Revista del Grupo de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN by Epilepsiasen Epilepsiasen

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indice

N.º 3 • Noviembre 2009

2 - Editorial

16 - Crisis epilépticas en Urgencias en el paciente epiléptico conocido

3 - Datos epidemiológicos de las crisis epilépticas en Urgencias

A. Massot Tarrús

22 - Urgencias convulsivas en la infancia

J. Á. Mauri Llerda, L. Ballester Marco

7 - Diagnóstico y actitud ante las crisis epilépticas en Urgencias E. Santamarina Pérez

12 - El electroencefalograma en urgencias epilépticas M. Sueiras Gil, R. Rovira García-Marrón

M. Raspall Chaure

30 - Tratamiento del estado de mal epiléptico I. García Morales

37 - Uso de zonisamida en primera combinación J. V. Martínez de Sousa J. J. Rodríguez Uranga

COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri LLerda

Realizado por: Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.es ISSN: 1889-2035 Depósito legal: M. 56027-2008 Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lorenzo Blesa. Zaragoza

Rosa Ana Sáiz Díaz Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Jerónimo Sancho Rieger Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Consorcio Hospital General Universitario. Valencia

Javier Salas Puig Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

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editorial El número 3 de la Revista del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología está dedicado a las “Urgencias en Epilepsia”. Los diferentes autores exponen diversos temas relacionados con las situaciones de urgencia en pacientes con epilepsia, ya sean epilépticos diagnosticados previamente o bien formas de presentación de diferentes epilepsias en distintas edades de la vida. Las revisiones, basadas en la experiencia de los propios autores, abarcan desde el diagnóstico diferencial de las crisis epilépticas y la aproximación diagnóstica inicial en los Servicios de Urgencias, situación que se plantea diariamente en la mayoría de hospitales, hasta el tratamiento del estado de mal epiléptico con la actualización de los consensos de los expertos. Se trata también el tema de las urgencias epilépticas en los pacientes con epilepsia ya diagnosticada, el imprescindible valor diagnóstico del electroence-

falograma urgente y las características propias de las urgencias en la epilepsia infantil. La mayoría de estos temas fueron presentados por los autores en el Seminario Neurológico de Invierno de Candanchú de 2009. Como actualización de zonisamida se revisa la efectividad del tratamiento con el fármaco como primera terapia añadida. Esperamos que la mayoría de los temas sean de interés para los lectores. J. Salas-Puig Unidad de Epilepsia Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona

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Datos epidemiológicos de las

crisis epilépticas en Urgencias José Ángel Mauri Llerda, Laura Ballester Marco Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

Introducción Las crisis epilépticas constituyen una de las causas neurológicas de consulta más frecuentes en los Servicios de Urgencias, únicamente superadas por las enfermedades cerebrovasculares. Alrededor de un 5% de la población puede presentar una crisis en algún momento de su vida1,2 y muchos de ellos van a ser valorados en un Servicio de Urgencias. Entre el 0,3% y el 2% de los pacientes que acuden a un Servicio de Urgencias3 lo hacen por una crisis epiléptica. Habitualmente los pacientes llegan a Urgencias una vez ha pasado la sintomatología y el manejo en Urgencias suele centrarse en el diagnóstico clínico y etiológico, que se comentará en otros apartados de esta revista. De todas las admisiones de pacientes en hospitales del Reino Unido con la sospecha de crisis epilépticas, se calcula que solamente el 40% son verdaderas crisis de tipo epiléptico, por lo que el diagnóstico diferencial resultará muy importante. Los pacientes que acuden a Urgencias ante la sospecha de una crisis epiléptica pueden englobarse en tres grandes grupos, con diferentes pronósticos y van a requerir una evaluación diagnóstica y terapéutica diferente4:

• Pacientes con crisis provocadas o sintomáticas agudas. Estas crisis se presentan en estrecha relación con un factor causal conocido, suelen ser autolimitadas, una vez corregida la causa no tienen tendencia a la recidiva y, por lo general, no requieren tratamiento antiepiléptico a largo plazo. • Pacientes con crisis epilépticas espontáneas de origen sintomático remoto. Se deben a diversos tipos de lesiones estructurales del sistema nervioso central (SNC) que, una vez que han producido las crisis, tienen tendencia a recidivar. • Pacientes con crisis espontáneas de origen idiopático o criptogénico. En ocasiones se relacionan con un síndrome epiléptico genuino; por lo tanto, son la primera manifestación de una auténtica enfermedad epiléptica. Nuestro grupo ya realizó con anterioridad un estudio de tipo epidemiológico de las crisis epilépticas en Urgencias en el año 20035, en el que las conclusiones más importantes fueron las siguientes: • Porcentajes altos de falsos positivos en el diagnóstico en los Servicios de Urgencias; el 33% de los diagnósticos eran erróneos. • El 0,25% de los diagnósticos en Urgencias son crisis convulsivas. • El 44% requieren ingreso (60% de novo).

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En este trabajo queremos presentar nuestra experiencia personal de los datos epidemiológicos de las crisis epilépticas en Urgencias en nuestro hospital durante un periodo de seis meses, entre los años 2007 y 2008, tras la instauración de la guardia de Neurología.

Objetivos • Conocer el volumen y el perfil de pacientes que acuden a Urgencias con patología epiléptica. • Conocer la cantidad de pacientes que requirieron tratamiento intravenoso con fármacos antiepilépticos para yugular la sintomatología en Urgencias y cuáles son los más empleados. • Valorar la diferencia en cuanto al número de pacientes ingresados, en Neurología u otros Servicios para estudio, respecto al remitido al ambulatorio o consulta especializada, valorando la introducción de guardia presencial neurológica. • Conocer la existencia de factores desencadenantes de las crisis epilépticas, teniendo también en cuenta la causa etiológica del síndrome epiléptico.

epiléptica (0,24% de los diagnósticos en Urgencias), de los cuales 28 (18,32) casos no fueron considerados verdaderas crisis, diagnosticándose en su mayoría de patología sincopal, vascular, psicógena u otras. De los 125 pacientes catalogados como verdaderas crisis 70 casos (56,45%) fueron crisis en pacientes epilépticos conocidos y 54 casos (43,54%) crisis de nuevo diagnóstico. Datos demográficos de los 125 pacientes catalogados como verdaderas crisis: • Varones: 45,8%. • Mujeres: 54,2%. • Edad media: 47,8 años. • Intervalo de edad más frecuente: 14-35 años (38,3%). Los factores desencadenantes de las crisis fueron los siguientes: • Cambios/abandono de medicación. • Síndrome febril. • Alteraciones del sueño. • Ingesta de alcohol. • La mayoría (61,1%) sin desencadenante aparente.

Material y métodos El estudio se llevó a cabo de manera retrospectiva de todos aquellos pacientes de edad igual o superior a 14 años que acudieron al Servicio de Urgencias en un periodo de seis meses comprendido entre octubre de 2007 y abril de 2008, tanto desde el propio Servicio de Urgencias como desde la sala de observación del mismo. Posteriormente se realizó un estudio comparativo en algunos de los ítems con otro de similares características, llevado a cabo con misma población y mismo periodo de tiempo cinco años atrás. La fuente principal de información fue la base de datos de los pacientes valorados durante las guardias de Neurología, junto con archivo de historias clínicas del Servicio de Urgencias y el archivo central de Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Finalmente, los datos se analizaron mediante el programa SPSS (SPSS para Windows).

Resultados En los seis meses que duró el estudio se recogieron 153 casos de pacientes con sospecha de crisis

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En cuanto a los antecedentes personales más frecuentes, destaca la epilepsia idiopática en un 32,19%, epilepsia vascular en un 12,4%, alcoholismo u otro consumo de tóxicos en un 5,9%, demencia en un 3,3%, otras causas (tumoral, postquirúrgica, etc.) un 16,3% y exentos de antecedentes un 16,8% (casi todos estos epilepsia de nuevo diagnóstico).

Figura 1. Antecedentes personales.

Entre los distintos tipos de crisis 53 casos (34,69%) fueron de tipo tónico-clónicas, 35 (22,9%) parciales complejas, 22 casos (14,4%) parciales simples, 9 casos (5,9%) estatus epiléptico, 6 casos (3,9%) ausencias y 28 casos (18,32%) fueron catalogadas como no verdaderas crisis (síncopes, ictus, crisis psicógenas y otras causas).

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• Otros destinos (consultas o ingreso en Medicina Interna, Neurocirugía, Cardiología o derivación a otros hospitales) en un 9%.

Discusión

Figura 2. Tipos de crisis comparado con nuestro estudio de 2003.

El número total de pacientes que precisó tratamiento intravenoso en Urgencias fue de 33 casos (22,6%), siendo los más utilizados: • Levetiracetam en 14 casos (9,2%). • Ácido valproico en 11 casos (7,2%). • Clonacepam en 2 casos (1,2%). • Diacepam en 1 caso (0,7%). • Terapia combinada en 5 casos (3,3%). Además, en 46 pacientes con toma previa de tratamiento antiepiléptico se le modifico el mismo de cara al alta y en otros 16 se le inicio de novo. De los estudios diagnósticos realizados en Urgencias, se llevaron a cabo: • Muestra sanguínea para hemograma y bioquímica en el 98%, siendo patológica en 18 casos (8,8%). • Sedimento de orina en 60 casos, presentando utilidad diagnóstica en 9 casos (síndrome infeccioso febril como desencadenante de las crisis). • TC cerebral en 84 pacientes (54,2%), resultando patológico en 24 casos (28,57%). • Electroencefalograma (EEG) en 63 casos (41,17%), resultando patológico en 13 casos (20,63%). El destino de los pacientes tras su paso por Urgencias fue el que sigue: • Derivación a consultas externas de Neurología especializadas o a Ambulatorio Inocencio Jiménez en 50 casos (32,7%). • Alta en 40 casos (26,1%). • Ingreso en Neurología de 33 pacientes (21,6%) (44% en 2003). • Alta voluntaria a cinco pacientes (3,3%). • Ingreso en UCI de cuatro pacientes (2,6%).

No existe un claro perfil del paciente que acude a Urgencias con crisis epilépticas; no obstante, parece existir una predominancia de mujeres pertenecientes a un grupo joven (15-35 años) ya diagnosticadas de epilepsia, en su mayoría esencial, que sufren una recaída (en su mayoría [34,7%] crisis epilépticas de tipo tónico clónico) tras una causa desencadenante, la cual en su mayoría se debe a cambios/abandonos en su medicación seguidos de la causa infecciosa y alteraciones del sueño. Este perfil es muy similar al observado en 2003. En cuanto al tipo de crisis, comparativamente con el año 2003, han disminuido el número de crisis generalizadas tónico-clónicas y se han incrementado las crisis parciales. Sigue habiendo un porcentaje importante de pacientes en los que el diagnóstico final no se corresponde con la sospecha inicial de crisis epiléptica (18,32%), aunque se ha reducido mucho comparativamente con el periodo 2003 (33%). Llama la atención el aumento en número de TC cerebrales en un 23% y de EEG en un 30% realizados tanto desde Urgencias como desde la sala de observación, existiendo por contrapartida un importante descenso de los pacientes que requirieron un ingreso en Neurología para completar su estudio, un 21,6% frente a un 44% en 2003, ya que muchos de ellos se realizaron mediante la vía de derivación del paciente a consultas externas. No menos importante es la realización de hemograma y bioquímica en Urgencias, que de una manera rápida, sencilla y económica ayuda hasta en un 9% a diagnosticar la causa considerando la posibilidad de crisis agudas sintomáticas. Otro dato que se debe tener en cuenta es la utilización en Urgencias de nuevos fármacos antiepilépticos como levetiracetam en un 9,2%, llegando a desestimarse prácticamente en su totalidad el uso de fenitoína. Como conclusión, podemos decir que la instauración de la guardia de Neurología en nuestro hospital ha supuesto una mejoría en la atención neuro-

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lógica al paciente que acude a Urgencias con la sospecha diagnóstica de crisis epiléptica, aumen-

tando el número de exploraciones complementarias y reduciendo el número de ingresos.

Bibliografía 1. Kotsopoulos IA, Van Medore T, Kessels FG, De Krom MC, Knottnerus JA. Systematic review and meta-analysis of incidente studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia. 2002; 43: 1402-9. 2. Sempere AP, Villaverde FJ, Martínez-Menéndez B, Cabeza C, Peña P, Tejerina JA. First seizure in adults: a prospective study from the emergency departament. Acta Neurol Scand. 1992; 86: 134-8. 3. Craig J, Patterson V, Rocke L, Jamison J. Accident and emergency neurology: time for reappraisal? Health Trends. 1997; 29: 89-91. 4. Serrano Castro PJ, Sánchez Álvarez JC, Cañadillas Hidalgo FM,

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Galán Barranco JM, Moreno Alegre V, Mercadé Cerdá JM. Guía de práctica clínica de consenso de la Sociedad Andaluza de Epilepsia para el diagnóstico y tratamiento del paciente con una primera crisis epiléptica en situaciones de urgencia. Rev Neurol. 2009; 48(1): 39-50. 5. Piñol Ripoll G, Gómez Bitrian J, De la Puerta Gonzáles-Miró I, Royo Hernández R, Mauri Llerda JA. Características y manejo de las crisis epilépticas en Urgencias y su correlación diagnóstica tras el ingreso. An Med Interna (Madrid). 2008; 25: 168-72.

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Diagnóstico y actitud ante las

crisis epilépticas en Urgencias Estevo Santamarina Pérez Servicio de Neurología, Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

Introducción Las crisis epilépticas suponen entre el 0,3% y el 2% de las consultas médicas en Urgencias hospitalarias. Alrededor del 25% de estos pacientes presentan una primera crisis y requieren una evaluación detallada para determinar la causa en un corto plazo de tiempo1-3. Una crisis epiléptica no siempre tiene la misma causa y en función de su etiología se pueden dividir en4: • Crisis sintomáticas agudas o provocadas, en relación estrecha con una causa aguda que produce una situación epileptógena transitoria y que, una vez corregida, no produce recidiva de la crisis. • Crisis sintomáticas tardías o remotas que se deben a lesiones estructurales del sistema nervioso central (SNC), y que una vez producidas las crisis tienen tendencia a recidivar. • Crisis espontáneas, a veces en relación con un síndrome epiléptico concreto, criptogénicas o probablemente secundarias (se supone un origen lesional pero no demostrado con los medios disponibles). Cada uno de estos grupos requerirá una actuación diagnóstica y terapéutica diferente. Así, ante todo

fenómeno paroxístico en Urgencias se deben llevar a cabo los siguientes pasos: • Identificar si es una primera crisis o una crisis en un paciente ya conocido y diagnosticado como epiléptico. En este caso la actitud varía, y se trata en otro capítulo. • Realizar el diagnóstico diferencial de las crisis epilépticas y posteriormente intentar describir el tipo de crisis. • Identificar el significado de la crisis en el contexto clínico del paciente, es decir, si se trata de la manifestación de un síndrome epiléptico determinado y se encontrarán crisis espontáneas o, por otro lado, de la manifestación de un proceso subyacente (sintomáticas) agudo o remoto/tardío. • Plantear un tratamiento que incluya la enfermedad de base en caso de crisis sintomáticas, definir la necesidad de tratamiento profiláctico inmediato y posteriormente definir el inicio de tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos (FAE).

Historia clínica y exploración física El diagnóstico diferencial de las crisis epilépticas sigue basándose, a pesar del desarrollo tecnológi-

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co actual, en una correcta historia clínica y exploración física y sólo ocasionalmente en hallazgos complementarios5.

Anamnesis Hay unos elementos básicos que se deben recoger en la anamnesis para su diagnóstico6. En primer lugar la edad, ya que diferentes crisis presentan causas predominantes en cada edad. Se debe investigar, además, la presencia de antecedentes familiares de síndromes epilépticos (poseen una elevada carga genética). Se ha de prestar atención a antecedentes potencialmente epileptógenos, como lesiones craneales congénitas y perinatales, convulsiones febriles, alteraciones del desarrollo psicomotor o lesiones adquiridas (infecciones neuromeníngeas, traumatismos craneoencefálicos e ictus). También se ha de constatar el consumo de alcohol, tóxicos y fármacos potencialmente convulsivógenos, datos que indiquen la presencia de enfermedades sistémicas subyacentes o patología psiquiátrica. Y, finalmente, se ha de recoger la presencia de episodios similares previos, mioclonías, alteración del grado de consciencia o fenómenos paroxísticos, así como de desencadenantes.

Descripción del cuadro actual Debe obtenerse la descripción más detallada del paciente y de testigos externos. Debe interrogarse sobre fenómenos previos o durante la crisis; antes de una alteración de consciencia pueden experimentarse síntomas importantes para el diagnóstico (alteraciones visuales, vegetatismo, movimientos anormales, vocalizaciones forzadas, pensamientos forzados y sensación epigástrica ascendente) y no es raro que la única manifestación que queda en la historia sea la más aparatosa. Se debe preguntar sobre si hubo y qué tipo de alteración de consciencia hubo (desconexión del medio, caída, comportamientos automáticos). Finalmente, se debe preguntar sobre la situación postcrítica, raramente la confusión dura más de 30 minutos; se ha de tener en cuenta que el signo diferencial más orientador entre crisis epiléptica y otra causa de alteración de la consciencia es la existencia de una confusión postcrítica7.

Exploración física La anamnesis se ha de completar con una exploración sistémica, que incluya hiper/hipotensión, insuficiencia respiratoria, arritmias e hipo/hipertermia,

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y neurológica, incluyendo la presencia de signos focales, hipertensión intracraneal o alteración persistente de consciencia.

Diagnóstico diferencial Hasta un 5% de los episodios clasificados en Urgencias como crisis epilépticas no lo son y hasta un 22% de los no clasificados finalmente lo son8. • Crisis psicógenas. Pueden simular cualquier tipo de crisis y a cualquier edad. Las más frecuentes son asociadas a trastornos de conversión, a ansiedad con crisis de hiperventilación y menos frecuente a crisis de pánico9. Existen datos que nos pueden orientar a este diagnóstico10,11: inicio progresivo, movimientos descoordinados, balanceo pélvico, opistótonos, llanto, vocalizaciones, duración prolongada, resistencia a la apertura ocular y reflejo corneal conservado. Los pacientes no tienen postcrisis, cianosis, mordedura lingual ni incontinencia. Antecedentes psicológicos, psicosomáticos previos, fibromialgia o dolor crónico. La realización de un EEG basal y durante el episodio no muestra anomalías. Hasta el 20% de los pacientes diagnosticados erróneamente de crisis resistentes al tratamiento crónico las padecen y pueden coexistir con crisis epilépticas. • Síncopes. Orienta la aparición de estado presincopal, corta duración, recuperación rápida, detección de hipotensión ortostática, palidez, sudoración y aparición de bloqueo u otra alteración en el ECG12. Si el síncope se prolonga varios segundos se pueden observar movimientos clónicos de las extremidades13. • Ictus transitorio. Suelen presentar síntomas negativos y habitualmente carecen de actividad motora tónica-clónica, automatismos o síntomas sensitivos ascendentes con la denominada “progresión jacksoniana”. Una excepción es la afasia, que en la epilepsia es más progresiva y puede acompañarse de alteración de consciencia. • Migraña. La duración del episodio (30 minutos) y la presencia de cefalea típica ayuda a diferenciar las auras migrañosas de las crisis epilépticas visuales o sensitivas14. En el caso de las crisis occipitales, además las imágenes suelen ser “coloreadas” y móviles, superponibles al campo visual normal, mientras que en la migraña el patrón es en blanco y negro, “en empalizada” y estático, que oculta el campo visual15. La cefalea postcrítica suele ser holocraneal y sin vómitos16. • Trastornos del movimiento17: tics motores, espasmo hemifacial, coreatetosis y distonía. En ese

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caso se preserva la consciencia, incluso con movimientos bilaterales. • Disfunción paroxística en pacientes con esclerosis múltiple. • Amnesia global transitoria. La duración media suele ser de 9 a 11 horas. • Trastornos del ciclo sueño-vigilia18: – Narcolepsia-cataplejía. – Parasomnias: en estadios no-REM. Terrores nocturnos y sonambulismo (infanto-juvenil). Movimientos periódicos de las piernas y somniloquios (adultos) en estadios REM. Trastorno de conducta en sueño REM en el que se pierde la atonía fisiológica de la fase REM y el paciente se mueve “viviendo sus sueños”. • Vértigo19: la clínica subjetiva de movimiento propio o del entorno y la presencia de vegetatismo van a favor del vértigo. • Fenómenos asociados a la edad o neurodegeneración: alteraciones transitorias de memoria, lenguaje o comportamiento20.

Significado clínico de las crisis Una vez determinada la naturaleza epiléptica, el siguiente paso es averiguar el significado de la crisis en el contexto clínico del paciente, es decir, si se trata de una manifestación de un síndrome epiléptico determinado (crisis espontáneas) o de la manifestación de un proceso subyacente (sintomáticas) agudo o tardío. Dentro de las crisis sintomáticas agudas21-23 se ha descartar cualquier alteración metabólica (hipoglucemia, hipo/hipernatremia, uremia –IRA, IRC–, insuficiencia hepática, hipocalcemia, porfiria e hiperglucemia no cetósica con hiperosmoloridad), generalmente se producen crisis tónico-clónicas generalizadas, excepto la hiperosmolaridad; no cetósica, que puede producir crisis focales; también ha de descartarse la toma de fármacos proconvulsivantes (antipsicóticos-clorpromacina, flufenacina, perfenacina, clozapina, olanzapina, haloperidol, litio-antidepresivos-amitriptilina, maprotilina, imipramina, IRS, IMAO-meperidina, antibióticospenicilinas, cefalosporinas, isoniacida inmunosupresores-ciclosporina, tacrolimus, clorambucilo, busulfán, metotrexato-teofilina, antiepilépticosprivación de benzodiazepinas y privación de barbitúricos, gabaérgicos); la toma de sustancias tóxicas (alcohol, cocaína, anfetaminas, heroína, morfina); las infecciones neuromeníngeas (meningoencefalitis, meningitis bacterianas, abscesos y empiemas);

durante la fase aguda de un enfermedad vascular cerebral (hemorragia intracraneal, trombosis venosa cortical, ictus isquémico cortical, HSA, hematoma epidural y subdural, encefalopatía hipertensiva y eclampsia); durante los primeros días de un TCE; y por último en la encefalopatía anóxica. Habitualmente, tratado el proceso causal, las crisis no recidivan, salvo que se repita el proceso desencadenante o que durante el proceso de reparación cerebral en los casos de afectación directa cortical se genere una alteración estructural crónica que, a la larga, desencadene crisis remotas. Respecto a las crisis epilépticas sintomáticas remotas24, existe una patología cerebral capaz de inducir las crisis y, por lo tanto, una predisposición a la recidiva. En este contexto se encuentran los tumores, los de naturaleza glial (astrocitoma y oligodendroglioma), neuroglial (ganglioglioma y neuroepitelial disembrioplásico), las metástasis cerebrales, la carcinomatosis meníngea y los meningiomas; la patología vascular cerebral, como las lesiones residuales post ictus, las MAV, cavernomas y la vasculitis; las gliosis postraumáticas (crisis postraumática tardía); las lesiones residuales postinfecciosas focales; las malformaciones del desarrollo cortical como la displasia cortical, la heterotopia o el hamartoma; las lesiones cerebrales perinatales, que frecuentemente van asociadas a la parálisis cerebral infantil; las lesiones tras radioterapia y enfermedades neurodegenerativas como la demencia, el Alzheimer o la enfermedad de Pick. Por último, otra posibilidad es que se trate de una crisis epiléptica espontánea sin causa demostrable, o idiopática, en este caso más propia de un síndrome generalizado25. En ese caso la investigación se suele realizar fuera del ámbito de Urgencias.

Exploraciones complementarias De acuerdo con lo explicado, los estudios van encaminados a la búsqueda de la etiología. En primer lugar una determinación analítica26 para descartar una causa tóxico-metabólica, que incluya hematología, glucosa, sodio, urea, calcio, magnesio, fosfato, función hepática y estudio de tóxicos. En fiebre, estudios para determinar el foco (hemocultivo y urocultivo). Por las implicaciones de diagnóstico diferencial y pronóstica siempre se debe realizar un ECG.

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Por otro lado, la neuroimagen debe plantearse con todas las primeras crisis excepto si se demuestra una causa tóxico-metabólica, una crisis febril típica o una crisis de ausencia generalizada27. Además en cualquier crisis debe realizarse si se acompaña de un déficit neurológico focal, una alteración persistente del estado mental, la presencia de signos meníngeos con o sin fiebre, si hay signos y/o síntomas de hipertensión intracraneal, antecedentes de neoplasia, inmunosupresión/SIDA o de un TCE reciente. En todos estos casos está indicada la realización de una TC craneal, reservando la realización de RM craneal ante la sospecha de encefalitis y ante la sospecha de trombosis venosa cerebral28. La realización de un EEG tiene valor reconocido para el diagnóstico del síndrome epiléptico y para predecir el riesgo de recurrencia tras una primera crisis además, el rendimiento diagnóstico es mayor en las primeras 24 horas tras una crisis (ver capítulo correspondiente)29. La punción lumbar (PL) ha de realizarse ante cualquier sospecha de crisis sintomática aguda en el contexto de un proceso neuromeníngeo, carcinomatosis meníngea, VIH o HSA con TC normal30. Es común cierta pleocitosis inferior a 100 células y leve proteinorraquia tras una convulsión31.

cada paciente. En general, es recomendable la observación del paciente durante al menos 12-24 horas3. En caso de crisis secundarias a alteraciones metabólicas se ha de proceder a la corrección de dichas alteraciones, y si se sospecha la toma de algunos de los fármacos descritos previamente hay que proceder a su retirada inicialmente. En las crisis sintomáticas agudas por TCE, patología vascular cerebral (isquemia territorial, hemorragia intracraneal, trombosis venosa cortical, hemorragia subaracnoidea) o proceso infeccioso neuromeníngeo se debe considerar tratamiento preventivo de forma aguda y mantenerlo unos pocos días o a lo sumo semanas. Es recomendable también el tratamiento preventivo de forma aguda en el síndrome de abstinencia alcohólica; en este caso debe administrarse tiamina y benzodiazepinas (diacepam); las crisis no recurren si se permanece en abstinencia, por lo que no está indicado iniciar tratamiento crónico antiepiléptico excepto que se necesite como pauta para tratar la dependencia del alcohol34,35. En las crisis sintomáticas tardías se ha de considerar el tratamiento del proceso subyacente cuando sea posible y posteriormente está recomendado iniciar tratamiento preventivo a largo plazo, ya que presenta un riesgo de recidiva a medio plazo muy alto36.

Actitud terapéutica Ante una crisis aguda en Urgencias la actitud incluye unas medidas generales (vía aérea permeable, constantes vitales, oxígeno, determinación de glucemia capilar) y si no se limita la crisis en dos o tres minutos iniciar benzodiazepinas. Si no se controla en cinco minutos o recidiva antes de la recuperación del grado de consciencia se debe considerar situación de estatus (ver capítulo correspondiente)32,33. Una vez identificado el contexto clínico de la crisis se ha de plantear el tratamiento individualizado en

En las crisis idiopáticas, se ha de plantear en función del tipo de síndrome, fundamentalmente si se cuenta con la presencia de anomalías epileptiformes en un registro EEG, y si el paciente presenta dos o más crisis espontáneas, dado el aumento de probabilidad de repetición. También está indicado si se observan crisis de tipo ausencia o mioclónicas. Está recomendado también tratamiento preventivo tardío en caso de que las crisis debuten en forma de estatus epiléptico, ya que representa un riesgo del 40% de desarrollar epilepsia crónica37,38.

Bibliografía 1. American College of Emergency Physicians Clinical Policies Committee, Clinical Policies Subcommittee on Seizures. Clinical policy: Critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with seizures. Ann Emerg Med. 2004; 43: 605-25.

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2. Damek DM. Cerebral edema, altered mental status, seizures, acute stroke, leptomeningeal metastases, and paraneoplastic syndrome. Emerg Med Clin North Am. 2009; 27(2): 209-29. 3. Serrano Castro PJ, Sánchez Álvarez JC, Cañadillas Hidalgo FM, Galán Barranco JM, Moreno Alegre V, Mercadé Cerdá JM. Sociedad

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El electroencefalograma en

urgencias epilépticas María Sueiras Gil, Rosa Rovira García-Marrón Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

Introducción La publicación por Hans Berger en 1929 de la obtención del primer electroencefalograma (EEG) en el hombre abrió la nuevas expectativas en el estudio de la función cerebral de una forma relativamente inocua para el paciente y con una buena relación coste-eficacia. El EEG se ha convertido en una exploración complementaria esencial para el diagnóstico y diagnóstico diferencial de la epilepsia. Permite apoyar la sospecha clínica inicial, proporcionar datos para la clasificación de las crisis epilépticas y/o síndromes epilépticos, proporcionar información sobre la disfunción o lesión cerebral subyacente, facilitar el manejo terapéutico y/o la elección de un fármaco antiepiléptico adecuado y avanzar el pronóstico; en definitiva, contribuye a una mejora cualitativa en la atención del paciente epiléptico. El EEG interictal convencional puede ser aparentemente normal en pacientes epilépticos, a pesar de emplear activaciones como la hiperpnea y la estimulación luminosa intermitente. Podemos recurrir a los registros de sueño durante la siesta o tras privación de sueño, que aumentan la posibilidad de objetivar actividad epileptiforme en el EEG. En ocasiones puede ser necesaria la polisomnografía de

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dos noches consecutivas o la monitorización continua. Utilizando todas estas técnicas en el 90% de los pacientes afectos de epilepsia se registran anomalías paroxísticas intercríticas1. No obstante, los registros EEG de Urgencias o en casos de sensación premonitoria de crisis por parte del paciente también son de extrema utilidad. De hecho, aunque el EEG ha prestado una inestimable ayuda al desarrollo de la epileptología, su utilidad no queda restringida a este ámbito, sino que aporta información sobre otros trastornos de la función cerebral (que pueden cursar o no cursar con crisis epilépticas), información especialmente importante en aquellos que suponen una urgencia médica, neurológica y/o neuroquirúrgica. El EEG de Urgencias contribuye en el diagnóstico en el 77% de los casos y, en los casos en los que ha contribuído al diagnóstico el tratamiento del paciente se modifica en un 46,6%2.

Particularidades y limitaciones del EEG en Urgencias El EEG debe efectuarse en condiciones técnicas adecuadas, por personal de enfermería entrenado e interpretado por un especialista con experiencia: a mayor experiencia mayor rendimiento diagnósti-

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co. Por desgracia, la exploración mediante EEG no siempre está disponible en las Urgencias en muchos hospitales. A pesar de la idea de algunos de nuestros colegas sobre el EEG como una exploración “estandarizada”, el EEG es una exploración “dinámica”. Se pueden dar situaciones irrepetibles, especialmente en Urgencias, durante las cuales la obtención de la información EEG puede ser irreemplazable; también se pueden ir sucediendo cambios en la sincronización de la actividad bioeléctrica cerebral sobre los que puede ser extremadamente útil la interacción explorador-paciente.

En la literatura médica se recoge una prevalencia del 5-20% de TPNE, constituyendo un 20-30% de los pacientes referidos a las Unidades de Epilepsia como epilepsias intratables o farmacorresistentes. Las causas de error más frecuentes son una anamnesis inadecuada y una errónea interpretación de los hallazgos electroencefalográficos. La utilización sistemática de poligrafía cardiorrespiratoria durante el EEG es fundamental (fig. 1).

Una de las limitaciones principales del EEG de Urgencias puede ser el estado del paciente. Técnicamente se pueden producir artefactos por agitación psicomotriz, movimientos anómalos, monitores, ventilación asistida, etc. Por otra parte, desde el punto de vista médico debemos considerar, por ejemplo, evitar activaciones epileptogénicas en situaciones de riesgo de estado epiléptico o por el contrario, estimular estratégicamente en los estados de coma.

Indicaciones del EEG en Urgencias La dificultad para realizar una correcta anamnesis en el Servicio de Urgencias por el estado del paciente (afasia, amnesia del episodio, período postcrítico por parte del paciente, etc.) o la dificultad en la aportación de información correcta por parte de los testigos o acompañantes otorga aún mayor relevancia al hecho de disponer de EEG en los Servicios de Urgencias. La utilidad del EEG no se limita a la detección de pacientes epilépticos o a la urgencia que suponen algunas de las descompensaciones de pacientes epilépticos ya conocidos, sino que en muchos casos aporta especial información sobre la patología subyacente a la disfunción cerebral, como en el caso de la epilepsia sintomática.

Urgencias no neurológicas (primariamente no neurológicas) Los trastornos paroxísticos no epilépticos (TPNE), orgánicos y/o psicógenos, son una de las principales fuentes de error diagnóstico tanto en la infancia como en la edad adulta3, dado que comparten similitudes clínicas que pueden llevar a confundirse con crisis epilépticas.

Figura 1. Paciente diagnosticada de demencia tipo Alzheimer que acude por episodios de desconexión desde hace 24 horas. A la izquierda de la línea vertical: registro EEG-Urgencias, montaje bipolar. Sobrecarga de frecuencias lentas theta y delta. Taquiarritmia 140 p/min en la derivación ECG. Arritmia cardiaca por fibrilación auricular-angor hemodinámico con repercusión de la función cerebral. A la derecha de la línea vertical: mismo registro cinco minutos después. “Normalización” de la frecuencia cardiaca. Recuperación EEG, a frecuencia alfa.

Urgencias neurológicas En pacientes epilépticos Las crisis comiciales representan una de las causas más frecuentes de consulta neurológica en los Servicios de Urgencia después de la patología cerebrovascular. Una de cada 20 personas experimenta una crisis a lo largo de su vida4. A pesar de su elevada indicencia, existen dificultades para llegar al diagnóstico correcto en los Servicios de Urgencias dada la escasa frecuencia con que en la práctica clínica diaria es posible registrar una crisis. De hecho, la mayoría de las veces, la corta duración de las crisis epilépticas hace que el paciente acuda en periodo postcrítico. El médico no tiene la oportunidad de verla. No obstante, el EEG en periodo postcrítico puede aportar valiosa información sobre lo acontecido. Una crisis epiléptica no es necesariamente una situación de emergencia. Es posible y relativamente

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frecuente la aparición de convulsiones en las crisis no epilépticas, fundamentalmente en los episodios sincopales. Las convulsiones tienen gran interés en la edad pediátrica por su elevada frecuencia, porque son un signo de alarma y por la dificultad diagnóstica y pronóstica que entrañan. El EEG efectuado en Urgencias pediátricas contribuye directamente diagnóstico del 84% de los casos5. • Primera crisis epiléptica: el EEG efectuado en las primeras 24 horas tras una primera crisis es más eficaz en la detección de anomalías epileptiformes en relación con los EEG practicados posteriormente (51% vs. 34%)6. El EEG tras una primera crisis epiléptica no es un criterio seguro de recurrencia, pero aporta información sobre el riesgo de una nueva. Camfield et al.7 encontraron recidiva crítica en el 41% de los niños con EEG sin anomalías paroxísticas, en el 60% que mostraban paroxismos generalizados y en el 68% que presentaban anomalías focales. • Estado epiléptico: el EEG es también una exploración imprescindible en ciertas urgencias neurológicas. El estado epiléptico constituye, junto con el coma, una de las urgencias neurológicas que hay que solucionar con mayor premura, dado que el factor tiempo induce un sufrimiento cerebral que puede dejar secuelas irreversibles (fig. 2). Una vez diagnosticado e instaurado el tratamiento del estado epiléptico, es recomendable su práctica si

vulsivo (fig. 3) y diferenciarlo de otros estados confusionales con las implicaciones terapéuticas y, por consiguiente, pronósticas.

Figura 3. Registro EEG-Urgencias, montaje referencial. Estado de mal epiléptico focal, no convulsivo. PLED/PLED+ en la región parietal derecha. Neuroimagen compatible con hemorragia subaracnoidea en la región parietal derecha. Angiopatía amiloide.

En pacientes no epilépticos cuya patología puede no cursar o cursar con crisis comiciales (epilepsia sintomática) La presencia de descargas epileptiformes periódicas lateralizadas (PLED) constituye un hallazgo EEG infrecuente asociado a patología del SNC que se presenta como una urgencia neurológica (fig. 3): accidentes vasculares cerebrales, lesiones ocupantes de espacio y encefalitis, entre otras. La presencia de PLED en el EEG se asocia con una elevada probabilidad de que el paciente presente crisis epilépticas en algún momento de su evolución clínica, aunque en muchos casos no se reconoce como un patrón ictal. La presencia en el EEG de PLED en la región temporal, aunque no patognomónica, es sugestiva de encefalitis herpética y se observa en el 60-80% de los pacientes en fase aguda, habitualmente entre el segundo y el tercer día del curso clínico.

Figura 2. Paciente mioclónico descompensado. Registro EEG-Urgencias, montaje bipolar. Estado de mal epiléptico generalizado. Paroxismos de polipuntas y polipunta-onda que se correlacionan con mioclonías palpebrales y retrovulsión ocular; conservación de la consciencia.

persiste alteración del grado de consciencia no justificada por la medicación sedante, o bien en pacientes paralizados o sometidos a bloqueantes neuromusculares. El EEG es la única exploración capaz de diagnosticar un estado epiléptico no con-

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• Alteración del grado de consciencia y estados de coma: tras un síndrome confusional se pueden ocultar numerosos diagnósticos. El delirium puede presentarse en multitud de enfermedades generales graves o que cursan con modificaciones de la homeostasis. En los ancianos el delirium se desarrolla con mayor facilidad. Multitud de procesos médico-quirúrgicos que provocan trastornos metabólicos con alteración de los sistemas enzimáticos cerebrales producen alteración de los mecanismos energéticos e incluso incremento par-

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cial de la neurotransmisión cerebral. Enfermedades sistémicas, desequilibrios metabólicos, trastornos neurológicos, retirada de alcohol o hipnótico-sedantes, toxicidad por fármacos, etc., constituyen causas comunes del delirium en los ancianos. Las intoxicaciones son cada vez más frecuentes en las salas de Urgencias y deben considerarse en todos los casos que cursan con alteración del grado de consciencia, convulsiones, insuficiencia hepática y/o renal y síntomas psiquiátricos agudos. Los estados de coma suponen la indicación más frecuente del EEG urgente (17,6%)8. El EEG aporta información no sólo en el diagnóstico y diagnóstico diferencial (etiológico: estructural, anóxico, tóxico-metabólico), sino también la valoración de la gravedad del cuadro y, por tanto, en el pronóstico (fig. 4). • Trastornos paroxísticos de movimiento: frecuentemente la epilepsia se presenta con movimientos anómalos. Los trastornos de movimiento (TM) pueden confundirse con trastornos comiciales, pues ambos se expresan con movimientos que escapan al control voluntario y a veces los TM son o parecen paroxísticos. Los TM no presentan anomalías correlacionables en el EEG tanto intercrítico como, éste más importante, críti-

Figura 4. Registro EEG-Urgencias, montaje bipolar. Encefalopatía postanóxica. Síndrome de Lance-Adams. Patrón paroxismo-supresión. Mioclonias faciales. Mal pronóstico.

co. La correlación EEG-EMG también puede ser útil. El mioclonus no epiléptico es, junto con las discinesias paroxísticas, el TM que con mayor facilidad puede ser etiquetado de epilepsia. Más raramente crisis epilépticas pueden ser confundidas con TM: epilepsia del sobresalto, epilepsia refleja producida por el movimiento y posturas distónicas en crisis parciales.

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Crisis epilépticas en Urgencias en el paciente epiléptico conocido Andreu Massot Tarrús Servicio de Neurología, Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

Introducción Los pacientes con convulsiones, epilepsia o problemas relacionados suponen el 0,7-1,2% de las visitas al Servicio de Urgencias (SU)1,2. El 50-63% de estos pacientes son epilépticos conocidos en tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE)1-5, los cuales suponen el 40% de los ingresos hospitalarios por crisis epilépticas5. Los pacientes epilépticos conocidos acostumbran a acudir a Urgencias por descompensación de sus crisis, lesiones traumáticas secundarias a ellas o por efectos adversos relacionados con su tratamiento antiepiléptico.

Descompensación de las crisis epilépticas A pesar de la introducción en los últimos años de nuevos FAE, con un mejor perfil farmacocinético y de tolerabilidad, y de que ello haya supuesto una leve mejoría en el control de los pacientes, entre la cuarta parte y el tercio de la población epiléptica padece epilepsia refractaria (ER) con mayor o menor frecuencia e intensidad de crisis6,7. Hay que tener en cuenta que el 15-20% de los epilépticos catalogados como refractarios presenta eventos de carácter no

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epiléptico, fundamentalmente crisis psicógenas y síncopes8,9. Estos pacientes, al igual que los pacientes con epilepsia activa controlada, pueden acudir a Urgencias por un incremento en la frecuencia o intensidad de las crisis6, a veces en forma de salvas de crisis consistentes en múltiples crisis en 24 horas en un paciente que habitualmente no las tiene a diario. Aunque suele haber un factor precipitante, en un 15% de las ocasiones ocurren sin una causa aparente10. Los principales factores precipitantes de crisis en pacientes epilépticos conocidos atendidos en el SU son prevenibles y se deben a: • Mal cumplimiento del tratamiento antiepiléptico: objetivado en el 27-45% de los casos5,11,12 y hasta en un 67% en países en desarrollo13. • Baja concentración sérica de los FAE: presente en el 33-56% de los pacientes1,5. Las causas pueden ser un seguimiento inadecuado del tratamiento, una dosificación insuficiente por reciente inicio o modificación del fármaco o interacciones con otros fármacos. Tampoco es raro encontrar niveles bajos a pesar de una dosificación y cumplimiento correctos10. • Otras causas son el consumo o privación de alcohol (6,5-7,3%)1,5, la privación de sueño (7,5%), el aumento del estrés (2,5%), las alteraciones metabólicas (2,5%)10, la fiebre y el consumo de otros tóxicos o fármacos.

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Así pues, en el SU se investigarán las siguientes posibilidades14: • Abandono, confusión y olvido de la medicación. • Baja dosificación de los FAE o cambio reciente en el tratamiento. • Consumo de medicamentos convulsivógenos, drogas y tóxicos, especialmente alcohol. • Cambios en el ritmo vigilia-sueño, privación de sueño y estrés. • Enfermedades concomitantes, especialmente procesos febriles agudos y alteraciones metabólicas.

Fármacos y drogas que pueden precipitar crisis epilépticas Algunos fármacos pueden descompensar la epilepsia por disminución del umbral crítico (los más frecuentes son los antidepresivos y los antipsicóticos)19 (tabla I) o por interacción con los FAE al causar una reducción de su concentración plasmática.

Tabla I. Fármacos que pueden precipitar crisis epilépticas19 Aminofilina/teofilina

Cocaína

Anfetaminas

Isoniacida

Medidas preventivas

Analgésicos (tramadol)

Ketamina Lidocaína

Mal cumplimiento

Antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, quinolonas) Antidepresivos

Litio

Anticolinérgicos (benzatropina)

Mefloquina

Antieméticos (proclorperazina)

Metilendioximetanfetamina (éxtasis)

Antipsicóticos (clorpromazina)

AINE (especialmente en combinación con quinolonas)

Baclofeno

Opioides (diamorfina, petidina)

Bupropion

Anticonceptivos orales

Inhibidores de colinesterasa (donepezilo)

Ciclosporina, Vincristina

Se ha demostrado que los pacientes omiten las dosis prescritas de forma inversamente proporcional al número de FAE y al número de dosis que toman; el incumplimiento alcanza el 61% para cuatro tomas diarias, frente al 19% y el 13% para dos y una dosis diaria, respectivamente15,16. Las mejores estrategias para asegurar un buen cumplimiento y reducir la frecuentación al SU son la adecuada información y comunicación con el paciente, reducir en lo posible el número de FAE y dosis diarias, incrementar el número de visitas y establecer un sistema de contactos rápidos al inicio de cualquier cambio o introducción de FAE16.

Alcohol Debe evitarse el consumo crónico o excesivo. Aunque no existe contraindicación para un consumo moderado ocasional en algunos tipos de epilepsia14, es aconsejable prohibir cualquier consumo en epilepsias generalizadas como la epilepsia mioclónica juvenil.

Factores psicosociales En estudios realizados en Estados Unidos el 61% de los pacientes con crisis eran indigentes o carecían de seguro médico y había una alta incidencia de abuso de alcohol. A pesar de ello, sólo el 1,5% de los pacientes no ingresados eran remitidos a Servicios Sociales o consultas de alcoholismo1. Estas cifras no son extrapolables a nuestro país, pero sí indicativas de que los SU se concentran en la emergencia o cuidado agudo y frecuentemente olvidan la atención a problemas psicosociales que permitirían mejorar el cumplimiento17,18.

Si es necesario el empleo de estos fármacos deberían prescribirse los de menor efecto proconvulsivante, en las dosis mínimas posibles y con una introducción lenta14. También algunos FAE son capaces de incrementar en intensidad y frecuencia determinadas crisis epilépticas; la carbamacepina (CBZ), por ejemplo, puede exacerbar las crisis de ausencias típicas y atípicas, atónicas, tónicas y mioclónicas en pacientes con epilepsia generalizada. Además, hay que tener presente los posibles efectos paradójicos de algunos FAE, como la fenitoína (PHT), que por intoxicación o por causar una encefalopatía puedan empeorar las crisis20.

Heridas traumáticas por crisis El 22-35% de los pacientes epilépticos que tuvieron una crisis el año anterior sufrieron una herida a consecuencia de ella, siendo los factores de riesgo significativos las crisis generalizadas tónico-clónicas, las crisis con caídas y la frecuencia de crisis.

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El tipo de heridas eran cefálicas (14-24%), quemaduras (16%), heridas dentales (10%) y fracturas (6%). La mayoría ocurrían en casa y el 80% se solucionaban sin intervención o con una intervención menor. Raramente se trata de lesiones graves que requieran ingreso21,22.

Indicaciones de traslado a Urgencias No es necesario llevar al hospital un paciente epiléptico que ha sufrido una crisis similar a las que ha presentado con anterioridad. El traslado sólo está justificado cuando existen circunstancias anormales que entrañan riesgo para el paciente (tabla II).

cemia5,24. La historia clínica y el examen físico pueden predecir la mayoría de alteraciones de laboratorio. Así, por ejemplo, solicitaremos los niveles de creatinina en pacientes con insuficiencia renal conocida, la glucemia en diabéticos, un estudio hidroelectrolítico en pacientes que toman diuréticos, padecen trastornos gastrointestinales o alcoholismo, así como niveles de magnesio en alcohólicos. Por otro lado, el análisis de rutina es de mínima utilidad en pacientes no seleccionados y raramente variará las decisiones clínicas24,25. A pesar de ello, hemogramas de rutina y mediciones electrolíticas son frecuentemente solicitados en el SU sin que quede claro si hay un protocolo o es por consenso clínico. Se hará una determinación de sustancias tóxicas si se sospecha abuso o privación de alcohol u otras drogas26.

Tabla II. Indicaciones de traslado al SU del epiléptico conocido23

Determinación de niveles de FAE • Se ha provocado un traumatismo de cierta intensidad. • La crisis dura más de 5 minutos. • La crisis recurre después de un corto periodo. • No recupera el conocimiento en un tiempo prudencial. • Presenta un déficit neurológico inhabitual. • Hay afectación cardiorrespiratoria. • La crisis es diferente a las que ha tenido con anterioridad.

Exploraciones complementarias Si el paciente ha presentado una crisis aislada similar a las que ha sufrido con anterioridad, desencadenada por un claro factor precipitante y vuelve a su estado normal, no precisa que se le realicen pruebas complementarias (PPCC)23. Si no existe una causa conocida para la presencia de crisis epiléptica, el paciente no recupera la consciencia tras la misma o si ha cambiado la semiología o la frecuencia de las mismas se deberá realizar el mismo estudio que en un paciente sin antecedentes de crisis14.

Algunos nuevos fármacos presentan un amplio rango terapéutico y tóxico, por lo que su monitorización no es útil (clobazam, gabapentina, tiagabina y topiramato). En otros (lamotrigina, oxcarbacepina y levetiracetam) no acostrumbra a estar disponible, a pesar de que podría ser de utilidad27. Es importante conocer la hora de la última administración o si se trata de fórmulas de liberación retardada para saber si nos encontramos en un pico o valle de dosis.

Está indicado un hemograma y un perfil bioquímico urgente si no hay una causa clara de descompensación o si el paciente presenta fiebre, alteraciones del estado mental, déficit neurológico focal persistente o efectos secundarios de la medicación antiepiléptica23.

Frecuentemente en el SU no es posible seguir la recomendación general de realizar la extracción antes de la dosis y en nivel estable. Así pues, cuando un paciente acude por convulsiones y se quiere valorar el cumplimiento debe obtenerse la muestra en ese momento, antes de que se tomen otras medidas como administrar una dosis de carga o cambiar el tratamiento. De igual forma, si hay sospecha de toxicidad debe obtenerse la muestra antes de decidir reducir la dosis o suprimir la medicación.

El hallazgo más frecuente son alteraciones iónicas, especialmente del sodio, calcio y potasio, y de la glu-

Tras una dosis de carga endovenosa (ev) el momento de obtención de las muestras es a las dos ho-

Estudio analítico

No todos los intervalos óptimos de los FAE clásicos están igual de bien definidos ni tienen la misma utilidad ni correlación con la respuesta terapéutica. Se considera más necesaria y útil la monitorización de los niveles séricos de fenitoína y carbamacepina, intermedia la de fenobarbital y etosuximida y menos útil la de valproato y clonacepam.

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Crisis epilépticas en Urgencias en el paciente epiléptico conocido ß

ras para la fenitoína o la fosfenitoína y a los 30 minutos para el valproato27.

Estudios de neuroimagen En los pacientes epilépticos conocidos y estudiados previamente con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) craneal que acuden por crisis descompensadas no es necesario realizar una TC si el paciente se ha recuperado normalmente después de la crisis y no ha sufrido traumatismo craneal grave23,24 (tabla III).

Tabla III. Indicaciones de TC urgente en el paciente epiléptico conocido23,24 • Traumatismo craneoencefálico de cierta intensidad durante la crisis. • Estado epiléptico sin factor precipitante claro. • Déficit neurológico focal nuevo o persistente. • Cambios en la semiología, duración o frecuencia de las crisis o alteración prolongada del estado mental no atribuibles a otras causa. • Signos de hipertensión intracraneal. • Signos meníngeos. • Cefalea persistente. • Tratamiento anticoagulante actual. • Antecedentes o sospecha de cáncer, lesiones tumorales en evolución o inmunosupresión.

Electroencefalograma En la mayor parte de los SU no es posible realizar un EEG y además en ese momento no aportaría datos para la actuación clínica en el paciente epiléptico conocido y estudiado, salvo en las situaciones señaladas en la tabla IV23,24.

Estudio del LCR

El síndrome de hipersensibilidad a los FAE puede producirse con carbamacepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, lamotrigina, oxcarbacepina y zonisamida. La reacción aguda es potencialmente mortal y sus principales síntomas son fiebre, exantema y adenopatías, que pueden asociarse a otros síntomas y a fallo multiorgánico. Existen reacciones cruzadas entre estos FAE en más del 70% de los pacientes; por ello en caso de tener que cambiar el fármaco es conveniente usar otro con menor riesgo, como valproato, gabapentina, topiramato, levetiracetam o pregabalina23,26.

Efectos adversos dosis dependientes El principal es la neurotoxicidad, presente en todos los FAE en mayor o menor medida. Los síntomas más frecuentes son mareo, somnolencia, ataxia, disartria, diplopia, visión borrosa, astenia y cambios en el humor. Si bien su intensidad varía mucho de un FAE a otro, los que más efectos adversos cognitivos y conductuales producen son los barbitúricos y derivados, seguidos de las benzodiazepinas. En términos generales, los nuevos FAE son menos neurotóxicos; sin embargo, hay que tener en cuenta que la neurotoxicidad es aditiva cuando se usan en politerapia33 y que los ancianos, al igual que con la hiponatremia por oxcarbacepina y a las acciones cardiovasculares por fenitoína y carbamacepina, son más susceptibles27.

Actuación en Urgencias Manejo del tratamiento con FAE Aunque no es conveniente cambiar el tratamiento antiepiléptico en el SU, hay ocasiones en que es aconsejable modificarlo:

Estaría indicado en pacientes con fiebre de origen desconocido o con signos meníngeos24.

Efectos adversos de los FAE Son un motivo frecuente de consulta y en algunas ocasiones suponen un riesgo vital28-33.

Efectos adversos idiosincráticos Son raros y consisten en reacciones que afectan a la piel o las mucosas (pudiendo producir un síndrome de Stevens-Johnson en los casos más graves), la médula ósea (agranulocitosis), el hígado u otros órganos.

Tabla IV. Indicaciones de EEG urgente en el paciente epiléptico conocido23-25 • Sospecha de estado de mal epiléptico no convulsivo de ausencias o parcial complejo. • Coma, estados confusionales o con alteraciones fluctuantes del nivel de consciencia de causa desconocida. • No recuperación de la consciencia en un tiempo adecuado tras una crisis o estado epiléptico convulsivo y se sospeche un estado epiléptico sutil. • Monitorización del tratamiento de un estado epiléptico refractario. • Crisis no controladas o existencia de episodios distintos a las crisis habituales. • Crisis postraumáticas agudas.

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• Crisis precipitadas por baja dosificación del FAE o una concentración sérica insuficiente con buen cumplimiento del tratamiento: se debe aumentar la dosis de forma gradual. Si el factor precipitante de las crisis ha sido la introducción reciente de un fármaco no antiepiléptico hay que intentar sustituirlo. • Efectos adversos dependientes de la dosis: en casos leves se puede reducir la dosis un 25-50% y esperar dos semanas hasta que se desarrolle tolerancia. En situaciones graves se puede suspenderse el antiepiléptico una o dos semividas o retirarlo, vigilando la evolución de los niveles para evitar que un descenso excesivo pueda provocar un estado de mal epiléptico (especialmente con el fenobarbital) y cuando el nivel haya descendido hasta el intervalo óptimo, reanudar el tratamiento con una dosis más baja. Si la reducción de la dosis produce un empeoramiento de las crisis y el efecto secundario no es tolerable será necesario cambiar el FAE. • Efectos adversos idiosincráticos graves: se debe sustituir el FAE causante rápidamente por otro que habitualmente no produzca ese tipo de efectos y vigilar al paciente de forma estrecha con pauta de corticosteroides y tratamiento de soporte si se considera necesario. En los exantemas leves sin afectación sistémica el tratamiento y la sustitución se pueden realizar más gradualmente de forma ambulatoria. • En descompensaciones graves de las crisis puede ser necesario añadir un nuevo FAE hasta su evaluación por el neurólogo habitual.

Manejo del paciente epiléptico conocido con descompensación de las crisis • Crisis epiléptica aislada habitual recuperada por completo. En general no es necesario realizar

PPCC ni una observación prolongada. Debe remitirse al neurólogo para seguimiento. • Agravamiento de la epilepsia (crisis prolongada, en salvas o inhabitual): – Con posterior recuperación: se aconseja observación directa durante al menos 12-24 horas para descartar recurrencia y realizar un análisis básico, una determinación de las concentraciones séricas de los FAE, así como otras PPCC en función de la historia clínica, para intentar hallar y corregir los factores causantes. – Sin recuperación postcrítica total y estados de confusión prolongada de pacientes epilépticos conocidos: se debe mantener al paciente en observación. Además de las pruebas mencionadas, si no existe un factor precipitante claro está indicado realizar una TC craneal, así como un EEG urgente para descartar un estado epiléptico no convulsivo. Si no es posible, se debe administrar una benzodiazepina, y si hay respuesta parcial o total mantener el tratamiento. • Crisis asociada a fiebre: – Con buen nivel de consciencia, sin signos meníngeos ni déficit focal, se debe mantener en observación e investigar la causa de la fiebre. – Si hay signos meníngeos o en una evolución desfavorable de las crisis, con persistencia de la fiebre sin hallar foco infeccioso sistémico, se debe realizar una TC craneal y una punción lumbar para descartar una infección del SNC. Si hay un gran riesgo de recidiva precoz de las crisis por concentraciones séricas bajas de los FAE, o por tratarse de crisis en salvas, un estado epiléptico o crisis diferente a las padecidas con anterioridad (como una secundariamente generalizada cuando hasta ahora sólo ha tenido crisis parciales) es conveniente aumentar las dosis de los antiepilépticos que esté tomando hasta concentraciones adecuadas. Con valproato, fenitoína, fenobarbital o levetiracetam puede ser útil la administración ev; con los demás FAE el incremento se realizará por vía oral de forma más o menos rápida14,23 (fig. 1). Figura 1. Algoritmo diagnóstico y terapéutico del paciente epiléptico conocido en el SU23.

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Urgencias convulsivas en la infancia Miquel Raspall Chaure Servicio de Neurología Infantil, Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

Introducción Los paroxismos neurológicos suponen hasta un 5% de todas las consultas a los Servicios de Urgencias pediátricas1 y constituyen, tras las cefaleas, el primer motivo de consulta de causa neurológica en el niño2. Descartados los paroxismos no epilépticos, las urgencias convulsivas pediátricas más habituales incluyen a las convulsiones febriles (CF) y al niño que se presenta con sospecha de una primera crisis epiléptica.

Convulsiones febriles Las CF son el fenómeno convulsivo más frecuente en la edad pediátrica y afectan al 2-5% de los niños de nuestro medio3. Aunque se han propuesto diferentes definiciones, la más ampliamente utilizada las define como “aquellas crisis que aparecen en niños de entre seis meses y cinco años de edad en el contexto de una enfermedad febril no atribuible a una infección del SNC y en ausencia de un trastorno metabólico o hidroelectrolítico que las justifique4”. Las CF muestran su máxima incidencia entre los 18 y los 24 meses y aparecen habitualmente en relación con infecciones víricas banales. La mayoría de CF son “típicas” o “simples”, es decir, breves (< 15 minutos y habitualmente < 5 minutos), generalizadas y no

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recurren en un mismo episodio febril. Aquellas que no cumplen con alguno de estos criterios son catalogadas de CF “atípicas” o “complejas”5. Estas últimas incluyen el status epilepticus febril (SEF), que representa a su vez la causa más frecuente de status epilepticus convulsivo en el niño6. La relevancia de esta distinción reside en la diferente relación etiopatogénica entre las CF simples y las CF complejas y una ulterior epilepsia, así como en el riesgo de que esta aparezca. Así, suele considerarse a las CF simples como la primera manifestación de una “predisposición epiléptica” genéticamente determinada que pueda expresarse más adelante en forma de diferentes síndromes epilépticos idiopáticos. De hecho, este antecedente se recoge en hasta un 20% de los niños afectos de diversos síndromes epilépticos idiopáticos focales o generalizados tales como la epilepsia rolándica, el síndrome de Panayiotopoulos, la epilepsia de ausencias infantil o la epilepsia mioclónica juvenil7. En cambio, se ha sugerido que las CF complejas, y especialmente aquellas que se presentan como un SEF, podrían ser responsables directas de la lesión de estructuras mesiales del lóbulo temporal lo que, tras un periodo silente, provocaría la esclerosis temporal mesial y la epilepsia del lóbulo temporal. Es decir, mientras que las CF simples constituirían un marcador de susceptibilidad a presentar dife-

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rentes síndromes epilépticos idiopáticos, las CF complejas, y particularmente aquellas prolongadas, podrían determinar per se una lesión cerebral y jugar un papel patogénico directo en la aparición posterior de la epilepsia del lóbulo temporal8. Sin embargo, los resultados de los estudios que han investigado el carácter de esta asociación, a menudo contradictorios, no han conseguido esclarecer esta cuestión y la han convertido en uno de los aspectos más controvertidos en epileptología9. Por otro lado, mientras que las CF simples se asocian a un aumento muy discreto del riesgo de epilepsia, en el caso de las CF complejas este aumento resulta más marcado. En el estudio de Annegers et al. la presencia de cada una de las características que definen a una CF como compleja (focal, prolongada o múltiples) resultó aditiva a la hora de determinar el riesgo posterior de epilepsia. Así, el riesgo en niños que presentaron sólo una de estas características fue del 6-8%, pero ascendió al 17-22% y 49% en los niños que presentaron dos y tres características, respectivamente10. Este efecto aditivo no ha sido, sin embargo, observado en otros estudios11. En el caso del status epilepticus asociado con fiebre, algunos niños tendrán anomalías neurológicas previas, incluyendo epilepsia, mientras que otros serán previamente sanos. Este último grupo incluirá tanto niños con status epilepticus agudo sintomático secundario a una infección del sistema nervioso central (SNC) como niños en quienes el status epilepticus será una CF prolongada o SEF propiamente dicho12, tal y como ocurre en un 5-10% de los niños que presentan CF10,13. El conocimiento del verdadero lugar que ocupa el SEF dentro del status epilepticus en el niño se ha visto limitado por el hecho de que la mayor parte de estudios epidemiológicos sobre el status epilepticus se han basado fundamentalmente en poblaciones adultas cuyos resultados son difícilmente extrapolables a lo que sucede en la población pediátrica14. El estudio NLSTEPSS (North London STatus EPilepticus in childhood Surveillance Study) de Londres es el primer estudio poblacional prospectivo que ha investigado la epidemiología del status epilepticus en una población exclusivamente pediátrica y ha confirmado que el SEF es la causa más frecuente de status epilepticus en el niño. A pesar de que en este estudio se establece un límite de edad superior del SEF en los seis años, se observa que el SEF continua siendo la primera causa de status epilepticus cuando se incluye toda la edad pediátrica, repre-

sentando hasta un tercio de todos los casos y mostrando una incidencia de 4,1 casos/100.000/año. En el grupo etario de uno a cuatro años la incidencia asciende a 12,7 casos/100.000/año y representa casi la mitad de los casos15.

Aproximación diagnóstica La aproximación diagnóstica del niño que ha sufrido una CF dependerá, además de la edad, de las características de la convulsión (tabla I).

Tabla I. Recomendaciones sobre la práctica de exploraciones complementarias en el niño con convulsiones febriles Características

Punción lumbar

EEG

Neuroimagen

Analítica

SÍ

Considerar

CF compleja y sin anomalías neurológicas premórbidas Considerar

CF compleja en niños con anomalías neurológicas premórbidas

No de forma urgente

SEF Edad < 18 meses CF simple y sin anomalías neurológicas premórbidas

Modificado: de Sadleir y Scheffer16. En ausencia de signos claros de meningitis, la única indicación “obligada” de practicar una punción lumbar es el haber presentado un episodio de SEF, aunque debe también considerarse en los niños más pequeños y en aquellos con una CF compleja sin anomalías neurológicas premórbidas. Nótese también que sólo excepcionalmente debe plantearse la necesidad de realizar otras exploraciones complementarias.

CF y riesgo de infección del SNC: indicaciones de la punción lumbar La punción lumbar con cultivo y análisis citoquímico del líquido cefalorraquídeo (LCR) es obligatoria en todo niño que muestre signos clínicos sugestivos de meningitis y/o encefalitis, a menos que existan contraindicaciones específicas tales como inestabilidad hemodinámica, diátesis hemorrágica o infección cutánea en el área de punción, en cuyo caso debe iniciarse un tratamiento antibiótico empírico sin esperar a poder practicar la punción16. En ausencia de signos claros de infección del SNC se debe considerar la práctica de una punción lumbar en aquellos niños con una convulsión asociada con fiebre en quienes, por su corta edad o por las características de la crisis, sea más probable la existencia de una meningitis. Estas indicaciones incluyen:

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• Niños de edad inferior a 18 meses, y en especial aquellos menores de un año. En este grupo de edad son más frecuentes las causas agudas sintomáticas y además los signos clásicos de meningitis (cefalea, vómitos, rigidez de nuca) pueden estar ausentes. Sin embargo, esta indicación está siendo cada vez más cuestionada y un estudio reciente no observó ningún caso de meningoencefalitis en 704 niños de edad inferior a 18 meses con una primera CF simple, lo que supone un riesgo muy inferior al 1% 17. • Niños con un periodo postcrítico prolongado. La duración de la postcrisis en los niños con CF suele ser inferior a la de otras crisis convulsivas, reportándose una mediana de 18 minutos18. Por tanto, un periodo postcrítico prolongado, que algunos autores definen como “aquel superior a una hora de duración”, debe llevar también a considerar una causa aguda sintomática y por tanto a practicar una punción lumbar. • Niños con un episodio de SEF. La probabilidad de padecer una meningitis en un niño con una convulsión asociada con fiebre depende en gran medida de la duración de la convulsión. A diferencia de lo que sucede con las CF simples, el estudio NLSTEPSS mostró que la frecuencia de meningitis en niños que presentan un status epilepticus asociado con fiebre asciende al 18%15,19. Los niños con un estado neurológico premórbido normal tienen un riesgo siete veces superior de padecer una infección del SNC en comparación con aquellos niños con un primer episodio de status epilepticus con fiebre pero con anomalías neurológicas premórbidas15. Por tanto, debe considerarse seriamente la infección del SNC en niños con un status epilepticus y fiebre, especialmente si no tienen anomalías neurológicas premórbidas19. La Academia Americana de Neurología publicó en 2006 unas recomendaciones basadas en la evidencia acerca de la aproximación diagnóstica del niño con un status epilepticus convulsivo20. En esta guía se concluye que no existe suficiente evidencia para establecer recomendaciones acerca del papel del hemocultivo o la punción lumbar en el status epilepticus en el niño y, de alguna manera, contradicen la última de las indicaciones arriba mencionadas. Posiblemente, los resultados del estudio poblacional londinense deban hacer reconsiderar esta conclusión en el niño febril y respalden las recomendaciones de algunas guías recientes que incluyen la punción lumbar como un procedimiento obligado en todo niño que se presenta con un status epilepticus asociado con fiebre, sean cuales sean los hallazgos en la exploración física (tabla I)3,16,21.

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Otras exploraciones complementarias El papel de otros exámenes complementarios tales como el electroencefalograma (EEG), el análisis de sangre o las pruebas de neuroimagen está menos claro y no se recomienda la práctica de ninguno de ellos de forma sistemática3,16. Por un lado, no parece que el EEG ayude a predecir el riesgo de recurrencia de la CF o de la aparición de una epilepsia 16. Por otro, aunque un estudio prospectivo reciente reportó anomalías en la RM cerebral en el 12% de niños con una primera CF, la relevancia de estos hallazgos a la hora de guiar el manejo en el niño con CF o anticipar su evolución están por determinar22. Pero, además de descartar la infección del SNC, debe tomarse en consideración la posibilidad de otros diagnósticos en los que la fiebre no sea más que el precipitante de verdaderas crisis epilépticas. Así, los episodios recurrentes de status epilepticus asociados con fiebre, especialmente aquellos hemiclónicos asociados con temperaturas no demasiado elevadas en niños de edad inferior a un año, pueden corresponder a la fase inicial del síndrome de Dravet23; debe recordarse que a esta edad puede no ser evidente el deterioro cognitivo ni habrán aparecido otros tipos de crisis y que el EEG será típicamente todavía normal24. No es tampoco excepcional que niños con lesiones estructurales tales como displasias corticales focales se presenten con crisis convulsivas recurrentes “aparentemente febriles” durante los primeros años de vida22; de nuevo, las exploraciones complementarias pueden no ser demostrativas a estas edades (la RM cerebral puede ser aparentemente normal debido a una mielinización incompleta) y ello no debe llevarnos a excluir esta posibilidad.

Tratamiento El tratamiento de mantenimiento con valproato o fenobarbital o la profilaxis intermitente con diazepam durante los procesos febriles reducen la recurrencia de las CF. Sin embargo, debe sopesarse este beneficio con la potencial toxicidad del tratamiento antiepiléptico. Mientras que existe una robusta evidencia de que las CF simples no determinan per se una afectación neurocognitiva25, parece que el tratamiento antiepiléptico sí puede afectar negativamente al desarrollo neurocognitivo de los niños con CF. Concretamente, el tratamiento con fenobarbital en niños con CF se ha asociado a un menor cociente intelectual, que podría persistir tras retirar el tratamiento26. Además, el tratamiento de las

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CF no parece reducir el riesgo de aparición de una eventual epilepsia. Ya que el efecto deletéreo del tratamiento parece superar al derivado de las CF, no se recomienda administrar ningún tratamiento de mantenimiento salvo en casos muy seleccionados como en aquellos niños en quienes las crisis se presentan con mucha frecuencia, especialmente si éstas resultan prolongadas.

Aproximación diagnóstica y terapéutica al niño con sospecha de una primera crisis epiléptica Debe siempre considerarse la posibilidad de un paroxismo no epiléptico en el niño que se presenta con un primer episodio convulsivo (tabla II)27. Tal y como sucede en el adulto, algunas series pediátricas reportan hasta un 25% de paroxismos no epilépticos en niños con sospecha de una primera crisis28. Igualmente, debe investigarse activamente la posibilidad de que no se trate realmente de la primera crisis, ya que hasta una cuarta parte referirán una historia previa de crisis que habían pasado desapercibidas y no habían motivado la consulta médica28, hecho que puede tener implicaciones pronósticas (mayor riesgo de recidiva) y terapéuticas (consideración del inicio del tratamiento). La historia clínica detallada es sin duda el instrumento más importante para establecer un diagnóstico correcto y permite habitualmente identificar aquellos paroxismos de probable origen epiléptico. Será la sospecha clínica la que guiará la indicación de exploraciones complementarias o la necesidad de tratamiento. Según la revisión sistemática de la Academia Americana de Neurología, el EEG es la única exploración complementaria obligada en la valoración del niño con sospecha de una primera crisis epiléptica29. En esta población de niños el EEG puede ayudar a distinguir el paroxismo no epiléptico de una primera crisis cuando la anamnesis no resulta definitiva, aunque ésta es la indicación menos relevante. Debe tenerse en cuenta que la sensibilidad y especificidad del EEG son insuficientes para descartar o confirmar el diagnóstico, ya que mientras que sólo un 30-40% de los niños con una primera crisis mostrarán anomalías epileptiformes en el EEG30, hasta un 5% de los niños de la población general mostrarán anomalías epileptiformes31. El principal interés del EEG reside en su valor pronóstico a la hora de anticipar el riesgo de recidiva y en que puede permitir, en algunos

Tabla II. Principales trastornos paroxísticos no epilépticos que deben ser considerados en el diagnóstico diferencial del niño con sospecha de una crisis epiléptica Síncope y desórdenes relacionados

• Espasmos del llanto • Crisis anóxicas reflejas • Síncope troncoencefálico • Síncope reflejo • Síncope cardiaco

Neurológico

• Tic • Mioclonus • Distonía paroxística • Síndrome de Sandifer • Cataplejía • Tortícolis paroxística • Vértigo paroxístico • Migraña • Hemiplegia alternante • Hiperekplexia

Psiquiátrico o conductual

• Estereotipias • Hiperventilación psicógena • Crisis de pánico • Conductas autoestimulatorias (masturbación) • Pseudocrisis

Parasomnias

• Mioclonus del sueño • Terrores nocturnos • Arousal confusional • “Head banging”

Modificado de las guías NICE27

casos, establecer ya un diagnóstico sindrómico de sospecha tras una primera crisis (fig. 1)32. Hasta un 30% de los niños con una primera crisis presentan alteraciones en la RM cerebral, pero en menos del 1% éstas determinan una intervención terapéutica urgente. Por ello, se recomienda la práctica de una RM cerebral electiva en aquellos niños en los que la anamnesis y el EEG no sugieran alguno de los síndromes epilépticos idiopáticos. En cambio, la baja incidencia de lesiones que requieren de una intervención terapéutica urgente no justifica la utilización del TC craneal salvo en los pocos casos en los que la exploración física apunte ya a una causa aguda sintomática tributaria de intervención urgente. Esta situación, así como la imposibilidad de practicar una RM, son probablemente las únicas indicaciones de la TC craneal en la valoración de un niño con sospecha de una primera crisis epiléptica. En ausencia de factores de riesgo de presentar algún trastorno electrolítico o metabólico (diabetes, ingesta de tóxicos, gastroenteritis aguda, sospecha de error congénito del metabolismo, etc.) o

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Tratamiento de emergencia de las crisis convulsivas

Figura 1. Trazado EEG en un niño previamente sano de cuatro años que acude por haber presentado un episodio nocturno consistente en palidez, vómitos, diaforesis que se siguen de brusca pérdida de conciencia, desviación oculocefálica a la derecha y movimientos clónicos de extremidad superior derecha durante un total de 35 minutos; la exploración física es normal. La anamnesis, la normalidad del trazado de base y la existencia de paroxismos en las áreas posteriores que se bloquean con la apertura ocular son sugestivas del síndrome de Panayiotopoulos. A pesar de la aparatosidad del cuadro clínico estos hallazgos son tranquilizadores y tienen implicaciones a corto y largo plazo como son la no necesidad de otras exploraciones complementarias o de tratamiento antiepiléptico de mantenimiento y el buen pronóstico de crisis y cognitivo respectivamente.

infección del SNC no está indicada tampoco la práctica rutinaria de análisis de sangre, orina o LCR, o el screening de tóxicos29. Aunque el tratamiento antiepiléptico iniciado tras una primera crisis puede retrasar la aparición de una recurrencia, no parece modificar sustancialmente la historia natural de la enfermedad. Por ello, y tomando en consideración los potenciales efectos adversos derivados del tratamiento, no se recomienda iniciar un tratamiento de mantenimiento salvo en los casos en que el beneficio de la reducción del riesgo de recurrencia superen el riesgo de la toxicidad del tratamiento33. Esta decisión se fundamentará no sólo en el riesgo de recidiva, sino también en la sospecha diagnóstica o en la morbilidad asociada. Mientras que, por ejemplo, no se recomienda iniciar el tratamiento en el niño con una primera crisis y sospecha de epilepsia rolándica a pesar de que el riesgo de recurrencia pueda alcanzar el 70%, sí parece lógico iniciarlo en un niño en quien no se anticipe un curso tan benigno (por ejemplo primera crisis asociada a una displasia cortical focal) o en quien preocupe una peor tolerancia a las crisis (por ejemplo en el niño afecto de una cardiopatía congénita cianosante).

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El criterio de “30 minutos” utilizado para definir el status epilepticus convulsivo en los estudios epidemiológicos es obviamente inapropiado para determinar el momento adecuado para iniciar el tratamiento. De hecho, se recomienda iniciar el tratamiento a los cinco minutos de comenzada la crisis, mucho antes de que ésta alcance la duración necesaria para definirla como un status epilepticus establecido34,35. Además de la potencial morbilidad derivada de las crisis prolongadas36, se ha documentado que una intervención farmacológica precoz permite controlar las crisis con una dosis inferior a la que se requiere si se permite la progresión de las mismas37. En modelos animales se observa una pérdida de receptores de GABAA que es dependiente de la duración de la crisis y que se correlaciona con la progresiva resistencia a medicaciones con acción gabaérgica, como las benzodiazepinas, observada en el status epilepticus refractario38,39. Las benzodiazepinas son el tratamiento anticonvulsivo de primera elección y en el medio hospitalario deberían ser administradas por vía endovenosa. Pero la mayoría de crisis convulsivas comienzan en la comunidad y el tiempo que se tarda en alcanzar los Servicios de Urgencias será casi siempre superior a cinco minutos y, en ocasiones, superior también a 30 minutos15. Por ello se han diseñado presentaciones que puedan ser administradas por padres o cuidadores por vías diferentes a la endovenosa. Entre ellas se encuentran el diazepam rectal y el midazolam bucal o intranasal. El único tratamiento aceptado en España para su administración en la comunidad es el diazepam rectal, cuya seguridad y eficacia para el tratamiento inicial de las crisis convulsivas prolongadas en el niño ha sido demostrada por diversos estudios40-42. Pero la utilización del diazepam rectal se ve limitada por las dificultades en su administración (por ejemplo en el paciente en silla de ruedas), porque su administración es socialmente poco aceptable y puede poner bajo riesgo de acusación de abuso sexual al que lo administra y porque en la forma de presentación actual es difícil dosificar en función del peso del niño, como es la norma en Pediatría 43. El midazolam administrado por vía intranasal o bucal se ha sugerido como una alternativa que soslaye estas limitaciones 43-45. La boca, la mucosa nasal y el recto disponen de un rico riego sanguíneo. Un estudio de la farmacocinética y farmacodi-

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námica del midazolam administrado por vía bucal a voluntarios adultos sanos mostró que éste es rápidamente absorbido al torrente sanguíneo (demostrado por el análisis de su concentración en sangre) y tiene un efecto rápido sobre el SNC (demostrado por los cambios electroencefalográficos)46. Existen diversos estudios randomizados y controlados que han comparado la eficacia y seguridad del midazolam bucal y el diazepam rectal para el tratamiento agudo de las crisis epilépticas en el niño. Scott et al. llevaron a cabo el primer estudio randomizado y controlado de midazolam bucal vs. diazepam que incluyó a 42 niños con epilepsia refractaria residentes en un centro de educación especial con personal médico entrenado en el manejo agudo de la crisis. No se observaron efectos adversos cardiorrespiratorios en ningún paciente ni diferencias en la eficacia entre el midazolam y el diazepam47. En un estudio posterior, McIntyre et al. compararon la eficacia y seguridad del diazepam rectal versus midazolam bucal en un ensayo clínico multicéntrico randomizado y controlado llevado a cabo en los Servicios de Urgencias de cuatro hospitales del Reino Unido48. Se incluyeron 219 episodios en 177 niños de edad superior a seis meses con crisis febriles y afebriles en los que no se hubiera conseguido todavía un acceso venoso al llegar al Servicio de Urgencias. El éxito terapéutico fue del 56% para el midazolam bucal y del 27% para el diazepam rectal (diferencia del 29%; intervalo de confianza del 95% para esta diferencia: 1641%). La tasa de recurrencia durante la primera hora en los pacientes en quienes la crisis cedió dentro de los diez primeros minutos tras la administración del fármaco fue además inferior en el grupo de midazolam bucal y no se observaron diferencias en las tasas de depresión respiratoria entre ambos grupos. A pesar de que ninguno de estos estudios ha sido llevado a cabo en la comunidad y de que las muestras estudiadas puedan no ser representativas de la población general (en el primer caso por la gravedad de la patología subyacente y en el segundo por el tiempo transcurrido antes de iniciar el tratamiento), el midazolam bucal aparece como una alternativa tanto o más eficaz que el diazepam rectal para el tratamiento de emergencia de las crisis convulsivas y evita además algunos de los inconvenientes asociados a la utiliza-

ción del diazepam rectal43. Estudios posteriores han refrendado estos hallazgos y han consolidado la indicación del midazolam bucal en el tratamiento de emergencia de la crisis convulsiva en el niño49,50. De hecho, la última revisión de las guías Cochrane sobre el tratamiento del status epilepticus convulsivo en el niño concluye que el midazolam bucal es el tratamiento de elección para aquellos niños en los que no se consigue un acceso venoso51. Aunque no sea todavía el caso en nuestro medio, el midazolam bucal se va ya imponiendo sobre el diazepam rectal en otros países52. Como sucede en el adulto, los estudios existentes no aportan la suficiente evidencia para guiar el tratamiento hospitalario del niño con una crisis convulsiva prolongada que no responde al tratamiento con benzodiazepinas. Aunque es conocida la eficacia de los diferentes agentes empleados, ningún estudio ha demostrado la superioridad de un protocolo de administración por encima de otro. A pesar de ello, pueden establecerse algunas recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico del status epilepticus convulsivo en el niño que incluyen: • Considerando el bajo nivel de evidencia, deben elaborarse y aplicarse guías locales, ya que esto mejora la atención y, posiblemente, también el pronóstico53. • La vía endovenosa es la de primera elección y la utilización de la vía transmucosa ha de limitarse al medio prehospitalario o a aquellas situaciones en las que sea imposible el acceso venoso54. • Evitar la administración de más de dos dosis de benzodiazepinas, ya que ello no aumenta significativamente el control de las crisis pero sí el riesgo de depresión respiratoria55. • Proceder al tratamiento anestésico bajo monitorización EEG tras el fracaso de dos fármacos de segunda línea (valproato, fenitoína, levetiracetam o fenobarbital), ya que esto anticipa una muy baja probabilidad de respuesta a ulteriores tratamientos56. • Finalmente, no debe olvidarse la identificación y tratamiento precoz de la etiología o de las complicaciones que puedan aparecer como consecuencia de esta última, de la crisis o del propio tratamiento.

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Tratamiento del estado de mal epiléptico Irene García Morales Servicio de Neurología, Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid Hospital Ruber Internacional. Madrid

Introducción El estado de mal epiléptico es una emergencia médica de etiología diversa en la que se producen crisis epilépticas recurrentes. Independientemente de la causa, podemos distinguir dos grandes grupos en función del tipo de crisis: estatus convulsivo o generalizado y estatus no convulsivo o focal. El primero entraña mayor gravedad y requiere de una actuación rápida y un tratamiento agresivo para controlar las crisis, ya que éstas pueden provocar daños irreversibles. En el tratamiento del segundo existe una mayor controversia entre la necesidad de un tratamiento agresivo y los riesgos que éste puede suponer. Las definiciones han ido variando a lo largo de los últimos años sobre todo en cuanto a la duración mínima de las crisis para empezar a considerarlas como un estado de mal epiléptico. Los tiempos se han ido reduciendo y actualmente tenemos una definición más práctica en la que cualquier crisis que dura cinco minutos se considera que potencialmente puede dar lugar a un estatus y se trata como tal, con el fin de no perder tiempo, que puede ser vital para evitar daños secundarios1.

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A pesar del descubrimiento de nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) en los últimos años y de los avances en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), no se ha avanzado mucho en el tratamiento del estatus, que sigue generando una importante morbilidad y mortalidad. A lo largo de este capítulo nos centraremos fundamentalmente en el tratamiento del estado de mal convulsivo o generalizado, de diagnóstico más fácil y tratamiento mejor establecido, aunque haremos también una breve referencia al manejo del estatus focal.

Fisiopatología del estatus. Mecanismos de resistencia Suponemos que en el estado de mal epiléptico existe una hiperexcitabilidad neuronal mantenida que favorece la persistencia de las crisis epilépticas. Diversos estudios en animales han demostrado que ya en las primeras horas del estatus se producen alteraciones tanto estructurales como funcionales que van a favorecer la recurrencia de las crisis2. En líneas generales, a nivel celular se produce un fallo en los mecanismos inhibitorios, principalmente

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mediados por el GABA, que favorece y aumenta la proliferación y activación de vías excitatorias. Se han descrito cambios en la estructura de los receptores GABA y en los canales de sodio, que alteran el equilibrio de la membrana neuronal, y por otro lado un aumento de glicoproteínas P, que dificulta la llegada de los FAE al sistema nervioso3. Se genera así una situación en la que se favorece la persistencia de las crisis y de una actividad epileptiforme continua, no sólo por el desequilibrio mantenido entre los mecanismos excitatorios e inhibitorios, sino también por la dificultad de que los FAE, que intentan evitarlo, puedan ejercer su función4. Además de los cambios descritos, en los últimos años hay cada vez más estudios que señalan la presencia de alteraciones inflamatorias e inmunológicas, que se reflejan en una proliferación de la glía y de los vasos cerebrales y una alteración en receptores de glutamato, que aunque pueden ser una respuesta a la situación que generan las crisis recurrentes, también podrían tener que ver con el daño neuronal y la epileptogénesis5,6. La mayoría de los autores coinciden en que un mayor conocimiento de la fisiopatología de los primeros momentos del estatus es fundamental para mejorar el tratamiento e intentar evitar la situación de resistencia a fármacos que se genera en algunos casos y el daño neuronal asociado. En la tabla I se exponen algunos de los mecanismos celulares que favorecen la iniciación y el mantenimiento del estatus.

danza en administrar los FAE, que además muchas veces se utilizan en dosis insuficientes8. Aunque es fundamental actuar con rapidez, no debemos olvidar la importancia de ciertas cuestiones básicas que siempre se deben tener en cuenta y que pueden llevar a la solución del problema. La obtención de determinada información nunca debe retrasar el inicio del tratamiento, pero sí puede darnos pistas sobre la causa del estatus y la gravedad de la situación, y por tanto ayudarnos a solucionarlo.

Tabla I. Mecanismos celulares de resistencia del estatus Inicio

Bloqueantes de la fase inicial

Disminución Na/aumento K

Bloqueantes de canales de Na

Antangonistas GABAa

Agonistas del GABA

Agonistas de glutamato: NMDA, AMPA, kainato

Antagonistas NMDA, AMPA y kainato

Disminución de Mg y Ca

Agonistas muscarínicos

Antagonistas muscarínicos

Antagonistas de galanina

Agonistas de galanina

Bloqueantes de la fase de mantenimiento

Antagonistas NMDA

Galanina

Agonistas de opiáceos Antagonistas de opiáceos δ Dinorfina δ y antagonistas de Agonistas de opiáceos Κ opiáceos Κ Modificada de: Omotola Hope y Blumenfeld. Status Epilepticus. A Clinical Perspectiva. Totowa New Yersey Drislane Eds. Humana Press. 2005.

Líneas generales de tratamiento Teniendo en cuenta que ya desde el primer momento en el que ocurren las crisis se están produciendo cambios a nivel celular que pueden dificultar nuestra actuación posterior, está claro que el tratamiento debe iniciarse lo más rápidamente posible. A pesar de que esto es una norma general y se tiene en cuenta y se enfatiza en todos los protocolos, se deben seguir buscando estrategias que favorezcan y mejoren la celeridad y la prontitud del manejo farmacológico7. Como apuntan algunos autores, la mayoría de los fallos en el manejo farmacológico del estado de mal epiléptico se pueden resumir en una frase, “too slow and too low”, haciendo referencia con esto a la tar-

Uno de los datos más importantes a la llegada del paciente al hospital es conocer el tiempo que ha transcurrido desde el inicio del estatus. Teniendo en cuenta todo lo mencionado sobre la fisiopatología de los primeros momentos, es evidente que cuanto mayor haya sido la duración de las crisis, más difícil va a resultar que cesen con el tratamiento, ya que los cambios celulares que marcan la resistencia a los FAE, como la internalización de los receptores GABA, que hace menos efectivas a las benzodiazepinas (BZD), o el aumento de proteínas transportadoras, que dificulta la llegada de los fármacos al sistema nervioso, se producen en las fases iniciales. Es importante, por tanto, que actuemos en el intervalo terapéutico durante el cual es posible que las crisis se controlen con mayor facilidad, antes de que se produzcan los cambios mencionados. Si la duración

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supera un tiempo determinado no claramente establecido (posiblemente en torno a 30-40 minutos según apuntan la mayoría de los estudios en modelos animales) es recomendable iniciar un tratamiento más agresivo y trasladar al enfermo a una Unidad de Cuidados Intensivos, porque el manejo terapéutico va a ser más complicado9. Otra información relevante es la de los antecedentes médicos del enfermo y su situación basal, ya que determinan en gran medida la gravedad del cuadro y la probabilidad de las complicaciones sistémicas, y por tanto son fundamentales para decidir el traslado a una Unidad de Cuidados Intensivos. Algo también fundamental en el manejo de estos pacientes, que contribuye en gran medida a la buena evolución y pronóstico, es el mantenimiento de una situación hemodinámica estable desde el inicio. El control de las constantes vitales no debe descuidarse en ningún momento, ya que tanto las crisis como los fármacos que se utilizan pueden tener efectos sistémicos graves que hay que conocer y tratar de evitar. A nivel hospitalario, los protocolos de actuación en el estatus están bien establecidos (fig. 1), pero para mejorar los tiempos de inicio del tratamiento se debe hacer mayor hincapié en el tratamiento extrahospitalario. A diferencia de otras patologías urgentes, no existen pautas claras y, por otro lado, antes de la llegada de los servicios médicos no siempre es fácil mantener la calma, actuar con rapidez y disponer de los fármacos adecuados para iniciar el tratamiento10. En este primer nivel, las BZD adquieren un papel relevante y deben tener un uso más generalizado por los familiares de los pacientes con riesgo de estatus epilepticus. La posibilidad de la administración por vía rectal (diazepam), oral o nasal (midazolam) facilita su uso precoz. Dos cuestiones que hay que tener siempre en cuenta antes o simultáneamente a iniciar el tratamiento son la medición de la glucemia y la administración de tiamina intravenosa (iv) para evitar complicaciones al administrar sueros glucosados.

Fármacos utilizados en el estatus epilépticus Podemos dividirlos en tres grupos en función del orden de utilización (tabla II). En cuanto al tratamiento inicial de las crisis, hay pocas dudas de que las BZD son los FAE que deben

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Figura 1. Manejo inicial básico del status.

utilizarse en primer lugar, ya que, como hemos comentado, pueden administrarse fácilmente y precozmente en el medio extrahospitalario. En un estudio se ha probado que la administración de 2 mg de lorazepam y 5 mg de diazepam consigue resultados significativamente mejores que la del placebo en la terminación de las crisis11. La de elección es el lorazepam, de la que no disponemos un preparado iv en España. El diazepam y el midazolam son las otras BZD que se utilizan y de las que disponemos de preparados para administración iv, rectal, bucal y nasal, que facilitan mucho su uso precoz12. Estos FAE tienen unas ventajas e inconvenientes, que exponemos a continuación junto con las dosis de administración13 (tabla III). Si las BDZ no consiguen controlar la situación incluso ya a nivel hospitalario, simultáneamente al inicio de las BDZ, y aunque éstas hayan controlado inicial-

Tabla II. Fármacos en el tratamiento del estado de mal epiléptico 1.ª línea

2.ª línea

3.ª línea

Benzodiazepinas

Fenitoína Fosfofenitoína Fenobarbital: neonatos Valproico Levetiracetam Topiramato*

Fenobarbital Fármacos nuevos Anestésicos Otros fármacos Vitaminas Cofactores

Modificada de: Omotola Hope y Blumenfeld. Status Epilepticus. A Clinical Perspectiva. Totowa New Yersey Drislane Eds. Humana Press. 2005.

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Tabla III. Ventajas e inconvenientes de las benzodiazepinas en el estado de mal epiléptico Lorazepam

Diazepam

Midazolam

Ventajas

Acción rápida iv Acción prolongada tras una sola inyección Amplia experiencia en niños y adultos Eficacia demostrada en ensayos clínicos

Acción rápida vía iv Acción rápida por cualquier vía Vía rectal Solubilidad en agua Mucha experiencia en niños y adultos Disponible

Inconvenientes

Tolerancia rápida Efectos adversos por solvente

Acción corta por redistribución Corta duración: riesgo recurrencia crisis Acumulación y riesgo de sedación prolongada y depresión respiratoria Efectos adversos por solvente

Dosis

Adultos: 4 mg iv Niños: 0,1 mg/kg iv (máximo 4 mg)

Adultos: 10 mg iv Niños: 0,3 mg/kg iv (máximo 10 mg)

iv: 0,2 mg/kg bolo, máximo 2 mg/kg Bucal/nasal: 0,5 mg/kg Perfusión: 0,05-2 mg/kg/hora

Modificada de: Omotola Hope y Blumenfeld. Status Epilepticus. A Clinical Perspectiva. Totowa New Yersey Drislane Eds. Humana Press. 2005.

mente las crisis, debemos empezar a administrar un FAE de segunda línea para complementar el tratamiento, ya que se ha demostrado que el inicio con dos fármacos con diferentes mecanismos de acción mejora la respuesta y el pronóstico. El fármaco de elección, en general y salvo excepciones, es la fenitoína (PHT), y en los lugares que disponen de ella la fosfofenitoína (PPHT). A pesar de la amplia experiencia que hay con la PHT, debido a sus efectos adversos y sobre todo al potencial riesgo de complicaciones cardiológicas se tiende a usar en dosis bajas y a menudo insuficientes. Sin embargo, se ha comprobado que las complicaciones cardiológicas a las dosis a las que suele administrarse no son frecuentes en pacientes sin cardiopatía previa y por tanto el riesgo de que el estatus no se controle por tratamiento insuficiente supera el riesgo cardiológico y no justifica el uso a dosis bajas14. Si existe patología cardiaca conocida o riesgo de hipotensión una buena y aceptada alternativa es el valproico (VPA) iv15, que tiene la ventaja de que se puede administrar de forma rápida sin riesgos de complicaciones cardiovasculares. Además no empeora ningún tipo de crisis como puede ocurrir con la PHT, que se debe evitar en epilepsias generalizadas idiopáticas y mioclónicas progresivas16. Si las crisis no se controlan con BDZ, PHT o VPA es poco probable que se controlen con un tercer FAE y se debe pensar en trasladar al paciente a la UCI; sin embargo, hay otros fármacos considerados también de segunda línea que se pueden utilizar (tabla IV). Aunque todavía no disponemos de estudios prospectivos aleatorizados que hayan evaluado comparativamente el uso de LEV en la fase aguda del estatus, este

fármaco ofrece una serie de ventajas (preparación iv, fácil administración, ausencia de interacciones con otros fármacos, etc.) que hacen que se considere entre los fármacos de segunda línea para el tratamiento17,18. Existen ya varias series cortas publicadas en las que ha sido eficaz en el tratamiento del estatus19,20. También el topiramato (TPM) se ha visto que es efectivo administrado por vía oral y hay varias series de pacientes en los que ha sido eficaz y

Tabla IV. Fármacos de segunda línea en el estado de mal epiléptico Fármacos 2.ª línea:

Dosis

Fenitoína 10-20 mg/kg; repetición Ampollas fenitoína dosis 10 mg/kg Rubio: 5 cm3: 250 mg Máximo 20-40 mg/kg

Ritmo infusión < 30 mg/min Habitualmente 1.000 mg en 40-45 min

Fosfofenitoina Ampollas Cereneu: 2 cm3 = 100 mg

Intramuscular: 150 mg/min 20 mg/kg en 3 dosis 1.000 mg en 7 min Intravenosa: 15-20 mg/kg en 2-3 dosis

Valproico Ampollas Depakine: 4 cm3 = 400 mg

15-20 mg/kg en 3-5 min. A los 30 min. del Repetición dosis 15 mg/kg bolo inicial: Máximo 45 mg/kg 0,25-1,25 mg/kg/h (6 mg/kg/min)

Levetiracetam Ampollas Keppra: 5 ml: 500 mg, 100 mg/ml

2.000-3.000 mg en 15 minutos Incluso 1.500-2.500 en 5 minutos

< 60 mg/min

Fenobarbital Intramuscular: 10-20 mg/kg (neonatos) Intravenosa: 10-20 mg/kg Ampollas Luiminal: 15-30 mg/kg en recién nacidos 2 cm3 = 200 mg. En España: no preparado Repetición: 10 mg/kg intravenoso, utilizar Máximo: 35-40 mg/kg intramuscular diluído en agua destilada al 20%

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Tabla V. Tratamiento del status en la UCI Tiempo

Fármaco

Medidas generales

Monitorización

> 60 min.

Anestesia general

Cuidados intensivos: ventilación y mantenimiento hemodinámico

ECG EEG: control patrón brote supresión

Tiopental 3-5 mg/kg bolo; 3-5 mg/kg/h Control de presión intracraneal Pentobarbital 10-15 mg/kg; 0,1-1mg/kg/h Midazolam: bolos de 0,2 mg/kg (máximo 2 mg/kg); 0,05 mg/kg/h Propofol 1-2 mg/kg bolo (máximo 10 mg/kg); 2-10 mg/kg/h

que apoyan su utilización21,22. Se está estudiando una preparación iv de TPM así como de carbamacepina (CBZ). Otro fármaco aprobado y comercializado recientemente, que potencialmente podría utilizarse en el tratamiento del status al disponer de preparación iv, es la lacosamida. Aunque hay series cortas de casos en las que se ha utilizado con buenos resultados, son necesarios más estudios, que avalen su empleo en el status epilepticus23. El estatus refractario es una situación que se asocia a elevada mortalidad y morbilidad y el paciente debe ser trasladado la UCI para la inducción de coma barbitúrico y para conseguir una mayor estabilidad hemodinámica y corregir las complicaciones que surjan. En esta fase las opciones terapéuticas pueden resumirse en tres: barbitúricos (pentobarbital o tiopental), midazolam o propofol (tabla V) (fármacos de tercera línea). Aunque no hay estudios aleatorizados que comparen los tres fármacos, hay datos de un metaanálisis que afirman que los tres presentan los mismos riesgos cuando se usan por vía iv para conseguir el patrón de brote supresión24. El pentobarbital se ha asociado a hipotensión grave y en algunas guías sugieren que se utilicen preferentemente el midazolam o el propofol. Si a pesar del tratamiento con estos FAE no conseguimos controlar las crisis, es importante reevaluar determinadas cuestiones que ya han debido ser consideradas al inicio: • Replantear la etiología y buscar cuidadosamente causas tratables como patología infecciosa, inflamatoria o metabólica, o bien lesiones estructurales que hayan podido pasar desapercibidas en las primeras horas en las pruebas de imagen. • Determinar los niveles de fármacos en sangre y verificar que son correctos (tanto si son bajos como si son demasiado altos pueden ser perjudiciales y favorecer las crisis). Valorar si puede ha-

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Control iones Control niveles de fármacos

ber interacciones que no permitan una correcta actuación de los FAE. • Analizar cuidadosamente el EEG, por un lado para confirmar el diagnóstico de estatus y, por otro, para monitorizar el patrón de brote supresión. Otras alternativas terapéuticas que se ensayan en último término se exponen en la tabla VI. Entre estas se encuentra la cirugía, que se considera en casos en los que se identifica claramente una lesión focal como responsable del estatus. Aunque lo deseable es haber actuado con éxito antes de llegar a este punto, hay algunos casos en la literatura en los que esta opción terapéutica ha sido eficaz25. Las otras alternativas no farmacológicas han sido poco estudiadas en humanos y son necesarios más datos que apoyen su uso en el estatus epilepticus.

Tabla VI. Alternativas terapéuticas del estatus altamente refractario No farmacológicas

Farmacológicas

Cirugía Estimulación cerebral profunda Estimulación magnética transcraneal Terapia electroconvulsiva

Ketamina Lidocaína Anestésicos inhalados

Consideraciones especiales en el estatus no convulsivo o focal No hay claras guías en el manejo del estatus no convulsivo. En primer lugar, el diagnóstico suele ser difícil, ya que los datos clínicos pueden ser muy sutiles y hay que sospecharlo para detectarlo y confirmar el diagnóstico mediante un EEG o preferiblemente una monitorización vídeo-EEG prolongada. Dado que no siempre podemos tener un diagnóstico de certeza, porque el vídeo-EEG no siempre está disponible y la clínica es a veces engañosa, es

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consiste en actuar sobre vías excitotóxicas (bloqueo de receptores NMDA y canales de calcio); sin embargo todavía no tenemos información suficiente que permita recomendar el uso de estos fármacos en el humano (tabla VII). Otro punto importante es que ninguno de estos fármacos con probado efecto neuroprotector y restaurador del daño celular es antiepileptogénico, por lo que no hay una relación tan directa y tan clara entre el daño estructural macro y microscópico y el desarrollo de epilepsia y hay que intentar descubrir qué otros mecanismos están implicados en la génesis de las crisis tanto en cerebros aparentemente normales como en aquellos con lesiones.

frecuente que tengamos que iniciar un tratamiento empírico y observar la evolución del paciente. Teniendo en cuenta esta dificultad en el diagnóstico, muchos autores recomiendan considerar esta entidad y tratarla ante pacientes en coma sin etiología conocida. A pesar de que tradicionalmente se ha considerado que no dejaba secuelas y que por tanto el tratamiento no debía ser tan agresivo, no tenemos evidencias tan claras de la ausencia de secuelas. La mayoría de autores recomiendan que el tratamiento no sea tan agresivo y que se sigan los pasos que se han comentado previamente pero sin llegar a la fase de la anestesia a no ser que el paciente presente deterioro del grado de consciencia.

Un tratamiento no farmacológico que se está ensayando para conseguir el control de las crisis es la hipotermia. Aunque no hay demasiados datos sobre este procedimiento, sí hay alguna evidencia de que favorece la terminación de crisis, ya que aumenta el umbral convulsivógeno. La combinación de la hipotermia moderada con tiopental fue efectiva en el tratamiento del estatus en un grupo de niños.

Tendencias futuras Las investigaciones en el tratamiento del estatus buscan, por un lado, nuevas terapias que consigan controlar las crisis antes y mejor y, por otro, estrategias para prevenir el desarrollo de epilepsia (antiepileptogénesis) y el daño cerebral secundario (neuroprotección).

Conclusiones

En la fisiopatología del cese de las crisis hay múltiTeniendo en cuenta los hallazgos de las investigaples mecanismos implicados, sin embargo, hasta el ciones recientes que revelan la existencia de cammomento sólo se han desarrollado fármacos que actúan sobre una minoría de Tabla VII. Estrategias en el tratamiento neuroprotector ellos, por lo que tenemos un amplio campo de estudio y Tipo Compuesto Modelo animal Tiempo hasta Dísminuye Epileptogénesis inicio de tto. pérdida celular de búsqueda de nuevas terapias, farmacológicas o no, Antagonista Ketamina Ácido kaínico (AK) y 15 min CA1, amígdala, de receptor Litio-pilocarpina (LP) tálamo iriforme que modulen estas vías26. NMDA

En los últimos años cada vez se da más importancia a la búsqueda de tratamientos neuroprotectores y las líneas de investigación crecen en este campo. La prevención del daño celular es importante no sólo porque puede evitar secuelas neurológicas, sino también porque podría evitar el desarrollo de epilepsia. Se están ensayando numerosos compuestos en modelos de estatus en animales cuyo principal mecanismo de acción

MK-108 Fenilciclina GCP 40116

Inhibidores Inhibidores de apoptosis de caspasa FAE

AK y estimulación eléctrica (Ee) AK LP

90 min ¿ 15 min

AK y Ee

90 min

Gabapentina (AK)

24 horas

LEV Fenobarbital VPA Vigabatrina Pregabalina TPM

30 min 1h 4h 48 h 20 min 1h

Pilocarpina (P) P y (Ee) Ee y AK Ee y LP P LP

Estrógenos

Benzoato de AK estradiol

24 h antes

Otros

Dosis bajas de cafeína

15 días antes

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bios muy precoces en el estatus, tanto estructurales como inflamatorios e inmunológicos, la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas y de fármacos con poder antiepileptogénico y neuroprotector probablemente debe centrarse en estas primeras fases del estado de mal epiléptico, intentando evitar que se generen mecanismos de resistencia y mecanismos que perpetúen la hiperexcitabilidad.

Por otro lado, y a nivel más clínico, sería interesante conseguir un registro sistemático de pacientes con estado de mal epiléptico de diferentes centros hospitalarios para poder analizar y comparar los tratamientos ensayados y su eficacia y valorar nuevas etiologías potencialmente tratables, como las alteraciones inmunológicas, que parece que juegan un papel importante en estos casos.

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Uso de zonisamida

en primera combinación De modo general, siempre se intenta controlar las crisis epilépticas de un paciente con una única droga. Si esta primera tentativa de monoterapia no funciona, se intenta otro fármaco en monoterapia1. En caso de que no se obtengan resultados satisfactorios, las posibilidades de éxito con una tercera monoterapia son reducidas. En situaciones así está indicada la politerapia1 José Víctor Martínez de Sousa Juan Jesús Rodríguez Uranga USP Clínica Sagrado Corazón. Sevilla

Los criterios para la elección de la segunda droga que debe ser asociada no están claramente establecidos. De una manera general, se intenta asociar fármacos que tengan mecanismos de acción distintos para que los efectos colaterales no se sumen y para que se tenga un espectro de acción más amplio 2. Además de eso, se deben tomar en consideración otros factores como efectos colaterales, conveniencia de la posología, interacción con el primer fármaco antiepiléptico u otros medicamentos que el paciente pueda estar tomando. Idealmente sería una droga que, además de eficiente para controlar las crisis del paciente, tuviera un mínimo de efectos adversos, baja interacción con otros fármacos y perfil farmacodinámico favorable, con cinética lineal, rápida absorción, distribución y una media de vida que permita pocas tomas al día.

Zonisamida (ZNS) es una droga antiepiléptica (DAE) aprobada desde el año 2000 en EE.UU. y desde 2005 en Europa como terapia adyuvante para el tratamiento de crisis epilepticas parciales en adultos3. En Japón está aprobada desde 1989 y en Corea desde 1992 y en estos países es utilizada en monoterapia o en asociación para tratar crisis parciales o generalizadas en adultos y niños, inclusive para síndromes epilépticos infantiles como el síndrome de Ohtahara, el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastaut4. Esta revisión busca ver el rol que ZNS puede tener como fármaco antiepiléptico usado en combinación.

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Farmacodinámica y farmacocinética ZNS es una sulfonamida variante del 1,2 benzisoxazol, sintetizado por primera vez en 1972 y estructuralmente distinto de los otros FAE5. Estudios en modelos animales, en cultivos neuronales y estudios clínicos han demostrado que la actividad anticonvulsiva de ZNS se debe a varios mecanismos de acción6. Se ha demostrado que ZNS es capaz de bloquear dos tipos de canales dependientes de voltaje: los canales de calcio tipo T (de manera similar al efecto de etosuximida) y los canales de sodio dependientes de voltaje (similar a fenitoína, lamotrigina y carbamazepina)7,8. El bloqueo de estos canales por la ZNS produce la disminución de la frecuencia de disparos rápidos de las neuronas, estabilizando las membranas neuronales y suprimiendo la hipersincronización neuronal. Esto puede explicar los efectos anticonvulsivos de ZNS en crisis de ausencia9 y en crisis generalizadas tónico-clónicas y parciales10. ZNS produce elevación de los niveles del ácido γ-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central (SNC), tanto por el aumento directo de la liberación de este neurotransmisor11 como por el aumento de la acción del transportador neuronal de glutamato (EAAC-1) y la disminución de la producción del transportador de GABA (GAT-1)12. Ciertos estudios han revelado que ZNS modula la liberación de otros neurotransmisores en el SNC; por ejemplo, reduce la liberación de glutamato dependiente de calcio y potasio, reduciendo así la epileptogénesis13 y exhibe una acción bifásica y dosis-dependiente sobre la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica14. Eso puede estar relacionado con los efectos anticonvulsivantes y estabilizadores del humor, así como el efecto adverso de sedación de ZNS15. Debido a la variedad de mecanismos de acción, se está empezando a emplear ZNS en otras patologías como la enfermedad de Parkinson16, la migraña17, la neuropatía diabética18 y el trastorno bipolar19, precisándose a pesar de ello de más estudios para definir su perfil terapéutico. ZNS también actúa disminuyendo la actividad de los radicales de óxido nítrico y proporcionando una protección de las neuronas contra los daños provocados por los radicales libres20. ZNS exhibe un débil efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica (100-200 veces menos potente el efecto de la acetazolamida), pero no se cree que eso contribuya a su acción anticonvulsiva21,22.

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Además de este amplio y variado efecto farmacológico, ZNS presenta una rápida absorción, buena biodisponibilidad y una larga vida media (t1/2) de aproximadamente 63 horas, lo cual permite la comodidad y flexibilidad de una a dos dosis diarias6. Una de las ventajas del uso de ZNS como la segunda droga para ser asociada en casos de crisis epilépticas refractarias a la monoterapia es que este FAE no afecta clínicamente a la farmacocinética de otros FAE como carbamazepina, fenitoína, ácido valproico y lamotrigina23-26. Como ZNS es metabolizada en parte por el citocromo P-450, la administración conjunta con otra droga inductora o inhibidora del citocromo P-450 puede alterar su perfil farmacocinético. Sin embargo, de manera general, la combinación de ZNS con fenitoína o carbamazepina es bien tolerada25. Además, la tolerabilidad de ZNS mejora con el uso de pequeños y progresivos aumentos de la dosis hasta conseguir la dosis terapéutica, reduciendo así los efectos adversos27.

Eficacia Estudios multicéntricos, doble-ciego, randomizados y controlados con placebo en pacientes con epilepsia focal y utilizando ZNS como medicación añadida demuestran que este fármaco en combinación es eficaz para disminuir la frecuencia de las crisis; estos estudios han demostrado un buen perfil de seguridad27-30. Los resultados igualmente demuestran que las dosis entre 300 y 500 mg al día son eficaces; uno de los estudios sugiere que las dosis de 100 o 200 mg tienen un efecto superior al placebo27. Los efectos secundarios fueron en general leves, con apenas un 19,3% de abandonos debidos a ellos. En pacientes que tomaron placebo la tasa de abandonos fue del 8,6 %. Si bien estos estudios tienen limitaciones, la duración de ellos fue de hasta seis meses, por lo tanto no muestran efectos secundarios o efectividad a largo plazo. Las dosis utilizadas en algunos de ellos no son las mismas que las empleadas en la práctica clínica. Un metaanálisis reciente ha evaluado estas cuestiones31. Se han revisado series de estudios que han seguido a los pacientes durante al menos seis meses y se han evaluado los siguientes parámetros: pacientes que continuaron en el estudio, que se quedaron libres de crisis por lo menos durante seis meses, que obtuvieron una mejoría en la fre-

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cuencia de crisis de por lo menos el 50% y que abandonaron el estudio debido a efectos colaterales. El primer parámetro valora la tolerabilidad del paciente al fármaco, así como la eficacia de éste. Los dos siguientes miden la eficacia y el último la seguridad. Estos estudios fueron con pacientes portadores de epilepsia con crisis parciales y ZNS fue un fármaco añadido a su tratamiento de base. El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en los estudios de ZNS durante un año fue entre un 60% y un 70%. Un estudio semejante con otros FAE demostró que la tasa de retención de gabapentina fue bastante baja (25%), de lamotrigina fue entre 40% y 60%, de topiramato fue del 55% y de levetiracetam entre 60% y 80%. Así, en este parámetro ZNS se compara con las drogas más efectivas. Cerca del 9% de los pacientes permanecieron sin crisis durante más de seis meses 32, aunque sólo había un 2% de los pacientes sin crisis en los últimos seis meses del estudio. En los estudios de otros FAE el porcentaje de pacientes libres de crisis varía mucho. Por ejemplo, para gabapentina y lamotrigina menos de 4% de los pacientes quedaron sin crisis, topiramato 8% y levetiracetam 16%. Los autores creen que el método de cálculo del periodo libre de crisis influye en los resultados de eficacia de los FAE31. Con respecto a los pacientes que tuvieron que abandonar los estudios debido a los efectos indeseados de ZNS, el porcentaje estuvo entre el 10% y el 25%. En análisis similares comparando varios fármacos 33, la proporción de pacientes que abandonaron los estudios con otros fármacos por los efectos adversos fue del 18% para gabapentina, el 15% para lamotrigina y el 13% para levetiracetam. Otro estudio retrospectivo comparó la retención de pacientes utilizando nuevos FAE con seguimiento de hasta 104 semanas. La droga con mayor retención de pacientes con dos años de seguimientos fue lamotrigina, con un 74,1%, seguida por ZNS (60,2%), oxcarbazepina (58,8%), levetiracetam (53,6%) y topiramato (44,4%). Zaccara y Specchio31 especulan si la velocidad de introducción de ZNS no pudiera ser un factor que llevase a esta diferencia entre los resultados.

Efectos adversos Los efectos adversos vistos con más frecuencia con el uso de ZNS fueron somnolencia y vértigo34. Otro efecto bastante común fue anorexia, llevando

Tabla I. Selección de los efectos adversos más importantes en algunos de los ensayos clínicos de ZNS Wroe et al.32* Shinnar et al.36**

Efectos adversos

Leppik35*

Número de pacientes incluidos

N = 1207

N = 318

N = 109

Somnolencia

263 (21,8%)

47 (14,8%)

22 (20,2%)

Vértigo

247 (20,5%)

54 (17%)

4 (3,7%)

Anorexia e inapetencia

201 (16,7%)

20 (18,3%)

Fatiga o astenia

182 (15,1%)

39 (12,3%)

Náuseas

159 (13,2%)

35 (11%)

Cefalea

145 (12%)

74 (23,3%)

Trastorno de atención Lentitud mental

145 (12%) 138 (11,4%)

Pensamiento anormal Alteración del comportamiento o psicosis, irritabilidad, agitación

5 (4,6%)

133 (11%)

9 (8,3%)

Hostilidad

9 (8,3%)

Labilidad emocional

6 (5,5%)

Diplopia

131 (10,9%)

Dificultad de memoria

125 (10,4%)

Pérdida de peso

43 (13,5%)

Diarrea

33 (10,4%)

Oligohidrosis

8 (7,3%)

* Efectos adversos descritos por ≥10% de pacientes ** Efectos adversos descritos por ≥2% de pacientes Tabla modificada de: Zaccara, Specchio 2009.

a pérdida de peso. La tabla I muestra los efectos adversos identificados en tres series recientes con seguimiento prolongado de los pacientes. Las drogas que contienen radicales de sulfamida, como ZNS, se asocian a erupción cutánea. En ensayos controlados con placebo en combinación con ZNS la incidencia de la erupción como efecto adverso fue del 3%, aunque un estudio adicional indicó que menos de la mitad de los casos de erupción cutánea fueron debidos a ZNS6. No se ha visto ninguna relación evidente entre la dosis de ZNS y la presentación de erupción. La experiencia del fármaco en el mercado japonés ha presentado pocos casos de reacción cutánea seria, como síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica6. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica están asociados a un riesgo de cálculos renales, y puesto

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que ZNS es un inhibidor débil de la actividad de la anhidrasa carbónica in vitro22, es posible que esta droga se asocie con cálculos renales. Sin embargo, no se describe ningún caso de cálculo renal en los ensayos controlados europeos ni en los estadounidenses27-29. Una revisión de 1.008 pacientes en las fases II y III de los ensayos en Japón demostró que únicamente dos pacientes presentaron cálculos6. La incidencia total de cálculos renales, calculada de estudios clínicos y de vigilancia posterior a la comercialización, se divulga como infrecuente y ocurre en menos del 1% de pacientes que reciben ZNS6. Aunque los cálculos renales tengan una incidencia más alta con el tratamiento con esta droga que en la población en general, cuidados como una hidratación adecuada reducen el riesgo. Oligohidrosis y fiebre secundaria, efectos adversos raros pero que se observan con fármacos inhibidores de la anhidrasa carbónica, se presentaron en algunos pacientes. En pacientes japoneses se estima una incidencia de 1/10.000 pacientes pediátricos al año. En EE.UU. se reporta esta incidencia de 1 caso por cada 4.590 pacientes-año de exposición4. La población con riesgo para este efecto son niños pequeños durante el verano o que viven en climas cálidos6.

Eficacia en pacientes pediátricos ZNS todavía no está autorizada para uso pediátrico en Europa y EE.UU. En Japón hay una larga experiencia con el tratamiento en epilepsia infantil con ZNS. En un análisis postcomercialización del fármaco de 729 niños con ZNS en mono o politerapia, con dosis entre 2 y 10 mg/kg/día, se observó, en los niños intelectualmente normales, una reducción de hasta un 50% de las crisis parciales en el 77% de ellos y del 82% de las crisis generalizadas. En niños con algún grado de encefalopatía o afectación cognitiva las mejorías fueron más modestas, 50% para las crisis parciales y 36% para las generalizadas37. Un estudio del uso de ZNS en niños como fármaco añadido38 demuestra que 79 de los 163 pacientes del estudio (48,5%) experimentaron una reducción en la frecuencia de las crisis de más del 50% y 25 pacientes (15,3%) quedaron libres de crisis. El índice de reducción de las crisis parciales fue del 40,5% (17/42) y de crisis generalizadas del 51,2% (62/121). De 36 pacientes que manifestaron principalmente crisis mioclónicas, 20 pacientes

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(55,6%) tuvieron una reducción de más del 50% de sus crisis y 9 pacientes (25%) quedaron libres de crisis. La dosis de mantenimiento de la droga fue de 8,2 mg/kg/día (entre 5,0 y 16,0mg/kg/día). Los efectos adversos fueron documentados en 15 niños (9,2%), incluyendo somnolencia (8 pacientes), fatiga y anorexia; todos fueron transitorios. Un paciente tuvo que interrumpir el tratamiento debido a pancreatitis aguda.

Síndromes específicos infantiles • Síndrome de West: en seis estudios realizados en Japón con un total acumulado de 122 pacientes con síndrome de West utilizando ZNS en mono o politerapia, 35 niños (29%) respondieron al tratamiento con control de los espasmos y de la hipsarritmia. No se registró ningún efecto adverso grave4. • Síndrome de Lennox-Gastaut: combinando varias series japonesas se ha observado que en torno a un 35% de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut obtienen una disminución de al menos el 50% de las crisis4. • Epilepsias generalizadas: aunque se estudie y se utilice ZNS con más frecuencia en las epilepsias focales, su actividad farmacológica sugiere que también puede ser efectiva en las epilepsias generalizadas10.. Una serie retrospectiva9 de 45 pacientes con epilepsia generalizada y crisis de ausencia típicas y atípicas mostró que el 51% de los pacientes quedaron libres de crisis. El estudio tiene limitaciones, como el tamaño de la muestra, el carácter retrospectivo y la pobreza de datos clínicos, pero indica que ZNS puede ser efectiva contra las crisis de ausencia. En otras dos series35,36 que incluyeron pacientes con distintos tipos de crisis generalizadas se observó que ZNS es efectiva en todos los tipos de crisis generalizadas (ausencias, tónicas, atónicas, mioclonicas y tónico-clónicas). En estos estudios los pacientes podrían estar en mono o politerapia, pero este dato no fue evaluado de manera específica. Kothare et al.39, investigaron de forma retrospectiva la utilidad de ZNS en la epilepsia mioclónica juvenil en un pequeño grupo de pacientes. De los 15 pacientes 13 fueron tratados solamente con ZNS. El 80% de los pacientes en monoterapia con ZNS demostraron un buen control (reducción de las crisis en más del 50%), un 69%, un 62% y un 38% de pacientes estaban libre de crisis GTC, mioclónicos y de ausencia, respectivamente.

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Uso de zonisamida en primera combinación ß

Vossler et al.40, realizaron un estudio abierto con ZNS en combinación en el que incluyeron a 30 pacientes con epilepsia mioclónica progresiva (de diversas etiologías) con seguimiento durante 16 semanas. Se le dio una especial atención a las crisis mioclónicas. De una manera general, un 36% de ellos tuvieron una mejora de más del 50% de las crisis. Poco más de la mitad (53%) de los pacientes tuvieron efectos adversos, que fueron disminución del apetito (23%), somnolencia (17%), astenia (13%) y nerviosismo (10%). Dos pacientes fueron retirados del estudio en relación con efectos adversos.

Estos datos, aun tratándose de series pequeñas y limitadas, sugieren que ZNS es efectiva en el tratamiento de diversos tipos de crisis generalizadas. En conclusión, podemos decir que ZNS posee muchas de las características que se desean en un fármaco para ser utilizado en combinación. Es efectiva contra crisis parciales y generalizadas, tiene pocas interacciones con otros fármacos, su media vida es prolongada, permitiendo una o dos tomas al día, y sus efectos aversos son semejantes a los que se observan con otros FAE, siendo, en general, bien toleradas.

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FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zonegran 25 mg cápsulas duras, Zonegran 50 mg cápsulas duras y Zonegran 100 mg cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula dura de Zonegran contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de zonisamida. Excipientes: propilenglicol (25 mg, 50 mg y 100 mg) y E110 (100 mg). Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccion 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras. Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color blanco (25 mg), gris (50 mg) o rojo (100 mg) opaco, impreso con un logotipo y “ZONEGRAN 25” “ZONEGRAN 50” o “ZONEGRAN 100”en negro. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Zonegran está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisis parciales, con o sin generalización secundaria. 4.2 Posología y forma de administración Zonegran cápsulas duras son para uso por vía oral. Adultos Zonegran deberá añadirse a una terapia existente y la dosis debe ajustarse en funcion del efecto clínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes, especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas. La dosis diaria inicial recomendada es de 50 mg en dos dosis divididas. Despues de una semana, la dosis podrá aumentarse a 100 mg al día y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos de una semana, con incrementos de hasta 100 mg. En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentes inductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver seccion 4.5). Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis. Pacientes de edad avanzada Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes de edad avanzada ya que existe información imitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8). Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes que presentan insuficiencia renal, ya que existe información limitada sobre el uso en estos pacientes y puede ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica. En sujetos que presentan insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó una correlación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática No se ha estudiado el uso en pacientes que presentan insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de Zonegran. Efecto de los alimentos Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver seccion 5.2). Retirada de Zonegran Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. En estudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a la zonisamida, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson. Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no se deba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes que desarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor precaución en el caso de los pacientes que reciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemas cutáneos. Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis al retirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de las medicaciones antiepilépticas concomitantes una vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegar a la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes debe realizarse con cautela. Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales. Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre la dosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos. Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo en el caso de Zonegran. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con Zonegran. Deberá utilizarse Zonegran con precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con la nefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasa carbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente para descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5). Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor. Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación y evitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se recete Zonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciar el tratamiento apropiado. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto en presencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles sean altos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6). Los médicos que traten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados y deberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la paciente individual. Zonegran 100 mg Cápsulas duras contienen un colorante amarillo llamado amarillo sunset FCF (E110), que podría producir reacciones alérgicas. Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lo tanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes. Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Zonegran. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450 Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña o nula (<25%) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 del citocromo P450 con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijar clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otros medicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en el caso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo. Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos Antiepilépticos En pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningún efecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en el valproato sódico. Anticonceptivos orales En estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran no afectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oral combinado. Inhibidores de la anhidrasa carbónica No existen datos suficientes para descartar posibles interacciones farmacodinámicas con los inhibidores de la anhidrasa carbónica, tal como el topiramato. Sustrato de la P-gp Un estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50 de 267 µmol( micromol)/L, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o terminar el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también reciban medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ej., digoxina, quinidina). Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en la farmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podrían dar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante de dichos medicamentos. La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por las N-acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedan inducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida: - Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos que reciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. No es probable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añada Zonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentraciones de zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos o antiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis de Zonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria la coadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis de Zonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario. - Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4 específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante en los parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estado estacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamida administrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegran no debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos. 4.6 Embarazo y lactancia Zonegran no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en la opinión del médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si se receta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado a fin de considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y deben discutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madres tratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticos podrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con Zonegran y hasta un mes después del tratamiento. No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar a crisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción / abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpo es prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia con Zonegran. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Algunos pacientes podrán experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al principio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Deberá informarse a los pacientes que tengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se ha administrado Zonegran a más de 1.200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstos recibieron Zonegran durante al menos 1 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilancia postcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE.UU. desde 2000. Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia concomitante fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Muy frecuentes ≥1/10. Frecuentes ≥1/100, <1/10. Poco frecuentes ≥1/1.000, <1/100. Raras ≥1/10.000, <1/1.000. Muy raras <1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas. Clasificación de órganos del sistema (terminología de MedDRA): Infecciones e Infestaciones: Poco frecuentes: Neumonía, Infección en el tracto urinario. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Equimosis. Muy raras: Agranulocitosis, Anemia aplásica, Leucocitosis, Leucopenia, Linfadenopatía, Pancitopenia, Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Anorexia. Poco frecuentes: Hipocaliemia. Muy raras: Acidosis metabólica. Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes: Agitación, Irritabilidad, Estado de confusión, Depresión. Frecuentes: Inestabilidad afectiva, Ansiedad, Insomnio, Trastorno psicótico. Poco frecuentes: Furia, Agresión, Pensamientos suicidas, Intento de suicidio. Muy raras: Alucinación. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Ataxia, Mareos, Trastorno de la memoria, Somnolencia. Frecuentes: Bradifrenia, Trastorno de la atención, Nistagmo, Parestesia, Trastorno del habla, Temblor. Poco frecuentes: Convulsión. Muy raras: Amnesia, Coma, Convulsión de gran mal, Síndrome miasténico, Síndrome neuroléptico maligno, Estado epiléctico. Trastornos oculares: Muy frecuentes: Diplopía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: Disnea, Neumonía por aspiración, Trastorno respiratorio. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Dolor abdominal, Estreñimiento, Diarrea, Dispepsia, Náuseas. Poco frecuentes: Vómitos. Muy raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Colecistitis, Colelitiasis. Muy raras: Lesión hepatocelular. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Exantema. Muy raras: Anhidrosis, Eritema multiforme, Prurito, Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy raras: Rabdomiólisis. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Nefrolitiasis. Poco frecuentes: Cálculos urinarios. Muy raras: Hidronefrosis, Insuficiencia renal, Anomalía en orina. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, Enfermedad pseudogripal, Pirexia. Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Disminución del bicarbonato. Frecuentes: Pérdida de peso. Muy raras: Aumento de creatina-fosfocinasa en sangre, Aumento de creatinina en sangre, Aumento de urea en sangre, Anomalías en las pruebas de la función hepática. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Muy raras: Insolación. Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes que presentan epilepsia que tomaban Zonegran. Información adicional sobre poblaciones especiales La revisión de los datos postcomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores presentan una mayor frecuencia que la población general en el caso de los siguientes acontecimientos: síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos. 4.9 Sobredosis Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con rapidez la emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomara una sobredosis de Zonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática muy alta de 100,1 microgramos ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas. Tratamiento No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospechar una sobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para proteger las vías respiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo monitorización frecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenta una semivida de eliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las concentraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considerarse como tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS La zonisamida es un derivado benzisoxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débil de la anhidrasa carbónica in vitro. No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos. 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, código ATC: N03A X15. Se ha demostrado la eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, de períodos de hasta 24 semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudios demuestran que la reducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis de Zonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día. Se ha evaluado la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especies con crisis convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico de amplio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electro crisis máximas y limita la extensión de crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales e inhibe la actividad del foco epileptogénico. Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sin embargo, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza. No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero parece actuar sobre los canales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpiendo la descarga sincronizada de las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsivas e interrumpiendo la posterior actividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto modulador en la inhibición neuronal mediada por GABA (ácido gamma- amino butírico). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción La zonisamida se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando generalmente las concentraciones máximas en plasma o suero entre 2 y 5 horas de la administración. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. Se calcula que la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por la ingesta de alimentos, aunque podrá retrasar las concentraciones máximas en suero y plasma. Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi de forma lineal tras una sola dosis en el intervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiples a lo largo del intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacionario fue ligeramente mayor del esperado en función de la dosis, probablemente debido a la fijación saturable de la zonisamida a los eritrocitos. El estado estacionario se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo que se esperaba en relación con la administración de una sola dosis. Distribución La zonisamida se fija en un 40 - 50% a las proteínas plasmáticas humanas, y en los estudios in vitro se mostró que esta fijación no se vio afectada por la presencia de varios antiepilépticos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El volumen de distribución aparente es de alrededor de 1,1 – 1,7 l/kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se distribuye extensamente a los tejidos. Las proporciones de eritrocitos/plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y de alrededor de 3 en concentraciones más altas. Metabolismo La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la descomposición reductora del anillo benzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) y también por la N-acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden someterse a glucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen de actividad anticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio metabolismo. Eliminación El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral es de alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es de alrededor de 60 horas en ausencia de inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación fue independiente de la dosis y no se vio afectada por la administración repetida. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas en un intervalo de administración es baja (< 30%). La vía principal de excreción de los metabolitos de la zonisamida y del fármaco sin alterar es a través de la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sin alterar es relativamente bajo (aproximadamente un 3,5 ml/min); alrededor del 15 - 30% de la dosis se elimina sin alterar. Grupos especiales de pacientes Sujetos que presentan insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estaba positivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de la zonisamida aumentó en un 35% en sujetos que presentan un aclaramiento de la creatinina <20 ml/min (ver asimismo la sección 4.2.). Pacientes que presentan insuficiencia hepática: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de la zonisamida en pacientes con que presentan insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 años) y pacientes de edad avanzada (65-75 años). Adolescentes (12-18 años): los datos limitados indican que la farmacocinética en adolescentes que recibieron dosis para alcanzar el estado estacionario de 1, 7 ó 12 mg/kg al día, en dosis divididas, es similar a la observada en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal. Otras características No se ha definido una relación clara entre la respuesta, la concentración y la dosis de Zonegran. Cuando se compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tener menores concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamente modesto. La edad (≥12 años) y el sexo , después del ajuste para los efectos del peso corporal, no tienen un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en pacientes epilépticos durante la administración en estado estacionario. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los hallazgos no observados en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similares a los del uso clínico, fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro, agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolación citoplásmica) asociados con el aumento del metabolismo. La zonisamida no fue genotóxica y carece de potencial carcinogénico. La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y perros, y fue embrioletal en monos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unos niveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Celulosa microcristalina, Aceite vegetal hidrogenado, Laurilsulfato sódico. Cubierta de las cápsulas: Gelatina, Dióxido de titanio (E171), Goma laca, Propilenglicol, Hidróxido de potasio, Óxido de hierro negro (E172). Adicionalmente, la cápsula de 100 mg contiene: Rojo Allura AC (E129), Amarillo Sunset FCF (E110). 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blísters de PVC/PCTFE/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Eisai Limited, 3 Shortlands, Londres, W6 8EE, Reino Unido. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/307/001. EU/1/04/307/005. EU/1/04/307/002 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10 de marzo de 2005 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Febrero 2009. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Con receta médica. Aportación reducida. PRESENTACIONES Y PVP Zonegran 25 mg 14 cápsulas: PVP IVA: 11,80 €. Zonegran 50 mg 28 cápsulas: PVP IVA: 37,76 €. Zonegran 100 mg 56 cápsulas: PVP IVA: 129,30 €.