søren nørby og peter k. a. jensen (red.)
Medicinsk genetik 2. udgave 1. oplag
Medicinsk genetik 2. udgave 1. oplag Søren Nørby og Peter K. A. Jensen (red.) © 2011 ved Fadl’s Forlag, København ISBN: 978-87-7749-574-8 Forlagsredaktion: Laura Norn Trojel Tekstredigering: Thomas Bo Thomsen Omslag: Signe Schmidt-Jørgensen www.designdeluxe.dk Illustrationer: Birgitte Lerche og forfatterne Tryk og sats: AKA print A/S Besøg os på www.forlag-fadl.dk Mekanisk, fotografisk eller anden gengivelse af denne bog eller dele heraf er kun tilladt ifølge overenskomst mellem Undervisningsministeriet og Copy-Dan. Enhver anden udnyttelse uden forlagets skriftlige samtykke er forbudt ifølge gældende dansk lov om ophavsret.
Indhold Indhold 5
CelleCyklus, mItose og meIose 55 Indledning 55
Forord 10
Cellecyklus 55 Mitosen 57
stamtræssymboler 12
Meiosen 58 Meiosens faser i relation til
menneskets genom 15
gametogenesen 60
Indledning 15
Mitokondriernes forhold ved
Det personlige genom og artens
celledelinger 61
genom 15 Generelt om arvemateriale
17
genetIsk varIatIon 65
DNA-replikation 18
Indledning 65
Arvematerialets funktion 20
Mutationers opståen 65
Proteinkodende gener 21
Mutationstyper 66
Transkription og posttranskriptionel
Genetiske markører og
modificering 28
markøranalyser 77
Den genetiske kode 33 Translation og posttranslationelle modifikationer 33 Ikkekodende RNA
Normal variant eller patogen mutation? 78 Beskrivelse af sekvensvariation på DNA-
36
og proteinniveau 79
DNA’ets organisering i cellekernen – kromatin og kromosomer 43
CytogenetIk og
Mitokondrie-DNA (mtDNA) 47
kromosomsygdomme 83
Betydning og perspektiver 51
Indledning: Den cytogenetiske analyse 83 Den normale kromosomsammensætning 83 Kromosomafvigelser 85
5
| INDHOLD
Mikrodeletionssyndromer og molekylær cytogenetik 100 Referencer 103
prænatal genetIsk dIagnostIk 173 Formålet 174 Organisationen af den prænatale genetiske diagnostik 174
arvegange, monogene sygdomme og mItokondrIesygdomme 105 Dominans og recessivitet 108 Afvigelser fra klassiske nedarvningsmønstre 116 X-bundet recessiv sygdom 119 Mitokondriesygdomme 121 Patogen mutation eller normal variant? 124
Metoder til udtagning af føtalt væv 175 Diagnostisk ultralydscanning af fosteret 177 Sygdomme og misdannelser der kan påvises ved prænatal genetisk diagnostik 178 Prænatal screening for Downs syndrom (risikovurdering) 182 Indikationer for prænatal genetisk diagnostik 186
genetIsk epIdemIologI 127 Hvad er genetisk epidemiologi? 127 Genetisk-epidemiologiske metoder 127 Populationsgenetik 141
Rådgivning ved prænatal genetisk diagnostik 189 Resultater af prænatal genetisk diagnostik 190 Præimplantationsdiagnostik
multIFaktorIel arv 147 Kvantitativ arv 147 Tærskelmodellen 148
191
Prænatal genetisk diagnostik i fremtiden 192 Supplerende litteratur 193
Folkesygdomme 150 Psykiatriske sygdomme 152
postnatal genetIsk sCreenIng 195
Bipolær affektiv sindslidelse 154
Indledning 195
Atopiske sygdomme 156
Teoretiske overvejelser 195
Inflammatoriske tarmsygdomme 157
Overordnede etiske overvejelser 196 Typer af postnatal screening 197
genetIsk rådgIvnIng 163 Hvad er genetisk rådgivning? 163 Genetisk rådgivning i specielle situationer 167 Specielle aspekter ved genetisk rådgivning 168
6
Afslutning 199
| INDHOLD
arvelIge stoFskIFtesygdomme 201
CanCergenetIk – arvelIg dIsposItIon
Genetisk og biokemisk patologi 202
For CanCer 231
Abnorm kompartmentalisering pga.
Indledning 231
defekt membrantransport 207 Øget enzymaktivitet 208 Debutalder 210
Arvelig cancerrisiko 232 Cancer opstår ved en flertrinsproces 233
Sygdomsmønstre 210
Onkogener 233
Sygdomsforløb 210
Tumorsuppressorgener (gatekeepers)
Dysmorfe træk 211
Caretakers 236
Screening 211
Cancer kan betragtes som en
Specifikke biokemiske/ molekylærgenetiske analyser 214 Prænatal diagnostik 214 Neonatalscreening 214
stamcelledefekt 237 Arvelighed ved de hyppigste former for cancer 237 Monogen/syndromal arvelig disposition for cancer 241
Diæt 215 Enzymhæmning 215
Risikoklassifikation: 242
Medikamentel reduktion af
Onkogenetisk udredning og
substrat
235
216
Medikamentel eliminering af biprodukter 216 Vitaminer 216 Substitution 216 Medikamentel bedring af enzymfunktion 217 Transplantation 217 Forebyggende foranstaltninger 218
rådgivning 248 Den onkogenetiske konsultation 251 Litteratur 253 CanCerCytogenetIk 255 Indledning 255 De kromosomale sygdomsmekanismer ved cancer 258 Hvordan opstår gentagne specifikke kromosomforandringer? 259
dysmorFologI 219 Isolerede misdannelser 223 Malformationssyndromer 224 Opslagsværker 230
Cancerstamcellen og dens betydning for tumorudvikling 263 På hvilket tidspunkt i livet opstår kromosomforandringer? 263 Er de erhvervede kromosomforandringer tilstrækkelige til neoplastisk udvikling? 264
7
| INDHOLD
Hvilke cytogenetiske metoder er bedst til
Follikulært lymfom, diffust storcellet
at påvise neoplasi-relaterede
B-lymfom, mantle-celle lymfom,
forandringer? 264
Burkitts lymfom og MALT-
De maligne hæmatologiske sygdomme
265
lymfom 278 Modne T-celle- og NK-celle-
Normal hæmopoiese 265 Er abnorm hæmopoiese tilstrækkeligt til at medføre leukæmi/lymfom? 267 Korrelation mellem morfologi, fænotype og kromosomale rearrangementer. 269
neoplasier 278 Aggressiv NK-celle-leukæmi 278 Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), ALK-positiv vs. ALK-negativ 278 Hodgkin-lymfom 278
Myeloproliferative neoplasier 270
Solide tumorer 279
Kronisk myeloid leukæmi (CML) 270
Fremtidige perspektiver for
Myeloide og lymfoide neoplasier med
cancercytogenetikken 280
eosinofili og aberrationer i PDGFRA, PDGFRB eller FGFR1 272 Myelodysplastiske syndromer/
neurologIske og neuromuskulære sygdomme 285
Myeloproliferative sygdomme (MDS/
Indledning 285
MPD) 272
Misdannelser 286
Myelodysplastiske syndromer (MDS) 273
Kromosomsygdomme 286
Akut myeloid leukæmi (AML) og
Mitokondriesygdomme 286
relaterede precursor-neoplasier 273 Akut lymfatisk leukæmi (precursor lymfoide neoplasier)
275
B-celle-lymfoblastleukæmi (B-ALL)/
Sygdomme med monogen arvegang 286 Repeatsygdomme 287 Parkinsonisme 302
lymfom (B-LBL), uspecificeret 275 B-celle-lymfoblastleukæmi (B-ALL)/ lymfom (B-LBL) med gentagne
Indledning 307
genetiske forandringer 275
Intelligenskvotient 308
T-celle-lymfoblastær leukæmi (T-ALL)/ lymfoblastisk lymfom (T-LBL) 276 Modne B-celle-neoplasier 276 Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/Small lymphocytic lymphoma 276 Plasmacelle-neoplasier (myelomatose) 277 8
mental retarderIng 307
Genetiske årsager til mental retardering
309
Generelt om udredning og gentagelsesrisiko ved mental retardering 314 Litteratur 315
| INDHOLD
genterapI 317
MLPA 340
Introduktion 317
MLPA – methyleringsstatus 342
Generelle principper 317
Array-teknologier 344
Risici 323
Array-CGH 345
Fremtidige udviklinger og
SNP-array 346
perspektiver 323
Ekspressions-array 347
Litteratur 325
Nye sekventeringsteknologier 349
molekylærgenetIsk dIagnostIk – metoder og teknIkker 327
332 ordlIste 363
Heteroduplex 333 SNP-analyse
Sequencing) 349 ForFatteroversIgt 359
Indledning 327 Fragmentanalyse
Øjebliksbillede af NGS (Next Generation
334
Dynamiske mutationer
337
stIkordsregIster 397
9
Forord Når man taler om menneskets arvelighedsforhold i et lægeligt perspektiv, skelner man gerne mellem tre genetiske discipliner: humangenetik, medicinsk genetik og klinisk genetik. Human genetik er læren om menneskets arvemasse og variationen heri. Medicinsk genetik er læren om arvelige faktorers betydning for opståelsen af sygdomme hos mennesket, og endelig kan man definere klinisk genetik som den disciplin der omhandler den praktiske udmøntning af den medicinsk genetiske viden i diagnostik og genetisk rådgivning. Denne lægelige udfordring kræver dels kendskab til de kliniske manifestationer af genetiske sygdomme, dels udvikling og anvendelse af laboratoriediagnostiske analyser. Det er formålet med nærværende lærebog er at give en indføring på dansk i nogle af de vigtigste anvendelsesområder inden for medicinsk og klinisk genetik, og ved udarbejdelsen af bogen har fokus været på klinisk relevans, samtidig med at det biologiske og teoretiske fundament forklares. Den primære målgruppe for denne bog er medicinstuderende på 1. og 2. del, men det er vores håb at bogen også vil finde anvendelse i det postgraduate forløb, herunder i speciallægeuddannelserne. Humangenetikken er en forholdsvis ung videnskabelig disciplin der, ligesom anden genetik, har sit grundlag i de arvelighedslove den østrig-ungarnske munk og naturforsker Gregor Mendel opstillede i midten af 1860’erne. Uden at kende til det fysiske grundlag for arvematerialet beskrev han nedarvningsmønstrene for dominante og recessive egenskaber hos ærteplanter, og sluttede at de skyldes distinkte arvelige enhe10
der, Elemente; det vi kalder arveanlæg eller gener. Mendels arbejder forblev dog i mange år stort set upåagtede, men omkring år 1900 blev de genopdaget, samtidig med at man nu fik fastere grund under fødderne med hensyn til arveanlæggenes lokalisation i cellen. Siden opdagelsen i 1953 af arvemassens molekylære struktur (DNA-molekylets dobbeltspiral, den såkaldte Watson-Crick model) har udviklingen i vor viden om menneskets arvemasse været i en konstant ekspansiv fase. Denne udvikling nåede et foreløbigt klimaks i oktober 2004 med offentliggørelsen af den fuldstændige kemiske opbygning af menneskets arvemasse, i form af basesekvensen i menneskets DNA. Den medicinske genetik anses i dag for en kernedisciplin inden for biologi og lægevidenskab. Den har muliggjort en fundamental ny indsigt i årsag og patogenese ved arveligt betingede sygdomsprocesser, og fagets potentiale giver grundlag for meget store forventninger til den nære fremtid. Hvis patienterne og deres familier til fulde skal høste fordelene af vores voldsomt forøgede genetiske viden er det helt nødvendigt, at læger tilegner sig en forståelse af genetikkens grundbegreber og den rolle som genetiske faktorer spiller for individets udvikling samt for opståelsen af sygdom. Genetik som videnskab er baseret på en kraftfuld teori med stor forklaringsstyrke. Nøglebegrebet er enheden et gen, navngivet af den danske plantefysiolog og genetiker Wilhelm Johannsen i 1909. Genet er enheden for oplagring, videreførelse samt omsætning af den information, der er lagret i arvemassen, omend gen-be-
| FORORD
grebet har undergået en nødvendig udvikling i takt med kortlægningen af arvemassens struktur og funktion. Andre genetisk vigtige grundbegreber, ligeledes indført i den internationale terminologi af Wilhelm Johannsen, er genotype (anlægspræg) og fænotype (fremtoningspræg). I mange år udgjordes kerneområdet for den medicinske genetik af et raritetskabinet af monogene sygdomme som fx dværgvækst, blødersygdom og seglcelleanæmi; tilsammen nok et stort antal sygdomme, men hver for sig ganske sjældne. Det er siden blevet klart, dels at flertallet af de almindeligt forekommende sygdomme som åreforkalkning, sukkersyge, cancer og skizofreni har meget væsentlige genetiske årsagskomponenter, dels at de genetiske sammenhænge i disse tilfælde kun sjældent er så simple som for de klassiske arvelige sygdomme. I mange tilfælde spiller genetiske faktorer en afgørende rolle for tilbøjeligheden til at udvikle en given sygdom; i andre tilfælde er genetiske faktorer væsentlige elementer i organismens forsvar mod at udvikle sygdom. Den medicinske genetik har traditionelt været tættest associeret med pædiatri, men som en følge af fagets udvikling er den i dag relevant for alle lægevidenskabelige specialer, herunder ikke mindst neurologi, hæmatologi, kardiologi, psykiatri og onkologi; hertil kommer obstetrikken som den kliniske genetik har et nært samarbejde med om fosterdiagnostikken. Den videnskabelige udvikling inden for humangenetik og medicinsk genetik har på en bemærkelsesværdig hurtig måde givet afkast til den kliniske genetik. Således førte opdagelsen af enzymdefekten ved Føllings sygdom (fenylketonuri) i 1950’erne umiddelbart til den første succesrige behandling af en arvelig sygdom. Opdagelsen af menneskets kromosomtal i 1956 førte til diagnosen af den første kromosomsygdom i 1959 (trisomi 21 ved Downs syndrom). Et nyt gennembrud kom da prænatal diagnostik af kromosomsygdomme og visse arvelige stof-
skiftesygdomme blev mulig i slutningen af 1960’erne. Med udviklingen af rekombinant DNA-teknologi og DNA-diagnostik i 1970’erne og 1980’erne kunne genetisk rådgivning nu i mange tilfælde baseres på sikre diagnoser og ikke blot på udsagn om sandsynligheder og risiko. De seneste år har vi været vidne til den spæde begyndelse af genterapi og – måske af større praktisk betydning – udviklingen af nye lægemidler baseret på viden om sygdomsgener. De nye muligheder for anvendelsen af forskningsresultaterne fra genetikken kan i befolkningen udløse såvel skrækscenarier som urealistiske forventninger. Derfor er det vigtigt at der til stadighed føres en bred debat om den nye genetiks muligheder og de etiske aspekter heraf. Misbrug er altid en mulighed, men et demokrati med åben dialog er den bedste garant herimod. Der er et stort behov for information og uddannelse, både af lægmand og professionelle. Vi håber at denne bog vil kunne bidrage hertil. —·— De senere års nærmest eksplosive udvikling inden for den humane og medicinske genetik nødvendiggør en hyppig opdatering af lærebøger i faget. Den foreliggende 2. udgave af ”Medicinsk Genetik” er både ajourført og udvidet i forhold til første udgave. Bl.a. er der i 2. udgave tilføjet et egentligt metodekapitel samt en omfattende ordliste, og samtlige kapitler er revideret og opdateret i overensstemmelse med den udvikling faget har gennemløbet siden første udgave kom i 2006. Bogen er tilstræbt at være pensumdækkende for undervisningen i genetik på det medicinske studium i Danmark. Oktober 2011 Søren Nørby og Peter K.A. Jensen
11
stamtræssymboler
12
| STAMTRÆSSYMBOLER
13