Vibeke Diness borup
Biokemi 2. udgave
FaDl’s Forlag
Biokemi Vibeke Diness borup 2. udgave, 1. oplag © 2014, FaDl’s Forlag, københavn isbn: 978-87-7749-760-5 Forlagsredaktion: Thomas bo Thomsen principlayout og omslag: lene nørgaard og olga bramsen, propel illustrationer: birgitte lerche, lerches Tegnestue, elin steffensen, Gigraf, samt andreas erstling opsætning: Gitte Thorsted Tryk: Gps Group bogen er sat med: adobe Garamond pro og ikiru serif printed in slovenia 2014 Mekanisk, fotografisk eller anden gengivelse af denne bog eller dele heraf er kun tilladt ifølge overenskomst mellem undervisningsministeriet og Copy-Dan. enhver anden udnyttelse uden forlagets skriftlige samtykke er forbudt ifølge gældende dansk lov om ophavsret. FaDl’s Forlag blegdamsvej 26 2200 københavn n www.fadlforlag.dk skriv til forlaget: thomas@fadlsforlag.dk
FAGFÆLLEBEDØMT / I henhold til ministerielle krav betyder bedømmelsen, at der fra en fagfælle på ph.d.niveau er foretaget en skriftlig vurdering, som godtgør denne bogs videnskabelige kvalitet.
OVERSIGT
Faglige reviewere ............................................... Indledning ........................................................... Introduktion til biokemi kap. 1: lidt organisk kemi .................................... kap. 2: struktur af kulhydrater, fedtsyrer og triacylglyceroler ..................................... kap. 3: struktur af aminosyrer og proteiner .......... kap. 4: energetik, koblede reaktioner i metabolismen og aTp .............................. kap. 5: enzymer og enzymkinetik ......................... kap. 6: Membranstruktur ..................................... kap. 7. Membrantransport ..................................... kap. 8: biokemiske metoder...................................
21 25
29 37 47 65 73 95 105 115
Metabolisme kap. 9: Fordøjelse og absorption af føde ................. 135 kap. 10: Glykolyse og pentosefosfatvejen ................. 155 kap. 11: Citratcyklus ............................................... 179 kap. 12: oxidativ fosforylering ................................ 197 kap. 13: Glykogenese, glykogenolyse og glukoneogenese ..................................... 219 kap. 14: syntese af fedtsyrer og triacylglycerol.......... 251 kap. 15: oxidation af fedtsyrer og metabolisme af ketonstoffer ................... 269 kap. 16. syntese af kolesterol og galdesalte ............... 293 kap. 17: lipoproteinpartikler ................................... 307 kap. 18. Metabolisme af aminosyrernes nitrogengrupper/ureacyklus........................ 329 kap. 19: Metabolisme af aminosyrernes carbonskelet 343 kap. 20: Metabolisme af nukleotider ........................ 365 kap. 21: Metabolismen i fodret og fastende tilstand 389 kap. 22: leverens afgiftningssystem og ethanolomsætning ..................................... 399 kap. 23: oxidativt stress .......................................... 419 kap. 24: Vitaminer .................................................. 429 kap. 25: Mineraler ................................................... 465
Molekylærbiologi kap. 26: struktur af Dna og rna .......................... kap. 27: replikation af Dna ................................... kap. 28: Transkription samt processering af mrna kap. 29: regulering af transkription......................... kap. 30: proteinsyntese ............................................ kap. 31: Mutationer og reparation af Dna-skade .... kap. 32: Molekylærbiologiske metoder ....................
481 497 513 533 551 579 595
Signalering i kroppen kap. 33: Cellekommunikation og signaltransduktion...................................... kap. 34: regulering af cellecyklus ............................ kap. 35: apoptose .................................................... kap. 36: Cancer ....................................................... kap. 37: introduktion til endokrinologi ................... kap. 38: insulin og diabetes mellitus ........................ kap. 39: Thyroideahormoner ................................... kap. 40: steroidhormoner ........................................ kap. 41: eikosanoider .............................................. kap. 42: neurotransmittere ......................................
625 651 661 669 681 691 709 719 737 749
Celle- og vævsbiologi kap. 43: Glykoproteiner og proteoglykaner .............. kap. 44: Den ekstracellulære matrix ......................... kap. 45: knogleomsætning og calciumhomeostase ... kap. 46: Membranlipider ......................................... kap. 47: Hæmostase................................................. kap. 48: immunsystemet ......................................... kap. 49: Metabolisme af hæm .................................. kap. 50: Hæmoglobin, myoglobin og ilttransport .... kap. 51: Muskelarbejde ............................................
759 779 797 827 847 871 899 919 941
Forkortelsesliste ............................................... 957 Stikordsregister................................................ 961 Oversigt / 5
INDHOLD
Kapitel 1 LIDT ORGANISK KEMI ............................................................................................29 MolekYler oG saMMensaTTe ................................... 29 ForbinDelser .................................................................. 29 Molekylers funktionelle grupper .......................................... 29 alkylgrupper ................................................................... 29 kovalent sammenbinding af små molekyler til større molekyler........................................................... 29 non-koValenTe inTerakTioner MelleM MolekYler ........................................................................ 29 ioner og polære grupper ...................................................... 31 ionbindinger ........................................................................ 33 ion-dipol-interaktioner ........................................................ 34 Dipol-dipol-interaktioner .................................................... 34 Van der Waalske interaktioner.............................................. 34 Hydrofob interaktion ........................................................... 35 alDolreakTioner oG kelerinG .............................. 35 aldolreaktioner .................................................................... 35 kelering ............................................................................... 36
ionisering og pks ................................................................. 51 pks-værdier ..................................................................... 51 Henderson-Hasselbalch-ligningen ................................... 52 isoelektrisk punkt ............................................................ 56 proTeiners sTrukTur .................................................. 56 Foldning af peptidkæder til funktionelle proteiner ............... 58 primærstruktur .................................................................... 58 sekundærstruktur ................................................................ 58 α-helix ............................................................................. 58 β-plader ........................................................................... 58 andre sekundærstrukturer ............................................... 60 Tertiærstruktur..................................................................... 61 kvarternærstruktur .............................................................. 61 posttranslationel modifikation af aminosyrer........................ 61 prostetiske grupper i proteiner ......................................... 62 DenaTurerinG aF proTeiner ................................... 63 resuMe ................................................................................ 63 lÆrinGsMÅl ...................................................................... 64 supplerenDe lÆsninG .................................................. 64
Kapitel 2
Kapitel 4
STRUKTUR AF KULHYDRATER, FEDTSYRER OG TRIACYLGLYCEROLER ..................................................37 kulHYDraTer ................................................................... 37 kulhydraters opbygning ....................................................... 37 Monosakkarider............................................................... 37 Disakkarider .................................................................... 39 polysakkarider ................................................................. 40 kulhydrat i proteiner og lipider............................................ 40 lipiDer ................................................................................. 40 Fedtsyrers struktur .............................................................. 41 Fedtsyrernes nomenklatur .................................................... 42 De mest almindelige fedtsyrer i kroppen .......................... 44 Triacylglycerolers struktur .................................................... 44 resuMe ................................................................................ 45 lÆrinGsMÅl ...................................................................... 45 supplerenDe lÆsninG .................................................. 45
ENERGETIK, KOBLEDE REAKTIONER I METABOLISMEN OG ATP ....................................................................................65 Fri enerGi oG enerGeTisk FaVorable reakTioner ................................................ 65 Faktorer, der bestemmer ΔG ................................................ 66 entalpi og entropi............................................................ 66 koncentration af reaktanter og produkter ........................ 66 Massevirkningsloven og ligevægt ...................................... 67 kobleDe reakTioner i MeTabolisMen ................ 68 aTp oG enerGiriGe binDinGer ............................... 69 energirige bindinger ............................................................ 69 aTp er et energirigt molekyle............................................... 70 energi overføres fra aTp-molekylet ved gruppeoverførsel 72 Høj- og lavenergibindinger .................................................. 72 resuMe ................................................................................ 72 lÆrinGsMÅl ...................................................................... 72 supplerenDe lÆsninG .................................................. 72
Kapitel 3 STRUKTUR AF AMINOSYRER OG PROTEINER ................................47 aMinosYrer ....................................................................... 48 Typer af aminosyrer ............................................................. 48 upolære aminosyrer ......................................................... 48 polære, uladede aminosyrer .............................................. 49 negativt ladede aminosyrer ............................................. 49 positivt ladede aminosyrer .............................................. 51
Kapitel 5 ENZYMER OG ENZYMKINETIK ......................................................................73 enZYMers kaTalYTiske FunkTion ........................... 74 enzymkatalyseret dannelse af overgangsformen.................... 74 1) binding af substrater ................................................... 74 2) Dannelse og stabilisering af overgangsformen .............. 74 enzymet gendannes efter katalyse .................................... 75 indhOld / 7
aTp hydrolyseres kun i nærvær af et enzym ..................... 75 enZYMers opbYGninG ................................................... 76 Cofaktorer ........................................................................... 76 enZYMklasser .................................................................. 76 isoenzymer........................................................................... 76 enZYMkineTik ................................................................. 76 Temperatur .......................................................................... 76 pH ....................................................................................... 79 substratkoncentration .......................................................... 79 Michaelis-Menten-ligningen ............................................ 79 eksempler på enzymer med forskellig Vmax og kM-værdi ............................................................. 80 lineweaver-burk-plot ...................................................... 81 enheder for enzymaktivitet ............................................. 81 regulering af enzymaktiviteten ............................................ 85 støkiometrisk kontrol ...................................................... 85 adaptatorisk kontrol ....................................................... 85 inhibering af enzymaktivitet ............................................ 86 Ændring af enzymkonformation ...................................... 88 resuMe ................................................................................ 93 lÆrinGsMÅl ...................................................................... 93 supplerenDe lÆsninG .................................................. 94 Kapitel 6 MEMBRANSTRUKTUR............................................................................................95 MeMbransTrukTur ....................................................... 95 lipiDernes rolle i MeMbransTrukTuren .......... 95 Membranlipidernes struktur ................................................ 95 lipidstrukturer .................................................................... 96 Miceller ........................................................................... 97 lipiddobbeltlag og liposomer .......................................... 97 lipidmonolag .................................................................. 97 Cellulære membraner .......................................................... 98 Membraner er flydende strukturer ................................... 98 kolesterol i membraner ................................................ 100 Membraner er asymmetriske .......................................... 100 proTeinernes rolle i MeMbransTrukTuren................................................ 102 integrerede membranproteiner .......................................... 102 Transmembrane membranproteiner ............................... 102 lipidforankrede membranproteiner ............................... 102 perifere membranproteiner ............................................... 103 kulHYDraTkÆDernes rolle i MeMbransTrukTuren ............................................. 103 FlYDenDe Mosaik-MoDel .......................................... 103 lipid-rafts .......................................................................... 103 resuMe .............................................................................. 104 lÆrinGsMÅl .................................................................... 104 supplerenDe lÆsninG ................................................ 104 Kapitel 7 MEMBRANTRANSPORT ......................................................................................105 enerGeTik For MeMbranTransporT................... 105 passiv og aktiv transport ..................................................... 107 passiv transport .............................................................. 107 aktiv transport .............................................................. 107 TYper aF MeMbranTransporTproTeiner .......... 107 kanaler og porer ................................................................ 108 8 / indhOld
Carriers .............................................................................. 110 aTpaser ............................................................................. 110 resuMe .............................................................................. 113 lÆrinGsMÅl .................................................................... 113 Kapitel 8 BIOKEMISKE METODER....................................................................................... 115 separaTionsMeToDer ................................................. 115 Centrifugering ................................................................... 115 saltfældning af proteiner .................................................... 116 Dialyse og ultrafiltrering .................................................... 117 elektroforese ...................................................................... 118 Forskellige typer gelelektroforese ................................... 120 isoelektrisk fokusering .................................................. 122 2D-gelelektroforese........................................................ 123 kromatografi ..................................................................... 123 Gelfiltrering: adskillelse på baggrund af molekylstørrelse ............................................................. 123 ionbytningskromatografi: adskillelse på baggrund af nettoladning .............................................................. 123 affinitetskromatografi: adskillelse på baggrund af binding til en bestemt ligand ......................................... 126 analYseMeToDer .......................................................... 127 spektrofotometri................................................................ 127 besTeMMelse aF proTeiners aMinosYresekVens VeD eDMan-neDbrYDninG ..................... 128 besTeMMelse aF MolekYlMasse VeD MassespekTroMeTri .................................................... 129 enZYMassaYs ................................................................... 129 Måling af enzymmængder .................................................. 129 Måling af substratmængder ............................................... 132 resuMe ............................................................................. 132 lÆrinGsMÅl .................................................................... 134 supplerenDe lÆsninG ................................................ 134 Kapitel 9 FORDØJELSE OG ABSORPTION AF FØDE ..........................................135 FØDens VeJ GenneM ForDØJelsessYsTeMeT .... 135 Mund/svælg ...................................................................... 135 Ventriklen (mavesækken) ................................................... 135 Duodenum (tolvfingertarmen) ........................................... 135 Jejunum og ileum (øvre og nedre tyndtarm)....................... 137 Colon (tyktarmen) ............................................................. 138 Fra enterocytter til blodet................................................... 138 ForDØJelse oG absorpTion aF kulHYDraTer ............................................................ 138 indledende spaltning af stivelse .......................................... 138 spaltning af oligosakkarider ............................................... 139 absorption af monosakkarider .......................................... 142 ForDØJelse oG absorpTion aF lipiDer ............... 143 spaltning af triacylglyceroler .............................................. 143 emulgering .................................................................... 143 absorption af fedtsyrer og monoacylglyceroler (MaG’er)... 143 Fra enterocytter til blodet .................................................. 145 ForDØJelse oG absorpTion aF proTein ............. 147 Fordøjelse af protein .......................................................... 147 absorption af aminosyrer, di- og tripeptider....................... 148 resuMe ............................................................................. 152
lÆrinGsMÅl .................................................................... 153 supplerenDe lÆsninG ............................................... 153 Kapitel 10 GLYKOLYSE OG PENTOSEFOSFATVEJEN ..............................................155 GlYkolYsens enerGiuDbYTTe ................................ 155 opTaGelse aF Glukose i Cellerne ........................ 157 GlYkolYsens Trin ......................................................... 159 Glykolysens ti trin i detaljer ............................................... 159 1) Hexokinase/glukokinase-reaktionen .......................... 159 2) Fosfoglukoisomerase-reaktionen ................................ 160 3) Fosfofruktokinase-1 (pFk-1)-reaktionen ................... 160 4) aldolase-reaktionen .................................................. 160 5) Triosefosfatisomerase-reaktionen................................ 160 6) Glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenase-reaktionen ...... 160 7) Fosfoglyceratkinase-reaktionen .................................. 161 8) Fosfoglyceratmutase-reaktionen ................................. 161 9) enolase-reaktionen .................................................... 161 10) pyruvatkinase-reaktionen ........................................ 161 reGulerinG aF GlYkolYsen...................................... 163 Hexokinasen/glukokinasen ................................................ 163 Fosfofruktokinase-1 (pFk-1) ............................................. 164 aMp og aTp ................................................................ 164 Citrat............................................................................. 164 Fruktose-2,6-bisfosfat (F-2,6-bp) .................................. 165 Forsuring af væv ............................................................ 166 pyruvatkinasen................................................................... 166 aerob oG anaerob ForbrÆnDinG aF Glukose....................................................................... 167 aerob glykolyse .................................................................. 167 anaerob glykolyse .............................................................. 167 oMsÆTninG aF FrukTose oG GalakTose i GlYkolYse ...................................................................... 170 omsætning af fruktose ...................................................... 170 omsætning af galaktose .................................................... 171 penToseFosFaTVeJen................................................... 172 pentosefosfatvejens trin ...................................................... 173 Fase 1: glukose-6-fosfat D ribulose-5-fosfat + 2 naDpH + 2H+ + Co2 ............................................... 173 Fase 2: 3 ribulose-5-fosfat G 2 fruktose-6-fosfat + 1 glyceraldehyd-3-fosfat ............................................... 173 pentosefosfatvejen koster energi ..................................... 175 resuMe .............................................................................. 177 lÆrinGsMÅl ................................................................... 177 supplerenDe lÆsninG ................................................ 177 Kapitel 11 CITRATCYKLUS ...........................................................................................................179 CiTraTCYklus’ rolle i kaTabolisMen.................. 179 oMDannelse aF pYruVaT Til aCeTYl-Coa............ 179 pyruvatdehydrogenase-reaktionen ..................................... 179 CiTraTCYklus ................................................................. 185 De enkelte trin i citratcyklus .............................................. 186 1) Citratsyntase-reaktionen ........................................... 186 2) aconitase-reaktionen ................................................. 187 3) isocitratdehydrogenase-reaktionen............................. 187 4) α-ketoglutaratdehydrogenase-reaktionen ................... 187 5) succinyl-Coa-syntetase-reaktionen ........................... 188
6) succinatdehydrogenase-reaktionen ............................ 188 7) Fumarase-reaktionen ................................................. 189 8) Malatdehydrogenase-reaktionen ................................ 189 acetylgruppen bliver til energi i citratcyklus....................... 189 reGulerinG aF pYruVaTDeHYDroGenasen oG CiTraTCYklus .......................................................... 190 regulering af pyruvatdehydrogenasen ................................ 190 regulering af pDH ved fosforylering og defosforylering 191 regulering af citratcyklus ................................................... 191 regulering af citratsyntase-reaktionen ............................ 192 regulering af isocitratdehydrogenase-reaktionen............ 192 regulering af α-ketoglutaratdehydrogenase-reaktionen.. 193 Citratcyklus er strengt aerob .............................................. 193 CiTraTCYklus’ rolle i anabolisMen ................... 193 omdannelse af pyruvat til oxaloacetat................................ 193 regulering af pyruvatcarboxylasen ................................. 193 resuMe .............................................................................. 194 lÆrinGsMÅl .................................................................... 196 supplerenDe lÆsninG ................................................ 196 Kapitel 12 OXIDATIV FOSFORYLERING.............................................................................197 oVersiGT oVer oXiDaTiV FosForYlerinG .......... 197 respiraTionskÆDen .................................................... 198 Typer af elektronbærere i respirationskæden ....................... 201 naD+ og flavoproteiner................................................. 201 Jern- og kobberholdige elektronbærere........................... 201 ubiquinon..................................................................... 201 De enkelte trin i respirationskæden .................................... 202 kompleks i: naDH: Q-oxidoreduktase/ naDH-dehydrogenase-reaktionen ................................ 202 kompleks ii: succinat: Q-oxidoreduktase/ succinatdehydrogenase-reaktionen ................................. 203 andre FaD-holdige dehydrogenaser .............................. 203 kompleks iii: QH2:cytokrom c-oxidoreduktase/cytokrom c-reduktase-reaktionen ....... 203 kompleks iV: Cytokrom c-oxidase-reaktionen............... 203 sYnTese aF aTp ................................................................ 204 aTp-syntase-komplekset/................................................... 204 kompleks V/FoF1-aTpasen ............................................... 204 opbygning af komplekset.............................................. 204 syntese af aTp............................................................... 205 Transport af aTp, aDp og pi over mitokondriets indre membran .................................................................. 206 Membrantransport af aTp og aDp ............................... 206 Membrantransport af ortofosfat (pi) .............................. 206 p:o-ratio ........................................................................... 206 udregning af p:o-ratioen .............................................. 206 reGulerinG aF oXiDaTiV FosForYlerinG .......... 206 Mekanismen bag respiratorisk kontrol ............................... 207 respiratorisk kontrol og reguleret omsætning af brændselsmolekyler ........................................................ 207 HÆMMere aF elekTronTransporTkÆDen........ 208 aFkoblinGsMolekYler .............................................. 208 oVerFØrsel aF elekTroner Fra CYTosolÆre naDH + H+ Til MiTokonDrieTs respiraTionskÆDe ..................... 210 Glycerol-3-fosfat-vejen ....................................................... 210 indhOld / 9
Malat-aspartat-vejen .......................................................... 211 opsuMMerinG: FulDsTÆnDiG ForbrÆnDinG aF Glukose Til Co2 oG H2o........................................ 215 energiregnskab for fuldstændig oxidation af et glukosemolekyle ............................................................. 215 resuMe .............................................................................. 216 lÆrinGsMÅl .................................................................... 216 supplerenDe lÆsninG ................................................ 216 Kapitel 13 GLYKOGENESE, GLYKOGENOLYSE OG GLUKONEOGENESE ..........................................................................................219 GlYkoGenese ................................................................. 219 Glykogens struktur ............................................................ 220 syntese af glykogen ............................................................ 221 Trin 1: aktivering af glukosemolekylet ........................... 224 Trin 2: indbygning af glukose i glykogen ....................... 224 nysyntese af glykogen ud fra glykogenin............................ 224 regulering af glykogenese .................................................. 224 kovalent modifikation af glykogensyntasen .................. 225 allosterisk aktivering af glykogensyntasen ...................... 226 GlYkoGenolYse ............................................................. 226 De enkelte trin i glykogenolyse .......................................... 227 Glukosemolekylernes skæbne ............................................. 228 i musklerne ................................................................... 229 i leveren......................................................................... 229 regulering af glykogenolyse ............................................... 229 kovalent modifikation af glykogenfosforylasen .............. 229 allosterisk regulering af glykogenfosforylasen ................ 231 GlukoneoGenese ........................................................ 232 Glukoneogenese ud fra alanin og laktat.............................. 234 Trin 1: omdannelse af pyruvat til fosfoenolpyruvat ........ 234 Trin 2: omdannelse af fruktose-1,6-bisfosfat til fruktose-6-fosfat ............................................................ 235 Trin 3: omdannelse af glukose-6-fosfat til glukose ......... 235 Glukoneogenese ud fra glycerol.......................................... 235 Glukoneogenese ud fra andre substrater ............................ 235 Forbrænding af fedtsyrer leverer energi til glukoneogenese .................................................................. 235 acetyl-Coa fra fedtsyreoxidation ophobes i leveren ....... 236 regulering af glukoneogenese ............................................ 236 1) regulering af omdannelsen af pyruvat til pep .......... 237 2) regulering af omdannelsen af fruktose-1,6bisfosfat til fruktose-6-fosfat .......................................... 239 3) regulering af omdannelsen af glukose-6-fosfat til glukose ...................................................................... 239 CoriCYklus oG Glukosealanin-CYklus ............ 241 Coricyklus ..................................................................... 241 Glukose-alanin-cyklus ................................................... 241 HorMonel reGulerinG aF bloDGlukoseniVeaueT ............................................. 243 Hormonernes funktion i kulhydratmetabolismen .............. 244 Glukagon ...................................................................... 244 adrenalin....................................................................... 244 kortisol ......................................................................... 244 insulin ........................................................................... 244 Glykogenolyse og glykolyse i muskler under arbejde .......... 247 resuMe .............................................................................. 249 10 / indhOld
lÆrinGsMÅl .................................................................... 249 supplerenDe lÆsninG ................................................ 249 Kapitel 14 SYNTESE AF FEDTSYRER OG TRIACYLGLYCEROL.....................251 FeDTsYresYnTese .......................................................... 251 Dannelse af acetyl-Coa til fedtsyresyntese.......................... 252 Transport af oxaloacetat fra cytosol til mitokondriet ...... 253 Dannelse af naDpH + H+ til fedtsyresyntese .................... 253 De enkelte trin i fedtsyresyntesen ....................................... 253 Fase 1: aktivering af acetyl-Coa til malonyl-Coa ........... 253 Fase 2: syntese af fedtsyren ud fra malonyl-Coa ............ 253 Fedtsyresyntasens nettoforbrug .......................................... 256 reGulerinG aF FeDTsYresYnTese .......................... 256 regulering af acetyl-Coa-carboxylasen .............................. 256 allosterisk regulering ..................................................... 256 reversibel fosforylering .................................................. 257 adaptatorisk regulering.................................................. 257 regulering af andre enzymer i fedtsyresyntesen .................. 257 MoDiFikaTion aF FeDTsYrer .................................... 258 syntese af fedtsyrer med færre end 16 carbonatomer .......... 258 syntese af fedtsyrer med forgreninger ................................. 258 syntese af fedtsyrer med et ulige antal carbonatomer.......... 258 Forlængelse af fedtsyrer (kædeelongering) .......................... 259 introduktion af dobbeltbindinger ...................................... 259 sYnTese aF TriaCYlGlYCeroler .............................. 261 Fedtsyrernes skæbne efter syntese ....................................... 261 syntese af triacylglyceroler ................................................. 262 oplagring af triacylglycerol i fedtvævet ............................. 262 resuMe .............................................................................. 264 lÆrinGsMÅl .................................................................... 266 supplerenDe lÆsninG ................................................ 266 Kapitel 15 OXIDATION AF FEDTSYRER OG METABOLISME AF KETONSTOFFER ................................................269 FriGiVelse aF FeDTsYrer Fra TriaCYlGlYCeroler (lipolYse) ................................ 269 oXiDaTion aF FeDTsYrer ........................................... 271 Fase 1: aktivering af fedtsyrer til fedtacyl-Coa.................... 271 Fase 2: transport af fedtsyrer til mitokondriets matrix ....... 274 Fase 3: oxidation af fedtsyrer i mitokondriets matrix .......... 277 nettoudbytte af b-oxidation af en fedtsyre ..................... 278 energiregnskab for b-oxidation af palmitat ........................ 278 reGulerinG aF FeDTsYreForbrÆnDinG ............. 279 regulering af carnitin-transportmekanismen i leveren ........ 281 regulering af b-oxidation i muskler ................................... 281 b-oxidation er strengt aerob ............................................... 281 oXiDaTion aF speCielle FeDTsYrer ...................... 281 oxidation af fedtsyrer med flere end 20 carbongrupper ..... 281 oxidation af umættede fedtsyrer ....................................... 282 eksempel på oxidation af en umættet fedtsyre (figur 15.9) .................................................................... 282 oxidation af fedtsyrer med et ulige antal carbongrupper .... 285 α-oxidation af forgrenede fedtsyrer .................................... 287 MeTabolisMe aF keTonsToFFer ............................. 287 overblik over metabolismen af ketonstoffer ....................... 287 ketogenese ........................................................................ 287
Citratcyklus hæmmes under glukoneogenese ................. 288 acetyl-Coa ophobes i mitokondriet .............................. 288 syntese af ketonstoffer ................................................... 289 Forbrænding af ketonstoffer i ekstrahepatiske væv .............. 290 resuMe .............................................................................. 290 lÆrinGsMÅl .................................................................... 291 supplerenDe lÆsninG ................................................ 291 Kapitel 16 SYNTESE AF KOLESTEROL OG GALDESALTE ..............................293 kolesTerols sTrukTur ............................................. 293 sYnTese aF kolesTerol .............................................. 294 Fase 1: syntese af mevalonat ud fra acetyl-Coa .............. 294 Fase 2: syntese af aktiverede isoprener ud fra mevalonat . 294 Fase 3: kondensering af tre isoprener til farnesylpyrofosfat ...................................................... 294 Fase 4: kondensering og reduktion af to farnesylpyrofosfater til squalen ....................................... 294 Fase 5: cyklisering af squalen til lanosterol ..................... 295 Fase 6: omdannelse af lanosterol til kolesterol ................ 295 nettoreaktion af kolesterolsyntese .................................. 295 reGulerinG aF kolesTerolsYnTese .................... 295 inhibering af HMG-Coa-reduktasen ................................ 296 aktivering af HMG-Coa-reduktasen ................................. 296 kolesTerols rolle i orGanisMen ........................ 296 syntese af galdesalte ........................................................... 301 syntese af primære galdesalte ......................................... 301 konjugering af de primære galdesalte............................. 301 Dannelse af sekundære galdesalte i tarmen ..................... 301 Det enterohepatiske kredsløb ......................................... 303 regulering af syntesen af galdesalte ................................ 305 HYDroXYlerinG aF sTeroiDer ................................ 305 uDskillelse aF oVerskYDenDe kolesTerol..... 305 resuMe .............................................................................. 305 lÆrinGsMÅl .................................................................... 305 supplerenDe lÆsninG ................................................ 306 Kapitel 17 LIPOPROTEINPARTIKLER ................................................................................ 307 sTrukTur aF lipoproTeinparTikler .................... 308 ForskelliGe TYper lipoproTeinparTikler........ 308 apolipoproTeiner ....................................................... 309 reCepTorMeDiereT enDoCYTose.......................... 310 optagelse af lDl-partikler i kroppens celler regulerer kolesterolmetabolismen ....................................... 310 kolesterol oplagres som kolesterolestre i cellen ................... 312 lipoproTeinparTiklernes liVsCYklus ................ 312 kylomikroners livscyklus ................................................... 312 Dannelse af kylomikroner .............................................. 313 kylomikroner i blodbanen ............................................. 313 VlDl, iDl og lDl’s livscyklus ......................................... 315 Dannelse af VlDl-partikler .......................................... 315 VlDl-partikler i blodbanen .......................................... 315 HDl og revers kolesteroltransport ..................................... 317 Dannelse af HDl-partikler ............................................ 318 opsamling af kolesterol ................................................. 318 aflevering af kolesterolestre og triacylglycerol til leveren 319
aTerosklerose ............................................................. 319 lDl-partiklernes rolle i udvikling af aterosklerose ............. 319 Dannelse af fedtstriber ................................................... 319 Dannelse og ruptur af aterosklerotiske plaques............... 319 iskæmisk hjerte-kar-sygdom .......................................... 320 Årsager til udvikling af aterosklerose .................................. 320 Øget dannelse af lDl-partikler ..................................... 321 nedsat optagelse af lDl-partikler i vævene ................... 321 resuMe .............................................................................. 324 Transport af lipider fra tarm til lever .................................. 325 Transport af lipider fra lever til ekstrahepatiske væv............ 325 Transport af kolesterol fra ekstrahepatiske væv til lever ....... 326 lÆrinGsMÅl .................................................................... 327 supplerenDe lÆsninG ................................................ 327 Kapitel 18 METABOLISME AF AMINOSYRERNES NITROGENGRUPPER/UREACYKLUS .......................................................329 oMsÆTninG aF aMinosYrer ..................................... 329 omsætning af aminosyrer fra kosten .................................. 329 omsætning af aminosyrer ved faste .................................... 330 Generel omsætning af proteiner i vævene ........................... 330 FraspalTninG aF aMinosYrernes aMinoGruppe i VÆVene ............................................. 330 Transaminering af aminosyrer ........................................... 331 Deaminering af aminosyrer ................................................ 332 oxidativ deaminering af glutamat ................................ 332 Deaminering af serin, threonin og histidin .................... 332 Deamidering af asparagin og glutamin........................... 332 TransporT aF aMinoGruppernes niTroGenGrupper Fra De eksTraHepaTiske VÆV Til leVeren ............................................................ 333 Dannelse af alanin i muskler til eksport.............................. 333 Dannelse af glutamin i de ekstrahepatiske væv til eksport... 334 oVerFØrsel aF niTroGenGrupperne Til ureaCYklus i leVeren ................................................ 334 Dannelse af frie ammoniumioner i leveren ........................ 334 Dannelse af aspartat i leveren ............................................ 337 ureaCYklus ..................................................................... 337 syntese af carbamoylfosfat ................................................. 337 De enkelte trin i ureacyklus................................................ 337 omkostninger ved ureacyklus ........................................ 338 reGulerinG aF ureaCYklus ..................................... 338 Dannelse af naG (n-acetylglutamat) ................................ 338 ophobet glutamat og acetyl-Coa .................................. 338 ophobet arginin ........................................................... 338 Øget syntese af enzymerne i ureacyklus .............................. 340 Toksiske eFFekTer oG koMpensaTionsMekanisMer VeD opHobninG aF aMMoniak .... 340 ophobet ammoniak i blodet er farligt for hjernen ............. 340 Glutaminsyntetase opfanger ammoniumioner.................... 340 Ved acidose aktiveres glutaminasen i nyrerne ..................... 342 resuMe .............................................................................. 342 lÆrinGsMÅl .................................................................... 342 supplerenDe lÆsninG ................................................ 342
indhOld / 11
Kapitel 19 METABOLISME AF AMINOSYRERNES CARBONSKELET .......................................................................................................343 neDbrYDninG aF aMinosYrernes CarbonskeleT................................................................ 343 nedbrydning af ketogene og glukogene aminosyrer ........... 343 nedbrydning af tryptofan kan hæmmes ved mangel på b6-vitamin ............................................................... 346 nedbrydning af histidin hæmmes ved mangel på vitaminet folat .............................................................. 347 nedbrydning af aminosyrer til succinyl-Coa kræver biotin og b12-vitamin ..................................................... 347 omsætning af fenylalanin og tyrosin ............................ 347 katabolisme af forgrenede aminosyrer ........................... 351 nedbrydning af asparagin og aspartat ............................ 351 sYnTese aF aMinosYrer ............................................. 351 syntesereaktionerne ........................................................... 353 syntese af arginin........................................................... 354 syntese af cystein ........................................................... 354 bÆrere aF C1-Grupper ................................................. 356 Tetrahydrofolat (H4folat) ................................................... 356 s-adenosyl-methionin (saM) ............................................ 356 niTroGenbalanCe ....................................................... 356 positiv nitrogenbalance ...................................................... 358 negativ nitrogenbalance .................................................... 358 sYnTese aF niTroGenHolDiGe ForbinDelser uD Fra aMinosYrer ....................... 359 resuMe .............................................................................. 362 lÆrinGsMÅl .................................................................... 363 supplerenDe lÆsninG ................................................ 363 Kapitel 20 METABOLISME AF NUKLEOTIDER ...........................................................365 nukleoTiDers sTrukTur .......................................... 365 navngivning af nukleosider og nukleotider ........................ 366 MeTabolisMe aF nukleoTiDer ............................... 368 nYsYnTese aF ribonukleoTiDer............................ 368 syntese af purinnukleotider .............................................. 369 De enkelte trin i syntesen af purinnukleotider ............... 369 energiforbrug til syntese af aMp og GMp .................... 372 regulering af syntesen af purinnukleotider .................... 372 syntese af pyrimidinnukleotider ........................................ 372 De enkelte trin i syntesen af pyrimidinnukleotider ........ 372 energiforbrug til syntese af uMp og GMp .................... 373 regulering af syntesen af pyrimidinnukleotider ............. 375 neDbrYDninG aF nukleoTiDer .............................. 375 nedbrydning af purinnukleotider .......................................... 377 Fra nukleotider til frie baser ........................................... 377 omdannelse af aMp til inosin ...................................... 377 urinsyre og udvikling af urinsur gigt (artritis urica) ....... 378 nedbrydning af pyrimidiner .............................................. 380 GenbruG aF puriner oG pYriMiDiner ................. 380 Genbrug af puriner ............................................................ 380 Genbrug af pyrimidiner ..................................................... 381 sYnTese aF DeoXYribonukleoTiDer ................... 381 1) omdannelse af ribonukleotider til deoxyribonukleotider ......................................................... 382 regulering af ribonukleotidreduktasen .......................... 383 12 / indhOld
2) omdannelse af duMp til dTTp .................................... 386 Dannelse af duMp ........................................................ 386 duMp til dTTp ............................................................ 387 resuMe .............................................................................. 387 lÆrinGsMÅl .................................................................... 387 supplerenDe lÆsninG ............................................... 388 Kapitel 21 METABOLISMEN I FODRET OG FASTENDE TILSTAND............. 389 HorMonel reGulerinG aF bloDGlukoseniVeaueT .......................................................................... 389 MeTabolisMen i FoDreT TilsTanD ....................... 389 leverens metabolisme i fodret tilstand ............................... 391 omsætning af glukose i leveren ..................................... 391 Fedtvævets metabolisme i fodret tilstand ............................ 392 Musklernes metabolisme i fodret tilstand ........................... 392 MeTabolisMen unDer korTVariG FasTe ............ 393 leverens metabolisme i fastende tilstand ............................ 394 Dannelse af glukose i leveren til opretholdelse af blodglukoseniveauet................................................... 394 Øget fedtsyreforbrænding og ketonstofdannelse i leveren ......................................................................... 394 Fedtvævets metabolisme i fastende tilstand......................... 396 Musklernes metabolisme i fastende tilstand ........................ 396 MeTabolisMen VeD lanGVariG FasTe (FasTe i Mere enD 3 DaGe).......................................... 396 supplerenDe lÆsninG ............................................... 397 Kapitel 22 LEVERENS AFGIFTNINGSSYSTEM OG ETHANOLOMSÆTNING ..............................................................................399 aFGiFTninGsreakTioner i leVeren ...................... 399 Fase i-reaktioner ................................................................ 400 Fase ii-reaktioner ............................................................... 400 oMsÆTninG aF eTHanol i leVeren ...................... 405 omsætning via alkoholdehydrogenase ............................... 405 omsætning af acetat ...................................................... 405 Hastigheden af ethanolomsætning er konstant .................. 406 Metaboliske følger af ethanolindtagelse .............................. 410 indtagelse af ethanol hæmmer forbrænding af glukose ... 410 indtagelse af ethanol hæmmer glukoneogenese og kan medføre udvikling af mælkesyreacidose .............. 410 indtagelse af ethanol hæmmer fedtsyreforbrænding og stimulerer syntese af triacylglycerol............................ 410 indtagelse af ethanol inducerer ketonstofdannelse ......... 412 Toksiske effekter af ethanol ............................................... 412 Mikrosomalt ethanoloxideringssystem (Meos) ................. 414 resuMe .............................................................................. 416 lÆrinGsMÅl .................................................................... 416 supplerenDe lÆsninG ............................................... 416 Kapitel 23 OXIDATIVT STRESS .................................................................................................419 Frie raDikaler ............................................................... 419 Typer af reaktive iltforbindelser (ros)............................... 419 Dannelse aF ros i Cellen ......................................... 420 1) Cytokrom-enzymreaktioner og andre oxidasereaktioner. 420 2) Fagocytters oxidative killing ........................................... 420
3) non-enzymatisk ved reaktion med metalioner ............... 420 TYper aF oXiDaTiVe skaDer ...................................... 422 lipidperoxidering .............................................................. 422 ForsVar MoD ros ......................................................... 423 antioxidanter..................................................................... 424 enzymsystemer .................................................................. 424 superoxiddismutase ....................................................... 424 katalase ......................................................................... 424 Glutathionperoxidase .................................................... 424 resuMe .............................................................................. 427 lÆrinGsMÅl .................................................................... 427 supplerenDe lÆsninG ................................................ 427 Kapitel 24 VITAMINER ................................................................................................................... 429 FeDToplØseliGe ViTaMiner ..................................... 429 a-vitamin ........................................................................ 431 struktur og aktive former .............................................. 431 optagelse, transport og oplagring af a-vitamin ............. 431 a-vitaminets funktion samt mangelsymptomer.............. 431 overdosis af a-vitamin .................................................. 434 kost ............................................................................... 434 D-vitamin .......................................................................... 434 struktur og aktive former .............................................. 434 endogen syntese af kolecalciferol (vitamin D3) .............. 435 D-vitaminets funktion (1,25-dihydroxykolecalciferols og 1,25-dihydroxyergocalciferols funktion) ................... 436 Mangelsymptomer......................................................... 438 overdosis ...................................................................... 439 kost ............................................................................... 439 e-vitamin .......................................................................... 439 struktur og aktive former .............................................. 439 e-vitaminets funktion.................................................... 439 Mangelsymptomer......................................................... 439 overdosis ...................................................................... 440 kost ............................................................................... 440 k-vitamin ......................................................................... 441 struktur og aktive former .............................................. 441 k-vitaminets funktion ................................................... 441 Mangelsymptomer......................................................... 441 kost ............................................................................... 444 VanDoplØseliGe ViTaMiner .................................... 444 b1-vitamin/thiamin ............................................................ 444 struktur og aktive former .............................................. 444 Thiamins funktion (funktionen af Tpp) ........................ 444 Mangelsymptomer......................................................... 445 kost ............................................................................... 446 b2-vitamin/riboflavin ......................................................... 446 struktur og aktive former ............................................. 446 riboflavins funktion (funktionen af FMn og FaD) ...... 446 Mangelsymptomer......................................................... 447 kost ............................................................................... 447 b3-vitamin/niacin............................................................... 447 struktur og aktive former .............................................. 447 niacins funktion (funktion af naD+ og naDp+) .......... 447 Mangelsymptomer......................................................... 447 kost ............................................................................... 449 b5-vitamin/pantotensyre ................................................... 449
struktur og aktive former .............................................. 449 pantotensyres funktion .................................................. 450 Mangelsymptomer......................................................... 450 b6-vitamin/pyridoxin ......................................................... 450 struktur og aktive former .............................................. 450 b6-vitaminets funktion (funktionen af plp) .................. 450 Mangelsymptomer......................................................... 450 overdosis ...................................................................... 450 kost ............................................................................... 452 biotin/H-vitamin .............................................................. 452 struktur og aktive former .............................................. 452 biotins funktion ............................................................ 452 Mangelsymptomer......................................................... 452 kost ............................................................................... 452 Folsyre/folat/b9-vitamin ..................................................... 452 struktur og aktive former .............................................. 452 Folats funktion (funktionen af tetrahydrofolat).............. 452 Mangelsymptomer......................................................... 452 kost ............................................................................... 454 b12-vitamin/cobalamin ....................................................... 454 struktur og aktive former .............................................. 454 optagelse af b12-vitamin fra tarmen .............................. 454 b12-vitaminets funktion ................................................ 456 Mangelsymptomer......................................................... 456 kost ............................................................................... 458 C-vitamin/askorbinsyre/askorbat ....................................... 458 struktur og aktive former .............................................. 458 C-vitaminets funktion .................................................. 458 Mangelsymptomer......................................................... 459 kost ............................................................................... 459 lÆrinGsMÅl .................................................................... 462 supplerenDe lÆsninG ............................................... 462 Kapitel 25 MINERALER .................................................................................................................465 Jern ..................................................................................... 465 Funktion............................................................................ 465 optagelse, oplagring og transport af jern ........................... 465 optagelse af jern fra tarmen........................................... 465 oplagring og transport af jernioner .............................. 466 regulering af jernmængden i kroppen ............................... 469 Ved jernmangel.............................................................. 469 Ved overskud af jern ...................................................... 469 Mangelsymptomer ............................................................. 470 overdosis af jern ............................................................... 471 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 472 kobber ............................................................................... 472 Funktion............................................................................ 472 Transport og oplagring af kobber ....................................... 472 Mangelsymptomer ............................................................. 473 overdosis ........................................................................... 474 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 474 Zink..................................................................................... 474 Funktion............................................................................ 474 Transport og oplagring af zink ........................................... 474 Mangelsymptomer ............................................................. 474 overdosis af zink ............................................................... 474 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 475 indhOld / 13
JoD....................................................................................... 475 Funktion............................................................................ 475 Mangelsymptomer ............................................................. 476 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 476 selen .................................................................................. 476 Funktion............................................................................ 476 Mangelsymptomer ............................................................. 476 overdosis af selen .............................................................. 476 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 477 kroM .................................................................................. 477 Funktion............................................................................ 477 Transport i blodet .............................................................. 477 Mangelsymptomer ............................................................. 477 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 477 ManGan ............................................................................ 477 Funktion............................................................................ 477 oplagring og transport af mangan ..................................... 477 Mangelsymptomer ............................................................. 477 overdosis ........................................................................... 477 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 478 Fluor ................................................................................. 478 Funktion............................................................................ 478 Mangelsymptomer ............................................................. 478 overdosis ........................................................................... 478 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 478 MolYbDÆn ....................................................................... 478 Funktion............................................................................ 478 Mangelsymptomer ............................................................. 478 kost og anbefalet daglig tilførsel (aDT) ............................. 478 lÆrinGsMÅl .................................................................... 478 supplerenDe lÆsninG ............................................... 479 Kapitel 26 STRUKTUR AF DNA OG RNA ........................................................................ 481 nukleinsYrer ................................................................. 481 sTrukTur aF Dna ......................................................... 481 Dna-dobbelthelixen ......................................................... 481 strengene er antiparallelle .............................................. 481 Hydrogenbindinger mellem baserne er grundlaget for strengenes komplementaritet .................................... 481 stabling af baser............................................................. 483 Minor og major groove .................................................. 483 Dna er negativt ladet ................................................... 483 orGanisaTion aF Dna i eukarYoTe Celler ....... 483 eukaryot Dna pakkes i en kromatinstruktur .................... 483 kondensering af Dna i eukaryote celler........................ 483 sÆrliGe sTrukTurer i De eukarYoTe kroMosoMer ................................................................ 484 Telomerer .......................................................................... 484 replikationsstartsteder (eng.: replication-origins eller origins of replication) ........................................................ 484 Centromeret ...................................................................... 485 DeT HuMane GenoM ................................................... 485 Gener ............................................................................... 487 intergenisk Dna ............................................................... 487 spredte repeterede sekvenser (eng.: interspersed elements) ....................................................................... 487 Tandem-repeats (satellit-Dna) ...................................... 487 14 / indhOld
sTrukTur oG FunkTion aF CellulÆrT rna ..... 488 struktur af rna ................................................................ 488 Forskellige typer rna i cellen............................................ 489 ribosomalt rna (rrna) .............................................. 489 Transfer-rna (trna)................................................... 490 Messenger-rna (mrna) ............................................. 490 små nukleære rna (snrna)(eng.: small nuclear rna) ................................................................ 490 små nukleolære rna (snorna) (eng.: small nucleolar rna) .......................................... 490 regulatorisk rna ......................................................... 490 resuMe .............................................................................. 493 lÆrinGsMÅl .................................................................... 494 supplerenDe lÆsninG ................................................ 496 Kapitel 27 REPLIKATION AF DNA .......................................................................................497 HoVeDpunkTerne i replikaTion aF Dna ........... 497 De enkelTe Trin i replikaTionsproCessen....... 497 initiering: åbning af Dna-helixen ..................................... 497 elongering: syntese af komplementære Dna-strenge ......... 499 syntese af en kontinuerlig og en diskontinuerlig streng (leading- og lagging-strand) ................................. 500 replikaTion aF TeloMererne ................................. 504 Telomerase ........................................................................ 504 Telomerasens katalytiske funktion ................................. 504 korrekTurlÆsninG (enG.: prooFreaDinG) ...... 505 1) Forkerte baser indbygges sjældent .................................. 505 2) Fejlindsatte baser fjernes ved Dna-polymerasens korrekturlæsningsmekanisme ............................................. 506 oplØsninG aF superCoils i Dna-MolekYleT .... 506 Topoisomeraser .................................................................. 510 Type i-topoisomeraser ................................................... 510 Type ii-topoisomeraser .................................................. 510 resuMe .............................................................................. 510 lÆrinGsMÅl .................................................................... 511 supplerenDe lÆsninG ............................................... 511 Kapitel 28 TRANSKRIPTION SAMT PROCESSERING AF mRNA ................ 513 Genernes sTrukTur.................................................... 513 TranskripTion i eukarYoTer oG prokarYoTer .................................................................. 515 TranskripTion aF eukarYoTe proTeinkoDenDe Gener ........................................... 516 Hovedpunkter i transkriptionsprocessen ............................ 516 De enkelte trin i transkriptionsprocessen ........................... 516 initiering ....................................................................... 516 elongering af transkription ............................................ 519 Terminering af transkription.......................................... 520 proCesserinG aF eukarYoT prÆ-mrna ................ 521 Capping af 5’-enden ......................................................... 521 polyadenylering af 3’-enden .............................................. 522 alternativ polyadenylering ............................................. 523 udsplejsning af introns ...................................................... 526 alternativ splejsning ...................................................... 528 editering af mrna ........................................................... 529 eksport af færdigprocesseret mrna................................... 529
TranskripTion aF prokarYoTe proTeinkoDenDe Gener ........................................... 529 De enkelte trin i den prokaryote transkription ................... 529 initiering: binding af rna-polymerase-komplekset til promoteren ............................................................... 529 elongering af transkription ............................................ 529 Terminering af transkription.......................................... 531 resuMe .............................................................................. 532 lÆrinGsMÅl .................................................................... 532 supplerenDe lÆsninG ............................................... 532 Kapitel 29 REGULERING AF TRANSKRIPTION..........................................................533 reGulerinG aF Genekspression ............................ 533 reGulerinG aF TranskripTion i eukarYoTer .................................................................. 533 regulatoriske sekvenser i genet ......................................... 534 Transkriptionsfaktorers opbygning .................................... 535 Transkriptionsfaktorens Dna-bindende domæne.......... 535 Dimeriseringsdomænet .................................................. 537 Det regulatoriske domæne ............................................. 538 aktiverings/repressions-domænet................................... 538 regulering af transkriptionsinitiering ved remodellering af kromatinstrukturen ........................................................ 540 1) Ændring af histonernes konformation ...................... 540 2) Flytning af histonerne ............................................... 541 perManenT neDlukninG aF GenreGioner ..... 542 Heterokromatin ................................................................ 542 Heterokromatins funktion ............................................. 543 etablering af heterokromatin ......................................... 544 reGulerinG aF TranskripTion i prokarYoTer ................................................................ 545 laktoseoperonen ............................................................... 545 lac-operonen i fravær af laktose..................................... 546 lac-operonen i nærvær af laktose ................................... 547 lac-operonen i nærvær af glukose .................................. 547 repressible operoner .......................................................... 549 resuMe ............................................................................. 549 lÆrinGsMÅl .................................................................... 549 supplerenDe lÆsninG ............................................... 550 Kapitel 30 PROTEINSYNTESE ....................................................................................................551 TranslaTion ................................................................... 551 overblik over translations-processen .................................. 551 mrna og den genetiske kode............................................ 551 en triplet-kode .............................................................. 552 Codons er specifikke, men der er redundans .................. 552 Codons overlapper ikke, og den genetiske kode er uden „kommaer“ ........................................................... 553 Den genetiske kode er universel ..................................... 553 trna og aminoacyl-trna-syntetaser ................................ 554 Wobble-hypotesen ......................................................... 554 aminoacyl-trna-syntetaser .......................................... 556 nomenklatur af trna................................................... 557 ribosomets opbygning....................................................... 558 Translationsprocessen......................................................... 558 initiering af translation .................................................. 558
elongering .................................................................... 560 Terminering................................................................... 563 Translationsprocessens energiforbrug ................................. 563 polysomdannelse ................................................................ 564 reGulerinG aF mrna-sTabiliTeT oG TranslaTion ................................................................... 565 regulering af mrna-stabiliteten ...................................... 565 regulering af translation ................................................... 565 lokaliserinG aF proTeiner ..................................... 566 lokalisering til det endomembrane system......................... 566 sortering i det endomembrane system ........................... 566 lokalisering til mitokondriet ............................................. 570 lokalisering til kernen ....................................................... 571 posTTranslaTionelle MoDiFikaTioner aF polYpepTiDkÆDen................................................... 572 neDbrYDninG aF proTeiner .................................... 572 ubiquitin-proteasom-systemet ........................................... 572 nedbrydning ved hjælp af lysosomer ................................. 574 resuMe .............................................................................. 576 lÆrinGsMÅl .................................................................... 576 supplerenDe lÆsninG ............................................... 577 Kapitel 31 MUTATIONER OG REPARATION AF DNA-SKADE ........................ 579 MuTaTioner .................................................................... 579 punktmutationer i geners kodende sekvenser ..................... 580 Typer af punktmutationer i proteinkodende gener......... 580 punktmutationer i genernes regulatoriske sekvenser m.v. ... 582 Dna-skaDe ....................................................................... 583 spontane ændringer i Dna-molekyler............................... 583 Tautomeri...................................................................... 583 Hydrolyse af labile bindinger ......................................... 585 udefrakommende påvirkninger af Dna ............................ 587 ioniserende stråling........................................................ 588 ultraviolet stråling ......................................................... 588 kemikalier ..................................................................... 589 reparaTion aF Dna ...................................................... 589 Mismatch-repair-systemet (fejlparringsreparationssystemet)........................................................... 589 base-excision- og nucleotide-excision-repair ....................... 589 reparation af dobbeltstrengsbrud ...................................... 591 resuMe .............................................................................. 592 lÆrinGsMÅl .................................................................... 594 supplerenDe lÆsninG ............................................... 594 Kapitel 32 MOLEKYLÆRBIOLOGISKE METODER.....................................................595 aMpliFikaTion (opForMerinG) aF Dna ............... 595 Cellebaseret amplifikation af Dna (kloning) ..................... 595 De enkelte trin i proceduren .......................................... 595 pCr (polymerase chain reaction) ....................................... 600 De enkelte komponenter i pCr-proceduren .................. 600 De enkelte trin i pCr-proceduren ................................. 601 ulemper og fordele ved pCr ......................................... 602 særlige anvendelser af pCr ........................................... 604 Dna-sekVenTerinG ...................................................... 609 komponenter og procedure for sanger dideoxysekventering ....................................................................... 609 indhOld / 15
HYbriDiserinGsTeknikker ....................................... 609 southern blotting............................................................... 612 anvendelser af southern blots........................................ 612 northern blotting .............................................................. 614 In situ hybridisering ........................................................... 615 Dna-microarrays (Dna-chip-assays)................................ 615 iMMunoloGiske MeToDer ....................................... 615 ria (radioimmunoassay) ................................................... 616 elisa (enzyme-linked immunosorbent assay) ................... 617 Western blotting ................................................................ 617 ManipulaTion aF ......................................................... 619 Genekspression IN VIVO ............................................. 619 somatisk genterapi ............................................................. 619 Genmodificerede dyr ......................................................... 621 Hæmmet translation af mrna – gen-knockdown ............. 621 resuMe .............................................................................. 622 lÆrinGsMÅl .................................................................... 622 supplerenDe lÆsninG ............................................... 623 Kapitel 33 CELLEKOMMUNIKATION OG SIGNALTRANSDUKTION ............625 koMMunikaTion MelleM Celler .......................... 625 Typer af kommunikation ................................................... 625 Forskellige typer ekstracellulære signalmolekyler ................ 626 1) neurotransmittere .................................................... 626 2) Hormoner ................................................................. 626 3) Cytokiner .................................................................. 626 4) Vækstfaktorer ............................................................ 627 5) eikosanoider ............................................................. 628 andre signalmolekyler ................................................... 628 reCepTorer oG inTraCellulÆr siGnalTransDukTion................................................. 629 intracellulære receptorer..................................................... 629 Membranbundne ekstracellulære receptorer ...................... 629 signaltransduktion fra forskellige typer membranbundne receptorer........................................... 629 overblik over signaltransduktion ................................... 644 resuMe .............................................................................. 647 lÆrinGsMÅl .................................................................... 648 supplerenDe lÆsninG ................................................ 648 Kapitel 34 REGULERING AF CELLECYKLUS ................................................................651 CelleCYklus ................................................................... 651 konTrolpunkTer i CelleCYklus .......................... 652 reGulerinG aF CelleCYklus .................................. 652 Cykliner............................................................................. 653 Fosforylering af CDk’er..................................................... 653 CDk-inhibitorer, CDki .................................................... 654 passaGe oVer G1-konTrolpunkTeT ...................... 655 1. aktivering af G1-CDk .................................................. 655 2. aktivering af G1/s-CDk ................................................ 655 3. aktivering af s-CDk ..................................................... 655 p53 soM GenoMeTs VoGTer (GuarDian oF THe GenoMe) ..................................... 657 resuMe .............................................................................. 658 lÆrinGsMÅl .................................................................... 658 supplerenDe lÆsninG ............................................... 659 16 / indhOld
Kapitel 35 APOPTOSE........................................................................................................................661 HVornÅr sker Der apopTose? ................................ 661 Caspaser MeDierer Den apopToTiske proCes . 661 aktivering af caspaserne .................................................... 662 1) aktivering via dødsreceptorer .................................... 662 2) aktivering via frit cytokrom c fra mitokondriet ......... 662 inhibering af apoptose via overlevelsesfaktorer ................... 663 resuMe .............................................................................. 667 lÆrinGsMÅl .................................................................... 668 supplerenDe lÆsninG ............................................... 668 Kapitel 36 CANCER ..............................................................................................................................669 uDViklinG aF CanCer er en MikroeVoluTionÆr proCes.................................... 670 1. Mitogenuafhængig vækst og celledeling ......................... 670 2. nedsat reaktion over for væksthæmmende signaler ........ 670 3. nedsat reaktion over for apoptotiske signaler ................. 670 4. replikativ immortalitet .................................................. 670 5. neoangiogenese ............................................................. 670 6. Vævsinvasion og metastasering ....................................... 671 7. undgå immunsystemet .................................................. 671 8. Øget mutagenese ........................................................... 671 TYper aF Gener, soM er MuTereT i CanCerCeller ................................................................ 671 Vedligeholdelsesgener......................................................... 671 onkogener......................................................................... 672 Tumorsuppressorgener ....................................................... 672 inherited cancer susceptibility syndromes ...................... 672 både onkogener og tumorsuppressorgener må muteres, før der udvikles cancer ....................................................... 675 ekseMpler pÅ CanCer soM FØlGe aF ØGeT Genekspression oG ÆnDreDe koDenDe reGioner .......................................................................... 675 t(8;14) og overekspression af Myc i b-lymfocytter.............. 675 t(9;22), philadelphia-kromosomet og dannelse af et kimært gen med nye kodende regioner .............................. 675 CanCer soM FØlGe aF VirusinFekTion............... 676 Human papillomavirus ...................................................... 677 resuMe .............................................................................. 678 lÆrinGsMÅl .................................................................... 679 supplerenDe lÆsninG ............................................... 679 Kapitel 37 INTRODUKTION TIL ENDOKRINOLOGI ....................................................681 HYpoTHalaMus oG HYpoFYseForlappen soM oVerorDneDe enDokrine kirTler ............ 681 regulering af hormonfrigørelse ved feedback ..................... 682 TYper aF HorMoner .................................................... 684 1) peptidhormoner ............................................................ 684 2) aminosyreafledte hormoner........................................... 684 3) steroidhormoner ........................................................... 686 Hydrofile og hydrofobe hormoner ..................................... 686 Hydrofile hormoner ..................................................... 686 Hydrofobe hormoner..................................................... 688 neDbrYDninG aF HorMoner ................................. 688 resuMe .............................................................................. 688
lÆrinGsMÅl .................................................................... 689 supplerenDe lÆsninG ................................................ 689 Kapitel 38 INSULIN OG DIABETES MELLITUS ..........................................................691 insulin ............................................................................. 692 syntese af insulin ............................................................... 692 sekretion af insulin ............................................................ 692 DiabeTes MelliTus ...................................................... 695 Type 1-diabetes .................................................................. 695 Type 2-diabetes .................................................................. 696 Metaboliske ændringer ved diabetes mellitus ...................... 698 andre komplikationer ........................................................ 700 akut behandling af ketoacidose ........................................ 700 senkomplikationer ved diabetes mellitus............................ 700 resuMe .............................................................................. 705 lÆrinGsMÅl .................................................................... 706 supplerenDe lÆsninG ................................................ 706 Kapitel 39 THYROIDEAHORMONER ................................................................................... 709 syntese af thyroideahormoner............................................ 709 1. Thyroglobulin leverer tyrosin ..................................... 709 2. optagelse af jodid til follikelcellerne ......................... 709 3. oxidation af jodid (i-) til jod (i) i lumen .................. 709 4. Jodering af tyrosiner i thyroglobulin .......................... 710 5. kobling af MiT og DiT til T3 og T4 ......................... 711 6. Frigørelse af T3 og T4 fra thyroglobulin ...................... 712 regulering af syntese og sekretion af thyroideahormon ...... 712 TsH .............................................................................. 712 Mængden af jod ............................................................ 713 Transport af thyroideahormoner i blodbanen ..................... 713 T4 aktiveres til T3 i perifere væv .......................................... 713 nedbrydning af T4, T3 og rT3 ............................................ 715 resuMe .............................................................................. 717 lÆrinGsMÅl .................................................................... 717 supplerenDe lÆsninG ................................................ 717 Kapitel 40 STEROIDHORMONER ..............................................................................................719 sYnTese aF sTeroiDHorMoner .............................. 719 De enkelte trin i syntesen af steroidhormoner (steroidogenesen) ............................................................... 721 reGulerinG aF sTeroiDoGenese ........................... 726 TransporT aF sTeroiDHorMoner i bloDeT .... 726 inakTiVerinG aF sTeroiDHorMoner i leVeren ............................................................................. 726 resuMe .............................................................................. 731 lÆrinGsMÅl .................................................................... 734 supplerenDe lÆsninG ................................................ 734 Kapitel 41 EIKOSANOIDER ......................................................................................................... 737 eikosanoiDer Dannes uD Fra Tre ForskelliGe FeDTsYrer ............................................. 737 sYnTese aF eikosanoiDer ......................................... 740 Mobilisering af arakidonsyre ved hjælp af fosfolipase a2 ..................................................................... 741
syntese af eikosanoider ud fra arakidonsyre/arakidonat ...... 741 struktur af prostaglandiner og tromboxaner og syntese via cyklooxygenase-reaktionsvejen ...................... 741 struktur af leukotriener og syntese via lipoxygenasereaktionsvejen ............................................ 744 reGulerinG aF sYnTesen aF eikosanoiDer ...... 744 antiinflammatoriske lægemidler ....................................... 745 inakTiVerinG aF eikosanoiDer ............................. 746 resuMe .............................................................................. 746 lÆrinGsMÅl .................................................................... 746 supplerenDe lÆsninG ................................................ 747 Kapitel 42 NEUROTRANSMITTERE .....................................................................................749 sYnTese oG neDbrYDninG aF neuroTransMiTTere .................................................. 749 neurotransmittere, der er aminosyrer ................................ 749 neurotransmittere, der er derivater af aminosyrer .............. 750 Gaba (γ-amino-butyric-acid/γ-aminosmørsyre) ........... 750 Histamin ....................................................................... 750 katekolaminer ............................................................... 752 regulering af tyrosinhydroxylasen.................................. 754 indolaminer................................................................... 755 nitrogenmonoxid (no∙) ............................................... 756 acetylkolin ........................................................................ 757 neurotransmittere, der er peptider ..................................... 757 resuMe .............................................................................. 757 lÆrinGsMÅl .................................................................... 757 supplerenDe lÆsninG ............................................... 758 Kapitel 43 GLYKOPROTEINER OG PROTEOGLYKANER ..................................... 759 MonosakkariDer, Der benYTTes i GlYkokonJuGaTer ....................................................... 761 GlYkoproTeiner oG proTeoGlYkaner ............... 762 GlYkoproTeiner ........................................................... 762 Glykoproteiners struktur.................................................... 762 n-koblede oligosakkarider ............................................. 762 o-koblede oligosakkarider ............................................. 764 syntese af glykoproteiner ................................................... 764 syntese af n-koblede glykoproteiner.............................. 764 syntese af o-koblede glykoproteiner.............................. 766 overførsel af lysosomale enzymer til lysosomer .................. 766 Funktion af kulhydratkæderne ........................................... 767 Foldning og afstivning af proteiner ................................ 768 beskyttelse og øget opløselighed af proteinet.................. 768 Dannelse af specifikke genkendelses- og bindingssteder for kulhydratbindende proteiner (lektiner) ....................................................................... 768 regulering af proteinaktivitet ........................................ 769 proTeoGlYkaner .......................................................... 770 struktur af proteoglykaner ................................................. 770 struktur af GaG............................................................ 772 proteoglykaner er udstrakte og negativt ladede............... 773 syntese af proteoglykaner ................................................... 773 nedbrydning af proteoglykaner ......................................... 775 Funktion af proteoglykaner ................................................ 775 secernerede proteoglykaner............................................ 776 indhOld / 17
proteoglykaner på celleoverflader ................................... 776 proteoglykaner i sekretoriske vesikler ............................. 777 resuMe .............................................................................. 777 lÆrinGsMÅl .................................................................... 778 supplerenDe lÆsninG ............................................... 778 Kapitel 44 DEN EKSTRACELLULÆRE MATRIX ....................................................... 779 kollaGener .................................................................... 779 struktur af kollagen................................................................ 779 struktur af α-kæderne ................................................... 782 struktur af kollagenfibriller............................................ 784 syntese og posttranslationel modifikation af kollagen......... 784 elasTiske Fibre .............................................................. 788 elastin................................................................................ 788 elasticiteten skyldes hydrofob effekt .............................. 788 aDHÆsionsproTeiner ................................................ 790 Fibronektin ........................................................................ 790 laminin ............................................................................. 791 Forankringsafhængig vækst ................................................ 791 resuMe .............................................................................. 791 lÆrinGsMÅl .................................................................... 796 supplerenDe lÆsninG ............................................... 796 Kapitel 45 KNOGLEOMSÆTNING OG CALCIUMHOMEOSTASE ...................... 797 knoGleVÆV ..................................................................... 797 remodellering af knoglevæv............................................... 797 nedbrydning af knogle .................................................. 798 Dannelse af knogle ........................................................ 799 osteoblast- og osteoklast-aktiviteten er koblede processer ........................................................................ 799 CalCiuM ............................................................................ 803 Calcium i blodet ................................................................ 806 Frie calciumioner (Ca2+) i blodet .................................... 806 proteinbundne calciumioner.......................................... 807 Calciumsalte i blodet ..................................................... 807 CalCiuMHoMeosTasen .............................................. 807 parathyroideahormonet, pTH............................................ 809 syntese og sekretion af pTH ......................................... 809 pTH har kort levetid i blodbanen .................................. 810 pTH’s virkning i målvæv ............................................... 810 D-vitamin .......................................................................... 812 syntese og aktivering af D-vitamin ................................ 812 Det aktive D-vitamins funktion i målvæv ...................... 815 Calcitonin.......................................................................... 818 resuMe .............................................................................. 824 lÆrinGsMÅl .................................................................... 824 supplerenDe lÆsninG ................................................ 825 Kapitel 46 MEMBRANLIPIDER................................................................................................ 827 FosFolipiDer .................................................................. 828 Glycerofosfolipider ............................................................ 828 struktur af glycerofosfolipider........................................ 828 syntese af glycerofosfolipider ......................................... 828 nedbrydning og remodellering af glycerofosfolipider..... 832 etherglycerofosfolipider ................................................. 832 18 / indhOld
sfingofosfolipider............................................................... 834 syntese af sfingomyelin .................................................. 834 nedbrydning af sfingomyelin ........................................ 834 Funktion af fosfolipider .................................................... 836 Dannelse af signalmolekyler........................................... 836 overflademarkører ........................................................ 836 Gpi-anker ..................................................................... 836 ikke-membranbundne fosfolipider ................................ 836 GlYkolipiDer (GlYkosFinGolipiDer) .................... 837 syntese af glykosfingolipider .............................................. 837 Forskellige typer glykosfingolipider .................................... 839 Cerebrosider .................................................................. 839 sulfatider ....................................................................... 840 Globosider ..................................................................... 840 Gangliosider .................................................................. 840 nedbrydning af glykosfingolipider ..................................... 842 Funktion af glykosfingolipider ........................................... 844 Glykocalyx ......................................................................... 844 antigener....................................................................... 844 nerveledning ................................................................. 844 isolering af nerveaxoner ................................................. 845 DisTribuTion aF lipiDer i MeMbraner ............... 845 resuMe .............................................................................. 845 lÆrinGsMÅl .................................................................... 846 supplerenDe lÆsninG ................................................ 846 Kapitel 47 HÆMOSTASE ................................................................................................................847 DeT HÆMosTaTiske respons VeD karlÆsion ... 847 karVÆGGens respons: VasokonsTrikTion....... 848 karvæggens opbygning ...................................................... 848 Vasokonstriktion ................................................................ 848 TroMboCYTTernes respons: priMÆr HÆMosTase ...................................................................... 848 Trombocytters opbygning .................................................. 848 primær hæmostase ............................................................ 849 adhæsion af trombocytter til den beskadigede karvæg ... 849 aktivering af trombocytter............................................. 849 aggregering og øget adhæsion af trombocytter............... 850 sekunDÆr HÆMosTase: koaGulaTion ................ 850 koagulationsfaktorer .......................................................... 852 aktivering af koagulation ................................................... 852 aktivering via den eksterne reaktionssekvens ................. 852 aktivering via den interne reaktionssekvens ................... 853 opretholdelse og amplifikation af koagulationsresponset ... 856 koagulation lokaliseres til skadesstedet............................... 857 binding af koagulationsfaktorer og trombocytter til det eksponerede subendotel ....................................... 857 binding af Va og Viiia til overfladen af trombocytter via receptorer ................................................................ 857 binding af koagulationsfaktorer til overfladen af de aktiverede trombocytter via Ca2+-kelering.................. 858 Dannelse af fibrinnetværket ............................................... 858 inhibering af koagulation ................................................... 858 Tissue-factor-pathway-inhibitor, TFpi .......................... 859 serpiner heriblandt antitrombin .................................... 861 protein C ....................................................................... 862 FibrinolYse...................................................................... 862
aktivering af plasmin......................................................... 862 Fibrinolyse ......................................................................... 863 Hæmmere af fibrinolyse ..................................................... 863 resuMe .............................................................................. 869 lÆrinGsMÅl .................................................................... 869 supplerenDe lÆsninG ............................................... 870 Kapitel 48 IMMUNSYSTEMET ...................................................................................................871 DeT MeDFØDTe, uspeCiFikke iMMunrespons .. 871 aktører i det uspecifikke immunrespons ............................ 872 komplementsystemet .................................................... 872 akutfaseproteiner .......................................................... 875 DeT erHVerVeDe, speCiFikke iMMunrespons .. 876 aktører i det specifikke immunrespons .............................. 876 specificiteten af immunresponset skyldes antigenreceptorer på overfladen af lymfocytterne .......... 876 antistoffer.......................................................................... 877 struktur af det monomeriske immunoglobulinmolekyle .. 877 Fab- og Fc-fragmenter ................................................... 880 De forskellige klasser af antistoffer ................................ 881 Diversiteten i antistoffernes antigenbindende områder skabes ved genrearrangementer ....................... 881 sekretion af antistoffet ................................................... 887 antistofklasseskift .......................................................... 887 T-celle-receptorer og MHC-proteiner ................................ 887 MHC (major histocompatibility complex)-proteiner ..... 887 MHCi + peptid genkendes af T-dræberceller ................. 888 MHCii + peptid genkendes af T-hjælperceller .............. 890 CD4 og CD8 ................................................................ 893 udvælgelse og aktivering af T- og b-lymfocytter ................ 893 oplæring i selv-tolerance .............................................. 893 aktivering af lymfocytter .............................................. 894 Hukommelsesceller........................................................ 897 resuMe .............................................................................. 897 lÆrinGsMÅl .................................................................... 898 supplerenDe lÆsninG ............................................... 898 Kapitel 49 METABOLISME AF HÆM .................................................................................. 899 HÆMs sTrukTur ........................................................... 900 sYnTese aF HÆM ............................................................. 900 De enkelte trin i hæmsyntesen (syntesen af hæm b) ........... 900 1) syntese af d-aminolævulinat (ala) ........................... 900 2) syntese af porfobilinogen (pbG) ............................... 900 3 og 4) syntese af uroporfyrinogen ................................ 900 5, 6 og 7) Modifikation af sidekæder, så der dannes protoporfyrin iX ............................................................ 902 8) Dannelse af hæm ved binding af jern......................... 902 regulering af hæmsyntesen ................................................ 902 Hæmsyntese i leveren reguleres ved negativ feedback fra hæm........................................................... 902 Hæmsyntesen i erytroblaster er kun reguleret af tilstedeværelsen af jern ................................................... 902 sYGDoMMe soM FØlGe aF DeFekTer i HÆMsYnTesen ................................................................ 903 blyforgiftning .................................................................... 903 Mangel på b6-vitamin ........................................................ 903
arvelige porfyrier ............................................................... 903 blokade tidligt i syntesevejen ........................................ 904 blokade senere i syntesevejene ...................................... 904 neDbrYDninG aF HÆM ................................................ 904 1) Fra hæm til bilirubin i res............................................ 906 2) Fra bilirubin til konjugeret bilirubin i leveren ................ 908 3) sekretion af konjugeret bilirubin fra leveren til galdevejene ........................................................................ 908 4) omdannelse af konjugeret bilirubin i tarmen ................ 908 HapToGlobin opFanGer FriT HÆMoGlobin i bloDeT ........................................................................... 909 sYGDoMMe soM FØlGe aF DeFekTer i neDbrYDninGen aF HÆM ......................................... 910 ophobning af ukonjugeret bilirubin .................................. 910 Årsager til ophobning af ukonjugeret bilirubin .............. 910 ophobning af konjugeret bilirubin .................................... 915 Årsager til ophobning af konjugeret bilirubin ................ 915 resuMe .............................................................................. 916 lÆrinGsMÅl .................................................................... 916 supplerenDe lÆsninG ................................................ 917 Kapitel 50 HÆMOGLOBIN, MYOGLOBIN OG ILTTRANSPORT .......................... 919 FunkTion oG sTrukTur aF MYoGlobin ............. 919 struktur af myoglobin........................................................ 919 FunkTion oG sTrukTur aF HÆMoGlobin......... 920 Hæmoglobins struktur ....................................................... 920 Forskellige typer hæmoglobin ............................................ 921 sTrukTur aF Den ilTbinDenDe loMMe i MYoGlobin oG HÆMoGlobin ................................. 922 Funktion af globinmolekylet .............................................. 923 ilTbinDinG oG ilTbinDinGskurVer ...................... 925 Myoglobins iltbindingskurve ............................................. 926 Hæmoglobins iltbindingskurve ......................................... 926 Det sigmoide kurveforløb skyldes kooperativitet ............ 926 allosTerisk reGulerinG aF HÆMoGlobins ilTbinDinGseVne........................................................... 928 Mekanismerne til stabilisering af T-konformationen ......... 929 binding af H+ (bohr-effekten) ....................................... 930 binding af Co2 ............................................................. 930 binding af 2,3-bisfosfoglycerat (2,3-bpG) ..................... 931 Dannelse aF H+ oG Co2 i arbeJDenDe VÆV ......... 932 HÆMoGlobinopaTier ................................................. 932 seglcelleanæmi ................................................................... 933 udvikling af seglcelleformede erytrocytter ..................... 934 symptomer og behandling ............................................. 935 Thalassæmier...................................................................... 937 α-thalassæmi .................................................................. 937 β-thalassæmi .................................................................. 938 resuMe .............................................................................. 939 lÆrinGsMÅl .................................................................... 939 supplerenDe lÆsninG ............................................... 940 Kapitel 51 MUSKELARBEJDE ...................................................................................................941 Musklernes opbYGninG ............................................ 941 opbygning af en skeletmyocyt .......................................... 941 opbygning af de kontraktile myofibriller....................... 942 indhOld / 19
konTrakTion aF skeleTMuskulaTur ................. 944 Muskler i hvile .................................................................. 946 kontraktion ...................................................................... 946 Gentagelse af powerstroket................................................. 946 relaksering af musklen ...................................................... 947 riGor MorTis ................................................................. 947 TYpe i- oG TYpe ii-MYoCYTTer ................................. 947 Type i-myocytter .............................................................. 947 Type ii-myocytter ............................................................. 947 MeTabolisMen i skeleTMuskulaTur ................... 947 Muskler i hvile ................................................................... 948 Muskler i arbejde ............................................................... 948 kreatinfosfat .................................................................. 948 anaerob glykolyse .......................................................... 948 aerob metabolisme ....................................................... 950 resuMe .............................................................................. 952 lÆrinGsMÅl .................................................................... 953 supplerenDe lÆsninG ................................................ 956 Forkortelsesliste ...................................................................................................... 957 Stikordsregister.........................................................................................................961
Faglige reviewere
Bogen generelt Michael Grave undervisningsassistent, cand.scient. institut for Cellulær og Molekylær Medicin (iCMM) samt biomedicinsk institut (bMi) Det sundhedsvidenskabelige Fakultet københavns universitet københavn Jannik Landt undervisningsadjunkt, cand.scient. Center for metabolisk regulation og nMr Det sundhedsvidenskabelige Fakultet københavns universitet københavn Anders Overgaard Pedersen Cand.scient., lic.med.
Enkelte kapitler
Susanne Gjedsted Bügel lektor, cand.scient., ph.d. institut for human ernæring/sygdomsforebyggende ernæring liFe københavns universitet københavn Lisbet Ambrosius Christensen overlæge, klinisk lektor, dr.med. Medicinsk afdeling V aarhus universitetshospital, aarhus sygehus aarhus Ilse Christiansen overlæge, dr.med., Mlp Hæmatologisk afdeling Medicinerhuset aarhus universitet aalborg sygehus aalborg
Felicie Faucon Andersen adjunkt, cand.scient., ph.d. institut for molekylærbiologi og genetik aarhus universitet aarhus
Jakob Dal læge institut for klinisk Medicin Medicinsk endokrinologisk afdeling Mea, nbG aarhus
Kim Brixen professor, overlæge, ph.d. klinisk institut, Medicinsk endokrinologi syddansk universitet odense
Michael Danielsen lektor, dr.med. institut for Cellulær og Molekylær Medicin københavns universitet københavn Marie Diness læge FAglige revieWere / 21
Birgitte Rode Diness læge, ph.d. Asbjørn Mohr Drewes professor, ph.d., dr.med. Medicinsk Gastroenterologisk afdeling M Medicinsk Center, aalborg sygehus, aarhus universitetshospital aalborg Erling Falk professor, dr.med. Hjertemedicinsk afdeling b, aarhus universitetshospital skejby aarhus Henning Grønbæk overlæge, klinisk lektor, ph.d. Medicinsk afdeling V aarhus universitetshospital, aarhus sygehus aarhus Gert Helge Hansen lektor, dr.med. institut for Cellulær og Molekylær Medicin københavns universitet københavn Hans Christian Hoeck klinikchef, speciallæge i intern medicin og endokrinologi, ph.d. CCbr aalborg aalborg Johanne Marie Holst læge Steen Elkjær Husted ledende overlæge, dr.med. Medicinsk-kardiologisk afdeling a aarhus universitetshospital aarhus Anne-Mette Hvas ledende overlæge, ph.d. 22 / FAglige revieWere
klinisk biokemisk afdeling aarhus universitetshospital skejby aarhus Lars Hyldstrup overlæge, dr.med. endokrinologisk sektion, Medicinsk enhed Hvidovre Hospital Peter Junker professor, overlæge, dr.med. reumatologisk afdeling C odense universitetshospital odense Steffen Junker lektor, dr.phil. (oxon) institut for biomedicin, øst aarhus universitet aarhus Jens Otto Lunde Jørgensen klinisk professor, dr.med. institut for klinisk Medicin Medicinsk endokrinologisk afdeling Mea, nbG aarhus Jørgen Kjems professor, lic.scient. interdisciplinary nanoscience Center, inano institut for molekylærbiologi og genetik aarhus universitet aarhus Birgitta R. Knudsen. lektor, cand.scient., ph.d. institut for molekylærbiologi og genetik aarhus universitet aarhus Lars Østergaard Kristensen overlæge, klinisk lektor, dr.med. Medicinsk afdeling o, endokrinologisk afsnit Herlev universitetshospital Herlev
Mogens Lytken Larsen ledende overlæge, dr.med. Hjertemedicinsk afdeling b odense universitetshospital odense
Bjørn Richelsen professor, overlæge, dr.med. Medicinsk-endokrinologisk afdeling C aarhus universitetshospital, aarhus sygehus aarhus
Pia Møller Martensen lektor, cand.scient., ph.d. institut for molekylærbiologi og genetik aarhus universitet aarhus
Tinna V. Stevnsner lektor, cand.scient., ph.d. institut for molekylærbiologi og genetik aarhus universitet aarhus
Søren Kragh Moestrup professor, dr.med. institut for biomedicin, vest aarhus universitet aarhus
Karl Tordrup Cand.scient. i fysik og kemi, ph.d.
Niels Møller professor, dr.med. institut for klinisk Medicin Medicinsk Forskningslaboratorium, nbG aarhus Lars Peter Nielsen afdelingsleder, lektor, overlæge klinisk Farmakologisk afdeling aarhus universitetshospital, aarhus sygehus og Farmakologisk institut, aarhus universitet aarhus Birte Nygaard overlæge, ph.d. Medicinsk endokrinologisk afdeling o Herlev Hospital Herlev Per Løgstrup Poulsen klinisk lektor, dr.med. institut for klinisk Medicin Medicinsk endokrinologisk afdeling Mea, nbG aarhus
Studenterreviewere Aarhus Universitet peter bomholt Hansen niels sanderhoff Degn andreas Halgreen eiset anders rosendal korshøj Tue kruse esben stistrup lauritzen niels lyhne Jens sundbøll Madsen Michael Møller Mia bisgaard nielsen Carsten behr-rasmussen Københavns Universitet kim bartholdy Marianne agerskov Maiken Harder andersen uswa nissar anjum Syddansk Universitet anders Høgh
FAglige revieWere / 23
INDLEDNING
Forord biokemi er et fag i konstant udvikling. i de fire år, der er forløbet siden udgivelsen af 1. udgaven af Biokemi, er der sket nye opdagelser og åbnet nye vinkler, der har udvidet vores forståelse af de biokemiske reaktioner, der ligger til grund for livsprocesserne. i denne nye udgave af Biokemi er alt blevet gennemgående bearbejdet: Teksten er opdateret, illustrationerne er revideret eller nytegnet, mange emner er blevet uddybet, og nye afsnit, bokse og figurer er blevet tilføjet. eksempelvis er der tilført nyt om lipolyse i fedtvæv, om adipokiner, protein-kvalitet og stressmetabolismen, genmanipulation, mønstergenkendelse og aktivering af lymfocytter i immunforsvaret, adhæsionsproteiner og kontraktion i glat muskulatur. Derudover er endokrinologien (kapitel 37-40) blevet gennemgribende revideret og opdateret, og bogen har fået et helt nyt kapitel om knogleomsætning og calciumhomeostase (kapitel 45). Den grundlæggende opbygning og udformning af bogen er bibevaret fra 1. udgaven, dog er alle kapitler blevet udvidet med et afsnit om supplerende læsning.
Målsætning og målgruppe bogens målsætning er at give en opdateret og pædagogisk beskrivelse af den klassiske biokemi samt af flere biokemiske principper i de emner, der traditionelt henregnes til molekylær-, celle- og vævsbiologi. Vægten er lagt på en beskrivelse af de biokemiske grundprincipper som et grundlag for forståelsen af kroppens funktioner. Det er tilstræbt, at emnernes indre logik træder klart frem, så tekstens indhold løfter sig fra at være teori i en lærebog til at fremtræde som en integreret del af den krop og de organismefunktioner, vi alle oplever i hverdagen. Biokemi spænder bredt, hvorfor en nøje udvælgelse
har været nødvendig. enkelte områder er kun perifert berørt, og der henvises i stedet til anden relevant litteratur, eksempelvis inden for fysiologien. bogen henvender sig specielt til medicinstudiet i københavn, aarhus, odense og aalborg, men kan med fordel læses af alle med interesse for biokemi i en medicinsk sammenhæng. bogen kan også benyttes af læger, biologer, molekylærbiologer samt ved postgraduate kurser. alle kapitler er revideret af kompetente fageksperter samt gennemlæst af medicinstuderende for at sikre det optimale faglige og pædagogiske tilsnit.
Emnerne bogens kapitler kan opdeles i fem hovedemner: introduktion til biokemi (kapitel 1-8) Metabolisme (kapitel 9-25) Molekylærbiologi (kapitel 26-32) signalering i kroppen (kapitel 33-42) Celle- og vævsbiologi (kapitel 43-51)
Introduktion til biokemi De indledende kapitler leverer en baggrundsviden, der danner basis for forståelsen af de biokemiske principper i bogens øvrige kapitler. især tjener disse kapitler som en introduktion til metabolismen. kapitel 1 om organisk kemi er tænkt som et opslagsværk, der kort introducerer de mest almindelige molekylstrukturer og reaktionstyper. i kapitel 2 beskrives struktur og funktion af de primære makromolekyler i energiomsætningen, hvilket er kulhydrater, fedtsyrer og triacylglyceroler, mens aminosyrer og proteinernes struktur beskrives i kapitel 3. i kapitel 3 beskrives også elementær syre-base-kemi, hvilket bl.a. danner grundlag for forståelsen af mange af de biokemiske indledning / 25
metoder, der beskrives i kapitel 8. kapitel 4 om energetik fungerer som en introduktion til metabolisme, men også til forståelse af enzymer og enzymkinetik (kapitel 5) og membrantransport (kapitel 7). kapitel 6 giver en kort introduktion til membranstrukturer og kan med fordel læses sammen med kapitel 46 om membranlipider.
Metabolisme i denne del beskrives syntese og nedbrydning af kroppens energirige molekyler: kulhydrater (kapitel 10 og 13), fedtsyrer og triacylglyceroler (kapitel 14 og 15), proteiner (kapitel 18 og 19), nukleotider (kapitel 20) og ethanol (kapitel 22). sidstnævnte er i høje doser et giftstof, der må neutraliseres ved hjælp af leverens afgiftningssystem. afsnittet indledes med en beskrivelse af fødens vej gennem fordøjelsessystemet og optagelse af byggestenene til de ovenstående makromolekyler (kapitel 9). reaktionerne i glykolysen (kapitel 10) og citratcyklus (kapitel 11) repræsenterer generelle reaktionstyper og er derfor gennemgået i detaljer. Derudover beskrives, hvorledes ilt, der er essentiel i den aerobe metabolisme, samtidig er et potentielt giftstof for organismen, et giftstof, der kræves et effektivt forsvar imod (kapitel 23). afslutningsvis beskrives vitaminer og mineraler, der spiller en stor rolle i kroppens metabolisme og andre reaktioner (kapitel 24 og 25).
Molekylærbiologi Disse kapitler behandler de traditionelle molekylærbiologiske emner: struktur og funktion af Dna, rna og genomet generelt (kapitel 26), overførsel af genomet til fremtidige cellegenerationer (replikation, kapitel 27), overførsel af information fra genomet til funktionelle genprodukter (transkription, kapitel 28 og 29, og proteinsyntese, kapitel 30) og til sidst vedligeholdelse af genomet (kapitel 31). kapitel 32 skal ses som en naturlig forlængelse af kapitel 8 og indeholder beskrivelse af Dna-teknikker som kloning, pCr og hybridisering samt immunologiske teknikker. kapitlerne kan læses som en selvstændig enhed i bogen, eksempelvis under et molekylærbiologisk kursus. 26 / indledning
Signalering i kroppen Dette er en række kapitler, der kan opdeles i flere undergrupper. kapitel 33 om cellekommunikation og signaltransduktion danner grundlag for forståelsen af de efterfølgende kapitler. kapitel 34-36 omhandler en række cellebiologiske emner som regulering af cellernes deling (cellecyklus, kapitel 34), liv og død (apoptose, kapitel 35, og cancer, kapitel 36). kapitel 37-40 giver en kort beskrivelse af syntese og nedbrydning af de mest almindelige hormoner i kroppen. Der fokuseres på de biokemiske reaktionsveje, mens de endokrine funktioner i kroppen kun kort berøres, da dette indgår i andre fag på medicinstudiet. Det samme gør sig gældende for beskrivelsen af eikosanoider (kapitel 41) og neurotransmittere (kapitel 42).
Celle- og vævsbiologi i denne del beskrives en række specialemner, heriblandt syntese og nedbrydning af specielle makromolekyler i kroppen som glykoproteiner og proteoglykaner (kapitel 43), kollagener (kapitel 44 og 45), membranlipider (kapitel 46) og hæm (kapitel 49). Derudover gives en beskrivelse af fysiologiske processer, hvori der optræder en række biokemiske principper: knogleomsætning og calciumhomeostase (kapitel 45), hæmostase (kapitel 47), immunforsvaret (kapitel 48), ilttransport (kapitel 50) og muskelarbejde (kapitel 51). kapitlernes fokus er stadig det biokemiske, og for mere fysiologiske funktioner henvises til andre fag, heriblandt fysiologi. Der er foretaget en omfattende selektion, og bl.a. vand- og elektrolytbalance er udeladt.
Bogens figurer og bokse For at lette forståelsen og tilegnelsen af stoffet indeholder bogen mange illustrationer og tabeller. illustrationerne tjener både til at give et godt overblik over stoffet og til at forsyne læseren med detaljerede gennemgange af reaktioner med de reagerende molekylgrupper i farvekoder. samtidig optræder i bogen tre typer bokse: Klinik-boksene (rød farve) beskriver medicinske emner som sygdomme og deres behandling. ofte mødes de pågældende sygdomme sjældent i klinikken, men
deres ætiologi giver et godt indblik i de biokemiske reaktionsveje, som et relevant enzym optræder i, og hvor enzymdefekten medfører sygdom, enten på grund af manglende produkt eller ophobning af reaktionsintermediater. Uddybning-boksene (grøn farve) beskriver pensumrelevante emner mere detaljeret, og som regel gives konkrete eksempler på de forhold, der nævnes i brødteksten. Ekstra-boksene (lilla farve) giver en viden ud over det forventelige og små anvendelige oplysninger, som ikke nødvendigvis er pensum, eksempelvis huskeregler, ordforklaringer m.v.
Læringsmål læringsmålene er tænkt som en hjælp til at få rede på de vigtigste emner og pointer i teksten. Det er endvidere tanken, at de vil kunne benyttes som et redskab under eksamenslæsningen.
Stavning af ord i vidt omfang er det i denne dansksprogede lærebog tilstræbt at benytte dansk stavning af ord og termer. overordnet følges klinisk ordbog, dog med visse undtagelser. For at lette henvisningen til relevante positioner i molekyler benyttes termerne „carbon“, „ni-
trogen“ og „hydrogen“ i stedet for henholdsvis „kulstof“, „kvælstof“ og „brint“. i kapitel 26-32 bruges en blanding af dansk og engelsk stavemåde, idet anglicering i molekylærbiologien er almen praksis.
Tak bogen ville ikke være blevet til uden hjælp, støtte og fuld opbakning fra hjemmefronten. Derfor den største og mest hjertelige tak til min dejlige mand og to skønne drenge. også tak til alle, som er kommet med rettelser, gode råd og konstruktive kommentarer. Jeg er meget taknemmelig for al den hjælp, der er blevet givet. især fortjener læge Johanne Marie Holst en helt særlig tak for hjælp og støtte, både personligt, fagligt og som sparringspartner og koordinator af projektet. også læge Jakob Dal skal takkes for sit store engagement i projektet og som koordinator og kontaktperson af studenterunderviserne i aarhus i 1. udgaven samt som faglig reviewer af endokrinologien (kapitel 37-40) og kontaktperson for en lang række kliniske reviewere i 2. udgaven. Jannik landt og Michael Grave, undervisere i biokemi på ku, har ligeledes været uvurderlige sparringspartnere og medvirkende til frembringelsen af bogens endelige manuskript.
Juni 2014 Vibeke Diness Borup
indledning / 27