Revista Grupo de Epilepsia SEN, nº 08

Evolucionando en... el tratamiento de la epilepsia* 95% ballena

Un pequeĂąo cambio una gran diferencia *Epilepsia parcial en adultos con o sin generalizaciĂłn secundaria

1 vez al dĂ­a

Eficacia demostrada1-5:

FĂĄcil manejo, mejora el cumplimiento9:

Alta tasa de respuesta Marcado y sostenido descenso en la frecuencia de crisis2 Tratamiento adyuvante para pacientes con diferente medicaciĂłn base3,4,5

ZebinixÂŽ 1 vez al dĂ­a10 Tasas de retenciĂłn tras 12 meses de hasta 78,5%7,11,12

1

Buen perfil de tolerabilidad:

Desarrollado para aportar calidad de vida: Mejora la mayorĂ­a de los sĂ­ntomas depresivos y la calidad de vida13

2E11PUEZB01

acetato de eslicarbazepina

Bajas tasas de abandono durante el periodo de escalado6 Escasos efectos adversos durante 12 meses2,7,8

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Eisai FarmacĂŠutica, S.A. *,-*( (*# 2 % ', !*#! "%

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índice N.º 8 • Abril 2012

2 - Editorial 3 - Trastornos paroxísticos con similitudes clínicas y moleculares con crisis epilépticas. ¿Dónde están los límites?

J. Á. Mauri Llerda

7 - El descubrimiento de nuevos antiepilépticos: ¿sigue aún por la buena senda?

J. Gómez Alonso

18 - Teratogénesis de los fármacos antiepilépticos. Estado actual M. Martínez Ferri

23 - Zonisamida y calidad de vida en epilepsia A. Molins Albanell

27 - Congresos y reuniones de epilepsia 2012 27 - Cena-vídeos de Epilepsia 2011

11 - Estimulación cerebral en epilepsias refractarias J. J. Rodríguez Uranga

COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri Llerda

Javier López González

Javier Salas Puig

Juan M.ª Mercadé Cerdá

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

Realización: LUZÁN 5, S.A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es

Secretario del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga

© 2009-2012, los autores, © 2009-2012, Luzán 5, S. A. de Ediciones. ISSN: 1889-2035.

Depósito legal: M. 56027-2008. Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

editorial Por cuarto año consecutivo la Revista del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología continúa su andadura. En parte gracias al interés que sus temas han suscitado entre sus lectores y por el magnífico nivel científico de los artículos de nuestros compañeros del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN. Quiero agradecer la colaboración a todos los autores del presente número de la revista, que tengo el honor de coordinar.

El primer problema al que se enfrenta el neurólogo clínico ante un trastorno paroxístico cerebral es el diagnóstico diferencial entre las diversas manifestaciones clínicas que pueden simular una crisis epiléptica. En el último siglo una serie de entidades que se encuentran cercanas a la epilepsia han experimentado cambios extremadamente llamativos, tanto en lo que se refiere a la clínica, donde se ha producido un aumento del número de enfermedades a considerar en el diagnóstico diferencial de la epilepsia, como en el ámbito molecular. El Dr. J. A. Mauri Llerda, del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, revisa las alteraciones genéticas que provocan disfunciones de los canales iónicos (canalopatías) implicadas tanto en epilepsias hereditarias como en síncopes, migrañas, vértigos y trastornos del sueño. A pesar de todo, señala que la historia clínica continúa siendo el pilar básico para el diagnóstico diferencial de la epilepsia.

Los nuevos fármacos antiepilépticos no cumplen las expectativas depositadas en ellos en cuanto al control de las crisis farmacorresistentes a los fármacos antiepilépticos clásicos. El Dr. J. Gómez Alonso, del Hospital Universitario Xeral-Cíes de Vigo, analiza como posibles causas que el desarrollo preclínico de estos nuevos fármacos ha continuado el mismo modelo de desarrollo animal, pensado más para el control de las crisis epilépticas agudas que para el control de epilepsias crónicas o farmacorresistentes, y aunque difieren en parte en sus mecanismos de acción, muestran una cierta homogeneidad en su perfil de eficacia y efectos adversos. En su artículo describe algunos de los avances con otro tipo de modelos preclínicos en epilepsias refractarias que posiblemente, en un futuro próximo, permitirán el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos eficaces tanto para prevenir la epileptogénesis como el desarrollo de una epilepsia crónica.

El tratamiento quirúrgico de la epilepsia de difícil control farmacológico tiene como principal objetivo el fin

curativo. Posteriormente, al no ser siempre posible la resección de la zona epiléptogena por estar mal definida o residir en áreas elocuentes, se plantean otras técnicas no resectivas mediante estimulación cerebral, con fines habitualmente paliativos. El Dr. J. J. Rodríguez Uranga, del Hospital Sagrado Corazón de Sevilla, revisa las distintas técnicas de estimulación cerebral, cuyo objetivo es reducir la aparición de crisis o modificar su propagación mediante la manipulación de sistemas de control a distancia (estimulación profunda y estimulación vagal) o interfiriendo directamente en el área epileptógena (estimulación magnética transcraneal y estimulación cortical). Señala que en el momento actual existe una mayor experiencia y niveles de recomendación altos en la estimulación cerebral del nervio vago, y que están en fase de experimentación el resto de técnicas.

La teratogénesis tanto malformativa como cognitivoconductual comparativa entre fármacos antiepilépticos de distintas generaciones es revisada por la Dra. M. Martínez Ferri, del Hospital Universitari Mútua Terrassa y del Hospital Nostra Senyora de Meritxell de EscaldesAndorra. Destaca que la teratogénesis fundamentalmente es dosis-dependiente y que el ácido valproico tanto en monoterapia como en politerapia es el fármaco más teratógeno. Señala que con los nuevos fármacos antiepilépticos, en su revisión de los distintos estudios prospectivos actualmente en desarrollo, existen pocos datos fiables, porque son necesarias al menos 500 exposiciones a un fármaco antiepiléptico para determinar diferencias en la ocurrencia de teratogénesis.

Para terminar, el Dr. A. Molins Albanell, del Hospital Universitario Dr. Josep Trueta de Girona, revisa el impacto de zonisamida sobre la calidad de vida del paciente en el conjunto de sus manifestaciones psicosociales, que va más allá de su efectividad clínica.

Quiero finalmente agradecer en nombre de los miembros del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN y de su Junta Directiva a EISAI Farmacéutica la financiación, un año más, de la revista.

Juan M.ª Mercadé Cerdá Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

Trastornos paroxísticos

con similitudes clínicas y moleculares con crisis epilépticas. ¿Dónde están los límites?

José Ángel Mauri Llerda Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

El diagnóstico diferencial entre las diversas manifestaciones clínicas que pueden simular una crisis epiléptica constituye un reto para el neurólogo clínico.

Ya hace mas de 100 años que William Gowers publicó su libro The border-land of epilepsy1, en el que basaba su análisis y diagnóstico diferencial exclusivamente en las manifestaciones clínicas (síncopes vagales, migraña, vértigo y trastornos del sueño, en especial narcolepsia). A lo largo de todos estos años, los importantes avances de investigación, incluyendo neurofisiología, neuroimagen y técnicas de genética molecular, han supuesto una revolución tanto a nivel clínico como en las ciencias básicas. De este modo, mediante las técnicas de genética molecular, se ha comprobado que las epilepsias, al menos parcialmente, constituyen un grupo de las denominadas canalopatías. La disfunción de los canales iónicos es el mecanismo más conocido en las epilepsias hereditarias idiopáticas y también puede estar implicado en las epilepsias adquiridas (canalopatías adquiridas).

Resulta muy interesante ver que, al analizar los mecanismos fisiopatológicos de las diferentes entidades clínicas a considerar en el diagnóstico diferencial de la epilepsia, los canales iónicos juegan también un papel fundamental en la gran mayoría de ellas2,3.

El objetivo de este trabajo es revisar los cambios producidos en estos últimos años de una serie de

entidades recogidas por William Gowers en su libro Las fronteras de la epilepsia1, tanto en sus aspectos clínicos como en su fisiopatología molecular (síncope, migraña, vértigo, alteraciones del sueño, discinesias paroxísticas, mioclonías).

Síncope y epilepsia El síncope es el dilema clínico más importante en el diagnóstico diferencial de la epilepsia y la causa más frecuente de error. Su causa varía desde las formas benignas hasta aquellas más raras que preceden a una muerte súbita. Por lo tanto, en el diagnóstico diferencial lo más importante va a ser predecir las causas potencialmente malignas de síncope y por lo tanto de diagnóstico urgente.

Constituye un error frecuente en la valoración de estos pacientes confundir los síncopes convulsivos con crisis epilépticas. Las mioclonías son frecuentes en los síncopes, pero, a diferencia de las crisis epilépticas, son de origen no cortical. La hipótesis diagnóstica es que son generadas a nivel del troncoencéfalo. Una detallada anamnesis suele ser suficiente para hacer el diagnóstico diferencial.

En raras ocasiones es posible la coexistencia de síncopes y crisis epilépticas, presentándose ambas

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ß J. A. Mauri Llerda

en el mismo episodio. Los episodios sincopales en los cuales se genera posteriormente una crisis epiléptica de forma secundaria por anoxia son raros, presentándose la mayoría de las veces en pacientes pediátricos. De manera inversa, una crisis de inicio focal puede causar un síncope secundario asociado a bradicardia o asistolia, siendo un mecanismo importante implicado en el “síndrome de muerte súbita inesperada en epilepsia”4.

A nivel molecular se han descubierto en los últimos años mecanismos implicados en cardiopatías familiares arrítmicas, en las cuales la herencia mendeliana, de forma similar a las epilepsias generalizadas idiopáticas, juega un papel importante (mutaciones en los canales iónicos y moléculas relacionadas). Las mutaciones que producen síndrome del QT largo, síndrome del QT corto y síndrome de Brugada predisponen a taquiarritmias ventriculares malignas. La mayoría de estas canalopatías iónicas cardiacas son debidas a mutaciones a nivel SCN5A. De esta forma, tanto a nivel cerebral como en el miocardio, las alteraciones hereditarias de los canales iónicos pueden dar lugar a una desestabilización en tejidos potencialmente excitables, con la consiguiente producción de eventos clínicos paroxísticos. En el caso de SCN1B, que codifica una subunidad del canal de sodio accesorio expresada tanto en corazón como cerebro, diferentes mutaciones pueden producir bien epilepsia (epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus o epilepsia temporal) o bien síndrome de Brugada5. La coexistencia en el mismo paciente de cardiopatías arritmogénicas y de epilepsia, como hemos constatado recientemente en dos de nuestros pacientes (asociación de síndrome de Brugada y de epilepsia idiopática), puede plantear problemas importantes de diagnóstico diferencial y de tratamiento.

Migraña y epilepsia Aunque la migraña y la epilepsia suelen ser fácilmente distinguibles, a veces resulta más complicado diferenciar auras visuales migrañosas de crisis del lóbulo occipital. En este caso, resulta de vital importancia una detallada valoración de los síntomas visuales, que suelen ser de menor duración en la epilepsia, de distinto tipo, asociados a otras manifestaciones de epilepsia y con cuadro confusional posterior, que es raro en las migrañas. De forma poco habitual, la migraña y la epilepsia pueden presentarse de forma conjunta, constituyendo la entidad clínica denominada migralepsia, en la

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cual una crisis de migraña se sigue en las dos horas siguientes de una crisis epiléptica6. Las personas que presentan una crisis epiléptica pueden tener en ocasiones una crisis de migraña posteriormente, en especial en algunos síndromes epilépticos como la epilepsia occipital benigna.

Aunque la fisiopatología de la migraña y la de la epilepsia revisten diferencias, a nivel genético ambas se encuentran interrelacionadas. Los epilépticos sufren con mayor frecuencia migrañas, y epilepsia y migraña son enfermedades que se presentan conjuntamente en diferentes síndromes clínicos, incluyendo las encefalomiopatías mitocondriales y la epilepsia occipital benigna de la infancia. La migraña hemipléjica familiar es una entidad en la cual existen mutaciones en tres genes diferentes (CACNA1A, ATP1A2, SCN1A), que pueden también producir crisis epilépticas.

Vértigo y epilepsia El vértigo de origen epiléptico, relacionado con crisis originadas en la unión temporo-parieto-occipital, es poco frecuente, por lo que hoy en día es raro que este síntoma se presente dentro del diagnóstico diferencial de la epilepsia en el adulto7. En la infancia, el denominado vértigo paroxístico posicional benigno puede implicar en algún caso problemas diagnósticos, con crisis entre 1 y 6 años que se han considerado como una variante de migraña.

Las ataxias episódicas son la excepción importante al establecimiento de una clara diferencia entre la epilepsia y el vértigo en términos fisiopatológicos: el vértigo y la epilepsia coexisten en este caso, con las consiguientes dificultades diagnósticas al estar ambos superpuestos. En la ataxia episódica tipo 1 existe una mutación del gen que codifica los canales de potasio (KCNA1), y estas mutaciones pueden asociar crisis parciales en algunas familias8. En la ataxia episódica tipo 2 se han evidenciado mutaciones en CACNA1A, que también se han asociado con crisis de ausencia.

Sueño y epilepsia El grupo de las parasomnias constituye un área en constante cambio dentro del diagnóstico diferencial de las crisis epilépticas durante el sueño. Por otro lado, parece existir una relación genética entre crisis epilépticas de presentación nocturna y para-

Trastornos paroxísticos con similitudes clínicas y moleculares... ß

somnias. El hallazgo de manifestaciones clínicas similares entre algunas parasomnias del despertar y crisis epilépticas, en especial la epilepsia frontal nocturna, ha llevado a la hipótesis de que ambos fenómenos podrían deberse a una disfunción del mecanismo de inhibición cortical normal, localizado en estructuras subcorticales, como protuberancia, mesencéfalo y/o médula espinal9. Es decir, que la actividad motora que presentan estos pacientes podría ser debida, bien a una desinhibición de las estructuras implicadas en la génesis de la actividad crítica (en la epilepsia frontal nocturna) o bien a un mecanismo de desinhibición diferente relacionado con el despertar (en las parasomnias no REM).

Respecto a las alteraciones moleculares dentro del sueño y la epilepsia, algunos individuos con epilepsia nocturna del lóbulo frontal tienen una historia familiar positiva con herencia autosómica dominante, y un porcentaje de ellos presentan mutaciones en subunidades neuronales del receptor nicotínico de la acetilcolina (a 4, b 2 o a 2)10. El trastorno de conducta durante el sueño REM es una parasomnia muy relacionada con las sinucleopatías (enfermedad de Parkinson, demencia de cuerpos de Lewy, atrofias multisistémicas), sin que hasta el momento se haya descubierto su fisiopatología a nivel molecular.

Hoy en día, se sabe que la narcolepsia se debe a una deficiencia hipotalámica de hipocretina, siendo su mecanismo de producción de tipo autoinmune y con una clara relación con HLA-DQ. Las hipocretinas son neuropéptidos que actúan mediante receptores excitadores acoplados a la proteína G que se implican en el mecanismo del sueño. Las dianas clave a nivel celular serian los núcleos tuberomamilares y el núcleo ceruleus.

Discinesias paroxísticas y epilepsia En el momento actual se han descrito tres tipos de discinesias paroxísticas, de las que conocemos parcialmente sus mecanismos moleculares: discinesia paroxística cinesigénica, discinesia paroxística no cinesigénica y discinesia paroxística inducida por el ejercicio2. Todas estas entidades se incluyen en el diagnóstico diferencial de las crisis focales motoras, de las que se diferencian por sus factores desencadenantes y por la ausencia de generalización secundaria. Existe superposición entre discinesias y crisis, ya que las primeras también responden a fármacos antiepilépticos, y hay evidencia a nivel molecular de que mutaciones simples en SLC2A111, KCNMA112

o en el cromosoma 1613 pueden dar lugar a ambos tipos de manifestaciones clínicas, tanto discinesias como crisis epilépticas, aunque es interesante destacar que en estas familias, las crisis epilépticas y las discinesias se presentan en distintas edades, comenzando las crisis característicamente de una forma más precoz. Esto nos sugiere que el mismo tipo de mutación predispone tanto a una disfunción cortical anormal epileptogénica en una época de la vida, que produce crisis, como a una alteración de los núcleos de sustancia gris profundos, que produce discinesias paroxísticas en otra época diferente.

Mioclonías y epilepsia El diagnóstico diferencial de las mioclonías es muy amplio. Se pueden presentar de forma fisiológica o en una gran variedad de enfermedades del sistema nervioso. Dado que se pueden generar en múltiples territorios anatómicos, sus mecanismos fisiopatológicos son muy variables.

Las mioclonías de origen epiléptico suelen asociarse con otros tipos de crisis, en especial tónico-clónicas, y con descargas características en el electroencefalograma. Las crisis mioclónicas de causa epiléptica se cree que se originan de una interacción entre el tálamo y el córtex cerebral o bien únicamente desde el córtex cerebral.

Aunque en nuestra práctica clínica habitual es fácil la diferenciación entre epilepsias mioclónicas y otras enfermedades no epilépticas que asocian mioclonías, si hacemos un análisis más profundo de sus mecanismos fisiopatológicos el problema resulta mucho más complejo. Es de esperar que los avances en técnicas de neuroimagen, neurofisiología y básicamente en investigación genética molecular mejorarán nuestro conocimiento y diagnóstico diferencial.

Conclusiones Desde hace más de 100 años una serie de entidades que se encuentran cercanas a la epilepsia han experimentado cambios extremadamente llamativos, tanto a nivel clínico (con un aumento del número de enfermedades a considerar en el diagnóstico diferencial de la epilepsia), como mucho más a nivel molecular. A pesar de todo, la historia clínica continúa siendo el pilar básico para el diagnóstico diferencial de la epilepsia.

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La investigación a nivel molecular ha objetivado la importancia de los canales iónicos en la fisiopatología de la epilepsia14 y también de otras entidades a considerar en el diagnóstico diferencial. Existe una similitud en los sustratos moleculares entre las epilepsias y muchas de las entidades que hemos revisado con anterioridad. En términos exclusivamente moleculares, la diferencia se encuentra en los tipos específicos de células y de vías neuronales afectadas. Es decir, que la expresión de una única molécula mutada en diferentes tipos de células, vías neurales o periodos del desarrollo puede dar lugar a que coexistan crisis epilépticas o bien eventos paroxísticos del grupo de los ya comentados en un mismo individuo o en una misma familia. Una pregunta que habría que responder sería por qué las canalopatías, tanto epilépticas como de otros tipos, producen trastornos de tipo paroxístico en vez de síntomas continuos. La excitabilidad neuronal se sustenta en la interacción de diversas corrientes iónicas, pudiéndose encontrar alteraciones sutiles en el funcionamiento de estos canales asociado a mutaciones genéticas, por lo que cambios relativamente menores y episódicos del medio interno

neuronal podría ser más que suficientes para dar lugar a un aumento transitorio de la excitabilidad neuronal. Dependiendo de la localización y de las vías afectadas implicadas, el resultado podría ser una epilepsia o bien un trastorno no epiléptico.

Lo que nosotros conocemos a nivel clínico y electroencefalográfico como epilepsia no posee un mecanismo exclusivo. Numerosas lesiones moleculares pueden dar lugar a un incremento de la actividad cerebral, pero su expresión clínica como epilepsia es modulada por otros factores, como la distribución espacial cerebral, los tipos de células y de vías implicadas y su expresión en el tiempo condicionada por el periodo del desarrollo y diversos factores ambientales.

Es probable que asistamos en los próximos años a importantes progresos en el conocimiento de la epilepsia y todas estas entidades “limítrofes”, mediante el avance en los diagnósticos genéticos y moleculares destinados en último término a conseguir un tratamiento más eficaz y una mejoría de la calidad de vida de nuestros pacientes.

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10. Aridon P, Marini C, Di Resta C, Brilli E, De Fusco M, Politi F, et al.

Increased sensitivity of the neuronal nicotinic receptor alpha 2 subunit causes familial epilepsy with nocturnal wandering and ictal fear. Am J Hum Genet. 2006; 79: 342-50.

11. Weber YG, Storch A, Wuttke TV, Brockmann K, Kempfle J, Maljevic S, et al. GLUT mutations are a cause of paroxysmal exertion induced dyskinesias and induce hemolytic anemia by a cation leak. J Clin Invest. 2008; 118: 2157-68.

12. Du W, Bautista JF, Yang H, Diez-Sampedro A, You SA, Wang L, et al.

Calcium-sensitive potassium channelopathy in human epilepsy and paroxysmal movement disorder. Nat Genet. 2005; 37: 733-8.

13. Szepetowski P, Rochette J, Berquin M, Piussan C, Lathrop GM, Monaco AP. Familial infantile convulsions and paroxysmal choreoathetosis: a new neurological syndrome linked to the pericentromeric region of human chromosome 16. Am J Hum Genet.

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nuevos antiepilépticos: El descubrimiento de

¿sigue aún por la buena senda?

Juan Gómez Alonso Servicio de Neurología. Hospital Universitario Xeral-Cíes. Vigo

Tradicionalmente la Neurología se distinguía por su mayor capacidad diagnóstica que terapéutica.

Sin embargo, el reconocimiento de la elevada prevalencia de los trastornos neurológicos y la grave repercusión funcional que conllevan han promovido en los últimos tiempos una búsqueda decidida de más y mejores fármacos para su tratamiento.

En concreto, a raíz de la declaración de los pasados años noventa como la Década del Cerebro, la investigación en farmacoterapia neurológica ha cobrado un nuevo impulso, como pueden ilustrar algunas iniciativas recientes1.

tura3-5. El primer tratamiento moderno que llegó a gozar de un amplio reconocimiento fue el bromuro potásico. De su efecto antiepiléptico se hizo eco The Lancet, en 1857, glosando la defensa que del preparado hizo el destacado ginecólogo Sir Charles Locock, presidente de la Real Sociedad Médica y Quirúrgica de Londres, tras haberlo utilizado en mujeres jóvenes con epilepsia. Tuvo que transcurrir más de medio siglo para que el psiquiatra Alfred Hauptmann, al emplear el fenobarbital como sedante/hipnótico, descubriera su acción antiepiléptica y publicase su experiencia en 1912 en una revista médica alemana.

La epilepsia es un trastorno neurológico muy invalidante, tanto por la imprevisibilidad de las crisis como por el carácter a menudo crónico de esta enfermedad. Todo ello explica que, además de la investigación desarrollada por diversos laboratorios farmacéuticos, existan proyectos públicos de gran calado dirigidos a mejorar el conocimiento y la terapia de los procesos epilépticos2.

La búsqueda de sustancias con actividad antiepiléptica iba a experimentar un notable cambio gracias a Tracy Putnam y Houston Merrit, quienes investigaron en su laboratorio una serie de derivados no sedantes del fenobarbital capaces de inhibir convulsiones eléctricamente inducidas en gatos5. El resultado fue el hallazgo de la fenitoína, cuya eficacia como FAE fue publicada en JAMA en 1938. A partir de entonces, la respuesta a un fármaco no necesitaría descubrirse ensayándola directamente en pacientes sino que podría predecirse en periodo preclínico mediante un método experimental, como el del electroshock máximo (MES). En esa época, ya se venía usando también el pentileneteratol (PTZ) o metrazol como quemoconvulsivante en la selección de potenciales FAE3.

Breve historia de los antiepilépticos clásicos El descubrimiento de los fármacos antiepilépticos (FAE) clásicos está bien documentado en la litera-

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En las siguientes décadas fueron introducidos una serie de derivados del fenobarbital y de la fenitoína, como la primidona y la etosuximida6. En la década de 1960-70 fueron descubiertos tres importantes FAE en Europa4,5. La carbamazepina, químicamente emparentada con los antidepresivos tricíclicos y sintetizada una década antes para ser usada como psicofármaco, confirmó después su notable acción antiálgica y antiepiléptica. El valproato sódico, hasta entonces usado como disolvente de otros compuestos, demostró su potencial al comprobarse que todas las muestras ensayadas tenían similar actividad antiepiléptica; la sospecha de que el verdadero antiepiléptico era el disolvente orgánico hizo que se estudiase por separado, corroborando así la suposición. El tercer descubrimiento fue el de las benzodiazepinas (diazepam, clonazepam, clobazam y midazolam, entre otras) que demostraron poseer efectos ansiolíticos, hipnóticos, antiepilépticos y relajantes musculares.

Desarrollo de los antiepilépticos modernos Desde mediados del pasado siglo, la industria farmacéutica ha liderado la investigación para el desarrollo de FAE, hasta entonces más dependiente de instituciones académicas4. Tras más de dos décadas sin incorporación de fármacos antiepilépticos relevantes, la investigación farmacéutica iba a encontrar fuentes de inspiración en nuevos descubrimientos científicos. A partir de los años 70, el reconocimiento del papel que jugaban el GABA y el glutamato en la neurotransmisión inhibitoria y excitatoria, respectivamente, permitió diseñar el mecanismo de acción de algunos FAE. Buenos ejemplos de ello fueron el desarrollo de la vigabatrina (que inhibe la enzima catalizadora del GABA, aumentando así los niveles de esta) y de la tiagabina (que bloquea la recaptación de GABA, aumentando así su disponibilidad).

Si el incremento de la transmisión GABAérgica no logró dar grandes frutos, la explotación del bloqueo competitivo de la vía glutamatérgica resultó aún más frustrante. De hecho, la mayoría de los FAE introducidos a partir de 1990, usando modelos experimentales básicos, fueron descubiertos mediante el screening de miles de potenciales candidatos (felbamato, lamotrigina, topiramato), o bien gracias a diversas modificaciones estructurales de los FAE conocidos (oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina y otros en su fase final de desarrollo). El descubrimiento de algunos FAE se basó en predicciones erróneas pero afortunadas. Así, la lamotrigina se desarrolló con la presunción equivocada de que el efecto antifolato

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de algunos FAE podía ser también el responsable de su acción antiepiléptica. La gabapentina fue creada como un análogo del GABA capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, pero después su mecanismo de acción principal resultó estar relacionado con los canales del calcio. El topiramato fue diseñado como fármaco antidiabético y fue el screening rutinario el que descubrió su acción antiepiléptica. Por último, el levetiracetam, que no resultó efectivo en las indicaciones inicialmente previstas, demostró su acción antiepiléptica gracias a que fue probado en primer lugar en modelos animales distintos de los tradicionales (mostrando más tarde su ineficacia en los modelos de screening habitualmente utilizados).

Modelos experimentales de crisis epilépticas y de epilepsia Al contrario de lo que ocurre en la mayoría de las enfermedades neurológicas, la epilepsia ha tenido la suerte de contar con modelos animales que han permitido el descubrimiento preclínico de su acción antiepiléptica7.

Los dos modelos experimentales tradicionalmente más usados en la investigación de potenciales FAE han sido el MES y el PTZ5,8. Se piensa que la eficacia de un fármaco en el test del electroshock máximo puede predecir su eficacia en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas, mientras que una buena respuesta en el test del pentilenetetrazol subcutáneo seleccionaría fármacos activos en crisis mioclónicas y de ausencias7. El MES y el PTZ producen crisis de forma aguda y generalmente los experimentos se llevan a cabo en ratas o ratones. Estos modelos ofrecen una serie de ventajas, como son su bajo coste y su capacidad para el screening masivo.

Además, resulta curioso comprobar la gran variedad de mecanismos de acción antiepiléptica que tenemos hoy día a nuestra disposición, a pesar de que la inmensa mayoría de los FAE fueron seleccionados a través de este sistema de modelos uniforme5,9. Un buen número de FAE tiene su diana en los canales del sodio, actuando sobre la inactivación rápida del canal (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina, lamotrigina, rufinamida y otros); otro gran número de FAE ejerce su efecto sobre canales del calcio, ya sean los de tipo T (etosuximida, valproato, zonisamida) o los de otros tipos (gabapentina, pregabalina y alguno más). Los FAE de efecto GABAérgico son también abundantes (entre ellos, diazepínicos, fenobarbital, valproato, vigabatrina y tiagabina). Asimismo, disponemos de

El descubrimiento de nuevos antiepilépticos: ¿sigue aún por... ß

FAE cuya acción es de amplio espectro, como el valproato, la lamotrigina, el topiramato, la zonisamida o el levetiracetam. Finalmente, están apareciendo FAE con mecanismo de acción definido y novedoso, como la lacosamida (que estimula la inactivación lenta del canal del sodio), la retigabina (que favorece la apertura de ciertos canales de potasio) o el perampanel, que se encuentra en su fase final de desarrollo (bloqueante no competitivo de los receptores excitatorios AMPA). Por otra parte, los modelos animales tradicionales también han sido capaces de seleccionar antiepilépticos dotados con frecuencia de otras acciones complementarias, lo que ha permitido a algunos de ellos obtener la indicación para el tratamiento de trastornos como la ansiedad, el dolor neuropático, la migraña o el trastorno bipolar.

Junto a sus indudables aspectos positivos, la utilización del MES y el PTZ como método inicial de screening también conlleva algunas desventajas7,8.

Por una parte, su capacidad para predecir la tolerabilidad y la actividad frente a un determinado tipo de crisis en humanos es bastante limitada. Por otra parte, el MES y el PTZ probablemente han seleccionado una batería de FAE demasiado uniforme, a pesar de la variabilidad de mecanismos de acción que eventualmente han demostrado poseer. Es más, hay quien piensa que el MES podría favorecer la selección de FAE con determinados efectos adversos10.

Por último, el uso de estos modelos como condición sine qua non para proseguir la investigación de un fármaco, probablemente ha dejado fuera FAE potencialmente útiles y, lo que es más importante, de naturaleza diferente a los clásicos. Una alarmante muestra de este peligro la ha supuesto el caso del levetiracetam, ineficaz tanto en el MES como en el PTZ y, en cambio, eficaz en otros modelos y de perfil antiepiléptico diferente al de otros FAE8.

Desafíos pendientes en la búsqueda de fármacos antiepilépticos La introducción de los nuevos antiepilépticos ha supuesto una tremenda ampliación de la oferta terapéutica, con una gran diversidad farmacodinámica que puede favorecer la terapia combinada y, en algunos casos, con una mejor farmacocinética y tolerabilidad que la de los FAE clásicos5. Pero, a pesar de la veintena de FAE disponible en la actualidad, la farmacoterapia antiepiléptica sigue mostrando un aspecto decepcionante, como es su limitada eficacia, puesta de manifiesto por la existencia de alrededor de un tercio de pacientes con epilepsia

farmacorresistente. Este hecho ha puesto en tela de juicio el tradicional método de selección de FAE. Tras el empleo inicial del MES y el PTZ, ha sido habitual en las últimas décadas someter a los FAE que los superaban a otros tests en diferentes modelos experimentales. El MES y el PTZ parecen tener un problema fundamental, y es que en realidad no son modelos experimentales de epilepsia, sino modelos de crisis epilépticas agudas. Estos tests se llevan a cabo en ratas y ratones sanos a los que se les provoca una crisis mediante un estímulo eléctrico o químico. Pero la epilepsia es algo distinto y de ahí que cada vez se considere más importante la utilización de modelos que imiten mejor la enfermedad.

Uno de ellos es el desarrollo de epilepsia en ratas mediante el método del kindling, consistente en la aplicación de corrientes repetidas a través de un electrodo profundo que alcanza la amígdala o el hipocampo. Tras el kindling, las ratas sufren de forma crónica crisis y alteraciones cerebrales semejantes a las de una epilepsia del lóbulo temporal en humanos, siendo este modelo capaz de predecir la eficacia de un FAE frente a las crisis parciales11. El kindling es también capaz de producir un cierto porcentaje de ratas que se muestran refractarias a la fenitoína o a la lamotrigina y que, por tanto, podrían servir como modelos de epilepsia farmacorresistente7.

Existen, además, otros posibles modelos de epilepsia refractaria, como el test de los 6 Hz (a 44 mA), que, tras estimulación eléctrica corneal en ratones, conduce a crisis crónicas que recuerdan a las psicomotoras y son resistentes a muchos FAE, o modelos de crisis espontáneas tras status epilepticus inducido por diversos quemoconvulsivantes, así como modelos de trastornos de la migración neuronal inducidos durante la gestación en ratas11,12.

Además, se cuenta también con modelos de epilepsia genética, tanto porque hay roedores con predisposición espontánea a sufrir crisis como por el desarrollo de modelos transgénicos.

El uso preferente de estos tipos de modelos de epilepsia crónica en fases tempranas del screening de candidatos, en lugar del uso del MES y el PTZ, podría traer consigo el descubrimiento de FAE con mayor potencial para el tratamiento de epilepsias actualmente refractarias. Por otra parte, el gran parecido que guardan estos modelos de crisis epilépticas crónicas, tanto en animales adultos como inmaduros, con la epilepsia en humanos puede permitir un mejor

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conocimiento del fenómeno de la epileptogénesis13-16, así como un medio ideal para conseguir fármacos capaces de frenar o impedir el desarrollo de una epilepsia en individuos con riesgo de padecerla17-19.

Los modelos experimentales de epilepsia crónica entrañan un mayor coste y una mayor complejidad, pero su utilización prioritaria puede traer aires nuevos a la selección de FAE relevantes para la solución de los problemas del presente.

Por último, se han descrito otras fórmulas novedosas para la búsqueda de nuevos FAE8,20,21, modelos experimentales de epilepsia en especies animales distintas de las tradicionales22 y diferentes vías no farmacológicas para abordar esos problemas pendientes23,24.

En todo caso, no hay que olvidar que uno de los móviles fundamentales de la industria farmacéutica en la investigación de nuevos fármacos es la búsqueda de rentabilidad económica. Algunos autores señalan que el gran número de FAE existente en la actualidad puede suponer un freno para que las compañías farmacéuticas arriesguen su dinero en el desarrollo de potenciales antiepilépticos, a no ser que prevean su posible uso también en otros campos de la Neurología o de la Psiquiatría6,7.

Conclusiones El descubrimiento de fármacos para el tratamiento de las crisis epilépticas se ha visto muy favorecido por el desarrollo temprano de modelos experimentales de crisis en animales de laboratorio. Sin embargo, el uso casi exclusivo de los modelos del MES y el PTZ como puerta de entrada para el desarrollo de FAE ha proporcionado una batería de antiepilépticos que, aunque difieren en parte en su mecanismo de acción, muestran una cierta homogeneidad en su perfil de eficacia y efectos adversos.

La existencia actual de algunos modelos experimentales de epilepsia y la posible aparición de otros nuevos pueden permitir, en un futuro próximo, tanto un mejor conocimiento científico de los mecanismos esenciales de la epileptogénesis como el desarrollo de FAE novedosos. Es de esperar que esos FAE que están por venir logren no solo manejar con éxito el notable porcentaje actual de epilepsias farmacorresistentes sino también prevenir el desarrollo de epilepsia en pacientes que sufren algún trastorno cerebral que entrañe riesgo epileptógeno.

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Estimulación cerebral en epilepsias refractarias

Juan Jesús Rodríguez Uranga Programa Epilepsia y Cirugía de Epilepsia. Instituto de Especialidades Neurológicas.

USP Hospital Sagrado Corazón. Sevilla

El tratamiento quirúrgico de la epilepsia de difícil control farmacológico se puede plantear, dependiendo del caso, desde un punto de vista curativo o paliativo.

Si la zona epileptógena (ZE) se puede definir y se trata de un área no elocuente, se debe plantear cirugía resectiva con fines curativos; si por el contrario la ZE no se puede definir, o estamos ante una lesión localizada en área elocuente, tendremos que plantear cirugías paliativas o técnicas de estimulación cerebral.

El objetivo de las diversas técnicas de estimulación cerebral que se presentan en este artículo es reducir la probabilidad de aparición de crisis o modificar su propagación mediante la manipulación de sistemas de control a distancia (estimulación vagal y estimulación profunda) o interfiriendo directamente en el área epileptógena (estimulación magnética transcraneal y estimulación cortical).

Existen principalmente dos enfoques de tratamiento en epilepsia mediante estimulación cerebral, en lo que corresponde a la localización del electrodo: • Cuando conocemos o suponemos conocer la ZE se puede intentar realizar una estimulación en la propia zona o cerca de ella. Se puede realizar mediante la colocación de electrodos subdurales o profundos, pero suelen requerir un registro previo de la crisis.

• Cuando no conocemos el origen exacto de las crisis podemos optar por la colocación de un electrodo en ganglios de la base (tálamo o subtálamo principalmente).

Estimulación cerebral profunda (ECP) Los fundamentos de la neuroestimulación a nivel neuronal no son bien conocidos, sí se conoce que impulsos a 10-20 Hz provocan una activación de los sistemas neuronales vía sináptica; sin embargo, a frecuencias de 1 Hz existe una inhibición. Las frecuencias de más de 100 Hz hacen que las neuronas se despolaricen de forma que la repuesta final sea una inhibición. Para explicar esta inhibición existen dos teorías: una es la activación de circuitos inhibitorios en las neuronas y otra es la despolarización de la membrana hasta el punto de provocar que los canales de sodio no se abran más1.

No obstante, no llega a existir un consenso claro sobre este tema. Otros estudios, en los que se realiza una valoración mediante microdiálisis en ratas, demuestran un aumento de glutamato en diferentes estructuras correlacionadas con el subtálamo, indicando una estimulación o aumento de excitabilidad del mismo cuando colocamos un electrodo2.

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Sin embargo, en otros estudios se ha planteado una fusión de ambas teorías (partiendo de que la más valida es la de la inhibición de las estructuras estimuladas). En estos se discute que según a qué distancia del electrodo y según qué estructuras (axón, soma, dendrita inhibitoria, dendrita estimuladora, etc.), se producirá una u otra respuesta3.

En general, se puede apuntar que la estimulación provoca una inhibición de las estructuras estimuladas a partir de unas frecuencias normalmente altas, por encima de 100 Hz. Debemos igualmente considerar que la estimulación cerebral/neuronal depende enormemente del lugar en el que realicemos dicha estimulación, de forma que la corteza motora a estimulación de 50 Hz provoca una contracción de la musculatura correspondiente, mientras que estimulaciones de 130 Hz a nivel del subtálamo en la enfermedad de Parkinson son completamente terapéuticas.

Se han estudiado diferentes dianas en ECP: • Núcleo anterior del tálamo (NAT): estudios animales han demostrado que la estimulación del tálamo genera resultados diferentes en la corteza: a frecuencias bajas provoca una sincronización de la corteza y a altas frecuencias genera una desincronización de esta4. La utilidad del NAT como posible diana en el tratamiento de la epilepsia se ha basado en los mapas metabólicos en las crisis generalizadas en animales5, así como su relación con el circuito de Papez. Estos estudios y otras aportaciones6 han llevado a la puesta en marcha del estudio multicéntrico SANTE7. En este ensayo clínico se incluyeron 110 pacientes con crisis parciales refractarias con o sin generalización secundaria (más de seis crisis al mes), sin indicación de tratamiento quirúrgico, de forma aleatoria, randomizada y a doble ciego, tratados mediante estimulación bilateral del NAT. Tras mantener a los pacientes al menos tres meses con un tratamiento estable antiepiléptico, se procede a la implantación en el NAT. Los patrones de estimulación fueron en el electrodo más central en el núcleo. Se procedía a utilizar como cátodo una estimulación monopolar a 5 V de intensidad, 90 µs de ancho de pulso y 145 Hz de frecuencia, con un patrón periódico a 1 min “ON” y 5 min “OFF”.

Como efectos secundarios, un 18,2% presentaron parestesias, dolor en el lugar de la implantación en el 10,9%, infección en el lugar del implante en el 9,1%, un 4,5% de los participantes presentaron hemorragias asintomáticas en los estudios de imagen postquirúrgicas y colocación errónea del electrodo en el 8,2%. Tras el implante hubo dos muertes (un

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suicidio y una muerte accidental durante la ducha), pero ninguna de ellas se relacionó con el implante, al no estar descrito un aumento de suicidios en implantes en el NAT. En relación a los resultados, un 12,7% de los pacientes estaban completamente libres de crisis a los seis meses y la reducción de crisis en el grupo control era del 14,5% frente al 40,4% en el grupo con estimulación activa. A los dos años existía una reducción media de las crisis de un 56%, presentando un 54% de los pacientes una reducción mayor del 50% de las crisis. Todo ello deja a esta diana como una de las opciones más prometedoras en el tratamiento de la epilepsia refractaria.

• Hipocampo y amígdala: desde los principios de los planteamientos de la neuroestimulación se ha diseñado como una posible diana la amígdala y el hipocampo, proponiéndose como posible tratamiento para la esclerosis medial temporal.

Los primeros trabajos se realizaron por el grupo de Velasco et al.8 en pacientes en los que se iba a realizar una monitorización neurofisiológica en el hipocampo. En estos se procedía a realizar estimulación del mismo. Se valoraron diez pacientes, dos con electrodos profundos y ocho con electrodos subdurales. En fase III del estudio prequirúrgico, se practicaba una estimulación a 130 Hz durante 2-3 semanas, procediendo posteriormente a la realización de una lobectomía temporal más amigdalohipocampectomía, encontrando que la estimulación reducía las puntas y la actividad crítica en el EEG, así como el número de crisis, no alterando la anatomía patológica y produciendo una hipoperfusión en el SPECT, lo que orientaba hacia una inhibición del hipocampo. Posteriormente se realiza un estudio mediante ECP9 en diez pacientes con la implantación de electrodos en hipocampo y amígdala, encontrando una reducción de más del 50% de las crisis en el 70% de los pacientes. No podemos olvidar que los resultados de la estimulación en hipocampo y amígdala deben compararse con los resultados de la cirugía que se cifran en un grado I de Engel de alrededor de un 60% de los pacientes a 5 años, por lo que los resultados de la estimulación en hipocampo para la esclerosis medial temporal no parecen una alternativa actualmente a la cirugía resectiva, pero pueden ser una opción razonable en aquellos pacientes con epilepsias bitemporales o en aquellos en los que la resección pueda ir asociada a una caída significativa de memoria.

• Núcleo centromediano del tálamo: este núcleo se encuentra relacionado con neuronas reticulotalámicas, que a su vez se relacionan en la propagación de las crisis epilépticas10. Un estudio en 49 pacientes demostró unos resultados favorables, con reduc-

Estimulación cerebral en epilepsias refractarias ß

ción de crisis entre un 50-100%, seguimiento entre 6 meses y 15 años, y mejoría en crisis tónico-clónicas generalizadas, ausencias atípicas y crisis tónicas, sin encontrar mejoría en las crisis parciales complejas11. Este mismo grupo y tras obtener los resultados anteriores continuó investigando la posibilidad de tratamiento mediante estimulación en el núcleo centromediano para el Lennox-Gastaut. Se realizó un estudio en 13 pacientes con una reducción de crisis del 80% sin efectos secundarios importantes12.

• Otras dianas: en un estudio se demuestra que la estimulación en el núcleo caudado a bajas frecuencias, por debajo de 100 Hz, puede reducir el número de crisis, mientras que la estimulación a frecuencias más altas puede inducir la presentación de crisis13. Desde estudios muy antiguos14 se referencian los núcleos cerebelosos como posibles dianas para el tratamiento de la epilepsia, pero estudios posteriores han puesto en duda esta posible diana15,16. El subtálamo como diana se plantea por el grupo de Benabid et al.17,18 en un trabajo con tres pacientes, en los que se consiguió una mejoría de más del 50% de las crisis, aunque se tuvo que retirar el implante en un paciente. Posteriormente se evalúa y se compara el resultado en pacientes con estimulación en el subtálamo y en el núcleo centromediano, obteniendo claramente una mejoría superior en los pacientes con estimulación en el tálamo.

Posibles indicaciones de la estimulación cerebral profunda Los principales aspectos que debemos sopesar es a qué pacientes debemos realizar esta indicación y cuándo la plantearemos. Por supuesto se plantearía en pacientes con definición de epilepsia refractaria con crisis incapacitantes sin indicación de cirugía resectiva. Se podría plantear principalmente en epilepsias extratemporales o temporal neocortical sin lesión, e igualmente en pacientes con epilepsias ge­ne­ralizadas refractarias o con generalización secundaria.

A la hora de la selección del paciente candidato siempre tendremos la duda de plantear inicialmente un tratamiento mediante estimulación vagal, y ciertamente el tratamiento mediante estimulación cerebral profunda no ha demostrado ser mucho más eficaz y no cuenta en estos momentos con la experiencia y las evidencias con las que cuenta la estimulación vagal. Por tanto, nos podríamos plantear la ECP en pacientes en los que la estimulación del vago haya fracasado, aunque no se puede considerar un paso previo necesario ni mucho menos.

Obviamente no podemos olvidar que la neuroestimulación de estructuras cerebrales ofrece un amplio espectro de dianas, así como de parámetros de estimulación, por lo que siempre deberemos considerar esta técnica como una posibilidad terapéutica actual y de perspectiva para el futuro.

Hemos de concluir afirmando que no es en este momento una técnica de primera elección, que deberemos dejar relegada a pacientes muy refractarios en los que otros procedimientos se han rechazado por diferentes motivos.

Técnica quirúrgica y complicaciones La técnica utilizada es muy similar a la practicada en la ECP en trastornos del movimiento. En general, las técnicas se dividen en dos sistemas: los que basan la intervención en la utilización de marco estereotáxico y los que se realizan “sin marco”. La utilización de marco (CRW o Leksell) obliga a la realización el día previo de una resonancia magnética (RM), y con el marco de estereotaxia proceder a realizar una tomografía computarizada (TC), de forma que fusionando la TC y la RM tomemos las referencias estereotáxicas con la RM deformada a la TC (ya que la TC presenta imágenes y medidas reales mientras que la RM genera una imagen con distorsión y por tanto no real).

Los sistemas “sin marco” (frameless) basan la planificación en el mismo sistema de realización de una RM el día previo, para su posterior fusión con una TC el mismo día con colocación de fiduciales fijos al cráneo para conseguir un espacio estereotáxico mediante neuronavegación, con un error por debajo de 0,5 mm (similar e incluso inferior al de los sistemas de marco estereotáxico). Recordemos que para mantener un error por debajo de 1 mm en los sistemas de marco estereotáxico es necesario una calibración anual del marco, pues llegan a deformarse, mientras que el sistema de navegación es desechable tras cada intervención (figs. 1 y 2). Una vez se inicia la intervención, planificamos la entrada y trayectoria de los electrodos, recomendándose doble dosis de gadolinio para la visualización en el T1 del mayor número de estructuras vasculares profundas y superficiales, de forma que en la planificación evitemos estas trayectorias.

En cuanto a la realización del microrregistro durante la implantación de electrodos cerebrales profundos, en ciertas estructuras como el subtálamo es imprescindible al contar con un patrón muy característico y ampliamente conocido, mientras que

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en otras dianas, bien por su tamaño, como puede ser el núcleo anterior del tálamo o el hipocampo y la amígdala, o bien por no existir un patrón claro y contrastado del microrregistro, no tiene sentido realizar varias trayectorias con el riesgo que esto conlleva y el poco beneficio que aporta. Mediante las técnicas actuales de neuronavegación la posibilidad de atravesar estructuras con riesgo de sangrado, como puede ser el epéndimo, los surcos o estructuras vasculares, es realmente baja (fig. 3).

Como ocurre en la cirugía de los trastornos del movimiento, la mera colocación del electrodo puede provocar una microlesión que justifique una mejoría en el número de las crisis, por lo que debemos esperar 1-2 semanas antes de comenzar a realizar la estimulación para poder obtener resultados clínicos.

Hemos de tener en cuenta que, si bien en la cirugía de los trastornos del movimiento los resultados clínicos obtenidos suelen objetivarse de forma inmediata, en la epilepsia no es así, pudiendo no lograrse resultados hasta pasado un tiempo (dependiendo de la frecuencia de las crisis), por lo que hemos de ser cautos a la hora de desechar una programación.

Las complicaciones más habituales son la hemorragia intracerebral en un 2-8% de los pacientes (la mayoría de ellas asintomáticas), la hemorragia extracerebral en un 1%, la infección del sistema en el 2% y la rotura o movilización del sistema en el 2%. Estas cifras de complicaciones se obtienen de los implantes realizados en pacientes con trastornos del movimiento, que suponen un número importante como

Figura 1. Sistema Nexframe: sistema guiado por neuronavegación para la implantación de electrodos en la estimulación cerebral profunda sin necesidad de utilizar marco de esterotaxia.

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para poder definir las complicaciones reales de estas técnicas. Si bien, el riesgo de los pacientes con trastornos del movimiento se presupone mayor en relación con la edad, carga vascular y comorbilidad.

Estimulación cerebral de circuito cerrado o inducida por crisis El paradigma de estos sistemas es el RNSTM System, también denominado Neuropace, que se basa de forma general en implantar un estimulador cortical subdural cercano al origen de las crisis y un electrodo en estructuras profundas, activándose el sistema cuando se registra una crisis epiléptica19.

En un estudio con 50 pacientes se obtuvo una reducción del 50% de las crisis en el 26% de los pacientes con crisis incapacitantes de forma global. Los resultados no llegan a ser esperanzadores. El principal problema que presenta este sistema es que el registro de la crisis debe ser muy precoz en la evolución de la misma, pues, de lo contrario, la estimulación se produce en una fase ya tardía y por tanto no efectiva. Por ello los sistemas de registro de la crisis y el inicio de la estimulación deben ser rápidos.

Las complicaciones de este sistema pueden considerarse similares a las de la ECP (figs. 4 y 5). El hecho de que sea necesaria una localización precisa del inicio de la crisis en estos pacientes (la zona que se tendrá que estimular) hace que muchos de ellos precisen un estudio mediante electrodos invasivos (subdurales o de profundidad) previo a la implantación.

Figura 2. Radiografía con electrodos de estimulación cerebral implantados en ganglios de la base y extensiones con neuroestimulador implantado infraclavicular.

Figura 3. Sistema de neuronavegación Framelink para guiar la implantación de electrodos profundos.

Estimulación cerebral en epilepsias refractarias ß

Estimulación del nervio vago Hace más de 50 años se empezaron a comunicar los eventuales efectos beneficiosos de la estimulación del nervio vago (ENV) sobre las anomalías epileptiformes en animales. Con posterioridad, en 1988 se inició el primer ensayo en humanos con epilepsia y desde mediados de la década de los 90 está indicada como terapia en las epilepsias de difícil control con un nivel de evidencia I, al contar con ensayos aleatorios, doble ciego y randomizados. Están bien estudiadas las aferencias que conectan el nervio vago con el sistema nervioso central (SNC), si bien se desconoce el mecanismo exacto y el tipo exacto de fibras implicadas en su efecto terapéutico. Se describe una tasa de respondedores (reducción de más del 50% del número de crisis) que oscila entre un 40% y un 50%, y un porcentaje de pacientes libres de crisis inferior al 5%.

Mecanismo de acción La implantación del dispositivo se efectúa a nivel de la porción cervical del nervio vago izquierdo. Se pretende así estimular una zona rica en aferencias hacia el SNC, fibras poco mielinizadas del tipo C, evitando al máximo el estímulo de fibras eferentes con efectos directos sobre el corazón y el córtex20.

El predominio de fibras eferentes cardiacas que inervan densamente el miocardio en el nervio vago derecho motiva que se evite esta ubicación. No obstante, recientes estudios en animales han demostrado que el tipo de impulso efectivo en epilepsia en humanos es insuficiente para estimular fibras no mielinizadas, siendo probablemente las fibras mielinizadas de tipo A y B las que en realidad se están estimulando para obtener un efecto beneficioso21.

El propósito de la estimulación intermitente es modular la información neuronal a nivel de eventuales estructuras diana como son el sistema límbico, o estructuras con función marcapaso cortical como el tálamo22.

En los estudios de neuroimagen en animales (PET, SPECT, RMf) se ha demostrado que la ENV permitiría una modulación noradrenérgica mediada en el locus coeruleus y que esta aportaría eficacia en el mo­delo de electroshock máximo. En humanos se ha podido demostrar que la ENV unilateral produce cambios de flujo cerebral bilaterales, predominantemente a nivel del tálamo, sistemas límbicos y cerebelo.

En los estudios neurofisiológicos en animales, la ENV evidenció un descenso rápido de la actividad epilep-

tiforme que llegaba a mantenerse hasta un minuto tras finalizar el estímulo. En humanos, las descargas intercríticas disminuyen claramente con la estimulación intermitente y los efectos más dramáticos se detectan con el paso de los primeros meses, siendo máximo entre los 6 y 12 meses de estimulación.

Diversos estudios han intentado demostrar los cambios bioquímicos evocados a nivel cerebral por la estimulación vagal. Los más empleados cuantifican moléculas a nivel de LCR obtenidas por microdiálisis (animales) o por punción lumbar (humanos). Los resultados más consistentes concluyen que existe un incremento de GABA, de noradrenalina y un descenso de aspartato bastante evidente.

En cuanto a los estudios de neuroimagen funcional, existe un único estudio mediante SPECT usando un ligando de receptores GABA-A que demostró una normalización de la densidad de receptores GABA-A tras un año de uso del estimulador vagal.

Dichos cambios se detectaron en el subgrupo de pacientes con clara respuesta terapéutica.

Eficacia La reducción media del número de crisis tras la estimulación es de un 35-45%, con una tasa de respondedores con reducción superior al 50% de crisis de entre un 50-60% de los pacientes. La eficacia aumenta con el tiempo de implantación, esperándose una mejoría máxima a partir de los 12 meses. No existen factores predictivos para sugerir qué pacientes se beneficiarán más y su eficacia ha sido más contrastada en epilepsias parciales, existiendo algunos estudios que demuestran eficacia en epilepsias generalizadas catastróficas. Algunas observaciones indican que el subgrupo de pacientes que siguen teniendo crisis a pesar de la cirugía resectiva no serían buenos candidatos a estimulación vagal.

A su eficacia en la reducción de crisis hay que añadir la reducción de la somnolencia, la mejoría en el estado anímico y también en la memoria22.

Complicaciones Se han descrito molestias faríngeas, ronquera e incluso disfagia con los cambios rápidos de intensidad de estimulación. Habitualmente generan tolerancia y se pueden evitar con incrementos lentos en el patrón de intensidad/duración del estímulo.

Las infecciones locales se describen en un 3% a nivel de la herida de implantación del electrodo o la del generador. En un 1% fue obligada la retirada

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Figura 4. Radiografía lateral y anteroposterior donde se presenta el RNSTM System (Neuropace).

A

B

Figura 6. A. Sistema de ENV tipo Demipulse. B. Dispositivo externo para programación y registro.

del dispositivo. Los trastornos del ritmo cardiaco son poco frecuentes, produciéndose en menos de un 0,2% asistolias o bradicardias perioperatorias.

Existen descripciones de bloqueo auriculoventricular con actividad atrial normal. Su aparición no contraindica la posterior estimulación pero supone un seguimiento muy estrecho durante los primeros días de estímulo23. Las lesiones nerviosas, como la parálisis de una cuerda vocal, la lesión del plexo simpático pericarotídeo y el daño de las ramas inferiores del nervio facial, son excepcionales. Se pueden evitar estas complicaciones con una disección baja, cuidadosa y poco extensa. Se ha descrito con estimulación vagal un incremento del índice de apnea durante el sueño, las dificultades respiratorias tienden a aparecer durante la fase de estímulo y es posible que estén en relación con la intensidad del mismo. El antecedente de un síndrome de apnea del sueño obliga a su tratamiento correcto, y en el caso de precisar la colocación de un estimulador será conveniente monitorizar la evolución del trastorno respiratorio24.

Técnica Se recomienda iniciar la estimulación una vez transcurridas dos semanas de la implantación del estimulador, con unos patrones de estimulación mínimos para facilitar su tolerabilidad, y modificarlos de forma bisemanal hasta encontrar el nivel de eficacia y tolerabilidad máximos. En cada sesión se interroga el dis-

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Figura 5. Imagen del RNSTM System en cráneo.

positivo con un dispositivo externo, se registran los parámetros y se pueden modificar con gran sencillez (figs. 6A y 6B). Se proporciona al paciente un imán externo con el cual, en caso de advertir un aura, puede autoaplicarse una estimulación suplementaria en el mismo momento o en el caso de acúmulos de crisis. En ocasiones esto permite abortar o acortar una crisis. Si bien, puede llevar al abuso del imán conllevando una disminución de la vida media de la batería.

Tras la implantación del estimulador puede repetirse, si se precisa, una exploración mediante RM, pero se precisa de una bobina especial tipo send-and-receiv.

Estimulación magnética transcortical o transcraneal La estimulación magnética transcraneal (EMT) es una técnica neurofisiológica relativamente nueva, con su primera descripción hace unos 20 años, indolora y se basa en la inducción electromagnética para producir neuroestimulación. Aplicada de forma repetitiva, la EMT es capaz de modular la actividad cerebral en la región cortical afectada, más allá de la duración de la estimulación misma. La EMT puede considerarse como una forma de estimulación eléctrica no invasiva, sin electrodos, mediante inducción electromagnética. La aplicación se realiza mediante pulsos simples o repetidos. Habitualmente se realiza una estimulación magnética repetitiva de baja frecuencia sobre el área epileptógena,

Estimulación cerebral en epilepsias refractarias ß

con una intensidad superior al umbral de génesis de un potencial evocado motor.

Los primeros estudios parecen evidenciar que esta técnica sería más efectiva en el tratamiento de epilepsias neocorticales, especialmente aquellas en las que la región crítica sea fácilmente detectable (por ejemplo, displasias corticales). Aunque la mayoría de datos apoyan el efecto beneficioso de esta terapia, no existen datos a largo plazo y se está a la espera de resultados de ensayos controlados. Los efectos adversos se describen como leves y transitorios25: molestias locales en la zona de aplicación, crisis epilépticas, cefaleas y mareos. Se desconocen los efectos a largo plazo.

Estimulación transcraneal cortical directa

cuero cabelludo. Cuando se aplican durante suficiente tiempo, las funciones corticales permanecen alteradas más allá del periodo de estimulación. A diferencia de la EMT, que es neuromoduladora y neuroestimuladora, la estimulación transcraneal por corriente directa es una técnica puramente neuromoduladora.

La estimulación con bajas (1 Hz) o medias frecuencias (50 Hz) sobre estructuras como la amígdala y el hipocampo de ratas sometidas al fenómeno de kindling mostró efectos prometedores sobre la génesis de crisis e incluso del número de puntas en el EEG. En humanos, los estudios llevados a cabo en epilepsias temporales mediales farmacorresistentes han mostrado resultados contradictorios, aunque en todos los casos se ha referido una gran seguridad y ausencia de lesión cerebral secundaria. Un ensayo en marcha intenta comparar la cirugía resectiva con esta técnica.

Consiste en la aplicación de corrientes eléctricas de baja amplitud a través de electrodos situados en el

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fármacos antiepilépticos.

Teratogénesis de los Estado actual

Meritxell Martínez Ferri Servicio de Neurología. Hospital Universitari Mútua Terrassa. Terrassa (Barcelona) Unidad de Neurología. Hospital Nostra Senyora de Meritxell. Escaldes. Andorra

La epilepsia en la mujer requiere consideraciones especiales y estrategias de tratamiento específicas que tengan en cuenta no solo el control de las crisis sino también los efectos secundarios a corto y largo plazo de los fármacos antiepilépticos (FAE), el efecto de las hormonas reproductoras sobre las crisis y el impacto de la epilepsia y los antiepilépticos sobre el bienestar reproductivo y la calidad de vida de estas pacientes1-10.

La epilepsia es la enfermedad neurológica más común que requiere tratamiento continuado durante el embarazo y los FAE son uno de los agentes teratógenos más frecuentes en esta situación. El 0,51% de los embarazos corresponde al de una mujer con epilepsia (MCE). No obstante, se estima que el número de fetos expuestos a FAE durante el embarazo es el doble del esperado ya que su uso está ampliamente extendido a otras patologías además de la epilepsia, como son la migraña, el dolor crónico y los trastornos psiquiátricos.

Qué sabemos en la actualidad de la teratogénesis de los fármacos antiepilépticos Sabemos que la mayoría de las pacientes con epilepsia va a tener un embarazo, parto y descenden-

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cia normal. También sabemos que las mujeres con epilepsia tratadas con FAE pueden tener más complicaciones durante el embarazo y sus hijos tienen más malformaciones congénitas y retraso en el desarrollo8-10. Sabemos que el riesgo es mayor en las pacientes en tratamiento con valproato8,11-15, particularmente a dosis superiores a 700 mg (fig. 1), politerapia sobre todo si incluye valproato11-13,16,17 y dosis altas para todos aquellos fármacos en los que esta variable se ha podido estudiar8,14.

Un estudio reciente del registro EURAP (fig. 2) publicado en Lancet Neurology en junio de 201114, que incluye 4.540 embarazos en monoterapia (carbamazepina 1.402, lamotrigina 1.280, valproato 1.010 y fenobarbital 217), demuestra que el riesgo de malformación es claramente dosis-dependiente.

Este estudio permite establecer niveles de riesgo comparativo a diferentes dosis. Así, el riesgo de malformaciones con lamotrigina a dosis en el momento de la concepción inferior a 300 mg es similar al de carbamazepina a dosis menores de 400 mg, e inferior a cualquier dosis de valproato, fenobarbital y carbamazepina mayor de 400 mg. Por otra parte, valproato a dosis inferiores a 700 mg tiene un riesgo que es similar al de carbamazepina a dosis de 4001000 mg, al de fenobarbital a dosis inferiores a 150 mg y a dosis de lamotrigina mayores de 300 mg.

Teratogénesis de los fármacos antiepilépticos. Estado actual ß

Las malformaciones más comunes asociadas al uso de FAE son las cardiacas (defectos septales), las hendiduras faciales (labio leporino), las del aparato genitourinario (hipospadias), las esqueléticas (agenesias, hipoplasia de falanges) y los defectos del tubo neural (espina bífida). El momento de la organogénesis en la que estas malformaciones se van a producir es en la mayoría de los casos durante el primer trimestre, y para algún tipo como el mielomeningocele en los primeros 28 días, cuando la paciente aún no sabe que puede estar embarazada, de ahí la importancia de programar con antelación los embarazos.

Respecto a la especificidad de las malformaciones congénitas, sabemos que el valproato está relacionado con la espina bífida (2%), con los defectos cardiacos septales, con el paladar hendido y con la craniosinostosis15. La carbamazepina está relacionada con la espina bífida, aunque en menor grado que el valproato, y con los defectos cardiacos septales18. La exposición al fenobarbital contribuye a que se presenten más malformaciones cardiacas. Sin embargo, los defectos orofaciales (labio y paladar hendido) han generado controversia a los dos lados del Atlántico: mientras los registros europeos (EUROCAT, registro del Reino Unido, o EURAP) no han encontrado diferencias en la frecuencia de paladar hendido en relación a otras malformaciones y a los otros FAE11,14,19, los registros norteamericanos señalan un aumento del riesgo de paladar hendido aislado para carbamazepina y lamotrigina en relación al grupo control12,20.

Seguramente el efecto dosis, la baja prevalencia de esta malformación en el grupo control (por ejemplo, la prevalencia paladar/labio hendido es de 0,7/1.000 para la población de Brigham Boston y de 0,85/1.000 para la población española) y el tiempo de seguimiento de estos niños son factores que han contribuido a estas diferencias.

Los niveles bajos de ácido fólico se han correlacionado con un riesgo mayor de presentar malformaciones congénitas9. El registro del Reino Unido, sin embargo, no encontró diferencias en relación al uso de ácido fólico preconcepcional (tres meses) y la presencia de malformaciones21.

El registro EURAP encontró que las pacientes que tomaban acido fólico tres meses antes de la concepción tenían más riesgo (diferencias negativas); la explicación que hemos encontrado es que probablemente el grupo tratado es el de más riesgo de malformaciones14. El registro EUROCAT de Holanda, en un estudio caso-control, no ha podido demostrar que el ácido fólico proteja contra la

Figura 1. Porcentaje de malformaciones al año e intervalo de confianza al 95% para las cuatro monoterapias más comunes y sus diferentes dosis en el momento de la concepción. Entre paréntesis se refleja el nº de casos para cada dosis.

Tomada de EURAP Study Group 2011.

espina bífida inferior en las pacientes tratadas con valproato, aunque el poder del estudio no permite concluir si el ácido fólico es protector en malformaciones más sensibles al déficit de acido fólico como la espina bífida superior22. Estos resultados no deben tomarse como argumentos en contra de la recomendación general de administrar ácido fólico a dosis bajas en todas las MCE y deseo de embarazo1,2,9. El ácido fólico se aconseja iniciarlo entre uno y tres meses antes de la concepción y hay que administrarlo como mínimo durante todo el primer trimestre.

Figura 2. Miembros de la comisión central de EURAP y coordinadores nacionales de los diferentes países en la reunión de septiembre 2010 poco antes de la publicación del estudio de dosis-dependencia en Lancet Neurology 2011.

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ß M. Martínez Ferri

Qué sabemos de los defectos cognitivos y conductuales a largo plazo Llamamos teratogénesis cognitivo-conductual a los trastornos cognitivos (dificultades escolares, alteraciones de coeficiente global y/o verbal) y del comportamiento (espectro autista, déficit de atención) que pueden presentar algunos de los hijos de madres tratadas con FAE durante el embarazo. Al margen de un gran número de factores que pueden influir (nivel socioeconómico, nivel intelectual de los padres, etc.), en los estudios controlados para estos factores se observa que el riesgo es superior en politerapia8,23, valproato a dosis medias-altas durante todo el embarazo24,25, carbamazepina a dosis altas24-27, fenitoína, fenobarbital y lamotrigina25, y también para aquellos niños cuyas madres hayan tenido cinco o más crisis tónico-clónicas durante el embarazo8. La afectación, que es dosisdependiente, es más importante para el valproato y exclusiva para el coeficiente verbal en relación al no verbal para carbamazepina, lamotrigina y fenitoína, por lo que se ha postulado si los FAE en mayor o menor medida podrían influir en el desarrollo de la lateralización normal del lenguaje25. El ácido fólico ejerce un efecto protector para estas alteraciones25. No obstante, se necesitan más estudios a largo plazo (la mayoría son a los 3 años), con un mayor número de pacientes (el estudio más reciente de Meador de 2011 en Brain25 consta de 59 niños/madres tratados con carbamazepina, 70 con lamotrigina, 39 con fenitoína y 43 con valproato, en los que analiza las diferencias en el coeficiente verbal y no verbal), y también es preciso comparar los resultados con un grupo control fiable que permita confirmar estos hallazgos.

En este sentido, en 2010 presentamos en la SEN28 un análisis preliminar de los niños de EURAP España de 5 años o más y lo comparamos con un grupo control de niños de la misma edad constituido por amigos de la escuela o vecinos. Conseguimos que respondieran un cuestionario telefónico un 52% de los elegibles. El cuestionario incluía variables socioeconómicas, de educación de los padres, lactancia así como variables del embarazo recogidas ya en EURAP, como tipo de fármaco, crisis, tipo de epilepsia, edad gestacional, etc. Relacionamos estas variables con las habilidades escolares (necesidad de ayuda escolar/logopedia) y los problemas de conducta (déficit de atención principalmente) de estos niños. El estudio comparó 24 controles con 37 parejas niño/madre en monoterapia con

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carbamazepina, 23 con valproato y 12 con lamotrigina. Se observaron diferencias significativas respecto al grupo control únicamente para valproato (p = 0,036, OR 5,87, IC95% 0,93-22,4) y no se observaron diferencias significativas entre los diferentes fármacos entre sí o en monoterapia y politerapia.

En este estudio observamos no obstante que el nivel educacional de las madres de los controles era superior al de las tratadas con FAE (p = 0,029), lo que de alguna manera podría influir en nuestros resultados y nos reafirmaba en la dificultad para conseguir un grupo control adecuado.

Qué sabemos de la teratogénesis de los fármacos nuevos Con los fármacos más recientes, incluso llevando algunos más de diez años en el mercado, no existen por ahora datos fiables. Las publicaciones al respecto son escasas29,30 y el número de pacientes en monoterapia es bajo en su mayoría. El 3 de abril de 2011 la FDA cambió la categoría del topiramato del grupo C al D al encontrar en el registro norteamericano un riesgo de malformaciones congénitas del 3,8% (11/289) con una prevalencia de paladar hendido del 1,4%. El registro de Reino Unido en 2008 encontró datos similares (un 2,2% de paladar hendido) pero muchos pacientes estaban en politerapia. EURAP, al ser un registro comparativo entre FAE, no puede todavía presentar resultados fiables particularmente en relación a malformaciones concretas. Respecto a levetiracetam tenemos datos de cuatro registros: el de Reino Unido, con 1 caso de malformaciones congénitas de 238 monoterapias; EURAP, con un riesgo de malformaciones congénitas del 1,6% (tabla I); el registro norteamericano, con un riesgo malformaciones congénitas del 2,4% (11/450 monoterapias); y el registro de UCB, con un riesgo de malformaciones congénitas del 7,5% (26/297 monoterapias), aunque este último registro tiene una metodología (incluye más de 2 malformaciones menores así como comunicaciones interventriculares asintomáticas) y un seguimiento (3 años) completamente diferentes al de los otros registros31. La tabla I muestra el porcentaje de malformaciones para estos fármacos en monoterapia: en el registro EURAP, a junio de 2010, teníamos 126 casos con levetiracetam y 2 malformaciones congénitas (1,6%), 184 con oxcarbazepina y 6 malformaciones congénitas (3,3%), 73 con topiramato y 5 malformaciones congénitas (6,8%), 23 con gabapentina, etc.14 En el último informe de EURAP de noviembre de

Teratogénesis de los fármacos antiepilépticos. Estado actual ß

2011 se reportan 135 monoterapias con topiramato, 253 con levetiracetam, 38 con gabapentina, 284 con oxcarbazepina y 6 con zonisamida32.

Respecto a las diferentes politerapias, el número de casos todavía es insuficiente para extraer conclusiones fiables. Un estudio reciente de Holmes et al. muestra que el riesgo para carbamazepina en politerapia (n = 365) es del 15,4% (OR 6, IC95% 2,0-16,5) si incluye valproato y del 2,5% si incluye cualquier otro fármaco. Respecto a lamotrigina en politerapia (n = 505) el riesgo es de 9,1% si incluye valproato (OR 5,0, IC95% 1,5-14,0) y de 2,9% si incluye cualquier otro fármaco17. El trabajo no analiza dosis ni combinaciones específicas de otros fármacos (por ejemplo topiramato y carbamazepina, etc.). EURAP Internacional, en su informe más reciente, aporta 678 casos en politerapia con lamotrigina (186 lamotrigina y valproato), 292 con levetiracetam, 222 con topiramato, 18 con zonisamida y 10 con pregabalina.

En general se acepta que son necesarias al menos 500 exposiciones a un FAE en monoterapia o con una politerapia específica para determinar diferencias en la aparición de malformaciones congénitas.

Es necesario un mayor número de casos para determinar diferencias en relación a malformaciones concretas como son el paladar hendido, las comunicaciones interventriculares o para aquellas aún menos comunes como la anancefalia.

Tabla I. Número de embarazos prospectivos con los diferentes FAE en monoterapia, porcentaje de malformaciones al año e intervalo de confianza (N = 4.540) FAE

Número de embarazos

Malformaciones

N (%)

Acetazolamida

1

0 (0,0)

Ácido valproico

1.010

98 (9,7)

22

0 (0,0)

1.402

79 (5,6)

Clobazam

9

0 (0,0)

Clonazepam

36

0 (0,0)

Etosuximida

8

0 (0,0)

Felbamato

3

0 (0,0)

Fenitoína

103

6 (5,8)

(2,7-12,1)

Fenobarbital

217

16 (7,4)

(4,6-11,6)

Gabapentina

23

0 (0,0)

Lamotrigina

1.280

37 (2,9)

(2,1-4,0)

Levetiracetam

126

2 (1,6)

(0,4-5,6)

Oxcarbazepina

184

6 (3,3)

(1,5-6,9)

Pregabalina

1

0 (0,0)

Primidona

34

2 (5,9)

Sultiame

1

0 (0,0)

Topiramato

73

5 (6,8)

Vigabatrina

4

0 (0,0)

Zonisamida

3

0 (0,0)

4.540

251 (3,3)

Barbexaclona Carbamazepina

Todos

IC 95% (8,0-11,7) (4,5-7,0)

(1,6-19,1) (3,0-15,1)

(2,2-5,0)

Tomada de Tomson T, et al.14 (webappendix p 9).

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Zonisamida

y calidad de vida en epilepsia Durante las dos últimas décadas, la proliferación de nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) se ha acompañado del incremento de nuevos conceptos que, de alguna manera, han venido a justificar su existencia: la politerapia racional o razonada se basa en las indudables ventajas farmacocinéticas, la variedad de mecanismos de acción de los FAE modernos1 y la calidad de vida (QOL) del paciente epiléptico2, concepto que pretende poner en evidencia el hecho de que hay algo más en la vida del paciente epiléptico que el número de crisis que sufre. A fin de medir lo más correctamente posible este último concepto, se han desarrollado una serie de escalas, entre las que destacan el QOLIE-31, el QOLIE-10 y el Liverpool Quality of Life Battery Scale3-5.

Albert Molins Albanell Servicio de Neurología Hospital Universitario Dr. Josep Trueta. Girona

Clásicamente se ha considerado que la QOL del paciente con epilepsia tiene una relación directa con el estado anímico del mismo y no con el número concreto de crisis6,7. Por otra parte, las eventuales alteraciones cognitivas que provocan los FAE podrían suponer un factor agravante de la QOL mediante una alteración en la adaptación sociolaboral del paciente.

A priori, los nuevos FAE parecían añadir a las ventajas farmacocinéticas unos beneficios también a nivel de tolerabilidad y, dentro de esta, unas ventajas en los aspectos psíquicos y cognitivos. No obstante, con el paso del tiempo, fármacos como el topiramato (TPM), que había mostrado en los ensayos clínicos pivotales una excelente mejoría

del porcentaje de crisis que fluctuaba entre el 35% y el 48%8,9, con unos efectos adversos psiquiátricos y cognitivos relativamente bajos, han ido mostrando un perfil de seguridad no tan claro. Existen estudios que muestran claramente un efecto cognitivo deletéreo cuando se comparan con fármacos como el levetiracetam (LEV),10 la lamotrigina (LTG)11 o el ácido valproico (VPA)12, así como una posibilidad no desdeñable de que los pacientes sufran eventos depresivos o incluso psicóticos.

A pesar de que, en los últimos años, todos los ensayos clínicos pivotales incluyen la administración seriada de tests de QOL e incluso de pruebas de valoración psiquiátrica, la realidad es que con la

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excepción del acetato de eslicarbazepina (ESL)13, no se han publicado datos concretos sobre el efecto beneficioso de los diversos FAE sobre la QOL. Por dicho motivo se han empleado indirectamente datos sobre efectos adversos psiquiátricos y cognitivos para dar respuesta a las preguntas sobre QOL. Zonisamida (ZNS) es un FAE considerado de segunda generación con una larga trayectoria de uso. Su desarrollo inicial en Japón, algunos lustros antes de la realización de estudios occidentales y sobre una población en la que las escalas de QOL no estaban validadas, ha hecho que no se conozcan resultados precisos al respecto.

Hasta ahora, en los ensayos clínicos efectuados en occidente se aportan pocos datos que puedan sugerir el efecto de ZNS sobre la QOL. En el ensayo de Schmidt et al.14 se mencionan los efectos adversos más frecuentes: mareo, somnolencia, ataxia y fatiga. Faught et al.15 mencionaron pérdida de peso, somnolencia, ataxia y anorexia, y Brodie et al.16 mareo, somnolencia, cefalea y náuseas, sin aportarse datos de posibles afectos cognitivos o psiquiátricos que pudieran tener trascendencia sobre la QOL de los pacientes. En el ensayo de Sackellares et al.17 se menciona por primera vez la irritabilidad, aunque sin especificar los porcentajes y en un diseño de estudio que motivaba la administración rápida inicial de la dosis de ZNS. Las limitaciones cronológicas de los ensayos y la ausencia de técnicas específicas de medida de alteraciones cognitivas o psiquiátricas suponen limitaciones evidentes para poder aportar más conclusiones.

Los estudios de extensión de los ensayos doble ciego randomizados permiten dar respuestas basadas en la observación a largo plazo del efecto de los FAE en una situación de práctica clínica menos rígida. Wroe et al.18 siguieron durante 3 años a los pacientes del ensayo de Brodie y refieren como efectos adversos superiores al 10% o graves la cefalea, el mareo, la somnolencia y la pérdida de peso, refiriendo tan solo un 2,5% de trastorno de la atención y un 0,6% de intento de suicidio como datos que pudieran sugerir un deterioro de la QOL. La respuesta a la pregunta de si ZNS mejoraba o empeoraba la QOL vino precedida del hallazgo de eventuales efectos cognitivos negativos19 de ZNS en un estudio retrospectivo y basado en la descripción de los mismos por parte del propio paciente. Así, TPM con un 21,5%, ZNS con un 14,9% y PHT con un 14,6% destacaban por encima de LTG con un 8,9% y GBP con un 7,3%. Resultados

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similares se detectaron en un estudio americano que analizó las causas de abandono de ZNS, hallando unos porcentajes de abandono por problemas psiquiátricos del 6,9% y cognitivos en un 5,8%. Los factores determinantes de una mayor incidencia de efectos adversos psiquiátricos fueron el hecho de sufrir una epilepsia sintomática, antecedentes psiquiátricos y unos niveles máximos de ZNS más bajos.

En un estudio abierto no comparativo, basado en la práctica clínica diaria, realizado en pacientes menos refractarios, con menor número de FAE y dosis de ZNS más flexibles, se mostró una tendencia a la mejoría en la QOL, analizada mediante la aplicación de la escala QOLIE-31 en la población por intención de tratar, y una mejoría clara en el análisis per protocol en la semana 19, aunque este efecto no se mantenía estadísticamente significativo en la última observación20.

Dado que existía una discordancia entre estos hallazgos y algunos estudios coreanos21 en los que, sin analizar directamente la QOL, se insinuaba que la prevalencia de trastornos cognitivos y psiquiátricos era elevada y que esta motivaba un abandono de ZNS en unos porcentajes del 33%, se diseñó en dos países centroeuropeos un estudio prospectivo, de vigilancia, no intervencionista, destinado a valorar exclusivamente la QOL y las variables clínicas posiblemente relacionadas con la misma.

En el estudio22 se incluyeron 372 pacientes con epilepsia parcial, con o sin generalización secundaria, excluyéndose aquellos con antecedentes psiquiátricos, abuso de sustancias o enfermedades neurológicas progresivas. Aquellos pacientes con ausencia de control de crisis recibieron ZNS a dosis inicial común (50 mg/12 h), con incrementos posteriores variables según la práctica clínica diaria de cada especialista. Se analizaron distintas variables clínicas como la evolución de las crisis, la percepción subjetiva de distintas variables relacionadas con la calidad de vida, el tiempo activo disponible y el estado de salud. De modo independiente se cuantificó la “carga epiléptica” y la escala de satisfacción y tolerabilidad con el tratamiento. La QOL se mesuró empleando el cuestionario QOLIE-10-P (versión ampliada y adaptada del QOLIE-10). Esta escala reduce la percepción del miedo a sufrir nuevas crisis e incrementa la importancia de la energía y el estado anímico. Las escalas se administraron al inicio y al final del estudio (4 meses). De forma arbitraria se definió la cifra de 25 como la que mar-

Zonisamida y calidad de vida en epilepsia ß

caba el inicio del deterioro de QOL (puntuaciones extremas: 10-51). A fin de evaluar las modificaciones de QOL se valoró el porcentaje de pacientes que pasan del nivel “con deterioro” al nivel “sin deterioro” y la diferencia de puntuaciones entre la escala inicial y la final.

En el análisis objetivo sobre la evolución de las crisis, hubo una disminución estadísticamente significativa de las mismas en los pacientes tratados con ZNS: un 34% quedaron libres de crisis y un 45% tuvieron una reducción superior al 50% de las mismas. El factor determinante de la supresión de crisis fue, como era de esperar, un menor número de FAE empleados en el periodo basal.

En el análisis subjetivo, un 68% presentaban en el inicio del estudio una puntuación que reflejaba un deterioro de la QOL, siendo las limitaciones sociales, los efectos cognitivos del tratamiento y la calidad de vida total los tres dominios predictivos principales de la alteración del test QOLIE-10.

cremento medio de 1 hora al día de tiempo activo y un descenso de la carga de epilepsia de 3,3 a 2,4.

En el análisis de regresión logística múltiple sobre cuáles fueron las variables independientes predictivas de mejoría de la QOL, la QOL en el periodo basal, el control de las crisis, un número total más bajo de FAE y un menor número de intentos fallidos previos con FAE fueron indicativos de una mejor evolución. Los dominios del QOLIE-10 que mejor predeterminaron el cambio global fueron la variación en las limitaciones sociales, las variaciones de la QOL general y los efectos cognitivos del tratamiento.

Cabe mencionarse que en este estudio los pacientes representaban un subgrupo de epilepsia de menor duración, con menor número de crisis media y menor número de FAE simultáneos.

En el seguimiento de estos pacientes, el 89% expresaron la tolerabilidad de ZNS como buena o muy buena y un 58% como muy buena. El grado de satisfacción con ZNS fue bueno o muy bueno en un 86% y muy bueno en un 47% de los casos.

A diferencia del estudio clásico de Boylan6 y de los de Hoppe23 y Marino24, el estado de ánimo y la preocupación respecto a las crisis desempeñaron solo un papel secundario en la variación global del QOLIE-10. Este hecho, también hallado en el estudio de Zhao25 en China, pone en duda la afirmación bien asentada en los epileptólogos de la enorme importancia de los síntomas depresivos por encima de las propias crisis en la QOL final del paciente.

La puntuación total del QOLIE-10 al finalizar el estudio disminuyó de 29,1 a 23,5 y la mediana de 30 a 23. Las principales variaciones se demostraron en la calidad de vida general, la preocupación respecto a las crisis, la energía y las limitaciones sociales y laborales, y fueron menos significativas respecto al estado de ánimo y a los efectos cognitivos del tratamiento y memoria. La proporción de pacientes con puntuación superior a 25 puntos se redujo del 68% al 37%. Un 4% de los pacientes pasaron de no tener a tener deterioro. Como resultados complementarios, la mejoría se expresó en un in-

En conclusión, la administración de ZNS en población menos farmacorresistente y mediante una pauta de administración no rígida y relacionada con la situación real del paciente, demuestra que el fármaco es altamente efectivo y que muestra una buena tolerabilidad, con una mejoría evidente en la QOL expresada mediante la escala QOLIE-10. Cabe destacarse en la interpretación final que el QOLIE-10 valora relativamente poco los efectos adversos de los FAE en proporción a otras escalas como la SEALS26, la escala neuropsicológica ABNAS27 o la escala de neurotoxicidad de Portland28.

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Agenda congresos 2012 ß

Congresos y reuniones de epilepsia 2012 > 9 Asian and Ocenian Epilepsy Congress. Manila, 22-25 de marzo de 2012. th

> Reunión de la Sociedad Andaluza de Epilepsia.

Huelva, 12-14 de abril de 2012. > 64 American Academy of Neurology (AAN). New Orleans, 21-28 de abril de 2012. > Curso de Epilepsia de la SEN para Residentes.

Santiago de Compostela, 11-12 de mayo de 2012. > 22 Meeting of the European Neurology Society. Praga, 9-12 de junio de 2012. > 1st African Epilepsy Congress. Nairobi, 21-23 de junio de 2012. > Reunión Extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la SEN. Valencia, 14-15 de septiembre de 2012. > 10th European Congress on Epileptology. Londres, 30 de septiembre-4 de octubre de 2012. > XXXV Reunión Anual de la Sociedad Andaluza de Neurología. Granada, 19-20 de octubre de 2012. > 7º Congreso Americano de la Liga Contra la Epilepsia. Quito, 14-17 de noviembre de 2012. > LXIV Reunión Anual de la SEN. Barcelona, 20-24 de noviembre de 2012. > Annual Meeting American Epilepsy Society.

San Diego, 30 de noviembre-4 de diciembre de 2012.

Cena-vídeos de Epilepsia 2011 En la Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología de noviembre de 2011 se volvió a celebrar con buen éxito de participación y organización la Cena-Vídeos de Epilepsia. Entre los casos, todos ellos de interés para los asistentes, se seleccionó el número 5 (“Crisis Reflejas”, presentado por la Dra. Muriana, correspondiente a una paciente afecta de crisis musicogénicas estudiada en la Unidad de Epilepsia del Hospital Universitario de Bellvitge) para obtener el premio a la mejor presentación.

Nuestro agradecimiento a todos los que prepararon y presentaron los casos y a todos los asistentes, especialmente a los que participaron activamente en las discusiones. Agradecemos también a laboratorios GSK la esponsorización de esta actividad del Grupo de Epilepsia de la SEN. El programa de la reunión fue el siguiente: CENA-VÍDEOS DE EPILEPSIA Sociedad Española de Neurología, 16 de noviembre de 2011 MODERADORES Elena Urrestarazu (Clínica Universidad de Navarra. Pamplona) Javier Salas Puig (Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona) CASOS 1. Pérdidas de conciencia en un paciente de 38 años Eugenia García García, Irene García Morales, José María Serratosa, Beatriz González Giráldez, Paloma Balugo, Daniela DiCapua Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología.

Hospital Clínico. Madrid Fundación Jiménez Díaz. Madrid

2. ¿Crisis o seudocrisis?

Rosa María Vivanco, Andreu Massot, Rodrigo Rocamora Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital del Mar. Barcelona 3. ¿Crisis focales o generalizadas?

Marta Torres, Nadim Ailouti, Roser Cambrodí, Manuel Toledo Servicio de Neurología. Servicio de Neurofisiología.

Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

4. Niña con caídas de la cabeza Kimia Rahnama, Elena Laínez, Mónica Vicente, Manel Roig Servicio de Neurofisiología, Servicio de Neurología Pediátrica.

Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

5. Crisis reflejas Desiderée Muriana, Julia Miró, Mercé Falip, Milagrosa Saturino Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología.

Hospital Universitario Bellvitge. Barcelona

6. ¿Crisis, síncopes o seudocrisis?

José Antonio Fermín Marrero, Alfonso Falcón Sección de Neurología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres

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FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zonegran 25 mg cápsulas duras. Zonegran 50 mg cápsulas duras. Zonegran 100 mg cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cápsula dura de Zonegran contiene 25 mg, 50 mg ó 100 mg de zonisamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3.FORMA FARMACÉUTICA. Cápsulas duras. Un cuerpo blanco opaco y una cápsula de cierre de color blanco (25 mg), gris (50 mg) o rojo (100 mg) opaco, impreso con un logotipo y “ZONEGRAN 25” “ZONEGRAN 50” o “ZONEGRAN 100”en negro. 4.

DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Zonegran está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con crisis parciales, con o sin generalización secundaria. 4.2 Posología y forma de administración. Posología. Adultos. Zonegran deberá añadirse a una terapia existente y la dosis debe ajustarse en función del efecto clínico. Dosis de 300 mg a 500 mg al día han demostrado ser eficaces, aunque algunos pacientes, especialmente aquellos que no tomen inductores de CYP3A4, podrán responder a dosis más bajas. La dosis diaria inicial recomendada es de 50 mg en dos dosis divididas. Después de una semana, la dosis podrá aumentarse a 100 mg al día y posteriormente se podrá aumentar la dosis en intervalos semanales, con incrementos de hasta 100 mg. En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentes inductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver sección 4.5). Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis. Pacientes de edad avanzada. Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes de edad avanzada ya que existe información limitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8). Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zonegran en niños y adolescentes. Los datos actualmente disponibles se incluyen en la sección 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. Pacientes con insuficiencia renal. Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes que presentan insuficiencia renal, ya que existe información limitada sobre el uso en estos pacientes y puede ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica. En sujetos que presentan insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó una correlación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado el uso en pacientes que presentan insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de Zonegran. Retirada de Zonegran. Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. En estudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos. Forma de administración. Zonegran cápsulas duras son para uso por vía oral. Efecto de los alimentos. Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo casos de síndrome de Stevens Johnson. Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no se deba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes que desarrollen exantema mientras tomen Zonegran, con mayor precaución en el caso de los pacientes que reciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemas cutáneos. Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis al retirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de los medicamentos antiepilépticos concomitantes una vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegar a la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes debe realizarse con precaución. Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales. Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre la dosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos. Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo en el caso de Zonegran. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con zonisamida. Deberá utilizarse Zonegran con precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con la nefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. La acidosis metabólica hiperclorémica sin desequilibrio aniónico (es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo de los valores de referencia normales en ausencia de alcalosis respiratoria crónica) está asociada al tratamiento con Zonegran. Esta acidosis metabólica se produce por la pérdida de bicarbonato a nivel renal debido al efecto inhibidor de la zonisamida en la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado con el uso de Zonegran en ensayos clínicos controlados con placebo y durante la fase postautorización. En general, la acidosis metabólica inducida por la zonisamida se produce al principio del tratamiento, aunque en algunas ocasiones puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. La magnitud de descenso del bicarbonato es normalmente de leve a moderada (disminución media de 3,5 mEq/l aproximadamente, con dosis diarias de 300 mg en adultos); rara vez los pacientes presentan descensos más severos. Las enfermedades o los tratamientos que desencadenan acidosis (tales como la enfermedad renal, los trastornos respiratorios severos, el estado epiléptico, la diarrea, la cirugía, la dieta cetogénica o los medicamentos) pueden ser aditivos a los efectos de la zonisamida para reducir el bicarbonato. El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida parece ser más frecuente y grave en pacientes más jóvenes. Se deberá realizar una evaluación y monitorización adecuada de los niveles de bicarbonato en pacientes que estén tomando zonisamida, y que presenten condiciones subyacentes que pudieran aumentar el riesgo de acidosis, en pacientes que muestren un riesgo más elevado de consecuencias adversas de la acidosis metabólica y en pacientes con síntomas que sugieran acidosis metabólica. Si se desarrolla acidosis metabólica y persiste, habrá que considerar reducir la dosis o suspender el tratamiento con Zonegran (discontinuación gradual o reducción de la dosis terapéutica) ya que se puede desarrollar osteopenia. Si se decide que el paciente siga tomando Zonegran en presencia de acidosis persistente, se deberá considerar el tratamiento con álcali. Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasa carbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente para descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5). Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor.

Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación y evitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se recete Zonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciar el tratamiento apropiado. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto en presencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles sean altos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6).

Los médicos que traten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados y deberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la paciente individual. Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lo tanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes. Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Zonegran. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450. Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña o nula (<25%) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 del citocromo P450 con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijar clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otros medicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en el caso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo. Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos. Antiepilépticos. En pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningún efecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en el valproato sódico. Anticonceptivos orales. En estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran no afectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oral combinado. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Zonegran deberá utilizarse con precaución en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, tal como el topiramato, ya que no existen datos suficientes para descartar una posible interacción farmacodinámica. Sustrato de la P-gp. Un estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50 de 267 µmol/l, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a la farmacocinética de las sustancias que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o terminar el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también reciban medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ej., digoxina, quinidina). Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran. En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en la farmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podrían dar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante de dichos medicamentos. La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por las N acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedan inducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida: - Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos que reciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. No es probable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añada Zonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentraciones de zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos o antiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis de Zonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria la coadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis de Zonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario. - Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4 específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante en los parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estado estacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamida administrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegran no debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento. Embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Zonegran no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en la opinión del médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si se receta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado a fin de considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y deben discutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madres tratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticos podrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia. No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar a crisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Lactancia. La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción / abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpo es prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia con Zonegran. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, dado que algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al principio del tratamiento o después de un aumento de la dosis, Se debe informar a los pacientes que tengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Se ha adminisMuy frecuentes ≥1/10 trado Zonegran a más de 1.200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstos recibieron Zonegran durante al menos 1 Frecuentes ≥1/100 a <1/10 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilancia postcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE.UU. desde 2000. Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfoPoco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100 namida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez Raras ≥1/10.000 a <1/1.000 pueden resultar mortales (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia conMuy raras <1/10.000 comitante fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las reacciones adversas se enumeran en Frecuencia no conocida no puede estimarse a partir de los datos disponibles orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes que presentan Clasificación de órganos del sistema Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuenMuy raras epilepsia que tomaban Zonegran. Información adicional sobre poblaciones especiales. La revisión (terminología de MedDRA) tes de los datos postcomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores presentan una mayor frecuencia que la población general en el caso de los siguientes acontecimientos: síndrome Infecciones e infestaciones Neumonía Infección en el de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos. 4.9 Sobredosis. tracto urinario Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con raTrastornos de la sangre y del sistema Equimosis Agranulocipidez la emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas linfático tosis tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia Anemia renal, hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un pacienaplásica Leucocitosis te tomara una sobredosis de Zonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática Leucopenia muy alta de 100,1 microgramos ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión Linfadenorespiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas. Tratamienpatía to. No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospePancitopenia char una sobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gásTrombocitotrico o mediante la inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para penia proteger las vías respiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibimonitorización frecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenlidad ta una semivida de eliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las conTrastornos del metabolismo y de la Anorexia Hipocaliemia Acidosis centraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considenutrición metabólica rarse como tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada. 5. PROPIEAcidosis tubular renal DADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX15. La zonisamida es un derivado benziTrastornos psiquiátricos Agitación Inestabilidad Furia Alucinación soxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débil de la anhidrasa carbónica in vitro.

Irritabilidad afectiva Agresión No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos. Eficacia clínica. Se ha demostrado la Estado de Ansiedad Pensamientos eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, de períodos de hasta 24 confusión Insomnio suicidas semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudios demuestran que la reDepresión Trastorno Intento de psicótico suicidio ducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis de Zonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día. Efectos farmacodinámicos. Se ha evaluado Trastornos del sistema nervioso Ataxia Bradifrenia Convulsión Amnesia la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especies con crisis Mareos Trastorno de la Coma convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico de amTrastorno de la atención Convulsión de plio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electro crisis máximas y limita la extensión memoria Nistagmo gran mal de crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales Somnolencia Parestesia Síndrome Trastorno del miasténico e inhibe la actividad del foco epileptogénico. Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sin habla Síndrome embargo, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza. MecaTemblor neuroléptico nismo de acción. No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero maligno parece actuar sobre los canales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpienEstado do la descarga sincronizada de las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsiepiléctico vas e interrumpiendo la posterior actividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto Trastornos oculares Diplopía modulador en la inhibición neuronal mediada por GABA( ácido gamma- amino butírico). 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. La zonisamida se absorbe casi por completo después de la Trastornos respiratorios, torácicos y Disnea administración oral, alcanzando generalmente las concentraciones máximas en plasma o suero mediastínicos Neumonía por entre 2 y 5 horas de la administración. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificanaspiración te. Se calcula que la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibiliTrastorno dad oral no se ve afectada por la ingesta de alimentos, aunque podrá retrasar las concentraciones respiratorio máximas en suero y plasma. Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi de Trastornos gastrointestinales Dolor abdoVómitos Pancreatitis forma lineal tras una sola dosis en el intervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiminal ples a lo largo del intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacioEstreñimiento nario fue ligeramente mayor del esperado en función de la dosis, probablemente debido a la fijaDiarrea ción saturable de la zonisamida a los eritrocitos. El estado estacionario se alcanzó en 13 días. Se Dispepsia Náuseas produce una acumulación ligeramente mayor de lo que se esperaba en relación con la administración de una sola dosis. Distribución. La zonisamida se fija en un 40 50% a las proteínas plasmáTrastornos hepatobiliares Colecistitis Lesión hepaticas humanas, y en los estudios in vitro se mostró que esta fijación no se vio afectada por la preColelitiasis tocelular sencia de varios antiepilépticos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El volumen de distribución aparente es de alrededor de 1,1 – 1,7 l/kg en adultos, lo que Trastornos de la piel y del tejido Exantema Anhidrosis indica que la zonisamida se distribuye extensamente a los tejidos. Las proporciones de eritrocitos/ subcutáneo Eritema multiforme plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y de alrededor de 3 en concentraciones Prurito más altas. Biotransformación. La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la descomSíndrome de posición reductora del anillo benzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfaStevensmoilacetilfenol (SMAP) y también por la N acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden Johnson someterse a glucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen Necrólisis de actividad anticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio epidérmica tóxica metabolismo. Eliminación. El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral es de alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es Trastornos musculoesqueléticos y del Rabdomiólisis de alrededor de 60 horas en ausencia de inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación fue tejido conjuntivo independiente de la dosis y no se vio afectada por la administración repetida. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas en un intervalo de administración es baja (< 30%). La vía Trastornos renales y urinarios Nefrolitiasis Cálculos Hidronefrosis principal de excreción de los metabolitos de la zonisamida y del fármaco sin alterar es a través de urinarios Insuficiencia renal la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sin alterar es relativamente bajo (aproximadamenAnomalía en te un 3,5 ml/min); alrededor del 15 30% de la dosis se elimina sin alterar. Grupos especiales de orina pacientes. Sujetos que presentan insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estaba positivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de la zonisamida aumentó en un 35% en sujetos que presentan un aclaramiento de la Trastornos generales y alteraciones Fatiga creatinina <20 ml/min (ver asimismo la sección 4.2.). Pacientes que presentan insuficiencia hepáen el lugar de administración Enfermedad pseudogripal tica: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de la zonisamida en pacientes con que Pirexia presentan insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 Exploraciones complementarias Disminución Pérdida de Aumento de años) y pacientes de edad avanzada (65-75 años). Niños y adolescentes (5-18 años): los datos del bicarbonato peso creatinalimitados indican que la farmacocinética en niños y adolescentes que recibieron dosis para alcanfosfocinasa en sangre zar el estado estacionario de 1, 7 ó 12 mg/kg al día, en dosis divididas, es similar a la observada Aumento de en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal. Otras características. No se ha creatinina en definido una relación clara entre la respuesta, la concentración y la dosis de Zonegran. Cuando se sangre compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tener menores Aumento concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamente modesde urea en to. La edad (≥ 12 años) y el sexo , después del ajuste para los efectos del peso corporal, no tienen sangre un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en pacientes epilépticos durante la adminisAnomalías en las pruebas tración en estado estacionario. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los hallazgos no observade la función dos en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similares a los del uso clínico, hepática fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro, agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolación citoplásmiLesiones traumáticas, intoxicaciones Insolación ca) asociados con el aumento del metabolismo. La zonisamida no fue genotóxica y carece de poy complicaciones de procedimientos tencial carcinogénico. La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y terapéuticos perros, y fue embrioletal en monos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unos niveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Contenido de las cápsulas:. Celulosa microcristalina. Aceite vegetal hidrogenado. Laurilsulfato sódico. Cubierta de las cápsulas:. Gelatina. Dióxido de titanio (E171). Goma laca. Propilenglicol. Hidróxido de potasio. Óxido de hierro negro (E172). Adicionalmente la cápsula de 100 mg contiene:. Rojo Allura AC (E129). Amarillo Sunset FCF (E110). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blísters de PVC/PCTFE/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Eisai Limited. European Knowledge Centre. Mosquito Way. Hatfield. Hertfordshire AL10 9SN. Reino Unido. 8.

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/04/307/001. EU/1/04/307/009. EU/1/04/307/004. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 10/03/2005. Fecha de la última renovación: 10/03/2010. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Julio 2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN:. . Con receta médica. Aportación reducida. PRESENTACIONES Y PVP:. Zonegran 25 mg 14 cápsulas: PVP IVA: 11,80 €. Zonegran 50 mg 28 cápsulas: PVP IVA: 37,76 €. Zonegran 100 mg 56 cápsulas: PVP IVA: 129,30 €.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Zebinix 800 mg comprimidos. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección “Lista de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos oblongos, de color blanco, con la leyenda “ESL 800” grabada en una de las caras, y ranurados en la otra. El comprimido se puede dividir en mitades iguales. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Zebinix está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Posología y forma de administración: Posología: Zebinix debe utilizarse en combinación con la terapia anticonvulsiva existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez por día y deberá aumentarse a 800 mg una vez por día después de una o dos semanas. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1200 mg una vez al día. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): El tratamiento de pacientes de edad avanzada con Zebinix debe llevarse a cabo con precaución ya que la información de seguridad con respecto a su uso en dichos pacientes es limitada. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zebinix en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles. Pacientes con insuficiencia renal: El tratamiento con Zebinix de pacientes con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y deberá ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: CLCR > 60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 400 mg cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg. No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. CLCR < 30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos. Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de la eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo); en consecuencia no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes. Forma de administración: Zebinix puede administrarse con o sin alimentos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Zebinix se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareos y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales. Zebinix puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Se recomienda el uso de otros métodos anticonceptivos no hormonales mientras se utilice Zebinix (ver las secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Fertilidad, embarazo y lactancia). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiepilépticos, en caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Zebinix se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones. No se recomienda el uso concomitante de Zebinix con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos. No hay experiencia con respecto a la suspensión del uso concomitante de medicamentos antiepilépticos durante el tratamiento con Zebinix (cambio a monoterapia). En el 1,1% del total de la población tratada con Zebinix en estudios de adición, controlados con placebo, en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad deberá interrumpirse la administración de Zebinix. No se ha notificado ningún caso de reacciones cutáneas graves con el acetato de eslicarbazepina. Se ha demostrado que la presencia del alelo HLA-B*1502 en individuos de origen thai y del grupo étnico chino Han está fuertemente asociada con el riesgo de desarrollar síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) al recibir tratamiento con carbamazepina. Por lo tanto, siempre que sea posible se deberá estudiar a los sujetos de origen étnico thai y chino Han para detectar la presencia de este alelo antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados. La presencia del alelo HLA-B*1502 en otras etnias es insignificante. El alelo HLA-B*1502 no está asociado al SSJ en la población caucásica. Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en menos del 1% de los pacientes tratados con Zebinix. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo diuréticos, desmopresina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Además, deberán determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, deberá interrumpirse la administración de Zebinix. No se ha estudiado la influencia de Zebinix sobre las convulsiones generalizadas primarias. Por lo tanto, no se recomienda el uso en estos pacientes. Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y deberá ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (ver sección Posología y forma de administración). No se recomienda el uso en pacientes con CLCR < 30 ml/min debido a la escasez de datos. Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, Zebinix deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se han comunicado conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, deberá vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y deberá considerarse el tratamiento pertinente. Deberá aconsejarse a los pacientes (y a sus cuidadores) que consigan asesoramiento médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El acetato de eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4. Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con Zebinix. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP-glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Zebinix, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Zebinix justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Zebinix. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19. Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: Carbamazepina: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de Zebinix si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de los sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de los sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% con carbamazepina concomitante, 2,7% sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% con carbamazepina concomitante, 11,5% sin carbamazepina concomitante). No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina. Fenitoína: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31-33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31-35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de Zebinix y que deba disminuirse la dosis de fenitoína. Lamotrigina: La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos. Topiramato: En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, sino una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis. Valproato y Levetiracetam: Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción. Otros medicamentos: Anticonceptivos orales: La administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Zebinix, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Fertilidad, embarazo y lactancia). Simvastatina: Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. Warfarina: La administración conjunta de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de R-warfarina, ni sobre la coagulación.

No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina. Digoxina: Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la P-glucoproteína transportadora. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO. Fertilidad, embarazo y lactancia: Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general: Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia la

prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. El tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia; por lo tanto, es importante utilizar monoterapia siempre que sea posible. Las mujeres con probabilidades de quedarse embarazadas o en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No deberá suspenderse el tratamiento antiepiléptico de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones intercurrentes con potenciales consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Embarazo: No existen datos sobre la utilización de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Fertilidad). Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas, deberá reevaluarse cuidadosamente el uso de Zebinix. Deberán administrarse dosis mínimas efectivas, y siempre que fuera posible deberá preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros meses del embarazo. Se deberá asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de malformaciones, y deberá dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal. Vigilancia y prevención: Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico. En el neonato: Se han notificado trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva deberá administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato. Mujeres en edad fértil/anticoncepción: El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo en curso tras la suspensión de éste. Lactancia: Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de eslicarbazepina en la leche materna. Como no puede excluirse un riesgo para el lactante, deberá suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Zebinix. Fertilidad: Se han evaluado los potenciales efectos adversos sobre la fertilidad de la generación parental y F1 del acetato de eslicarbazepina en ratas y ratones. Un estudio de fertilidad con ratas macho y hembra demostró que el acetato de eslicarbazepina reduce la fertilidad de las hembras. Otro estudio de fertilidad realizado en ratones observó efectos sobre el desarrollo embrionario; sin embargo los efectos también pueden ser debidos a un menor recuento de cuerpos lúteos, con la consiguiente reducción de la fertilidad. En el ratón aumentó la incidencia global de anormalidades importantes así como la incidencia de anormalidades esqueléticas importantes.

En ratas y ratones no se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad de la generación F1. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos pacientes pueden experimentar mareos, somnolencia o trastornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, deberá advertirse a los pacientes que las capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que no se les aconseja hacerlo hasta que no se compruebe que la capacidad para llevar a cabo estas actividades no está afectada. Reacciones adversas: En estudios controlados con placebo en los que participaron 1192 pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial (856 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 336 tratados con placebo), el 45,3% de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 24,4% de los pacientes tratados con placebo presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. En la siguiente relación, se enumeran según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia todas las reacciones adversas, ocurridas con una incidencia mayor que la del placebo, y numéricamente presentes en más de 1 paciente: muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Clasificación de órganos del sistema: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Anemia. Raras: Trombocitopenia, leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: Aumento del apetito, disminución del apetito, hiponatremia, desequilibrio electrolítico, caquexia, deshidratación, obesidad. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Insomnio, apatía, depresión, nerviosismo, agitación, irritabilidad, trastorno de hiperactividad / déficit de atención, estado confusional, cambios de estado de ánimo, llanto, retraso psicomotor, estrés, trastornos psicóticos. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareo*, somnolencia. Frecuentes: Cefalea, coordinación anormal*, alteración de la atención, temblores. Poco frecuentes: Deterioro de la memoria, trastornos del equilibrio, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disestesia, distonía, letargia, parosmia, desequilibrio del sistema nervioso autónomo, ataxia cerebelosa, síndrome cerebeloso, convulsión tónico-clónica, neuropatía periférica, alteración del ritmo de las fases del sueño, nistagmo, trastornos del habla, disartria, hipoestesia, ageusia, sensación de ardor. Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía*, visión borrosa. Poco frecuentes: Alteración de la visión, oscilopsia, trastorno del movimiento binocular, hiperemia ocular, movimiento ocular sacádico, dolor ocular. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Dolor de oídos, hipoacusia, acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia, bradicardia sinusal. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Disfonía, epistaxis, dolor torácico. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Dispepsia, gastritis, dolor abdominal, boca seca, molestias abdominales, distensión abdominal, duodenitis, molestias epigástricas, hiperplasia gingival, gingivitis, síndrome de intestino irritable, melena, odinofagia, molestias estomacales, estomatitis, dolor en los dientes. Raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastornos hepáticos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea. Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, hiperhidrosis, eritema, onicopatía, dermopatía. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Mialgia, dolor de espalda, dolor de cuello. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Nocturia, infección de las vías urinarias. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: Menstruaciones irregulares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha. Poco frecuentes: Astenia, malestar, escalofríos, edema periférico, reacción adversa al fármaco, enfriamiento periférico.

Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: Presión arterial disminuida, peso disminuido, presión arterial diastólica disminuida, presión arterial aumentada, presión arterial sistólica disminuida, niveles de sodio disminuido en sangre, hematocrito disminuido, niveles de hemoglobina disminuida, frecuencia cardiaca aumentada, niveles de transaminasas elevadas, niveles de triglicéridos elevados, niveles de tri-iodotironina (T3) libre disminuida, niveles de tiroxina (T4) libre disminuida. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Poco frecuentes: Toxicidad medicamentosa, caída, lesión articular, envenenamiento, lesión traumática de la piel. * En los pacientes tratados en forma concomitante con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo, se notificó con más frecuencia diplopía, coordinación anormal y mareos. El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia). No se ha observado bloqueo AV de segundo grado o superior en pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina. No se presentaron reacciones adversas raras, como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves (por ejemplo síndrome de Stevens-Johnson), lupus sistémico eritematoso, ni arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa para epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se han notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con Zebinix. Sobredosis: Se han observado síntomas del sistema nervioso central tales como vértigo, inestabilidad al caminar y hemiparesia con sobredosis accidentales de Zebinix. No existe ningún antídoto específico conocido. Se deberá administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que corresponda. En caso necesario, los metabolitos del acetato de eslicarbazepina pueden ser aclarados en forma efectiva mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Povidona K 29/32, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: 3 años. Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase: Zebinix 800 mg comprimidos se envasa en blísters de ALU/ALU o ALU/PVC, embalados en cajas de cartón de 20, 30, 60 o 90 comprimidos. Zebinix 800 mg comprimidos se envasa en frascos de HDPE con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños, embalados en cajas de cartón de 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal, teléfono: +351 22 986 61 00, fax: +351 22 986 61 99, correo electrónico: info@bial.com. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/09/514/012-020. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21.04.2009.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Noviembre 2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. REPRESENTANTE LOCAL: BIAL Industrial Farmacéutica, S.A., Parque Científico y Tecnológico de Bizkaia, Edif. 401, 48170 ZAMUDIO (Bizkaia) (ESPAÑA). PRESENTACIONES Y PRECIOS: Zebinix 800 mg comprimidos, envase con 30 comprimidos: P.V.P. IVA: 187,52 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica.

Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida.

Zebinix®: Registro de embarazo Para poder proporcionar información sobre los efectos en el útero debidos a la exposición de ZEBINIX ®, se aconseja a los facultativos que inscriban en el registro internacional de fármacos antiepilépticos y embarazo (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a las pacientes embarazadas que tomen ZEBINIX®.

Para más información: http://www.eurapinternational.org/. BIAL-Portela & Cª S.A. patrocina el EURAP Pregnancy Registry para ampliar el conocimiento científico sobre seguridad y resultados en mujeres embarazadas tratadas con fármacos antipilépticos, incluyendo Acetato de Eslicarbazepina (ZEBINIX®).