術 手術需進行腫瘤完整一次性切除 (en bloc resection)， 包含腫瘤周圍及 腎上腺周圍的後腹腔脂肪組織切除，不宜做剜除術 (enucleation) 或部分切除 術。局部的淋巴結要清除乾淨，至少要清除腎上腺周圍及腎門 (renal hilum) 的淋巴結。若是表現高皮質醇症的腎上腺癌，術前術後需要補充 hydrocortisone7。 有限的腹腔內轉移，能開乾淨還是要開乾淨。但若已全身性轉移，就不建 議開刀把腎上腺摘除。 ( 二 )、輔助療法 (adjuvant therapy)：Mitotane 預 期 有 較 高 復 發 風 險 的 腎 上 腺 皮 質 癌， 手 術 後 建 議 輔 助 mitotane 療 法。但是第一期及第二期腎上腺皮質癌、R0 切除（顯微完全切除）、及 Ki67 ≤10% 是否需要 mitotane 輔助治療， 則要個別討論 7。 近年來研究建議可參 考分子標記（ 例如：DNA 甲基化）， 來判斷腫瘤是否具較強的侵襲性，再決 定是否要用 mitotane。 若沒有轉移，且病人對 mitotane 耐受良好，建議 mitotane 輔助療法時 間為 2-5 年 7。 治療中建議監測 mitotane 濃度， 根據病人耐受程度逐步加量 至血中濃度達 14 mg/L 以上。Mitotane 治療中， 除了仍持續高皮質醇血症 的病人， 都應該補充糖皮質素 (glucocorticoid) 如：hydrocortisone 或皮質 酮 (cortisone)， 通常需要一般標準劑量的兩倍。 由於 mitotane 會強力誘發 CYP3A4，所有併用藥物都需查詢是否有 CYP3A4 交互作用，必要時需用較無 CYP3A4 交互作用的替代藥。

杜業豐 醫師 174

( 三 )、輔助放射治療 (adjuvant radiation therapy) R1 切除（顯微不完全切除）、或 Rx 切除（不確定是否切除乾淨），及第 三期腎上腺皮質癌，可考慮輔助放射治療。一次 2Gy，給 50-60Gy。 ( 四 )、輔助化學治療 (adjuvant chemotherapy) 不建議常規使用， 但在非常高風險會復發的個案可以考慮使用。 腫瘤標 記有 topoisomerase II alpha (TOP2A) 的病人，對 EDP-M (etoposide, doxorubicin, cisplatin, mitotane) 的治療反應較好（12/17 改善或穩定 ）， 沒有 TOP2A 標記的腫瘤，對 EDP-M 的反應較差 (1/9, p=0.0039)16。 ( 五 )、其他局部療法 在末期病人，開刀後的其他局部療法，放射治療、射頻燒灼術 (radiofrequency ablation, RFA)、 冷凍導管消融術 (cryoablation)、 微波燒灼術 (microwave ablation)，化學藥物栓塞 (chemoembolization) 在有足夠專業人員 執行下，都可考慮。 若診斷時已是末期病人且無法進行局部治療，則建議使用 mitotane 單線 治療或 mitotane 合併 EDP (etoposide, doxorubicin, cisplatin) 化療。Mitotane 目前仍是 FDA 唯一核准用於無法手術的腎上腺皮質癌的用藥。若手術後 至復發的無疾病存活期 (disease-free survival, DFS) 超過 12 個月，復發腫瘤 可完全切除或燒灼，則建議開刀或局部療法；若手術 / 局部治療至復發不到 6 個月，則不再重複局部治療，建議用 EDP 合併 mitotane。若 mitotane 單線 治療中疾病仍在進展，則建議加上 EDP7。 在缺乏有效藥物治療下，現行診療指引提供的治療建議成效相對有限。而 在缺乏臨床前模型 (preclinical model) 的情形下， 標靶治療的發展也始終無 令人振奮的發現。但從 2018 年開始，腎上腺癌的治療開始有了些許的進展。 ( 六 )、MELK 抑制劑 在腎上腺皮質癌的研究進展上，科羅拉多大學癌症中心於 2018 年發表的 兩個腎上腺皮質癌的細胞株及其相對應的人源腫瘤異種移植 (patient-derived xenografts，PDX) 臨床前模型是一大突破。 研究團隊從一個分泌醛固酮 (aldosterone) 的腎上腺皮質癌轉移至腎臟周圍的癌細胞，培養出 CU-ACC1 細胞 株及其 PDX，另在一個患有 Lynch 綜合症合併無功能性腎上腺皮質癌的病人， 從它轉移至肝臟的癌細胞培養出 CU-ACC2 細胞株及其 PDX17。成功建立 ACC 細胞株之後，就可以研究腎上腺皮質癌的致癌途徑，並在進入第一階臨床人體 試驗之前，於臨床前模型測試新藥。科羅拉多大學的團隊發現，相較於正常人， maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK) 在腎上腺皮質癌中有 4.1 倍的過度表現， 而 MELK 抑制劑，OTSSP167 可以抑制 PDX 小鼠模型中腎上 腺皮質癌的生長 18

175 腎上腺皮質癌的新進展

( 七 )、Pembrolizumab（PD-1 抑制劑單株抗體） 近年陸續有使用 Pembrolizumab 改善已轉移的腎上腺癌的個案報告，顯 示在轉移的腎上腺皮質癌，免疫治療可能有效，但個別差異仍大 19-21。 ( 八 )、其他發展中的抗癌製劑 CDK4/6 抑 制 劑 22： 在 過 度 表 現 CDK4 的 腎 上 腺 皮 質 癌 細 胞 系， 使 用 CDK4/6 抑制劑（如 palbociclib）可降低癌細胞的生存 23。Aurora kinase 抑 制 劑 AMG900、VAV2 阻 斷 劑、Rotterin、everolimus 抑 制 mTOR、pasireotide 抑制第二型體抑素受器 (somatostatin receptor, SSTR2)、 以及 AcylCoA acyltransferase 1 抑制劑 (ATR-101) 都正在發展中 4。 分子標記日漸發展，近年來基因研究發現腎上腺皮質癌不同的基因表現與各種藥物的 治療反應有關，自從 2018 年新的腎上腺皮質癌臨床前模型成功建立之後，腎上腺皮質癌 的標靶藥物研發也正逐步朝向精準醫療的方向前進。

專有名詞中英文對照表 英文

中文

英文縮寫

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Aldosterone

醛固酮

Androgen

雄性素

Cortisol

皮質醇

Cortisone

皮質酮

Glucocorticoid

糖皮質素

Hyperandrogenism

雄性素過多症

Hypercortisolism

高皮質醇症

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

PA

Programmed cell death protein 1

程序細胞死亡蛋白 1

PD-1

Somatostatin receptor

體抑素受器

SSTR

GC

參考文獻 1. Else T, Kim AC, Sabolch A, et al. Adrenocortical carcinoma. Endocr Rev 2014;35:282-326.

2. Allolio B, Fassnacht M. Clinical review: Adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2027-2037.

3. Grubbs EG, Callender GG, Xing Y, et al. Recurrence of adrenal cortical carcinoma following resection: surgery alone can achieve results equal to surgery plus mitotane. Ann Surg Oncol 2010;17:263-270.

4. Crona J, Beuschlein F, Pacak K, Skogseid B. Advances in adrenal tumors 2018. Endocr

杜業豐 醫師 176

Relat Cancer 2018;25:R405-R420.

5. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(dagger). Ann Oncol 2020 (e-publishing).

6. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer 2009;115:243-250.

7. Fassnacht M, Dekkers OM, Else T, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2018;179:G1-G46.

8. Gaujoux S, Mihai R, joint working group of E, Ensat. European Society of Endocrine Surgeons (ESES) and European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) recommendations for the surgical management of adrenocortical carcinoma. Br J Surg 2017;104:358-376.

9. Libe R, Borget I, Ronchi CL, et al. Prognostic factors in stage III-IV adrenocortical carcinomas (ACC): an European Network for the Study of Adrenal Tumor (ENSAT) study. Ann Oncol 2015;26:2119-2125.

10. Stojadinovic A, Ghossein RA, Hoos A, et al. Adrenocortical carcinoma: clinical, morphologic, and molecular characterization. J Clin Oncol 2002;20:941-950.

11. Vezzosi D, Do Cao C, Hescot S, et al. Time Until Partial Response in Metastatic Adrenocortical Carcinoma Long-Term Survivors. Horm Cancer 2018;9:62-69.

12. Jouinot A, Assie G, Libe R, et al. DNA Methylation Is an Independent Prognostic Marker of Survival in Adrenocortical Cancer. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:923-932.

13. Zheng S, Cherniack AD, Dewal N, et al. Comprehensive Pan-Genomic Characterization of Adrenocortical Carcinoma. Cancer Cell 2016;29:723-736.

14. Assie G, Letouze E, Fassnacht M, et al. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Nat Genet 2014;46:607-612.

15. Sbiera S, Sbiera I, Ruggiero C, et al. Assessment of VAV2 Expression Refines Prognostic Prediction in Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:3491-3498.

16. Roca E, Berruti A, Sbiera S, et al. Topoisomerase 2alpha and thymidylate synthase expression in adrenocortical cancer. Endocr Relat Cancer 2017;24:319-327.

17. Kiseljak-Vassiliades K, Zhang Y, Bagby SM, et al. Development of new preclinical models to advance adrenocortical carcinoma research. Endocr Relat Cancer 2018;25:437-451.

18. Kiseljak-Vassiliades K, Zhang Y, Kar A, et al. Elucidating the Role of the Maternal Embryonic Leucine Zipper Kinase in Adrenocortical Carcinoma. Endocrinology 2018;159:2532-

177 腎上腺皮質癌的新進展

2544.

19. Raj N, Zheng Y, Kelly V, et al. PD-1 Blockade in Advanced Adrenocortical Carcinoma. J Clin Oncol 2020;38:71-80.

20. Head L, Kiseljak-Vassiliades K, Clark TJ, et al. Response to Immunotherapy in Combination With Mitotane in Patients With Metastatic Adrenocortical Cancer. J Endocr Soc 2019;3:2295-2304.

21. Brabo EP, Moraes AB, Neto LV. The role of immune checkpoint inhibitor therapy in advanced adrenocortical carcinoma revisited: review of literature. J Endocrinol Invest 2020 (e-publishing).

22. Hadjadj D, Kim SJ, Denecker T, et al. A hypothesis-driven approach identifies CDK4 and CDK6 inhibitors as candidate drugs for treatments of adrenocortical carcinomas. Aging (Albany NY) 2017;9:2695-2716.

23. Liang R, Weigand I, Lippert J, et al. Targeted Gene Expression Profile Reveals CDK4 as Therapeutic Target for Selected Patients With Adrenocortical Carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:219.

杜業豐 醫師 178

腎上腺疾病 之 基 因 基 礎 臺大醫學院基蛋所 / 臺大醫院基因醫學部及內科部 陳沛隆 撰稿 臺大醫院內科部 / 中國醫藥大學附設醫院內科部 張慶忠 審稿 一、前言 腎上腺相關疾病有相當多種類， 其病因也相當分歧。 某些疾病已經被確認與基 因相關， 可能是全身每個細胞都帶有的變異（germline-inherited variant， 生殖細 胞系遺傳之全身變異點）而在腎上腺有特別的表現，也可能是體細胞突變（somatic mutation）單獨發生在腎上腺細胞。區分其帶有致病變異點細胞的種類，是來釐清 是否具有遺傳性或是家族性的最重要關鍵。 認識疾病之基因基礎，有機會更深入研究疾病的致病機轉、幫助患者及家屬進行 基因診斷及遺傳諮詢、或是選擇更適當的醫療選擇以達到精準醫療 (precision medicine) 的效果。 本文試著對於腎上腺疾病的基因基礎做一個提綱挈領式的介紹，希望能夠讓讀者 在腦中建立起清晰的大綱，日後更進一步研讀個別疾病或是個別基因時，能夠有一個 好的框架作為基礎。閱讀本文時，建議讀者隨時思考著「這是全身每個細胞都帶有的 變異還是體細胞突變？」、「這是什麼遺傳模式？」、「這個基因變異點佔所有個案 的比例是高還是低？」、「這樣的基因資訊會如何影響精準醫療？」、「下一步還該 做什麼基因研究？」。 二、具功能之腎上腺皮質病灶 灶 具功能之腎上腺皮質病灶，若是分泌過多的皮質醇 (cortisol)，則造成腎上腺庫 欣氏症 (Cushing ś syndrome)； 可以起因於單側腫瘤（ 腺瘤 [adenoma] 或是腎上 腺皮質癌 [adrenocortical carcinoma, ACC]）或是雙側結節性增生 (nodular hyperplasia)。如果是分泌醛固酮 (aldosterone) 過多，則造成原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism)，主要又可以分為醛固酮產生腺瘤 (aldosterone-producing adenoma, APA) 或是雙側腎上腺增生，而其中的又有不多但是很重要的一部分是家族性高 醛固酮症 (familial hyperaldosteronism, FH)。 以下將依「良性病灶產生之庫欣氏症」、「腎上腺皮質癌」、以及「原發性高醛 固酮症」三大主題來一一介紹。 ( 一 )、良性病灶產生之庫欣氏症 1-5 腎上腺本身因素而導致的庫欣氏症估計佔所有庫欣氏症的 15-20%。並不 需要依賴垂體分泌之促腎上腺皮質素 (ACTH) 來刺激就能在腎上腺有過多的皮 質醇製造。 腎上腺庫欣氏症可以起因於單側腫瘤（ 腺瘤或是腎上腺皮質癌 ） 或是雙 側結節性增生。而雙側結節性增生則又依結節大小（以 10 mm 為分界）而分

179 腎上腺疾病之基因基礎

為『小結節型』（包括原發性色素結節性腎上腺皮質疾病 [primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD] 以及孤立性小結節腎上腺疾病 [isolated micronodular adrenal disease, iMAD]） 以及『 大結節型 』（ 主要 是原發性雙側大結節性腎上腺增生 [primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH]）。 不論是小結節型或是大結節型雙側結節性增生，絕大多數病灶的致病機轉 殊途同歸地都是導因於 cAMP/Protein Kinase A (PKA) 信息傳導路徑的異常。 PKA 信息傳導路徑原本就是正常生理狀態下 ACTH 作用在腎上腺皮質細胞膜 上受器之後啟動的傳導路徑， 藉以引發細胞內的各式反應。PKA 信息傳導路 徑上下游許多基因，正就是這三種雙側結節性增生的致病基因，以下會一一列 出。更清楚精彩的圖形或是表格，可參考相關文獻 1, 2。 1. 原 發 性 色 素 結 節 性 腎 上 腺 皮 質 疾 病 (primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD) PPNAD 的腎上腺大小正常或是變大，雙側具有帶有色素的小結節，而 結節周圍的腎上腺皮質組織則是萎縮化。PPNAD 可以是散發性 (sporadic) 疾病，也可以是 Carney complex (CNC) 症候群的表現之一。 PPNAD 最主要的基因原因是 PRKAR1A 基因的失去功能， 其他原因則 包 含 PPDEE11A 以 及 PDE8B 的 功 能 喪 失， 或 是 PRKACA 基 因 的 套 數 (copy number) 增加。 2. 孤立性小結節腎上腺疾病 (isolated micronodular adrenal disease, iMAD) iMAD 也是雙側小結節性增生，而與 PPNAD 在病理組織下看到的主要 不同有兩項，第一是 iMAD 的結節沒有（或是只有很少量）帶有色素，第二 是結節周圍的腎上腺皮質組織是增生化。 iMAD 已知的基因原因是 PDE11A 以及 PDE8B 基因的失去功能。但是 許多的 iMAD 個案至今仍然無法找到其基因原因， 值得進一步找尋致病基 因。 3. 原發性雙側大結節性腎上腺增生 (primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH) PBMAH 在 過 去 有 許 多 種 名 字， 包 含 massive macronodular adrenocortical disease (MMAD) 、 primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH) 、 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) 以及 bilateral macronodular hyperplasia。 根據新 的研究成果已經將“ACTH-independent＂這個觀念扭轉，因為至少有部分 的 PBMAH 是導因於腎上腺內部某些細胞分泌 ACTH 而在腎上腺內有旁分 泌 (paracrine) 效果而致病的。 PBMAH 的致病機轉絕大部分與 PKA 信息傳導路徑直接相關（ 除了 陳沛隆 醫師 180

ARMC5 基因變異點造成的機轉目前還不太清楚以外）。 除了上述 ACTH paracrine 效果可以導致 PBMAH 以外， 另一個很重 要的致病機轉是 G 蛋白偶合受器 (G protein-coupled receptor, GPCR) 的 異常表現 (aberrant expression)， 也就是說在腎上腺皮質細胞表面異常 地表現了其他不該有的 GPCR 而使得這些細胞會受到除了 ACTH 以外的 其他荷爾蒙刺激而啟動 PKA 信息傳導路徑進而達到類似有 ACTH 刺激一 樣的效果。 這些異常表現的受器有很多種可能， 被報告過的至少有以下數 種：β -adrenergic receptors ( β -AR) 、 vasopressin (V2–V3-vasopressin receptor) 、 serotonin (5-HT7 receptor) 、 glucose -dependent insulinotropic peptide (GIPR)、probably angiotensin II (AT1R) 以

及

glucagon (GCGR)。 有些 PBMAH 情況則是在腎上腺皮質細胞表達了過量 的 原 本 存 在 的 GPCRs， 包 括：vasopressin (V1-vasopressin receptor)、 luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin (LH/hCGR) 、 serotonin (5- HT4 receptor) 以及 leptin (LEPR) 等。 PBMAH 也可以因為特定基因上的變異點而致病， 這可以是全身每個 細胞都帶有的變異（germline-inherited variant， 生殖細胞系遺傳之全 身變異點 ） 而在腎上腺有特別的表現， 也可能是體細胞突變（somatic mutation）而發生在腎上腺細胞。最常見的致病基因是 Armadillo repeat containing protein 5 (ARMC5)； 根 據 目 前 的 資 料 顯 示，ARMC5 應 該 是 一 個 腫 瘤 抑 制 基 因 (tumor suppressor gene)。 其 他 可 能 的 致 病 基 因 包 括 了 MC2R、GNAS1、APC、MEN1、FH 等等。 由這些基因上的變異點而導致 PBMAH 的個案， 若個案是全身每個細胞都帶有相同的基因變異， 則可能 會表現為幾種有名的症候群，包括 McCune-Albright syndrome、familial adenomatous polyposis (FAP) 、multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)、hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma 以 及 pheochromocytoma/paraganglioma 相關症候群等等。 最後，PBMAH 也有極少數案例被報告說因為 DOT1L、HDAC9 及 EDNRA 基因變異，或是 PRKACA 基因的套數 (copy number) 增加而致病。 4. 腎上腺皮質醇產生腺瘤 (cortisol-producing adenoma, CPA) CPA 最重要的致病機轉， 就如同雙側結節性增生， 絕大多數都是導因 於 cAMP/Protein Kinase A (PKA) 信息傳導路徑的異常。 大 約 有 40% 的 CPA 帶 PRKACA 基 因 的 體 細 胞 突 變， 而 最 常 見 的 是 c.617A>C（ 蛋白質層級是 p.K206R） 這個功能活化性 (activating) 突變熱 點 (hotspot)。其他的 CPA 有發現功能活化性 PRKACB 基因體細胞突變、功 能活化性 GNAS1 基因體細胞突變、或是功能喪失性 (inactivating) PRKAR1A 基因體細胞突變。

181 腎上腺疾病之基因基礎

值得一提的是，beta-catenin 基因 (CTNNB1) 功能活化性體細胞突變也 可以造成腎上腺腺瘤，不過通常不分泌皮質醇。 ( 二 )、腎上腺皮質癌 4, 6-8 有一些家族性腫瘤症候群會包含腎上腺皮質癌，這些是由全身每個細胞帶 有基因變異而造成， 致病變異點可以是上一代遺傳給下一代， 或是新發生的 突變 (de novo mutation)。 歸納而言， 家族性腫瘤症候群（ 以下括號內為其 致病基因）而可能包含到腎上腺皮質癌的有 Li-Fraumeni syndrome (TP53)、 Beckwith-Wiedemann syndrome (11p15, CDKN1C)、Lynch syndrome (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)、multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)、familial adenomatous polyposis (APC)、neurofibromatosis type 1 (NF1 ), Carney complex (PRKAR1A )、MUTYH-associated polyposis (MUTYH )、hereditary pheochromocytoma and paraganglioma (SDHC, SCHA) 以及 hereditary breast and ovarian cancer (BRCA2)。根據研究的資料來看，像這樣全身每個細胞都帶 有致病基因變異的情形， 在小兒年齡就發生 ACC 的個案可能佔比例高達 5080%，而在成人才發病的 ACC 也大約有 10%。 更進一步的研究則發現體細胞基因突變影響 p53、Wnt- β -catenin 傳導 路徑，以及 IGF2 表現，是導致散發性 (sporadic) 腎上腺皮質癌的最主要原因。 而與 PKA 信息傳導路徑相關的問題也有機會導致腎上腺皮質癌。因此，相關 的體細胞突變致病基因就相當多， 包括 ZNRF3、CTNNB1、 TP53、CDKN2A、 RB1、MEN1、DAXX、MED12、ATRX、CDK4、MDM2、11p15(IGF2)、PRKAR1A、 RPL22、TERF2、CCNE1、NF1、APC、MLL、MLL2、MLL4 以 及 TERT 等 等。 而 腎 上腺皮質癌細胞內染色體不穩定的現象很常見，導致有 chromosomal aneuploidy 以及各種套數增加或減少及染色體重組等現象。 ACC 一般來說是預後相當不好的癌症， 但是隨著個別致病基因的發現， 給予了精準醫療的可能，對不同致病基因的個案其預後可能會有所差異，而治 療的選擇也可能會因基因而異。這是一個快速發展的領域與概念，有興趣的醫 療及研究人員應該可以從 Crona & Beuschlein 的文章 7 得到一些啟發。 ( 三 )、原發性高醛固酮症 2, 9-11 原發性高醛固酮症， 又稱為 Conn ś syndrome， 是內分泌學家 Jerome W. Conn (1907-1994) 於 1955 年界定出來的 12, 13。 這是最常見的次發性高血 壓 (secondary hypertension) 的原因，佔 5-10%，而且是可能有機會適當治 療的次發性高血壓。 原發性高醛固酮症最早在 1954 年發現有特定個案的高醛固酮症以及高血 壓乃來自腎上腺腺瘤，而且能夠透過手術來進行治療。而基因醫學以及致病機 轉的突破則起始於家族性高醛固酮症的研究，而後來也發現單側腎上腺腺瘤也 大部分可以由體細胞基因突變而解釋。 陳沛隆 醫師 182

1. 家族性高醛固酮症 (familial hyperaldosteronism, FH) Sutherland et al. 於 1966 年發表了一個家族性高醛固酮症的研究 14， 這對父子並沒有腎上腺腺瘤， 而其高醛固酮症以及高血壓居然能夠因為 dexamethasone 這個糖皮質素 (glucocorticoid) 的使用而得到緩解與壓制， 這就是有名的糖皮質素可緩解性高醛固酮症 (glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA)，其致病機轉當時並不清楚。 後來陸續發現其他的家族性高醛固酮症個案，其中一部分屬於 GRA，但 一部分個案則不因為糖皮質素的使用而得到緩解，於是將 GRA 這一型稱之 為家族性高醛固酮症第一型 (FH-I)，而其他型則稱之為第二型 (FH-II)。但隨 著愈來愈多的基因研究進展，目前很清楚當初認為的 FH-II 其實還包含了好 幾種不同類型， 所以又重新被拆分為 FH-II、FH-III、FH-IV 等等。 這些 FH 亞型我們將簡述如下。 FH-I 依然是最原始界定的 GRA 這一亞型，體染色體顯性遺傳 (autosomal dominant inheritance)，其致病基因於 1992 年被正式發現 15, 16，是導 因於基因重組而導致 CYP11B1 基因的控制區域 (regulatory region)（以及可 能包含部分 5 端́蛋白質製造區域 [protein-coding region]）和 CYP11B2 的（部 分 ） 蛋白質製造區域融合在一起。CYP11B1 原本產生的蛋白質是 11 β -hydroxylase 是為了要合成 cortisol 的酵素，因此其基因控制區域應該會受到 ACTH 的回饋控制， 而 CYP11B2 產生的蛋白質是 aldosterone synthase， 可以合成醛固酮。這樣子的基因重組的結果，就導致了醛固酮的生成受到了 ACTH 的控制，因此相當於說醛固酮的生成無法受到正常的生理調控，因此 導致過度分泌醛固酮，而一旦給予皮質素而能夠壓制 ACTH 的話，則這個不 正常醛固酮的製造也會獲得壓制。 從 2011 年 之 後， 拜 次 世 代 定 序 (next-generation sequencing, NGS) 之強大能力，陸續又界定出了幾種 FH 的基因，包括 FH-II 是 CLCN2 基因變 異造成（其蛋白質是一種氯離子通道 CLC-2），FH-III 是 KCNJ5 基因變異造 成（其蛋白質是一種鉀離子通道 GIRK4），FH-IV 是 CACNA1H 基因變異造成 （其蛋白質是一種鈣離子通道 Cav3.2）。 這些家族性高醛固酮症都是體染色體顯性遺傳模式。佔所有成人發病的 原發性高醛固酮症的 1.2-6.0% 最後，曾經有數位小兒個案被界定為 PASNA (primary aldosteronism, seizures and neurological abnormalities) 症候群，而其致病原因被發現是 CACNA1D 基因新發生突變 (de novo mutation) 造成（ 其蛋白質是一種鈣離 子通道 Cav1.3）， 帶有本基因致病變異點的個案， 有些人也同時表現高胰 島素血症 (hyperinsulinemia)。 2. 醛固酮產生腺瘤 (aldosterone-producing adenoma, APA)

183 腎上腺疾病之基因基礎

大部分能夠區分左側或是右側為病灶的高醛固酮症都是因為 APA 而造 成的，其腺瘤可以是單一腎上腺腺瘤，也可能是在一個多結節性腎上腺裡頭； 在某些個案，其腎上腺在影像檢查上不見得看得到腺瘤，但是可能存在微小 結節 (micronodule) 或是單側腎上腺增生。 最早在 2008 年就被發現有 APA 是源自於 CTNNB1 致病體細胞突變 (somatic mutation)； 後來的統計大約有 2-5% 的 APA 是因為 CTNNB1 體細胞 突變而造成的。 後續陸續有更多體細胞基因突變而能導致 APA 的基因被發 現，包括先前提到的兩種可以導致 FH 的基因（KCNJ5 以及 CACNA1D），以 及其他幾個基因（APT1A1、ATP2B3 以及 PRKACA）。 整體來說最常見造成 APA 的基因原因是 KCNJ5 的體細胞突變，可能佔所有的 APA 的 40% 以上（不 同研究報告的比例分佈介於 12% 到 80%，尤其是亞洲較多）。而 CACNA1D 體細胞突變則佔 13-21%。 近 年 來 在 正 常 的 腎 上 腺 有 發 現 一 種 醛 固 酮 製 造 細 胞 叢 (aldosterone-producing cell cluster, APCC)， 而 帶 有 APCC 的 比 例， 在 影 像 上 看 不出異常的原發性高醛固酮症患者的腎上腺內有所增加 17。 大約 35% 的 APCC 帶有在 APA 可以發現的致病基因體細胞突變（CACNA1D 為主， 也有 ATP1A1，但是沒有 KCNJ5）18。 究竟 APA 與 APCC 之間的關係如何，是一個正在被積極研究的主題。 19-23 三、腎上腺嗜鉻 鉻細胞瘤及副神經節瘤

腎上腺嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma, PCC) 以及副神經節瘤 (paraganglioma, PGL)（ 兩者合在一起統稱 PPGL） 是罕見的神經內分泌腫瘤， 而具有高度的遺 傳性。最近二十年來 PPGL 的基因研究有長足進展，已經找出超過 20 種以上的致病 基因。據估計大約有 40% 的 PPGL 病人帶有全身每個細胞都帶有的致病變異 (germline-inherited variant)， 而即使是臨床上或是家族史上看起來是散發性 (sporadic) 個案也其實有大約 10% 其實是全身每個細胞都帶有的致病變異而因此具有遺傳性。 PPGL 在過去幾十年來的命名常常變來變去， 期待 2017 年的第四版世界衛生 組織 (World Health Organization, WHO) 的定義可以讓這些名詞的爭議都塵埃落 定。 首先，PCC 與 PGL 的差別就全部依照位置而決定， 生長在腎上腺的腫瘤就稱 為 PCC， 腎上腺以外的就是 PGL。 再來就是『 惡性 』(malignant) 這個字， 所有的 PPGL 都有轉移的可能性（ 因此其實都具惡性腫瘤的可能 ）， 但是的確不同基因造 成之 PPGL 其轉移的可能性可以差距很大（高風險的例如從 SDHB 以及 FH 這兩種基 因造成的 PPGL 可能可以有超過 40% 以上轉移，到許多低風險基因是 <10% 或甚至 <1% 的轉移風險）。所以目前並不再描述『惡性』或是『良性』PPGL，而是當觀察 到轉移病灶時，描述為『轉移性』(metastatic) PPGL。 與 PPGL 相關的症候群（ 以下括號內為其致病基因 ） 已經知道有超過 100 年

陳沛隆 醫師 184

了。 包 括 neurofibromatosis 1 (NF1)、von Hippel-Lindau disease (VHL )、MEN-2 (RET)、PGL5 (SDHA)、PGL4 (SDHB)、PGL3 (SDHC)、PGL1 (SDHD)、PGL2 (SDHAF2)、 hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (FH)、PPGL-polycythemia syndrome (EPAS1 and EGLN1 )、familial PPGL、MAX-related (MAX )、familial PPGL、 TMEM127-related (TMEM127) 等。個別症候群的表現差異很大，有興趣的讀者可以從 本章節的參考文獻讀查到適當資訊。 PPGL 基因研究的進步，得力於次世代定序甚多。到目前為止最大規模最有系統 一次針對 173 個 PPGL 腫瘤進行多體學 (multi-omics) 檢測， 是屬於癌症基因體圖 譜 (The Cancer Genome Atlas, TCGA) 大計劃的一部分 20。 這個計劃的研究成果， 除了發現上述遺傳性症候群的眾多基因以外， 另外發現 HRAS、NR1、EPAS1、RET、 CSDE1、SEETD2、VHL、FGFR1、TP53、BRAF、ATRX、ARNT、IDH1 可 以 以 體 細 胞 突 變 的形式致病（ 以上基因排序乃是依該研究發現體細胞突變盛行率的排序 ）， 而也發 現致病的融合基因 (fusion gene) 會包含 MAML3、BRAF、NGFR 以及 NF1 等基因。 此 研究針對 PPGL 腫瘤的 mRNA 表現組態 (mRNA expression profile) 也將 PPGL 分類 四大類（ 以及其分別最常見的有致病變異點的基因 ）， 分別命名為『 激酶傳導類 』 (kinase signaling type)（ 帶有致病變異點的基因主要為 NF1、HRAS、RET、FGFR1、 BRAF、TMEM127 及 SETD2）、『 偽缺氧類 』(pseudohypoxia type)（ 帶有致病變異 點 的 基 因 主 要 為 SDHB、SDHD、VHL、EPAS1、EGLN1、IDH1、MAX、ATRX、SETD2、 CSDE1 及 NF1）、『Wnt- 改變類』(Wnt-altered type)（帶有致病變異點的基因主要 為 MAML3、CSDE1、TP53、ATRX、ARNT 及 SETD2）、 以 及『 皮 質 混 合 類 』(cortical admixture type)（帶有致病變異點的基因主要為 NF1、RET 及 MAX）。這個大的研究 產出之資訊相當眾多而珍貴，值得好好詳讀。而這些 PPGL 的四大類分組或是更細緻 的個別基因分組，期待未來能夠轉換成為精準醫學的依據，包括追蹤的最佳檢驗及頻 率以及治療的選擇。 關於 PPGL 的基因介紹，還值得一提的是關於致病基因變異點究竟是從父親還是 母親傳遞下來的效果。絕大部分的基因不論是從父親或是從母親傳來下來的效果應該 都是相同的，但是在 SDHD 以及 SDHAF2 這兩個基因，長久以來絕大部分的觀察是只 有當致病變異點是從父親傳遞下來時才會致病。 四、結語 腎上腺疾病種類繁多，本文只針對「良性病灶產生之庫欣氏症」、「腎上腺皮質 癌」、「原發性高醛固酮症」、以及「嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤」的基因基礎做一個 提綱挈領式的介紹，但勢必無法完全周全。尤其是基因體醫學領域進步非常快速，本 文章只涵括 2020 年（含）以前之資訊。醫療專業人員仍應隨時更新充實最新進展， 免得發生被患者 google 找到資料打敗的窘境。

185 腎上腺疾病之基因基礎

專有名詞中英文對照表 英文

中文

Aberrant expression

異常表現

Adrenocortical adenoma

腎上腺皮質腺瘤

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

Aldosterone

醛固酮

Aldosterone-producing adenoma

醛固酮產生腺瘤

APA

Aldosterone-producing cell cluster

醛固酮製造細胞叢

APCC

Autosomal dominant inheritance

體染色體顯性遺傳

Conn´s syndrome

康氏症

Copy number

套數

Cortisol

皮質醇

Cortisol-producing adenoma

皮質醇產生腺瘤

CPA

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

Familial hyperaldosteronism

家族性高醛固酮症

FH

Fusion gene

融合基因

G protein-coupled receptor

G 蛋白偶合受器

Germline-inherited variant

生殖細胞系遺傳之全身變異點

Glucocorticoid-remediable aldosteronism

糖皮質素可緩解性高醛固酮症

Hotspot

熱點

Isolated micronodular adrenal disease

孤立性小結節腎上腺疾病

Nodular hyperplasia

結節性增生

Paracrine

旁分泌

Paraganglioma

副神經節瘤

PGL

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

Pheochromocytoma and paraganglioma 嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤

英文縮寫

ACC

GPCR GRA

iMAD

PPGL

Precision medicine

精準醫療

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia

原發性雙側大結節性腎上腺增生 PBMAH

Primary pigmented nodular adrenocorti- 原發性色素結節性腎上腺皮質疾病 PPNAD cal disease Secondary hypertension

次發性高血壓

Somatic mutation

體細胞突變

Sporadic

散發性

Tumor suppressor gene

腫瘤抑制基因 陳沛隆 醫師 186

參考文獻 1. Berthon A, Bertherat J. Update of Genetic and Molecular Causes of Adrenocortical Hyperplasias Causing Cushing Syndrome. Horm Metab Res 2020;52:598-606.

2. Vaduva P, Bonnet F, Bertherat J. Molecular Basis of Primary Aldosteronism and Adrenal Cushing Syndrome. J Endocr Soc 2020;4:bvaa075.

3. Maillet M, Bourdeau I, Lacroix A. Update on primary micronodular bilateral adrenocortical diseases. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2020;27:132-139.

4. Kamilaris CDC, Hannah-Shmouni F, Stratakis CA. Adrenocortical tumorigenesis: Lessons from genetics. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020;34:101428.

5. Zennaro MC, Boulkroun S, Fernandes-Rosa F. Genetic Causes of Functional Adrenocortical Adenomas. Endocr Rev 2017;38:516-537.

6. Jouinot A, Bertherat J. Diseases Predisposing to Adrenocortical Malignancy (Li-Fraumeni Syndrome, Beckwith-Wiedemann Syndrome, and Carney Complex). Exp Suppl 2019;111:149-169.

7. Crona J, Beuschlein F. Adrenocortical carcinoma - towards genomics guided clinical care. Nat Rev Endocrinol 2019;15:548-560.

8. Petr EJ, Else T. Adrenocortical carcinoma (ACC): When and why should we consider germline testing? Presse Med 2018;47:e119-e125.

9. Zennaro MC, Boulkroun S, Fernandes-Rosa FL. Pathogenesis and treatment of primary aldosteronism. Nat Rev Endocrinol 2020;16:578-589.

10. Fernandes-Rosa FL, Boulkroun S, Zennaro MC. Genetic and Genomic Mechanisms of Primary Aldosteronism. Trends Mol Med 2020;26:819-832.

11. Boulkroun S, Fernandes-Rosa FL, Zennaro MC. Old and new genes in primary aldosteronism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020;34:101375.

12. Conn JW. Primary aldosteronism. J Lab Clin Med 1955;45:661-664.

13. Conn JW, Louis LH. Primary aldosteronism, a new clinical entity. Ann Intern Med 1956;44:1-15.

14. Sutherland DJ, Ruse JL, Laidlaw JC. Hypertension, increased aldosterone secretion and low plasma renin activity relieved by dexamethasone. Can Med Assoc J 1966;95:11091119.

15. Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, et al. A chimaeric 11 beta-hydroxylase/aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension.

Nature 1992;355:262-265.

16. Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, et al. Glucocorticoid-suppressible hyperaldosteronism results from hybrid genes created by unequal crossovers between CYP11B1 and CYP11B2. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:8327-8331.

187 腎上腺疾病之基因基礎

17. Yamazaki Y, Nakamura Y, Omata K, et al. Histopathological Classification of Cross-Sectional Image-Negative Hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:11821192.

18. Nishimoto K, Tomlins SA, Kuick R, et al. Aldosterone-stimulating somatic gene mutations are common in normal adrenal glands. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:E45914599.

19. Crona J, Taieb D, Pacak K. New Perspectives on Pheochromocytoma and Paraganglioma: Toward a Molecular Classification. Endocr Rev 2017;38:489-515.

20. Fishbein L, Leshchiner I, Walter V, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Cancer Cell 2017;31:181-193.

21. Neumann HPH, Young WF, Jr., Eng C. Pheochromocytoma and Paraganglioma. N Engl J Med 2019;381:552-565.

22. Buffet A, Burnichon N, Favier J, Gimenez-Roqueplo AP. An overview of 20 years of genetic studies in pheochromocytoma and paraganglioma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020;34:101416.

23. Lam AK. Update on Adrenal Tumours in 2017 World Health Organization (WHO) of Endocrine Tumours. Endocr Pathol 2017;28:213-227.

陳沛隆 醫師 188

類固醇剖析在腎 上 腺 疾 病 的 應 用 新北市立土城醫院新陳代謝科 吳明諴 諴 撰稿 林口長庚內分泌暨 暨新陳代謝科 陳思達 審稿 一、前言 腎上腺皮質疾病會使身體某些類固醇成份過度被製造， 針對這些疾病， 傳統上 已經有普遍被接受的診斷方法， 液相層析串聯式質譜法 (Liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS) 是將液相層析儀 (LC) 和質譜儀 (MS) 串聯 使用的特殊組合，去分析血清或尿液中的類固醇成份，配合傳統的方式，將有助於增 加診斷的準確度，因此類固醇剖析 (steroid profiling) 已成為一種未來具有發展性的 技術。

膽固醇

17-羥妊烯醇酮

妊烯醇酮

­

11-去氧皮質酮

睪固酮

21-去氧皮質醇 ­

18-羥皮質固酮

­

­

硫酸去氫表雄固酮

­ ­

雄固烯二酮

皮質固酮

­

­

11-去氧皮質醇

­

17-羥助孕酮

去氧表雄固酮

助孕酮

­

皮質酮

­

鹽皮質素

糖皮質素

雄性素

圖一、 腎上腺皮質類固醇生成 (steroidogenesis) 步驟 ( 節錄自 Williams Textbook of Endocrinology 14th ed) 1

189 類固醇剖析在腎上腺疾病的應用

二、腎上腺皮質疾病的類固醇剖析 (Steroid Profiling) ( 一 )、原發性高醛固酮症 (Primary aldosteronism, PA) 1. 藉 由 測 量 周 邊 靜 脈 血 中 18-oxocortisol 和 18-hydroxycortisol 可 區 分 單 側 醛 固 酮 產 生 腺 瘤 (Aldosterone-producing adenoma, APA) 和 雙 側 腎 上 腺 增 生 (Bilateral adrenal hyperplasia, BAH)， 醛 固 酮 產 生 腺 瘤 的 18-oxocortisol 會比雙側腎上腺增生來得高；相對地皮質醇 (cortisol)、皮質 固 醇 (corticosterone) 及 脫 氫 表 雄 固 酮 (dehydroepiandrosterone, DHEA) 在醛固酮產生腺瘤中均較低 2。 2. 在一篇歐洲使用 15 種類固醇剖析的研究中，發現醛固酮和 18-hydroxycortisol 為區分 micro-APA、macro-APA（ 以腫瘤大小 1 公分區分 ） 和雙側腎 上腺增生 (BAH) 三種亞型的重要標記因子，利用類固醇剖析配合腹部電腦斷 層攝影 (computed tomography, CT) 在區分原發性高醛固酮症的亞型可達 與腎上腺靜脈取樣 (adrenal venous sampling, AVS) 相等的準確性 3。 醛固酮

17-類助孕酮

皮質固酮

大醛固酮產生腺瘤

雙側腎上腺增生

11-去氧皮質固酮

雙側腎上腺增生

醛固酮

皮質固酮

雙側腎上腺增生 大醛固酮產生腺瘤

大醛固酮產生腺瘤

大醛固酮產生腺瘤

18-羥皮質醇

皮質醇

大醛固酮產生腺瘤

大醛固酮產生腺瘤

圖二、 以周邊靜脈血中類固醇剖析 (steroid profiling) 分辨原發性高醛固酮症 (primary aldosteronism)3 ( 資料來源：Yang Y, Burrello J, Burrello A, et al. Classification of Microadenomas in Patients with Primary Aldosteronism by Steroid Profiling. J Steroid Biochem Mol Biol 2019; 189:274.)

( 二 )、高皮質醇症 (Hypercortisolism) 或庫欣氏症 (Cushing´s syndrome) 1. 庫欣氏症可分為垂體 (pituitary) 和異位性 (ectopic) 的促腎上腺皮質素依賴 性 (ACTH-dependent) 以 及 腎 上 腺 (adrenal) 的 促 腎 上 腺 皮 質 素 非 依 賴 性 (ACTH-independent) 亞型， 藉由周邊靜脈血中的類固醇剖析可增加區分此 二者的診斷率，促腎上腺皮質素非依賴型有著比較低的雄性素 (androgen) 和 較高的 11-dexoycorticosterone4。 2. 在一個分析 282 位病患的血清類固醇剖析研究中，94 位有單側腎上腺腫瘤 （其中 28 位確定有高皮質醇症，另 66 位的腫瘤為無功能性），與控制組相

吳明諴 醫師 190

比，結果顯示較低的雄性素及其前驅物在診斷高皮質醇症有最高的特異度 5。 此外，進行促腎上腺皮質素刺激試驗 (ACTH stimulation test) 後，高皮質醇 症的患者在所有增加的類固醇濃度中，21- 去氧皮質醇 (21-deoxycortisol) 和 11- 去氧皮質固酮 (11-deoxycorticosterone, DOC) 與基準值相比有著最高比 例的增加 5。 ( 三 )、腎上腺機能不足 (Adrenal insufficiency) 1. 腎上腺機能不足必須藉由促腎上腺皮質素刺激試驗來確立診斷，腎上腺機能 不足又分為原發性 (primary) 和次發性 (secondary)，藉由血清中的類固醇剖 析能幫助區分腎上腺機能不足的亞型。在一項研究中，發現腎上腺機能不足 患者在經過 ACTH 刺激試驗後其血清中的 11- 去氧皮質醇 (11-deoxycortisol) 和脫氫表雄固酮 (DHEA) 濃度會比正常人來得低，因此 11- 去氧皮質醇和脫氫 表雄固酮可有效區分腎上腺機能不足和正常族群 6。在區分原發性和次發性腎 上腺機能不足方面，只有醛固酮能有效區分這兩亞型，原發性腎上腺機能不 足患者在經過 ACTH 刺激後血清中的醛固酮濃度會比次發性腎上腺機能不足 來得低很多，其他如皮質醇、皮質固醇或脫氫表雄固酮則無明顯差異 6。 ( 四 )、腎上腺皮質癌 (Adrenocortical carcinoma, ACC) 1. 腎上腺皮質癌的發生率極低，此惡性腫瘤大多有著分泌多種類固醇的特性， 先前已有大型研究藉由氣相層析質譜儀 (Gas Chromatography-mass spectrometry, GC-MS) 偵測 24 小時尿液的類固醇剖析， 在診斷腎上腺皮質癌 可達 90% 以上的敏感度和特異度，其中 tetrahydro-11-deoxycortisol（為 11- 去氧皮質醇的代謝產物）為最佳的診斷標記 7。 2. 由於使用 GC-MS 分析會有些限制，包括：臨床操作不便和蒐集 24 尿液的不 準確性，近年來的研究仍偏好使用 LC-MS/MS 來蒐集腎上腺皮質癌病患血液 進行類固醇剖析來做分析。 在一項 48 位受試者的試驗中（ 其中 10 位為腎 上腺皮質癌患者，另 38 位為非腎上腺皮質癌 )，結果顯示腎上腺皮質癌病患 血中的 11- 去氧皮質醇濃度比非腎上腺皮質癌患者高出許多，另外 17- 羥助 孕酮 (17-hydroxypregnenolone, 17-OHP) 也有明顯增加，因此 11- 去氧皮 質醇和 17- 羥助孕酮是區分腎上腺皮質腫瘤惡性與良性最好的標記因子 8。 ( 五 )、性別發育障礙 (Disorders of sex development, DSD)9 1. 46 XX 性別發育障礙：基因型為雌性，但有雄性的性徵表現。 (1) 21- 羥 化 酶 (21-hydroxylase) 缺 乏： 血 清 中 17- 羥 助 孕 酮 和 21- 去 氧 皮 質 醇 濃 度 會 升 高， 尿 液 中 的 17- 羥 助 孕 酮、pregnanetriol 和 pregnanetriolone 會升高。 (2) 11 β - 羥化酶 (11 β -hydroxylase) 缺乏： 血清中 11- 去氧皮質醇和去氧 皮質固酮 (deoxycorticosterone) 濃度會升高， 尿液中的 tetrahydro-11deoxycortisol 會升高。

191 類固醇剖析在腎上腺疾病的應用

(3) 3 β - 羥 類 固 醇 去 氫 酶 (3 β -hydroxysteroid dehydrogenase, 3 β -HSD) 缺 乏： 血 清 中 17- 羥 助 孕 酮、 脫 氫 表 雄 固 酮 和 硫 酸 去 氫 表 雄 固 酮 (dehydroepiandrosterone sulphate, DHEA-S) 濃度會升高，尿液中的代 謝產物 androstenetriol 也會升高。 (4) Cytochrome P450 (CYP450) 氧化還原酶 (oxidoreductase) 缺乏：生化檢 驗上的表現會與 17- 羥化酶 / 解離酶 (17-hydroxylase/lyase) 和 21- 羥化 酶同時缺乏一樣。 2. 46 XY 性別發育障礙：基因型為雄性，但有雌性的性徵表現。 (1) 類固醇生成急性調控蛋白 (Steroid acute regulatory protein, StAR) 缺乏 和膽固醇側鏈裂解酶 (P450 side-chain cleavage enzyme, P450scc) 缺乏： 血清中糖皮質素 (glucocorticoids)、鹽皮質素 (mineralocorticoids) 和性 類固醇 (sex steroids) 濃度都會很低。 (2) 17- 羥化酶 (17-hydroxylase)/17,20- 解離酶 (17,20-lyase) 缺乏： 血清和 尿液中皮質固醇 (corticosterone) 升高、皮質醇和性類固醇低。 (3) CYP450 氧化還原酶 (oxidoreductase) 缺乏：同 46 XX 性別發育障礙。 (4) 3 β - 羥類固醇去氫酶 (3 β -HSD) 缺乏：同 46 XX 性別發育障礙。 (5) 5 α - 還原酶 (5 α -reductase) 缺乏：血清中睪固酮 (testosterone) 濃度會 上升，可用人絨毛膜促性腺素 (human chorionic gonadotropin, hCG) 刺 激試驗看血清中睪固酮比脫氫表雄固酮的比例是否增加作診斷。 (6) 17 β - 羥 類 固 醇 去 氫 酶 三 型 (17 β -hydroxysteroid dehydrogenase type 3) 缺乏： 人絨毛膜促性腺素刺激試驗後血清脫氫表雄固酮比睪固酮 (testosterone) 的比例會上升。 ( 六 )、利用血清中的類固醇剖析診斷腎上腺皮質相關內分泌高血壓 (adrenal cortical–related endocrine hypertension) 的流程 ( 圖三 )10

吳明諴 醫師 192

單一血將樣本類固醇組學 單一血將樣本類固醇組學 疑似內分泌高血壓患者 疑似內分泌高血壓患者 庫欣氏症

庫欣氏症

原發性高醛固酮症 原發性高醛固酮症

原發性高血壓 原發性高血壓

庫欣氏症

庫欣氏症

腎上腺

腎上腺

單側 異位性 立體

腎上腺 庫欣氏症

原發性高醛固酮症 原發性高醛固酮症 單側

異位性 腦下垂體

雙側

雙側

腎上腺 庫欣氏症

單側腺瘤

亞臨床庫欣氏症

圖三、未來展望：利用血清中的類固醇剖析結合臨床影像學、基因檢測及機器學習 (machine learning) 用以鑑別診斷腎上腺皮質相關內分泌高血壓 10 (A) 針對疑似內分泌高血壓病患抽取血清執行類固醇剖析。 (B) 庫欣氏症的亞型：促腎上腺皮質素非依賴型（腎上腺庫欣氏症）與促腎上腺皮質素依賴型（垂 體腫瘤或異位性腫瘤）。 (C) 原發性高醛固酮症的亞型：單側醛固酮產生腺瘤與雙側腎上腺皮質疾病。 (D) 腎上腺庫欣氏症的亞型：明顯的 (overt) 與亞臨床性 (subclinical)。 (E) 單側醛固酮產生腺瘤可再去偵測其是否有基因突變：KCNJ5、ATPase 和 CACNA1D，若無突變 則為野生型 (wild-type)。 ( 資料來源：Eisenhofer G, Durán C, Chavakis T, et al. Steroid Metabolomics: Machine Learning and Multidimensional Diagnostics for Adrenal Cortical Tumors, Hyperplasias, and related Disorders. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research 2019; 8:40.)

193 類固醇剖析在腎上腺疾病的應用

專有名詞中英文對照表 英文

中文

Adrenal insufficiency

腎上腺機能不足

Adrenal venous sampling

腎上腺靜脈取樣

AVS

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

Aldosterone

醛固酮

Aldosterone-producing adenoma

醛固酮產生腺瘤

Androgen

雄性素

Bilateral adrenal hyperplasia

雙側腎上腺增生

BAH

Cholesterol side-chain cleavage enzyme

膽固醇側鏈裂解酶

P450scc

Computed tomography

電腦斷層攝影

CT

Cortisol

皮質醇

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

Disorders of sex development

性別發育障礙

DSD

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

Human chorionic gonadotropin

人絨毛膜促性腺素

hCG

Hypercortisolism

高皮質醇症

Liquid chromatography - tandem mass spectrometry

液相層析串聯式質譜法

Mineralocorticoid

鹽皮質素

Oxidoreductase

氧化還原酶

Pituitary

垂體

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

Steroid profiling

類固醇剖析

Steroidogenesis

類固醇生成

Steroidogenesis acute regulatory protein 類固醇生成急性調控蛋白

英文縮寫

APA

LC-MS/ MS

PA

StAR

11-deoxycortisol

11- 去氧皮質醇

11-desoxycorticosterone

11- 去氧皮質固酮

11 β -hydroxylase

11 β - 羥化酶

17-hydroxylase

17- 羥化酶

17-OH

17-hydroxyprogesterone

17- 羥助孕酮

17-OHP

17 β -hydroxysteroid dehydrogenase

17 β - 羥類固醇去氫酶

17 β -HSD

17, 21-lyase

17, 21- 裂解酶

21-deoxycortisol

21- 去氧皮質醇

21-hydroxylase

21- 羥化酶

21-OH

吳明諴 醫師 194

3 β -hydroxysteroid dehydrogenase

3 β - 羥類固醇去氫酶

5 α -reductase

5 α - 還原酶

3 β -HSD

參考文獻 1.

Shlomo Melmed, Kenneth Polonsky, P. Reed Larsen, Henry Kronenberg. Williams Textbook of Endocrinology 13th ed, Canada: Elsevier; 494, 2016

2.

Eisenhofer G, Dekkers T, Peitzsch M, et al. Mass spectrometry-based adrenal and peripheral venous steroid profiling for subtyping primary aldosteronism. Clin Chem 2016;62:514-524.

3. Yang Y, Burrello J, Burrello A, et al. Classification of microadenomas in patients with primary aldosteronism by steroid profiling. J Steroid Biochem Mol Biol 2019;189:274282.

4. Eisenhofer G, Masjkur J, Peitzsch M, et al. Plasma steroid metabolome profiling for diagnosis and subtyping patients with Cushing syndrome. Clin Chem 2018;64:586-596.

5. Di Dalmazi G, Fanelli F, Mezzullo M, et al. Steroid profiling by LC-MS/MS in nonsecreting and subclinical cortisol-secreting adrenocortical adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:3529-3538.

6. Holst JP, Soldin SJ, Tractenberg RE, et al. Use of steroid profiles in determining the cause of adrenal insufficiency. Steroids 2007;72:71-84.

7. Arlt W, Biehl M, Taylor AE, et al. Urine steroid metabolomics as a biomarker tool for detecting malignancy in adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3775-3784.

8. Taylor DR, Ghataore L, Couchman L, et al. A 13-Steroid serum panel based on LC-MS/ MS: use in detection of adrenocortical carcinoma. Clin Chem 2017;63:1836-1846.

9. Kulle A, Krone N, Holterhus PM, et al. Steroid hormone analysis in diagnosis and treatment of DSD: position paper of EU COST Action BM 1303｀DSDnet´. Eur J Endocrinol 2017;176:P1-P9.

10. Eisenhofer G, Durán C, Chavakis T, Cannistraci CV. Steroid metabolomics: machine learning and multidimensional diagnostics for adrenal cortical tumors, hyperplasias, and related disorders. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research 2019;8:4049.

195 類固醇剖析在腎上腺疾病的應用

腎上腺疾病新知 - 專 有 名 詞 中 英 文 對 照 表 英文

中文

英文縮寫

Aberrant expression

異常表現

陳沛隆 4.1

Activin

活化素

吳婉禎 1.1

Addison´s disease

艾迪生氏病

Adenoma

腺瘤

Adenovirus Adenylate cyclase Adipocyte

腺病毒 腺苷酸環化酶 脂肪細胞

吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1

Adiponectin

脂聯素

Adrenal cortex

腎上腺皮質

Adrenal crisis

腎上腺危象

Adrenal incidentaloma

腎上腺偶見瘤

Adrenal insufficiency

腎上腺機能不足

Adrenal medulla

腎上腺髓質

Adrenal venous sampling

腎上腺靜脈取樣

Adrenalectomy

腎上腺切除術

Adrenaline

腎上腺素

Adrenalitis

腎上腺炎

AC

AVS

文章出處

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 楊佳鳳 1.4 余麗嬌 1.2.1 施翔蓉 1.3.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 呂金盈 1.5 吳明諴 2.1.1 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 楊佳鳳 1.4 楊逸亭 2.1.2 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 吳明諴 4.2 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.3.1

腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表 196

英文

中文

英文縮寫

文章出處

Adrenocortical adenoma

腎上腺皮質腺瘤

Adrenocortical carcinoma

腎上腺皮質癌

ACC

Adrenocorticotropic hormone

促腎上腺皮質素

ACTH

Adrenogonadal premordium

腎上腺性腺原基

陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 吳婉禎 1.3.1 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 杜業豐 3.2.1 吳明諴 4.2 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 陳沛隆 4.1 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1

Adrenoleukodystrophy

腎上腺腦白質失養症

吳婉禎 1.3.1

Adrenomedullin

腎上腺髓素

Aldosterone

醛固酮

Aldosterone-producing adenoma

醛固酮產生腺瘤

APA

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 杜業豐 3.2.1 吳明諴 4.2 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 吳明諴 4.2 陳沛隆 4.1

Aldosterone-producing cell cluster

醛固酮製造細胞叢

APCC

陳沛隆 4.1

Aldosterone-to-cortisol ratio

醛固酮對皮質醇比值

ACR

余麗嬌 1.2.1

Aldosterone-to-renin ratio

醛固酮對腎素比值

Alopecia

脫髮症

吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.3.1

Amine transporter system

胺類運輸系統

楊逸亭 2.1.2

197 腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表

ARR

英文

中文

英文縮寫

文章出處

Amylin

澱粉素

吳婉禎 1.1

Amyloidosis

類澱粉沉積症

Androgen

雄性素

Androstenedione

雄固烯二酮

Angiogenesis

血管生成

Angiotensin II

第二型血管緊縮素

Angiotensin receptor blocker

血管緊縮素受器阻斷劑

ARB

吳婉禎 1.3.1 詹傑凱 1.2.2 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 杜業豐 3.2.1 吳明諴 4.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 余麗嬌 1.2.1

Angiotensin-converting enzyme Angiotensin-converting enzyme inhibitor Angiotensinogen

血管緊縮素轉化酶 血管緊縮素轉化酶抑制 劑 血管緊縮素原

ACE

吳婉禎 1.1

ACEi

余麗嬌 1.2.1

Anti-diuretic hormone

抗利尿素

ADH

Apoptosis

凋亡

Arginine vasopressin

精氨酸增壓素

AVP

吳婉禎 1.1

Armadillo repeat containing 5

第五犰狳重複序列包含

ARMC5

呂金盈 1.5

Atrial natriuretic peptides

心房利尿鈉胜肽

ANP

Attenuation value

衰減係數

Auto-antibody

自體抗體

吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 楊逸亭 2.1.2 吳婉禎 1.3.1

Auto-antigen

自體抗原

Autocrine

自分泌

吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.3.1

吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.3.1 呂金盈 1.5

Autoimmune polyendocrinopa- 自體免疫多內分泌病變 thy syndrome 症

APS

吳婉禎 1.3.1

Autoimmune thyroid disease

自體免疫甲狀腺疾病

AITD

Autonomous cortisol secretion

自主性皮質醇分泌

吳婉禎 1.3.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 吳婉禎 1.3.1

Autophagy 自噬 Autosomal dominant inheri體染色體顯性遺傳 tance Autosomal recessive inheritance 體染色體隱性遺傳

陳沛隆 4.1 AR

楊佳鳳 1.4

腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表 198

英文

中文

Bilateral adrenal hyperplasia

雙側腎上腺增生

BAH

余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 吳明諴 4.2

Bilateral macronodular adrenal hyperplasia

雙側大結節性腎上腺增 生

BMAH

吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5

Bone morphogenetic protein

骨形態發生蛋白

BMP

吳婉禎 1.1

Calcitonin

抑鈣素

Calcitonin gene-related peptide 抑鈣素基因系胜肽 Calcitonin-like receptor

似抑鈣素受器

Catecholamine

兒茶酚胺

Celiac disease

乳糜瀉

Cholesterol side-chain cleavage 膽固醇側鏈裂解酶 enzyme

英文縮寫

文章出處

吳婉禎 1.1 CGRP

P450scc

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳明諴 2.1.1 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1

Chromaffin cells

嗜鉻細胞

Chromogranin A

染色顆粒素 A

Chymase

凝乳酶

吳婉禎 1.1

Clonidine suppression test

可樂定抑制試驗

Computed tomography

電腦斷層攝影

CT

Congenital adrenal hyperplasia

先天性腎上腺增生

CAH

Conn´s adenoma

康氏腺瘤

吳明諴 2.1.1 吳婉禎 1.3.1 余麗嬌 1.2.1 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 楊逸亭 2.1.2 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.1

Conn´s syndrome

康氏症

陳沛隆 4.1

Copy number

套數

陳沛隆 4.1

Corticomedullary mixed tumor

皮質髓質混合瘤

吳婉禎 1.1

Corticostatin

皮質抑素

吳婉禎 1.1

Corticosteroidogenesis

皮質類固醇生成

Corticosterone

皮質固醇

Corticotropin

促皮質素

吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1

199 腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表

CgA

吳婉禎 1.1

英文

中文

英文縮寫

Corticotropin releasing hormone

釋皮質促素

Cortisol

皮質醇

Cortisol-binding globulin

皮質醇結合球蛋白

CBG

Cortisol-producing adenoma

皮質醇產生腺瘤

CPA

Cortisone

皮質酮

CRH

Cushing´s disease

人工合成促腎上腺皮質 素 庫欣氏病

CD

Cushing´s syndrome

庫欣氏症

CS

環單磷酸腺苷

cAMP

Cosyntropin

文章出處 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 楊逸亭 2.1.2 李亭衛 3.1.1 杜業豐 3.2.1 吳明諴 4.2 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 杜業豐 3.2.1 余麗嬌 1.2.1

囊狀變化

呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 吳明諴 4.2 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 楊逸亭 2.1.2

Cytokine

細胞激素

吳婉禎 1.3.1

Cytomegalovirus

巨細胞病毒

CMV

吳婉禎 1.3.1

Cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4

細胞毒性 T 淋巴球相關 蛋白 4

CTLA-4

吳婉禎 1.3.1

Decarboxylation

脫羧基作用

Dehydroepiandrosterone

脫氫表雄固酮

DHEA

硫酸去氫表雄固酮

DHEA-S

Cyclic adenosine monophosphate Cystic change

Dehydroepiandrosterone sulfate Dendritic cell

樹突狀細胞

楊逸亭 2.1.2 吳婉禎 1.1 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.3.1

腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表 200

英文

中文

英文縮寫

Deoxycorticosterone

去氧皮質固酮

吳明諴 4.2

Deoxycortisone

去氧皮質酮

吳婉禎 1.1

Depression

抑鬱症

余麗嬌 1.2.1

Direct renin concentration

腎素直接濃度

DRC

余麗嬌 1.2.1

Disorders of sex development

性別發育障礙

DSD

Dopamine

多巴胺

Dual energy x-ray absorptiometry

吳明諴 4.2 吳明諴 2.1.1 楊逸亭 2.1.2

雙能量 X 射線吸收儀

DXA

劉漢文 3.1.2

Ectopic ACTH syndrome

異位促腎上腺皮質素症

Endothelial cell

內皮細胞

吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1

Endothelin

內皮素

吳婉禎 1.1

Endothelin converting enzyme

內皮素轉化酶

Enkephalins

腦素

Eosinophilia

嗜酸性顆粒細胞增多

Epinephrine

腎上腺素

Epoxyeicosatrienoic acids

環氧二十碳三烯酸

EET

Essential hypertension

本態性高血壓

EH

Estrogen

雌激素

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 吳明諴 2.1.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 吳婉禎 1.3.1

Exon

外顯子

楊佳鳳 1.4

ECE

Familial adenomatous polyposis 家族性腺瘤性息肉症

FAP

Familial hyperaldosteronism

家族性高醛固酮症

FH

Follicle stimulating hormone

促濾泡素

FSH

Fusion gene

融合基因

G protein-coupled receptor

G 蛋白耦合受器

Gastric inhibitory peptide

胃抑制胜肽 生殖細胞系遺傳之全身 Germline-inherited variant 變異點 Genome-wide association study 全基因組關聯分析

201 腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表

GPCR GIP

GWAS

文章出處

吳婉禎 1.1

呂金盈 1.5 余麗嬌 1.2.1 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 陳沛隆 4.1 呂金盈 1.5 陳沛隆 4.1 呂金盈 1.5 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.3.1

英文

中文

英文縮寫

文章出處

Glucocorticoid

糖皮質素

GC

吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 杜業豐 3.2.1 吳明諴 4.2

Glucocorticoid receptor

糖皮質素受器

GR

呂金盈 1.5

Glucocorticoid-remediable aldosteronism

糖皮質素可緩解性高醛 固酮症

Glucose-dependent insulinotropic peptide

葡萄糖依賴性促胰島素 肽

GIP

吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5

Gonadotropin-releasing hormone

性腺釋素

GnRH

呂金盈 1.5

Gynecomastia

男性女乳症

Hashimoto´s thyroiditis

橋本氏甲狀腺炎

吳婉禎 1.1 詹傑凱 1.2.2 吳婉禎 1.3.1

Hemochromatosis

血鐵沉著症

吳婉禎 1.3.1

Hepatitis C virus Hereditary leimyomatosis-renal cell cancer Herpes simplex virus

C 型肝炎病毒 遺傳性平滑肌瘤病與腎 細胞癌症後群 單純皰疹病毒

Herpes virus

皰疹病毒

吳婉禎 1.3.1

Histamine

組織胺

吳婉禎 1.1

Hotspot

熱點

陳沛隆 4.1

HCV

吳婉禎 1.3.1

HLRCC

呂金盈 1.5

HSV

吳婉禎 1.3.1

Human chorionic gonadotropin 人絨毛膜促性腺素

hCG

Human leukocyte antigen

人類白血球抗原

HLA

Hydrocortisone

氫皮質酮

Hyperaldosteronism

高醛固酮症

Hyperandrogenism

雄性素過多症

Hypercalcemia

高鈣血症

陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 李亭衛 3.1.1 杜業豐 3.2.1 吳婉禎 1.3.1

Hypercorticism

腎上腺皮質高能症

吳婉禎 1.1

腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表 202

英文

中文

英文縮寫

文章出處

Hypercortisolism

高皮質醇症

Hyperkalemia

高鉀血症

Hypoglycemia

低血糖症

Hypogonadism

性腺機能低下

Hypokalemia

低鉀血症

Hyponatremia

低鈉血症

Hypoparathyroidism

副甲狀腺機能低下症

吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 杜業豐 3.2.1 吳明諴 4.2 余麗嬌 1.2.1 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 吳婉禎 1.3.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 吳婉禎 1.3.1

Hypophysitis

垂體炎

吳婉禎 1.3.1

Hypopituitarism

垂體低能症

Hypothalamus-pituitaryadrenal

下丘腦 - 垂體 - 腎上腺

HPA

Idiopathic hyperaldosteronism

特發性高醛固酮症

IHA

Immune checkpoint inhibitor

免疫檢查點抑制劑

ICI

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 余麗嬌 1.2.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 吳婉禎 1.3.1

Inhibin

抑制素

Insulin-like 3

胰島素樣 3

INSL3

吳婉禎 1.1

Insulin-like growth factor

似胰島素生長因子

IGF

吳婉禎 1.1

Interferon

干擾素

IFN

Interleukin

介白素

IL

Intermedin Isolated micronodular adrenal disease Lentivirus

中葉素 孤立性小結節腎上腺疾 病 慢病毒

吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1

iMAD

陳沛隆 4.1

Leptin

瘦素

吳婉禎 1.1

Leydig cells Lipoid congenital adrenal hyperplasia

萊氏細胞 類脂性先天性腎上腺增 生

吳婉禎 1.1

Liquid chromatography tandem mass spectrometry

液相層析串聯式質譜法

LC-MS/MS

余麗嬌 1.2.1 吳明諴 4.2

Loss-of-function mutation

失能突變

LOFM

呂金盈 1.5

203 腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表

吳婉禎 1.1

吳婉禎 1.3.1

楊佳鳳 1.4

英文

中文

英文縮寫

Luteinizing hormone

促黃體素

Lymphocytosis

淋巴球細胞增多

Lymphoma

淋巴瘤

Macronodular adrenal hyperplasia

大結節性腎上腺增生

MAH

Magnetic resonance imaging

核磁共振造影

MRI

主要組織相容性複合體

MHC

LH

文章出處 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.3.1

Major histocompatibility complex Mast cell

肥胖細胞

吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 楊逸亭 3.2.2 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4 吳婉禎 1.1

Meiosis

減數分裂

楊佳鳳 1.4

Melanocortin receptor type 2

第 2 型黑皮質素受器

MC2R

吳婉禎 1.1

Melanocortin-1 receptor

黑色素皮質素 -1 受器

MC1R

吳婉禎 1.3.1

Messenger RNA

訊息核糖核酸

mRNA

Meta-analysis

薈萃分析

Metanephrines

變腎上腺素

Mineralocorticoid

鹽皮質素

Mineralocorticoid receptor antagonist

鹽皮質素受器拮抗劑

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 余麗嬌 1.2.1 呂金盈 1.5 吳明諴 2.1.1 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 吳婉禎 1.3.1 施翔蓉 1.3.2 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2

Modified-release oral hydrocortisone Monoamine oxidase Multiple endocrine neoplasia, type 1 Multiple endocrine neoplasia, type 2 Myasthenia gravis

MRA

楊佳鳳 1.4

口服緩釋氫皮質酮製劑 單胺氧化酶

MAO

吳婉禎 1.1

第一型多發性內分泌瘤

MEN1

呂金盈 1.5

第二型多發性內分泌瘤

MEN2

楊逸亭 2.1.2

重症肌無力

MG

吳婉禎 1.3.1

Myelolipoma

骨髓脂肪瘤

吳婉禎 1.1

Necrosis

壞死

吳婉禎 1.3.1

腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表 204

英文

中文

Neuroendocrine tumor

神經內分泌腫瘤

NET

Neurofibromatosis type 1

第一型神經纖維瘤

NF1

呂金盈 1.5 吳明諴 2.1.1 楊逸亭 2.1.2

Neuron cell adhesion molecule

神經元細胞黏附分子

NCAM

吳婉禎 1.1

Neuron-specific enolase

神經元特異烯醇酶

NSE

吳婉禎 1.1

Neuropeptide Y

神經胜肽 Y

NPY

吳婉禎 1.1

Neurosecretory granules

神經分泌囊泡

Neurotransmitter

神經傳遞質

NT

吳婉禎 1.1

Next generation sequencing

次世代定序

NGS

楊佳鳳 1.4

Nitric oxide

一氧化氮

NO

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1

Nitric oxide synthase

一氧化氮合成酶

NOS

吳婉禎 1.1

Nodular hyperplasia

結節性增生

陳沛隆 4.1

Non-ionic contrast material

非離子性顯影劑

楊逸亭 2.1.2

Noradrenaline

去甲腎上腺素

Norepinephrine

正腎上腺素

Norepinephrine analog

正腎上腺素類似物

吳婉禎 1.1 楊佳鳳 1.4 吳明諴 2.1.1 楊逸亭 2.1.2

Normetanephrine

去甲變腎上腺素

Obstructive sleep apnea

阻塞性睡眠呼吸中止症

Osteoporosis

骨質疏鬆症

Oxidoreductase

氧化還原酶

Paracrine

旁分泌

Paraganglioma

副神經節瘤

PGL

Pheochromocytoma

嗜鉻細胞瘤

PCC

205 腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表

英文縮寫

文章出處

楊逸亭 2.1.2

OSA

吳明諴 2.1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 吳明諴 2.1.1 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 陳沛隆 4.1 吳明諴 2.1.1 楊逸亭 2.1.2 陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 呂金盈 1.5 吳明諴 2.1.1 楊逸亭 2.1.2 李亭衛 3.1.1 陳沛隆 4.1

英文

中文

英文縮寫

Pheochromocytoma/ Paraganglioma

嗜鉻細胞瘤與副神經節 瘤

PPGL

Phosphodiesterase

磷酸二酯酶

PDE

Phospholipase C

磷脂酶 C

PLC

Pituitary

垂體

Plasma renin activity

血漿腎素活性

PRA

Positron emission tomography

正子放射斷層攝影

PET

Positron emission tomography/ 正子放射電腦斷層攝影 computed tomography

PET/CT

文章出處 吳明諴 2.1.1 楊逸亭 2.1.2 陳沛隆 4.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1, 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 吳婉禎 1.3.1 李亭衛 3.1.1 吳婉禎 1.1 楊逸亭 2.1.2 李亭衛 3.1.1 呂金盈 1.5 楊逸亭 2.1.2

Precision medicine

精準醫療

陳沛隆 4.1

Prednisolone

去氫皮質醇

施翔蓉 1.3.2

Pregnenolone

妊烯醇酮

呂金盈 1.5

Premature ovarian failure

早發性卵巢衰竭

POF

Primary aldosteronism

原發性高醛固酮症

PA

Primary bilateral macronodular 原發性雙側大結節性腎 adrenal hyperplasia 上腺增生

PBMAH

Primary pigmented nodular adrenocortical disease

PPNAD

原發性色素結節腎上腺 皮質疾病

Progesterone 助孕酮 Programmed cell death ligand 1 程序細胞死亡配位體 1

PD-L1

Programmed cell death protein 1 程序細胞死亡蛋白 1

PD-1

Pro-opiomelanocortin

前腦啡 - 促黑細胞素 促皮質素

Prostacyclin

前列腺環素

POMC

吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 杜業豐 3.2.1 吳明諴 4.2 陳沛隆 4.1 呂金盈 1.5 陳沛隆 4.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1 陳沛隆 4.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.3.1 杜業豐 3.2.1 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1

腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表 206

英文

中文

Prostaglandin

前列腺素

Protein gene product

蛋白質基因產物

PGP

Protein kinase A

蛋白激酶 A

PKA

Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22

蛋白酪胺酸磷酸酶非受 器型 22

PTPN22

RCCX bimodule Receptor activity-modifying protein Relaxin

雙基因束

Renin

腎素

Renin-angiotensin system

腎素 - 血管緊縮素系統

Salt-wasting type

失鹽型

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 詹傑凱 1.2.2 施翔蓉 1.3.2 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 楊佳鳳 1.4

Sanger sequencing

桑格定序

楊佳鳳 1.4

Sarcoidosis

類肉瘤病

吳婉禎 1.3.1

Scavenger receptor B1

清除受器 B1

Secondary hypertension

次發性高血壓

Serotonin

烴色胺 / 血清素

Simple-virilizing type Single nucleotide polymorphism

單純雄性化型

受器活性修飾蛋白

英文縮寫

文章出處 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4

RAMP

鬆弛素

RAS

吳婉禎 1.1

SRB1

吳婉禎 1.1

5-HT

陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 楊佳鳳 1.4

單核苷酸多型性

SNP

吳婉禎 1.3.1

Single photon emission computed tomography

複合式單光子電腦斷層 掃描儀

SPECT/CT

余麗嬌 1.2.1 楊逸亭 2.1.2

Somatic mutation

體細胞突變

Somatostatin

體抑素

SS

Somatostatin receptor

體抑素受器

SSTR

Splicing site

剪接位點

陳沛隆 4.1 吳婉禎 1.1 楊逸亭 2.1.2 呂金盈 1.5 楊逸亭 2.1.2 杜業豐 3.2.1 楊佳鳳 1.4

Spontaneous mutation

自然突變

楊佳鳳 1.4

Sporadic

散發性 類固醇 21- 羥化 酶 類固醇剖析

陳沛隆 4.1

Steroid 21-hydroxylase Steroid profiling

207 腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表

21-OH

楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2

英文

中文

英文縮寫

文章出處

Steroidogenesis

類固醇生成

Steroidogenesis acute regulatory protein

類固醇生成急性調控蛋 白

StAR

Steroidogenic factor 1

類固醇生成因子 1

SF1

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1

Subcapsular plexus

被膜下神經叢

Suprachiasmatic nucleus

視交叉上核

SCN

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 余麗嬌 1.2.1 呂金盈 1.5 劉漢文 3.1.2 吳婉禎 1.1

Synaptic vesicle protein 2

突觸小泡蛋白 2

SV2

吳婉禎 1.1

Synaptophysin

突觸素

吳婉禎 1.1

Tachykinins

速激胜肽

吳婉禎 1.1

Testicular adrenal rest

睾丸腎上腺遺跡

Testosterone

睪固酮

Thrombospondin

血小板反應蛋白

TSP

吳婉禎 1.1 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1

Thyrotropin

促甲狀腺素

TSH

吳婉禎 1.3.1

Toll-like receptor

類鐸受器

TLR

吳婉禎 1.3.1

Transforming growth factor- β

轉化生長因子β

TGF- β

吳婉禎 1.1

Tryptase

胰蛋白酶

Tryptophan hydroxylase

色胺酸氫化酶

TPH

吳婉禎 1.1

Tuberculosis

結核病

TB

吳婉禎 1.3.1

Tumor suppressor gene

腫瘤抑制基因

Tumor necrosis factor

腫瘤壞死因子

TNF

Urinary free cortisol

尿液游離皮質醇

UFC

Vanillylmandelic acid Vascular endothelial growth factor Vasoactive intestinal peptide

香莢杏仁酸

VMA

吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.3.1 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 吳明諴 2.1.1

血管內皮生長因子

VEGF

吳婉禎 1.1

血管活性腸道胜肽

VIP

Vasopressin

升壓素

Very-long-chain fatty acids

極長鏈脂肪酸

吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.3.1

Subclinical Cushing´s syndrome 亞臨床庫欣氏症

吳婉禎 1.1

陳沛隆 4.1

VLCFA

腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表 208

英文

中文

Virilization

男性化

楊佳鳳 1.4

Vitiligo

白斑

吳婉禎 1.3.1

Von Hippel–Lindau disease

希佩爾 - 林道綜合徵

VHL

Whole exome sequencing

全外顯子定序

WES

Whole genome sequencing

全基因組定序

WGS

Zona fasciculata

束狀層

ZF

Zona glomerulosa

球狀層

ZG

Zona reticularis

網狀層

ZR

1 mg overnight dexamethasone 隔夜 l 毫克 dexamethsuppression test asone 抑制試驗

英文縮寫

1-mg DST

11-deoxycortisol

11- 去氧皮質醇

11-desoxycorticosterone

11- 去氧皮質固酮

11 β -hydroxylase

11 β - 羥化酶

11 β -OH

17-hydroxylase

17- 羥化酶

17-OH

17-hydroxyprogesterone

17- 羥助孕酮

17-OHP

17 α -hydroxylase

17 α - 羥化酶

17 β -hydroxysteroid dehydrogenase

17 β - 羥類固醇去氫酶

17, 21-lyase

17, 21- 裂解酶

21-deoxycortisol

21- 去氧皮質醇

21-hydroxylase

21- 羥化酶

21-OH

3 β -hydroxysteroid dehydrogenase

3 β - 羥類固醇去氫酶

3 β -HSD

5 α -reductase

5 α - 還原酶

209 腎上腺疾病新知-專有名詞中英文對照表

17 β -HSD

文章出處

楊逸亭 2.1.2 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 呂金盈 1.5 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 吳婉禎 1.1 呂金盈 1.5 詹傑凱 1.2.2 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 劉漢文 3.1.2 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 吳明諴 4.2 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 李亭衛 3.1.1 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 吳婉禎 1.3.1 楊佳鳳 1.4 吳明諴 4.2 吳婉禎 1.1 楊佳鳳 1.4 呂金盈 1.5 吳明諴 4.2 吳明諴 4.2

編後 語 繼出版「 甲狀腺結節及分化型癌臨床手冊 」 與「 妊娠與產後甲狀腺疾病臨床診治手 冊」後，內分泌學會秘書處在曾理事長帶領下，策劃出版一系列內分泌系統與相關疾病的 專刊。從去年首發的「副甲狀腺新知」，接著是「腦垂體專刊」，然後就是這本「腎上腺 疾病新知」。腎上腺疾病相當多且雜，在專刊章節題目的規劃上著重與參考近幾年在國際 內分泌會議中較熱門的腎上腺相關議題與腎上腺研究的新進展。感謝腎上腺委員會的張慶 忠主委、所有委員 ( 李亭儀、林宏達、陳思達、劉鳳炫、歐弘毅、曾芬郁、黃天祥委員 ) 以及周振凱副秘書長，除了積極推薦內分泌中生代的年輕醫師進行撰稿，也擔任各章節內 容的審稿重任。在張慶忠主委的指示下亦邀請台大醫院腎臟科、現今台灣原發性高醛固酮 症 TAIPAI 研究召集人吳允升醫師協助本專刊原發性高醛固酮症章節的撰稿者推薦、審稿 以及提供專家意見。 本專刊的撰寫格式與文獻引用格式是集結前兩本專刊「副甲狀腺新知」和「腦垂體專 刊」的編輯格式而成，感謝骨代謝症委員會執行祕書邱偉益與王舒儀副秘書長、腦垂體委 員會執行祕書蘇登煌與陳思綺副秘書長不吝分享專刊編輯經驗與細節提醒，讓此本專刊的 編輯在汲取前人經驗與教訓下節省許多時間與精力。 專有名詞的中英對照與翻譯仍是此本專刊編輯的一大挑戰。本專刊主要依據民國 87 年國立編譯館編訂的「內分泌學名詞」以及國家教育研究院網站上雙語詞彙中的「內分泌 學名詞」，因此有些翻譯名詞非常用或慣用，有些較新的詞彙沒有列於此兩個參考資料庫 中，執行編輯已盡力調整與統一每篇文章的翻譯名稱。腎上腺委員會的執行秘書在張鈞鎧 副秘書長離世後僅剩一位，十分感謝陳思綺副秘書長兩肋插刀、不辭辛勞地協助本專刊的 校訂與編輯，以及蘇心榆秘書以超高效率完成專刊的後續編排與送印等作業。 希望各位會員不吝給予這本專刊建議與回饋，作為後續「臨床內分泌新陳代謝名詞」 專刊之參考，也希望各位會員經常提供您的意見與需求給學會，讓學會可以規劃更多繼續 教育與學術活動以及出版更多不同類型與主題的內分泌專刊。 社團法人中華民國內分泌學會秘書長 / 腎上腺委員會執行秘書

編後語 210

國家圖書館出版品預行編目 (CIP) 資料 腎上腺疾病新知 .

2021 / 社團法人中華民國內分泌學會編著 . -- 初版 -臺北市：內分泌學會 , 2021.03 面； 18.2 x 25.7 公分 ISBN 978-986-97559-3-1 ( 平裝 ) 1. 腎上腺 415.664

腎上腺疾病新知 編著：社團法人中華民國內分泌學會 著作財產權人：社團法人中華民國內分泌學會代表人 曾芬郁 工作小組：余麗嬌、吳允升、吳明諴、吳婉禎、呂金盈 李亭儀、李亭衛 、杜業豐、周振凱、林宏達 施翔蓉、張慶忠、陳沛隆、陳思達、曾芬郁 黃天祥、楊佳鳳、楊逸亭、詹傑凱、劉漢文 劉鳳炫、歐弘毅 ( 依姓氏筆畫排列 ) 總編輯：曾芬郁、張慶忠 執行編輯：吳婉禎、陳思綺 出版發行：社 團 法 人 中 華 民 國 內 分 泌 學 會 地 址：台北市中正區忠孝西路一段 50 號 17 樓之 11 電 話：02-2312-3718 傳 真：02-2312-3712 網 址：www.endo-dm.org.tw/endo/ E-mail：taiwan.endocrine.society@gmail.com 出版日期：2021 年 3 月 初版

版權所有．翻印必究