Tendencias en Medicina Nº 47 - Uruguay by Farmanuario

• Revista Médica arbitrada por pares e indexada en LATINDEX* - www.latindex.unam.mx • Publicación en Internet a texto completo: www.tendenciasenmedicina.com • Revista de circulación auditada. Instituto Verificador de Circulaciones (IVC) Revista científica de educación médica continua. – Fundada en 1992 – Año XXIII, Nº 47 Noviembre de 2015 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149 Edición semestral Suscripción anual en Uruguay $ 600

Producida y Comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto Impresión: Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

Comité Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Rosebel de Oliveira, Dr. Silvio Espínola E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico Prof. Dr. Jorge Facal Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Gustavo Arroyo Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dr. Gaspar Catalá Dra. Luciana D’Alessio Prof. Dra. Griselda De Anda Prof. Dr. Enrique de Mestral Dr. Alvaro D’Ottone Prof. Dr. Silvio Espínola Dr. Luis Fontán Prof. Dr. Adolfo H. Galeano Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Prof. Dr. Ricardo Iramain Dr. Alvaro Lista Prof. Dr. Pedro Saúl Lipszyc Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Prof. Dr. Lorenzo Ricciardi Gill Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Juan B. Wasmosy Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Farmacología, Facultad de Medicina CLAEH, Uruguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Dermatología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Neurología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Pediatría. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Farmacología. UBA, Argentina Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Cirugía. UNA, Paraguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, Uruguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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Blaufarma Presenta Sumario

Año XXIII, Número 47, Noviembre de 2015

Temario Editorial Formación y educación médica en tiempos de Internet Luis González Machado

Cefaleas en el Departamento de Emergencia Valeria Contreras, Cristina Pérez

Ceftarolina: una nueva cefalosporina de amplio espectro Jorge Facal, Fabio Grill

Del Esófago de Barrett al Adenocarcinoma de Esófago Roberto R. Taruselli Morencio

Onicomicosis Julio Magliano

Nuevas opciones terapéuticas para la infección crónica del VHC Solange Gerona

Muerte súbita en el deportista Leonardo Schiavone

Terapia de remplazo hormonal – Rol de la Progesterona Natural Micronizada – David Vásquez Awad

Síndrome de Inmovilidad en el anciano Aldo Fierro, Pablo Solari, Dra. Ana Pérez

Déficit cognitivo leve Luis Fontán

Polimialgias reumáticas Luisa Servioli, Jorge Facal

Implantología oral y maxilofacial en la rehabilitación prostodóntica Marcos Di Pascua D’Angelo

Rehabilitación endotelial Santiago Cedrés

102

Guías clínicas de Hipertensión Arterial Edgardo Sandoya

113

Cesación del tabaquismo en el paciente internado Verónica Torres, Raquel Monteghirfo, Mariana Díaz, Gonzalo Pazos, Lucía Silvera, Alvaro Huarte

127

Ronquido y Apnea Obstructiva del Sueño Rogelio Charlone Granucci

132

Diagnóstico de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Beatriz Iade

137

Tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico Ernesto Cairoli

145

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Year XXIII, Number 47, November 2015

Summary Editorial Notes

Medical training and education in the Internet age Luis González Machado

Headaches in the Emergency Department Valeria Contreras, Cristina Pérez

Ceftaroline: a new broad-spectrum cephalosporin Jorge Facal, Fabio Grill

Since Barrett's Esophagus to Esophageal Adenocarcinoma Roberto R. Taruselli Morencio

Onychomycosis Julio Magliano

New therapeutic options for chronic HCV infection Solange Gerona

Sudden death in athletes Leonardo Schiavone

Hormone replacement therapy – Role of Micronized Natural Progesterone – David Vásquez Awad

Immobility syndrome in the elderly Aldo Fierro, Pablo Solari, Dra. Ana Perez

Mild cognitive impairment Luis Fontán

Rheumatic polymyalgia Luisa Servioli, Jorge Facal

Oral and maxillofacial prosthetic implant in rehabilitation Marcos D'Angelo Di Pascua

Endothelial rehabilitation Santiago Cedrés

102

Clinical Guidelines on Hypertension Edgardo Sandoya

113

Smoking cessation in outpatient Veronica Torres, Raquel Monteghirfo, Mariana Díaz, Gonzalo Pazos, Lucia Silvera, Alvaro Huarte.

127

Snoring and Obstructive Sleep Apnea Rogelio Charlone Granucci

132

Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease Beatriz Iade

137

Treatment of Systemic Lupus Erythematosus Ernesto Cairoli

145

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farmashop

Editorial Formación y educación médica en tiempos de Internet Con un avance vertiginoso, Internet está cambiando nuestras vidas. Las nuevas generaciones -nativos digitales- lo asumen en forma natural. Pero los mayores también lo hacemos, con algo de esfuerzo o a desgano, pero igual nos conectamos cada vez más. En el Uruguay de hoy una de cada dos personas tiene un teléfono inteligente con acceso a internet: son 1:600.000 uruguayos. Y este porcentaje seguramente es mayor entre médicos, estudiantes y enfermeros. Todos estamos cada vez mas conectados. Es un hecho objetivo que la información y actualización del conocimiento de los profesionales de la salud se hace también crecientemente por Internet. Los que aprendimos y nos formamos estudiando en libros, vimos con decepción su sustitución parcial por los apuntes de clase y hoy, en muchos casos, por la consulta a “la nube”. Preocupa que muchas veces en forma acrítica, sin saber o sin preguntarse quién es el autor de la aseveración, en qué contexto la formula, se adoptan conductas médicas a partir de información con orígenes a veces no confiables. Debemos aprender y enseñar a ser críticos de la calidad de la información que se divulga, jerarquizando las fuentes de autoría conocida y responsable. Pero no alcanza con denunciar la trivialización del conocimiento. Cabe plantearse la pregunta y el desafío: ¿Es posible convertir el nuevo entorno digitalizado en un instrumento útil para mejorar nuestros conocimientos? Más allá de nuestros gustos y preferencias, debemos incorporar las nuevas modalidades de difusión del conocimiento médico. Debemos ingeniarnos para optimizar la complementariedad de los medios, preservando la calidad de los contenidos. Desde Tendencias en Medicina perseveraremos en el esfuerzo de generar conocimiento objetivo, práctico y autóctono, producido por nuestros médicos y adaptado a nuestra realidad. Estamos enfocados en preservar y aggiornar el rol de Tendencias en el ámbito del conocimiento médico. Nuestra revista está ya en Internet, con sus artículos originales a texto completo, que son producidos por destacados autores nacionales y regionales, y son leídos por médicos de todo el mundo, previo registro e identificación como profesionales de la salud. Sea cual sea el medio de difusión, el aseguramiento de la calidad es una exigencia irrenunciable. El compromiso de nuestro Comité Editorial de revisar, actualizar y verificar la información que se publica permite producir aportes objetivos y de calidad, a la altura de las necesidades y las expectativas de nuestros lectores. Lo que cambia ahora es que estos conocimientos se expanden a través de nuevos medios digitales y de Internet. El compromiso con la calidad permanece intacto. Quienes evalúan los contenidos y la jerarquía de los autores de Tendencias, confirman la vigencia de nuestro trabajo. La responsabilidad y el desafío de la hora es extender nuestro accionar al ámbito de Internet, manteniendo el mismo nivel de satisfacción de nuestros tradicionales lectores y también de los nuevos que llegan cada vez más por estos nuevos caminos digitales. Dr. Luis González Machado Comité Editorial

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Centro de Convenciones y Exhibiciones de Punta del Este -Uruguay a la altura de eventos internacionales-

La concreción del Centro ha sido liderada por Arnaldo Nardone, presidente de la Asociación Uruguaya de Organizadores de Congresos, Ferias, Exposiciones y Afines (AUDOCA) y Alejandro Abulafia, Gerente Ejecutivo del Centro de Convenciones y Exhibiciones, contando con el respaldo de un equipo profesional altamente capacitado y tecnología de primera línea. El Centro de Convenciones de Punta del Este dará la posibilidad a Uruguay de convertirse en sede de congresos y exhibiciones a nivel mundial. Hasta ahora los organizadores de eventos mundiales no ven a Uruguay con capacidad para desarrollar determinado tipo de eventos.

El nuevo Centro de Convenciones y Exhibiciones de Punta del Este que se inaugura en junio del 2016, dotará a Uruguay de un ámbito adecuado para organizar y recibir eventos regionales y mundiales de gran magnitud, que hasta ahora no tenían cabida en nuestro país.

“Si bien hoy tenemos infraestructura y a lo largo de los años hemos captado una gran cantidad de eventos internacionales, no estamos preparados para albergar a 2.500 personas en un mismo lugar” expresó Nardone. En el año 2002 surgió esta iniciativa privada de desarrollar a pocos minutos de la Península de Punta del Este, un Centro de última tecnología y gran capacidad con el que se abren las puertas al Uruguay hacia un nuevo segmento del mercado.

El Centro de Convenciones se desarrolla sobre un gran predio de más de 12 hectáreas en la zona de El Jaguel, que cuenta con un entorno natural único, y contará con capacidad para eventos de más de 4.000 participantes, con una superficie de 6.700 m2 para exhibiciones.

La existencia de un Centro de Convenciones con estas características va a ser muy importante para Uruguay. Tendrá impacto en la economía de Maldonado y del país, así como tendrá gran impacto intelectual y de conocimiento para los profesionales y estudiantes.

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El Centro cuenta con 5.400m2 destinados a salas de reuniones, el auditorio principal se divide en 4 secciones, teniendo la posibilidad de albergar a 2.600 delegados. Si se la divide en tres partes, se generan tres ballrooms simultáneos con capacidad para 1.200 personas en el más grande y 900 personas en los dos restantes. Además cuenta con 14 salas paralelas, por lo tanto se podrán realizar eventos en simultáneo, lo que en Uruguay hasta hoy no era posible por falta de infraestructura. Adicionalmente, el predio ferial permitirá realizar grandes exhibiciones en sus más de 5.600 m2 libres y unidos al predio de Convenciones. El emprendimiento ha significado entre valor de terreno y obras un monto total de 70 millones de dólares, siendo una de las más grandes inversiones para el turismo en el país en los últimos 50 años. Las obras se encuentran en un nivel muy importante cercano al 80% de avance, por lo que su inauguración se ha fijado para el mes de junio de 2016.

El Centro está ubicado en un lugar estratégico, a pocos minutos de los principales hoteles de Punta del Este y se mimetiza con el paisaje creando interiores muy amplios, con iluminación natural, restaurante, cafetería, estacionamiento, equipamiento tecnológico de última generación y un catering de primer nivel a cargo de Sergio Puglia. Punta del este, a nivel internacional, es una marca extraordinaria. La zona se caracteriza por tener excelencia en servicio al cliente y lugares maravillosos preparados para el turismo. También la oferta inmobiliaria de la zona la convierte en un punto estratégico para crear el Centro de Convenciones, cuenta actualmente con más de 125 hoteles. “De todas formas, es probable que haya que cambiar ciertos paradigmas en el destino porque muchas veces se piensa que sólo se puede utilizar en una época del año. Por eso además de un gran desafío, este proyecto presenta la oportunidad de romper con la estacionalidad marcada y que existe hoy en el balneario” sentenció Nardone. El Centro de Convenciones y Exhibiciones de Punta del Este recibirá a los congresistas con sus hermosos paisajes y atardeceres, también con sus espectáculos, refinada gastronomía, bares y restaurantes de elite, creando la combinación perfecta entre trabajo y placer. “Este proyecto va a cambiar las posibilidades de nuestro país en la conquista de nuevos eventos a nivel internacional. En todo el mundo siempre hay obras emblemáticas que marcan un antes y un después. En uruguay, el Centro de Convenciones va a cambiar ciertos paradigmas y nos va a permitir sentirnos orgullosos de poder tener mas eventos internacionales en nuestro país”, concluyó Arnaldo Nardone.

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Blau Farmacéutica: incentivando el arte para mejorar la calidad de vida Blau Farmacéutica es una novel empresa en Uruguay, dedicada al desarrollo de una amplia línea de productos hospitalarios, farmacéuticos, proteínas recombinantes, biofármacos y biosimilares. Blau fue fundada en Brasil hace más de 25 años por Marcelo Hahn y en los últimos años comenzó su proceso de internacionalización. El primer paso fue adquirir los Laboratorios Sumimed en Bogotá, Colombia, pasando así a llamarse Blau Farmacéutica Colombia. A continuación se concretó la compra de la empresa Ganden en nuestro país, consitituyéndose en Blaufarma Uruguay. Actualmente la empresa comercializa sus productos en Brasil, Uruguay, Chile, Paraguay, Perú, Ecuador, Colombia, Costa Rica, Panamá, Azerbaiyán, República Dominicana, Pakistán, Yemen, Vietnam, Tailandia y Malasia entre otros. En sus objetivos más cercanos, Blau espera seguir creciendo y desarrollándose cada vez más para poder ofrecer no sólo al mercado brasilero sino también al mundo, medicamentos de calidad

a costos más accesibles con la finalidad de seguir contribuyendo a mejorar la calidad de vida de las personas. El Gerente General de Blaufarma Uruguay, Roque González Ocanto, señaló que la prioridad de la empresa es conseguir que las personas tengan una mejor calidad de vida. “Nuestra idea no es solamente invertir en la salud corporal. La salud intelectual y emocional también hacen a la calidad de vida. Es por eso que incentivamos el deporte y el arte”. Gerente General de Blaufarma, Roque González Ocanto y Tiago Gimenez “Makarra”.

En la línea de aportar a la cultura, actualmente Blau se encuentra apoyando al artista brasilero Tiago Gimenez “Makarra”, en su

“El Dorado” - Colombia

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Blau Farmacéutica proyecto “Coresdomundo”, en español, “Colores del mundo”. Dicho emprendimiento consiste en pintar con aerosol, murales de distintas partes del mundo con colores que representen a cada país.

San Pablo

De este modo, Makarra y su mujer viajan por el mundo, dedicando un aproximado de dos semanas a conocer una ciudad y comprender su cultura. Solo así es cómo captan la esencia y consiguen interpretar los colores que “se respiran” en cada ciudad. “Estuve en Colombia, donde hice ‘El Dorado’, un mural inspirado en la leyenda de la búsqueda de oro que hicieron los españoles en ese territorio en el siglo XVI. En San Pablo utilicé el verde por el pensamiento ecológico, de sustentabilidad y nueva logística”. Explicó que aquí en Uruguay pintó la esquina de la Biblioteca Amado Nervo, ubicada en el barrio Buceo, con el azul como predominante, inspirado en el cielo, en la calidad de vida y en la relación del pueblo con el gobierno. González Ocanto reforzó la idea del buen relacionamiento con el gobierno. Contó que ubicarse en Uruguay fue menos difícil de lo que esperaban. Makarra destacó que en nuestro país fue el lugar donde conseguir el permiso para pintar el mural no generó complicaciones.

Montevideo

Desde Blau quieren continuar fomentando la buena salud, a la vez que planean expandir sus actividades dentro del mercado local. Proyectan que el 2016 será un buen año para la industria y tienen como objetivo poner en marcha toda la infraestructura que lograron construir durante el 2015. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47

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El Observador

Encare Clínico

Cefaleas en el Departamento de Emergencia Dra Valeria Contreras*, Dra Cristina Pérez** * Residente de Neurología. Servicio de Neurología del Hospital Maciel. **Jefe de Servicio de Neurología del Hospital Maciel. Profesora Agregada de Clínica Médica 1, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La cefalea es un motivo de consulta frecuente

Abstract: Headache is a frequent reason for consultation

Palabras clave: cefalea, emergencia, tratamiento.

Key words: headache, emergency, therapeutic.

en Emergencia. La mayoría de las cefaleas son primarias (migraña, en racimo y tensional) y se diagnostican por la historia clínica, pero la cefalea puede ser secundaria y vinculada a una enfermedad que puede comprometer la vida del paciente. El clínico frente a un paciente con cefaleas en la emergencia se plantea 3 preguntas: la cefalea, es primaria o secundaria?; qué exámenes debe solicitar? y ¿cuál es el tratamiento que debe realizar? En base a estas preguntas se presenta el siguiente encare clínico sobre cefaleas en la emergencia.

in the Emergency. Most are primary (migraine, cluster and tension headache) and are diagnosed by the clinic history, but the headache may be secondary and related to a disease that may compromise the patient’s life. The clinician faced with a patient with headache in the emergency 3 questions arises: headache is primary or secondary?, what tests should apply? and what is the treatment to be performed? Based on these questions is this paper about headaches in the emergency.

Cefalea en el Departamento de Emergencia

¿Tiene el paciente una cefalea primaria o secundaria?

La cefalea es un síntoma común en la población general. Da cuenta del 1 al 4,5% de las consultas en el Departamento de Emergencia (DE) y es la cuarta causa en los pacientes adultos que acuden a emergencia. (1-4). Puede ser considerada dentro de dos categorías principales: cefalea primaria y secundaria. Las primarias incluyen diagnósticos tales como migraña, cefalea en racimos y tipo tensional. Se cree que traducen una activación anormal del sistema del dolor intrínseco que puede incluir mecanismos centrales y/o periféricos, relacionados con factores genéticos y ambientales. La mayoría de las cefaleas (90%) son primarias y se diagnostican basándose en la historia clínica. (3). En la emergencia aumenta la proporción de cefaleas secundarias que llega hasta el 30% (2,3). Según una revisión española del año 2008 (2) las preguntas que el clínico trata de responder frente a un paciente con cefalea en la Emergencia son tres: • ¿Tiene una cefalea primaria o secundaria? • ¿Es necesario solicitar exploración complementaria? • ¿Cuál es el tratamiento de las cefaleas en la urgencia? Por cuestiones didácticas utilizaremos este esquema para organizar el tema. Al final se realizan consideraciones sobre algunas cefaleas, haciendo énfasis en algunas etiologías para las cuales la sospecha debe ser alta.

Se define como cefalea primaria aquella en la que no existe una causa estructural o metabólica que explique la sintomatología, mientras que en la secundaria el dolor es el síntoma de una patología subyacente (2).

E-mail: perezlago@gmail.com

Anamnesis En el caso de la cefalea la historia clínica orienta el diagnóstico en la mayoría de los casos. En primer lugar, debe conocerse la ficha patronímica; la cefalea que se inicia después de los 50 años debe hacer pensar que pueda ser secundaria. El inicio de crisis de migraña por encima de los 40 años es muy poco común (menos de 10%) (2). Es de gran relevancia conocer el perfil temporal: • forma de inicio, • instauración súbita o no, • duración de las crisis, • desencadenantes, • tipo de dolor, • intensidad, • localización, • síntomas acompañantes. El dolor de inicio súbito, alcanzando su máxima intensidad en menos de 1 minuto en “trueno” orienta a una hemorragia subaracnoidea y obliga a realizar exploraciones complementarias, dada su posibilidad que oscila entre un 11 a 25% (2).

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Cefaleas en la Emergencia

Es importante definir cuánto dura el dolor, elemento diagnóstico de importancia para las cefaleas primarias: las crisis de migraña duran entre 4 y 72 h y las de la cefalea en racimos entre 30 y 180 min, sin tratamiento o con inefectividad(2,5). Deben interrogarse desencadenantes del dolor. Una cefalea que se inicia con la actividad física obliga a descartar causas graves como la hemorragia subaracnoidea. La que aparece con maniobras de Valsalva nos orienta a alteraciones estructurales de fosa posterior como malformaciones de Chiari (2,3). Se indagará el tipo y las características de dolor, opresiva, tipo puntada, pulsátil, etc. dado que contribuyen al diagnóstico. La intensidad es de gran relevancia. Para poder definirla son útiles escalas, como la visual analógica. Las cefaleas muy intensas, así como la definida “el peor dolor de cabeza de mi vida” nos deben hacer sospechar que sea secundaria. Se interrogará consumo de fármacos y su respuesta (4). Se debe recoger también la localización, holocraneana, hemicránea, periocular, etc. y si el dolor se irradia. No deben obviarse los síntomas o signos acompañantes, como náuseas, vómitos, hipersensibilidad a la luz y el ruido, empeoramiento con la actividad física, síntomas autonómicos, disminución de visión, u otros síntomas neurológicos que orientan al diagnóstico del tipo de cefalea (2). Debe interrogarse la presencia de fiebre o infección conocida, por la posibilidad de una infección de sistema nervioso central. La fiebre también puede aparecer en el contexto de vasculitis, hemorragia subaracnoidea, trombosis venosa cerebral y cáncer (2,3). Por último, en lo referente a la enfermedad actual, debe preguntarse qué motivó la consulta a la emergencia (2,4). Es importante conocer los antecedentes personales, en particular: inmunocompromiso, cáncer, embarazo, historia de trauma, fármacos. Los pacientes con VIH, inmunodeprimidos o con cáncer tienen una mayor incidencia de patología intracraneal, hasta 82 % en pacientes con VIH y cefalea de reciente aparición. Debe investigarse la presencia de cefalea en familiares o compañeros de trabajo que oriente a infección o exposición a tóxicos como monóxido de carbono (3,4).

El síndrome de Horner (ptosis y miosis ipsilaterales al dolor) es característico de la cefalea en racimos, pero también de la disección carotídea (2,3). Se deben palpar las arterias temporales en pacientes mayores de 50 años (sospecha de arteritis temporal), y los senos paranasales si se considera que el origen del dolor es una sinusitis (2). La rigidez de nuca debe ser buscada en todos los casos, no sólo se asocia a procesos infecciosos, sino también a HSA, carcinomatosis meníngea y meningitis aséptica (2,3).

Examen físico

Corresponde al 37 a 48% de los pacientes que acuden a Emergencia por cefalea. Se caracteriza por episodios recurrentes de 4 a 72 h de duración. En general es unilateral, pulsante, de intensidad moderada o severa, se agrava por la actividad física habitual y se acompaña de náuseas, vómitos y/o fotofobia y fonofobia (2,5). Puede presentarse con o sin aura. Esta se define como una disfunción neurológica focal (visual, sensorial u otra), de minutos duración, reversible, de instalación y terminación gradual que en general antecede al dolor (5). En el estatus migrañoso la crisis de migraña dura más de 72 h.

El examen físico debe incluir: • los parámetros vitales (frecuencia cardíaca, respiratoria, presión arterial y temperatura), • examen general básico y • neurológico completo (2,4). La fiebre o la presencia de un rash cutáneo obliga a considerar el diagnóstico de meningitis. La presión arterial superior a 120 mm de Hg de diastólica y/o 200 mm de Hg de sistólica puede provocar cefalea por si misma, además de asociarse a otras patologías que la causan (2). La realización del fondo de ojo es mandataria para ver si existe edema de papila o signos de hemorragia subhialoidea (2,3). 18

Banderas rojas Del resultado de la anamnesis y el examen físico se podrán identificar las denominadas “banderas rojas” (3,6) o criterios de alarma, sugerentes de una cefalea secundaria: • Nueva cefalea o cambios en la cefalea en mayores de 50 años. • Cefalea en estallido. • Síntomas neurológicos focales. • Síntomas neurológicos no focales (deterioro cognitivo). • Cambios en la frecuencia de la cefalea, características y síntomas asociados. • Examen neurológico anormal. • Cefalea que cambia con la postura. • Cefalea que despierta al paciente. • Cefalea desencadenada por esfuerzos físicos o maniobras de Valsalva (toser, reír). • Pacientes con factores de riesgo de trombosis venosa. • Claudicación mandibular o alteraciones visuales. • Rigidez de nuca. • Fiebre. • Nueva cefalea en pacientes con historia de virus de inmunodeficiencia humana (VIH). • Nueva cefalea en paciente con historia de cáncer.

Cefaleas primarias La mayoría de los pacientes que consultan en el servicio de Emergencia por cefalea serán de etiología primaria. Se analizan brevemente las más relevantes por su frecuencia e importancia.

Migraña

Cefalea tipo tensional Se describe típicamente como un dolor bilateral, opresivo o tirante, de leve a moderada intensidad, con duración en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 17-22

Encare Clínico

Contreras V, Pérez C

de las crisis de entre 30 min a 7 días. No empeora con la actividad física habitual y no se asocia con náuseas, pero puede estar presente fotofobia o fonofobia (5).

Cefalea en racimos y trigémino-autonómicas Las cefaleas trigémino-autonómicas son de localización unilateral, acompañadas de prominentes síntomas y signos autonómicos ipsilaterales al dolor. Son ataques severos, de localización orbitaria o supraorbital, temporal o combinación de estos sitios, con una duración 15-180 minutos, con una frecuencia que va de una cada dos días, a ocho veces al día. Los elementos autonómicos que característicamente acompañan el cuadro comprenden inyección conjuntival, lagrimeo, congestión nasal, rinorrea, sudoración facial, miosis, ptosis y/ o edema de párpados. La inquietud o agitación es frecuente durante las crisis a diferencia de lo que ocurre con otras cefaleas primarias (5).

Cefaleas secundarias Incluyen una amplia variedad de etiologías como muestra la clasificación (Ver Cuadro 1). Se hará referencia a algunas entidades que pueden ofrecer alguna dificultad en su diagnóstico en el ámbito de la emergencia.

Hemorragia subaracnoidea La hemorragia subaracnoidea es uno de los diagnósticos más graves a sospechar en la Emergencia, si bien representa sólo el 1% al 3%. Se han intentado crear reglas que orienten a cuando buscarla (7), debiendo plantearse en pacientes con cefalea intensa aguda o brusca sin signos focales, en particular si son mayores de 40 años, con dolor o rigidez en el cuello, pérdida de conocimiento, crisis epiléptica o inicio durante el esfuerzo y/o cefalea “en trueno” (4).

Trombosis venosa cerebral El síntoma más frecuente de esta entidad es la cefalea, que puede ser subaguda o crónica, pero también en trueno.

El aumento de la presión intracraneal puede determinar visión borrosa, náuseas/vómitos, dolor de cabeza posicional y/o parálisis del VI nervio craneal, su progresión, cambios en el estado mental y coma. Pueden aparecer síntomas y/o signos neurógicos focales o convulsiones. Los factores de riesgo incluyen infecciones, neoplasias, anticonceptivos orales, embarazo/puerperio y estado de hipercoagulabilidad (3).

Meningitis La presencia de cefalea asociada a fiebre, rigidez de nuca o alteración del estado de conciencia orienta a meningitis. Desafortunadamente, la presentación puede ser sutil. Sólo el 44% de los pacientes presenta la tríada clásica arriba mencionada. Sin embargo, el 95% tiene al menos dos de los cuatro signos y síntomas (3,4).

Disección arterial Las disecciones carotídeas y vertebrales se asocian a menudo con cefalea o dolor en el cuello. Se debe investigar su posibilidad en casos de cefalea aguda, en trueno o de una nueva cefalea progresiva, asociada a dolor en cuello, síndrome de Horner, parálisis de los nervios craneales, pérdida de visión monocular (amaurosis fugaz) u otros signos neurológicos focales. Una historia previa de trauma en el cuello aumenta la sospecha (2,3). En el caso de la disección de arterias vertebrales puede aparecer sensación de mareo y sintomatología por isquemia del territorio de la arteria cerebelosa postero inferior.

Ataque cerebro vascular (ACV) La cefalea es frecuente como síntoma acompañante del ACV tanto isquémico como hemorrágico (3). Los elementos que llevan al diagnóstico son los síntomas y/o signos focales, claves en la presentación de esta entidad. Si un paciente portador de migraña con aura tiene síntomas prolongados, mayores a una hora, debe sospecharse la posibilidad de un infarto migrañoso.

Spefar - Perifar 600 en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 17-22

Cefaleas en la Emergencia

Síndrome de vasoconstricción cerebral reversible

va ojo rojo, pupila media arreactiva y un aumento de la presión intraocular (2,3).

Se expresa por una cefalea severa, repentina, en trueno vinculable al estrechamiento de los vasos del polígono de Willis y sus ramas. El dolor dura de minutos a horas, y puede repetirse durante días o semanas. Debido a la vasoconstricción, la mayoría de los pacientes tienen déficits neurológicos focales y un tercio convulsiones. El líquido cefalorraquideo es normal o casi normal. El estándar para el diagnóstico es la angiografía convencional que muestra vasoconstricción multifocal segmentaria, que es reversible dentro de las 12 semanas del inicio (3).

Sinusitis aguda

Cefalea por hipotensión del LCR Cuando hay una disminución en el volumen del LCR, los pacientes pueden desarrollar una cefalea ortostática que empeora en posición vertical, a menudo pulsátil, bilateral u holocraneana. Esta cefalea puede presentarse en trueno y ocasionalmente sólo con el esfuerzo. Los síntomas asociados incluyen mareos, cambios en el sentido de audición, visión borrosa, disminución de la consciencia, ataxia u otros trastornos de la marcha (3).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible El síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) es un cuadro determinado por edema vasogénico preferentemente de la substancia blanca de los lóbulos posteriores del cerebro y cerebelo. Puede ocurrir en el contexto de una encefalopatía hipertensiva, preeclampsia/eclampsia y por agentes inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus e inmunoglobulinas intravenosas. Para el diagnóstico la RM es más sensible que la TC demostrando anormalidad de señal en T2. Puede presentarse con cefalea, náuseas, vómitos, convulsiones, alteración del estado mental y a veces otros signos neurológicos focales, como la pérdida de visión bilateral (3).

Hipertensión intracraneal idiopática El paciente típico corresponde a una mujer obesa con cefalea diaria, intensa, punzante, que dura horas y puede despertarla del sueño. Puede asociar náuseas/vómitos, oscurecimiento visual transitorio o pérdida de visión, fosfenos y diplopía horizontal. Es necesario excluir una lesión estructural por imagenología. La punción lumbar demuestra aumento de la presión del LCR, mayor a 20 cm H2O en no obesos, mayor a 25 cm H2O en los obesos (3).

Glaucoma El glaucoma de ángulo agudo puede presentarse con cefalea y dolor ocular. El de ángulo cerrado presenta un intenso dolor en ojo y órbita y suele asociar síntomas vegetativos con importante pérdida de la agudeza visual. A la exploración se obser20

La constelación de fiebre, malestar general, cefalea y rinorrea puruleta son características de sinusitis aguda. Característicamente, la intensidad del dolor aumenta al inclinarse hacia delante y su localización varía en función del seno implicado, siendo frontal en caso del seno frontal, antral con irradiación frontal en caso de los senos maxilares, retroorbitario y línea media en la etmoiditis y en el caso esfenoidal puede ser tanto posterior como anterior (2,3).

Otras causas La hipertensión arterial de nueva aparición puede ser una causa de cefalea y en las embarazadas debe realizarse una medición de presión arterial ante la aparición de cefalea (2). La presencia de una VES elevada (mayor de 50) en pacientes mayores de 50 años, debe hacernos sospechar una arteritis de la temporal, que suele cursar con cefalea hemicraneal de predominio frontotemporal, claudicación mandibular, síntomas constitucionales (astenia, anorexia, sudoración) y alteraciones de la visión que pueden derivar en ceguera permanente si la corticoterapia no se inicia precozmente. En la exploración puede presentar endurecimiento de la arteria, ausencia de pulso palpable y dolor a la palpación (2,4). Existen también cefaleas inducidas por determinados fármacos como nifedipina, nitroglicerina, dipiridamol o sildenafil (2). En ocasiones, la cefalea puede ser un síntoma acompañante o el único de una isquemia miocárdica. Típicamente esta cefalea se desencadena por el ejercicio y desaparece en reposo o tras la administración de nitroglicerina sublingual (2,3).

¿Es necesario solicitar exploraciones complementarias? En opaglunas ortunidades es necesario. Los exámenes serán solicitados en base a la sospecha clínica de la afección causante (anamnesis, examen físico, elementos de alarma).

Cefaleas secundarias Internacional Headache Society • Cefalea por trauma o lesión en la cabeza y / o cuello. • Cefalea por trastorno vascular craneal o cervical • Cefalea por trastorno intracraneal no vascular. • Cefalea atribuida a una sustancia o su abstinencia. • Cefalea atribuida a infección. • Cefalea atribuida a trastorno de la homeostasis. • Dolor de cabeza o dolor facial atribuido a trastorno del cráneo, cuello, ojos, oídos, nariz, senos, dientes, boca u otra estructura facial o craneal. • Cefalea atribuida a trastorno psiquiátrico. Modificado de: Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33(9):629–808.

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Encare Clínico

Contreras V, Pérez C

Se jerarquizan a continuación algunos exámenes que se consideran trascendentes para afirmar o descartar enfermedades que pueden ser potencialmente graves para el paciente que consulta en la Emergencia.

Neuroimagen Tomografía computarizada de cráneo (2-4, 8,9) Se solicitará ante la sospecha de una hemorragia subaracnoidea o de un accidente cerebrovascular (ACV). La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la primera es de 90-98% en las primeras 12 h (3). La TC tiene menor rendimiento en caso de lesiones de fosa posterior, silla turca, seno cavernoso y en algunas entidades específicas, como las secundarias a hipotensión licuoral o por una trombosis venosa cerebral. En estos casos estaría indicado realizar una resonancia magnética cerebral (2). A la hora de solicitar una tomografía debe tomarse en consideración el riesgo proveniente de la radiación, siendo para la de cráneo equivalente a 150 radiografías de tórax (1). Resonancia Magnética (RM) No es de fácil acceso a los Servicios de Emergencia por su costo y disponibilidad. Sin embargo, estaría indicada en algunos casos como en un paciente con cefalea en trueno con TC de cráneo y punción lumbar negativos para hemorragia subaracnoidea. Ofrece mejor visualización de la fosa posterior, y podrá demostrar infartos cerebrales o encefalopatía posterior reversible. Los tumores pituitarios y quistes coloides pueden ser más visibles en la RM (3,6). Radiología simple Está indicada en caso de sospecha de mastoiditis o sinusitis (2).

Punción lumbar - Estudio de LCR En caso de sospecha de meningitis, encefalitis o hemorragia subaracnoidea con TC normal, está indicado realizar una punción lumbar y estudio del líquido cefalorraquídeo (2-4). En pacientes con convulsiones, conciencia alterada o hallazgos focales neurológicos se sugiere realizar una TC cerebral previa para descartar una lesión ocupante de espacio, cuya presencia aumentaría el riesgo de herniación al realizar el procedimiento.

Estudios analíticos En pacientes mayores de 50 años se solicitará Hemograma, proteína C reactiva y velocidad de eritrosedimentación (VES) por la posibilidad de una arteritis de la temporal (2-4). En menores de 50 años sin antecedentes no suele solicitarse analítica, salvo que exista sospecha de un proceso infeccioso -en cuyo caso se hará Hemograma, reactantes de fase aguda, hemocultivos y resto de paraclínica pertinente.

Ante una historia de vómitos repetidos y sospecha de deshidratación o alteraciones hidroelectrolíticas se solicitará al menos ionograma y función renal (2-4). Se debe indicar el estudio de la crasis sanguínea en pacientes anticoagulados (3,4). Si se sospecha intoxicación se realizará dosificación de drogas y/tóxicos. La búsqueda de monóxido de carbono puede realizarse mediante la medición de carboxihemoglobina (3). Otros estudios, como glucemia y funcional hepático serán solicitados de acuerdo a la sospecha clínica.

Electrocardiograma Aunque es poco frecuente, la cefalea puede ser una manifestación de la isquemia cardíaca. Debe considerarse en pacientes con factores de riesgo vascular, disnea asociada o cefalea inducida por el esfuerzo (3).

¿Cuál es el tratamiento de las cefaleas en la emergencia? Las cefaleas secundarias se tratan de acuerdo a la causa que las origine. En el presente artículo se revisa el tratamiento para las cefaleas primarias que motivan consulta en Emergencia.

Migraña Los siguientes principios generales son útiles para tratar a pacientes con migraña en la emergencia (3,10): • Colocar al paciente en una habitación tranquila a oscuras. • Hidratación intravenosa. • Tratar náuseas y vómitos. • Implementar el tratamiento farmacológico lo antes posible. Si el paciente tolera medicación vía oral puede administrarse un triptán (2). Los triptanes son agonistas de los receptores de serotonina 5HT1B/1D (10). Están catalogados como de Nivel A (eficaces para el tratamiento agudo en base a la evidencia disponible) por la Sociedad Americana de Cefalea (11). Si no hay posibilidad de administrar fármacos por vía oral está indicado el tratamiento mediante triptanes por vía subcutánea (sumatriptán 6 mg) o inhalada (sumatriptán o zolmitriptán). Los triptanes no deben administrase en caso de que exista una toma reciente de ergóticos u otros triptanes y están contraindicados en pacientes con cardiopatía isquémica, claudicación intermitente, embarazo, hipertensión arterial no controlada y migraña basilar o hemipléjica (2,3, 10). Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son generalmente seguros y bien tolerados. Entre los más utilizados se encuentra el diclofenac (nivel A), ketorolac, y ketoprofeno (nivel B, probablemente eficaces) (11). Se pueden combinar con triptanos para mejorar la efectividad. La úlcera péptica activa sería contraindicación para su uso y se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal o con asma grave. En el embarazo debe tenerse

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Cefaleas en la Emergencia

precaución con los AINEs , estando contraindicados en el tercer trimestre (10). Varios agentes dopaminérgicos tienen aplicación en la migraña. Entre estos se incluyen las fenotiazinas, las butirofenonas y la metoclopramida (nivel B) (10, 11). Las propiedades antieméticas de la metoclopramida la hacen muy útiles en el tratamiento de las náuseas que frecuentemente acompañan la migraña. La Academia Americana de Neurología recomienda tratar las náuseas significativas con antieméticos en pacientes con migraña, incluso en ausencia de vómitos. La metoclopramida además tiene efecto analgésico per se en la migraña (2,10-12). De las fenotiazinas, clorpromazina y procloperazina son las más utilizadas y estudiadas. La clorpromazina tiene efecto analgésico, y se utiliza en pacientes con migraña de larga duración o estatus migrañoso. Se ha utilizado la administración por vía intravenosa (nivel B, 12,5 mg) o intramuscular (1 mg/kg), pero se prefiere la primera, ya las últimas evidencias muestran menor efectividad de la vía intramuscular (11). Entre sus efectos secundarios se encuentran la somnolencia y la hipotensión arterial, por lo que cuando se administra por vía intravenosa (I/V) se recomienda administrar previamente 500 mL de suero fisiológico e infundir la medicación de forma lenta, en al menos 15 minutos. La dihidroergotamina (DHE) se puede usar por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea (nivel B) en la sala de Emergencia para la migraña aguda. Se tolera mejor que otros alcaloides del cornezuelo de centeno, pero las náuseas son comunes con la administración I/V y se necesita tratamiento previo con un antiemético. Los efectos adversos graves de DHE son raros. Las contraindicaciones para DHE incluyen el embarazo y antecedentes de enfermedad cerebrovascular o hipertensión no controlada (10, 11). Si el paciente tiene mucha ansiedad o importantes trastornos del sueño deberá valorarse el uso de benzodiacepinas, como el diazepam a dosis bajas (5-10 mg) (2). Los opiáceos no deberían usarse de forma rutinaria. (2, 11). Son menos efectivos que los fármacos específicos para migraña (nivel C, posiblemente eficaces) (10, 11), pueden reducir la efectividad de triptanes y fármacos preventivos, tienen riesgo de dependencia, sedación y pueden aumentar las náuseas y vómitos. Pueden llegar a utilizarse en embarazadas, en primer o segundo trimestre, con cefalea

que no mejora con primeras medidas y en quienes están contraindicadas otras opciones (10). Otra posibilidad de tratamiento en urgencias es el ácido valproico (nivel C), que generalmente se administra en una sola carga I/V, desde 400 hasta 1000-1200 mg. Se recomienda una prueba de embarazo en orina antes de indicarlo a una mujer en edad reproductiva, dada su teratogenicidad. Como contraindicaciones para el uso de valproato de sodio encontramos hepatopatías y alteraciones del ciclo de la urea (10,11). En caso de estatus migrañoso, o en migrañas de larga duración podrían utilizarse esteroides como la dexametasona o metilprednisolona, o cursos cortos de corticoides orales. Este tratamiento no ha sido estudiado y la dosis no está bien establecida, utilizándose entre 4-20 mg en bolus de dexametasona (2, 10). Una vez el paciente está libre de dolor o con franca mejoría y se decide el alta deben indicarse estrategias para tratar futuros episodios en domicilio, como utilizar fármacos como naproxeno por vía oral o supositorios (si asocia náuseas o vómitos) y explicar riesgos de abuso de fármacos de venta libre (10, 13).

Cefaleas trigémino autonómicas: cefalea en racimos Para las crisis agudas está indicado el tratamiento con sumatriptán subcutáneo, sumatriptán o zomitriptán inhalados y el uso de oxígeno. El oxígeno es eficaz en aproximadamente 80% de los pacientes. Debe utilizarse inhalado a más de 9 litros por min. El tiempo necesario para que sea efectivo es variable, en general se recomienda durante unos 10-15 min (2). Es recomendable derivar a los pacientes con cefalea en racimos a un neurólogo para establecer el tratamiento preventivo más adecuado y realizar estudios de neuroimagen. Si el diagnóstico de cefalea en racimos es claro podría iniciarse el tratamiento preventivo a corto plazo con prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día por la mañana (máximo 80 mg) durante 5 días, con una pauta descendente (2) Recibido: 13/04/2015 Aprobado: 27/04/2015

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Puesta al día terapéutica

Ceftarolina:una nueva Cefalosporina de amplio espectro Dr. Jorge Facal*, Dr. Fabio Grill** * Profesor Director de Clínica Médica “1”. Especialista en Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas ** Médico Colaborador Especializado de la Clínica Médica “1” Especialista en Enfermedades Infecciosas y en Terapia Intensiva Coordinador de la Unidad de Enfermedades Infecciosas y Control de la Infección Nosocomial, Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: La resistencia a los antimicrobianos ha au-

Summary: Antimicrobial resistance has increased world-

Palabras clave: tratamiento, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, ceftarolina.

Key words: Staphylococcus aureus methicillin-resistant treatment, Ceftarolina

mentado a nivel mundial en los últimos años con aparición de microorganismos multirresistentes. Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) representa en la actualidad 30-40% del total de las infecciones causadas por S aureus. Se han desarrollado nuevos antimicrobianos para superar el problema de la resistencia. Ceftarolina es una cefalosporina de 5ª generación de amplio espectro con actividad frente a microorganismos gramnegativos y grampositivos multirresistentes, Es activa frente a SARM, con gran poder bactericida y eficacia antibacteriana, capacidad reducida de selección de resistencias, gran tolerabilidad, incluso en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Las principales indicaciones son el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas y neumonía aguda comunitaria, si bien también existen estudios en infecciones osteoarticulares, bacteriemias y endocarditis.

Introducción La resistencia a los antimicrobianos se ha incrementado en los últimos años y representa un problema importante de Salud Pública, habiéndose constatado la aparición de microorganismos multirresistentes y la diseminación de los denominados clones de alto riesgo, que unen a su carácter multirresistente una gran capacidad para la persistencia y la diseminación y, en algunos casos, una mayor virulencia. (1-3) Entre los microorganismos grampositivos, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) constituye un paradigma de la resistencia y de la dispersión de clones multirresistentes. En 1961 aparecen los primeros aislamientos de SARM y en la actualidad, ellos suponen un 30-40% del total de las infecciones causadas por S. aureus. (4) E-mail: jfacal@hotmail.com

wide in recent years with the appearance of multiresistant microorganisms. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) currently represents 30-40 % of all infections caused by S aureus . New antimicrobials have been developed to overcome the problem of resistance. Ceftaroline is a 5th generation cephalosporin with broad spectrum activity against gram-negative organisms and multiresistant gram-positive. It is active against MRSA , with great bactericidal and antibacterial efficacy , reduced resistance selection , great tolerability , even in patients with renal or liver failure. The main indications are the treatment of skin and soft tissue infections and community acute pneumonia , although there are studies on osteoarticular infections, bacteremia and endocarditis.

Hasta hace no más de 15 años el SARM estaba limitado a los hospitales (SARM asociado al hospital [SARM-AH]), o centros de atención de crónicos o cuidados de ancianos entre otros. Sin embargo, desde inicios de la década del 2000, aparecieron en forma exponencial, cepas de SARM a nivel extrahospitalario con clones específicos (SARM adquirido en la comunidad [SARM-AC]), diferente al SARM-AH. Este nuevo SARM-AC, presenta diferencias fenotípicas, ya que recupera un espectro de antimicrobianos efectivos, sino que además produce infecciones de gravedad clínica, entre ellas infecciones invasivas de piel y tejidos blandos, y neumonías necrosantes. Este hecho puede deberse a la leucocidina de Valentin-Panton, que portan estas cepas. Aunque se diferencian desde el punto de vista genotípico en los perfiles de sensibilidad a los antimicrobianos, actualmente se aíslan SARM-AH en la comunidad y SARM-AC en los hospitales, casi en las mismas proporciones. Por lo tanto, esta clasificación basada en el

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Ceftarolina:una nueva Cefalosporina de amplio espectro

origen de adquisición es de interés epidemiológico, pero sin trascendencia terapéutica en la actualidad. El aumento de SARM ha llevado a un incremento de la utilización de glucopéptidos, que a su vez condiciona un descenso progresivo de su sensibilidad. Este hecho ha llevado a un continuo revisionismo por partes de los expertos de los puntos de corte de SARM a vancomicina. El referido fenómeno se ha denominado “MIC creep”, ascenso de la concentración inhibitoria mínima o CMI, Se ha estado observando que el promedio de CMI frente a vancomicina se ha ido desplazando a la derecha, situándose en torno a 1,5 ug/mL en los últimos años. (5) En los aislamientos de SARM con CMI de 2 ug/mL (sensibles) se puede observar un fenómeno característico de estas cepas que es la posibilidad de fracaso al tratamiento con vancomicina. Ello se debe a que dentro de estas cepas “sensibles” pueden identificarse, con mayor probabilidad, cepas con algún grado de tolerancia a vancomicina, que se denominan cepas con heterorresistencia o VISA (S. aureus con resistencia intermedia a vancomicina). Existen descritos a nivel mundial cepas de SARM con alto nivel de resistencia a la vancomicina (SARV) (con CMI ≥ 32 mg/L) debido a la adquisición del gen vana, procedente de enterococo a través de plásmidos que portan el transposón Tn154624. (6-7) Todo esto ha llevado a la investigación de nuevos antimicrobianos para superar el problema de la resistencia. En Uruguay, los nuevos antimicrobianos disponibles son el linezolid, la tigeciclina y, más recientemente, la ceftarolina, con importantes diferencias entre ellos en cuanto a efectividad clínica y seguridad.

Características microbiológicas Ceftarolina es una oximino-cefalosporina semisintética de amplio espectro, con actividad frente a microorganismos gramnegativos y grampositivos. Su efecto bactericida se ejerce en forma similar a otros antibióticos betalactámicos a través de la unión a enzimas unidas a membranas conocidas como proteínas fijadoras de penicilina (PBP), interfiriendo de esta forma con la síntesis de la pared celular y llevando a la lisis y muerte bacteriana. Lo que la distingue, frente a otros betalactámicos, es la afinidad de alto grado por PBP2a, presente en SARM y por las PBP (2X, 2A, 2B y 3) de Streptococcus pneumoniae. (8-9) Esta característica le ha valido su denominación como cefalosporina de 5ª generación. Es la primer clase de cefalosporinas con actividad frente a microorganismos grampositivos multirresistentes, rompiendo así el dogma de la no utilización de un antibiótico betalactámico en el tratamiento de la infección por SARM. Ceftarolina también es efectiva en el tratamiento de infecciones por SARV, GISA, hGISA, Staphylococcus coagulasa negativa (SCN) resistentes a oxacilina y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina. 26

La actividad frente a Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium es limitada. El espectro de actividad contra bacterias gramnegativas es comparable a muchas otras cefalosporinas e incluye Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, enterobacterias no resistentes a ceftazidima. No tiene actividad contra cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), o productoras de carbapenemasas, ni contra las hiperproductoras de betalactamasa de tipo AmpC y AmpC plasmídicas. No tiene por tanto actividad frente a Pseudomonas spp. o Acinetobacter spp. La actividad frente a anaerobios grampositivos se limita a Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. y Propinibacterium spp. Ceftarolina es inactiva contra la mayoría de anaerobios gramnegativos productores de betalactamasa. (10)

Dosis y administración Ceftarolina fosamil es un profármaco de ceftarolina que se administra por vía intravenosa (I/V). Es rápidamente defosforilado a la forma activa en el compartimento plasmático. Se distribuye primariamente en el fluido extracelular y la unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (aproximadamente 20%). Se elimina predominantemente por filtración glomerular y el clearance de creatinina (ClCr) es el principal predictor de la eliminación del fármaco. Se administra habitualmente en dosis de 600 mg por vía I/V en 1 hora cada 12 h en adultos con función renal normal. Requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal: • moderada (con ClCr entre 30 y 50 mL/min): se administran 400 mg/12 h, • grave (con ClCr entre 15 y 30 mL/min): la dosis es de 300 mg/12 h, • en insuficiencia terminal ( con ClCr < 15 mL/min): se administran 200 mg/12 h (incluyendo hemodiálisis). Ceftarolina no es un sustrato para el sistema del citocromo P450 y por tanto, no inhibe ni induce sus isoenzimas. De esta forma, existe un potencial mínimo de interacción con otros fármacos que son sustratos de este sistema enzimático.

Eficacia clínica y seguridad En octubre de 2010, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó ceftarolina fosamil para su uso en adultos para el tratamiento de la neumonía aguda comunitaria (NAC) y las infecciones bacterianas complicadas de piel y partes blandas. La EMA, Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó su utilización en Europa en el último trimestre de 2012 para las mismas indicaciones. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 25-28

Puesta al día terapéutica

Facal J, Grill F

Eficacia clínica La eficacia y seguridad de ceftarolina en el tratamiento de pacientes con infecciones de piel y partes blandas se evaluó en 2 estudios prospectivos multicéntricos fase III, doble ciego, aleatorios y multinacionales, frente al comparador vancomicina asociado a aztreonam. Se trata de los estudios CANVAS (CeftAroliNe Versus VAncomycin in Skin and skin structure infections). Cada estudio incluyó aproximadamente 700 pacientes. Ceftarolina mostró tasas de curación clínica similares a vancomicina más aztreonam en todas las subpoblaciones. Las tasas de curación clínica fueron del 91,6% para ceftarolina y del 92,7% para vancomicina y aztreonam. Por intención de tratar, las tasas de curación fueron del 85,8% para ceftarolina y del 85,8% para vancomicina y aztreonam. Las tasas de curación clínica para infecciones causadas por S. aureus, SARM y S. aureus sensible a meticilina, en la población microbiológicamente evaluable de ambos estudios en conjunto fueron del 93,1, 93,4 y 93%, respectivamente, para ceftarolina, y del 94,4, 94,3 y 94,5%, respectivamente, para vancomicina y aztreonam. (11-15) La eficacia y seguridad de ceftarolina fosamil para el tratamiento de los pacientes con neumonía aguda comunitaria se evaluó en los estudios FOCUS I y II. Se trata de 2 estudios prospectivos fase III, doble ciego, aleatorios, multicéntricos y multinacionales que compararon la eficacia y seguridad de ceftarolina fosamil I/V frente a ceftriaxona I/V, durante 5-7 días, en adultos que fueron hospitalizados con NAC con riesgo PORT III o IV y excluyendo a los que tenían cultivo positivo para SARM. Estos estudios incluyeron más de 1.200 pacientes. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (estratificados por riesgo PORT) para recibir ceftarolina fosamil 600 mg I/V cada 12 h, o ceftriaxona 1 g I/V cada 24 h. En el análisis integrado de ambos estudios se identificó un agente etiológico en 333 pacientes; en 293 (88%) se trataba de un patógeno típico y en 40 (12%) de una infección mixta (identificación de patógenos típicos y atípicos, simultáneamente). Los microorganismos más frecuentemente aislados fueron S. pneumoniae en 139/333 (41,7%) y S. aureus en 55/333 (16,5%). En general, ceftarolina demostró una eficacia similar en comparación con ceftriaxona en tasas de curación clínica y radiológica en el test de curación (TOC) y al final del seguimiento. La curación clínica en pacientes con bacteriemia fue del 71% para ceftarolina y del 58,8% para ceftriaxona. (15-18) Seguridad El perfil de seguridad de ceftaroline fosamil fue evaluado en 1740 participantes en estudios clínicos y no se identificaron problemas de seguridad inesperados. (18-19)

En el análisis integrado de los estudios FOCUS, los eventos adversos más frecuentes que ocurrieron en más del 2% de los sujetos que recibieron el fármaco fueron: • diarrea (4,2%), • cefalea (3,4%), • insomnio (3,1%) y • flebitis (2,8%). (19) En el análisis integrado de los estudios CANVAS, los eventos adversos más comunes fueron: • náuseas (5,9%), • cefalea (5,2%), • diarrea (4,9%), • prurito (3,5%), • rash (3,2%) y • mareos (2,2%).(14) La toxicidad renal se presentó en menos de 2% de los pacientes y hepática en menos de 3% de los tratados con ceftarolina fosamil. La diarrea asociada a Clostridium difficile fue rara. (14)

Indicaciones actuales Debido a su espectro antimicrobiano, perfil farmacocinético y características farmacodinámicas, ceftarolina se podría situar como el primer antibiótico betalactámico activo frente a SARM, con todas las ventajas que un betalactámico ofrece: • gran poder bactericida y eficacia antibacteriana, • capacidad reducida de selección de resistencias, • gran tolerabilidad, incluso en pacientes con insuficiencia renal y hepática, y • la posibilidad de terapias combinadas y de aumento de dosis para situaciones de mayor gravedad. Las infecciones de piel y partes blandas son relativamente comunes. La mayoría suelen ser leves, pero ocasionalmente pueden ser graves, por lo que requieren ingreso hospitalario para tratamiento antimicrobiano intravenoso y, con relativa frecuencia, quirúrgico. Las bacterias causantes de estos cuadros han cambiado muchas veces su perfil de sensibilidad antibiótica. Esto hace más difícil el tratamiento empírico y aumenta el riesgo de que la monoterapia sea insuficiente para cubrir todos los posibles agentes etiológicos. En ese marco epidemiológico, ceftarolina, por su actividad frente a SARM, permite realizar el tratamiento empírico de las infecciones de piel y partes blandas con monoterapia. Por otra parte, en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas por SARM se describen fallos de tratamiento con vancomicina en cepas con una CMI de 1 ug/ mL o mayor, lo que incluye a algunas cepas que podrían ser clasificadas como susceptibles utilizando las guías actuales. (20) La neumonía aguda comunitaria es una infección común en todo el mundo, responsable de un gran número de hospitalizaciones y muertes. En los últimos años se

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Ceftarolina:una nueva Cefalosporina de amplio espectro

ha producido un aumento en la incidencia de esta patología en relación con el envejecimiento progresivo de la población. La ventaja comparativa de ceftarolina para su tratamiento en relación con otros antibióticos betalactámicos, es la actividad frente a SARM. Por esta razón, preferimos limitar su uso empírico en situaciones clínicas en las que existe firme sospecha de este microorganismo, reconociendo los factores de riesgo de SARM o dirigido frente a su demostración y con contraindicaciones para el uso de vancomicina (CMI elevada, enfermedad renal crónica, imposibilidad de monitorización de los niveles de vancomicina). Los ensayos clínicos fueron diseñados como de no inferioridad, pero hay datos que apuntan a una eficacia superior de ceftarolina, en forma de una respuesta clínica más precoz y una mayor tasa de curación clínica en las infecciones causadas por S. pneumoniae, lo que la convierte en un fármaco especialmente interesante en los

pacientes graves que ingresan en unidades de cuidados intensivos. (21) Aunque la bacteriemia y endocarditis por SARM y Enterococcus spp. no se encuentran entre las indicaciones aprobadas en la actualidad, es posible que en un futuro puedan incluirse, dada la alta capacidad bactericida y seguridad a dosis altas de ceftarolina, y los excelentes datos de modelos experimentales y reportes de casos clínicos aislados. (22) Teniendo en cuenta sus características, ceftarolina también se postula como un posible fármaco de elección en determinadas infecciones osteoarticulares, especialmente las producidas por SARM e incluso por SCN resistentes a meticilina. (23) En estudios futuros se deberá definir con precisión el papel de este antibiótico en el tratamiento de estas infecciones. (24) Recibido: 26/08/2015 Aprobado: 18/09/2015

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17. File TM Jr, Low DE, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, doubled-blinded, multicenter phase III trials of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2010;51:1395-405. 18. Rank D, Baculik T, Eckburg PB, Smith A, Laudano J, Friedland HD. Integrated safety analysis of CANVAS and FOCUS studies: randomised, double-blinded, phase 3 studies of ceftaroline versus comparators in complicated skin and skin structure infection and community-acquired bacterial pneumonia (abstract no. P1531). Clin Microbiol Infect. 2011;17:S437. 19. Rank DR, Friedland HD, Luadano JB. Integrated safety summary of FOCUS 1 and FOCUS 2 trials: phase III randomized, double-blind studies evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemoter. 2011;65:iv67-71. 20. Lodise TP, Graves J, Evans A, et al. Relationship between vancomicyn MIC and failure among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteriemia treated with vancomycin. Antimicrob Agents Chemoter. 2008;52:3315-20. 21. Calvo E, Zaragosa R. Ceftarolina fosamil en la neumonía comunitária y nosocomial. Enferm Infecc Microbiol Clín. 2014;32(Supl 2):38-43. 22. Almirante B, Pericás JM, Miro JM. Papel de la ceftarolina fosamil en el tratamiento de la bacteriemia y la endocarditis infecciosa. Enferm Infecc Microbiol Clín. 2014;32(Supl 2):44-53. 23.Cobo Reinoso J, Ariza Cardenal J. Utilidad potencial de ceftarolina fosamil en las infecciones osteoarticulares. Enferm Infecc Microbiol Clín. 2014;32(Supl 2):32-37. 24. Horcajada JP, Cantón R. Ceftarolina, un nuevo antimicrobiano de amplio espectro en la era de las multirresistencias. Enferm Infecc Microbiol Clín. 2014;32(Supl 2):1-7.

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Encare Clínico

Del Esófago de Barrett al Adenocarcinoma de esófago Profesor Agregado Dr. Roberto R. Taruselli Morencio Clínica Quirúrgica “A”. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen: El esófago de Barrett es considerado una

enfermedad preneoplásica, cuya evolución puede llevar al desarrollo de un cáncer de Esófago. Se estima que el 5% de los pacientes con enfermedad por Reflujo Gastroesofágico lo presentan, y que para dicho desarrollo se requiere una historia de 15 años de reflujo esofágico. La discusión actual se centra en el diagnóstico, seguimiento endoscópico, y tratamiento del Esófago de Barrett.

Abstract: Barrett’s esophagus is considered a preneo-

Palabras clave: esófago de Barrett, enfermedad preneoplásica, cáncer de esófago, endoscopia, tratamiento.

Key words: Barrett’s esophagus, preneoplastic disease, esophageal cancer, endoscopy, treatment.

plastic disease whose evolution can lead to the development of esophageal cancer. It is estimated that 5% of patients with GERD have Barrett’s esophagus, and for developing it a history of 15 years is required. The current debate focuses on the diagnosis, follow-up endoscopy, and treatment of Barrett’s esophagus.

El Esófago de Barrett es una lesión considerada premaligna y que puede llevar al desarrollo de un adenocarcinoma de Esófago. Desde el punto de vista epidemiológico existe un incremento notorio del adenocarcinoma de la Unión Esófago Gástrica en todo el mundo. Uno de los mecanismos que podrían explicar parcialmente este fenómeno, es el incremento de la enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) que llevaría a su desarrollo y a la aparición de lesiones displásicas asociadas. En el presente artículo se analizará la epidemiología, etiopatogenia, diagnostico, y los diferentes tratamientos que pueden llevarse a cabo según la etapa de la enfermedad.

Un argumento para afirmar que el Esófago de Barrett es una condición adquirida y secundaria a la ERGE crónico es el análisis de todas las series de endoscopías en niños en las que no se encontró Barrett por debajo de 7 años de edad.(5) Dicha metaplasia intestinal es la que presenta potencial maligno. Sucesivos cambios en las glándulas y presencia de atipias nucleares llevan al diagnostico de displasia leve. La siguiente etapa es el desarrollo de displasia de alto grado o también llamado carcinoma intramucoso, seguido del adenocarcinoma invasor.(6) El adenocarcinoma se desarrolla en dicha mucosa, invadiendo progresivamente la submucosa y muscular, extendiéndose por vía linfática y hematógena.

Definiciones

Epidemiologia y prevalencia

El término “Esófago de Barrett” deriva de Norman Barrett, cirujano británico que en la década de 1950 lo definió como “un esófago corto con el estómago llegando al mediastino”.(1, 2) Recién en la década de 1980 y 1990 se definen los criterios endoscópicos e histológicos, “mucosa de color diferente en el esófago distal con metaplasia intestinal en la biopsia”.(3, 4) (Ver Figura 1)

La prevalencia estimada del esófago de Barret entre pacientes con historia de ERGE es cerca del 5%, y de 1,6% dentro de la población general, siendo este porcentaje más alto en hombres y más bajo en mujeres.(7, 8) Un hecho similar acontece con la incidencia de adenocarcinoma, que es más alto en hombres. Esta prevalencia muestra un aumento progresivo entre los 30 y 70 años.(9) Se considera que una persona debe tener unos 15 años de RGE sintomático o asintomático para desarrollar un Esófago de Barrett.(10)

Introducción

E-mail: robtaru@gmail.com

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Del Esófago de Barret al Adenocarcinoma de Esófago

Solamente un porcentaje bajo de pacientes desarrollará adenocarcinoma, y muchos adenocarcinomas no asentarán en un Esófago de Barrett. La incidencia global del Esófago de Barrett es de 9.9 por 1.000 personas/año.(11) En un estudio hecho en Irlanda, Coleman encontró que la incidencia anual entre el año 2002 y 2005 fue de 62 por 100.000 personas al año, mostrando un incremento de 159% respecto a los años 1993 a 1997.(12) Diferentes estudios muestran que la progresión a displasia de bajo grado es de 7,66 por 1000 personas al año, y a displasia de alto grado de 146 por 1000 personas al año. El riesgo estimado de progresión de Esófago de Barrett a adenocarcinoma es de 0,5% por año en pacientes sin displasia.(13, 14) En Estados Unidos entre 1926 y 1974 se informo que solamente entre 0,8 y 3,7% de los cánceres fueron adenocarcinomas, entre 1979 y 1992 aumenta a 54 y 68%.(15) El Comité del American College of Gastroenterology, recomienda que pacientes con más de 5 años de historia de RGE y mayores de 50 años, deberían realizarse Video endoscopía alta para descartar Esófago de Barrett.

Biología molecular Se han encontrado familias con Barrett y alta predisposición a desarrollar adenocarcinoma por lo que se plantea un componente genético en la enfermedad.(16) Existen diversas alteraciones genéticas en la carcinogénesis del Barrett, alteraciones de la regulación del ciclo celular, del receptor de las señales de la tirosinkinasa, inactivación del gen supresor TP 53 y SMDA4 tumor.(17) Se postula que el grado de proliferación celular también es un mecanismo importante para explicar el potencial riesgo de cáncer. Se ha visto que las células metaplásicas intestinales del Barrett tienen un alto porcentaje de proliferación cuando se estudia con PCNA y Ki67.(18) Los niveles de genes relacionados con expresión de COX-2 están aumentados en el Barrett y adenocarcinoma, por lo que los inhibidores de COX-2 podrían tener un papel importante en el tratamiento, al inhibir la síntesis de prostaglandinas, supresión de la proliferación celular, actividad mitótica e inducción de la apoptosis.(19, 20) Actualmente se sigue investigando sobre la biología molecular del Barrett con el fin de encontrar un marcador que permita predecir cuáles pacientes van a desarrollar una displasia o un cáncer. A partir del mismo, se podrán implementar terapias biológicas dirigidas.

Clínica Existen determinadas características de los pacientes que tienen Esófago de Barrett y/o adenocarcinoma de Esófago, ellas son: raza blanca, mayores de 50 años, hombres, fumadores, alcoholistas y con obesidad central. 32

Imagen endoscópica de Esófago de Barrett

Figura 1

Como ya se señaló, se considera que el paciente portador de Esófago de Barrett tiene una larga historia clínica de RGE. Algunos pacientes pueden tener una enfermedad por RGE crónica en forma asintomática y haberse encontrado el Esófago de Barrett en una endoscopía por otro motivo. Clínicamente refieren epigastralgias y pirosis, como síntomas a destacar. La presencia de disfagia, sialorrea, regurgitación u odinofagia orienta a la presencia de una estenosis esofágica la cual puede ser benigna, en el caso de ser secundaria al RGE severo, o maligna si se identifica un cáncer en la endoscopía. La repercusión general dada por adelgazamiento, astenia y adinamia orienta a un cáncer avanzado. Hematesis y/o melenas nos hacen sospechar la presencia de una lesión ulcerada en la mucosa esofágica. Los síntomas respiratorios dados por tos nocturna, neumonías a repetición, asma y laringitis orientan a Reflujo Gastroesofágico severo.

Diagnóstico El diagnóstico de Esófago de Barrett se realiza mediante Videoendoscopía digestiva alta y biopsia de mucosa esofágica.

Videoendoscopía digestiva Los equipos endoscópicos modernos permiten una correcta visualización del esófago y la unión gastroesofágica, se identifican las clásicas lenguetas de color salmón o rosado, en continuación de la mucosa gástrica ascendiendo en el esófago. La presencia de Barrett hasta los 3 cm de la unión gastroesofágica es definido como “Barrett corto”, y cuando dicha distancia es mayor de 3 cm se define como “Barrett largo”. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 31-38

Encare Clínico

Taruselli R

La toma de biopsias se deben de realizar en varios sectores siguiendo las guías y normas internacionales.

Biopsia de mucosa esofágica El patólogo adquiere un importante papel en el diagnostico, no solamente para informar Esófago de Barrett sino para diagnosticar displasia leve, severa, carcinoma in situ o invasor. La presencia de displasia severa exige la confirmación por un experto o el estudio por dos patólogos diferentes. Pueden ser necesarios otros estudios de acuerdo a la evolución de la enfermedad, o para diagnosticar sus complicaciones.

Otros estudios diagnósticos Los pacientes portadores de RGE que desarrollarán Barrett asocian Hernia Hiatal, hipotonía del esfínter esofágico inferior, alteración del vaciamiento esofágico y del clearance ácido, y en muchos casos reflujo duodeno gastroesofágico comprobado por la presencia de bilis en el esófago distal. Con el fin de estudiarlos se solicita: • Esófago Gastro duodeno doble contraste: estudio radiológico contrastado que permite evaluar estenosis esofágica distal, zonas de rigideces, vaciamiento gástrico, así como Reflujo Gastroesofágico espontáneo y en posición Trendelemburg. Una estenosis esofágica regular y microulceraciones sugieren Esófago de Barrett. Permite evaluar correctamente la presencia de Hernia Hiatal o paraesofágica. • Manometría Esofágica: estudio que permite medir las presiones del Esfínter Esofágico Superior (EES), Inferior (EEI) y la peristalsis esofágica mediante la colocación de un catéter por vía nasal. Diagnostica la hipotonía del EEI y la hipoperistalsis del sector distal del esófago, bastante frecuente en los pacientes con RGE severo. • pHmetría Esofágica de 24 hs: se basa en la colocación de un sensor introducido por vía nasal, y colocado por encima del EEI para medir las variaciones del pH. Nos

permite evaluar el grado de Reflujo ácido mediante la determinación del número de episodios, duración de los mismos, diurno o nocturno, en decúbito o en posición de pie, así como su relación con los alimentos. El score más usado es el propuesto por DeMeester. • Bilitec: estudio que determina la presencia de bilis a nivel esofágico distal. No se usa en la práctica clínica. • Ecografía endoscópica: estudio endoscópico que identifica las capas del esófago mediante la visión ecográfica. Permite realizar punciones con agujas finas por uno de sus canales operadores, hecho muy importante en el caso de adenopatías periesofágicas sospechosas. La visión de la mucosa en el Barrett con o sin displasia es indistinguible de la mucosa esofágica normal. Se solicita este estudio cuando la endoscopía visualiza tumores o elevaciones sectoriales con sospecha de cáncer, en vistas a evaluar el compromiso locoregional. • Tomografía Computada de Tórax y Abdomen: es útil en casos de estenosis esofágica a fin de evaluar el grosor de la pared, y eventual compromiso de estructuras mediastinales. Se utiliza también frente al diagnóstico de cáncer de esófago, con fines a la estadificación locoregional y general del tumor. La aparición de nuevas tecnologías en los últimos años, abre la interrogante de su aplicabilidad y uso clínico para la detección precoz de displasias o carcinomas en el Esófago de Barrett. Ellas son la espectroscopía, endomicroscopía con focal láser y la tomografía de coherencia óptica.(21)

Tratamiento médico del Esófago de Barrett La base del tratamiento médico es el mismo que el del RGE y sus complicaciones. Existen estudios que indican que la exposición ácida del esófago es mayor cuando existe Esófago de Barrett por lo que el tratamiento médico debe ser intensivo y por mucho tiempo.(22)

Spefar - Esoprazol en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 31-38

Bioxel (Iade o Taruselli)

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Taruselli R

Algoritmo de tratamiento en Cáncer de Esófago

Cuadro 1

• Coagulación con Argón Plasma: técnica de no contacto con la mucosa que entrega una energía y lesiona la mucosa hasta 1 a 2 mm de profundidad. Es de bajo costo y está disponible en muchos centros, permite repetir el procedimiento en varias oportunidades. • Radiofrecuencia: La ablación por radiofrecuencia es realizada por un dispositivo cilíndrico asociado a un balón que es inflado, colocando los electrodos en contacto con la mucosa esofágica. Nuevas sesiones se pueden realizar luego de dos meses. Hoy en día es la terapéutica más aceptada.

Terapia resectiva

Teóricamente la supresión del ácido que refluye al esófago disminuiría la progresión de la mucosa de Barrett a displasia o adenocarcinoma, pero esto es solamente una hipótesis pues existen datos contradictorios. No existen estudios que realicen seguimientos de pacientes con Esófago de Barrett no tratados con antiácidos, pues es considerado no ético, y los mismos deberían realizarse por muchos años, por lo que no podemos saber si el tratamiento antiácido es realmente efectivo para prevenir la progresión a displasia o cáncer. Por considerarse al Esófago de Barrett una enfermedad por RGE evolucionada, se está de acuerdo que estos pacientes deben ser tratados con inhibidores de la bomba de protones en altas dosis, a fin de aliviar síntomas de esofagitis y prevenir complicaciones del RGE. El tratamiento higiénico y dietético es el mismo que para pacientes con RGE.

Tratamiento Endoscópico El tratamiento se basa en la destrucción de la mucosa con metaplasia intestinal. La regeneración tiende a realizarse con mucosa esofágica epitelial normal. Existen terapias endoscópicas ablativas y resectivas.

Terapia ablativas • Crioterapia: utiliza nitrógeno, que produce isquemia de la mucosa hasta 2 mm. No hay datos de su utilización a gran escala, solamente casos aislados. • Láser: cauteriza directamente la mucosa, pudiendo llegar hasta la muscular y ocasionar eventuales fibrosis de la misma. Tiene alto costo y es de baja disponibilidad. • Terapia fotodinámica: es la utilización de un fotosensibilizador por vía endovenosa que es retenido por mucosas y tejido neoplásico, posteriormente se le aplica una determinada fuente de luz en la zona.(23)

• Mucosectomía o disección submucosa: técnica desarrollada gracias a la creación de instrumentos endoscópicos pequeños que permiten, cortar, coagular, disecar y clipar. La gran ventaja es que permite obtener una pieza para estudio anatomo-patológico. Las indicaciones actuales se han extendido a adenocarcinomas de bajo riesgo, menores de 2 cm., sin invasión vascular, linfática y grado histológico G1 o G2.

Valoración de las técnicas Cada una de las técnicas tiene sus complicaciones, las terapias térmicas dan dolor torácico, odinofagia, disfagia, y aumento del Reflujo Gastroesofágico hasta 10 días de aplicadas, sangrados digestivos, estenosis de la zona injuriada e incluso perforación y muerte.(24) Otro problema es la reepitelización con metaplasia intestinal que se ve en muchos pacientes, y no se sabe si es por insuficiente ablación o por regeneración con metaplasia intestinal. Se ha visto desarrollo de adenocarcinoma en pacientes que se consideraron con completa reepitelización con mucosa normal.(25) Estas terapias se pueden aplicar a pacientes con Esófago de Barrett, sobre todo a pacientes que tienen pocos centímetros de mucosa comprometida. Dichos tratamientos, para que sean efectivos se deben asociar a inhibición del reflujo ácido o tratamientos quirúrgicos tipo fundoplicaturas (Operación de Nissen). En los casos de displasia severa o con carcinomas intramucosos, existe posibilidad de sectores con adenocarcinomas avanzados, e incluso adenopatías comprometidas por lo que el tratamiento quirúrgico sería la elección. Una de las desventajas del mismo es que tiene una mortalidad del 5%, y de morbilidad entre 30 y 40%. A pacientes que no son candidatos o no aceptan el tratamiento quirúrgico se les podría plantear este tipo de terapias endoscópicas. Las recomendaciones actuales de la “American College of Gastroenterology” (ACG), “American Gastroenterological Association” (AGA), “American Society for Gastrointestinal Endoscopy” (ASGE) y la “British Society of Gastroenterology” (BSGE) es inicialmente la resección mucosa endoscópica en combinación con ablación por radiofrecuencia para displasia de alto grado y carcinoma intramucoso.(26)

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Del Esófago de Barret al Adenocarcinoma de Esófago

Sarubbi - Jamón Sarubbi Tratamiento quirúrgico Esófago de Barrett El objetivo del tratamiento quirúrgico es el mismo que el de las otras terapias, evitar el reflujo ácido y biliar al esófago y favorecer la motilidad esofágica. Se considera al Esófago de Barrett como la fase más avanzada de la ERGE, pues existen estudios que comprobaron que la enfermedad se desarrolla en el individuo desde hace varios años, la esofagitis es más severa, y las estenosis y ulceraciones ocurren más frecuentemente que en los no portadores de Esófago de Barrett. A su vez la exposición ácida es más severa, la motilidad esofágica distal está alterada, existe hipotonía del esfínter esofágico inferior y muchas veces asocian defectos anatómicos en el hiatus diafragmáticos como hernia hiatal.(27) Respecto a la progresión o regresión del Esófago de Barrett a displasia o cáncer se han visto pacientes en quienes el epitelio regresó y otros en que a pesar de la realización de fundoplicaturas desarrolló y se descubrió un adenocarcinoma en los controles endoscópicos. La explicación encontrada es que existía en dichos pacientes RGE refractario, por lo que algunos autores recomiendan que luego de la cirugía antirreflujo se debe continuar por largo tiempo con inhibidores de la bomba de protones a fin de evitar la aparición de displasias, o evitar la progresión a adenocarcinomas.(28) De Meester insiste que la fundoplicatura debe realizarse en pacientes con Esófago de Barrett, resultando efectos beneficiosos sobre la secuencia displasia-adenocarcinoma. (29) En cuanto a la regresión de la displasia existen algunos estudios que hablan a favor del tratamiento quirúrgico en comparación con tratamiento médico con inhibidores de la bomba de protones.(30) El procedimiento quirúrgico de elección en el Esófago de Barrett es la operación de Nissen o fundoplicatura de 360 grados por vía videolaparoscópica, otras opciones son las fundoplicaciones parciales tipo Toupé o Dor. 36

Cuando se topografía el cardias dentro del tórax, se asocian grandes hernias hiatales o paraesofágicas. En el tórax puede ser necesaria la realización de cirugías por vía laparotómica.

Displasia en Esófago de Barrett Displasia leve Una vez diagnosticada, dicho paciente debe ser seguido endoscópicamente durante un año para evaluar su evolución, ya sea al retroceso del epitelio, o la evolución a displasia de alto grado, antes de tomar cualquier decisión quirúrgica, pues la Fundoplicación puede dificultar las tomas biópsicas de la zona. Luego de una fundoplicatura, y de persistir la displasia leve puede ser necesario aplicar terapias endoscópicas ablativas o resectivas. Displasia severa o carcinoma in situ Exige la realización de una ecoendoscopía para evaluar adenopatías o engrosamiento de la zona que orienten a carcinoma invasor. En este momento, con el desarrollo de nuevas tecnologías y de las correspondientes destrezas se puede realizar Resección Mucosa Endoscópica o Resección Submucosa Endoscópica obteniendo de esta forma una pieza completa para estudio anatomo-patológico.(31, 32) La esofagectomía en cáncer precoz lleva a la curación de estos pacientes, pero requiere internación prolongada, y una mortalidad entre 2 a 5%, y morbilidad entre 30 a 50%.(33)

Adenocarcinoma de esófago El tratamiento del adenocarcinoma de esófago es multidisciplinario, requiere apoyo del Servicio de Endoscopía, Cirugía General, Oncología Médica, Radioterapia, Cuidados Intensivos, y cuidados hospitalarios en general, por lo tanto de alto costo económico. El actual algoritmo de diagnóstico se basa en la Tomografía con Emisión de Positrones (PET) para evaluar un eventual estadio metastásico de la enfermedad.(34) (Ver en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 31-38

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Taruselli R

Figura 1). De no presentar metástasis a distancia se puede plantear un tratamiento con intención curativa. Si es un estadio temprano la cirugía con linfadenectomía se considera como el tratamiento estándar. Si es un estadio avanzado y sin metástasis se realiza neoadyuvancia ya sea en base a poliquimioterapia y/o en combinación con radioterapia concurrente, seguido de cirugía con fines curativos. Dentro de los pacientes en neoadyuvancia se acepta que un 20 a 30% pueden ser respondedores totales, y el restante porcentaje se reparte entre no respondedores y respondedores parciales. Luego de cirugía con intención curativa se acepta una sobrevida global a 5 años de 30,7%. Cuando discriminamos por estadio de la enfermedad esta sobrevida, se observa un 67% en estadio 0-I, 33% en estadio II, y 8% en estadio III.(35)

Seguimiento y vigilancia en Esófago de Barrett Existe controversia sobre la necesidad del seguimiento y vigilancia en pacientes con Esófago de Barrett a fin de detectar cáncer en estadios precoces, sobre todo del punto de vista de la efectividad y los costos asociados a los mismos. Teniendo en cuenta la baja frecuencia de progresión de la enfermedad, (0,5% al año para pacientes sin displasia), no se justificaría la necesidad de múltiples endoscopías y los tratamientos asociados, pues este tipo de vigilancia genera incertidumbre en el paciente. No existen estudios controlados que avalen este tipo de conductas. Algunos autores plantean que se debería dividir a los pacientes según la posibilidad de desarrollar cáncer en bajo y alto riesgo, y que deberán desarrollarse marcadores biológicos, imagenología o técnicas endoscópicas menos invasivas a fin de bajar costos de salud y seguimientos innecesarios.(36) Por otro lado aparecen publicaciones a favor del seguimiento endoscópico en pacientes con Esófago de Barrett y

muestran resultados favorables al diagnosticar adenocarcinoma de esófago en forma precoz, mostrando que este grupo tiene menor mortalidad comparado a los cánceres no diagnosticados en programas de seguimiento.(37) Otros autores basados en seguimiento endoscópico de 1.017 pacientes con Esófago de Barrett encuentran adenocarcinoma de esófago T1. Dichos autores concluyen que para detectar un adenocarcinoma en Esófago de Barrett de segmento largo (mayor de 3 cm) se necesita un seguimiento anual de 450 pacientes, o 3.440 pacientes de segmento corto (menor a 3 cm), o 12.364 pacientes de segmento ultracorto (menor de 1 cm).(38) En el “Journal of American Gastroenterology” de 2015 se publica un consenso multidisciplinario para Esófago de Barrett sin o con displasia de bajo grado. Refieren que el “screening” endoscópico en la población general no es recomendado, y solamente debería realizarse en población de alto riesgo, hombres, mayores de 60 años y con historia de Reflujo Gastroesofágico no controlado, siendo los factores de riesgo de desarrollar cáncer, la longitud del esófago de Barrett, sexo masculino y obesidad central.(39)

Conclusiones La prevalencia e incidencia de Esófago de Barrett en la población general es baja, pero la misma se ha ido incrementando en la población occidental. La explicación está dada por los cambios alimentarios y el sedentarismo, los que determinan aumento del Reflujo Gastroesofágico. Existe acuerdo unánime que el Esófago de Barrett es una enfermedad preneoplásica y que se debe realizar un seguimiento adecuado, a fin de detectar la aparición de displasia o cáncer. Teniendo en cuenta la relación costo/efectividad del seguimiento, es que diferentes grupos discuten la periodicidad y a que pacientes deben controlar. Los adelantos endoscópicos permiten evaluar correctamente los cambios en la mucosa esofágica, realizar biopsias, realizar resecciones mucosas y submucosas, así

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Del Esófago de Barret al Adenocarcinoma de Esófago

como la utilización de ablación por radiofrecuencia para destruir mucosa patológica. El tratamiento médico del Esófago de Barrett se debe realizar en base a inhibidores de la bomba de protones, pero se plantea prevención mediante al administración de inhibidores de la COX-2. El tratamiento quirúrgico aceptado en el Esófago de Barrett es la realización de Fundoplicatura por cirugía videolaparoscópica, la cual intenta reducir el reflujo ácido, biliar y corrige las alteraciones anatómicas asociadas.

La concomitancia de cirugía antirreflujo, tratamiento endoscópico con ablación por radiofrecuencia y/o resección mucosa endoscópica es posible frente a una displasia leve o de alto grado. Existen publicaciones que avalan el seguimiento estricto para detección de displasia y adenocarcinomas pues la cirugía en los casos detectados precozmente tiene mejor pronóstico y mejor sobrevida a largo plazo que en los no detectados en seguimiento. Recibido: 24/09/2015 Aprobado: 16/10/2015

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farmanuario

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Encare clínico

Onicomicosis Dr. Julio Magliano Médico Dermatólogo, Asistente (Grado 2) de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: Dentro de las infecciones micóticas superfi-

ciales se encuentra la onicomicosis, cuyo término implica la infección ungueal por hongos. La onicomicosis es una enfermedad ungueal de distribución universal, de mayor prevalencia, siendo la causa del 50% de las distrofias ungueales. Las alteraciones ungueales que se producen en las onicomicosis pueden afectar la calidad de vida del individuo, con repercusiones negativas en lo emocional, social y laboral. El examen microscópico con KOH y el cultivo son los métodos diagnósticos de elección. El principal objetivo en el tratamiento de las onicomicosis es erradicar al microorganismo causante para lograr una uña sana. El Gold standard es la terapia sistémica, ya que se obtienen tasas mayores de curación sea cual sea el tipo de onicomicosis.

Palabras clave: onicomicosis, dermatofitos, infección ungueal, terbinafina.

Introducción Las infecciones por hongos se pueden dividir en 3 tipos; • la infección micótica profunda o sistémica, donde los microorganismos se diseminan de forma secundaria por vía hematógena, • la infección micótica subcutánea, la cual afecta a la dermis y al tejido subcutáneo y • la infección micótica superficial, donde la afectación es del estrato córneo (capa superficial de la piel), el pelo y las uñas.(1) Dentro de las infecciones micóticas superficiales se encuentra la onicomicosis, cuyo término implica la infección ungueal por hongos dermatofitos, no dermatofitos o por levaduras (Ver Tabla 1). La onicomicosis es una enfermedad ungueal de distribución universal, de mayor prevalencia y son la causa del 50% de las distrofias ungueales. El 5-20% de la población se ve afectada por esta patología, existiendo una mayor prevalencia en los adultos mayores.(2, 3) Las onicomicosis representan el 0,6% de las micosis en niños, el 3,6% a la edad de 20 años, 15-20% entre los 40 y 60 años y 48% en los mayores de 70 años.(4) E-mail: juliomagliano@gmail.com 42

Abstract: Onychomycosis is among superficial fungal

infections, the term implies nail fungal infection. Onychomycosis is a nail disease of universal distribution with the highest prevalence, being responsible for 50% of all nail dystrophies. The nail changes that occur in onychomycosis can affect the patient´s quality of life, with a negative impact on psychological, social and occupational-related issues. Microscopic examination with KOH and culture are the diagnostic methods of choice. The main objective of the treatment is to eradicate the causative organism to achieve a healthy nail. The gold standard is systemic therapy, and the highest cure rates are obtained regardless the type of onychomycosis.

Keywords: onychomycosis, dermatophyte, nail infection, terbinafine.

Existen factores predisponentes, de los más importantes se destacan: la edad, los traumatismos locales, las alteraciones ungueales de origen vascular (insuficiencia vascular periférica) o neurológico y las enfermedades sistémicas de tipo endocrino-metabólico.(5) En el caso de las onicomicosis candidiásicas, mucho más frecuentes en las mujeres, las lesiones accidentales de la cutícula durante la realización de la manicura y las agresiones físicas o químicas (contacto con productos de limpieza, humedad mantenida, etc.) en la uña durante la práctica de las tareas domésticas, proporcionan una puerta de entrada a la contaminación de la zona. La onicolisis psoriásica es otro de los factores predisponentes, por lo que un paciente con psoriasis ungueal puede padecer una sobreinfección micótica. Desde el punto de vista general, enfermedades sistémicas como la diabetes mellitus, la disfunción tiroidea y los estados de inmunodeficiencia (primaria, secundaria o iatrógenica) facilitan una mayor susceptibilidad a la onicomicosis.(6) Se plantea que las células de Langehans de la epidermis procesarían los productos metabólicos del hongo, produciendo la presentación antigénica a los neutrófilos y linfocitos. Si bien no se conocen alteraciones en la respuesta inmune, es probable que los pacientes con onicomicosis en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 42-48

Encare clínico

Magliano J

Agentes etiológicos de onicomicosis

Tabla 1

Grupo

Agente • Trichophyton rubrum • Trichophyton mentagrophytes var. Interdigitale Dermatofitos • Trichophyton violaceum • Epidermophyton floccosum • Trichophyton soudanense • Cándida albicans • Cándida parapsilosis Levaduras • Cándida tropicalis • Trichosporon spp. • Malassezia spp. • Fusarium spp. (F. solani, F. oxysporum) • Acremonium spp. Mohos • Aspergillus spp. (A. versicolor, A. flavus, A. niger) • Scopulariopsis brevicaulis • Scytalidium dimidiatum

no tengan una adecuada respuesta celular como para eliminar el microorganismo.(7) Las alteraciones ungueales que se producen en las onicomicosis pueden afectar la calidad de vida del individuo, con repercusiones negativas en lo emocional, social y laboral. Esto es debido a que pueden sentirse avergonzados, ser catalogado como una persona con malos hábitos de higiene, como probable fuente de contagio a sus allegados. Esto puede llevar al individuo a que se afecte emocionalmente, pudiendo llevar al aislamiento social.(8) Los dermatofitos son la causa más frecuente de las onicomicosis, denominándose a esta infección, tiña ungueal. Los hongos del género Cándida y los hongos no dermatofitos como Fusarium spp., Aspergillus spp. Acremonium ssp. y Scopulariopsis spp. también pueden causar esta patología (entre 1,5 y 12% de los casos).(3) Las onicomicosis afectan con mayor frecuencia a las uñas de los pies en una proporción 5:1 con respecto a las manos. La razón es probablemente la tasa de crecimiento de las uñas, que es cerca de 3 veces menor en las uñas de los pies que en las manos.(9)

Formas clínicas Onicomicosis subungueal distal y lateral (OSDL) Esta forma clínica representa la mayoría de los casos y casi siempre se debe a la infección por dermatofitos, fundamentalmente T. rubrum y también los mohos.(6) La infección comienza en el hiponiquio (extremo distal), pero también puede comenzar en los bordes laterales y luego extenderse proximalmente a lo largo del lecho de la uña (ver Figura 1A). Esto da como resultado una hiperqueratosis subungueal y una onicólisis. Inicialmente la superficie de la uña no se ve afectada.

Si bien la OSDL se puede limitar a un lateral de la uña, se va extendiendo hacia ambos laterales hasta comprometer la totalidad del lecho ungueal, incluso llega a comprometer el pliegue ungueal proximal.(10) Cuando el compromiso es mayor, la superficie de la uña se vuelve friable e incluso se rompe, a menudo por traumatismos, aunque también se debe a la invasión de la placa ungueal por dermatofitos que tienen propiedades queratolíticos (ver Figura 1B). Se pueden observar diferentes tipos de pigmentaciones, la más común es la blanca o amarillenta, pero también se ven coloraciones marrón, negro e incluso naranja (ver Figura 1C).(11) También pueden asociar líneas blancas en la lámina ungueal llamados dermatofitomas. Cuando están parasitadas varias uñas, suele ser característica su afectación progresiva. Las onicomicosis por Cándida originan onicólisis distal sin alteración de la lámina, pero a menudo se asocia con inflamación periungueal (perionixis).(12)

Onicomicosis subungueal proximal (OSP) Es un tipo clínico de aparición infrecuente. Afecta por igual uñas de manos y pies y es causada por Trichophyton rubrum. También la infección por C. albicans, Fusarium y Aspergillus pueden verse involucradas en esta presentación.(8, 11) Se produce una opacidad blanquecina o amarromada en la parte proximal de la lámina ungueal como consecuencia de la infección del pliegue ungueal proximal (ver Figura 1E).(1) Hay otras variedades donde hay formación de una banda longitudinal que se extiende desde el pliegue ungueal proximal al sector distal de la uña, o una forma que se propaga rápidamente, asociada con inmunosupresión en particular VIH.(11)

Onicomicosis blanca superficial (OBS) Es una presentación muy rara de onicomicosis, siendo más frecuente sobre todo en inmunodeprimidos. Se produce por la invasión directa de la cara dorsal de la lámina ungueal, donde origina áreas bien delimitadas de una coloración blanquecina (pseudoleuconiquia).(6) Afecta sobre todo a la uña del primer dedo del pie y la producen dermatofitos (T. mentagrophytes) y hongos no dermatofitos como Aspergillus, Scopulariopsis y Fusarium.(1)

Onicomicosis distrófica total (ODT) La ODT representa la etapa final de una variedad de diferentes modos de invasión de la lámina ungueal causada por diferentes microorganismos. El tipo más común que conlleva a la ODT es la OSDL, pero otras formas como la OSP también puede resultar en ODT (ver Figura 1F).(11)

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Onimicosis

Onicomicosis Endonix (OE)

Figura 1

La OE es la más infrecuente, se caracteriza por una coloración blanquecina y difusa de la lámina y se debe a una afectación directa de toda la placa ungueal por la cara dorsal y la porción distal, sin hiperqueratosis ni compromiso del lecho ungueal.(4) Este patrón parece ser específico de T. soudanense, y posiblemente refleja la afinidad de este microorganismo por la queratina dura, aunque también hay referencias de T. violaceum.(6)

Onicomicosis mixta (OM) Diferentes patrones de infección de la placa ungueal se ven a menudo tanto en el mismo individuo como en una misma uña. Hay autores que proponen una nueva forma clínica de onicomicosis y la denominan OM, siendo menos común que la OSDL (ver Figura 1D). Se incluyen diversas combinaciones, la más común de las cuales son OSP y OSDL.(11)

Técnicas diagnósticas Si bien las infecciones micóticas representan el 50% de las distrofias ungueales, antes de iniciar un tratamiento sistémico es necesario confirmar el diagnóstico con estudios de laboratorio. Tradicionalmente, el examen microscópico con solución de Swartz-Lamkins (hidróxido de potasio (KOH) al 20% más tinta Parker negra a partes iguales) y el cultivo en agar de Sabouraud han sido los métodos diagnósticos de elección en las onicomicosis, a los que se han añadido la biopsia ungueal y el estudio histopatológico mediante la tinción con PAS, la tinción con calcoflúor, o incluso técnicas de biología molecular (ver Tabla 2).(13)

Estudio micológico Este estudio consta de 2 partes, el examen directo y el cultivo; ambos se realizan luego de tomar la muestra a partir de las lesiones. Para su realización es importante que el paciente no esté recibiendo tratamiento con antifúngicos tópicos o sistémicos, ya que esto puede ser causa de falsos negativos.(8) Para el examen directo la muestra se coloca en un portaobjeto con KOH y se observa al microscopio.(14) En un estudio, Escobar et al. demostraron la alta asociación conocida entre el examen directo y el cultivo, de forma que ante un directo positivo cabe esperar un cultivo positivo (72%), y ante un directo negativo lo más probable es un cultivo negativo (76%).(15) La sensibilidad general del examen directo, comparado con el cultivo, para diagnosticar cualquier hongo en la lesión ungueal es alta (84%); por su parte, la especificidad general es baja (60%).(15) En un estudio, Vigile et al. describen que de los cultivos positivos para levaduras, el 72% de los pacientes eran mujeres. Las especies aisladas con mayor frecuencia fueron C. parapsilosis (36,7%), C. albicans (26,5%) y 44

A. Onicomicosis subungueal distal y lateral (OSDL) B. Onicomicosis OSDL con mayor compromiso y destrucción de la lámina ungueal. C. Compromiso de toda la lámina ungueal por una OSDL, obsérvese las diferentes coloraciones. D. Onicomicosis mixta, donde se observa OSDL con onicomicosis blanca superficial (OBS) en una misma uña. E. Onicomicosis subungueal proxima (OSP). F. Onicomicosis distrófica total (ODT).

C. famata (10,2%), lo que concuerda con los resultados de otras series clínicas.(16) Gómez Moyano et al.(13) proponen que el examen directo debe posicionarse como la técnica diagnóstica de elección en las onicomicosis, dada la elevada tasa de falsos negativos encontrada en los cultivos (40%) secundaria a la inviabilidad del hongo, o al incorrecto procesamiento de las muestras. Sin embargo, es recomendable realizar cultivo junto al examen directo, ya que el primero nos permite identificar el agente etiológico y nos aporta datos epidemiológicos. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 42-48

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Magliano J

Ventajas y desventajas de los métodos diagnósticos en onicomicosis(3) Técnica

Ventajas

• Sencillo Estudio directo c/KOH • Rápido • Bajo costo

Tabla 2

Desventajas • Baja sensibilidad • Necesita observador experimentado • No informa especie del hongo

Cultivo

• Buena especificidad • Informa especie del hongo

• Frecuentes falsos negativos • Consume tiempo

Histología

• Alta sensibilidad • Informa sobre patogenicidad vs contaminación • Diagnóstico diferencial con otras onicopatías

• Procesamiento complejo • No informa especie del hongo • Posible daño de la matriz (distrofia)

PCR

• Muy alta sensibilidad • Rápido

• Poca disponibilidad • Alto costo • No informa sobre patogenicidad vs contaminación

Hajar et al. proponen una técnica de tinción con PAS modificada, la cual consta del raspado de la hiperqueratosis subungueal, colocarla en un portaobjetos y proceder a realizar la tinción de PAS. Encontraron que el PAS modificado tiene una sensibilidad del 92,5% y una especificidad de 55,55% vs el estudio mitológico convencional que tiene 75% de sensibilidad y 72% de especificidad.(17)

Estudio histopatológico y tinción con PAS Si bien el cultivo es el estudio más específico para el diagnóstico de onicomicosis, la biopsia ungueal para el estudio histopatológico y la tinción con PAS es la más sensible (80,8-92%). Este es un método rápido, ya que no hay que esperar varias semanas para obtener los resultados.(1, 17) Al microscopio se observan las hifas paralelas a la superficie, que se disponen entre las capas de la uña, especialmente en la cara ventral y en la capa córnea del lecho ungueal. En la onicomicosis por especies de Cándida las seudohifas invaden toda la lámina ungueal y el resto de las estructuras adyacentes.(1)

Técnicas Moleculares (PCR) Métodos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se utilizan para complementar el diagnóstico microbiológico. Un estudio comparativo entre PCR en tiempo real y el estudio micológico en muestras ungueales, arrojó resultados comparables para los dermatofitos y negativos en caso de onicomicosis por levaduras o mohos. La PCR proporciona un resultado equivalente a un buen estudio directo, pero todavía es muy cara.(4) Existen kit de PCR que hacen que la técnica sea más rápida, este método podría proporcionar no solo una ganancia de tiempo, sino también una fácil extracción. La disponibilidad de estos kits para el diagnóstico de onicomicosis es sin duda un progreso considerable, pero es importante tener en cuenta que todavía no se cuenta con información crítica para poder utilizar estas herramientas de forma rutinaria para el diagnóstico de onicomicosis.(18)

Microscopía confocal La microscopía confocal es una técnica no invasiva, de imagen en tiempo real de la piel, se utiliza para la aproximación diagnóstica del cáncer de piel y hay un creciente interés para el estudio de las infecciones cutáneas, incluyendo la onicomicosis.(19) Esta técnica podría ser interesante ya que permitiría el diagnóstico rápido de la onicomicosis, aunque faltan estudios al respecto.

Tratamiento El principal objetivo en el tratamiento de las onicomicosis es erradicar al microorganismo causante para lograr una uña sana. Para esto, se debe informar al paciente sobre las expectativas del tratamiento y fundamentalmente sobre el tiempo que le llevará conseguir que la uña este sana. También se le informará al paciente que se logrará una uña sana siempre y cuando la distrofia ungueal se deba a una infección micótica, porque si se debiera a una patología previa predisponente (psoriasis, traumatismo, etc.) luego del tratamiento la distrofia persistirá. Esto es importante para lograr que el paciente se adhiera al tratamiento y cumpla con los controles correspondientes.(20) El Gold standard en el tratamiento de las onicomicosis es la vía sistémica, ya que se obtienen tasas mayores de curación sea cual sea el tipo de onicomicosis. Pero debido a las interacciones farmacológicas y valorando la relación costo-beneficio es preferible evaluar cada caso individualmente. Cuando se elige un tratamiento se deberá evaluar la severidad de la onicomicosis, el microorganismo involucrado y fundamentalmente el grado de adherencia que el paciente pueda tener.(20)

Tópico Muchos agentes antifúngicos de amplio espectro son eficaces in vitro contra los hongos responsables de la onicomicosis. El resultado terapéutico de formulaciones tópicas

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Onimicosis

es, sin embargo, a menudo insatisfactorio debido a la alta resistencia de la uña a la permeación de estas drogas.(21) Actualmente se dispone de 2 drogas de uso tópico con pasaje transungueal, la amorolfina al 5% en laca y la ciclopiroxolamina al 8% en laca. La amorolfina se aplica una vez a la semana, mientras que la ciclopiroxolamina se aplica todos los días. En monoterapia a largo plazo (6-12 meses) se han utilizado para el tratamiento de la OBS y OSDL con compromiso limitado al extremo distal de la uña de unos pocos dedos. La eficacia clínica de la monoterapia con lacas es baja, pero en asociación con el tratamiento sistémico puede aumentar las tasas de curación.(22, 23) También se dispone de agentes queratolíticos, por ejemplo, urea y ácido salicílico, para promover el ablandamiento e inflamación de lámina ungueal a través de la desnaturalización de la queratina. Está disponible la crema con urea al 40% que se usa ampliamente para la avulsión o debridamiento no quirúrgico de la uña.(21)

Nuevas terapias Aún no comercializadas vienen siendo estudiadas la terbinafina en solución y el efinaconazol al 10% en solución, que en 2 estudios fase III, multicéntricos y aleatorizados ha conseguido un 15% de curación micológica frente a un 6% logrado con el vehículo tras 48 semanas de tratamiento.(24, 25)

Sistémico Los tratamientos sistémicos tienen como blanco, de una manera u otra, el bloqueo de la síntesis del ergosterol, este es un componente esencial de la membrana celular del hongo. La administración de las drogas por vía sistémica pueden ser de manera continua o a través de pulsos. Esto es así dependiendo de la eficacia demostrada de cada una en cada forma de administración. La administración en pulsos puede presentar varias ventajas como: reducción de costos, mejora de la adherencia, menores efectos adversos y menos resistencias.(20)

Terbinafina La terbinafina es una alilamina, siendo fungicida y fungistático. Actúa inhibiendo la síntesis del ergosterol, lo hace a nivel de la enzima escualenoperoxidasa y no sobre la C-14-alfa-demetilasa (azoles); como consecuencia se produce además de la reducción de la síntesis del ergosterol, la acumulación de escualeno, resultando su acción fungicida. La terbinafina es eficaz contra dermatofitos y mohos y es más eficaz que el itraconazol y el fluconazol en tratamiento de dermatofitos en la mayoría de los estudios en adultos.(26) No está indicada en el tratamiento de onicomicosis por Cándida spp. ya que presenta una eficacia variable frente a las especies de este género.(1) La dosis recomendada para adultos es de 250 mg al día durante 6 semanas para las uñas de las manos y 12 semanas para la de los pies. La dosis diaria de terbinafina para los niños se ajusta en base al peso: 62,5 mg para niños que 46

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pesan menos de 20 kg, 125 mg para niños de entre 20 y 40 kg, y 250 mg de niños que pesan más de 40 kg.(23, 26) La mayoría de los efectos adversos son a nivel gastrointestinal como diarrea, náuseas, alteraciones en el gusto y elevación de las enzimas hepáticas.

Itraconazol El itraconazol es un antifúngico triazólico que presenta buena actividad antifúngica frente a dermatofitos, levaduras y mohos. Debido a que es altamente lipofílico, puede permanecer en la uña hasta 6-9 meses luego de finalizado el tratamiento. Se utiliza en terapia continua o en pulsos, esta última presenta mejores tasas de respuesta con la ventaja de un menor costo. El itraconazol presenta mejor absorción gástrica con alimentos grasos y con pH ácido; en caso de toma conjunta con protectores gástricos se recomienda separarlos en al menos 2 h. Puede ser la primera alternativa en onicomicosis por dermatofitos cuando no puede utilizarse la terbinafina y se posiciona como tratamiento de elección para onicomicosis por Cándida y por mohos, donde la terbinafina no muestra tan buenos resultados.(20) La dosis para los pulsos, es de 400 mg al día durante una semana al mes, con 2 pulsos para las uñas de las manos y 3 pulsos para los pies. La dosis continua es de 200 mg al día durante al menos 2 meses para las uñas de las manos y 3 meses para la de los pies.(1) Para niños es de 5 mg/ kg día para pesos menores a 50 kg y mayores de 50 kg reciben la dosis de adulto (200 mg/día).(26)

Fluconazol El fluconazol es un triazol más hidrófilo que los anteriores y se une menos a la queratina que el itraconazol. Posee actividad fungistática contra dermatofitos, algunos mohos y especies del género Cándida. Se administra en forma de un pulso por semana a dosis de 150-300 mg/día, durante un período de 3 a 12 meses.(1) Un metaanálisis informa que la tasa de curación completa en los niños fue del 66,7%. En los adultos, la tasa de curación comprobada por estudio micológico fue del 48% y la tasa de curación clínica del 41%.(26) Griseofulvina Debido a los períodos de tratamiento prolongados, los efectos adversos, las interacciones con otros fármacos y la baja tasa de curación, la griseofulvina ha dejado de utilizarse para el tratamiento de las onicomicosis.(1) Ketoconazol El ketoconazol fue el primer azol usado con éxito por vía oral para el tratamiento de las onocomicosis pero actualmente está en desuso. Requiere de terapias de duración significativamente mayor que con los triazoles; como principales inconvenientes se mencionan la absorción errática, la toxicidad hepática y la alteración secundaria en la síntesis de las hormonas esteroideas.(8)

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Onimicosis

Voriconazol El voriconazol fue aprobado por la FDA en 2002 y aún no existe suficiente experiencia en su uso en onicomicosis, aunque parece ser bastante efectivo en el tratamiento de infecciones por mohos. Posaconazol El posaconazol es un nuevo antifúngico de amplio espectro que presenta buena respuesta frente a Aspergillus y algunas levaduras del género Cándida. En terapia continua a dosis de 200 mg/día consigue tasas de curación micológica de 54% a los 6 meses.(27)

Terapia con láser Recientemente, el láser ha surgido como una nueva modalidad potencial de tratamiento en las onicomicosis. Estos tratamientos ofrecen la ventaja de que tienen pocas contraindicaciones y escasos efectos adversos. El Nd-Yag 1064 nm genera un calentamiento gradual en el lecho de las uñas, lo que desactiva al microorganismo por efecto térmico. Es posible que la irradiación de la uña provoque un cambio en el medio ambiente del lecho ungueal que lleve a la

muerte por desnaturalización de las proteínas necesarias para que los hongos se alimenten (queratina).(28)

Prevención La recurrencia de la onicomicosis puede ocurrir en algunos pacientes después de la interrupción de la terapia. T. rubrum se encuentra comúnmente en habitaciones de hotel, alfombras, gimnasios, vestuarios y baños públicos. Por esta razón, es importante el uso de calzado para evitar la re-exposición en los pacientes en situación de riesgo. Otras estrategias incluyen la aplicación de un polvo absorbente y polvos antimicóticos en el calzado y en los pies y el uso de medias de algodón. También es importante que los pacientes mantengan las uñas lo más cortas posible y evitar compartir los elementos de cortar las uñas con otras personas. Es importante discutir el papel de los salones de manicura a los pacientes que desarrollan infecciones de las uñas. En pacientes que han presentado onicomicosis se debe aconsejar a las manicuras que empleen una técnica estéril.(23) Recibido: 14/09/2015 Aprobado: 05/10/2015

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Alfa FM Pรกg, Pref.

Abbvie - Viekira Pak Presenta

Actualización terapéutica

Nuevas opciones terapéuticas para la infección crónica por el Virus de la Hepatitis C Dra. Solange Gerona Especialista en Gastroenterología y Hepatología Clínica. Jefa del Programa Nacional de Trasplante Hepático. Montevideo. Uruguay

Dimensión del Problema Según diferentes reportes, la prevalencia mundial de la infección por el Virus de Hepatitis C (VHC) se encuentra próxima al 2.8% de la población, lo que equivale aproximadamente a 185 millones de personas. Debe ser considerada una de las principales causas de hepatitis crónica, cirrosis, hepatocarcinoma y trasplante hepático en países desarrollados(1). Aproximadamente 500.000 personas mueren anualmente a consecuencia del impacto de esta enfermedad(2). El VHC tiene una alta diversidad genética y una distribución geográfica heterogénea(3). Si bien en Uruguay no hay estudios de prevalencia en población general, la frecuencia estimada según datos de bancos de sangre es menor al 2%(4). El cuidado de los pacientes con enfermedad hepática crónica vinculada al VHC ha evolucionado significativamente en las últimas dos décadas, gracias a los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, el desarrollo de procedimientos diagnósticos y a mejoras tanto en el tratamiento como en las medidas de prevención. En la actualidad no existe ninguna vacuna contra la hepatitis C, pero la investigación en esa esfera continúa. Por lo tanto, la prevención consiste en reducir el riesgo de exposición al virus en entornos de atención sanitaria y en los grupos de población de alto riesgo (personas con conductas de riesgo para enfermedades de trasmisión sexual y parenteral). En cuanto al tratamiento de estos pacientes vivimos en una fase de transición de esquemas, con nuevos fármacos antivirales de acción directa (AAD) que alcanzan altas tasas de respuesta viral sostenida (RVS) E-mail: solange.gerona@gmail.com

equivalente a la cura de la hepatitis C, con terapias cortas y con escasos efectos adversos. Desde la Hepatología Clínica hemos sido testigos de estos avances en el tratamiento, lo que representa un verdadero cambio en el paradigma en lo que refiere al enfoque clínicoterapéutico de esta enfermedad.

Nuevas drogas para el tratamiento del VHC La hepatitis C no siempre requiere tratamiento, en algunos casos la respuesta inmunitaria elimina la infección espontáneamente. Sin embargo la mayoría de los pacientes desarrollan una infección crónica por el VHC. La historia natural de la enfermedad en estos casos es lentamente progresiva y generalmente cursa de forma asintomática o pauci-sintomática. Algunos pacientes no presentan daño hepático considerable, no obstante entre 15 a 30% desarrollan cirrosis hepática tras aproximadamente 20 años de infección. Mientras que los nuevos casos de infección por VHC probablemente disminuyan debido a la prevención primaria y control de los mecanismos de trasmisión, se espera que el número de pacientes con fibrosis avanzada y complicaciones de la cirrosis, hepatocarcinoma y necesidad de trasplante hepático incremente en los próximos años(5). Esto conlleva una elevada carga económica para los sistemas de salud. Cuando el tratamiento es necesario, escoger el mejor régimen terapéutico es fundamental para lograr la curación, definida como respuesta viral sostenida (RVS) o negativización del ARN-VHC tras 12 semanas de finalización del tratamiento(5). La RVS no solo logra la eliminación viral sino que impacta en la historia natural de la infección, reduciendo el riesgo de cirrosis

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Nuevas opciones terapéuticas para la Infección Crónica del VHC

Tabla 1

Combinaciones de Agentes Antivirales Directos aprobados en 2015 Tasas de Respuesta Virológica Sostenida agrupadas según genotipo VHC y presencia o ausencia de cirrosis Genotipo

Combinación de AAD

Duración del tratamiento

Tasa de Respuesta Virológica Sostenida Sin cirrosis

Cirróticos

SOF+LDV±RBV

12-24 semanas

94-99%

90-97%

PTV/r/O+D±RBV

12-24 semanas

96-99%

94-99%

SOF+SMV±RBV

12-24 semanas

97%

79-88%

SOF+DAC±RBV

12-24 semanas

95-98%

92%

SOF+RBV

12-16 semanas

94%

78%

SOF+DAC±RBV

12-24 semanas

97%

69%

SOF+LDV±RBV

12-24 semanas

95%

100%*

PTV/r/O+D±RBV

12-24 semanas

91-100%

-----

AAD: agentes antivirales directos; SOF: sofosbuvir; LDV: ledipasvir; PTV: paritaprevir; r: ritonavir; O: ombitasvir; D: dasabuvir; SMV: simeprevir; DAC: daclatasvir; RBV: ribavirina. *n=10 pacientes (Modificado de Lens S, Bonacci M. Coste y efectividad de los nuevos fármacos para la hepatitis C Atención Primaria. 2015)

hepática y sus complicaciones, mejorando además la calidad de vida. Hasta el año 2011 el tratamiento de elección para el tratamiento de la infección por VHC era la combinación de Interferón pegilado (peg-INF) y Ribavirina (RBV) durante 24 a 48 semanas. Con esta combinación se logran tasas de RVS de aproximadamente 50% en pacientes genotipo 1(5). Sin embargo la aplicabilidad de este tratamiento es baja dada los efectos secundarios frecuentes y está contraindicado en muchos pacientes, incluyendo aquellos con cirrosis avanzada(5). En estos últimos, los regímenes que contienen peg-INF son mal tolerados, poco eficaces y tienen riesgo de infecciones, descompensación y muerte. El desarrollo de AAD supone un cambio en el paradigma del tratamiento de la infección por VHC. Existen tres grupos farmacológicos principales: • los inhibidores de proteasa NS3/NS4A (IP), • los inhibidores de polimerasa (NS5B) y • los inhibidores de la enzima NS5A. Los inhibidores de la enzima NS5A tienen mejor perfil de seguridad y la combinación de los mismos en terapias libres de interferón tiene una alta tasa de eficacia. Sin embargo también significan un incremento en los costes del tratamiento antiviral. 52

En el año 2011 surgen dos IP de primera generación, Telaprevir y Boceprevir, que administrados en combinación con peg-IFN y RBV (triple terapia) lograron incrementar la tasa de RVS del 50 a 80% en pacientes genotipo 1(6-8). Sin embargo este tratamiento tiene efectos adversos frecuentes y severos que hacen que actualmente no esté recomendado su uso(9). Desde el año 2014 están disponibles en Europa nuevos AAD que pueden ser utilizados en terapias combinadas para el tratamiento del VHC (Ver Tabla 1). La selección de la combinación terapéutica depende del genotipo viral, la existencia o no de tratamientos previos, el tipo de respuesta, el grado de fibrosis y función hepática, la función renal, así como del uso de fármacos y comorbilidades concomitantes. Una gran ventaja de estas combinaciones es su buena tolerancia tanto en cirrosis compensada como descompensada (Child-Pugh B y C). Sin embargo en los pacientes con cirrosis las tasas de RVS son más bajas comparadas con los pacientes sin fibrosis significativa, por lo que la extensión del tratamiento y la adición de RBV aumentan la tasa de RVS en este escenario clínico(10). Una mención especial merece el tratamiento de la infección por VHC en el escenario del trasplante hepático. En el post-trasplante hepático por VHC la infección en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 51-53

Actualización terapéutica

Gerona S

del injerto es la regla y condiciona un aumento en la morbimortalidad del paciente. El tratamiento antes del trasplante permite evitar la infección del injerto y en algunos casos mejorar la función hepática a tal punto que permite retirar al paciente de lista de espera. En el post trasplante hasta un 15% de los pacientes pueden desarrollar cirrosis en 5 años debido al estado de inmunosupresión y progresión acelerada de la enfermedad(5). En estos pacientes el tratamiento con la combinación de los AAD en regímenes libres de peg-IFN tienen altas tasas de eficacia y seguridad(10). Tras el trasplante el tratamiento tiene gran impacto al proporcionar una mejoría de la función hepática y en algunos casos regresión de la fibrosis hepática(11). En esta población la elección del tratamiento antiviral se basa en el grado de disfunción hepática, la presencia de fallo renal y las potenciales interacciones medicamentosas. Es necesario conocer y monitorizar las posibles interacciones medicamentosas farmacológicas con los fármacos inmunosupresores que pueden desencadenar efectos secundarios o episodios de rechazo del injerto. Otros escenarios a considerar de estos tratamientos sobre los que no nos extenderemos en este artículo,

pero que no por eso son menos importantes y en los que también existe eficacia y seguridad demostrada, son el tratamiento en los coinfectados VIH/VHC (en los cuales se debe tener consideración especial a la interacción entre los AAD y el tratamiento antirretroviral) y los pacientes con insuficiencia renal avanzada o hemodiálisis. En estos últimos existen datos preliminares de combinaciones de AAD no sujetas a metabolismo renal que han demostrado buena eficacia y seguridad en esta población(12).

Conclusiones Las combinaciones de los nuevos AAD han cambiado la realidad del tratamiento del VHC. La alta tasa de eficacia y el buen perfil de seguridad permitirían tratar a un gran número de pacientes aunque con un mayor costo económico. De todas maneras la intervención temprana en los diferentes escenarios clínicos es costo efectiva, por lo que una estrategia que permita acceder a estas terapias antivirales tendría alto impacto a nivel sanitario y económico a largo plazo.

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4. Centro de Prensa http://www.who.int/ mediacentre/factssheets/fs164/es/. Nota descriptiva número 164,2015.

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5. Sabela Lens, Bonacci M Coste y efectividad de los nuevos antivirals para la

9. Gane EJ, The Natural History of Recurrente Hepatitis C and What Influences

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“Los alimentos procesados y la seguridad alimentaria en el siglo XXI” Por Fernando Cardini*

* Coordinador del Comité de Bioseguridad y Análisis de Riesgo del International Life Sciences Institute (ILSI) y Presidente del Instituto Argentino para la Calidad (IAPC).

Los consumidores del siglo XXI enfrentan la disyuntiva de consumir alimentos orgánicos o procesados, creyendo muchas veces que los primeros resultan más saludables que los segundos, con un criterio que no siempre es adecuado. Encontramos la definición de “alimentos no procesados o mínimamente procesados”, también asociado a “naturales u orgánicos”, y un segundo grupo de “procesados”, compuesto por los elaborados por la industria. Algunos definen también un tercer grupo, integrado por los productos “ultraprocesados”. Esto crea en la mente del consumidor la idea de que no sabe lo que se come, que el contenido en macro y micronutrientes es impredecible, que la publicidad es engañosa, y que los productos de vida útil prolongada son artificiales. La verdad es que no existe un producto industrializado que no tenga un registro otorgado por la autoridad sanitaria, lo que significa que cada ingrediente que lo compone está declarado. Decir que “no se sabe exactamente de qué están hechos a simple vista” no es correcto, al igual que decir que los aditivos o ingredientes agregados están en una proporción para engañar al que lo consume. 54

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Los países miembros del Mercado Común del Sur (Mercosur) tienen estrictas especificaciones en materia de ingredientes, aditivos, clasificaciones, porciones y rotulado.

Por otro lado, por centenares de años el hombre procesó los alimentos “naturales u orgánicos” con azúcar para hacer jaleas, mermeladas o dulces, utilizando este ingrediente para inhibir el crecimiento bacteriano, al igual que el salado de las carnes. En otras palabras, la cantidad de azúcar agregado o el contenido de sal en los alimentos naturales son, en muchos casos, muy superiores al de los industrializados. El pan casero lleva un alto agregado de sal y su contenido de sodio es incierto porque no es medido, mientras que los productos industrializados deben declarar el contenido de este micronutriente en sus rótulos, por lo que podemos llevar un control de la ingesta diaria para cuidar nuestra salud. Cuando se habla de orgánicos, se suele pensar en un alimento más “natural” que el procesado, sobre el cual se cree que se agregan colorantes o aditivos. La realidad es que lo orgánico pasa por un proceso de selección previa y no es tan “natural”, mientras que lo procesado está aprobado por la autoridad competente, ya que tenemos una larga cultura en materia de seguridad alimentaria. Por supuesto que el control se aplica a aquello que está dentro del circuito de lo legal. Ahora, si uno compra frutas o fiambres y quesos caseros al costado de la ruta, o un cerdito a un quintero, es muy probable que no cuente con esas garantías. La cadena de controles por los que pasa un alimento procesado es enorme, ya que todas las empresas que elaboran estos productos cuentan con sistemas de gestión de calidad que minimizan todo tipo de riesgo alimentario, y muchas veces el control del alimento aparentemente orgánico no es tan elevado. Lo mismo ocurre con los alimentos preparados en el hogar, que pueden estar afectados por peligros biológicos o químicos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda evitar que los alimentos se frían o asen demasiado para minimizar la producción de sustancias cancerígenas como la acrilamida. Este es un claro ejemplo de alimentos caseros cuya cocción resulta más riesgosa que el consumo de productos industrializados, cuyo control de calidad asegura la reducción de la exposición a esos químicos. Respecto a los orgánicos, para que un producto de origen agropecuario pueda ser comercializado con ese rótulo debe estar certificado por la entidad correspondiente. La realidad es que muchas veces los productos son ofrecidos como orgánicos porque parece que lo son, y terminan resultando perjudiciales para la salud.

Lo cierto es que esta guerra entre orgánicos y procesados o industrializados, en general, no es científica sino política. Para la ciencia y la tecnología de los alimentos, cuando están bien elaborados, son tan buenos y seguros los unos como los otros. No hay alimentos buenos o malos. Serán buenos o malos según cómo se los manipule, se los coma o se los incorpore en cantidad y calidad a la dieta de cada uno.

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El País

Puesta al día

Muerte súbita en el deportista Dr. Leonardo Schiavone Medico Deportólogo Asistente de la Cátedra de Medicina del Deporte y el Ejercicio Universidad de la República. Uruguay. Secretario General de la Sociedad Uruguaya de Medicina del Deporte Jefe del Departamento de Sanidad de Danubio Futbol Club

Resumen: La Muerte Súbita del deportista es un cuadro

no frecuente pero dramático, con gran repercusión entre los deportistas y la opinión pública. En los deportistas menores de 35 años, sus principales causas son las cardiopatías congénitas, mientras que a partir de los 35 años domina la enfermedad cardíaca coronaria. El estudio y determinación de los marcadores de riesgo o causas de la Muerte Súbita en el deporte, permite disminuir su impacto, por lo que deben desarrollarse estrategias de prevención.

Palabras clave: muerte súbita, diagnóstico, prevención.

Abstract: Sudden Death athlete is not a common condi-

tion, but it is a dramatic event with great impact among athletes and the public. In athletes younger than 35 years, the main causes are congenital heart disease, while from 35 years dominates coronary heart disease. The study and determination of risk markers or causes of Sudden Death in Sport, let to reduce its effects, therefore we must develop prevention strategies.

Key words: sudden death, diagnosis, prevention.

Definición y Epidemiología

Causas de MS en deportistas

La Muerte Súbita (MS) relacionada al deporte es aquella que ocurre de forma inesperada, no traumática, ni violenta, durante la práctica deportiva o hasta la hora de finalizada la misma. Las características del deportista, joven, aparentemente sano y de alto rendimiento físico, convierten a la MS en el deporte en un acontecimiento de gran repercusión entre los propios deportistas y en la opinión pública. Se tiene conocimiento de la MS relacionada con actividad física desde el año 490 a. C., cuando el soldado griego Pheidippides murió luego de correr desde la ciudad de Maratón a Atenas (1). El impacto global de la actividad física sobre la MS es relativamente pequeño, ya que la incidencia anual es muy baja: 1:200.000 en jóvenes. Las personas que practican actividad deportiva intensa presentan una incidencia mayor de MS que las no deportistas: 1,6 muertes por 100.000 vs. 0,75 por 100.000 (2). El riesgo de MS depende del sexo, la edad y la intensidad de la carga. En el sexo masculino el riesgo es de 0,75/100.000 y en el sexo femenino de 0,13/100.000. Respecto a la edad, es más frecuente entre los 40 y 50 años y a mayor intensidad del ejercicio, mayor el riesgo.

El riesgo de MS durante el ejercicio es menor en las personas regularmente activas, siendo en deportistas la incidencia muy baja. En Estados Unidos con 25 millones de participantes en deportes competitivos. La incidencia se estima en 1 a 5 casos de MS por millón de atletas por año. Según el grupo etario, se presenta 1 MS cada 200.000 deportistas jóvenes por año, y 1 MS cada 18.000 deportistas mayores de 35 años por año. (Ver Tabla 1). La causa más común de muerte no traumática en el deporte es la enfermedad cardiovascular, pero por lo general se distingue entre deportistas menores y mayores de 35 años. En los deportistas menores de 35 años, las principales causas son las cardiopatías congénitas siendo las más frecuentes (ver Figura 1): • la miocardiopatía hipertrófica (MCH), • la anomalía congénita de las arterias coronarias, • la displasia arritmogénica del ventrículo derecho, • los síndromes arritmogénicos (Brugada, WPW) y • el Conmotio cordis. Mientras tanto, a partir de los 35 años domina la enfermedad cardíaca coronaria, y en menor porcentaje la presencia de otras enfermedades. (ver Figura 2).

E-mail: drleonardoschiavone@gmail.com

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Muerte súbita en el deportista

Tabla 1

Etiología de la muerte súbita Origen

Patología

Causas de MS en mayores de 35 años

Figura 2

Miocardiopatía Hipertrófica Miocardiopatía Arritmogénica Anomalía de Arterias Coronarias Cardiovascular

Hipertrofia Ventricular Izquierda Idiopática Síndrome de Marfán Síndrome QT Largo Síndrome de Pre-excitación Patologías Valvulares. Abuso de Drogas

Patología No Cardiovascular

Conmotio cordis (golpe directo en el pecho). Malformaciones Arterio-Venosas Cerebrales.

Causas no cardíacas de muerte súbita Existen otras causas no cardíacas relacionadas con muerte súbita en el deporte: • Crisis severas de Asma • Epilepsia • Golpe de Calor • Tromboembolismo Pulmonar • Crisis Anémicas Drepanociticas. Merece señalarse que el 30% de los casos de MS en el deporte son de origen no conocido o inexplicadas. (Ver Figuras 1 y 2) El deporte per se no es la causa, sino el “gatillo” desencadenante de un evento que está determinado por una enfermedad de base demostrable. No hay deportes más peligrosos que otros en lo que respecta a la MS, el riesgo lo determinan la existencia de una patología susceptible de provocar MS y la intensidad del esfuerzo.

Causas de MS en menores de 35 años

Figura 1

Los deportes más practicados en las diferentes zonas geográficas son los que obviamente provocan más casos de MS en deportistas. Por ejemplo en la República de Irlanda el golf representa el deporte que causa más mortalidad, mientras que el futbol gaélico ocupa la segunda causa de muerte. En Norteamérica los deportes más implicados son el basquetbol y el futbol americano, mientras que en España, el fútbol y el ciclismo.

Miocardiopatía hipertrófica (MCH) Es la causa más frecuente de MS en deportistas menores de 35 años. Es una enfermedad progresiva, genético-hereditaria con un patrón autosómico dominante, y que tiene una incidencia de 1 en 500 individuos. Es causada por mutaciones en los genes que codifican las proteínas del sarcómero de los cardiomiocitos. Se han identificado más de 400 mutaciones, aparte de las ya encontradas en la cadena pesada de la beta-miosina (14ql), como las de alfa-tropomiosina (15q2), en el gen de la troponina T cardiaca (1q3), así como en el locus 11 p13-q13. La enfermedad se caracteriza por una hipertrofia ventricular izquierda y/o derecha, simétrica o asimétrica, que suele afectar el tabique interventricular. Puede presentar o no obstrucción del tracto de salida del VI. (Ver Figura 3). Figura 3

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Puesta al día

Schiavone L

Debe tenerse presente que el “corazón de atleta”, a diferencia de la MCH, consiste en la adaptación fisiológica al aumento de trabajo cardíaco que implica el ejercicio, y sus características principales son la hipertrofia biventricular y la bradicardia asociadas a una función sistólica y diastólica normales. El diagnóstico de MCH es posible realizarlo a través de un ecocardiograma. Este nos ayudará a ver las características ecocardiografícas que lo diferencian del Corazón de Atleta. (Ver Figura 5 y Tabla 2). La mayoría de los casos no necesita tratamiento. En algunos casos el tratamiento indicado es una medicación anti-arritmogénica o un cardiodesfibrilador. En deportistas con una patología severa el tratamiento es quirúrgico. Debe completarse la evaluación con el estudio a los familiares directos.

Figura 4

Figura 5

Clínicamente se presenta asintomática (47%) o puede manifestarse por disnea, ángor, sincope (7%), y MS. En algunos casos puede progresar hasta llegar a una alteración de la función sistólica e insuficiencia cardiaca. Debe tenerse presente que no existe correlación entre el grado sintomático de los pacientes y el riesgo de MS. Únicamente el sincope recurrente parece tener significado en niños y jóvenes con MCH. Se debe diagnosticar en forma oportuna esta enfermedad y poder prevenir la muerte, dado que existe una relación entre la actividad física y MS en los deportistas que presentan MCH. En el ECG podemos encontrar un patrón de sobrecarga del ventrículo izquierdo, de la aurícula izquierda y ondas R prominentes en las precordiales derechas, esta última por la hipertrofia de la masa septal izquierda. (Ver Figura 4).

Displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) Esta patología es una importante causa de MS en el mundo, sobretodo en Europa y especialmente en Veneto, en la región norte de Italia. La DAVD es una enfermedad del músculo cardíaco, caracterizada por inestabilidad eléctrica, atrofia muscular y el reemplazo del miocardio normal por tejido adiposo o fibroadiposo del ventrículo derecho, a nivel del subepicardio del ápex, el infundíbulo y la zona subtricuspídea del ventrículo derecho formando el llamado “triángulo de la displasia”. La etiología y patogenia es aún desconocida. Presenta un patrón hereditario, autosómico dominante. El cuadro clínico es variado, desde palpitaciones, mareos, dolor precordial, visión borrosa, crisis de taquicardia ventricular monomórfica sostenida que pueden provocar síncope o incluso fibrilación ventricular, hasta la MS.

Tabla 2

Corazón de atleta

Cardiomiopatía hipertrófica

Normal / ligeramente agrandado

Normal / reducido

Movimiento sistólico anterior de la válvula Mitral

Ausente

Presente

Densidad acústica de la pared del miocardio

Normal

Incrementada

< 16 mm

> 16 mm

< 1.3

> 1.3

Regular

Irregular

Normal/mejorada

Reducida

Normal

Reducida

Moderadamente incrementado en proporción con otras cámaras cardíacas

Marcadamente incrementado

Indice Ecocardiográfico Tamaño de la cámara del ventrículo izquierdo (diámetro)

Grosor del septum intraventricular Cociente entre el grosor del septum intraventricular y el grosor de la pared posterior Movimiento y forma del septum intraventricular Función diastólica del ventrículo izquierdo Fracción de eyección Volumen de la aurícula izquierda

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Muerte súbita en el deportista

Figura 6

La resonancia nuclear magnética es la técnica que nos permitirá detectar con gran sensibilidad la presencia de tejido adiposo en el miocardio ventricular. (Ver Figuras 7 y 8) El diagnóstico definitivo de DAVD se realiza cuando se cumplen: • 2 criterios mayores • 1 criterio mayor y 2 menores • 4 criterios menores (Ver Tabla 3) El tratamiento depende de la estratificación de riesgo, en donde: • los deportistas de bajo riesgo no reciben tratamiento, • los de riesgo moderado tratamiento farmacológico (sotalol, amiodarona), y • los de riesgo alto desde antiarrítmicos, cardiodesfibrilador automático implantable, hasta el trasplante cardiaco. Los objetivos terapéuticos son la supresión de las arritmias ventriculares y la prevención de la MS. Raramente el tratamiento tiene como objetivo tratar la insuficiencia cardíaca derecha.

Anomalías congénitas de las arterias coronarias

Sin embargo, en la mayoría de pacientes son bien toleradas puesto que la función ventricular izquierda se halla preservada. Una forma de acercarnos al diagnóstico de DAVD es realizando una correcta historia clínica encontrando la presencia de antecedentes familiares, alteraciones electrocardiográficas, como p.e. arritmias ventriculares complejas. Luego debe continuarse con distintos métodos diagnósticos: 1. Angiografía ventricular derecha, donde el único signo angiográfico específico es la presencia de pequeñas dilataciones (aneurismas) en el infundíbulo, ápex y región póstero-inferior ventricular derecha, por debajo de la valva tricuspídea. 2. Biopsia endomiocárdica que puede mostrar dos patrones histopatológicos: a) Lipomatosa: infiltración grasa de la pared libre del ventrículo derecho, especialmente en la pared anterior y en el infundíbulo, b) Patrón fibro-adiposo: asociado con alta incidencia de aneurismas del ventrículo derecho y miocarditis focal con parches de infiltrados inflamatorios asociados con necrosis miocárdica (3). Se puede observar en la DAVD, especialmente en las derivadas V1 y V2, la onda épsilon, que representa probablemente una activación tardía de algunas zonas del ventrículo derecho. (Ver Figura 6). 60

Es la segunda causa en frecuencia de MS en deportistas menores 35 años. Estas alteraciones de las arterias coronarias pueden estar presentes en su origen así como en su trayecto. Según distintos reportes causa la MS en deportistas en un porcentaje que va de 12 a 19%. (Ver Tabla 4 y Figura 9) De los casos de anomalías de la coronaria izquierda, el 57% presenta MS, mientras que las anomalías de la coronaria derecha solamente el 25% presenta MS (4). El origen de la coronaria izquierda y derecha a partir del seno de Valsalva derecho, es la anomalía congénita más frecuente en este grupo de patologías (5). No se ha identificado aún el mecanismo de MS en los deportistas que presentan anormalidades congénitas de las coronarias, pero se han planteado varias teorías. Entre ellas la compresión de la coronaria entre la aorta y el tronco de la arteria pulmonar, el acodamiento de la coronaria y el espasmo arterial. Todos estos mecanismos expuestos podrían producir una isquemia aguda o crónica, generando los elementos para la ocurrencia de arritmias potencialmente letales (5).

Figura 7

Figura 8

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Puesta al día

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Criterios para el diagnóstico de displasia del ventrículo derecho Disfunción global o regional y cambios estructurales (detectados por ecocardiografía, angiografía, resonancia magnética o ventriculografía isotópica) Mayores: • Dilatación severa y reducción de la fracción de eyección del VD sin afectación (o sólo ligera) del VI • Aneurismas localizados del VD (áreas acinéticas o discinéticas con abultamiento diastólico) • Dilatación severa del VD Menores: • Ligera dilatación global del VD y/o reducción de la fracción de eyección con VI normal • Dilatación ligera y segmentaria del VD • Hipocinesia regional del VD Características tisulares Mayores: • Sustitución del tejido miocárdico por tejido fibroadiposo en la biopsia endomiocárdica • Anomalías de la repolarización Menores: • T invertidas en las derivaciones precordiales derechas (V2 y V3) (individuos de más de 12 años y en ausencia de bloqueo completo de rama derecha)

Figura 9

La valoración del screening en esta patología es desalentadora, por presentar una historia familiar negativa, en donde rara vez se presentan síntomas, sólo en una minoría se encuentran alteraciones electrocardiográficas y pueden evidenciarse signos de isquemia y arritmia ventricular. Debe tenerse presente la gran utilidad del ecocardiograma trans-esofágico al permitirnos visualizar el ostium y el curso proximal de las coronarias epicárdicas. En el tratamiento de esta patología se plantean como opciones terapéuticas la angioplastia coronaria y la cirugía de by-pass.

Anormalidades de la despolarización/conducción

Mayores: • Ondas épsilon o prolongación localizada (> 110 ms) del QRS en las derivaciones precordiales derechas (V1-V3) Menores: • Potenciales tardíos (en el electrocardiograma de señal promediada) Arritmias Menores: • Taquicardia ventricular con patrón de bloqueo de rama izquierda (sostenida o no sostenida) (en el ECG, Holter, ergometría) • Extrasistolia ventricular frecuente (> 1.000/24 h) (Holter) Historia familiar Mayores: • Enfermedad familiar confirmada en la autopsia o en cirugía

Commotio cordis Es una causa extra-cardiaca de MS. En donde el 20% de las MS son por trauma, siendo el traumatismo en el pecho o “commotio cordis” el mecanismo más frecuente y relacionado con la disciplina deportiva (hockey, artes marciales, rugby, entre otros). Se asocia con MS en jóvenes con edad promedio de 14 años. Se produce cuando existe un impacto directo no penetrante en el tórax sobre la región cardiaca, con un objeto contundente que actúa a modo de proyectil en un momento concreto del ciclo cardiaco. (Ver Figura 10). Un golpe en el precordio de alta energía de 100 kg a 10 km/h desarrolla una energía cercana a 500 Joules, algo más de lo que se requiere para una desfibrilación eléctrica. Figura 10

Menores: • Historia familiar de muerte súbita prematura (< 35 años) con sospecha de displasia arritmogénica de VD • Historia familiar (diagnóstico clínico basado en los criterios expuestos) VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo. Tabla 3

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Muerte súbita en el deportista

Clasificación de las anomalías de las arterias coronarias

• Origen anómalo de una o más arterias coronarias en la arteria pulmonar -- Tronco coronario común izquierdo o arteria coronaria descendente anterior que se origina en la arteria pulmonar. -- Ambas arterias coronarias que se originan en la arteria pulmonar. -- Arteria coronaria derecha que se origina en la arteria pulmonar. • Origen anómalo de una o más arterias coronarias en la aorta -- Anomalía izquierda: tronco común izquierdo y arteria coronaria derecha que se originan en el seno aórtico derecho -- Anomalía derecha: tronco común izquierdo y arteria coronaria derecha que se originan en el seno aórtico izquierdo -- Origen anómalo de la arteria circunfleja del seno aórtico derecho o en la arteria coronara derecha -- Arteria coronaria derecha y arteria coronaria descendente anterior que se originan en el seno aórtico derecho • Arteria coronarla única originada en la aorta • Ostium coronario derecho único • Ostium coronario izquierdo único • Pseudo-valva en el ostium coronario (plicatura) • Salida alta de una arteria coronaria por encima de la unión sinotubular • Hipoplasia congénita de las arterias coronarias Tabla 4 • Fístula coronaria

Impactos de baja intensidad pueden generar, según el momento del ciclo cardiaco en el que el impacto se inscribe, consecuencias electrofisiológicas análogas a una FV si ocurre a 15-30 milisegundos antes del pico de la onda T o un bloqueo A-V completo si cae sobre el complejo QRS. (Ver Figura 11).

Prevención de la muerte súbita asociada al deporte La prevención de la MS asociada al deporte debe abordarse en tres pilares fundamentales: • realizando un examen médico pre-participativo, • capacitación de todo el entorno que rodea al deportista en reanimación cardiopulmonar y uso de desfibrilador, y por último y no menor • la elaboración de registros nacionales de MS (6) . El objetivo del Examen Médico Pre-participativo es detectar de forma precoz las patologías cardiacas capaces de constituir un riesgo de MS. Es un motivo de controversia en cuanto a los métodos diagnósticos necesarios, su capacidad para detectar deportistas de riesgo y su eficacia para modificar la historia natural de las patologías que se asocian a MS. La utilidad de las exploraciones previas a la actividad deportiva es reconocida ampliamente. Todo deportista debe realizar un reconocimiento médico para la aptitud deportiva, con periodicidad regular. La mayoría de los deportistas que mueren de forma súbita tienen una cardiopatía estructural de base que ha pasado inadvertida. Con una correcta valoración del paciente mediante la anamnesis y el examen físico se ha demostrado que entre 65% - 75% de las alteraciones que pueden causar MS podrían detectarse. La American Heart Associations y la American Sports Medicine Association establecen en deportistas de com62

petición la necesidad de realizar una cuidadosa historia clínica, con antecedentes personales y familiares, exploración física diseñada para identificar lesiones cardiovasculares que puedan provocar MS o progresión de la enfermedad. Cuando se identifica una alteración cardiovascular en un deportista surgen varios aspectos a valorar como son: • 1) el nivel de riesgo de MS cuando se participa de forma continuada en deportes de competición; • 2) la “zona gris” de probabilidad de que pueda disminuir el grosor de la pared del VI si el atleta se retira del entrenamiento y la competición; • 3) los criterios apropiados que deben usarse para tomar decisiones de elegibilidad o descalificación (8). En la 26° Conferencia de Bethesda (9) se recogieron las recomendaciones prospectivas de un grupo de expertos sobre la elegibilidad y descalificación de los atletas, teniendo en cuenta la gravedad de las anomalías cardiovasculares relevantes además de la intensidad del entrenamiento y la competición deportiva El modelo de reconocimiento debe ser sencillo, siempre conservando la capacidad de identificar la presencia de patología cardiaca de riesgo. Figura 11

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Puesta al día

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Figura 12

Técnica de Reanimación Cardio-Pulmonar

En Italia existe desde 1971 una ley estatal que vela por la salud de los deportistas. Es obligatorio que anualmente deben realizarse estudios, historia clínica completa, ECG reposo, ecocardiograma y PEG (Prueba Ergométrica Graduada)(10). En EEUU se plantea la realización de un cuestionario clínico, un examen físico y un ECG de reposo. En Europa existe una postura intermedia a la hora de realizar los métodos de diagnóstico. En nuestra opinión, para nuestro medio, este último modelo de reconocimiento se adapta más a la población de deportistas y los recursos disponibles. La inclusión de ECG de reposo aumenta la posibilidad de identificar a aquellos sujetos de riesgo, ya que encontramos un ECG anormal en el 95% de las MCH, en el 60% de las DAVD y el 80% de las malformaciones coronarias, Síndrome de Brugada y WPW, como ya fue mencionado anteriormente (11).

Reanimación cardiopulmonar (RCP) Debe existir preparación para combatir a la FV. La sobrevida es cercana a cero si pasan 10 minutos desde el comienzo de la FV hasta el primer choque eléctrico. Por lo tanto, todos los que actúan en el entorno del deportista deben capacitarse en RCP (Soporte Vital Básico - Reanimación Cardiopulmonar Avanzada) para realizar una reanimación cardiopulmonar rápida y eficaz. En esta oportunidad no desarrollaremos todo el protocolo a seguir frente a un episodio de MS en el cual está indicada la RCP, ya que ello escapa al objetivo de este artículo. Debemos recordar que la RCP avanzada comprende el conjunto de medidas que deben aplicarse para el tratamiento definitivo de la parada cardiorrespiratoria, es decir, hasta el restablecimiento de las funciones respiratoria y cardíaca. Para ello, se precisan medios técnicos adecuados

Natural Life - Magnesio

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Muerte súbita en el deportista

(equipamiento), y debe ser efectuada por personal con formación específica en estas técnicas. La RCP básica eficaz es un requisito previo para que tenga éxito la RCP avanzada. Los pasos de la reanimación cardiopulmonar avanzada son: 1. Optimización de la vía aérea y ventilación. 2. Accesos vasculares, fármacos y líquidos. 3. Diagnóstico y tratamiento de las arritmias. Estos pasos deben realizarse, si es posible, de forma simultánea. Mientras tanto, es fundamental mantener siempre la optimización de la RCP básica. (Ver Figuras 12 y 13)

Algoritmo para la RCP

Figura 13

Registro de MS en Deportistas Uno de los obstáculos que se presenta en el estudio de la MS del deportista es el desconocimiento del número real de los casos, de las circunstancias y el contexto en que se produce la muerte del deportista. Existen pocos registros de autopsias publicados de MS en deportistas, por lo que el conocimiento de estos aspectos a través de un Registro de MS en Deportistas se considera crucial a la hora de establecer Estrategias de Prevención de la MS en el deporte. Si se estudian y determinan los marcadores de riesgo o causas de la MS en el deporte, se podrán disminuir sus efectos. Debería contarse con registros serios de la población, conocer las causas y presentar algoritmos de rastreo específico (12). Debe generarse una concientización en el entorno deportivo sobre el tema y comenzar a aplicar Medidas de prevención de la MS en deportistas a médicos, al personal sanitario, a todos los deportistas, al personal que se encarga de su cuidado y supervisión como técnicos, entrenadores, preparadores físicos, directivos y autoridades competentes en temas deportivos.

Como estrategia de prevención deber realizarse los siguientes pasos: • reconocimientos médico-deportivos adecuados. • supervisión médica de las actividades deportivas. • provisión de equipamiento y formación para RCP. • disponibilidad de Desfibrilador externo automático (DEA) en instalaciones deportivas que tienen un alto número de usuarios o en instituciones de deporte profesional. Para finalizar este tema de gran importancia en el entorno deportivo reflexionemos …“en estos tiempos en que todo tiene precio, hay que usar el tiempo para hacer cosas que no tienen precio”... Recibido: 05/03/2015 Aprobado: 03/07/2015

Bibliografía 1. Muerte súbita en el atleta. Instituto de Investigación de Ciencias Aplicadas a la Actividad Física y del Deporte. Universidad de Guadalajara. http://www.efdeportes. com/ Revista Digital - Buenos Aires - Año 10 - N° 70 - Marzo de 2004. Consultado diciembre 2014. 2. Pons de Beristain C, Manonelles Marqueta P. Archivos de Medicina del deporte. Muerte Súbita del Deportista. 20 años después Volumen XXI - Nº 100 - 2004: 135 -142. 3. Thiene G, Basso C, et al.: Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomiopathy a still underrecognized clinic entity. Trends Cardiovasc Med 1997;7:84-90. 4. Taylor AJ, Byers JP, Cheirtlin MD, Virmani R. Anomalous right or left coronary artery from the contralateral coronary sinus: “high-risk” abnormalities in the initial coronary artery course and heterogeneous clinical outcomes. Am Heart J 1997; 133: 428-35.

5. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kark JA. Causas de muerte súbita en los deportistas de competición jóvenes y de mediana edad. En: Crawford MH, Maron BJ, editores. Clínicas cardiológicas de Norteamérica. El corazón del deportista y la enfermedad cardiovascular. Philadelphia: McGraw-Hill Interamericana; 1997: 483-513. 6. Boraitaa A, Servicio de Cardiología. Centro de Medicina del Deporte. Consejo Superior de Deportes. Madrid. Rev. Esp Cardiol. - Muerte súbita y deporte. ¿Hay alguna manera de prevenirla en los deportistas? - Vol. 55, Nº 4 , 2002; 55:333-6. 7. Mazza M, González S, Borges F, Guardia F, Schiavone L, Silva G, et al. Manual para la prescripción del ejercicio. Universidad de la República, Facultad de Medicina. Cátedra de Medicina del Ejercicio y Deporte. Hospital de Clínicas 2011.

8. Braunwald. Criterios de elegibilidad de atletas con enfermedad cardiovascular. Tratado de cardiología. 7ma edición Vol 2 – 2006. . p.1990-1991. 9. Maron BJ, Mitchell JH, 26th Bethesda Conference: Recommendations for determining elegibility for competitions in athletes with cardiovascular abnormalities. J Am Coll Cardiol 24:845-899, 1994. 10. Debbag N. Muerte Súbita en el Deporte y su Prevención. -M.N 51320 CardiólogoDeportólogo Buenos Aires, Argentina - Club Atlético Atlanta. 2007. http://www.portalesmedicos.com/publicaciones. Revisado el 25/01/2015. 11. Corsiglia D. Comité de Emergencias Cardiovasculares de FAC. Muerte súbita (MS) en el deporte. Expomedical -2006 12. Iglesias D. Muerte súbita en deportistas. Evid Act Pract Ambul. Jul-Set 2011;14(3):110113

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Caba - Alma mía Pág, Pref.

Semillas de chía… alimento milenario muy actual en nuestros días Nuevo Yogur Bio Transit con Chía y Granola Lic en nutrición Aurora Vispo* - Lic en nutrición Adriana Picasso *Especialista en Nutrición en Enfermedades Crónicas No Trasmisibles

La semilla de chía es originaria del centro y sur de México, Guatemala y Nicaragua. Su historia se remonta a unos 3500 años atrás, cuando eran consumidas por los mayas y otras civilizaciones de la zona como alimento energético básico junto con el maíz y los porotos. Estas culturas precolombinas, encontraban en las semillas de chía la energía suficiente para soportar los largos recorridos que realizaban en las vastas regiones montañosas que habitaban, permitiéndoles tener una mayor resistencia física frente a la adversidad del frío y la altura. Estas diminutas semillas con sabor a nuez y de la familia de la menta, conocidas también como “Salvia Hispánica L” han tomado protagonismo en los últimos años, siendo apreciadas por su muy buen aporte nutricional. Son alimentos de alto valor nutritivo, brindando proteínas de origen vegetal, fibras solubles e insolubles, antioxidantes y ácidos grasos de la familia Omega 3, además de minerales como calcio, fósforo y magnesio. Con respecto a sus proteínas de origen vegetal (5,5 g por porción de 25 g) complementan los aminoácidos de las proteínas de origen animal en personas con alimentación mixta, pudiendo ser en los lactovegetarianos una de las principales fuentes proteicas.

Su elevado aporte en fibras 9,6 g por porción, posiciona a la chía como un complemento importante en la alimentación habitual de nuestra población. Recordemos que el consumo de fibras en los uruguayos es bajo, debido a un pobre consumo de verduras, frutas y cereales integrales, siendo como promedio unos 8 g de fibra al día frente a los 25 g que se recomienda diariamente consumir. Se destaca en las semillas de chía, la presencia de polifenoles con reconocida acción antioxidante, enlenteciendo el envejecimiento celular.

Los ácidos grasos presentes en estas ricas semillas son de la familia de los omega 3 que ayudan a reducir el colesterol. La chía es la fuente vegetal con mayor concentración de ácidos grasos omega 3, llegando a poseer casi un 63% del total de su grasa. El mayor porcentaje corresponde a grasas insaturadas, siendo en su mayoría el ácido graso alfa-linolénico (ALA), 5,2 g por porción. Este ácido graso es considerado esencial ya que el cuerpo no lo produce y debe consumirlo a través de los alimentos. Contribuye en la disminución de los triglicéridos, del LDL colesterol, colesterol total, sin descender el colesterol HDL.

Conaprole a la vanguardia, una vez más La chía utilizada por Conaprole en su nuevo Yogur Bio Transit con chía y granola, es 100% natural, procedente de cultivos ecológicos. Se suma además, el ser una semilla que cuenta con un proceso orgánico de pasteurización poscosecha, lo que da como resultado un producto muy seguro para su consumo. Es una chía Premium, la única de calidad y pureza certificada.

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El novel Yogur Bio Transit con chía y granola es un nuevo integrante de la conocida línea Bio Transit de Conaprole, la que ha sido diseñada especialmente para regular el tránsito intestinal. Se trata de un yogur batido integral, de sabor natural, endulzado, adicionado con probióticos (Bifidobacterium BB-12 y Lactobacillus acidophyllus LA-5), inulina, con chía y granola. A los beneficios del yogur Bio Transit tradicional se suman en este nuevo producto las virtudes de una granola completa con avena arrollada, copos de cereales,

miel, frutos desecados como las pasas de uva y el coco, frutos secos como las almendras junto a las mejores semillas de chía. El Yogur Bio Transit con chía y granola es el mejor producto para sentirse bien. Su efecto regulador del tránsito intestinal permitirá estar sin hinchazón ni malestar abdominal. Las fibras presentes en el producto son del tipo solubles e insolubles; mientras las primeras contribuyen en el descenso del colesterol LDL, las segundas o insolubles poseen un efecto regulador favoreciendo el aumento en el volumen de las

INFORMACIÓN NUTRICIONAL:

Porción: 150 g de yogur, 15g de chía y granola (1 unidad)

Cantidad de porción

%VD*

225 kcal = 940 kj

Carbohidratos

30 g

Proteínas

7,9 g

Grasas totales

8,1 g

Grasas saturadas

4,0 g

Grasas trans

0,4 g

Fibra alimentaria

2,5 g

Sodio

74 mg

Calcio

184 mg

Fósforo

157 mg

Vitamina B2

0,2 mg

Vitamina B12

0,6 mcg

Valor energético

*% Valores diarios con base a una dieta de 2000 kcal u 8400 kJ Sus valores diarios pueden ser mayores o menores dependiendo de sus necesidades enegéticas.

heces, facilitando de esta manera una suave defecación. Con Bio Transit con chía y granola se logra un bienestar físico, mental y emocional, brindando una solución a los problemas de tránsito lento tan comunes en nuestros días. ¡Pruébelo en sus pacientes y corroborará que funciona!

Yogur Bio Transit es único! • con agregado de semillas de chía y granola, • con efecto antioxidante dado por los polifenoles presentes, • con prebióticos (fibras) y probióticos (Bifidobacterium BB12 y Lactobacillus acidophyllus LA-5), constituyéndose en un simbiótico, • es una herramienta eficaz para combatir el estreñimiento. Sugerencias para su consumo: • Consumir Bio Transit en desayunos y/o meriendas. • Puede ser una opción entre horas. • Como postre sobre fruta cortada en trozos grandes: ananá, durazno o ciruelas. • Elaborar copas frescas multicolores, volcando en copas altas 1 pote de gelatina roja o verde CONAPROLE, luego el Bio Transit y por último coronar con la granola y chía. Servir bien frío decorado con hojitas de menta.

Bibliografía: • La incorporación a la dieta de semillas de Chía, en sus distintas formas, provoca la reducción del colesterol LDL. Fernandez, et al; Laboratoriode Nutrición Experimental, facultad de Química y Farmacia, Universidad de Buenos Aires; Buenos Aires, Argentina. • La semilla de Chía, además de ser buena fuente de ácidos grasos y proteína, es una excelente fuente de Fibra dietética, lo que contribuye a la nutrición de poblaciones vulnerables como las embarazadas, niños y adultosmayores. M. Salgado, et all; Dept. de Investigación en Alimentos, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, I.P.N; México D.F • Las dietas suplementadas con Chía, disminuyen dramáticamente los niveles de triglicéridos y aumentan el colesterol HDL. R. Ayerza, W. Coates; Office of Arid Lands Studies, TheUniversity of Arizona; Tucson, Arizona

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Eurofarma Gautier Pรกg. Pref

Puesta al día terapéutica

Terapia de remplazo hormonal – Rol de la Progesterona Natural Micronizada – David Vásquez Awad, MD CCD FACOG Ginecólogo. Epidemiólogo. Densitometrista clínico (ISCD). Miembro de número de la Academia Nacional de Medicina de Colombia. Miembro del Consejo de la Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, DC, Colombia.

Resumen: La terapia de reemplazo hormonal ha sido

cuestionada y reevaluada luego del estudio WHI en 2002, que reveló aumento de mortalidad por cáncer en un grupo de pacientes. A partir del mismo se desarrollaron nuevas estrategias que incluyen estrogenoterapia a dosis menores y nuevas moléculas, complementada con progesterona. Dentro de los diversas formas de progesterona, la progesterona natural micronizada ha demostrado beneficios respecto a la sintética. En un importante estudio realizado en Francia, las pacientes tratadas con PNM tuvieron similar incidencia de cáncer de mama y tromboembolismo que la población de referencia. Con base en la evidencia actual, la PNM muestra ventajas respecto a la progesterona sintética, como complemento de la estrogenoterapia en pacientes con indicación de TRH.

Palabras clave: Terapia de reemplazo hormonal, complicaciones, progesterona natural micronizada.

Abstract: Hormone replacement therapy has been ques-

tioned and reevaluated after the WHI study in 2002, which revealed increased mortality from cancer in a group of patients. The study boosted new strategies including estrogen therapy with new molecules and smaller doses and progesterone. Between progesterone types, the micronized natural progesterone has shown benefits over synthetic. A major French study showed that patients treated with PNM had similar incidence of breast cancer and thromboembolism than the reference population. Based on current evidence, the PNM shows advantages over the synthetic progesterone, as addition to estrogen therapy in patients with indication for HRT.

Keywords: Hormone replacement therapy, complications, micronized natural progesterone.

Repercusiones del Estudio WHI A raíz de la publicación del estudio Women’s Health Iniciative (WHI) en 2002(1), se generó una alarma entre las usuarias de Terapia de Remplazo Hormonal (TRH) y sus médicos. Esta alarma se refirió especialmente al grupo de mujeres que conservaban su útero y –por ende– debían recibir terapia combinada de estrógeno y progestina. Este grupo fue el que se vio involucrado en eventos adversos de cáncer de mama, trombosis, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV). E-mail: vasconia12008@gmail.com

Esa fue la razón por la cual, además de introducirse fórmulas de estrógenos diferentes o en concentraciones más bajas, v.g. estrógenos conjugados de origen equino de 0,3 mg (y no de 0,625 como fueron las usadas en WHI), se empezó a investigar acerca de si era la progestina usada (acetato de medroxiprogesterona) la causa de los desenlaces desfavorables. Fue así como otras progestinas con valor agregado como la drospirenona se empezaron a utilizar mezcladas con estradiol, y los focos se movieron hacia la progesterona natural micronizada (PNM), de amplio uso en Europa, como acompañante del estrógeno en TRH combinada.

en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 69-72

Terapia de Reemplazo Hormonal

Spefar - Perifar fem

El estudio E3N En ese escenario, salieron publicados datos del estudio E3N EPIC publicado en 2005(2). E3N (Etude Epidemiologique Aupres de Femmes de la Mutuelle et Complémentaire Santé) es la unidad francesa del EPIC (European Prospective Investigation on Cancer and nutrition), coordinada por el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIRC). Iniciado en 1990 por un equipo del Institut National de le Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ente gubernamental adscrito al Ministerio de Salud francés, el estudio prospectivo “E3N” involucra mujeres vinculadas a la Mutuelle et Complémentaire Santé (que tiene 3.7 millones de afiliadas), nacidas entre 1925 y 1950. Cuál fue su metodología? • Cuestionario enviado a 100.000 mujeres de 40 a 65 años en 1990. Cuál fue su objetivo principal? • Estudio de los factores de riesgo de cáncer en la mujer: alimentación, vida reproductiva y tratamientos hormonales. El promedio de edad de las mujeres al momento de la inclusión fue de 52,8 años y fueron detectados 948 cánceres de mama primarios durante el seguimiento con un promedio de la duración de 5,8 años. Los resultados se midieron según el tipo de TRH utilizada. El riesgo de cáncer de mama fue significativamente mayor entre usuarias de TRH que contenían progestinas sintéticas (RR 1,4 [1,1-1,7]) 70

en comparación con aquellas que consumieron TRH que contenía progesterona natural micronizada (RR 0,9 [0,7-1,2]), p menor de 0,001; de hecho, no hubo incremento de riesgo entre las que consumieron progesterona natural micronizada como parte de la TRH. Cuando se consumieron progestinas sintéticas, el riesgo de cáncer de mama se incrementó así la estrogenoterapia fuera dada por vía oral o transdérmica/percutánea. La publicación del estudio E3N, en un momento en que la TRH estaba siendo altamente cuestionada, generó una atención positiva y especial sobre la progesterona natural micronizada en TRH, y desde entonces se ha venido corroborando su bondad en cuanto a su seguridad al analizar el riesgo de cáncer mamario, tan temido y de tan creciente prevalencia, hallazgo del cual Colombia no ha sido ajena como quiera que en la actualidad su frecuencia ha superado al cáncer de cérvix entre las mujeres.

TRH y tromboembolismo Por otra parte, Marianne Canonico, también del grupo francés del INSERM, se dedicó a estudiar la TRH y su relación con el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), y es así como varias publicaciones al respecto evidenciaron relación entre el tipo de progestina utilizada y el riesgo de TEV: • las usuarias de TRH con PNM tienen un HR de 0,9; 95% IC: 0,6-0,15, mientras que • las usuarias de nor-pregnanos tienen un HR de 1,8; 95% IC: 1,2-2.7(3, 4). en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 69-72

Cibeles

Terapia de Reemplazo Hormonal

Haymann - Biotica Pro fem Conclusiones emergentes

neralocorticoides y la comodidad de que los dos compuestos se presenten en una sola tableta.

Analizando los resultados de estos estudios, surge como muy interesante que, en los dos eventos adversos más comunes y temidos de la TRH combinada como son el cáncer de mama y el TEV, la progesterona natural micronizada muestra claras y evidentes bondades en relación con las demás progestinas.

Ahora bien, en caso de que se prefiera usar los dos componentes por separado, valga decir si se prefiriese usar estradiol transdérmico o percutáneo o, incluso, estrógenos conjugados equinos o estradiol oral, la PNM es el acompañante ideal para favorecer a las mujeres de una TRH combinada.

Las guías de la Internacional Menopause Society (IMS)(5) y de la North American Menopause Society (NAMS)(6) señalan las bondades de la PNM como acompañante del estrógeno en la TRH combinada.

Es importante anotar que, en TRH combinada, la progesterona natural micronizada da la opción de que esta pueda ser continua o cíclica.

En la actualidad, la TRH tiende al uso de estradiol oral o transdérmico en mujeres histerectomizadas, y en mujeres que conservan el útero, el uso de progestinas con valor agregado, como por ejemplo la drospirenona por sus efectos antimi-

En caso de que sea continua, la dosis recomendad es de 100 mg al día; en caso de que sea cíclica, la dosis recomendada es de 100 a 200 mg durante 12 a 15 días de cada ciclo. Recibido: 23/09/2015 Aprobado: 09/10/2015

Referencias 1. Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA.2002;288:321-333. 2. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel - ChapelonF. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer. 2005 Apr 10;114(3):448-54. 3. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-845.

4. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;336:12271231. 5. IMS recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013;16:316-337. 6. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2012;19:257-271.

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Puesta al día

Síndrome de Inmovilidad – Un diagnóstico muchas veces ignorado – Dr. Aldo Fierro*, Dr. Pablo Solari**, Dra. Ana Pérez***

* Especialista en Medicina Interna. Especialista en Geriatría Prof. Agregado de Clínica Médica B. Ex-Prof. Adjunto Departamento de Geriatría. ** Asistente Interino de Clínica Médica B. *** Residente de 2°año. Departamento de Geriatría. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Los trastornos de la movilidad son muy

frecuentes en los adultos mayores, y la mayoría de los médicos se enfrentan a este tipo de pacientes y a las consecuencias que trae consigo la inmovilidad. La pérdida de movilidad determina repercusiones en todos los aparatos y sistemas del organismo, dando lugar a complicaciones que pueden terminar con la vida del paciente. De lo anteriormente mencionado surge la importancia de realizar la valoración geriátrica integral y poner en marcha diferentes intervenciones, desde la prevención primaria hasta el tratamiento de las complicaciones del síndrome de inmovilidad.

Palabras clave: inmovilidad, envejecimiento, prevención.

Introducción La medicina geriátrica tiene un objetivo fundamental: el aumento de la sobrevida libre de discapacidad, logrando que el adulto mayor conserve sus capacidades de autocuidado y aquellas que le permiten vivir de manera independiente en la comunidad. Para lograr ese objetivo es necesario conservar la movilidad. Al referirnos a la movilidad nos referimos a la capacidad de moverse en todo el rango posible, desde lo más básico como rolar o levantarse de la cama, a deambular, salir del domicilio o utilizar los medios de transporte. Si se pierde la movilidad se pierde la capacidad de realizar actividades de la vida diaria, hecho que empeora la calidad de vida, predispone a la aparición de complicaciones y aumenta la mortalidad.(1) Los trastornos de la movilidad son muy frecuentes en los adultos mayores. Pueden deberse a una o varias enE-mail: fierroaldo@vera.com.uy

Abstract: Disorders due to immobility are very common

among the elderly, and most physicians are faced with this type of patients and the consequences that arise from immobility. Loss of mobility causes an impact in every system of the body, which leads to complications that can even end with the patient’s life. Of the above rises the importance of carrying out a Geriatrics Assessment in order to set in motion different type of interventions that go from primary prevention to the treatment of the immobility syndrome complications.

Key words: immobility, aging, prevention

fermedades crónicas e instalarse progresivamente, o ser consecuencia de una enfermedad aguda. El 18% de los mayores de 65 años tienen problemas para moverse sin ayuda. A partir de los 75 años más del 50% de las personas tienen problemas para salir de su casa y el 20% deben permanecer confinados en su domicilio. (2) Cuando el anciano queda inmovilizado por una enfermedad aguda o una complicación aguda de una enfermedad crónica, el 50% fallece en los primeros seis meses. (2) Surge entonces una entidad clínica que puede definirse como un síndrome que determina complicaciones en diferentes aparatos y sistemas. Se puede definir el inmovilismo como la disminución de la capacidad de realizar las actividades de la vida diaria (AVD) por deterioro de la función motora. (3) El síndrome de inmovilidad se origina por cambios fisiopatológicos en múltiples sistemas, condicionados por el envejecimiento y el desuso, manifestándose como deterioro funcional con limitación de la capacidad de movilización.

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Síndrome de Inmovilidad

Todos los médicos que asistimos adultos mayores nos enfrentamos a este cuadro clínico en diferentes niveles de asistencia, tanto en la atención domiciliaria como en el paciente hospitalizado. El cuadro es prevenible y potencialmente reversible, por lo tanto su identificación tiene una importancia fundamental con la finalidad de indicar intervenciones dirigidas a evitar su instalación y las graves complicaciones que determina. (3) El síndrome de inmovilidad es multifactorial y está determinado por factores predisponentes frecuentes en los adultos mayores. Esto explica que si bien no es exclusivo es mucho más frecuente en este grupo de población.

Factores predisponentes De los múltiples factores que predisponen al paciente a verse afectado por el síndrome, los más frecuentes son: • falta de fuerza o debilidad (desnutrición, disionías, anemia, sarcopenia), • rigidez (artrosis), • dolor, • alteraciones del equilibrio y • trastornos mentales (depresión, demencia, delirium). Puede resultar de utilidad diferenciar entre factores predisponentes intrínsecos y extrínsecos.

Factores predisponentes intrínsecos Cambios producidos por el envejecimiento Con el envejecimiento se producen cambios fisiológicos, que favorecen la disminución de la movilidad pero por si mismos no explican el inmovilismo. Afectan diferentes aparatos y sistemas(5). • Sistema músculo esquelético: disminuye la masa, la fuerza muscular y la velocidad de contracción muscular. • Sistema nervioso: disminuye la sensibilidad vibratoria y se enlentecen los reflejos posturales. • Sistema cardiovascular: disminuye la reserva para el ejercicio como consecuencia de disminución del gasto cardíaco; disminuye la distensibilidad del ventrículo izquierdo y la frecuencia cardíaca máxima que se alcanza con el ejercicio. • Sistema respiratorio: disminuye la elasticidad de la pared torácica y del pulmón. Se altera el reflejo tusígeno y la función ciliar. Enfermedades agudas y crónica prevalentes Una de las características diferenciales de los adultos mayores es la comorbilidad. Son muchas las enfermedades que se asocian y que pueden determinar alteraciones de la movilidad, afectando diferentes aparatos y sistemas(6). • Enfermedades osteoarticulares: osteoartritis (artrosis) de grandes articulaciones (caderas, rodillas). Otras causas frecuentes son la osteoporosis con fracturas 74

vertebrales, la polimiagia reumática y los trastornos podológicos. • Enfermedades neurológicas: ataque cerebrovascular con secuelas motoras, enfermedad de Parkinson y síndromes parkinsonianos, polineuropatías. • Enfermedades cardiovasculares: insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, arteriopatía obstructiva crónica de MMII, insuficiencia venosa crónica. • Demencias de diferentes etiologías: en sus estadios avanzados determinan una disminución de la movilidad que deriva en un síndrome de inmovilidad que termina con la vida de estos pacientes. • Depresión: los episodios depresivos tan frecuentes en los ancianos son una causa frecuente de dismovilidad y deterioro funcional.

Factores predisponentes extrínsecos Factores iatrogénicos Reposo en cama evitable, medidas de restricción física, uso inapropiado de medicamentos fundamentalmente benzodiacepinas de acción prolongada -que producen sedación, hipnosis y relajación muscular-, o antipsicóticos que producen síndrome parkinsoniano.(7) Factores ambientales Inadecuación arquitectónica, ausencia de auxiliares de la marcha, tratamientos de rehabilitación y mantenimiento funcional en centros asistenciales que no están preparados para el adecuado tratamiento de los problemas de los adultos mayores. Este es uno de los motivos que justifica la existencia de niveles asistenciales específicos para este grupo de población. Factores sociales Soledad, escaso soporte social.

Consecuencias de la inmovilidad El síndrome de inmovilidad genera alteraciones en los diferentes aparatos y sistemas, determinando complicaciones que muchas veces son las que terminan con la vida del paciente.(2, 3, 4, 8)

A nivel muscular Pérdida de fuerza muscular, calculada en un 20% semanal. Los músculos grandes se atrofian a mayor velocidad que los pequeños, y las piernas se atrofian más que los brazos. A nivel osteoarticular Se produce fibrosis y anquilosis de las articulaciones limitando la movilidad. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 73-76

Puesta al día

Fierro A, Solari P, Pérez A

La pérdida de la densidad mineral ósea predispone a fracturas osteoporóticas que son una de las principales causas de inmovilidad aguda en los adultos mayores, como consecuencia de traumatismos de bajo impacto.

A nivel del aparato digestivo Aumenta el riesgo de RGE favorecido muchas veces por una postura inadecuada en la cama. El estreñimiento y su más grave expresión, la impactación fecal, ocasiona distensión abdominal que favorece el reflujo y aumenta la pululación bacteriana, factor que predispone a infección urinaria. A nivel respiratorio Se produce una alteración de la dinámica respiratoria condicionada por pérdida de la fuerza muscular y disminución de la excursión diafragmática, favorecida por la postura inadecuada y la distensión abdominal. Como consecuencia aumenta el riesgo de infección respiratoria agravada por la dificultad en la expulsión de las secreciones bronquiales que muchas veces causan atelectasia. Todas estas alteraciones determinan insuficiencia respiratoria que es causa principal de muerte en el paciente inmovilizado. A nivel cardiovascular Con el reposo se produce una rápida desadaptación del aparato cardiovascular. Como consecuencia del reposo, disminuye el volumen intravascular por disminución del aporte hídrico -tan frecuente en los pacientes inmovilizados- y el efecto de fármacos vasodilatadores y diuréticos, lo que explica la elevada frecuencia de hipotensión ortostática. Esta es definida como el descenso de 20 mm de Hg de PA sistólica o 10 mm Hg de PA diastólica controlada al minuto y a los 3 minutos de la bipedestación. La trombosis venosa profunda y el TEP es otra de las complicaciones de riesgo vital del paciente inmovilizado. A nivel urinario Hay aumento del riesgo de infección urinaria que se favorece por el estreñimiento, la impactación fecal y la incontinencia para materias. Muchas veces como consecuencia de la inmovilidad se produce incontinencia urinaria. Debido a la incontinencia urinaria se indica cateterización uretral, que es el principal factor vinculado a la instalación de infección del tracto urinario. Por ello es necesario recordar que la incontinencia urinaria en la mayoría de los casos no es indicación de cateterización uretral y que evitándola se evita un alto porcentaje de las infecciones urinarias en el paciente inmovilizado. La pérdida de la densidad mineral ósea produce aumento de la excreción urinaria de calcio que favorecido por la disminución del aporte de líquidos favorece la formación de cálculos en la vía urinaria factor que favorece y agrava la infección urinaria

A nivel de la piel Las úlceras por presión son la principal y más grave complicación. Los adultos mayores tienen mayor riesgo de instalarlas fundamentalmente si al inmovilismo se asocia deterioro del estado nutricional, incontinencia y mala perfusión periférica. A nivel metabólico Se producen modificaciones que tienen implicancia clínica: • Metabolismo glucídico: resistencia a la insulina con tendencia a la hiperglucemia. • Metabolismo lipídico: aumento del colesterol total, descenso del HDL colesterol. • Metabolismo proteico: catabolismo proteico con balance nitrogenado negativo.

Valoración clínica En todo paciente adulto mayor se debe valorar el grado de movilidad así como detectar los factores de riesgo de inmovilismo e instalación de un síndrome de inmovilidad. Se debe realizar una valoración geriátrica integral que incluye la valoración médica, del estado mental, social y funcional así como la detección de los denominados síndromes geriátricos (caídas, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, uso inapropiado de medicación).(9) Esta valoración no debe ser similar en todos los pacientes. No es lo mismo un paciente inmovilizado en cama que un paciente autoválido. En la primera situación nos interesa evaluar si es capaz de rolar en la cama, cambiar de decúbito, si tiene equilibrio sedente. En el paciente autoválido la velocidad de la marcha es un predictor de mantenimiento o deterioro funcional.

Intervenciones en el paciente inmovilizado Como fue mencionado anteriormente, el síndrome de inmovilidad es prevenible y potencialmente reversible. Por lo tanto hay intervenciones que previenen la instalación, intervenciones para intentar la reversión, intervenciones para tratar las complicaciones establecidas y prevenir la aparición de nuevas complicaciones.(3, 4, 8)

Prevención primaria La realización de ejercicio previene el inmovilismo y la instalación del síndrome de inmovilidad; en cambio el sedentarismo se vincula con inestabilidad, caídas, fracturas e instalación del síndrome.

Prevención secundaria El diagnóstico precoz del inmovilismo es fundamental si queremos revertir el cuadro y evitar las complicaciones. La recuperación va a depender de la etiología, el tiempo de evolución, la gravedad de las comorbilidades, el estado

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Síndrome de Inmovilidad

cognitivo, la motivación para recuperarse y el soporte socio-sanitario. Se valorará si el paciente tiene potencial de rehabilitación y su inclusión en un plan de recuperación. A esos efectos los niveles de asistencia geriátrica (Unidad Geriátrica de Agudos, Unidad de Media Estancia y Hospital de Día Geriátrico) son unidades de recuperación funcional que brindan asistencia multidisciplinaria al anciano con deterioro funcional potencialmente reversible.

Prevención de complicaciones respiratorias La traqueobronquitis, la neumonía y la atelectasia por tapón mucoso son complicaciones frecuentes del paciente con síndrome de inmovilidad. La adecuada postura en la cama, la hidratación por vía oral, endobronquial o parenteral de acuerdo a la situación del paciente y la fisioterapia respiratoria son medidas dirigidas a prevenir complicaciones que son frecuente causa de muerte.

Prevención terciaria

Prevención de complicaciones digestivas Se debe valorar el estado del sensorio, la bucofarínge (piezas dentarias, focos sépticos, prótesis y su estado) y detectar trastornos de la deglución previo a la indicación de alimentación por vía oral. Se indicará dieta rica en fibras y se promoverá un patrón de defecación para evitar el estreñimiento y la impactación fecal.

Instalado el cuadro las intervenciones se dirigen a tratar las causas, las complicaciones establecidas y prevenir la aparición de nuevas complicaciones:

Prevención de complicaciones cutáneas La instalación de úlceras por presión es una de las complicaciones más graves en el paciente inmovilizado. Es necesario asegurar una adecuada hidratación y dieta equilibrada, examen diario de la piel que debe mantenerse limpia, secado sin fricción, aplicación de cremas hidratantes, apósitos protectores en zonas de apoyo y cambios posturales programados. Prevención de complicaciones músculo esqueléticas Se debe asegurar una adecuada postura y alineación corporal, ejercicios activos o pasivos de acuerdo a la situación del paciente. Prevención de complicaciones cardiovasculares La prevención cardiovascular se orienta a detectar y evitar la hipotensión ortostática, indicando pasar progresivamente de la posición acostado a la posición de pie; prevenir la TVP y el TEP mediante movilización activa y pasiva de MMII e indicación de tromboprofilaxis de acuerdo a pautas establecidas.

Prevención de complicaciones urinarias La incontinencia urinaria funcional es una complicación frecuente del síndrome de inmovilidad. La indicación de cateterismo vesical muchas veces no es apropiada. La indicación apropiada y la revaloración de la indicación evita un alto porcentaje de infecciones urinarias en el paciente inmovilizado.

Conclusiones El síndrome de inmovilidad debe considerarse como una entidad clínica independiente, muy frecuente en el adulto mayor, a pesar de lo cual es muchas veces ignorado La prevención y la identificación precoz son las principales herramientas para evitar las complicaciones derivadas del mismo, que producen elevada morbilidad y mortalidad. Recibido: 16/09/2015 Aprobado: 15/10/2015

Bibliografía 1. Montero-Odasso M, Schapira M, Soriano ERet al. Gait velocity as a single predictor of adverse events in healthy seniors aged 75 years and older. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(10):1304-9. 2. Martínez Muñoz L, Delgado Reyes I, Cruz Sánchez L. et al. Estudio de las enfermedades crónicas como causa del síndrome de inmovilidad en el adulto mayor. Congr. Reg. Med. Fam. III(X):1-9. 3. Egusquiza AC, Bazan LMP, Zitzewitz AJV-M Von. Manual del residente en Geriatría. 2011. 4. P. S. Complicaciones secundarias a la inmovilidad en el anciano. Rev Gerontol. 1995;5:345-52.

5. Osuna-Pozo C et al. Revisión sobre el deterioro funcional en el anciano asociado al ingreso por enfermedad aguda. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2014;49(2):77-89. 6. Martínez L, Delgado I, Cruz L et al. Estudio de las enfermedades crónicas como causa del síndrome de inmovilidad en el adulto mayor. III Congreso Regional de Medicina Familiar Wonca Iberoamericana - CIMF. X Seminario Internacional de Atención Primaria de Salud. Versión Virtual. Obtenido de: http://cimfcuba2012.sld.cu/index.php/ xseminarioAPS/2012/paper/view/639/409 (Revisado 20/8/2015).

7. Gavilán E, Morales M, Hoyos J et al. Polimedicación y prescripción de fármacos inadecuados en pacientes ancianos inmovilizados que viven en la comunidad. Aten. Primaria. 2006; 38 (9): 476-82. 8. Luengo C, Navarro J, Abizanda P. Atención al anciano inmovilizado. En: Abizanda P, Rodríguez L, editores. Tratado de Medicina Geriátrica. Fundamentos de la atención sanitaria a los mayores.. Barcelona, España. Elsevier SLU; 2015:416-420. 9. Marín P. Fragilidad en el Adulto Mayor y Valoración Geriátrica Integral. Reumatología 2004; 20(2):54-57.

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Spefar - Mulsi D3 Pรกg. Libre en Fierro

Gramon Bago - Equibral Pรกg. Pref.

Encare clínico

Déficit Cognitivo Leve Dr. Luis Fontán Médico Neurólogo. Ex-Profesor Adjunto de Neuropsicología del Instituto de Neurología. Montevideo, Uruguay

Resumen: El déficit cognitivo leve se caracteriza por

la presencia de compromiso cognitivo de una o más funciones cognitivas (memoria, función ejecutiva, lenguaje, habilidades visuo-espaciales, conducta), de grado leve a moderado en ausencia de compromiso de actividades de la vida diaria, por lo que no se cumplen los criterios para demencia. Su prevalencia es 4 veces mayor respecto a las demencias, llegando a un 23-27% en mayores de 70 años. El hecho más relevante de los pacientes con déficit cognitivo leve es que tienen un riesgo aumentado de 5 a 6 veces de desarrollar demencia en 1 año, que los sujetos sin trastornos de memoria u otros compromisos cognitivos. El diagnóstico es clínico confirmado por estudio neurocognitivo. En su prevención y tratamiento se destaca la estimulación de factores protectores, el control de factores de riesgo modificables y el uso precoz de antidepresivos ante un componente afectivo en el contexto. Los inhibidores de colinesterasa central podrían dilatar la conversión a demencia.

Palabras clave: déficit cognitivo leve, trastorno neurocognitivo menor, inhibidores de acetilcolinesterasa.

Introducción El Déficit Cognitivo Leve (DCL) no es una entidad nosológica como tal. Es un constructo clínico, o sea, una construcción teórica, que intenta describir una situación intermedia entre la normalidad y la demencia. No se corresponde con ninguna anatomía patológica encefalopática determinada. Si bien ha sido muy criticado por algunos autores, ha sido clínicamente muy útil porque permitió identificar, clasificar y controlar la evolución de pacientes que se ubican en una zona gris, en donde no están cognitivamente intactos, pero tampoco cumplen criterios para E-mail: luis.e.fontan@gmail.com

Abstract: Mild cognitive impairment is characterized by

the presence of cognitive impairment in one or more cognitive functions (memory, executive function, language, visual-spatial skills, behavior), mild to moderate in the absence of commitment to life activities daily, so that the criteria for dementia are not met. Its prevalence is about 4 times higher dementia, reaching a 23-27% at age 70. The most significant event of patients with mild cognitive impairment is that they have an increased risk of 5-6 times of developing dementia within 1 year, than subjects without memory disorders or other cognitive commitments. The clinical diagnosis is confirmed by neurocognitive study. On its prevention and treatment stimulation of protective factors, controlling modifiable risk factors and the early use of antidepressants before an affective component in the context they are included. Central cholinesterase inhibitors may delay the conversion to dementia.

Key words: mild cognitive impairment, minor neurocognitive disorder, acetylcholinesterase inhibitors.

demencia, pero que tienen un riesgo aumentado de desarrollar una Encefalopatía (ver Figura 1).

Origen y evolución del concepto El término y el concepto fueron introducidos por Petersen y su grupo en 1999, quien realizó un seguimiento riguroso, clínico y psicométrico de una cohorte de pacientes de la Clínica Mayo con trastornos de memoria aislados, sin diagnóstico de demencia(1). De este seguimiento surgió como dato fundamental que estos pacientes tenían un riesgo del 10-15% por año de desarrollar una demencia, comparados con el riesgo de solo el 2% de los pacientes que no presentaban trastornos de memoria. La conclusión fue que

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Déficit Cognitivo Leve

Solapamiento de distintos estado cognitivos “Continuum Cognitivo”

Figura 1

Criterios para Déficit Cognitivo Leve

Cuadro 1

(Petersen(1, 4) , modificados)

• Queja subjetiva de trastornos de memoria u otros déficits cognitivos, confirmada por informante válido, en pacientes mayores de 60 años. • Déficit mnésico y/o de otra/s función/es cognitiva/s, • objetivado/s por testado neurocognitivo formal y sensible • de grado leve o leve a moderado. • Sin compromiso (o muy leve) de actividades de la vida diaria; sin dependencia (o mínima) de terceros para actividades de la vida diaria • No cumple criterios de demencia (según DSM IV / NINCDS-ADRDA) • Ausencia de otras causas médicas

• El deterioro de las Funciones Cognitivas en general es muy lento y progresivo, generando un “Continuum” en las performances, sin variaciones bruscas o eventos determinantes. • Se establecen “mojones” clínicos que nos permiten organizar este proceso evolutivo continuo: A - aparición de trastornos cognitivos sin compromiso de actividades de la vida diaria B - aparición de compromiso de actividades de la vida diaria por las alteraciones cognitivas

los pacientes con trastornos de memoria aislados, sin demencia, tienen un riesgo aumentado de desarrollar algún tipo de demencia en la evolución. Ya desde la década de 1960 se describieron en la literatura pacientes con trastorno de memoria puro y aislado, que fueron denominados Olvido Senil Benigno, Olvido Asociado a la Edad (Age Associated Memory Impairment), Declinación Cognitiva Asociada a la Edad, etc. En esta denominación, puramente descriptiva, no se había establecido la evolución de estos cuadros y por lo tanto el riesgo que implicaba. Claramente se demostró que el olvido puede ser senil, pero no benigno. El estudio inicial de Petersen y otros que lo siguieron consolidaron el concepto que los trastornos de memoria en los ancianos no deben ser considerados “secundarios a la edad”, y que obligatoriamente deben ser estudiados por el riesgo que conllevan.(2) Numerosos estudios han demostrado que los trastornos de memoria no están invariablemente asociados a la edad. Uno de los más importantes, cuya lectura recomendamos en el sitio de Time Magazine (http://content.time. com/time/photogallery/0,29307,2042630,00.html) es el 80

Nun Study (3) o “Estudio de las Monjas”. En esta investigación un grupo de religiosas accedió a tener controles clínicos y neuropsicológicos hasta el final de su vida, con análisis anátomopatológico cerebral postmortem. El origen del concepto de Déficit Cognitivo Leve estuvo ligado inicialmente a los trastornos de memoria. Luego de la descripción inicial, en la medida que fueron identificados más pacientes, y se fueron organizando cohortes de seguimiento, se pudo establecer que había pacientes con otros trastornos cognitivos aislados (alteraciones del lenguaje, de función ejecutiva, de habilidades visuo-espaciales), o combinados con trastornos de memoria o entre sí, pero que de todas maneras no cumplían criterios para diagnóstico de demencia. Recientemente se han incluido también los trastornos conductuales como posible manifestación del Déficit Cognitivo Leve (4). Las características unificadoras centrales del déficit cognitivo leve son entonces: • La presencia de compromiso cognitivo de una o más funciones cognitivas (memoria, función ejecutiva, lenguaje, habilidades visuo-espaciales, conducta), de grado leve, o a lo más leve a moderado. • La ausencia de compromiso (o muy leve) de actividades de la vida diaria, por lo que no cumplen criterios para demencia. Ver Cuadro 1. Es así que actualmente se manejan los términos de Déficit Cognitivo Leve Amnésico (con compromiso de memoria) o No Amnésico (sin compromiso de memoria), que a su vez pueden ser Unidominio (compromiso de un único dominio o función cognitiva) o Multidominio (compromiso de varios dominios o funciones cognitivas) (4). Ver Cuadro 2. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 79-86

Encare clínico

Fontán L

Criterios para Demencia DSM IV(5)

Cuadro 2

• Deterioro de la Memoria, y alguna de las siguientes alteraciones • Afasia • Apraxia • Agnosia • Alteraciones en las funciones ejecutivas • Las alteraciones previas tienen una intensidad suficiente como para interferir en el desarrollo de las actividades ocupacionales y/o sociales, y representan un deterioro con respecto a la capacidad previa en esas funciones • Las alteraciones no aparecen exclusivamente durante un síndrome confusional agudo • Evidencia clínica, o por pruebas complementarias, de que se debe a una causa orgánica.

En la Clasificación propuesta del DSM V, al Déficit Cognitivo Leve se lo llama “Trastorno Neurocognitivo Menor” y a la demencia “Trastornos Neurocognitivo Mayor”).

Epidemiología La dificultad para aplicar en la práctica los criterios para DCL y las diferentes formas en que lo hacen los investigadores, hace que las cifras varíen de estudio a estudio. Se puede estimar que la prevalencia (total de casos en un momento dado en la población) del déficit cognitivo leve es 4 veces mayor al de la demencia para cada franja etaria (6). Globalmente sería del 23-27% en sujetos mayores de 70 años (7, 8). Los factores de riesgo y factores protectores para el déficit cognitivo leve son los mismos que para la demencia (9). El principal factor de riesgo es la edad: a más edad, más chance de tener algún tipo de deterioro cognitivo. Desde el punto de vista genético, la presencia del alelo ε4 homocigoto de la Apolipoproteína E (ApoE ε4/ ApoE ε4), se asocia con más chances de desarrollar una demencia, mientras que los alelos ε2 y ε3 serían protectores. La presencia de casos de demencia en la familia de tipo esporádico (no familiar), solo suma un pequeño riesgo adicional. El bajo nivel socioeconómico y cultural incrementa las chances de demencia. También son factores de riesgo los clásicos factores de riesgo vascular (diabetes, hipertensión, dislipemia, sedentarismo, hábito de fumar, hiperhomocisteinemia), que deben ser controlados. En las encefalopatías vasculares estos son factores directamente involucrados en la patogenia, mientras que

las encefalopatías degenerativas primarias su papel no sería a través de mecanismos vasculares, sino a través de posibles interacciones con la regulación de algunas proteínas en las sinapsis y en la membrana de la neurona. Los factores protectores, que deben ser sistemáticamente estimulados como estrategia de tratamiento no farmacológico del deterioro cognitivo son entre otros (10): • la actividad física regular adaptada a la edad, • el mantenimiento de contactos sociales/interpersonales, con pertenencia a distintos grupos o redes sociales (centros de tercera edad, iglesias, grupos con interés común, grupos de amigos), • mantener una actividad intelectual sostenida, • plantearse cierta exigencia o desafío: aprender o mejorar un idioma, aprender alguna habilidad nueva, talleres de discusión y debate, • encargarse de la organización y administración de la casa. En los últimos años se la ha dado cierta relevancia como factor protector a la dieta mediterránea, con alto consumo de grasas provenientes de pescado, aceite de oliva, vegetales sin contenido de almidón, frutas con bajo contenido de glucosa, bajo contenido de azúcar agregado y moderado consumo de vino(11).

Clínica La presentación más frecuente y típica es el déficit cognitivo leve amnésico, en donde un paciente mayor de 65 años se presenta con algunas quejas sobre su memoria, fundamentalmente dificultades en la evocación de nombres propios, olvido de algunos detalles de hechos recientes y ligeras dificultades para retener nueva información. El nivel de actividad funcional en actividades de la vida diaria complejas e instrumentales está conservado, o solo puede presentar un mínimo compromiso en actividades muy complejas. Estos pacientes son conscientes de sus trastornos, y notan que sus rendimientos mnésicos han disminuido en relación a años anteriores. Hay otras presentaciones menos frecuentes como las dificultades en la búsqueda lexical, y otras más difíciles de identificar clínicamente, como los trastornos disejecutivos. La queja cognitiva (de memoria u otro tipo), debe ser confirmada por un informante válido, o sea, alguien que conozca al paciente desde hace tiempo y tenga juicio crítico suficiente para evaluar el cambio en sus performances cognitivas.

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Déficit Cognitivo Leve

Cuadro 3

Posibles evoluciones del Déficit Cognitivo Leve (DCL) de acuerdo al subtipo clínico (4) Tipo de Déficit Cognitivo Leve DCL Amnésico

DCL No Amnésico

Encefalopatías Degenerativas Primarias

Dominio Único

Enfermedad de Alzheimer

Dominios Múltiples

Enfermedad de Alzheimer

Dominio Único Dominios Múltiples

Trastornos Afectivos Depresión

Demencia Vascular Subcortical

Depresión

- Demencia Fronto-temporal - Afasia primaria progresiva Enfermedad por Cuerpos de Lewy

Evolución La evolución es probablemente el concepto de mayor importancia dentro del constructo de déficit cognitivo leve, demostrado en el estudio inicial de Petersen, y que lo diferencia de las descripciones anteriores (1). La situación clínica por la cual consulta el paciente (trastornos de memoria), es molesta, pero no le genera grandes limitaciones ni es grave. El hecho más relevante de los pacientes con DCL es que tienen un riesgo aumentado de 5 a 6 veces de desarrollar demencia en 1 año, que los sujetos sin trastornos de memoria u otros compromisos cognitivos. Los estudios prospectivos muestran que un 10-15% de los pacientes portadores de déficit cognitivo leve por año progresan a una demencia, contra un 2% de riesgo en la población general. Algunos estudios dan porcentajes mayores, pero el consenso es 10-15%. La evolución o “conversión” a demencia está dada por un aumento de la intensidad de los trastornos cognitivos ya presentes (en general, aumento de los trastornos de memoria), asociación de nuevos déficits (por ejemplo, dificultades en la búsqueda lexical, trastornos visuoespaciales), y fundamentalmente, la aparición de compromiso de las actividades instrumentales de la vida diaria, donde el paciente comienza a necesitar ayuda o supervisión de terceros para cumplirlas. Estos hechos hacen comprender el por qué toda queja de memoria en un paciente mayor de 65 años debe ser estudiada, y no considerarse simplemente “secundaria” a la edad. La encefalopatía a la cual evoluciona un DCL no está determinada y su etiología es inespecífica. En un seguimiento a 3 años dentro del Proyecto Kungsholmen, uno de los mejores estudios epidemiológicos sobre envejecimiento y demencias (12), se observó que: • 28% de los pacientes fallecía, • 40% progresaba a alguna forma de demencia, • 6% se mantenía estable y • 26% mejoraba. 82

Encefalopatías Vasculares

Demencia Vascular Subcortical

De este estudio se destaca que existen más de un 25% de pacientes con DCL que evoluciona hacia la mejoría, en quienes probablemente sus trastornos de memoria eran secundarios a depresión y factores afectivoemocionales. Otros estudios establecen una mejoría de hasta 44% de los pacientes en 1 año (13). Por esta razón, muchos autores incluyen ahora dentro de los criterios, un criterio temporal o de seguimiento, de tal manera de evaluar si el déficit objetivado/ sospechado en la primera consulta se mantiene al año, y aconsejan asimismo ser “prudentes” en la comunicación del diagnóstico al paciente hasta tener una confirmación evolutiva en 1 año (14). El hecho que factores afectivo-emocionales puedan ser el origen de los trastornos de memoria en algunos pacientes, tiene que ser tenido siempre en cuenta y hacernos plantear el rápido uso de antidepresivos frente a la duda de que existan elementos depresivos en un contexto de quejas de memoria. Por otro lado, también se ha demostrado que pacientes añosos con depresión tienen más chances de desarrollar un DCL, riesgo que aumenta si son portadores del alelo ApoE ε4 (15).

Estudio clínico nacional En 2004, realizamos junto con el Prof. Dr. Jorge Lorenzo y la Dra. Alicia Silveira un estudio en donde se analizó el puntaje obtenido en el MMSE de 117 pacientes con diagnóstico de DCL realizado por un estudio neurocognitivo completo (17). Se destaca que en este estudio la media obtenida para MMSE de estos pacientes fue de casi 28/30 (27,87), claramente por encima del score de corte clásico para deterioro cognitivo en esta prueba que es de 26. Con este criterio de corte, el 88% de los pacientes con DCL quedaba dentro del rango de normalidad. Si se utilizaba un criterio más estricto (27), aún quedaban más del 80% de los pacientes dentro del rango de normalidad.

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Conaprole

Déficit Cognitivo Leve

Perfil de Alteración el MMSE en 117 pacientes con Déficit Cognitivo Leve(17)

Figura 2

Estos datos demuestran además que el conjunto de pacientes con DCL es muy heterogéneo, hecho que pudo haber tenido relevancia en la falla de los ensayos clínicos controlados para demostrar eficacia de los inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento déficit cognitivo leve. El subgrupo que más riesgo tiene de desarrollar demencia dentro de los pacientes con DCL son el que tiene compromiso de varios dominios cognitivos (DCL Dominios Múltiples), y que puede evolucionar a una Enfermedad de Alzheimer, una demencia vascular o una demencia mixta. También el cuadro puede ser secundario factores afectivo-emocionales (4, 16) (ver Cuadro 3). Muchos autores de prestigio, liderados por John Morris de la Washington University en Saint Louis, postulan que el DCL corresponde a las etapas más iniciales de la Enfermedad de Alzheimer. El grupo de Petersen se opone a esta teoría argumentando fundamentalmente que numerosos pacientes se mantiene estables o incluso mejoran, y que la evolución puede ser hacia cualquier tipo de encefalopatía.

Método de Estudio El DCL se sospecha por la clínica, a través del interrogatorio del paciente y familiar, y solo puede ser confirmado por un estudio neurocognitivo completo, exigente y adecuadamente normatizado. Las pruebas de screening más comúnmente utilizadas (MMSE, MoCA), carecen de sensibilidad suficiente para despistar un DCL. Corresponde en estos pacientes realizar una neuroimagen estructural, que permita evaluar morfológicamente 84

el parénquima encefálico y descartar la rara, pero a veces presente, patología estructural. Se deben realizar además estudios que descarten enfermedades médicas que pueden producir trastornos de memoria: déficit de vitamina B12, déficit de folatos, hipotiroidismo, alteraciones de la función renal. También se deben evaluar por el laboratorio los factores de riesgo vascular, con miras a corregirlos si existen. Desde hace unos años, la neuroimagen molecular (neuroimagen con radiomarcadores dirigidos a blancos moleculares específicos), especialmente el PET con el compuesto Pittsburgh B que se liga al b amiloide, ha aportado datos muy interesantes sobre la patogenia de las encefalopatías neurodegenerativas. El β amiloide es uno de los marcadores neuropatológicos de la Enfermedad de Alzheimer, aunque su papel en la etiopatogenia es objeto de profunda discusión. Se ha demostrado que existen depósitos de β amiloide en un 20-30% de sujetos cognitivamente normales en la comunidad. Estos sujetos son completamente asintomáticos. En el momento actual, no se conoce bien el significado de este hallazgo (18). Se demuestra depósito de amiloide en más del 50% de los pacientes con DCL. Es este subgrupo de pacientes el que tiene mayor riesgo de desarrollar una Enfermedad de Alzheimer. El grado de carga amiloide tiene una relación lineal con la dosis de ApoE ε4 (homocigoto > heterocigoto > no portador) (19). Vale la pena insistir que la presencia de ApoE ε4 se entiende como un factor de susceptibilidad o fragilidad encefálica, para todo tipo de agravio encefálico en general y para la Enfermedad de Alzheimer en particular. Así, un paciente con un traumatismo encéfalo-craneano, tendrá en general una peor evolución si es portador del Alelo ApoE ε4, que otro que no lo tenga. Por lo tanto, no debe ser tenido en cuenta como factor etiológico y no debe ser genotipificado (20). En nuestro país disponemos del PET con PiB a través del Centro Uruguayo de Imagenología Molecular (CUDIM). Este estudio no está indicado en pacientes con DCL típico. Solo tiene indicación cuando existen atipías marcadas en la edad de inicio (menores de 60 años), hay una presentación atípica o una evolución clínica dudosa (21). Como fue dicho previamente, en este tipo de paciente tiene fundamental importancia el control de la evolución.

Tratamiento Ya hemos mencionado algunas pautas de tratamiento a lo largo del texto. Resumiendo lo dicho: • Estimulación de factores protectores: actividad física regular adecuada a la edad y situación, manteen Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 79-86

Encare clínico

Fontán L

nimiento de contactos sociales, actividad intelectual desafiante, dieta mediterránea. • Control de factores de riesgo modificables, especialmente factores de riesgo vascular: diabetes, hipertensión, dislipemias, hiperhomocisteinemia, hábito de fumar. • Uso precoz de antidepresivos si se sospecha un componente afectivo en el contexto de los trastornos de memoria, manteniendo control evolutivo estrecho. Ningún fármaco ha demostrado eficacia en el DCL. Merecen un comentario especial los inhibidores de la colinesterasa central donepecilo(22) y rivastigmina (23) .Los grandes ensayos clínicos realizados con estos fármacos en los primeros años de la década del 2000 fueron negativos. Únicamente el donepecilo demostró una eficacia estadísticamente marginal. Como fue dicho, con el paso del tiempo, el concepto y las posibles evoluciones del DCL se fueron revisando y ajustando. Se considera actualmente que al menos parte de esta falta de eficacia pudo haber estado vinculada

a un mal manejo de los criterios de inclusión en estos estudios (24). En el presente, todos los ensayos clínicos en DCL o Enfermedad de Alzheimer exigen la determinación de β amiloide por PET o en LCR, y la utilización de técnicas de neuroimagen con volumetría de las regiones de interés (25). Desde el punto de vista de la experiencia clínica, se observa que algunos pacientes con DCL confirmado por estudio neurocognitivo, especialmente aquellos en donde no hay (o es mínimo) el componente afectivo, se benefician del uso de inhibidores de la colinesterasa central como donepecilo y rivastigmina. Algunos metaanálisis de subgrupos de los pacientes incluidos en los grandes estudios de inhibidores de colinesterasa en DCL sugieren que estos fármacos podrían dilatar la conversión a demencia. Se destaca que no hay una indicación formal, y que su uso queda al criterio exclusivamente clínico del médico tratante (26). Recibido: 07/10/2015 Aprobado: 23/10/2015

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Puesta al día

Polimialgia Reumática Dra. Luisa Servioli*, Dr. Jorge Facal** *Médico Internista, Reumatóloga. Profesora Adjunto de la Clínica Médica “1”. Hospital Maciel. ** Médico Internista, Infectólogo. Profesro Director de la Clínica Médica “1”. Hospital Maciel. Universidad de la República. Facultad de Medicina. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La Polimialgia Reumática es la enfermedad

Abstract: Polymyalgia rheumatica is the most common

Palabras clave: polimialgia reumática, síndrome polimiálgico, dolor inflamatorio de cinturas, arteritis de la temporal, arteritis de células gigantes.

Key words: polymyalgia rheumatic, polymyalgia syndrome, inflammatory pain of the waist, temporal arteritis, giant cell arteritis.

inflamatoria reumatológica más frecuente en el anciano. La clínica es inespecífica y a veces atípica, lo que lleva a plantear diagnósticos diferenciales con otras enfermedades del anciano y explica por qué es una entidad subdiagnosticada. Se debe descartar en forma sistemática la asociación con Arteritis de Células Gigantes. Este artículo trata sobre los hallazgos clínicos y de laboratorio que orientan al diagnóstico de polimialgia reumática y analiza los distintos diagnósticos diferenciales. Se discuten las ventajas y limitaciones de los nuevos criterios de clasificación EULAR/ACR 2012 y se describe el tratamiento actual de esta enfermedad.

Introducción La Polimialgia Reumática (PMR) es la enfermedad reumática inflamatoria más frecuente en el anciano,(1) sin embargo está subdiagnosticada, particularmente en el primer y segundo nivel de atención. Constituye un desafío diagnóstico, porque es una enfermedad heterogénea, con una clínica inespecífica y un curso impredecible. Su principal forma de presentación es el síndrome de dolor y rigidez proximal que plantea múltiples diagnósticos diferenciales con otras enfermedades del anciano.(1) La presencia de hallazgos “atípicos” como sinovitis periférica, dolor en extremidades distales o incluso, VES y/o PCR normales no deben hacer descartar el diagnóstico.(1, 2) La posible asociación con otras enfermedades, como la Arteritis de Células Gigantes (ACG) o la Artritis Reumatoidea de inicio tardío (ARIT) contribuyen a la dificultad diagnóstica.(1) La respuesta a los corticoides (CE) es característica, por lo que se utiliza como “test” diagnóstico. Sin embargo, este hecho puede enmascarar otras enfermedades o provocar efectos adversos innecesarios.(1) En el año 2005, se convocó por una iniciativa conjunta de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y del e-mail: lfservioli@hotmail.com

rheumatologic inflammatory disease in the elderly. However, its nonspecific and atypical clinical presentation frequently mislead the diagnosis. Additionally, its association with Giant Cell Arteritis should be systematically ruled out. In this article we discuss the clinical presentation, laboratory tests and differential diagnosis of polymyalgia rheumatica, as well as advantages and limitations of the new EULAR/ACR 2012 classification criteria. Current treatment is also considered.

Colegio Americano de Reumatología (ACR) a un Consorcio Internacional de PMR. El objetivo fue estandarizar criterios de clasificación y medidas de evaluación de resultados (actividad, respuesta y remisión) en pacientes con PMR, y así facilitar la realización de estudios clínicos que permitieran avanzar en el conocimiento de esta entidad y en el desarrollo de nuevas terapéuticas. Como resultado de este proceso surgen los criterios de clasificación provisionales de PMR EULAR/ACR 2012.(1)

Clínica La PMR se presenta casi exclusivamente en mayores de 50 años, y tiene una prevalencia estimada de 0.74%.(3) La incidencia anual en Europa y Estados Unidos varía entre 1,3 y 11,3 por 10.000 individuos, aumenta con la edad, con un pico entre los 70-80 años. Es 2 veces más común en mujeres.(4) Se desconoce la etiología, pero se postula que se trataría de una enfermedad poligénica, en la que factores genéticos y ambientales influyen en la susceptibilidad y severidad.(3) La forma de presentación habitual es la aparición de dolor y rigidez en el cuello, cintura escapular y pelviana en un anciano, junto con repercusión general y reactantes de fase aguda elevados.(4-6)

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Polimialgia Reumática

Arteritis de la temporal

El dolor predomina en la cintura escapular y se observa en el 100% de los pacientes, mientras que la afección de caderas y cuello es menos común (50-70%). Se inicia con omalgia bilateral de corta evolución. Las caderas suelen comprometerse en la evolución. Menos del 5% de los pacientes debutan con dolor en caderas sin participación de hombros.(1, 4, 7-8) El dolor de las cinturas es de tipo inflamatorio, empeora con el movimiento, persiste en reposo, suele interferir con el sueño y puede irradiarse hacia codos y rodillas. La rigidez de las cinturas es prolongada (no menos de 30 minutos) y de predominio matinal. Junto con el dolor, dificulta las actividades de la vida diaria como deambular, vestirse o levantarse de la cama.(3, 4, 8) El dolor se debe a sinovitis, bursitis y tenosinovitis de las articulaciones proximales de los miembros.(7, 9, 10) Los síntomas sistémicos son frecuentes (50% de los pacientes) e incluyen fiebre baja, astenia, anorexia, adelgazamiento, fatiga y depresión.(3, 11) En la exploración física se encuentra limitación a la movilización activa y también pasiva de hombros, caderas y cuello, provocado por el dolor. Es característica la limitación para la abducción activa de los hombros por encima de los 90°. Las manifestaciones musculoesqueléticas distales se describen hasta en el 50% de los pacientes con PMR.(7) La frecuencia de la sinovitis periférica varía según las distintas series entre 6 y 60%.(7) En la serie de Narváez J. et al,(7) que estudió las manifestaciones musculoesqueléticas en pacientes con PMR aislada, el 20% de ellos desarrolló artritis periférica, porcentaje similar a lo reportado previamente. Esto evidencia que la sinovitis no es tan frecuente en la PMR. Ningún paciente presentó sinovitis periférica en ausencia de síntomas proximales de PMR. La sinovitis fue más común en el debut de la PMR que en las recaídas. Predominó la mono u oligoartritis asimétrica con compromiso de muñecas y rodillas. La afección de articulaciones esternoclaviculares, 88

Figura 1

codos, metacarpofalángicas o interfalángicas proximales fue menos frecuente. La sinovitis fue transitoria y leve, no destructiva, ni deformante y se resolvió completamente con el tratamiento corticoideo, a diferencia de lo que ocurre en la Artritis Reumatoidea (AR). En las radiografías de las articulaciones afectadas no se observaron erosiones ni desmineralización yuxtaarticular.(7) Ningún paciente evolucionó a AR crónica y el Factor Reumatoideo (FR) fue negativo en todos los casos. Otra manifestación distal descrita es el síndrome del túnel carpiano. La incidencia varía entre 2 y 14%, y se atribuye a tenosinovitis de los flexores de la muñeca, o propiamente a sinovitis de la muñeca.(1, 7) La tumefacción distal edematosa con godet de las extremidades, similar al síndrome de sinovitis simétrica seronegativa remitente con edema (RS3PE), puede ser una forma de presentación de la PMR, con una incidencia que varía entre 1% y 12 %.(3, 7) El edema con godet predominó en muñecas y dorso de manos, aunque también puede afectar tobillos y parte superior de los pies. La tumefacción mejoró rápidamente con CE. La RMN mostró tenosinovitis de los extensores con edema peritendinoso. Puede asociarse sinovitis de muñeca o de las articulaciones de la mano.(7,12) Si bien la polimialgia reumática es una entidad clínica independiente, se encuentra muy ligada a la ACG. Los pacientes con esta enfermedad asocian PMR en el 40-60% de los casos, mientras que 10 a 20% de pacientes con PMR presentan Arteritis de Células Gigantes.(3) La ACG puede manifestarse en cualquier momento durante el curso clínico de la PMR, incluso durante el tratamiento con CE o después de finalizado. Se debe valorar la asociación con ACG desde el inicio y sistemáticamente en los controles periódicos por la implicancia pronóstica y terapéutica. (7,12) Se trata de una vasculitis sistémica que afecta arterias de gran y mediano calibre con preferencia por las ramas del arco aórtico y carótida externa incluyendo la arteria en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 87-95

Puesta al día

Servioli L; Facal J

Manifestaciones clínicas de la Arteritis de Células Gigantes 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Tabla 1

Astenia, anorexia, pérdida de peso, fiebre Cefalea de inicio reciente AT* engrosada, nodular, sensible o enrojecida, pulso disminuido o ausente Claudicación mandibular Síntomas visuales. a) amaurosis fugax. b) neuropatía óptica isquémica, c) obstrucción de la arteria central de la retina d) diplopía, hemianopsias, alucinaciones visuales Polimialgia reumática Claudicación de extremidades superiores Aneurismas y disección de aorta Otros: disfagia dolorosa, serositis Síntomas respiratorios: tos seca, molestias faríngeas, disfonía Sinovitis inespecífica: muñecas MNMb, PNPc, ACVd

*AT: Arteria Temporal; bMNM: mononeuritis múltiple; cPNP: polineuropatía; d ACV: Accidente Cerebrovascular

temporal (AT). También puede afectar a las arterias de los miembros inferiores (MMII).(11,13) La clínica característica incluye cefalea persistente de reciente aparición, claudicación mandibular y/o alteraciones visuales junto a un síndrome constitucional. (Ver Tabla 1) Al examen físico las ramas de la AT superficial pueden hallarse engrosadas, nodulares, sensibles o enrojecidas, y el pulso puede estar disminuido o ausente (3,13)(Ver Figura 1). Sin embargo, la AT clínicamente normal no excluye la ACG. La persistencia de síntomas constitucionales como fiebre o reactantes de fase aguda elevados en un paciente con PMR bajo tratamiento pueden indicar una ACG subyacente. La Tabla 2 muestra los criterios de clasificación ACR 1990 para la ACG.(14)

Criterios de clasificación EULAR/ACR para PMR Los criterios diagnósticos de PMR usados hasta el momento eran empíricos, basados en la opinión de expertos. (Ver Tabla 2) Los criterios EULAR/ACR publicados en 2012 constituyen criterios de clasificación, por lo que se utilizan para definir grupos de pacientes para estudios clínicos y no con fines diagnósticos. Son además provisionales, es decir su utilidad debe confirmarse en cohortes de validación prospectivas. El algoritmo de puntuación desarrollado en base a determinados criterios para la clasificación de la PMR (Ver Tabla 3) se aplica a aquellos pacientes mayores de 50 años, que presentan omalgia nueva bilateral (menos de 12 semanas), no explicada por otra causa, junto con elevación de PCR y/o VES. El diagnóstico de PMR se establece si además asocian rigidez matinal mayor de 45 minutos y compromiso nuevo de la cadera (dolor y/o limitación a la movilización), en ausencia de sinovitis periférica y serología positiva para AR.(1)

Estos criterios tienen una sensibilidad de 68% y especificidad de 78% para diferenciar los pacientes con PMR de los controles. La especificidad es mayor (88%) para diferenciar los pacientes con PMR de aquellos con patología no inflamatoria del hombro (artrosis glenohumeral, patología del manguito de los rotadores y/o capsulitis adhesiva), y más baja (65%) para distinguir PMR de AR.(1) La afección de la cadera fue de particular valor para diferenciar la PMR de los controles, de la AR y de la patología no inflamatoria del hombro. La rigidez matinal, el compromiso de la cadera y los reactantes de fase aguda elevados fueron los parámetros más útiles para diferenciar la PMR de la patología degenerativa del hombro.(1) La presencia de anticuerpos anticitrulinados (anti CCP) y/o FR, sinovitis periférica y dolor articular fueron los hallazgos de mayor valor para distinguir AR de la PMR. La respuesta al tratamiento con CE a dosis bajas se considera característica de la PMR, y se utiliza en la práctica clínica como “test” diagnóstico de la enfermedad.(1, 4, 5) La mejoría puede observarse ya a las 48-72 horas de iniciado el tratamiento (lo más común en la primeras 2 semanas).(1, 4, 12, 15) Sin embargo, esta práctica no está exenta de riesgos ya que puede favorecer errores diagnósticos (los CE pueden enmascarar síntomas de otras enfermedades como AR, cáncer, infección, tumores, etc.), y por los potenciales efectos adversos. Por otro lado existen reportes de pacientes con PMR con respuesta más lenta, o parcial o incluso sin respuesta a los CE.(16) Un estudio mostró que a las 3 semanas de iniciar el tratamiento con 15 mg de prednisolona diaria, solo el 55% de los pacientes presentó una respuesta completa.(1) La falta de respuesta obliga a buscar diagnósticos alternativos. (2,15) Cuando se estudió la validez de la respuesta a los CE como un potencial criterio de clasificación EULAR/ACR

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Polimialgia Reumática

Criterios diagnósticos de Polimialgia y Arteritis de Células Gigantes Polimialgia Reumática Chung 1

Edad ≥ 50 años

Dolor y rigidez bilateral ≥ 1 mes en 2 o más de las siguientes áreas: cuello o torso, cintura escapular y cintura pelviana

VS6 > 40 mm

Exclusión de otros diagnósticos alternativos excepto arteritis de células gigantes

El diagnóstico se establece ante la coexistencia de todos estos criterios

Healey 1

Dolor persistente ≥ 1 mes con afección de 2 de las siguientes áreas: cuello, hombros y cintura pelviana

Rigidez matutina > 1 hora de duración

Rápida respuesta a prednisona (≤ 20 mg/día)

Ausencia de otros procesos que puedan justificar los síntomas musculoesqueléticos

Edad > 50 años

VSG > 40 mm

El diagnóstico se establece ante la coexistencia de todos estos criterios

Bird 1

Dolor y/o rigidez bilateral en hombros

Inicio durante las 2 semanas previas

VSG inicial > 40 mm

Rigidez matutina > 1 hora de duración

Edad > 65 años

Depresión y/o pérdida de peso

Sensibilidad bilateral en la parte superior de los brazos

Diagnóstico probable si ≥ 3 criterios (sensibilidad 92%, especificidad 80%)

Arteritis de células gigantes 1 Edad al inicio a 50 años 2

Cefalea de nueva instauración o características diferentes

Anomalías en arteria temporal 3 (sensibilidad a la palpación o pulso disminuido no justificados por arterioesclerosis) 4 VSG ≥ 50 mm/hora 5

Vasculitis característica en la biopsia de la arteria temporal

Clasificación como arteritis de células gigantes si se cumplen ≥ 3 criterios VSG: velocidad de sedimentación globular. Tabla 2

Tomado de Medicine 2009;10(31):2018-64.

para PMR, se concluyó que la respuesta es variable y por tanto, no se incluyó como criterio.(1) La VES elevada (mayor de 40 mm/hora) si bien característica en la PMR, es inespecífica y puede elevarse en otras patologías como neoplasias, AR o infección. Por otro lado, la VES y/o PCR pueden ser normales o ligeramente elevadas al momento del diagnóstico hasta en 20% de los pacientes con PMR.(3,12) La elevación de la PCR podría ser más frecuente que de la VES en pacientes con PMR.(15) Los nuevos criterios son los primeros en incluir a la ecografía musculoesquelética en un algoritmo diagnóstico adicional. (Ver Tabla 3) Los hallazgos ecográficos en hombros y caderas incrementaron la sensibilidad de estos criterios a 66% y la especificidad a 81% para diferenciar la PMR de los controles.(1) La especificidad fue mayor (89%) para distinguir PMR de la patología degenerativa del hombro y menor (70%) para diferenciar PMR de AR.(1) Por lo tanto, la ecografía es útil en la clasificación de pacientes con PMR, y se recomienda cuando se investiga un síndrome polimiálgico. Los hallazgos ecográficos característicos en hombros son la tenosinovitis bicipital, bursitis subdeltoidea y subacromial, y menos común la sinovitis glenohumeral. En la cadera se observa sinovitis y bursitis trocantérica. (1) (Ver Figuras 2 y 3) La ecografía también es útil para controlar la respuesta al tratamiento. Presenta una sensibilidad al cambio similar o mejor que los marcadores clínicos y de laboratorio de actividad de la PMR.(17) Varios estudios compararon la performance de los criterios EULAR/ACR 2012 con los criterios de clasificación preexistentes y concluyeron que fueron más sensibles, pero no más específicos. Se señala dificultad para diferenciar PMR de otra patología inflamatoria particularmente la ARIT, aún incluyendo ecografía.(18-20)

Diagnóstico diferencial Los hallazgos clínicos son inespecíficos en la PMR. El dolor y la limitación funcional proximal de los miembros son un motivo de consulta frecuente en el anciano, y se deben considerar múltiples diagnósticos diferenciales. (Ver Tabla 4) La anamnesis y examen físico cuidadosos junto con la observación de la evolución del paciente a lo largo del tiempo, son las herramientas diagnósticas más importantes. En el estudio de Ceccato et al(2) sobre enfermedades que simulan PMR, 16/200 pacientes (8%), que inicialmente reunían criterios de clasificación para PMR, desarrollaron otra enfermedad durante el seguimiento. Las más frecuentemente diagnosticadas fueron las neoplasias (mama, páncreas, pulmón, linfoma) y enfermedades reumáticas (Lupus Eritematoso Sistémico (LES), Síndrome de Sjögren, Artropatía psoriásica). Otras enfermedades halladas fueron: hipotiroidismo, canal cervical estrecho, endocarditis infecciosa, enfermedad de Parkinson, mialgias por estatinas, artropatía por depósito de Pirofosfato en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 87-95

Natural life Glucosamines Condroitin

Polimialgia Reumática

Cálcico dihidratado (PFCD) e hipovitaminosis D(2) En este estudio se excluyeron los pacientes que durante la evolución desarrollaron ACG y ARIT. Las características que indicaron la presencia de otra condición no PMR fueron la falta de respuesta a los CE, fiebre y pérdida de peso inexplicable, y una VES que persistiera elevada (o comenzara a elevarse) a pesar del tratamiento.(2) El principal diagnóstico diferencial de la PMR es con la AR del anciano o de inicio tardío.(5,6) En 6-20% de los pacientes clasificados inicialmente como PMR se puede diagnosticar una AR después de un seguimiento de 1 a 5 años.(9,21) La presentación clínica de ambas entidades puede ser similar incluyendo la elevación de la VES, y la respuesta a dosis bajas de CE. Además en la ARIT el compromiso en manos puede ser menos prominente que lo habitual, lo que dificulta aún más la diferenciación.(5) Si bien en la PMR se ha descrito sinovitis periférica, cuando es persistente, simétrica y compromete las manos, orienta al diagnóstico de AR. Sin embargo, el valor predictivo positivo de la sinovitis periférica es bajo, ya que 26% de los pacientes con polimialgia reumática presentaron artritis periférica en el estudio de Caporali et al.(9) La presencia de manifestaciones extraarticulares (por ej. serositis) orienta al diagnóstico de AR.(5, 12) El FR y/o anti-CCP positivos, así como erosiones en la radiografía confirman el diagnóstico de AR. Pero la ARIT suele ser seronegativa y menos agresiva radiológicamente, dificultando aún más el diagnóstico diferencial.(5) De esta forma, el seguimiento evolutivo del paciente es la única clave para llegar a un diagnóstico correcto en muchos casos de artritis de inicio en el anciano. Cada vez se reconoce más la presentación del LES en el anciano, y un 10 a 20% de los pacientes debutan siendo mayores de 55 años.(22) El LES y otras enfermedades au-

toinmunes sistémicas (EAS) de inicio tardío suelen tener un patrón clínico atípico, lo que dificulta el diagnóstico. Se han reportado casos de LES y Síndrome de Sjögren de inicio tardío que se presentaron con un síndrome polimiálgico, y el diagnóstico inicial fue PMR.(2, 22) Estos pacientes suelen asociar, en algún momento de la evolución (aunque con distinta frecuencia que en el joven), manifestaciones sistémicas que orientan al diagnóstico de EAS como citopenias hematológicas, artritis/artralgias en manos, serositis, síndrome seco, compromiso pulmonar, etc.(2, 22) Los títulos de ANA, anti-ADN y ENA pueden estar elevados, pero la negatividad no excluye el diagnóstico. La distinción entre Polimiositis (PM) y PMR puede ser difícil en su presentación porque comparten la distribución del dolor. En la PM predomina la atrofia y debilidad muscular proximal pudiendo asociar disfagia, mientras que la PMR presenta dolor o rigidez sin debilidad muscular. En la PM, la CPK está elevada, el estudio eléctrico muestra un patrón miopático y la biopsia muscular confirma la miositis. Las artritis microcristalinas son frecuentes en el anciano. La artropatía por depósito de cristales de PFCD, puede presentarse con compromiso articular proximal, elevación de reactantes de fase aguda y respuesta a CE. La presencia de calcificaciones tendinosas y condrocalcinosis de muñeca y rodilla deben hacer sospechar este diagnóstico.(2) El síndrome de la corona se produce por depósito de cristales de hidroxiapatita o pirofosfato cálcico en torno a los tejidos blandos de la odontoides (ligamento cruciforme). Cursa con dolor agudo cervicooccipital, fiebre, rigidez de cuello, hombros y VES elevada. La TAC confirma el diagnóstico al evidenciar el depósito cálcico en tejidos blandos periodontoides.(12) En la espondiloartritis de inicio tardío la presentación clínica es atípica con oligoartritis y edema distal con godet de miembros inferiores, síntomas constitucionales Tabla 3

Algoritmo de puntuación. Criterios de clasificación EULAR/ACR para PMR. 2012. Criterios requeridos: edad ≥ 50 años, omalgia bilateral, PCR y/o VES anormal.* Puntos sin US (0-6)

Puntos con US (0-8)**

Rigidez matinal > 45 min

Dolor de cadera o limitación a la movilización

Ausencia de FR o anti CCP

Ausencia de otro compromiso articular

Al menos un hombro con bursitis subdeltoidea y/o tenosinovitis bicipital y/o sinovitis glenohumeral (posterior o axilar), y por lo menos una cadera con sinovitis y/o bursitis trocantérica

Ambos hombros con bursitis subdeltoidea, tenosinovitis bicipital o sinovitis glenohumeral

* con un score ≥ 4 se clasifica como Polimialgia Reumática (PMR) en el algoritmo sin ultrasonido (US) y con un score ≥ 5 se clasifica como PMR en el algoritmo con US. PCR: proteína C reactiva; VES: velocidad eritrosedimentación; FR: factor reumatoideo; anti CCP: anticuerpos anticitrulinados; NA: no aplicable. ** Criterios ecográficos opcionales.

Tomado de Dasgupta B et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM. 2012; 64 (4): 943–954.

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Figura 2

Hallazgos ecográficos en Polimialgia Reumática: Tenosinovitis bicipital del hombro.

y VES elevada. Puede tener síntomas proximales similares a la PMR. Al inicio es menos frecuente la raquialgia inflamatoria y/o sacroileítis (dolor alternante en nalgas). Orienta al diagnóstico de espondiloartritis la presencia de entesitis (talalgia), dactilitis (dedo en salchicha), psoriasis cutánea, uveítis, HLA B27 positivo y la sacroileítis imagenológica.(11) Se ha hallado un incremento en el diagnóstico de cáncer entre los 6 primeros meses y el año de realizado el diagnóstico de PMR. Por lo tanto, se debe descartar una neoplasia como causa de los síntomas polimiálgicos. Las neoplasias hematológicas son las más frecuentemente halladas.(23) (Ver Tabla 4) La tendinitis/bursitis del hombro sin PMR, así como la patología degenerativa del manguito corto rotador y de la columna cervical son causas muy comunes de omalgia y cervicalgia. La clave para el diagnóstico diferencial es identificar el carácter mecánico del dolor en estas entidades en contraposición al dolor inflamatorio de la PMR. En la patología del manguito corto rotador y tendinitis del hombro, el dolor se relaciona con determinados movimientos, que corresponden al tendón afectado (lo más común por encima de la horizontal), no persiste en reposo (aunque puede doler en la noche si duerme sobre ese lado), hay limitación en la movilización activa articular pero la movilización pasiva está conservada. Los puntos tendinosos son dolorosos a la palpación. La artrosis primaria del hombro cursa con dolor mecánico y limitación a la movilización pasiva articular, pero esta topografía no es frecuente. La espondilosis cervical y el canal cervical estrecho pueden cursar con dolor, rigidez y pérdida de fuerzas. La fibromialgia suele verse en pacientes más jóvenes, pero se encuentra dentro de las causas no inflamatorias de dolor, una vez excluidos otros diagnósticos. En las patologías antes mencionadas, la rigidez matinal si existe es breve, no hay síntomas constitucionales y los reactantes de fase aguda son normales. Los estudios imagenológicos definen el diagnóstico.

Los ancianos con dolores musculoesqueléticos inespecíficos refractarios a antiinflamatorios no esteroideos tienen una alta prevalencia (30-90%) de deficiencia de vitamina D. Presentan dolores difusos en la cintura escapular y pelviana, caja torácica, región lumbar y piernas; fatiga general, dolor o debilidad muscular y trastornos en la marcha. Son debidos a osteomalacia o hiperparatiroidismo secundario.(2) La prevalencia de manifestaciones musculoesqueléticas en el hipotiroidismo varía entre el 30 y el 80%. La miopatía tiroidea es la más común; se caracteriza por dolor que predomina en los músculos deltoides y cuadriceps. Puede causar debilidad muscular, con elevación de enzimas musculares, pero con TSH muy elevada.(2) En el inicio de la enfermedad de Parkinson el dolor en el cuello, espalda o extremidades, junto con rigidez proximal que dificulta la marcha, puede preceder a los trastornos de motilidad y disfunción vegetativa durante meses. El diagnóstico se basa en la clínica y en la buena respuesta a la levodopa. (2) Varios fármacos pueden causar manifestaciones clínicas similares a PMR. (Ver Tabla 4) De los síndromes miopáticos relacionados con las estatinas (miopatía, mialgias, miositis y rabdomiólisis) las más frecuentemente observadas son las mialgias (1,5-10%)(2) Si bien 35% de los pacientes con PMR pueden presentar fiebre, su presencia siempre obliga a descartar una infección subyacente, sobre todo endocarditis infecciosa, que puede causar síntomas musculoesqueléticos en 17% a 44% de los casos. (2)

Paraclínica Las alteraciones de laboratorio son inespecíficas. Son frecuentes el aumento de la VES, PCR, anemia leve y la trombocitosis que evidencian inflamación activa. La CPK es normal. Las enzimas hepáticas pueden elevarse, sobre todo la fosfatasa alcalina, aunque esto es más común si se asocia con ACG. (1, 12) Las pruebas inmunológicas son negativas incluyendo el FR, anti-CCP y ANA. Las radiografías de tórax, pelvis y hombros tampoco muestran alteraciones (solo descartan Figura 3

Hallazgos ecográficos en Polimialgia Reumática: Bursitis subdeltoidea.

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Polimialgia Reumática

Diagnósticos diferenciales más frecuentes en la PMR

Tabla 4

Patología inflamatoria: Artritis Reumatoidea de inicio tardío Espondiloartritis de inicio tardío Conectivopatías (LES*, Sjögren, Polimiositis) ACG† y otras vasculitis Otras artritis inflamatorias.(artropatía por depósito de PFCD‡, síndrome RS3PE) Patología no inflamatoria: Del hombro: patología del manguito de los rotadores Capsulitis retráctil Artrosis de hombro De columna cervical: Canal cervical estrecho Espondilosis cervical Otras: Fibromialgia Poliartrosis Fármacos (enalapril, metoprolol, dipiridamol y estatinas) Neoplasias. - Sólidas: riñón, estómago, colon, páncreas, pulmón, próstata, ovario, útero - Hematológicas: mielodisplasia, leucemia, linfoma, mieloma o amiloidosis Endocrinopatías (hipovitaminosis D, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo) Infecciones (endocarditis infecciosa, hepatitis C, HIV, Tuberculosis, Brucelosis) Trastornos neurológicos (enf. de Parkinson) *LES: Lupus Eritematoso Sistémico; ACG† : Arteritis de células Gigantes; PFCD‡: pirofosfato cálcico dihidratado.

diferenciales) (1,4, 5,10) Sin embargo, cabe recordar que la prevalencia de ANA y FR positivos a títulos bajos aumenta en el anciano sano. (12) Si bien todos los componentes de la articulación pueden estar afectados los estudios imagenológicos como ecografía, resonancia magnética (RM) y PET/CT han demostrado que la PMR implica inflamación sinovial con predilección por las estructuras sinoviales extraarticulares. Si existen dudas diagnósticas se debe solicitar una ecografía. Existe una excelente correlación entre ecografía y RM.(12) En pacientes con PMR activa la RM mostró bursitis subacromial y subdeltoidea bilateral en el 100% de los casos. La sinovitis glenohumeral y la tenosinovitis bicipital se detectó en el 77% y 54% de los casos respectivamente.(24) La RM y el PET no se utilizan de rutina en el estudio de la PMR. Para descartar arteritis de la temporal se puede solicitar una ecografía-doppler de AT. Su valor es discutido y si es negativa no excluye el diagnóstico de ACG. Se detecta un halo hipoecoico periarterial, producido por edema de la pared, hallazgo específico pero poco sensible.(3,13) 94

Si se sospecha asociación con vasculitis se pueden realizar otras pruebas de imagen como angiorresonancia magnética, PET/CT, angiografía, que revelan inflamación mural y estenosis y pueden guiar la topografía de la biopsia diagnóstica(3, 13). La biopsia de la AT confirma el diagnóstico de ACG. No se realiza de rutina en la PMR sino hay clínica de ACG, ya que los resultados positivos son raros (vasculitis en menos del 10% de casos), y porque este subgrupo con ACG “silente” tiene buen pronóstico.(3, 12) El PET con 18-fluorodeoxiglucosa (FDG) es de particular interés en la investigación de compromiso vascular subyacente. Varios estudios en pacientes con PMR aislada, hallaron una hipercaptación a nivel de la aorta y sus ramas. Estos hallazgos parecen indicar la existencia de una vasculitis subclínica de grandes arterias en algunos pacientes con PMR aislada, incluso con biopsia negativa de la AT. Sin embargo, es raro que los pacientes con PMR sin clínica de ACG desarrollen complicaciones isquémicas.(25, 26)

Tratamiento Los corticoides son el pilar del tratamiento de la PMR. La prednisona (o equivalente) a una dosis de 10 a 20 mg vía oral por día suprime rápidamente la inflamación en la mayoría de los pacientes.(1-4) La dosis inicial suele mantenerse de 2 a 4 semanas, y luego se puede reducir a razón de 2,5 mg por mes o cada dos semanas, hasta una dosis de mantenimiento de 10 mg/día.(1, 3, 4, 13) Posteriormente, se debe intentar reducir la dosis 1 mg/mes o cada 6 a 8 semanas hasta la suspensión del tratamiento.(27) En todo caso la magnitud de la reducción de la dosis y el intervalo de tiempo entre las reducciones estará guiado por la respuesta clínica y el descenso de los reactantes de fase aguda. Los predictores de recaída son: dosis inicial alta de CE y descenso o suspensión rápida. Por lo tanto, la dosis inicial debe ser lo más baja posible y el descenso muy lento, como se ha descrito previamente.(3, 4, 11, 13) Hasta un 60% de los pacientes tienen recaídas durante el descenso de los CE, y estos difícilmente pueden ser suspendidos antes de los 2 años.(4) Estudios recientes indican que la terapia con CE debería prolongarse entre 18 a 36 meses. (28) Algunos pacientes tienen un curso recurrente y pueden requerir tratamiento con CE durante varios años(4, 10). Las dosis altas de CE no parecen reducir la frecuencia de recaídas, pero esto no se ha valorado en estudios clínicos. El uso prolongado de CE determina efectos adversos graves, ya conocidos, por lo que son necesarias nuevas alternativas terapéuticas que controlen la enfermedad y permitan el “ahorro” de CE. Los estudios clínicos randomizados controlados sobre diferentes agentes terapéuticos en la PMR son escasos e incluyen pequeño número de pacientes. El acetato de metilprednisolona depot mensual fue beneficioso en reducir la dosis acumulada de CE y la toxicidad asociada, permitiendo el control de la enfermedad.(29) en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 87-95

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El uso de metrotexate (MTX) permite reducir la dosis y duración de la terapia con CE, así como las recaídas en la PMR, si bien los estudios sobre su eficacia han sido contradictorios.(3, 11, 13) Se recomienda una dosis no menor de 10 mg semanales (se puede requerir dosis mayores), en pacientes con curso recurrente o con alto riesgo de toxicidad por CE por comorbilidad asociada. La suspensión del MTX puede intentarse 6 a 12 meses después de discontinuar los CE.(3, 13, 27) Con respecto a los anti-TNF (Infliximab) no ha demostrado eficacia.(30) Sin embargo, Tocilizumab, anticuerpo monoclonal anti-receptor de IL-6, mostró ser eficaz y tener efecto ahorrador de CE en un estudio longitudinal prospectivo que evaluó eficacia y seguridad como tratamiento de primera línea en la PMR.(31)

Se recomienda efectuar una prueba de la tuberculina al inicio del tratamiento por la posibilidad de reactivación de tuberculosis con el tratamiento esteroideo. También se debe disponer de una densitometría ósea basal y prescribir calcio, vitamina D y eventualmente bifosfonatos como profilaxis de osteoporosis corticoidea.(3,13) Se han propuesto nuevas definiciones de remisión y recaída de la PMR basadas en el índice compuesto de actividad PMR-AS.(32) Se puede utilizar un set de criterios para monitorizar la respuesta al tratamiento que incluye: evaluación periódica de los síntomas en las cinturas, valor de los reactantes de fase aguda y dosis requerida de CE para control de los síntomas.(32) Recibido: 02/10/2015 Aprobado: 21/10/2015

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Puesta al día

Implantología oral y maxilofacial en la rehabilitación prostodóntica Dr. Marcos Di Pascua D’Angelo Doctor en Odontología. Especialización en Implantología Oral y Maxilofacial Facultad de Odontología. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Postgrado en Administración de Proyectos en Salud - Hospital Italiano de Buenos Aires. Sistema de Atención Integral de las Personas Privadas de Libertad - ASSE. Director de Clínica Odontológica Dr. DI PASCUA

Resumen: Desde la antigüedad, el ser humano tiende a

Sumary: Since antiqueness, human beings have been

Palabras clave: implantes dentales, implantes extraorales, prótesis bucomáxilofacial, prótesis dental.

Key words: dental implants, extra-oral implants, buco-maxilo-facial prothesis, dental prothesis.

reponer los órganos perdidos de su cuerpo con prótesis, por razones funcionales y también estéticas.(1) Las piezas dentarias así como también los órganos de la cara son indispensables para una normal vida psicosocial. La implantología moderna con la oseointegración es el mayor avance para la fijación de estas prótesis.

tending to replace those missing organs with prothesis, because of functional and aesthetic reasons. Teeth, as well as other facial parts are considered fundamental in order to achieve a normal psychosocial living. Modern implanthology, together with osseointegration, has been the most important progress in fixation of prothesis.

Introducción

Prótesis dentarias. Clasificación

La enfermedad de caries y enfermedad periodontal son las patologías más frecuentes que provocan pérdidas de piezas dentarias. Las causas de resecciones faciales son traumatológicas, tumorales y enfermedades congénitas. En el presente artículo se realiza una revisión y puesta al día del avance de las prótesis y cómo estas han ayudado al descubrimiento de la oseointegración para su fijación y retención.

Para reponer órganos dentarios perdidos, los odontólogos cuentan básicamente con dos tipos de prótesis que pueden ser confeccionada: prótesis removibles y fijas. Las prótesis removibles pueden reponer todo el arco dentario, como ees el caso de las prótesis completas, tanto superiores como inferiores. También pueden confeccionarse prótesis parciales removibles, también individualizadas para el reborde maxilar superior e inferior. (Ver Figuras 2 y 3) Estas prótesis son removibles por el paciente para su higiene, luego de cada ingesta. Pueden apoyarse y buscar retención sobre mucosa, sobre piezas dentarias remanentes, o en ambas zonas de la arcada. Muchas veces reponen no solo piezas dentarias perdidas, sino también hueso que se reabsorbe con el paso del tiempo, utilizando acrílicos de color rosa simulando encía y dándole más altura a la prótesis.(2) Las prótesis fijas son confeccionadas por el profesional que prepara como sus pilares a piezas remanentes vecinas a las brechas desdentadas, siendo cementadas permanentemente y no pueden ser retiradas por el paciente. (Ver Figura 4)

Historia Mientras que los médicos y cirujanos barberos se dedicaban a realizar las exodoncias (Ver Figura 1), los primeros ejemplos de prótesis dentales fueron fabricadas por hábiles orfebres y artesanos, La idea de utilizar prótesis faciales se remonta también a épocas antiquísimas, como testimonian algunas momias egipcias que aparecen con narices y orejas artificiales. Años atrás, profesionales de otras disciplinas elaboraron algún tipo de prótesis maxilofaciales, especialmente oculares, pero es recién a partir de la década de 1970 donde aparecen los primeros especialistas en esta área. E-mail: info@doctordipascua.com

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Implantología oral y maxilofacial

Prótesis bucomáxilofaciales Las prótesis bucomáxilofaciales se clasifican, dependiendo de su contacto con el defecto en anaplerosis y epítesis. Se denomina Anaplerosis a una prótesis que se introduce en la cavidad, manteniendo contacto con todo el defecto. Para ello, el defecto deberá estar cubierto de piel o mucosa sana. En estos casos lo ideal es obtener un modelo que reproduce el defecto, lo que se consigue por medio de una impresión llamada “moulage facial”.(3) Epítesis es un tipo de prótesis que se apoya en la periferia del defecto solamente. En estos casos no es estrictamente necesario tomar una impresión. Su elaboración se inicia adaptando una cera a la zona del defecto.(3) Esta cera debe tomar contacto con todos los bordes del defecto. A partir de esta lámina se construye un soporte de yeso que servirá como apoyo para trabajar en la escultura en forma estable.

Tipos de prótesis bucomáxilofacial Son variados los tipos de prótesis bucomáxilofaciales, dependiendo del defecto a rehabilitar(4) • Obturatrices. Para las pérdidas de sustancia del maxilar superior, que producen comunicaciones bucosinusales. • Velofaríngeas. Cuando existe pérdida de tejidos del velo de paladar. • Oculares. Se utilizan cuando hay pérdida o atrofia del globo ocular. (Ver Figura 5)

• Orbitarias u oculopalpebrales. Cuando la extensión de la lesión involucra además, a los tejidos perioculares. • Nasales. Cuando hay exéresis del apéndice nasal. • Auriculares. Para la rehabilitación del pabellón de la oreja. (Ver Figura 6) • Craneales. Por defectos óseos craneales. (Ver Figura 7) • Complejas. Cuando el defecto involucra 2 o más regiones de la cara. Los métodos de retención tradicionales, usados antes de la oseointegración, son adhesivos, mecánicos y anatómicos.(5) Métodos Adhesivos. El uso de adhesivos cutáneos puede causar alergias de contacto, pueden perder adherencia con la transpiración y tienen poca efectividad, dependiendo del tamaño y peso de las prótesis. Además, algunos pacientes relatan tener dificultad para recolocar las prótesis. Métodos mecánicos. Armazón de lentes, piezas acrílicas, imanes y clips son medios de retención tradicionalmente utilizados en las prótesis faciales. Los armazones de lentes son excelentes medios para retención de prótesis nasales y óculopalpebrales, sin embargo, muchos pacientes se angustian frente a la necesidad de remover la prótesis junto con los lentes. Métodos Anatómicos. Pueden ser utilizados en cavidades anatómicas para retener a través de prolongaciones de materiales blandos o cuando los tejidos de soporte alre-

Figura 4

Figura 1 Trozo de marfil fijado a piezas dentarias a través de placas de oro realizado por los etruscos, año Juego de prótesis completa removible. 700 a. C.

Figura 5

Prótesis Oculares.

Figura 6

Figura 2

Prótesis Auriculares.

Figura 3 Juego de prótesis parciales removibles en cromo cobalto.

Figura 7

A. Pilares preparados para recibir prótesis fija; en caninos con tallado y en centrales con pernos muñones metálicos. B. Prótesis fija cerámica cementada.

Prótesis Craneales.

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Puesta al día

Di Pascua M

Figura 8

Esquema frontal y sagital de la clasificación de Jensen Sitio a 6 mm de grosor Sitio b 4-5 mm

Sitio d 3 mm o menos Sitio a: Use implantes regulares, para retener prótesis dentarias o prótesis faciales complejas ya que puede utilizarse una mayor carga a nivel del tejido óseo. Sitio b: use implantes cortos (5 mm) o basales (4 mm). Son comunes a nivel periorbital, también el área piriforme, temporal y hueso cigomático. Sitio d: use implantes basales, para retener prótesis orbitarias o nasales, y sobre todo para retener las de pabellón auricular.

Implantes en arco cigomático (Vista de abajo)

dedor de la cavidad logran soportar estructuras acrílicas, como puentes.

La oseointegración Las prótesis clásicas conllevan la dificultad de obtener estabilidad y retención, lo que la oseointegración consiguió resolver. Sin duda, la oseointegración ha sido el avance más importante para las rehabilitaciones prostodónticas en los últimos 25 años. La oseointegración tiene como características y logros más importantes: • permitir una retención y estabilidad que asegura la inmovilidad de las prótesis, • eliminar el uso de adhesivos, • dar buena terminación y bordes finos, • generar un mejor resultado estético y • brindar mayor seguridad al paciente.(6) La implantología ha evolucionado constantemente en los últimos años, transformándose en un medio eficaz y seguro de anclaje para las prótesis bucomáxilofaciales. Distintos estudios confirman altos índices de éxito, lo que torna a los implantes óseointegrados en un tratamiento de elección para determinados pacientes.(7) Los medios de fijación o retención constituyen un aspecto vital. El uso de implantes de titanio ha minimizado el

B Figura 9 Corona cerámica atornillada a implante unitario.

Figura 10 A. Pilares ballattach sobre 2 implantes en mandíbula. B. Prótesis completa inferior removible fijada con las cazoletas y sus O-ring a los implantes

problema de la integridad de los bordes de las prótesis y el mal posicionamiento, y ha mejorado el camuflaje.(8) Debido a la necesidad de determinar los sitios para la colocación de implantes en la región cráneo facial surge la

Spefar Perifar con Codeína en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 97-100

Implantología oral y maxilofacial

Figura 11 Prótesis híbrida de arco completo superior sobre 7 implantes.

Figura 12 Prótesis auricular fijada a estructura metálica colada y atornillada a 2 implantes colocados en la apófisis mastoides del temporal.

clasificación de Jensen, que permite tener una idea aproximada de la cantidad de hueso en las distintas regiones. Jensen y col. dividen los diferentes sectores en sitios alfa, beta y delta. El sitio alfa tiene una profundidad ósea de 6 milímetros o más, el sitio beta 4 o 5 milímetros y el sitio delta 3 o menos.(3) (Ver Figura 8)

Implantología oral y rehabilitaciones oclusales Con la colocación quirúrgica de implantes radiculares de titanio y luego de la espera para que se integre completamente al hueso del paciente (2 a 4 meses aproximadamente), se puede rehabilitar desde una pieza dentaria perdida hasta un arco completo. (Ver Figura 9) Es importante tener guías quirúrgicas para predeterminar el lugar de donde saldrá la prótesis y donde se necesitará colocar el o los implantes. Se pueden implementar prótesis fijas atornilladas a roscas internas del implante, como también removibles con sistemas de fijación con imanes o los llamados “ballattach” (sistema macho/hembra). (Ver Figura 10) Es posible rehabilitar exclusivamente coronas dentarias, o si la pérdida también abarcó hueso, las prótesis pueden reponer diente y hueso/encía. Son las llamadas prótesis híbridas. (Ver Figura 11)

Implantología extraoral y rehabilitaciones maxilofaciales En el caso de las prótesis maxilofaciales hay estructuras y zonas óseas específicas de implantación. Para el caso de prótesis auriculares, lo ideal es colocar 2 implantes posicionados a 18 milímetros del centro del meato auditivo externo, a una distancia de 15 milímetros entre sí.(9) (Ver Figura 12) En las oculopalpebrales las zonas de implantación son los bordes laterales, inferior y superior de la órbita. Es conveniente colocar 2 implantes en el borde superior y 2 en el inferior para retener este tipo de prótesis. (Ver Figura 13) 100

Figura 13 Prótesis oculopalpebral fijada a 2 implantes colocados en borde superior de la órbita y otro fijado en el borde inferior.

Para prótesis nasales es recomendable reducir anteriormente el septum para ganar espacio y anchura ósea. Es recomendable colocar 2 implantes para retener este tipo de rehabilitación.

Conclusiones Ninguna parte del cuerpo revela el carácter de la persona en igual proporción que el rostro; ninguna parte es capaz de expresar las sensaciones, sentimientos y emociones como la cara. La implantología es, sin lugar a dudas, uno de los mayores avances en el área estomatológica, lo que ha permitido mejores resultados funcionales y estéticos. Recibido: 24/09/2015 Aprobado: 09/10/2015

Referencias bibliográficas: 1. Borgia Stagnaro G. Asociación Brasilera de Enseñanza Odontológica (ABENO), Prótesis Buco-Maxilo-Facial sobre implantes extra-orales: estado actual. 2007. 24 set 2015 obtenido de: www.odon.edu.uy/catedrasyserv/ bmf/t_borgia.htm 2. Barreto José Fernando. La dimensión vertical restaurada en la prótesis dental parcial removible. Colomb. Med. [serial on the Internet]. 2008 Mar [cited 2015 Sep 24]; 39(1 Suppl 1):69-77. Available from: http://www.scielo. org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1657-95342008000500009&lng=en. 3. Jankielewicz I. et col.: Rehabilitación Buco-Maxilofacial con Prótesis en Implantes Óseointegrados. Quintessence 2003, Barcelona, España. 4. Benoist M. Activités diverses de la prothèse maxillo-faciale. En: Réhabilitation et Prothése Maxillo. París: Julien Prélat, 1978;375-422. 5. Seignemartin C., Luciano L. Dib, J. A. Piras de Oliveira. A reabilitaçao facial com próteses convencionais e sobre implantes osseointegrados: Congresso Internacional de Osseointegraçao da APCD. 2004. 6. Parel SM, Bränemark PI, Tjellström A, Gion G. Osseointegration in Maxillofacial Prosthetics. Part II: Extraoral applications. J Prosthet Dent. 1986;5:600606. 7. Tolman DE, Desjardins RP, Jackson IT, Bränemark P-I. Complex Craniofacial reconstruction using an implant-supported prosthesis: Case report with long-term follow-up. Int J Oral Maxillofac Implants. 1997 ;2 :243-251. 8. Seals RR Jr, Cortes AL, Parel SM. Fabrication of facial prostheses by applying the osseointegration concept for retention. J Prosthet Dent. 1989;61(6):712-6. 9. Gary JJ, Donovan M. Retention designs for bone-anchored facial prostheses. J Prosthet Dent. 1993;70(4):329-32.

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Rehabilitación endotelial

– otro objetivo terapéutico en la disfunción eréctil – Dr. Santiago Cedrés Médico especialista en Sexología Clínica Ex Prof. Adj. Medicina Interna. Presidente de la Sociedad Uruguaya de Sexología.

Resumen: La pared endotelial ha pasado en los últimos

años de ser una simple barrera física constituida por una monocapa de células que separaba la sangre de la pared vascular a ser casi un “órgano endócrino”, donde se producen, activan o actúan numerosas sustancias. El endotelio juega un rol crucial en la vasodilatación y los eventos hemodinámicos que ocurren durante la función eréctil. Se ha descrito un estrecho vínculo entre los factores de riesgo vascular, el deterioro de la función endotelial y la ocurrencia de disfunción eréctil. También es reconocido ampliamente que la disfunción eréctil es expresión temprana de un desorden vascular más generalizado, lo que le asigna un rol predictor de eventos vasculares mayores. El correcto abordaje terapéutico debe necesariamente contemplar la rehabilitación de la función endotelial como causa de las dificultades de la erección.

Abstract: The endothelial wall has moved in recent years

Palabras clave: Endotelio, disfunción endotelial, disfunción eréctil.

Key words: Endothelium, endothelial dysfunction, erectile dysfunction.

Introducción La Disfunción sexual eréctil (DE) ha acompañado al hombre a través de todos los tiempos. En las diferentes concepciones, las causas han pasado de ser un castigo divino, luego motivos exclusivamente psicoemocionales, hasta llegar en nuestros días donde abunda la literatura que la interpreta como un alerta vascular, un síntoma de afecciones vasculares profundas que precede en mucho tiempo a las otras manifestaciones clínicas. Lo que ha motivado el avance en la terapéutica ha sido el conocimiento exhaustivo de los procesos celulares subyacentes. El desarrollo de la endoteliología como rama de la ciencia, ha aportado una visión nueva y productiva al manejo de la DE de causa predominantemente orgánica. La DE debe ser considerada como la punta de un gran iceberg. En la base se esconden comorbilidades que E-mail: santiagocedres@yahoo.com 102

from a simple physical barrier consisting of a single layer of cells separating the blood vessel wall to be almost a “endocrine organ,” where they occur, activate or operate numerous substances. The endothelium plays a crucial role in vasodilation and hemodynamic events that occur during the erectile function. Close link between vascular risk factors, the deterioration of endothelial function and the occurrence of erectile dysfunction has been described. It is also widely recognized that erectile dysfunction is an early expression of a more generalized vascular disorder, which has been assigned a role predictor of major vascular events. The correct therapeutic approach must necessarily consider the rehabilitation of endothelial function as the cause for erection difficulties.

determinan no solo la duración sino la calidad de vida. Debemos entender la DE como un síntoma de una condición sistémica y no como una entidad nosológica aislada. Esto es la mejor forma de enfrentar la endoteliopatía del hombre con disfunción eréctil. Conocer el endotelio y su fisiopatología (stress oxidativo, neuropatía y miopatía del músculo liso) es básico para entender la magnitud de la importancia de la DE como marcador de daño vascular sistémico. El endotelio y su función han entrado plenamente en la práctica clínica; y el control de la función endotelial está emergiendo como la llave de terapias de rehabilitación médico sexológicas para el tratamiento sintomático de la erección junto con el propósito de retrasar el desarrollo de la arteriosclerosis y sus complicaciones clínicas. El tejido eréctil se organiza como una red de interconexión de espacios sinusoidales cavernosos alineados con el endotelio vascular y separados por trabécula, compuesta de haces de células musculares lisas, numerosos nervios en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 102-110

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Cedrés S

autónomos, y una matriz extracelular formada por colágeno, elastina y fibroblastos. El proceso de la erección es un fenómeno que particularmente requiere integridad neuronal, tejido cavernoso viable y células endoteliales funcionales. Todos estos componentes celulares tienen funciones específicas y esenciales en la erección normal mediante el control de la producción y liberación de transmisores, que son mediadores de la cascada de eventos que provocan la erección peneana. Lo más característico de la disfunción endotelial es la disminución de la respuesta a los mediadores vasodilatadores o el aumento de la sensibilidad a las moléculas vasoconstrictoras que afectan a la función reguladora normal del endotelio vascular periférico, incluyendo los cuerpos cavernosos, el sistema arterial y venoso. La traducción clínica más temprana de este proceso es la disfunción sexual eréctil.

Disfunción endotelial El endotelio es una monocapa de células que recubre la pared luminal de los vasos sanguíneos, regula la interacción de las células y las proteínas circulantes con las células de la pared vascular, ejerciendo un rol fundamental como sensor y transmisor de señales. Actualmente se considera a la disfunción endotelial como una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y también de la arteriosclerosis. Se define la disfunción endotelial como un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial. Esta situación predispone a vasoconstricción, inflamación y aumento de la permeabilidad vascular. Por estos mecanismos es que facilita el desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis(1). En las últimas décadas se ha demostrado que factores de riesgo para la disfunción sexual eréctil bien conocidos (el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad [cLDL], el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión, etc.) y otros factores emergentes (radicales libres de oxígeno, homocisteína, infecciones, déficit estrogénico, etc.) producen disfunción endotelial(1). La monocapa de células endoteliales que tapiza las paredes vasculares controla la comunicación entre la sangre y los vasos. Las células endoteliales son capaces de identificar cambios de tipo físico (estrés mecánico por el flujo sanguíneo, la presión arterial o la distensión de la pared), como de tipo químico (por la liberación de sustancias de las células sanguíneas o de los tejidos). La regulación de la homeostasis es realizada gracias a la capacidad de adaptarse funcionalmente a estos estímulos. Para esto, liberan múltiples sustancias activas. La disfunción endotelial se produce por el desequilibrio en la biodisponibilidad de estas sustancias que predispone a la agregación plaquetaria, la trombosis, la inflamación, la vasoconstricción, lo que produce un incremento de la permeabilidad vascular(1).

Permeabilidad endotelial y LDL. El aumento de la permeabilidad endotelial influenciado por la presencia de las LDL ha sido observado in vitro(2), ex vivo(3) e in vivo(4). Para reforzar esto, ponemos en evidencia que hasta hoy la única forma de inducir lesiones ateroscleróticas en animales de experimentación, similares a las encontradas en las arterias humanas, es mediante la administración de dietas ricas en colesterol y grasa saturada. Este tipo de dietas aumentan los niveles de LDL circulante y produce la acumulación de éstos a nivel subendotelial en zonas donde la permeabilidad se halla aumentada.

Disfunción endotelial e inflamación. La arteriosclerosis es un estado inflamatorio crónico. El endotelio de animales de experimentación, en el que se induce el desarrollo de lesiones ateroscleróticas, secreta citocinas (interleucina-1), factores quimioatrayentes, factores de crecimiento y proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión de los leucocitos circulantes(5, 6).

El endotelio y el óxido nítrico Desde su descubrimiento(7,8), el óxido nítrico (NO) se considera una de las moléculas más importantes sintetizadas por el endotelio, tiene la mayoría de las funciones ateroprotectoras: vasodilata, es antiagregante plaquetario, antioxidante e inhibidor de la adhesión de monocitos. Es así que alterando la producción de NO, los factores de riesgo para la ateroesclerosis afectan profundamente la homeostasis vascular y potencian la formación y crecimiento de lesiones de aterosclerosis. La dilatación dependiente del endotelio es la manifestación más temprana de la disfunción endotelial. Se observa tanto en pacientes con hipercolesterolemia como en aquellos con valores elevados de Lipoproteína a, de homocisteína en orina o de glucosa en sangre(9, 10). La disminución en la biodisponibilidad del NO producida por el aumento de colesterol, se manifiesta como alteración de la dilatación dependiente del endotelio(11). Las LDL afectan la producción de NO por diferentes mecanismos: a) aumentando la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial, que regula la producción de NO unida a caveolina-1, y por tanto insensible a la regulación por calcio-calmodulina(12), b) incrementando la degradación del NO(13), c) aumentando la inhibición competitiva de la formación de NO por ADMA (asymmetric dimethylarginine), es un inhibidor endógeno que está elevado en pacientes hipercolesterolémicos(14). Cuando se logra disminuir los valores plasmáticos de LDL mediante la dieta o fármacos hipolipemiantes, se ha comprobado una mejora de la función endotelial13.

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Rehabilitación endotelial: otro objetivo terapéutico en la disfunción eréctil

El endotelio y la homeostasis El endotelio normofuncionante tiene un predominio de actividad antitrombótica y anticoagulante, y el disfuncional presenta un estado protrombótico. El NO actúa sinérgicamente con la prostaciclina como antiagregante plaquetario(8). El NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación plaquetaria. El endotelio aporta importantes elementos de los sistemas de coagulación, trombosis y fibrinólisis del organismo. Además de NO y prostaciclina, las células endoteliales producen trombomodulina, moléculas con actividad heparina-like y ADPasa, que hidroliza el ADP (agregante plaquetario). También secreta agentes protrombóticos como el PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas (como vWF, fibronectina y trombospondina) y factores de coagulación (como el factor V) y, en respuesta a distintos factores fisiopatológicos expresa factor tisular(15). El endotelio también regula la fibrinólisis, ya que produce activador tisular del plasminógeno (t-PA), urocinasa e inhibidor-1 del t-PA. La biosíntesis de estas moléculas es alterada por las VLDL(16), que ejercen su acción a través de un elemento de respuesta a VLDL presente en el promotor del gen que codifica para el PAI-1(17).

Apoptosis celular en la Disfunción Endotelial

Factores de riesgo vascular: impedimentos para la función endotelial y eréctil Los factores de riesgo vascular provocan alteraciones endoteliales de los cuerpos cavernosos, mayormente inducidas por mecanismos en estudio, incluyendo estrés oxidativo y alteraciones de las funciones del oxido nítrico, que resulta en empeoramiento de la relajación vascular endotelio–dependiente, lo que se traduce clínicamente en Disfunción Eréctil. Se describe a continuación la influencia de cada factor de riesgo vascular sobre la función endotelial.

Hipertensión arterial La disfunción endotelial en la hipertensión puede contribuir al incremento de la resistencia vascular periférica (en arterias pequeñas como las pudendas que irrigan los cuerpos cavernosos peneanos) o a complicaciones vasculares de la enfermedad (en arterias de mayor o mediano tamaño). En muchos modelos de hipertensión, la presión sanguínea elevada está asociada con una reducción en la relajación endotelio-dependiente.

Resistencia a la insulina y Diabetes

Se define apoptosis como la muerte celular programada por las propias células, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento(15). Normalmente, las células del endotelio en su monocapa tienen un índice de recambio muy bajo, pero el mismo aumenta notablemente en las topografías mas predispuestas a las placas de ateroma, donde también hay un mayor número de células en proceso de apoptosis. Es por esto que se observó la estrecha relación entre la disfunción endotelial y la apoptosis celular. De hecho, factores proaterogénicos, como las LDLox, las citocinas inflamatorias, la angiotensina II y las especies reactivas de oxígeno, inducen apoptosis endotelial(15). Los valores circulantes de LDL condicionan la capacidad de respuesta del endotelio a otros estímulos proaterogénicos vinculados con los factores de riesgo. Por el contrario, factores ateroprotectores como el NO, los antioxidantes o los estrógenos inhiben este proceso.

La diabetes tipo 2 es una de las mayores causas de Hipogonadismo de inicio tardío y de disfunción eréctil debido a un proceso acelerado de aterosclerosis. Su impacto en el mundo está llegando a proporciones pandémicas(17). Cerca del un 80% de casos de diabetes tipo 2 presenta resistencia a la insulina, y ésta se asocia con la disfunción endotelial y la disfunción eréctil. La inflamación subclínica parece ser la causa de disfunción endotelial en la resistencia a la insulina(18). Además, se ha demostrado que, en el músculo esquelético, una actividad defectuosa de la enzima que sintetiza al NO desempeña un importante papel en la resistencia a la insulina de la diabetes tipo 2(19). En las células endoteliales, se demostró que la insulina estimula la formación de NO, mientras que los valores elevados de glucosa inhiben la formación de NO(20, 21, 22). Araña Rossainz M de J, Ojeda MO, Acosta JR, publican en el 2011 que la disfunción eréctil en pacientes con DM2 sin enfermedad coronaria sintomática se asocia con la disfunción endotelial sistémica y una respuesta inflamatoria de bajo grado.

Genética y endotelio

Hipercolesterolemia

Existe una profunda alteración de la expresión de algunos genes con la disfunción endotelial, situación en la que inducen genes que en condiciones normales estarían inhibidos. En los últimos años se han acumulado evidencias que subrayan la relevancia del gen NF-κβ como común denominador en la expresión coordinada de los genes inducidos por procesos inflamatorios en la activación endotelial(16).

La hipercolesterolemia se considera un factor de riesgo independiente para el desarrollo de DE, contribuyendo a la degeneración del lecho vascular del pene. Distintos estudios demostraron que la hipercolesterolemia causa una reducción en la reactividad vascular normal de los cuerpos cavernosos peneanos, sobre todo por la disminución de la actividad local del NO y la biodisponibilidad del mismo. Las lipoproteínas de baja densidad

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(LDL) también se han implicado en la disfunción eréctil. Su presencia es causante de alteraciones en la relajación y vasodilatación de los cuerpos cavernosos.

Síndrome Metabólico El Síndrome Metabólico es una condición altamente prevalente en los países industrializados que se manifiestan por la combinación colectiva de varios factores de riesgo de la enfermedad cerebro vascular y de la disfunción eréctil. Los estudios clínicos tienen establecida una asociación entre el síndrome metabólico y la disfunción eréctil, estando ambas condiciones vinculadas por la disfunción endotelial. La DE aumenta significativamente con la presencia de factores de riesgo concomitantes en el mismo paciente. De hecho, la acumulación de varios factores de riesgo, definidos como perjudiciales sobre la función endotelial del pene, puede contribuir de forma sinérgica con la gravedad de la degeneración vascular cavernosa peneana.

Envejecimiento Se ha establecido que el aumento de la prevalencia de DE acorde al incremento de la edad es debido a alteraciones estructurales vasculares peneanas. La mayor disfunción endotelial en el anciano es motivada por alteraciones de la biodisponibilidad de NO, aumento del estrés oxidativo que altera la expresión de factores de crecimiento vascular y aumento de la actividad de la enzima RhoA / Rho-quinasa. La asociación entre el estrés oxidativo y la disfunción eréctil relacionada con la edad se estableció por la observación experimental de que el endotelio cavernoso envejecido produce altos niveles de O2. En consecuencia, la transferencia de genes intracavernosos en la edad madura reduce el O2 y aumenta la fosforilación de su sitio regulador negativo. A esto se agrega la fisiología del NO que puede ser afectada por un aumento de liberación/actividad de Rhokinase en el pene del paciente añoso, un hecho corroborado por la mejora de la función eréctil a través de la inhibición de la vía de RhoA /Rho-quinasa. Además de los mecanismos descritos que vinculan la disfunción endotelial con la edad, se debe tener en cuenta que la mayor prevalencia de comorbilidades y factores de riesgo vascular en esta etapa de la vida exacerban la relación entre disfunción endotelial peneana con la edad.

Tabaquismo El NO producido por la sintetasa de NO endotelial es central en la regulación del tono vascular. El tabaquismo se asocia con reducción del nitrato (un producto final del metabolismo del NO) y de la vitamina C en plasma. La biodisponibilidad del NO puede descender por menor producción debido a alteraciones en el endotelio o por mayor consumo por especies reactivas de oxígeno (ROS), esencialmente supéroxido. El tabaco induce apoptosis de las células endoteliales e induce la expresión del gen

CD11b en monocitos de sangre periférica, ligando para la molécula de adhesión intercelular-1. El fenómeno se asocia con mayor adherencia de los leucocitos a las células endoteliales, efecto que se atenúa in vivo con la administración de vitamina C. Los fumadores activos (aún después de 24 horas de abstinencia) tienen mayor concentración de factor tisular y el tabaquismo también altera los mecanismos normales de anticoagulación. La exposición de células endoteliales al tabaco se asocia con menor producción de prostaciclina. Varias investigaciones mostraron una asociación entre el tabaquismo y la disfunción endotelial. Lo mismo ocurre en sujetos expuestos pasivamente al humo del cigarrillo. En fumadores crónicos, el trastorno mejora con la administración de vitamina C pero el beneficio no es sostenido. Se estimó que los no fumadores expuestos a tabaquismo ambiental tienen un riesgo entre 25% y 30% más alto de mortalidad y morbilidad cardiovascular. La dilatación del endotelio mediada por el flujo está alterada en fumadores pasivos. La exposición de pacientes no fumadores al humo del cigarrillo durante 1.5 horas se asocia con reducción importante de los niveles de ácido ascórbico y de la capacidad total antioxidante.

Implicancias clínicas La evidencia experimental y clínica sugiere que la disfunción endotelial es el mayor determinante para el desarrollo y la progresión de disfunción sexual eréctil de causa vascular. Se debe tener en cuenta a la hora de diseñar un tratamiento a estos pacientes, que también esté orientado a incrementar o preservar la función endotelial. Es así que asistiremos a las causas de la disfunción y no solo tratar sintomáticamente a la misma. La buena erección pone en evidencia la indemnidad de la función endotelial en todo su espectro. La prevención o la corrección de la disfunción endotelial en la disfunción eréctil de causa vascular, con agentes dirigidos hacia el endotelio, tales como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, e inhibidores de la fosfodiesterasa 5 diarios, mejoran la evolución clínica de estos pacientes.

Mecanismos de la erección peneana: la vasodilatación y el rol de la AT II Mucho de la regulación hemostática del tono vascular, está gobernado por el balance entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras. Creciente evidencia, indica que las sustancias vasoconstrictoras (angiotensina II) promueven el crecimiento de las células musculares vasculares, mientras que los vasodilatadores (NO endotelial) inhibe el crecimiento de las células musculares de los vasos. Independientemente del sistema circulante reninaangiotensina de la pared de los vasos, existe un sistema parácrino vascular de angiotensina que puede generar angiotensina II localmente dentro del endotelio de los cuerpos cavernosos peneanos. Estudios experimentales

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Puesta al día han demostrado que el bloqueo de la angiotensina II efectivamente revierte los cambios en la estructura vascular asociados con la hipertensión. La enzima convertidora de angiotensina está estratégicamente posicionada para influir la actividad de por lo menos tres sistemas vasoactivos: el NO, la angiotensina II y la bradiquinina. Acorde a esto, los efectos variados del bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en la función y en la estructura vascular peneana pueden estar mediados en parte por algunos o varios de estos factores. Para confirmar que el grado de afección vascular está caracterizado por un desbalance entre el aumento relativo en la síntesis de angiotensina II y el déficit relativo de la bioactividad del NO, está postulado que la inhibición de la ACE puede restaurar efectivamente el balance homeostático apropiado entre estos sistemas vasoactivos, y así mejorar el mecanismo hidráulico de la erección. Dado que la ateroesclerosis es una importante complicación vascular de la disfunción endotelial por la hipertensión esencial, uno podría especular que la terapia antihipertensiva crónica con inhibición ACE puede resultar en la reducción de la enfermedad ateroesclerótica en pacientes hipertensos por virtud de sus efectos benéficos sobre la disfunción endotelial de la vasculatura.

Niveles de alteración endotelial Se describen tres niveles cronológicos de la disfunción endotelial: 1) La activación endotelial, donde el endotelio mantiene la homeostasis de las múltiples funciones que regula. 2) La disfunción endotelial leve, donde las comorbilidades definidas como factores de riesgo alteran la regulación del endotelio y se producen moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociada a elevadas citocinas. Este estadío es fundamental que sea detectado por una medicina preventiva, ya que es potencialmente reversible con fármacos protectores del endotelio. En este momento es que se hace clínicamente evidente la DE, aunque todavía no hay sintomatología de alteración vascular coronaria o en arterias de mayor calibre. 3) Finalmente, la fase de disfunción endotelial avanzada, con alteraciones profundas anatómicas y funcionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Se debe tener en cuenta que al tratarse de una etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva.

Disfunción eréctil y endotelio La etiología más frecuente de la DE (24) es la vasculogénica(25-26). Es por eso que debido a la disfunción endotelial, los varones con las comorbilidades que hemos analizado tienen un riesgo de padecer DE significativamente más alto(27). Este riesgo aumenta con el número de 106

factores de riesgo cardiovascular(28), los cuales a menudo se encuentran presentes como componentes del síndrome metabólico(29-30). El endotelio peneano modula el tono vascular y el flujo sanguíneo hacia los cuerpos cavernosos en respuesta a hormonas, estímulos neurológicos, y mecánicos. Además de estos cambios hemodinámicos, hemos relatado el rol de los factores liberados que afectan la vasocontricción y relajación del músculo liso vascular subyacente. Cuando se produce la disfunción endotelial, disminuye la respuesta a los mediadores de la vasodilatación y aumenta también la sensibilidad a los vasoconstrictores. El término disfunción endotelial implica una disminución de la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso dependiente del endotelio, por disminución de la actividad del óxido nítrico en el árbol vascular.

Relación biológica entre la disfunción eréctil y los factores de riesgo cardiovascular La fisiología de la erección peneana depende de la vasodilatación de las arterias de los cuerpos y senos cavernosos que aumenta la perfusión peneana, y logra el aumento de la presión en los mismos(31). Estas acciones están mediadas por la activación de la ruta dilatadora del NO-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)(32). Hay dos fuentes de NO peneano: los nervios adrenérgicos y no colinérgicos, y el endotelio de las arterias del pene y los senos cavernosos(33-34). El NO se difunde hacia las células musculares lisas, aumentando la formación de GMPc, que actúa como segundo mensajero(33-35). El GMPc acumulado, es procesado y degradado por la fosfodiesterasa (PDE)(36-37), siendo la PDE5 la isoforma predominante de esta enzima en el cuerpo cavernoso(31-37). Los inhibidores farmacológicos de la PDE5 (sildenafil, tadalafilo, vardenafil) pueden reducir esta destrucción de GMPc para lograr e incrementar la erección del pene. La misma ruta del NO-GMPc, que determina la función eréctil fue descubierta previamente como un dilatador clave derivado del endotelio de las arterias en la vascularización sistémica, coronaria y pulmonar(38-39). A pesar de que la aterosclerosis en sus primeras etapas tiende a ser central, preferentemente en la localización de los sitios de estrés hemodinámico anormales, la pérdida del NO derivado del endotelio en el establecimiento de los factores de riesgo es mucho más generalizado y afecta a casi todos los lechos arteriales, incluyendo el suministro de sangre arterial al pene y el endotelio que recubre los senos cavernosos. Es por eso que el endotelio sirve como un “barómetro” útil del riesgo de aterosclerosis(39-41). Cada vez más publicaciones reafirman el concepto de que la disfunción eréctil es también un biomarcador clínico o un “signo de advertencia” para los efectos nocivos de los factores de riesgo cardiovascular, que pueden preceder a las manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis por varios años. Por ejemplo, el 57% de los hombres sometidos en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 102-110

El Espectador Pรกg. Impar

Puesta al día

Celsius Durfil a by pass de la arteria coronaria y el 64% de los hombres con infarto agudo de miocardio anterior habían presentado DE anteriormente(42-43). Se ha definido que la deficiencia en la concentración del NO provoca DE, porque en el proceso de la erección se requiere más del 80% de dilatación de las arterias peneanas, lo que lo pone en evidencia con antelación a los otros síntomas clínicos(45). Los varones portadores de DE tienen evidencia de disfunción endotelial en las arterias sistémicas y una disminución en la ruta del NOGMPc que está presente antes de que otras pruebas más sofisticadas puedan detectar el proceso de aterosclerosis (46) . Esto manifiesta que tanto la DE como la disfunción endotelial son precursores sensibles de la aterosclerosis y sus complicaciones. Como lo establecen Bocchio y colaboradores, la DE es un centinela de la enfermedad vascular sistémica(55) y permite predecir el estado de salud vascular y el riesgo a largo plazo(56, 57, 58). El estudio de Roumeguere y cols. definió que el riesgo de sufrir enfermedad coronaria en pacientes con DE es del 56.6% a los 10 años de diagnosticada la disfunción, contra un 32.6% de los pacientes que no sufren DE(59).

Disfunción eréctil arteriogénica La enfermedad aterosclerótica del árbol de las arterias hipogástricas-arterias helicinas cavernosas deteriora la presión de perfusión y el flujo arterial a los espacios sinusoidales, y así aumenta el tiempo máximo para la erección y disminuye la rigidez del pene erecto. Esto clínicamente se manifiesta como dificultades en lograr o en mantener la rigidez necesaria para el coito satisfactorio. En la mayoría de los pacientes con DE arteriogénica, la alteración de la perfusión del pene es un componente del proceso de aterosclerosis generalizada. Michal et al. encontraron que la incidencia y la edad de inicio de la enfermedad coronaria y DE son paralelas (47). Los factores comunes de riesgo asociados incluyen hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo, diabetes mellitus, traumatismo perineal o pélvico y radioterapia pélvica. (48-49) Shabsigh 108

et al. evidenciaron una relación proporcional: a más factores de riesgo vasculares, mayores anomalías vasculares peneanas (50). En la arteriografía, la enfermedad difusa bilateral de la pudenda interna, de la común del pene y de las arterias cavernosas son hallazgos frecuentes en pacientes con DE y con aterosclerosis. La estenosis focal de las arterias común o cavernosa del pene es más frecuente en pacientes jóvenes que han sufrido trauma pélvico o perineal (51) o que practican ciclismo de larga distancia por periodos largos (52-53). También la diabetes y la hipercolesterolemia han demostrado que producen alteraciones en la función de relajación mediada por el endotelio en el músculo cavernoso provocando así la DE(54).

Disfunción endotelial y hormonas sexuales Existen grandes evidencias sobre las diferencias entre los sexos respecto a la prevalencia y severidad de las enfermedades vasculares, con gran predominio en el varón. Esto ha estimulado el interés científico sobre el rol de las hormonas sexuales en el desarrollo o en la inhibición de las distintas etapas de la aterogénesis. La disfunción endotelial es un proceso dinámico y de comienzo precoz, que se encuentra presente desde el inicio de la aterosclerosis y la acompaña en su evolución, en las traducciones clínicas y en las complicaciones. Numerosos trabajos, han demostrado el comportamiento diferencial en hombres y mujeres de la función endotelial y también con el empleo de hormonas sexuales, elemento que se ha convertido en marcador de considerable interés en la investigación clínica. Además de las diferencias entre géneros que hemos definido, también hay una variación en la expresión de receptores de algunas líneas celulares, con distinta respuesta vascular. En los varones que presentan mutaciones en el gen del receptor estrogénico, se evidencia una marcada disfunción endotelial. Los estrógenos y los andrógenos generan una estimulación de la enzima óxido nítrico sintetasa (ONs), actuando a en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 102-110

Puesta al día través del sistema mediado por sus receptores. Además regulan la síntesis de prostaglandinas y tienen efectos beneficiosos frente a la injuria vascular y la aterosclerosis, favoreciendo la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular, inhibiendo la apoptosis de las células endoteliales y la migración y proliferación de las células musculares lisas. Se han definido efectos secundarios hormonales esencialmente en el perfil lipídico, ya que los estrógenos, en dosis fisiológicas, mejoran varios parámetros lipídicos; en tanto los andrógenos en dosis suprafisiológicas, se han asociado a reducción de los niveles de HDL. En poblaciones sin comorbilidades o factores de riesgo, al estudiar los efectos fisiológicos de las hormonas sexuales, se comprobó que el sexo femenino presentó valores superiores tanto en la vasodilatación mediada por el flujo, como en la independiente del endotelio. Pero se definió que las diferentes respuestas se deberían al tamaño menor de las arterias, y no a un efecto mediado por las hormonas en sí. Esto determina que en mujeres, la función endotelial es marcadamente superior a la de los hombres, disminuyendo después de la menopausia.

Respecto a la edad, se comprobó que la vasodilatación endotelial disminuye con la edad, sucediendo más precozmente en varones que en mujeres. En el hombre comienza a disminuir la función endotelial en la cuarta década, y en mujeres en la quinta, siguiendo la curva hormonal. La observación del declinar androgénico en los hombres y su asociación con la cantidad de erecciones espontáneas es de larga data. La testosterona (T) tiene un rol central en la salud endotelial, de hecho, el descenso por el proceso de la edad puede afectar la reactividad arterial o la función eréctil. El hipogonadismo se asocia positivamente con la presencia y severidad de ateroesclerosis y reducción de T en plasma contribuye a la disfunción endotelial. Numerosos estudios epidemiológicos e intervencionistas han reportado relaciones controversiales entre la T y la enfermedad cardiovascular. La T se relaciona inversamente con la severidad de la ateroesclerosis y tiene efectos beneficiosos en la reactividad vascular. Los varones con enfermedad vascular documentada tienen frecuentemente baja T, y se asocia con disfunción eréctil, independientemente de otros factores de riesgo, lo que sugiere un rol protector de la T endógena en el endotelio peneano.

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Conclusiones El vinculo entre disfunción endotelial y DE es francamente estrecho. Varios factores de riesgo vascular están implicados en este nexo, perjudicando primariamente la vasodilatación dependiente del NO, lo que altera la capacidad de respuesta de los cuerpos cavernosos peneanos frente al estímulo del deseo. Es fundamental reforzar el concepto de que la disfunción endotelial se manifiesta inicialmente por disfunción eréctil, es por eso que ésta se considera como un signo de alerta temprana para el desarrollo de la aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. La disfunción endotelial es el eslabón inicial de un largo proceso fisiopatológico que si no es controlado eficientemente y a tiempo, conduce inexorablemente a cuadros invalidantes o a poner en riesgo la vida del paciente. A falta de terapéuticas específicas, se impone la necesidad de crear nuevas estrategias de abordaje de la disfunción sexual que incluya indefectiblemente la rehabilitación endotelial en los pacientes con sintomatología de DE de origen vascular.

Mejorar la función endotelial emerge como un blanco terapéutico fundamental en todo paciente con DE, buscando el efecto beneficioso de evitar el desarrollo y progresión de la aterosclerosis. Debe realizarse la evaluación no invasiva de la función endotelial y el diseño de un tratamiento personalizado específico de los síntomas sexológicos, pero enfocarse en las posibilidades de rehabilitación endotelial. Muchas veces, la preocupación por lograr o mantener la potencia eréctil es un gran motivador para mejorar los hábitos de vida, y lograr el abandono del tabaquismo, sedentarismo, sobrepeso, el control metabólico de las comorbilidades, y así ayudar a proteger a los pacientes del evento vascular con las complicaciones y morbimortalidades que ocasiona. El diagnóstico y tratamiento de la disfunción endotelial y la disfunción eréctil serán tratados en la segunda parte del presente artículo. Recibido: 28/09/2015 Aprobado: 16/10/2015

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Farmanuario

Puesta al día

Guías clínicas de Hipertensión JNC 8: fortalezas y debilidades Dr. Edgardo Sandoya Médico. Cardiólogo. Profesor de Medicina Basada en Evidencia Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este, Uruguay

Resumen: El ejercicio de la medicina supone un ade-

cuado equilibrio entre experiencia clínica, evidencia y preferencias del paciente. Las guías de práctica clínica no sustituyen el juicio y la experiencia clínica del médico, sino que al traducir la evidencia proveniente de la investigación en recomendaciones concretas para la práctica, se constituyen en su valioso aliado. A partir de la evidencia derivada de ensayos clínicos randomizados, el Joint National Committee 8 formula nueve recomendaciones entre las que destacan el objetivo de PA <140/90 mmHg en todos los hipertensos adultos, incluyendo diabéticos y renales (excepto en ≥60 años donde recomienda PA <150/90 mmHg) . Para conseguirlo recomienda emplear cuatro grupos de fármacos, estableciendo que lo que importa es llevar la PA al valor objetivo y no el fármaco empleado. El JNC 8 tiene la fortaleza de haber sido elaborado en base a evidencia de la mejor calidad y mediante un proceso transparente, en tanto que su principal debilidad es no dar respuesta a muchas preguntas referidas al manejo de esta afección. Es de esperar que el esquema de tratamiento simplificado que propone facilite la tarea al clínico ocupado y contribuya a mejorar el control de la HTA.

Palabras clave: Hipertensión arterial, guías clínicas, control de la hipertensión, objetivos terapéuticos.

Introducción La práctica médica es una de las actividades más complejas del quehacer humano, en la que sobre la base de múltiples incertezas se deben tomar decisiones apropiadas para brindar el mejor cuidado posible a cada paciente.(1) La enorme cantidad de información que permanentemente se genera, junto a su dispar calidad, hace aún más difícil la ya de por sí ardua tarea del clínico ocupado. Las guías de práctica clínica (GPC), al establecer una conexión entre la evidencia proveniente de la investigación y la E-mail: esandoya@clash.edu.uy

Summary: The practice of medicine requires a proper

balance between clinical experience, evidence and patient preferences. The clinical practice guidelines do not replace clinical judgment and experience of the physician, but they translate the evidence from research into specific recommendations for practice and constitute a valuable ally. Considering the evidence derived from randomized clinical trials, the Joint National Comitee 8 makes nine recommendations for the treatment of hypertension among which are the goal of BP <140/90 mmHg in all hypertensive adults, including diabetes and kidney patients. To achieve that, they recommended to use four groups of drugs, establishing that what matters is to bring the PA to the goal and not the drug used. The JNC 8 has the strength of having been prepared based on evidence of highest quality evidenca and through a transparent process, while its main weakness is not to answer many questions regarding the management of this condition. It is hoped that the simplified treatment scheme proposed facilitates the task to busy clinical and help to improve the control of hypertension.

Key words: Hypertension, clinical guidelines, control of hypertension, therapeutic targets. actividad asistencial, constituyen una herramienta muy valiosa para la práctica. Cuando las GPC están basadas en la evidencia apropiada, al aplicar sus recomendaciones de manera criteriosa al cuidado de sus pacientes, el clínico está haciendo lo mejor que es posible hacer, de acuerdo al estado actual del conocimiento. La hipertensión arterial (HTA) es una afección muy frecuente, que afecta a uno de cada tres adultos de Uruguay (2) y está presente en más del 56% de los pacientes que consultan en policlínica.(3) El control de las cifras de presión arterial (PA) de los portadores de esta afección no es óptimo, lo que contri-

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Guia de Hipertensión

buye a la elevada tasa de morbilidad y mortalidad por accidente cerebrovascular (ACV) observada en nuestro país,(4) aunque datos recientes muestran que dicho control estaría mejorando.(3) En el año 1973 el Programa Nacional de Educación en Hipertensión del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre (NHBLI) de EE.UU. se propuso abordar la HTA desde tres vertientes: • identificar la población que la padecía, • definir quiénes se beneficiarían del tratamiento antihipertensivo y • proponer regímenes terapéuticos apropiados. Para ello conformó un grupo de trabajo, el que al final de un largo proceso, publicó en 1977 el primer reporte del Joint National Committee on High Blood Pressure (JNC).(5) Ese reporte constituyó, a la sazón, una de las primeras GPC, lo que contribuyó a sentar las bases de una práctica que luego ganaría amplia consideración en el colectivo médico. A esta guía inicial la sucederían seis versiones, las que durante los casi 40 años transcurridos desde entonces han sido referencia ineludible en HTA, habiendo constituido la base para el desarrollo de numerosas guías, algo a lo que nuestro país no ha sido ajeno.(6) Había pasado más de una década desde que apareciera el JNC 7, cuando en 2014 vio la luz la versión que nos ocupa. Esta versión tiene la particularidad de ser publicada por quienes habían sido convocados por el NHLBI para su elaboración y no por esa organización, por lo que el JNC 8 refleja la opinión de los autores y no la de esa institución. (7) Esto obedeció a que en junio de 2013, cuando el grupo de trabajo había concluido su tarea al cabo de varios años de trabajo, el NHLBI decidió discontinuar su política de elaborar GPC en el área cardiovascular, incluyendo en esa resolución a aquellas que se hallaban en proceso. Ante esta situación el panel que venía trabajando en la elaboración del JNC 8, decidió realizar su publicación de manera independiente, manteniendo la integridad del proceso predefinido, el que atendiendo a las crecientes críticas surgidas acerca de calidad de las GPC, había optado por seguir las nuevas directrices en su elaboración.

Calidad de las Guías de Práctica Clínica Las GPC son una herramienta que ayuda a la toma de decisiones médicas, y cuando se realizan de manera rigurosa mediante un proceso transparente y en base a la

mejor evidencia científica, permiten mejorar la calidad de la asistencia y sus resultados. La investigación ha comprobado que las GPC tienen el potencial de reducir la práctica inapropiada, de facilitar la incorporación de la investigación a la clínica, así como de mejorar la calidad y seguridad del cuidado.(8, 9, 10) Desde las primeras GPC hasta la actualidad, una serie de transformaciones en su desarrollo generan preocupación y controversia, habiendo sido planteado que muchas de ellas son de calidad discutible.(11, 12) Los argumentos que se emplean para ello refieren a que muchas de las GPC actuales tienen limitaciones tanto en la evidencia de base como en el proceso empleado para su desarrollo.(13) Algunos autores han postulado que muchas de ellas no benefician a los pacientes,(14) otros argumentan que no se realiza un adecuado control de los conflictos de interés de quienes las desarrollan,(15) y hay quien recrimina a las instituciones por desarrollar GPC conflictivas que dejan a los clínicos confundidos y vulnerables.(16) Una revisión sistemática de las GPC del American College of Cardiology/American Heart Association mostró que estas incrementaron marcadamente el número de recomendaciones Clase II (evidencia conflictiva y/o divergencia de opinión acerca de la utilidad/eficacia de un procedimiento o tratamiento).(17) También se comprobó que solo 11% de las 2,711 recomendaciones formuladas se basaba en evidencia de Nivel A (múltiples ensayos clínicos randomizados [ECR] o metaanálisis), mientras que 48% lo hacía en evidencia de Nivel C (opinión de expertos, estudios de caso o estándar de cuidado). Por otro lado, solo 19% de las recomendaciones Clase I (existe evidencia y/o acuerdo general en que determinado procedimiento o tratamiento es útil y efectivo) se basaban en evidencia de Nivel A, es decir más del 80% de las recomendaciones más firmes se basaban en evidencia de pobre calidad.a Entendiendo que la evolución de las GPC ha jugado un papel muy importante en el marcado aumento de los costos operado en el cuidado de la salud en los EE.UU., el Congreso de ese país encomendó al Institute of Medicine (IOM) elaborar un marco de referencia para el desarrollo de GPC rigurosas y confiables.(18) El informe del IOM, “Guías clínicas en las que podemos confiar”, cuyo título refleja la preocupación existente al respecto, estableció que para ser dignas de confianza las GPC deben, entre otros requisitos: estar basadas en la evidencia existente, ser desarrolladas por un panel multidisciplinario identificable, considerar subgrupos importantes, desarrollarse mediante un proceso explícito y transparente que minimice distorsiones, sesgos y conflictos de interés, explicando

El valor de la evidencia está en función de en qué medida esta puede estar influida por los sesgos y por el azar. Los estudios con menor

riesgo de sesgo son los ensayos clínicos randomizados (ECR), ya que la distribución aleatoria de los pacientes a intervención o control, obtiene grupos similares en todas sus características, excepto en la estrategia investigada. El efecto del azar es función del tamaño de la muestra: cuando mayor sea éste, menor será el efecto del azar, por lo que un ECR de gran tamaño, cuando es correctamente diseñado y desarrollado, es el tipo de investigación primaria de mayor valor. La revisión sistemática y metaanálisis de ECR (un tipo de investigación secundaria), cuando se realiza de manera correcta combina el menor riesgo de sesgo (pues los datos provienen de ECR) junto a una menor influencia del azar, ya que al combinar datos de múltiples estudios aumenta el tamaño de la muestra analizada. 114

en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 113-126

Puesta al día

Sandoya.E

la relación entre alternativas de cuidado y resultados sanitarios. Estos estándares elaborados por el IOM se presentan en la Tabla 1.

JNC 8: Aspectos metodológicos El panel seleccionado por el NHLBI para elaborar la GPC incluyó a expertos en HTA, atención primaria, geriatría, cardiología, nefrología, enfermería, farmacología, ensayos clínicos, medicina basada en evidencia, epidemiología, informática e implementación de GPC en sistemas de cuidado. Dado que el panel decidió que el proceso de elaboración siguiese las directrices de la IOM, el JNC 8 presenta una serie de diferencias con el reporte que le precedía.

A diferencia de los reportes previos, el JNC 8 se enfocó en dar respuesta a las tres principales dudas de las 23 iniciales propuestas por paneles que trabajaron mediante una técnica de Delphi modificada, y no en abordar todos los aspectos referidos al manejo de la HTA.(19) Esas tres preguntas que se trató de responder fueron: • Con qué valor de PA iniciar tratamiento farmacológico? • A qué valor llevar la PA? • Existe diferencia entre los antihipertensivos? En esta oportunidad el panel se propuso elaborar sus recomendaciones en base a evidencia de la mejor calidad, por lo que solo consideró la proveniente de ensayos clínicos randomizados (ECR). La información que provee este tipo de estudios es la que tiene menos riesgo de sesgos debido a la distribución aleatoria de los pacientes en los

Estándares del IOM para la elaboración de una GPC

Tabla 1

Establecer la transparencia.

Manejo del conflicto de interés.

Composición multidisciplinaria y balanceada de expertos, clínicos y población afectada por la guía.

Realizarse mediante revisión sistemática que cumpla con los estándares de IOM.

Establecer la evidencia en la que se basa y calificar la fuerza de las recomendaciones.

Detallar de manera precisa la acción recomendada y las circunstancias para ello.

Revisión externa.

Mecanismo de actualización.

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Guia de Hipertensión

Diagrama PRISMA para la pregunta 1

grupos que se comparan. Si además se trata de ECR de gran tamaño, se consigue minimizar los efectos del azar, pues en estudios con un tamaño muestral pequeño su peso puede ser muy importante.(20) La búsqueda bibliográfica abarcó el período 1° de enero de 1989 hasta el 31 de diciembre de 2009, y solo se incluyó evidencia derivada de ECR realizados en hipertensos >18 años, con tamaño muestral ≥100, seguimiento >12 meses y que reportaran el efecto de la intervención respecto a endpoints que el panel consideró adecuados: muerte, infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), insuficiencia cardíaca (IC), internación por IC, revascularización coronaria, renal, carotidea y de miembros inferiores, enfermedad renal crónica (ERC) en etapa final, duplicación de creatinina o reducción al 50% de la tasa de filtrado glomerular (TFG). La revisión de la literatura se realizó por parte de un equipo metodológico externo, el que resumió los datos y elaboró un resumen de la evidencia. Para cada pregunta se elaboró un diagrama PRISMA (ver ejemplo en la Figura 1), lo que permite apreciar cómo se realizó la selección de los estudios.(21) Para asegurar que no se excluyeran estudios relevantes publicados posteriormente, se realizó una búsqueda com116

Figura 1

plementaria hasta agosto de 2013, y los miembros del panel identificaron los nuevos ECR publicados. Dado que se realizaron revisiones sistemáticas a partir de los ECR originales, no se tuvieron en cuenta las revisiones sistemáticas y metaanálisis ya publicados. La calidad de los ECR seleccionados fue calificada usando la herramienta estandarizada del NHLBI,(22) incluyéndose solo aquellos que calificaban como buenos o correctos de acuerdo a la misma. En esta escala se considera bueno a un estudio que tiene el mínimo riesgo de sesgo y sus resultados se consideran válidos, y correcto a un estudio susceptible a algún sesgo, el que no se considera tan serio como para invalidar sus resultados. A partir de los ECR seleccionados se elaboraron diferentes enunciados basados en evidencia referidos a cada una de las tres preguntas. A modo de ejemplo, el enunciado basado en evidencia Nº 1 de la pregunta uno dice: “Iniciar el tratamiento con fármacos antihipertensivos en adultos ≥60 años de edad con PAS ≥160 mmHg reduce la morbilidad y la mortalidad cerebrovascular (incluye ACV fatal, ACV no fatal o una combinación de ambos). Calidad de la evidencia: Alta.”(21) en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 113-126

Puesta al día

Sandoya.E

Fuerza de las recomendaciones del Instituto Nacional del corazón, pulmón y sangre de EUA. (NHLBI) Grado

Tabla 3

Fuerza de las recomendaciones

Fuerte

Existe elevada certeza basada en evidencia de que el beneficio neto es sustancial.

Moderada

Existe moderada certeza basada en evidencia de que el beneficio es sustancial o existe elevada certeza de que el beneficio es moderado.

Débil

Existe al menos moderada certeza basada en evidencia de que existe un pequeño beneficio neto (beneficio menos riesgos).

En contra

Existe al menos moderada certeza basada en evidencia de que no tiene beneficio neto o que los riesgos superan a los beneficios.

Opinión de expertos

Existe insuficiente evidencia o la evidencia es confusa o conflictiva, pero esto es lo que el comité recomienda. No es claro el beneficio neto. No se puede determinar el balance riesgo/beneficio debido a que no existe evidencia, es insuficiente, no es clara, o es conflictiva, pero el comité piensa que es importante brindar orientación clínica y hacer una recomendación. Se recomienda más investigación en esta área.

Ni a favor ni en contra

Existe insuficiente evidencia o la evidencia es confusa o conflictiva. No es claro el beneficio neto. No se puede determinar el balance riesgo/beneficio debido a que no existe evidencia, es insuficiente, no es clara, o es conflictiva, pero el comité piensa que no se debe realizar ninguna recomendación. Se recomienda más investigación en esta área.

De esa manera se elaboraron otros 13 enunciados basados en evidencia referidos a la pregunta uno, 21 referidos a la pregunta dos y 48 referidos a la pregunta tres, de cada uno de los cuales fue votado el acuerdo o desacuerdo. En base a los 82 enunciados el panel elaboró nueve recomendaciones clínicas, las que fueron votadas al igual que la fuerza que se asignó a cada una de ellas. Para establecerla se empleó un sistema de calificación desarrollado por el NHLBI para este proyecto, el que se presenta en la Tabla 3. En ambas votaciones se registró de manera anónima el recuento de votos (a favor, en contra o recusación) intentando alcanzar consenso en la medida de lo posible, considerándose aceptable una mayoría de 2/3 excepto en las recomendaciones basadas en la opinión de expertos, en que se requirió 75% para su aprobación. El borrador inicial fue enviado a revisores externos y a diversas agencias

federales, y los comentarios recibidos fueron analizados e incorporados en un documento revisado. No obstante el propósito enunciado de solo incluir evidencia de la mejor calidad, de las nueve recomendaciones formuladas, solo dos fueron calificadas Fuerte grado A (existe elevada certeza basada en evidencia de que el beneficio neto es sustancial), dado que para las demás no había evidencia de ECR apropiados que pudiera avalarlas. Esta escasez de ECR planteó desafíos al panel al elaborar sus recomendaciones de consenso, pues la ausencia de evidencia al respecto no necesariamente implicaba que determinada estrategia no pudiera ser beneficiosa. En los casos en que no había evidencia de alta calidad o esta era débil o estaba ausente, el panel se apoyó en evidencia aceptable existente en la literatura publicada más allá de los ECR analizados y en la experiencia personal para hacer las recomendaciones.

Higia en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 113-126

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Guia de Hipertensión

Recomendaciones para el manejo de la HTA Nº

Recomendación

Tabla 4 Grado

En pacientes ≥ 60 años iniciar fármacos con PAS ≥150 mmHg o PAD ≥90 mmHg tratando A- Fuerte de alcanzar PAS <150 mmHg y PAD <90 mmHg. Corolario: Si el tratamiento farmacológico lleva a PAS <140 mmHg y es bien tolerado y E- Opinión sin efectos adversos no necesita ser ajustado. de expertos

En pacientes <60 años iniciar fármacos con PAD ≥90 mmHg tratando de alcanzar el 30 a 59 años: A objetivo de PAD <90 mmHg. 18 a 29 años: E

En pacientes <60 años iniciar fármacos con PAS ≥140 mmHg tratando de alcanzar el E- Opinión objetivo de PAS <140 mmHg. de expertos

En pacientes ≥18 años con ERC iniciar fármacos con PAS ≥140 mmHg o PAD ≥90 mmHg E- Opinión tratando de alcanzar el objetivo de PAS <140 mmHg y PAD <90 mmHg. de expertos

En pacientes ≥18 años con diabetes iniciar fármacos con PAS ≥140 mmHg o PAD ≥90 E- Opinión mmHg tratando de alcanzar el objetivo de PAS <140 mmHg y PAD <90 mmHg. de expertos

En pacientes no negros, incluyendo aquellos con diabetes, comenzar el tratamiento con E- Opinión DT*, BCC, IECA o ARA-2. de expertos

En todos: En pacientes negros, incluyendo aquellos con diabetes, el tratamiento inicial debe incluir B- Moderada un DT o un BCC. Con diabetes: C- Débil

En pacientes ≥18 años con ERC el tratamiento antihipertensivo debe incluir un IECA o ARA-2 para mejorar los resultados renales. Esto aplica a todos los hipertensos indepen- B- Moderada dientemente de la raza y la presencia o no de diabetes.

El principal objetivo del tratamiento de la HTA es alcanzar y mantener la PA objetivo, si la misma no es alcanzada en un mes de tratamiento, aumentar la dosis de la droga inicial o agregar una segunda de alguna de las clases recomendadas. Se debe evaluar la PA y ajustar el tratamiento hasta alcanzar la PA objetivo. Si no se consigue con 2 drogas, agregar una tercera de la lista. No usar IECA y ARA-2 E- Opinión en un mismo paciente. Si el objetivo no se puede alcanzar empleando los fármacos rede expertos comendados, existe una contraindicación o la necesidad de emplear más de 3 fármacos, se puede usar antihipertensivos de otras clases. Puede estar indicado derivar a un especialista en HTA a los pacientes en los que no se alcanza la PA objetivo con la estrategia anterior o para manejar pacientes complicados en los que es necesaria una consulta clínica.

*DT: diuréticos tiazídicos, BCC: bloqueantes de canales cálcicos, IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, ARA-2: bloqueantes de los receptores de la angiotensina 2. ERC: enfermedad renal crónica

Recomendaciones del JNC 8 A partir de la revisión sistemática de la evidencia, el panel desarrolló 9 recomendaciones, un algoritmo que esquematiza el manejo de esta afección y dos tablas: una referida a la dosificación de los fármacos antihipertensivos y otra que aborda las estrategias de manejo. Las recomendaciones formuladas para el manejo de la HTA se presentan en la tabla 4, en la que cada una de ellas es acompañada del grado de que se trata. En un suplemento accesible online se publica la evidencia que avala cada una de las nueve recomendaciones.(21) 118

• Recomendación 1 En la población general ≥60 años iniciar fármacos con PAS ≥150 mmHg o PAD ≥90 mmHg tratando de alcanzar PAS <150 mmHg y PAD <90 mmHg. Recomendación fuerte Grado A. Esta recomendación se basa en que en que existe evidencia buena o correcta en ≥60 años que muestra que tratar la HTA hasta un objetivo <150/90 mmHg reduce el ACV, la IC y la cardiopatía isquémica. La evidencia existente muestra que reducir la PA <140/90 mmHg en este grupo de edad no provee beneficio adicional.(23, 24) También se establece que si el tratamiento en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 113-126

Puesta al día

Sandoya.E

Tabla 5

Dosificación basada en evidencia de fármacos antihipertensivos Fármacos

Captopril IECA

1-2

Lisinopril

400 600-800

1-2

Candesartan Valsartan Irbesartan Atenolol

12-32

100

1-2

40-80 160-320

300

25-50

100

Metoprolol

50 100-200

1-2

Amlodipina

2,5

120-180

360

1-2

12,2

12,5-25

25-50

1-2

1,25 1,25-2,5

Diltiazem de liberación lenta Nitrendipina Bendroflumetazida

50 150-200 5

ARA-2 Losartan

BCC

Dosis Nº de objetivo dosis en los diarias ECR

Enalapril Eprosartan

β- B

Dosis inicial diaria (mg)

Clortalidona Hidroclorotiazida Indapamida

* β- B: beta bloqueantes, DT: diuréticos tiazídicos, BCC: bloqueantes de canales cálcicos, IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, ARA-2: bloqueantes de los receptores de la angiotensina 2

farmacológico llevó a PAS <140 mmHg y ello es bien tolerado y sin efectos adversos no necesita ser ajustado, lo que fundamentan en que hay muchos hipertensos con PA <140/90 mmHg en base a la implementación de lo que establecía el JNC 7.

• Recomendación 2 En la población general <60 años iniciar fármacos con PAD ≥90 mmHg tratando de alcanzar el objetivo de PAD <90 mmHg. En <60 años iniciar fármacos con PAS ≥140 mmHg tratando de alcanzar el objetivo de PAS <140 mmHg. (30 a 59 años recomendación fuerte Grado A; 18 a 29 años, opinión de expertos Grado E) La recomendación 2 se basa en datos de alta calidad proveniente de 5 ECR que evaluaron la PAD (HDFP(25), Hypertension-Stroke Cooperative(26), MRC(27), ANBP(28) y VA Cooperative(29)), los que demostraron beneficio en hipertensos de 30 a 69 años. El inicio del tratamiento antihipertensivo con PAD ≥90 mmHg buscando una PAD <90 mmHg reduce el ACV, la IC y la mortalidad global. El panel encontró evidencia de que no hay beneficio de fijar un objetivo <85 mmHg

o de <80 mmHg basado en los resultados del estudio HOT.(30) En adultos menores de 30 años, no existen ECR de calidad buena o correcta que hayan evaluado los beneficios del tratamiento de la PAD elevada sobre los eventos analizados, por lo que el umbral de la PAD y la meta deben ser los mismos que entre 30 y 59 años.

• Recomendación 3 En menores de 60 años iniciar fármacos con PAS ≥140 mmHg tratando de alcanzar el objetivo de PAS <140 mmHg. (Grado E – Opinión de expertos). Esta recomendación se basa en opinión de expertos, pues si bien hay evidencia de alta calidad que permite definir un umbral específico de PAS y la meta para pacientes de 60 años o más, no hay ECR de calidad buena o correcta para apoyar ni un umbral de PAS específico para inicio de tratamiento con fármacos ni una meta en menores de 60 años. En ausencia de tal evidencia, se recomienda comenzar el tratamiento con PAS ≥140 mmHg con un objetivo de PAS <140 mmHg, pues se entendió que no había razón de peso para cambiar las recomendaciones actuales. En los ECR que demostraron el beneficio con PAD <90 mmHg, muchos de los participantes también tenían PAS <140 mmHg con el tratamiento, lo que no permite saber si los beneficios fueron debidos a la reducción de la PAD, de la PAS, o de ambas. Teniendo en cuenta el objetivo de PAS <140 mmHg recomendado en adultos con diabetes o ERC, una meta PAS similar para <60 años puede facilitar la implantación de la guía.

• Recomendación 4 En adultos ≥18 años con ERC iniciar fármacos con PAS ≥140 mmHg o PAD ≥90 mmHg tratando de alcanzar el objetivo de PAS <140 mmHg y PAD <90 mmHg, (Grado E – Opinión de expertos). Sobre la base de los criterios de inclusión utilizados en los ECR, esta recomendación se aplica a <70 años con TFG <60 mL/min/1,73 m2 y en personas de cualquier edad con >30 mg de albúmina/g de creatinina para cualquier valor de la TFG. En menores de 70 años la evidencia es insuficiente para determinar si hay un beneficio en mortalidad o eventos cardiovasculares o cerebrovasculares con el tratamiento antihipertensivo con un menor valor de PA objetivo. Hay evidencia de calidad moderada que no muestra retraso de la progresión de la enfermedad renal con un objetivo <140/90 mmHg. Ningún ECR mostró que un objetivo de PA inferior (por ejemplo, <130/80 mmHg) redujese los eventos cardiovasculares o renales en comparación con un objetivo de <140/90 mmHg. Por lo tanto a la hora de sopesar los riesgos y beneficios de un objetivo más bajo de PA para las personas de 70 o más años con TFG <60 mL/min/1,73 m2,

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Convention Exibition Center

Puesta al día

Sandoya.E

el tratamiento antihipertensivo debe ser individualizado, teniendo en cuenta factores tales como la fragilidad, comorbilidades y albuminuria.

• Recomendación 5 En diabéticos ≥ 18 años iniciar fármacos con PAS ≥140 mmHg o PAD ≥90 mmHg tratando de alcanzar el objetivo de PAS <140 mmHg y PAD <90 mmHg, (Grado E – Opinión de expertos) Hay 3 ECR de diabetes y HTA de calidad moderada (SHEP(31), Syst-Eur(32) y UKPDS(33)) en los que el tratamiento con un objetivo de PAS <150 mmHg redujo los eventos cardíacos y cerebrovasculares y la mortalidad. Ningún ECR evaluó si una PAS <140 mmHg en comparación con una meta más alta reduce los eventos, por lo que el panel recomienda un objetivo de PA <140/90 mmHg en esta población basado en la opinión de expertos, en consonancia con los objetivos de la recomendación 3, ya que se entendió que el uso de un objetivo coherente en la población en general menor de 60 años y en adultos con diabetes de cualquier edad puede facilitar la implementación de las GPC. Esta recomendación también es apoyada por los resultados del estudio ACCORD-BP(34), en la que el grupo de control que utilizó esta meta tuvo resultados similares en comparación con un objetivo menor.

• Recomendación 6 En no negros, incluyendo aquellos con diabetes, comenzar el tratamiento con DT, BCC, IECA o ARA-2, (Grado E – Opinión de expertos) Para esta recomendación sólo se tuvieron en cuenta ECR que compararon una clase de medicación antihipertensiva con otra. Sin embargo, la evidencia de los principales ECR que compararon fármacos versus placebo (VA Cooperative Trial(29), HDFP(25) y SHEP(35)), fue clave en demostrar que el tratamiento de la HTA con antihipertensivos reduce los eventos cardíacos, cerebrovasculares y/o la mortalidad. Estos ECR emplearon diuréticos tiazídicos (DT) comparados a placebo o a atención habitual como base del tratamiento. La evidencia adicional de que bajar la PA reduce el riesgo proviene de ECR de β-bloqueantes versus placebo y bloqueantes de canales cálcicos (BCC) versus placebo. Cada una de las cuatro clases de fármacos recomendados tuvo efectos comparables sobre la mortalidad, y eventos cardiovasculares, cerebrovasculares y renales, con excepción de la IC. En esta entidad el tratamiento inicial con un DT fue más eficaz que un BCC y que un IECA y un IECA fue más eficaz que un BCC. El panel también reconoció que la evidencia avala que lo que importa es bajar la PA y no el agente específico utilizado para lograr ese control.

El panel no recomendó los β-bloqueantes para el tratamiento inicial porque un ECR mostró aumento del objetivo primario compuesto de muerte, IAM o ACV en comparación con un bloqueantes de los receptores de la angiotensina 2 (ARA-2), básicamente por aumento de los ACV.(36) En los otros estudios que compararon un β-bloqueante a las cuatro clases de fármacos recomendados, los resultados fueron similares o la evidencia era insuficiente para tomar una determinación. Los α-bloqueantes no se recomiendan como tratamiento de primera línea debido a que en un ECR el tratamiento inicial con un α-bloqueador aumento el ACV y la IC respecto a un DT. No hubo ECR de calidad buena o correcta que comparasen las siguientes clases de fármacos con las cuatro clases recomendadas: bloqueantes duales α1 + β (por ej. carvedilol), vasodilatadores β-bloq ueante (por ej. nebivolol), agonistas α2-adrenérgicos centrales (por ej. clonidina), vasodilatadores directos (por ej. hidralazina), antagonistas del receptor de aldosterona (por ej. espironolactona), agentes neuronales adrenérgicos (reserpina), y diuréticos de asa (por ej, furosemida). Por lo tanto, estas clases de fármacos no se recomiendan como tratamiento de primera línea. Esta recomendación también aplica a los diabéticos, dado que los ECR que incluyeron diabéticos no mostraron diferencia en los eventos cardiovasculares y ACV respecto a la población general. Finalmente se refiere que es importante tener presente los siguientes puntos: • Muchos pacientes van a requerir más de un antihipertensivo para conseguir el control de su PA (cualquiera de las cuatro clases es una buena elección al momento de agregar un fármaco). • Esta recomendación es específica para diuréticos tiazídicos, incluyendo clortalidona e indapamida y no incluye a los diuréticos ahorradores de potasio. • Es importante que la medicación se dosifique de manera apropiada para alcanzar resultados similares a los observados en los ECR, dosificación que se presenta en la Tabla 5.b Los ECR limitados a poblaciones específicas no hipertensas, tales como pacientes con enfermedad coronaria o IC no fueron revisados para esta recomendación, por lo que la recomendación 6 debe ser aplicada con cuidado en estas poblaciones.

• Recomendación 7 En negros, incluyendo aquellos con diabetes, el tratamiento inicial debe incluir un DT o un BCC, (en todos: Grado B - Moderada, en diabéticos: Grado C - Débil) Las recomendaciones aplican a todos, pero en algunas situaciones los resultados en negros fueron diferentes,

Los resultados de un ECR aplican a pacientes similares a los incluidos en el estudio, es decir que cumplan con los criterios de inclusión

y exclusión del ensayo, empleando el mismo fármaco y a la misma dosis, para conseguir el efecto observado luego de un tiempo de seguimiento igual al del estudio. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 113-126

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Guia de Hipertensión

Algoritmo de manejo del JNC 8

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Figura 2

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Puesta al día

Sandoya.E

Estrategias para dosificar los fármacos antihipertensivos* Estrategia

Descripción

Tabla 6

Detalles

Si no se alcanza la PA objetivo con la droga inicial, aumentar la dosis hasta el máximo recomendado. Comenzar con una Si no se alcanza el objetivo luego de ello, agregar una segunda (DT, BCC, IECA droga, titular hasta o ARA-2) y titular hasta la dosis máxima de la segunda droga hasta alcanzar la PA la dosis máxima y objetivo. entonces agregar Si con 2 fármacos no se alcanza la PA objetivo seleccionar una tercera, evitando el una segunda uso concomitante de IECA y ARA-2 y titularla hasta la dosis máxima hasta alcanzar la PA objetivo.

Comenzar con una droga, agregar una segunda antes de alcanzar la dosis máxima de la droga inicial

Comenzar una droga, agregar una segunda antes de alcanzar la dosis máxima de la droga inicial y luego aumentar ambas hasta el máximo recomendado hasta alcanzar la PA objetivo. Si con 2 drogas no se alcanza el objetivo seleccionar una tercera, evitando el uso concomitante de IECA y ARA-2 y titularla hasta la dosis máxima hasta alcanzar la PA objetivo.

Comenzar con dos fármacos simultáneamente, ya sea como dos pastillas separadas o en una sola combinada

Comenzar con dos fármacos simultáneamente, ya sea como dos pastillas separadas o en una sola combinada. Algunos miembros del comité recomiendan comenzar con ≥2 fármacos con PAS >160 mmHg y/o PAD >90 mmHg, o si la PAS está >20 mmHg por encima del objetivo o si la PAD está >10 mmHg por encima del objetivo. Si con 2 fármacos no se alcanza la PA objetivo seleccionar una tercera, evitando el uso concomitante de IECA y ARA-2 y titularla hasta la dosis máxima hasta alcanzar la PA objetivo.

* Esta tabla no implica excluir otros antihipertensivos que han sido recomendados, sino que incluye aquellos usados en los ECR en dosis que han demostrado mejorar los resultados

por ello la recomendación separada, la cual deriva de un análisis predefinido de subgrupos de un único ensayo grande (ALLHAT)(36) que fue calificado como bueno. En ese estudio, un DT demostró ser más efectivo que un IECA en el endpoint combinado de ACV, IC y coronariopatía en el subgrupo de pacientes negros, el que incluía un gran número de diabéticos. Aunque un BCC fue menos eficaz que un DT en la prevención de la IC en el subgrupo de negros, no hubo diferencias en otros resultados (ACV, coronarios, renales o mortalidad global) entre un BCC y un DT, por lo que DT y BCC se recomiendan como tratamiento de primera línea en negros. En ese estudio el uso de un IECA en negros aumentó el riesgo de ACV (RR 1,51; IC 95%, 1,22 a 1,86) en comparación con un BCC. La recomendación en pacientes negros con diabetes es más débil porque el resultado de la comparación entre un BCC y un IECA en estos pacientes no se reportó. Por lo tanto, esta evidencia fue extrapolada de un análisis post hoc del ALLHAT, en el cual el 46% de participantes tenía diabetes, pero ese análisis no cumplía los criterios prefijados, lo que constituye una importante limitante.c

• Recomendación 8 En adultos ≥18 años con ECR el tratamiento antihipertensivo debe incluir un IECA o ARA-2 para mejorar los resultados renales. Esto aplica independientemente de la raza y la presencia o no de diabetes, (Grado E – Opinión de expertos) La evidencia de que el tratamiento con IECA o ARA-2 mejora los resultados a nivel renal en pacientes con ERC es moderada. Esta recomendación aplica a pacientes con y sin proteinuria, ya que los estudios usando estos fármacos mostraron evidencia de mejora en los endpoints renales en ambos grupos. Ningún IECA mejoró los resultados cardiovasculares de estos pacientes cuando se comparó con un β-bloqueante. No existe evidencia que avale el empleo de estos fármacos en mayores de 75 años, por lo que si bien pueden ser beneficiosos, también pueden serlo los DT o los BCC. El empleo de IECA o ARA-2 habitualmente aumenta la creatinina y puede provocar hiperkalemia, en particular en pacientes con función renal disminuida. Si bien un

Un análisis post hoc es el que se realiza luego de haber realizado la investigación y disponer de sus resultados. El problema con los análisis de este tipo, es que los sesgos que se pueden introducir son enormes, dado que como el investigador ya conoce los resultados hallados, puede elegir un subgrupo que muestre los resultados que le resulte conveniente comunicar y descartar aquello que va en contra de su hipótesis y/o sus intereses académicos o de otro tipo. Por esa razón este tipo de análisis no debe ser tenido en cuenta más que para generar hipótesis, las que deben ser evaluados mediante un ECR diseñado para ello. A diferencia de ello, los análisis que fueron definidos que iban a ser realizados antes de desarrollarse el estudio (análisis predefinido) no tienen esa carga de sesgo, tratándose de algo que se propuso explorar al diseñar la investigación.

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Guia de Hipertensión

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aumento de la creatinina o el potasio no siempre requiere el ajuste de la medicación, el uso de estos fármacos requiere monitorización de los electrolitos y creatinina, y, en algunos casos, su reducción o discontinuación por razones de seguridad.

• Recomendación 9 El principal objetivo del tratamiento de la HTA es alcanzar y mantener la PA objetivo, si no es alcanzada en un mes de tratamiento, aumentar la dosis de la droga inicial o agregar una segunda de alguna de las clases recomendadas. El clínico debe continuar evaluando la PA y ajustando el tratamiento hasta que se alcance su valor objetivo. Si esto no se consigue con dos drogas, agregar una tercera de la lista. No usar IECA y ARA-2 en un mismo paciente. Si el objetivo no se puede alcanzar empleando los fármacos recomendados o existe una contraindicación o la necesidad de emplear más de tres, se pueden usar antihipertensivos de otras clases. Puede estar indicado derivar a un especialista en HTA a los pacientes en los que no se alcanza la PA objetivo con la estrategia anterior o para manejar pacientes complicados en los que es necesaria una consulta clínica. (Grado E – Opinión de expertos) Esta recomendación se elaboró porque el panel percibió la necesidad de dar apoyo para implementar las recomendaciones 1 a 8, y está basada en estrategias empleadas en los ECR y en el expertise y experiencia clínica de los miembros del panel, y difiere de las otras en que no fue desarrollada para responder a una de las tres preguntas definidas. En la figura 2 se presente un algoritmo que resume la recomendación, el que sin embargo no ha sido validado respecto a si permite alcanzar mejores resultados para los pacientes. 124

¿Cómo titular y combinar los fármacos recomendados en este reporte? No hay ECR al respecto, por lo que el panel se basó en la opinión de expertos. En los ECR de HTA se han empleado tres estrategias, pero estas no fueron comparadas entre sí. Basándose en la evidencia disponible no se sabe si alguna de ellas reduce los eventos cardiovasculares, cerebrovasculares, renales o la muerte comparada con otra, siendo poco probable que la haya. Puede haber evidencia acerca de que diferentes estrategias permiten alcanzar de manera más rápida el valor objetivo de PA o mejorar la adherencia, pero estos son objetivos intermedios que no fueron incluidos en la revisión de evidencia. En la Tabla 6 se presentan las estrategias propuestas por el JNC 8 para dosificar los fármacos antihipertensivos, siendo cada una de ellas aceptable a las circunstancias individuales del caso, las preferencias de clínicos y pacientes y la tolerabilidad de los fármacos. Para cada estrategia se debe evaluar regularmente la PA, estimular la adherencia a las medidas de estilo de vida y los fármacos, y ajustar el tratamiento hasta que se alcance el objetivo fijado. En la mayoría de los casos, ajustar el tratamiento significa intensificarlo aumentando la dosis o agregando un fármaco adicional. Para evitar una complejidad innecesaria en este reporte, el algoritmo de manejo (ver Figura 2) no define explícitamente todas las estrategias farmacológicas potenciales. Los miembros del panel puntualizan que en una situación específica, un antihipertensivo puede ser reemplazado con otro si se percibe que no es efectivo o si presenta efectos adversos.

Comentarios El ejercicio de la medicina requiere de un adecuado equilibrio entre experiencia clínica (el elemento central en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 113-126

Puesta al día

Sandoya.E

del cuidado), evidencia y circunstancias y preferencias del paciente. Las GPC no sustituyen el juicio y la experiencia clínica del médico, pero al traducir la evidencia proveniente de la investigación en recomendaciones concretas para la práctica clínica, se constituyen en un valioso aliado, por lo que la publicación de una nueva GPC como el JNC 8 es bienvenida. Debe tenerse en cuenta que la mayoría de los ECR que fundan la evidencia empleada por el JNC 8 fueron realizados cuando el riesgo global de morbilidad y mortalidad cardiovascular era más elevado que lo que es hoy, y que por lo tanto la magnitud del efecto del tratamiento antihipertensivo puede haber sido sobreestimada.

Definición de HTA y cifras de PA a alcanzar Si bien el JNC 8 no definió a la HTA, de hecho la consideró como una PA ≥140/90 mmHg, ya que ese fue el criterio empleado en los ECR en lo que basa sus recomendaciones. En esta oportunidad tampoco se incluyó una clasificación de la HTA como se lo hacía en los JNC previos, lo que a nuestro juicio constituye una buena decisión, ya que las diferentes categorías con sus consiguientes esquemas terapéuticos no contribuían al mejor control de esta patología al hacer más compleja la decisión al clínico, algo que ahora se simplifica. El JNC 8 no consideró a la prehipertensión, una entidad artificial que contribuye de manera innecesaria a medicalizar la vida. Esta supuesta patología no debe

ser considerada como tal, y por lo tanto no debe ser tratada con fármacos, ya que la evidencia muestra que la administración de antihipertensivos en esta situación no reduce los eventos cardiovasculares.(37, 38) Un cambio importante introducido por el JNC 8 refiere al objetivo de PAS <150 mmHg en hipertensos de 60 o más años de edad, en quienes antes se recomendaba una PAS <140 mmHg. Este punto les resultó particularmente difícil de resolver, dado que los ECR iniciales no incluían ancianos, y los que se realizaron posteriormente en este grupo de edad mostraron beneficio al tratar la PAS elevada buscando un objetivo de PAS <160 mmHg. Dos ECR recientes realizados en hipertensos de 65 o más años de edad compararon objetivos de PAS <140 mmHg y <150 mmHg, no observando diferencia significativa en relación a los eventos, lo que contribuyó a avalar la recomendación formulada.(23, 24) Este cambio de objetivo de PA ha disparado la controversia lo que es entendible dada su implicancia en la práctica, ya que entre los individuos de 60 o más años la HTA tiene una prevalencia superior al 60%.(2) Como en menores de 60 años la ausencia de evidencia es aún mayor el panel optó por mantener la recomendación de PAS <140 mmHg. Otro cambio refiere a los hipertensos con diabetes o ERC, en los que se recomienda un valor objetivo de PAS <140 mmHg, mientras que el reporte previo recomendaba una PAS <130 mmHg en base a evidencia proveniente de estudios observacionales, los que esta vez no fueron tomados en cuenta dado su mayor riesgo de sesgos.

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Guia de Hipertensión

Fármacos antihipertensivos El JNC 8 recomienda cuatro grupos de fármacos antihipertensivos, no incluyendo a los β-bloqueantes entre ellos, lo que también ha despertado controversia. Los panelistas fundamentan su decisión en que en la población general la evidencia del beneficio de su empleo es insuficiente, y que específicamente entre 55 y 80 años de edad el tratamiento con IECA comparado a un β-bloqueante reduce la incidencia de ACV. (21)

El problema de la falta de información apropiada Si bien la investigación en HTA ha recorrido un largo camino, quedan muchas preguntas por responder, algo difícil que suceda a no ser que gobiernos y prestadores de salud financien este tipo de investigación, ya que actualmente la investigación clínica está liderada por el impulso natural de las empresas a introducir nuevos productos. Es necesario elaborar una agenda de prioridades de investigación en las áreas de evidencia deficiente, a contestar mediante ensayos clínicos pragmáticos que evalúen la efectividad de diversas estrategias en el mundo real, respondiendo de esa manera a preguntas relevantes para pacientes, clínicos y decisores.(39) El enfoque pragmático, a diferencia de lo que ocurre en los ECR habituales que estudian tratamientos en situaciones controladas, requiere de métodos específicos para identi-

ficar estrategias sostenibles, generalizables y basadas en evidencia para mejorar el cuidado de la salud.(40) Es con ese enfoque que debe analizarse el impacto de la aplicación de las GPC sobre la salud de la población, con particular énfasis en las recomendaciones basadas en niveles inferiores de evidencia.

Conclusión El JNC 8 tiene la fortaleza de haber sido elaborado en base a evidencia de la mejor calidad y mediante un proceso transparente lo que a su vez lleva a su principal debilidad, no dar respuesta a muchas preguntas referidas al manejo de esta afección dado el objetivo especificado de responder a las tres preguntas a su juicio más relevantes. Uno de sus aciertos es simplificar la cifra objetivo de PA <140/90 mmHg a alcanzar en todos los casos (excepto en mayores de 59 años donde es <150/90 mmHg). Asimismo el esquema simplificado de tratamiento que propone facilita la tarea al clínico ocupado, lo cual puede contribuir a mejorar la situación actual de la HTA en nuestro país. El JNC 8 se enfoca en un solo aspecto del riesgo cardiovascular, lo que no facilita el manejo del paciente en su complejidad, siendo necesario que las recomendaciones para manejar la HTA sean armonizadas con el resto para facilitar el abordaje del riesgo cardiovascular en una única estrategia coherente de prevención.(41) Recibido: 27/08/2015 Aprobado: 29/09/2015

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Investigación clínica

Cese del Tabaquismo en el paciente internado Dra. Verónica Torres, Dra. Raquel Monteghirfo, Dra. Mariana Díaz, Dr. Gonzalo Pazos, Dra. Lucía Silvera, Dr. Alvaro Huarte. Programa “Cese de tabaquismo”. Hospital Maciel. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Si bien existe en Uruguay una amplia red para

Summary: While there is an extensive network in Uru-

Palabras clave: Tabaquismo, cesación del tabaquismo, reemplazo nicotínico, cesación en internación.

Keywords: Smoking, smoking cessation, nicotinic replacement cessation in hospitalized patients.

el tratamiento de cesación tabáquica en los pacientes ambulatorios; no se ha desarrollado un abordaje del paciente hospitalizado en forma sistematizada. Diversos estudios muestran la importancia del tratamiento de los síntomas de abstinencia en el fumador hospitalizado, así como de aumentar su motivación para iniciar el tratamiento de cese a nivel intrahospitalario.(1,2,3) El tratamiento intrahospitalario acorta la estadía hospitalaria, disminuye el reingreso del paciente y aumenta el éxito de la cesación. Basado en el Ottawa Model for Smoking Cesation de Canadá(5), se implementó el primer Programa para el Tratamiento del Tabaquismo en el paciente internado en Uruguay a partir de mayo de 2013. El Programa aborda al paciente fumador, le ofrece de terapia de reemplazo nicotínico y realiza la derivación del paciente a policlínica de Cese de Tabaquismo al alta hospitalaria. La evaluación preliminar del programa muestra niveles de éxito cercanos al 60% y el control de los síntomas de abstinencia es cercano al 100%.

Introducción El tabaquismo es una enfermedad adictiva, crónica, subtratada, con frecuentes recaídas. Es a su vez, la principal causa de muerte y enfermedad evitable en el mundo. Desde el 1 de marzo del 2006 la ley en Uruguay se prohíbe fumar en todo local cerrado de uso público, en toda área laboral pública o privada y en los centros educativos y de salud. La prevalencia del consumo de tabaco en Uruguay es cercana al 24%. En nuestro país existe una amplia red de cobertura de tratamiento de cesación tabáquica en los pacientes ambulaE-mail: torres.esteche@gmail.com

guay for the treatment of smoking cessation in outpatients; it has not been developed an approach for hospitalized patients in a systematized way. Several studies show the importance of treatment of withdrawal symptoms in hospitalized smokers and increase their motivation to start smoking cessation while hopitalized. (1,2,3) The inpatient treatment shortens hospital stay, reduces reentry of the patient and increases the success of cessation. Based on the Ottawa Model for Smoking Cesation in Canada (5), the first program for the treatment of smoking in the inpatient was implemented in Uruguay since May 2013. The program addresses the smoker patient, offers nicotinic replacement therapy and performs patient referral to smoking cessation clinic out of the hospital. The preliminary evaluation of the program has shown success near to 60% and the control of withdrawal symptoms is close to 100%.

torios; sin embargo aún no se ha desarrollado un abordaje del paciente hospitalizado en forma sistematizada en todas las instituciones de salud. Es esperable que los pacientes no fumen durante la internación, ya que así lo determina la ley, y por otro lado estarían afectando su salud y prolongando la estadía hospitalaria. En Uruguay no se realiza tratamiento de la abstinencia ni del cese del tabaquismo en los pacientes internados con la frecuencia que se debería. Es impensable que a un paciente diabético, hipertenso, dislipémico no se lo trate durante la internación, y sin embargo el factor de riesgo vascular más importante como es el consumo de tabaco suele no ser abordado perdiendo oportunidades de intervención.

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Investigación clínica

Acciones a desarrollar

Experiencia internacional

Durante el período de internación es aconsejable identificar y evaluar los pacientes adictos a la nicotina para evitar pérdida de oportunidades de intervención. Diversos estudios han demostrado la importancia del tratamiento de los síntomas de abstinencia en el paciente fumador hospitalizado, así como de aumentar su motivación para iniciar el tratamiento de cese a nivel intrahospitalario.(1,2,3) El tratamiento intrahospitalario acorta la estadía hospitalaria, disminuye el reingreso del paciente y aumenta el éxito de cese del consumo.

En el Heart Institute de la Universidad de Ottawa se desarrolla el abordaje integral del paciente fumador durante la internación así como luego del alta. Basados en los referidos programas OMSC (Ottawa Model for Smoking Cesation) y el impacto positivo que tuvo su implementación en otros centros de Canadá(5), a partir de una capacitación en dicho Centro, el Equipo de Cese del Tabaquismo del Hospital Maciel implementó el primer Programa para el Tratamiento del Tabaquismo en el paciente internado en un hospital público de Uruguay a partir de mayo de 2013. El programa basa sus estrategias en las denominadas “5 A”, que para Uruguay se traducen en el denominado “ABC” del abordaje del tabaquismo: • identificación del fumador (Averigüe), • aconseje el cese (Breve consejo), • inicie tratamiento (Cese)(6,7)

Estudios previos en Uruguay En un estudio realizado en el Hospital Maciel en el año 2012 se vió que la mayoría de los pacientes internados eran fumadores o exfumadores, y la amplia mayoría de ellos deseaban dejar de fumar. Un alto número de fumadores continuaba fumando, y por tanto incumpliendo las leyes de restricción de nuestro país. A pesar de esta constatación, los pacientes no habían recibido ningún tratamiento de cesación, ni de prevención o tratamiento del síndrome de abstinencia. Se concluyó entonces que es una prioridad tratar los pacientes fumadores para la cesación y prevención del síndrome de abstinencia durante la internación, abordándolos con equipo especializado para ello.(4)

Identificación del paciente fumador Se procura realizar la identificación cuando el paciente ingresa al hospital, incorporando como obligatorio este antecedente (por la afirmativa o la negativa) en la historia clínica. De esta manera se estaría cumpliendo, además, con lo que establece la Ley, desde que se implementaron las medidas para el control del consumo de tabaco (identificar en toda

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historia clínica el estatus de fumador o no fumador de todo paciente que consulte). Es deseable que el registro se realice de forma informática, para poder ubicar con más facilidad a todos los pacientes fumadores que ingresan al Hospital. En nuestro medio esta medida no se ha podido implementar aún por la centralización de los datos en el MSP, pero en el programa OMSC ha sido una medida muy efectiva.

Objetivos del Programa Los objetivos del programa son: • abordaje de todos los pacientes fumadores hospitalizados por parte del Equipo de Cese de Tabaquismo del Hospital , siguiendo la historia tabáquica que se adjunta y consejo intensivo durante la internación. • ofrecimiento de terapia de reemplazo nicotínico si el paciente tiene síntomas de abstinencia o desea dejar de fumar (parches de nicotina que indicará el médico). • derivación del paciente a policlínica de Cese de Tabaquismo al alta hospitalaria. Se trata de abordar al paciente dentro de las primeras 48 h del ingreso. Se realiza la historia tabáquica, coximetría para medición de monóxido de carbono espirado y se ingresa a protocolo de reemplazo nicotínico en caso de síntomas de abstinencia y/o deseo de cese. Durante la entrevista al paciente se entrega folletería con herramientas cognitivo conductuales de apoyo. La historia clínica tabáquica que se utiliza en el programa es la que se muestra en la tabla 1. La coximetría sirve para controlar la abstinencia del paciente y también para motivarlo a continuar el tratamiento, a medida que sus valores descienden.

Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico se realiza en base a los fármacos aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA): • terapia de reemplazo nicotínico (TRN) , • bupropion, • vareniclina. En el Hospital Maciel al igual que en muchos centros de referencia se utilizan parches de nicotina por ser de fácil manejo, no requerir que el paciente tenga la vía oral mantenida, son de rápida acción, controlan los síntomas de abstinencia y mantienen niveles estables de nicotina.

Investigación clínica

Pueden agregarse chicles de nicotina de ser necesario para controlar el “craving”, aunque sabemos que este es de difícil manejo. Se explicará al fumador que la TRN aportará niveles de nicotina en sangre más bajos que los que el paciente consume, y que no inhalará las otras más de 4000 sustancias tóxicas cancerígenas que libera el humo del cigarrillo (alquitrán, pesticidas, etc.). La TRN se realiza durante 10 a 12 semanas. Las contraindicaciones son excepcionales: angor inestable, arritmias ventriculares graves, IAM dentro del primer mes si no se realizó tratamiento de revascularización coronaria, alergia cutánea. Los parches de nicotina están disponibles en diferentes tamaños, con distinta liberación en 24 h: • 10 cm2: liberan 7 mg de nicotina c/24 h • 20 cm2: liberan 14 mg de nicotina c/24 h • 30 cm2: liberan 21 mg de nicotina c/24 h Se calcula que por cada cigarrillo se necesita un reemplazo con 1 mg de nicotina. así en un paciente que fuma 20 cigarrillos al día se indicará un parche que libere 21 mg de nicotina c/24 h (30 cm2). En caso de utilizar vareniclina se comenzará a dosis habituales de 0,5 mg por la mañana, aumentando la dosis según terapia convencional que se mantendrá por 3 meses.

Seguimiento del paciente El éxito del programa depende de la adherencia del paciente durante la internación y fundamentalmente al seguimiento ambulatorio. Es prioritario el compromiso de todos los médicos y personal de enfermería del hospital con este programa, ya que sin su participación la identificación de los fumadores es muy dificultosa. No se deben perder oportunidades de abordaje a fumadores. La internación, con la vulnerabilidad que conlleva, aumenta la motivación del paciente para el cese. La evaluación preliminar del programa muestra niveles de éxito cercanos al 60% y el control de los síntomas de abstinencia es cercano al 100%. El análisis de los resultados completos de nuestro programa está en proceso y será publicado a la brevedad. Recibido: 29/09/2015 Aprobado: 14/10/2015

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Puesta al día

Ronquido y Apnea Obstructiva del Sueño Pof. Adj. Dr. Rogelio Charlone Granucci Otorrinolaringólogo. Profesor Adjunto de Otorrinolaringología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: El ronquido es un motivo de consulta muy fre-

cuente en Otorrinoloaringología, que debe diferenciarse del Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS), síndrome de hipoventilación alveolar intermitente que ocurre durante el sueño, causado por una obstrucción extratorácica de las vías aéreas superiores. El diagnostico del SAOS se basa en la clínica y especialmente en la presencia de paradas respiratorias y esfuerzos respiratorios nocturnos, el método diagnostico mas objetivo es la polisomnografía completa. El abordaje terapéutico del SAOS depende de la etiología de la obstrucción de las vías respiratorias superiores, de la intensidad de los síntomas clínicos, de los datos aportados por la polisomnografía y de la magnitud de las complicaciones. Las alternativas terapéuticas incluyen la cirugía, la terapia con CPAP nasal y la oxigenoterapia.

Palabras clave: Ronquido, apnea obstructiva del sueño, CPAP.

El ronquido El ronquido es una conducta casi exclusivamente del ser humano. 1 Genera situaciones molestas, dificulta la convivencia y lleva a generar problemas matrimoniales. El ronquido es un motivo de consulta muy frecuente en Otorrinoloaringología, ya sea por el mismo paciente que padece la patología del ronquido o por su pareja que padece las consecuencias de dormir con una persona que ronca. Haciendo un poco de historia, ya en 1772 Morand, de la Real Academia de Ciencias de París publica unos opúsculos de cirugía donde

Los animales no roncan dado que no duermen de espaldas. No obstante, se ha observado que hay ciertos perros como los bulldogs que pueden roncar.

Correo electrónico: charlone@gmail.com 132

Abstract: Snoring is a frequent consultation in Otolaryn-

gology, which should be differentiated from Obstructive Sleep Apnea Syndrome, intermittent alveolar hypoventilation syndrome that occurs during sleep, caused by an extrathoracic obstruction of the upper airways. The diagnosis of OSA is based on clinical and especially in the presence of respiratory arrests and nocturnal respiratory efforts, more objective diagnostic method is the complete polysomnography. The therapeutic approach of OSA depends on the etiology of the obstruction of the upper airways, the intensity of the clinical symptoms, the data provided by the PSG and the extent of complications. The therapeutic options include surgery, therapy with nasal CPAP and oxygen therapy.

Key words: Snoring, obstructive sleep apnea, CPAP.

describe como resecó una úvula para solucionar el tema del ronquido en un paciente. En 1898 Wells relata casos de pacientes somnolientos con disminución de la memoria y alteraciones del comportamiento relacionándolo con problemas respiratorios nasales. En 1906 Osler señala la tendencia a la somnolencia en pacientes obesos tanto niños como adultos. En 1964 el médico Japonés Ikematsu realiza un procedimiento quirúrgico llamado palatoplastia, que todavía se realiza hasta el día de hoy con algunas variantes. En Italia el Dr. Lugaresi preconiza la traqueotomía como la curación completa de los pacientes con ronquidos, siendo este médico uno de los precursores de la polisomnografía. En el año 1974 Simmons introduce el nuevo síndrome de hipersomnia causado por la obsen Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 132-135

Puesta al día

Charlone R

trucción de las vías respiratorias altas, que se conocería posteriormente como síndrome de apnea del sueño.

Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño Los problemas obstructivos de la vía aérea superior están siendo diagnosticados y tratados cada vez con más frecuencia tanto en el niño como en el adulto. El Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS) es un síndrome de hipoventilación alveolar intermitente que ocurre solamente durante el sueño y esta causado por una obstrucción extratorácica de las vías aéreas superiores. Tiene lugar preferentemente durante la fase REM del sueño en la cual existe una marcada hipotonía muscular que favorece la obstrucción, provocando un aumento de los ronquidos y de los esfuerzos respiratorios. Cuando la obstrucción de la vía aérea superior es completa se produce un cese del flujo aéreo, instaurándose una apnea obstructiva, en la cual prosiguen los movimientos y esfuerzos respiratorios. Al despertarse el paciente recupera el tono muscular, poniendo fin a la apnea. La situación puede ocurrir muchas veces durante la noche, produciendo una fragmentación del sueño y una disminución del aporte de oxigeno por lo que el sueño no resulta suficientemente reparador.

La apnea se define como la interrupción del flujo oronasal durante 10 o más segundos. La hipoapnea es la reducción de la ventilación en un 50% o más y la caída en un 3% o más de la saturación arterial de oxigeno. El diagnóstico de Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño en el adulto se hace cuando el número de apneas y de hipoapneas en una hora de sueño es igual o superior a 10. En los niños, las apneas iguales o superiores a 10 segundos son raras y son más frecuentes las obstrucciones parciales o hipoapneas. Se distinguen tres tipos de apneas: • Las apneas obstructivas, que están dadas por la obstrucción completa de la vía aérea superior, no hay flujo oronasal, pero persiste el esfuerzo respiratorio. • La apnea de origen central en que falta el estimulo del SNC, con lo cual no hay flujo oronasal ni movimientos de los músculos respiratorios. • La apnea mixta es una apnea central, seguida de una apnea obstructiva.

Clínica El cuadro clínico de la obstrucción de las vías aéreas respiratorias altas presenta diferentes grados. Puede constatarse desde una obstrucción parcial que cursa con un aumento discreto del esfuerzo respiratorio y una disminución leve del flujo oronasal, hasta una apnea completa de 10 segundos o más de duración.

SAOS en los niños En el caso de los niños, el Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño es una consulta muy frecuente en la especialidad. Los relatos de los padres manifiestan varias formas de presentación que ocasionan una importante ansiedad en ellos. Las paradas respiratorias nocturnas, generan una gran angustia en los padres, conduciendo al colecho. Algunos padres llegan a mover al niño para que se despierte y continúe respirando. En algún caso refieren que el niño se ha puesto cianótico, motivando la consulta en el Servicio de Emergencia. Los despertares frecuentes que ponen fin a las apneas, producen una fragmentación del sueño siendo responsables en el caso de los adultos de somnolencia diurna, y en el caso de los niños alteraciones del comportamiento y disminución del rendimiento escolar. Como

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Patología del Ronquido y SAOS

se señaló, las apneas de 10 segundos o más en el niño son poco frecuentes. Los niños con SAOS duermen intranquilos, se mueven mucho y presentan una sudoración nocturna excesiva. También se ha descrito la presencia de cefaleas a predominio matinal, retraso del crecimiento y enuresis. Según Singer y Saenger, las complicaciones del SAOS en el niño pueden ser tan leves como el roncar, tan sutiles como los trastornos del comportamiento, tan graves como la falta de crecimiento, tan amenazantes como el desarrollo de cor pulmonale y tan dramáticas como la muerte súbita.

Factores predisponentes para el SAOS Dentro de los factores predisponentes para el SAOS se describen la hipertrofia amigdalina en el adulto y la hipertrofia adenoamigdalina en los niños, siendo también la hipertrofia turbinal, una causa una obstrucción nasal crónica otro factor involucrado en esta entidad. La obesidad es un factor muy importante, provocando un acumulo de grasa parafaringea y un aumento de la colapsabilidad de la vía aérea. Hay patologías que predisponen el SAOS, como las alteraciones craneofaciales, y dentro de ellas encontramos la acondroplasia, el Síndrome de Down, de Goldenhar, de Treacher Collins, etc. En estos síndromes encontramos casos de retrognatia, micrognatia, cavidad faríngea pequeña, macroglosia, tejido faríngeo redundante, hipotonía muscular, etc. Como otras causas del síndrome se incluyen la laringomalacia, enfermedades neurológicas que causan parálisis o hipotonía de los músculos dilatadores faríngeos y propiamente la parálisis de cuerdas vocales. Es tambíen otra causa de SAOS el reflujo gastroesofagico y más precisamente el reflujo faringo-laríngeo.

Conducta diagnóstica y terapéutica Actualmente el diagnostico y tratamiento de la roncopatía crónica y el SAOS es multidisciplinario, integrado por neumólogo, neurofisiólogo, otorrinolaringólogo, cirujano maxilofacial, odontólogo y pediatra en el niño. La función principal del otorrinolaringólogo es explorar la vía aérea superior para poder 134

responder a las tres preguntas que más frecuentemente se nos plantean: • ¿Ante qué tipo de paciente nos encontramos?, ¿Es un roncador simple o un SAOS? • ¿Está indicado un tratamiento quirúrgico o no? • ¿Qué técnica quirúrgica es la más adecuada para este paciente? Respondiendo a estas preguntas podremos saber si estamos ante una apnea obstructiva del sueño o una roncopatía benigna y determinar cuál es la zona de obstrucción. Frente a la clínica, muchos autores como Maislin y col. han intentado predecir el índice de apnea – hipoapnea mediante una fórmula en la que se utiliz la información del paciente (transformada en un índice), junto con el sexo, edad y su índice de masa corporal. Kushida utilizó medidas obtenidas de la exploración del paciente (altura del paladar, distancia entre molares, sobremordida, circunferencia cervical e índice de masa corporal) y usando una fórmula matemática, diferenció entre pacientes que solo presentaban roncopatía benigna y los que presentaban apneas. Otros autores como Friedman y col., encontraron una correlación entre el índice de Mallampati modificado, el grado de hipertrofia amigdalina y el índice de masa corporal con la en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 132-135

Puesta al día

Charlone R

presencia y severidad del SAOS, trasladando estos datos a una fórmula. Si bien el diagnostico del SAOS se basa en la clínica y especialmente en la presencia de paradas respiratorias y esfuerzos respiratorios nocturnos, el método diagnostico mas objetivo es la polisomnografía completa. Los parámetros respiratorios que se miden son: • movimientos de la pared torácica y el abdomen, • flujo aéreo en la nariz y en la boca, • la oxigenación y • retención de CO2. Los parámetros no respiratorios incluyen • electrocardiograma (ECG), • electroencefalograma (EEG), • electrooculograma (EOG) y • electromiograma (EMG). El abordaje terapéutico del SAOS, una vez confirmado y evaluado mediante la polisomnografía, depende de la etiología de la obstrucción de las vías respiratorias superiores, de la intensidad de los síntomas clínicos, de los datos de la polisomnografía y de la magnitud de las complicaciones.

Entre las alternativas terapéuticas se encuentran • la cirugía, • la terapia con CPAP nasal (continuous positive airway pressure) consistente en la aplicación de presión positiva continúa a través de la nariz y • la oxigenoterapia.

Conclusiones Como conclusión debemos saber que en los últimos tiempos ha crecido el interés general por la roncopatía crónica y el SAOS, siendo una consulta muy frecuente en nuestra especialidad. Si bien la prueba diagnóstica “gold standard” es la polisomnografía, una correcta historia clínica y un buen examen físico son de suma importancia para guiar el tratamiento. Dentro de su terapéutica existen una gama muy grande de posibilidades que hacen que esta entidad deba ser manejada por un equipo multidisciplinario. Recibido: 08/10/2015 Aprobado: 16/10/2015

Bibliografía consultada 1. Kapsimalis F, Kryger MH. Gender and obstructive sleep apnea syndrome, part 1: Clinical features. Sleep 2002;25(4):412-41. 2. Quesada Martin P, Perello Scherdel E, Lorente Guerrero J. Roncopatía crónica Síndrome de apnea obstructiva del sueño. Madrid: Ed Garsi SA. 1998. 3. Zonato AI, Bittencourt LR, Martinho FL, Ferreira Santos J. Association of systematic head and neck physical examination with severity of obstructive sleep apnea - hipopnea syndrome. Laryngoscope 2003;113:973-980.

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Encare clínico

Diagnóstico de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal — lo que el Médico Generalista debe conocer — Dra. Beatriz Iade Profesora Agregada de Gastroenterología Hospital de Clínicas. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen: La enfermedad inflamatoria intestinal (EII),

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD), which

Palabras clave: Enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, diagnóstico, clínica, paraclínica.

Key words: Inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s Disease, diagnosis, clinical, paraclinical.

que comprende la Colitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad de Crohn (EC), constituye una entidad de etiología no conocida resultado de una compleja interacción entre susceptibilidad genética, el medio ambiente y el sistema inmune. La enfermedad compromete diferentes sectores del intestino, con grados variables de severidad, manifestación clínica heterogénea, con períodos de actividad e inactividad. Por tratarse de una entidad en aumento en la que el 64% de los pacientes consulta en Emergencia antes de tener un diagnóstico y el 18% tarda cinco años en ser diagnosticado y el Médico Internista o el Médico General son quienes reciben a estos pacientes, ellos deben tener un adecuado nivel de sospecha clínica y de conocimiento sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. En el presente artículo se presentan pautas para el diagnóstico de la EII en diferentes situaciones clínicas.

Introducción La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) comprende la Colitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad de Crohn (EC). Un porcentaje de pacientes no encaja en ninguna de las dos y se los clasifica como Colitis no Clasificada o Indeterminada. La EII es de etiología no conocida y es el resultado de una compleja interacción entre susceptibilidad genética, el medio ambiente y el sistema inmune. El resultado es la inflamación del tracto intestinal y puede afectar diferentes sectores, con grados variables de severidad, lo que determina una clínica heterogénea,

includes ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) is an entity of unknown etiology that results from a complex interaction between genetic susceptibility, the environment and the immune system. The disease involves different sectors of the intestine, with varying degrees of severity, heterogeneous clinical manifestations, with periods of activity and inactivity. Because it is a growing entity in which 64% of patients have an emergency consultation before having a diagnosis and 18% are delayes five years to be diagnosed, and the Medical Internist or Generalist receive usually these patients, they must have an adequate level of clinical suspicion and knowledge about inflammatory bowel disease. In this article we present guidelines for the diagnosis of IBD in different clinical situations.

caracterizada por períodos de actividad, donde hay síntomas y períodos de inactividad en que el paciente está en remisión o asintomático.

Colitis Ulcerosa La Colitis Ulcerosa es una enfermedad que afecta exclusivamente el colon y se caracteriza por afectar en forma difusa y continua al órgano, comenzando en su segmento más distal, el recto, con una extensión en sentido proximal variable. Aunque la extensión en general se mantiene en el tiempo, en el 20% de los casos progresa. En la mucosa del colon y dependiendo de la severidad de la inflamación, se puede observar pérdida del patrón

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Diagnóstico de la Enfermedad

¿Porqué debe saber el Médico General sobre enfermedad inflamatoria intestinal? En una encuesta que realizó la Federación de Asociaciones de Pacientes de Enfermedad Inflamatoria realizada en Europa, se observó que un 64% de los pacientes consultaban en Emergencia antes de tener un diagnóstico; el 85% de ellos había ingresado durante los cinco años previos a llegar a su diagnóstico, el 18% tardó cinco años completos. Esto significa que tanto el Médico Internista como el Médico General son quienes reciben a estos pacientes, por lo que es importante que ellos tengan conocimiento sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, ya que varias veces los pacientes se retiran con el diagnóstico de gastroenterocolitis o intestino irritable. En el Registro Nacional De Enfermedad Inflamatoria (RNEII) de Uruguay se hizo un corte de 610 pacientes y se observó una demora de un promedio de 1.2 años en llegar al diagnóstico, más del 30% tardó un año completo. Otro motivo por el cual el médico tiene que estar alerta en estas enfermedades es porque si bien Uruguay todavía está dentro de los países con baja incidencia, ésta está en aumento. Según el RNEII en los últimos 20 a 30 años fueron incrementándose los diagnósticos, de manera que actualmente se podría decir que hay 120 casos nuevos por año en Uruguay. De ahí es que los Médicos de Atención Primaria y los de Urgencia deben estar preparados sobre la Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

vascular, granularidad, edema, friabilidad, microerosiones y ulceraciones. Cuando la enfermedad está en remisión estas lesiones, que marcan la actividad, desaparecen pudiendo la mucosa parecer prácticamente normal o en casos de empujes severos quedar como secuela atrofia, cicatrices o pseudopólipos como consecuencia de la regeneración mucosa en las áreas de ulceración. Los síntomas en la Colitis Ulcerosa por lo tanto dependen, por un lado de la severidad de la actividad inflamatoria y por otro lado de su extensión. En caso

que sólo el recto esté afectado los síntomas serán: urgencia defecatoria, tenesmo, mucosidad con sangre e incontinencia. A medida que la afectación del colon sea de mayor extensión se presentará diarrea y aumentará el sangrado, y si la inflamación es más severa dolor abdominal, febrícula o fiebre y pérdida de peso, taquicardia y anemia. (Ver Figura 1) A lo largo de la vida el paciente presenta periodos de actividad inflamatoria que pueden desencadenarse por infecciones, medicamentos o estrés y de remisión. Si Figura 1

Relación de los síntomas con extensión

Clasificación de Montreal Silverberg M et al. Can J Gastroenterol 2005; 19 (Suppl A): 5A-36A. 138

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Encare Clínico

Iade B

bien el curso evolutivo para cada individuo es impredecible, lo que suele generar angustia y frustración, se pueden clasificar en cuatro patrones: • el 55% de los casos presentará al diagnóstico una actividad inflamatoria severa que con el tratamiento remite y luego en los sucesivos empujes la activad ser menor; • el 37% de los casos tienen empujes reiterados de similares características; • el 6% mantiene un grado de actividad inflamatoria permanente con síntomas más o menos severos y no logran la remisión y • el 1% se presenta con pocos síntomas al inicio, entran en remisión durante meses o años y luego tienen una actividad severa. Ver Figura 2 En la evolución hasta el 30 % requerirá la colectomía y esto no ha cambiado a pesar de los nuevos tratamientos.

Enfermedad de Crohn La enfermedad de Crohn se diferencia de la Colitis Ulcerosa en que puede afectar cualquier sector del tubo digestivo. Otra diferencia es que presenta lesiones segmentarias, es decir que alterna zonas enfermas y sanas y que es transmural, la inflamación penetra más allá de la mucosa, a la submucosa y la muscular, pudiendo incluso atravesar el espesor completo de la pared intestinal y fistulizar a otros órganos, la pared abdominal o el periné. La región más frecuentemente afectada es el íleon y el colon. Un menor porcentaje de pacientes van a tener afectado sólo el colon y menos todavía sólo el intestino delgado. La gran mayoría tienen afectación del íleon o íleon y colon. Esto es importante porque son sectores que

Curso evolutivo de la CU de 1990 a 1994

Figura 2

*Estudio poblacional de una cohorte de 843 pacientes con EII enrolados en el sud este de Noruega y seguidos a los 1, 5 y 10 años del diagnóstico. Solberg IC, et al. Scand J Gastroenterol. 2009;44:431-440

quedan al alcance de los estudios endoscópicos. Ver Figura 3 Las lesiones iniciales características de la EC son la úlcera aftoide y las úlceras que siguen un trayecto longitudinal, ambas asientan en mucosa sana. La enfermedad de Crohn es una enfermedad que evoluciona también en empujes y en remisiones, pero el daño estructural va siendo progresivo. De esta manera de la inflamación inicial (patrón inflamatorio) pasa al estenosante o perforante (fistulizante). Ver Figura 4. El patrón también influencia el pronóstico de la enfermedad, puesto que la presencia de estenosis o fistula es signo de complicación. Se estima que el 75% de los pacientes con la enfermedad de Crohn va a requerir cirugía en un lapso de 10 años. También el compromiso perineal agrega factores de mal pronóstico en términos de cirugía, necesidad de tratamientos con imunomoduladores o biológicos y peor calidad de vida.

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Diagnóstico de la Enfermedad

Celsius - Mesacrón

Diagnóstico de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Primera situación: Paciente sin diagnóstico de EII Para realizar el diagnóstico de EII hay que partir de la sospecha clínica y después ir a confirmar esa sospecha mediante el hallazgo de las lesiones características. La edad de mayor incidencia es entre los 15 y los 40 años, se puede presentar en la infancia o adulto mayor pero la EII se presenta mayormente en los jóvenes. Este hecho lleva a descartar patologías orgánicas y atribuir los síntomas a trastornos funcionales o infecciosos, por ser estos más frecuentes y porque cuando es leve el paciente no presenta ni repercusión sobre el estado general. Además en el caso de la CU limitada al recto o en etapas precoces de la EC los síntomas no llaman demasiado la atención del paciente, que también suele interpretarlos como patologías sin relevancia como hemorroides o síntomas vinculados a las ingestas, por lo que no consulta hasta que se hacen limitantes. Los antecedentes que pueden poner en alerta son tener un familiar con enfermedad inflamatoria u otras enfermedades inmunológicas. El conocer el hábito de fumar es importante porque en la EC es un factor de mal pronóstico y el cese del tabaquismo puede desencadenar la colitis ulcerosa. Como factores desencadenantes o agravantes está la ingesta de analgésicos, eventos estresantes, antibióticos e infección por Clostridium difficille. Manifestaciones extra-digestivas El paciente con enfermedad inflamatoria intestinal puede presentar adicionalmente síntomas extra-digestivos que pueden afectar la piel, las articulaciones, los ojos, 140

el hígado, que pueden ser incluso previos al diagnóstico de EII, y fenómenos tromboembólicos. Estos últimos son de suma relevancia, pueden ser arteriales o venosos, y si bien son complicaciones que se asocian en los casos más severos, están descriptos también en pacientes ambulatorios. En función de lo señalado, se requiere la tromboprofilaxis siempre cuando están en empuje. La mala nutrición es más frecuente en la enfermedad de Crohn que en la Colitis Ulcerosa, en la que se observa ante un empuje severo. El diagnóstico suele resultar más dificultoso en el Crohn, sobre todo cuando es del delgado en que lo que predomina es el dolor abdominal y la diarrea y simular un intestino irritable. En la Colitis Ulcerosa el sangrado orienta al diagnóstico. Los datos de organicidad son la diarrea nocturna, sangrado, fiebre y la pérdida de peso. A la hora del examen físico es importante inspeccionar el periné buscando la afectación perineal actual o previa (absceso, fístulas o cicatriz de drenajes previos, fisuras atípicas) y descartar otras causas de los síntomas (hemorroides, fisura, prolapso). En el tacto rectal se valora las características de la mucosa y la presencia de gleras y/o hematina al guante. Paraclínica No hay ningún síntoma ni signo que sea patognomónico de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Los mismos síntomas pueden corresponder a una diarrea infecciosa, a una Colitis Isquémica o a una Colitis Rádica. Eso es lo que hace difícil el diagnóstico, y se necesita tener elementos objetivos para poder confirmar la EII y para ello no hay más remedio que hacer estudios paraclínicos. Tampoco hay un test diagnóstico específico por lo que el diagnóstico se realiza en base a la clínica, la paraclínica, la endoscopía, la imagenología y la evolución. en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 137-142

Encare Clínico

Iade B

• Laboratorio inicial El hemograma puede mostrar anemia, pueda haber trombocitosis y leucocitosis. Como elementos de inflamación: velocidad de eritrosedimentación, proteína C reactiva y la albúmina baja como parámetro de severidad. También se realizan estudios de materia fecal para descartar infecciones, con coprocultivo, coproparasitario, la toxina para Clostridium, la GDH. Un test relativamente nuevo es la calprotectina fecal, lo que detecta es Proteínas citoplasmáticas de los PMN resistentes a la proteólisis que se eliminan en las heces. Si la calprotectina es negativa es poco probable que sea una enfermedad inflamatoria, también es útil para el monitoreo. Hay que saber que los exámenes de sangre pueden ser normales. Por ejemplo, un paciente que tenga una proctitis, tiene un hemograma normal, ni parámetros inflamatorios. También en un compromiso leve y al inicio del cuadro pueden tener un laboratorio normal. • Estudio endoscópico La endoscopía es el método diagnóstico fundamental, para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal. Frente a la sospecha de EII la endoscopía debe de incluir la visualización del íleon. Como mencionamos anteriormente, en la mayoría de los casos de enfermedad de Crohn, el íleon está afectado. Habitualmente en las colonoscopías se llega hasta el ciego porque se está pensando en si tiene o no tiene un cáncer de colon, pero en la Enfermedad de Crohn el problema puede estar en el íleon, al cual se puede llegar por endoscopía. Si no se puede visualizar porque la válvula ileocecal es infranqueable se procurará otro método, pero hay que tratar de llegar al íleon para descartar que no haya elementos sospechosos de enfermedad inflamatoria. Frente a la pregunta si realizamos siempre una íleocolonoscopía, la respuesta es no. Si el paciente está grave, si es claramente una Colitis ulcerosa, alcanza pedir una rectosigmoidoscopía sin preparación, puesto que en los enfermos de Colitis estará afectado, además para evaluar la severidad. Cuanto más profundas sean las lesiones, más severo será el caso. La endoscopía permite la toma de biopsias. La histología puede aportar al diagnóstico de EII, descartar diagnósticos diferenciales y complicaciones infecciosas (CMV). • Histología La histología en la CU se caracteriza por irregularidad de la arquitectura epitelial y de las criptas, infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario y la presencia de

Localización de la Enfermedad de Crohn

Figura 3

(clasificación de Montreal Silverberg M et al. Can J Gastroenterol 2005; 19 (Suppl A): 5A-36A.)

neutrófilos en la pared de las criptas (criptitis) o en su interior (abscesos de cripta). Lo característico en la histología en la EC son los granulomas no caseificantes, aunque estos se ven en un 20-30 %. Otros hallazgos sugestivos son la conservación del epitelio, el infiltrado inflamatorio es más exuberante, focal y puede atravesar la lámina propia. Pero en la CU severa no se espera la biopsia, si se tiene la clínica, la paraclínica y si se descarta lo infeccioso y se tiene una endoscopía que es coherente, para comenzar el tratamiento. • Imagenología ¿Cuando se requieren estudios de imagen?. Contamos con varios estudios imagenológicos. La elección de-

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Diagnóstico de la Enfermedad

pende de la situación clínica (CU vs EC), necesidad de excluir complicaciones que modifiquen el tratamiento, pero también de la disponibilidad de recursos y experiencia y de los efectos adversos de alguno de ellos, como es la exposición a la radiación en el caso de la tomografía. En un paciente adulto con CU no severa no es necesaria la imagenología, a menos que existan síntomas o dudas diagnósticas. En caso de CU severa la Rx simple de abdomen es un test diagnóstico simple que aporta elementos para evaluar severidad con impacto en el manejo terapéutico. Constituyen criterios de severidad para la CU en la Rx simple de abdomen: • Dilatación colónica (> 5.5 cm) • Más de un asa delgada visible • Islotes mucosos. En los niños, se requiere siempre completar la extensión con endoscopía alta y estudios imagenológicos del delgado, puesto que estos cambian el diagnóstico hasta en un 30 %. En la enfermedad de Crohn, como el paciente puede tener afectado todo el tubo digestivo, se necesita una evaluación completa para poder clasificarlo. A este enfermo se le estudia el intestino delgado con imágenes. También la imagen es necesaria si se sospechan complicaciones (estenosis, abscesos o fístulas). La videocápsula es una técnica que se reserva para aquellos pacientes con alta sospecha de EC y que los estudios endoscópicos e imagenológicos no muestran lesiones.

Segunda situación: Paciente con diagnóstico de EII La segunda situación clínica que puede tener el médico es que el paciente que ya tiene el diagnóstico de enfermedad inflamatoria concurre diciendo que comenzó nuevamente con diarrea con sangrado. Un error común es iniciar tratamiento con corticoides porque al parecer está en empuje, sin haberlo estudiado. Ese enfermo puede tener otra cosa, una sobreinfección

o síntomas que no estén vinculados a la inflamación, como por ejemplo intestino irritable. En un paciente que tenga Crohn se puede estar vinculando una recesión ileal con una diarrea por ácidos biliares, entonces no siempre que aparecen síntomas es porque hay inflamación. No hay más opción que corroborar que los síntomas sean por la inflamación. Nuevamente se debe acudir al laboratorio, al estudio de las heces, descartar si hay infección sobre todo por Clostridium (en cada empuje). Si quedaran dudas, se deberá realizar la endoscopia para ver si los síntomas son por actividad. Si ya existe diagnóstico de enfermedad inflamatoria y el paciente viene con un cuadro de dolor y síntomas oclusivos o tiene fiebre, entonces se debe de realizar una tomografía para descartar una complicación, sobre todo en una enfermedad de Crohn. En una Colitis Ulcerosa la radiología simple de abdomen nos puede dar mucha información porque hay criterios de severidad radiológicos que hacen pensar que ese enfermo va a terminar en una cirugía. En resumen, la sospecha es fundamental para el diagnóstico de la EII. La clínica y la paraclínica además de permitir el diagnóstico permiten diagnosticar el tipo de enfermedad, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, su extensión y severidad, lo que permite planificar la estrategia terapéutica. Ver Figuras 6 y 7.

Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Una vez realizado el diagnóstico el médico debe decidir si el tratamiento se realizará en forma ambulatoria o se requiere internación. Los criterios de internación se relacionan con la severidad de la afección, para lo que existen parámetros clínicos de laboratorio y endoscópicos. Los parámetros para decidir la internación y las pautas de tratamiento se desarrollarán en un próximo artículo, complementario del presente. Recibido: 05/11/2015 Aprobado: 10/11/2015

Nota: El presente artículo es un resumen de la presentación realizada en la actividad para Médicos Generales de la Sociedad de gastroenterología “GASTRO SIN FRONTERAS” en la ciudad de Rivera, el 1º de noviembre de 2015.

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Actualización Terapéutica

Tratamiento del Lupus eritematoso sistémico Hidroxicloroquina y ¿qué más?

Ernesto Cairoli, Dr, MSc, PhD. Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Clínica Médica “C”, Prof. Dr. Juan Alonso Bao. Profesor Agregado de Medicina Interna. Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: El tratamiento del paciente con LES debe ser

ajustado a cada situación. Debe insistirse en las medidas generales, fotoprotección, control de factores de riesgo cardiovascular, vacunación y adecuada selección del método anticonceptivo y planificación familiar. La hidroxicloroquina debe ser administrada en todo paciente con LES independientemente de si se encuentra activo o en remisión. Los glucocorticoides deberán utilizarse a la menor dosis posible y por el menor tiempo posible, debiendo en casos específicos considerar el inicio precoz de inmunodepresores ahorradores de glucocorticoides. Las terapias biológicas en el LES como rituximab y belimumab, amplían el espectro de posibilidades terapéuticas, ofreciendo soluciones tanto en el tratamiento de pacientes refractarios a tratamientos convencionales, como en aquellos en quienes se quiere lograr utilizar bajas dosis de glucocorticoides.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, tratamiento, hidroxicloroquina, glucocorticoides, azatioprina, micofenolato, terapias biológicas, rituximab, belimumab.

Alcance de la puesta a punto El lupus eritematoso sistémico (LES) es el paradigma de estudio y comprensión de la clínica y patogenia de las enfermedades autoinmunes sistémicas. Se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones clínicas y la presencia de múltiples autoanticuerpos. Tiene un curso clínico variable con períodos de estabilidad o remisión, alternados con episodios de actividad o brote, que llevan al desarrollo de daño agudo pudiendo dejar secuelas (daño acumulativo) con disfunciones graves (1). Correspondencia del autor: Dr. Ernesto Cairoli, Clínica Médica “C”, piso 8, Hospital de Clínicas, Av. Italia s/n, tele-fax: (+598) 2487 87 02. Email: ecairoli@hc.edu.uy

Abstract: The treatment of patients with SLE must be

adjusted to each situation. It should be emphasized in the general measures, photoprotection, control of cardiovascular risk factors, immunization and proper selection of contraception and family planning. Hydroxychloroquine should be administered in all patients with SLE. Glucocorticoids should be used in the lowest possible dose for the shortest time possible, in specific cases must be considered early onset of immunosuppressant glucocorticoid savers. Biological therapies in SLE, such as rituximab and belimumab, expand the range of therapeutic possibilities, offering solutions in the treatment of refractory patients and those who are seeking to use low doses of glucocorticoids.

Key words: systemic lupus erythematosus, treatment, hydroxychloroquine, glucocorticoids, azathioprine, mycophenolate, therapies biological, rituximab, belimumab.

En el momento de indicar o modificar el tratamiento del paciente con LES, el médico debe establecer el objetivo de lo que quiere tratar, identificando: • si el conjunto de síntomas presentes forma parte de la actividad del LES, • si se trata de una manifestación resultante de injuria previa (daño secuelar) o • si se trata de la expresión de alguna de las múltiples comorbilidades que trae aparejada esta enfermedad. En caso de tratar un episodio de actividad, la principal orientación es la manifestación clínica. Dicho con un sentido práctico: las variaciones en los niveles de marcadores de actividad, como disminución del complemento (en especial descenso de C3) o los aumentos en los niveles de anticuerpos anti-ADNds, no deben conducirnos a modificar el tratamiento, pero si a estrechar la vigilancia. Debemos

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Tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico

ajustar el tratamiento según la manifestación clínica, ya sea por la presencia o exacerbación de síntomas así como la presencia de cambios en el hemograma (por ejemplo plaquetopenia) o en el examen de orina (sedimento activo de reciente comienzo). Independientemente del aspecto que definamos abordar, el tratamiento completo e integral de todo el paciente solo se logra con tiempo, escucha y dedicación en el acto asistencial, estableciendo un tratamiento personalizado para cada caso, ya que no hay dos pacientes con la misma enfermedad. Sería deseable que en el caso del paciente con LES, el médico realice su asistencia sobre una máxima de la medicina francesa: “la prise en charge”, que podemos entender como “la toma a cargo”, se asuma el médico como responsable del paciente, o de una manera mas simple, “se ponga al hombro el paciente” y lo ayude a transitar su enfermedad. En este artículo enfocaremos el tratamiento del LES del adulto con especial énfasis en el tratamiento farmacológico inmunomodulador e inmunodepresor. No abordaremos, por razones de extensión y prioridad, situaciones especiales en el LES como embarazo, lactancia, puerperio, lupus pediátrico, neonatal y asociación con el síndrome antifosfolipídico, temas de gran importancia y que requieren un abordaje especifico y en profundidad.

Pilares que rigen el tratamiento del LES Desde el título de este trabajo se busca remarcar la importancia de la hidroxicloroquina en el tratamiento del LES. Obviamente, tratar un paciente con lupus implica mucho más que esa simple indicación, la afirmación apuesta a resaltar el rol de este fármaco, de manera tal que del total de medicamentos que el paciente recibe, la hidroxicloroquina es el fármaco que no puede faltar. En un sentido práctico decimos que “todo paciente con LES debe recibir hidroxicloroquina” (salvo la infrecuente presencia de contraindicaciones para su uso). El tratamiento del paciente con LES se rige sobre la base de 3 pilares: • Medidas generales. • Manejo de comorbilidades y medidas preventivas. • Indicación de inmunomoduladores, inmunodepresores y terapias biológicas. Los médicos de medicina general, medicina familiar y comunitaria tienen su principal punto de acción en los primeros dos pilares. El especialista en medicina interna, reumatólogo, dermatólogo y nefrólogo (como principales especialistas vinculados a la asistencia del paciente con LES), encuentran su principal punto de acción en el segundo y sobre todo tercer pilar de tratamiento.

1) Medidas generales en el tratamiento del LES Información - educación sobre el LES La instancia educativa sobre los aspectos relacionados con el LES debe realizarse intensamente en las primeras consultas. Es importante informar sobre cómo identificar la actividad, dando importancia a cambios cutáneos, mani146

festaciones articulares, alteración en la orina o descontrol de la presión arterial. Deben reconocerse las situaciones que pueden asociarse a actividad del LES y alertar sobre el beneficio de la rápida consulta. En el seguimiento debe insistirse de forma periódica sobre temas como fotoprotección, anticoncepción y hábitos de vida saludables.

Valorar la adherencia al tratamiento Valorar la adherencia y cumplimiento del tratamiento, es importante para no confundir el incumplimiento del tratamiento con la presencia de fracaso terapéutico y definirlo como refractario a tratamientos convencionales, obligando al médico a escalar a tratamientos con mayor poder inmunodepresor, pero a la vez con mayor número de efectos adversos. Es difícil identificar con certeza el grado de adherencia. Muchas veces podemos guiarnos por el fascies cushingoide en la toma de glucocorticoides, el oscurecimiento de la piel en piernas con la toma de hidroxicloroquina. Debemos preguntar sobre la toma de la medicación y revisar la hoja de indicaciones que el paciente lleva consigo. Otra forma sería contabilizar el número de comprimidos en las tabletas o verificar el número de recetas presentadas para retiro de medicación (en casos de farmacia hospitalaria centralizada). La presencia de múltiples tratamientos (polifarmacia), bajo nivel de instrucción formal, paciente con bajos recursos económicos y la presencia de depresión son factores que predisponen a la mala adherencia al tratamiento del LES. En la indicación del tratamiento el médico debe ser claro, facilitando en todo momento el menor número de tomas a lo largo del día (2).

Realización de ejercicio físico, higiene del sueño e impacto del estrés emocional Salvo durante el episodio de actividad grave y/o con limitación motora importante, el paciente con LES debe ser estimulado a realizar ejercicio físico. La actividad física regular mejora el perfil de riesgo cardiovascular relacionado con hipertensión arterial, dislipemia y sobrepeso-obesidad, la mineralización ósea, evita atrofia muscular, disminuye la fatiga y mejora la calidad del sueño. Actividad física como caminar, natación, ejercicio aeróbico de bajo impacto o andar en bicicleta deben ser estimuladas en su realización. Si bien no han sido demostrados mayor número de episodios de actividad en el verano (relacionados con la fotoexposición) o complicaciones graves del Raynaud en invierno, es recomendable advertir sobre eventuales riesgos. Tanto el ejercicio físico como los buenos hábitos a la hora de dormir (higiene del sueño) son dos factores muy importantes para abatir la fatiga del paciente con LES. Es recomendable establecer la misma hora para ir a dormir, evitar consumo de bebidas estimulantes en horas de la tarde, evitar realizar ejercicio físico horas antes de acostarse, no mirar televisión en la cama cuando va a dormir, evitar el uso de computadora, tablet o teléfono celular dos horas antes de ir dormir entre las medidas más destacables. Si bien algunos autores han implicado al estrés emocional como factor asociado a inducción o exacerbación del LES, los diferentes estudios realizados no lograron demostrar dicha relación, por lo que la hipótesis aún no ha sido proen Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

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bada. No obstante, la reducción del estrés emocional es importante y podría ser aconsejable.

Cese del tabaquismo El cese del tabaquismo debe ser uno de los objetivos más importantes en las medidas generales a implementar en el paciente con LES. El tabaquismo es un factor perjudicial en modalidad múltiple, a saber: • se trata de un factor de riesgo cardiovascular, • incrementa el riesgo de desarrollo de lupus cutáneo, el cual es más frecuente en tabaquistas, • disminuye el efecto de la hidroxicloroquina en el control del lupus cutáneo, con descenso del efecto cercano al 50% (3). Debe estimularse el abandono del tabaco en cualquiera de sus formas y derivarlo a una policlínica especializada en el control del tabaquismo.

consumo de comidas o infusiones que contengan brotes de alfalfa, echinacea o astragalus, todos con teórica capacidad activadora del LES.

2) Manejo de comorbilidades y medidas preventivas Riesgo cardiovascular

Además de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, el paciente con LES está expuesto a una ateromatosis subclínica y acelerada que incide en el número de eventos cardiovasculares y cerebrales que podrá sufrir en el futuro. No obstante esto, el paciente con LES tiene las mismas metas a alcanzar que la población general en cuanto a los factores de riesgo cardiovascular. Debe insistirse en que mantenga un peso corporal adecuado, que realice ejercicio físico y controle sus factores de riesgo cardiovascular. En caso de requerir antihipertensivos es preferible el uso de IECA o ARA II por su adicional efecto nefroprotector Evitar fotoexposición y realizar fotoprotección y antiproteinúrico. En caso de dislipemia, se debe tener La exposición a la radiación ultravioleta, especialmente de presente que el tratamiento con glucocorticoides es intipo B, es un factor inductor y activador del LES. La expo- ductor de estas y que si el cuadro clínico lo permite sería sición a la luz solar entre las 10 h y las 16 h es altamente recomendable utilizar la menor dosis posible de glucocorticoides. Así mismo el uso de hidroxicloroquina mejora el nociva para el paciente con LES. La presencia de anticuerpos anti-Ro/SSa se asocia a foto- perfil aterogénico induciendo menores niveles de LDL y sensibilidad en el 90% de los pacientes caucásicos con LES. colesterol total. Algunos fármacos (especialmente analgésicos y antibióticos Las guías de tratamiento del LES de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) con sulfamidas) son fotosensidel 2011, proponen estimar bilizantes, por lo que, de tener opción, debería utilizarse un “La buena medicina clínica siempre el riesgo cardiovascular en fármaco alternativo. A veces el mezclará el arte de la incertidumbre base a una escala diseñada por dichos autores, proponiendo paciente recuerda el momento con la ciencia de la probabilidad” objetivos de presión arterial de exposición solar, pero en Dr. William Osler y niveles de lipoproteínas ocasiones no tiene noción diferentes según el riesgo de la intensidad de radiación encontrado: ultravioleta a la que se expone • bajo riesgo, considerar objetivos de presión arterial y como por ejemplo en días nublados (solo disminuye un 30% perfil lipídico igual a la población general; la radiación UV), al manejar el auto o recibiendo el reflejo • riesgo medio, lograr cifras de presión arterial menor de la luz solar desde la arena, el agua o el cemento. o igual a 135/85 mmHg y LDL menor/igual de 100 Además de la fotoprotección que confiere el tratamiento mg/dl; con hidroxicloroquina, existen medidas a implementar para • riesgo elevado, lograr cifras de presión arterial menor/ evitar la fotoexposición: igual a 130/80 mmHg y LDL menor igual a 90 mg/ • evitar exponerse al sol entre las 10 y las 16 h, dl). No obstante (y como sus propios autores lo seña• utilizar prendas de vestir holgadas, de color oscuro, lan), estas recomendaciones no están refrendadas por • lentes de sol y sombrero de ala ancha (10 cm) al salir estudios científicos y constituyen una recomendación fuera de sitios cubiertos y general (5). • aplicación de pantalla solar 15 a 30 minutos antes de la fotoexposición, con factor de protección solar de al menos 30, evitándola aplicar en áreas de piel lesionada. Riesgo de enfermedad tromboembólica Evitar la fotoexposición es un objetivo específico a cumplir de gran beneficio para el paciente, debiendo remarcar Particular atención debe prestarse al paciente portador que es capaz de inducir daño en la piel y además activar de anticuerpos antifosfolipídicos, indicando aspirina en el LES de forma sistémica con injuria orgánica grave ex- dosis bajas (100 mg/día) en caso de presentar perfil de elevado riesgo de trombosis. En estos casos debe indicarse tracutánea (4). enoxaparina 40 mg/día vía s/c en períodos de mayor riesgo tromboembólico (reposo mayor 3 días, cirugía, entre otras). Tratamientos alternativos En casos de síndrome antifosfolipídico (SAF) asociado Los niveles de evidencia científica en este punto no al LES, deben indicarse las medidas de anticoagulación abundan. Pueden aceptarse complementos demostrados ajustadas a cada paciente, siguiendo las recomendaciones en otras patologías inflamatorias como ser los aportes de del consenso de Galveston (6). En pacientes con trombosis ácidos grasos omega 3 o el uso de té verde. Por otra parte venosa, se indica warfarina logrando INR entre 2–3; en y basados en su poder inmunoestimulante se desaconseja el pacientes con trombosis arterial pueden optarse por dos en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

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esquemas igualmente válidos, indicando warfarina y logrando INR mayor de 3 o bien warfarina más aspirina en dosis baja logrando INR entre 2–3 (6). En caso de ser negativo para anticuerpos antifosfolipídicos, el riesgo de enfermedad tromboembólica debe ser estimado mediante escalas validadas (escala de Padua, escala de Wells para citar dos ejemplos) y establecer la necesidad de tromboprofilaxis en cada caso.

Patologías asociadas al uso de glucocorticoides (osteopenia y osteoporosis) De los efectos adversos inducidos por los glucocorticoides, la repercusión sobre la masa ósea es prevenible o atenuable. El fenómeno de desmineralización resulta del impacto de los esteroides, la inmovilidad por patología articular concomitante y la carencia de vitamina D resultado de la fotoprotección y/o la injuria renal concomitante. Por tanto, se estimulará el ejercicio aeróbico, deberán identificarse y tratar otros factores de riesgo para el desarrollo de osteoporosis (tabaquismo, consumo excesivo de alcohol, actividad de la enfermedad) y ante todo evitar dosis elevadas de glucocorticoides. Se deberán aportar suplementos de calcio (1200–1500 mg/día) y vitamina D (800 unidades/día) desde el inicio del tratamiento con corticoides (7, 8). A decir de este autor, “la mano que indica corticoides indica calcio y vitamina D”. Los niveles de vitamina D han sido estudiados en diversas enfermedades autoinmunes, existe evidencia no concluyente de su disminución y la mayor presencia de enfermedades autoinmunes o su actividad, así como de la correlación existente entre fatiga y bajos niveles de vitamina D, cuyo aporte en dosis elevada podría corregir este síntoma (habitualmente de causa multifactorial). En cuanto a la indicación de bifosfonatos, estos deben ser evitados en mujeres en edad reproductiva (por su potencial capacidad teratogénica), así como en pacientes con clearence menor de 30 ml/min. Fuera de estas situaciones, deben utilizarse en presencia de osteoporosis valorada mediante densitometría ósea, pudiendo ser de utilidad estimar el riesgo de fractura mediante la escala FRAX (https://www. shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp) (7, 8).

Riesgo y prevención de infecciones La predisposición a infecciones en pacientes con LES es de causa multifactorial. Los pacientes con LES tienen mayor susceptibilidad a sufrir infecciones por gérmenes oportunistas (tuberculosis, histoplasmosis, criptococosis) (9), como por gérmenes corrientes, pero en este caso con peor curso evolutivo y mayor morbimortalidad. El paciente con LES tiene 13 veces más riesgo de desarrollar una infección grave a Streptococcus pneumoniae, sabiendo además, que casos documentados de sepsis a neumococo se produjeron en pacientes que no habían sido vacunados contra este germen. El paciente con LES debería ser vacunado contra el neumococo con la vacuna antineumocócica polisacarídica 23-valente, no habiendo evidencia consistente en que su administración desencadene actividad de la enfermedad. Existen evidencias que los pacientes en tratamiento con inmunodepresores en dosis plenas, generan menores niveles de anticuerpos (comparados contra aquellos sin tratamiento inmunosupresor o que reciben 148

dosis bajas). No solo se puede, sino que se debe considerar vacunar contra el neumococo, donde en el peor escenario, los niveles de protección no serán los esperados, pero aun así, la respuesta humoral sería protectora (10). Los pacientes con LES deben ser vacunados anualmente contra el virus de la influenza, no existiendo contraindicación para su administración. Para otro tipo de vacunas las guías del EULAR (11) compilan la evidencia y formulan una posición de consenso, sugiriendo que los pacientes deben ser vacunados en una fase estable de la enfermedad. Las guías establecen que deben evitarse en la medida de lo posible las vacunas a gérmenes vivos atenuados tales como sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis, fiebre tifoidea, fiebre amarilla y herpes zoster. En relación a esta última, proponen que la vacunación contra herpes zoster podría indicarse en pacientes que reciben corticoides desde hace menos de 14 días, en dosis menores a 20 mg/día, o tratamiento con metotrexate en dosis menores de 0.4 mg/ kg/semana o azatioprina en dosis menor de 3 mg/kg/día (nivel de evidencia: opinión de expertos) (11). En cuanto al uso preventivo de antibióticos, existen recomendaciones para el tratamiento profiláctico contra Mycobacterium tuberculosis y contra Pneumocystis jirovecii en pacientes en tratamiento con prednisona. Estas recomendaciones no fueron hechas específicamente para pacientes con LES. El consenso de tratamiento de lupus del EULAR no establece una indicación específica en estas situaciones, por lo que el inicio de profilaxis contra tuberculosis y/o pneumocystis no puede ser recomendada como medida general, debiendo analizar la indicación en función de los riesgos presentes en cada paciente (12).

Síntomas de ansiedad / depresión El tratamiento de la ansiedad, depresión u otras manifestaciones psiquiátricas deben ser valoradas y asistidas por el especialista en psiquiatría.

Riesgo de neoplasias Los pacientes con LES tienen un incremento en el riesgo de neoplasias. Se debe insistir rigurosamente en los controles ginecológicos de forma periódica. La vacuna contra el virus del papiloma humano (HPV) debe ser considerada en mujeres con LES, especialmente en menores de 25 años de edad (11).

Planificación familiar y anticoncepción El preservativo es el método de elección, sin embargo no es el más eficaz. Según el consenso europeo de tratamiento del LES, los anticonceptivos orales pueden ser utilizados, siempre que se explique con claridad los potenciales riesgos (especialmente trombóticos) a los que se expone a la paciente. Los trabajos del Dr. Jorge Sánchez-Guerrero y la Dra. Michel Petri demostraron separadamente que los anticonceptivos orales combinados con baja dosis de estrógenos (menos de 30–35 ug de etinilestradiol), no inducen incrementos en la actividad del LES, ni empeoran el curso global de la enfermedad cuando se indican en mujeres con lupus inactivo o con actividad estable (leve a moderada). No obstante, otra variable a considerar para el uso de anticonceptivos orales en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

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en mujeres con LES, es el riesgo de enfermedad tromboembólica especialmente venosa. La presencia de anticuerpos antifosfolipídicos en cualquier título contraindica el uso de anticonceptivos orales. Más aún, debe evaluarse el riesgo de trombosis general y no solo restringirlo a la existencia de antifosfolipídicos, ya que las trombosis venosas son más frecuentes en pacientes con LES con y sin antifosfolipídicos comparados contra la población general. Por tanto, los anticonceptivos orales con baja dosis de estrógenos pueden indicarse en mujeres con LES inactivo o con actividad leve, que sean negativas para anticuerpos antifosfolipídicos y no presenten riesgo de eventos trombóticos (13). El dispositivo intrauterino (DIU) de cobre es eficaz y no ha sido demostrado que incremente el riesgo de infecciones en pacientes con tratamiento inmunodepresor. En cuanto al DIU liberador de hormonas (levonorgestrel), parches transdérmicos y dispositivos anticonceptivos intradérmicos, no existen trabajos específicos en mujeres con LES, por lo que su recomendación queda sujeta a las mismas consideraciones que para los anticonceptivos orales (13).

3) Indicación de inmunomoduladores, inmunodepresores y terapias biológicas. Una forma de ordenar las múltiples opciones terapéuticas específicas del LES es estableciendo categorías, proponiendo tres grupos: • inmunomoduladores, • inmunodepresores y • agentes biológicos.

A) Inmunomoduladores Hidroxicloroquina El capítulo de la hidroxicloroquina (HCQ) en el LES podemos considerarlo reciente en la historia de la terapéutica del lupus, siendo a la vez tan extenso como fascinante. Desde el inicio vale remarcar que el robusto cuerpo de la evidencia científica nos conduce a adherir a la máxima formulada por Guillermo Ruiz-Irastorza y Munther Khamashta, quienes desde un editorial de la revista Lupus, afirman: “la HCQ es la piedra angular del tratamiento del LES” (“the cornerstone of lupus therapy”) (14). Sumado a este concepto y en el mismo sentido, encontramos la sentencia de la Dra. Nathalie Costeadoat-Chalumeau: “¿por qué todos los pacientes con LES deben recibir HCQ?”(15) La HCQ integra la lista de los fármacos conocidos como antimaláricos o antipalúdicos de síntesis, existiendo otros como la cloroquina, de buenos resultados pero con un perfil de toxicidad ocular mayor, siendo preferible la utilización de HCQ por el mejor perfil de seguridad. Otro antimalárico importante es la quinacrina (atabrine o mepacrina), cuya indicación en el LES queda restringida al brote cutáneo que no responde a la HCQ o a la combinación con cloroquina (16). La HCQ, originada de la corteza del árbol de la quina, fue sintetizada como fármaco en 1946 y aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en LES en 1955. Es una 4-amino-quinolona con excreción renal cercana al 45%, logra niveles estables en plasma luego de

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3 a 6 meses de tratamiento. Su eficacia clínica comienza 4 a 8 semanas del inicio del tratamiento y su efecto clínico máximo se observa entre 3 a 6 meses. En los pacientes tabaquistas se demostró su menor eficacia, por lo que antes de aumentar la dosis debe insistirse con el abandono del hábito. Se acepta en general que el mecanismo de acción de los antimaláricos reside en su capacidad de interferir en la función de los macrófagos a través de incrementar el pH de compartimentos intracelulares, especialmente a nivel de lisosomas, llevando a la disrupción de la presentación celular selectiva de autoantígenos (que tienen baja afinidad con respecto a los antígenos exógenos). Recientemente se propuso que el mecanismo de acción mas importante en el efecto de la HCQ en el LES podría ser la inhibición de los Toll-like receptor, bloqueando de esta manera procesos de la inmunidad innata y adquirida (17). La HCQ es considerada un fármaco inmunomodulador y no inmunodepresor, ya que es capaz de selectivamente incidir y bloquear procesos de autoinmunidad y a la vez, potenciar respuestas antiinfecciosas (es un antimalárico), y antineoplásicas (interfiriendo en procesos de autofagia), hechos que mejoran la vigilancia del sistema inmunológico en vez de deprimirla.

• Dosis de inicio y mantenimiento El esquema de inicio de HCQ en el LES es variable según los autores consultados. Puede comenzarse con 400 mg día (máximo 6.5 mg/kg/día), administrados en dosis única o 200 mg cada 12 horas durante las primeras 2 a 4 semanas, bajando luego a 200 mg/día como dosis de mantenimiento. El dilema más importante en cuanto a administración de la HCQ, es que sabemos cuándo iniciarla, pero no sabemos en qué momento disminuir la dosis o espaciar los intervalos de su administración. Si bien no existe una clara recomendación en base a los niveles de clearence de creatinina, la sugerencia es disminuir la dosis de HCQ en casos de insuficiencia renal grave (17, 18). • Contraindicaciones absolutas y relativas de la HCQ Dentro de las contraindicaciones absolutas encontramos la retinopatía o defectos del campo visual atribuibles a cualquier 4-amino-quinolona y la hipersensibilidad a las 4-amino-quinolonas. Dentro de las contraindicaciones relativas se destacan la presencia de epilepsia, psicosis crónica, alteraciones auditivas pre-existentes, psoriasis o enfermedad neuromuscular (17, 18) . • Efectos beneficiosos de la HCQ en el LES A la fecha, la medida de resumen sobre la evidencia disponible relacionada con los efectos de los antimaláricos (cloroquina e HCQ) en el LES, queda presentada en el trabajo de Guillermo Ruiz-Irastorza (19), a través de una revisión sistemática que consideró los diferentes ensayos clínicos, ordenándolos en base a niveles de evidencia (método GRADE) incluyendo estudios entre 1982 y 2007. La revisión muestra que existe evidencia de alta calidad en cuanto a reducción de la actividad (aún durante el embarazo) y la mortalidad; la evidencia es de calidad moderada en la disminución de eventos trombóticos, disminución 150

de la densidad ósea o evitando daño orgánico irreversible; la evidencia es de calidad baja en cuanto a reducción de brotes graves, efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, protección contra la osteonecrosis, retardo en la aparición del LES y descenso en la frecuencia de cáncer (19).

• Efecto de la HCQ en la actividad del LES, función renal y sobrevida El primer estudio clínico multicéntrico, controlado (versus placebo), doble ciego y randomizado fue el realizado por el grupo canadiense de estudio de HCQ (Canadian Hydroxychloroquine Study Group), donde reportaron los efectos perjudiciales del retiro del tratamiento de la HCQ en pacientes con LES. El estudio incluyó 47 pacientes con LES, 25 continuaron el tratamiento con HCQ y 22 pasaron a placebo, siendo seguidos los 6 meses posteriores. El porcentaje de brotes fue de 36% en el grupo tratado y 73% en el placebo, en tanto que el riesgo de brote aumentó 2.5 veces (p 0.02) y la presencia de complicaciones graves se incrementó 6.1 veces (p 0.06) en el grupo donde se interrumpió el aporte de HCQ (20). En Latinoamérica, datos procedentes de la cohorte del Grupo Latino Americano de Estudio de Lupus (GLADEL) muestran que de 1480 pacientes incluidos, 1141 (77%) utilizaron antimaláricos (cloroquina e HCQ), con una media de duración de exposición al fármaco de 48.5 meses. De ellos, 70 recibieron el tratamiento de 6 a 11 meses, 146 lo recibieron entre 1 y 2 años y 925 (81.1%) recibieron antimaláricos por más de 2 años. Se observó una menor mortalidad en quienes recibían el tratamiento comparado contra los que no lo recibían (4.4% versus 11.5%, p 0.001). A su vez la mortalidad fue progresivamente menor en función del tiempo de estar recibiendo el fármaco, sugiriendo que el efecto de la HCQ en la sobrevida de pacientes con LES es tiempo dependiente (21). El efecto protector de la HCQ en la preservación de la función renal es uno de los puntos de mayor importancia con impacto directo en la sobrevida. En la cohorte seguida por la Dra. Petri en el Hospital Johns Hopkins, el seguimiento de 450 pacientes demostró que el 64% en tratamiento con HCQ logró la remisión de la nefritis lúpica comparado contra el 22% de aquellos sin HCQ (p 0.036) (22). Resultados de la cohorte GLADEL mostraron evidencias donde los antimaláricos ofrecieron efecto protector frente al desarrollo de daño renal, especialmente a pacientes mestizos (23). Posteriormente se profundizo en el análisis, y se encontró que los pacientes mestizos e hipertensos (consideradas variables independientes) presentaron mayor riesgo de enfermedad renal, donde el uso de antimaláricos se asoció a menor desarrollo de injuria renal (OR 0.39, 95% CI 0.26 - 0.58). Dentro de las limitaciones de este estudio, los autores destacan que la variable analizada fue antimaláricos, sin poder diferenciar quienes recibían cloroquina de los que recibían HCQ (23, 24). En la misma cohorte de pacientes, los autores demostraron que en pacientes mestizos, el tratamiento con antimaláricos retardó el inicio del desarrollo de nefropatía (HR 0.70, 95% CI 0.50 – 0.99) (24, 25). Sumado a la evidencia descrita, las guías de tratamiento de nefropatía lúpica del American College of Rheumatology (ACR) y del European League Against Rheumatism (EULAR) han recomendado el uso de HCQ como tratamiento adjunto al de la nefritis lúpica (26, 27). en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

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En base a un único trabajo, se considera que la HCQ podría retardar el inicio del LES. Sobre una cohorte militar y de forma retrospectiva, fueron estudiaron 130 soldados con LES que inicialmente no cumplían los cuatro criterios clasificatorios diagnóstico del ACR. Aquellos que recibían HCQ como tratamiento preventivo de la malaria (n 26) presentaron un intervalo de tiempo mayor entre el primer síntoma y el diagnóstico definitivo de LES (presencia de 4 o más criterios, 1.08 versus 0.29 años, p 0.018), a la vez de tener menor número de autoanticuerpos específicos diagnósticos de LES (28).

ciente anidación, incrementos de IL-6 local, restitución de las propiedades anticoagulantes de la anexina-5 o bloqueando la interacción de anticuerpos antifosfolipídicos (33, 34).

• Otros efectos beneficiosos de la HCQ en el LES Para otros efectos beneficiosos de la HCQ en el LES, el cuerpo de la evidencia que los refrenda es débil. El efecto hipoglicemiante de la HCQ es conocido en diabéticos y la menor evolución a diabetes procede de estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide. También existe información donde la administración de HCQ en pacientes con LES se asoció a menor disminución de la masa ósea. El • Efectos de la HCQ en el perfil lipídico menor desarrollo de cánceres ha sido observado en una Los antimaláricos tienen efectos beneficiosos en el perfil cohorte española, donde la administración de HCQ tuvo lipídico tanto de los pacientes con LES como con artritis un HR de 0.15 (95% CI, 0.02 – 0.99, p 0.049). reumatoide, especialmente en aquellos tratados con glu- El efecto anti-infeccioso de la HCQ es claro en la prevencocorticoides. ción de la malaria, así como en la recomendación de planes En la cohorte del Johns Hopkins, Petri y colaboradores terapéuticos alternativos contra la fiebre Q (causada por encontraron que el uso de HCQ se asoció a menores niveles Coxiella burnetii) y la enfermedad de Whipple (causada por Tropheryma whipplei). de colesterol tanto con dosis En pacientes con LES, la de 200 mg como 400 mg/día. administración de HCQ se Proponen un concepto de sigEl tratamiento del paciente con asoció a un efecto protector nificativa utilidad, planteando Lupus eritematoso sistémico con un OR 0.06 (95% CI, que la HCQ es capaz de “ba(LES) requiere tiempo adicional 0.02 – 0.18) como variable inlancear” o “neutralizar” los para informar al paciente sobre dependiente protectora frente efectos adversos del perfil la enfermedad, ayudándolo a al desarrollo de infecciones lipídico inducidos por el uso graves (17, 18. 19). de 10 mg/día de prednisona reconocer los signos de actividad (29) . La HCQ en tan solo tres Otro efecto beneficioso, de frente a los que debe acudir a meses, es capaz de inducir mayor importancia, es la consultar. disminuciones significativas asociación entre la adminisen los niveles de colesterol tración de HCQ (en las 10 total y LDL (7.6% y 13.7% semanas previas y durante respectivamente) en pacientes con LES sin actividad, lo toda la gestación) y la disminución de las complicaciones que probablemente se traduzca en la disminución del riesgo cardíacas por lupus neonatal, observada en 257 madres con cardiovascular (30). lupus, anti-Ro positivas y con antecedentes de al menos un embarazo con alteraciones cardíacas por lupus neonatal (reducción de riesgo con OR 0.23, 95% CI 0.06 – 0.92, p • Efectos antitrombóticos de la HCQ (35) Otro de los efectos beneficiosos de la HCQ en el LES está 0.037) . asociado a sus efectos antitrombóticos, principalmente relacionados con los anticuerpos antifosfolipídicos y el • Efectos adversos de la HCQ en pacientes con LES SAF. Fuera del LES, el antecedente de mayor relevancia Los antimaláricos son en general bien tolerados y rara lo constituyó la experiencia de Loudon publicada en 1988, vez necesitan ser discontinuados. De manera frecuente recogiendo la experiencia del uso de HCQ en el postope- se pueden observar efectos adversos como presencia de ratorio de reemplazo de cadera, donde dosis entre 1200 y intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, 1600 mg día disminuyeron significativamente la embolia dolor y distensión abdominal), prurito (prurito acuagénipulmonar y las muertes por enfermedad tromboembólica co) o cambios en la coloración cutánea, manifestaciones que desaparecen con la reducción de la dosis y rara vez venosa (31). En pacientes con LES en presencia y ausencia de anticuer- requieren su retiro. pos antifosfolipídicos, la HCQ ha demostrado disminuir De manera infrecuente pueden producirse otros efectos el número de eventos trombóticos (tanto arteriales como adversos que son potencialmente graves como los devenosos) de manera significativa (32). El efecto antitrom- tectados a nivel de la retina, neuromuscular y cardíacos. bótico de los antimaláricos puede residir en su capacidad En estos casos se requiere discontinuar el tratamiento, de inhibir la agregación plaquetaria, inhibiendo la unión observando un lento y a veces incompleto retroceso de de los anticuerpos antifosfolipídicos a los complejos de los síntomas. Si comparamos los efectos adversos de los beta-2GP I en bicapas fosfolipídicas, incrementando los antimaláricos, la HCQ tiene un mejor perfil de seguridad niveles y restituyendo las propiedades antitrombóticas de que la cloroquina (17, 18, 19, 36). la anexina-5. Las propiedades antitrombóticas de la HCQ han sido estu- • Toxicidad oftalmológica diadas en modelos experimentales con líneas celulares de El comienzo del tratamiento con HCQ puede inducir la trofoblastos, indicando que la HCQ favorecería la normal presencia de manifestaciones oculares como disminución gestación en mujeres con SAF primario ya sea por una efi- de la agudeza visual, dificultad para enfocar o fotofobia, en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

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trastornos observados en las primeras semanas del tratamiento y que desaparecen poco después manteniendo el tratamiento en iguales condiciones. El depósito corneal (queratopatía por antimaláricos) puede producir visión borrosa y halos de colores alrededor de las luces, hecho observable en el 90% de los pacientes que reciben cloroquina y en 5% con HCQ. En la retina, la HCQ se une a la melanina de la capa epitelial pigmentada pudiendo dañar conos y bastones. En una etapa temprana (o de premaculopatía), aparece en la mácula edema, despigmentación irregular o parcheada junto a sectores de hiperpigmentación del área central de la retina (imagen en sal y pimienta) y pérdida del brillo en la fóvea. Estos cambios precoces son considerados reversibles luego de discontinuar la HCQ. El daño macular avanzado o maculopatía asociada a los antimaláricos tiene una presentación característica definida como lesión en “ojo de buey”, término acuñado para describir la toxicidad por cloroquina en los años sesenta, oftalmológicamente caracterizada por una mácula con una zona hiperpigmentada central, irregular, rodeada de un halo concéntrico hipopigmentado. De mantenerse el aporte del antimalárico, la lesión tiende a extenderse hacia la periferia generando atrofia de la retina (37, 38) . Inicialmente los pacientes pueden estar asintomáticos, instalando luego nictalopía (ceguera nocturna) y escotomas paracentrales, anulares periféricos o típicamente escotomas temporales. Cuando la maculopatía esta establecida es improbable que los síntomas remitan a pesar de la suspensión del tratamiento, pudiendo en algunos casos observar la progresión del déficit visual (38, 39). La incidencia de la retinopatía es baja y su estudio fue incluido en la revisión sistemática de Ruiz Irastorza (19). Sobre un total de 647 pacientes recibiendo cloroquina por mas de diez años, 16 (2.5%) presentaron diagnóstico definitivo de toxicidad retiniana. Contrariamente, sobre un total de 2043 pacientes que recibieron HCQ durante un período similar de tiempo, solo 2 (0.1%) tuvieron diagnóstico definitivo de retinopatía. La prevalencia de retinopatía por antimaláricos es baja, especialmente en los primeros 5 años de tratamiento. Pasado dicho período, la toxicidad puede llegar al 1%, especialmente en aquellos que reciben dosis acumulativas mayores a 1000 gramos de HCQ o 460 gramos de cloroquina. Una alternativa a la necesidad del antimalárico y evitar su toxicidad, sería utilizar quinacrina que no genera toxicidad retiniana (38, 39). Recientemente fueron revisadas las recomendaciones para la detección de retinopatía por cloroquina e HCQ (38). Si bien la toxicidad retiniana de la HCQ es un hecho raro, visto lo grave del cuadro, se impone un control sistemático con el oftalmólogo con el objetivo de lograr una detección temprana (en etapa de premaculopatía), para detener el tratamiento y evitar la injuria irreversible. Existen factores de riesgo que incrementan la posibilidad del desarrollo de retinopatía, a saber: • más de 400 mg/día de HCQ (o más de 6.5 mg/kg de peso ideal en individuos de baja estatura) o más de 250 mg/día de cloroquina (o más de 3 mg/kg de peso ideal en individuos de baja estatura). • Dosis acumulativa de HCQ mayor a 1000 gramos o de cloroquina mayor a 460 gramos. • Edad mayor a 60 años. • Retinopatía o maculopatía previas.

• Disfunción renal o hepática. La American Academy of Ophthalmology actualizó en el 2011 las recomendaciones para la detección de la retinopatía, proponiendo que toda persona que comience a recibir cloroquina o HCQ, se le debe realizar un control ocular basal dentro del primer año de tratamiento, que incluya: examen de córnea, retina, microscopía de hendidura, campimetría automatizada, fondo de ojo y al menos una de las siguientes técnicas: tomografía de coherencia óptica de dominio espectral, autofluorescencia de fondo de ojo y/o electrorretinograma multifocal. Luego de 5 años de tratamiento, el estudio de tamizaje (o screening) debería ser anual en pacientes sin factores de riesgo para retinopatía y desde el inicio del tratamiento en aquellos con factores de riesgo (38, 39).

• Toxicidad cardíaca La mayoría de la información sobre antimaláricos y cardiotoxicidad surge de pacientes tratados con cloroquina y en significativa menor proporción con HCQ. La injuria cardiaca asociada al uso de antimaláricos puede observarse a diferentes niveles, ya sea en forma de alteraciones de la conducción eléctrica miocárdica, insuficiencia cardiaca congestiva o ambas. A nivel del electrocardiograma la HCQ no induce alteraciones de la conducción cardiaca, siendo considerada como un fármaco seguro (40). Clínica y ecocardiográficamente la presentación a menudo incluye un patrón restrictivo con hipertrofia biventricular como se observa en las miocardiopatías infiltrativas (41). La presencia de cardiotoxicidad por HCQ puede coexistir con toxicidad simultánea en otro territorio, como ocurre con la miopatía presente en 48%, retinopatía en 24% y neuropatía en 20% de los casos (18). En pacientes con LES inactivo, las dosis acumulativas de HCQ mayores a 365 g (habitualmente 5 años en dosis de 200 mg/día) son capaces de inducir una significativa disminución de la frecuencia cardiaca en reposo (11% de reducción, p 0.003), lo que sugiere un efecto cardioprotector (simil beta-bloqueante) por reducción del consumo miocárdico de oxígeno, pero al mismo tiempo, podría estar evidenciando la existencia de una probable cardiotoxicidad incipiente (42). Sumpter y colaboradores sugieren que los efectos cardiotóxicos directos de la HCQ pueden estar en relación con el tiempo de utilización (43). Al momento, no existen recomendaciones de consenso sobre el uso prolongado de HCQ y el control sobre los efectos cardiovasculares tóxicos directos en pacientes con LES. No obstante, podría ser recomendable realizar un electrocardiograma periódicamente, en especial luego de 5 años de tratamiento ininterrumpido, así como en casos de insuficiencia cardiaca se debería considerar la posible toxicidad miocárdica por HCQ en pacientes con dosis acumulativas elevadas (42). • Toxicidad neuromuscular A nivel neurológico los efectos adversos más frecuentes son cefaleas, insomnio o pesadillas. En ocasiones pueden referir tinitus y muy raramente disminución de la agudeza auditiva. A nivel muscular, la miotoxicidad es infrecuente y puede manifestarse con las características de una miopatía proxi-

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mal sin elevación de creatinquinasa, cuadro que revierte con la interrupción del tratamiento (17, 18).

B) Inmunodepresores Los inmunodepresores utilizados en el LES son un grupo heterogéneo de fármacos, con diferente mecanismo de acción y espectro de utilidad que deben ser analizados separadamente. A los efectos de una exposición ordenada podemos dividirlos en glucocorticoides y otros inmunodepresores.

Glucocorticoides En 1948 Hench, Kendall y Reichstein reportaron la utilización de los glucocorticoides en el tratamiento de un paciente con artritis reumatoide. La continuación de esta línea de trabajo les valió en 1950 el otorgamiento del Premio Nobel en Medicina por el descubrimiento del uso de los glucocorticoides en el tratamiento de las enfermedades reumatológicas. En condiciones fisiológicas y en ausencia de estrés, el cortisol producido por el cuerpo humano es el equivalente a 2.5 mg/día de prednisona. Esto advierte, que aun dosis muy bajas de prednisona cumplen un rol importante en el control de la respuesta inmunológica, no debiendo menospreciarlas y considerarlas terapéuticamente de mucho valor. Los efectos de los glucocorticoides en las enfermedades autoinmunes y especialmente en el LES, se logran a través de dos vías: • la vía genómica o clásica, vía de lenta activación, modulada con dosis bajas-intermedias de prednisona (saturación de sus receptores con 30 mg de prednisona) y • la vía no genómica, una vía de rápida activación y que requiere dosis elevadas de prednisona para su activación (saturación de sus receptores con más de 100 mg de prednisona), por lo que para mejor modulación de esta vía, desde el punto de vista clínico, es preferible utilizar la metilprednisolona. Esta es la base que explica que desde el punto de vista clínico-farmacológico exista más diferencia entre 5 y 10 mg de prednisona que entre 35 y 95 mg de prednisona, ya que en este rango de dosis ya se saturó la vía clásica y dichas dosis no son suficientes para reclutar completamente la vía no genómica, exponiendo a la persona a una dosis con baja efectividad desde el punto de vista farmacológico y cargada de efectos adversos (44).

• Cuál es la dosis adecuada de glucocorticoides? Visto los mecanismos descritos anteriormente, podemos afirmar que “más dosis no es mejor” y debe ser nuestro objetivo en el paciente con LES “utilizar la menor dosis posible, por el menor tiempo posible”, siempre y cuando el cuadro clínico lo permita. A decir de Ruiz Irastorza: “la fórmula de 1 mg/kg/día solo se encuentra avalada por la costumbre”. A la vez y abogando por el uso de dosis bajas de glucocorticoides, debe tenerse presente que los efectos adversos son dosis - tiempo dependientes y pueden observarse con dosis por encima de 5 mg/día de prednisona (45). Considerando las guías del EULAR en el manejo de los glucocorticoides en enfermedades autoinmunes, podemos 154

sugerir utilizar en el caso del LES durante la inducción de la remisión por actividad grave, entre 30–40 mg día de prednisona, o en casos donde esté justificado utilizar metilprednisolona, dosis de 500 a 750 mg día intravenoso por tres días. En cuanto al mantenimiento, debemos proponernos como objetivo, llevar en 3 a 4 meses a dosis bajas de prednisona, considerando óptimas la dosis de 5 a 7.5 mg/día (7, 8, 12, 27). Un ejemplo concreto del uso de dosis bajas de glucocorticoides es el referido por las guías del EULAR para el tratamiento de la nefropatía lúpica (proliferativa), donde se propone indicar metilprednisolona en dosis de 500–750 mg intravenoso por 3 días consecutivos, seguido de prednisona vía oral en dosis de 0.5 mg/kg/día durante 4 semanas, buscando llegar a dosis de menos de 10 mg/día de prednisona al cabo de 4 a 6 meses (27, 46). Los esfuerzos para evitar el uso de glucocorticoides en el tratamiento de la nefritis lúpica, llevaron a planes sin corticoides orales, logrando en base a metilprednisolona (500 mg día 1 y día 15), rituximab (1 g día 1 y día 15) y mantenimiento con micofenolato (1 a 3 g día), llegar a la remisión completa en 72% y parcial en 18% a 36 semanas de realizado el tratamiento (47). Por otra parte, la utilización de HCQ permite disminuciones significativas de las dosis de glucocorticoides pudiendo en un importante número de pacientes suprimir los corticoides. Efectos adversos y tratamientos asociados Los efectos adversos son numerosos, donde destacamos: incremento del riesgo cardiovascular por la inducción de hipertensión arterial, obesidad, dislipemia, hiperglicemia y diabetes, además de comportarse como un factor de riesgo independiente favorecedor de eventos cardiovasculares en dosis por encima de 7.5 mg/día (OR 2.56, CI 2.18 – 2.99). A nivel hidroelectrolítico inducen hipopotasemia y retención hidrosalina; a nivel endocrino-metabólico se asocian al desarrollo de hipertrigliceridemia, alteraciones menstruales y supresión del eje hipotálamo-hipofisario. A nivel óseo inducen la presencia de osteopenia, osteoporosis y favorecen la osteonecrosis aséptica. A nivel cutáneo pueden determinar obesidad troncal, acantosis nigricans, acné, hirsutismo y estrías. A nivel muscular produce miopatía esteroidea (aguda y crónica). Los efectos neuropsicológicos frecuentes son la ansiedad y menos frecuentes el desarrollo de psicosis y convulsiones. A nivel oftalmológico los glucocorticoides se asocian al desarrollo de glaucoma y cataratas (7, 8, 48). Dosis entre 5 y 7.5 mg/día de prednisona (de manera dosis y tiempo dependiente) son capaces de inducir el desarrollo de osteoporosis, síndrome de Cushing, incremento en el riesgo de infecciones, enfermedad cardiovascular, glaucoma y cataratas. En la prevención de osteopenia y osteoporosis, las recomendaciones del EULAR en el manejo de glucocorticoides en enfermedades autoinmunes, sugieren la utilización de suplementos de calcio y vitamina D, desde el inicio del tratamiento: • si la dosis empleada es mayor a 7.5 mg/día o • si utilizando dosis menores se estima que la duración del tratamiento será mayor de 3 meses. También se recomienda el uso sistemático de antiácidos cuando el en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

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paciente recibe concomitantemente glucocorticoides y AINE (7, 8, 48).

Otros inmunodepresores Además de los glucocorticoides se utilizan otros inmunodepresores para controlar a corto y largo plazo la actividad del LES. En muchas ocasiones, estos fármacos se introducen cuando el paciente no logra controlar la enfermedad o lo hace a expensas de dosis elevadas de prednisona. Esta condición de utilizarlos en casos de corticodependencia y/o corticorresistencia lleva a considerar a este grupo de inmunodepresores como “fármacos ahorradores de glucocorticoides”. En el tratamiento de la nefropatía lúpica, existen guías y consensos (americano, europeo, español) donde el uso de inmunodepresores está claramente pautado y elegido en base a estudios clínicos randomizados y controlados, por lo que la selección de los planes terapéuticos cuenta con óptimos niveles de evidencia científica. Contrariamente, en el tratamiento del LES no renal, la utilización de inmunodepresores no cuenta con estudios clínicos aleatorizados y controlados que puedan otorgar el suficiente nivel de evidencia, debiendo utilizar revisiones sistemáticas o series de casos para tomar decisiones terapéuticas en el lupus no renal. En esta sección se describirán brevemente aquellos inmunodepresores más comúnmente utilizados en el LES: metotrexate (MTX), leflunomida (LEF), azatioprina (AZA), micofenolato mofetilo (MFM), ciclosporina (CI), tacrolimus (TAC) y ciclofosfamida (CF).

Metotrexate El MTX es el inmunodepresor de elección cuando el paciente con LES tiene como mayor sitio de impacto las articulaciones. Es un antimetabolito (análogo del ácido fólico) que inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa, alterando el ciclo de división celular, inhibiendo la síntesis de nucleótidos. Si bien existen trabajos en LES documentando la eficacia del MTX, el grueso de la experiencia en su manejo es resultado de su utilización en artritis reumatoide. Previo a su indicación deben realizarse hemograma, hepatograma, función renal, albuminemia, radiografía de tórax y considerar otros estudios como serología VIH, hepatitis B y C, así como test de embarazo (fármaco teratogénico) (49). Debe tomarse especial precaución en casos de enfermedad renal crónica (o disminución esperable del clearence de creatinina en pacientes ancianos), debiendo calcularse el clearence de creatinina ya que está contraindicada su administración en casos de insuficiencia renal con clearence menor a 30 ml/min. También está contraindicado su uso en casos de leucopenia, plaquetopenia, enfermedad renal significativa, embarazo, alcoholismo o infección grave (especialmente respiratoria). La dosis sugerida es de 10 a 15 mg por semana, incrementando en 5 mg de forma progresiva cada 2 a 4 semanas, hasta llegar a un máximo de 22.5-25 mg por semana (excepcionalmente a 30 mg/semana). Debe tomarse en único día fraccionando la dosis en dos tomas (a veces en tres

tomas incluyendo el día siguiente) a los efectos de mejorar la tolerancia. El MTX debe indicarse asociado a 5 mg de ácido fólico, administrado a las 24 horas de la última toma del MTX (reduce la aparición de efectos adversos). A decir de éste autor, “la mano que indica MTX indica ácido fólico”. Los controles analíticos deben realizarse inicialmente de forma mensual (30–45 días) y luego cada 3 meses (al llegar a la dosis estable) solicitando hemograma, hepatograma (TGO y TGP son suficientes) y creatinina. En caso de intolerancia digestiva o falta de respuesta clínica pude utilizarse MTX vía parenteral (49). Los efectos adversos frecuentes son náuseas, diarrea, dolor abdominal, mucositis, caída del cabello, hepatitis, neumonitis, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, hipogamaglobulinemia e infecciones virales y bacterianas.

Leflunomida Al igual que con el MTX, la experiencia en la utilización de LEF procede de pacientes tratados con artritis reumatoide. La LEF es un derivado isoxazol, inhibidor selectivo y reversible de la dihidro-oronato deshidrogenasa, interfiriendo en la síntesis de novo de las pirimidinas. El inicio del tratamiento con LEF se realiza con dosis carga de 100 mg día vía oral por 3 días, continuando con 10-20 mg día como dosis de mantenimiento, observando sus efectos terapéuticos a las 4 a 6 semanas. Las contraindicaciones, efectos adversos y controles periódicos son similares a los del MTX (incluyendo la teratogenicidad), con la excepción que puede ser utilizado en casos de enfermedad pulmonar intersticial ya que no ocasiona neumonitis.

Azatioprina La AZA es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina, análogo de las purinas, que actúa como antimetabolíto de éstas, siendo metabolizada en el hígado. La AZA es uno de los inmunodepresores más utilizados en el tratamiento del LES no renal y sin embargo, los niveles de evidencia en estudios clínicos surgen de estudios realizados en pacientes con nefropatía lúpica, trasladando dicha modalidad terapéutica al LES no renal, lo que no garantiza los resultados obtenidos en nefritis. Las dosis utilizadas en LES son de 2–3 mg/kg/día, siendo la dosis de 2 mg/kg/día la mayormente utilizada en los estudios clínicos de nefropatía lúpica. Es recomendable, comenzar con dosis bajas y aumentar la dosis cada 5–7 días hasta llegar a la dosis objetivo estimada. El hecho de comenzar de buenas a primeras con la dosis objetivo conduce, en nuestra experiencia, a efectos adversos (generalmente digestivos) que llevan al abandono del tratamiento. Puede ser administrada en dos tomas a los efectos de mejorar la tolerancia. Su efecto terapéutico suele comenzar a 4–6 semanas de iniciado el tratamiento (50). En pacientes con alteraciones de la función renal se recomienda disminuir la dosis, administrando con clearence de creatinina de entre 50–10 ml/min el 75% de la dosis y con clearence menor de 10 ml/min el 50% de la dosis.

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También se recomienda disminuir las dosis en pacientes con alteración de la función hepática o con patología hematológica no producida por el LES. Debe realizarse una vigilancia analítica estrecha con hepatograma y hemograma cada 2–3 semanas al comienzo del tratamiento y luego de cada cambio de dosis, hasta llegar a la dosis objetivo y lograr una dosis estable, donde los controles deben realizarse cada 4 semanas y posteriormente cada 3–4 meses (50). Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos, diarrea, hepatitis, pancreatitis, anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia (dosis dependiente), infecciones virales (herpes zoster) y bacterianas. En cuanto al embarazo, se acepta su uso durante la gestación, (es categoría D de la FDA, hay evidencia de riesgo fetal, pero los efectos beneficiosos deben evaluarse ante potenciales riesgos para el feto), y en la lactancia su uso es probablemente seguro por su escaso pasaje a la leche materna, en todo caso para minimizar aún más el riesgo podemos recomendar separar 3 h la lactancia de la toma de AZA. Una serie de 183 pacientes con LES mostró que el 37% recibió AZA en algún momento de la evolución de la enfermedad, con una dosis media de 95 mg/día (rango 50–150 mg/día). De los pacientes en tratamiento con AZA el 45% suspendieron el tratamiento, de los cuales el 40% fue por fallo terapéutico (quienes en su mayoría pasaron a tratamiento con micofenolato) (51).

Micofenolato mofetilo y micofenolato sódico El MFM y el micofenolato sódico son las dos formas farmacológicas de presentación del ácido micofenólico, principio activo con efecto inmunodepresor logrado al bloquear de la síntesis de novo de purinas por inhibición de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa. Bloquean la proliferación y diferenciación de linfocitos T y B, logrando además un potente efecto antiinflamatorio y en menor medida antifibrótico. Desde el año 2000 en adelante los trabajos en LES con MFM han aumentado progresivamente, existiendo suficiente evidencia en el tratamiento de la nefropatía lúpica con MFM. De hecho, el MFM forma parte de las opciones terapéuticas en consensos y guías de tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa y mesangial, tanto en la inducción de la remisión como en el mantenimiento. El MFM en el tratamiento de la nefropatía lúpica proliferativa se utiliza en dosis de 2–3 g/día en la inducción de la remisión y en dosis de 1–2 g/día en el tratamiento de mantenimiento. La evidencia disponible sostiene que el MFM es más eficiente en la inducción de la remisión en pacientes afroamericanos o en latinoamericanos (26, 27, 50). Cuando la opción a utilizar es el micofenolato sódico, las dosis de 720 mg son equivalentes a 1 g de MFM. En pacientes con alteración de la función renal, hepática o en pacientes ancianos se recomienda utilizar dosis menores a las establecidas. En el tratamiento del LES no renal, el uso del MFM está ampliamente difundido, pero los niveles de evidencia no son los suficientes como para realizar una recomendación de su uso basados en la evidencia. No obstante, los resultados con MFM son buenos y comparables a otros inmunodepresores como los descritos anteriormente. 156

Al igual que con la AZA, sugerimos comenzar con dosis bajas, con aumentos progresivos cada 5 a 7 días hasta lograr la dosis objetivo propuesta, para minimizar los efectos adversos y mejorar la tolerancia. El MFM presenta interacciones con múltiples medicamentos. Una de las interacciones más importantes es cuando se utiliza junto con omeprazol, el cual ha demostrado disminuir la eficacia del MFM, por lo que la recomendación es sustituir el omeprazol por otro tipo de antiácido. Los efectos adversos más frecuente son los gastrointestinales (náuseas, diarrea, dolor abdominal) observándose en 15 a 35% de pacientes. También pueden observarse efectos secundarios a nivel hematológico (leucopenia y plaquetopenia) y excepcionalmente neurológicos y cardiovasculares. Se ha demostrado un aumento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas y virales (CMV y herpes). El ácido micofenólico está contraindicado en el embarazo y la lactancia (26, 27, 50).

Ciclosporina y Tacrolimus La CI y el TAC son fármacos inmunodepresores conocidos como inhibidores de la calcineurina, logrando sus efectos mediante la inhibición en la síntesis de interleuquinas, principalmente interleuquina-2. La CI ha sido utilizado en formas hematológicas graves de LES con buenos resultados. El TAC viene siendo intensamente estudiado (principalmente en pacientes asiáticos) en el tratamiento de la nefropatía lúpica proliferativa, observando resultados donde supera a la CF y son comparables a los obtenidos con MFM, pero con la desventaja de incrementar la presencia de hipertensión arterial y elevación de la glicemia (52).

Ciclofosfamida La CF es un agente alquilante que altera la síntesis y replicación del ADN, inhibiendo la función y proliferación de linfocitos B y T. Constituye el “patrón oro” (gold standard) para el tratamiento de inducción de la remisión de muchas entidades autoinmunes con compromiso vital. En el caso de la nefropatía lúpica proliferativa, en 1986 investigadores del National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos, propusieron la utilización de la CF en dosis de 750 mg/m2 de superficie corporal (habitualmente 1 g i/v), en pulsos mensuales, durante 6 meses con posteriores administraciones cada 3 meses hasta completar 2 años de tratamiento. Posteriormente (año 2002) y con la intención de demostrar que dosis menores eran igualmente eficaces y asociadas a menor número de efectos adversos, Fréderic Houssiau lideró el Euro-Lupus Nephritis Trial, donde utilizaron dosis de 500 mg i/v de CF (“minibolos”), en dosis fijas, no ajustadas al peso ni a la función renal, cada 15 días, por un total de 3 meses, aportando así la mitad de la dosis en la mitad de tiempo del esquema clásico (en la inducción de la remisión), logrando resultados similares y sin generar efectos adversos graves. En el tratamiento de la nefropatía lúpica proliferativa, los pulsos de CF sean en dosis altas (pauta clásica o del NIH) o en dosis bajas (minibolos o pauta del Euro-Lupus), cuentan con suficiente evidencia a favor, fueron validadas e incluidas en guía americanas y europeas, ofreciendo cada una particularidades a considerar en cada caso, en función de la gravedad de la nefritis, edad en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

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Aproximación al tratamiento del LES según órganos afectados Característica clínica del LES LES sin actividad clínica ni inmunológica LES cutáneo LES articular LES pleuro-pericádico LES hematológico (anemia hemolítica, trombocitopenia) LES neuropsiquiátrico

LES renal (formas proliferativas)

Tabla 1

Inmunoterapias sugeridas HCQ HCQ, corticoides tópicos, PDN, MTX Forma grave: Mepacrina, MFM, BLM HCQ, PDN, MTX, LF Forma grave: BLM HCQ, PDN, MTPDN HCQ, PDN, MTPDN, IGIV Forma grave: RTX, esplenectomía, CF HCQ, PDN, MTPDN, CF Forma grave: RTX, PEX HCQ, PDN Inducción de la remisión: MTPDN x 3 días seguido de CF según pauta NIH o Euro-Lupus o MFM. Tratamiento de mantenimiento: MFM o AZA Refractariedad: RTX

Abreviaturas: AZA azatioprina, BLM belimumab, HCQ hidroxicloroquina, IVIC inmunoglobulina intravenosa, LF leflunomida, MFM micofenolato mofetil, MTPDN metilprednisolona, MTX metotrexate, PDN prednisona, PEX recambio plasmático, RTX rituximab.

del paciente y el deseo de quedar embarazada en el caso de la mujer (26, 27). En el caso del LES no renal, la evidencia disponible que sostiene el uso de la CF en el LES grave, surge de estudios en grandes series, metaanálisis y revisiones sistemáticas. La CF en pulsos i/v se ha utilizado con buenos resultados en el lupus neuropsiquiátrico, formas hematológicas graves, neumonitis lúpica y hemorragia alveolar. La dosis debe ser ajustada en cada caso, donde las variables a considerar serán la función renal, el nivel de leucocitos y la edad del paciente (53). Debe tenerse presente, que el efecto de la CF comienza 2 a 3 semanas después de la infusión, por lo que su utilización debe hacerse de forma combinada con glucocorticoides como la metilprednisolona, fármaco de rápida acción. La ciclofosfamida tiene múltiples efectos secundarios: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, astenia, adinamia (los primeros días postinfusión), mielosupresión (especialmente leucocitaria), cistitis hemorrágica (frecuente con el uso vía oral de la CF), incremento en el riesgo de neoplasias (cutánea y hematológicas) y toxicidad gonadal femenina y masculina. En el caso de la mujer, la insuficiencia ovárica aumenta con la edad y la dosis total recibida, expresándose clínicamente por oligoamenorrea, traduciendo la pérdida de folículos primordiales y disminución de la secreción hormonal. La evolución a la amenorrea definitiva en mujeres con LES, se produce aproximadamente en el 40% de los casos, cuando la mujer es mayor de 30 años y recibe la pauta clásica de 1 g mensual por 6 meses (26, 27, 53, 54).

C) Terapias biológicas Las terapias biológicas son estrategias terapéuticas dirigidas a modificar la repuesta inmunológica (con inducción de inhibición o estimulación) de los diferentes efectores del sistema inmunitario, realizada por anticuerpos monoclonales o fragmentos de estos, con el objetivo de evitar los efectos

deletéreos de la pérdida de la autotolerancia. A través de estas terapias se busca obtener una respuesta específica y potente, disminuyendo el espectro de efectos adversos de los inmunodepresores tradicionales, especialmente el de la insuficiencia gonadal femenina (54, 55). Por otra parte, es necesario aumentar las herramientas terapéuticas para enfrentar situaciones de pacientes con LES refractario. El concepto de refractariedad implica la imposibilidad de lograr una respuesta terapéutica adecuada a pesar de un tratamiento inmunodepresor correctamente instituido (según el órgano afecto, el inmunodepresor elegido, la dosis administrada y el tiempo de utilización del fármaco en dosis terapéuticas). En el LES, de manera general, se puede considerar como refractariedad aquella situación donde, independientemente del uso de HCQ y PDN en dosis bajas, la actividad no remite a pesar del uso secuencial de al menos dos agentes inmunodepresores (habitualmente ciclofosfamida, azatioprina y/o ácido micofenólico). También nos enfrentamos a la misma limitación terapéutica cuando el paciente refiere intolerancia o efectos adversos graves con el uso de inmunodepresores. Estos son los escenarios donde deben ser consideradas las terapias biológicas como parte del tratamiento (55, 56). Existen un gran número de terapias biológicas que están siendo estudiadas en el tratamiento del LES, todas dirigidas contra sitios regulatorios específicos de la respuesta inmunológica a saber: • dirigidas contra linfocitos B: rituximab, belimumab, epratuzumab, atacicept; • dirigidas contra linfocitos T: abatacept, ruplizumab, toralizumab, lupuzor; • contra la IL-6: tocilizumab; • inhibidores de la vía del interferón I: sifalimumab, rontalizumab; • inhibidores del complemento: eculizumab (54,55).

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De las arriba mencionadas, por sus resultados terapéuticos en la práctica clínica (más allá de los estudios clínicos), al menos dos ameritan ser analizadas en detalle: rituximab y belimumab.

Rituximab El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra la molécula CD20 (receptor de superficie de linfocitos B), surgido de la combinación de una región constante kappa de inmunoglobulina G1 humana y una región variable de origen murino, capaz de inducir la disminución en el número de linfocitos B (55). La utilización del RTX en el tratamiento del LES es considerada “off label” (según su término en inglés), que vale decir, que se trata de una indicación fuera de la recomendación (o ficha técnica) aprobada por las agencias reguladoras de medicamentos (FDA y EMA). Se diseñaron dos estudios clínicos para valorar la utilidad del RTX en pacientes con LES no refractario, con afección renal y no renal, denominados LUNAR y EXPLORER respectivamente, lo cuales no cumplieron con los objetivos primarios propuestos de demostrar superioridad terapéutica comparando contra el tratamiento estándar (47). Independientemente de estos resultados, existen trabajos disponibles (series de casos, revisiones) donde el RTX fue utilizado en pacientes refractarios con excelentes resultados. Apoyando el valor del RTX en el tratamiento del LES, cabe notar que el RTX es una de las opciones terapéuticas (tercera línea) de tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa en las guías del ACR 2012. Parafraseando una carta al editor publicada en Arthritis Rheumatism en el año 2009, nos adherimos al título de dicha nota, donde los autores expresan: “RTX en el LES: bueno en la vida real, malo en los ensayos controlados” (55, 56). Diferentes trabajos de revisión, mostraron que las patologías que mejor respondieron al tratamiento con RTX fueron pacientes con LES refractarios en nefropatía lúpica, lupus neuropsiquiátrico, anemia hemolítica y trombocitopenia inmune. Mas recientemente, el RTX también se utilizó en casos de nefropatía lúpica no refractaria (estudio denominado RITUXILUP), en asociación con MFM, pero con la característica de no utilizar glucocorticoides vía oral (evitando además el uso de CF), logrando resultados comparables al tratamiento estándar. La pauta de administración del RTX utilizada en el LES es de 1000 mg i/v los días 1 y 15. Esta infusión de RTX logra una depleción de linfocitos B (CD19 < 5/ul) de 6 a 12 meses de duración, pudiendo aparecer nuevos brotes de LES luego de 6 meses de reestablecido el nivel de linfocitos B. La utilización de RTX puede inducir la presencia de anticuerpos conocidos como HACA- human anti-chimeric antibodies, los que pueden interferir con el efecto del RTX. La administración de RTX en pacientes con LES así como en otras enfermedades autoinmunes sistémicas, puede favorecer el desarrollo de infecciones graves. Su desarrollo fue mayor en pacientes que presentaron, previo al inicio del fármaco, las siguientes características: • dosis altas de glucocorticoides (prednisona > 15 mg/día), • insuficiencia renal (clearence menor < 45 ml/min), • bajo nivel de IgG y 4) y • bajo nivel de linfocitos B CD19 (57). 158

Por tanto, a pesar que el RTX que es considerado una indicación “off label” para su utilización en el tratamiento del LES, la evidencia lo sostiene como una opción terapéutica eficaz en casos de LES refractario y en casos donde se quiere conducir el tratamiento con bajas dosis de glucocorticoides y/o evitar altas dosis de ciclofosfamida (55, 56).

Belimumab Un hecho importante en las nuevas terapias para el LES fue la aparición y validación del uso del belimumab (BLM), un anticuerpo monoclonal anti-BLyS (B-lymphocyte stimulator) (también llamado BAFF, B-cell lymphocyte activating factor from-the-TNF), molécula capaz de estimular la diferenciación y proliferación de linfocitos B sintetizada en monocito-macrófagos y células dendríticas. Los pacientes con LES activo tienen niveles plasmáticos elevados de BLyS. El BLM es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, capaz de unirse a BLyS soluble en plasma, inhibiendo su unión a receptores sobre linfocitos B, bloqueando su activación. Induce depleción de linfocitos B activados pero sin alterar los niveles de linfocitos B memoria, hecho importante ya que se mantiene la producción de anticuerpos protectores contra infecciones, tal como se demuestra con la inducción de la producción de anticuerpos luego de una revacunación (58, 59). La aprobación en el 2011 por la FDA y la EMA para la utilización del BLM en pacientes con LES, constituyó una decisión histórica, siendo la primera aprobación para la utilización de un medicamento en lupus luego de algo mas de 50 años. El BLM está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con LES, demostrando mayor beneficio en aquellos pacientes con LES activo, en tratamiento con corticoides, con elevación en los niveles de anticuerpos antiADN (mayor de 30 UI/ml) y disminución en los niveles de complemento (tanto C3 como C4), así como en los pacientes con índices de actividad mayor o igual a 10 en la puntuación determinada por la escala SELENA-SLEDAI. Esta recomendación nace de la evidencia generada en los ensayos clínicos que condujeron a la aprobación del BLM por la FDA. En estos trabajos, fueron excluidos los pacientes con nefropatía lúpica grave y lupus neuropsiquiátrico grave, por lo que el BLM no está indicado en estas situaciones. Si consideramos la indicación del BLM según la afectación de diferentes órganos, debemos considerar que en los trabajos originales no estuvo dentro de los objetivos el análisis por separado de cada órgano. No obstante la sociedad española de medicina interna (SEMI), y la sociedad española de reumatología (SER) recomiendan la utilización del BLM en artritis y el daño cutáneo refractarios al tratamiento inmunodepresor convencional. Puede ofrecer beneficio (con menores niveles de evidencia) en casos de serositis refractaria, trombocitopenia (con menos de 30.000 plaquetas), vasculitis cutánea o nefropatía lúpica no grave. El BLM representa una alternativa eficaz para el tratamiento de la fatiga y de la anemia inflamatoria asociadas al LES. La pauta de administración del BLM es por vía intravenosa, en dosis de 10 mg/kg de peso, administrado al inicio los días 1, 14 y 28 y luego mensualmente (60, 61). en Medicina • Noviembre 2015; Año XXIII Nº 47: 145-160

Actualización Terapéutica

Cairoli E

Otras terapias en el LES Debe hacerse una mención a la utilidad de las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) en casos de LES en actividad, con principal aplicación en formas hematológicas graves como anemia hemolítica y trombocitopenia inmune. Lo mismo vale para el recambio plasmático (PEX, de su designación en inglés, Plasma Exchange), de utilidad en casos refractarios infrecuentes en el LES como es la hemorragia alveolar. La utilización de los diferentes fármacos en el tratamiento del LES considerando el predominio de la enfermedad sobre los diferentes órganos y sistemas, queda esquematizada en la tabla 1, siendo una aproximación terapéutica a cada situación.

Conclusiones

Debe insistirse en las medidas generales, fotoprotección, control de factores de riesgo cardiovascular, vacunación y adecuada selección del método anticonceptivo y planificación familiar. La hidroxicloroquina debe ser administrada en todo paciente con LES, sin importar grado de actividad o complicación asociada al LES. Los glucocorticoides deben utilizarse la menor dosis posible y por el menor tiempo posible, controlando estrechamente la aparición de múltiples efectos adversos. Debe considerarse el inicio precoz de inmunodepresores ahorradores de glucocorticoides y optar en cada caso por el que mayor beneficio haya demostrado en esa afección. Las terapias biológicas en el LES ofrecen opciones efectivas, tanto en el tratamiento de pacientes refractarios como en aquellos en quienes se quiere lograr utilizar bajas dosis de glucocorticoides.

El tratamiento del paciente con LES debe ser ajustado a cada situación, respetando la máxima que no hay dos pacientes con la misma enfermedad.

Recibido: 18/09/2015 Aprobado: 02/10/2015

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Tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico

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