Revista del Grupo de Epilepsia de la SEN by Epilepsiasen Epilepsiasen

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indice N.º 1 • Enero 2009

2 - Editorial 27 - Estatus no convulsivo en pacientes en coma. Estatus sutil

3 - Pronóstico de la epilepsia P. Ortiz y J. Sancho

R. Saiz y P. de la Peña

10 - Cuándo considerar una epilepsia refractaria

33 - Revisión sobre zonisamida

M. Rufo Campos

A. Molins

14 - Cómo asociar fármacos antiepilépticos J. L. Herranz

37 - Agenda de congresos J. Sancho

COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri LLerda

Realizado por: Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.es ISSN: 1889-2035 Depósito legal: M. 56027-2008 Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lorenzo Blesa. Zaragoza

Rosa Ana Saiz Díaz Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid

Jerónimo Sancho Rieger Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Javier Salas Puig Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

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editorial La epilepsia es una de las patologías neurológicas más frecuentes y se considera la segunda causa de consulta ambulatoria neurológica después de las cefaleas. Se calcula que la tasa de incidencia de epilepsia en España es de 50 pacientes nuevos/100.000 habitantes/año y la prevalencia de 5-10 pacientes/1.000 habitantes, por lo que cada año aparecerían en España unos 20.000 casos nuevos y actualmente de 200.000 a 400.000 españoles padecerían de epilepsia. El Grupo de Estudio de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología (SEN) es uno de los más numerosos, en consonancia con la importancia de esta patología. Siguiendo la estela de los Grupos de Cefalea y Patología Cerebrovascular inicia la publicación de esta revista, que tiene como objetivo servir de foro de comunicación para los integrantes del grupo y poder dar a conocer a los restantes neurólogos de la SEN las opiniones del grupo o miembros del mismo sobre distintos aspectos de las epilepsias que puedan tener interés general. Desde el punto de vista histórico, el pronóstico global de la epilepsia se ha considerado con gran pesimismo y aún persiste en la opinión pública la aseveración de Hipócrates de que “las crisis que comienzan en la edad adulta duran hasta la muerte”. El Dr. Pedro Ortiz, del Servicio de Neurología del Consorcio del Hospital General Universitario de Valencia, revisa los datos de los estudios más recientes, que ofrecen un pronóstico más opti-

mista y muestran que un número importante de pacientes con epilepsia pueden entrar en remisión prolongada. El Dr. Miguel Rufo, del Servicio de Neuropediatría del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, revisa desde su gran experiencia un tema tan controvertido como es cuándo considerar una epilepsia refractaria. Un tema de gran interés práctico es cómo combinar de forma correcta los distintos fármacos antiepilépticos, cuestión que será revisada por el Dr. José Luis Herranz, del Servicio de Neuropediatría del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander. Las Drs. Pilar de la Peña y Rosana Saiz, del Servicio de Neurología del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, discutirán un nuevo concepto dentro del estatus epiléptico no convulsivo, el estatus sutil, que presenta dificultades de definición y diagnóstico. Por último, el Dr. Albert Molins, del Servicio de Neurología del Hospital Josep Trueta de Gerona, desde su gran experiencia en ensayos clínicos revisará los datos más recientes de la literatura sobre zonisamida. Esperamos que esta revista que iniciamos pueda tener una larga andadura y suscite el interés de sus lectores. Dr. Jerónimo Sancho Rieger Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

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Pronóstico de la

epilepsia Pedro Ortiz, Jerónimo Sancho Hospital General Universitario. Valencia

Introducción Hablamos de pronóstico en epilepsia como la probabilidad de quedar libre de crisis después de iniciar el tratamiento o tras la retirada del mismo. En el ámbito poblacional, el pronóstico global de la epilepsia es un dato de gran importancia para comprender los mecanismos neurobiológicos de la enfermedad que influyen en el pronóstico individual. El pronóstico global es la base para la evaluación de las estrategias de tratamiento y para la administración de recursos sanitarios. Individualmente, sin embargo, el pronóstico de la epilepsia que presenta un paciente determinado está directamente relacionado con la clasificación sindrómica y etiológica de su enfermedad1. Desde el punto de vista histórico, hasta hace muy poco tiempo el pronóstico global de la epilepsia se ha considerado con gran pesimismo. Hipócrates creía que “las crisis que comienzan en la edad adulta duran hasta la muerte”. Gowers afirmaba en 1881 que “el cese espontáneo de las crisis es un evento tan raro que no es previsible en un caso concreto”. Esta idea persistió incluso después de la aparición del fenobarbital, en 1912. Rodin afirmaba todavía en 1968 que únicamente un 30% de los pacientes con

epilepsia lograban permanecer dos años seguidos sin crisis. Pero recientemente los resultados de los estudios modernos de tipo prospectivo, basados en población comunitaria, comienzan a mostrar que más del 60% de los epilépticos de diagnóstico reciente serán controlados mediante tratamiento1, llegando al 70%2 y hasta el 86%3 según las series4,5.

Consideraciones terminológicas y metodología • Remisión: periodo de tiempo ininterrumpidamente libre de crisis. Se define basándose en uno, dos o cinco años. • Remisión terminal: periodo libre de crisis, sin tratamiento, que dura cinco años o más. • Epilepsia crónica: epilepsia que sigue activa cinco años después de su comienzo. • Epilepsia de reciente diagnóstico: cuando un paciente ha tenido dos o más crisis epilépticas no provocadas se realiza un diagnóstico de trabajo de epilepsia y se suele iniciar un tratamiento con antiepilépticos. • Epilepsia refractaria al tratamiento6: las diversas definiciones de epilepsia refractaria al tratamiento combinan varios factores: – Fracaso de dos antiepilépticos adecuados. – Una media de una crisis por mes durante más de 18 meses.

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– Menos de tres meses sin crisis dentro de un periodo de 18 meses. • La epilepsia es una enfermedad de diagnóstico difícil y que puede retrasarse en el tiempo dependiendo de la evolución. En el 21% de los pacientes de un estudio comunitario el diagnóstico aún no estaba definido seis meses después de haber sido incluidos7. La inclusión de pacientes realmente no epilépticos puede aumentar indebidamente la proporción de pacientes crónicos. • Estudios comunitarios y estudios hospitalarios: Ambos tipos de estudios tienen sus propios sesgos. Los estudios comunitarios, llevados a cabo en centros no especializados, pueden incluir casos erróneos. Por su parte, los estudios hospitalarios suelen ser poco representativos de la población epiléptica general8,9.

Pronóstico general de la epilepsia El pronóstico global de la epilepsia es favorable en la mayoría de los pacientes10. Varias evidencias permiten alcanzar esta conclusión. En primer lugar, diversos estudios llevados a cabo en países no desarrollados, donde la población con epilepsia permanece en su mayor parte sin tratamiento, evidencian que los índices de prevalencia vienen a ser notoriamente similares a los de los países industrializados: del 4 al 10 por 1.000 en ambos países. Sin embargo, en la mayoría de los países pobres la incidencia de la epilepsia es mayor que en los países industrializados. En consecuencia, la explicación más probable de estos índices similares de prevalencia y diferentes de incidencia (teniendo en cuenta la mortalidad) es la remisión espontánea de la enfermedad9. En segundo lugar, estudios recientes realizados en países industrializados muestran que sólo el 20-30%11 de los pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico tienen un control inadecuado de las crisis12. De ellos sólo un tercio sufren más de una crisis por mes y de este tercio, dos tercios todavía pueden lograr un mejor control con un cambio de medicación13.

Pronóstico de recurrencia tras una primera crisis Desde 1984 los estudios han mostrado de forma uniforme un buen pronóstico y una remisión duradera en la mayor parte de los pacientes. El riesgo

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de recaída después de una primera crisis se ha estimado entre el 23% y el 71%14. Tras una primera crisis no provocada la probabilidad de una recaída decrece con el tiempo. Alrededor del 50% de las recurrencias tienen lugar dentro de los seis meses después de la primera crisis y del 76% al 96% dentro de los dos años. El mayor estudio poblacional, el Estudio Nacional Inglés de Epilepsia en la Práctica General (NPGSE), confirmó este buen pronóstico y estableció tres puntos importantes: primero, que la mayoría de las recaídas ocurrieron dentro de los primeros 12 meses; segundo, que quienes recayeron en los primeros 12 meses presentaron un pronóstico considerablemente peor que los que recayeron después; tercero, que la probabilidad de remisión, aunque es mayor en los primeros años, se produce también después, aunque en menor medida. Así, tras nueve años de seguimiento, el 86% de los pacientes epilépticos habían logrado una remisión de tres años y el 68% una remisión de cinco años15. En los niños la recurrencia tras una crisis solitaria no provocada es del 50%. El pronóstico de la enfermedad en los niños que habían presentado una única recurrencia fue el mismo que en aquéllos que presentaron crisis múltiples, independientemente de si fueron tratados tras la primera crisis o no. Esto es un argumento a favor de postponer el tratamiento antiepiléptico al menos hasta que ocurra una segunda crisis. Después de un estatus epiléptico no provocado, la evolución no es peor que tras la presentación con una crisis corta. Por ello tampoco se hace necesario un tratamiento antiepiléptico tras un único estatus epiléptico no provocado. Una cuarta parte de los pacientes no presenta recurrencias y el pronóstico final de los niños no es diferente de la cohorte entera. Los hallazgos en la epilepsia de reciente diagnóstico indican que el tratamiento antiepiléptico puede ser omitido sin peligro o al menos postpuesto en el 15% de los niños, especialmente en aquéllos con tan sólo un pequeño número de crisis antes de la presentación, aquéllos con epilepsia parcial benigna y aquéllos con crisis esporádicas tónico-clónicas generalizadas. La intratabilidad real en niños con epilepsia de reciente diagnóstico se observa únicamente en el 5-15%16.

Factores de riesgo de recaída tras una primera crisis • Tipo de crisis: en la mayoría de los estudios el tipo de crisis es un importante determinante de la pro-

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babilidad de recaída. Estos estudios muestran que los pacientes con crisis parciales presentan más recaídas que aquéllos que sufren crisis generalizadas17,18. Sin embargo, hay estudios que no han encontrado diferencias en el pronóstico de la epilepsia a partir del tipo de crisis19. • Etiología: se acepta generalmente que la causa subyacente de las crisis es el determinante mayor del riesgo de recurrencia, pero esta proposición no ha sido comprobada para la mayoría de síndromes epilépticos. Las crisis asociadas a lesiones del sistema nervioso central contraídas en el periodo postnatal tienen mayor probabilidad de recurrencia que aquéllas cuya causa no puede determinarse. En el NPGSE20, al analizar el riesgo de recaída durante los primeros 12 meses, se ha encontrado un porcentaje de recurrencia del 100% en aquellos casos de déficit neurológicos presentes en el nacimiento; el 75% para crisis sintomáticas remotas y el 40% para las crisis desencadenadas por un traumatismo agudo cerebral o en el contexto de un precipitante agudo. Las convulsiones sin causa determinada tienen un 69% de riesgo de recurrencia tras 12 meses. • Traumatismo craneal: el traumatismo craneoencefálico es una causa importante de epilepsia sintomática parcial. El pronóstico de recurrencia va a depender de la gravedad del traumatismo y de la presencia de complicaciones tales como pérdida de consciencia, amnesia postraumática, hemorragia intracraneal, rotura dural o fractura de cráneo. Las crisis subsiguientes a traumatismos craneoencefálicos leves, que cursan con amnesia o pérdida de consciencia menor de 30 minutos sin fractura craneal, presentan un riesgo de recurrencia del 2%. Los traumatismos craneoencefálicos moderados, aquéllos que presentan fractura craneal no deprimida o con pérdida de consciencia o amnesia de 30 minutos a 24 horas, el riesgo de recurrencia se eleva del 2% al 5%. El riesgo de recurrencia en los traumatismos craneoencefálicos graves es del 12-15%. El mayor riesgo de recurrencia de crisis (50%) lo presentan las heridas causadas por proyectil u otras heridas penetrantes en el cráneo. La incidencia es mayor en el primer año, pero continúa aumentando levemente hasta nueve años después del traumatismo, especialmente en las heridas por proyectil y en las heridas graves. Las crisis que acaecen inmediatamente después del traumatismo o dentro de la primera semana no predicen el desarrollo de epilepsia crónica. • Infección intracraneal: infecciones víricas, bacterianas o fúngicas que pueden causar crisis sinto-

máticas remotas. La meningitis postnatal, el absceso cerebral y la encefalitis triplican o quintuplican el riesgo de epilepsia, dependiendo de la gravedad de la infección, la extensión del daño y la edad a la que ocurre la infección. • Examen neurológico: los pacientes que presentan hallazgos anormales en el examen neurológico tras la primera crisis parecen tener peor pronóstico. • Historia familiar: la historia familiar de epilepsia parece incrementar el riesgo de recurrencia en las crisis idiopáticas y criptogénicas, según algunos estudios17, datos que otros no han confirmado19. • Electroencefalograma (EEG): muchos estudios han demostrado que las anormalidades en el EEG pueden ser un importante factor predictivo, especialmente en las crisis idiopáticas21,22. • Otros factores de riesgo: se ha descartado ya el valor predictivo del sexo, así como el de la duración de la primera crisis. Se han apuntado como factores predictores de recurrencia el momento de la primera crisis y el estado de sueño. En un estudio en adultos, las crisis que acontecían durante la noche, independiente del estado de vigilia o sueño del paciente, parecían tener mayor probabilidad de recurrencia que aquéllas que tenían lugar durante el día19. En un estudio sobre las primeras crisis en niños, las que acontecían durante el sueño tenían mayor posibilidad de recurrencia que las que tenían lugar cuando los pacientes estaban despiertos23.

Tratamiento, riesgo de recurrencia y pronóstico a largo plazo de una primera crisis Los trabajos publicados muestran claramente que el tratamiento de la primera crisis parece reducir el riesgo de recaída a corto plazo pero aparentemente no tiene efecto en la remisión a largo plazo15. Los ensayos más importantes de donde proceden estos datos son el FIRS24 y el MESS. En el estudio MESS (Multicentre study of Early epilepsy and Single Seizures)10,25 se distribuyó aleatoriamente a 1.143 pacientes que habían experimentado una crisis aislada no provocada o un pequeño número de crisis en dos grupos: los que recibían un tratamiento inmediato y los que lo recibían retardado. Los sujetos asignados al grupo retardado no tomaron la medicación antiepiléptica hasta que entre el médico y el paciente acordaban que el tratamiento era inevitable. El tratamiento inmediato redujo el riesgo de la primera crisis, así como el tiempo necesario hasta alcanzar una remisión de dos años, pero a los cinco años el 76%

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del grupo de tratamiento inmediato y el 77% del grupo de tratamiento retardado alcanzaban una remisión de dos años21.

Pronóstico de la epilepsia no tratada. Remisión espontánea Los estudios de pronóstico de la epilepsia no tratada se han efectuado en países en vías de desarrollo. En todos ellos se da soporte a la hipótesis de que la remisión espontánea de la epilepsia no tratada es un evento común. Probablemente la posibilidad de remisión espontánea sea cercana al 50% hacia los diez años de iniciada la epilepsia.

Pronóstico de la epilepsia de reciente diagnóstico En los países industrializados el tratamiento de la epilepsia se inicia generalmente en cuanto se lleva a cabo el diagnóstico, que se alcanza en cuanto ocurren dos crisis no provocadas. En efecto, tras una segunda crisis no provocada el riesgo de una tercera es del 73% y tras una tercera el riesgo de una cuarta es del 76%. Cuando se realiza el diagnóstico de epilepsia la probabilidad de presentar una remisión de tres años es del 87% y de cinco años del 71%, considerando la cohorte completa de pacientes, que incluye tanto los pacientes con epilepsia posible como probable3,26. En otro estudio5, las proporciones acumuladas de remisión fueron del 68%, 64% y 58% a uno, tres y cinco años respectivamente. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto al momento de lograr un año de remisión tras el diagnóstico de epilepsia y la probabilidad subsiguiente durante el seguimiento de lograr una remisión de cinco años. Continuar con las crisis después de un año de haber comenzado el tratamiento fue un predictor estadísticamente significativo de no lograr nunca un año de remisión durante el seguimiento (crisis refractarias). A continuación se revisan los principales predictores diagnósticos: • Etiología: el principal factor predictor diagnóstico de la epilepsia es la etiología. La epilepsia idiopática presenta mejor índice de remisión

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que la epilepsia sintomática o criptogénica (42% frente a 30% en un estudio de población de Rochester, Minnesota)11. Dentro del grupo de las epilepsias sintomáticas, los pacientes con disfunciones neurológicas desde el nacimiento presentan el índice de remisión más bajo. Los pacientes con una anormalidad cerebral probable o conocida tienen 1,5 veces más probabilidad de presentar epilepsia refractaria que los pacientes con epilepsia idiopática. Esto es un factor predictivo también en la epilepsia de comienzo infantil. • Número de crisis: otro factor predictor fue el número de crisis que habían presentado los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Cuantas más crisis, peor pronóstico11. Este factor no debe atribuirse a un efecto kindling27, ya que en los estudios en los que se comienza el tratamiento tras la primera crisis no se obtiene mejor pronóstico28. En el estudio inglés sobre epilepsia realizado por los médicos generales, el único factor independiente de la remisión en uno y en dos años fue el número de crisis experimentadas por el paciente en los seis meses siguientes a la primera crisis15. • Respuesta al primer fármaco: también es un factor predictor la respuesta al primer fármaco empleado. Si el primer fármaco empleado se tiene que abandonar por efectos secundarios, la respuesta a un segundo fármaco es mejor que si se abandona por falta de respuesta29. • EEG: en los niños se ha publicado que la lentificación anormal del EEG es un factor pronóstico de intratabilidad30, siendo un factor de buen pronóstico la ausencia de actividad epileptiforme generalizada31.

Pronóstico de los síndromes epilépticos Los pacientes que presentan crisis epilépticas pueden ser incluidos en alguno de los siguientes grupos pronósticos. • Pronóstico excelente: en este grupo los síndromes son autolimitados y benignos. Pueden comprender al 20-30% de todas las personas que desarrollan crisis epilépticas. Los pacientes presentan pocas crisis, normalmente no requieren tratamiento antiepiléptico y la remisión espontánea es la regla. Las epilepsias incluyen las crisis neonatales benignas, epilepsia parcial benigna (epilepsia rolándica32, epilepsia occipital

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benigna, epilepsia frontal benigna), epilepsia mioclónica benigna de la infancia y algunas de las epilepsias con crisis precipitadas por modos específicos de activación (crisis sintomáticas agudas, crisis inducidas por fármacos, convulsiones febriles, etc.)33. • Buen pronóstico: las epilepsias de este grupo son usualmente benignas y efímeras y pueden comprender el 30-40% de todas las personas que desarrollan crisis epilépticas. Las crisis se controlan fácilmente con antiepilépticos (AE), aunque las remisiones espontáneas son posibles en algunos casos. Cuando se logra la remisión ésta es permanente y la dosis de AE puede ser reducida con éxito. En este grupo los AE pueden ser supresores, hasta que la particular predisposición de la enfermedad la resuelva espontáneamente. En este grupo se incluyen la epilepsia de ausencia de la infancia, la epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas del despertar, crisis febriles en niños no especificas, sin signos neurológicos y algunas de las epilepsias relacionadas con la localización (ambos tipos, criptogénica y sintomática)33. • Pronóstico incierto: en este grupo se encontrarían el 10-20% de las personas que presentan crisis epilépticas. Los pacientes logran una remisión con los AE pero tienden a recaer si el tratamiento se interrumpe. El tratamiento usualmente es de por vida. Aquí se incluyen la epilepsia mioclónica juvenil y el grupo de las epilepsias relacionadas con la localización (criptogénicas y sintomáticas). Algunos de estos pacientes son susceptibles de tratamiento quirúrgico33. • Mal pronóstico: en este grupo las crisis tienden a recurrir a pesar del tratamiento intensivo: aquí se encontrarían un 20% de las personas que presentan crisis epilépticas. Este grupo incluye las epilepsias asociadas a defectos neurológicos congénitos y defectos neurológicos progresivos. Los pacientes de este grupo tienden a presentar crisis a pesar del tratamiento con dosis altas de AE. Algunos son subsidiarios de tratamiento con nuevos AE o cirugía. Estas enfermedades incluyen crisis asociadas a déficit neurológicos presentes desde el nacimiento: esclerosis tuberosa, síndrome de Sturge-Weber, malformaciones, parálisis cerebral, epilepsia parcial continua, epilepsia mioclónica progresiva, enfermedades neurológicas, síndrome de West, síndrome de LennoxGastaut, otros síndromes en los que las crisis tónicas/atónicas son una característica prominente y algunas epilepsias criptogénicas relacionadas con la localización33.

Pronóstico de la epilepsia tras la retirada del tratamiento Los estudios poblacionales han mostrado que la probabilidad de alcanzar una remisión terminal es del 61%34. Por ello, cuando el paciente lleva un tiempo sin crisis, intentar dejar el tratamiento es una opción válida. El periodo de tiempo sin crisis a partir del cual es seguro abandonar el tratamiento es una decisión muy controvertida. En el caso de los niños35, hay evidencias desde el año 2001 de que los pacientes que llevan libres de crisis menos de dos años presentan mayor riesgo de recurrencia al abandonar la medicación que cuando se espera más de dos años. En particular, si tienen un EEG anormal y el tipo de crisis era parcial. Sin embargo, no se conoce el momento óptimo para interrumpir la medicación, puesto que el periodo de dos años ha sido elegido de forma arbitraria. Cuando los pacientes llevan dos años sin crisis, la probabilidad global de recaída (niños y adultos), se continúe o no con el tratamiento, va desde el 12% hasta el 66%36. La probabilidad de recaída es mayor en los primeros seis meses y tiende a ir disminuyendo gradualmente. Desde el punto de vista opuesto, la probabilidad acumulada de permanecer libre de crisis, en niños, es del 66-96% al año de haber dejado el tratamiento y del 61-91% a los dos años. En los adultos fue del 39% al 74% y del 35% al 57%, respectivamente. La probabilidad global de recaída fue del 25% al año y del 29% a los dos años. Los factores asociados con un riesgo de recaída mayor que el promedio incluyeron epilepsia de comienzo en la adolescencia, crisis parciales, la presencia de una enfermedad neurológica subyacente y hallazgos de EEG anormal en el momento de la retirada de los AE en los niños. Los factores asociados con un riesgo menor que el promedio fueron epilepsia de comienzo en la infancia, epilepsia generalizada idiopática y, en los niños, un EEG normal37. Síndromes epilépticos seleccionados (por ejemplo epilepsia benigna con puntas centrotemporales32 y epilepsia mioclónica juvenil) pueden asociarse con un resultado significativamente diferente tras la retirada de los AE (tabla I). En un estudio en el que se siguió a los pacientes durante 37 años (epilepsia de inicio en la infancia)38 los autores identifican tres grupos de pacientes: primero los que entran en remisión precoz o tardía,

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pero sin recurrencias, representan un 48% del total; un segundo grupo remitente-recurrente, un 19% pero que alcanza una remisión terminal; y un tercer grupo que pese a entrar en remisión presenta recurrencias sucesivas y no logra nunca la remisión completa es el grupo refractario y representa el 33%. En este grupo hay que ser especialmente cuidadoso al prescribir un cese de la medicación39 (tabla I).

Tabla I. Factores predictores de recaída tras la retirada del tratamiento8,9,14 Los factores que se han asociado a un mayor riesgo de recaída son: • Inicio de la epilepsia en la adolescencia. • Historia de crisis parciales. • Convulsiones primaria o secundariamente generalizadas. • Presencia de una enfermedad neurológica subyacente. • Utilización de más de un AE. • Crisis tras el inicio del tratamiento.

macos que han fracasado y presencia de retraso mental. Sin embargo, los autores concluyen que no importa el numero de fármacos que hayan fracasado antes; siempre hay esperanza de alcanzar remisión de las crisis. En el estudio de Choi44, realizado con pacientes con un alto grado de intratabilidad (de un centro de tratamiento terciario de epilepsia), se encontró que aproximadamente un 4% por año de los adultos con epilepsia intratable de larga duración lograban una remisión de más de 12 meses. La remisión era temporal para algunos pacientes y no se lograron identificar factores predictores de recaída. Un dato que hay que resaltar de este trabajo es que en 17 de 20 pacientes que entraron en remisión se había producido un cambio de medicación en los tres meses anteriores (en 15 el cambio había consistido en una nueva medicación y en 2 se había aumentado la dosis).

Los factores que se han asociado a un menor riesgo de recaída son: • Inicio de la epilepsia en la infancia. • Epilepsia generalizada idiopática. • EEG normal (en niños)40. • Determinados síndromes epilépticos: epilepsia benigna con puntas centrotemporales y epilepsia mioclónica juvenil.

Epilepsia refractaria crónica Hay pocos estudios que hayan evaluado el pronóstico de adultos con epilepsia refractaria crónica41. En el estudio de Callaghan et al., en el que se siguen durante tres años 246 adultos con epilepsia intratable, los pacientes alcanzan una remisión de seis meses en un 19% de los casos (5% por año)42,43. Los factores predictores de no alcanzar tal remisión fueron historia de estatus epilépticos, edad juvenil en el momento de la intratabilidad, número de fár-

En el estudio de Luciano45, mediante un análisis retrospectivo se proporciona una estimación cuantitativa del valor del cambio de tratamiento en pacientes refractarios tratados. En él se analizan 256 cambios de medicación (adiciones o sustituciones de fármacos previamente no utilizados en el paciente). Se obtuvo remisión de las crisis (un año sin crisis) en un 16% de todos los ensayos y un 50-99% de reducción de crisis en un 21% adicional. La conclusión de los autores es que es incorrecto el punto de vista nihilista de que la intratabilidad es inevitable si el control de las crisis no se logra dentro de los pocos años posteriores al inicio del tratamiento. En el estudio de Lhatoo13, un 5% de los pacientes continuaban teniendo crisis frecuentes (una o más por semana); de ellos, un 29% habían cambiado las dosis de los fármacos pero no habían cambiado de antiepiléptico.

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epilepsia refractaria Miguel Rufo Campos Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Introducción La epilepsia es un desorden crítico relativamente común que afecta a alrededor de 60 millones de personas en todo el mundo, siendo uno de los desórdenes patológicos con más alto índice de prevalencia. A pesar de los recientes avances en el desarrollo de los fármacos antiepilépticos (FAE), la epilepsia refractaria continúa siendo el mayor problema clínico, con una afectación de más del 35% de los pacientes con epilepsias parciales, lo que urge a la comunidad internacional a investigar nuevas estrategias terapéuticas1,2. En un trabajo, ya clásico, de Kwan y Brodie3 que estudiaba 525 pacientes, con 13 años de seguimiento, en pacientes con nuevo diagnóstico de epilepsia y considerando libres de crisis a aquéllos en los que se conseguía un control completo de sus crisis durante al menos un año, pudo observarse que el 63% estaban libres de crisis durante el tratamiento o tras la suspensión del mismo; que el porcentaje de pacientes libres de crisis era similar entre aquéllos tratados con monoterapia y antiguos FAE (67%) que los tratados con monoterapia y nuevos FAE (69%); que hasta un 36% continuaban con manifestaciones críticas a pesar de cualquier tipo de tratamiento y que la prevalencia de crisis persistentes es mucho más alta en las epilepsias sintomáticas o criptogénicas que en la epilepsia idiopática y en pacientes que habían tenido más de 20

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crisis antes de iniciar el tratamiento. Es decir, y esto es lo que más nos interesa en estos momentos, las epilepsias refractarias, rebeldes a la medicación antiepiléptica, suponían un 36% de la serie. Los FAE convencionales se han focalizado de forma clásica en combatir las crisis epilépticas en las terminaciones postsinápticas, actuando especialmente sobre los canales iónicos involucrados en la neurotransmisión y en la modulación de los sistemas neurotransmisores. No obstante, a pesar de realizar un tratamiento óptimo con las drogas antiepilépticas actualmente disponibles, el desarrollo de la tolerancia y los marcados efectos colaterales continúan siendo problemas importantes, persistiendo las manifestaciones críticas especialmente en los pacientes afectos de crisis parciales complejas, que superan el 35% de refractariedad. Para estos casos, que serían los intratables, la resección quirúrgica nos va a ofrecer una última oportunidad terapéutica, pero únicamente si se identifica un foco discreto causante de las crisis y si la intervención quirúrgica no va a interferir con funciones cerebrales esenciales. Pero, además del control de las manifestaciones críticas, la prevención de la epileptogénesis continúa siendo uno de los grandes objetivos terapéuticos, como ocurre en la epilepsia postraumática tardía, una condición que, especialmente entre la población pediátrica afecta de un trauma cerebral, es muy prevalente.

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De forma reciente, los nuevos conocimientos de los mecanismos endógenos cerebrales en el control y la modulación de la excitabilidad neuronal y de la epileptogénesis han abierto nuevas posibilidades al desarrollo, no sólo de nuevos fármacos anticonvulsivantes, sino también a nuevas terapias antiepileptogénicas. Por este motivo, aparte de los efectos anticonvulsivantes bien conocidos del GABA, neuromoduladores como la adenosina, la galanina o el neuropéptido Y es posible que muestren una potente acción anticonvulsiva con efectos antiepileptogénicos. Pero, por supuesto, también estos productos tienen sus inconvenientes y sus limitaciones, como por ejemplo el limitado poder de penetración en la barrera hematoencefálica y/o la extensa distribución sistémica de sus respectivos receptores. Afortunadamente, en la actualidad va a ser posible centrarse en nuevas estrategias que obvian estos problemas con terapias génicas y celulares para hacer un uso terapéutico de los principios anticonvulsivantes endógenos. En la actualidad, existen diversos estudios poblacionales de pacientes con epilepsia en tratamiento específico, y otros con historia natural de la enfermedad en pacientes que no han recibido tratamiento antiepiléptico, que sugieren que a nivel comunitario se pueden distinguir tres grupos de epilépticos4: el constituido por pacientes que presentan remisión de su epilepsia sin tratamiento (lo que sucede hasta en un 30% en países no desarrollados); el de aquéllos que presentan remisión con tratamiento; y un tercer grupo con pacientes que tienen crisis persistentes a pesar del tratamiento y que supone alrededor de un 30% del total de pacientes5. Este último grupo sería el denominado como “epilepsia intratable”, “farmacorresistente”, “refractaria o de difícil control”. Se calcula que en España existen unos 240.000 pacientes con epilepsia, de los cuales 80.000 sufrirían de epilepsia farmacorresistente6.

Los errores diagnósticos en epilepsia refractaria Uno de los principales problemas que clásicamente se muestran en el diagnóstico de una epilepsia refractaria es la presencia de manifestaciones críticas no epilépticas y una clasificación errónea del tipo de crisis y síndrome epiléptico. Un claro ejemplo lo tenemos en los trabajos de Scheepers et al.7, que dirige el David Lewis Centre for Epilepsy de Cheshire (Reino Unido), un centro exclusivo de tratamiento de la epilepsia que recibe pacientes para tratamiento y habitualmente con el diagnóstico ya realizado. De los 241

pacientes remitidos al centro con una edad superior a cinco años durante el último periodo, y que fueron estudiados por los autores, hasta un 23% tenían un diagnóstico erróneo de epilepsia. El 9,3% de los casos sufrían de una patología cardiovascular, el 4,7% eran trastornos psicopatológicos, el 3,3% no eran crisis epilépticas sino crisis únicas, y el restante 5,9% pertenecían a un grupo diverso de patología no epiléptica. Con frecuencia, la adherencia al tratamiento no es la correcta, lo que provoca una repetición de las crisis epilépticas, y lo que en teoría sería una epilepsia fácilmente controlable se convierte en una aparente epilepsia refractaria. De igual forma ocurre cuando el seguimiento de la epilepsia no es el adecuado y la infradosificación del fármaco epiléptico o la elección del mismo en determinados cuadros clínicos no es el que debiera ser, con lo que no conseguiríamos el control de las manifestaciones críticas en una epilepsia que de otra forma podría ser controlable. Por último, es muy importante que el paciente epiléptico lleve un estilo de vida acorde con sus posibilidades y con sus limitaciones. Esta circunstancia, desgraciadamente, es frecuente en la adolescencia, en la que factores desencadenantes de las crisis tan importantes como el alcohol, las luces intermitentes, el ruido exagerado, el estrés, el sueño y la falta de sueño se encuentran a la orden del día. En todas estas circunstancias, y si no se previenen, la persistencia de crisis epilépticas no puede ser considerada farmacorresistencia, sino más bien como un fallo terapéutico. Uno de los errores diagnósticos más frecuentes asociados a la refractariedad es la presencia de trastornos paroxísticos no epilépticos. Además, en muchas ocasiones se produce la coexistencia de verdaderas crisis epilépticas con estos trastornos que no lo son, ya que los pacientes epilépticos sufren con frecuencia cuadros de ansiedad, estrés, depresión, historia de abuso físico, abuso sexual y relaciones disfuncionales, que pueden estar presentes en la mayoría de los pacientes con crisis psicógenas. En muchas ocasiones estas crisis no epilépticas de origen psicógeno pueden desarrollarse como sustitutas de las verdaderas crisis, una vez que la epilepsia ha sido controlada8. Para llevar a cabo el diagnóstico diferencial es imprescindible la realización de un vídeo-EEG, que debe realizarse en todos los pacientes en los que falla el tratamiento médico, antes de contemplar la posibilidad de una cirugía de epilepsia9. La psicoterapia en estas crisis es el tratamiento de elección. Por último, es necesario conocer con precisión la semiología clínica de los cuadros sincopales, que

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igualmente pueden ser una causa de manifestaciones convulsivas, pudiendo por ello confundirse con crisis de origen epiléptico. Así pues, la refractariedad debería ser considerada únicamente en pacientes con un diagnóstico seguro de epilepsia, cuyo control terapéutico ha fallado con tratamientos adecuados y con fármacos en dosis apropiadas, y cumplen fielmente el tratamiento.

Concepto y definición de epilepsia refractaria En el seno de nuestra sociedad se ha definido la epilepsia refractaria como “la persistencia de crisis epilépticas no provocadas, diagnosticadas con certeza, que interfieren con la vida diaria y producen insatisfacción personal, tras dos fármacos antiepilépticos en monoterapia y una asociación de dos fármacos antiepilépticos de primera línea, a las dosis máximas toleradas, con un cumplimiento impecable durante un periodo de dos años, que puede ser acortado en situaciones de especial gravedad”10. Es muy importante definir la refractariedad a fármacos en una enfermedad como la epilepsia, especialmente a la hora de decidir el momento de indicación de la cirugía en pacientes candidatos a la misma, porque durante muchos años se ha esperado a postponer la indicación de cirugía hasta que el paciente hubiera probado todas las opciones terapéuticas disponibles, por lo que las crisis se hacían muy frecuentes, con el consiguiente deterioro para el enfermo. En la clasificación de epilepsia por parte de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE)11,12 existen ciertos tipos que, por su distinto mecanismo fisiopatológico, responden principalmente a un tratamiento quirúrgico o a un FAE específico13. Pero lo cierto es que el término de “epilepsia refractaria” sigue siendo controvertido y aún no existe un acuerdo sobre su definición14. Existen otras muchas definiciones de refractariedad en epilepsia y prácticamente todas ellas válidas. Así, por ejemplo, también se ha definido como “un trastorno multidimensional en el cual las crisis intratables causan alteración de la plasticidad neuronal con deterioro cognitivo progresivo, disfunción psicosocial multifactorial, deterioro de la calidad de vida e incremento de morbilidad y mortalidad”15. Otra definición o propone como “persistencia de verdaderas crisis epilépticas con una suficiente frecuencia o gravedad, en un paciente buen cumpli-

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dor, después de un tratamiento adecuado, durante un mínimo de dos años”16. De forma muy reciente17, el Departamento de Neurología de Carolina del Norte ha pasado una encuesta de diez ítems a los neurólogos de Michigan pidiéndoles una definición de epilepsia refractaria a la medicación. Aunque únicamente respondieron 84 neurólogos (20%), la mayoría definieron la epilepsia refractaria a los FAE como “el fallo en el tratamiento de tres drogas antiepilépticas en monoterapia y al menos dos tratamientos en politerapia”. Por otra parte, hasta el 82% de los profesionales que respondieron a la encuesta habían mandado al menos un paciente para la cirugía de la epilepsia, aunque la mitad de ellos no estaban satisfechos con el nivel de comunicación desde los centros a los que habían sido remitidos sus pacientes, y una tercera parte comunicaron serias complicaciones como consecuencia de la cirugía. Pero para muchos de los pacientes afectos de epilepsia la calidad de vida y el estado general de salud constituyen sus principales preocupaciones. En este sentido, cabe destacar el trabajo de Jones y Andermann18 sobre el tratamiento quirúrgico de la epilepsia temporal, en el que indican que, según esta teoría, las epilepsias refractarias serían aquéllas que presentan crisis persistentes que interfieren significativamente en la calidad de vida y la percepción del estado de salud del propio paciente, que deben ser consideradas como intratables. En España existen unos 240.000 pacientes con epilepsia y se estiman unos 80.000 con epilepsia refractaria, lo que supondría una prevalencia del 33-34%. Sin embargo, el resultado de un estudio reciente, llevado a cabo en consultas ambulatorias de Neurología y consultas especializadas de epilepsia19, arroja una cifra de prevalencia de este tipo de epilepsia del 22,7%, unos diez puntos menor que la esperada. Esta discrepancia puede deberse a que la estimación anterior se había realizado a partir de los pocos estudios epidemiológicos de la población epiléptica en España, que son la mayoría de poblaciones infantiles y además regionales, aunque está dentro de lo comunicado para nuestro medio.

Factores favorecedores de refractariedad Está ampliamente demostrado que existen múltiples factores que favorecen el que determinado tipo de epilepsia sea refractaria. En 1998, Semah et al.20, pu-

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blican un estudio observacional en Neurology sobre el seguimiento de un grupo amplio de 2.200 pacientes, con edades comprendidas entre uno y siete años, consiguiendo el control completo de sus manifestaciones críticas en el 82% de epilepsias generalizadas idiopáticas, en el 35% de epilepsias parciales sintomáticas y en el 45% de epilepsias parciales criptogénicas. Estos mismos autores demuestran que la epilepsia del lóbulo temporal fue la más refractaria de las epilepsias parciales, pudiéndose controlar únicamente el 11% de las epilepsias secundarias a una esclerosis del hipocampo y sólo un 20% del total de las epilepsias temporales. El porcentaje de control de las epilepsias extratemporales ascendía a un 36%, aunque no se encontraron diferencias significativas entre las epilepsias temporales sin esclerosis de hipocampo y las epilepsias extratemporales.

ciadas a un peor pronóstico21 de forma consistente. La hipoxia perinatal o las agresiones intracraneales que provocan crisis neonatales pueden provocar epilepsia en edades tardías en alrededor del 30% de niños. La epilepsia postraumática, por su parte, se suele asociar con un mal pronóstico, consiguiéndose el control de crisis sólo en un tercio de los pacientes, a diferencia de la epilepsia vascular, en la que se controlan alrededor de los dos tercios de los pacientes, lo que nos va a indicar que la naturaleza del insulto va a condicionar el pronóstico.

De forma clásica, conocemos que en pacientes con epilepsias relacionadas con la localización, (principalmente en las secundarias a una esclerosis de hipocampo, las malformaciones del desarrollo cortical y los tumores neurogliales) presentan más riesgo de ser farmacorresistentes que las epilepsias idiopáticas, al igual que la presencia de varios tipos de crisis predice un peor pronóstico en adultos y niños. Las crisis sintomáticas remotas han sido aso-

Por último, está igualmente contrastado que la respuesta al primer fármaco antiepiléptico es el mayor predictor del pronóstico a largo plazo de determinado tipo de epilepsia, que una historia familiar de epilepsia suele estar asociada con un peor pronóstico tanto en niños como en la edad adulta y que la presencia de déficit neurológicos en los niños, especialmente en aquéllos que se encuentran asociados con retraso mental, es indicativo de un peor pronóstico.

Por su parte, el electroencefalograma aporta, para la valoración de la probabilidad de una epilepsia potencialmente refractaria, la presencia de actividad epileptiforme multifocal y un enlentecimiento del trazado, que suelen asociarse a un peor control de las crisis.

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antiepilépticos José Luis Herranz Fernández Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Introducción Aunque es conveniente iniciar el tratamiento antiepiléptico con monoterapia, el 30% de pacientes con epilepsia no responden a una o varias monoterapias y en ellos suele recurrirse a la asociación de dos o más fármacos antiepilépticos (FAE). Por otra parte, hay epilepsias especialmente resistentes al tratamiento farmacológico en las que habitualmente se necesita recurrir a la politerapia. La politerapia racional o politerapia razonada es la aplicación de los conocimientos de la farmacología clínica para seleccionar las asociaciones de FAE que puedan ser beneficiosas, es decir, que aumenten la eficacia sin incrementar la toxicidad, y para evitar aquéllas que puedan ser perjudiciales. La politerapia racional intenta aunar mecanismos de acción complementarios, que actúen sobre determinado tipo de crisis evitando la toxicidad aditiva y las interacciones farmacocinéticas. De manera esquemática, los principios generales de la politerapia racional se indican en la tabla I.

Bases de la politerapia racional Las bases teóricas de la politerapia racional son las siguientes: el mecanismo de acción, el espectro

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terapéutico, la tolerabilidad y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.

Mecanismo de acción de los antiepilépticos En la actualidad se considera que los principales mecanismos de acción de los FAE son la inhibición de los canales de sodio y de los canales de calcio T del tálamo, la facilitación del tono GABAA y la inhibición del tono glutamérgico, pero también se han descrito otros mecanismos como la activación de canales de potasio, la inhibición de receptores GABAB o la inhibición de receptores AMPA/KA. Más recientemente se ha descrito que algunos FAE desarrollados mecanísticamente (como la gabapentina –GBP– o la pregabalina –PGB–) o de forma empírica (como levetiracetam –LEV–) actúan fijándose de forma específica a la subunidad α2δ de los canales P/Q de calcio o a las proteínas de las vesículas sinápticas SV2A. Sólo unos pocos FAE parecen actuar por un único mecanismo. La mayor parte de los antiepilépticos actúan por múltiples mecanismos (tabla II). La relación directa entre los mecanismos de acción y la eficacia en diferentes tipos de crisis está todavía mal definida. La inhibición de canales de sodio se corresponde con una buena eficacia frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, y la inhibición del canal T de calcio en el

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tálamo con la eficacia frente a ausencias. La correspondencia entre facilitación gabérgica o inhibición glutamatérgica y eficacia clínica es menos clara; de hecho, el espectro de algunos fármacos gabérgicos como vigabatrina (VGB) y tiagabina (TGB) es parecido al de los fármacos inhibidores de los canales de sodio, como fenitoína (PHT) y carbamacepina (CBZ), mientras que las benzodiacepinas (BZD) tienen un espectro mayor. El amplio espectro de algunos fármacos como valproato (VPA), lamotrigina (LTG) y topiramato (TPM) puede explicarse porque actúan por múltiples mecanismos (tabla III). De forma muy genérica se ha sugerido que para aumentar la eficacia se deberían asociar dos FAE con mecanismos de acción diferentes. Algunos indicios sugieren que se puede conseguir un beneficio mayor con la asociación de un inhibidor de canales de sodio (como CBZ, PHT, LTG u oxcarbacepina –OXC–) con un fármaco gabérgico (como fenobarbital –PB–, TGB o VGB) o con FAE con múltiples mecanismos de acción (como TPM o VPA) que asociando dos inhibidores de canales de sodio. También puede ser útil asociar dos FAE que aumenten el tono gabérgico por diferentes mecanismos o dos FAE que reduzcan el tono glutamérgico por diferentes mecanismos (por ejemplo por antagonismo del receptor AMPA/KA y del receptor NMDA). Por el contrario, no parece buena opción asociar dos inhibidores de canales de sodio. Las ausencias y mioclonías son empeoradas por algunos inhibidores de canales de sodio como CBZ, OXC y PHT y por algunos FAE que aumentan la concentración de GABA como GBP, TGB y VGB, debido a que este GABA puede estimular receptores GABAB que aumentan la hiperpolarización de las neuronas del tálamo. Por ello, se recomienda evitar los inhibidores de sodio y los FAE que aumentan las concentraciones de GABA en las epilepsias generalizadas idiopáticas y se prefieren FAE con mecanismos múltiples. No se debe olvidar que algunas asociaciones no sólo aumentan la eficacia sino también la toxicidad. Por ejemplo, los inhibidores de canales de sodio producen alteraciones neurológicas que son aditivas (por ejemplo, PHT + CBZ) y los fármacos gabérgicos producen efectos sedantes que también son aditivos (por ejemplo, PB y BZD). Este aumento de toxicidad puede contrarrestar el beneficio del aumento de eficacia. Aunque parece prematuro asociar dos FAE basados en su mecanismo de acción, parece recomendable

Tabla I. Principios de politerapia racional • Identificar correctamente el tipo de epilepsia y de crisis epilépticas. • Seleccionar un fármaco que sea eficaz en ese tipo de epilepsia y de crisis epilépticas, que tenga el mínimo potencial de efectos adversos para ese paciente (incluyendo el riesgo teratógeno) y que sea el más barato. • Iniciar el tratamiento con un antiepiléptico en monoterapia. • Si hay toxicidad con dosis bajas que puedan ser todavía ineficaces, sustituir gradualmente el primer FAE por un segundo FAE. • Si hay una reacción idiosincrática grave, sustituir el primer FAE por un segundo FAE de forma brusca. • Si hay ineficacia sin toxicidad, aumentar la dosis del FAE. • Si tras aumentar la dosis al máximo no desaparecen las crisis, se puede optar por una segunda monoterapia o por una biterapia. La biterapia estaría más indicada cuando se haya apreciado alguna respuesta al primer antiepiléptico o haya una elevada frecuencia de crisis. • Si hay ineficacia con dosis máximas de dos antiepilépticos sucesivos en monoterapia puede optarse por una tercera monoterapia, pero puede ser preferible la biterapia. • En la biterapia, seleccionar el segundo FAE con los siguientes criterios: – Que tenga un espectro adecuado al tipo de crisis resistentes o sea complementario en el caso de múltiples tipos de crisis. – Del que haya alguna evidencia de que la asociación consigue una mayor eficacia. – Que tenga un mecanismo de acción diferente o múltiples mecanismos de acción. – Que tenga el menor potencial posible de efectos adversos y que no tenga una toxicidad aditiva con el primero. – Que no tenga interacciones farmacocinéticas con el primero, con las que se pueda reducir la eficacia o aumentar la toxicidad. • Asociar el segundo FAE y evaluar la eficacia de la asociación antes de retirar el primer FAE. • Empezar con dosis bajas del segundo FAE y, si aparece toxicidad, reducir la dosis del primer FAE para permitir aumentar más, si es necesario, la dosis del segundo. • Si se controlan las crisis, intentar reducir la dosis del primer FAE, especialmente si hay efectos adversos y, tras seis meses sin crisis, retirar el primero para dejar monoterapia con el segundo. • Si al retirar el primer FAE reaparecen las crisis, continuar con la biterapia a las dosis que eran eficaces y bien toleradas. • Si dos FAE no controlan las crisis: – Considerar otra biterapia. – Reconsiderar el diagnóstico, valorar el cumplimiento y la existencia de factores desencadenantes. – Considerar la posibilidad de tratamiento quirúrgico. – Considerar triterapia con los mismos criterios que con la biterapia.

que el segundo FAE tenga un mecanismo diferente del primero o tenga múltiples mecanismos de acción. En un estudio, en el que se añadió un segundo FAE a pacientes resistentes al primero, la mejor respuesta se obtuvo al asociar un inhibidor de canales de sodio a un FAE con múltiples mecanismos (36%) que con cualquier otra asociación de mecanismos (7%).

Espectro antiepiléptico Hay diferencias importantes en la eficacia de los FAE en los distintos tipos de crisis y de epilepsias

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Tabla II. Mecanismo de acción de los antiepilépticos Primera generación

Segunda generación

Mecanismo

BZD

CBZ

ESM

PHT

VPA

GBP

Inhibición de canales de sodio

±?

OXC

PGB

TGB

Activación de canales de potasio

±?

+ ++

+ + + +*

+ + + +

Inhibición glutamérgica: • Inhibición de la liberación • Antagonismo receptor NMDA • Antagonismo receptores AMPA • Antagonismo receptores KA

+? ++ ±

+ ++ +

+ +

ZNS +

±?

Inhibición de corrientes Ih

TPM VGB

Inhibición de canales de calcio T talámicos

Facilitación gabérgica: • Aumento de la síntesis • Aumento de la liberación • Inhibición de la recaptación • Inhibición de la GABA-transaminasa • Agonismo receptor GABAA • Agonismo receptor GABAB

LTG

Inhibición de canales de calcio L Inhibición de canales de calcio N y P/Q

LEV

±? +

Inhibición de la liberación de aspártico

+ +

Fijación a SV2A

Inhibición de la anhidrasa carbónica

++: Efecto principal; +: Efecto secundario; ±: efecto ligero; ?: Efecto dudoso; *A: altas concentraciones.

que se deben conocer cuando se quiere intensificar el efecto sobre determinado tipo de crisis o se quiere actuar sobre diferentes tipos de crisis. El equilibrio excitador-inhibidor en el sistema nervioso central (SNC) es complejo y hay ocasiones en que un mecanismo anticonvulsivo en un área del SNC o en un tipo de crisis puede ser proconvulsivo en otras áreas o tipos de crisis. Por ello, al seleccionar una asociación de FAE debe tenerse en cuenta no sólo su eficacia en un tipo determinado de crisis, sino la posibilidad de que pueda empeorarlas. Hay FAE de amplio espectro (como BZD, LTG, LEV, TPM, VPA y zonisamida –ZNS–) que son eficaces frente a la mayor parte de crisis, mientras que otros son de espectro reducido e incluso pueden empeorar otras crisis. Por ejemplo, CBZ, PHT, GBP, OXC, TGB y VGB son eficaces frente a crisis focales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas, pero pueden empeorar las ausencias y mioclonías. Las ausencias y mioclonías son empeoradas por algunos inhibidores de canales de sodio como CBZ, OXC y PHT y por algunos antiepilépticos que

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aumentan la concentración de GABA como GBP, TGB y VGB. Además, los FAE pueden provocar convulsiones por intoxicación paradójica (PHT, PB y quizás CBZ, GBP, TGB y VGB), por encefalopatía (VPA y quizás CBZ, PHT, PB, LTG, TGB, VGB y ZNS) y por efectos sedantes (BZD y PB). Las benzodiacepinas pueden producir crisis tónicas en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y la lamotrigina puede agravar las epilepsias mioclónicas progresivas. También hay importantes diferencias en la respuesta a los FAE en función del tipo de epilepsia. Los de amplio espectro son eficaces frente a las epilepsias focales y generalizadas, mientras que los de espectro reducido sólo son eficaces en unas u otras (tabla III).

Tolerabilidad frente a efectos adversos Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas al comienzo del tratamiento (que limitan la velocidad con la que puede instaurarse), la toxicidad dosis-dependiente aguda y crónica (que limita la

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Tabla III. Espectro de los antiepilépticos Primera generación

Segunda generación

BZD

CBZ

ESM

PHT

VPA

GBP

LEV

LTG

OXC

PGB

TGB

TPM

VGB

ZNS

+? +? +? +? +? +?

0 +

+ 0 +?

+? 0 +

+ + + + + +

0 -

+ + ± + +? +

0 +

0 -

¿?

¿? -

+? + +? +? +? +

0 -

0 +?

+? +? +? +? ¿? +

¿?

0 0

0 +? +? +? 0 +

+ ±

+ +? +? +? +? +

+? +?

+ +

0 0

+ +

+ C

+ C C

+? +?

+ C ± +

+? +?

+ C + + C C

+? +?

+ + C C

0 0

+? +

C C

A. EFICACIA POR TIPO DE CRISIS Generalizadas: • Ausencias • Atónicas • Mioclónicas • Tónicas • Espasmos infantiles • Tónico-clónicas Focales: • Simple y compleja • Secundaria generalizada B. EFICACIA POR TIPO DE EPILEPSIA Generalizada: • Idiopática: – Ausencias: - En niños – Mioclónica – Tónico-clónica… - En niños - En adultos • Secundaria: – S. de Lennox – S. de West – Mioclónica progresiva Focal:

+? +?

+ C C -

+ +

+? +?

• Niños • Adultos • Ancianos Número de tomas

+ C C

C A C 2-3

2-3

C C

C A

C B

1-2

C A 3

+ C A

A C

+: eficacia demostrada; +?: probable eficacia; ±: eficacia variable, 0: no es eficaz; -: empeora; A, B y C: de mayor a menor nivel de evidencia.

posibilidad de aumentar la dosis en caso de ineficacia), la posibilidad de reacciones idiosincráticas graves (que puede restringir el uso de los FAE a los casos resistentes) y los efectos teratógenos (que restringen el uso de los FAE en la mujer en edad fértil). En la tabla IV se indican los efectos secundarios más frecuentes o característicos de cada FAE. El riesgo de malformaciones en hijos de mujeres epilépticas tratadas con FAE es 2-3 veces mayor que en la población general, precisamente con dosis altas y en politerapia. Es más frecuente cuando se asocia CBZ con PB y VPA, lo que se ha atribuido a que el inductor aumenta la formación de metabolitos reactivos y el VPA inhibe su degrada-

ción. En la politerapia racional el VPA debería evitarse en la mujer fértil y, especialmente, la asociación de VPA con inductores enzimáticos.

Interacciones farmacodinámicas Con las evidentes limitaciones metodológicas, se han sugerido las siguientes interacciones farmacodinámicas beneficiosas: • FAE de primera generación. En las crisis parciales BZD + PB + PHT, PHT + PB, o CBZ + VPA. En las generalizadas se ha sugerido una mayor eficacia antiausencias de VPA + etosuximida –ESM– y de VPA + CZP.

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Tabla IV. Reacciones adversas más características de los antiepilépticos Reacciones adversas frecuentes o específicas no graves

Reacciones adversas graves (con frecuencia idiosincrática)

BZD

Sedación, sialorrea.

Depresión respiratoria (iv)

CBZ

Ataxia, diplopia, leucopenia, exantemas, hiponatremia.

Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica, hepatotoxicidad hipersensibilidad y pancreatitis.

ESM

Hipo, alteraciones gastrointestinales, alteraciones visuales.

Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica, hipersensibilidad.

PB y PRM

Alteraciones de la conducta y cognitivas, hiperactividad en niños y ancianos, disminución de la líbido, contractura de Dupuytren, neuropatía periférica.

Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia megaloblástica, hepatotoxicidad e hipersensibilidad.

PHT

Alteraciones cosméticas (hiperplasia gingival, hipertricosis), exantema, neuropatía periférica.

Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica, hepatotoxicidad, hipersensibilidad y pancreatitis.

VPA

Náuseas, vómitos y molestias abdominales, aumento de peso, alteraciones endocrinas, temblor, alopecia, trombocitopenia, alteraciones de la coagulación, hiperamonemia.

Agranulocitosis, Stevens-Johnson, anemia aplásica, hepatotoxicidad, ¿hipersensibilidad? y pancreatitis.

GBP

Sedación* en adultos e hiperactividad en niños, vértigo*, fatiga* y aumento de peso.

Agresividad

LEV

Somnolencia*, vértigo*, cefaleas*, incoordinación, astenia* y anorexia. Alteraciones de la conducta.

Alteraciones del comportamiento, depresión y psicosis

LTG

Ataxia*, vértigo*, diplopía*, cefaleas*, somnolencia*, insomnio, exantema y alteraciones de la conducta.

Stevens-Johnson, hipersensibilidad

OXC

Somnolencia*, vértigo*, cefaleas*, ataxia*, náuseas y vómitos*, diplopia, hiponatremia y exantemas.

Neutropenia, hipersensibilidad

TPM

Somnolencia*, fatiga*, náuseas*, anorexia*, pérdida de peso*, parestesias*, enlentecimiento psicomotor*, confusión*, vértigo, cefaleas*, alteraciones cognitivas y del habla, alteraciones de la conducta y psiquiátricas, nefrolitiasis e hipohidrosis.

Psicosis

TGB

Vértigo*, temblor*, alteraciones del pensamiento*, nerviosismo*, dolor abdominal*, somnolencia, astenia, cefaleas, cambios emocionales.

Psicosis

VGB

Alteraciones de la conducta (irritabilidad, insomnio, hiperactividad) y aumento de peso.

Psicosis y depresión, reducción concéntrica del campo visual

ZNS

Fatiga*, ataxia, vértigo*, anorexia*, somnolencia*, molestias abdominales, alteraciones del pensamiento* y de la conducta, nefrolitiasis, hipohidrosis y exantema.

Psicosis y depresión

*Significativamente más frecuentes que en el grupo placebo en ensayos clínicos como tratamiento añadido.

• FAE de segunda generación. En ausencias se ha sugerido una mayor eficacia de LTG + VPA. En crisis parciales se ha sugerido una mayor eficacia de LTG + VPA, de CBZ + VGB y de VPA + VGB.

Interacciones farmacocinéticas Las interacciones farmacocinéticas de los FAE entre sí y con otros fármacos aumentan o reducen los niveles séricos y, como consecuencia, sus efectos. Estas interacciones son frecuentes y clínicamente relevantes. Son variables y habitualmente es difícil predecir la intensidad e incluso la dirección de cada interacción. Cuando se pueden medir los niveles séricos de los FAE afectados existe la posibilidad de controlar la interacción farmacocinética y

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corregir su influencia. El mayor problema surge en los casos en los que la interacción es desconocida o no puede controlarse mediante la monitorización de los niveles séricos. En la tabla V se indican las interacciones farmacocinéticas más frecuentes entre los FAE de primera y segunda generación. En general, los FAE de primera generación tienen intensas interacciones entre ellos y sobre los FAE de segunda generación. Los de segunda generación influyen poco o nada sobre otros FAE, lo que los hace más adecuados para la politerapia, pero pueden ser influidos por los FAE de primera generación. Deben considerarse FAE con alto potencial de interacciones (influyen y son influidos) CBZ, PHT, PB, primidona

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Tabla V. Interacciones farmacocinéticas entre antiepilépticos Antiepiléptico añadido

Efecto sobre el nivel estable del antiepiléptico basal CBZ

CBZ ESM PB PHT

ESM

-----

PB Ø Ø ----h

PHT

hh,i Ø

h,ii

VPA ii i

GBP

LEV

LTG ii Ø

------

Ø, #

------

hh ?

OHC i

Ø i i

PGB Ø ? Ø

TGB ii ?

TPM ii

ZNS ii

Ø,#

i,#

VPA

Ø, hE

i,h

GBP

------

LEV

------

LTG

Ø,hE?

--------

------

Ø, i?

-------

------

Ø ,i

Ø ,i?

------

-----

OXC

i,hE

PGB

¿?

TGB

TPM

¿?

ZNS

Ø ,i

¿?

Una flecha indica cambios ligeros y dos flechas cambios importantes que requieren ajuste de la dosis y/o monitorización de los niveles séricos. Ø: sin cambios; hE: aumenta la 10,11-epoxi-CBZ; #: aumenta la PHT y la TGB libre; ?: no hay datos o no son concluyentes.

–PRM– y VPA. Pueden considerarse FAE con potencial medio (no influyen pero pueden ser influidos) ESM, LTG, OXC, TGB, TPM y ZNS. Los FAE con bajo potencial de interacciones (no influyen ni son influidos) son GBP, LEV, PGB y VGB.

Conclusiones En la politerapia racional se deben asociar los FAE con menos potencial de interacciones. Cuando sea posible y necesario, el menor potencial de interacciones se consigue asociando dos antiepilépticos de segunda generación. Si se ha iniciado el tratamiento con un FAE de primera generación, será conveniente asociarle uno de segunda generación que no sea inducible (GBP, LEV y PGB). Cuando estas recomendaciones no sean posibles, se debe valorar la posibilidad de interacciones y, si las hay, monitorizar los niveles de los FAE afectados. El análisis conjunto de las bases de la politerapia racional sugiere asociar mecanismos de acción diferentes; por ejemplo, un FAE inhibidor de canales de sodio con un FAE gabérgico o un FAE con mecanismo múltiples, y evitar la asociación de FAE con el mismo mecanismo de acción, como dos inhibidores de canales de sodio. Sugiere también utilizar un FAE

con un espectro amplio que no empeore otras crisis. A su vez, sugiere utilizar un FAE con un alto índice terapéutico y con perfiles de toxicidad diferentes o con una toxicidad que pueda contrarrestarse, así como utilizar un FAE con un bajo potencial de interacciones farmacocinéticas. Basándose en las características de eficacia, tolerabilidad, interacciones y número de tomas se podría sugerir el siguiente orden de más a menos adecuación para la politerapia: LEV/PGB > GBP (tres tomas) > LTG (inducible) > OXC/TPM/ZNS (inducibles y menor índice terapéutico) > TGB (inducible y tres tomas) > VPA (inhibidor e índice terapéutico medio) > CBZ (inductor e índice terapéutico medio) > PHT (inductor e índice terapéutico bajo) > PB/PRM (inductor y sedante) > BZD (sedante y tolerancia farmacodinámica). Los datos sobre asociaciones de FAE en animales pueden ser útiles como referencia para diseñar posibles estudios sobre asociaciones en humanos, pero debe tenerse en cuenta que los animales pueden tener características farmacocinéticas diferentes, que los modelos de convulsiones no siempre reflejan los efectos en las epilepsias humanas y que la mayor parte de los estudios en animales se llevan a cabo en situaciones agudas, mientras que los tratamientos en epilepsia humana son crónicos, con la posibilidad de que se produzcan efectos

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Tabla VI. Posibles asociaciones beneficiosas y perjudiciales de antiepilépticos A. Asociaciones beneficiosas VPA + ESM

VPA + LTG

En ausencias refractarias. Documentada. Mayor eficacia. El VPA aumenta discretamente el nivel de ESM y la ESM reduce discretamente el de VPA. En ausencias, mioclonías y parciales. Documentada. Mecanismos múltiples. Aumenta la eficacia pero pueden aumentar los exantemas y el temblor. El VPA aumenta los niveles de LTG.

B. Asociaciones supuestamente beneficiosas CBZ / OXC + VPA En parciales. Amplia experiencia clínica pero pocos ensayos. Mecanismos diferentes. La CBZ baja el nivel de VPA. El VPA aumenta la concentración libre de CBZ. No debería utilizarse en la mujer en edad fértil por mayor riesgo de efectos teratógenos. La OXC induce menos y se une menos a las proteínas, pero no hay datos. CBZ / PHT / OXC En parciales. Especulativa. Mecanismos diferentes y + GBP / LEV / PGB ausencia de interacciones farmacocinéticas. LTG / VPA+ GBP / En parciales. Especulativa o anecdótica. Mecanismos LEV / PGB / TGB / diferentes y ausencia de interacciones farmacocinéticas. TPM / ZNS El aumento de peso por VPA podría ser contrarrestado por la reducción de peso del TPM. C. Posibles asociaciones beneficiosas/perjudiciales que deberían vigilarse PB / PRM + PHT / En parciales. Especulativa, anecdótica, controvertida. CBZ / VPA Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia, pero el PB reduce los niveles de PHT, CBZ y VPA y la PHT y el VPA aumentan los de PB. Suelen aumentar más la toxicidad que la eficacia. El PB aumenta el riesgo de encefalopatía por VPA. Limitadas por las alteraciones cognitivas del PB. VPA + CZP

En mioclonías. Anecdótica. Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia, pero se han descrito casos de estatus epiléptico. Limitadas por la tolerancia a las BDZ.

CBZ + CZP

En parciales. Anecdótica. Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia. Limitadas por la tolerancia a las BZD.

PHT + VPA

En parciales. Especulativa. Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia, pero la PHT reduce los niveles de VPA y el VPA aumenta la concentración libre de PHT.

CBZ / PHT + TGB / TPM

En parciales. Especulativa y anecdótica. Mecanismos diferentes. La CBZ y la PHT podrían aumentar la eficacia de TGB y TPM, pero reducen sus niveles y CBZ y PHT pueden reducir la eficacia de la TGB

CBZ / LTG / VPA + VGB

En parciales. Anecdóticas. Mecanismos diferentes y ausencia de interacciones farmacocinéticas. Limitadas por la toxicidad visual de la VGB.

D. Asociaciones supuestamente perjudiciales PB/PRM +CZP/CLB Actúan por el mismo mecanismo y producen efectos sedantes y alteraciones cognitivas que se suman, por lo que suele aumentar más la toxicidad que la eficacia.

PB / PRM + LTG / TGB / TPM

Especulativo. Mecanismos diferentes. Aunque pueden aumentar la eficacia, el PB reduce los niveles de LTG, TGB y TPM y puede potenciar sus efectos neuropsicológicos.

CBZ + PHT

En crisis parciales. Documentada. Mismo mecanismo. La PHT baja el nivel de CBZ y la CBZ puede aumentar o reducir los niveles de PHT. Toxicidad neurológica aditiva. Puede aumentar más la toxicidad que la eficacia.

CBZ / OXC / PHT + LTG

En crisis parciales. Anecdótica. Mismo mecanismo. CBZ y PHT (y en menor proporción OXC) bajan el nivel de LTG. Se ha descrito un beneficio menor que con VPA. La toxicidad neurológica es aditiva.

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inductores o inhibidores sobre enzimas y transportadores. Por ello, los datos obtenidos en animales deben analizarse con precaución y deben confirmarse en humanos. La mayor parte de los estudios clínicos sobre asociaciones de FAE adolecen de problemas metodológicos que dificultan la interpretación de sus resultados. En la práctica clínica es muy difícil realizar estudios isobolográficos que permitan asegurar que existe una interacción supraaditiva, aditiva o infraaditiva. También es difícil descartar que la interacción pueda deberse a interacciones farmacocinéticas en el cerebro. En todo caso, lo importante en la clínica es demostrar que una asociación de dos FAE aumenta la eficacia sin aumentar o reduciendo la toxicidad respecto a ambos FAE en monoterapia. El criterio principal es la mejoría en la eficacia, pero el estudio debería demostrar también que no hay un aumento de la toxicidad. Más raramente, el objetivo de la asociación es reducir la toxicidad, es decir, conseguir la misma eficacia con una menor toxicidad, por ejemplo utilizando dosis menores de ambos FAE. En este caso debe demostrarse también que no hay una disminución de la eficacia. En esta situación, las asociaciones beneficiosas y perjudiciales que se resumen en la tabla VI son meras sugerencias con un nivel de evidencia bajo, que varían de unos autores a otros. Sin duda, la clave de la politerapia racional es el avance en el conocimiento de la etiopatogenia de la epilepsia y en la posibilidad de diagnosticar las causas de la epilepsia de un paciente concreto. Mientras se llega a ese conocimiento, debe subrayarse que es imprescindible la realización de ensayos clínicos metodológicamente correctos que sustenten la politerapia racional. El gran número de biterapias posibles, que puede seguir creciendo conforme se comercialicen nuevos FAE puede hacer difícil sustentar la politerapia en ensayos clínicos, por lo que en su defecto se deben conocer y manejar las bases teóricas de una politerapia racional.

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Estatus no convulsivo en pacientes en coma.

Estatus sutil Rosa Ana Saiz, Pilar de la Peña Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

Introducción El estatus epiléptico no convulsivo (ENC) es una entidad clínica relativamente joven en su reconocimiento y diagnóstico y representa en algunas series el 20% de la totalidad de los estatus epilépticos1. Incluso revisiones más recientes elevan esta cifra hasta el 50% de la totalidad de los estatus epilépticos2. Sabemos que es una entidad infradiagnosticada, en parte porque no se reconoce el cuadro clínico y en parte por la dificultad para realizar un electroencefalograma (EEG) que lo confirme en un número importante de casos. Además, con frecuencia se da en pacientes que presentan enfermedades graves que alteran el grado de consciencia. Su definición actualmente no está consensuada y no todos los casos publicados se refieren a la misma entidad. La razón de estas confusiones y posibles controversias que rodean el ENC se deben en parte, como ya se ha indicado, a que este diagnóstico es relativamente joven y a la variedad clínica que puede abarcar: desde pacientes con una discreta alteración del grado de consciencia y ambulantes hasta pacientes en coma. Otros motivos que justifican esta dificultad son la respuesta variable a la medicación antiepiléptica que puede ser inmediata, no existir o retrasarse en varios días, la falta de

consenso en cuanto a qué patrones electroencefalográficos apoyan este diagnóstico, así como la variedad de etiologías que pueden producirlos, que difieren mucho en cuanto a su gravedad3,4. Aunque no sea una clara definición, sí es operativo y hay acuerdo en sospechar la existencia de un ENC ante un cambio en la conducta y/o en el estado mental respecto de la situación basal, asociado a descargas epileptiformes continuas en el EEG. No deben existir manifestaciones motrices o ser muy sutiles. La incidencia del ENC se sitúa entre 2,6 y 7,8 por 100.000 habitantes y aumenta con la edad, alcanzando los 55-86 casos por 100.000 en pacientes ancianos5. Existen diferentes clasificaciones del ENC, entre otras ligadas al tipo de epilepsia, a la semiología de las crisis o a la edad6. Una clasificación funcional y útil clínicamente de cara al diagnóstico, manejo y pronóstico de estos cuadros es la que los divide en cuatro tipos en función del tipo de crisis que presentan: estatus de ausencias, estatus parcial simple, estatus parcial complejo y estatus en pacientes en coma, donde se incluye el estatus sutil (ES). Esta división es importante porque cada uno tiene distinto mecanismo de producción, pronóstico y, por tanto, distinto manejo7.

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Con respecto al estatus en pacientes en coma en el que se centra este artículo, este tipo de estatus constituye un reto importante dentro del ENC y es, quizá, el que mayores dificultades de definición y diagnóstico presenta de todos.

Estatus no convulsivo en el paciente en coma. Situación actual La presencia de crisis y estatus es un hallazgo relativamente frecuente en distintas lesiones cerebrales graves. En monitorizaciones EEG realizadas en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) un 34% de pacientes presentaban crisis no convulsivas y un 76% de este grupo correspondía a ENC8. Incluso excluyendo a los pacientes con algún antecedente de crisis, se observa este cuadro en un 8% de los pacientes en coma en UCI9. Se han descrito crisis no convulsivas tras un estatus convulsivo en un 48% de pacientes; un estudio encontró un 22% de ENC en traumas craneales graves, un 6% en isquemias cerebrales y un 28% en hemorragias cerebrales8.

la morfología, la frecuencia, los ritmos y la evolución temporal así como la correlación clínica10. Durante el coma se producen cambios periódicos y/o rítmicos en la actividad eléctrica cerebral. Estos cambios pueden adoptar distintas morfologías: actividad epileptiforme periódica lateralizada (PLEDS) (fig. 1), Bi/MultiPLEDS (fig. 2) si aparecen en más de una localización de forma independiente, actividad epileptiforme periódica generalizada (DEPG), ondas trifásicas periódicas (fig. 3), descargas generalizadas de punta onda, polipuntas y actividad delta rítmica. Series de varios autores, viendo la evolución temporal y espacial de estos patrones, así como su correlación clínica, han ido aportando criterios para intentar distinguir qué hallazgos corresponden al diagnóstico eléctrico de ENC y cuáles corresponden a encefalopatías graves. Estos han sido recogidos por el subcomité de La American Clinical Neurophisiology Society7.

Este tipo de estatus es, probablemente, el menos conocido y por tanto diagnosticado de los ENC y también sobre el que hay mayores controversias. Se debe a que los pacientes que lo presentan tienen patologías graves que justifican su situación clínica y las alteraciones electroencefalográficas que en ocasiones se observan; más que constituir actividad ictal, lo que indican es la gravedad de la afectación cerebral subyacente4. En una gran parte de estos enfermos no hay ningún signo clínico sutil acompañante que ayude a sospechar la existencia del ENC como son nistagmo, desviación ocular, movimientos oculares y/o faciales mínimos o mioclonías en las extremidades1. Además, son pacientes que tanto clínica como eléctricamente pueden no responder o hacerlo de forma diferida al tratamiento antiepiléptico, fundamentalmente benzodiacepinas intravenosas. A la vez, los patrones eléctricos en los que se apoya el diagnóstico no han estado claramente consensuados; incluso algunos de ellos, como los patrones periódicos, no se consideran en la mayor parte de los casos patrones de estatus no convulsivo10. El diagnóstico de ENC se basa en el hallazgo de descargas epileptiformes continuas en el EEG. Pero la interpretación de los hallazgos eléctricos que corresponden a esta actividad es subjetiva. Se debe considerar en este análisis electroencefalográfico

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Figura 1. PLEDS hemisféricos derechos.

Figura 2. BiPLEDS. Encefalitis herpética.

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Estatus no convulsivo en pacientes en coma. Estatus sutil ß

• Pacientes en coma y ENC sin antecedentes de crisis convulsivas. Poder hacer esta distinción es importante, aunque no lo conseguimos en todos los casos, porque conlleva actuaciones terapéuticas diferentes.

Estatus sutil

Figura 3. Ondas trifásicas periódicas. Encefalopatía anóxica.

Los EEG de ENC deben mostrar ritmicidad. La actividad puede tener morfología epileptiforme constituida por descargas rápidas de punta-onda, polipuntas de 1-3,5 Hz (media de 2,2 Hz) o corresponder a actividad delta o theta con puntas intercaladas. Su distribución puede ser generalizada o lateralizada y frecuentemente existe una fluctuación “creciente-decreciente” (waxing and waning pattern) de esta actividad1,4,10,11 (figs. 4A y 4B, 5A y 5B).

Durante mucho tiempo, incluso en artículos recientes, encontramos este término referido a todo ENC que aparece en pacientes en coma12. En sentido estricto, se debe emplear para referirse a los ENC que aparecen después de haber presentado crisis tónico clónicas y, sobre todo, estatus convulsivos tónico clónicos generalizados, bien porque no han respondido al tratamiento, bien por tratamiento insuficiente. La mayor parte de los casos se deben a lesiones focales7. Utilizar el concepto de estatus sutil de esta manera es muy útil para llegar a un diagnóstico correcto y

Un tema difícil y controvertido en el electrodiagnóstico ha correspondido a la interpretación de patrones periódicos y/o repetitivos. Actualmente estos patrones (PLEDS, DEGP, trifásicas periódicas) han dejado de considerarse equivalentes a ENC. Realmente parece que representan un epifenómeno de la gravedad de la enfermedad subyacente. En general, se consideran interictales, mostrarían la capacidad de estas lesiones de poder producir crisis o en todo caso aparecen de forma postictal. No obstante, se observan algunos casos con clara correlación clínica entre ENC y estos patrones que presentan ciertas peculiaridades: descargas periódicas mas rápidas mayores de 1-1,5 Hz que muestran una fluctuación “creciente-decreciente”, periodos de electrodecremento intercalados o PLEDS de frecuencia rápida con actividad rítmica añadida (PLEDS plus)10,11 (figs. 6A y 6B). En función de los datos anteriores, podemos encontrar: • Pacientes en coma con encefalopatías graves y con EEG que muestran patrones muy patológicos (fundamentalmente actividad periódica) pero que no están en ENC. • Pacientes en coma con ENC siguiendo a crisis o estatus convulsivo: estatus sutil (ES).

Figuras 4A y 4B. Estatus sutil. TCE con hematoma frontal derecho. Mismo paciente tras infusión de propofol.

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otros problemas médicos subyacentes y en muchos de ellos se siguen observando descargas de actividad epiléptica. Este hallazgo se asocia con un incremento importante de la mortalidad y la morbilidad del estatus14. De Lorenzo et al.15, realizaron un estudio prospectivo, con monitorización EEG de al menos 24 horas de duración, en 164 pacientes en coma postestatus, que en su serie correspondía a un 67% de los EC que seguían en coma tras tratamiento. Definieron los patrones EEG previamente: descartaban como ictales los patrones periódicos y consideraban los hallazgos compatibles con ENC si las descargan aparecían en la primera media hora después de terminar el EC. Este estudio ha sido muy importante para valorar la frecuencia del estatus sutil y su pronóstico. De los 164 pacientes en coma postestatus encontraron que en el 52% (84) el EEG no presentaba descargas epileptiformes. Sí aparecían en un 48%, de los cuales un 14% (24) correspondían a ES. Valoraron también las etiologías, que dividieron en tres grupos:

Figuras 5A y 5B. Fig. Estatus no convulsivo generalizado en un paciente en coma. Mismo paciente tras tratamiento con midazolan.

es importante para las decisiones terapéuticas posteriores. Pierde mucho de su potencial diagnóstico si se utiliza de una forma más amplia. Por ello se hace hincapié en que se admite que se trata de un estatus epiléptico sutil sólo cuando hay hallazgos electroencefalográficos compatibles y evidencia de crisis o estatus previos. Y por esta misma razón no deben incluirse en este apartado las mioclonías postanóxicas (también llamado “estatus mioclónico”)7,13. Las primeras sugerencias sobre una posible conexión entre las crisis convulsivas y cuadros confusionales posteriores las encontramos hace más de un siglo. Charcot, en París, y Gowers, en Inglaterra, ya especulaban sobre si esta alteración de consciencia correspondía a crisis o a cuadros postictales. Sólo décadas más tarde, con el desarrollo de la electroencefalografía, se pudo contestar a esta pregunta4. Hoy sabemos que un porcentaje importante de pacientes permanecen en coma una hora después de controlar un estatus convulsivo con el tratamiento estándar. En parte se debe a la medicación u

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Figuras 6A y 6B. Fig. PLEDS Plus en un paciente con glioma hemisférico derecho y crisis focales subintrantes. Crisis focal derecha en el paciente anterior (minutos después).

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Estatus no convulsivo en pacientes en coma. Estatus sutil ß

• De alta mortalidad: hipoxia/anoxia y metabólicas. • Mortalidad media: hematoma subdural, infección, tumor y accidentes cerebrales vasculares. • Mortalidad baja: deprivación enólica, sobredosis, abandono del tratamiento antiepiléptico, trauma craneal y sintomáticas remotas. La mortalidad más alta (51%) se encontró en el grupo de pacientes con ENC, frente al 32% de pacientes que presentaban actividad epileptiforme pero no estatus y al 13% sin patrón epiléptico. Observaron también que el ENC se daba en las etiologías consideradas de alta mortalidad. Al realizar un análisis de regresión logística multivariante entre edad, etiología, patrones eléctricos, mortalidad y morbilidad se obtenía que la presencia de ENC en el EEG después del control del EC era un indicador de mortalidad y morbilidad independientemente de la etiología y la edad. Estos resultados apoyaban los de otros estudios previos que ya apuntaban a los efectos sinérgicos del estatus sobre la mortalidad de algunas etiologías16. Con estos datos podemos concluir que el ES es frecuente, indica una mortalidad y una morbilidad altas y puede agravar la etiología subyacente, por lo que es importante su diagnóstico precoz y tratamiento inmediato. El tratamiento del ES con loracepam (0,1 mg/k) o diazepam (0,15 mg/k) seguidos de fenitoína (18 mg/k) o fenobarbital (18 mg/k) logra terminar el estatus sólo en el 8-24% de los casos, sin diferencias significativas entre los distintos fármacos, según un estudio control reciente12. Debemos considerar, por tanto, que el ES en la mayoría de los casos corresponde a un estatus refractario y se debe proceder de forma inmediata al tratamiento en perfusión y con dosis anestésicas de midazolam, propofol o barbitúricos para evitar el riesgo creciente de daño cerebral. Se recomienda utilizar la dosis de anestésico necesaria para alcanzar el patrón de brote supresión5 en el EEG.

Estatus en pacientes en coma, excluyendo el ES El diagnóstico del ENC en pacientes en coma, cuando hemos excluido el ES, es problemático. Los enfermos que pueden presentar este tipo de estatus presentan patologías graves que justifican su situación clínica. No suelen presentar signos clínicos acompañantes o estos son muy sutiles. Ade-

más, una gran mayoría están ingresados en UCI y la clínica puede estar contaminada por otras medicaciones que se les estén suministrando, como sedantes, anestésicos o relajantes musculares7. Su diagnóstico es imposible si no realizamos estudios EEG en estos pacientes. Ya se ha comentado previamente el hallazgo relativamente frecuente de crisis y estatus no convulsivos cuando se monitoriza con EEG a pacientes críticos en coma y se ha detectado ENC en un 8% de estos pacientes, excluyendo los ES9. En este momento, y dado que la monitorización EEG no es una práctica habitual, se plantean diferentes preguntas: ¿es este 8% la frecuencia real de este tipo de ENC?, ¿en cuántos casos es la causa del estatus?, ¿cómo interviene en la evolución del coma? Los datos más relevantes del estudio de Towne9 mostraban una mayor incidencia de estos estatus en pacientes mayores de 16 años (89%). Las etiologías más frecuentes corresponden a hipoxia/anoxia (42%), accidentes cerebrovasculares (22%) y otras, como infecciones, traumas craneales, metabólicas, deprivación enólica o tumores, a las cuales les correspondía un 5% a cada una de ellas. En un 11% la etiología era desconocida. No se observaron diferencias significativas respecto a las etiologías con los pacientes que no presentaban ENC9. La mortalidad no muestra variaciones significativas entre los dos grupos: el 47% en los pacientes con ENC y el 54% en los pacientes en coma sin ENC. No obstante, para valorar la repercusión real del ENC en la mortalidad y morbilidad del coma es importante tener en cuenta no sólo su presencia, sino también cuál es la causa que los está provocando. Así, en la etiología postanóxica la evolución clínica va a ser desfavorable con o sin estatus7. Sin embargo, en los traumas craneales la presencia de crisis y estatus no convulsivo son perjudiciales, aumentando la presión intracraneal y la relación lactato/piruvato en el cerebro y siendo importante su detección precoz y tratamiento17. Por tanto, en pacientes en coma encontramos que el ENC puede ser la causa del mismo o algo añadido que lo puede agravar o no en función de la etiología subyacente. En ambas situaciones hay que destacar la importancia de diagnosticarlo e intentar entender su papel. Ello supondrá un mejor tratamiento y cuidados de estos pacientes. Por todo ello es necesario utilizar el EEG en el diagnóstico y evolución del coma18.

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Conclusiones El EEG es una herramienta imprescindible en la evaluación del paciente en coma para descartar la presencia de ENC como causa o agravamiento del mismo. La monitorización EEG después del estatus convulsivo es necesaria para descartar un ES, aunque falta por definir la duración que se precisa. También se ha demostrado importante intentar concretar los patrones críticos para no incluir las

encefalopatías en el diagnóstico de estatus, así como diferenciar claramente ES como consecuencia del estatus convulsivo de otros cuadros, dado que tiene unas implicaciones terapéuticas más urgentes y concretas. Definir y separar lo más claramente estos tipos ayudará a homogenizar las series y permitirá conocer mejor esta entidad, su pronóstico y poder definir y comparar mejor los tratamientos empleados.

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Revisión sobre

zonisamida Albert Molins Albanell - Hospital Dr. Josep Trueta. Girona

La zonisamida (ZNS) es una sulfonamida variante del 1,2 benzisoxazol sintetizada en 1972 y con utilidad antiepiléptica descubierta por azar en el año 1974. Es un fármaco aprobado en Japón desde el año 1989, en EE.UU. desde 2000 y en Europa desde 2005. Por su mecanismo de acción y experiencia clínica, se ha mostrado como un fármaco de amplio espectro aunque su indicación aprobada en nuestro país es, por el momento, sólo como terapia añadida en crisis parciales resistentes y en mayores de 18 años.

Mecanismo de acción En el momento actual, se cree que el mecanismo de acción principal de la ZNS se basa en el bloqueo sobre los canales del sodio voltaje dependientes (al igual que PHT y CBZ) y un bloqueo de los canales del calcio activados por bajo voltaje (tipo T, similar al de la etosuximida). Posee una leve acción inhibidora de la anhidrasa carbónica (al igual que acetazolamida y topiramato) pero que no parece tener una trascendencia importante1. Algunos estudios experimentales propugnan un efecto a través del receptor GABAA benzodiacepínico2. Aunque la ZNS parece alterar el metabolismo de diversos neurotransmisores como la dopamina, la

acetilcolina y la serotonina, su implicación en el control de crisis epilépticas no parece probable y podría relacionarse con el efecto terapéutico mostrado en la enfermedad de Parkinson, en el temblor esencial y en la migraña3. Algunos estudios propugnan un eventual efecto neuroprotector en animales de experimentación a través de liberación de radicales libres y por su efecto antioxidante.

Propiedades farmacocinéticas • Absorción: rápida, con un pico plasmático a las 2-6 horas de su administración. • Biodisponibilidad: elevada, del 95%. • Fijación a proteínas: moderada, de un 30-60%. • Cinética: lineal a las dosis habituales. Con dosis superiores a 800 mg, el sistema de fijación a eri-

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trocitos se satura y el área bajo la curva se incrementa exponencialmente. • Metabolismo: acetilación y glucoronización posterior a través del sistema citocromo P450. No autoinduce su metabolismo. Sus metabolitos son inactivos y se eliminan por orina. • Eliminación: renal en un 30% y por vía hepática el 70% restante. • Vida media: 50-70 horas, lo que conlleva la posibilidad de una sola administración al día pero un periodo prolongado de hasta siete días para conseguir niveles plasmáticos estables. • Excreción por leche: existen pocos datos y todos en población japonesa. Un estudio con técnica HPLC mostró una ratio leche/plasma de 0,93 ± 0,094 y otro mostró una trasferencia a través de la leche materna de un 41-57%5. • Interacciones con otros fármacos antiepilépticos (FAE): el metabolismo reductivo de la ZNS a través del CYP3A4 ha motivado que la administración concomitante de carbamazepina (CBZ) provoque una eliminación más rápida de ZNS, lo que conlleva una vida media de 36,3 horas y un aclaramiento de 976 ml/h. Se puede requerir ajuste de pauta de dosificación, pero no del número de tomas al día. Como ventaja, el estado estacionario se consigue antes. La administración de ZNS no modifica significativamente los niveles de CBZ. El aclaramiento del 10,11-epóxido es algo menor, con un incremento de sus niveles plasmáticos con relevancia clínica mínima6. La administración de fenitoína (PHT), otro potente inductor enzimático ocasiona un descenso de la vida media de la ZNS de hasta 28,3 horas y un aumento del aclaramiento oral. Es posible que se requiera un incremento de dosis de ZNS para conseguir un mismo efecto terapéutico. El uso de ZNS no motiva cambios en los niveles plasmáticos de PHT7. La administración de barbitúricos, potentes inductores enzimáticos, evoca una respuesta similar a la de PHT y CBZ8. La administración concomitante de valproato sódico (VP) y ZNS no provoca alteraciones en los niveles del VP tanto libres como totales. Por su parte, la vida media y el aclaramiento de la ZNS no se modifican9. La vida media y el aclaramiento de la ZNS tras la administración concomitante de lamotrigina (LTG) no se modifican; el aclaramiento renal de LTG se reduce mínimamente, hecho que no supone repercusión clínica al ser ésta una vía secundaria de eliminación del fármaco10. Se desconocen datos sobre interacciones farmacocinéticas con los nuevos AED, aunque éstas son en teoría altamente improbables.

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• Interacciones con otros fármacos: la administración concomitante de ZNS y anticonceptivos orales es segura, no habiéndose detectado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas ni alteraciones en los niveles de hormona luteotropa, foliculoestimulante y progesterona. La ZNS no ejerce teóricamente interacción alguna con otros fármacos, aunque puede verse influída por fármacos inductores o inhibidores enzimáticos. No existen más que datos preliminares con cimetidina y ketoconazol, inhibidores que no influyen significativamente en la farmacocinética de la ZNS administrada en dosis única en voluntarios sanos11. • Interacciones farmacodinámicas: desconocidas como en la mayoría de FAE. En teoría, el discreto efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica podría potenciar el efecto generador de litiasis renal del topiramato. Aunque los estudios retrospectivos no lo han probado, éste no puede descartarse.

Efectos adversos En los ensayos clínicos occidentales se detectaron reacciones adversas (RA) en un 78,1%, frente a un 61,3% en el grupo placebo. Las RA más frecuentes fueron somnolencia (19,3%), ataxia (16,7%), anorexia (15,6%), mareo (15,6%) y fatiga (14,1%). Estos efectos adversos se presentan en las primeras semanas de tratamiento12. Un 11,5% de los pacientes abandonaron los estudios por efectos sobre el sistema nervioso, sedación, trastornos de comportamiento, trastornos del habla y diversos niveles de confusión. Las dosis superiores a 300 mg y la rapidez de titulación parecen ser las responsables principales. Existen pocos datos sobre los eventuales efectos cognitivos a largo plazo13. Menos frecuentes, pero importantes de conocer, son la presencia de litiasis renal, prácticamente ausente en Japón y que en los estudios occidentales llega al 2,6%14, los cuadros depresivos en un 2,2%, y las psicosis, con un porcentaje idéntico. La oligohidrosis es otro efecto raro (< 1% en registros postcomercialización), que ha llegado hasta un 1725% en algunos estudios con niños y que debe tenerse en cuenta para obviar los golpes de calor en esta población especialmente predispuesta15. Las reacciones alérgicas cutáneas (2,4%), desde un rash morbiliforme hasta un síndrome de necrosis epidérmica, aparecen en las primeras 16 semanas.

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Revisón sobre zonisamida ß

Hasta el momento, las reacciones alérgicas cutáneas y sistémicas graves (agranulocitosis) son poco frecuentes y se han descrito especialmente en Japón, donde su uso es más prolongado y generalizado. La coexistencia de otros fármacos hace difícil atribuir una responsabilidad directa a la ZNS en más de un 50% de casos16. La pérdida de peso, asociada o no a anorexia, es moderada (entre 1,3 y 2,7 kg), se estabiliza con el tiempo y pueda llegar a afectar hasta a un 30% de los pacientes, siendo considerado por algunos de ellos un efecto beneficioso del fármaco17.

Eficacia antiepiléptica Eficacia en terapia añadida en adultos En los cuatro ensayos clínicos efectuados en poblaciones occidentales, siempre en epilepsias parciales refractarias, la ZNS a dosis superiores a 300 mg/día en una o dos tomas mostró una reducción de crisis del 27-51%, frente al 5-19% en los grupos placebo (p < 0,05). Las tasas de respondedores fueron asimismo significativamente superiores al placebo con dosis de 400 mg/día o más, excepto en un ensayo en que sólo se mostró diferencia estadística si se estudiaban exclusivamente las crisis parciales complejas18. El porcentaje de pacientes que quedó libre de crisis en el periodo de duración del ensayo (12-24 semanas) fue del 6% con 400 mg/día, respecto a un 3% con placebo. En dos de los ensayos se evaluó la respuesta frente a placebo a dosis de 100 y 200 mg/día. En uno de ellos la respuesta fue claramente beneficiosa con las dos dosis (100 mg, 25% vs. 8%; 200 mg, 20% vs. 4%)19; sin embargo, en el otro estudio no hubo diferencias significativas (19,2% vs. 18,1%).

en el que no existen diferencias de porcentaje de reducción de crisis entre ambos, aunque la ZNS se muestra algo más efectiva en las crisis parciales y la CBZ en las tónico-clónicas generalizadas.

Eficacia en monoterapia en adultos Tan sólo Japón dispone de amplia experiencia en monoterapia. En el estudio prospectivo postcomercialización se muestra que la ZNS es más efectiva en monoterapia que en politerapia (respondedores, 92,6% vs. 57,8%). Este dato se debe, probablemente, a la inclusión de pacientes muy refractarios en los ensayos de terapia añadida20.

Eficacia en población pediátrica Los datos de los que disponemos se basan en estudios realizados en Japón, único país con uso autorizado en este grupo de población. En resumen, la tasa de respondedores en epilepsia parcial osciló entre un 75-79% y en epilepsias generalizadas entre un 37-75%21. En los de epilepsia refractaria revisados por Glauser, los respondedores oscilaron entre el 22% y el 44%. En los estudios efectuados con la ZNS en monoterapia la tasa de respondedores osciló entre 50% y el 90%, destacando un 71% de respondedores en epilepsias generalizadas tratadas en monoterapia22.

Eficacia en síndromes específicos Síndrome de Lennox-Gastaut: los análisis efectuados en Japón muestran una tasa de respondedores que oscila entre el 26% y el 54%21,23. Síndrome de West: los casos criptogénicos parecen obtener mejor respuesta que los sintomáticos (en el 28% cesan los espasmos, comparado con un 17,5%)... A largo plazo, un 64% de los pacientes se mantienen libres de crisis (24-79 meses)24.

Uso clínico Los estudios de extensión, abiertos, encaminados a demostrar efectividad a largo plazo, han permitido mostrar la ausencia de taquifilaxia y tolerabilidad de la ZNS con medianas de reducción de crisis que oscilan entre el 42% y el 65% (a los dos años). En el estudio abierto de Brodie la reducción de crisis a los dos años fue del 30%, si se consideran todos los tipos de crisis, y de un 44% si se consideran sólo las crisis parciales simples. Existe un ensayo aleatorizado comparativo de ZNS frente a CBZ

La zonisamida (Zonegran®) está indicada en nuestro país para el tratamiento en terapia añadida de crisis parciales resistentes al tratamiento convencional en población mayor de 18 años. Se presenta en cápsulas duras de 25, 50 y 100 mg que se administran en una o dos tomas al día, con una pauta de escalado recomendada que se inicia con 25 mg dos veces al día y que se incrementa a

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50-100 mg cada semana hasta una pauta de mantenimiento que oscila entre 200 y 500 mg/día. Puede combinarse con alimentos.

En ancianos la titulación deberá modificarse de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y el funcionalismo renal y hepático.

En la práctica clínica diaria se suele preferir una titulación más lenta con incrementos bisemanales de 100 mg y no es raro detectar buenas respuestas clínicas con dosis de 200-300 mg.

Su elevada vida media permite su administración en una sola toma, que será nocturna si no se detecta insomnio. Su uso combinado con inductores enzimáticos disminuye considerablemente su vida media y podría ser precisa su administración en dos tomas.

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en casos con insuficiencia renal será preciso una titulación más lenta, aunque no existe una pauta precisa que correlacione la posología con el aclaramiento de creatinina.

No es necesaria la titulación de niveles plasmáticos y se recomienda informar a los pacientes de la eventualidad de rash cutáneo para actuar con premura25.

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