Tendencias en Medicina Vol. 10 Paraguay by Farmanuario

Revista Médica arbitrada e indexada en LATINDEX

Sistema de información de las revistas de investigación científica, técnico-profesionales y de divulgación científica y cultural de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

Revista de educación médica continua. – Fundada en 2006 – Edición anual Año X, Nº 10 Agosto 2015 ISSN 2312-0266 ISSN on line 2301-1149 Edición impresa y en Internet, disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com Integra el Catálogo de LATINDEX www.latindex.unam.mx Otra producción de O'Leary 693 esq. Haedo Tel. (595-21) 495 572 Asunción - Paraguay paraguay@farmanuario.com Asesoría Bibliográfica Dr. Martín Caldeyro Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto Impresión: Mercurio S.A. Asunción - Paraguay Suscripción anual en Paraguay G$ 150.000

Comité Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Jaqueline Rossi, Dra. Rosebel de Oliveira E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico Prof. Dr. Jorge Facal Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Gustavo Arroyo Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dr. Gaspar Catalá Dra. Luciana D’Alessio Prof. Dra. Griselda De Anda Prof. Dr. Enrique de Mestral Dr. Alvaro D’Ottone Prof. Dr. Silvio Espínola Dr. Luis Fontán Prof. Dr. Adolfo H. Galeano Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Prof. Dr. Ricardo Iramain Dr. Alvaro Lista Prof. Dr. Pedro Saúl Lipszyc Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Prof. Dr. Lorenzo Ricciardi Gill Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Juan B. Wasmosy Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Farmacología, Facultad de Medicina CLAEH, Uruguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Dermatología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Neurología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Pediatría. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Farmacología. UBA, Argentina Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Cirugía. UNA, Paraguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, Uruguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay

Las opiniones expresadas en Tendencias en Medicina reflejan los puntos de vista de los autores y no necesariamente representan la opinión del Comité editorial. Las normas de publicación y las instrucciones para los autores se publican al final de la edición y están disponibles en www.tendenciasenmedicina.com Toda la colección de Tendencias en Medicina está disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com Queda prohibida la reproducción o publicación en otros medios de los contenidos de Tendencias en Medicina sin autorización escrita de los editores y del autor.

en Medicina • Agosto 2015; Año X - Nº 10

Almos Intitucional Presenta Sumario en espa単ol

Año X, Número 10, Agosto 2015

Temario La Agitación en Psiquiatría – Avances en su tratamiento – Víctor Adorno Quevedo

Exceso de yodo en la sal: riesgo de hiper e hipotiroidismo – situación del control de la deficiencia de yodo en Paraguay – Jorge Antonio Jara Yorg, Eduardo Pretell, Elsi Jara Ovelar y col.

Prevención de la ceguera por glaucoma – Reflexiones sobre su factibilidad en Paraguay – Efraín Serafini Poletti

Mieloma Múltiple – nuevas perspectivas terapéuticas – Luis González Machado

Neutropenia febril Ruth López, Fátima Ovando

Pancreatitis aguda grave – Necrosis infectada tratada con necrosectomía y drenaje interno digestivo– Gustavo Machain, Ismael Zelada, Juan Marcelo Delgado y col.

Desensibilización con Anfotericina B liposomal Piraino, Alcaraz, Urquhart, Espínola

Tratamiento de la obesidad en niños y adolescentes Gabriela Amaya, Claudia Romero, Karina Machado

Tratamiento de la obesidad – Balón intragástrico y cirugía bariátrica – José Ma. Masi Sienra, D. Licitra, O. Laterza, Gabriel Alejandro Paiva Coronel

La vitamina D en adolescentes y su rol preventivo Selva Lima

Calcifilaxis – una entidad trascendente en Nefrologíay Medicina Interna – Carmen Sckell, Elena Shupp, Michel Britez y Jaqueline Rossi

Fracturas osteoporóticas – consideraciones acerca de los estudios clínicos – David Vásquez Awad

Microbiota y probióticos en salud y enfermedad María Rosa Cruells Álvarez

Estenosis Mitral y Embarazo Laurentino Barrios, José Fernando Alderete Martínez, Orlando Sequeira

Enfermedad de Chagas – Inmunosupresión y muerte súbita– Laura Beatriz García Bello, Néstor Rubén Arrúa Torreani, Osmar A. Centurión

Tolerancia a la flutamida en mujeres – Revisión y estudio retrospectivo – Fátima Agüero Zaputovich, Lourdes González Burgos, Lorena Pefaur

Dengue y Chikungunya – Detección precoz de brotes en Paraguay – Iván Fernando Allende Criscioni

Signos cutáneos que orientan a patologías sistémicas – Acantosis nigricans, necrobiosis lipoídica e hiperpigmentación difusa – Arnaldo Aldama, Nidia Aquino

Abordaje en salud bucal del paciente con inmunocompromiso – Enfoque multidisciplinario – Marcos Di Pascua D’Angelo

Insulinoterapia en Diabetes tipo 2 – Importancia de la indicación e intensificación oportunas – María Virginia García

Síndrome de Sjögren - Enfermedad autoinmune sistémica – Desde el síntoma al diagnósticoVictoria Altieri, Mónica Barrera, Gabriel Maciel, Jorge Facal y col.

Semiología de la Memoria Luis Fontán

Tendencias en Medicina – Normas de publicación –

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Editorial Paranaense - ADN Presenta sumario en InglĂŠs

Volume X, Number 10, August 2015

Summary Agitation in Psychiatry – Advances in treatment – Víctor Adorno Quevedo

Excess iodine in salt: risk of hyper and hypothyroidism – Control of situation iodine deficiency in Paraguay – Jorge Antonio Jara Yorg, Eduardo Pretell, Elsi Jara Ovelar et al.

Prevention of blindness from glaucoma – Reflections on its feasibility in Paraguay – Efraín Serafini Poletti

Multiple myeloma – New therapeutic perspectives – Luis González Machado

Febrile neutropenia Ruth López, Fátima Ovando

Severe acute pancreatitis – Infected necrosis and treatment with internal drainage and necrosectomy– Gustavo Machain, Ismael Zelada, Juan Marcelo Delgado et al.

Desensitization with liposomal amphotericin B Piraino, Alcaraz, Urquhart, Espínola

Treatment of Obesity in Children and Adolescents Gabriela Amaya, Claudia Romero, Karina Machado

Treatment of obesity – Intragastric balloon and bariatric surgery – José Ma. Masi Sienra, D. Licitra, O. Laterza, Gabriel Alejandro Paiva Coronel

Vitamin D in adolescents and its preventive role Selva Lima

Calciphylaxis –a transcendent entity in nephrology and internal medicine– Carmen Sckell, Elena Shupp, Michel Britez y Jaqueline Rossi

Osteoporotic fractures – Considerations about clinical studies – David Vásquez Awad

Probiotics and microbiota in health and disease María Rosa Cruells Álvarez

Mitral Stenosis and Pregnancy Laurentino Barrios, José Fernando Alderete Martínez, Orlando Sequeira

Chagas disease – Immunosuppression and sudden death – Laura Beatriz García Bello, Néstor Rubén Arrúa Torreani, Osmar A. Centurión

Tolerance to flutamide in women – Review and retrospective – Fátima Agüero Zaputovich, Lourdes González Burgos, Lorena Pefaur

Dengue and Chikungunya – Early detection of outbreaks in Paraguay – Iván Fernando Allende Criscioni

Cutaneous signs that guide to systemic diseases Arnaldo Aldama, Nidia Aquino

Oral health approach in immunocompromised patient – Multidisciplinary approach – Marcos Di Pascua D’Angelo

Insulin in Type 2 Diabetes – Importance of the indication and appropriate intensification – María Virginia García

Systemic autoimmune diseases: Sjögren's syndrome – From the symptom to diagnosis– Victoria Altieri, Mónica Barrera, Gabriel Maciel, Jorge Facal y col.

Semiology of memory Luis Fontán

Tendencias en Medicina – Standards Publication –

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Hotel Excelsior LIBRE en primeras

Editorial Editorial

Diez años aportando a la educación médica continua Tendencias en Medicina está cumpliendo con esta edición su décimo año de vida. Podemos afirmar con satisfacción, que en este tiempo la revista se ha constituido en un “clásico” en la difusión del conocimiento médico en Paraguay. Nuestro compromiso y meta es continuar superándonos. El estilo característico de Tendencias ha sido y continuará siendo el abordaje de temas frecuentes de la consulta médica, con un enfoque práctico, de utilidad y referencia para el médico clínico en su práctica cotidiana. Pretendemos aportar a la formación de las nuevas generaciones de médicos, enseñando a partir de los problemas del paciente, con una visión humanista y a la vez científica de la Medicina. Los contenidos de Tendencias son variados y amenos y van desde encares clínicos y puestas al día, hasta artículos originales de investigación clínica, que se han ido incorporando en los últimos años, a medida que aumenta la presencia de autores paraguayos. En tiempos en los que la información médica está ampliamente accesible “on line” se vuelve cada vez más importante la elección de qué leer y donde leer. Internet ha permitido la “democratización” del conocimiento y hoy el gran INDEX de nuestros tiempos es Google. Incorporándonos a las nuevas exigencias, hoy nuestra revista está disponible a texto completo en nuestro portal www.tendenciasenmedicina.com, donde el lector puede acceder libremente a todos los artículos publicados en la revista, ampliando así el horizonte de difusión de los autores que publican en Tendencias en Medicina, que traspasan las fronteras nacionales. En el presente número de Tendencias se destaca la presencia de catorce autores paraguayos, estableciendo un récord de participación, junto a destacados autores de países vecinos.

en Medicina • Agosto 2015; Año X - Nº 10

El artículo del Profesor Jara sobre el exceso de Iodo y la experiencia de manejo del Dengue referida por el Dr. Allende son importante aportes en la perspectiva de la Salud Pública. Las novedades en el tratamiento de la Esquizofrenia aportadas por el Dr. Víctor Adorno, la actualización sobre Pancreatitis del Dr. Gustavo Machain y sobre terapéutica de la Obesidad del Dr. Massi, así como las reflexiones del Dr. Serafini sobre Glaucoma, los aportes en Dermatología de la Dra. Fátima Agüero y del Profesor Aldama con su equipo, son todas contribuciones de gran valor práctico. El Prof. Barrios nos actualiza sobre Estenosis mitral en la embarazada y la Prof. Carmen Sckell sobre un tema de impacto en los pacientes renales: la calciflaxis. Se destacan especialmente trabajos de investigación como el del Dr. Piraino sobre Desensibilización ante Anfotericina, junto a un nuevo y promisorio capítulo de mucho interés que se incorpora en esta 10º edición: la publicación de versiones resumidas de las Monografías de su especialización en Medicina Interna, como es el caso de la Dra. García Bello sobre Enfermedad de Chagas y la Dra. Ruth López referida a Neutropenia Febril. Renovamos nuestra invitación a los médicos paraguayos a aprovechar la posibilidad que les ofrece Tendencias de publicar sus investigaciones clínicas, monografías y tesis, aumentando de esta forma la producción científica nacional de calidad en una revista de gran circulación en el cuerpo médico del Paraguay. Desde el Comité Editorial reafirmamamos el compromiso de adaptarnos a los desafíos del mundo científico cambiante, con exigencias siempre nuevas. Juntos, continuaremos trabajando por la mejora continua de la atención médica en el país, contribuyendo desde nuestra revista, a la labor de capacitar a los profesionales médicos del Paraguay. Por el Comité Científico y Editorial de Tendencias en Medicina:

Dr. Luis González Machado

Prof. Dr. Silvio Espínola

Prof. Dra. Carmen Sckell

Prof. Dr. Jorge Facal

Dra. Jacqueline Rossi

Dra. Rosebel de Oliveira

en Medicina • Agosto 2015; Año X - Nº 10

Nipro Medical Pagina IMPAR frente al final de la Editorial

INDEX - ADASUVE

Puesta al día

La Agitación en Psiquiatría -Avances en su tratamientoDr. Víctor Adorno Quevedo Especialista en Psiquiatría Clínica. Docente de Post-grado de Psiquiatría Clínica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. Director Médico del Hospital Psiquiátrico. Ministerio de Salud Publica y Bienestar Social. Asunción. Paraguay.

Resumen: La agitación representa un reto para el mé-

dico psiquiatra, que debe determinar en primer lugar un diagnostico de causa y en segundo lugar debe elegir el tratamiento mas adecuado y menos coercivo. Resulta indispensable reconocer la agitación y conocer las causas o condiciones que la pueden provocar, así como los mejores tratamiento disponibles en la actualidad. En los últimos años, los nuevos protocolos de manejo y la aparición de la loxapina inhalada han significado avances importantes en el tratamiento de la agitación. La loxapina inhalada representa una alternativa para el tratamiento de la agitación leve a moderada en la esquizofrenia y trastorno bipolar. A través de un dispositivo novedoso, es posible la administración de loxapina por vía inhalada, a través de aerosoles generados térmicamente, con una alta y rápida eficacia en el control de la agitación.

Palabras clave: agitación, esquizofrenia, trastorno bipolar, loxapina inhalada.

Introducción La agitación es un síndrome, no una enfermedad en sí, y se puede asociar a muchos trastornos mentales y psíquicos. El estado de agitación se considera un estado máximo de alerta, e incluso de agresividad. Existen distintos niveles de agitación sobre los que se puede intervenir. La intervención debe realizarse antes de que la agitación progrese y se complique. Además, en lo posible hay que prevenir que aumente en intensidad. La agitación y la conducta agresiva debido a trastornos psiquiátricos primarios son especialmente frecuentes en los servicios psiquiátricos de emergencias y unidades psiquiátricas especializadas para las psicosis agudas.(1) En estas situaciones de emergencia, pueden presentarse riesgos de lesiones de los pacientes y del personal, requiriendo una acción rápida y eficaz para minimizar los mismos.(2) E mail: vickadorno@gmail.com

Abstract: Agitation is a challenge for the psychiatrist,

who must first determine a diagnosis of cause and secondly to choose the most appropriate and less coercive treatment. It is essential to recognize agitation and to know the causes or conditions that can cause it, so as the best treatment available today. In recent years, new management protocols and the development of inhaled loxapine have meant important advances in the treatment of agitation. Loxapine inhaled represents an alternative for the treatment of mild to moderate agitation in schizophrenia and bipolar disorder. Through a innovative device, it is possible to administrate inhalated loxapine via thermally generated aerosol, with a high and quick efficacy in controlling agitation.

Key words: agitation, schizophrenia, bipolar disorder, inhaled loxapine. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con agitación se pueden presentar no sólo ante un Departamento de Emergencias Médicas o un servicio de Urgencias Psiquiátricas, sino también en una clínica o centro de atención aguda que no tiene los recursos médicos adecuados en el sitio, como un centro comunitario de salud mental.

¿Qué es la Agitación? Existen varias definiciones de agitación que van desde la inquietud motora acompañada de tensión mental (3), hasta la actividad verbal y/o motora excesiva.(4) Para llegar a ese estado de agitación extrema debemos considerar que existe un continuum. Ese continuum se puede considerar como una escalada de niveles de agitación del paciente, sobre los que se pueden intervenir: Inquieto → Agitado → Agresivo → Violento El concepto de agitación no se comprende exactamente igual en todas partes. Específicamente, el termino agitación que se utiliza en inglés, significa algo distinto que en español.

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 11-16

Agitación en Psiquiatría

En español, agitación se hace sinónimo de un estado ya muy extremo de inquietud psicomotriz, psicológica, y de un malestar intenso. Tal es así que muchas veces ese estado, obliga ya a una intervención: • bien de contención mecánica o física, • bien administrando un tratamiento farmacológico involuntario. El término inglés agitación, como se entiende en EE.UU., tiene un significado mucho más amplio, y no se restringe a esta definición, digamos, tan extrema. Abarca estados de inquietud, de nerviosismo y de malestar, y no sólo ese extremo tan drástico del paciente que ya está en condiciones de agresividad y/o violencia.

Causas de la Agitación Numerosas condiciones médicas y psiquiátricas pueden causar agitación, las que se detallan en la Tabla 1. Algunas de estas causas son potencialmente mortales. Es importante ser capaz de diferenciar entre las causas médicas y no médicas de agitación para que los pacientes puedan recibir tratamiento adecuado y oportuno.

Epidemiología La agitación en situaciones de emergencia es una preocupación importante, con la asombrosa cifra de 1,7 millones de episodios anuales en los Estados Unidos solamente (5). Los individuos agitados están en riesgo de convertirse en agresivos y violentos y de causar daño a sí mismos , los demás y a la propiedad. La agitación es una causa principal de lesiones del personal del hospital y puede causar sufrimiento físico y psicológico incalculable para los pacientes y todos los que están cerca. A continuación se presentan datos a nivel internacional: • 61,9% de ingresos en pacientes con esquizofrenia son por agitación. (6) • 87,9% de pacientes con trastorno bipolar presentan agitación. (7) • 10% de las intervenciones psiquiátricas de emergencia. (8,9) La prevalencia de agitación en las distintas afecciones psiquiátricas, es elevada: • Esquizofrenia y Trastorno Bipolar 11-13%. • Alcoholismo 25%. • Abuso de sustancias 35%. • Demencia 24-45%. • Trastornos de Ansiedad 20-30%.

Fisiopatología de la Agitación No existe etiología y fisiopatología común para la agitación, sin embargo, se cree que el mecanismo fisiopatológico involucrado en la psicosis y posiblemente en la agitación, está relacionado con hiperdopaminérgia en los ganglios basales. (10, 11) (Ver Tabla 1) Algunas vías serotoninérgicas pudieran modular la actividad dopaminérgica cortical a través de receptores 5-HT2A. 12

Condiciones que pueden causar agitación(12-15) • Trauma craneal. • Encefalitis, meningitis u otras infecciones. • Encefalopatía (particularmente de insuficiencia hepática o renal). • Exposición a toxinas ambientales Agitación debido a • Trastornos metabólicos (ej. hiponatremia, hipocalcemia, enfermedad médica hipoglucemia). • Hipoxia. • Enfermedad tiroidea. • Incautación (postictal). • Niveles tóxicos de medicamentos (ej. psiquiátricos o anticonvulsivos).

Agitación debido a intoxicación /abstinencia

• Alcohol. • Drogas recreativas (cocaína, éxtasis, ketamina, sales de baño, inhalantes, metanfetaminas).

Agitación debido a enfermedad psiquiátrica

• • • • •

Tabla 1

Trastornos psicóticos. Manía. Depresión agitada. Trastornos de ansiedad. Trastornos de la personalidad.

Sustancias que reducen el tono dopaminérgico o noradrenérgico o que aumentan el tono serotoninérgico o GABAérgico, atenuarían la agitación independientemente de la etiología, la mayoría de las veces.

Niveles de Agitación Diversas escalas de agitación están disponibles para determinar el nivel de agitación del paciente, tales como la Behavioural Activity Rating Scale (BARS) (Ver Tabla 2) (16) y la Positive and Negative Syndrome Scale-Excitement Component (PANSS-EC) (Ver Tabla 3) (17). La BARS se creó para ayudar a evaluar la agitación, es fácil de usar y no requiere de la participación del paciente para responder a las preguntas.

Fisiopatología de la Agitación (10, 11) Trastorno de Base Depresión agitada

Neurotransmisor alterado ↑ Respuesta serotoninérgica (5HT),

↓ GABAérgica Manía ↑ Dopamina (DA) ↓GABAérgica, Trastorno de Ansiedad ↑ Noradrenalina Demencia ↓GABA Delirium

Múltiples mecanismos

Agitación por tóxicos

↑ Dopamina (DA)

Agitación Psicótica

↑ Dopamina (DA) ↓DA, ↑ Noradrenalina ↑ Noradrenalina, ↓ 5HT

Acatisia Agresión

Tabla 2

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Puesta al día

Adorno V

Behavioural Activity Rating Scale (BARS) (16) 1 - Dificultad o incapacidad para despertar 2 - Dormido pero responde normalmente al contacto verbal o físico 3 - Somnoliento, aparece sedado 4 - Tranquilo y despierto (nivel normal de actividad) 5 - Signos de manifiesto la actividad (física o verbal), se calma con instrucciones 6 - Extremadamente o continuamente activo, que no requiere restricción 7 - Violento, requiere restricción

Tabla 3

Síntomas

Hallazgos que requieren evaluación inmediata por un médico (30)

Signos

Esta escala es especialmente útil en el contexto no médico, donde las decisiones son tomadas por personas que no están capacitados médicamente. La PANSS -EC consta de 5 componentes: • pobre control de los impulsos, • tensión, • hostilidad, • falta de cooperación y • excitación. Los 5 componentes de la PANSS -EC son calificados con valores del 1 al 7, siendo 1: ausente y 7: muy grave. Las puntuaciones van de valores de 5 a 35. Puntuaciones medias con valores ≥ 20 corresponden clínicamente con agitación severa.(19) Desde la perspectiva del médico, la evaluación del componente excitado PANSS (PANSS -EC) es una de las escalas más simples y más intuitivas utilizadas para evaluar pacientes agitados. La PANSS -EC es fácil de utilizar, ya que los 5 componentes pueden ser clasificados en base a la observación y no requieren interacción con el paciente. Este conjunto de componentes detectan diferencias entre la droga y el placebo en la evaluación de la agitación aguda y la agresión en los pacientes(18, 19-21) con diferentes patologías psiquiátricas.(19, 20, 22-29) Para cualquier paciente con signos o síntomas que requieran una evaluación médica inmediata (Ver Tabla 5), basándose en la Escala de BARS pueden establecer se conductas: • BARS puntuación 1: se indica traslado inmediato a un servicio de Urgencias Médicas. • BARS puntuación 2, 3 o 7: deben ser trasladados de inmediato, ya sea a un servicio de Urgencias Médicas o a un servicio de Urgencias Psiquiátricas con capacidad médica. En el caso de que el paciente este muy agitado, el traslado a un servicio de emergencia debe realizarse rápidamente.

• BARS puntuación 4, 5 o 6: (agitación leve a moderada) el paciente puede ser calmado con técnicas de apaciguamiento verbales, y la modificación del medio ambiente.

Evaluación psiquiátrica y manejo del paciente agitado La evaluación psiquiátrica del paciente agitado incluye la observación visual del paciente antes de la entrevista directa, prestando especial atención a la interacción verbal y no verbal con el examinador durante el apaciguamiento verbal. La información colateral puede ser muy útil. Mientras el apaciguamiento verbal está en proceso, otro miembro del equipo puede obtener informes verbales de familiares, paramédicos, o policías o material escrito de revisión que pueden acompañar al paciente. Los registros médicos son también una importante fuente de información, así como registros electrónicos, si están disponibles, y con acceso fácil para determinar diagnósticos y esquemas farmacológicos anteriores. Estas fuentes pueden ser muy valiosas en la determinación de la causa de la agitación. Una vez que se determine que el paciente no tiene un problema médico grave, las respuestas a las que guiarán el siguiente paso en el manejo del paciente se ilustran mediante el Algoritmo mostrado en la Figura 1. (31)

Escala PANSS-EC o PEC (17) 1. Pobre control de los impulsos 2. Tensión 3. Hostilidad 4. Falta de cooperación 5. Excitación

Tabla 4

Pérdida de memoria, desorientación Dolor de cabeza severo Rigidez muscular extrema o debilidad Intolerancia al calor Pérdida de peso involuntaria Psicosis (nueva aparición) Dificultad para respirar Signos vitales anormales : pulso, presión arterial, o temperatura Trauma abierto Una pupila más grande que la otra Dificultad para hablar Incoordinación Convulsiones Hemiparesia Tabla 5

Tratamiento de la Agitación No se dispone actualmente de guías centradas en el tratamiento de la agitación, sino que son guías generales de Emergencias Psiquiátricas, como Consensus Statement of the American Association for Emergency Psychiatry Project BETA [Best practices in Evaluation and Treatment of Agitation] (2012) y las Guías NICE (2011).

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Agitación en Psiquiatría

Algunos pacientes con agitación pueden desescalar a la calma con apaciguamiento verbal solo. Sin embargo, otros requieren medicación y el medicamento preferido debe ser dirigido a la etiología subyacente. Por lo tanto, existe la necesidad de establecer un diagnóstico de trabajo antes de instituir la intervención farmacológica adecuada.(32)

2. Objetivos terapéuticos para el médico (33)

1. Recomendaciones generales (33)

3. Al tratar la agitación (34)

• Usar primero contención verbal, para calmar al sujeto. • Siempre que sea posible, indagar sobre la causa más plausible de la agitación y decidir el tratamiento en función de ésta. • Se debe perseguir, siempre que sea posible, la colaboración del paciente (elección de medicación: oral vs. intramuscular (I/M). • Siempre prevalece la oral a la I/M. • Decidir primera línea, en función de la patología de base y estado del paciente.

En Psiquiatría de Urgencias: • Estabilizar crisis aguda rápidamente. • Evitar coacción. • Utilizar la estrategia menos restrictiva. • Construir / mantener la alianza terapéutica. • Reducir la angustia y las conductas peligrosas rápidamente. • Intervenir antes de la violencia. • Experiencia de tratamiento positiva.

4. Objetivos terapéuticos para el paciente (34) • Quiere evitar una mala experiencia. • No desea ser coaccionado (forzado). • Prefiere tratamiento no invasivo y quiere tomar parte en la toma de decisión terapéutica.

Algoritmo para la evaluación psiquiátrica del paciente agitado (31) Figura 1

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Puesta al día

Adorno V

Protocolo terapéutico en la agitación Agitación asociada a delirio Sin sospecha de abstinencia a Etanol o BZO

Agitación debida a intoxicación

Con sospecha de abstinencia a Etanol o BZD

Identificar y corregir el trastorno médico subyacente Evitar benzodiazepinas (BZD) 1. Antipsicóticos de 2ª generación orales Risperidona 2 mg Olanzapina 5-10 mg 2. Antipsicóticos de 1ª generación orales Haloperidol (dosis baja)* 3. Antipsicóticos de 2ª generación parenterales Olanzapina 10 mg IM Ziprasidona 10-20 mg IM 4. Antipsicóticos de 1ª generación parenterales Haloperidol (dosis baja)* IM o IV (con precaución)

Estimulante del SNC

1. Benzodiazepinas orales Lorazepam 1-2 mg Clordiazepóxido 50 mg Diazepam 5-10 mg 2. Benzodiazepinas parenterales Lorazepam 1 -2 mg IM o IV

Agitación asociada a psicosis en paciente con trastorno psiquiátrico conocido

Depresor del SNC (p. ej. Etanol) Evitar benzodiazepinas, si es posible 1. Antipsicóticos de 1ª generación orales Haloperidol 2-10 mg 2. Antipsicóticos de 1ª generación parenterales Haloperidol 2-10 mg IM

Figura 2

5. Directrices específicas para el uso de medicamentos

6. Recomendaciones generales 1. El uso de medicamentos para restringir el movimiento debe ser desalentado. Más bien, los médicos deben intentar un diagnóstico provisional de la causa más probable de la agitación y apuntar a medicamentos para la enfermedad más probable. 2. Los enfoques no farmacológicos, como el apaciguamiento verbal y reducción de la estimulación ambiental (habitación tranquila, poca luz), se deben intentar si es posible, antes de la administración de medicamentos. 3. Los medicamentos deben usarse para calmar a los pacientes, no para inducir el sueño. 4. Los pacientes deben participar en el proceso de selección de los medicamentos en todo lo posible (por ejemplo, oral vs. intramuscular). 5. Si el paciente es capaz de cooperar con la toma de medicamentos por vía oral, éstos se prefieren sobre preparaciones intramusculares.

Sin psicosis evidente Igual que la agitación debida a abstinencia Con psicosis evidente Igual que en trastorno psiquiátrico conocido

**Si el antipsicótico solo no es suficientemente eficaz añadir Lorarepam 1-2 mg (oral o parenteral).

* Hay pruebas sólidas de que dosis superiores a 3 mg (diarios) en pacientes con delirio se asocian a un riesgo significante de Sindrome Extrapiramidal (SEP), por lo que los pacientes que reciban > 3 mg/d deben evaluarse con cuidado en busca de SEP.

Un protocolo recomendado para el tratamiento de la agitación se muestra en un algoritmo en la Figura 2.

1. Antipsicóticos de 2ª generación orales Risperidona 2 mg** Olanzapina 5-10 mg** 2. Antipsicóticos de 1ª generación orales Haloperidol 2-10 mg con BZD 3. Antipsicóticos de 2ª generación parenterales Olanzapina 10 mg IM** Ziprasidona 10-20 mg IM** 4. Antipsicóticos de 1ª generación parenterales Haloperidol 2-10 mg IM con BZD

Agitación indiferenciada o presentación compleja

Avances recientes en el tratamiento de la Agitación La loxapina es un agente antipsicótico bien establecido, de primera generación. La loxapina en polvo para inhalación (Adasuve®) fue aprobado recientemente en los EE.UU. (FDA 2012) y la Unión Europea (EMA 2013) para su uso en el tratamiento agudo de la agitación en pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia. La loxapina inhalada es administrada por un dispositivo de dosis única, que utiliza el sistema de administración de fármacos Staccato®. Con Adasuve®, las concentraciones máximas en plasma de loxapina se alcanzan en una media de 2 minutos. En dos ensayos aleatorios, doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo, la loxapina inhalada de 5 o 10 mg redujo significativamente la agitación (evaluada utilizando la PANSS-EC) en pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia, con el inicio de efecto visto dentro de los 10 minutos de administración. La loxapina inhalada fue generalmente bien tolerada en los ensayos de fase III (que excluyeron los pacientes con enfermedad aguda o crónica pulmonar clínicamente significativa), con efectos adversos que más comúnmente ocurren incluyendo la disgeusia y sedación.

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Agitación en Psiquiatría

Loxapina inhalada está contraindicada en pacientes con enfermedad pulmonar asociada a broncoespasmos o signos o síntomas respiratorios agudos. La loxapina inhalada proporciona una opción novedosa para su uso en el tratamiento agudo de la agitación leve a moderada en pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia, combinando un inicio rápido de efecto con una ruta no invasiva de administración, que se puede administrar de manera no coercitiva, más bien colaborativa, preservando la relación médico-paciente. De esta manera se busca aliviar el sufrimiento de los pacientes y mejorar los resultados del tratamiento a largo plazo.

Conclusiones La agitación es una forma extrema de la excitación que se asocia con aumento de la actividad verbal y motor. Estos síntomas son causados por una variedad de etiologías, tanto médicas como psiquiátricas. El tratamiento ideal para la agitación de acuerdo al Expert Consensus Guideline Series on Treatment of Behavioral

Emergencies (AAEP) (34) se basa en el control de la conducta agresiva, que surge como la prioridad número uno durante la emergencia y la preservación de la relación médicopaciente que fue clasificada como la número dos y se debe convertir en una prioridad a largo plazo. Los expertos consideran que, la velocidad de inicio de acción y la fiabilidad de entrega, son los dos factores más importantes a considerar en la elección de la vía de administración de un medicamento; también consideran que la preferencia del paciente es importante. La loxapina inhalada representa un nuevo paradigma en el tratamiento de la agitación, que puede tener un impacto significativo en la vida de los pacientes con esquizofrenia y con trastorno bipolar y sus familias. Este avance, puede suponer además un importante cambio en la relación médicopaciente, puesto que a partir de ahora, los profesionales sanitarios dispondrán de una alternativa a la inyección intramuscular que evita tener que reducir a los pacientes en contra de su voluntad. Recibido: 16/06/15 Aprobado: 25/05/15

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INDEX - AVONEX

FARMACIA MAYO LIBRE

Investigación Clínica

Exceso de yodo en la sal riesgo de hiper e hipotiroidismo – situación del control de la deficiencia de yodo en Paraguay – Prof. Dr. Jorge Antonio Jara Yorg*; Prof. Dr. Eduardo Pretell**; Lic. Elsi Jara Ovelar; Dr. Mark A. Jara; Dra. Jessica Jara Ruiz; Dr. Elías Jara Ruiz***. * Profesor de Endocrinología y Medicina Nuclear, Cátedra de Patología Médica, Universidad Nacional de Asunción, Director del Centro de Diagnóstico y Tratamiento Nuclear (CEDIN), Representante y Coordinador Nacional del ICCIDD en el Paraguay. ** Coordinador Latinoamericano del ICCIDD. *** MSP y BS, INAN.

Resumen: El principal indicador del impacto de la yodación

Abstract: The main indicator of iodine nutritional status

Palabras clave: nutrición de yodo, yodación de la sal, yodo urinario, función tiroidea.

Key words: iodine nutrition, salt iodization, urinary iodine, thyroid function.

de la sal de consumo humano es la concentración urinaria de yodo, la cual es útil en el monitoreo de la sal. En la encuesta del año 1988 realizada en Paraguay, se constató una prevalencia de bocio del 48,6% en la población escolar, con déficit de yodo en la sal. En el año 2000, la mediana de los niveles urinarios de yodo en niños escolares de 6 a 12 años fue de 258 ucg/L, encontrándose un 46,1% por encima de 300 ucg/L, implicando un riesgo de exceso de yodo en dicha población. El presente artículo presenta el estudio investigacional dirigido a determinar los niveles urinarios de yodo de la población escolar de 6 a 12 años, realizado en los años 2006-2007 en 17 departamentos del Paraguay. Se concluye que para normalizar los niveles de yoduria, es necesario disminuir la cantidad de yodo en la sal y se recomienda insistir en el monitoreo de la adecuada yodación de las sales de consumo familiar, continuando con la vigilancia y el monitoreo constante en sitios centinelas, divulgando la importancia de la adecuada ingesta de yodo a la población.

Prof. Jorge Jara Yorg

Prof. Eduardo Pretell

of salt for human consumption is the urinary concentration of iodine which is useful in monitoring universal levels in salt. In 1988 survey carried out in Paraguay, goiter prevalence of 48.6% in the school population was found, with deficiency of iodine in salt. In 2000, the median urinary levels in school children of 6 12 years was 258 ucg / l, being 46.1% above 300 ucg / l, implying a risk of excess iodine in this population. Th�� is article presents the clinical trial to determine urinary levels of the school population between 6 and 12 years old, conducted in 2006-2007 in 17 departments of Paraguay. We conclude that to obtain normal median urinary levels, it is necessary to diminish the amount of iodine in salt and we recommend to insist on adequate monitoring of iodized salt consumption, �� continuing surveillance and monitoring in sentinel sites reporting the importance of adequate iodine intake of the population.

Dr. Mark A. Jara

Dra. Jessica Jara Ruiz

Dr. Elías Jara Ruiz

E-mail: jorgeantoniojara@yahoo.com en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 19-24

Exceso de yodo en sal

Introducción

Trastornos por carencia de yodo

El concepto clásico de considerar sólo a la desnutrición como problema de salud pública en el campo de la nutrición ha cambiado radicalmente. Es evidente que el hambre y su consecuencia directa, la desnutrición, sigue afectando a millones de seres humanos en todo el mundo, incluyendo a nuestros países de América Latina (1-2). La carencia de yodo, así como la de hierro, además de producir graves trastornos de la salud, son también responsables de problemas socioeconómicos, debido a que producen disminución de la capacidad intelectual y física de las poblaciones afectadas, condicionando el desarrollo humano, económico y social (3-4). Los desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDI), han sido en el Paraguay, país que cuenta con una población de aproximadamente 7 millones de personas, un problema endémico debido a su posición geográfica, por ser un país mediterráneo, muy alejado de las costas marinas, por la geología de su terreno que contiene poco yodo y por no contar con minas de sal, por lo cual se ve obligado a importar el 100% de la sal, tanto de consumo humano como de uso animal e industrial. El principal indicador del estado nutricional del yodo y del impacto de la yodación de la sal de consumo humano es la concentración urinaria de yodo (5-6). En la práctica lo que se hace es medir el yodo en una muestra ocasional de orina, pues se ha demostrado que, salvo en determinadas circunstancias, la medición del cociente yodo/creatinina (Y/C) en una muestra ocasional de orina permite evaluar la excreción urinaria de yodo en 24 horas (7).

Los desórdenes por carencia de yodo son varios, y se deben esencialmente a la deficiente producción de hormonas tiroideas. Todos ellos se caracterizan por disminuir la capacidad física e intelectual de las personas que los padecen (5).

- Bocio Endémico El bocio endémico es el trastorno por deficiencia de yodo más frecuente, por lo cual el esfuerzo a nivel nacional en lograr la yodación de la sal de consumo familiar ha sido incesante y sostenido con campañas de yodación, que han logrado que las plantas salineras y de expendio pudieran agregar yodo a la sal logrando mejorar esta deficiencia de muchos años. Durante décadas el país ha sufrido déficit de yodo en la sal, lo cual determinó una elevada prevalencia de bocio en la población alcanzando el 48.6% de la población escolar con deficiencia de yodo. En 1988, el Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social (8) detectó estos valores en una encuesta a nivel Nacional. En esa oportunidad se realizó palpación de tiroides y niveles de yoduria (yodo en orina) (8-11).

Estrategia de yodación La estrategia principal para la eliminación sostenida de los DDI recomendada ha sido la yodación de la sal en forma universal. La ingesta mínima diaria de yodo recomendada para adultos es de 150 mcg (220 mcg para gestantes) (12). La yodación de la sal (con 76 mcg de yodo por gramo) es una medida de salud pública encaminada a paliar este déficit (13).

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Jara A, Pretell E, Jara E

Investigación Clínica

y col.

En el año 2000, los resultados del Proyecto Tiroides Móvil en América Latina demostró que el 79,6% de la sal yodada consumida en los hogares paraguayos fue adecuada, más de 15 ppm (partes por millón de yodo), y que la media de los valores de los niveles urinarios fue de 258 mcg/L, teniendo en cuenta que el 30% de la media se encontraba entre el valor ideal de 100 a 199 mcg/L y que el 46,1% estaba por encima de 300 mcg/L, lo cual implicaba el riesgo de exceso de yodo. La prevalencia de bocio realizada por el método ecográfico demostró una disminución al 17% (14).

Exceso de yodo La mayor consecuencia del exceso de yodo es el hipertiroidismo inducido por el yodo que sucede con frecuencia en los sujetos de edad avanzada con bocios nodulares, pero el hipertiroidismo de Graves y el hipotiroidismo de Hashimoto ocurren también en personas con niveles de yodo en orina por encima de 300mcg/L. El hipertiroidismo inducido por yodo se observa con frecuencia en los pacientes afectados por el bocio eutiroideo con deficiencia de yodo, cuando son expuestos a exceso de yodo. Posiblemente la presencia de la función tiroidea autónoma permite la síntesis y liberación de cantidades excesivas de hormonas tiroideas.

Investigación clínica En función de lo anteriormente señalado, se realizó un estudio de investigación clínica sobre una población del área rural y población urbana, a fin de obtener los valores de yoduria, con el objetivo de determinar el estado nutricional del yodo. Se efectuó la medición de los niveles urinarios de la población escolar en 17 departamentos del Paraguay, se evaluó el alcance logrado con la implementación de los programas del ICCIDD y del Ministerio de Salud en la implementación de la yodación de la sal de consumo familiar, y las características de la población y los niveles urinarios alcanzados con las sales yodadas de expendio de las plantas nacionales de producción en los centros de compras de la población en general. La mediana de la concentración urinaria de yodo en orina es un biomarcador de la ingesta de iodo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) determina que la mediana urinaria de yodo es: • adecuada en el rango de 100-199 mcg/L • más que adecuada entre 200-299 mcg/L. Se conoce que la Tiroglobulina es un promisorio biomarcador tanto de la deficiencia como del exceso de yodo (18).

Objetivo del estudio Determinar los niveles de yodo urinario en niños escolares de 6 a 12 años de 17 departamentos del Paraguay para evaluar la ingesta de yodo en la población.

Material y Métodos Se realizó un estudio transversal en niños escolares de 17 departamentos del país en edades comprendidas entre los 6 a 12 años de edad, de ambos sexos, pre púberes, obteniendo muestras de orina conservadas a menos de 20° C (-20°) de temperatura hasta el análisis.

Población Se obtuvieron muestras de orina de 4.487 niños entre 6 a 12 años de edad (3.198 en aéreas rurales y 1.289 en urbanas) de escuelas seleccionadas de 17 departamentos del país. El fin del estudio es evaluar la variedad del estado del yodo en el país y conocer si los niveles corresponden a deficiencia, suficiencia, nivel más que adecuado o excesiva cantidad de yodo en orina, conforme a los criterios de la OMS. Se tomó en consideración que la fuente de yodo de los niños estudiados proviene de la dieta alimentaria local y la sal de consumo familiar.

Análisis laboratoriales La determinación de yodo urinario fue realizada de acuerdo a la modificación Pino de la reacción de Sandell-Kothoff. Los datos fueron obtenidos usando cálculos estadísticos. La concentración de la mediana de la yoduria en niños entre 100 y 299 mcg/L define a dicha población como libre de deficiencia de yodo; teniendo en cuenta que, no más del 20% de las muestras deben tener valores inferiores a 50 mcg/L. En mujeres, durante el embarazo se considera que la mediana de la yoduria entre 150 y 249 mcg/L define a dicha población como libre de deficiencia de yodo (20) .

Resultados y Discusión Los resultados aparecen detallados en las tablas 1, 2, 3 y 4. El yodo es muy necesario para la síntesis y formación de las hormonas tiroideas, y procede en su mayor parte del agua y los alimentos como también de productos químicos. La introducción sistemática del consumo de sal yodada, como parte de una política activa de prevención de la deficiencia de yodo en los países es el procedimiento

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Medicina del Nuevo Milenio Sobre el principio de la revista

Jara A, Pretell E, Jara E

Investigación Clínica

y col.

Yoduria en niños escolares

Yoduria - Año 2006 % ppm (negativo)

% <19.5 ppm (déficit)

% <19.5 -20.5 ppm (normal)

% >20.5 ppm (exceso)

n:44

n:0

n:194

n:3.606

1.1

0.0

5.0

93.8

ppm: partes por millón

Tabla 1

Porcentaje de consumo de sal en 2 departamentos (Paraguarí y San Pedro)

Mediana Nº Muestras % (mcg/L) 437 4487 100.0

Localidad Total Concepción

453

462

10.3

San Pedro

459

148

3.3

Cordillera

398

120

2.7

Guaira

470

333

7.4

Caaguazú

560

179

9.7

Caazapa

489

433

9.7

Déficit

Negativo

Exceso

0.4

6.6

93.1

Itapúa

441

670

14.9

Tabla 2

Misiones

314

119

2.7

Paraguarí

437

315

7.0

Alto Paraná

298

144

3.2

Central

466

333

7.4

Ñeembucú

375

154

3.4

Amambay

312

169

3.8

Kanindeyu

432

618

13.8

Pte.Hayes

360

179

4.0

Alto Paraguay

421

1.3

Boquerón

422

1.1

Paraguay - Año 2008. n:409

más adecuado para asegurar su disponibilidad. Sin embargo, es necesario mantener un estricto control y seguimiento de las prácticas con vigilancia sanitaria y el monitoreo de la industria salinera y su expendio al público. El mayor hallazgo del presente estudio es que Paraguay pasó de: • una moderada deficiencia de yodo en 1988, a un • exceso en la ingesta de yodo, lo cual se demostró por los elevados niveles de yoduria en los escolares de todos los departamentos del país según las tablas 1, 2, 3 y 4. Desde el año 1991, se realizaron campañas de yodación de la sal en el país para lograr la toma de conciencia de los responsables de la producción de la sal yodada, para alcanzar los niveles óptimos de yodo para la población y poder reducir la prevalencia de bocio. Las plantas salineras que operan en el país administraron las distintas sales de expendio en los comercios en cantidades suficientes de yodo, pero con el correr de los años se tornó en excesiva, por lo cual los niveles de yodo deben ser monitorizados. Como se señaló antes, en el año 2000, los resultados del Proyecto Tiroides Móvil realizado por el ICCIDD (Consejo internacional de los Desordenes por deficiencia de yodo) en América Latina, demostraron que la prevalencia de bocio por el método ecográfico tuvo una disminución al 17%, (15) y que el 79,6% de la sal yodada consumida en los hogares paraguayos fue adecuada (más de 15 ppm de yodo). La media de los valores de los niveles urinarios constatados fue de 258 mcg/L, el 30% se encontraba entre el valor ideal de 100 a 199 mcg/L, mientras que el 46,1% estaba por encima de 300 mcg/L, lo cual implicaba el riesgo de exceso de yodo. En el presente estudio, al comparar los niveles de yoduria, se observa que el nivel más que adecuado y

Mediana Urinaria, año 2006. n:4.487

Tabla 3

el excesivo de la yoduria demuestran que éste ultimo nivel está marcadamente elevado (93.8%), y que la mediana de los niveles mayores a 300 ug/L es el 100% del total de las 4.487 muestras de orina, mientras que en los niveles de 300-500 mcg/L es del 91,3% y por encima de 500 fue del 9.7%, con el riesgo de dos enfermedades tiroideas autoinmunes como son el hiper y el hipotiroidismo. Son necesarias medidas correctivas del nivel de yodo en la sal como el control efectivo de los niveles de yodación de la sal de consumo familiar con monitoreos constantes. Es necesario evaluar el impacto del exceso de yodo en la sal en las poblaciones vulnerables como son los niños, ancianos y las embarazadas.

Niveles de Consumo de sal en niños escolares (%) - Año 2007. 17 departamentos del país Déficit

Negativo

Normal

Exceso

2.5

2.1

8.3

87.1

(Fuente: Micronutrientes INAN MSP y BS). n:4.579

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Tabla 4 23

Exceso de yodo en sal

La mayor consecuencia del exceso de yodo es el hipertiroidismo inducido, así com el hipertiroidismo de Graves y el hipotiroidismo de Hashimoto. En áreas con suficiencia de yodo, el hipertiroidismo inducido por el yodo ha sido reportado en pacientes eutiroideos con enfermedades de la glándula tiroides anteriores. Pacientes eutiroideos tratados previamente con fármacos antitiroideos por la enfermedad de Graves son propensos a desarrollar hipertiroidismo inducido por yodo. Además, el exceso de yodo en pacientes con hipertiroidismo de Graves puede reducir la eficacia de los fármacos antitiroideos, por lo cual el control sostenido y el monitoreo constante es necesario a fin de evitar tanto el déficit como el exceso de los niveles de yodo en la sal (15-17, 19-22).

Conclusiones Como conclusión podemos decir que para mantener los niveles normales de yoduria se debe disminuir el nivel de yodación de la sal. Los resultados de los niveles de la mediana urinaria mostraron que la mediana nacional fue de 437 mcmg/L, con una mediana en 17 departamentos del 93,8% del país por encima de 300 mcgm/L, por lo cual la principal recomendación es insistir en el monitoreo de la adecuada yodación de las sales de consumo familiar (23-28). También señalamos que se debe continuar con la vigilancia y el monitoreo constante en sitios centinelas divulgando la importancia de la adecuada ingesta de yodo a la población (29-33). Recibido: 20/04/15 Aprobado: 16/05/15

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Opinión de Expertos

Prevención de la ceguera por glaucoma

– Reflexiones sobre su factibilidad en Paraguay – Dr. P. J. Efraín Serafini Poletti Oftalmólogo. Miembro del Comité de Certificación y Recertificación Sociedad Paraguaya de Oftalmología.

Resumen: El presente artículo está orientado a analizar

las posibilidades y limitaciones de los profesionales de la oftalmología para mejorar la prevención de los daños en el sistema visual causados por el glaucoma. Varios son los factores que dificultan alcanzar los fines que perseguimos a fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes glaucomatosos: la cantidad de profesionales de la especialidad, las inadecuadas condiciones de infraestructura, el insuficiente número y variedad de equipamientos, el escaso presupuesto público asignado al tema y el orden de prioridad en el que se ubica el cuidado de la salud, entre otros.

Palabras clave: Glaucoma, ceguera, prevención oftalmológica, presión intraocular.

Introducción Es sabido que Paraguay ocupa uno de los últimos lugares en los indicadores de salud de sus habitantes en América. En este marco, debemos recordar que con una población cuyo número ronda los 7.000.000 de personas (según cálculos estadísticos poblacionales) y urbanismo predominante. La cantidad de médicos se halla por los casi 20.000 matriculados, y estimativamente 16.000 en ejercicio, es decir, un médico por cada 438 habitantes. De tal número de médicos, aproximadamente 200 se dedican a la oftalmología, lo que proporcionaría un oftalmólogo por cada 35.000 pacientes potenciales. El porcentaje de afectados por glaucoma en el mundo es del 2,5% de la población (según estiman las diversas sociedades de glaucoma). En Paraguay los afectados E-mail: drefrainserafini@gmail.com

Abstract: This article is intended to analyze the pos-

sibilities and limitations of ophthalmic professionals to improve the prevention of damage to the visual system caused by glaucoma. Several factors don´t let to achieve the goals we pursue in order to improve glaucoma patients quality of life: the amount of specialized professionals, the unsuitable infraestructure, the insufficient number and variety of equipment, the poor public budget assigned to the subject and the priority order in which health care is located.

Key words: Glaucoma, blindness, ophthalmological prevention, intraocular pressure.

por esta enfermedad serían alrededor de 175.000, lo que significaría 875 pacientes con afección glaucomatosa por cada oftalmólogo. Un estudio retrospectivo realizado por los residentes del Servicio de Oftalmología del Hospital de Clínicas en la década pasada sobre 500 pacientes de primera consulta en Sala de Ojos de dicho Hospital, provenientes de Asunción y de ciudades del interior, entre los cuales el 83% era mayor de 40 años, arrojó los siguientes resultados: • 15% de los pacientes presentaba presión intraocular (PIO) inicial menor de 20 mm Hg, • 60% tenía valores de PIO entre 20 y 40 mm Hg • 25% mostraba cifras de PIO mayor de 40 mm Hg. El estudio también evidenció la existencia de: • 27% de pacientes con ceguera absoluta de ambos ojos, • 58% de Glaucoma Primario de Ángulo Abierto y • 20% de Glaucoma Primario de Ángulo Estrecho.

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Prevención de la ceguera por glaucoma

Todos estos hallazgos nos dan una semblanza de lo alarmante de la incidencia de esta afección. Obviamente estas cifras hablan de cantidades mayores que el 2,5% antes referido, dado que a Sala de Ojos concurren pacientes ya comprometidos por problemas oftalmológicos. El diagnóstico útil de la afección glaucomatosa debe hacerse idealmente en fase precampimétrica, para lo cual deberíamos disponer de una serie de equipos que faciliten los diagnósticos y tratamientos más objetivos médica o quirúrgicamente, para tener controlado el padecimiento y -por tanto- posponer los daños por él causados.. Si consideráramos el uso de métodos de diagnóstico precampimétrico como la gonioscopía, la tonometría con la curva tonométrica y el Signo de Amplitud de Caída, la oftalmoscopía y los exámenes graficados de la papila, por citar algunos, mayor sería el número de pacientes diagnosticados en dicha etapa y por lo tanto mayor número de pacientes alejados de la ceguera. La serie de equipamientos necesarios en la fase precampimétrica son el láser confocal (HRT), el analizador polarimétrico de la capa de fibras nerviosas de la retina (GDX), la tomografía óptica coherente (OCT), la fotografía monocromática, entre otros. No los tenemos en suficiente cantidad. Tampoco tenemos los equipos suficientes que posibiliten el diagnóstico subjetivo como lo serían el estudio de la sensibilidad de contraste, perimetría automática de longitud de onda corta (PALOC), el campo visual azul amarillo y otros mas recientes y poco conocidos. Para los casos en que la afección no haya sido diagnosticada en fase precampimétrica (y que constituyen la mayoría), en el país disponemos de aproximadamente 12 campímetros computarizados que reúnen las condiciones para diagnosticar más o menos tardíamente la enfermedad, ya que sabemos que se considera que por lo menos el 50% de los axones de la capa de fibras nerviosas de la retina debería estar afectado para que el diagnóstico de glaucoma sea confirmado. El mencionado número aproximado de campímetros debería manejar la nada pequeña cantidad de 175.000 pacientes en el país, ya sea para diagnóstico o para seguimiento de la evolución de la afección, dado que cada seis meses los afectados deberían controlar sus campos visuales. Esto arroja una cantidad de 14.583 pacientes por campímetro que deberían ser atendidos en dicho lapso, es decir, 130 pacientes por día por campímetro, 16 pacientes por hora. Lejos estamos de proveer los servicios requeridos para tal cifra.

La insuficiente cantidad de programas de educación, difusión, prevención y de medios de tratamientos nos pone como oftalmólogos en una difícil situación ante nuestros conciudadanos, ya que somos los académicamente preparados y legalmente habilitados para llevar adelante estos programas, aún cuando el presupuesto nacional no los prioriza. A ello se suma el alto índice de pobreza de la población nacional, que limita sus posibilidades de acceso al diagnóstico y tratamiento, los cuales implican inversiones en transporte, alojamiento, medicamentos y costos de servicios que muchas personas no pueden cubrir o posponen.

Conclusiones Estas consideraciones no pretenden ser más que un aporte para llamarnos la atención sobre las falencias que debemos corregir y muestran parcialmente los desafíos que representan estas realidades para las políticas públicas en salud. La Sociedad Paraguaya de Oftalmología por su parte, debería encarar no solo la excelencia académica de sus socios (que lo hace), sino buscar los medios, sean estos económicos, instrumentales, propagandísticos, educativos o de disponibilidad de tiempo, que permitan que el gran número de pacientes con posible glaucoma en nuestro país reciba la atención necesaria para mejorar su calidad de vida. La previsión de salud en el campo del glaucoma es insuficiente. Paraguay necesita de profesionales, tiempo, equipamientos e infraestructura adecuados para hacer frente a los desafíos que la prevalencia del glaucoma en el mundo y el país nos impone.

Siglas y abreviaturas G.D.X.:

Analizador Polarimétrico de la Capa de Fibras Nerviosas de la Retina H.R.T.: Laser Confocal mm Hg: Milímetro de Mercurio O.C.T.: Tomografía Óptica Coherente P.A.L.O.C.: Perimetría Automática de Longitud de Onda Corta Recibido: 17/4/2015 Aprobado: 29/05/2015

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COOMECIPAR IMPAR Sobre el principio de la revista

Puesta al día

Mieloma Múltiple

– nuevas perspectivas terapéuticas – Dr. Luis González Machado Oncólogo Radioterapeuta. Hospital Evangélico. Ex - Docente del Departamento de Oncología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Montevideo, Uruguay.

Resumen: El Mieloma Múltiple es una hemopatía

maligna originada por la proliferación neoplásica de los plasmocitos medulares que constituye el 10% de las afecciones onco-hematológicas. Si bien la enfermedad continúa siendo incurable, su tratamiento se ha beneficiado de nuevas familias de fármacos como los inhibidores del proteasoma (p.e. bortezomib) y los fármacos inmunomoduladores (p.e. lenalidomida), que han mejorado de forma significativa la sobrevida de los pacientes. Estos y otros fármacos y anticuerpos monoclonales prometedores, nos generan la expectativa de llegar a transformar al Mieloma Múltiple en una enfermedad crónica controlable, como ha sucedido con varios Linfomas.

Palabras clave: mieloma múltiple, inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma, bortezomib, lenalidomida.

Introducción El Mieloma Múltiple, también denominado Plasmocitoma Maligno o Enfermedad de Kahler, e es una hemopatía maligna originada por la proliferación clonal de plasmocitos medulares, una neoplasia de células plasmáticas. El Mieloma es responsable del 10% de las afecciones onco-hematológicas y el 1% de la mortalidad total por cáncer, con una incidencia estimada de 3 casos anuales cada/100.000 habitantes (6). Predomina en individuos de sexo masculino y edad avanzada (promedio 64 años). Las neoplasias de células plasmáticas obedecen a un trastorno regulatorio a nivel de las stem-cells medulares o los linfocitos pre-B que se hace aparente en el estadio maduro de los linfocitos B. En el paciente con Mieloma, la médula ósea se halla infiltrada por plasmocitos atípicos, que llegan a constituir hasta un 90% de las células y exhiben distinto grado de maduración .y atipías. Estos plasmocitos atípicos presentan los E-mail: gmachado@adinet.com.uy 28

Abstract: Multiple myeloma is a malignant blood disorder

caused by neoplastic proliferation of marrow plasma cells that constitutes 10% of the onco-hematological diseases. Although the disease remains incurable, treatment has benefited from new families of drugs as proteasome inhibitors (bortezomib) and immunomodulatory drugs (lenalidomide), which have significantly improved the survival of patients. These and other promising drugs and monoclonal antibodies generate our expectation to reach transforming multiple myeloma into a manageable chronic disease, as it has happened with several Lymphomas.

Key words: multiple myeloma, immune modulators, proteasome inhibitors, bortezomib, lenalidomide.

característicos “cuerpos de Rusell”, constituidos por retículo endoplásmico conglomerado con proteínas. Los plasmocitos se disponen en una fina red, formando acúmulos, e infiltran y erosionan el continente óseo, lo que posee valor diagnóstico y marca la diferencia respecto a la proliferación reaccional a infecciones crónicas, con o sin amiloidosis, hepatopatía crónica (cirrosis o hepatitis), neoplasias, inflamaciones sistémicas o linfomas . La topografía característica de las lesiones del Mieloma es la médula ósea roja de los huesos centrales y proximales: • bóveda craneana, • cintura escapular, • esternón y costillas, • columna lumbar, • cintura pelviana y • fémur. Uno de los elementos que caracteriza al Mieloma Múltiple es la producción de una paraproteína anormal homogénea que se mantiene constante todo a lo largo de la enfermeen Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 28-33

Puesta al día

González Machado L

dad, evidenciando el carácter monoclonal de la población neoplásica que la origina. Esta paraproteína denominada Proteína o Componente “M” es una inmunoglobulina tipo G (en el 60% de casos), con una única clase de cadenas pesadas y un tipo de cadena ligera o fragmentos de ellas, y se manifiesta como un pico monoclonal2 en el proteinograma electroforético3, migrando con las gamma-globulinas (en algunas ocasiones con las alfa o beta-globulinas) . Cuando la concentración de paraproteína en sangre supera los 2 g/100 ml se produce su excreción urinaria, originando la denominada proteinuria de Bence Jones (proteinuria que precipita al calentar la orina pero que al continuar calentándola, se disuelve).

Historia natural de la enfermedad El Mieloma es precedido de una Gamamatía Monoclonal de Significado Indeterminado o GMSI, que desemboca en el cuadro clínico clásico al cabo de un período variable de tiempo. Se desconocen los factores que determinan la progresión de la enfermedad. Se han identificado cambios genéticos durante la diferenciación terminal de los linfocitos B en células plasmáticas, que subyacen al desarrollo del Mieloma. En casi el 50% de los casos se constata una translocación cromosómica, ubicándose un oncogén en el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina en el cromosoma 14 (translocación IgH), con sobreexpresión del oncogén y desregulación de la proliferación celular. En otros casos hay trisomías de varios cromosomas impares 3 al 21 (hiperdiploidía). Progresivamente se producen más cambios genéticos, incluyendo mutaciones RAS. La comprobación de estos cambios genéticos posee implicaciones pronósticas. La expansión clonal de los focos de mieloma en la médula ósea generan alteraciones en el continente y en el contenido de la misma: • lesiones líticas, • hipercalcemia e • insuficiencia medular por sustitución, con anemia, leucopenia y eventualmente trombocitopenia. En las lesiones mielomatosas óseas coexisten inicialmente procesos de actividad osteoblástica y osteoclástica que afectan primero al hueso trabecular y secundariamente la 2. Debido a este hecho, la afección forma parte de las paraproteinemias o gammapatías monoclonales, junto a la Macroglobulinemia de Waldenstrom, la Enfermedad de las Cadenas Pesadas y las paraproteinemias benignas como la amiloidosis y el síndrome POEMS (polineuropatía, organomoegalia, endocrinopatía, lesiones cutáneas). Alrededor de un 11% de los portadores de gammapatía monoclonal benigna desarrollan un Mieloma a lo largo de su evolución. Frente al diagnóstico de Gammapatía monoclonal debe tenerse en cuenta que si bien el 66% corresponde a Mieloma, el tercio restante se debe a otras patologías: 10% a Macroglobulinemia de Waldenstrom, 10% a Gammapatía monoclonal benigna, 8% Gammapatía monoclonal secundaria a tumores sólidos, 6% secundaria a linfomas, 1% Enfermedad de cadenas pesadas.

cortical. Progresivamente, pasa a predominar la actividad osteoclástica y se suprime la osteoblástica. En este proceso intervienen diversas citokinas, particularmente la Interlelukina-6 que estimula la actividad osteoclástica a la vez que favorece el crecimiento de células plasmáticas (8).

Clínica El Mieloma Múltiple se manifiesta por: • osteólisis a nivel de los huesos hematógenos, • insuficiencia medular progresiva e • hiperproducción de inmunoglobulinas de tipo monoclonal. La evolución del Mieloma se verifica en dos fases: una fase crónica que tiene una duración promedio de 1 a 2 y hasta 10 años y una fase de aceleración, en la que se acentúa la sintomatología y se objetiva la progresión lesional. En los pacientes tratados en quienes se logra la remisión objetiva, acontecen sucesivas recaídas, que desembocan en la fase de aceleración terminal, rápidamente progresiva y refractaria al tratamiento. Dentro de las complicaciones del Mieloma se destaca la insuficiencia renal originada por amiloidosis (15% de enfermos), por hipercalcemia. o por la propia proteinuria de Bence Jones. En etapas avanzadas puede observarse infiltración de células plasmáticas a nivel visceral en bazo, hígado, riñón, pulmón y ganglios, y aún leucosis de células plasmáticas con recuentos de 15.000 a 20.000 blancos y un 50-100% de plasmocitos.

Diagnóstico Habitualmente se llega al diagnóstico de Mieloma Múltiple a partir de manifestaciones clínicas de la enfermedad, o por el hallazgo ocasional de una hiperproteinemia o proteinuria en un paciente asintomático. Los elementos diagnósticos clínicos y paraclínicos han sido establecidos por el Myeloma Working Group (ver figura 1). El síntoma más frecuente es el dolor óseo que suele tener topografías múltiples y características: en el 68% se localiza en el dorso, costillas o extremidades. A diferencia del dolor nocturno que acompaña a las metástasis, el dolor del Mieloma no se exacerba durante la noche. En etapas avanzadas de osteólisis pueden observarse dolor radicular, síndrome de compresión medular y fracturas patológicas. La insuficiencia medular puede expresarse por anemia o eventuales infecciones debidas a la leucopenia y disfunción inmunitaria por disminución de IGg normales o, menos frecuentemente, púrpuras derivados de la trombocitopenia. El paciente puede expresar repercusión general, astenia y confusión mental debidas a la hipercalcemia, así como signos de insuficiencia renal. Menos frecuentemente se obser-

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Mieloma Múltiple

Criterios del International Myeloma Working Group para el diagnóstico de Mieloma GMSI Se necesitan los 3 criterios para el diagnostico: • Proteína monoclonal <30 g/L. • <10% de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea. • Ausencia de deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma.

Mieloma asintomático Ambos criterios son necesarios para el diagnóstico: • Proteína monoclonal ≥30 g/L o células plasmáticas monoclonales en la médula ≥10%. • Ausencia de deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma.

va infiltración de partes blandas por placas de plasmocitos y un síndrome de hiperviscosidad o amiloidosis (8). El examen físico suele revelar dolor exquisito a la palpación de los territorios óseos comprometidos, hepatomegalia (30%) o menos frecuentemente esplenomegalia (10%). Habitualmente no se verifican adenomegalias.

Paraclínica El examen fundamental para confirmar el diagnóstico de Mieloma es el Mielograma, si bien el Proteinograma y la Inmunoelectroforesis son fuertemente orientadores. • Mielograma: muestra la proliferación plasmocitaria, en general atípica, que ocupa el 10 a 90% de la celularidad medular. Constituye el elemento diagnóstico de certeza. • Proteinograma Electroforético: Muestra una hiperproteinemia de hasta 15 g/100 ml con un pico monoclonal a nivel de las Gamma globulinas (eventualmente en las Beta o Alfa) y frecuentemente descenso de la albúmina, lo que posee valor pronóstico peyorativo. Estos hallazgos deben cotejarse con el mielograma: si no se confirma un Mieloma debe establecerse una adecuada vigilancia. En estos casos, el aumento progresivo de los valores de proteína M, descenso de las proteínas normales o la aparición de síntomas clínicos obligará a replantear el diagnóstico de mieloma. • Inmunoelectroforesis: Muestra un arco homogéneo y denso con un solo inmunosuero (por tanto monoclonal). El 80% de los pacientes con Mieloma tienen IgG monoclonales. La cadena en exceso es Kappa en el 60% y Lambda en el 30%. Raramente se encuentran 2 IgG monoclonales o IEF normal (hay un 10% de pacientes con retención intra-plasmocitaria, el denominado Mieloma no secretante.) 30

Mieloma sintomático Se necesitan 3 de los siguientes diagnósticos: • Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10% (a menos que sea no secretor, en ese caso se requieren ≥30% de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea). • Proteína monoclonal sérica o urinaria. • Evidencia de deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma: * Hipercalcemia (>10,5 mg/dL (2,6 mmol/L) o límite superior normal). * Insuficiencia renal (creatininemia >2 mg/dL. * Anemia: hemoglobina <100 g/L o 20 g por debajo del rango normal. * Lesiones óseas líticas, osteoporosis o fracturas patológicas.

• Orina: El elemento clásico en el diagnóstico del mieloma es la denominada proteinuria de Bence Jones, proteinuria masiva que precipita con el calor a 45-60º y se redisuelve a 90º. Traduce el exceso de cadenas ligeras e Ig normales. Se ve en el 60% de pacientes pero no es específica, viéndose también en leucemias (99% de pacientes tienen Proteinuria de Bence Jones o Proteína M). La Proteína M de la orina está constituida por Gammaglobulinas, fundamentalmente IgG y cadenas Kappa. • Centellograma Oseo: Objetiva y topografía las áreas de hipercaptación, permitiendo identificar precozmente aquellas que conllevan riesgo de fractura. • Radiología: Muestra las clásicas geodas, lesiones de osteólisis en sacabocado; redondeadas, limitadas, con escasa reacción esclerosa. Se ve también una osteopenia y osteólisis difusa, aplastamientos vertebrales y eventualmente fracturas y pinzamientos. • Determinación de β2 microglobulina en sangre: factor pronóstico peyorativo independiente en el Mieloma, relacionado con la masa tumoral. Su valor normal es de 6 mg/100 ml. Si bien no se incluyen dentro de los alcances de este artículo, cabe señalar que los plasmocitomas extramedulares deben ser estudiados como cualquier tumoración del órgano afectado, complementada con los estudios serológicos y el mielograma. En los mielomas óseos solitarios la TAC permite precisar la extensión de las lesiones.

Pronóstico El mieloma es una enfermedad heterogénea. Si bien se han desarrollado nuevos agentes terapéuticos que han mejorado la sobrevida para muchos pacientes, algunos buenos respondedores logran sobrevidas de más de 8 años en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 28-33

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luego del diagnóstico, mientras que un subgrupo de alto riesgo no supera los 24 meses. El logro de una respuesta completa se asocia a la sobrevida global y libre de progresión prolongada. Los pacientes más jóvenes que toleran dosis elevadas de quimioterapia tienen ahora una mediana de la proyección de la supervivencia de alrededor de 7 años. El sistema de estadificación internacional define 3 categorías de riesgo basadas en las concentraciones séricas de la microglobulina β2 y la albúmina, como factores pronósticos principales (ver figura 2). La comprobación de lesiones genéticas específicas se asocian con mala evolución. Las translocaciones en los cromosomas 4 y 16, denominadas t(4;14) y t(14;16), se consideran de alto riesgo y están asociadas a un mal pronóstico. El gen supresor de tumores P53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17, y la supresión de este brazo también se asocia con un mal pronóstico.

Tratamiento El diagnóstico de Mieloma Múltiple no implica necesariamente el establecimiento de un tratamiento activo. Si el paciente cursa la fase crónica de la enfermedad, “mieloma quiescente” o GMSI, la terapéutica onco-específica activa puede no beneficiar al paciente en términos de sobrevida (2). No se ha hallado ninguna intervención para retrasar o prevenir la progresión del GMSI a mieloma, y varios ensayos controlados aleatorizados han determinado que en el mieloma asintomático la quimioterapia no modifica la supervivencia. Por lo expuesto, los pacientes con mieloma asintomático deben ser objeto de seguimiento bajo la supervisión de un hematólogo. En esta fase, la conducta puede ser expectante y el tratamiento fundamentalmente higiénico-dietético, indicando al paciente la realización de actividad física, recomendando una abundante ingesta acuosa (2-3 l/día) para forzar la eliminación de las cadenas livianas, calcio, ácido úrico y otros metabolitos, así como el tratamiento precoz de las infecciones. Cuando la enfermedad entra en fase sintomática o de aceleración se realizará el tratamiento de inducción basado en quimioterapia intermitente con corticoterapia a altas dosis, asociado eventualmente a radioterapia sobre las áreas sintomáticas. El tratamiento de inducción procura lograr la entrada del paciente en remisión completa, lo que constituye a la vez un objetivo en sí mismo y un factor pronóstico fundamental, ya que la sobrevida de los pacientes que la logran es más del doble de aquellos inicialmente refractarios o que experimentan recaídas precoces. Los criterios para la indicación de tratamiento de inducción incluyen la enfermedad agresiva, rápidamente

Estadificación del Mieloma Múltiple • Estadio I Microglobulina β2 sérica <3.5 mg/L y albuminemia ≥35 g/L. • Estadio II  No cumple con los criterios del estadio I o II. • Estadio III  Microglobulina β2 sérica ≥5.5 mg/L (independientemente de la albuminemia).

progresiva de inicio o la constatación durante la fase crónica de: • más de 3 áreas líticas en actividad • signos clínicos o biológicos de progresión • dolor óseo, fracturas, compresión medular • insuficiencia renal El tratamiento de inducción clásico logra alrededor de un 60% de remisiones objetivas, con alrededor de un 25% de remisiones completas. El 20% de pacientes son refractarios de entrada y hasta un 15% muestra progresión intratratamiento. Dentro de los pacientes que alcanzan la remisión completa, existe un grupo de mal pronóstico: insuficiencia renal, hipercalcemia, hemoglobina menor a 8,5 g o respuesta muy rápida al tratamiento (2 meses), B2 microglulina mayor de 6 mg/l o mieloma tipo IgD o puro de cadenas ligeras lambda (7). La quimioterapia inicial procura conseguir la máxima respuesta con la menor toxicidad. En pacientes jóvenes menores de 65 años con buen estado general, se plantea la consolidación del tratamiento con quimioterapia a altas dosis y trasplante autólogo de células madre. La respuesta al tratamiento se clasifica de acuerdo con la reducción de las paraproteínas o de las cadenas livianas. Se considera que existe una respuesta objetiva al tratamiento instituido si se comprueba: a) normalización de proteína M sérica o en orina (remisión completa) o al 25% mantenida durante un mes (remisón parcial), b) desaparición de tumores palpables o lesiones radiológicas (remisión completa) o disminución a <50% de diámetros (remisión parcial), c) disminución del porcentaje de células mielomatosas medulares a menos del 5% (remisión completa) Se considera que hay una progresión lesional cuando se constata un aumento del 25% en las paraproteínas (aumento mayor a 5 g/L), se desarrollan nuevas lesiones óseas o hipercalcemia. Los pacientes refractarios menores de 50 años, así como aquellos que presenta una rápida recaída (dentro de los 6 meses iniciales) serán evaluados

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Mieloma Múltiple

De la Talidomida a la Lenalidomida La FDA autorizó en el año 2006 el uso de la tristemente célebre Talidomida para el tratamiento del mieloma múltiple, con un estricto sistema de vigilancia para proteger a los fetos de las malformaciones genéticas que ya ocasionó en el pasado. El uso de la Talidomida para el tratamiento del mieloma, se acompaña de una importante mejora en los resultados, pero también de una

importante toxicidad: trombosis, estreñimiento, neuropatías periféricas. Este hecho llevó a la búsqueda de fármacos análogos; activos biológicamente como la talidomida, pero con un mejor perfil de toxicidad y seguridad. La Lenalidomida ha mostrado en los ensayos clínicos ser tan efectiva y mucho menos neurotóxica que su predecesora. En 2006 la FDA au-

para un tratamiento radical mediante quimioterapia de altas dosis. Si bien la mayoría de los pacientes responde al tratamiento inicial y entra en un período de estabilidad con buena calidad de vida, la recaída es la regla. La mitad de los pacientes responde a la quimioterapia en segunda instancia, pero las recaídas posteriores se vuelven cada vez menos sensibles al tratamiento y la enfermedad se hace refractaria.

Nuevos tratamientos Históricamente, la combinación de melfalán y prednisolona ha sido el tratamiento de referencia. En años recientes ha sido desplazado por la asociación de vincristina, doxorrubicina y dexametasona y más recientemente por esquemas modificados con el agradado de nuevos fármacos. En los últimos años se han producido importantes avances en el tratamiento del mieloma sintomático debido a la introducción de los inmunomoduladores como la talidomida y la lenalidomida, y el inhibidor del proteosoma bortezomib, que constituyen la base del tratamiento actual. El estudio Myeloma XI investigó la combinación de lenalidomida, mientras que el PADIMAC utiliza al bortezomib en el protocolo de inducción. La terapéutica de inducción con quimioterapia en dosis elevadas y el trasplante autólogo de células madre se sigue considerando el estándar de atención para los pacientes menores de 65 años con buen estado general. Melfalán y prednisona más talidomida o lenalidomida, o bortezomib van camino a convertirse en el estándar de atención para los pacientes no elegibles para el trasplante. Se ha publicado recientemente el metaanálisis de 6 ensayos que muestra que el agregado de talidomida mejora 5,4 meses la supervivencia libre de progresión y 6,6 meses

torizó su uso en combinación con dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma refractario o que no respondían al tratamiento. La autorización se sustentó en trabajos que mostraron mejoría en la sobrevida global de los pacientes, la triplicación del tiempo de progresión de la enfermedad y la obtención de remisiones parciales en 60% de los casos tratados.

la supervivencia global, mientras que el agregado de bortezomib mejoró la tasa de respuesta y el lapso hasta el comienzo de la progresión, a la vez que aumentó la supervivencia global en 13 meses. Ante la recaída, el tratamiento anterior tiende a repetirse cuando se logrado una supervivencia libre de progresión mayor a un año. La primera recaída se trata con un régimen que incluye bortezomib mientras que la lenalidomida se utiliza en una recaída posterior. En los pacientes jóvenes y con buen estado general se puede considerar incluso un segundo trasplante autólogo de células madre, en caso que el primer trasplante haya logrado una remisión prolongada, mayor de 18 meses.

Conclusiones El tratamiento del mieloma múltiple se ha beneficiado de la incorporación reciente de nuevos fármacos de dos nuevas familias: inhibidores del proteasoma y fármacos inmunomoduladores. La síntesis, desarrollo y aprobación de nuevos fármacos como el bortezomib y la lenalidomida, han mejorado de forma significativa las expectativas de vida de los pacientes. Más recientemente, se han aprobado nuevas generaciones de estas familias de fármacos como el Carfilzomib y la Pomalidomida. Otros fármacos prometedores incluyen los anticuerpos monoclonales anti- CD38 o anti SLAM-F7, inhibidores de histonas deacetilasas com el Panobinostat y el Filanesib, inhibidor de las “kinesin spindle proteins”. Si bien se requiere avanzar con los estudios en curso, estas nuevas alternativas terapéuticas permiten abrigar la esperanza de transformar al Mieloma Múltiple en una enfermedad crónica controlable, como ha sucedido con otras enfermedades hemato-oncológicas, Recibido: 02/07/2015 Aprobado: 03/08/2015

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Puesta al día

González Machado L

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BIOETHIC FARMA - LKM IMPAR

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Investigación Clínica

Neutropenia febril Dra. Ruth López C, Dra. Fátima Ovando R. Universidad Nacional de Asunción, Facultad de Ciencias Médicas. Hospital de Clínicas, Primera Cátedra de Clínica Médica. Asunción, Paraguay.

Resumen: La neutropenia febril es una complicación

Abstract: Febrile neutropenia is a frequent complica-

Palabras clave: neutropenia, etiología, quimioterapia, infecciones.

Key words: neutropenia, etiology, chemotherapy, infections.

frecuente que se observa hasta en un 40% de los pacientes que reciben quimioterapia por cáncer, presentando altas tasas de infecciones por bacterias, hongos y virus. La determinación de la etiología de los episodios de neutropenia febril permite adoptar guías de antibioticoterapia adecuadas a la epidemiología local. El presente artículo refiere la investigación clínica realizada sobre 32 pacientes con neutropenia febril en el Hospital de Clínicas entre los años 2008 y 2013, evaluando a los pacientes según sus características clínicas y tratamiento recibido.

Introducción La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente de los pacientes que reciben quimioterapia por cáncer, se observa hasta en 40% de ellos (1), incluso en pacientes hematológicos de reciente diagnóstico. En estos pacientes se documentan infecciones por bacterias, hongos y menos frecuentemente por virus. Las bacterias son los agentes etiológicos más frecuentemente involucrados en las fases iniciales de la neutropenia febril, aislándose tanto bacilos Gram negativos como cocos Gram positivos (2). En cambio, las infecciones por hongos son infrecuentes como infección primaria, salvo Candida sp, que ocasionalmente puede ser identificada en hemocultivos (3). Las frecuencias relativas de los gérmenes involucrados y su tasa de mortalidad es la siguiente: • Gram positivos: 57%, mortalidad 5% • Gram negativos: 34%, mortalidad 18% • Polimicrobiana: 10%, mortalidad 13% (4). La neutropenia y sus posteriores complicaciones infecciosas representan la toxicidad limitante de la dosis más común de la quimioterapia del cáncer. E-mail: ruthlopezcabrera@gmail.com 34

tion seen up to 40% of patients receiving chemotherapy for cancer, presenting high rates of infection by bacteria, fungi and viruses. The determination of the etiology of febrile neutropenia episodes allows to adopt appropriate antibiotic guidelines, appropiated to local epidemiology. This article refers to clinical research on 32 patients with febrile neutropenia in the Hospital de Clínicas between 2008 and 2013, characterizing to patients according to their clinical characteristics and treatment received.

Se produce con regímenes de quimioterapia comunes en 25 a 40 % de los pacientes no tratados previamente y su gravedad depende: • de la intensidad de la dosis de la quimioterapia, • antecedentes del paciente, • radioterapia concomitante y • comorbilidades (5). Recomendaciones nacionales e internacionales sugieren diferentes esquemas antimicrobianos según la condición del paciente con NF (2,6,7), pero para establecer su aplicabilidad se recomienda conocer la etiología local de los episodios de NF en cada centro. Los esquemas de tratamiento empírico deben ser adaptados a la necesidad de los pacientes de cada institución, bajo la premisa de que la epidemiología podría ser diferente en los distintos hospitales (8).

Objetivo de la Investigación Los autores llevaron adelante una investigación clínica con el objetivo de determinar las características clínicas, laboratoriales y tratamiento recibido en los pacientes internados con neutropenia febril en la Primera Cátedra de Clínica Médica del Hospital de Clínicas de Asunción (ICCM), entre los meses de agosto de 2008 a marzo de 2013. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 34-38

Investigación Clínica

López R, Ovando F

Motivo de consulta

Figura 1

Diseño metodológico Tipo de estudio Estudio retrospectivo, descriptivo, observacional de corte transversal.

Universo y muestra Fueron analizadas un total de 5000 historias clínicas de pacientes internados en la Primera Cátedra de Clínica Médica del Hospital de Clínicas, en el periodo comprendido entre agosto de 2008 a marzo de 2013. Dentro de las historias evaluadas, se identificaron 32 pacientes con diagnóstico de neutropenia febril, definidos acorde a los criterios indicados en las guías de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (9) . La fiebre se define para el estudio como una sola determinación de temperatura oral mayor o igual a 38,3ºC, o una temperatura mayor de 38ºC mantenida durante más de 1 hora. La neutropenia se define como un recuento de neutrófilos <500 cél/mm3 o un recuento de <1000 cél/mm3 con una disminución prevista a <500 cél/ mm3 (9).

Se analizaron los datos por episodio y no por paciente, lo que significa que cada episodio de NF se evalúa como episodio diferente.

Técnicas e instrumentos La identificación del germen causal y las pruebas de sensibilidad fueron realizadas por el laboratorio de microbiología usando el sistema VITEK®. Las variables utilizadas para la evaluación fueron: • sexo, • edad, • días de internación, • duración de los síntomas previos a la consulta, • motivo de consulta, • tiempo de duración de la fiebre previa a la consulta, • foco infeccioso probable, • destino del paciente, • diagnóstico previo, • quimioterapia recibida previamente, • cifras de glóbulos blancos, neutrófilos y plaquetas al ingreso, • cifras de neutrófilos al cesar la fiebre, • antibióticos recibidos al ingreso y durante su internación.

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Neutropenia febril

Foco infeccioso al momento del ingreso

Diagnóstico previo de inmunosupresión

Tabla 1

Tabla 2

Sin foco Gastrointestinal Faringe Piel Pulmonar

n=37 25 5 3 2 2

% 67,5 13,5 8,1 5,4 5,4

Resultados Fueron analizados 32 casos clínicos de pacientes internados en la ICCM con el diagnóstico de neutropenia febril, se constataron 37 episodios de NF de los cuales 43% (n: 37) corresponde al sexo femenino y 57% al masculino, la media para la edad fue de 26 años. El 70% fue dado de alta, 22% fue trasladado (ya sea UTI o retirado del servicio) y 8% obitó. Como motivo de consulta, se constató: • fiebre en el 54% de pacientes, • sangrado en el 22% (incluyendo gingivorragia, epistaxis, rectorragia, genitorragia), • astenia en el 11%, • diarrea en un 8%. Ver Figura 1. El promedio de tiempo previo a la consulta fue de 13,8 días. El tiempo promedio de internación fue de 13,5 días. Se constató fiebre al ingreso en el 81% de los casos, sin foco evidente en el 67,5% (n=37) siendo considerados focos probables: pulmonar, gastrointestinal, faríngeo y piel. (Ver Tabla 1)

Sin diagnóstico previo Aplasia postquimioterapia HIV Aplasia medular LNH LLA LMA LLC

n=37 13 14 1 2 3 1 2 1

% 35,1 37,8 2,7 5,4 8,1 2,7 5,4 2,7

El 65% de los pacientes (n=37) ya contaba con patología previa correspondiendo: • 37,8% a aplasia postquimioterapia, • 8,1% a linfoma no Hodgkin (LNH), • 5,4 % a aplasia medular, • 5,4% a leucemia mieloide aguda (LMA), • 2,7% tanto como para leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfoblástica crónica (LLC) y HIV. (Ver Tabla 2) Solo el 14% de pacientes con aplasia postquimioterapia cuentan con diagnóstico no hematológico citándose al cáncer de pulmón y al sarcoma osteogénico. En el 64% se especifica el tipo de quimioterapia recibida correspondiendo todas a esquemas hematológicos. Se realizaron hemocultivos en el 89% (n=37) al ingreso, siendo su resultado positivo en el 9% (n=33). Los gérmenes identificados fueron Staphylococcus aureus en 2 ocasiones (siendo uno de ellos resistente a oxacilina) y Escherichia coli.

Antibiótico indicado al ingreso Gráfico 1

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Investigación Clínica

López R, Ovando F

Ficha de captación de pacientes con Neutropenia Febril Nombre:.……………………………………………C.I.………..................

...Edad……………….Sexo………….

slado...............................(citar a donde) FI…………….FE…………….Desenlace final: Alta…...Obito...…Tra ta......................................................... MC.....................................................Tiempo de síntomas pre consul …………………….................no…….. ¿Fiebre? si…..no……. ¿foco al examen físico? si….. (Cuál)………… post QT……HIV…… otro...........…..(citar) Dx conocido de inmunosupresión al ingreso? si….no…..Aplasia la QT.......................................................... Si recibió QT ¿cuál fue?...............................................motivo de ............................................................ Estancia hospitalaria previa en el último mes?................................... ……Plaq…………… Al ingreso: ¿HMC? si…no…GB:................................Hb…………

……N....................... .......................

................................. ATB indicado al inicio .............................................................................

......................................... no .......... ¿HMC del ingreso positivo? Si (germen) y sensibilidad........................ ................................................................. ¿Hubo algún otro cultivo positivo? Lugar y germen sensibilidad.. ................................................................ ¿Fue detectado algún foco luego de métodos auxiliares? ¿Cuál? del ingreso?......................................... ¿Cuánto tiempo persistió la fiebre hasta su primer descenso luego ................ / ..................................... ¿Cuántos GB y neutros al momento de cesar la fiebre? ...................... ...................... Citar ATB recibidos.........................................................................

En cultivos realizados durante la internación se constató Klebsiella pneumoniae en hemocultivo y urocultivo, Enterococcus sp. en coprocultivo, Aspergillus sp. en senos paranasales. Un caso de óbito (2,7%) se relacionó con infección constatada por hemocultivo. Luego de la realización de métodos auxiliares de diagnóstico se detectaron nuevos focos en el 13% (n=37), entre ellos pulmonar, esofágico (Cándida sp.), senos paranasales y urinario. La mediana de neutrófilos fue de 69 al momento del diagnóstico y de 900 al momento de la apirexia, lo

.........................................

cual se vio en promedio 2,5 días después de iniciado en tratamiento antibiótico. El 49% contó con el antecedente de internación previa en el último mes. La ceftazidima fue utilizada en el 70% al ingreso seguido de amikacina, fluconazol, piperacilina-tazobactam. (Ver Gráfico 1). Cabe destacar que la combinación ceftazidima y amikacina fue utilizada en el 64,8% al inicio del tratamiento. En el 89% de los casos se realizaron cambios en la medicación, debiendo rotar o agregar otra medicación entre los que se incluyó vancomicina, imipenen, anfo-

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Neutropenia febril

tericina b. En los casos que utilizaron ceftazidima más amikacina se requirió agregar o rotar de antibiótico en el 50% de casos.

Discusión El presente estudio estudió a 32 pacientes diagnosticados con neutropenia febril. Existe predominio del sexo masculino y edad media de 26 años, similar a estudios latinoamericanos (13). Llama la atención la fiebre al ingreso en un alto porcentaje de casos, pero sin foco evidente en el 65%, lo que se asemeja a otros estudios(11). Tanto en estudios de países latinoamericanos y desarrollados la mortalidad es similar a la encontrada (10,-12,14) . La frecuencia de episodios de NF con bacteriemia confirmada fue de 9%, lo cual es similar a lo descrito en la literatura científica de países desarrollados (4, 11,12) ; pero diferente a la región (4, 13,14). La prevalencia de infecciones por microorganismos Gram positivos por sobre Gram negativos en

los hemocultivos, se asemeja a lo informado en estudios del primer mundo,(4) difiriendo de estudios regionales (13, 14). Las especies microbianas aisladas E. coli, K. pneumoniae y S. aureus fueron similares a las encontradas en otras series (4, 14,15). Se observó la dificultad en catalogar a los pacientes según el Indice de MASCC (Asociación Multinacional de Tratamiento de Soporte en Cáncer) el cual consiste en un sistema de puntuación para identificar a los pacientes de riesgo elevado. Esta pauta prevé el uso de antibióticos por vía oral y el alta temprana de pacientes identificados como de riesgo bajo para desarrollar complicaciones graves o morir (MASCC ⩾21 o grupo IV de Talcott). Sería muy útil la aplicación de este Indice en nuestro centro asistencial en protocolos y en futuros estudios. Recibido:17/03/2015 Aprobado: 22/05/2015

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INDEX - NUCLEO

ROEMMERS - MULTIFLORA PREFERENCIAL

Actualización terapéutica

Pancreatitis aguda grave – Necrosis infectada tratada con necrosectomía y drenaje interno digestivo– Prof. Dr. Gustavo Machain*, Dr. Ismael Zelada**, Dr. Juan Marcelo Delgado***, Dr. Eduardo González***, Dra. Rocío Navarro***. *Jefe de Cátedra y Servicio, **Jefe de Residentes, ***Médicos Residentes. IIª Cátedra de Clínica Quirúrgica. Hospital de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. Paraguay

Resumen: La Pancreatitis Aguda Grave es definida por

Abstract: Severe Acute Pancreatitis is defined by multiple

Palabras clave: pancreatitis aguda, necrosis pancreática, nueva técnica quirúrgica.

Key words: acute pancreatitis, pancreatic necrosis, innovate surgery technique.

falla múltiple de órganos y/o complicaciones locales. Se entiende por falla múltiple de órganos: shock o alteraciones hemodinámicas, insuficiencia pulmonar, falla renal, hemorragia gastrointestinal. Las complicaciones locales se clasifican en colección fluida aguda, pseudoquiste pancreático, colección necrótica aguda, necrosis encapsulada, necrosis infectada. El objetivo del presente artículo es presentar y discutir un caso clínico de pancreatitis aguda grave con necrosis pancreática infectada, y su manejo quirúrgico innovador con una variante de la técnica original de la retroperitoneo yeyuno-anastomosis (RPY).

Pancreatitis aguda grave La Pancreatitis Aguda de origen biliar es, sin lugar a dudas la más frecuente en el mundo occidental con altas tasas de morbilidad y mortalidad. La infección parece ser el elemento determinante en la evolución y gravedad de esta patología. Sin embargo, las tasas globales de infección no exceden el 10% y las complicaciones infecciosas en la pancreatitis aguda leve son raras, siendo menores al 1%.

Dr. Juan Marcelo Delgado, Profesor Dr. Gustavo Machain, Dr. Ismael Zelada, Dra. Rocío Navarro

organ failure and/or local complications. Multiple organ failure includes shock or pulmonary insufficiency, hemodynamic abnormalities, renal failure, gastrointestinal bleeding. Local complications are classified as: acute fluid collection, pancreatic pseudocyst, acute necrotic collection, encapsulated necrosis, infected necrosis. The aim of this paper is to present and discuss a case with severe acute pancreatitis and infected pancreatic necrosis, and its treatment with an innovative surgery with a variant of the original technique RPY.

La mortalidad es una excepción, sin embargo, la infección pancreática ocurre hasta en el 70% de las necrosis pancreáticas y tiene una alarmante incidencia de morbilidad y una elevada tasa de mortalidad, calculada entre un 9% y un 50% . La Pancreatitis Aguda Grave es definida por una falla múltiple de órganos y/o complicaciones locales. Se entiende por falla múltiple de órganos, a las siguientes alteraciones: • shock o alteraciones hemodinámicas, • insuficiencia pulmonar, • falla renal , • hemorragia gastrointestinal. En la gran mayoría de los casos, el cuadro es una expresión clínica del desarrollo de necrosis infectada u otras complicaciones pancreáticas. Generalmente, los pacientes son desde el inicio graves. Mail: gmmachain@yahoo.com

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 41-46

Pancreatitis aguda

Desde el punto de vista fisiológico y anatomopatológico podemos clasificar a las complicaciones locales como: • Colección líquida o fluida aguda peripancreática. • Pseudoquiste pancreático. • Colección necrótica aguda. • Necrosis encapsulada. • Necrosis infectada. Colección líquida o fluida aguda peripancreática La colección líquida se desarrolla usualmente en la fase temprana. En la tomografía axial computarizada (TAC) no tiene pared definida, es homogénea, confinada a los planos de la fascia normal del retroperitoneo y puede ser múltiple. No se asocia con necrosis, permanece estéril y usualmente se resuelve espontáneamente sin intervención. Pseudoquiste pancreático Es una colección líquida encapsulada con una pared inflamatoria bien definida, fuera del páncreas, con mínima necrosis o sin ella. La maduración ocurre después de 4 semanas del inicio de la pancreatitis. Colección necrótica aguda Es una colección que contiene cantidades variables de líquido y necrosis asociada con una pancreatitis necrótica. La necrosis puede abarcar parénquima y tejidos peripancreáticos. Por TAC es heterogénea, con densidad no líquida y no tiene una cápsula definida.

Figura 1

TAC contrastada al ingreso del paciente.

En caso de duda se puede realizar punción con aguja fina (PAF) para cultivo. Algunos estudios han mostrado que la gran mayoría de los pacientes pueden ser manejados sin PAF, especialmente si el drenaje percutáneo es parte del algoritmo de manejo.

Caso clínico Paciente de sexo femenino, de 54 años de edad, diabética e hipertensa conocida en tratamiento regular. Presentó cuadro de 20 días de evolución, con dolor abdominal de inicio brusco, localizado en epigastrio, que irradia a ambos hipocondrios, inicialmente tipo cólico y que luego se vuelve continuo, acompañado de náuseas y vómitos en varias oportunidades. Consulta en Centro Asistencial periférico, donde se realiza diagnóstico de pancreatitis aguda biliar. Permaneció internada durante 18 días y fue dada de alta tras una buena evolución.

Necrosis encapsulada Consiste en una colección madura encapsulada de tejido pancreático y/o peripancreático necrótico que ha desarrollado una pared de tejido inflamatorio bien definida. Ocurre habitualmente después de 4 semanas del inicio de la pancreatitis necrotizante. Por TAC se aprecia una imagen heterogénea con densidades líquidas y no líquidas, con varios lóculos, pared bien definida y completamente encapsulada. Necrosis infectada El diagnóstico de infección de una colección necrótica aguda o de una necrosis encapsulada, se sospecha por el deterioro clínico del paciente o por la presencia de gas dentro de la colección, corroborada por TAC. 42

Figura 2

TAC contrastada al ingreso del paciente. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 41-46

Machain G, Zelada I

Actualización terapéutica

y col.

Figura 3

A las 48 h del alta presentó nuevo episodio de dolor de similares características y de mayor intensidad. Niega ictericia, coluria, acolia y sensación febril. Al ingreso hospitalario se presentó afebril, hemodinámicamente estable, con el abdomen blando, depresible, doloroso en epigastrio, sin defensa muscular, sin dolor a la descompresión brusca, palpándose un empastamiento a dicho nivel de aproximadamente 15 cm de diámetro transverso. La sonoridad estaba conservada a la percusión, con ruidos hidroaéreos normales a la auscultación.

El resto del examen físico no mostraba hallazgos positivos de valor. Laboratorialmente se constató leucocitosis de 14.900 con neutrofilia de 88%, hepatograma en rango, enzimas pancreáticas normalizadas, hiperglicemia y demás parámetros en rango. Se realizó una ecografía al ingresar al servicio de urgencias en la que se constató: hígado normal, vías biliares intra y extrahepáticas no dilatadas, vesícula biliar distendida, de paredes no engrosadas, contenido homogéneo, alitiásica; páncreas con ecogenicidad ligeramente disminuida en cabeza y cuerpo, fina lámina de líquido libre en espacio de Morrison y peripancreático e importante cantidad de líquido libre en hipogastrio. La paciente permaneció internada durante 7 días en el servicio de urgencias, período durante el cual se instaló sonda nasogástrica-yeyunal por endoscopía para soporte nutricional y luego fue trasladada a sala de internación para mejor manejo. Se realizó una tomografía contrastada al ingreso a sala (Figuras 1 y 2), en la que se constató: derrame pleural bilateral a predominio izquierdo, derrame pericárdico en pequeña cantidad, líquido libre en cavidad peritoneal ocupando todos los espacios peritoneales, desde ambos subfrénicos hasta el fondo de saco de Douglas, páncreas desorganizado, con áreas de necrosis en cabeza

NL PHARMA - PANPURE IMPAR

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Pancreatitis aguda

Figura 4

y cuerpo, y colección peripancreática retrogástrica de 12 por 9 cm (750 cc aproximadamente) con contenido mixto, líquido y gaseoso, compatible con necrosis pancreática infectada. Con el diagnóstico de pancreatitis aguda de etiología idiopática, grave, por complicación local (necrosis pancreática infectada), se decidió conducta quirúrgica, planteándose una retroperitoneo yeyuno anastomosis (RPY). Durante el acto quirúrgico se constató aproximadamente 1000 cc de líquido citrino, abombamiento re-

Figura 5

troperitoneal a nivel de la cola del páncreas. Se punzó el retroperitoneo transmesocólico sin éxito, se punzó el retroperitoneo transgástrico y se obtuvo líquido purulento. Se decidió entonces necrosectomía y derivación interna digestiva, retroperitoneo gástrica. Se obtuvieron aproximadamente 500 mL de líquido purulento de la colección retroperitoneal, que se envía para cultivo bacteriológico, constatándose necrosis peripancreática corpo-caudal firmemente adherida, por lo que no se realizó necrosectomía importante.

DALLAS LINEA GASTRO

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Machain G, Zelada I

Actualización terapéutica

y col.

Se colocaron 2 drenajes tubulares, uno en relación con mesocolon transverso y otro en relación con rafia en pared gástrica anterior. No se realizó colecistectomía (vesícula alitiásica). (Ver Figuras 3, 4 y 5) La paciente presentó una buena evolución en el postoperatorio, se mantuvo afebril, hemodinámicamente estable, sin dolor, con buena tolerancia oral y hábitos fisiológicos conservados. Retornó informe de cultivo de la colección retroperitoneal, positivo para Enterobacter aerogenes y Klebsiella pneumoniae, ambas sensibles al antibiótico que se estaba administrando (imipenem) y también sensibles a ciprofloxacina, por lo que al decimo día del postoperatorio se decidió suspender imipenem (completó 14 días) y continuar antibioticoterapia con ciprofloxacina en forma ambulatoria. La paciente fue dada de alta con planes de seguimiento en consultorio. A los cuatro meses de evolución se encuentra asintomática y gozando de buena salud.

Discusión La paciente en cuestión cumple criterios de diagnóstico de Pancreatitis Aguda Grave por Necrosis Pancreática Infectada al constatarse la persistencia del episodio clínico, la leucocitosis y principalmente el hallazgo tomográfico de imagen heterogénea en relación con el páncreas, con áreas de necrosis y colección con contenido mixto y presencia de gas en su interior. Los criterios para indicación de cirugía en la pancreatitis aguda grave son clínicos y mofológicos. Criterios clínicos 1. Severas complicaciones locales y sistémicas, a pesar de permanecer en Unidad de Tratamiento Intensivo por más de 3 días. 2. Insuficiencia pulmonar con PaO2<60 mm Hg, con asistencia respiratoria mecánica. 3. Falla renal.

4. Shock. 5. Sepsis. 6. Abdomen agudo persistente. Criterios morfológicos: 1. Necrosis pancreática extensa >50%. 2. Necrosis pancreática infectada. 3. Necrosis intra y extra pancreáticas. 4. Perforación intestinal. Nuestra paciente presentó criterio morfológico de cirugía en la pancreatitis aguda grave (necrosis pancreática infectada).

Técnica Quirúrgica La técnica quirúrgica descripta originalmente para la retroperitoneo yeyuno anastomosis (RPY) consiste en necrosectomía y derivación interna: • Laparotomía mediana supra e infraumbilical o bien laparotomía transversa bilateral a 4 cm por encima del ombligo y de 20 cm de longitud aproximadamente. • Apertura de cavidad. • Aspiración de ascitis pancreática para estudio citoquímico y bacteriológico. • Liberación de adherencias a asas delgadas, frecuentemente en cara inferior del mesocolon transverso hasta obtener una adecuada visión lesional. • Abordaje del espacio peripancreático y sitios de colección o necrosis infectada. • Incisión retroperitoneal de aproximadamente 8 cm de longitud. • Toma de material para estudio bacteriológico y necrosectomía atraumática. • Elaboración de asa desfuncionalizada en Y de Roux, entre los 40 a 60 cm del ligamento de Treitz. • Enterotomía lateral de la misma longitud de la brecha retroperitoneal. • Anastomosis retroperitoneo-yeyunal, laterolateral.

DANONE - DANONE IMPAR

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Pancreatitis aguda

• Entero-entero anastomosis. • Colocación de drenaje tubular multifenestrado para anastomosis retroperitoneo-yeyunal. Pizurno presentó una morbilidad de 18,5% y una mortalidad de 4% con esta técnica. En el caso de la paciente en cuestión, se respetó la técnica original en su mayor parte, se realizó laparotomía mediana supra e infraumbilical, se tomó muestra de líquido para citoquímico y bacteriología, pero se optó por la confección de una derivación retroperitoneogástrica en lugar de retroperitoneo-yeyunal, debido al hallazgo durante el acto operatorio de una relación directa entre el sitio de máximo declive y abombamiento del retroperitoneo con la cara posterior del estómago, consistiendo en este caso una variante innovadora de la técnica original. Los gérmenes aislados se condicen con los descriptos por la literatura y por publicaciones locales, con buena respuesta a los antibióticos administrados de primera línea en esta patología. La paciente presentó buena evolución y no se constató morbilidad alguna durante su post operatorio intra ni extra hospitalario.

La controversia a considerar sería si corresponde realizar una colecistectomía a una paciente con pancreatitis aguda idiopática, ya que aproximadamente un 50% de las idiopáticas resultan biliares, por la existencia de microcristales biliares y colesterolosis. Esta pregunta aun presenta controversias importantes, con detractores y propiciadores por igual.

Conclusión La cirugía de necrosectomía y drenaje interno digestivo, con derivación retroperitoneo-gástrica, presenta un resultado inicial alentador en el manejo quirúrgico de la pancreatitis aguda grave con necrosis pancreática infectada. Si bien se trata de un único caso, el resultado obtenido alienta a considerar esta técnica como una opción válida para el manejo de dicha patología. Con este estudio aún no pueden obtenerse conclusiones estadísticamente significativas en cuanto a morbi-mortalidad postoperatoria con esta técnica. Recibido: 25/03/15 Aprobado: 15/05/15

Bibliografía consultada 1. Banks P, Bollen T, Dervenis C et al. Classification of the acute pancreatitis-2012: Revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut 2013;62:102-111. 2. Insenmann R, Buchler MW. Infec�� tion and acute pancreatitis. Br. J. Surg 1994;81:1.707-1.708. 3. Rau B, Uhl W, Buchler W, Beger HG. Surgical treatment of infected necrosis. World J. Surg1997;21:155-161. 4. Beger HG, Bittner R, Block S, Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis.Gatroenterology 1986;49:433-435. 5. Bittner R, Block S, Buchler M, Beger HG. Pancreatic abscess in infected necrosis. Different local septic complication in acute pancreatitis.Dig Dis. Sci 1987;32:1.0821.085. 6. Shoeberg M, Rau B, Beger HG. Diagnose and trherapiedes primarenPankreasAbszessesChirurg 1995;66:588-591. 7. Allardyce DB. Incidence of necrotizing pancreatitis and factors related to mortality. Ann.J. Surg11987;54: 295-297.

8. Rattner DW, Lagermate DA, Lee MJ, Mullier PR, Warshaw AL. Early surgical debridement of synthomaticpancreatic necrosis, itsbenefitial irrespective of infection. Am J. Surg11991;63:105-107. 9. Warshaw AL, Jin G. Improved survival in 43 patientswiyh pancreatic abscess. Am Surg1985;202: 408-410. 10. Bradley E III. A clinically based clasification system for acute pancreatitis.ArchSurg 1993;128: 586-588. 11. Rodriguez Andersen J, Machaín Vega G. Necrosectomíaseriada(Packing) en pancreatitis aguda grave. Cirugía Paraguaya. 2002;XXV(1):11-15. 12. Pizurno D, Machaín G, Mallorquin M, Alvarenga O, Cubilla A. Retroperitoneo – Yeyunoanastomosis ¿Una alternativa para tratar colecciones retroperitoneales de material necrótico séptico (MNS) Cirugía Paraguaya 1999;XXII(2) 30-35. 13. Machaín GM, Pizurno D, Arellano N, Farina M. Pancreatitis aguda. En: Ortíz Villalba O, Acosta R, Bogado L. Manual Práctico de Patología Quirúrgica. EFACIM. 2001. Asunción. Paraguay. I Edición. 591- 602.

14. Pizurno Domingo. Necrosis pancreática infectada.: Estudio comparativo entre dos sistemas de drenajes post necrosectomía quirúrgica. Anales de la Facultad de Ciencias Médicas (1-2): 50 –67; 2002. 15. Beger HG, Rau B., Mayer J, Pralle U. Natural course of acute Pancreatitis. World J. Surg.21, 130-135; 1997. 16. Beger HG, Krautzberger W, Bittner R, Block S, Büchler M. Results of surgical treatment of necrotizing pancreatitis. World J. Surg. 9, 972;1985 17. Gustavo Machain, Domingo Pizurno, Wataru Yamanaka, Gerardo Rodríguez. Pancreatitis aguda. Algoritmo diagnóstico y terapéutico. Tendencias en Medicina. Agosto 2.011 (6): 57 - 68 18. Machain Vega G, Pizurno D. RETROPERITONEO YEYUNO ANASTOMOSIS. Una nueva técnica quirúrgica para el manejo de Necrosis Pancreática infectada.MEDICINA ACTUAL. 2.003. Vol. 4. Nº 1: 10 – 11. 19. Gustavo Machain Vega, Domingo Pizurno Cirugía pancreática paraguaya.Retroperitoneo yeyunoanastomosis- RPY-Revista Trauma América Latina 2013,3 (1): 14-21

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 41-46

INDEX - SMITH

Investigación clínica

Desensibilización con Anfotericina B liposomal Dr. P. A. Piraino1-2, Dra. P. N. Alcaraz1-2, Dr. G. A Urquhart3, Prof. Dr. S. M. Espínola1-2 1 Unidad de Alergología del Hospital de Clínicas-Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. II Cátedra de Clínica Médica del Hospital de Clínicas-Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. 3 I Cátedra de Clínica Médica del Hospital de Clínicas-Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. Asunción-Paraguay

Resumen: La anafilaxia secundaria a anfotericina B es

Abstract: Anaphylaxis due to Amphotericin B is quiet

Palabras clave: desensibilización, leishmaniasis visceral, anfotericina B, anafilaxia.

Key words: desensitization, visceral leishmaniasis, amphotericin B, anaphylaxis.

bastante rara, y hasta la fecha se han descrito pocos casos de provocación o desensibilización con este fármaco. El presente artículo documenta un caso clínico de la desensibilización con Anfotericina B liposomal en un paciente con leishmaniasis visceral, utilizando el protocolo de 12 pasos. La desensibilización se realizó con éxito sin ningún síntoma en ninguno de los pasos. Concluimos que el protocolo de desensibilización rápida de los 12 pasos es una opción válida en los casos de anafilaxia por Anfotericina B.

Introducción La Anfotericina B es un antibiótico poliénico, antifúngico y antileishmánico obtenido del microorganismo Streptomyces nodosus, un actinomiceto del suelo. La anafilaxia secundaria a anfotericina B es bastante rara. Hasta la fecha se han descrito pocos casos de provocación o desensibilización con anfotericina B en pacientes con anafilaxia inducida por este fármaco.

P. A. Piraino, P. N. Alcaraz, S. M. Espínola, G. A Urquhart E-mail: pedro_piraino@hotmail.com 48

rare. Up to this date, few case reports of provocation and desensitization with the later have been described. This paper describes a clinical case of desensitization with Liposomal Amphotericin B in a patient with Visceral Leishmaniasis using a 12 step protocol. Desensitization was completed successfully, without any symptoms along the steps of the protocol. We conclude that 12 step rapid desensitization protocol is a valid treatment option in cases with anaphylaxis due to Amphotericin B.

En este artículo se describe el caso clínico de una inducción de tolerancia exitosa con anfotericina B en un paciente portador de Leishmaniasis Visceral.

Caso clínico Varón de 45 años de edad que ingresa al Servicio de Clínica Médica por pérdida de peso de 20 kg y fiebre de hasta 40° C, de 4 meses de evolución. Durante el ingreso fue diagnosticado de Leishmaniasis Visceral y pancitopenia con cifras de glóbulos blancos de 2000/mm3. Se inició tratamiento con Anfotericina B dexocicolato a la dosis de 1 mg/Kg/día, con bomba de perfusión a pasar en 6 horas. Al 9o día de tratamiento, 45 minutos tras el inicio de la perfusión presenta: • lesiones habonosas eritematosas generalizadas, • prurito cutáneo, • escalofríos, • diaforesis, • taquicardia, • disnea sibilante, sensación de ocupación faríngea y • taquipnea. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 48-50

Investigación clínica

Piraino P, Alcaraz P, Urquhart G, Espínola S

Protocolo de Desensibilización Intravenosa con Anfotericina B (día 1 y 2) Volumen (mL) Solución A 250 Solución B 250 Solución C 250

Concentración (mg/mL) 0,006 0,06 0,6

Cantidad total en mg 1,5 15 150

Solución (mg)

Paso

Solución usada

Velocidad de infusión (mL/h)

Tiempo de infusión (min)

Dosis total recibida (mg)

0,003

0,0075

0,015

0,03

0,075

0,15

0,3

0,6

1,5

184,4

138,3

Premedicación: -12 horas antes: 50 mg de prednisona + 10 mg de montelukast -1 hora antes: 50 mg de prednisona -1/2 hora antes: 1 ampolla de 50 mg de ranitidina + 1 ampolla de 10 mg de clorfeniramina maleato

Saturación de oxigeno de 80%. Se decide: • suspender la perfusión y se pauta • adrenalina I/M, • oxígeno, • clorfeniramina I/V, • hidrocortisona I/V y • nebulización con salbutamol + ipratropio. El paciente presenta mejoría en 20 minutos. Ante la posibilidad de estar ante un efecto adverso de la medicación relacionado con la perfusión se decide duplicar el tiempo de perfusión y diluir en 1000 mL de suero glucosado al 5% previa premedicación con metoclopramida, dipirona e hidrocortisona. El paciente reitera igual episodio a los 50 minutos del inicio de la nueva perfusión por lo que se realiza el mismo esquema de medicación de rescate con mejoría en 30 minutos. Ante dos episodios sugerentes de anafilaxia y ya superada la pancitopenia del ingreso se decide iniciar tratamiento con sales de antimonio pentavalente (antimoniato de N-metil glucamina).

Tabla 1

A los 30 minutos de iniciada la perfusión de la segunda dosis de antimonio pentavalente presenta: • lesiones habonosas pruriginosas, • sensación de ocupación faríngea, • disnea sibilante, • diaforesis, • edema bipalpebral e • hipotensión arterial. Se suspende la perfusión y se pauta adrenalina, hidrocortisona, clorfeniramina maleato y carga con suero fisiológico al 0,9% con mejoría clínica en 45 minutos.

Desensibilización El paciente fue presentado a la Unidad de Alergología donde se decide realizar protocolo de desensibilización previa firma de consentimiento informado por los familiares. Dado que hasta el momento no están descritas prueba cutánea, ni IgE específica con Anfotericina B y la experiencia con protocolos de desenbilización con este fármaco es escasa (1-2), se decidió optar por el protocolo rápido de 12 pasos (3).

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 48-50

Desensibilización con Anfotericina B Liposoma

Protocolo de Desensibilización intravenosa con Anfotericina B (día 3) Volumen (mL) Solución A 250 Solución B 250 Solución C 250

Concentración (mg/mL) 0,008 0,08 0,8

Cantidad total en mg 2 20 200

Solución (mg)

Paso

Solución usada

Velocidad de infusión (mL/h)

Tiempo de infusión (min)

Dosis total recibida (mg)

0,004

0,01

0,02

0,04

0,1

0,2

0,4

0,8

184,4

184

Hasta ese momento el paciente había recibido una dosis acumulada de 500 mg de anfotericina B. Dado que el objetivo era llegar a una dosis acumulada de 1 g, se planteó la desensibilización aplicando el esquema presentado en las Tablas 1 y 2: • día 1 y 2: 150 mg (Tabla 1) • tercer día: 200 mg (Tabla 2). La desenbilización se realizó con éxito en las tres ocasiones, sin que el paciente haya presentado ningún síntoma en ninguno de los pasos.

Tabla 2

Conclusión El protocolo de desensibilización rápida de los 12 pasos es una opción válida en los casos de anafilaxia por Anfotericina B. El protocolo de desensibilización es una herramienta útil e innovadora para todas las especialidades bajo la supervisión de alergólogos entrenados.

Recibido: 24/04/2015 Aprobado: 19/05/2015

Bibliografía 1. Kemp S and Lockey R. Amphotericin B: Emergency challenge in a neutropenic, asthmatic patient with fungal sepsis. J Allergy Clin Immunol. 1995; 96 (3): 425-427. 2. Dhindsa-Castanedo L, Narra M; Baylor College of Medicine, Houston, TX. Desensitization to Liposomal Amphotericin B after Anaphylactic Reaction. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129 (2) Suplement: AB 105. 3. Castells Mariana. Anaphylaxis hypersensitivity reactions. Boston, USA; Humana Press, 2010: 1-144; 297-332.

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 48-50

Radio 単anduti IMPAR Sobre el principio de la revista

DANONE - SER

Puesta al día

Tratamiento de la Obesidad en niños y adolescentes

Dra. Gabriela Amaya*, Dra. Claudia Romero**, Dra. Karina Machado***. * Asistente de Clínica Pediátrica, ** Profesora Adjunta de Clínica Pediátrica, ***Profesora Agregada de Clínica Pediátrica. Clínica Pediátrica “A” Facultad de Medicina Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: El tratamiento del sobrepeso y la obesidad en

Abstract: Treatment of overweight and obesity in chil-

Palabras clave: Obesidad, sobrepeso, pediatría, niños, alimentación, ejercicio físico, orlistat, sibutramina, cirugía bariática.

Key words: Obesity, overweight, pediatrics, children, nutrition, exercising, orlistat, sibutramine, bariatric surgery.

niños y adolescentes debe ser llevado a cabo por un equipo multidisciplinario. Se basa en lograr un cambio en el estilo de vida, con reeducación alimentaria y promoción de actividad física, para lograr una disminución del sobrepeso y mantenimiento del peso óptimo en el tiempo. Debe ser imprescindible el apoyo familiar desde el inicio. La reeducación alimentaria implica modificar actitudes y conductas, y generar nuevos hábitos de alimentación. Se debe ajustar la ingesta de nutrientes a las necesidades reales del niño. En la mayoría de los casos es necesario reducir la cantidad de calorías ingeridas, sobre todo a expensas de disminuir grasas y carbohidratos. Los niños y adolescentes con sobrepeso/obesidad deben realizar actividad física que no difiere de la recomendada para el resto de la población. Esta actividad debe ser regular y acorde a la edad del paciente. Están incluidas acciones espontáneas y ejercicios programados. Se deben evitar períodos prolongados de inactividad, sobre todo estar muchas horas frente a una pantalla. Es imprescindible que la familia conozca y esté de acuerdo con el tratamiento. Es muy importante que tenga una participación activa, compartiendo el cambio en el estilo de vida y brindando el apoyo que necesitará el niño/adolescente. El tratamiento farmacológico puede estar indicado cuando están presentes complicaciones graves y tras la ausencia de respuesta a las otras medidas terapéuticas. En algunos casos muy seleccionados puede estar indicado el tratamiento quirúrgico. Las indicaciones para la cirugía bariátrica en la edad pediátrica son muy restrictivas. La terapia conductual refuerza la modificación en los hábitos alimentarios y los patrones de actividad física. Brinda estrategias para lograr el cambio en el estilo de vida que requieren estos pacientes y lograr mantenerlo en el tiempo.

Introducción La prevalencia de obesidad en la infancia y adolescencia ha experimentado un incremento alarmante Email: kmachado30@gmail.com

dren and adolescents should be conducted by a multidisciplinary team. It is based on achieving a change in lifestyle, food- rehabilitation and promotion of physical activity, which will achieve a reduction of overweight and maintenance in time of optimal weight. Also, family support is essential from the beginning. The food reeducation involves changing attitudes and behaviors and creates new habits. The intake of nutrients should be adjusted to the real needs of the child. In most cases it is necessary to reduce the amount of ingested calories, especially at the expense of lower fat and carbohydrates. Physical activity in overweight/obesity children and adolescents should not differ for the recommended for the general population. This activity must be regular and consistent with the patient’s age. Are included, programmed exercises and spontaneous actions. Prolonged periods of inactivity should be avoided, especially spending hours in front of a screen. It is imperative that the family knows and agrees the treatment. Also, it is very important to have an active participation, sharing the change in lifestyle and providing support that is needed. When severe complications are present and after no response to other therapeutic measures, drug therapy may be indicated. In some selected cases may be indicated surgical treatment. Having bariatric surgery in children very restrictive indications. Behavioral therapy reinforces the change in eating habits and physical activity patterns. Provides strategies for changing lifestyle and helps the maintenance of this in time.

en el curso de las tres últimas décadas, constituyendo el trastorno nutricional más frecuente, no sólo en las sociedades desarrolladas, sino también en los países en vías de desarrollo. Ha sido declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1998 como la epidemia del siglo XXI (1).

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 53-60

Tratamiento de la Obesidad en niños y adolescentes

Tabla 1

Definiciones de riesgo de sobrepeso y obesidad de la OMS Menores de 1 año

1 a 5 años

Mayores de 5 años

Riesgo de sobrepeso

P/L > 1Z y < 2Z

P/T o IMC/E >1Z y <2Z

---

Sobrepeso

P/L > 2Z y <3Z

P/T o IMC/E >2Z y < 3Z

IMC/E >1Z y < 2Z

P/L > 3 Z

P/T O IMC/E > 3 Z

IMC/E > 2 Z

---

IMC/E > 3 Z

Obesidad Obesidad severa

P/L: relación peso/longitud; P/T: relación peso/talla; IMC/E: relación Índice de Masa Corporal (IMC)/ edad.

La obesidad se asocia con múltiples problemas de salud tanto en niños como en adultos (2). Su creciente prevalencia en la infancia obliga a buscar alternativas adecuadas de prevención y tratamiento. Pese a la gran cantidad de estudios disponibles sobre el tema, aún existen dudas con respecto a la efectividad y la seguridad de estas intervenciones (3, 4, 5).

Definiciones De acuerdo a la OMS los índices antropométricos a utilizar para definir sobrepeso y obesidad en la edad pediátrica son la relación peso para longitud (P/L) en los menores de 1 año y a partir de esta edad la relación índice de masa corporal (IMC) para la edad (IMC/E). Así mismo, los puntos de corte para definir estos índices son diferentes en los menores de 5 años y los mayores de esta edad (6) (Ver Tabla 1). En los niños menores de 5 años la OMS ha optado por un enfoque cauteloso debido a que estos niños todavía están creciendo, y hasta el momento hay pocos datos sobre la importancia funcional para los puntos de corte del extremo superior de la distribución del IMC/E en una población con óptimo estado de salud (7). En el presente artículo se enfocará el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en niños y adolescentes.

Generalidades del tratamiento El tratamiento del sobrepeso y la obesidad en niños y adolescentes es complejo, prolongado y debe ser llevado a cabo por un equipo multidisciplinario. El objetivo

fundamental del tratamiento es lograr un cambio en el estilo de vida a través de la reeducación alimentaria y la promoción de la actividad física. A partir de este cambio se alcanzarán los objetivos finales: • disminución del sobrepeso, • mantenimiento del peso óptimo en el tiempo, • mejoría y desaparición de algunas complicaciones y prevención de otras, • sensación de mejor calidad de vida y • bienestar general (Ver Figura 1). La mayoría de los niños y adolescentes obesos no consulta al pediatra por este tema, ya que muchas veces ni ellos ni sus familias viven la obesidad como un problema. A esto se suman la presión social y propagandas televisivas sobre dietas y/o ejercicios que lograrían un descenso de peso “mágico”. Estas falsas expectativas contribuyen notablemente al fracaso y frustración de los obesos, facilitando su cronificación, ya que minimizan la noción de dificultad, disciplina y esfuerzo terapéutico. El tratamiento debe ser realista y respetar los plazos requeridos. Para el niño/adolescente obeso vencer los hábitos oro-alimentarios y sedentarios adquiridos es sumamente difícil, incluso si el paciente está convencido de la importancia de modificarlos. La meta primaria para manejar la obesidad no complicada es obtener hábitos de alimentación y actividad física saludables y no el alcanzar un ideal de peso corporal, por lo que se debe enfatizar en los cambios conductuales y su mantenimiento. El establecer como objetivo de tratamiento el estancamiento o la reducción

Generalidades del tratamiento de la obesidad Figura 1

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 53-60

Puesta al día

Amaya G, Romero C, Machado K

de peso, va a depender de la edad del niño, de la gravedad de la obesidad y de la presencia de complicaciones asociadas. En la tabla 2 se muestran algunos puntos importantes que debe tener en cuenta el pediatra que asiste a un niño/adolescente con sobrepeso u obesidad. La mayoría de las intervenciones terapéuticas de esta enfermedad se basan en los siguientes pilares: 1. Reeducación y modificación de la conducta alimentaria 2. Fomento de la actividad física. 3. Fomento del apoyo a la familia.

1. Reeducación y modificaciones de la conducta alimentaria La reeducación alimentaria implica modificar actitudes y conductas, y generar nuevos hábitos de alimentación. Es necesario diseñar un régimen de comidas variado, apetecible, realizable y adaptado al niño y a su familia. Los cambios deben ser graduales, pequeños y permanentes. • El principio de la intervención dietética está basado en ajustar la energía y los nutrientes a las necesidades reales del niño. Su objetivo es conseguir un peso ideal para la talla, manteniendo los aportes nutricionales necesarios para no interferir con el crecimiento(8, 9). Los cambios en la dieta implican 3 objetivos básicos: 1. Reducción de la ingesta calórica. Se puede lograr a través de las siguientes medidas: • Aumentar el consumo de agua y disminuir el consumo de jugos y otras bebidas azucaradas. • Aumentar la ingesta de fibra alimentaria. • Los hidratos de carbono deben representar hasta el 50-60% de la ingesta calórica total. Debe priorizarse el consumo de carbohidratos complejos. • Las proteínas pueden representar hasta el 15% de la ingesta calórica. Deben preferirse las de alto valor biológico (ricas en aminoácidos esenciales). • Aumentar el consumo de frutas y verduras. • Se debe reducir el uso de condimentos calóricos.

2. Reducción de la ingesta de grasas: • Consumir lácteos descremados. • Evitar la ingesta de fritos, embutidos, comidas enlatadas y otros alimentos ricos en lípidos. • Los lípidos pueden representar hasta el 30% de la ingesta calórica total diaria. • Las grasas de la dieta deben ser: un tercio monoinsaturadas, un tercio poliinsaturadas y otro tercio saturadas. • Debe consumirse menos de 200 mg diarios de colesterol. 3. Sensibilización alimentaria: • El número de comidas no debe ser inferior a 4 al día. • Se debe evitar comer entre comidas. • Realizar una correcta distribución de la energía, priorizando el desayuno y el almuerzo. • Aprender a comer porciones pequeñas, masticando y saboreando los alimentos. • Evitar los distractores a la hora de alimentarse.

Recomendaciones según grupos etarios • Niños menores de 7 años (necesidades energéticas inferiores a 1.600 Kcal/día): la reeducación nutricional tendrá por objeto suprimir en forma gradual los alimentos con alto contenido energético, ricos en hidratos de carbono y grasas y estimular el consumo de alimentos de bajo contenido energético: frutas y verduras. • Niños entre 8 y 10 años (necesidades energéticas entre 1.800 a 2.300 Kcal/día): debe aportarse entre 1000 y 1200 Kcal/d, con una distribución adecuada de carbohidratos, lípidos y proteínas. Debe asegurarse un aporte adecuado de nutrientes, vitaminas y oligoelementos. • Púberes y adolescentes (necesidades energéticas entre 2.500 a 3.000 Kcal/día): se sugiere un régimen que aporte 1.000 a 1.500 Kcal/día, con una distribución similar al régimen anterior. Cuando se indica un régimen hipocalórico, no es aconsejable mantenerlo por más de 2 meses. Al cabo de este período se establece un régimen de mantenimiento.

Puntos importantes en el tratamiento del niño/adolescente con sobrepeso/obesidad

Tabla 2

Hablar con claridad Integrar a la familia desde la primera consulta No minimizar el problema: la obesidad es una enfermedad Explicar en qué consitirá el tratamiento Dejar claro con el paciente y su familia que la comida y la actividad física no son un premio ni un castigo Establecer metas nutricionales y antropométricas Afirmar y confirmar los hábitos adecuados de alimentación y actividad física que presente el paciente en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 53-60

Tratamiento de la Obesidad en niños y adolescentes

Para aumentar las probabilidades de éxito del tratamiento es fundamental contar con la adhesión del paciente y el apoyo del entorno familiar, lo que permitirá consolidar el proceso de cambio. Es un objetivo del tratamiento lograr que los nuevos hábitos se acepten como tales.

2. Fomentar la actividad física Diversos trabajos han demostrado múltiples efectos beneficiosos de la práctica regular de ejercicio físico como: • Incrementa la masa muscular. • Eleva el gasto energético total y reduce la masa visceral adiposa. • Aumenta la apetencia por alimentos de origen vegetal: frutas y verduras. • Evita recaídas posteriores de la obesidad. Todos estos efectos se suman a • la disminución del riesgo de hiperlipidemia y • de diabetes mellitus. Sin embargo, el coste energético del ejercicio físico vigoroso es inferior al contenido calórico de muchos alimentos “chatarra” que pueden consumir los niños y adolescentes, por lo que puede afirmarse, y debe explicarse, que la actividad física como única tera-

péutica para tratar la obesidad no es efectiva y no puede considerarse como una “licencia” para comer libremente. Las recomendaciones de actividad física en niños obesos o con sobrepeso no difieren de las recomendaciones para todos los niños en general. Es deseable que los niños participen todos los días en una variedad de actividades, acordes a su edad, para alcanzar un óptimo estado de salud y bienestar. Estas actividades incluyen acciones espontáneas y ejercicios programados. Actividad espontánea: La actividad espontánea son acciones acordes a cada edad, como juegos que se pueden realizar en la plaza, el patio escolar, u otros lugares. También incluye las actividades cotidianas como hacer mandados, ir caminando al colegio, pasear al perro, etc. El juego desestructurado es lo más apropiado para niños pequeños, sobre todo los juegos al aire y aquellos que se pueden realizar con la familia o grupos de amigos. Actividad programada: La actividad programada son actividades grupales que favorecen la sociabilidad del niño. La actividad deportiva no debe ser competitiva, brindando al niño/

Pirámide de actividad física para niños Figura 2

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Tratamiento de la Obesidad en niños y adolescentes

Ejemplos de conductas parentales que pueden contribuir al éxito del tratamiento

Tabla 3

• Encontrar motivos para elogiar al niño. • No utilizar comida como recompensa. • Establecer un menú semanal. Los padres son los que lo determinan y la calidad de la comida. • Ofrecer solo opciones de alimentos sanos. La posibilidad de elegir entre dos alimentos sanos permite al niño ejercer su independencia. • Eliminar tentaciones de la alacena. • Los padres deben ser un ejemplo o “modelo”. El niño aprende de la conducta de los adultos. • Los padres deben ser consistentes en sus decisiones y cambios realizados. • Los padres son un modelo no solo en lo que respecta a los hábitos alimentarios, sino que su nivel de actividad/sedentarismo se verá reflejado en los patrones de actividad de sus niños.

adolescente la posibilidad de participar activamente, independientemente de sus destrezas naturales. Se recomienda incluir al niño en grupos o entidades que exigen una asistencia frecuente y regular a las actividades (equipos deportivos, grupos especiales, actividades de ocio y tiempo libre programadas, etc.). Los niños deben acumular al menos 60 minutos de actividad física por día, la mayor parte de los días de la semana. Esta actividad debe incluir actividades

moderadas y vigorosas, de características intermitentes por su naturaleza. Es necesario encontrar un equilibrio entre la buena disposición aeróbica del niño y su escasa capacidad de mantener durante largo tiempo su atención y dedicación a la actividad. En este sentido el niño menor de 5 años debe realizar entre 30 y 60 minutos diarios de actividad física, pudiendo dividirlos en periodos de 10 a 15 minutos. A partir de la edad preescolar se recomiendan 60 minutos diarios de

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Puesta al día

Amaya G, Romero C, Machado K

actividad física. La mayoría de las actividades físicas deben ser aeróbicas. Se deben evitar períodos prolongados de inactividad, de 2 horas o más. Esta recomendación excluye las horas de descanso nocturno, que deben ser adecuadas. Evitar el sedentarismo es un punto fundamental en el tratamiento del niño obeso. El estilo de vida sedentario, y en concreto el tiempo que está sentado frente a la televisión, la computadora o el videojuegos, tiene relación directa con el desarrollo de obesidad. El tiempo frente a una pantalla impacta fuertemente en el desarrollo de sobrepeso/obesidad ya que, por un lado, quita tiempo para la realización de actividades físicas más o menos vigorosas, y por otro incita a consumir alimentos hipercalóricos por la influencia de la publicidad que se exhibe. En la promoción de la actividad física se pueden utilizar herramientas educativas para niños y adolescentes como la pirámide de actividad física que se muestra en la Figura 2 (10, 11, 12, 13).

3. Fomentar el apoyo de la familia Se debe acondicionar al niño/adolescente y a su familia para el cambio en el estilo de vida que implicará el tratamiento de la obesidad. Si el paciente y/o la familia no se adecuan a estos cambios, la terapéutica no tendrá éxito y además podrá tener efectos negativos. La información precisa del pediatra sobre las bases del tratamiento permitirá al niño y la familia contar con mayor información y construir metas realistas que faciliten las futuras intervenciones, derrumbando mitos y falsas percepciones que pueden entorpecer cualquier tratamiento. Se debe educar a las familias sobre los problemas de la obesidad: el niño y las personas que conviven con él deben conocer los riesgos a largo plazo de la enfermedad, incluyendo hipertensión, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular y diabetes. La existencia de otros familiares portadores de estas enfermedades puede motivar a la familia para una adecuada prevención en sus hijos. Es importante invitar a que el resto de las personas que conviven puedan ser incluidas en la terapéutica. Los cambios familiares en relación a los hábitos alimentarios y de actividad física son esenciales para el éxito a largo plazo del tratamiento. Es esencial el apoyo familiar para alcanzar los objetivos terapéuticos planteados en el enfoque del niño/ adolescente obeso y reforzar las conductas positivas en cada consulta. En la Tabla 3 se enumeran ejemplos de conductas parentales que pueden contribuir al éxito del tratamiento. (10, 11, 12).

Tratamiento farmacológico • El tratamiento farmacológico no es de primera línea en niños y adolescentes; puede estar indicado en los casos que presenten complicaciones muy graves que no hayan respondido a las pautas tradicionales. Orlistat y sibutramina son los 2 fármacos que más se han utilizado en pediatría (14, 15).

Orlistat El orlistat es un inhibidor de la lipasa intestinal, reduce 30 % de la absorción de grasa y colesterol a nivel del intestino. Los efectos adversos más frecuentes son dolor abdominal, flatulencias, incontinencia fecal, grasa fecal y mal absorción de vitaminas liposolubles. Está aprobado por la FDA (Foods and Drugs Administration) para su uso a partir de los 12 años.

Sibutramina La sibutramina es un fármaco que tiene acción central y actúa inhibiendo la absorción de serotonina, noradrenalina y dopamina. Tiene efecto anorexígeno e incrementa el gasto calórico. Está aprobado por la FDA para su indicación a partir de los 16 años. Los efectos secundarios más frecuentes son el aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial, insomnio, ansiedad, depresión y cefalea, que en ocasiones obligan a suspender el tratamiento. Si bien disminuye los niveles posprandiales de insulina y triglicéridos y aumenta los niveles de c-HDL, produce una reducción escasa del riesgo cardiovascular.

Metformina La metformina no está aprobada para el tratamiento de la obesidad. La FDA aprobó su uso para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en niños mayores de 10 años. Tiene un efecto anorexígeno y produce una reducción de los valores de glucosa e insulina, de la gluconeogénesis, de la oxidación de los ácidos grasos, de los valores de triglicéridos, de c-LDL y de los depósitos de grasa, especialmente subcutáneos.

Leptina La leptina es una hormona cuya función es informar sobre las reservas grasas de nuestro organismo. Pese a que se ha postulado mucho sobre su utilidad como tratamiento de la obesidad, en la actualidad su uso queda reservado exclusivamente para pacientes que tienen un déficit selectivo de leptina. La mayoría de ensayos clínicos que se han realizado con fármacos para el tratamiento de la obesidad se han hecho en población adulta y sólo se dispone de estudios limitados en población adolescente, que en la mayoría de los casos no evalúa efectos a largo plazo. Por tanto, es recomendable tener mucha cautela al indicar estos fármacos.

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Tratamiento de la Obesidad en niños y adolescentes

Tratamiento quirúrgico Si se decide realizar tratamiento quirúrgico para niños y adolescentes obesos, tanto la selección de los pacientes como el seguimiento posterior deben ser realizados por un equipo multidisciplinario que incluya pediatra, gastroenterólogo, cirujano, nutricionista y psicólogo. Algunas sociedades científicas ya han emitido sus recomendaciones para la selección de los pacientes candidatos a cirugía bariátrica, como la American Pediatric Surgical Association Clinical Task Force on Bariatric Surgery (16). Las indicaciones de este tipo de cirugía en la edad pediátrica son mucho más restrictivas que en adultos ya que el pronóstico de la obesidad en el niño es mejor, las comorbilidades son menos graves y la pérdida brusca de peso puede influir en el crecimiento. En el momento actual, la técnica más empleada es la colocación de una banda gástrica, que no interfiere en la absorción de micronutrientes y es reversible.

Terapia conductual El enfoque conductual en el tratamiento de la obesidad se desarrolló a partir de la teoría del aprendizaje social. En relación con la alimentación, es necesario el estable-

cimiento de metas intermedias y finales, con el objetivo de evitar frustraciones. Hay que esperar recaídas, para las que deben tenerse soluciones ya preparadas. El fin principal de las estrategias de reforzamiento es compensar las posibles frustraciones debidas a alteraciones de los planes previstos. Los tratamientos cognitivo-conductuales se han desarrollado para modificar los hábitos alimentarios y los patrones de actividad física. Estos tratamientos están compuestos por un conjunto de estrategias dirigidas a dotar a los niños, adolescentes y sus padres de las habilidades necesarias para modificar su estilo de vida de forma lenta, pero permanente, ya que prescribir una dieta como único tratamiento, puede tener efectos sobre el peso, pero tiene muy poca repercusión sobre los patrones alimentarios. Dado que la obesidad es una enfermedad cuyo tratamiento es difícil, una vez que se ha instaurado, y que cualquier esfuerzo encaminado a su prevención resulta importante, es fundamental proponer intervenciones para realizar desde la atención primaria que contribuyan a disminuir la prevalencia de esta gran pandemia del siglo XXI (17). Recibido: 13/04/14 Aprobado: 16/06/14

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and-fitness-in-children-and-adolescentsaged-6-to-18#sthash.5yCgMBx7.dpuf 13. Ministerio de Sanidad y Consumo, Ministerio de Educación y Ciencia de España. Aznar Lain S, Webster T. Actividad Física y Salud en la Infancia y la Adolescencia. Guías para todas las personas que participan en su educación. Madrid, 2006. Obtenido de: http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/proteccionSalud/adultos/actiFisica/docs/ ActividadFisicaSaludEspanol.pdf 14. Dalmau Serra J, Alonso Franch M, Gómez López I, Martínez Costa C y Sierra Salinas C. Obesidad Infantil. Recomendaciones del Comite de Nutrición de la Asociación Española de Pediatria. An Pediatr (Barc). 2007; 66 (3): 294-304. 15. Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR, et al. Meta-analysis: Pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005; 142: 532-46. 16. Inge TH, Krebs NF, Garcia VF, Skelton JA, Guice KS, Strauss RS, et al. Bariatric surgery for severely overweight adolescents: Concerns and recommendations: Concerns and recommendations. Pediatrics. 2004; 114: 217-23. 17. Sargent GM, Pilotto LS, Baur LA. Components of primary care interventions to treat childhood overweight and obesity: a systematic review of effect. Obesity Reviews 2011; 12 (501): e219e235.

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Farmanuario

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Actualización terapéutica

Tratamiento de la obesidad

– Balón intragástrico y cirugía bariátrica – Dr. José María Masi Sienra*, Dr. Gabriel Alejandro Paiva Coronel** * Médico Gastroenterólogo. Director del Centro de Enfermedades Digestivas. Coordinador del Centro de Endoscopia del Sanatorio San Roque. ** Cirugía Laparoscópica y de la Obesidad. Centro Laparoscópico Paraguayo Asunción, Paraguay

Resumen: La obesidad se considera una epidemia por su

Abstract: Obesity is considered epidemic because of

Palabras clave: obesidad, balón intragástrico, cirugía bariátrica, bypass gástrico.

Key words: obesity, intragastric balloon, bariatric surgery, gastric bypass.

elevada prevalencia y por su tendencia creciente, siendo un factor de riesgo para muchas patologías (metabólicas, cardiovasculares, algunos tipos de cáncer, respiratorias, osteoarticulares y psicológicas). Su tratamiento inicial es la combinación de dieta hipocalórica, actividad física y modificación de los hábitos alimentarios. El tratamiento quirúrgico se reserva para pacientes con obesidad mórbida. El balón intragástrico es un dispositivo no quirúrgico que se implanta en el estómago de forma temporal, que ayuda a conseguir pérdidas de peso significativas en un corto periodo de tiempo. La cirugía bariátrica con técnica de bypass gástrico o de manga gástrica está indicada para el tratamiento de la obesidad mórbida y sus patologías asociadas. En el presente artículo se realiza una revisión del tema y se presenta la experiencia en el uso de balón intragástrico y resultados de cirugía bariátrica en Paraguay.

Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera a la obesidad como la epidemia del siglo XXI por su elevada prevalencia, tanto en los países desarrollados como en vías de desarrollo y por su tendencia creciente, ya que se ha triplicado desde los años ochenta. La obesidad es un factor de riesgo determinante para importantes patologías: • metabólicas (diabetes mellitus, hiperuricemia), • enfermedades cardiovasculares (hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, enfermedad tromboembólica, insuficiencia cardíaca) • aumenta el riesgo para desarrollar diversos tipos de cáncer (colon, mama, endometrio), E-mail: jmasi@pla.net.py

its high prevalence and its growing trend, being a risk factor for many diseases (metabolic, cardiovascular disease, some cancers, respiratory, musculoskeletal, and psychological). Their initial treatment is a combination of reduced calorie diet, physical activity and change in nutritional habits. Surgical treatment is reserved for patients with morbid obesity. The intragastric balloon is a non-surgical device that helps to get significant weight loss in a short period of time. Bariatric surgery gastric with bypass technique or gastric sleeve, is indicated for the treatment of morbid obesity and its associated diseases. In this article a review of the subject is made and we present the experience in the use of intragastric balloon and bariatric surgery results in Paraguay.

• problemas respiratorios (insuficiencia respiratoria, apnea del sueño), • enfermedades digestivas (colelitiasis, hernia de hiato), • enfermedades musculoesqueléticas y trastornos psicológicos. Estas comorbilidades ocasionan un empeoramiento de la calidad de vida y pueden ocasionar muerte prematura. Además de los problemas ligados a la salud hay que tener en cuenta las actitudes de rechazo social y discriminación que sufren las personas obesas. La obesidad puede prevenirse a través de cambios en los estilos de vida, especialmente en la dieta y los patrones de actividad física.

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Tratamiento de la obesidad – Balón intragástrico y cirugía bariátrica –

Definición

Tratamiento de la obesidad

La obesidad se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. El índice de masa corporal (IMC) es un indicador simple de la relación entre el peso y la talla que se utiliza para identificar el sobrebrpeso y la obesidad, y se calcula dividiendo el peso de una persona en kg por el cuadrado de su talla. La OMS define la obesidad como un índice de masa corporal igual o superior a 30 kg/m2. • El peso normal del adulto se define por un IMC entre 18.5 y 24.9, • sobrepeso un IMC igual o superior a 25, • obesidad moderada IMC entre 30 y 34.9, • obesidad severa IMC entre 35 y 39.9 y • obesidad mórbida un IMC igual o superior a 40. La American Gastroenterological Association (AGA), en su revisión sobre la obesidad (2002) la define como «peso elevado capaz de aumentar el riesgo de enfermedad y muerte prematura».

El tratamiento inicial de la obesidad es médico: • dieta con restricción calórica, • actividad física, • modificación del comportamiento alimentario y • apoyo psicoterapéutico. En pacientes que no consiguen perder peso, se recomienda asociar tratamiento farmacológico mientras que el tratamiento quirúrgico se reserva para pacientes con obesidad mórbida (IMC≥40 kg/m2 o IMC< 40 kg/ m2 con complicaciones graves). Hay un grupo de pacientes que por su elevado riesgo anestésico o quirúrgico, o por necesidad de perder peso antes de una intervención quirúrgica, o por rechazo a la cirugía bariátrica pueden beneficiarse de la implantación del Balón Intragástrico (BI), un dispositivo restrictivo, no invasivo y reversible que ayuda a la pérdida de peso. El balón intragástrico es un dispositivo no quirúrgico, que se implanta en el estómago de forma temporal para el tratamiento de la obesidad y ayuda a conseguir pérdidas de peso significativas en un corto periodo de tiempo. La cirugía bariátrica laparoscópica se indica fundamentalmente a pacientes con obesidad mórbida y pacientes con IMC de 35 con comorbilidades. Existen diferentes variantes técnicas de cirugía bariátrica, particularmente el Bypass gástrico y la gastrectomía vertical o manga gástrica.

Epidemiología Según los últimos cálculos de la OMS, en 2005 había aproximadamente 1.600 millones de adultos mayores de 15 años con sobrepeso, y al menos 400 millones de obesos en el mundo, y se estima que en el 2015 se duplicarán estas cifras. La obesidad tiene mayor prevalencia en las mujeres que en los hombres. Alrededor de 2,5 millones de muertes en el mundo son atribuibles al sobrepeso y a la obesidad.

Recibido: 22/04/2015 Aprobado: 15/05/2015

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Actualización terapéutica

Masi JM, Paiva G

Estudio Clínico I

Dr. J Masi, Dr. D. Licitra, O. Laterza Centro de Estudios de Enfermedades Digestivas, Asunción, Paraguay.

Efectividad del balón intragástrico (BI) asociado a una dieta hipocalórica en el tratamiento de la obesidad moderada refractaria al tratamiento dietético Objetivo El objetivo del presente estudio es valorar la efectividad, tolerancia y seguridad de la implantación de un balón intragástrico (BI) por vía endoscópica, asociada a una dieta baja en calorías para el tratamiento de la obesidad.

Material y Métodos Se incluyeron de manera prospectiva 158 pacientes con obesidad moderada refractaria al tratamiento dietético y sin contraindicaciones para la implantación del balón intragástrico , desde marzo del 2009 hasta marzo de 2014. De los 158 pacientes, 56 eran hombres (35,44%) y 102 mujeres (64,56%), con edad media de 37,3 años (18-58). El peso medio inicial fue de 97,91 kg (63-146). En mujeres el peso medio inicial fue de 90,85 kg (63-118) y en hombres de 118,75 kg (95-146). El IMC medio inicial fue de 34 kg/m2 (27-43), en mujeres 32,68 kg/m2 y en hombres 36,32 kg/ m2. La técnica utilizada consistió en la implantación de un balón de silicona relleno de solución salina teñida con azul de metileno (550 a 700 mL) que fue introducido por endoscopía bajo sedación anestésica. La retirada se realizó seis a ocho meses después, en quirófano con anestesia general e intubación orotraqueal. Fue evaluado el peso y el índice de masa corporal IMC al inicio y tras la retirada del balón a los seis meses o más, así como la tolerancia y la aparición de complicaciones durante el tratamiento.

Resultados

• Al final del tratamiento, la pérdida media de peso fue de 10,96 kg (2-35) y la reducción media del IMC fue de 3,72 kg/m2 (0,7110,10).

• En los hombres la pérdida de peso media fue de 16,47 kg (5-35) y la reducción media del IMC fue de 5 kg/m2 (1,41-10,10). • En las mujeres la pérdida de peso media fue de 8,94 kg (2-22) y la reducción del IMC media fue de 3,25 kg/m2 (0,71 - 8,08). Los síntomas adversos más frecuentes fueron náuseas (80%), vómitos (65%), dolor abdominal (40%), con buena respuesta al tratamiento sintomático. Se requirió retirada precoz del balón antes del mes por intolerancia en 6 pacientes (7,59%), y en 2 pacientes (2,53%) por embarazo a los tres meses de su implantación. Presentaron complicaciones 4 pacientes (5.1%). Dos pacientes presentaron úlceras por decúbito, una constatada al retirar el balón y otra al mes del tratamiento que obligó a la retirada. Dos pacientes presentaron hematemesis, uno por lesión de Mallory Weiss secundaria a vómito violento que se resolvió endoscópicamente y otra por esofagitis severa que se resolvió con tratamiento médico.

Conclusiones En nuestra experiencia, el balón intragástrico asociado a una dieta hipocalórica y de escaso volumen puede considerarse un tratamiento efectivo, seguro y bien tolerado para el tratamiento de pacientes con obesidad moderada refractaria al tratamiento dietético. En nuestra serie obtuvimos una mayor reducción del peso y del IMC en los hombres que en mujeres. El balón intragástrico debe utilizarse combinado con otras intervenciones como dieta baja en calorías y modificación de los hábitos alimenticios. Los pacientes candidatos a cirugía (bariátrica o de otro tipo) podrían beneficiarse de la rápida pérdida de peso que se consigue con el balón intragástrico, al disminuir su riesgo quirúrgico.

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Tratamiento de la obesidad – Balón intragástrico y cirugía bariátrica –

Estudio Clínico II

Dr. Gabriel Alejandro Paiva Coronel Cirugía Laparoscópica y de la Obesidad SOPACI - SPCBM - SPVC - CPM Centro Laparoscópico Paraguayo gabriel.paiva@clp.com.py

Cirugía Bariátrica Laparoscópica – Experiencia en Paraguay – Introducción La Cirugía Bariátrica Laparoscópica se inicia en Paraguay a principios del año 1997, con la introducción del “Banding Gástrico Fijo”, técnica actualmente en desuso debido a sus pobres resultados de pérdida de peso a largo plazo. Esta técnica es posteriormente reemplazada por el Bypass Gástrico Laparoscópico a partir del año 2000 cuando Ballesta López-Paiva Moré realizan el primer caso. Actualmente existen pocos grupos en el país que realizan Cirugía Bariátrica Laparoscópica, sin embargo, los excelentes resultados y morbimortalidad muy baja, hacen de esta una intervención muy segura.

En nuestra experiencia, resuelve la patología asociada en el 80% de los casos, con mejoría amplia de los niveles de glucosa a los pocos días de la cirugía y mantenimiento de la pérdida de peso del 70% a 10 años. Las complicaciones son escasas, el promedio de internación es de 2,8 días y la mortalidad es del 0%. Se indica fundamentalmente a pacientes con obesidad mórbida (IMC de 40 o más), pacientes con IMC de 35 más alguna comorbilidad. Sin embargo, la tendencia mundial es a reducir el IMC necesario para que un paciente “califique”, ya que el Bypass es excelente como opción de tratamiento para patologías tan diversas como la diabetes tipo 2, el reflujo gastroesofágico, la hemocromatosis, el síndrome metabólico, etc.

Requerimientos de la técnica Para que los resultados de la cirugía bariátrica laparoscópica sean buenos, se deben cumplir ciertos requisitos fundamentales, como ser: • Equipo altamente entrenado. • Tecnología de punta, de uso propio y exclusivo. • Se debe realizar en centros de alta complejidad. • Dedicación exclusiva del equipo humano. • Equipo multidisciplinario. • Preparación psicológica y nutricional del paciente y familiares. • Centralización del seguimiento. El Bypass Gástrico presenta excelentes resultados a largo plazo.

Técnicas de Cirugía Bariátrica Existen numerosas variantes técnicas del Bypass. Se puede realizar con anastomosis mecánica, manual, con anillo, etc., sin una clara superioridad de una sobre la otra. El Centro Laparoscópico Paraguayo – Dr. Paiva, con 15 años de experiencia en cirugía de la obesidad, prefiere la anastomosis gastroyeyunal manual laparoscópica calibrada con sonda de 12 mm, con montaje transmesocólico-pregástrico, debido a su seguridad y bajo costo. Actualmente el Bypass sigue siendo el “Patrón Oro” para el tratamiento de la obesidad mórbida y sus patologías asociadas, sin embargo,

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Actualización terapéutica

Masi JM, Paiva G

la “Gastrectomía Vertical o Manga Gástrica” aparece como una opción muy válida, debido a sus buenos resultados a largo plazo y su relativa “menor complejidad”.

4- Pacientes con edad menor a 20 años. 5- Pacientes con cirugía abdominal previa. 6- Pacientes con alguna patología intestinal. 7- Pacientes con riesgo quirúrgico elevado.

La Manga Gástrica, cuyas indicaciones dependen del centro en el que se realiza, presenta ventajas y desventajas frente al Bypass.

Entre sus desventajas cabe destacar que es una cirugía irreversible porque implica “Gastrectomía”, y que no es la mejor opción en pacientes con hernia de hiato o reflujo sintomático ya que con esta técnica, las probabilidades de que el reflujo empeore son mayores.

En el Centro Laparoscópico Paraguayo se indica la Gastrectomía Vertical o Manga Gástrica en siete situaciones puntuales: 1- Pacientes con Superobesidad (IMC mayor a 50), como cirugía de primer paso. 2- Pacientes con IMC bajo, sin síndrome metabólico. 3- Pacientes de edad superior a 65 años.

La pérdida de peso a corto plazo es comparable al Bypass, sin embargo, a largo plazo, existe una clara superioridad del Bypass por sobre la Manga. En cuanto a la resolución de comorbilidades de tipo metabólico, el Bypass es superior.

ROSLYM - DISMINUGRAS IMPAR

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 63-67

DANONE PARAGUAY DANONINO - PUBLICITY

Actualización terapéutica

La vitamina D en adolescentes y su rol preventivo Dra. Selva Lima Ginecotocóloga, Profesora Asociada de la Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este, Uruguay

Resumen: La vitamina D juega un rol fundamental en el

crecimiento y desarrollo de los jóvenes. Investigaciones recientes indican también su importancia en la prevención de diversas enfermedades crónicas, muy prevalentes en nuestra población. Se hace imprescindible a la luz de los conocimientos actuales considerar estos aspectos y cuidar que los niveles de vitamina D se encuentren dentro del rango de suficiencia.

Palabras clave: vitamina D, adolescentes, salud ósea, exposición solar, dieta, enfermedades Actualización crónicas. Terapéutica

Abstract: Vitamin D plays a critical role in the growth

and development of young people. Recent research also indicates its importance in the prevention of various chronic, highly prevalent diseases in our population. It is essential in the light of current knowledge and take care considering these issues that vitamin D levels are within the range of sufficiency.

Key words: vitamin D, adolescents, bone health, sunlight exposure, diet, chronic disease.

Introducción La adolescencia es una etapa de cambios tanto en los aspectos psicososicales como biológicos, y este aspecto es de capital importancia debido a la repercusión futura que tendrá en la vida adulta del joven. Muchas de las afecciones crónicas mas prevalentes que conocemos en la población adulta, comienzan en etapas muy tempranas como en la niñez y adolescencia. Enfermedades como osteoporosis, afecciones metabólicas, afecciones cardiovasculares pueden manifestarse tardíamente en la vida, pero su inicio es precoz, por lo que una adecuada identificación de riesgo o vulnerabilidad permitirá evitar mayores daños de salud. Mantener adecuados niveles de vitamina D, es uno de esos aspectos a considerar, como veremos a continuación.

Síntesis de vitamina D Figura 1

Vitamina D La vitamina D es una vitamina liposoluble, que actúa como una hormona. En la población joven la principal fuente de vitamina D se obtiene con la exposición solar a los rayos ultravioleta B (UVB) sobre la piel, donde actúan a nivel de receptores transformando la provitamina colecalciferol en vitamina D3; luego de sufrir hidroxilación a nivel hepático y a nivel renal, se transforma en la molécula biológicamente activa y más potente: el calcitriol o 1,25diOHvitamina D o vitamina D3. (Ver Figura 1) E-mail: zaraeche@adinet.com.uy en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 69-72

La vitamina D en adolescentes y su rol preventivo

Niveles de 25OH Vitamina D en ng/mL(16) Deficiencia Vit. D valores < a 10 Insuficiencia Vit. D entre 10-20 Hipovitaminosis D entre 20-30 Valores deseables niveles > 30 Figura 2

Tomado de Hollis B (16)

Alimentos que contienen vitamina D Cantidad Vit. D (UI) Aceite de hígado de bacalao medicinal

1 cuch.

2300

Salmón enlatado, rosado

100 g

624

Atún enlatado en aceite

100 g

236

Sardina enlatada en aceite, del Atlántico

100 g

272

Sardina enlatada en aceite, del Pacifico

100 g

332

Sardinas enlatada en salsa de tomate

100 g

480

6 ostras

269

Caballa enlatada en aceite

100 g

228

Arenque ahumado

100 g

120

Camarones, langostinos

100 g

152

Queso camembert

100 g

Queso cheddar

100 g

Queso parmesano

100 g

Queso suizo

100 g

Crema de leche

100 g

Leche fortificada, entera, descremada

1 taza

Leche evaporada

1 taza

Leche chocolateada entera, descremada

1 taza

4 hongos

249

Hongos shiitake frescos

100 g

100

Yema de huevo, fresco

Manteca

100 g

Margarina fortificada

100 g

429

Ostras

Hongos shiitake secos

Tabla 1

La vitamina D también se puede obtener de nutrientes: pescados, lácteos, huevos, los cuales aportan vitamina D2, la cual tiene menor potencia biológica que la vitamina D3. Existen receptores para la 1,25OH vitamina D prácticamente en todos los tejidos del organismo. Es importante mantener niveles adecuados de vitamina D, para que pueda cumplir con todos los roles que hoy se reconocen tiene esta hormona. Los niveles plasmáticos (si bien aun no hay un consenso universal) más aceptados son los propuestos por Hollis (Ver Figuras 2 y 4) de: • 30 ng/mL o más: suficiencia, • < de 30 ng/mL a 10: hipovitaminosis y • < de 10 ng/mL: insuficiencia. Clásicamente se conocía la importancia de la vitamina D en su acción intestinal favoreciendo la absorción de calcio y fósforo, así como su rol en el metabolismo óseo y mantenimiento de la salud ósea. Hoy se conocen sus acciones no esqueléticas en prevención de diversas afecciones crónicas, donde el mantenimiento de niveles adecuados juega un rol muy importante. Estas acciones comprenden: desórdenes metabólicos: insulinoresistencia, diabetes, enfermedad cardiovascular, algunos procesos infecciosos, enfermedades autoinmunes, algunos cánceres y algunos estudios demuestran la disminución de la mortalidad general en población con niveles suficientes de dicha hormona (1, 2, 3,4). Numerosos estudios demuestran que la población general, a diferentes edades y aun la población joven está expuesta a niveles bajos de vitamina D (5, 6,7). Estudios realizados en población uruguaya por el Grupo de estudio de osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología (GEOSUR) encontró en población sana, mayor de 50 años, un 78% de insuficiencia-deficiencia de vitamina D. En otro estudio del mismo grupo (datos no publicados aún), en población femenina de 12 a 19 años, 69% presentó valores de insuficiencia y un bajo porcentaje de deficiencia en los niveles de vitamina D. Estos datos coinciden con los publicados en poblaciones de la región y otros países americanos y europeos: México - 67%; Chile - 50.4%; Brasil - 42.4% (8) y Argentina -87% (9) y 79%. (10). Atendiendo a sus múltiples acciones esqueléticas y no esqueléticas, cabe prestar atención, ya que es conocido el incremento en la prevalencia de obesidad en la población joven (como lo demuestran los estudios realizados en nuestro país por el Dr. Pisabarro y cols.: ENSO 1 y 2, publicado en la Revista Médica del Uruguay en 2000 y en 2009 (11,12)), con las consecuencias negativas que ello determina en la salud: síndrome metabólico, diabetes, enfermedad cardiovascular, patología oncológica, patología autoinmune, etc. Referido a sus acciones esqueléticas, es importante recordar que el pico de masa ósea, esencial en la disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas en la edad adulta, en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 69-72

Actualización terapéutica

Lima S

se alcanza en la etapa de la adolescencia y primeros años de edad adulta, por lo que es capital lograr niveles adecuados de vitamina D, así como un adecuado consumo de productos lácteos (calcio), ejercicio regular y evitar tóxicos (alcohol, tabaco, etc.). Ver Tabla 1. Las causas que se reconocen como responsables de los bajos niveles plasmáticos de vitamina D son: • falta de exposición a la luz solar (causa muy frecuente en la población joven), • latitud, • menor cantidad de precursores de vitamina D en la piel, • menor capacidad para la síntesis de 25 OH vitamina D, • factores genéticos (mutaciones del gen VDR), • pigmentación de la piel, • malnutrición, • obesidad, • disfunción renal, • enfermedades hepáticas, • síndromes malabsortivos, • drogas y fármacos y • uso de bloqueadores solares. En la población joven se recomienda: • la ingesta de lácteos enteros o semidescremados, si no hay contraindicaciones (ej: dislipemia, enfermedad metabólica), • exposición solar de 10 a 15 minutos en horarios permitidos, sin bloqueador solar (la piel debe quedar

Niveles de vitamina D tomado de Hollis B (16)

Figura 4

ligeramente hiperémica), lo que permitirá alcanzar niveles suficientes en plasma de vitamina D.(13,14,15) (Ver Tabla 1) Si hubiera dificultades en cumplir con estos requisitos, la dosis recomendada de mantenimiento de vitamina D es de entre 800 y 1000 UI diaria. Lo ideal es realizar la determinación en plasma y administrar de acuerdo a esos valores hasta lograr niveles plasmáticos de por lo menos 30 ng/mL. Debe aclararse que la toxicidad por vitamina D se alcanzaría con dosis mayores de 10.000 UI diarias o con niveles plasmáticos mayores de 100 ng/mL (16, 17,18).

Deficiencia de Vitamina D

Tomado de Holick M, Chen TC. (19)

Figura 3

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La vitamina D en adolescentes y su rol preventivo

Conclusiones La realización de una medicina preventiva debe prestar atención al rol de la vitamina D en la prevención de diversas enfermedades crónicas, algunas de ellas muy

prevalentes desde años muy jóvenes, como la obesidad y sus consecuencias, entre otras. Vigilar estos aspectos redundará en beneficio de nuestra población. Recibido: 25/08/14 Aprobado: 16/09/14

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INDEX - APRACUR

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farmanuario

Puesta al día

Calcifilaxis

– una entidad trascendente en Nefrología y Medicina Interna – Dra. Carmen Sckell*, Dra. Elena Shupp**, Dr. Michel Britez***, Dra. Jaqueline Rossi**** * Prof. Titular Patología Médica I, Universidad Nacional de Asunción (UNA) ** Médico Nefrólogo Docente de la Universidad Nacional de Pedro Juan Caballero *** Médico Nefrólogo Docente de Post-Grado UNA **** Médico Internista Docente de la UNA y UCA

Resumen: La calcifilaxis es una entidad caracterizada

por la aparición de calcificación vascular y necrosis cutánea en placas eritematoso-violáceas ulceradas, distribuidas simétricamente en miembros y zonas de acúmulo de grasa como abdomen, muslos y mamas. La necrosis es debida a obstrucción arterial causada por calcificación de la media arterial. Descripta hace mas de 100 años en pacientes con insuficiencia renal crónica, actualmente se observa hasta en un 4% de los pacientes hemodializados. También se ha descripto en pacientes sin insuficiencia renal asociado al uso de warfarina y en pacientes con patologías inmunológicas. El presente artículo describe un caso típico en una mujer diabética obesa de 49 años en hemodiálisis crónica. Se efectúa una revisión de la entidad que creemos es importante conocer tanto para el internista, el nefrólogo y el dermatólogo a fin de realizar un diagnostico temprano, en una patolgía que es de alta morbilidad y mortalidad.

Palabras clave: Calciflaxis, hemodiálisis, necrosis cutánea.

Introducción La calcificación arterial fue descrita por Bryant y While en 1898 en pacientes con insuficiencia renal crónica, en 1962 Seyle(2) la denominó calcifilaxis. La calciflaxis es una enfermedad por calcificación vascular y necrosis cutánea, que se caracteriza por placas eritematovioláceas ulceradas simétricas en miembros, en zonas de acúmulo de grasa, como abdomen y muslo(4). Se le denomina también arteriolopatía urémica calcificante. La padecen entre el 1 y 4% de los pacientes hemodializados o trasplantados, algunos estudios describen su E-mail: sckellcarmen@hotmail.com 74

Abstract: Calciphylaxis is a disease characterized by

vascular calcification and skin necrosis in purplish erythematous ulcerated plaques, with symmetrical distribution in members and areas of accumulation of fat as abdomen, thighs and breasts. Skin necrosis is produced by arterial obstruction caused by calcification of arterial media. Described over 100 years ago in patients with chronic renal failure; currently up to 4% of hemodialysis patients suffer it. It has also been described in patients without renal failure associated with the use of warfarin in patients with immune diseases. This article describes a typical case in an 49 years old obese diabetic woman on chronic hemodialysis. We will review this entity that we believe is important for internist, nephrologist and dermatologist in order to make an early diagnosis in order to make an early diagnosis in a pathology that is high in morbidity and mortality.

Key words: Calciflaxis, hemodialysis, skin necrosis.

aumento en mujeres obesas de raza caucásica(12), aunque la relación con la obesidad, la diabetes, y el síndrome metabólico de la calcifilaxis no está clara. Alguno autores han descripto esta patología en pacientes sin insuficiencia Renal(6) con creatinina menor a 1,2 mg, 60% de ellos tenían asociado el uso de warfarina y otros enfermedades inmunológicas como lupus eritematoso, síndrome de Sjögren y artritis reumatoidea entre otras(4). En algunos estudios se destaca un índice de masa corporal aumentado en dichos pacientes. Otro factor que favorece el desarrollo de esta enfermedad es el tratamiento con anticoagulantes cumarínicos como la warfarina(4). en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 74-78

Puesta al día

Sckell C, Shupp E, Britez M, Rossi J

Las alteraciones del metabolismo fosfocálcico son menos importantes en los pacientes con lesiones proximales que en los que tienen afectación distal. La calcifilaxia con afectación predominantemente central se ha relacionado con peor pronóstico y una mayor mortalidad que la distal. Es una entidad con mal pronóstico por la elevada tasa de mortalidad, debido a las escasas posibilidades terapéuticas con las que se cuenta actualmente en esta patología. El objetivo de este trabajo es dar a conocer en nuestro medio esta enfermedad que va en aumento con la aparición de insuficiencia renal crónica y hemodiálisis en diabéticos, a propósito de un caso clínico y anatomopatológico que fue estudiado, diagnosticado y certificado por biopsia de piel. Corresponde destacar la importancia del diagnóstico precoz y evitar exponer a los pacientes predispuestos a los factores de riesgo por la alta mortalidad y el tratamiento insuficiente que hasta ahora se conoce para esta patología.

La proteína GLA (MGP) es sintetizado en la capa muscular de los vasos sanguíneos y produce inhibición de la calcificación en las arterias en modelos animales(9). Esta actividad depende de la carboxilacion de la vitamina K de ahí que pacientes con anticoagulación por warfarina llegan a desarrollar calcifilaxis. El estado de inflamación(10) crónica visto en los pacientes urémicos que se correlaciona con niveles bajos de Fetuina-A también se sumaria a la patogenia de la calcificación que se observa en pacientes hemodialisados.

Factores de riesgo Varios estudios(11, 12) han sugerido que el sexo femenino, la obesidad con un índice de masa corporal mayor a 30, el incremento de la concentración de fósforo(6), el uso de medicamentos como la warfarina, captores de fósforo con contenido cálcico (carbonato de calcio), análogos de la vitamina D y el uso de glucocorticoides, estarían entre los factores de riesgo. Estados de hipercoagulación con deficiencia de proteína C y S(13) y la hipoalbuminemia también contribuyen a esta patología.

Patogenia La patogenia de este desorden es hasta ahora no muy bien comprendida ya que varios procesos llevan a la calcificación vascular y de los tejidos blandos en la insuficiencia renal crónica. El estudio de la placa de calcifilaxis de la arteria en su capa media revela que la calcificación es el inicio del proceso que luego produce disfunción del endotelio vascular que da lugar a un estrechamiento del vaso que favorece un estado de hipercoagulación, llevando a oclusión e infarto de los vasos. El hiperparatiroidismo secundario con aumento del producto calcio-fósforo fue siempre relacionado con la patogenia. Se ha observado experimentalmente que la administración en exceso de la hormona paratiroidea en animales produce necrosis isquémica de la piel(5). También se ha observado que pacientes sometidos a cirugía de la paratiroides tuvieron mayor sobrevida en relación a aquellos en quienes no se practicó el procedimiento. Sin embargo, estos factores por si solos no explicarían los casos de calcifilaxis en pacientes con PTH normal, se ha sugerido que la deficiencia de factores que inhiben la calcificación vascular tal como Fetuina-A y la proteína GLA (MGP) contribuyen a este proceso(8, 9). Los niveles de Fetuina-A están disminuidos en pacientes en hemodiálisis y de ahí la perdida de la capacidad de inhibir la precipitación del producto calcio-fósforo en los tejidos.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de la calcifilaxis incluyen livedo reticularis o violáceo, dolor en la lesión y nódulos subcutáneos que evolucionan a lesiones necróticas, las que se sobreinfectan, con gran dificultad para su curación. Las lesiones se desarrollan clásicamente en áreas con gran adiposidad, abdomen y glúteos en las formas proximales. Los pacientes con calcifilaxis a diferencia de otras patologías tienen los pulsos periféricos intactos.

Diagnóstico No existen test de laboratorio para caracterizar la enfermedad. El método por excelencia es la biopsia de piel que muestra calcificación de la media arterial en ausencia de vasculitis, oclusión arterial y trombos en las vénulas.

Diagnóstico diferencial Se incluye aterosclerosis, embolización por colesterol, necrosis por warfarina, vasculitis, celulitis y la calcinosis. La calcinosis es la acumulación de sales de calcio en los tejidos relacionados con trastornos de la parato hormona (PTH), que se acumula debajo de la piel o en los intersticios musculares, pudiendo también ulcerarse la piel que rodea estos depósitos(14) por la fragilidad e isquemia de la piel que los recubre.

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Calcifilaxis

Tratamiento de la Calcifilaxis El tratamiento óptimo de esta patología no se conoce (15). Las estrategias para mejorar el cuadro son varias: • debridamiento de los tejidos necróticos • suspender la administración de sales de calcio • disminuir los niveles elevados de PTH El debridamiento de los tejidos necróticos, es defenidido por algunos autores y cuestionado por otros, porque expone la lesión a bacterias que aumentan el riesgo de sepsis. Se debe realizar una limpieza diaria de las lesiones, control del dolor, terapia con oxigeno de 10 a 15 L por máscara, durante 2 horas por día; si es factible administrar oxigeno hiperbárico a 2,5 atmósferas durante 90 minutos diarios. Se debe suspender la administración de sales de calcio y conseguir un producto calcio-fósforo (Ca x P) menor a 55 (17, 18), el nivel de fósforo debería ser mantenido entre 3,5 y 4,5 mg/dL.

También se procurará onseguir la disminución de los niveles elevados de PTH con la administración de cinacalcet (30 a 60 mg x día), de lo contrario se indicaría paratiroidectomía. El calcio del dializado debe ser bajo, entre 4 y 6 mg/dL. El thiosulfato de sodio ha sido utilizado con buen resultado en varias series (19, 20). A pesar que la dosis es empírica, se recomienda administrar dos ampollas de 12,5 g diluido en 100 mL de solución salina y administrado durante 30 a 60 minutos durante las últimas horas de cada sesión de hemodiálisis. Otras terapias experimentales incluyen el uso de bifosfonatos como el pamidronato endovenoso y etidronato oral. Bajas dosis diarias de activador del plasminógeno fueron utilizadas en un pequeño número de pacientes, siendo su efecto colateral más importante el sangrado.(22, 23) Recibido:26/06/15 Aprobado: 04/08/15

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Puesta al día

Sckell C, Shupp E, Britez M, Rossi J

Caso clínico Paciente de raza blanca, sexo femenino, 47 años de edad. Antecedentes de Diabetes Mellitus tipo II desde hace 18 años, en tratamiento (Tto) con insulina cristalina; obesidad mórbida (IMC >40 kg/m2) y Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT), en hemodiálisis (HD) periódica regular desde hace dos años. Presentó trombosis de la vena cava superior hace un año; y fue anticoagulada con Warfarina, hasta hace un mes. Paciente con anemia crónica tratada con eritropoyetina, que fue tratada con carbonato de calcio por hipocalcemia hasta hace un mes. Paciente previamente hipertensa una vez iniciado el tratamiento en hemodialisis, presenta tendencia a la hipotensión severa. Hace 5 meses presenta un nódulo indurado doloroso en región abdominal (hipogastrio) de aspecto eritematovioláceo de unos 10 cm de diámetro. Dicha lesión progresa en tamaño abarcando todo el hemiabdomen inferior, transformándose en una úlcera costrosa, necrótica, muy dolorosa, que no calma analgésicos comunes ni opiáceos. (Ver Figura 1). Hace 2 meses se agrega otra lesión similar, en mama derecha.

Paraclínica Al inicio del cuadro se realizó: Exámenes de Laboratorio: Hb: 9,5 mg/dL, Hto: 31%; GB: 9000 mm3, neutrófilos: 75%, plaquetas: 281000, VSG: 88 mm, Urea: 110 mg/dL, creatinina: 6,7 mg/dL Calcio: 8,7; fósforo: 4,5; fosfatasa alcalina: 285; INR: 2,7, TP: 41,1%. PTH: 350 pg/mL.; producto CaxP: <55; albumina: 3,4; PCR: >6.

Figura 1

Ulcera Necrótica

al uso de warfarina. Se cambia por dabigatrán por la necesidad de la paciente de seguir anticoagulada por los accesos vasculares necesario para su diálisis.

Ecocardiografía: Calcificación del anillo mitral; válvula aórtica levemente calcificada con apertura y motilidad conservada.

Rx de pelvis: Se observan pequeñas aéreas radiopacas de densidad cálcica en partes blandas.

Rx de tórax: Calcificación leve del botón aórtico.

Ecografía de paratiroides: No se observa hiperplasia de las mismas.

Figura 2

Ecografía de partes blandas: Se informa trombosis en la pared abdominal, la segunda ecografía que informa celulitis de pared abdominal sin imagen de hematoma ni colección. Se interpreta como lesión secundaria

Histología de la piel - Paniculitis

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Calcifilaxis

Figura 4

Figura 3

Figura 5

Histología de la piel - Arteriosclerosis Hialina

Planteo diagnóstico Se plantea el diagnóstico de calcifilaxis por el cuadro clínico y los antecedentes de la paciente. Se realiza biopsia de lesión que informa: arteriopatía urémica calcificante (calcifilaxis) diseminada, tromboflebitis con cambios inflamatorios perivasculares (paniculitis asociada a vasculitis de mediano calibre de la hipodermis), arteriosclerosis hialina. (Ver figuras 2 y 3).

Tratamiento Se suspende el carbonato de calcio y se inicia HD diaria, la paciente solo tolera 2 h en cada sesión debido a la exacerbación del dolor. Se realiza control de metabolismo fosfo-cálcico. Se agrega alendronato vía oral (inhibidor de la resorción ósea), preegabalina vía oral (como analgésico). Se realiza debridamiento quirúrgico y medidas de sostén hasta cerrar las heridas.

Evolución Posteriormente al diagnóstico y tratamiento inicial, la paciente presenta infección en zona de lesión donde se aisla E.coli multirresistente, por lo que es hospitalizada en varias oportunidades.

Estado de la herida luego del tratamiento médico y quirúrgico, 10 meses después del inicio de los síntomas.

Discusión Los pacientes con ERCT tienen un riesgo aumentado de calcificaciones vasculares patológicas asociadas a las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo, la sobrecarga de calcio, la hiperfosfatemia y al uso de carbonato de Calcio para el tratamiento de la misma; pero sólo un pequeño número desarrolla esta trágica enfermedad. Cada día dializamos más pacientes diabéticos y añosos, por lo que empezamos a ver esta patología con más frecuencia. El sexo femenino, la obesidad asociada a Diabetes y el Síndrome metabólico, el tratamiento anticoagulante con warfarina y el excesivo control de la presión arterial al inicio del tratamiento con HD pudieron favorecer en esta paciente la calcifilaxis. Mediante este estudio se pudo caracterizar al grupo de pacientes pasibles de desarrollar calcifilaxis e identificar posibles factores de riesgo para la aparición de esta enfermedad, y así facilitar su prevención y diagnostico precoz(23), permitiendo la curación y la mejora de la sobrevida.

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NIPRO MEDICAL IMPAR

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Opinión de Expertos

Fracturas osteoporóticas – consideraciones acerca de los estudios clínicos –

M.D C.C.D. David Vásquez Awad Ginecólogo, epidemiólogo y densitometrista clínico (ISCD) Miembro del Consejo de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Javeriana de Bogotá, Colombia Miembro de la Academia Nacional de Medicina de Colombia

Fracturas osteoporóticas Los estudios de eficacia en osteoporosis (OP) se llevan a cabo indagando la eficacia de los medicamentos en reducir la fractura vertebral. Esto se hace por varias razones. En primer lugar, debemos entender que la OP es una enfermedad de todo el esqueleto óseo y no de un determinado hueso en particular. Sin embargo, es claro que la OP es un trastorno en el cual la resorción ósea está exacerbada en relación con la formación, y como en el hueso esponjoso o trabecular es donde se lleva a cabo la mayor parte del fenómeno de remodelado, es en el hueso trabecular donde podemos medir exactamente la eficacia de los fármacos anti-resortivos. El hueso trabecular por excelencia es la vértebra, es decir, es en la medición de la eficacia de reducción de la fractura vertebral donde se evalúa la potencia anti resortiva y el impacto en fractura de los distintos fármacos. Por otra parte, la fractura vertebral se produce básicamente por un deterioro intrínseco de la masa y la microarquitectura de la vértebra; son pues fracturas por aplastamiento, por acuñamiento y por deformidad. Por el contrario, la fractura no vertebral, por ejemplo las de cadera y muñeca, están relacionadas con factores extrínsecos como son las caídas y los traumatismos. Por esa razón, la eficacia de los medicamentos en ese tipo de fracturas no va a depender solo del medicamento en sí, sino de esos factores extrínsecos, difíciles de considerar, de controlar y de homogeneizar en los estudios clínicos.

Factores a considerar en los estudios clínicos Debemos considerar dos puntos muy importantes en los estudios clínicos. El primero tiene que ver con que las poblaciones analizadas en los diferentes estudios pilotos de anti-resortivos difieren enormemente en el riesgo de

fractura no vertebral de las pacientes; unos estudios incluyeron pacientes con bajo riesgo de fractura no vertebral y otros incluyeron pacientes en alto riesgo de fractura no vertebral. Esto significa que los análisis cabeza a cabeza en este resultado final (fractura no vertebral) no pueden hacerse. El otro punto tiene que ver con la definición que los estudios pilotos hacen de fractura no vertebral; no siempre es la misma, y así pues es muy difícil hacer comparaciones cuando la definición exacta del evento final no es uniforme. Por estas, entre otras razones, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EEUU y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) exigen eficacia en fractura vertebral cuando de aprobar medicamentos para OP se trata. Con base en esa eficacia se han aprobado los medicamentos, específicamente los anti-resortivos.

Principales estudios Alendronato El estudio piloto de alendronato, FIT 1 (1), mostró eficacia en fractura de cadera, pero no en fractura no vertebral. El estudio subsiguiente de alendronato, FIT 2 (2), no mostró eficacia en fractura de cadera ni en fractura no vertebral. Importante es anotar que la reducción de fractura de cadera solo se vio en el grupo de pacientes con T score de cuello de fémur menor a – 2,5; en las que tuvieron un T score de cuello femoral mayor a – 2,5 no se observó reducción del riesgo de fractura de cadera. Este hallazgo corrobora el hecho de que la fractura no vertebral y de cadera solo debe ser evaluada en pacientes de alto riesgo de este tipo de fractura. E-mail: vasconia12008@gmail.com

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Fracturas osteoporóticas

Risedronato En cuanto a risedronato, el estudio VERT norteamericano (3) mostró eficacia en fractura no vertebral, pero no en fractura de cadera. Esta eficacia en fractura no vertebral no pudo ser demostrada nuevamente en el estudio VERT multinacional (4) con una población de características similares a la del VERT norteamericano. Ninguno de los estudios VERT mostró eficacia en fractura de cadera.

Ibandronato El estudio piloto de ibandronato, BONE (5), mostró eficacia en fractura de columna vertebral de un 62%, numéricamente la más alta observada con bisfosfonato oral alguno, pero no mostró eficacia en fractura no vertebral en el grupo global, y solo un análisis post-hoc mostró esta eficacia en un subgrupo de pacientes con alto riesgo de fractura de cadera. Ahora bien, al analizar la incidencia de fractura no vertebral en el grupo placebo del estudio BONE, se observa que solo cuando el T score de cuello femoral descendía por debajo de – 2,5, era cuando se empezaba a aumentar la incidencia de fractura no vertebral, hallazgo que confirma también que el análisis de la fractura no vertebral depende de manera importante del tipo de pacientes que estemos analizando.

Eficacia en fractura no vertebral Es claro que la eficacia en fractura no vertebral, particularmente en cadera, es un punto clave a considerar en el momento en que los médicos clínicos elegimos un medicamento. Esto es dado principalmente por la alta morbimortalidad que conlleva este tipo de fractura y porque el deterioro de la calidad de vida del paciente y de su entorno es evidente. El único estudio diseñado para evaluar eficacia en fractura de cadera fue el estudio HIP (6). Este estudio evaluó la eficacia del risedronato en una población europea de adultos mayores, divididos en dos grupos: entre 70 y 79 años, y en mayores de 80 años. La administración diaria de risedronato redujo significativamente el riesgo de fracturas de cadera en las mujeres entre los 70 y los 79 años de edad, con una fractura vertebral pre-existente en el registro basal. Sin embargo, no se observó una eficacia significativa en la fractura de cadera en las mujeres sin fractura vertebral, o mujeres de 80 años de edad o mayores. En enero de 2008, Harris (7) publicó los resultados de un meta-análisis de pacientes individuales tratados con ibandronato realizado por Cranney, investigadora canadiense ampliamente conocida en el campo de los estudios de tratamientos de osteoporosis, como quiera que en 2002

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Vásquez Awad D

Opinión de Expertos

publicó un excelente meta-análisis en Endocrine Reviews (8) que tuvo gran acogida entre la población médica. En este meta-análisis nuevo, el ibandronato a las dosis habituales: 150 mg al mes vía oral y 3 mg I/V trimestral, mostró eficacia en reducción de fractura clínica de un 28,8% (p 0,01), no vertebral 29,9% (p 0,041) y no vertebral clave 34,4% ( p 0,032) comparada con placebo.

Conclusiones En resumen, podríamos decir que los amino-bisfosfonatos han mostrado ser la terapia de elección en la osteoporosis postmenopáusica en razón de su eficacia, seguridad

y tolerabilidad, siendo los que existen hoy en día en el mercado muy similares en estos términos. Los estudios clínicos en osteoporosis se hacen para mostrar eficacia en fractura vertebral, así lo han entendido los entes regulatorios y así deben ser analizados. La eficacia en fractura no vertebral tiene tantos sesgos, tantas circunstancias alrededor y tantas variables a tener en cuenta para interpretar sus resultados –siendo la más importante el tipo de población analizada-, que mal haríamos, desde el punto de vista metodológico, en sacar conclusiones al respecto. Recibido: 25/08/14 Aprobado: 28/09/14

Bibliografía 1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996 348:1535-1541 2. Cummings SR, Black DM Thompson DE et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998 280:2077-2082 3. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Ver-

tebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999 282:1344-1352 4. Reginster J,MinneHW, SorensenOH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000. 11:83-91 5. Chesnut CH, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19:12411249.

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6. Boonen S, McClung MR, Eastell R, et al. Safety and efficacy of risedronate in reducing fracture risk in osteoporotic women aged 80 and older: implications for the use of antiresorptive agents in the old and oldest old. J Am Geriatr Soc 2004; 52:1832-1839. 7. Harris S, Blumentals W, Miller P. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies. Curr Med Res Opin 2008 24;1:237-245 8. Cranney A, Guyatt G, Griffith L, et al.: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocrine Rev 2002, 23:570-578.

NESTLE

Puesta al día

Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

“En la tierra no vivimos en la era del hombre o de los humanos, vivimos hoy, y siempre, en la era de la bacterias”. Stephen Jay Gould (1941-2002). Dra. María Rosa Cruells Álvarez Médica Gastroenteróloga. Ex-Profesora Adjunta de Gastroenterología Facultad de Medicina. Universidad de la República. Seguro Americano. Asociación Española. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Desde su origen, la humanidad ha vivido

en relación con distintos organismos: virus, bacterias, parásitos y hongos. Esta convivencia ha sido generalmente en armonía ya que los microorganismos ejercen sobre nosotros importantes funciones metabólicas e inmunológicas. Estos agentes convivientes son lo que hoy denominamos microbiota, que se encuentra presente en todos los tejidos superficiales (piel y mucosas) y constituye un ecosistema que desempeña un rol muy importante en nuestra salud. El estado de salud y enfermedad depende de la exposición del hombre a diferentes microorganismos. Con ellos puede desarrollarse en salud una convivencia transitoria o permanente (colonización), o producirse la aparición de la enfermedad. Muchas enfermedades, incluso no infecciosas y con origen autoinmune, tienen relación con la microbiota. El conocimiento de la interacción microbiota-hombre es un tema de interés creciente con aplicabilidad clínica cada vez mayor en el área terapéutica.

Palabras clave: probióticos, microbiota, microbioma humano, enfermedades digestivas

Introducción La microbiota intestinal (MB) es un complejo ecosistema en el que conviven más de 400 tipos de bacterias, de modo que existen 10 bacterias por cada célula humana. Es la flora microbiana normal comensal de un individuo con la que convive en relación de simbiosis (1). Estas bacterias, pueden producir sustancias benéficas o perjudiciales para el hombre. La flora benéfica protege al intestino de la proliferación de la patógena. Incluso algunas veces bacterias benéficas E-mail: marocruells@gmail.com

Abstract: Since its inception, mankind has lived in re-

lation to different organisms: viruses, bacteria, parasites and fungi. This coexistence has been generally in harmony since microorganisms have on us important metabolic and immune functions. These agents cohabitants are what today we call microbiota and it is present in all the superficial tissues (skin and mucous membranes). This ecosystem plays an important role in our health. The State of health and disease depends on the exposure to different microorganisms. They can develop in health, transient or permanent coexistence (colonization), or allow the appearance of the disease. Many diseases, including non-infectious and autoimmune origin, relate to the microbiota. The knowledge of the microbiota- man interaction is a topic of growing interest with clinical applicability growing in the therapeutic area.

Keywords: probiotics, microbiota, human microbiome, digestive diseases

se expresan como perjudiciales, cuando cae la resistencia del huésped (2). La complejidad y cantidad de la flora bacteriana aumenta a lo largo del tubo digestivo en sentido distal, siendo el colon el albergue principal de las mismas. Allí habitan 100.000 millones de bacterias que representan el 90% de las bacterias de nuestro cuerpo (2, 3, 4, 5, 6). (ver Gráfico 1) Son múltiples los factores que inciden sobre la microbiotas: • factores genéticos, • factores fisiológicos, • estilo de vida,

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

• alimentación, • estrés, • medio ambiente, • uso de antibióticos u otros fármacos. La diversidad y carga genética del microbioma es 100 veces superior al genoma humano completo. Cada individuo es huésped de un perfil bacteriano casi irreproducible. Cada hombre posee en común con el resto de la especie, tan sólo la mitad de los genes microbianos intestinales (300 mil). Esta característica, junto con la colonización inicial durante el nacimiento, hacen a la microbiota tan única como el ADN o las huellas dactilares (7). Conocimientos recientes sugieren que la flora intestinal humana pese a su heterogeneidad, puede agruparse de acuerdo a su simbiosis en 3 grandes géneros, llamados enterotipos: • Tipo I: Bacteroides (Bacilos Gram negativos, anaeróbicos con tolerancia al oxígeno, movilidad variable, comensales, patógenos oportunistas), • Tipo II: Prevotella (Bacilos Gram negativos, anaeróbicos, no esporulados pleomórficos e inmóviles, frecuentes en la biota oral) y • Tipo III: Ruminococcus (bacterias anaerobias, Gram positivas, división firmicutes, de la clase de los clostridium). Gráfico 1

Dentro de la microbiota, el 98% de los genes identificados pertenecen a especies bacterianas siendo los géneros más abundantes Bacteroidetes (enterotipo I), Faecalibacterium (enterotipo III) y Bifidobacterium (probiótico). La relación interindividual de cada uno es muy variable (7, 8). Estudios preliminares como el Proyecto MetaHit, financiado por la Unión Europea, sugieren vínculos entre los enterotipos y distintos patrones dietéticos. Así, el enterotipo I se relacionaría con dietas ricas en proteínas y grasas en tanto el genotipo II lo haría con dietas ricas en hidratos de carbono (7). Algunas de estas especies bacterianas nos ayudan a prevenir enfermedades. Louis Pasteur fue el primero que propuso que los animales no podían vivir en ausencia de microorganismos. Cada vez más, tener una flora intestinal estable y equilibrada es el primer paso hacia la salud (6, 9, 10). Estos conocimientos han abierto un camino interesante en dos áreas, investigación microbiana y terapéutica. Si bien queda mucho por avanzar, actualmente es posible modular la microbiota a través de la introducción de especies bacterianas específicas en los alimentos. Son los llamados alimentos funcionales (1, 5, 11, 12) que ejercen un doble papel, nutritivo y terapéutico por su capacidad de restablecer y/o mantener la microbiota normal.

Evolución de la microbiota intestinal La microbiota es un fenómeno dinámico, cambiante en las diferentes etapas de nuestra vida. Antes del parto el feto crece y se desarrolla in útero en un ambiente casi estéril (4, 5, 11). Con la ruptura de las membranas, queda expuesto a los microorganismos maternos (biota vaginal e intestinal) y del medio ambiente que ingresan por su boca y nariz. Es el comienzo de la colonización del ser humano por bacterias en búsqueda del microbioma propio. El intestino se transforma rápidamente en las primeras 24 horas de un ambiente aeróbico a uno anaeróbico (4, 5, 7, 11). Durante la primera semana de vida, las enterobacterias y los streptococcus alcanzan las concentraciones más elevadas. Sin embargo la primera diferencia en la colonización del neonato (RN), dependerá de que haya nacido por parto (RNP) o cesárea (RNC). Es así que a los 4-6 días de vida, los RNP, están ya colonizados por bacterias anaerobias, frente al 9% de los RNC (5). Esto hace entendible que el desarrollo e inmunidad del recién nacido por parto sea superior al del RNC en las etapas iniciales de la vida. En esos primeros días, la microbiota es inestable y su composición dependerá también del tipo de alimentación. La leche materna aporta bacterias comensales para el intestino del neonato que es rápidamente colonizado por microorganismos anaerobios facultativos (Escherichia coli y Streptococcus spp). No ocurre lo mismo en el niño que recibe fórmulas sustitutas. Así, alrededor del décimo día, las bifidobacterias predominan en los en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 85-94

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Gráfico 2

lactantes, mientras que la microbiota es muy compleja y heterogénea en los niños alimentados con formulaciones sólidas (5). Esto hace que sean más frágiles y susceptibles a las infecciones. Durante el primer mes, Bifidobacterias y Escherichia coli son las predominantes, seguidas por Lactobacillus, Bacteroides y bacterias Gram positivas, todas ellas en las mismas proporciones. Después del primer año, ésta relación se invierte y la microbiota intestinal del niño se parece cada vez más a la del adulto siendo los principales grupos de bacterias: Staphylococcus aureus y epidermidis, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, estreptococos no hemolíticos, enterobacterias (E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia y Pseudomona aeruginosa) y Bifidobacterium spp. En esta etapa sólo podrá experimentar cambios relativamente pequeños. (ver Gráfico 2)

Funciones de la microbiota La microbiota desarrolla funciones muy importantes para el ser humano. Los gérmenes involucrados son diferentes en cada hábitat y cumplen roles variables dentro de las patologías de cada sector. (ver Gráfico 1 y 2) El cuerpo humano está cubierto por 2 metros cuadrados de piel, en tanto el tubo digestivo con sus 250 m2 de superficie es la principal zona de contacto y defensa del organismo frente a agentes externos (8, 9, 13). El metabolismo de sus integrantes junto con diversos factores fisiológicos (peristaltismo intestinal, pH del medio, actividad enzimática endógena y velocidad de recambio celular epitelial), lo definen como un órgano que incide directamente en el mantenimiento de la homeostasis del ser humano. Entre las funciones de la microbiota intestinal se destacan:

1. Funciones metabólicas, degradación de material no digerible de la dieta, regulación del almacenamiento de energía, biotransformación de xenobióticos, síntesis de vitaminas esenciales y aumento de absorción de minerales. En este sentido, las proteínas codificadas por las bacterias participan en más de 20.000 funciones biológicas (metabolismo de los hidratos de carbono, síntesis de aminoácidos y de colágeno) y de expresión genética a través de actividad ADN o ARN polimerasa y ATP sintetasa (5, 7). Representan mecanismos de auto-perpetuación ya que determinan la autonomía bacteriana y su simbiosis con el huésped (replicación, adherencia a la mucosa y aprovechamiento de nutrientes). 2. Funciones de defensa con actividad antimicrobiana, protegiéndonos frente a agentes infecciosos y a proliferación de especies microbianas con potencial patógeno y reforzando la Barrera mucosa. 3. Modulación del sistema inmune, la función de defensa depende de 3 factores: la barrera mucosa (BM), el sistema inmune asociado (tejido linfoide asociado al intestino, GALT) y la interacción entre los propios microorganismos (residentes y en tránsito) (5). La barrera mucosa está formada por los componentes estructurales y funcionales de la mucosa intestinal. Las mucinas son glicoproteínas que integran el moco y permiten la adhesión de las bacterias a sitios específicos. Al mismo tiempo los propios agentes bacterianos regulan gran parte de su producción. Las bacterias comensales y los probióticos se encargan de mantener y restablecer la permeabilidad de la BM, reforzando las uniones intercelulares y estimulando la proliferación celular. Ejercen además un mecanismo de defensa adicional que auto-perpetúa la producción de sustancias antimicrobianas llamadas defensinas. Los agentes microbianos patógenos producen enfermedad alterando la permeabilidad intestinal y desarrollando mecanismos de resistencia a la BM. El GALT es considerado el principal órgano inmunológico del organismo (linfocitos del epitelio y lámina propia, nódulos linfáticos mesentéricos, placas de Peyer). Este tejido y la pared epitelial, poseen receptores (toll-like receptors) capaces de diferenciar entre microbiota normal y patogénica. Se supone que estos gérmenes generan señales antigénicas diferentes, desencadenantes de diversas respuestas como por ejemplo, la inflamatoria. Estas señales serían responsables de inducir y perpetuar respuestas inmunológicas. El GALT además, al enfrentarse a agentes exógenos inicia la respuesta inmune a través de la producción de mediadores celulares (inmunoglobulinas o citoquinas). Es así que una de las primeras respuestas defensivas de la BM frente a patógenos, es la producción de Inmunoglobulina A. Existe evidencia de que la maduración de la inmunidad humoral en el neonato, promoviendo la aparición de células productoras de Inmunoglobulinas A y M, dependen de la colonización intestinal (5).

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

Figura 1

Las citoquinas son glicoproteínas necesarias para la inmunorregulación y juegan un rol importante en la respuesta inflamatoria. Para ejercer su acción deben unirse a receptores muy específicos y sensibles que se encuentran en escaso número en la superficie de las células diana. Aunque la cantidad de citoquina que se adhiere es pequeña, se genera una respuesta celular máxima (13). Están formadas por un grupo heterogéneo de sustancias (monocinas, linfocinas, interleucinas, hematopoyetinas, factor estimulante de colonias, factor de crecimiento tumoral) con funciones muy variadas que se ejercen a través de vías de señalización específicas. Unas favorecen las uniones intercelulares, otras estimulan la producción de proteasas y reactantes de fase aguda, inducen o inhiben la división celular y son capaces de provocar la lisis celular programada (apoptosis). Permiten dirigir las células hacia sitios específicos donde se origina el fenómeno inflamatorio y/o la fiebre (especialmente interleucinas 1 y 6) (13).

Probióticos, prebióticos, simbióticos y microbiota La microbiota es modificable a través de la introducción de agentes bacterianos con efecto pro o antibiótico. Probiótico significa a favor de la vida. Son microorganismos que administrados en cantidades apropiadas, tienen efectos benéficos para la salud. Deben ser habitantes normales del intestino, no patogénicos ni toxigénicos y ser capaces de sobrevivir a los cambios de pH fisiológicos (Ver Figura 1). Son bacterias Gram positivas, mayorita-

riamente firmicutes, clasificadas en lactobacilos, bifidobacterias, estreptococos, algunas cepas de enterococos y levaduras como el Saccharomyces boulardii. Tienen varios mecanismos de acción por lo que ejercen 4 tipos de funciones: inmunomoduladoras, antimicrobianas, metabólicas y homeostáticas. Pueden administrarse bajo forma de bacterias vivas o atenuadas, siendo más efectivas las primeras. Sin embargo en situaciones especiales como la inmunosupresión, la administración de agentes atenuados es de menor riesgo. Se ha reportado bacteriemia o fungemia tras la administración de probióticos (Saccharomyces boulardii) (1, 10, 14). Para evaluar el riesgo de complicaciones por uso de probióticos en la clínica, Carrillo y colaboradores han definido criterios específicos: 1. Criterios mayores dados por inmunodeficiencia severa y la prematurez. 2. Criterios menores como la presencia de vía venosa central, administración de probióticos por yeyunostomía, uso concomitante con antibióticos de amplio espectro con resistencia conocida del probiótico, enfermedad valvular cardíaca, probióticos con alta capacidad de adhesión a la mucosa intestinal o patogenicidad conocida, barrera intestinal incompetente (12). Los efectos terapéuticos de los probióticos se pueden ejercer a distintos niveles, es decir que no son generalizados sino dosis y cepa dependientes. Algunos actúan a nivel de la luz intestinal interactuando con la microbiota; otros sobre la BM y el sistema inmunológico que ella

Figura 2

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LOS COLONOS

Puesta al día

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Figura 3

representa y los últimos sobre el sistema inmunológico sistémico y el cerebro (15). Los prebióticos son constituyentes normales de un alimento, que se caracterizan por ser no digeribles y por promover el crecimiento y establecimiento de gérmenes benéficos para la flora intestinal. Existen ejemplos de uso frecuente de los mismos y son: Fructooligosacáridos (FOS), Galactooligosacáridos (GOS), Inulina, Transgalacto-oligosacárido (TOS), lactulosa, plantagoovata, pectina, betaglucano, fibra de cebada, goma guar hidrolizada, almidón resistente (2, 12). Los simbióticos son una mezcla de prebióticos y probióticos que ejercen un efecto en el huésped (2, 12).

Rol de la microbiota en diferentes enfermedades digestivas Cada día son más las enfermedades que se asocian a cambios en la composición de la microbiota. Nuevas investigaciones permitirán conocer los efectos específicos de cada cepa, individualizando la aplicabilidad a cada enfermedad. En cuanto a la dosis, se estima que la concentración de probióticos que deben llegar viables al intestino para generar un efecto beneficioso es ≥106 UFC (unidades formadoras de colonias)/ml en el intestino delgado y ≥108 UFC/g en el colon. La medicina de hoy, manipulando la composición de la microbiota, es capaz de actuar sobre distintas patologías, tanto en niños como en adultos.

Diarrea aguda asociada a antibióticos (DAAA) Es la que aparece en el curso de un tratamiento antibiótico sin que exista otro agente causal asociado. Puede hacerlo tan temprano como en las primeras dos horas luego del inicio del fármaco o tan tarde como dos meses después. Cualquier antibiótico puede ocasionarla, en particular aquellos que actúan sobre anaerobios. El riesgo es más alto con aminopenicilinas, sola o asociada a clavulánico; cefalosporinas y clindamicina. La incidencia es mayor en el niño, pacientes hospitalizados y en los adultos mayores y no parece relacionarse con la vía de administración. Estos últimos representan una población endeble. Su mayor susceptibilidad se relaciona con modificaciones de la microbiota intestinal con disminución cuali y cuantitativa en especies de bifidobacterias, asociadas a un aumento de los anaerobios facultativos (1, 10, 16). El Clostridium difficile es el más comúnmente asociado a la DAAA (10-20%). Este germen forma parte de la flora intestinal normal y está presente en el 3% de las personas sanas adultas y 66% de los niños. Es una bacteria Gram positiva. Cuando disminuyen los microorganismos Gram negativos normales de la microbiota, por lo general secundario al uso de antibióticos, existe un sobrecrecimiento del anterior así como también de otros gérmenes como Sthaphylococcus, levaduras y hongos (16). La evolución de las DAAA es variable, pudiendo ir desde un cuadro benigno hasta una presentación grave con riesgo vital como la colitis pseudomembranosa (5, 14, 16).

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

Los antibióticos producen diarrea osmótica porque alteran la microbiota intestinal perturbando el metabolismo de los carbohidratos y la actividad antimicrobiana del colon. Al mismo tiempo hay algunos como la eritromicina y el ácido clavulánico, que además aumentan la motilidad intestinal, empeorando la aparición y curso de la diarrea (16). Existe evidencia de que el uso de diferentes cepas de probióticos, reducen la severidad y duración de la DAAA tanto en niños como en adultos. Sin embargo se puede prevenir la aparición de esta complicación con la administración precoz de probióticos hasta en un 80% (1, 10, 14 ). Por tanto en DAAA lo recomendable es la co-administración del probiótico-antibiótico. Siempre se deben evaluar cuidadosamente aquellos pacientes de alto riesgo, según los criterios de Carrillo.

Diarrea aguda infecciosa (DAI) Existe evidencia de la efectividad de los distintos probióticos en la prevención y tratamiento de esta entidad. Pese a su variabilidad, son seguros y comparten mecanismos de acción; estimulando al sistema inmune, compitiendo con los patógenos por el receptor en la pared intestinal y elaborando sustancias antimicrobianas. La eficacia de las diferentes presentaciones comerciales de probióticos en el tratamiento de niños con diarrea aguda moderada varía según las bacterias utilizadas en su constitución (1, 14, 17). Su mayor eficiencia se ha demostrado en las DAI de origen viral, especialmente por rotavirus. En niños, administrados precozmente (24-48 hs) y por un lapso no menor de 5-10 días, reducen la duración y severidad de la enfermedad y acortan la hospitalización en un día. De este modo disminuye la morbimortalidad infantil y conlleva menores gastos en salud facilitando el precoz reintegro laboral de los adultos responsables. El uso de probióticos en el tratamiento de la DAI no suple sino que complementa a las soluciones de rehidratación oral (1, 7, 18). Los probióticos no han demostrado utilidad en las DAI provocadas por gérmenes entero-invasores (1, 8, 10).

Diarrea del viajero Es una diarrea aguda que afecta principalmente a los turistas de países desarrollados que visitan lugares con malas condiciones de higiene. En esta situación los probióticos son capaces de reducir a la mitad la incidencia de esta entidad.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) La EII se caracteriza por inflamación crónica a partir de una activación anormal del sistema inmune asociado con el intestino. Existe en estos enfermos una disbiosis, con una inversión del índice firmicutes/bacteroidetes asociado a un aumento de proteobacterias. En pacientes con Enfermedad de Crohn, inclusive en aquellos operados en los que existe una recurrencia de 92

la enfermedad, se ha observado una disminución en el número de Firmicutes, especialmente Faecalibacterium prausnitzii y de distintos grupos de Clostridium clusters. En paralelo existe aumento de enterobacterias: algunas cepas de Escherichia coli y Ruminococcus. El microbioma de estos pacientes muestra 25% menos genes que el sujeto sano y una reducción del número de proteínas bacterianas (17). Esto no se ha visto en los pacientes con Colitis Ulcerosa Crónica (CUC), en los que existe una reducción del número de lactobacilos en general, con alto número de enterobacterias y bacterias reductoras de sulfato (proteobacterias y peptococos) (17). Por tanto, la Colitis Ulcerosa Crónica y la Enfermedad de Crohn, son enfermedades multifactoriales en las que se involucran factores genéticos, inmunológicos, infecciosos, ambientales y de la microbiota. Ambas comparten un microbioma con profundas alteraciones y una reducción en sus funciones inmunomoduladoras (17). Por lo antes mencionado, hay evidencias a favor del uso de probióticos para evitar la pouchitis y las recidivas post-cirugía (17, 19). En las formas leves a moderadas de CUC, algunos probióticos pueden ejercer el mismo efecto que la mesalazina en inducir y mantener la remisión (19). El efecto antiinflamatorio de los probióticos se ejerce a través de varios mecanismos: • desplazando bacterias patógenas por competición el sitio de unión epitelial, • inhibición del crecimiento bacteriano y muerte por cambios de pH y elaboración de sustancias antimicrobianas, • estimulando la producción de ácidos grasos de cadena corta y • modulando la respuesta inmune de la mucosa intestinal.

Síndrome de Intestino Irritable (SII) Aunque se desconoce íntimamente la fisiopatología, hay datos que lo relacionan con la microbiota intestinal, siendo ésta diferente a la de los individuos sanos. El dolor presente en esta patología tiene relación en una tercera parte de los casos con procesos infecciosos gastrointestinales y se ha observado también en una alta proporción de estos pacientes, cuadros compatibles con sobre crecimiento bacteriano. La distensión abdominal y flatulencia constituyen un indicador frecuente en la práctica diaria. Estos síntomas y el dolor mejoran con el uso de probióticos (19).

Colopatía diverticular Al igual que en el SII, en las EII y otras, existe en la diverticulosis un sobrecrecimiento bacteriano intestinal que altera la microbiota, la permeabilidad de la mucosa, la inmunomodulación y favorece la aparición de citoquinas proinflamatorias. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 85-94

Puesta al día

Cruells M

Intolerancia a la Lactosa (IL) Afecta al 70% de la población mundial y un alto porcentaje son ancianos. La lactosa llega sin digerir al colon (por falta de lactasa en el intestino delgado). A ese nivel es fermentada por la flora intestinal, con la consiguiente producción de agua, ácidos grasos y gases. Ello explica los síntomas acompañantes de diarrea, dolor y/o distensión abdominal. Las causas de IL incluyen alteración en la mucosa intestinal (Crohn), infección por bacterias o parásitos, el SII, y posiblemente una alteración en la composición de la microbiota. El uso de algunos probióticos mejora la digestión de la lactosa y consiguientemente los síntomas. Su mecanismo de acción es a través de aumentar la actividad de lactasa en el delgado (a través de bacterias productoras de ácido láctico y acético) y la fermentación de azúcares (lactosa)(17, 19).

Ulcera gastroduodenal e infección por Helicobacter pylori (Hp) Los factores etiológicos más importantes de la úlcera gastroduodenal son el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y la infección por Hp. El Hp debilita la barrera mucosa del estómago y duodeno y permite que el ácido afecte directamente a la mucosa gastroduodenal. El Hp puede sobrevivir en el estómago por ser capaz de elaborar enzimas neutralizantes del ácido y su forma helicoidal posibilita la penetración y ruptura de la mucosa. En pacientes con úlcera gastroduodenal existe una deficiencia de lactobacilos o de bifidobacterias, que puede incluso asociarse con aumento de enterobacterias oportunistas. El efecto de los probióticos en la erradicación de Hp es múltiple: 1. a través de la producción de ácidos que inhiben su crecimiento (acético o láctico) 2. por desplazamiento del Hp de sus sitios de unión al epitelio y 3. por reducción de los efectos colaterales de los antibióticos mejorando la adherencia al tratamiento (19).

Cáncer Colorrectal (CCR) El 70% de los CCR están asociados a factores ambientales, fundamentalmente a la dieta y sólo un 15% a factores genéticos (20). Cada día resulta más evidente que la microbiota juega un importante rol en la carcinogénesis del CCR, a través de su efecto inmunomodulador o de la producción de toxinas o genotoxinas bacterianas. Los pacientes con CCR tienen una microbiota con mayor número de bacteroides y prevotella que la población sana.

Del mismo modo, pacientes con adenomas de colon han presentado mayor número de Dorea spp, Faecalibacterium spp y menores proporciones de Bacteroides spp y Coprococcus que los pacientes sin adenoma (20). El uso de AINEs combinado con la edad modifican la MB, observándose un aumento de los bacteroidetes y un descenso de firmicutes, especialmente de Collinsella spp. Por tanto los AINEs pueden influir inhibiendo la carcinogénesis (20). Se plantea que los probióticos podrían tener un efecto oncoprotector en CCR a partir de diversos mecanismos: 1. inhibición de la producción de factores carcinogénicos a través de la inhabilitación de enzimas adyuvantes 2. inactivando compuestos procancerígenos 3. modulando la respuesta inmunológica proinflamatoria y 4. favoreciendo la muerte celular programada y anulando la proliferación celular (17, 20). Como en otras áreas, se necesitan más estudios epidemiológicos para poder sacar conclusiones.

Obesidad y Síndrome Metabólico Es bien conocido que la obesidad también se acompaña de una disbiosis. Constituye per se un estado inflamatorio crónico y un factor de riesgo para cáncer. Recientemente se ha observado además que existe en estos pacientes un déficit en vitamina D. Esta vitamina ejerce un rol inmunomodulador y antiinflamatorio y sería fundamental en el establecimiento de la MB temprana. En la obesidad al igual que en el asma y la alergia existe un déficit de vitamina D y alteraciones de la microbiota. Aún se desconoce si esta vitamina interfiere directamente en la composición de aquella (4). La MB de pacientes obesos exhibe una reducción del número de bacteroidetes con aumento del de Firmicutes, en especial Mollicutes. Los niños con peso normal tienen mayor número de bifidobacterium, menor número de sthaphyloccocus aureusy de Archaeaque los niños obesos (4). La evidencia actual apoya el papel de la microbiota intestinal en la patogenia de la obesidad con sus trastornos metabólicos relacionados. Estas alteraciones pueden ser reversibles con la dieta o la manipulación de la microbiota intestinal (4). Se ha visto que microbiota de sujetos obesos, administradas a no obesos son capaces de producir obesidad. A la inversa microbiota no obesa administrada a sujetos obesos es capaz de producir reducción del peso corporal (4).

Hepatopatías En todas las enfermedades hepáticas: cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis fulminante o el trasplante hepático, existe una disbiosis. Los cambios que presentan en la microbiota, aumentan la permeabilidad intestinal y modifican el sistema inmune y la respuesta inflamatoria (10).

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

Nuestra microbiota posee una amplia gama de funciones interdependientes, con implicaciones de interés metabólico, nutricional e inmunológico. La barrera intestinal que separa nuestro organismo y la flora intestinal, es permeable y facilita el intercambio entre ambos. Nuestro sistema inmune penetra a través de las dendritas en la flora intestinal, para así recoger información antigénica que es enviada al resto del sistema inmune. Del mismo modo la flora intestinal se introduce en nuestro organismo a través del fenómeno de translocación bacteriana y modifica así el sistema inmune. La translocación bacteriana es muy importante en la patogenia de las infecciones bacterianas del paciente cirrótico, cirrosis, insuficiencia hepática fulminante y trasplante. Estos hechos generan una respuesta inflamatoria inadecuada que favorece el daño celular y la aparición de complicaciones hemodinámicas y funcionales como insuficiencia hepática, ascitis, insuficiencia renal, hemorragia digestiva o encefalopatía hepática. En estos procesos se ha observado un aumento de la síntesis de óxido nítrico y de citoquinas proinflamatorias como el TNFα y la IL-6 (10).

Los probióticos, podrían ser útiles en las enfermedades hepáticas a través de la inmunomodulación, corrigiendo la permeabilidad de la pared intestinal y regulando la respuesta inflamatoria. De este modo constituirían una opción alternativa y más segura que los antibióticos, en la prevención de las infecciones bacterianas en esta población.

Conclusiones Es mucho lo que conocemos sobre la interacción microbiota-salud- enfermedad. Sin embargo es necesario conocer si se trata de una relación causal. Del mismo modo es imperioso tener estudios controlados que permitan evaluar cada probiótico en forma específica, identificando indicaciones terapéuticas de cada cepa, su dosis ideal y las ventajas de su uso aislado o de asociaciones con otros probióticos. Recibido: 21/03/2014 Aprobado: 05/05/2014

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TREBOL

INDEX - OMACOR

Puesta al día

Estenosis Mitral y Embarazo Prof. Dr. Laurentino Barrios*, Dr. José Fernando Alderete Martínez**, Dr. Orlando Sequeira** *Jefe Del Departamento de Medicina Cardiovascular. **Residente. Tercera Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas San Lorenzo. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

Resumen: La estenosis mitral durante el embarazo es

Abstract: Mitral stenosis encountered in women of

Palabras clave: estenosis mitral, ecocardiografía, comisurotomía mitral percutánea con balón.

Key words: mitral stenosis, echocardiography, percutaneous mitral balloon commissurotomy

habitualmente de origen reumático. Las complicaciones maternas y perinatales durante el embarazo en mujeres con estenosis mitral reflejan la interacción desfavorable entre los cambios hemodinámicos del embarazo y la válvula mitral estenótica. Una ecocardiografía transtorácica debería realizarse en todas las pacientes con sospecha de valvulopatías. Las opciones terapéuticas para las pacientes con estenosis mitral incluyen tratamiento médico y alternativas quirúrgicas, así como comisurotomía mitral percutánea con balón si está disponible. La elección depende del grado de estenosis así como de los síntomas.

Enfermedades cardiovasculares y embarazo Las enfermedades cardiovasculares complican aproximadamente el 3% de los embarazos. A pesar de que su prevalencia es considerada relativamente baja en mujeres embarazadas, la patología cardiovascular es la causa más frecuente de mortalidad materna. Debido a que más mujeres con patologías cardíacas (congénitas o adquiridas) están alcanzando la edad fértil, la incidencia de enfermedades cardiovasculares en este grupo de pacientes va en aumento. El inicio de la gestación en pacientes con valvulopatías representa un desafío en cuanto a su manejo. A pesar de los avances significativos en el diagnóstico y tratamiento

Laurentino Barrios

José F. Alderete

E-mails: laurentinobarrios@gmail.com; josealderetem@gmail.com, orlandosequeira602@gmail.com

Orlando Sequeira

childbearing age is nearly always rheumatic in origin. Maternal and perinatal complications during pregnancy in women with mitral stenosis reflect the unfavorable interaction between the cardiovascular changes of pregnancy and the stenotic mitral valve. Transthoracic echocardiography should be performed in all suspected cases of valvular heart disease. Therapeutic options for patients with MS include both medical and surgical alternatives, as well as percutaneous mitral balloon commissurotomy if available, with the choice dependent on the degree of stenosis and patient symptoms.

de las enfermedades valvulares, el curso del embarazo y el postparto pueden traer efectos adversos tanto para la madre como para el feto. Muchas de las embarazadas desconocen la existencia de enfermedades valvulares previas y el diagnóstico se realiza cuando se presentan síntomas debido a los cambios hemodinámicos durante el embarazo.(1)

Estenosis Mitral La Estenosis Mitral (EM), manifestación común de la cardiopatía reumática, continúa siendo la causa más frecuente de valvulopatía adquirida en mujeres embarazadas, y la causa más frecuente de mortalidad materna por causa cardíaca en el mundo entero.(2,3) A pesar de que la mortalidad continúa siendo baja en mujeres de países desarrollados, la tasa de morbilidad fetal, incluyendo restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y parto prematuro (PP), varía de acuerdo a la severidad de la EM, de un 14% en embarazadas con EM leve, a un 28-33% en embarazadas con EM moderada a severa.(4,5) En la EM, la válvula mitral estenótica restringe el llenado diastólico del ventrículo izquierdo, resultando en un gradiente transmitral y de aurícula izquierda elevados, que aumentan aún más por la hipervolemia fisiológica y el aumento de la frecuencia cardiaca durante el embarazo, lo que aumenta el riesgo de congestión pulmonar. La EM moderada a severa es pobremente tolerada durante el embarazo.

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Estenosis Mitral y Embarazo

Recomendaciones para el tratamiento de la embarazada con enfermedad valvular cardíaca 1. Todas las pacientes con estenosis de la válvula sospechosa deben someterse a una evaluación clínica y ETT antes del embarazo. (Nivel de evidencia: C) 2. Todas las pacientes con estenosis valvular grave (estadios C y D) deben someterse a consejería antes del embarazo por un cardiólogo con experiencia en el manejo de pacientes con VHD durante el embarazo. (Nivel de evidencia: C) 3. Todas las pacientes remitidos para una operación de la válvula antes del embarazo deben recibir asesoramiento antes del embarazo por un cardiólogo con experiencia en el manejo de pacientes con VHD durante el embarazo sobre los riesgos y beneficios de todas las opciones para intervenciones quirúrgicas, incluyendo prótesis mecánica, bioprótesis y la reparación de la válvula. (Nivel de evidencia: C) 4. Las pacientes embarazadas con estenosis valvular grave (estadios C y D) deben ser controlados en un centro de atención terciaria con un equipo dedicado de válvula cardíaca, cardiólogos, cirujanos, anestesiólogos y obstetras con experiencia en el manejo de los pacientes cardiacos de alto riesgo durante el embarazo. (Nivel de evidencia: C)

Terapia Médica Clase I - Se debe realizar anticoagulación a las pacientes embarazadas con EM y fibrilación auricular (FA), a menos que se encuentre contraindicada. (Nivel de evidencia: C) Clase IIa - Se requiere el uso de betabloqueantes para el control de pacientes embarazadas con EM en ausencia de contraindicación. (Nivel de evidencia: C) Clase IIb - El uso de diuréticos puede ser indicado en pacientes embarazadas con EM e insuficiencia cardíaca (IC) con síntomas (fase D). (Nivel de evidencia: C) Clase III - Los inhibidores de la ECA y los ARA II no se debe administrar a pacientes embarazadas con estenosis de la válvula. (Nivel de evidencia: B)

Intervenciones Clase I - Se recomienda la intervención de la válvula antes del embarazo para pacientes sintomáticos con EM severa (área de la válvula mitral ≤1.5 cm2, etapa D). (Nivel de evidencia: C) Se recomienda comisurotomía mitral percutánea con balón antes del embarazo para las pacientes asintomáticas con EM severa (área valvular mitral ≤1.5 cm2, etapa C) que tienen morfología valvular favorable para comisurotomía mitral percutánea con balón. (Nivel de evidencia: C) Clase IIa - Comisurotomía mitral percutánea con balón es razonable para pacientes embarazadas con EM severa (área valvular mitral ≤1.5 cm2, etapa D) con morfología de la válvula favorable para comisurotomía mitral percutánea con balón, que permanecen sintomáticos con NYHA clase III de síntomas de IC IV a pesar del tratamiento médico. (Nivel de evidencia: C) - Intervención de la válvula es razonable para pacientes embarazadas con EM severa (área de la válvula mitral ≤1.5 cm2, etapa D) y la morfología de la válvula no favorable para comisurotomía mitral percutánea con balón, sólo si hay síntomas refractarios HF IV de la NYHA clase. (Nivel de evidencia: C) Clase III - Operación de la válvula no debe realizarse en pacientes embarazadas con estenosis de la válvula en ausencia de síntomas de IC severa. (Nivel de evidencia: C) Tabla 1

Modificado de la Guía 2014 del Colegio Americano de Cardiología (ACC)/ Asociación Americana de Cardiología (AHA)

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Puesta al día

Barrios L, AldereteJ, Sequeira O

Evaluación de la Estenosis Mitral La planimetría directa de la válvula mitral es probablemente la medida más fidedigna del área valvular mitral durante el embarazo.(6) Durante las variaciones hemodinámicas, como ocurre en el embarazo, la determinación del área valvular mitral por la ecuación de continuidad proporciona una mejor estimación que el método del tiempo de Hemipresión (THP).(7) Sin embargo, el significado funcional del grado de EM está más estrechamente relacionado con el gradiente medio a través de la válvula, que suele aumentar durante el embarazo, así como los efectos sobre la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP).(8) La prueba de esfuerzo es útil antes del embarazo para determinar la tolerancia al ejercicio y el riesgo materno.(9)

Repercusiones de la Estenosis Mitral El riesgo de descompensación clínica depende de la gravedad de la EM. La insuficiencia cardiaca (IC) ocurre frecuentemente en mujeres embarazadas con EM moderada a severa (área <1.5 cm2) incluso en pacientes previamente asintomáticas, en el segundo y tercer trimestre, cuando el volumen sanguíneo materno y el gasto cardiaco llegan a su pico. La tasa de parto prematuro se sitúa entre un 20 y 30%, la RCIU entre 5 y 20% y muerte fetal 1-3%.

Tratamiento de la Estenosis Mitral

Las pacientes con EM severa son clasificadas como de alto riesgo (riesgo de clase IV OMS), con indicación de valvuloplastia mitral percutánea con balón como la opción preferible en pacientes sintomáticas refractarias al tratamiento médico y reposo en cama.(2,4,10-14) Pacientes con fibrilación auricular, trombo en aurícula izquierda y/o historia de embolismo deben recibir terapia anticoagulante, a menos que esté contraindicado. Las embarazadas refractarias al tratamiento médico con síntomas severos y/o PSAP >50 mm Hg se podrían beneficiar de cirugía de reemplazo valvular mitral cuando la valvuloplastia percutánea no sea una opción.(10,11) El compromiso fetal continúa siendo un problema mayor con la cirugía abierta. Todas las pacientes con EM moderada a severa (incluso las asintomáticas) deben ser aconsejadas contra el embarazo, y la intervención se debería realizar antes del embarazo. El parto vaginal es preferible en pacientes con EM leve, y en pacientes con EM moderada a severa, clase funcional I-II de la NYHA sin hipertensión pulmonar. La cesárea debe considerarse en pacientes con EM moderada o severa con síntomas III-IV de la NYHA, o quienes tengan hipertensión pulmonar a pesar de tratamiento médico, en quienes la valvuloplastia mitral percutánea no pueda realizarse o haya fallado. Las recomendaciones del Colegio Americano de Cardiología (ACC)/Asociación Americana de Cardiología (AHA) para el tratamiento de la embarazada con enfermedad valvular se describen en la Tabla 1.

La terapia médica incluye limitación de la actividad física, uso de diuréticos y betabloqueantes (BB).

Enviado: 29/04/2015 Aprobado: 25/05/2015

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Medicina del Nuevo Milenio Sobre el FINAL de la revista

Revisión clínica

Enfermedad de Chagas

-Inmunosupresión y muerte súbitaDra. Laura Beatriz García Bello, Dr. Néstor Rubén Arrúa Torreani, Dr. PhD, FACC, FAHA Osmar Antonio Centurión Departamento de Cardiología. Hospital de Clínicas. Universidad Nacional de Asunción. San Lorenzo, Paraguay.

Resumen: Los pacientes con enfermedad de Chagas

Abstract: Patients with Chagas Disease may reactivate

Palabras clave: enfermedad de Chagas, muerte súbita, pacientes inmunocomprometidos.

Key words: Chagas disease, sudden death, immunocompromised patients.

pueden reactivar el cuadro infeccioso al cursar una inmunodeficiencia. Las causas mas frecuentes son el SIDA y las secundarias a la inmunosupresión por trasplante de órganos, enfermedades oncológicas e infecciones. La muerte súbita es uno de los mecanismos principales de mortalidad en el paciente afectado por enfermedad de Chagas, lo que acontece en un número significativo de sujetos en los que no se detectaron previamente signos o síntomas relevantes durante el seguimiento clínico. Se ha descrito la existencia de trastornos de la repolarización que anteceden a la asincronía brusca y global. Es necesario evaluar la dispersión del intervalo QT y la variabilidad de la frecuencia cardiaca en la enfermedad de Chagas porque está comprobada su asociación con arritmias ventriculares y muerte súbita en los pacientes infectados por Trypanosoma cruzi. El presente artículo describe la asociación entre inmunodepresión y muerte súbita en pacientes con enfermedad de Chagas.

Introducción La enfermedad de Chagas (EC) es una zoonosis cuyo agente causal, el protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi), es transmitido por un insecto hematófago (vector) de amplia difusión rural en América Latina, cuyo nombre vulgar en Paraguay es “vinchuca” o “chicha guazu” (1).

Laura García Bello

Néstor Rubén Arrúa

E-mail: lauragarciab@gmail.com

Osmar Centurión

the infectious process when they became immune-deficient. The most common immunodeficiencies are AIDS and those secondary to immunosuppression for organ transplants, oncological diseases and infections. Sudden death is one of the main mechanisms of mortality in patients suffering Chagas Disease, that occurs in a significant number of subjects in whom no previous relevant symptoms or signs were detected during clinical followup. The presence of repolarization disorders have been described preceding sudden and global asynchrony. It is necessary to evaluate the dispersion of the QT interval and variability of the heart rate in Chagas Disease. The association with ventricular arrhythmia and sudden unexpected death in patients infected with T. cruzi, has been proven. This article is intended to outline the association between immunodeficiency and unexpected death in patients suffering Chagas Disease.

El T. cruzi requiere de un vector y un ser humano o mamífero para completar su ciclo biológico,(2) se encuentra ampliamente distribuido entre los 40 grados de latitud norte y los 45 grados de latitud sur (Tripanosomiasis Americana). Los países con patología endémica son México, América Central, Brasil, Perú, Bolivia, Paraguay, Uruguay y Argentina entre otros países de Latinoamérica, en relación directa con la distribución geográfica de sus vectores. La EC es una endemia de alta prevalencia, se estima que pueden padecerla aproximadamente 1.800.000 a 2.300.000 personas, aunque se carece de datos fehacientes que permitan conocer su real impacto epidemiológico (1). Un paciente con EC puede reactivar el cuadro infeccioso al encontrarse inmunodeprimido. La inmunosupresión es un estado fisiopatológico en el cual, las defensas inmunológicas de un huésped se encuentran disminuidas. Las inmunodeficiencias más frecuentes son secundarias a la

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101

Enfermedad de Chagas: inmunosupresión y muerte súbita

inmunosupresión por trasplante de órganos, enfermedades oncológicas, infecciones, siendo la más frecuente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (1-3). Por otro lado, se ha observado que la muerte súbita es uno de los mecanismos principales de mortalidad en el paciente afectado por la EC. Se ha descrito la existencia de trastornos de la repolarización anticipatorias a la asincronía brusca y global. Ciertas alteraciones, como la dispersión del intervalo QT, están presentes en un 2030% de sujetos infectados sin otras manifestaciones (4).

Epidemiología y evolución clínica El perfil epidemiológico de la EC ha cambiado en los últimos años, a partir del control de la transmisión vectorial que se ha alcanzado en el área rural de algunos países, y a los fenómenos migratorios de un gran número de individuos infectados que se han trasladado a las grandes ciudades. Esto hace que esta parasitosis sea también una enfermedad urbana, con el agregado de nuevos casos autóctonos por vía transplacentaria, transfusional o por trasplante de órganos. A esto debe agregarse la migración hacia países de América del Norte, Europa y Asia, en los que la enfermedad era hasta entonces desconocida, y donde se han presentado casos transmitidos verticalmente y por vía transfusional o de trasplante de órganos provenientes de donantes parasitados (1). En pacientes inmunocompetentes la forma aguda de primoinfección chagásica puede presentarse asintomática o con fiebre, hepatoesplenomegalia, miocarditis y el típico signo de Romaña o “Chagoma”, el cual evidencia la puerta de entrada del parásito. Esta etapa se caracteriza por parasitemia alta tanto en sangre como en los tejidos(5). La fase crónica sin patología demostrada puede durar de 10 a 30 años, persistiendo la serología positiva aún sin síntomas clínicos. La EC crónica se puede manifestar por miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, arritmias, aneurisma de aorta y fibrosis miocárdica. Otras formas clínicas de presentación menos frecuentes son el megacolon y megaesófago. La serología (Ig G con sus diferentes isotipos por método de ELISA) realizada en este período puede ser negativa, debiéndose realizar en este caso búsqueda de parásitos en sangre, fluidos o tejidos. Se reconocen 2 estadios evolutivos en la evolución de esta infección, independientemente de la vía de adquisición (7): • Agudo: presenta alta parasitemia, solo un pequeño porcentaje tiene manifestaciones clínicas. • Crónico: que incluye la antes denominada “fase indeterminada”; alrededor del 20% de estos pacientes desarrollan entre los 10 a 30 años posteriores al ingreso del parásito, lesiones manifiestas en el corazón, tubo digestivo o el sistema nervioso, aunque hoy se admite que el compromiso de aquellos órganos es 102

precoz en todos los pacientes y puede evidenciarse mediante estudios de mayor complejidad. Esta clasificación sencilla y simplificada fue adoptada por Consenso Internacional sobre la Etapa Indeterminada de la EC (Tabla 1) (8). Durante 80 años, desde la década de los años 30 se hallaba vigente la antigua clasificación que incorporaba el denominado período indeterminado o fase indeterminada. La infección crónica por el T. cruzi sin presencia evidente de enfermedad clínica (cardiológica, neurológica ni de megavisceras) definida por estudios radiológicos y ECG. La actitud médica frente al paciente infectado es el control clínico, con radiografía de tórax, ECG y controles del aparato digestivo con frecuencia anual. Los datos del laboratorio son de suma importancia en la metodología diagnóstica (Tabla 2). En tanto los estudios resulten sin anormalidad demostrable se mantiene al paciente, en el Grupo Indeterminado. El hecho de no encontrar evidencias de evolución clínica, no significa que la patología no exista (4). En medicina cardiovascular, las dos últimas décadas adiestran a identificar variables tempranas que siendo valoradas nos permiten modificar su historia natural.

La muerte súbita en la enfermedad de Chagas Actualmente se conoce que la muerte súbita, evento principal en la mortalidad del paciente afectado por la EC, acontece en un número significativo de sujetos en los que no se detectaron previamente signos o síntomas relevantes durante el acompañamiento clínico. Trastornos de la repolarización y alteraciones como la dispersión del intervalo QT están presentes en un 2030% de sujetos infectados sin otras manifestaciones (4). Por ende, la evaluación de la dispersión del QT y la variabilidad de la frecuencia cardiaca deben transformarse en una rutina médica, porque está comprobada su asociación con arritmias ventriculares y muerte súbita en los pacientes infectados por T. cruzi (5). En niños parasitados al inicio se encuentra la presencia de anticuerpos contra receptores de neurotransmisores de tipo muscarínico de efecto acetilcolina simil (18-22). La existencia de disautonomía se detecta por la presencia de

Clasificación de la Enfermedad de Chagas Chagas agudo i. Sintomático ii. Asintomático Chagas crónico i. Sin patología demostrada ii. Con patología demostrada

Tabla 1

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Diagnóstico de laboratorio Pruebas parasitológicas: - Directas: microhematrocrito (MH), strout, gota gruesa. Permiten una rápida visualización del agente en pacientes con alta parasitemia, pero son poco sensibles (9-13). Son útiles para la etapa aguda. - Indirectas: xenodiagnóstico (Xd), hemocultivo. Tienen mayor sensibilidad. En la etapa crónica la sensibilidad es muy variable, oscilando entre el 10-90%. Pruebas serológicas: Hemaglutinación indirecta, inmunofluorescencia indirecta, ELISA. Se denominan genéricamente serología convencional. Son útiles para el diagnóstico del estadio crónico (antes indeterminado) y para evaluar la respuesta terapéutica. Nuevas técnicas: Reacción en cadena de polimerasa (PCR), anticuerpos líticos, citometría de flujo (10, 14-17).

Tabla 2

anticuerpos antimuscarínicos que están presentes en un 30% de los infectados y aparecen rápidamente al instalarse el parásito. Aumentan con la edad pero es posible detectarlos en infectados menores de un año. Las manifestaciones disautonómicas de origen vagal son signos precoces de enfermedad. Resultan cuantificables en intensidad, su evolutividad puede ser constatada. Esto vale en su expresión espontánea como mediando tratamiento parasitario o con fármacos que actúen sobre los condicionantes fisiopatológicos de la disautonomía. El 50% de los pacientes que presentan anticuerpos contra receptores M2 tienen valores anormales, mayores a 65 mseg en la dispersión del QT, y de menos de 100 mseg en la variabilidad de la frecuencia cardíaca. En los sujetos con manifestaciones de disautonomía, el 95% presentan anticuerpos antimuscarínicos (11). Los anticuerpos estimulan inicialmente y luego destruyen o bloquean los receptores específicos de la acetilcolina, con lo cual se facilita la acción opuesta (adrenalínica), debido a falta de compensación y por interacción con los receptores nicotínicos de las células que contienen noradrenalina. Se generan fenómenos paradojales en la motilidad de los vasos coronarios grandes o pequeños con consecuencias isquémicas, cuyo impacto en la evolución debe ser celosamente acompañado. En una publicación reciente del grupo de Simoes y cols. se demuestra que los pacientes chagásicos portadores de disfunción endotelial desarrollarán caídas significativas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al cabo de 5 años de seguimiento. La disfunción endotelial, podría ser entonces un marcador precoz y un factor de riesgo de muerte súbita (11).

En etapas incipientes, las alteraciones de función diastólica preceden a la disfunción sistólica (23). El doppler tisular nos permite estudiar la disfunción diastólica mediante el registro de la velocidad de estiramiento miocárdico. Las alteraciones eléctricas mínimas o de irrigación cardíaca son precoces y anticipatorias de daños crecientes que adquieren jerarquía relevante, si se las utiliza como variables para el seguimiento evolutivo cuantitativo (12). El Grupo de Trabajo de Sistemas Complejos de la Universidad Nacional de La Plata, Argentina, ha publicado recientemente evidencia relacionada con patología en los estadios tempranos de la EC tales como los índices no lineales de variabilidad de la frecuencia cardíaca y potenciales tardíos (12). Surge así el concepto que la simple presencia de serología reactiva debe ser considerada como factor de riesgo de desarrollo de miocardiopatía y de muerte súbita, y por lo tanto debemos prevenirlo configurando protocolos que tiendan a evitar el remodelado y mejoren la función endotelial. Por lo tanto, todo paciente con serología reactiva debe ser incorporado a un plan de prevención secundaria de modo que las acciones no sólo se limiten a desinfectar viviendas o erradicar el vector de viviendas ranchos.

La enfermedad de Chagas y la inmunosupresión La EC en inmunocomprometidos constituye una complicación seria. El objetivo primordial de su atención es evitar la muerte del paciente y las secuelas. La inmunosupresión es un estado fisiopatológico en el cual la inmunidad de un huésped se encuentra disminuida. Las inmunodeficiencias más frecuentes son la secundarias, entre ellas inmunosupresión por trasplante de órganos, enfermedades oncológicas, infecciones, siendo la más frecuente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Cada tipo de inmunodeficiencia tiene una presentación clínica particular, pero muchas veces el proceso diagnóstico de la etiología es largo e insidioso. Los inmunodeprimidos que adquieren o presentan infección por T. cruzi deben ser monitorizados para establecer el nivel de su inmunodepresión y sus variaciones. Se sugiere monitorizar los niveles de leucocitos y la relación de linfocitos (CD4/ CD8) (3). La reactivación de la EC está relacionada con estados de inmunosupresión. En estos casos la serología no suele ser efectiva ya que la inhibición de la síntesis de IL-2 junto a la proliferación de linfocitos T en el caso de utilizar drogas como la ciclosporina, azatioprina o corticoides puede abolir total o parcialmente la producción de anticuerpos IgG, y estos no ser detectados por el método de ELISA realizado de rutina.

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Enfermedad de Chagas: inmunosupresión y muerte súbita

Factores que influyen en la evolución El momento de la adquisición de la enfermedad juega un rol importante en la severidad de la evolución. Son más graves las manifestaciones en primoinfección por T. cruzi en el huésped inmunodeprimido. Las reactivaciones del chagásico en fase crónica latente o indeterminada y crónica determinada que se inmunodeprime, se manifiesta clínicamente con signos y síntomas severos. Ambas formas de presentación clínica son potencialmente prevenibles si se realizan tamizajes de T. cruzi a los pacientes que van a requerir inmunosupresión, a los binomios donante-receptor, y si se educa a los inmunodeprimidos sobre potenciales mecanismos de transmisión: vectorial, transfusional, parenteral y oral. Por otro lado el grado de inmunodeficiencia influye mucho en la evolución. La inmunodeficiencia es diferente de acuerdo al motivo que la origina. No siempre se puede hacer una categorización al respecto. En los trasplantes, el grado de inmunodeficiencia requerida es diferente según el órgano a trasplantar (20, 24-28). Los grados de inmunosupresión van en orden decreciente: SIDA, trasplante de precursores hematopoyéticos, corazón, pulmón, hígado y riñón. La inmunodepresión también varía según el protocolo de fármacos inmunosupresores empleados como micofenolato, FK506, ciclosporina, timoglobulina, linfoglobulina, metilpredmsolona y, en menor magnitud, prednisona. En SIDA se ha observado que las infecciones agudas son graves en el caso de T. cruzi, y las reactivaciones llegan a ser fatales cuando se trata de infecciones crónicas, siendo notable el compromiso del sistema nervioso. Otra variable importante en la presentación de EC en inmunodeprimidos es la vía y el mecanismo por el cual se adquiere el parásito (13). Puede ser por transmisión vectorial, o por transfusión de sangre y hemoderivados. Este mecanismo ha sido motivo de adquisición de VIH y T. cruzi, situación que se ha observado en pacientes hemofílicos con ambas infecciones. También puede ser por trasplante de un órgano o tejidos infectados en pacientes sin infección (29). El área geográfica influye en la evolución clínica. Este aspecto se refiere fundamentalmente a la prevalencia de chagásicos en los grupos de donantes de sangre, lo que se relaciona directamente con el riesgo de transmisión. A mayor prevalencia en la población de donantes, mayor riesgo de transmisión, aún cuando existan tamizajes serológicos pretransfusionales (período de ventana). El cuadro agudo en inmunodeficientes es de mayor gravedad que en inmunocompetentes. Se presenta con fiebre, mialgias, hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneas, meningoencefalitis, miocarditis y parasitemias persistentes. Las lesiones cutáneas pueden corresponder a chagomas que se presentan como vesículas, en cuyo 104

interior se pueden encontrar abundantes tripomastigotes y pueden ser de origen metastásico. Pueden aparecer nódulos o una erupción de tipo morbiliforme, pruriginosa y eritemato-polimórfica. La morbilidad es alta y el tratamiento precoz mejora el pronóstico. Las manifestaciones neurológicas dependen del tamaño y ubicación de las lesiones (cefalea, cambios de conducta, convulsiones, temblores y hemiparesia). En pacientes con SIDA, es frecuente observar afasia, coma y la muerte aun cuando reciban terapia antiparasitaria. El compromiso anatomopatológico en el SNC consiste en edema cerebral con áreas de necrosis y hemorragias, fundamentalmente en la sustancia blanca, que tiende a comprometer la sustancia gris. En el estudio histológico se demuestran amastigotes en macrófagos y células gliales, y en los estudios de imágenes, lesiones pseudotumorales (14, 25).

Pacientes inmunodeprimidos Los inmunodeficientes se infectan por transfusión al recibir sangre de donantes chagásicos en zonas sin tamizaje o de pacientes en proceso de seroconversión. En estos casos, el receptor presenta un cuadro clínico con hipertermia, hepatoesplenomegalia, poliadenopatías, chagomas, miocarditis aguda y/o encefalitis. La evolución depende de la sospecha diagnóstica, la cepa infectante y el estado inmunológico del individuo (13, 14). La reactivación en estos casos puede ocurrir por diversos motivos. El paciente chagásico en fase crónica latente o indeterminada y/o crónica determinada puede experimentar inmunodepresión secundaria a infecciones, neoplasias, uso de inmunosupresores o quimioterápicos. Se reportan reactivaciones en casos de trasplante de precursores hematopoyéticos, en especial, en pacientes receptores haploidénticos y de cordón umbilical (40% de recidivas), trasplantados de corazón, pulmón, hígado, riñón. La reactivación ocurre en 21% de los receptores chagásicos, y la transmisión a través de un injerto positivo en 18,7% de los receptores negativos se ha asociado a rechazo del injerto en pacientes trasplantados renales y hepáticos. En estos casos, los amastigotes intracelulares se reproducen rápidamente y se transforman en tripomastigotes metacíclicos con mayor cantidad de parásitos circulantes e invasiones tisulares (13). Hemofilia Los pacientes hemofílicos presentan mayor riesgo de ser infectados por vía transfusional. Alrededor de 50% de los hemofílicos se infectan luego de recibir 30 o más transfusiones de bancos de sangre. La prevalencia de infección por T. cruzi en los donantes es de 2%. El período de incubación de la enfermedad de Chagas transfusional varía entre 28 y 116 días. Inicia con fiebre moderada y persistente que oscila entre 37,5 y 38,5º C, acompañada de adenopatías indoloras, blandas y en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 101-107

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desplazables en el cuello, axila e ingle y esplenomegalia moderada.

Hemodializados Otro grupo de pacientes que debería ser monitorizado es el de dializados ya que pueden exponerse a recibir transfusiones múltiples y a múltiples punciones y procedimientos. Si bien la tecnología de las máquinas de diálisis garantiza, en gran medida, la calidad de la filtración, debería realizarse una vigilancia activa sobre estos pacientes en relación a este parásito. En la literatura científica se describen pacientes con hemofilia infectados por VIH y o T. cruzi. que han respondido bien a la terapia con itraconazol y fluconazol. En otros casos, la tardanza en la sospecha diagnóstica y la confusión con otros diagnósticos, entre ellos toxoplasmosis cerebral, ha entorpecido la terapia. Pacientes con SIDA Otra población que debe ser controlada periódicamente es la de pacientes con SIDA que adquieren la EC por vía parenteral. En estos casos, el cuadro es agudo y grave con una mortalidad alrededor de 50%, a pesar de lo precoz del tratamiento. En todo paciente con infección por VIH, se debe realizar estudios por métodos directos para detectar la EC (13, 14). Los pacientes chagásicos con SIDA desarrollan meningoencefalitis difusa aguda o lesiones intracraneales, siendo la presentación pseudotumoral la manifestación más común. Estas lesiones encefálicas son indistinguibles de otras infecciones oportunistas o neoplásicas con compromiso cerebral como leucoencefalopatía progresiva multifocal, tuberculomas, criptococosis o abscesos piógenos. En los pacientes con EC generalizada, se produce una encefalitis necrosante multifocal, con abscesos, demostrados por biopsias cerebrales y microscopía electrónica (14). El diagnóstico se sospecha frente a lesiones cerebrales en TAC con áreas hipodensas únicas o múltiples, edema perilesional y efecto de masa con desplazamiento de la línea media cerebral. La sospecha puede ser confirmada por punción lumbar o biopsia cerebral. La evaluación histopatológica muestra una encefalitis extensa multifocal, necrohemorrágica, con angeitis obliterante, donde se observan formas de amastigotes en células gliales, macrófagos y células endoteliales.

Manejo terapéutico en la enfermedad de Chagas Desde hace muchos años se dispone de fármacos eficaces con acción parasiticida, sin embargo, su evaluación clínica ha sido dificultosa y aún subsisten dudas sobre

el momento de su indicación y su potencial preventivo de las formas graves de la enfermedad. Respecto al tratamiento parasiticida está comprobada su acción beneficiosa en la infección aguda (vectorial y congénita), en la que se logra la negativización serológica y parasitológica. Los trabajos de los últimos años muestran buenos resultados durante la antes denominada etapa indeterminada en niños y adolescentes, y se sugirió alguna mejoría en pacientes adultos, al punto que en un encuentro de expertos convocados por la OMS en 1998 surgió la recomendación de su empleo en todo paciente infectado, aunque esta recomendación no se aplica universalmente en la práctica clínica y surgirían dudas de últimos metaanálisis publicados. Para comprender lo complejo de la evaluación de estos fármacos conviene repasar las formas clínicas y estadios de la enfermedad (15).

Tratamiento parasiticida El uso de fármacos parasiticidas apunta a erradicar el T. cruzi en todas sus formas y evitar el desarrollo tardío de lesiones orgánicas. Desde la década del 30 se ensayaron cerca de 100 medicamentos, pero sólo el benznidazol (2-nitroimidazol) y el nifurtimox (5-nitrofurano) son empleadas en el ser humano (24). Ambos actúan sobre el genoma del T. cruzi, inhiben la síntesis del ADN, del ARN y de las proteínas. En los últimos años se han utilizado otras como el allopurinol y algunos antimicóticos en la fase crónica con resultados negativos, y algunos otros antimicóticos que inhiben la síntesis de esteroles, como el posaconazol, que en estudios experimentales ha demostrado poderoso efecto parasiticida. Las dosis y la duración del tratamiento son diferentes según los diferentes autores. Los efectos secundarios a su administración en los niños son: inapetencia, dificultades en el dormir, inquietud, leucopenia, plaquetopenia, reacciones alérgicas en piel, pero es excepcional que por estas causas deba suspenderse su administración. Cuando estos fármacos son utilizadas en adultos, las reacciones adversas en piel suelen ser más severas e incluso graves (18- 20). En los casos de reactivación parasitaria se debe iniciar terapia con benznidazol o nifurtimox en dosis habituales. El tratamiento se debe mantener mientras dure la inmunosupresión o se reconstituya el sistema inmune, o de por vida en el caso de trasplantados renales y hepáticos. En estos pacientes se recomienda evaluar los niveles de CD4/CD8 porque se correlacionan con reactivaciones y diseminaciones de la infección y mortalidad. Frente a un paciente chagásico, que se ha de inmunosuprimir por diferentes causas, se debe disminuir la carga parasitaria con el tratamiento específico. Es

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Enfermedad de Chagas: inmunosupresión y muerte súbita

recomendable estudiar la presencia de parásitos con reservorio intracelular, como T. cruzi, en el binomio donante-receptor en trasplante de órganos y tejidos, y en todo paciente que requiera inmunodepresión o padezca alguna inmunodeficiencia. Se recomienda iniciar terapia antichagásica según número de CD4 en los pacientes chagásicos inmunodeficientes. El paciente chagásico que cursa cualquier situación de inmunosupresión debe ser rigurosamente evaluado en forma periódica. Este seguimiento no sólo deberá ser clínico sino también con exámenes de laboratorio que intensifiquen la búsqueda de T. cruzi y las modificaciones serológicas. Los exámenes serológicos pueden resultar, en ocasiones, negativos debido al mismo cuadro de inmunodepresión que cursan estos pacientes. En estos casos, la búsqueda de parásitos puede ayudar a efectuar el diagnóstico. En los trasplantes, es necesario que se realice tamizaje para T. cruzi a todo binomio donante-receptor (14, 21, 22).

Criterios de curación Debido a la peculiar modalidad evolutiva de la EC no es posible contar con parámetros clínicos simples para evaluar la eficacia terapéutica. En el Chagas agudo los signos y síntomas desaparecen espontáneamente. Los primeros ensayos terapéuticos tomaron los parámetros clínicos y la curva térmica como marcadores de curación. La mayor parte de los infectados cursan la infección en forma asintomática y sin signos clínicos manifiestos, ya sea en la fase aguda como en la crónica. En la fase crónica la lentitud en desarrollar patologías manifiestas exige estudios de muy largo alcance que no habían sido encarados, aunque están actualmente en desarrollo. Esta patología afecta a segmentos de bajos recursos socioeconómicos, con frecuencia con poco acceso al mercado y al consumo y escasa participación del sistema de salud pública. La evaluación del tratamiento de esta enfermedad implica considerar en una mirada amplia, aspectos clínicos y parasitológicos para interpretar la respuesta.

Criterios clínicos de curación Etapa aguda En los pacientes de cualquier edad con manifestaciones clínicas atribuibles a una infección aguda o reactivación, la respuesta suele ser exitosa; se observa la mejoría o desaparición a corto plazo.

Etapa crónica La evaluación del efecto terapéutico sobre parámetros clínicos en niños y adultos en la etapa crónica sin ma106

nifestaciones visibles de enfermedad es difícil, pues aquellos suelen tardar muchos años en instalarse. El efecto esperable sería la disminución del progreso de las manifestaciones cardiológicas o su no aparición en el seguimiento alejado.

Criterios parasitológicos La eliminación de los parásitos se evalúa indirectamente mediante pruebas serológicas y en forma directa mediante pruebas parasitológicas.

Pruebas serológicas Paradójicamente la verdadera curación parasitológica está dada por la serología negativa persistente luego de finalizado el tratamiento; este criterio nos afirma que el paciente no tiene parásitos ni restos antigénicos que estimulen el sistema inmune. Excepcionalmente se ha visto que un individuo infectado se torne negativo espontáneamente en la serología convencional. En las infecciones agudas se ha observado la negativización serológica durante el tratamiento o a los pocos meses de finalizado. En cambio en la etapa crónica la negativización tarda varios años, o no llega a observarse luego de períodos prolongados de seguimiento. El descenso del título de anticuerpos en muestras posteriores a la finalización del tratamiento habla de la eficiencia del fármaco, pero no de curación(16).

Pruebas parasitológicas En la infección aguda, la parasitemia detectable por métodos directos en el momento del diagnóstico se suele negativizar a los 15 días del tratamiento. En cambio, en los pacientes no tratados, la parasitemia detectada por microhematocrito se negativiza varios meses después. En el estadio crónico, los pacientes con Xd, HC o PCR positivos previo al inicio de la medicación también suelen negativizar dichas pruebas durante el tratamiento o al finalizarlo. Este hecho sólo demuestra que los parásitos son sensibles a la medicación; pero para afirmar la curación, a la negativización parasitológica debe acompañar la negativización serológica, y desde un punto de vista estricto, la no aparición tardía de manifestaciones clínicas de compromiso cardíaco, digestivo o neurológico.

Anticuerpos líticos (CoML) o sucedáneos El empleo de estos anticuerpos es un intento para incorporar un nuevo criterio inmunológico, puesto que se suelen negativizar antes que la serología convencional, siendo aún su significado incierto. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 101-107

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Conclusión La EC en inmunocomprometidos constituye una complicación muy seria con un pronóstico sombrío. En la última década por el gran aumento de trasplantes de órganos y la sobrevida prolongada de los individuos trasplantados, se ha podido adquirir conocimiento sobre esta enfermedad, su asociación con la inmunosupresión y sus posibilidades evolutivas con diversas manifestaciones clínicas atípicas. La asociación entre reactivación de enfermedad de Chagas e inmunosupresión puede verse no solo en los países donde la Tripanosomiasis Americana es endémica; se han reportado casos en países de Europa (28), relacionada a trasplante de médula ósea y en el sur de Estados Unidos vinculados a trasplante cardíaco (9). La reactivación de la EC está relacionada con estados de inmunosupresión. En estos casos la serología no suele ser efectiva ya que la inhibición de la síntesis de IL-2 junto

a la proliferación de linfocitos T en el caso de utilizar fármacos como la ciclosporina, azatioprina o corticoides puede abolir total o parcialmente la producción de anticuerpos IgG, y estos no ser detectados por el método de ELISA realizado de rutina (26, 27). Como la muerte súbita en la EC ocurre en un número significativo de sujetos en los que no se detectaron previamente signos o síntomas cardiológicos relevantes, es de suma importancia realizar estudios auxiliares de diagnóstico más específicos en aquellos con trastornos de la repolarización. La evaluación de la dispersión del intervalo QT y la variabilidad de la frecuencia cardiaca deben transformarse en una rutina médica, porque está comprobada su asociación con arritmias ventriculares y muerte súbita en los pacientes infectados por T. cruzi. Recibido: 17/03/2015 Aprobado: 18/05/2015

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INDEX - PEITEL

Investigación Clínica

Tolerancia a la flutamida en mujeres – Revisión y estudio retrospectivo – Dra. Fátima Agüero Zaputovich* Dra. Lourdes González Burgos** Dra. Lorena Pefaur*** *Médica Dermatóloga. Profesor Asistente. Cátedra de Dermatología, Facultad de Ciencias Médicas; Universidad Nacional de Asunción. Directora de DERMALASER. Asunción, Paraguay. ** Médica Dermatóloga. Auxiliar de la Enseñanza. Cátedra de Dermatología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. Directora Médica de DERMALASER. Asunción, Paraguay. ***Residente de 3er año. Cátedra de Dermatología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. DERMALASER. Asunción, Paraguay.

Resumen: La flutamida es un antiandrógeno no esteroi-

Abstract: Flutamide is a nonsteroidal antiandrogen

Palabras clave: flutamida, anti andrógenos, acné, hirsutismo, alopecia.

Key words: flutamide, androgen antagonists, acne, hirsutism, alopecia.

deo de conocida efectividad y temida hepatotoxicidad, que ha sido desterrado del arsenal terapéutico de muchos dermatólogos. El presente artículo presenta nuestro estudio destinado a evaluar la tolerancia clínica y bioquímica a la flutamida por vía oral a bajas dosis en mujeres. El estudio evaluó 40 mujeres con hiperandrogenismo que recibieron tratamiento con flutamida a dosis entre 100-250 mg/día, constatándose buena tolerancia en el 95% de los casos. Consideramos que la flutamida a dosis igual o menor a 250 mg/día, es una alternativa dentro del arsenal terapéutico en mujeres con signos de hiperandrogenia, requiriéndose un estricto control laboratorial, sobretodo en los primeros meses de tratamiento.

known effective and feared becasue of hepatotoxicity, that has been removed from the armamentarium of many dermatologists. This paper presents our study to evaluate the clinical and biochemical tolerance to oral flutamide at low doses in women. The study evaluated 40 women with hyperandrogenism treated with flutamide at doses between 100-250 mg / day, confirming good tolerance in 95% of cases. We believe that flutamide at doses equal to or less than 250 mg / day is an alternative within the therapeutic arsenal in women with signs of hyperandrogenism, requiring strict laboratory monitoring in the first months of treatment.

Introducción La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo de conocida efectividad que actúa principalmente a nivel periférico bloqueando a los receptores de andrógenos.

Dras. Lorena Pefaur, Fátima Agüero y Lourdes González

E-mail: fatima@dermalaser.com.py

El gran inconveniente que presenta es su conocida y temida hepatotoxicidad, la cual observamos a las dosis habituales indicadas para el cáncer de próstata (750-1000 mg/día), que la ha llevado a ser desterrada del arsenal terapéutico de muchos dermatólogos. Esta hepatotoxicidad, al parecer, se relaciona con la dosis administrada, por lo que existen varios estudios respaldando su uso a dosis consideradas bajas (250-62,5 mg/día)(1-6).

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Tolerancia a la flutamida en mujeres

Figura 3

Paciente tratada con flutamida por seborrea Figura 1 Paciente tratada con flutamida por acné del adulto

Gráfica 1

Figura 2

Indicaciones para el tratamiento con flutamida

Paciente tratada con flutamida por alopecia en patrón femenino

Objetivos del estudio El objetivo de nuestro estudio fue el de evaluar la tolerancia a la flutamida por vía oral a bajas dosis en mujeres que la recibieron por algún signo de hiperandrogenia.

Materiales y método Se realizó un estudio retrospectivo, de corte transversal en el que se incluyó a 40 mujeres que recibieron flutamida a dosis entre 100 y 250 mg/día en un periodo de 3 años. 110

Se excluyó a mujeres que recibieron isotretinoína vía oral por ser considerada como una medicación con potencial hepatotóxico, mujeres con riesgo de embarazo y a aquellas que no realizaron controles clínicos y laboratoriales. Se revisaron los estudios de funcionalidad hepática solicitados al inicio del tratamiento, mensualmente los primeros 3 meses y luego en forma trimestral hasta la finalización del tratamiento. Se consideró como de buena tolerancia clínica a los casos en los que no se presentaron efectos adversos relacionados con la ingesta, y buena tolerancia bioquímica en quienes no presentaron alteraciones de enzimas hepáticas evidenciadas en el laboratorio. Se consideró mala tolerancia clínica a los casos en los que se presentaron efectos adversos relacionados con la ingesta (náuseas, vómitos, síntomas gastrointestinales), y mala tolerancia bioquímica a la presencia de alteración de las enzimas hepáticas al laboratorio (aspartatoaminotransferasa (AST) y alaninaaminotransferasa (ALT)) con en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 109-113

Investigación Clínica

Agüero F, Gonzalez L, Pefaur L

valores por encima de los referenciales según el informe del laboratorio.

Gráfica 2

Resultados Se documentaron 40 casos de mujeres tratadas con flutamida en un periodo de 3 años por diferentes afecciones (Ver Figuras 1-3 y Gráfica 1): • acné del adulto 55% (22/40), • seborrea 17,5% (7/40), • alopecia en patrón femenino 17,5% (7/40) e • hirsutismo 10% (4/40). La edad media de las pacientes fue de 35 años (rango 27-46 años). El promedio de tiempo de tratamiento fue de 8,6 meses (6 a 18 meses). La tolerancia clínica fue buena en el 100% de los casos estudiados. La tolerancia bioquímica fue buena en el 95% de los casos (38 pacientes), dos pacientes (5%) presentaron elevación reversible de enzimas hepáticas, y en ambos casos, la misma estuvo relacionada con un proceso viral concomitante (a una de ellas a los 6 meses de tratamiento se le diagnosticó dengue y la otra presentó a los 4 meses de tratamiento un síndrome gripal severo), (Ver Gráfica 2). La ingesta de flutamida fue suspendida por indicación nuestra ante el síndrome viral presentado y fue reiniciada al mes de cedido el mismo, con controles laboratoriales hepáticos normales, al control mensual ambas pacientes volvieron a presentar una leve elevación de las enzimas hepáticas, sin llegar a duplicar los valores de rango, no obstante, se decidió suspender la medicación en forma permanente. El control laboratorial posterior evidenció normalización de las enzimas hepáticas dosadas. (Ver Tabla 1)

Discusión El acné, la seborrea, el hirsutismo y la alopecia en patrón femenino son motivos de consulta bastante frecuentes y angustiantes en mujeres. En algunos casos, estos signos son manifestaciones de alteraciones endocrinológicas que ameritan tratamiento (síndrome de ovario poliquístico (SOP), tumores ováricos, prolactinomas, alteraciones tiroideas o suprarrenales, por citar algunas de ellas). Por otro lado, también podemos encontrarnos con mujeres que no presentan alteraciones laboratoriales o ginecológicas, pero presentan signos sugestivos de hiperandrogenia secundarios a una hiperrespuesta de sus unidades pilosebáceas a niveles circulantes normales de andrógenos. Ante ambas situaciones, la administración de antiandrógenos es una alternativa efectiva y de cómoda posología.(7, 8)

Tolerancia bioquímica a la flutamida

Los antiandrógenos actúan como antagonistas competitivos del receptor androgénico (RA) del aparato pilosebáceo (a excepción del finasteride y del dutasteride que actúan inhibiendo la 5-α-reductasa a ese nivel). Los bloqueantes pueden ser esteroideos (espironolactona, ciproterona, drospirenona) o no esteroideos como la flutamida.(8, 9) Entre los antiandrógenos esteroideos, el más utilizado y estudiado es el acetato de ciproterona, ya sea en forma aislada (50-100 mg/día) o más frecuentemente en combinación con estrógenos en los anticonceptivas orales (ACO) (2 mg de acetato de ciproterona + 30-35 µg de etinil estradiol (AC/EE)), combinación que ha sido utilizada con éxito en numerosos estudios demostrando mejorías entre el 50 al 75% de las lesiones de acné. (4,7-10) El inconveniente que trae su uso en mujeres adultas está asociado a la aparición de efectos colaterales, siendo el incremento del riesgo de trombosis uno de los más temidos, por ello se encuentra contraindicado en mujeres con antecedentes de enfermedad tromboembólica, cardiopatías y enfermedades genéticas relacionadas a ella, en hipertensas, fumadoras con más de 35 años de edad, obesas o mujeres con inmovilización prolongada, así como también lo está en aquellas con diabetes, antecedentes de cáncer de mama, endometrio o hígado. Adicionalmente, la ciproterona trae consigo efectos adversos como: nauseas, vómitos, mastalgia, sangrado intermenstrual, amenorrea, cefaleas, migrañas, melasma, edemas y aumento de peso, aumento del riesgo de colelitiasis y hepatotoxicidad (4,5,7,9,11). No se recomienda su uso por largos períodos de tiempo y en mujeres que lo utilizan por más de 5 años o con infección persistente por virus del papiloma humano, aumenta 1 a 2 veces el riesgo de cáncer cervicouterino (4,11). Por este motivo en la actualidad numerosas mujeres recurren a métodos anticonceptivos no hormonales. Cuando estas mujeres u otras sin riesgo de embarazo (por ejemplo, aquellas que fueron histerectomizadas) presentan algún signo de hiperandrogenia como acné, seborrea, hirsutismo o alopecia, y éste es recidivante o refractario

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 109-113

111

Tolerancia a la flutamida en mujeres

Cambios sucesivos en los valores laboratoriales en pacientes que presentaron elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento Pacientes Paciente 1 Paciente 2

Pre tratamiento con flutamida 17/19 18/25

Valor de enzimas hepáticas AST/ALT* (en UI/L) Post Al mes del Al mes de reinicio Control post suspensión cuadro viral cuadro viral de flutamida de flutamida 98/52 40/29 75/43 38/30 60/48 36/32 56/42 30/28

* AST: Aspartato-aminotransferasa, valor normal: 10-42UI/L, ALT: alanina-aminotransferasa, valor normal: 10-40UI/L.

a los tratamientos tópicos o ciertos medicamentos por vía oral como los antibióticos o isotretinoína, si es que están indicados, buscan una alternativa hormonal que no implique muchos efectos adversos graves ni pueda alterar su apariencia física.

Perfil de la flutamida La flutamida es un potente antagonista no esteroideo de los receptores androgénicos a nivel periférico y es utilizado generalmente para el tratamiento del cáncer de próstata(3,7), aunque también se conoce su efectividad para tratar el acné, hirsutismo y alopecia con mejorías de hasta el 80%, especialmente en mujeres con SOP (1, 3, 7, 9,12) . Carece de acción progestágena y antigonadotrópica, por lo que no presenta los efectos adversos de éstos; el único efecto hormonal de la flutamida sería disminuir la secreción de andrógenos suprarrenales: sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona por inhibición enzimática, o por disminución del clearance metabólico del cortisol, lo que aumenta su vida media, frena la producción de corticotropina (ACTH), y por ende disminuye la síntesis de dichos andrógenos (4, 5, 7, 9,12) . Entre sus efectos adversos se citan: tensión mamaria, malestar gastrointestinal, oleadas de calor y disminución de la líbido, siendo además imperativo el uso de un método anticonceptivo por el riesgo de feminización del feto masculino. Pero el problema principal de su indicación radica en la hepatotoxicidad severa, reportada en un 5% de los pacientes tratados con dosis iguales o mayores a 500 mg/día, habiendo sido por ello prácticamente desterrada del arsenal terapéutico dermatológico por muchos años (13,14). Según estudios publicados recientemente, la flutamida a dosis menores que las citadas anteriormente, entre 62,5 mg/día y 250 mg/día, presenta excelentes mejorías clínicas del acné, hirsutismo y alopecia al mismo tiempo que disminuye el riesgo de hepatotoxicidad.(1-6,15-17) Adalatkhah y colaboradores publicaron en el 2011 un estudio comparativo de la efectividad de la flutamida versus la combinación AC/EE en el tratamiento del acné del adulto, encontrando tras 6 meses de tratamiento, disminución del acné moderado a acné leve en 96% de 112

Tabla 1

las pacientes tratadas con flutamida y 72% de las tratadas con AC/EE. En este estudio en el cual 32 mujeres recibieron flutamida, ninguna de ellas presentó efectos adversos que hayan obligado a suspender la medicación(4). En otro estudio publicado en el 2006 por Ibáñez y Zegher, la administración de ACO, flutamida y metformina resultó más efectiva que la administración de ACO en forma aislada en el tratamiento de mujeres con SOP, sin mayores efectos adversos reportados(15). Posteriormente, en el 2007 y en el 2013, estos mismos investigadores publican estudios comparativos en los cuales administran a grupos de adolescentes con hiperandrogenia una combinación de flutamida a bajas dosis con sensibilizadores de insulina (metformina o metformina y pioglitazona), sin que estas presenten alteraciones hepáticas durante el tratamiento y en el seguimiento a los 12 y 18 meses respectivamente.(16,17) De igual manera, Calaf y colaboradores reportaron en un estudio, en el 2007, mejorías clínicas de alrededor del 80% en cuanto a la seborrea, acné e hirsutismo en mujeres con SOP o con hirsutismo idiopático tratadas con ACO y dosis bajas de flutamida durante un año, con efectos adversos similares a los del placebo, entre los que citaron como más frecuentes las infecciones del tracto respiratorio superior y la xerosis (9.2%), cefalea (7.1%), nauseas y vómitos (5.5%), y alteración de enzimas hepáticas en 2.5% de los pacientes(3). En el 2010 y en el 2011 se publicaron artículos por Paradisi y colaboradores, que demostaron la eficacia y seguridad del uso de la flutamida a bajas dosis y por largos periodos de tiempo (entre 3 y 6 años) en el tratamiento de manifestaciones de hiperandrogenismo, como el hirsutismo, la seborrea y el acné (1,2), lograron mejorías clínicas muy importantes y con controles a lo largo de varios meses. Ambos estudios demostraron buena tolerancia y conformidad de las pacientes y escasos efectos adversos reversibles, citando como la complicación más relevante la elevación reversible de enzimas hepáticas, observada en 6% y 4.8% de los pacientes respectivamente(1, 2). Por último, Dikensoy y colaboradores publicaron en el 2009 un estudio de 214 mujeres con hirsutismo en quienes administraron flutamida a dosis de entre 125 y 250 mg/día sola o asociada a ACO, con 12 meses de en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 109-113

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Agüero F, Gonzalez L, Pefaur L

seguimiento y sin evidencias de hepatotoxicidad (15), lo cual se contrapone a las publicaciones de Brahm y Bruni encontradas en la literatura (13,14). Brahm y colaboradores hablan de casos de falla hepática aguda en pacientes mujeres jóvenes y con dosis bajas de flutamida, probablemente asociadas a cierta predisposición genética y racial, y sugiere controles laboratoriales estrictos y frecuentes de ser indicada esta medicación .(13) Por su parte, Bruni y colaboradores presentan un estudio acerca de la hepatotoxicidad de la flutamida en 203 mujeres tratadas con dosis bajas (62,5 mg/día y 125 mg/día), y concluyen que la hepatotoxicidad por flutamida a estas dosis es rara, pero posible e identifican como factores de riesgo un índice de masa corporal elevado y la presencia de alteraciones basales en las enzimas hepáticas por lo que sugieren controles laboratoriales estrictos.(14) Cabe mencionar que la simple elevación de las enzimas hepáticas no implica una hepatotoxicidad causada por fármacos, a no ser que se trate de la elevación a valores considerados 2.5 a 3 veces el valor de referencia de las transaminasas, junto con otros estudios a fin de reconocer el patrón específico de injuria hepática, por lo que muchas veces, esto puede desencadenar confusión en el diagnóstico de “hepatotoxicidad” reportado en las publicaciones.(18) En nuestro estudio, no nos referimos a hepatotoxicidad en las pacientes, sino a “mala tolerancia bioquímica”, ya que ante el mínimo aumento en los valores de las enzimas hepáticas por encima del valor superior de rango,

suspendimos la medicación, evitando así cualquier riesgo para las pacientes. Nuestras pacientes no refirieron intolerancia gástrica o algún síntoma que las llevara a desear suspender la medicación, y en las dos pacientes que presentaron alteración de las enzimas hepáticas, éstas fueron leves y transitorias. Nuestra experiencia (aunque es una muestra pequeña y la población de estudio se debe aumentar para que sea significativa), junto con todos los demás trabajos citados anteriormente, nos animan a considerar a la flutamida como una opción válida ante ciertas pacientes adultas que no encuentran un tratamiento efectivo ante el acné, seborrea, hirsutismo o alopecia en patrón femenino, sobre todo en aquellas en quienes el riesgo de embarazo no existe o puede ser controlado con la administración de ACO u otro método anticonceptivo efectivo.

Conclusión La flutamida a dosis igual o menor a 250 mg/día presenta buen perfil de tolerancia y puede ser una alternativa dentro del arsenal terapéutico en mujeres con signos de hiperandrogenia. Se debe realizar un estricto control laboratorial, sobretodo en los primeros meses de tratamiento y ante cualquier proceso intercurrente que pueda alterar la funcionalidad hepática. Recibido: 05/04/2015 Aprobado: 25/05/2015

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113

Investigación en Salud Pública

Dengue y Chikungunya

– Detección precoz de brotes en Paraguay – Dr. Iván Fernando Allende Criscioni Médico, Pediatra, Epidemiólogo. Especialista en Enfermedades Infecciosas, Medicina Tropical y Medicina del Viajero. Dirección de Vigilancia de Enfermedades Transmitidas por Vectores. Dirección General de Vigilancia de la Salud. Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Asunción, Paraguay.

Resumen: En el Paraguay, la transmisión comunitaria

sostenida del virus Chikungunya se inició en enero de 2015, afectando a todos los distritos del área metropolitana de Asunción y otras localidades del país de forma heterogénea. Esta situación coincide con la circulación simultánea de virus Dengue, serotipos DEN-1, DEN-2 y DEN-4. En el presente artículo se presenta la importancia de las herramientas de vigilancia epidemiológica para hacer frente a enfermedades emergentes como Chikungunya, en escenarios de cocirculación de agentes, como los virus Dengue, que producen manifestaciones similares difíciles de diferenciar por la población y por el propio colectivo de profesionales de la salud, para su manejo adecuado. El sistema de alertas tempranas permitió identificar brotes más precozmente en las áreas endémicas para Dengue, y resultó ser muy sensible para las áreas en que el Dengue no es endémico, permitiendo modular los brotes iníciales de Chikungunya antes de tener la confirmación de la introducción del agente causal en el país, retrasando su dispersión y evitando el colapso del sistema sanitario por sobrecarga de pacientes en las urgencias.

Palabras clave: Dengue, Chikungunya, vigilancia epidemiológica, sistema de alertas tempranas.

Introducción Las enfermedades metaxénicas representan un riesgo para la salud colectiva en diferentes latitudes, especialmente para las poblaciones que viven en áreas afectadas por el cambio climático, que determina condiciones favorables para la proliferación de vectores eficientes. Esta situación es particularmente frecuente en áreas donde además confluyen otros determinantes, como la falta de planificación urbana y de ordenamiento territorial y sus problemas E-mail: allende.ivan@gmail.com 114

Abstract: In Paraguay, sustained community trans-

mission of Chikungunya virus began in January 2015, affecting all districts of Asunción metropolitan area and heterogeneously other parts of the country. This situation coincides with the simultaneous circulation of Dengue virus serotypes DEN-1, DEN-2 and DEN-4. This article describes the importance of surveillance tools to address emerging diseases such as Chikungunya, in scenarios of co-circulation of agents such as Dengue virus, which produce similar manifestations difficult to differentiate by the people and for the community itself of health professionals, for proper handling. The early warning system identified much earlier outbreaks in endemic areas for Dengue and proved to be very sensitive to areas where dengue is not endemic, allowing module initial outbreaks of Chikungunya have confirmation before the introduction of the agent in the country, delaying their dispersion and preventing the collapse of the health system overload of patients in emergencies.

Key words: Dengue, Chikungunya, surveillance, early warning system.

asociados: falta de agua corriente y dificultades para la recolección de residuos sólidos, solo para citar los más frecuentes. En este contexto Dengue y Chikungunya son las enfermedades tropicales que más estragos han causado desde el punto de vista de la salud pública en las Américas en los últimos quince años. Dengue es un problema grave para la gran mayoría de los países que ya han sufrido epidemias por los diferentes serotipos, o es un problema en ciernes para aquellos donde aún no se detectan casos autóctonos, pero existen las condiciones para que ocurran y tal es la situación del Uruguay en el continente americano. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 114-118

Investigación en Salud Pública

Allende I

A este escenario se suma, desde diciembre de 2013, el virus Chikungunya, a partir del brote que se iniciara en el Caribe Francés, y que afectó a la mayoría de los países de las Américas en un lapso de tiempo corto, ya sea instalándose como epidemia o afectando a viajeros internacionales (casos importados). Paraguay detectó el primer caso importado de Chikungunya en julio de 2014, pero la transmisión comunitaria sostenida se inició en enero de 2015, afectando principalmente a municipios del área metropolitana de Asunción, persistiendo hasta el momento de la redacción de este artículo, y con riesgo de dispersión hacia otras localidades después de la habitual migración interna que se vive durante la Semana Santa (primera semana de abril). En el presente artículo se destaca la importancia de las herramientas de vigilancia epidemiológica para hacer frente a enfermedades emergentes como Chikungunya, en escenarios de cocirculación de agentes, como los virus

Dengue, que producen manifestaciones similares difíciles de diferenciar por la población y por el propio colectivo de profesionales de la salud, para su manejo adecuado.

Situación en el Paraguay Chikungunya se instala como epidemia en enero de 2015. La transmisión comunitaria sostenida se detecta en una localidad populosa del área metropolitana de Asunción, y era previsible su dispersión de acuerdo a la dinámica poblacional, afectando actualmente a todos los distritos del área metropolitana de Asunción, en mayor o menor medida, con un total de 559 casos confirmados hasta la semana epidemiológica 12 de 2015 (1). También se identificaron casos esporádicos, y pequeños conglomerados de casos en otras localidades, todos con un claro nexo epidemiológico con el área metropolitana de Asunción y los focos o áreas de transmisión activa.

Notificaciones de Casos Sospechosos de Dengue: Datos comparativos por regiones sanitarias Dengue: Sistema de alertas tempranas Clasificación de Regiones Sanitarias, según niveles de riesgo para epidemias de Dengue Martes, 31 de marzo de 2015

Horario de Corte: 08:00

Región Sanitaria

Acumulado SE 11 (Miércoles 25/03/2015

Notificación de las últimas 24 horas

Area Metropolitana de Asunción (AMA)

1310

202

SAN PEDRO NORTE

SAN PEDRO SUR

CORDILLERA

225

118

CONCEPCIÓN

GUAIRA CAAGUAZU CAAZAPA ITAPUA MISIONES PARAGUARI ALTO PARANA ÑEEMBUCU AMAMBAY

186

CANINDEYU

174

PTE. HAYES

ALTO PARAGUAY

BOQUERON TOTALES Riesgo Bajo Riesgo Medio Riesgo Alto Epidemia

2025

496

La notificación de casos por semana se mantiene debajo del promedio La notificación de casos por semana es igual al promedio de casos La notificación de casos por semana supera al promedio de los últimos años El número de casos supera el máximo esperado por semana

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Tabla 1

115

Dengue y Chikungunya: detección precoz de brotes en Paraguay

La situación descrita se instala sobre la circulación endémica y brotes de Dengue por los serotipos 1, 2 y 4 identificados en diferentes localidades del país, y en algunas áreas con un patrón de circulación simultánea (1). En el Paraguay, tanto Dengue como Chikungunya se vigilan a partir del síndrome febril agudo sin foco aparente. Esta vigilancia, conocida como Vigilancia Sindrómica, es aplicable a un conjunto de enfermedades como malaria, fiebre amarilla, leptospirosis y hantavirosis, que en la etapa aguda presentan manifestaciones similares partiendo de la presencia de fiebre y síntomas generales inespecíficos de algún foco infeccioso en particular.

Este sistema cuenta con una herramienta para la notificación del síndrome febril agudo (ficha epidemiológica) ,que se utiliza en todos los servicios de salud del sistema nacional que es mixto (público y privado). La notificación regular, en el marco de la citada vigilancia, permitió la elaboración de herramientas que permiten identificar brotes en forma más oportuna, considerando situaciones como el fenómeno de endemización del dengue y el riesgo de introducción de agentes de enfermedades emergentes como Chikungunya. La serie de herramientas y procesos que desencadenan generan algunos productos que configuran lo que se conoce como Sistema de Alertas Tempranas (SAT).

Notificaciones de Casos Sospechosos de Dengue: Departamento de Cordillera, 2015 Tabla 2

DISTRITOS

Notificaciones de las últimas 24 horas Acumulado SE Nº de 11 (Miércoles, Notificaciones 25/03/2015)

Unidades Notificadoras

Últimas 3 semanas Barrios del Dpto. CORDILLERA con notificaciones (desde la SE 10)

Buena Vista, Centro, Cerro Real, Daniel Escurra, Kennedy, Loma, Pozo de la Virgen, San Francisco, Santa Ana, Santo Domingo, Seminario, Virgen del Valle,Ytu Mi, Yvoty, Santa María

Caacupé

H.R. - CAACUPÉ

Altos

ALTOS (HD)

Arroyos y Esteros

Atyrá

Caraguatay

Emboscada

Eusebio Ayala

Isla Pucú

Itac. de la Cordillera

Juan de Mena

Loma Grande

Ma. Auxiliadora, Sandiaty, Yaguarté-Cua

Mbocayaty del Yhaguy

Centro, Punta saca, Colonia Esperanza

Nueva Colombia

Boquerón, Caacupemi. Quiryaty

Piribebuy

Primero de Marzo

Gral. Díaz

San Bernardino

Cristobal Colón, Santa Rosalina, Ybyanguy Primera

Santa Elena

Tobatí

Valenzuela

San José Obrero

TOTAL 116

Acuña, Itagasa, San Miguel, Tajy Cañada

USF - SAN ANTONIO Santa Teresita, Gral. Díaz, Tacuarindy H.R. - CAACUPÉ

Potrero, San Vicente Alfonso, Loma, Boquerón, Centro, Fulgencio Yegros, Gral Genes, San Miguel, Santa Elena, San

H.R. - CAACUPÉ

Ma. Auxiliadora, Minas, Urbano Costa, Inmaculada

PIRIBEBUY (CS)

Centro, Paso JHU, Presidente Franco, San Blas 1,Virgen del Rosario, Santa Ana

USF - SANTA ELENA Costa Elena, Loma Clavel, Toropy Rugua TOBATI (HD)

21 de Julio, Fatima, Ma. Auxiliadora, San Bals, Villa Artesanal San Pedro, San Roque

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Investigación en Salud Pública

Allende I

Departamentos considerados Endémicos para el Dengue en el Paraguay, 2015 % de Semanas con transmisión

Total de semanas sin notificación

Total de semanas con transmisión viral efectiva

% de Semanas con transmisión

Total de semanas sin notificación

Total de semanas con transmisión viral efectiva

% de Semanas con transmisión

Total de semanas sin notificación

Total de semanas con transmisión viral efectiva

% de Semanas con transmisión

Promedio de los últimos 5 años

Total de semanas con transmisión viral efectiva

Año 2014

Total de semanas sin notificación

Año 2013

% de Semanas con transmisión

Año 2012

Total de semanas con transmisión viral efectiva

Año 2011

Total de semanas sin notificación

Año 2010

Tabla 3

(Datos de 2010-2014)

Concepción

100

Departamentos

Cordillera

Caaguazú

Paraguarí

Alto Paraná

100

Amambay

100

Canindeyú

Area Metropolitana*

100

Promedio de semanas con notificación

* Asunción, Central y Pte Hayes, Sub urbana Chacaí, Sub urbana Remansito, Zona Chacaí, Zona La Paz, Zona Remansito

El citado SAT recoge las notificaciones del Síndrome Febril agudo que remiten las unidades notificadoras del sistema nacional de vigilancia de la salud, agrupadas por semana epidemiológica y por localidad, desagregadas de acuerdo a la Nomenclatura de Unidades Territoriales Estadísticas (NUTE) del país: departamentos, distritos, barrios. Estas notificaciones alimentan una base de datos centralizada a cargo de un equipo que se encarga del control de calidad de las notificaciones, de acuerdo a los atributos establecidos para la calidad de la vigilancia. Aplicando el método estadístico de cuartiles a los datos agrupados por localidad, se generan cuatro rangos de datos que denominamos umbrales de riesgo epidémico: riesgo bajo, moderado, alto y epidemia. Esta información se procesa diariamente y permite elaborar una tabla que muestra los casos notificados acumulados de las últimas tres semanas, las notificaciones de las últimas 24 horas, el listado de unidades notificadoras que generaron estas últimas notificaciones y el acúmulo de barrios de procedencia de los casos en las últimas tres semanas (Ver Tabla 1 y 2). La información detallada con antelación permite que los equipos operativos para el control de brotes (bloqueos) planifique sus intervenciones con criterios de prioridad con base en estrategias que limiten la dispersión de los agentes infecciosos (eliminación focal, casa por casa, de mosquitos adultos; destrucción e inactivación de criaderos del Aedes aegypti, identificación de nuevos casos sospechosos de la enfermedad; fumigación perimetral con máquinas pesadas por barrios o estratos de barrios). Considerando que la endemia Dengue no es homogénea en el país, se estableció como criterio de clasificación el promedio de semanas con transmisión efectiva del agente de los últimos cinco, considerándose endémico aquel departamento con transmisión efectiva al menos durante

el 50% de las semanas epidemiológicas (Ver Tabla 3 y 4). El SAT permite identificar en qué momento un departamento considerado endémico registra un incremento de notificaciones por encima del número de casos esperados para una semana epidemiológica en particular (2). La aplicación del SAT permitió priorizar las intervenciones en área endémica de acuerdo a la dinámica de los umbrales de riesgo, retrasando o evitando el inicio de una epidemia. En las áreas no endémicas, permitió identificar muy precozmente el inicio de un brote y limitar o evitar su dispersión (corte de circulación). Cuando se preparó el sistema de vigilancia para la introducción de Chikungunya se decidió utilizar el mismo SAT considerando que la enfermedad emergente se vigilaría con la misma herramienta de vigilancia del síndrome febril agudo y que el vector es el mismo Aedes aegypti que transmite virus Dengue (3). Cuando el laboratorio de referencia epidemiológica reportó la identificación de Chikungunya en muestras sanguíneas procedentes de casos en un área endémica para Dengue con incremento de las notificaciones de síndrome febril agudo, el área ya había sido intervenida, lo que limitó la dispersión de la enfermedad que hasta la fecha no tuvo una dinámica explosiva como la reportada por otros países de la región al inicio de sus epidemias, ni generó el habitual colapso de las redes asistenciales, en especial las de urgencias y hospitalización, vividos en epidemias anteriores de Dengue en el Paraguay.

Discusión Considerando la mortalidad potencial durante las epidemias de Dengue y la alta tasa reportada de formas crónicas en Chikungunya, con marcado deterioro de la calidad de vida(4), contar con herramientas que permitan limitar el

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117

Dengue y Chikungunya: detección precoz de brotes en Paraguay

Departamentos considerados No Endémicos para el Dengue en el Paraguay, 2015 % de Semanas con transmisión

Total de semanas sin notificación

Total de semanas con transmisión viral efectiva

% de Semanas con transmisión

Total de semanas sin notificación

Total de semanas con transmisión viral efectiva

% de Semanas con transmisión

Total de semanas sin notificación

Total de semanas con transmisión viral efectiva

% de Semanas con transmisión

Promedio de los últimos 5 años

Total de semanas con transmisión viral efectiva

Año 2014

Total de semanas sin notificación

Año 2013

% de Semanas con transmisión

Año 2012

Total de semanas con transmisión viral efectiva

Año 2011

Total de semanas sin notificación

Año 2010

Tabla 4

(Datos de 2010-2014)

Guairá

Caazapá

Departamentos

Itapuá

Misiones

Ñeembucú

Boquerón

Alto Paraguay

San Pedro (Norte)

San Pedro (Sur)

Pte. Hayes (Resto)

Promedio de semanas con notificación

daño es un imperativo ético para las instituciones que se encargan de proteger la salud de la población. En este sentido un Sistema de Alertas Tempranas, al limitar, retrasar o evitar una epidemia resultaría ser una estrategia costo efectiva. Ahora bien, el sistema de alertas tempranas tiene limitaciones ya que la vigilancia se alimenta de notificaciones generadas por los servicios de salud. En este punto las consideraciones son las siguientes: el grado de sensibilidad y oportunidad de las notificaciones y el hecho de que tanto en Dengue como en Chikungunya existe un elevado porcentaje de población que desarrolla formas asintomáticas u oligosintomáticas, o que pese a estar sintomáticas no buscan atención médica. El planteamiento anterior, además de impulsar estrategias inherentes a la notificación obligatoria e inmediata de calidad, dirigidas a profesionales de la salud, obligó o buscar alguna manera de aproximar el dato recogido por los servicios de salud a lo que podría estar ocurriendo en la comunidad. Se estableció un coeficiente de corrección, asumiendo que cada caso confirmado de cualquiera de las dos enfermedades, representa al menos a una familia.

En Paraguay, de acuerdo a los últimos datos censales, el promedio de habitantes por vivienda, tanto en área urbana como rural es de cinco personas. Entonces el número de casos confirmados multiplicado por cinco, nos permite tener una idea más clara de cuál sería la dinámica epidémica en una comunidad en particular.

Conclusión En el contexto de enfermedades como Dengue y Chikungunya, un sistema de alertas tempranas, con base en la vigilancia del síndrome febril agudo sin foco aparente, permite identificar más precozmente un brote tanto en zonas endémicas como no endémicas para el Dengue. Este proceso es fundamental para aplicar intervenciones más costo-efectivas que limiten la expansión de estas enfermedades a dimensiones epidémicas, disminuyendo sus tasas de incidencia, así como el riesgo de mortalidad (Dengue) o de formas crónicas (Chikungunya), evitando el colapso del sistema de atención a las personas, que es habitual en situaciones epidémicas en contextos de escasez de recursos para la atención universal de calidad. Recibido: 30/04/2015 Aprobado:19/05/2015

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COOMECIPAR - SPS IMPAR Sobre el FINAL de la revista

Encare clínico

Signos cutáneos que orientan a patologías sistémicas – Acantosis nigricans, necrobiosis lipoídica e hiperpigmentación difusa – Prof. Dr. Arnaldo Aldama*, Dra. Nidia Aquino**. *Docente de Dermatología - Jefe de Servicio. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. **Residente del Servicio de Dermatología, Hospital Nacional. Paraguay.

Resumen: En la piel pueden expresarse numerosas en-

Abstract: Numerous systemic diseases can be expressed

Palabras clave: acantosis nigricans, necrobiosis lipoídica, hiperpigmentación difusa.

Key words: nigricans acanthosis, lipoidic necrobiosis, diffuse hyperpigmentation.

fermedades sistémicas de diversas causas. En el presente artículo se analizan diferentes signos cutáneos que pueden orientar a la búsqueda de enfermedades sistémicas: acantosis nigricans, necrobiosis lipoídica y la hiperpigmentación difusa de la piel. El conocimiento de estos signos y un adecuado nivel de sospecha clínica, favorecen el adecuado diagnóstico de las patologías sistémicas.

in the skin. In this article we will review several skin signs which can guide the search for systemic diseases: nigricans acanthosis, lipoidic necrobiosis and diffuse hyperpigmentation of the skin. Knowledge of these signs and an appropriate level of clinical suspicion, promote the proper diagnosis of systemic diseases.

Introducción

Acantosis nigricans

En la piel pueden presentarse numerosos signos que pueden orientar a patologías sistémicas de diversas causas. Sin embargo, raras veces estos signos son específicos y generalmente obligan a una investigación exhaustiva para el diagnóstico de dichas patologías. Estas lesiones incluso pueden preceder a los cuadros sistémicos (1,2). Analizaremos 3 de estos signos: • la acantosis nigricans, • la necrobiosis lipoídica y • la hiperpigmentación difusa.

La acantosis nigricans (AN) se caracteriza por un engrosamiento de la piel constituído por placas hiperpigmentadas, hiperqueratósicas que le confieren un aspecto aterciopelado. La distribución de las lesiones es simétrica, con localización preferentemente intertriginosa. Las zonas más afectadas son el cuello (Figura 1, 2 y 3), las axilas (Figura 4 y 5), ingles, ombligo, areola mamaria, región submamaria y los codos, y en los casos más intensos en nudillos y palma de mano (3,4). Clásicamente, la acantosis nigricans se divide en 4 grupos según su asociación (3). Considerando el cuadro subyacente podemos considerar las siguientes (4): a) Endocrinológica, b) Paraneoplásica, c) Benigna o genética, d) Producida por fármacos.

E-mail: arnaldo_aldama@hotmail.com 120

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Encare clínico

Aldama A, Aquino N

Figura 1

o defectos pos-receptor como en el síndrome de Berardinelli (1,4). La insulinorresistencia puede ser de tipo A dependiente de defectos de receptores de insulina, cuyo paciente prototipo es una mujer joven con virilización e hiperandrogenismo, y de tipo B relacionado a anticuerpos antiinsulina, que se observa generalmente en mujeres mayores con AN y trastornos autoinmunes (4). Figura 3

Acantosis Nigricans. Placa de aspecto aterciopelado con surcos que delimitan formas poligonales en la nuca de una mujer con hiperandrogenismo y obesidad. Lesiones acneiformes en tronco.

Insulinorresistencia La AN es común en diversos estados de insulinoresistencia (hiperinsulinemia desproporcionada en relación con el nivel de glucosa plasmática). La hiperinsulinemia activa los receptores del factor de crecimiento de los queratinocitos y fibroblastos. Habría mutación genética del receptor de insulina

Figura 2

Acantosis Nigricans. Afectación de la región lateral del cuello en la misma paciente del caso anterior. Ligera hipertricosis.

Acantosis Nigricans. Afectación de la zona anterior del cuello en un niño obeso.

Figura 4

Acantosis Nigricans. Engrosamiento de la piel axilar con surcos, en el paciente del caso anterior.

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 120-126

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Signos cutáneos que orientan a patologías sistémicas

Figura 5

Acantosis Nigricans. Localización en axila, con fibromas blandos, una frecuente asociación.

Figura 6

En el 20% de los casos la AN precede al diagnóstico del cáncer, en el 80% coincide y en el 20% es posterior (3). Los cánceres asociados son fundamentalmente el gástrico (60%), abdominal no gástrico (30%) correspondiendo a páncreas, vesícula biliar, colon, recto, útero, ovario, vejiga, próstata y el 10% restante es extraabdominal (esófago, pulmón, mamas). En general las neoplasias son agresivas, de evolución rápidamente fatal y secretarían factores de crecimiento tisular que producirían la dermopatía. Al resecar el tumor mejoraría la AN (2,4).

Fármacos La AN se asocia con la administración de estrógenos, testosterona, ácido nicotínico, corticoesteroides, somatotrofina y con la aplicación tópica de ácido fusídico (4). Endocrinopatías Además de la diabetes, puede asociarse con acromegalia, Cushing, hipotiroidismo, Addison, tumores benignos de hipófisis y ovario, ovario poliquístico, craneofaringioma, etc (4). Acantosis Nigricans Idiopática Requiere excluir todas las otras causas. Se han comunicado casos familiares de instalación en el nacimiento o durante la primera infancia (4). El diagnóstico se basa en la clínica. La anatomía patológica muestra papilomatosis, hiperqueratosis y acantosis. El color oscuro es por mayor espesor del epitelio y no por un trastorno pigmentario (5).

Necrosis Lipoídica. Etapa inicial. Placa eritematosa, de forma cuadrangular, con bordes elevados e infiltrados en tobillo. Diagnóstico diferencial granuloma anular. La histología confirmó el diagnóstico.

Figura 7

Obesidad Es la asociación más frecuente, siendo más intensa la AN cuanto mayor es su severidad. Además de la hiperinsulinemia, la obesidad se relaciona a intolerancia a glucosa, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensión e hiperandrogenemia (1). Neoplasias La AN asociada a procesos neoplásicos tiende a ser extensa y afectar incluso superficies mucosas. Es posible que coexista con otros marcadores de malignidad como el signo de Laser-Trelat, la tilosis, la papilomatosis cutánea y la paquidermatoglifia, por lo que se sugiere un mecanismo común (4). 122

Necrosis Lipoídica. Placas eritematosas redondeadas en la pierna, con bordes más eritematosos y marcados. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 120-126

Radio 単anduti - FM Concert IMPAR Sobre el FINAL de la revista

Signos cutáneos que orientan a patologías sistémicas

Figura 9

Figura 8 Necrosis Lipoídica. Placas escleroatróficas, con bordes amarillentos, de diversos tamaños en ambas piernas. Etapa más avanzada de la enfermedad.

El tratamiento se fundamenta en el control de la asociación y la aplicación de tópicos con ácido retinoico, urea, calcipotriol y ácido salicílico (4).

Necrobiosis lipoídica La Necrobiosis Lipoídica (NL) se caracteriza por lesiones que se inician como nódulos eritematosos bien delimitados, que se agrandan lentamente para constituir placas de borde eritematovioláceo (Ver Figuras 6 y 7), centro amarillento y atrófico, de crecimiento centrífugo, con involución central volviéndose esclerodermiforme, con telangiectasias (Ver Figura 8), pudiendo ulcerarse en el 35% de los casos por la propia evolución o por pequeños traumatismos. Las úlceras crónicas pueden originar carcinoma espinocelular. Las lesiones bien establecidas suelen ser anestésicas y pueden ser únicas, múltiples, uni o bilaterales (6-9). Representan áreas de degeneración del colágeno por alteración vascular, con eventual depósito de lípidos. La causa no se ha establecido plenamente y se ha relacionado a microangiopatía, vasculitis, mecanismo inmunológico, agregación plaquetaria, entre otras (9). Se considera que dos tercios de los pacientes con NL tienen alteración del metabolismo hidrocarbonado, sea diabetes (diabetes tipo I más frecuentemente) o tolerancia anormal a la glucosa. De cada 1000 pacientes diabéticos 3 desarrollan la enfermedad. Otra asociación menos mencionada es con la enfermedad inflamatoria crónica y el bypass intestinal (6). La NL predomina en mujeres (3 a 1), y en los diabéticos es más frecuente en la cuarta década de la vida, mientras que en los no diabéticos en la quinta (6). El 85% de los casos de NL son localizados, predominando en miembros inferiores, sobre todo en 124

Necrosis Lipoídica. Placa bien establecida y otra nodular incipiente en abdomen. Localización poco frecuente.

superficie anterior y lateral de la porción inferior de la pierna, uni o bilateralmente. El 15% restante presenta lesiones en otras regiones como antebrazo, dorso de manos, tronco (Ver Figura 9), incluso cara y cuero cabelludo (4,6-8). Presenta 4 formas clínicas: • morfeiforme, • ulcerada, • ímil granuloma anular y • nodular (9). El diagnóstico se orienta con la clínica y se confirma con la biopsia (6). Los diagnósticos diferenciales son: granuloma anular, con el que puede coexistir; esclerodermia en placas, sarcoidosis, entre otros (6). El granuloma disciforme de Miescher es una entidad cuya existencia se discute, presenta la parFigura 10

Enfermedad de Addison. Hiperpigmentación difusa. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 120-126

Encare clínico

Aldama A, Aquino N

Figura 11

Enfermedad de Addison. Afectación de palma de mano, mismo caso anterior.

ticularidad de su localización en región cefálica, el predominio de granulomas tuberculoides, la ausencia de depósitos grasos y no estar relacionado a diabetes. Para otros autores no sería más que una forma de NL(6). El tratamiento de la Necrosis Lipídica, además del control de la asociación, que no modifica su curso, se basa en el uso de corticoides tópicos, oclusivos, intralesionales (puede precipitar la ulceración) u oral, ácido acetil salicílico, dipiridamol. Otras alternativas son la nicotinamida, ciclosporina A, infliximab, tacrolimus, cloroquina, clofazimina, glitazonas y terapia fotodinámica. La pentoxifilina a dosis de 400, mg 3 veces por día actúa contra la trombosis y oclusión de vasos. En un porcentaje mínimo puede involucionar espontáneamente (4,6,9). Figura 12

Enfermedad de Addison. Hiperpigmentación de labios y encías, además de la pigmentación de la piel.

Figura 13

Porfiria cutánea tarda. Hiperpigmentación difusa, hipertricosis y arrugas profundas.

Hiperpigmentación difusa Varias enfermedades endócrinas, metabólicas, carenciales, infecciosas, parasitarias, tumorales, dermatosis previas y fármacos pueden producirla (10). La enfermedad de Addison cursa en el 95% de los casos con hiperpigmentación difusa generalizada (Ver Figura 10), aunque más extensa en zonas descubiertas, grandes pliegues, surcos palmoplantares (casi específico del Addison) (Ver Figura 11), cicatrices, areolas mamarias, área de presión y fricción, y mucosas (boca, lengua, genital, conjuntiva) (Ver Figura 12). El pelo puede volverse más oscuro, las uñas pueden presentar franjas pigmentadas y los nevus también pueden oscurecerse. El color es gris pizarra y se debe a un aumento de la hormona melanotropa hipofisaria (MSH). La hiperpigmentación no se observa en los casos secundarios a insuficiencia hipofisaria (10). Otros trastornos endócrinos como el hipertiroidismo, la acromegalia, el Cushing e incluso la producción ectópica de MSH por tumores, pueden dar origen ocasionalmente a hiperpigmentación difusa de la piel (10). Entre las causas metabólicas, la Porfiria Cutánea Tarda puede presentar una melanosis extensa que simula la enfermedad de Addison, aunque predomina la hiperpigmentación en regiones periorbitarias y malares (10). (Ver Figura 13) En la hemocromatosis, que consiste en un defecto del metabolismo del hierro, la hiperpigmentación puede ser la manifestación inicial en un tercio de los casos. Es de un color gris pizarra, generalizada, pero más acentuada en zonas expuestas (Ver Figura 14). Un pequeño porcentaje desarrolla pigmentación de la mucosa oral. La hiperpigmentación se debe

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 120-126

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Signos cutáneos que orientan a patologías sistémicas

a un aumento de melanina por un estímulo de las reservas excesivas de hierro. Cursa además de la hiperpigmentación con diabetes mellitus, cardiopatía y cirrosis hepática (10). Otras causas metabólicas son la amiloidosis, la insuficiencia renal crónica y cirrosis (10). Las causas carenciales de hiperpigmentación son la hipovitaminosis A, la pelagra, la caquexia, malnutrición, malabsorción y déficit de vitamina B12 (10). Otras posibilidades de hiperpigmentación difusa están dadas por la esclerodermia, dermatomiositis, infecciones crónicas como la tuberculosis y el SIDA (10) . El síndrome POEMS presenta polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, macroglobulinemia y manifestaciones cutáneas. Entre estas últimas predomina la hiperpigmentación, pero también se observa hipertricosis, dedos en palillo de tambor, empastamiento cutáneo y lesiones angioides (10). Recibido: 29/12/2014 Aprobado: 17/04/2015

Figura 14

Hemocromatosis. Hiperpigmentación difusa, organomegalia.

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Ed. Buenos Aires. Editorial Médica Panamericana, 2014: 1839-1879. 5. Maize J, Metcalf J. Enfermedades metabólicas cutáneas. En: Elder D, Elenitsas R, Jaworsky C, Johnson B. Lever- Histopatología de la piel. Buenos Aires. Intermédica, 1999: 333-360. 6. Feal C, Aragues M. Necrobiosis lipoídica. Piel 1999; 14: 295-302. 7. Cepeda R, Madero A, Salas J. Necrobiosis lipoídica. Dermatología CMQ 2009; 7(2):132-135.

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Puesta al día

Abordaje en salud bucal del paciente con inmunocompromiso – Enfoque multidisciplinario – Dr. Marcos Di Pascua D’Angelo Doctor en Odontología. Postgrado en Implantología Oral y Maxilofacial. Universidad de la República. Sistema de Atención Integral de las Personas Privadas de Libertad. ASSE. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La asistencia de pacientes con algún gra-

do de inmunocompromiso es frecuente en la práctica odontológica. Las alteraciones bucales asociadas a inmunodeficiencia pueden ser el primer signo clínico de la enfermedad. Es importante conocer la posible repercusión bucal de estas enfermedades y considerar la participación del odontólogo dentro del enfoque multidisciplinario en la asistencia del paciente con inmunocompromiso.

Palabras clave: inmunocompromiso, salud oral, odontología.

Introducción En la práctica odontológica el contacto con pacientes con algún grado de inmunodeficiencia es frecuente, la clínica muestra elementos característicos que permiten orientar tanto el diagnóstico como el grado de la enfermedad. En el presente artículo se mencionan las características más sobresalientes de las principales entidades que se acompañan de inmunocompromiso.

Abstract: Health care to patients with some degree of immune compromise is frequent in dental practice. Mouth disorders associated with immunosuppression may be the first clinical sign of the disease. It is important to know the possible impact of these oral diseases and consider the dentist within the multidisciplinary approach.

Key words: inmunocompromise, oral health, dentistry.

Los pacientes VIH+ en etapa asintomática pueden recibir tratamiento odontológico de rutina sin ninguna complicación, a menos que presenten neutropenia o trombocitopenia importante, así como deterioro sistémico general severo (1).

Pacientes con inmunocompromiso, su manejo odontológico Virus de la Inmunodeficiencia Humana El papel del odontólogo comprende la identificación, diagnóstico y manejo de las diversas manifestaciones orales relacionadas a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El avance de esta enfermedad produce notables modificaciones a nivel de los tejidos orales. E-mail: info@doctordipascua.com

Figura 1 Leucoplasia vellosa. Lesión blanca en ambos lados de la lengua, asociada al virus del Epstein-Barr. Condición asintomática, asociada generalmente a la Cándida albicans (2).

en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 127-130

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Abordaje en salud bucal del paciente con inmunocompromiso

La eliminación de piezas dentarias con pronóstico desfavorable, eliminación del tártaro y controles de higiene bucal son fundamentales para la prevención de complicaciones en este grupo de pacientes. Se han asociado a la infección por el virus de VIH casi 50 lesiones o alteraciones de la cavidad oral. El centro de colaboración para el estudio de las manifestaciones

Figura 2 Sarcoma de Kaposi. Neoplasia maligna más frecuente en pacientes con SIDA. La mucosa bucal se ve afectada entre el 40% y el 90% de los casos.

Figura 3 Periodontitis úlcero-necrotizante aguda. Necrosis de tejidos blandos y rápida destrucción de los tejidos duros periodontales. Dolor. Sangrado espontáneo.

Lesiones fuertemente asociadas a la infección por VIH Candidiasis (eritematosa, seudomembranosa) Leucoplasia vellosa Sarcoma de Kaposi Linfoma no Hodgkin Enfermedad periodontal • Eritema lineal gingival • Gingivitis úlcero-necrosante • Periodontitis úlcero-necrosante Tabla 1

128

orales de la infección por VIH de la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica a las lesiones en 3 grupos de acuerdo al grado de asociación que guardan con la infección por VIH (3). (Ver Tablas 1, 2 y 3 y Figuras 1, 2 y 3).

tra población; de aquí se desprende la importancia del control estomatológico periódico. Las infecciones agudas pueden afectar desfavorablemente la resistencia a la insulina y el control de la glucemia, afectando el resultado final del tratamiento (4). El espectro de manifestaciones clínicas es variado, abarcando xerostomía, candidiasis, lengua ardida, glositis romboidal, aftas, policaries, periodontitis, alteraciones en el gusto, liquen plano y agrandamiento de las glándulas salivales. (Ver Figuras 4 y 5). A nivel práctico, se recomienda al tratar a un paciente diabético utilizar la menor cantidad posible de adrenalina en los anestésicos, siendo fundamental la profilaxis antibiótica antes de cualquier procedimiento quirúrgico.

Diabetes Mellitus

Hepatitis B y C

La diabetes es la enfermedad no transmisible más prevalente en nues-

La hepatitis B parece tener la mayor repercusión odontológica, aunque

Figura 4 Glositis romboidal media. Área de atrofia de las papilas linguales, de forma elíptica o romboidal, simétricamente situada y centrada con respecto a la línea media en el dorso lingual.

Liquen plano y reacciones liquenoides. Patología mucocutánea inflamatoria crónica de piel, faneras y mucosas que evolucionan a brotes. «Síndrome de Grinspan» compuesto por la tríada: diabetes, hipertensión y liquen plano oral (5).

Figura 5

Lesiones moderadamente asociadas a infección por VIH Infecciones bacterianas (Mycobacterium avium, tuberculosis) Hiperpigmentación melánica Estomatitis úlcero-necrosante Enfermedad de glándulas salivales (Hiposalivación, agrandamiento de glándulas salivales mayores) Púrpura Trombocitopénico Ulceración inespecífica Infecciones virales (Herpes simple, Varicela zoster, Papilomavirus humano) Tabla 2

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Puesta al día

Di Pascua D’Angelo, M

Figura 6

Ictericia. En primer lugar aparece en la esclera ocular, en segundo lugar en la región sublingual. Figura 7

Lengua geográfica. También llamada glositis migratoria benigna o glositis exfoliativa. Se aprecian placas de color rojo, lisas, brillantes, con un epitelio adelgazado, las cuales no llegan a ulcerarse, sin papilas filiformes y en las que se destacan las papilas fungiformes, limitadas por una queratosis circundante sobre elevada de color blancoamarillento (6).

la C tiene muchos rasgos en común con ella. Se recomienda no utilizar o reducir las dosis de medicamentos que el paciente necesita para su tratamiento odontológico que tienen metabolismo hepático (anestésicos locales como lidocaína y mepivacaína; ácido acetil salicílico, paracetamol, codeína e

ibuprofeno; diazepam y antibióticos como ampicilina y tetraciclina) (7). Pacientes con lesiones hepáticas importantes pueden presentar hemorragias, por lo que se recomienda, antes de cualquier cirugía, un estudio de coagulación sanguínea. (Ver Figuras 6, 7 y 8)

Tuberculosis La aparición de nuevas cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a varios fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis, y el aumento de su incidencia en inmunodeprimidos, hace necesario el conocimiento exhaustivo de esta entidad asociada. La tuberculosis como tal, se aloja en el pulmón y puede afectar la cavidad bucal, aunque las lesiones son poco frecuentes (0,5 y 2%) (8). La tuberculosis secundaria a nivel bucal se puede presentar en cualquier grupo etario, sin embargo los pacientes adultos y geriátricos son los más comúnmente afectados (9). (Ver Figura 9)

piel (28 días), la cavidad oral puede exhibir signos y síntomas tempranos de deficiencias nutricionales (10). (Ver Figuras 10 y 11).

Menstruación, embarazo y climaterio Existen circunstancias vinculadas con el sistema endócrino que en un Figura 8

Telangiectasias. En pacientes con patología hepática aparecen mayoritariamente en mucosa oral y lengua, así como también en piel de cara y cuello. Los «puntos rubíes» se observan en pacientes con insuficiencia hepática (típicos de cirrosis), telangiectasias puntiformes sin ramificaciones (11).

Alcoholismo, drogodependencia y desnutrición Las manifestaciones orales de las deficiencias nutricionales incluyen signos y síntomas no específicos que involucran las membranas mucosas, los dientes y tejidos periodontales, glándulas salivares y piel perioral. Las vitaminas y minerales son esenciales en el mantenimiento de las membranas mucosas. Debido al rápido recambio celular en las mucosas (3 a 7 días), comparado con el de la

Figura 9 Tuberculosis en glándula parótida. Usualmente se limita a los nódulos linfáticos intra o extraparotídeos. Puede conducir a una escrófula con apertura en piel de cuello y formación de fístulas.

Lesiones posiblemente asociadas a infección por VIH Infecciones bacterianas Actynomices israelii

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae

Enfermedad por arañazo de gato Reacciones a fármacos

Angiomatosis bacilar

Infecciones por hongos Cryptococcus neoformans, Geotrichum candidum, Mucoraceae, Aspergilus flavus

Infecciones virales Citomegalovirus, Molusco contagioso

Trastornos neurológicos Parálisis facial. Neuralgia trigeminal

Estomatitis aftosa recurrente

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Tabla 3 129

Abordaje en salud bucal del paciente con inmunocompromiso

Figura 11

Figura 10 Erosiones severas de los tejidos dentarios por vómitos frecuentes, se presentan con un desgaste lingual clásico de los dientes anteriores.

momento dado pueden alterar la homeostasis del periodonto y provocar un aumento de la susceptibilidad a la placa bacteriana, dando como resultado la aparición de una alteración gingival visible clínicamente. Las mujeres embarazadas constituyen un grupo poblacional vulnerable física y psicológicamente. El equipo de salud debe abordar integralmente a la paciente basándose principalmente en medidas educativas y preventivas. Las tetraciclinas están contraindicadas en pacientes embarazadas. Provocan la tinción de los dientes en formación del feto, inhibición del crecimiento óseo y alteraciones hepáticas (12).

Bruxismo y extremo desgaste dentario en paciente cocainómano.

Algunas pacientes pueden presentar aftas recurrentes, herpes labial, candidiasis, gingivitis y xerostomía. Con frecuencia, las mujeres posmenopáusicas refieren molestias orales, sensación de boca ardiente, xerostomía, mal sabor en la boca (disgeusia) y halitosis. (Ver Fig. 12).

Conclusiones Se han descrito las principales características de las enfermedades más prevalentes con inmunocompromiso y sus repercusiones a nivel bucal. Se recalca una vez más la conveniencia del involucramiento y la importancia del odontólogo en el equipo integral de salud.

Figura 12 Granuloma piógeno. El 10% de embarazadas experimenta un crecimiento gingival localizado llamado granuloma piógeno, tumor del embarazo o épulis gravídico. La encía se ve afectada en el 70% de los casos, seguida por la lengua, los labios y la mucosa bucal. Son lesiones no malignas, masas indoloras, exofíticas, con base sésil o pedunculada. Tras el parto, casi todas las lesiones desaparecen, de lo contrario su tratamiento es quirúrgico (13).

Recibido: 09/02/2015 Aprobado: 20/04/2015

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Insulinoterapia en Diabetes tipo 2 – Importancia de la indicación e intensificación oportunas – Dra. María Virginia García Médico Internista, Diabetóloga, Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Docente del Postgrado de Diabetología. Universidad Católica del Uruguay Dámaso Antonio Larrañaga. Referente de la Unidad de Diabéticos 2 (Centro de Salud Cerro-RAP) UDA Apex-Cerro. Montevideo, Uruguay.

Resumen: El uso de la insulinoterapia no está limitado

al paciente diabético tipo 1. El rol de la insulina en la mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2 es innegable. Todas las recomendaciones de tratamiento escalonado y adaptado a la edad, expectativa de vida y comorbilidades la incluyen en todas las etapas, desde el diagnóstico. Su uso no debe ser considerado un “recurso final” dentro del arsenal terapéutico disponible. Alcanzar los objetivos de control metabólico propuestos para cada paciente lo antes posible, evitará complicaciones severas e invalidantes. Los análogos de insulina más modernos ofrecen perfiles de acción más fisiológicos.

Palabras clave: insulina, Diabetes Mellitus tipo 2, control metabólico, tratamiento escalonado, insulinización, análogos de insulina, inercia terapéutica.

Introducción A través de los años, las investigaciones en diabetes tipo 2 (DM2) han arrojado luz sobre la complejidad de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en su desarrollo. Estos hallazgos han abierto nuevos caminos para explorar novedosas opciones terapéuticas, que tienden a corregir o compensar las alteraciones identificadas. Es así que actualmente se dispone de diversas alternativas de tratamiento propuestas en las diversas guías.(1-5) La diabetes tipo 2 se asocia con un sustancial aumento de muertes prematuras: el 60% de los años de vida perdidos por diabetes, son consecuencia de la enfermedad cardiovascular que acompaña a la enfermedad diabética mal controlada. La elevación de la glucosa plasmática se mantiene fuertemente asociada con la morbimortalidad cardiovascular. Email: v.garcia@adinet.com.uy 132

Abstract: Exogenous insulin treatment is not exclusive

to type 1 diabetes. The role of insulin in the majority of type 2 diabetic patients is undeniable. Treatment recommendations from different study groups include, in a stepwise approach, the possibility of including insulin from diagnosis to later states of diabetes management. The message is that insulin therapy is not the “the last resource”. The achievement of the metabolic goals established with each patient as soon as possible, will avoid severe and invalidating diabetes complications. Modern insulin analogs offer more physiological action profiles.

Key words: insulin, Diabetes Mellitus Type 2, metabolic control, step therapy, insulinization, insulin analogs, therapeutic inertia.

Son cada vez más abrumadoras las evidencias de la necesidad de intervenir precozmente en el curso de la enfermedad, para lograr los beneficios a largo plazo en la disminución de las complicaciones. Cabe señalar que lo más importante a la hora de tomar decisiones, es recordar que el plan terapéutico debe estar centrado en el paciente y apoyarse sobre los pilares básicos: plan de alimentación y actividad física. (Ver Figura 1). Es decir, que en pacientes en etapa temprana de la enfermedad y sin significativas comorbilidades, se debe tratar de normalizar el valor de la HbA1c. Esta postura está avalada por estudios como el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) y EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) en diabéticos tipo 1 y por el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) y el seguimiento posterior a 10 años de la población en diabéticos tipo 2. En estos 2 últimos estudios se evidenció disminución de las complicaciones microvasculares en un 24%, de muerte por cualquier causa en 13% y de ocurrencia de en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 132-142

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un IAM (Infarto Agudo de Miocardio) en un 15%. El mantenimiento del beneficio a 10 años es lo que ha dado en llamarse el “efecto legado” del UKPDS.(6-8) Sin embargo, en casos de diabetes de larga evolución y con comorbilidades, las exigencias deben ser menores. Se demostró, en el estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) y en el ADVANCE (Actions in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MRControlledEvaluation), que si bien se producía una reducción en eventos microvasculares, particularmente en el ACCORD aumentó la frecuencia de hipoglucemias y la mortalidad en el grupo sometido a tratamiento intensivo. Los participantes de estos dos estudios,

junto con los del estudio VADT (Veterans Diabetes Trial) tenían diabetes de larga data, con un promedio de 8 a 11 años de evolución desde el diagnóstico y que ya padecían enfermedad cardiovascular conocida o múltiples factores de riesgo cardiovascular. Las metas de control metabólico en estas poblaciones tan vulnerables estuvieron en el entorno de 6 a 6,5% de HbA1c. No se discutirán de forma pormenorizada los resultados, pero estos estudios marcaron la necesidad de ser cautos con los objetivos de control metabólico. (9,10) (Ver Tabla 1) Seleccionar las diferentes opciones de medicamentos, lleva al desafío de lograr un control glucémico adecuado según edad y comorbilidades y a la vez, evitar la ocurrencia de hipoglucemias cuyas consecuencias pueden ser muy severas, poniendo en riesgo la vida del paciente. Estudios que han evaluado los motivos de consulta en la Emergencia por efectos adversos de medicamentos, colocan a la insulina en segundo lugar (precedida por la warfarina y antiplaquetarios) y a los antidiabéticos orales (sulfonilureas básicamente) en cuarto lugar(11). Cuando se miden las causas endocrinológicas de consulta en la Emergencia de las personas mayores de 65 años de edad, el 95% de las consultas son por hipoglucemia. Esta realidad ha llevado a que se investiguen drogas con menos riesgos de hipoglucemia. En relación con las insulinas, la búsqueda de formulaciones con efecto más estable y predecible, ha impulsado el desarrollo de análogos de insulina de acción prolongada así como de análogos de acción rápida. También se siguen explorando vías alternativas de administración.

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Insulinoterapia en Diabetes tipo 2

Insulina en el tratamiento de la DM2 El tratamiento medicamentoso, cualquiera sea su vía de acción, tiene como objetivo siempre mejorar el desempeño de la insulina, dado que es la hormona que finalmente habilita el uso de la glucosa, como fuente de energía para el funcionamiento de la mayor parte de nuestro organismo. De hecho, la Insulina está presente en todos los escalones sugeridos por los diversos Consensos internacionales en los esquemas orientadores para el tratamiento de la DM2. (Ver Tabla 2 y Figura 2). Es por esta razón que la insulina es siempre la protagonista, ya sea que busquemos sensibilizar a las

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células para facilitar su acción, que estimulemos por diversas vías el aumento de su secreción por parte de las células β del páncreas o que logremos disminuir la cantidad de glucosa a ser utilizada promoviendo su eliminación o evitando su absorción. A modo de breve recuerdo: • fármacos insulino-sensibilizadores son la metformina y la pioglitazona; • fármacos insulino-secretores son las sulfonilureas, las meglitinidas, los inhibidores de DPP4 (dipeptidilpeptidasa 4) y los incretinomiméticos agonistas de GLP1 (Péptido símil glucagón 1) y

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• los fármacos que disminuyen la glucosa disponible en sangre son los inhibidores de SGLT2 (Transportadores sodio/glucosa tipo 2) a través de su efecto glucosúrico, así como los que disminuyen su absorción intestinal como los inhibidores de las α glucosidasas intestinales. (VerTabla 2) Estos fármacos se diferencian entre sí de diversas maneras, debiendo considerarse: perfil de seguridad, potencia o capacidad para mejorar el control glucémico, riesgo de hipoglucemia, otros potenciales efectos adversos, contraindicaciones y durabilidad de la respuesta. La diabetes es una enfermedad crónica y progresiva, razón por la cual se debe modificar el tratamiento, para acompañar el deterioro progresivo de la respuesta a las terapias indicadas, así como para superar las barreras a enfrentar en el proceso de modificar y optimizar las indicaciones en cada caso. (Ver Tabla 2) Se impone acordar los objetivos de control metabólico antes de iniciar o modificar las indicaciones.

Objetivos del control metabólico Si bien los distintos Consensos Internacionales proponen metas de hemoglobina glucosilada entre 6,5 y 7%, se establecen categorías en las cuales se proponen metas menos exigentes. En países como Uruguay, con una pirámide poblacional que muestra que el 14,1%(12) de la población tiene 65 años o más, el impacto de la diabetes en estas edades alcanza a una de cada cuatro personas(13). Esta realidad obliga a recordar las metas terapéuticas para las personas añosas. (Ver Figura 3). Para referencia en estos casos se utilizan las guías de IDF (International Diabetes Federation), que son guías globales para el manejo de la diabetes en el adulto mayor, del año 2013(14). (Ver Tabla 3) Además de las metas de HbA1c, el automonitoreo glucémico en horario variable también es de gran utilidad para iniciar y ajustar el tratamiento. (Ver Tabla 4 ). Otro algoritmo de razonamiento para diabéticos en general, es el propuesto por Eldor y Raz, que se describe en la Figura 4.

Oportunidad en la indicación de insulina (15-18) A pesar del acuerdo internacional en los posibles caminos a recorrer en pos de los objetivos propuestos, las etapas más desafiantes siguen siendo el inicio y la intensificación del tratamiento con insulina. (Ver Figura 2). Se describirá el uso terapéutico de la insulina y las indicaciones de las insulinas “clásicas” como la NPH y la Regular o Cristalina, así como las insulinas modificadas o análogos de insulina de primera y segunda generación.

La insulina tiene oportunidad de ser utilizada en DM2 a lo largo de toda su evolución. Sus ventajas son: • Es el tratamiento más antiguo de la diabetes. • Es el más potente. • La titulación de la dosis es precisa ya que se ajusta por unidad. • Se dispone de insulinas con distintos perfiles de acción para lograr reemplazos más fisiológicos. • Los dispositivos para su administración son cada vez más fáciles de usar. • Los esquemas de insulinización son diversos y adaptables en cada caso. • La insulina exógena, disminuye las exigencias a las células β. • La insulina mejora no solamente la glucemia sino también la disfunción endotelial y el metabolismo lipídico, fundamentalmente de los ácidos grasos.

1.- Utilización temprana de la insulinoterapia para prevenir el avance de la enfermedad Numerosos estudios han demostrado el lugar que ocupa la insulinoterapia precoz en DM2 en la preservación de las células β. Los primeros estudios incluyeron pacientes que se presentaban al debut con sintomatología florida vinculada a la glucotoxidad y lipotoxicidad. El uso de la insulina

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Insulinoterapia en Diabetes tipo 2

al debut de la DM2 con síntomas y signos claros (poliuriodipsia, adelgazamiento, hiperglucemia severa), es avalado por todos los consensos. En estos casos la insulinoterapia suele ser transitoria. En cambio, el uso temprano a largo plazo de la insulinoterapia en pacientes no descompensados, es materia de debate aunque cada vez hay más trabajos que la avalan. Los beneficios a señalar son: a) La insulina basal tiende a normalizar primeramente la glucemia en ayunas, b) Este objetivo se alcanza en forma relativamente fácil en pacientes de reciente diagnóstico y se logra un efecto mantenido por años y c) El tratamiento temprano con insulina es seguro, no aumentando riesgo de enfermedades cardiovasculares ni de tumores. Los posibles inconvenientes son: a) Ganancia de peso (aunque en estos casos suele ser de poca entidad), b) Mayor riesgo de hipoglucemias y c) Preferencias del paciente por otros tratamientos. Los mejores candidatos para la insulinización precoz son: • Pacientes severamente hiperglucémicos. • Pacientes con elevaciones prominentes de las glucemias en ayunas en relación con las postprandiales. • Pacientes delgados, que tienden a ser más insulinodeficientes y el aumento de peso no es un problema. Se puede considerar el uso de insulina en pacientes obesos, en asociación con análogos de GLP-1 o en otras combinaciones de medicamentos pero que mantienen glucemias en ayunas elevadas

2.- Insulinoterapia en etapas avanzadas de la DM2 Los pacientes ya tratados con asociación de fármacos y con mala respuesta, es decir, con control metabólico inadecuado; HbA1c iguales o mayores a 9%, habitualmente tienen indicación de insulinización. En pacientes

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en los que se justifica aspirar a mejor control, la indicación se establecerá más precozmente. A pesar de no alcanzar los objetivos propuestos, muchas personas con diabetes permanecen con las mismas indicaciones, sin avanzar en las opciones disponibles. Existe una Inercia Terapéutica multicausal de la que nos ocuparemos posteriormente.

3.- Otras indicaciones La insulinoterapia además está indicada en las siguientes circunstancias: • Comorbilidades que contraindiquen el uso de otros antidiabéticos. • Efectos adversos de otros planes de tratamiento. • Enfermedades intercurrentes. En definitiva, la Insulina tiene su lugar en cualquiera de las etapas de la DM2, asociada a antidiabéticos orales, otros antidiabéticos inyectables (análogos de GLP 1) o bajo combinaciones de distintas insulinas. Para proponer un plan de tratamiento, en primer lugar se deben establecer los objetivos de control metabólico de acuerdo a los lineamientos ya señalados y luego seleccionar tipo y dosis de insulina.

Como insulinizar en DM2 Se debe seleccionar el tipo de insulina y el plan de insulinización.

Tipos de insulinas 1.- Insulinas “clásicas”: NPH y Regular o Cristalina La insulina está disponible para su uso médico desde hace más de 80 años y ha pasado por diversas etapas en su obtención. Primero se extrajo de páncreas de animales: de origen porcino o bovino. Estas insulinas eran de acción corta, luego se logró purificarlas y agregarles protamina y zinc para lograr prolongar el tiempo de acción (insulina NPH).

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Luego las insulinas pasaron a sintetizarse por el proceso de ingeniería genética (ADN recombinante). Las insulinas “clásicas” como la NPH y la regular (o cristalina) a pesar de tener una composición igual a la de la insulina que produce el páncreas, -de ahí que se denominen “humanas”-, no han logrado, en muchos casos, obtener resultados óptimos, por lo cual se han introducido variaciones en su composición tendientes a mejorar su perfil de actividad biológica. Han surgido entonces los análogos de insulina. Cuando se elige una insulina es de gran relevancia considerar su perfil de eficacia, seguridad e inmunogenicidad. Por tratarse de un producto biológico, su elaboración debe cumplir con una serie de preceptos que hacen que, a diferencia de las sustancias “químicas”, su producción deba ajustarse a condiciones controladas difícilmente reproducibles. Surge entonces la dificultad de contar con “biosimilares” por lo cual en países como Uruguay, son fármacos que no se prescriben por “genérico” sino con el nombre de la marca comercial. Cuando se inicia insulina a un paciente diabético tipo 2 que no ha alcanzado las metas propuestas de control metabólico, habitualmente se indica una única dosis de insulina de acción intermedia (NPH) o con una insulina de efecto “basal” o prolongado. Sería ideal disponer de análogos de acción prolongada dado el perfil de actividad más predecible. La insulina NPH tiene una gran variabilidad inter e intraindividuo en sus tiempos de acción, con perfil de actividad con picos y valles. 2.- Insulinas modernas o innovadoras 2.1.- Análogos de insulina

En busca de insulinas con perfiles de acción más fisiológicos se han creado los análogos de insulina, 138

distinguiéndose los de acción rápida y los de acción prolongada. (Ver Tabla 5) Se introdujeron modificaciones en la composición de las cadenas de insulina diferentes en cada caso. Los análogos de acción rápida disponibles actualmente son: • Insulina lispro (Humalog®) • Insulina aspartato (Novorapid®) • Insulina glulisina (Apidra®) Se utilizan en planes de insulinización en los cuales no es suficiente el uso de insulina basal y se deben agregar uno o más bolos con las ingestas. Los análogos de acción prolongada o análogos basales disponibles en Uruguay son los llamados de primera generación: • Insulina Glargina (Lantus®) • Insulina Detemir (Levemir®) En diabetes tipo 2 en general es suficiente con una dosis nocturna de cualquiera de las dos. La Insulina Glargina se produce utilizando Escherichia coli no patógena. Tiene baja solubilidad a pH neutro y es completamente soluble al pH ácido de la solución. La insulina glargina es un análogo de la insulina humana diseñado para presentar una baja solubilidad a pH neutro. A pH ácido (pH 4) es completamente soluble. Después de su inyección en el tejido subcutáneo, la solución ácida es neutralizada, provocando la formación de microprecipitados de los que se liberan continuamente pequeñas cantidades de insulina glargina, lo que da origen a un perfil concentración/tiempo predecible, uniforme y sin picos, con una duración de acción prolongada. La Insulina Detemir es soluble a pH neutro. Tiende a producir menor aumento de peso. En esquemas más intensificados se utiliza en 2 dosis, no así la Glargina que se administra en general en una dosis. Se caracterizan por tener un perfil de acción más estable, sin picos ni valles, lo cual les confiere el beneficio del menor riesgo de hipoglucemias. Tienen duración de acción más prolongada, menor variabilidad individual y control más efectivo de la HbA1c. Los análogos bifásicos son aquéllos que tienen acción dual: conjugan los efectos de los análogos rápidos con los de acción prolongada. La principal limitante de su uso es la imposibilidad de titular por separado las dosis. Son prácticos en aquéllos pacientes que no están dispuestos al automonitoreo glucémico frecuente y que mantienen requerimientos estables de insulina. En Uruguay se dispone de insulina aspártica bifásica (Novomix®) y de insulina lispro 20/80 y 25/75 (Humalog mix®). en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 132-142

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Los análogos basales de segunda generación, que aún no se comercializan en Uruguay, son: (Ver Tabla 5) • Insulina Degludec • Glargina U300 • PEGLispro Sus ventajas son: • Han mejorado la farmacocinética y los perfiles farmacodinámicos. • Proveen una cobertura de insulina por más de 24 hs. • La hora de administración es más flexible. • El tratamiento se vuelve más simple y conveniente. La insulina Degludec es una nueva generación de análogos de insulina basal, referida como ultralenta, con un mecanismo de absorción único(19). Las principales características diferenciales de esta insulina frente a los análogos de la insulina de acción prolongada actualmente disponibles, radican en sus propiedades farmacológicas; tiene un perfil de acción ultralento (>24 h), estable y sin picos de actividad. Estas propiedades le confieren un perfil de seguridad con menor riesgo de hipoglucemias nocturnas, sin que ello afecte al control glucémico, que es similar al obtenido con la insulina Glargina. En pacientes con DM2, la insulina Degludec podría administrarse en intervalos de dosis flexibles de entre 8 y 40 horas. La Insulina Glargina U300 es una nueva formulación de la insulina glargina U100, cuya duración de acción está en el entorno de las 40 horas. Estudios fase III muestran resultados positivos, iguales a los de glargina U100 en control glucémico, pero aún con menos hipoglucemias tanto diurnas como nocturnas. La Glargina U300 al tener más concentrada la insulina, requiere menos volumen por aplicación demostrando un perfil

de acción más plano y mejor perfil farmacocinético y farmacodinámico que la insulina Glargina U100. El estudio EDITION III(20), incluyó 800 pacientes diabéticos tipo 2 que no estaban recibiendo insulina previamente. Los primerosresultados fueron los cambios en la Hb A1c al inicio. Luego de 6 meses de tratamiento, los resultados secundarios incluyeron: hipoglucemias, glucemia plasmática en ayunas y automonitoreo de 8 veces por día. Se evidenciaron cambios similares de HbA1c entre Glargina U300 y U100: -1,42% y -1,5% respectivamente. La Insulina PEG Lispro es una insulina que surge de la modificación de la molécula de insulina lispro.(21) 2.2.- Otras Insulinas

Insulinas con agregado de hialuronidasa Esta formulación está en experimentación. La idea del agregado de hialuronidasa es facilitar la absorción

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Insulinoterapia en Diabetes tipo 2

subcutánea. Se está probando con insulinas humanas, tanto regular como NPH. Insulina Inhalada (Afrezza®) Es una forma de insulina humana en polvo, que se indica por vía inhalatoria. Es de acción rápida y está destinada a adultos con diabetes. Se debe utilizar asociada a insulinas de acción prolongada. No se recomienda en pacientes fumadores o que recientemente dejaron de fumar (menos de 6 meses), ni en portadores de asma, EPOC o con cualquier enfermedad pulmonar. Puede desencadenar broncoespasmo. Al ser de acción rápida se utiliza como insulina prandial y se inicia con una dosis de 4 U. No está indicada en el tratamiento de la cetoacidosis. Su uso está autorizado en Estados Unidos. 3.- Planes de insulinización en DM2 Inicio de la insulinoterapia

En la figura 5 se ilustra la forma de inicio y de titulación tanto con insulina NPH como con análogos de acción prolongada de primera generación. Se puede calcular 0,2 unidades/kg peso o iniciar con 10 unidades y titular según glucemia en ayunas hasta alcanzar el objetivo propuesto. Se mantienen los antidiabéticos orales en primera instancia, a menos que exista alguna contraindicación. Intensificación de la insulinoterapia

Tan importante como insulinizar a tiempo, es intensificar el plan de insulina en forma oportuna. (Ver Tabla 6) 140

En la intensificación puede ser necesario agregar a la insulina basal, insulina prandial bajo distintas modalidades llamadas: basal plus (basal + una dosis diaria de insulina rápida) o basal/bolos (basal + insulina rápida antes de las comidas). 3.1- Barreras para la insulinización

La indicación y el cumplimiento de la administración de insulina, enfrentan diversas barreras, que surgen desde el propio médico, del paciente y su entorno, del perfil de eficacia y seguridad de la insulina indicada y de los costos directos e indirectos de su aplicación. 3.1.1.- Factores atribuibles al médico y al paciente La medicación inyectable, en forma crónica, genera resistencias al percibir las punciones como “agresiones” al cuerpo. Los profesionales de la salud, considerados como la primera barrera en la indicación de insulina, debemos tener claro que la insulina es una hormona, de composición proteica, lo cual hace que no pueda pasar la barrera de los jugos digestivos sin ser fraccionada en pequeñas partes que pierden sus propiedades al absorberse. Por eso debe administrarse por vía parenteral. Se debe recordar asimismo que todas las personas somos insulinodependientes, la diferencia está en que la producción de las células β sea suficiente o no. Además, medicamentos antidiabéticos más modernos, como los agonistas de GLP 1, también por su composición proteica, se administran por vía parenteral. La Inercia Terapéutica(22,23), también lleva a que las personas con diabetes vinculen la administración de insulina con las consecuencias del mal control glucéen Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 132-142

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mico. Es así que es frecuente escuchar a los pacientes referir que conocen algún vecino o familiar que luego de empezar la insulinoterapia sufrió un infarto, o una amputación o la pérdida de la visión. Es nuestro deber explicarles que seguramente en esos casos la indicación de insulina no se vincula con la complicación, sino que fue efectivizada en forma tardía, no logrando frenar el desenlace adverso. Se estima que pasan alrededor de 6 años entre las demoras atribuibles al paciente y las atribuibles al médico en avanzar hacia el objetivo metabólico establecido. Sólo a modo de ejemplo, se muestran los resultados de un estudio reciente: el SOLVE(24), que fue un estudio internacional, observacional que evidenció que el promedio de HbA1c considerado mandatorio de insulinización era de 8,9%, si bien se observaron variaciones regionales. (Ver Figura 6). Es por eso que las guías establecen plazos no mayores de tres meses para intensificar el tratamiento. Se debe evaluar los pacientes con esa periodicidad y tratar de vencer las barreras que obstaculizan el avance en el uso de las distintas terapias disponibles. 3.2.- Factores relacionados con la vía de administración

La insulina administrada en forma exógena, al administrarse por vía subcutánea, recorre una ruta diferente en el organismo a la de la insulina endógena, que parte desde el páncreas y pasa primero por el hígado antes de alcanzar la circulación periférica. Este es otro factor que dificulta lograr el efecto esperado. En el sujeto no diabético, la insulina producida y segregada desde las células β pancreáticas entra a la circulación por la vena porta y el hígado extrae un 40-80% de la insulina. Es así que la cantidad de insulina que pasa a la circulación periférica se reduce; la relación entre la acción periférica y la hepática oscila entre 2 a 1 y 4 a 1. En contraste, la insulina exógena, al administrarse en forma periférica, se distribuye por igual en el hígado y los tejidos periféricos, no logrando “copiar” el perfil fisiológico de acción. La importancia de la acción hepática se vincula con el efecto de supresión de la secreción de glucagón que tiene la insulina. De los análogos basales próximos a salir al mercado, la insulina Peglispro podría tener, de acuerdo a un pequeño estudio en sujetos normales, cierta preferencia de acción hepática, lo cual le conferiría una acción más fisiológica(21). Además, la absorción subcutánea está condicionada por diversas variables: tipo de insulina, concentración de la insulina, dispositivos para su administración, áreas de administración, temperatura, actividad física

y condiciones previas en la zona de administración (lipodistrofias). 3.3.- Factores relacionados con la frecuencia y flexibilidad de horario de administración

En cuanto a la frecuencia de administración, los análogos basales están preparados para una única administración diaria y los de segunda generación, ofrecen además, gran flexibilidad en el horario e intervalo de aplicación. 3.4.- Factores relacionados con el tipo de Insulina

La variabilidad intra e interindividual de los tiempos de acción de la Insulina NPH y su perfil de actividad con picos y valles, hacen que no sea la mejor opción al querer sustituir la concentración basal de insulina que normalmente tienen las personas no diabéticas. Por tratarse de una suspensión de cristales, que habitualmente sedimentan en el dispositivo, se deben “resuspender” previamente a su administración. El no cumplimiento de esta maniobra, hace que la precisión de la dosis no sea la esperada; sin contar con que la insulina restante en el recipiente, ya queda modificada en su concentración. Además, la Insulina Cristalina no tiene la rapidez de acción propia de los pulsos de insulina que produce el páncreas frente a las necesidades, como en cada ingesta de alimento (insulina prandial). Las insulinas modernas o innovadoras no presentan estos inconvenientes. 3.5.- Factores vinculados a costos directos, indirectos y acceso

La realidad es que estas variables son diferentes en cada país. En Uruguay las insulinas “clásicas” (NPH y regular) son de acceso universal, así como las lapiceras para su administración. Sin embargo, los análogos de acción prolongada son de acceso restringido a pacientes que padezcan hipoglucemias frecuentes y modera su autorización el Fondo Nacional de Recursos(25). El acceso al automonitoreo glucémico es variable según el tipo de prestación a que el paciente tenga derecho; puede ser sin costo o con pago de ticket moderador por cada 25 tirillas reactivas (alrededor de 8 dólares). En la misma situación están los análogos de acción rápida. Los glucómetros se suministran sin costo para las personas insulino tratadas. Los costos indirectos son difíciles de ponderar y son aquéllos vinculados, entre otras causas, a la necesidad de que la administración de insulina la realice otra persona (edad avanzada, baja visión, poca motricidad en las manos, polineuropatía) y a la presencia o no de apoyo familiar.

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Insulinoterapia en Diabetes tipo 2

4.- Asociación de Insulina con otros medicamentos inyectables Como se puede observar en el diagrama de tratamiento escalonado de la Diabetes, la insulina puede asociarse con antidiabéticos orales, pero lo más novedoso es la asociación con agonistas de GLP 1, que son fármacos incretino-miméticos cuyos beneficios incluyen la pérdida de peso, lo cual podría neutralizar la ganancia ponderal habitual en pacientes insulinizados. Esta asociación está en desarrollo, generando dispositivos en los que se pueden incluir ambos fármacos (insulina y análogo de GLP 1) que si bien no pueden mezclarse, se administran utilizando un doble depósito con 2 agujas. Aún no están disponibles en el mercado. Las asociaciones en etapas avanzadas de desarrollo son: lixisenatida + glargina y laraglutida + degludec.

Conclusiones finales Esta somera revisión del manejo de la Diabetes Mellitus tipo 2, patología crónica no trasmisible, cuya incidencia y prevalencia crecen en proporciones epidémicas a nivel mundial, nos lleva a jerarquizar la importancia de su adecuado tratamiento, destacando el rol de la insulinización precoz y oportuna. El conocimiento de la historia natural de la enfermedad, de los distintos mecanismos fisiopatológicos involucrados y de la necesidad de evitar sus complicaciones, estableciendo objetivos de tratamiento personalizados, centrados en el paciente, evitando la inercia terapéutica y utilizando inteligentemente los recursos disponibles, debe ser la meta del equipo profesional que trate a las personas con diabetes. Recibido: 19/04/15 Aprobado: 05/05/15

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Encare clínico

Síndrome de Sjögren

– Enfermedad autoinmune sistémica – Dres. Victoria Altieri*, Mónica Barrera*, Gabriel Maciel**, Jorge Facal***, Sandra Consani****, Luisa Servioli***** Policlínica de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Clínica Médica “1”, Hospital Maciel Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: El Síndrome de Sjögren es una enfermedad

Abstract: Sjögren’s Syndrome is an autoimmune disease

Palabras clave: síndrome seco, xeroftalmia, xerostomía, síndrome de Sjögren

Key words: Sicca syndrome, xerophtalmia, xerostomia, Sjögren syndrome

autoinmune caracterizada por sequedad bucal y ocular, aunque puede comprometer múltiples órganos lo que le otorga su carácter de enfermedad sistémica. Puede presentarse aislado (Síndrome de Sjögren primario) o junto con otras enfermedades autoinmunes (Síndrome de Sjögren asociado). Una cuidadosa historia clínica permite descartar otras causas de síntomas secos y realizar un correcto balance lesional. El presente artículo brinda elementos para la orientación diagnóstica, solicitud de exámenes complementarios y pautas terapéuticas.

Introducción El síndrome seco se define por la presencia de sequedad de ojos y boca (xeroftalmía y xerostomía, respectivamente). Muchas veces es manifestación del Síndrome de Sjögren (SS), enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por disfunción de las glándulas de secreción exócrina con sequedad de las principales superficies mucosas como boca, ojos, nariz, faringe, laringe y vagina. Cuando los síntomas secos se presentan en una persona previamente sana, el síndrome se

* Postgrado de Medicina Interna ** Médico Internista. Reumatólogo. Profesor Agregado de Clínica Médica 1 *** Médico Internista. Infectólogo. Profesor Titular de Clínica Médica 1 **** Médico Internista. Profesor Adjunto de Clínica Médica 3 ***** Médico Internista. Reumatólogo. Profesor Adjunto de Clínica Médica 1 E-mail: gamacol@adinet.com.uy

characterized by dry eyes and mouth but may involve multiple organs which gives it its character of systemic disease. It can occur isolated (primary Sjögren Syndrome) or in conjunction other autoimmune diseases (Sjögren’s Syndrome associated). A careful history can rule out other causes of dry symptoms and stablish a correct lesional balance. This article provides guidance for clinical diagnosis, ordering of complementary tests and treatment regimen advice.

clasifica como Sjögren primario, mientras que cuando coexiste con alguna enfermedad autoinmune sistémica se denomina Sjögren asociado (60% aproximadamente de los casos) (1). Si bien los síntomas secos son un motivo frecuente de consulta, el SS primario, con frecuencia, es sub diagnosticado o mal diagnosticado. Constituye posiblemente la enfermedad autoinmune más frecuente, con una prevalencia entre 0,5% y 2%. Predomina en el sexo femenino (9 a 1) y en edad media de la vida (40-50 años) (1,2). El médico debe plantear recién el diagnóstico de Sjögren después de descartar otras causas más frecuentes de síndrome seco.

Orientación etiológica en el síndrome seco La xerostomía y xeroftalmía pueden deberse a múltiples causas: inflamatorias y no inflamatorias (3).

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Síndrome de Sjögren

Causas inflamatorias Se establecen varios grupos para entender mejor las enfermedades responsables: • Enfermedades autoinmunes sistémicas: SS primario, Artritis Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico, Esclerosis sistémica. • Enfermedades autoinmunes órgano específicas: Tiroiditis de Hashimoto, Hepatitis autoinmune. • Enfermedades infecciosas virales: hepatitis C (VHC), hepatitis B (VHB), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), Epstein Barr (VEB), citomegalovirus (CMV). Las infecciones por VHC y VIH pueden presentar síndrome seco en diferentes fases de la enfermedad. En la histopatología se describe una sialoadenitis focal, pero con características diferentes a las encontradas en pacientes con SS.

Causas no inflamatorias • Fármacos. Diferentes fármacos de uso frecuente pueden provocar como efectos adversos síntomas secos. Se destacan los antihistamínicos, diuréticos, antidepresivos, benzodiazepinas, etc. (2). (Ver tabla 1). • Hipovitaminosis A, atrofia de glándula lacrimal y traumatismos oculares son causa de xeroftalmía. • Diabetes mellitus. Los pacientes con mal control metabólico pueden presentar xerostomía por desDrogas y otras sustancias que pueden disminuir la secreción lacrimal y salival Efecto marcado Atropina Antihistamínicos anticolinérgicos Antidepresivos (amitriptilina, IMAOs) Neurolépticos Morfina y derivados Antiarrítmicos clase A (disopiramida) Drogas sicoterápicas Tabaco Extasis Marihuana Cocaína Efecto moderado • Betabloqueantes • Alfabloqueantes • Calcioantagonistas • Benzodiazepinas • Inhibidores de la recaptación de la serotonina • Antihistamínicos anti H1 • Diuréticos • Algunos anti-retrovirales Modificado de: Tzioufas AG, Mavragani CP, Mariette X. Sjögren´s Syndrome and lympho-proliferation in autoimmune diseases (4). • • • • • • • • • • •

Tabla 1

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trucción progresiva del parénquima glandular. Otro mecanismo podría ser la afectación vascular y la neuropatía diabética. • Radio y poliquimioterapia (PQT). La radioterapia en cabeza y cuello puede afectar a las glándulas salivales. Este daño es consecuencia de la destrucción de las células acinares con atrofia y fibrosis glandular. El grado de alteración está relacionado con el factor dosis-volumen-tiempo de exposición a las radiaciones y con la edad del paciente. Las glándulas más sensibles en orden decreciente son: parótidas, submandibulares, sublinguales y glándulas menores. La quimioterapia puede también producir cambios en la salivación, modificando la composición de la saliva y/o disminuyendo ligeramente la producción. Estas alteraciones son usualmente transitorias y menos severas que las determinadas por la radioterapia, pero los efectos son más pronunciados cuando se realiza un tratamiento combinado.

Clínica del Síndrome de Sjögren Anamnesis La xeroftalmía o sequedad ocular, se puede manifestar por sensación de arenilla en los ojos, falta de lagrimeo, parpadeo excesivo, hipersensibilidad a la luz, intolerancia a los lentes de contacto y úlceras de córnea a repetición. La xerostomía se define como la disminución del flujo salival. Se puede presentar con sequedad bucal (Ver Fig. 1), necesidad de ingesta frecuente de líquidos, adhesión de los alimentos a la mucosa, disfagia, halitosis, intolerancia para alimentos ácidos, enfermedad periodontal, caries e incluso candidiasis oral. La xerostomía y/o xeroftalmía deben estar presentes por un período de al menos 3 meses para poder considerarlos elementos de orientación diagnóstica. La xeroftalmía está presente con menor frecuencia que la xerostomía (1). Pueden coexistir otros síntomas secos por compromiso de otras mucosas como sequedad nasal, ronquera, tos seca y en mujeres prurito, irritación vaginal y dispareunia. El SS es una enfermedad sistémica, y por tanto, pueden existir numerosas manifestaciones sistémicas que contribuyen a la dificultad diagnóstica. Las manifestaciones sistémicas se subdividen en no viscerales (piel, artralgias, mialgias) y viscerales (pulmón, corazón, riñón, gastrointestinal, endócrino, sistema nervioso central y periférico). El compromiso dermatológico más frecuente es la sequedad de piel, presente en 55% de los casos. Más de en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 145-149

Altieri V, Barrera M, Maciel G, Facal J, Consani S, Servioli L

Xerostomía en un paciente con de síndrome de Sjögren

Hipertrofia parotídea en un paciente con síndrome de Sjögren

Figura 1

Figura 2

10% de los pacientes refieren rash cutáneo, mientras que 18% puede presentar sensación urente (1). La fatiga es un síntoma general que se presenta con elevada frecuencia (70-80%). Muchos pacientes señalan que los afecta más que los síntomas secos y determina mala calidad de vida y repercusión a nivel laboral (5). Algunos pacientes, sobre todo los más jóvenes, pueden presentar febrícula. Otros síntomas inespecíficos como trastornos del sueño, depresión y/o ansiedad también pueden estar presentes (2). El compromiso articular es típicamente una artropatía intermitente poliarticular, que afecta primariamente pequeñas articulaciones; en ocasiones, con distribución asimétrica. Las artralgias están presentes en hasta 53% de los pacientes y el 22% puede presentar mialgias (1,2, 6). El compromiso pulmonar no es clínicamente significativo en estos pacientes. El síntoma respiratorio más frecuente es la tos seca secundaria a xerotráquea. Los pacientes con Sjögren pueden tener compromiso en cualquier sector del tracto gastrointestinal, pudiendo presentar síntomas secundarios a malabsorción o disfagia por trastornos en la motilidad esofágica. Una de las manifestaciones sistémicas más frecuentes es la neurológica, puede comprometer nervios craneanos o periféricos y en forma menos frecuente, el sistema nervioso central. La neuropatía periférica, primariamente sensitiva, puede ser la presentación inicial en el Sjögren en 5% de los pacientes (1). Los antecedentes personales y familiares son importantes para la orientación etiológica, como por ejemplo, medicación, radioterapia, historia familiar o personal de enfermedades reumáticas o síntomas que orienten a enfermedades autoinmunes sistémicas u órgano específicas como las ya señaladas.

Encare clínico

Examen físico El SS puede asociar episodios de inflamación de glándulas salivares, parótida (Ver Fig. 2) y/o submaxilares en cerca del 30% de los casos (2). Se debe realizar la palpación bimanual de las glándulas para determinar sus características: tamaño, consistencia (blanda, firme, dura, nodular, difusa, fluctuante, etc.) y si existe dolor. Se debe buscar la existencia de hipertrofia de glándulas lacrimales, que puede estar presente en algunos pacientes. A nivel labial se busca la existencia de sequedad, fisuras, eritema, ulceración, inflamación, queilitis angular. En la boca se examinan la mucosa labial, bucal, paladar blando y duro, mucosa gingival, lengua y piso de la boca. Se puede secar con un trozo de gasa el piso de la boca y se determina si reaparece saliva proveniente de las glándulas submaxilares y sublinguales. También se puede explorar la salida de saliva por los conductos de Stenon hacia la cavidad oral luego de exprimir las parótidas. Se debe consignar las características de la saliva, clara, turbia o espesa. La lesión oral más frecuente es la candidiasis eritematosa (7). Se debe también explorar la articulación témporomaxilar, que puede verse afectada por la acción repetitiva de masticar chicle para estimular la producción de saliva. Los dientes pueden presentar caries activas, recurrentes o incipientes, así como erosiones (químicas). A nivel cutáneo se detallará si existe eritema nodoso, eritema malar, lesiones de vasculitis cutánea con púrpura palpable, urticaria, elasticidad de la piel, Raynaud, como signos de probable enfermedad autoinmune asociada (LES, vasculitis, esclerodermia). Se destaca la importancia del examen articular, sobre todo de manos. Lo característico en el SS primario es la presencia de una artritis simétrica no erosiva (15-30% de los casos), que muchas veces lleva al diagnóstico diferencial con artritis reumatoide (AR) (1) . Cuando existe sinovitis importante, deformaciones articulares o erosiones radiológicas el planteo de AR y Sjögren asociado cobra jerarquía. Se realizará el examen neurológico, buscando elementos clínicos sugestivos de compromiso del sistema nervioso periférico a forma de polineuropatía mixta sensitivo-motora (5-10%), neuropatía sensitiva pura (5%), mononeuritis múltiple (5%) así como del sistema nervioso central, por compromiso de nervios craneanos (neuralgia del trigémino, parálisis facial, hipoacusia neurosensorial), mielitis (< 5%) y lesiones de sustancia blanca (< 5%) (1, 6).

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Síndrome de Sjögren

Pruebas complementarias Con la orientación diagnóstica clínica de SS se deben solicitar pruebas complementarias que demuestren el compromiso seco y confirmar el diagnóstico. 1. Estudio oftalmológico: A) Test de Schirmer (Ver Fig. 3): esta prueba consiste en la estimación de la producción lacrimal a través de la colocación de una tira de papel de filtro que se ubica en el saco conjuntival corneal inferior. Se considera positiva si el humedecimiento lacrimal de la tira es menor de 5 mm en un período de 5 minutos. B) Exámen con lámpara de hendidura con tinción corneal con colorantes (Rosa de Bengala, fluoresceína). Permite detectar la afectación y destrucción del epitelio conjuntival por la desecación (2). 2. Los estudios funcionales de glándulas salivales como medición del flujo salival no estimulado, sialografía parotídea y gammagrafía no son de uso frecuente en Uruguay. Sin embargo, la ecografía parotídea se solicita cada vez con mayor frecuencia y tiene utilidad clínica para confirmar la parotidomegalia, su característica y para el seguimiento evolutivo (desarrollo de linfoma). 3. Los estudios sanguíneos de rutina son inespecíficos: cerca de 25% de los pacientes presentan VES elevada y en 30% se encuentran citopenias en el hemograma (2). 4. Estudio inmunológico básico que incluya anticuerpos antinucleares (AAN), factor reumatoide (FR) y anticuerpos anti-Ro y anti-La. Se debe solicitar serología para virus: VIH, VHB, VHC, CMV y VEB. Los anticuerpos anti-Ro y anti-La tienen una especificidad cercana a 100%, pero su sensibilidad es más baja, y son positivos en 50-70% de los casos, por lo que un resultado negativo no permite excluir el diagnóstico (1,2, 8). 5. La biopsia de glándulas salivales menores constituye un requisito casi ineludible para establecer el diagnóstico. Está indicada principalmente en pacientes con clínica compatible y anticuerpos anti-Ro y antiLa negativos. Este examen tiene una elevada espe-

Test de Schirmer

Biopsia de glándula salival menor Figura 4

Figura 3

cificidad (86%) y una sensibilidad moderada (82%) para el diagnóstico de Sjögren (1, 2, 9). Para que la biopsia sea significativa se requiere la presencia de cinco glándulas accesorias y es diagnóstica cuando en un espacio de 4 mm2 se observa la presencia de infiltración con un número superior de 50 linfocitos (focus score > 1) (2). (Ver Fig. 4) En el año 2012, la Sociedad Americana de Reumatología (ACR) propuso nuevos criterios de clasificación para el síndrome de Sjögren, basados en el trabajo de la Sjogren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) (10). Estos criterios presentan la ventaja de incorporar criterios objetivos y la posibilidad de considerar pacientes con anticuerpos anti-Ro y anti-La negativos pero con FR y AAN positivos. Sin embargo, los criterios Europeo-Americanos establecidos en el año 2002 continúan vigentes y han sido validados por el grupo SICCA (11). (Ver Tabla 2)

Balance lesional: compromiso sistémico En el SS, como en toda enfermedad sistémica, se debe realizar un balance lesional, considerando los distintos órganos y sistemas que pueden estar comprometidos. En este sentido, más allá de las manifestaciones secas que han sido ampliamente analizadas, se señalará que otros

Criterios de clasificación propuestos por la ACR en 2012 Criterios de clasificación que aplican a pacientes con síntomas y signos sugestivos de la enfermedad que presenten al menos 2 de los siguientes hallazgos objetivos: 1 - Anticuerpos anti-SSA/R y/o anti-SSB/La o FR positivo y AAN a títulos > o igual 1:320 2 - Biopsia de glándula labial salival que demuestre sialadenitis linfocítica focal con un score focal mayor o igual a 1 (50 linfocitos/4 mm2 de tejido glandular) 3 - Queratoconjuntivitis seca con score de tinción ocular mayor o igual a 3 evaluado mediante tinción con Rosa de Bengala o fluoresceína (criterios de exclusión: uso actual de gotas oculares para glaucoma, cirugía de córnea o cosmética de párpados en los últimos 5 años) Tabla 2

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sectores se deben valorar clínica y paraclínicamente, aunque su afectación se considere menos frecuente. En la esfera cardiovascular se puede encontrar derrame pericárdico, fenómeno de Raynaud y sítntomas de disfunción autonómica. A nivel digestivo pueden presentar dismotilidad esofágica, gastritis y malabsorción, insuficiencia pancreática exócrina (con episodios de pancreatitis recurrente). Puede haber insuficiencia hepatocítica habitualmente por asociación con hepatopatías autoinmunes (cirrosis biliar primaria -3-8%- y hepatitis autoinmune (<5%). El compromiso renal puede encontrarse a nivel tubulointersticial o glomerular (glomerulonefritis mesangial, membranoproliferativa y membranosa) (1, 2, 6). En el SS primario es frecuente la asociación con disfunción tiroidea y/o enfermedad tiroidea autoinmune (hasta 45% en una serie de pacientes) (1). Asimismo, se encuentra que 10% de los paciente con enfermedad tiroidea autoinmune presentan SS primario (6).

Tratamiento El manejo óptimo del componente oral y ocular del SS puede contribuir a mejorar la calidad de vida del paciente. Se debe evitar el alcohol, tabaco e irritantes ambientales como polvo, aire acondicionado y ambientes con baja humedad (7). Las estrategias para mejorar los síntomas orales se inician con una correcta educación del paciente, el uso de métodos de estimulación mecánica o gustatoria para aumentar el flujo salival (chicles o jugos cítricos), enjuagues bucales antibacterianos, saliva artificial o uso

Encare clínico

de spray humectante a nivel oral. Existen trabajos que avalan el uso de agonistas orales muscarínicos (pilocarpina -5 mg v/o 3 o 4 veces diarias- y cevimelina) en pacientes con función glandular salivar residual (2,7). El tratamiento del ojo seco se realiza en base a lágrimas artificiales en solución o gel 3 o 4 veces al día, para evitar molestias oculares y úlceras de córnea. En pacientes con enfermedad severa refractaria se recomienda la adición de ciclosporina al 0,05% ocular (2,12, 13). El tratamiento sistémico será ajustado al paciente y al balance lesional, de acuerdo al órgano afectado y a la severidad. Los anti-inflamatorios no esteroideos pueden utilizarse como tratamiento sintomático de las artromialgias. La hidroxicloroquina ha demostrado en estudios observacionales no controlados que mejora la fatiga y artromialgias (1, 12, 13). El tratamiento del SS con corticoides o inmunosupresores no ha demostrado resultados positivos en el tratamiento de los síntomas secos. Solo debería reservarse en casos con severo compromiso sistémico. Algunos expertos recomiendan la asociación de metilprednisolona y pulsos de ciclofosfamida (con o sin plasmaféresis) en complicaciones rápidamente evolutivas con riesgo de vida (glomerulonefritis, neuropatía, enfermedad intersticial pulmonar o mielitis) o con vasculitis sistémica severa (2,46) . El anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituximab ha mostrado beneficios en algunas manifestaciones extraglandulares en ensayos controlados y no controlados (vasculitis, neuropatía, glomerulonefritis y artritis) (14). Recibido: 11/08/14 Aprobado: 10/09/14

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INDEX - SOMAZINA

Puesta al día

Semiología de la Memoria Dr. Luis Fontán Médico Neurólogo. Ex Profesor Adjunto de Neuropsicología del Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.

Resumen: Frente a la consulta por trastornos de memo-

ria, el objetivo central es lograr decidir si el trastorno relatado por el paciente conforma un Sindrome Amnésico Orgánico, que conlleva el riesgo de ser secundario a una encefalopatía. En el presente artículo se analizan definiciones de memoria, se revisa la clasificación (taxonomía) de los distintos tipos de memoria y su papel como marcadores de un Sindrome Amnésico Orgánico, haciendo una breve sinopsis sobre las estructuras implicadas en el procesamiento, fijación y recuperación de la información. Se brindan herramientas semiológicas para colaborar con el clínico para definir la duda sobre si está frente a un trastorno de memoria orgánico, y se colocan en el contexto de otros trastornos cognitivos, que pudiendo llegar a conformar una demencia. En función de esta posibilidad, se discute la paraclínica necesaria para abordar el estudio de un posible Síndrome Demencial.

Abstract: When a patient complains of memory di-

Palabras clave: memoria, amnesia, síndrome amnésico.

Key words: memory, amnesia, amnesiac síndrome.

Introducción y Objetivos Uno de los objetivos centrales del presente artículo es proveer herramientas clínicas para el análisis de un motivo de consulta tan frecuente en el consultorio como es la alteración de la memoria. El otro objetivo es intentar dejar en el lector el concepto que toda consulta por memoria merece ser analizada clínicamente, y alguna de ellas, estudiada en profundidad, ya que los trastornos de memoria son la expresión clínica central de algunas encefalopatías, y podríamos estar perdiendo la oportunidad de realizar un correcto diagnóstico en el momento que el paciente consulta. El dilema central que se plantea al médico es si el trastorno de memoria relatado por el paciente conforma o no un Síndrome Amnésico Orgánico, que es el que implica un riesgo de encefalopatía. Entendemos por encefalopatía a una entidad nosológica del Sistema Nervioso Central, que tiene una anatomía patológica específica, una expresión clínica definida (en este caso, cognitiva), y una evolución establecida, E-mail: lfontan@mednet.org.uy

sorders the central objective is to decide whether the disorder reported by the patient is an Organic Amnesic Syndrome, which carries the risk of being secondary to encephalopathy. In this article we analyze memory definitions, classification (taxonomy) of different types of memory and its role as markers of Organic Amnesic Syndrome is reviewed, with a brief synopsis of the structures involved in processing, fixation and recovery the information. Semiotic tools are provided to assist the clinician in doubt about whether he is facing a organic memory disorder, which are placed in the context of other cognitive disorders, which can reach to form a dementia. Based on this possibility, paraclinical studies necessary to address a dementia syndrome are discussed.

lo que nos permite hacer un diagnóstico presuntivo, acercarnos a la confirmación diagnóstica por diversos métodos paraclínicos, y establecer un tratamiento. La confirmación diagnóstica de cualquier encefalopatía es anátomo-patológica, situación a la que se llega en forma excepcional en nuestros días. Una de las dificultades en el análisis de los trastornos de memoria, como de otros síntomas cognitivos y conductuales, es que pueden ser manifestación tanto de una encefalopatía como de trastornos afectivos, estrés, ansiedad, sobrecarga u otra patología psiquiátrica. La importancia de poder definir si es un Síndrome Amnésico Orgánico o no radica en que el tratamiento y el pronóstico son muy diferentes.

Neuropsicología de la Memoria(1,2) Definición de Memoria Revisaremos dos definiciones que aportan conceptos complementarios: De acuerdo a Fernando Dalmás(3) (1985) la memoria es la capacidad del Sistema Nervioso Central (SNC) de fijar, organizar, actualizar (evocar), y/o reconocer eventos de

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Taxonomía de la Memoria Memoria a Corto Plazo Memoria a Largo Plazo • Memoria Procedural • Memoria Declarativa • Memoria Episódica • Memoria Autobiográfica • Memoria para Hechos Públicos • Memoria Semántica • Memoria Prospectiva

- Relacionada con la Atención. - Mantiene poca información un tiempo limitado (15-20 s) para trabajar (Memoria de Trabajo). - Muy sensible a la interferencia. - Persiste en el tiempo.- Capacidad ilimitada. - Resistente a las interferencias. “Saber Cómo”.- Memoria de procedimientos motores. - No comunicable. - Aprendizaje lento, a través de procedimientos. “Saber Qué”.- Verbalizable o comunicable. - Aprendizaje rápido a través de la comunicación. - Comprometida en los Síndromes Amnésicos. - Hechos propios ordenados en eje temporal. - Personal. - Comunicable pero intransferible. - Hechos comunes a todos en la sociedad. - Conocimiento del mundo, conceptual, profesional. “de agenda”. - Cosas que van a suceder.

nuestro pasado psíquico. Esta evocación permite ubicar a la mayoría de nuestros recuerdos en su contexto espaciotemporal, en tanto otros son evocados en función de sus vinculaciones semánticas o cognitivas. Se destaca de esta definición que establece a la memoria como una función del SNC, los distintos procesos implicados (fijación, organización y posterior evocación o reconocimiento de la información), y la forma de organización de la información según criterios espaciotemporales o semánticos. De acuerdo a Mesulam - Markowitsch(4) la memoria refiere a información almacenada en estructuras neuronales de tal manera que pueda ser recuperada en el futuro para ser utilizada en conductas adaptativas. Esta definición progresa en la base biológica asentando la memoria en la neurona, y destaca la utilidad de la misma para mejorar nuestras conductas adaptativas al medio.

Taxonomía de la Memoria Existen varios tipos de memorias. (Ver Tabla 1) Es importante conocerlas para realizar una correcta semiología y porque sirven como marcadores de organicidad en el Síndrome Amnésico(3).

Memoria a Corto Plazo. Memoria de Trabajo Es la capacidad de mantener determinada cantidad de información durante 10 -15 segundos. Tiene una capacidad limitada y es muy sensible a la interferencia; clásicamente la define el “span” de dígitos del Test de Wechsler, con la capacidad de repetir 5 a 7 dígitos. No debe ser confundida con la memoria para hechos recientes. En las últimas décadas se ha jerarquizado el papel de la Memoria a Corto Plazo como “Memoria de Trabajo”, entendiéndose como un “buffer” o espacio donde se 152

Tabla 1

actualiza una determinada información almacenada o se mantiene nueva información que ingresa, y se puede trabajar con ella. Por ejemplo: no tenemos presentes todos los cumpleaños de todos familiares o amigos; cuando recordamos la fecha del cumpleaños de alguien, esa información se mantiene en la Memoria de Trabajo, y la podemos manejar de distintas maneras: decirla, escribirla, incluso sumar los números de los componentes. Cuando le preguntamos a alguien la cédula y la escribimos en una receta, la información también se mantiene en la Memoria de Trabajo. Una vez que se utilizó esa información, la Memoria de Trabajo se libera y queda pronta para recibir nueva información y trabajar con ella. La Memoria de Trabajo maneja tanto nueva información que proviene del entorno como contenidos internos que se actualizan según necesidad o voluntad. La Memoria a Corto Plazo está directamente relacionada con los procesos atencionales y es la puerta de entrada de toda información. Toda información que ingrese, y se mantenga luego en el cerebro como memoria, primero fue Memoria a Corto Plazo. Todo lo que interfiera con esta memoria redundará en una mala respuesta de la memoria a cualquier información. En ocasiones, por preocupación, estrés o ansiedad, el ingreso de contenidos internos a la Memoria de Trabajo no está bien modulado e interfiere con el manejo de nueva información del entorno. La Memoria a Corto Plazo no se altera en los Síndromes Amnésicos Orgánicos.

Memoria a Largo Plazo Abarca los tipos de memoria que persisten en el tiempo, y pueden ser posteriormente recuperados (evocados). en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 151-157

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Tiene una capacidad mucho más grande que la Memoria a Corto Plazo y la información se mantiene por mucho más tiempo. Es mucho más resistente a la interferencia.

Memoria Procedural Es el “saber cómo”. Se relaciona con las praxias y el aprendizaje motor. Es la capacidad de realizar determinadas secuencias motoras orientadas a un fin. Por ejemplo: conducir un automóvil, tocar un instrumento, manejar una herramienta, andar en bicicleta, etc. Es una memoria que no se puede comunicar. El conocimiento solo se adquiere a través del aprendizaje motor, de manera lenta e incremental (no es posible aprender a conducir un automóvil aunque se reciba todas las indicaciones; se debe sentar en el automóvil y aprender todos los movimientos). Luego se desarrolla de manera automática. También está conservada en los Síndromes Amnésicos Orgánicos. Participan en esta memoria los ganglios de la base, el cerebelo, las cortezas parietales posteriores y probablemente la corteza frontal dorso-lateral. Memoria Declarativa Es el “saber qué”. Comprende las memorias que son comunicables, verbalizables. El aprendizaje se realiza de manera mucho más rápida. En la Memoria a Largo Plazo los recuerdos se almacenen y organizan por códigos semánticos témporo-espaciales, y prácticamente todos van marcados por una nota afectiva. Estas memorias son las que están típicamente comprometidas en los Síndromes Amnésicos. Si bien es mucho más resistente a las interferencias, los recuerdos más recientes son más sensibles a factores amnesiantes, lo que constituye la “Ley de Ribot”: Lo último que se adquiere es lo primero que se olvida. Esta característica está presente siempre en los Síndromes Amnésicos Orgánicos, y tiende a generar confusión en algunas patologías cuando los pacientes “recuerdan” muy bien hechos remotos de su infancia o juventud, que puede inducir a error a familiares o al médico, haciendo suponer que el paciente “tiene muy buena memoria”. En estas memorias participa el sistema límbico-hipocámpico, distintas áreas corticales sensitivo-sensoriales secundarias, el lóbulo frontal en su sector dorso-lateral, la amígdala y la ínsula, éstos últimos aportan componentes afectivos y de motivación. Memoria Episódica Constituye el recuerdo ordenado de acontecimientos ocurridos en el pasado. Comprende dos aspectos: la Memoria Autobiográfica y la Memoria para Hechos Públicos. La memoria autobiográfica es un conjunto de episodios ordenados cronológicamente, espacial y afectivamente

referenciados, que guardan una armonía histórica y espacial: hay un antes, un después y un dónde. Esta memoria es comunicable pero intransferible, y conforma la base de la individualidad. Es la que está particularmente comprometida en los Síndromes Amnésicos. La memoria para hechos públicos es el conocimiento de hechos generales que acontecen en la sociedad en que vivimos, y de los cuales todos participamos. Groseramente, es la información que se da en los Noticieros (quién es el Presidente, el Intendente, acontecimientos nacionales de relevancia en el momento, etc.).

Memoria Semántica Se relaciona con el conocimiento general del mundo y conocimiento profesional. También es compartible. A diferencia de la Memoria Episódica, no tiene una referencia temporal (aunque pudo haberla tenido, pero después la pierde para ser organizada por sus relaciones semánticas). Es más resistente al daño límbico hipocámpico. Memoria Prospectiva Es la memoria “de agenda”, de las cosas que “van a pasar”. Tiene dos componentes: “qué” es lo que va a suceder y “cuándo” a suceder. Por lo general se asocia un “disparador” para hacer recordar una determinada tarea, que puede ser la propia fecha del día “el 20 vence la factura de luz”, una alarma o un cartel. Muchas veces se mantiene el “qué”, pero se falla en el “cuándo”. El lóbulo frontal tiene un importante papel en esta memoria.

Bases Neurobiológicas de la Memoria(2, 4, 5) En los procesos de aprendizaje y de memoria intervienen el sistema límbico-hipocámpico, las áreas corticales sensitivo-sensoriales secundarias y el lóbulo frontal. (Ver Figura 1) Los recuerdos se almacenan en áreas corticales secundarias como cambios sinápticos en las neuronas especializadas en el manejo de un tipo determinado de información (visuo-espacial, auditivo-verbal, etc.). Todas las áreas corticales secundarias proyectan conexiones al área entorrinal, adyacente a la quinta circunvalación temporal, en la cara mesial o interna del lóbulo temporal. Esa es la entrada del sistema límbico-hipocámpico, que también recibe proyecciones del lóbulo frontal, la amígdala e ínsulas. Es el sistema límbico-hipocámpico quien se encarga de “organizar” y ubicar en los distintos locus corticales los cambios sinápticos constituyentes de un recuerdo. Los recuerdos no se almacenan en el hipocampo. El sistema límbico-hipocámpico actúa como un organizador, un

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Neuropsicología de la Memoria Figura 1

índice, una tabla de contenidos de los recuerdos. Es la herramienta a través de la cual se recuperan (evocan). Una lesión de cualquier tipo (degenerativa primaria, vascular, tumoral, traumática, inflamatoria) en cualquiera de los componentes del sistema límbico-hipocámpico (5ª circunvolución temporal, hipocampo, fórnix, cuerpos mamilares, sectores mediales del tálamo, conexiones blancas del tálamo a locus corticales) dará lugar a un Síndrome Amnésico. El Síndrome es similar con variación únicamente en algunos detalles de acuerdo a la topografía de la lesión y a la forma de instalación.

Semiología de la Memoria(6) Como se señaló en la introducción, el presente artículo está orientado a dar herramientas semiológicas para definir si la queja de un paciente sobre su memoria tiene elementos de organicidad, y por lo tanto implica un riesgo de encefalopatía (actual o en el futuro), o está vinculada a trastornos afectivo-emocionales. El objetivo de la anamnesis y una eventual exploración neuropsicológica posterior, es identificar un Síndrome Amnésico Orgánico. El Síndrome Amnésico, como todo síndrome neurológico, es siempre igual a sí mismo, y tiene características que lo definen. Todo lo que exceda estas características quedará marcado con la duda de no orgánico. El Síndrome Amnésico es una alteración exclusiva de la Memoria Episódica conformado por Amnesia anterógrada y Amnesia retrógrada. 154

Amnesia anterógrada El paciente no puede o tiene dificultades para retener nueva información y nuevos recuerdos. Esta alteración se expresa semiológicamente como olvido de hechos recientes, de nuevos acontecimientos que vive, y dificultades para retener nueva información. Estas dificultades tornan al paciente reiterativo, característica central en el Síndrome Amnésico, porque olvida haber recibido respuestas y no recuerda haber contado determinadas historias. Amnesia retrógrada El paciente no puede recuperar recuerdos hacia atrás en el tiempo, que antes recordaba correctamente. Esta amnesia siempre comienza en el presente y se extienda hacia atrás en el tiempo un período limitado, con un gradiente temporal -Ley de Ribot-. Mejora progresivamente hasta la normalidad yendo atrás en el tiempo. El ejemplo típico lo constituye la Amnesia Retrógrada Postraumática, donde el paciente no recuerda la situación del traumatismo de cráneo y un lapso variable (de segundos a semanas, de acuerdo a la gravedad) de los acontecimientos vividos previos al traumatismo. Es también manifestación semiológica de este aspecto la buena evocación del pasado remoto que tienen los pacientes con Enfermedad de Alzheimer, y, como dijimos, puede inducir al error al familiar, haciéndolo suponer que el paciente tiene “muy buena memoria” porque recuerda hechos de su juventud. en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 151-157

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Características del Síndrome Amnésico En el Síndrome Amnésico están característicamente conservadas la Memoria a Corto Plazo y la Memoria Procedural. La Memoria Semántica siempre está menos afectada que la Episódica. En el análisis semiológico se debe establecer claramente la edad, determinar el tiempo de evolución y la forma de inicio. Estos elementos ya nos orientan semiológicamente al tipo de trastorno de memoria que puede presentar el paciente. Con fines didácticos, podemos decir que los trastornos de memoria de causa orgánica son muy raros antes de los 55 años, excepto cuando existe una patología amnesiante definida (traumatismo de cráneo, aneurisma con hemorragia, encefalitis herpética, Korsakoff alcohólico, etc.), o una encefalopatía poco frecuente del joven (secundaria a HIV, hipotiroidismo, enfermedades autoinmunes, encefalopatías por consumo de sustancias u otras causas tóxicas). Fuera de estas alteraciones, que constituyen un porcentaje muy bajo, la mayoría de los trastornos de memoria en menores de 55 años están vinculados a disturbios atencionales relacionados con elementos afectivo-emocionales, estrés, sobrecarga y estructura de la personalidad. Algunos pacientes con enfermedades psiquiátricas crónicas del tipo de la esquizofrenia, trastornos bipolar u otras psicosis pueden presentar deterioro cognitivo en el que predomina el perfil subcortical, y puede asociar distintos grados de compromiso de memoria(7). Luego de los 55 años, comienzan a aparecer los trastornos de memoria vinculados a encefalopatías degenerativas y encefalopatía vascular. En estas patologías el comienzo es insidioso.

Amnesia de instalación brusca Los trastornos de memoria de instalación brusca son relativamente raros, y siempre están vinculados a una patología amnesiante definida (traumatismo de cráneo, hemorragia subaracnoidea, etc.). Estos trastornos, en ausencia de patología neurológica asociada, y los trastornos de memoria comienzo insidioso de muchos años de evolución (en ocasiones mayores a 8 años), sin compromiso de otras funciones cognitivas en la evolución, tienen alta probabilidad de estar vinculados con trastornos afectivoemocionales o patología psiquiátrica. Un caso particular lo constituyen los trastornos de memoria de instalación brusca pero de duración transitoria. Tres son las posibilidades en esta situación: Amnesia Global Transitoria, Amnesia psicógena y efecto secundario de medicación hipnótica.

Amnesia Global Transitoria Es un trastorno de memoria de instalación brusca, que dura 4-6 horas en promedio, donde el paciente presenta

amnesia anterógrada de algunos años de extensión (de 2 o más) y amnesia anterógrada masiva, que lo torna sumamente reiterativo, y le da la característica más típica al episodio junto con el trastorno de memoria: el paciente pregunta reiteradamente “que me pasó...?”, “por qué estamos acá?” (cuando lo llevan a Emergencia), “por qué vino Fulano..?”. Los familiares contestan todas estas preguntas y a los pocos minutos el paciente las repite. Los pacientes pueden estar algo ansiosos, “perplejos” frente a la situación, pero nunca agitados ni con compromiso de conciencia.

Amnesia psicógena Algunas características orientan al diagnóstico: la presencia de amnesia de identidad -el paciente “olvida” quién es o cómo se llama-, la capacidad de “re-aprender” a medida que se le indica -inconsistencia con las características de la amnesia anterógrada, parte integrante del Síndrome Amnésico-, la presencia de “amnesia lacunar” en relación a un período, a una persona o a determinadas actividad, la eventual presencia de disparadores afectivo-emocionales, la discordancia entre una eventual noxa (traumatismo de cráneo banal sin pérdida de conocimiento por ejemplo) y las consecuencias posteriores. Efecto secundario de la medicación La medicación hipnótica tomada incorrectamente puede estar en la base de esta amnesia. En algunos casos los pacientes toman medicación hipnótica pero luego, por distintas circunstancias, no se acuestan a dormir, y desarrollan distintas actividades. En esta situación pueden presentar amnesia lacunar de la noche anterior, donde pudieron haber tenido una actividad completamente eupráxica, pero que no queda registrada en la memoria.

Falla atencional Vale la pena insistir en que se debe buscar semiológicamente el perfil orgánico del olvido, con olvido de hechos recientes, dificultades para retener nueva información, reiteratividad, y pérdida de objetos de uso frecuente. Como dijimos, muchas de estas características son relativizadas o negadas por el paciente, y deben ser interrogadas al familiar. Un perfil particular de trastornos cognitivos puede ser referido como “trastornos de memoria” porque el paciente los “siente” así, cuando en realidad son secundarios a disturbios atencionales. Este patrón se observa predominantemente en pacientes jóvenes, pero no únicamente. Esto paciente muchas veces refieren que “…se olvidan de todo…”, afirmación que debe ser analizada. Cuando se le interroga en profundidad, el paciente relata que tiene momentos de pérdida de la finalidad de la acción: “olvida” o pierde el objetivo de lo que estaba haciendo. El paciente en general transmite esto como episodios de “mente en blanco” o de “a que venía?”. Con frecuencia,

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Concepto de Demencia Síndrome clínico con declinación cognitiva desde un previo nivel superior de funcionamiento. -Se manifiesta por deterioro de funciones cognitivas como: • Memoria. • Función ejecutiva / atención / velocidad psicomotora. • Lenguaje. • Habilidades visuo-espaciales y orientación espacial. • Praxias. -Los déficits deben ser severos como para interferir con las actividades de la vida diaria, en un inicio instrumentales o complejas y luego básicas. -Secundario a una encefalopatía. -No vinculado a trastornos de conciencia, síndrome confusional, ni psicosis. Adaptado de OMS (Organización Mundial de la Salud) y DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition)

Tabla 2

acompañando a estos síntomas, puede asociarse sensibilidad aumentada a las interferencias, que hace que no completen una tarea que empezaron cuando algo diferente capta su atención o los interrumpe. Esto se traduce en diferentes situaciones domésticas, donde se dejan “a medio hacer” algunas cosas (caldera en el fuego, arreglar un cuarto, etc.) y pueden tener accidentes domésticos que los asustan mucho y con frecuencia motivan la consulta. Estas alteraciones, cuando aparecen en sujetos de menos de 55 años, están muy probablemente vinculadas con situaciones de stress, ansiedad, sobrecarga, estructura de personalidad y/o trastornos afectivos. También se pueden observar en sujetos añosos, y si bien muchas veces incide un componente afectivo, pueden acompañar a procesos de deterioro orgánico, y deben ser estudiados en profundidad. Es de gran importancia llegar a una conclusión semiológica sobre el trastorno de memoria que refiere un paciente, básicamente si es un disturbio atencional o si es un Síndrome Amnésico Orgánico. En el caso que sea atencional, puede mejorar con medicación apropiada (antidepresivos, ansiolíticos). Si es un Síndrome Amnésico Orgánico, puede ser el inicio de un deterioro cognitivo secundario a una encefalopatía.

Evolución Los trastornos de memoria secuelares secundarios a alguna forma de agravio encefálico (traumatismo encéfalo-craneano, encefalitis herpética, etc.), se mantienen estables o inclusive pueden mejorar ligeramente, dado que están vinculados a encefalopatías no evolutivas. Los disturbios atencionales en general evolucionan con oscilaciones, relacionadas con el grado de estrés, sobrecarga o estado afectivo del paciente. Los trastornos de memoria orgánicos relacionados con una encefalopatía degenerativa o vascular, invariablemente en la evolución pueden asociar compromiso de otras funciones cognitivas, en un lapso de algunos años. Por esta razón hay que dudar de los “trastornos de memoria de 10 años de evolución” en ausencia de un agravio encefálico, que plantean algunos pacientes. En la evolución, los pacientes pueden ir asociando dificultades en la organización de tareas complejas o en la 156

resolución de problemas no habituales o en su trabajo, dificultades en la orientación topográfica, problemas en la administración de sus finanzas. Esto genera un leve compromiso de las actividades más complejas de la vida diaria. La evolución progresiva y sostenida de estas alteraciones lleva a la Demencia. (ver Tabla 2) A fines de la década de 1990, Ronald Petersen(8, 9), en el seguimiento de una cohorte de pacientes mayores de 65 años, con trastornos de memoria, pero sin compromiso de otras funciones cognitivas, observó que un 12-15 % de ellos desarrollaba demencia en un año, a diferencia de una población de igual edad y sin trastornos de memoria, que solo desarrollaba demencia en 1-2% en un año. Dicho de otra manera, los pacientes mayores de 65 años, con trastornos de memoria diagnosticados por valoración neurocognitiva, tiene un riesgo entre 8 y 10 veces mayor de desarrollar una demencia en 1 año. A esta condición (trastorno de memoria aislado o con otros ligeros compromisos en otros dominios cognitivos, sin compromiso de las actividades de la vida diaria, o muy leves), se la llamó Déficit Cognitivo Leve. Los porcentajes de conversión a Demencia varían algo entre los estudios, pero hay un consenso en que entre el 12 y 15%. Solo los déficits de memoria de grado moderado a severo pueden ser evidenciados en un examen en el consultorio. Puede preguntársele al paciente el quién es el presidente actual y el anterior, algunos hechos de notoriedad recientes, y algunos elementos autobiográficos, para lo que necesitamos el concurso de un informante que los corrobore. Se puede realizar también la prueba del MiniMental State Examination (MMSE)(10), decirle 3 palabras y solicitar que las evoque luego de una tarea distractora o de algunos minutos, o la prueba clásica de Pierre Marie de los “3 objetos escondidos”, en la que se guardan 3 objetos diferentes frente al paciente, y en algunos minutos se le pide que evoque qué objetos eran y dónde estaban. Los trastornos de memoria iniciales, más sutiles, comienzan por la dificultad en retener nueva información, puesta de manifiesto particularmente por las dificultades en los procesos de adquisición del nuevo material y las tasas de olvido aumentadas. Esto solo puede ser evidenciado en una exploración neurocognitiva protocolizada y exigente. Estas alteraciones son las típicamente presentes en el Déficit Cognitivo Leve, en que el examen clínico de la en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 151-157

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memoria en el consultorio puede resultar prácticamente normal en estos pacientes. En un estudio que realizamos en 117 pacientes con diagnóstico de déficit cognitivo leve por estudio neuropsicológico(11), solo el 11% (13 pacientes) tuvieron scores en el MMSE menores a 26 puntos, valor tomado habitualmente como score de corte para sospecha de deterioro cognitivo. Este hecho demuestra la escasa utilidad de la valoración clásica de screening para detectar deterioros cognitivos en sus etapas iniciales.

Método de Estudio(12) El estudio neuropsicológico es el primer estudio a indicar en pacientes con déficit cognitivo leve. Este déficit solo puede sospecharse por la anamnesis, antecedentes y examen clínico en el consultorio, y se confirma únicamente por el estudio neuropsicológico completo. El estudio neuropsicológico es una extensión de la entrevista clínica que utiliza herramientas protocolizadas y normatizadas para evaluar distintos dominios cognitivos: orientación, memoria, función ejecutiva (capacidad de razonamiento, atención, velocidad psicomotora), lenguaje y habilidades visuo-espaciales.

Permite establece un perfil de compromiso (cortical subcortical), que servirá como orientación para el diagnóstico de la encefalopatía. La evaluación cuantifica/califica los déficits lo que permite establecer una “línea de base” que podrá ser utilizada en el futuro para comparar otras evaluaciones y controlar la evolución. Este estudio es también un importante documento médico-legal de uso habitual en otorgamiento de pensiones y litigios por capacidad. Si bien todo paciente que consulta por trastornos de memoria debiera realizarse un estudio de neuroimagen, éste se puede dilatar hasta tener el resultado del estudio neuropsicológico. Si la evaluación neurocognitiva arroja sospechas de organicidad, debe realizarse sin duda una neuroimagen, pero si orienta a trastornos atencionales, puede evitarse. También se debe tener en cuenta que algunas patologías de causas médicas pueden acompañarse de trastornos de memoria, especialmente el hipotiroidismo, el déficit de vitamina B12 y folatos y deben ser estudiados mediante dosificaciones específicas. Recibido: 13/04/2015 Aprobado: 10/05/2015

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en Medicina • Agosto 2015; Año X Nº 10: 151-157

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También se aceptarán para su publicación: Actualización en técnicas de diagnóstico y tratamiento, noticias, cartas al editor y entrevistas a destacados científicos: se detalla que la extensión máxima será de 750 palabras, el número de citas bibliográficas no será superior a 10 y se admitirá una figura y una tabla o 2 figuras.

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