Tendencias en Medicina Nº 49 - Uruguay by Farmanuario

• Revista Médica arbitrada por pares e indexada en LATINDEX* - www.latindex.unam.mx • Publicación en Internet a texto completo: www.tendenciasenmedicina.com • Revista de circulación auditada. Instituto Verificador de Circulaciones (IVC) Revista científica de educación médica continua. – Fundada en 1992 – Año XXV, Nº 49 Noviembre de 2016 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149 Edición semestral Suscripción anual en Uruguay $ 800

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Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Dermatología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Neurología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, Uruguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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SECOM

Año XXV, Número 49, Noviembre de 2016 Year XXV, Number 49, November 2016

Temario/Sumary Editorial: Bodas de Plata de Tendencias en Medicina Imagenología – del Consultorio Radiológico

7 13

Enfermedad por virus Dengue

Importancia del agua en la alimentación de niños y adolescentes

Karina Machado

La Historia Clínica Electrónica – Su impacto en la atención médica –

Selene Indarte

Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos

Infarto cerebral en el joven

Marcela Leal, Beatriz Arciere, Cristina Pérez Lago

Tratamiento de los gliomas agresivos del adulto – Perfil Molecular y correlación evolutiva – Robinson Rodríguez Lemes

Leucemia Linfoide Crónica

–Detección y tratamiento de sus complicaciones infecciosas – María Victoria Irigoín Costa, Ana Carolina Oliver Solimano

Una nueva terapéutica para el tinnitus

–La estimulación sonora durante el sueño – Marisa Pedemonte, Daniel Drexler, Martín Testa y col.

Cirugía micrográfica de Mohs en carcinomas cutáneos

Julio Magliano, Lucía Sanjinés, Carlos Bazzano

Diagnóstico y tratamiento del acné

Cyntia de los Santos

Ma. Paula Montiglia, Jimena Pereda, Ana Laura Lujambio

Importancia de la Vitamina D en el embarazo Selva Lima

102 109 115

Síndrome antifosfolipídico y escenarios clínicos posibles Ernesto Cairoli

119

Estrógenos y Cáncer de Mama – relación casual vs. relación causal – Camilo Rueda Beltz

123

Estimación del riesgo cardiovascular en cirugía –Guías de práctica clínica – Ricardo Lluberas, Pedro Amonte, Victoria Ramos

130

Exacerbación de la EPOC (E-EPOC) – Diagnóstico y tratamiento – Alejandra Rey

136

Papel del farmacéutico en el manejo de la hipertensión arterial Edgardo Sandoya, AntonellaLeotta, Lucía Rodríguez y col.

142

Terapia por ondas de choque

–Terapia innovadora para las tendinopatías – María Laura Tutté Maldonado

Enfermedad hepática grasa no alcohólica Cecilia Botta, Mercedes Perendones, Martín Nuñez y col.

– Lessons learned from imported cases – Adriana Rodríguez Canals, Marcelo Alvez, Richard Fornelli, Héctor González

Importance of water in child and adolescent feeding

Karina Machado

Electronic Health Records – Impact on medical care –

Selene Indarte

Paraneoplastic Neurological Syndromes

– Enfermedades autoinmunes en la intersección entre Neurología, Oncología e Inmunología – Luis Nicolás González Castro

Diabetes gestacional

to the clinical department of image – Luis Dibarboure

Dengue virus disease

– Enseñanzas aprendidas de casos importados – Adriana Rodríguez Canals, Marcelo Alvez, Richard Fornelli, Héctor González

Lucía Araújo, Sebastián Rosano, Aldo Fierro

Imaging – from the radiological office

al Departamento Clínico de Imagen – Luis Dibarboure

Síndrome Confusional Agudo – Delirium en el adulto mayor –

Editorial: Silver wedding Tendencias en Medicina

151 159

– Autoimmune diseases at the intersection between Neurology, Oncology and Immunology Luis Nicolás González Castro

Isquemic stroke in young adults

Marcela Leal, Beatriz Arciere, Cristina Pérez Lago

Treatment of aggressive adult gliomas

– Molecular profile and evolutionary correlation – Robinson Rodríguez Lemes

Chronic Lymphoid Leukemia

– Detection and treatment of their infectious complications – María Victoria Irigoín Costa, Ana Carolina Oliver Solimano

A new therapy for tinnitus – Sound stimulation during sleep

Marisa Pedemonte, Daniel Drexler, Martín Testa y col.

Mohs micrographic surgery in cutaneous carcinomas

Julio Magliano, Lucía Sanjinés, Carlos Bazzano

Diagnosis and treatment of acne

Cyntia de los Santos

Delirium in the Elderly Lucía Araújo, Sebastián Rosano, Aldo Fierro

Gestational diabetes Ma. Paula Montiglia, Jimena Pereda, Ana Laura Lujambio

Importance of Vitamin D in pregnancy Selva Lima

102 109 115

Antiphospholipid syndrome and possible clinical scenarios Ernesto Cairoli

Estrogens and breast cancer – casual vs. causal relationship – Camilo Rueda Beltz

119 123

Estimation of cardiovascular risk in surgery – Clinical practice guidelines – Ricardo Lluberas, Pedro Amonte, Victoria Ramos

Exacerbation of COPD (E-EPOC) – Diagnosis and treatment – Alejandra Rey

130 136

Role of the pharmacist in the management of hypertension Edgardo Sandoya, AntonellaLeotta, Lucía Rodríguez y col.

Shockwave therapy – Innovative therapy for tendinopathies – María Laura Tutté Maldonado

Non-alcoholic fatty liver disease Cecilia Botta, Mercedes Perendones, Martín Nuñez y col.

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142 151 159 3

SAIP Mitad de una pรกgina doble

Isalud Pagina 3 o 5

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Editorial Bodas de Plata de Tendencias en Medicina Con esta edición Nº 49, culmina el año de las Bodas de Plata de Tendencias en Medicina. Como forma de celebrarlo generamos una instancia académica memorable en la que destacados profesores miembros de nuestro Comité Editorial, junto a los Ministros de Salud de Uruguay y Argentina, intercambiaron sus visiones sobre el futuro de la salud en el Foro Médico “Hacia dónde va la Medicina”. A la luz de los aportes volcados en el referido Foro, se hace tangible que la tecnología está generando un nuevo rostro a nuestra profesión. La actual edición de Tendencias está colmada de artículos que confirman como los avances tecnológicos cambian el encare y el pronóstico de las enfermedades: la tipificación molecular de los gliomas que permite seleccionar el tratamiento adecuado, los síndromes paraneoplásicos neurológicos cuya patogenia ahora se entiende mejor al conocer los mediadores involucrados; hasta las nuevas terapéuticas con ondas de choque para las tendinopatías y los nuevos láser de uso en dermatología. Todo esto es novedoso y ya se ha integrado –muy rápidamente– a la práctica clínica. La práctica profesional y la estructura asistencial también cambian por la tecnología, así lo muestra el artículo de Historia Clínica Electrónica (que es ya una realidad en Uruguay) o la reflexión del Prof. Dibarboure que refiere como los Departamentos de Imagenología se reorganizan por regiones anatómicas haciendo confluir los aportes al diagnóstico de los distintos equipamientos. Aquí también hay un notorio impacto del avance tecnológico en nuestra práctica profesional. Sin dejar de reconocerlo, vale destacar que la tecnología no debe ir en desmedro de la relación médico-paciente y que nuestra atención debe enfocarse en el paciente y su familia, brindando un cuidado coordinado e integrado, con énfasis en la seguridad y calidad. Debemos esforzarnos en seguir actualizando nuestros conocimientos para atender mejor a nuestros pacientes, sin desatender el lado humano de la Medicina.

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Editorial Tendencias surgió y continúa con plena vigencia con el objetivo de acercar al médico práctico información calificada y respaldada sobre las innovaciones diagnósticas y terapéuticas, junto con una revisión de los grandes temas de la Medicina, con espíritu humanista. La edición actual incluye en total 20 artículos originales de calidad elaborados por autores uruguayos, con temas de relevancia y actualidad. Además de los temas referidos, varios temas clásicos son abordados con un enfoque actualizado: el Profesor Cairoli nos actualiza sobre Sindrome Antifosfolipídico, se incluyen revisiones sobre Diabetes Gestacional, Exacerbación de la EPOC, tratamiento del Acné y del tinnitus. Un tema de gran actualidad, como el Dengue, encuentra aportes de gran calidad en el artículo de la Dra. Rodríguez que acerca la importante experiencia del equipo de Sanidad Policial en el manejo de estos pacientes. El conjunto de los artículos publicados muestra la capacidad y el interés de nuestro cuerpo médico en publicar y seguir enseñando y a la vez aprendiendo. En el referido Foro Médico “Hacia donde va la Medicina” el Profesor Stephen Spann señaló como objetivos a obtener en forma armónica por los sistemas de salud tanto la mejoría en los indicadores de salud de la población, como la reducción en los costos de la atención y la mejoría en la experiencia de los pacientes con su atención médica. La experiencia de estos 25 años de camino en la educación médica continua y las reflexiones surgidas del Foro Médico nos ratifican en nuestro compromiso con la capacitación del cuerpo médico, promoviendo la generación y adaptación del conocimiento a nuestra realidad local, colaborando en la mejora de la calidad de la atención de nuestros pacientes.

Dr. Luis González Machado 8

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El País - Club El Pais

Opinión de Expertos

Imagenología Del Consultorio Radiológico al Departamento Clínico de Imagen Dr. Luis Dibarboure Profesor del Departamento Clínico de Imagenología. Hospital de Clínicas. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La imagenología es una especialidad médica que se ocupa de la producción y análisis de las imágenes obtenidas a través de diversas tecnologías. Inicialmente denominada Radiología, ha tenido un crecimiento explosivo vinculado al desarrollo tecnológico y se ha diversificado en varias técnicas de producción de imágenes. En el presente artículo, se plantea la importancia de la organización de los Departamentos de Imágenes trabajando por órganos y sistemas y no por técnica de imagen, como es lo tradicional. Se destaca la importancia de una solicitud de estudio de imagen bien realizada, así como del informe radiológico y la importancia del PACS (sistemas de archivo y comunicación de imágenes). Se establecen los criterios básicos de radioprotección y explica los aportes y riesgos del uso de la Telerradiología en un Departamento de Imagen.

Abstract: Imaging is a medical speciality that produces and analize the images which are obtained through different techniques. Initially called radiology, it has had an explosive growth linked to technologic development and has diversified into several techniques of image production. In this article, we detail the importance of organize the Imaging Departments based on organs and systems, instead than by technical image, as traditionally done. We highlight the importance of the correct way to perform a request and a radiologic report well done, and the important role of a proper archive and communication system. We establish basic criteria for radiation protection and also the risks and contributions of the use of Teleradiology at an Imaging Department are explained.

Palabras clave: diagnóstico por imágenes, departamento de imágenes, radioprotección. Key words: imaging diagnose, imgaging department, radiation protection.

Radiología o Imagenología La Imagenología es una especialidad médica que se ocupa de la producción y análisis de las imágenes obtenidas a través de diversas tecnologías, que comprende el diagnóstico por imágenes y los procedimientos invasivos diagnósticos y terapéuticos guiados por las imágenes. En sus inicios la especialidad estaba reducida a la Radiología, o sea, a las imágenes generadas a partir de los rayos X. Desde los años 80, el advenimiento de la ecografía y la resonancia magnética determinaron E-mail: luisdibba@hotmail.com

que la definición de la especialidad fuera más amplia que estrictamente la de radiología, de ahí que su denominación pasase a ser Diagnóstico por Imagen o Imagenología.

Algo de historia Los rayos X se descubrieron en el laboratorio de Roengten en noviembre de 1895. Las primeras radiografías del Rio de la Plata se realizaron muy tempranamente, en marzo de 1896, en el Gabinete de Física de la Universidad de la República de Uruguay. Su inmediata aceptación clínica queda evidenciada en lo que probablemente corresponda a la primer solicitud de una radiografía

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Imagenología: del Consultorio Radiológico al Departamento Clínico de Imagen

con fines médicos, realizada por el doctor Enrique Pouey en 1897, quien le envía una carta al doctor Claudio Williman: “Mi estimado amigo: tengo interés en obtener la fotografía radiográfica de la mano de esta paciente que dice tener una aguja clavada en la región”(1). Desde esa época la imagenología se ha desarrollado como una especialidad de apoyo a la práctica clínica, con un crecimiento explosivo en los últimos años, vinculado al desarrollo tecnológico de la propia radiología, la ultrasonografía, la tomografía computada y la resonancia magnética. El trabajo del antiguo radiólogo clásico consistía en la realización de los estudios radiológicos, impresión en placas de acetato y posterior elaboración de un informe radiológico. Esta tarea se desempeñaba en los servicios de radiología de hospitales, instituciones de asistencia médica y muy frecuentemente en consultorios particulares. La incorporación de las nuevas técnicas de diagnóstico por imagen, sumado a la producción de enorme cantidad de imágenes por cada estudio de tomografía computada y resonancia magnética y los elevados costos, han complejizado enormemente la gestión de estos servicios debiendo ser los médicos imagenólogos los protagonistas de estos cambios, centrados en la atención de los pacientes.

Organización de un Servicio de Imagenología Desde el punto de vista de las técnicas de imagen, el Servicio puede dividirse en: • Radiología general: radiografía de tórax, osteoarticular, etc. • Radioscopía: estudios radiológicos que se hacen bajo seguimiento radioscópico como los estudios de la deglución, estudios esofagogastroduodenales, colon por enema, fistulografías, histerosalpingografía, pielografías, uretrocistografías, dacriocistografía, sialografías, colangiogragías, etc. • Tomografía computada: cabeza y cuello, columna, extremidades y articulaciones, tórax, abdomen y pelvis; estudios vasculares, cardíacos etc. • Ecografía y Doppler: ecografía de partes blandas, articulaciones, cuello y tiroides, tórax, abdomen y pelvis, gineco-obstétricas, eco Doppler venoso y arterial de todos estos sectores, etc. • Resonancia Magnética: de organización similar a la tomografía computada. • Arteriografía: vasos de cuello, estudios vasculares cerebrales, estudios vasculares periféricos, etc. • P r o c e d i m i e n t o s i n t e r v e n c i o n i s t a s g u i a dos por imágenes. Incluye los procedimientos vasculares y no vasculares. 14

Los vasculares incluyen el área de neurología (embolización de aneurismas y malformaciones vasculares), o periféricos (embolización de tumores, tratamiento de sangrados digestivos, de la esfera urogenital, hemoptisis). Los no vasculares incluyen las punciones diagnósticas guiadas por imágenes (ecografía o tomografía computada); ablación percutánea de tumores, biopsias y drenajes, procedimientos percutáneos en las vías biliares. A su vez todas estas áreas pueden desempeñarse en carácter de coordinación o de urgencia. Como se entenderá, esta gran cantidad de actividades debe ser ordenada, debiendo lograrse los mejores resultados para el paciente en cuanto a tiempos de demora y calidad de los estudios e informes realizados. En nuestro medio ha habido una fuerte tendencia a ordenar el trabajo del médico imagenólogo por equipamiento, de modo de identificarnos como “ecografistas”, “tomografistas”, etc. Ahora bien, la complejidad y desarrollo de las diferentes áreas de la medicina hacen inadecuado este modo de entender la especialidad. Es así que desde la Cátedra del Departamento Clínico de Imagenología desde hace muchos años se promueve el desarrollo profesional por órganos y sistemas y no por tecnología o aparatos. Esto es, que las competencias de cada uno se desarrollen en las diferentes áreas, aplicando la técnica de diagnóstico por imagen más adecuada a la situación clínica del paciente. El desarrollo en el diagnóstico de las afecciones del aparato musculoesquelético implica dominar la ecografía, la radiología, la tomografía computada, la resonancia magnética, y las técnicas que se desarrollen en el futuro en esa área. Lo mismo en la imagenología mamaria: la mamografía, la tomosíntesis, la ecografía y la resonancia magnética. Igual situación ocurre en las demás áreas. Esta distribución del trabajo permite que cada médico se subespecialice en un área y no que todos deban responder a todos los requerimientos porque es imposible realizar la tarea adecuadamente manteniendo un nivel aceptable de calidad.

Solicitud de estudios imagenológicos Es un elemento sustancial de la práctica cotidiana. En la solicitud médica, además de los datos patronímicos, deben especificarse claramente la técnica solicitada, la región de interés y la sospecha clínica. La sospecha clínica es esencial a la hora de planificar un estudio y obtener el máximo rendimiento de él, por ejemplo, no es lo mismo un estudio de tomografía computada de columna lumbar en búsqueda de metástasis

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Opinión de Expertos

Dibarboure L

que de discopatía. Tampoco es lo mismo un estudio de tórax por sospecha de cáncer broncopulmonar que de enfermedad intersticial; una angiografía por tomografía computada debe sugerir el vaso a estudiar, por ejemplo angio-TC de arterias pulmonares (correcto), angio-TC de tórax (incorrecto).

El informe radiológico El informe es una de las funciones más importantes del médico imagenólogo, es la conclusión de su actividad, es su producto final. Nuestra calidad profesional particular y la de los servicios en los que trabajamos será juzgada en función de la calidad de nuestros informes(2-8). El informe es el soporte de la comunicación entre colegas (médico radiólogo-médico solicitante) y es un documento médico legal, de ahí su gran importancia. Un informe radiológico debe cumplir con dos condiciones básicas: estar bien elaborado en su contenido y redacción y ser oportuno en el tiempo. Un estudio radiológico debe ir siempre acompañado de un informe, sino no debe considerarse como un procedimiento diagnóstico concluido.

Si bien escapa al alcance de este artículo, en el informe radiológico, además de consignarse los datos patronímicos del paciente, deben referirse las características del estudio, si se utilizó o no medio de contraste, dosis, eventos adversos durante su realización, equipamiento en el cual se realiza el estudio. En los estudios que utilizan radiaciones ionizantes cada vez más se promueve el registro de la dosis de radiaciones recibida por el paciente. El cuerpo del informe debe estar bien estructurado, básicamente descriptivo, con un lenguaje adecuado, evitando acrónimos, y fundamentalmente debe responder a la interrogante clínica planteada. Debe culminar con una conclusión diagnóstica, separada del cuerpo del informe, donde el médico imagenólogo interpreta los hallazgos en función de los datos clínicos disponibles y emite una opinión en tanto especialista que efectúa una interconsulta. Deben considerarse modos de comunicación alternativos y adicionales en caso de hallazgos que determinen situaciones clínicas de gravedad para el paciente o frente a hallazgos inesperados. Estos pueden ser comunicación directa o telefónica con el médico tratante, con el paciente o familiares.

Gestión de las imágenes de diversos equipos a través de un PACS

Figura 1 en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 13-19

Imagenología: del Consultorio Radiológico al Departamento Clínico de Imagen

Documentación de los estudios radiológicos Con el desarrollo de la tomografía computada multi detector y de resonancia magnética, ha habido un aumento explosivo del número de imágenes obtenidas por cada estudio, lo que ha hecho inviable documentar en películas radiográficas cada estudio. Inicialmente se procedió a seleccionar imágenes, las que eran entregadas a los pacientes; pero esto generaba elevados costos y resultaba de limitado valor al momento de tener que comparar con estudios previos. Hace ya varios años se desarrolló el concepto de “filmless radiology” o radiología sin placas(9). Los sistemas de archivo y comunicación de imágenes (PACS) permiten archivar las imágenes, desde donde los médicos imagenólogos informan los estudios con estaciones de trabajo que tienen herramientas de visualización, reconstrucción de imágenes y post procesamiento. Permiten además trasmitir las imágenes a diferentes puntos de los hospitales o instituciones (consultorios, policlínicas, salas internación, block quirúrgico y eventualmente a distancia: telerradiología) e incorporar las imágenes a la historia clínica electrónica de los pacientes. Debe integrarse al sistema información radiológica (RIS) que permite la gestión del Servicio de Imágenes(10) (Ver Figura 1). Las imágenes de tomografía computada y resonancia magnética son digitales por lo que se pasan directamente al PACS independientemente de la marca comercial de los equipos, porque todos manejan un lenguaje común denominado DICOM (Digital Imaging and Communication in Medicine).

Equipamiento de un Departamento de Imagen Radiología Los equipos de radiología general pueden ser analógicos, digitales directos o secundariamente digitalizados (digitales indirectos). Los equipos digitales directos (DR) sustituyen los chasis y películas radiográficas por un sistema de detector, similar a los usados en tomografía computada. Los equipos secundariamente digitalizados (CR, Computed Radiography), mantienen el equipo radiológico convencional y sustituyen los chasis por chasis especiales, con una lámina de fósforo fotoestimulable, que luego de adquirir la imagen deben ser insertos en una máquina lectora (CR), que convierte la imagen en digital. Posteriormente la imagen obtenida puede ser enviada al PACS y de ahí a la red del Hospital o ser impresa en impresora láser. 16

Mamografía Los equipos de mamografía también pueden ser analógicos, digitales directos o indirectos. Los equipos digitales directos son más caros y brindan imágenes de mejor calidad. Además pueden disponer de la posibilidad de realizar tomosíntesis, una variante radiológica que incluye la posibilidad de adquirir imágenes tomográficas de la mama, útiles en el estudio de las mamas densas. Tomografía computada Los equipos de tomografía computada de uso habitual son helicoidales. Son llamados así porque el tubo de rayos X que se encuentra en el interior del equipo al emitir los fotones gira permanentemente en forma simultánea con el desplazamiento de la camilla, adquiriendo el haz de rayos X una forma de hélice alrededor del paciente. Los rayos X inciden en detectores que convierten la información en digital. Desde fines de la década del 90 existen los equipos llamados multidetectores, en los cuales los rayos inciden en 4, 8, 16, 64, 128 o 320 filas de detectores. Esto determina mayor rapidez de los estudios, optimización del uso de contraste, minimización de artefactos de la imagen generados por movimientos o incluso por los latidos cardíacos, permitiendo estudiar el corazón. Ecografía Los equipos de ecografía-doppler están actualmente ampliamente difundidos y son de uso habitual por médicos imagenólogos y por quienes no lo son. Cada vez más la calidad de los equipos mejora y por tanto mejora la resolución y sus alcances. La ecografía puede utilizarse para el diagnóstico tanto en el paciente ambulatorio como en la urgencia o CTI; pero es cada vez más utilizada por diferentes especialistas y médicos generales como un “complemento” del examen clínico. En el área del diagnóstico médico su rendimiento es “operador dependiente”. En nuestra especialidad, los residentes o postgrados realizan 6 meses de entrenamiento focalizado en la técnica, repartidos en bimestres en años consecutivos, sumado a la realización de policlínicas y guardias semanales en los 4 años. Además realizan la correlación de los hallazgos ecográficos con otros métodos diagnósticos, correlación quirúrgica y anatomopatológica y asistencia a congresos de la especialidad donde se abordan estos temas, lo que a nuestro entender garantiza a los pacientes un nivel de formación adecuado para realizar estudios confiables, pero lamentablemente poco reconocidos. Resonancia Magnética Los equipos de Resonancia Magnética de uso habitual son de 1.5 Teslas, lo que hace referencia a la intensidad del campo magnético. El teslaje de cada equipo es uno

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Opinión de Expertos

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de los componentes que determinan las características propias del equipo y sus posibilidades pero no es el único. Los gradientes, las secuencias y software adquiridos con el equipo y las bobinas adecuadas para las diferentes regiones determinan la configuración final. Los equipos de Resonancia denominados de bajo campo (usualmente hasta 0.5 teslas), son equipos abiertos, mejor tolerados por los pacientes en cuanto a menor sensación de encierro, pero tienen posibilidades diagnósticas más limitadas que los anteriores. Los equipos de Resonancia tienen restricción de uso en pacientes que tienen elementos metálicos ferromagnéticos, dado la posibilidad de desplazamiento y de aumento de temperatura con el consiguiente daño para el paciente (ej.: marcapasos, cardiodesfibriladores, implante coclear, prótesis valvular). Cada vez más frecuentemente los implantes metálicos de uso médico son RM compatibles, por lo tanto lo más adecuado es que el médico prescriptor de un estudio de resonancia magnética realice la pesquisa inicial y consigne en la solicitud exactamente la marca y el modelo del implante. Es entonces responsabilidad del Servicio de imagen determinar la posibilidad o no de realizar el estudio(11). Dado que los equipos de alto campo son permanentes (o sea que la intensidad del campo magnético permanece estable, estando o no en funcionamiento), generan algunos riesgos a los trabajadores o al resto del personal que accidentalmente pueda ingresar dentro del magneto. Puede producirse lo que se llama “efecto misil”, que es la atracción en forma violenta de un material ferromagnético (balón de oxígeno, silla o camilla no compatibles) hacia el magneto, pudiendo causar accidentes graves si se interpone una persona. Es por eso que los resonadores tienen áreas de circulación restringida y que en la coordinación de los pacientes para resonancia se hace

una encuesta exhaustiva para descartar la presencia de metales “no compatibles”.

Medios de contraste En los servicios de imagenología usualmente se utilizan medios de contraste para opacificar las estructuras vasculares y para ver el comportamiento de los diferentes tejidos, normales y patológicos, con el medio de contraste y de este modo establecer un diagnóstico patológico o por lo menos analizar el comportamiento de una lesión. Existen medios de contraste que se utilizan en los estudios radiológicos (radiología, tomografía computada, angiografías, hemodinamia), básicamente medios de contraste yodados no iónicos, a su vez con diferentes concentraciones de yodo y osmolaridad. La concentración de yodo impacta en la calidad del estudio. La alergia y la nefrotoxicidad son sus efectos adversos más temidos(12,13). Los medios de contraste iónicos están prácticamente en desuso por mayores efectos adversos. En Resonancia Magnética se utilizan diferentes derivados de gadolinio, algunos de ellos con cierto grado de eliminación biliar lo que le proporciona beneficios adicionales en determinadas patologías. El efecto adverso más importante es la Fibrosis Nefrogénica Sistémica, afección rara que se ha visto en pacientes con insuficiencia renal severa que han recibido Gadolinio, por lo que se contraindica su uso en estas situaciones. Existen tres grupos diferenciados de agentes con Gadolinio en cuanto al riesgo a desarrollar FNS(12,13). Escapa a esta reseña el análisis de los diferentes medios de contraste utilizados pero es fundamental que el servicio gestione de la mejor manera los productos que utiliza y sus beneficios de acuerdo al planteo clínico presuntivo a fin de minimizar los riesgos para el paciente.

Dosis de radiación efectiva anual per capita en USA. Comparación 1980-2006

Extraído de Radiology (14). en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 13-19

Figura 2 17

Imagenología: del Consultorio Radiológico al Departamento Clínico de Imagen

• Justificación: el rol corresponde al médico prescriptor. No se deben realizar estudios innecesarios, procurar usar técnicas de imagen que no irradien y usar guías de práctica clínica que determinen qué estudios de imagen realizar ajustados a la condición clínica del paciente(17-20). Todos los equipos que utilizan radiaciones ionizantes deben de estar debidamente señalizados, con acceso restringido, para evitar la irradiación innecesaria tanto de los pacientes, como de los acompañantes y el personal de la salud.

Dosis de radiación efectiva anual per capita generado por el ser humano en USA, año 2006

Telerradiología

Extraído de Radiology (14).

Figura 3

Radioprotección En la década de los 80 se estimaba que la dosis anual de radiaciones recibida per cápita era de 3mSv, la mayor parte de ella aportada por la radiación natural del entorno, contribuyendo la radiación recibida por los estudios médicos en 1/6 del total. Al año 2006, la radiación per cápita pasó casi al doble, se mantuvo estable la radiación del entorno pero la radiación por estudios médicos pasó a ser superior al 50%, siendo la tomografía computada la mayor contribuyente(14,15) (Ver Figuras 2 y 3). Si bien la relación entre radiación médica y la posibilidad de desarrollo de cáncer es controvertida, hoy en día se acepta que esa posibilidad existe, es muy baja y el riesgo es lineal en relación a la dosis recibida(15,16). Por lo tanto, es una preocupación de la comunidad en general, de los médicos y de los imagenólogos el uso adecuado de las radiaciones. El concepto de ALARA (“as low as reasonably achievable”), propende usar la menor dosis de radiación posible para obtener un estudio de valor diagnóstico(17). En este sentido, la optimización y justificación son las bases de la radioprotección. • Optimización de las dosis: teniendo equipamiento adecuado, usando la menor dosis de radiación posible sin afectar la calidad diagnóstica (aún en detrimento de la “belleza” de los estudios), ajustar las dosis en niños, especialmente en Tomografía Computada (niños y mujeres son más susceptibles a los efectos de las radiaciones ionizantes). 18

La Telerradiología se basa en la transmisión electrónica de imágenes clínicas (en particular imágenes radiológicas o de resonancia magnética) de un lugar a otro a los efectos de su interpretación y/o consulta(21-24). El fundamento de la telerradiología es la elaboración de informes radiológicos a distancia del equipo que genera las imágenes. El objetivo es mejorar la calidad de la asistencia médica de los pacientes asegurándole la realización de los estudios aún con la falta de médico imagenólogo en el sitio donde se generan los estudios. Permite además la realización de consultas de segunda opinión a distancia.

Objetivos de la telerradiología • Proporcionar servicios de consulta y de interpretación radiológica. • Permitir la realización de consultas radiológicas en los servicios de salud que no dispongan de Médico Imagenólogo en el lugar. • Proporcionar la interpretación de las imágenes en tiempos adecuados. • Proporcionar apoyo en caso de necesidad de “subespecialidades” en Imagenología, según sea necesario. • Mejorar las oportunidades educativas para la práctica de los médicos Imagenólogos. • Promover la eficiencia y mejora de la calidad. • Formar parte del desarrollo de la Telemedicina. • Permitir la supervisión externa de los estudios de imagen. La Telerradiología debe realizarse en el ámbito de un Servicio de Imagenología; el centro que genera los estudios debe cumplir con las normas legales que rigen la práctica médica en general, la radiología y la telerradiología(22). Entre sus riesgos se destacan que la mala utilización puede despoblar a las instituciones de médicos imagenólogos, puede provocar la comercialización del informe radiológico como un producto, y el desco-

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nocimiento del responsable que realiza el informe radiológico.

Consideraciones generales Toda la actividad que se desarrolla en un Servicio de Imagenología debe estar centrada en la necesidad del paciente. Un Servicio de Imagenología que pretenda ser de buena calidad debe informar todos los estudios que en él se realicen, en forma oportuna y con un contenido adecuado. El personal debe ser calificado: los que operen los equipos deben ser Licenciados o Técnicos en Imágenes y los médicos deben ser especialistas titulados. Su desempeño preferentemente debe estar orientado por órganos y sistemas y no por equipamiento médico (adecuando este concepto al sitio geográfico donde se desempeñe y al número de especialistas en el lugar). Deben manejarse los conceptos de radioprotección y existir una voluntad Institucional de capacitación

continua de su personal médico, técnico y auxiliar, así como una continua mejora de su equipamiento. No es mejor el servicio que tenga el mejor equipamiento en determinado momento sino aquel que tenga una tradición de mejora continua, que optimice el uso de los recursos disponibles, que exponga al menor riesgo posible a sus pacientes y al personal obteniendo los mejores resultados, es el que participa con el conjunto de las demás disciplinas médicas para establecer guías de práctica clínica que sirvan de apoyo al médico clínico en la solicitud de estudios de imagen y que contribuye al desarrollo de investigación. En los próximos números realizaremos actualizaciones de temas frecuentes en la clínica y el aporte de los diversos métodos de obtención de imágenes, como en el cáncer de mama, accidente cerebrovascular y obstrucción biliar, a cargo de diferentes integrantes del Depto. Clínico de Imagenología del Hospital de Clínicas. (10, 25, 26) Recibido: 10/10/16 Aprobado: 20/11/16

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Glaxo - Zolben

Actualización clínica

Enfermedad por virus Dengue – Enseñanzas aprendidas de casos importados – Dra. Adriana Rodríguez Canals*, Dr. Marcelo Alvez**, Dr. Richard Fornelli***, Dr. Héctor González**** * Médico especialista en Enfermedades Infecciosas. Jefe del Servicio de Infectología.

** Médico especialista en Enfermedades Infecciosas. Subjefe del Servicio de Infectología. *** Médico especialista en Enfermedades Infecciosas. Asistente de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Universidad de la República. **** Postgrado en Enfermedades Infecciosas. Servicio de Infectología - Hospital Central de las FF.AA. Montevideo. Uruguay Resumen: La infección por virus Dengue es una enfermedad endémica en muchos países con brotes epidémicos periódicos. Hasta el presente año no había ningún caso autóctono en nuestro país. Los casos reportados corresponden a Enfermedad por virus Dengue (EVD) importadas sobre todo de usuarios desplegados en misiones operativas de paz en zonas endémicas. Gracias a estudios como DENCO se logró aplicar una nueva clasificación para detectar y prevenir la EVD grave y la muerte del paciente. En este artículo se presenta una revisión del tema y se realiza el análisis de dos situaciones puntuales de chequeos serológicos al retorno de una zona endémica y un brote súbito de EVD. El conocimiento adecuado llevará a un buen manejo del paciente con EVD y se evitará la entrada en shock refractario y muerte.

Abstract: Dengue is an endemic disease with epidemic outbreaks in many countries. Until this year there has not been native cases in Uruguay. The reported cases were due to imported cases, mostly from people coming from endemic regions (Peace Corps). Due to studies like DENCO it was possible to apply a new classification to detect and prevent dengue virus disease (DV) and the death of the patient. This article presents a revision of the topic and an analysis of two particular cases of serologic checkings after the patients returned from an endemic region and an outbreak of DV. Proper knowledge will take to the correct management of the patient with DV, and avoid refractory shock and patient’s death.

Palabras clave: Dengue, clasificación, manejo, tratamiento, shock refractario. Key words: Dengue, classification, management, treatment, refractary shock.

Introducción

Arriba: Richard Fornelli, Marcelo Alvez. Abajo: Adriana Rodríguez Canals, Héctor González.

E-mail: arodricanals@hotmail.com

La enfermedad por virus Dengue (EVD) es una enfermedad viral, febril, aguda, autolimitada y de evolución dinámica producida por el virus Dengue (DENV). Es una arbovirosis transmitida entre los seres humanos por los mosquitos del género Aedes.(1,2,3) Esta enfermedad ocupa un lugar destacado entre las enfermedades virales transmitidas por artrópodos (arbovirosis) remergentes que afectan a los seres humanos. Su rápida expansión global constituye un problema de Salud Pública.(1) Afecta a gran parte de la población en los países tropicales y subtropicales, provocando numerosas muertes en los casos graves, debido a la creciente incidencia de la fiebre hemorrágica. Este problema se ve agudizado por la falta de comprensión de la fisiopatología exacta de la enfermedad, falta de control eficaz de los vectores, carencia de un tratamiento específico para la enfermedad, además de los obstáculos técnicos en el desarrollo de una vacuna.(1,2,3)

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Enfermedad por virus Dengue

Spefar Moxifar

Epidemiología

Fenotipos clínicos - Concepto de iceberg

Se ha estimado que se producen más de 50 millones de infecciones en aproximadamente 100 países en todo el mundo.(2) Es de carácter endémico en Asia, Africa y las Américas produciendo brotes epidémicos de gran impacto sanitario, social y económico.(4,5) En un estudio prospectivo realizado en Nueva Guinea y Papua en 578 pacientes febriles, se diagnosticó malaria en el 52% y dengue en un 8%; sin embargo se detectó inmunoglobulina G (IgG) para dengue en el 83%, confirmando la alta prevalencia del DENV.(6) En el continente africano esta enfermedad está infradiagnosticada y poco reportada, dado que desde 1960 a 2010, sólo 22 países africanos reportaron casos esporádicos o brotes y 12 países casos de dengue en viajeros. (7) Además, un estudio descriptivo, de corte transversal en Kenia rural en 2004, mostró positividad serológica para arbovirus en un 46,6% (14,4% para DENV, 9,5% para el virus del Oeste del Nilo, 9,2% para fiebre amarilla, 34,0% para Chikungunya y 0,7% para la fiebre del Valle del Rift)(5). Esta situación es de gran importancia debido al despliegue de efectivos nacionales en esta zona cumpliendo misiones operativas de paz (MOP), y nos obliga a pensar en estas arbovirosis en todo paciente febril procedente de África. En América Latina se ha asistido a una endemicidad creciente con brotes en los países de la región exceptuando Chile continental y hasta este año Uruguay. Brasil sigue siendo el primer país proveedor de casos de EVD importado seguido por Paraguay (8). La transmisión del dengue ha sido demostrada únicamente a través de mosquitos Aedes aegypti. El Aedes albopictus ha sido relacionado con la transmisión de la enfermedad en otros continentes, constituyendo solamente un vector potencial en las Américas(9).

Inmunopatogénesis La patogenia de la severidad de la EVD está determinada por procesos autoinmunes y la disfunción endotelial que estos generan. Es decir, que la interacción entre la virulencia viral y la inmunidad innata y adaptativa 22

Figura 1

va a determinar el fenotipo clínico que presentarán los diferentes pacientes. Un rápido aclaramiento viral produce una fuerte estimulación inmunológica con lesiones sistémicas de tipo autoinmune. La conjugación de los diferentes genotipos virales, inmunidad, los polimorfismos genéticos y los factores de riesgos sean biológicos o sociales determinan la gravedad del cuadro clínico inicial. (2,10,11) Ante una segunda infección por DENV, que ocurra entre los 3 meses y los 5 años de la infección anterior, se producirá un refuerzo inmunológico (ADE) al unirse anticuerpos del DENV anterior con el DENV de la infección actual. Esto llevaría a una formación masiva de citoquinas que llevarán a alterar la permeabilidad vascular y la expresión de fenotipos clínicos graves en una segunda infección. Pero si el ingreso a las células blanco está mediada por la unión viral a la porción Fcγ igualmente se puede producir una infección grave. Esto genera el concepto de “iceberg” en la EVD (Ver Figura 1).(10-12)

Clasificación En base a estos conocimientos y con el fin de lograr un mejor manejo se realizaron estudios clínicos prospectivos que redefinen las categorías clínicas de la EVD en niveles de gravedad y riesgo: (13-16) • Dengue con o sin factores de riesgo. • Dengue con o sin síntomas de alarma. • Dengue grave.

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Actualización clínica

Rodríguez Canals A, Alvez M, Fornelli R, González H

Nueva clasificación de EVD Figura 2

Se debe tener en cuenta que los pacientes con dengue sin señales de alarma pueden desarrollar fenotipos graves (Ver Figura 2), pero esta nueva clasificación en niveles de gravedad es de gran ayuda para tomar decisiones en cuanto a dónde y cuán riguroso debe ser el seguimiento de un paciente a efectos de instaurar rápidamente el tratamiento. Además ha demostrado ser más efectiva que la clasificación usada anteriormente para un rápido reconocimiento de enfermedad grave.(12,15,16) Sin embargo, se requiere entrenamiento, divulgación de la información y más conocimiento de las señales de alarma sobre todo en ausencia de resultados de laboratorio.(12,16) El estudio DENCO muestra las características clínicas y paraclínicas a tener en cuenta a la hora de catalogar un paciente como potencialmente grave. Este estudio muestra como factores fuertemente predictivos de evolucionar a la gravedad: • la presencia de letargo (OR = 6.49, IC = 2.81 - 15.01), • dolor abdominal (OR = 5.84, IC = 3.57 - 9.54) y • sangrado mucoso (OR = 3.11, IC = 1.78 - 5.42). Sin embargo tanto el hematocrito como el recuento plaquetario no demostraron ser útiles para predecir riesgo de gravedad (OR = 1.02, IC = 0.95 - 1.10 y OR = 1.16, IC = 1.07 - 1.25 respectivamente).(15) Estos datos ponen en duda la utilidad del hemograma diario a la hora de realizar planes y guía de manejo de los pacientes con EVD.

Esta afirmación se basa en que existe un “punto sin retorno” donde la extravasación y shock son irreversibles a pesar del tratamiento enérgico y correcto. Nuestro objetivo, por lo tanto, es reconocer las alarmas que nos permitan instaurar un tratamiento precoz y prevenir el desenlace fatal. (2-5) Luego de un periodo de incubación de 3 a 7 días, comienza un cuadro de impregnación viral característico de todas las enfermedades virales: • fiebre, • cefalea y • artromialgias. Esta presentación clínica exhibe un sin número de diagnósticos diferenciales y es por esta razón que es más sencillo saber cuándo no plantear una EVD: • cuadros sin fiebre, • cuadros febriles prolongados (> 7 días) y l • a presencia de síntomas respiratorios (tos, expectoración, rinitis, etc.) deben hacernos pensar en otras etiologías y descartar EVD. Luego se suceden tres fases con expresión y significado pronóstico diferente. (Ver Figuras 3 y 4). (1-3, 10,12)

Manifestaciones clínicas

Se caracteriza por: • fiebre alta de 38.0 °C o más, • cefalea, • artromialgias y • puede estar acompañada de náuseas y vómitos.

Como ya se mencionó la EVD es una enfermedad dinámica y por lo tanto una buena clasificación del paciente nos evitará sorpresas que en general llevan a la muerte.

Fase febril

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Enfermedad por virus Dengue

Fases de EVD Figura 3

Figura 4

Al examen pueden encontrase manifestaciones hemorrágicas como petequias y equímosis sobre todo en zonas de punción. Estos hallazgos no constituyen un elemento de alarma, sino que son parte del cuadro inicial. Pueden encontrarse odinofagia e hiperemia amigdalina. La hepatomegalia también es frecuente. En la paraclínica se destacan: • plaquetopenia y • leucopenia leve o moderada y • elevación de las transaminasas hepáticas. Esta fase puede durar de 7 a 8 días y generalmente se resuelve sin complicaciones.

Es importante destacar que los signos clínicos son más precoces y predictivos de gravedad que los paraclínicos. Es necesario recordar la pesquisa sistemática de alteraciones de conciencia (somnolencia e irritabilidad), dolor abdominal (intenso y persistente) y sangrado mucoso.(14-16)

Fase de recuperación Se recupera la alteración de la permeabilidad vascular y los síntomas ceden rápidamente. Puede aparecer un exantema maculopapular eritematoso que deja piel sana (islas blancas) y desaparece con la digitopresión (Ver Figura 5). Además pueden aparecer lesiones vasculíticas que se resuelven con descamación en 7 a 14 días.(2)

Fase crítica Se presenta al descender la temperatura sin el uso de antitérmicos. En un pequeño grupo de pacientes, sobre todo niños y adultos jóvenes, comienza una extravasación sistémica, aguda y persistente en las primeras 24 a 48 horas. Esto se manifiesta con hemoconcentración y derrames serosos acompañados de hipotensión, disminución de la presión arterial media y disfunción multiorgánica. En este momento aparecen los diferentes signos de alarma a los que debemos estar atentos para evitar el shock refractario que inevitablemente instaurará el paciente si no iniciamos rápidamente el tratamiento adecuado.(14-16) Las manifestaciones hemorrágicas se hacen evidentes como sangrados mucosos, gastrointestinales (causa del dolor) y genitales. 24

Alteraciones cutáneas de la EVD Exantema

Figura 5

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Sanofi - Vacuna VIajeros

Enfermedad por virus Dengue

Métodos diagnósticos. Oportunidad y especificidad(19) Figura 6

Diagnóstico El diagnóstico de laboratorio de la EVD se puede establecer por métodos directos mediante la detección de componentes virales o métodos indirectos con la pesquisa serológica. La sensibilidad de ambos métodos depende de la duración de la enfermedad y la etapa en que se encuentre el paciente (Ver Figura 6).(2, 4,17) Durante la etapa febril se puede confirmar el diagnóstico mediante el asilamiento viral (poco práctico), la detección de ácidos nucleicos virales mediante técnicas moleculares como la reacción de polimerasa en cadena por trascripción inversa (RT-PCR) o la expresión de la proteína no estructural 1 (NS1) por métodos enzimáticos (ELISA) ya sean convencionales o inmunocromatográficos (Test rápidos, poco recomendados).(2,17-19) En una primera infección el diagnóstico de EVD mediante métodos serológicos está basado en la detección de los niveles de anticuerpos IgM en suero, que pueden detectarse luego de 4 a 5 días del comienzo de la fiebre. La seroconversión de IgM basta para realizar la confirmación de infección por DENV, mientras que con

una muestra positiva para IgM aislada, solo se lograría un diagnóstico presuntivo.(2,19) Las pruebas diagnósticas para detección de IgM anti DENV ofrecidas en el mercado poseen buena sensibilidad y especificidad; además de presentar menor índice de reacciones cruzadas con otros flavivirus o la vacunación contra la fiebre amarilla, encefalitis japonesa, etc.(20) La detección de IgG es más tardía en una primera infección pudiendo aparecer cuando ha desaparecido la fiebre y el paciente entra en la fase crítica (luego de los 8 días). En cambio, en una segunda infección, puede detectarse al cuarto o quinto día de fiebre al igual que la IgM. Por esta razón la detección de IgG en población no inmunizada pierde validez para un diagnóstico temprano y en vistas a prevenir las formas graves (Ver Figura 7).(1,20)

Tratamiento Afortunadamente la prevalencia de EVD grave es baja. La Organización Mundial de la Salud reportó un total de casos graves de 0.11% y 0.09% para 2014 y 20105 respectivamente. A pesar de esto la mortalidad de

Métodos diagnósticos. Oportunidad y especificidad(19) Figura 7

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Actualización clínica

Rodríguez Canals A, Alvez M, Fornelli R, González H

RECORDAR La hemoconcentración y piel fría no son signos de alerta. Son signos de gravedad.

CLINICA

La desaparición de la fiebre augura el inicio de la fase crítica.

PARACLINICA

La ecografía o radiografía de tórax no son necesarias para diagnosticar derrames serosos. Basta con la clínica. Son derrames extensos pero benignos. No se debe esperar el hematocrito o el recuento plaquetario para iniciar la reposición enérgica de líquidos. En manejo de la EVD no es de resorte del especialista. Todo médico debe estar capacitado para reconocer los elementos de alerta e iniciar la reposición sin demora en traslados o interconsultas. La reposición de fluidos endovenosos debe realizarse con cristaloides y no coloides y su velocidad de infusión no depende del hematocrito sino de la taquicardia.

TERAPEUTICA

El uso de inotrópicos no controla la extravasación y no deben usarse. No debe utilizarse diurético para forzar la diuresis. La oligoanuria es por hipovolemia. No está demostrado que, en los pacientes anticoagulados deba suspenderse sistemáticamente los anticoagulantes. Se deberá valorar el riesgo beneficio en cada caso.

Cuadro 1

Experiencia Nacional - Casos importados

esos casos graves es alta con 59.8% y 54.9% para los mismos años. El pasaje de una infección por DENV asintomática o leve a una enfermedad grave es multifactorial y depende de la virulencia viral así como los diferentes alelos y polimorfismos genéticos del huésped (HLA-DRB1*04 y HLA-DRB1*07 protegen contra la infección y HLA-A*24 HLA-A*31 predisponen a enfermedad grave).(21) Estas características hacen imposible predecir qué paciente se trasformará en grave con alta probabilidad de morir. Pero sí es posible detectar precozmente el inicio de las formas graves de la enfermedad mediante la identificación de los signos de alarma o alerta (alteración de conciencia, dolor abdominal y sangrados mucosos) (15) , por esta razón se deben instaurar controles clínicos periódicos y frecuentes con el fin de detectar el inicio temprano de la fuga vascular. Nuestro objetivo no ha de ser salvar lo casos graves, sino identificar rápidamente los signos de alerta y evitar así que estos se trasformen en graves (shock refractario), mediante un tratamiento precoz. La EVD no tiene tratamiento etiológico sino fisiopatológico. Este es sencillo, efectivo y barato. La mayoría de los pacientes con EVD no necesitarán tratamiento. Se debe dirigirlo categorizando a los pacientes (Ver Figura 2) para adjudicarle el tipo de seguimiento, el lugar y tipo de tratamiento a implementar.(22) Se basa en la reposición del volumen vascular extravasado y se realiza mediante la administración de fluidos orales o suero Ringer lactato I/V según la gravedad y tolerancia.

Manejo terapéutico En la fase febril se recomienda la administración de líquidos orales sin restricciones evitando las bebidas carbonatadas e hipertónicas (>5% de azúcar). Se controla la fiebre con paracetamol y no se recomienda el uso de dipirona debido a que puede acentuar la plaquetopenia. Tampoco se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico como en la mayoría de las infecciones virales.(1,2) Para lograr un tratamiento ambulatorio exitoso se deberá informar de forma clara y concisa al paciente y sus familiares, asegurando el cumplimiento del reposo, reposición de líquidos y la pesquisa de elementos de alarma (dolor abdominal, cambios de carácter y sangrados).(13) Se mantendrán controles clínicos diarios, ya sea en domicilio o concurriendo el paciente a los centros de atención periférica. Este será fundamentalmente clínico, aunque de contar con la posibilidad de realizar hemograma, éste se indicará de forma diaria con el fin de detectar la caída de las plaquetas. Recordar que la hemoconcentración (aumento del hematocrito) no es signo de alarma sino de gravedad. Nunca la espera de un resultado paraclínico deberá retardar el inicio del tratamiento ante la presencia de elementos clínicos de alarma. En la fase crítica, pero sin shock, la identificación de los elementos de alarma es la clave del éxito. En los pacientes que los presenten, la reposición rápida de fluidos con suero Ringer lactato evita la progresión al shock refractario y la muerte. No existen diferencias entre la velocidad de administración de fluidos aun-

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Spefar Perifar

Actualización clínica

Rodríguez Canals A, Alvez M, Fornelli R, González H

Estudio serológico e interpretación. N = 581 IgM

IgG

Negativo

407

70,1%

Sin contacto con DENV

Negativo

Positivo

125

21,5%

Con contacto alejado con DENV

Positivo

Negativo

5,0%

Positivo

3,4%

que sí se recomienda el uso de cristaloides en lugar de coloides.(1,13,21) El shock se tratará con los protocolos habituales de shock hipovolémico recordando que la estimulación con inotrópicos no lo corrige, sino que lo empeora. El uso de corticoides no es efectivo para el tratamiento de estos pacientes pero se ha usado como terapia de rescate en pacientes muy graves. Asimismo las inmunoglobulinas y la reposición con concentrados plaquetarios tampoco mejoran los recuentos de plaquetas. Ver Cuadro 1.

Interpretación

Con contacto cercano con DENV Tabla 1

Interpretación del estudio serológico para DENV. N = 581 Figura 8

Experiencia nacional Casos importados Nuestro país envía anualmente aproximadamente 2000 efectivos en misiones operativas de paz (MOP) a regiones tropicales donde las enfermedades exóticas para nuestro país, son endémicas, como Haití y la República Democrática del Congo (ex Zaire) con alta prevalencia de Dengue y Malaria, respectivamente. Por esa razón el servicio de Infectología del Hospital Central de las FFAA (H.C.FF.AA) asiste a pacientes con enfermedades poco vistas en otros centros asistenciales del país: Malaria, Dengue, Esquistosomiasis, Amebiasis por Entamoeba histolítica, etc. Debido al contexto que ha vivido nuestro país con respecto a la EVD queremos compartir la experiencia generada.

Evaluación serológica de DENV al regreso de una zona endémica Primera misión en Haití contingente 2006 Se evaluaron 582 efectivos al regreso de una estadía de aproximadamente 1 año en una zona endémica para Dengue (Haití). Se realizó determinación de serología IgG e IgM para DENV por método inmunoenzimático PANBIO®. Los 582 efectivos desplegados eran sanos y sin antecedentes de contacto previo conocido con DENV. La media etaria fue de 35.5 años. El sexo masculino correspondió 577 (99.1%) y el sexo femenino 5 (0.9%).

De los 582 efectivos 1 no fue evaluable por no presentar serología completa. Ningún efectivo presentó sintomatología en suelo uruguayo. Los resultados serológicos se detallan en la Tabla 1 y Figura 8. Del grupo de contactos alejados definido por positividad para IgG, (N=125), 48 (38.4%) había recibido vacunación contra la fiebre amarilla. Si se excluyen esos pacientes la prevalencia de contactos alejados constituiría el 14.4% manteniéndose una tendencia elevada. En este grupo se asistió a una elevada infección por DENV siendo la mayoría de los casos asintomáticos como afirma la literatura. Aun excluyendo los posibles casos de falsos positivos serológicos por la vacunación antiamarílica, la prevalencia continúa siendo alta. Ante esta situación se debe enfatizar la educación en cuanto a la prevención de los contactos con el vector y se debe asesorar y recomendar no regresar a una zona endémica de DENV antes de los 5 años por la mayor probabilidad de EVD grave.

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Enfermedad por virus Dengue

Brote de dengue importado (N=8) Edad (media)

35,6 años

Sexo

Masculino

ANTECEDENTES EPIDEMIOLOGICOS Misiones previa

EVD

Vacunación antiamarílica

CLINICA Fiebre

Cefaleas

Eritema

Dolor abdominal

Elementos de alarma

1 Tabla 2

Brote súbito de EVD importada. 3 al 10 de setiembre del 2009. N = 8 En el período mencionado de 7 días se asistió a 8 pacientes con diagnóstico clínico serológico de EVD aguda (Ver Tabla 2). El rango etario fue de 20 a 51 años con una media de 35.6 años. Todos eran hombres.

Siete habían concurrido a misiones operativas de paz previamente incluyendo República Democrática del Congo, Sinaí, Camboya, Angola y Haití. (Haití 5 de 8). Como antecedente epidemiológico todos fueron vacunados contra la fiebre amarilla y uno presento EVD previa antes de los cinco años. Todos presentaron fiebre y cefaleas, 2 eritema característico y 1 dolor abdominal. En la paraclínica todos presentaron plaquetopenia y no se objetivaron alteraciones en el hematocrito. Un paciente presentó dolor abdominal como signo de alarma. Este paciente se caracterizó por haber estado en Haití en los últimos cinco años y haber padecido EVD. Su presentación fue fiebre y dolor abdominal y evolucionó favorablemente en lo clínico y paraclínico con una reposición temprana de fluidos. Esta situación pone en evidencia que, debido a las actividades realizadas por los usuarios del H.C.FF.AA. (MOP en zonas tropicales) nos vemos obligados a tener conocimiento de este tipo de enfermedades. Asimismo la frecuencia con que se asiste a este tipo de pacientes nos genera cierta experiencia que nos es grato compartir. De la misma forma el servicio cuenta con una policlínica de medicina tropical y asistencia al viajero accesible para los usuarios y no usuarios del hospital. Recibido: 26/05/2016 Aprobado: 05/09/2016

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Puesta al día

Importancia del agua en la alimentación de niños y adolescentes Dra. Karina Machado Profesora Agregada Clínica Pediátrica “A”. Facultad de Medicina Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: El agua es esencial para la vida, es uno de los principales constituyentes del cuerpo humano y participa en un gran número de procesos fisiológicos. En las recomendaciones nutricionales es muy importante incluir el hábito de beber agua como tal y en cantidades óptimas. Las necesidades de agua no deben satisfacerse a través del consumo de jugos o bebidas azucaradas, ya que éstos implican el consumo exagerado de hidratos de carbono, sodio, entre otras sustancias. Este consumo es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas no transmisibles en la infancia y en la edad adulta. Es muy importante que el personal sanitario encargado de la asistencia de niños y adolescentes conozca sus necesidades de agua para poder realizar las recomendaciones correspondientes y vigilar su cumplimiento.

Abstract: Water is essential for life, is one of the main constituents of the human body and participates in a large number of physiological processes. In nutritional recommendations is very important to include the drink water habit as such, and in optimal amounts. Water needs should not be satisfied with the intake of juices or sweetened drinks, because they involve excessive consumption of carbohydrates, sodium, among other substances. This consumption is an important risk factor for the development of chronic non-communicable diseases in childhood and adulthood. It is very important that children and adolescents health personnel responsible meet their water needs to make appropriate recommendations and monitor compliance.

Palabras clave: agua de beber, requerimientos de agua, agua de consumo humano, hábitos nutricionales saludables. Key words: drinking water, water requirements, human consumption water, healthy nutritional habits.

Introducción El agua es un nutriente esencial. El agua tiene un rol muy importante en diversos procesos fisiológicos como: digestión y absorción de nutrientes, eliminación de desechos metabólicos, transporte de nutrientes y otras sustancias corporales, mantenimiento de la temperatura corporal, estructura y función del aparato circulatorio, etc.(1). La mayoría de las reacciones químicas que sostienen los procesos vitales en los seres humanos se producen E-mail: kmachado30@gmail.com

en un medio líquido formado por agua, en la que están disueltos numerosos componentes. El agua no solo actúa como solvente, sino que participa activamente como sustrato en numerosas reacciones químicas y es el producto final de todos los procesos de oxidación(2). En el cuerpo humano el agua es el elemento de mayor magnitud, representa entre 45 y 75% del peso corporal. En el recién nacido el agua representa 79% del peso corporal y al año de vida, 60%. Estas cifras explican las necesidades tan elevadas de este elemento en el lactante, y la gran susceptibilidad a

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Importancia del agua en la alimentación de niños y adolescentes

la deshidratación ante su mayor pérdida o menor aporte(3). En el adulto 50-60% del peso corporal está representado por agua. El contenido total de agua presenta grandes variaciones entre los individuos, determinadas sobre todo por la edad, el sexo y la composición corporal. El contenido de agua tiene una relación inversa con la edad y directa con el peso magro. A partir de la pubertad los varones tienen una mayor proporción, vinculado a una mayor masa magra(2). Los atletas tienen mayor porcentaje corporal de agua en relación con su mayor contenido de masa magra, menor grasa corporal y mayor cantidad de glucógeno a nivel del tejido muscular(4). El porcentaje de agua es muy variable entre los diversos tejidos, siendo mayor en músculos y vísceras y mínimo en el tejido adiposo y el hueso(2). En el adipocito el citosol se encuentra ocupado por vacuolas que contienen sobre todo triglicéridos y muy poco contenido de agua(4). Existen limitados conocimientos sobre cuáles deben ser los componentes ideales del agua para beber. Algunos como sodio, flúor, nitratos y calcio han sido más estudiados. De otros, como trihalometanos, herbicidas, compuestos orgánicos o metales pesados es necesario profundizar los conocimientos(3). Organismos nacionales e internacionales han reconocido y pautado determinadas condicionantes que deben reunir las aguas de consumo humano. Es muy importante resaltar el papel que desempeña el agua en la estrategia de hábitos saludables de nutrición en la infancia y adolescencia. • En primer lugar se debe promover el consumo de la cantidad diaria recomendada según las necesidades personales. • En segundo lugar es trascendental insistir en que los niños ingieran agua, en lugar de jugos o bebidas azucaradas.

Este es uno de los hábitos fundamentales en la prevención del sobrepeso/obesidad a todas las edades. A pesar de su importancia, muchas veces no se valora el rol del agua en la ingesta adecuada de nutrientes y no se la incluye en las recomendaciones nutricionales.

Necesidades de agua en la infancia El agua que ingresa al organismo proviene de su ingesta como tal y del agua contenida en los alimentos. El cuerpo humano no almacena agua, por lo que la cantidad que se utiliza debe ser restituida para garantizar su buen funcionamiento. Las necesidades de agua guardan relación con las calorías consumidas, estimándose 1 mL por cada caloría consumida(5). Existe una gran variabilidad en las necesidades de agua entre los individuos basada en diferencias en el metabolismo, las condiciones ambientales y el grado de actividad física(4). Los lactantes presentan mayor contenido corporal de agua por kilo de peso, mayor área de superficie corporal, menor desarrollo de los mecanismos de sudoración, limitada capacidad renal de excretar solutos y menor capacidad de expresar la sed, por lo que tienen mayores requerimientos hídricos(3). Los lactantes alimentados a pecho directo exclusivo (PDE) no necesitan agua suplementaria, tanto en clima templado como en clima húmedo(6). Esta afirmación es válida para los casos en los que ya está totalmente instaurada la lactancia materna (LM). Durante la primera semana de vida esta condición puede no lograrse en todos casos, por lo que habrá que vigilar, sobre todo la pérdida excesiva de peso corporal, como signo incipiente de deshidratación(4).

Ingesta Adecuada de agua durante la niñez y adolescencia(6) Edad

IA* de agua (mL/día)

Procedente de agua y bebidas (mL/día)

Procedente de alimentos (mL/día)

0 - 6 meses

700

700 **

---

6 - 12 meses

800

600

200

1 - 3 años

1.300

900

400

4 - 8 años

1.700

1.200

500

9 - 13 años (niñas)

2.100

1.600

500

9 - 13 años (varones)

2.400

1.800

600

14 - 18 años (niñas)

2.300

1.800

500

14 - 18 años (varones)

3.300

2.600

700

*IA=Ingesta adecuada; **Lactancia materna 32

Tabla 1

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Puesta al día

Machado K

La leche humana tiene mayor contenido de agua por unidad de energía que la dieta de un adulto. A los 9 meses de edad la leche contribuye a la ingestión del 57% del total de agua; este porcentaje se reduce a 52% y a 43% a los 12 y 18 meses respectivamente(7).

Recomendaciones sobre el consumo de agua en la infancia y adolescencia Para las recomendaciones sobre consumo de agua se utiliza la Ingesta Adecuada (IA), que se basa en estimar la cantidad bebida que parece ser suficiente para la mayoría de la población, basándose en las ingestas medias de grupos de individuos sanos. Las personas sanas compensan rápidamente la sobrehidratación o la subhidratación, por lo que no es posible identificar un nivel de ingesta de agua que garantice la hidratación, la salud y la reducción del riesgo de enfermedad. Por esto no se pueden establecer ni el consumo necesario promedio estimado (EAR) ni la dosis diaria recomendada (RDA) de agua. Tampoco se puede establecer el nivel máximo tolerable de ingestión. La recomendaciones para adultos se aplican solamente a temperatura ambiental y con actividad física moderada(4,7). En la tabla 1 se esquematiza la IA de agua en niños y adolescentes. En climas cálidos pueden requerirse mayores cantidades, especialmente si hay actividad física intensa. Durante el primer año de vida la IA de agua se calcula en base a datos referidos al consumo de leche materna. En los primeros 6 meses de vida la ingesta promedio de leche humana es 0.78 L/día. Cómo aproximadamente el 87% del volumen de la leche humana es agua, la IA de agua se ha estimado en 0.7 L/día(6). Entre los 6 y 12 meses se estima una ingesta

de agua procedente de leche materna, otras bebidas y alimentación complementaria de 0.8 L/día. Los alimentos sólidos proporcionan 20-30% de la ingesta total de agua, alrededor de 700 a 800 mL/día. El pan tiene 40% de su contenido representado por agua. En las comidas calientes 40-70% del contenido es agua, en frutas y verduras 80% y en la leche 90%. Las dietas ricas en frutas y verduras aportan una cantidad significativa de la ingestión total de agua. La comida rápida tiene bajos contenidos de agua(8). El metabolismo produce agua: la oxidación completa de 1 mol de glucosa (180 g) produce 1 mol (108 mL) de agua. La oxidación de 1 mol de palmitato produce 16 moles de agua. La conversión de 1 g de glucógeno en glucosa libera 2.7 mL de agua. La oxidación de proteínas, aunque produce agua, conduce a una pérdida neta de 3-8 mL de agua por gramo de proteína oxidada, por la necesidad de eliminar la urea producida, diluida en agua. Se considera que se producen en forma diaria 250 mL de agua como resultado del metabolismo oxidativo; con actividad física intensa se pueden producir hasta 600 mL. Se recomienda que los niños consuman 150-200 mL de líquido y los adolescentes 300-400 mL, 45 minutos antes de comenzar el ejercicio. Mientras dure la actividad se recomienda ingerir líquidos cada 20 minutos: 75-100 mL en escolares y 150-200 en adolescentes(7). Es importante que haya siempre agua disponible en bebederos públicos. Otras recomendaciones son: portar siempre recipientes con agua simple; evitar tener bebidas azucaradas en el hogar; fomentar el consumo de agua durante actividades deportivas, en lugar de bebidas energéticas. Cuando se consuman bebidas azucaradas, la recomendación es hacerlo en pequeñas dosis. El jugo de frutas no ofrece beneficios nutricionales, es preferible el consumo de leche o agua y fruta entera(7,8).

Spefar Mulsi D3

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Importancia del agua en la alimentación de niños y adolescentes

Aguas de consumo humano Entre las acciones más importantes como políticas integrales de mejoramiento de la salud de la población se encuentra la vigilancia de la calidad del agua destinada al consumo humano, que permite disminuir los riesgos que pueden derivar de su consumo, mejorando su calidad. Pocos países en América Latina cuentan con acciones estructuradas e instituidas legalmente con estos objetivos(9). Organismos internacionales y nacionales han regulado los componentes microbiológicos, físicos y químicos que deben tener las aguas de consumo humano, así como sus características organolépticas. En Uruguay, a través de la Administración de las Obras Sanitarias del Estado (OSE) se vigila las características y la composición del agua potable, para prevenir y controlar los riesgos para la salud humana, que podrían ser causados por su consumo directo o indirecto. Existen varios tipos de agua aptos para el consumo, cada grupo tiene sus normas de composición, preparación y distribución bien establecidas.

Cantidad de microorganismos Turbidez Parámetros microbiológicos Cloro residual Parámetros de control de desinfección Propiedades químicas: pH, dureza. Parámetros químicos

Sustancias inorgánicas: amoníaco, arsénico, aluminio, cloro, zinc, hierro, nitrato, sodio, etc. Sustancias orgánicas: trihalometanos, benceno, etc. Incluye pesticidas y desinfectantes.

Parámetros radiológicos

Contenido de radionúclidos naturales o artificiales.

Parámetros estéticos/ organolépticos

Color Olor Sabor Tabla 2

Normas de calidad de las aguas de consumo humano Las concentraciones de sustancias disueltas en el agua varían considerablemente según la localización geográfica y la época del año. No hay acuerdo internacional unánime acerca de la óptima composición del agua de beber(9,10). La OMS definió valores guía que representan el nivel máximo de algunos componentes que garanticen que el agua será agradable a los sentidos y no causará riesgos para la salud(11). Estas guías son aplicables a todas las aguas que puede consumir la población general. En algunos individuos, como los portadores de inmunodeficiencias, o para fines especiales, como el uso farmacéutico o la preparación de alimentos, puede necesitarse agua de mayor calidad. En Uruguay la legislación ha establecido, a través de una norma interna, determinados parámetros indicadores y sus límites admitidos para prevenir y controlar los riesgos para la salud humana que podrían ser causados por consumo directo o indirecto de agua(12,13). Las autoridades de la Administración de las Obras Sanitarias del Estado (OSE) promueven la revisión periódica de estos indicadores de calidad del agua, y los modifican en función de los avances científicos y tecnológicos. Esta norma rige para todo el territorio nacional donde OSE abastece agua a la población. 34

Características que se controlan en las aguas de consumo humano

Composición que deben tener las aguas de consumo humano Se controlan numerosas características del agua para consumo humano. En la tabla 2 se esquematizan estas características en: parámetros microbiológicos, químicos, radiológicos y estéticos u organolépticos. Estas categorías no son excluyentes, por ejemplo la turbidez es un parámetro de control microbiológico y una característica organoléptica. Muchas sustancias químicas pueden afectar las características estéticas del agua. Turbidez. Es un indicador de la presencia de quistes de protozoarios; debe mantenerse en los valores más bajos posibles para asegurar la efectividad de la desinfección(10). Cloro residual (RC). La efectividad de la desinfección requiere la presencia de RC. La OMS recomienda que las concentraciones de RC deben estar por encima de 0.5 mg/L-1 (11). En Uruguay, el MSP recomienda concentraciones entre 0.2 y 0.5 mg/L-1. La normativa de OSE establece un valor máximo para RC, pero no valores mínimos(12,13). Parámetros estéticos/organolépticos. Guardan relación con la aceptabilidad: el agua no debe presentar sabores u olores que resulten desagradables para los consumidores(11).

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Novopharm - Nutricia

Importancia del agua en la alimentación de niños y adolescentes

Concentración de sodio. Se ha regulado la cantidad de este ion en el agua de consumo humano para evitar posibles trastornos del metabolismo hidrosalino en niños pequeños, y para reducir el riesgo de hipertensión arterial en los adultos. En niños alimentados con sucedáneos de la leche materna, debe calcularse la concentración final de sodio en el alimento reconstituido, que será la suma del sodio contenido en el polvo y en el agua de dilución. Las últimas recomendaciones de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) establecen como cantidad máxima de sodio para la fórmula infantil 2.6 mEq/100 Kcal, que equivale a 1.8 mEq/100 mL. En poblaciones donde el agua de grifo tiene altas concentraciones de sodio, o cuando se usa agua envasada, hay riesgo de sobrepasar las concentraciones recomendadas(6). Flúor. La fluoración del agua potable es una medida para realizar suplementación colectiva con este elemento. Fue una medida tomada a nivel de Salud Pública en la década del 50 para prevenir caries(6). Fommon recomienda que durante el primer año de vida el agua debe tener menos de 0.3 mg/L de flúor(14), reservándose la posibilidad de dar suplementos de flúor especialmente a niños con riesgo de caries a partir de los 6 meses(15). A partir del año, dado que

Tipos de agua para consumo humano Agua mineral natural Agua Agua preparada envasada

Agua mineralizada Agua gasificada

Agua de consumo público envasada Agua de la red pública Tabla 3

los niveles máximos tolerables son más elevados, se podría recomendar el agua fluorada (hasta 1 mg/L de flúor). Si el niño recibe agua envasada se debe conocer la concentración de flúor en el agua empleada. La excesiva ingesta de flúor puede determinar fluorosis dental, debida a hipomineralización del esmalte dental. La fluorosis se produce cuando el agua fluorada se usa en la elaboración de bebidas y alimentos, aumentando la concentración de flúor de la dieta, sumada al uso de dentífricos muy ricos en este elemento, que se degluten en menores de 6 años(6). Nitratos. Los nitratos (NO3) se reducen a nitritos (NO2), cuyo efecto biológico más importante es la oxidación de la hemoglobina a metahemoglobina, que es inca-

Colgate - Colgate

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Machado K

paz de transportar oxígeno. La hemoglobina de los lactantes es más susceptible a la formación de metahemoglobina por tener mayor proporción de hemoglobina fetal, que se oxida más fácilmente, y por una deficiencia en la metahemoglobina-reductasa(6). La OMS establece como valor máximo 50 mg/L de nitratos en el agua de beber. Se considera que la concentración de nitritos en el agua debe ser menor de 0.5 mg/L en la red de distribución, y menor de 0.1 mg/L a la salida de la estación de tratamiento de agua potable(6,12,13). Los nuevos casos se metahemoglobinemia en lactantes se deben al exceso de nitratos en algunos alimentos para lactantes(6). Calcio y magnesio. La dureza del agua es un constituyente inespecífico debido al contenido de calcio y magnesio. La OMS no ha establecido un límite máximo, sobre todo por falta de evidencia de asociación entre dureza del agua y salud(6,12,13). El calcio del agua es un componente nutricional que no debería ser despreciado, y más ante la tendencia de la población de consumir bebidas ricas en fosfatos, que determinan menor absorción de calcio. El calcio del agua tienen una biodisponibilidad semejante a la de la leche. El agua con concentración de calcio entre 50 y 100 mg/L, en individuos sin nefrolitiasis, puede ser beneficiosa porque aumenta la ingesta diaria de este elemento(6).

Tipos de agua de consumo humano En la tabla 3 se esquematizan los tipos de agua disponibles para el consumo humano. Agua envasada. Las aguas de bebida envasadas no pueden contener ningún tipo de microorganismo, parásito o sustancia en una cantidad o concentración que pueda suponer riesgos para la salud humana(4,6). Es condición imprescindible la ausencia de: • Parásitos y microorganismos patógenos en su punto de emergencia o cualquier punto durante su comercialización. • Escherichia coli, otros coliformes o estreptococos fecales en 250 mL de muestra examinada. • Clostridios o anaerobios sulfitorreductores en 50 mL de muestra examinada. • Pseudomona aeruginosa en 250 mL de muestra examinada. Agua mineral natural. Debe cumplir con ciertos requisitos químicos establecidos para el agua de consumo humano(4,6). Se origina en yacimientos subterráneos, brota de un manantial o puntos de alumbramiento. Es bacteriológicamente sana, carac-

terística que se conserva por su origen subterráneo y por la protección contra contaminaciones del acuífero. Es diferente al agua potable por su naturaleza, su contenido y su pureza. Debe ser envasada en el lugar de origen. Desde el punto de vista físico-químico el agua mineral se diferencia por su contenido de determinadas sales minerales y por la presencia de oligoelementos u otros constituyentes. Tienen un contenido de sales 20% mayor al de las otras aguas potables. Deben estar exentas de compuestos fenólicos, pesticidas, hidrocarburos, aceites minerales, grasas y agentes tensoactivos. Agua preparada. Proviene de ríos o arroyos y es sometida a tratamientos físico-químicos obligatorios a fin de cumplir con los requisitos necesarios que debe tener el agua de consumo humano. El agua preparada puede ser: • Agua mineralizada: se trata de agua potable a la que se adicionan sustancias minerales. Cumple con criterios bromatológicos y demás condiciones establecidas para el agua mineral. • Agua gasificada: es agua envasada acondicionada con gas carbónico a presión no inferior a 1.5 atmósferas. Agua de consumo público envasada. Proviene de la red pública de distribución de agua, y se envasa para su distribución domiciliaria. En los últimos 30 años el agua embotellada ha pasado a tener una importancia relevante; se la considera la tercera mercancía que más dinero mueve en el mundo, luego del petróleo y el café. En los años 70 se comercializaban 1000 millones de litros, a fines del año 2000 las ventas ascendieron a 89.000 millones de litros, que representaron 22 millones de dólares; en el 2008 las ventas alcanzaron 157.000 millones(16). ¿Qué ha generado esta tendencia? En primer lugar la percepción por parte de los consumidores de que el agua embotellada es más segura y de mejor calidad que la de cañería. En segundo lugar la venta de una imagen natural y pura que enfocan las estrategias de marketing de aguas embotelladas. Incluso en países donde existen servicios públicos de agua potable las personas prefieren gastar hasta 1000 veces más en agua embotellada) (16). La producción anual de agua embotellada en Uruguay se estima en 200 millones de litros, 88% corresponde a agua gasificada y el resto a agua no gasificada. El consumo se estima en 66.7 litros por habitante, por año, mayor al consumo promedio de América Latina (12 L/habitante/año) (16).

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Importancia del agua en la alimentación de niños y adolescentes

Características que debe tener el agua distribuida por la red pública en Uruguay Desprovista de olores y sabores extraños Características sensoriales

Valor máximo admisible de color en la escala platino-combato: 20 unidades. Valor máximo admisible de turbiedada: 1 NTU para el agua tratada y 3 NTU para el agua distribuida (OSE). pH: 6 a 9

Características físico-químicasb Contaminantes tóxicos

Dureza total en CaCo3: máximo 500 mg/L Sodio: máximo 200 mg/L Nitratos como N: máximo 10 mg/L; como NO2: máximo 1.5 mg/L Se establecen concentraciones máximas para varios compuestos y sustancias. No debe contener microorganismos patógenos.

Características microbiológicas

El contenido de bacterias coliformes totales y fecales debe ser 0 colonias por 100 mL de agua, por el método de membrana filtrante, o menor que 2/100 mL por método de número más probablec. El contenido de bacterias heterotróficas debe ser menor o igual a 500 ufc/mLd Ausencia de Pseudomona aeruginosa en 10 mLe

Características biológicas

No debe contener ningún tipo de organismo vivo o muerto, cualquiera sea su número y significado sanitario.

medida en unidades nefelométricas (NTU) Tabla 4 se enumeran algunas a modo de ejemplo c E coli es el indicador de contaminación fecal más preciso. d La búsqueda de estos patógenos evalúa la calidad de los sistemas de distribución e Este microorganismo no indica contaminación fecal, pero indica sobrecrecimiento en los sistemas de distribución a b

Agua de la red pública. Se puntualizan algunas definiciones: • Agua bruta: agua que no ha sido sometida a tratamiento. • Agua para consumo humano: agua destinada al consumo directo, preparación de alimentos, higiene personal y cualquier otro uso doméstico habitual de los seres humanos. • Agua potable: agua apta para el consumo humano que no presenta riesgos significativos para la salud o rechazo del consumidor, durante toda su vida. • Agua tratada: agua que ha recibido algún tipo de tratamiento. • Agua distribuida: agua que circula por las tuberías y accesorios del sistema de distribución.

Disposiciones para el agua tratada En Uruguay el agua distribuida por la red pública debe cumplir con numerosas condiciones (Ver Tabla 4). Con respecto a las características microbiológicas la legislación uruguaya establece la necesidad de realizar controles mensuales en tanques y redes, tomando una muestra cada 5.000 habitantes. Con respecto a las características biológicas la legislación uruguaya establece la necesidad de controles anuales en 2 38

muestras de tanques y redes. Ciertos componentes químicos (presencia de aluminio, cianotoxinas, cloro libre, trihalometanos, etc.) y las características físicas se controlan de acuerdo a la sustancia/característica en cuestión(13).

Tratamientos aplicables al agua previo a su entrega para el consumo Se disponen de varias técnicas para lograr la potabilización del agua(10,11): • Ebullición: elimina los patógenos que se pueden transmitir por el agua. Tiene como desventajas el consumo de combustible y que requiere esfuerzo personal. • Cloración: es una técnica eficaz y económica. Es efectiva para eliminar microorganismos patógenos y oxidar la materia orgánica presente en el agua. Mantiene una concentración residual en el agua, que previene contra nuevos crecimientos microbianos. Requiere dosificación específica, ya que la dosis excesiva causa cambios en el sabor y el olor y puede causar riesgos para la salud; la dosis deficiente puede ser ineficaz. • Filtración: elimina la turbiedad, los quistes y los protozoos, pero no elimina bacterias ni virus.

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Machado K

• Tratamiento con ozono: es un método muy utilizado y eficaz. El ozono es oxidante y potente desinfectante, no deja subproductos ni residuos contaminantes. Destruye bacterias, algas y virus. El ozono no se comercializa como tal, sino que se genera a partir del oxígeno ambiental en el lugar donde se usará mediante equipos especiales. • Luz ultravioleta: es un método seguro, sin riesgos por su manipulación. No altera el olor ni el sabor del agua. Es efectivo contra un gran espectro de microorganismos. No genera subproductos. En Uruguay se utilizan la cloración y la filtración en el proceso de potabilización(12,13).

Cuánto tiempo debe hervirse el agua para preparar los biberones Se recomendaba hervir el agua potable durante 10 minutos para preparar el biberón. Sin embargo, la ebullición del agua durante ese período de tiempo aumenta la concentración de sodio en 2.5 veces, lo que determina que la concentración de sodio de la fórmula reconstituida superará la recomendada. El agua hervida durante 10 minutos multiplica por 2.4 la concentración de nitratos(17,18). El tratamiento desinfectante del agua para hacerla potable incluye procesos de cloración y filtración. La cloración habitual del agua reduce en 99.9% el riesgo de infección por Escherichia coli, rotavirus, hepatitis A y poliovirus tipo I. Para inactivar quistes de Giardia y ooquistes de Cryptosporidium la dosis de cloro

debería ser muy alta. Para asegurar la ausencia de estos quistes y ooquistes es necesario que además de clorada, sea filtrada de modo lento. Una alternativa al filtrado es el hervido antes del uso; la ebullición durante un minuto asegura la inactivación de protozoos, bacterias y virus(20). La OMS recomienda hervir el agua durante 1 minuto desde que empieza a hervir, en zonas sobre la superficie a nivel del mar(21). Una alternativa al hervido del agua potable es el empleo de agua envasada, que no tiene microorganismos patógenos(4). Sin embargo, debe tenerse en cuenta la concentración de iones en la fórmula reconstituida.

Jugos de frutas y bebidas refrescantes en la infancia En niños y adolescentes el consumo frecuente de bebidas azucaradas se asocia con deficiencia de calcio, magnesio, vitaminas A y C y riboflavina(7). Determina aumento en el consumo de carbohidratos, por lo que se asocia a sobrepeso-obesidad. En la infancia el consumo de jugos de frutas puede producir diarrea por efecto osmótico. Su mayor consumo se asocia al desarrollo de caries y obesidad. Las bebidas de refresco carbonatadas o bebidas blandas también se relacionan con mayor riesgo de caries, sobrepeso/obesidad y alteraciones del metabolismo de la glucosa por incremento de insulina tras su ingesta(8).

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9. Barragan B, Nava G y Dias P. Vigilância da Qualidade da Água para Consumo Humano: avaliando o grau de implementação das ações. Ciencia e Saude Coletiva 2014; 19 (10): 4167-84. 10. Pinto VG, Heller L, Bastos R. Drinking water standards in South American countries: convergences and divergences. J Water Health 2012; 10 (2): 295-310. 11. World Health Organization. Guidelines for drinking-water quality (electronic resource): incorporating first addendum. Vol. 1, Recommendations, 3a ed. World Health Organization 2006. Disponible en: http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/gdwq0506begin.pdf 12. Ministerio de Salud Pública Uruguay 1994. Agua y bebidas sin alcohol.

Importancia del agua en la alimentación de niños y adolescentes

Hábitos de vida saludables y tipos de bebidas El mayor consumo de bebidas azucaradas se asocia a estilos de vida menos saludables en niños y adolescentes, a menor actividad física y a mayor consumo de alimentos de mayor densidad energética o grasa(8). Se ha demostrado que el mayor consumo de agua en escuelas se asocia a menor consumo de bebidas azucaradas. Basado en esto se recomienda que el agua sea la bebida no nutritiva de elección en la infancia(22). El comité de Nutrición de la Asociación Española de Pediatría recuerda que “el agua y la leche deben seguir siendo las bebidas fundamentales de los niños y adolescentes, mientras que las bebidas blandas deben ser una opción de consumo ocasional”. El Comité de Expertos sobre obesidad de la Academia Americana de Pediatría afirma que “los padres no deben esperar que el niño elija entre bebidas azucaradas y agua, o que apague la televisión a las 2 horas. Por tanto los pediatras deben insistir a los padres que motiven a sus hijos”. “Los padres deben ofrecer agua cuando los niños tienen sed, en lugar de proporcionar bebidas azucaradas”.

Hidratación y ejercicio físico La actividad física programada en niños y adolescentes es un factor de promoción de la salud y prevención de patologías. Por ello se recomienda su práctica de manera sistemática, apropiada a cada edad y a las condiciones individuales.

Se dispone de pocos datos sobre la nutrición de niños y adolescentes que practican actividad física. Sin embargo, hay acuerdo unánime en que la hidratación es un aspecto de suma importancia, para evitar la deshidratación y para conseguir respuestas adecuadas en la función cardiovascular y en la termorregulación. No se dispone de datos sobre las necesidades de los niños deportistas. Se estima que los niños entre 6 y 11 años necesitan 1.6 L/día; las pérdidas por sudor durante el ejercicio pueden incrementar esta cifra de 0.5 a más de 1 L/día(23). Los niños tienen determinadas características que los diferencian de los adultos y por las que pierden menos sodio: • capacidad de sudoración menor, • umbral para empezar a sudar mayor, • concentración de sodio en sudor menor. Estas características los protegen de la deshidratación. Su mayor proporción de superficie corporal respecto a la masa corporal hace que absorban más rápidamente calor a igual temperatura ambiental, y por tanto tienen menor eficiencia en su termorregulación. Debe asegurarse una correcta hidratación antes, durante y después de realizar ejercicio físico. En casos de ejercicios de competición la mejor manera de calcular las necesidades individuales es pesar al deportista antes y después del ejercicio programado, para valorar peso perdido por sudoración, que debe reemplazarse con agua. Recibido: 22/04/2016 Aprobado: 05/07/2016

Bibliografía Decreto 315/994. Diario Oficial, Montevideo. www.impo.com.uy 13. Norma Interna de Calidad de Agua Potable. OSE, 2006. www.ose.gub.uy 14. Fommon S, Ekstrand J, Ziegler E. Fluoride intake and prevalence of dental fluorosis: trnds in fluoride intake with special attention to infants. J Pub Health Dent 2000; 60: 131-39. 15. American Academy of Pediatrics. Practice Guideline Endorsement. Recommendations for Using Fluoride to Prevent and Control Dental Caries in the United States. Disponible en: http:// aappolicy.aappublications.org 16. Elosegui JM y Gomes de Freitas C. El Sector del agua embotellada en el Uruguay. Trabajo de Investigación Monográfico para la obtención del

título de Contador Público. Facultad de Ciencias Económicas. Universidad de la República. Montevideo, abril, 2009. En: www.colibri.udelar.edu.uy. 17. Vitoria I, Climent S, Herrero P, Esteban G. Ebullición del agua y fórmula de inicio. Implicaciones nutricionales. Acta Pediatr Esp 2000; 58: 247-51. 18. Vitoria I, Herrero P, Esteban G y Llopis A. Reconstitución de la fórmula de inicio con agua potable hervida. Implicaciones nutricionales. An Esp Pediatr 1998; Suppl 116: 56. 19. World Health Organization. Protozoa. En: WHO, editors. Guidelins for drinkingwater quality. Vol 2. Health criteria and other supporting information. 2nd ed. Geneve: World Health Organiztios, 1996; p 52-67.

20. Centers for Disease Control. Assessing the public health threat associated with waterborne cryptosporidiosis: Report of a Workshop. MMWR 1995; 44 (RR-6):1-18. 21. World Health Organization. Guidelines for drinking-water quality. Vol 3. Surveillance and control of community supplies. 2nd ed. Genève: World Health Organization, 1997 22. Jiménez A, Gómez LM y Bacardí M. Estudios aleatorizados sobre el efecto del consumo de bebidas azucaradas sobre la adiposidad en menores de 16 años; revisión sistemática. Nutr Hosp 2013; 28 (6): 1797-1801. 23. Nemel D, Eliakim A. Pediatric sports nutrition: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009; 12: 304-309.

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Opinión de Expertos

La Historia Clínica Electrónica – su impacto en la atención médica – Dra. Selene Indarte Médico Postgrado de Medicina Interna y Medicina Intensiva. Formación en Informática Médica y Gestión de Servicios de Salud

Resumen: La Historia Clínica Electrónica es una herramienta de trabajo fundamental en los sistemas de salud y su incorporación en la práctica clínica, genera diversos impactos vinculados a la calidad de la asistencia y al trabajo médico. En la calidad asistencial, se destacan dos aspectos: accesibilidad y seguridad. Su impacto positivo dependerá de los registros de los profesionales de la salud. En cuanto al trabajo médico se considera que las condiciones de trabajo y el tipo de asistencia son factores determinantes a la hora de instalar un sistema de historia clínica electrónica, por ello el factor crítico de éxito en estos proyectos, es el factor humano.

Summary: The Electronic Health Records are a vital tool in the healthcare system and its incorporation in the medical practice generates diverse impacts linked to assistance quality and medical work. Considering quality of care, it is important to emphasize two issues, accessibility and safety. This Electronic Health Records will have a positive impact, depending on the quality of the clinical records. About medical work, task conditions and level of assistance are determinant factors to consider when choosing an Electronic Health Record System so the critical success factor in these projects, is the human factor.

Palabras clave: Historia Clínica Electrónica (HCE), seguridad, continuidad asistencial Key Words: Electronic Health Records (EHR), safety, continuity of care

Introducción Escribir una Historia Clínica (HC), con los más diversos formatos y criterios de registro es una actividad que forma parte de nuestro desempeño como médicos clínicos Es, además, una fuente de información imprescindible a la hora de gestionar cualquier servicio sanitario, pues allí se consignan todas las actividades del usuario dentro del sistema de salud. Citando al Dr. Álvaro Vero: “Es la cuenta corriente del usuario en el sistema de salud” Todas las evaluaciones de calidad de instituciones de salud, toman en cuenta la calidad de las HC como un ítem relevante. Sin embargo, por diversas razones, que involucran múltiples factores, la escritura de la HC se ha ido deteriorando, tanto en la cantidad como en la calidad de los datos. Esto ha generado múltiples repercusiones a nivel asistencial, administrativo, docente, entre otras. E-mail: selene.indarte@gmail.com 42

En las últimas décadas, y con un destacado retraso respecto a otras áreas de la producción y los servicios, la salud se ha enfrentado a la informatización de sus procesos y técnicas. El impacto no fue menor, la resistencia al cambio se puso en marcha y las dificultades de adopción fueron variadas. Sin embargo la realidad pudo más que el imaginario y hoy su adopción es una necesidad y todas las instituciones de salud -también en Uruguay- van incorporando a diferente ritmo las Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (TIC) en su gestión, y como estrella de todas ellas, la Historia Clínica Electrónica (HCE).

Impacto en la atención médica Los sistemas de salud son, por definición sistemas complejos. Sin embargo, más allá de su estructura administrativa y su sistema de financiamiento, todos apuntan a mejorar la calidad de la asistencia brindada a los ciudadanos.

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Opinión de Expertos

Indarte S

Historia Clínica Electrónica Accesibilidad * Costos * Distribución Territorial * Programas Verticales * Descentralización * Centrado en el Paciente

Seguridad * Completitud * Ordenes estructuradas * Soporte de decisiones * Soporte a pacientes * Gestión de la información

En el concepto “calidad de asistencia” se incluyen muchos conceptos, algunos de los más relevantes y constantes son: accesibilidad y seguridad ¿Qué estrategias se pueden aplicar para garantizar la accesibilidad y la seguridad? Es necesario analizar los componentes de estos atributos para identificar los puntos donde se puede actuar.

¿Qué elementos colaboran en instalar un sistema de salud accesible? Dentro de ellos es posible identificar entre otros: • costos, • distribución territorial, • programas de salud nacionales obligatorios, • descentralización asistencial, • medicina centrada en el paciente.

¿Qué elementos debemos considerar para construir un sistema más seguro? En esta área podemos identificar entre otros: • prevenir el error médico, • tener pacientes y familias mejor informadas, • construir sinergia médico-paciente, • controlar el uso de la tecnología que se incorpora. Muchos de estos componentes de la calidad asistencial se pueden fomentar y asegurar aplicando TIC y especialmente usando aplicaciones de HCE. Esto implica entender que tener o usar una HCE, no es sólo cambiar la forma de escribir, no es pasar de papel y lápiz a teclado y pantalla. Una HCE es un desarrollo complejo, con múltiples funcionalidades: • Registrar toda la información de salud del paciente • Manejar resultados de paraclínica • Gestionar prescripciones y órdenes • Dar soporte a la toma de decisiones • Permitir la comunicación entre profesionales de la salud • Dar soporte a los pacientes en temas vinculados a su salud • Permitir recopilar información y gestionar la salud con objetivos epidemiológicos y de investigación • Dar insumos para manejo de stock y costos

Si se cumplieran estos requisitos, el impacto que se generaría en la accesibilidad y la seguridad sería da alta trascendencia. Analicemos algunos ejemplos. Si toda la información de salud del paciente está registrada, por ejemplo, sabremos quiénes son diabéticos, podremos generar planes para facilitar y promover su acceso a los controles preventivos. Si tenemos sistemas de soporte a la toma de decisiones, controlaremos las interacciones de fármacos y las contraindicaciones de los mismos, con ayudas para el médico en forma interactiva durante la prescripción. Si a estas consideraciones agregamos la posibilidad de tener aplicaciones móviles que facilitan el traslado de la asistencia hacia la comunidad, y si además pensamos en las aplicaciones de telemedicina, que permiten el acceso remoto a personas y comunidades alejadas de los centros asistenciales por razones geográficas económicas o culturales, el impacto del uso de TIC es enorme.

Factores críticos de éxito El factor crítico de éxito en el desarrollo de las TIC y la HCE, no está en el desarrollo desde el punto de vista del software o de la infraestructura requerida, ni en la posibilidad de invertir más o menos dinero. Si bien estos aspectos son muy importantes, lo que determina el éxito o fracaso son las personas. En este caso en particular, los profesionales de la salud, y allí está el impacto en la atención médica. Los médicos y todos los profesionales sanitarios que usan los sistemas de información, si bien son los usuarios finales del sistema, son usuarios altamente capacitados, los expertos del sistema. Son los responsables de ingresar los datos que construirán la información. Si ellos no alimentan el sistema de HCE con datos relevantes, precisos, de calidad y en tiempo y forma, el mejor sistema fracasa. No existirá un sistema de alertaseficaz si no se ingresó que un paciente es diabético o alérgico. Tampoco funcionará si el dato no se ingresó en el lugar correcto. No existirá un sistema de recordatorios

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La Historia Clínica Electrónica

de planes de salud si la edad o el sexo del paciente no están bien registrados. No habrá comunicación efectiva para mantener la continuidad asistencial si la HCE tiene solo una frase que dice “igual, repite medicación” y en ningún lugar dice qué medicación es, o qué patología se está controlando.

Resistencia al cambio Es razonable que este cambio en la forma de registrar sea visto como una amenaza por parte de los médicos, la primera creencia que se instala rápidamente es que van a demorar más en cada consulta. Luego aparece el tema del entorpecimiento de la relación con el paciente, dado que hay que prestar atención a la pantalla. También es real que hay temor al control, dado que todo queda registrado en un sistema accesible y con ello viene aparejado el temor a la pérdida de privacidad o al compromiso de la seguridad de la información A efectos de superar estas resistencias, es imprescindible pensar en un sistema de HCE que combine la necesidad de registros de calidad, con las costumbres y usos de registro de los médicos, siempre cumpliendo con la normativa vigente. Las interfases hombre-máquina deben ser sencillas, intuitivas y amigables. La lógica y orden del registro se debe adaptar a la dinámica de la consulta, que será diferente dependiendo de las condiciones y circunstancias de la asistencia. No tienen iguales necesidades de registro el neuropediatra, el ginecólogo o la nurse de control pediátrico en salud. No registran en iguales condiciones de tiempo y entorno, el médico de emergencia y el médico de piso. Por lo tanto es muy importante hacer estas definiciones con la participación de quienes conocen al ámbito asistencial, lo que permitirá establecer el correcto flujo de la información, la cadena de permisos para el acceso 44

a los diversos tipos de datos e información, los niveles de permisos y las excepciones a las reglas. Otro elemento a tomar en cuenta es el impacto que tiene el recambio generacional de los profesionales. Estamos asistiendo a la llegada de los profesionales de la generación X. Esto implica un desafío en la definición de las estrategias de capacitación y de motivación. Estos profesionales no son nativos digitales pero son usuarios calificados que no tienen dificultades en interactuar con la tecnología, el tema a considerar es que son afectos a realizar tareas que impliquen un agregado de valor para sus intereses y fines. O sea, cuando se enfrentan a registrar, lo hacen sin priorizar la visión global del sistema de información, aplican criterios técnicos circunscritos a su área de conocimiento y de interés. Hay que trabajar en la creación de una visión sistémica del tema, pero asegurando una relación ganar-ganar que los motive a insertarse en el cambio. Por otro lado, están los pacientes y sus familiares que cada vez están más informados, pero no necesariamente mejor informados. Ellos han conquistado un lógico y relevante papel en la asistencia sanitaria, y para ejercerlo adecuadamente requieren acceso a información de calidad. La responsabilidad de darles acceso a información de calidad es del sistema de salud. Una HCE integrada y de calidad es un pilar en esta tarea. Si conocemos bien a nuestros pacientes, sus patologías y su contexto social, podemos acercarle información adecuada a sus intereses y sus necesidades y a su capacidad de comprensión. Estos hechos implican que es necesario trabajar con los profesionales de la salud para transmitirles la importancia de registrar, y de registrar con calidad. Completitud, oportunidad y calidad. La capacitación es imprescindible, pero a veces, además, se deberá adaptar la estructura y la estrategia asistencial para permitir y favorecer las buenas prácticas en lo que a HC se refiere. Hay diversos puntos a considerar, citaremos alguno de ellos a modo de ejemplo: • el tiempo de consulta; el planteo no es alargar las consultas, sino sacar de la consulta la repetición de recetas, que puede hacerse en forma automática con ciertas reglas y controles, dejando toda la consulta para la asistencia presencial • lograr que los registros se hagan en el ámbito que corresponde, por ejemplo que el médico no tenga que registrar ni corregir datos patronímicos, o socio ambientales, éstos deben provenir de otras fuentes, debe ser recogidas en otras instancias y deben estar disponibles para que el médico las consulte cuando los necesite. Por último, pero no menos importante, debemos considerar que la HCE, en tanto es el repositorio de toda la información asistencial de los ciudadanos, debe ser accesible siempre que se la necesite, en cualquier punto

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Indarte S

de asistencia, independientemente del lugar dónde se haya generado. Debemos pensar no solo en acceso a nivel de cualquier punto en el territorio nacional, sino incluso en accesos desde el extranjero. Esta es una de las claves para la continuidad asistencial y la seguridad del paciente. Los desarrollos de HCE que cumplan con estándares internacionales, permiten la interoperabilidad de los datos y la información, traspasando así las barreras de forma de registro, de plataformas informáticas y de idioma.

Conclusiones Todos los requisitos enumerados implican que ante un proyecto de HCE o de incorporación de TIC en el ámbito de la salud, la participación y el involucramiento de las personas es imprescindible, tanto de profesionales que están en la línea de la asistencia como de los que ven el sistema desde el punto de vista de la gestión, de la educación, de la investigación o de la rectoría. Los médicos no estamos acostumbrados ni sabemos muy bien como participar de este tipo de proyectos

vinculados a la tecnología. La excepción son aquellos que por su especialidad están vinculados a equipamiento, donde los médicos especialistas en determinadas técnicas son también expertos en el tema tecnológico. Sin embargo la gestión de las TIC es un rol que se va incorporando en nuestras instituciones y debemos formar recursos humanos que puedan cubrirlos, pues serán críticos a la hora de anclar el éxito de estos proyectos Es imprescindible que tomemos la HCE como una herramienta tecnológica en la que debemos contar con el aporte de expertos, para que aporten la visión asistencial, de gestión, de investigación, etc, y no solamente en el momento de definir que HCE se desea, sino para mantenerla, mejorarla, modernizarla y adaptarla, en un ciclo virtuoso continuo. En suma, la HCE es una herramienta que llegó para quedarse, generando impactos en la calidad de la asistencia y planteando desafíos en la capacitación y la adaptación de las tareas de los profesionales sanitarios. Recibido: 28/08/2016 Aprobado: 03/10/2016

Bibliografía Recomendada 1. González Bernaldo de Quirós F y Luna D. La Historia clínica electrónica En: Manual de Salud Electrónica Publicación de Naciones Unidas. Enero 2012 LC/L3446. Disponible en www.cepal.org.uy 2. Fernández A y Oviedo E. Tecnologías de la información y la comunicación en el sector salud: oportunidades y desafíos para reducir inequidades en América Latina y el Caribe. CEPAL. Serie: políticas Sociales nº 165 Disponible en : www. eclac.cl/publicaciones/xml/3/40953/sps165-tics-salud.pdf 3. Hospital Italiano de Buenos Aires 2006. ¿Qué debe tener un sistema de información hospitalario? ¿Cómo evaluar su calidad? Buenos Aires. Disponible en: www.gibba.org.ar/ expomed2006/quieros.pdf

4. Carnicero J 2003. De la historia Clínica a la historia de salud electrónica. Sociedad Española de Informática en Salud (SEIS) Disponible en : www.seis.es/documentos/informes/ informeseis2003.pdf 5. Healthcare Information and Management Systems Society (HIMSS) Analytics 2011. EMR Adoption Model (EMRAM): MISS. Disponible en: www.himssanalytics.org/docs/emram. pdf 6. Healthcare Information and Management Systems Society (HIMSS) 2005. Interoperability. Definition and Background. Approved by HIMSS Board of Directors 06/09/05. Disponible en: www.himss.org/content/files/interoperability_definition_background_060905.pdf

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Puesta al día en Neuro-Oncología

Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos – Enfermedades autoinmunes en la intersección entre Neurología, Oncología e Inmunología – L. Nicolás González Castro, MD, PhD Departamento de Neurología Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School

Resumen: Los síndromes neurológicos paraneoplásicos son un grupo de patologías asociadas a tumores fuera del sistema nervioso que tienen la capacidad de afectar a este sistema en todos sus niveles. Estos son causados por la respuesta inmunológica a antígenosdel sistema nervioso que son expresados ectópicamente en tumores. Anticuerpos dirigidos contra estos antígenos son habitualmente detectados en el plasma o LCR de pacientes con síndromes neurológicos paraneoplásicos, y ayudan a diagnosticar la enfermedad aunque no todos los anticuerpos tienen un rol patogénico. El diagnóstico de estos síndromes puede anteceder al diagnóstico de cáncer, y la identificación de anticuerpos paraneoplásicos puede orientar la búsqueda de un tumor subyacente. El tratamiento de los síndromes paraneoplásicos neurológicos se enfoca en el tratamiento del cáncer y la inmunosupresión para eliminar o modular la respuesta inmunológica.

Abstract: The paraneoplastic neurological syndromes are a group of disorders associated with the presence of tumors outside the nervous system, but with the ability to affect this system at all its different levels. These syndromes are caused by the immune response to nervous system antigens ectopically expressed by tumors. The antibodies directed against these antigens can usually be detected in serum or CSF and are helpful in the diagnosis of particular syndromes, although not all known antibodies have a pathologic role. The diagnosis of a paraneoplastic syndrome can precede the diagnosis of cancer, and detection of specific antibodies can guide the evaluation for an underlying tumor. The treatment of paraneoplastic neurologic syndromes focuses on the treatment of the underlying cancer and the use of immunosupressants to modulate the immune response.

Palabras clave: neuro-oncología, síndromes paraneoplásicos, enfermedades autoinmunes, encefalitis límbica, síndromes miastenicos, inmunoterapia. Key words: neuro-oncology, paraneoplastic syndromes, autoimmune diseases, limbic encephalitis, myasthenic syndromes, immunotherapy.

Introducción En el año 1865 el médico francés Armand Trousseau realizó la primera descripción de lo que él llamo phlegmasia alba dolens (“inflamación blanca dolorosa”) describiendo la trombosis asociada a ciertos tumores del aparato digestivo(1-3). Mail: lngc@post.harvard.edu 46

Ésta es quizás la primer descripción de un síndrome paraneoplásico: un conjunto de síntomas y signos asociado a efectos sistémicos de un tumor, mediados a través de substancias producidas por el tumor(2). En los más de 150 años que han transcurrido desde la descripción de Trousseau, decenas de síndromes paraneoplásicos han sido descriptos, con afecciones de diversos órganos y sistemas.

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González Castro LN

Puesta al día en Neuro-Oncología

Figura 1 Síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso. Los síndromes paraneoplásicos neurológicos pueden afectar la función del sistema nervioso desde la corteza cerebral hasta la sinapsis neuromuscular y el músculo mismo.

La presente revisión se enfocará en la descripción de los síndromes paraneoplásicos que afectan el sistema nervioso, tanto a nivel central como periférico. Los síndromes paraneoplásicos neurológicos son un conjunto de patologías autoinmunes que pueden afectar distintas áreas del sistema nervioso, desde la corteza cerebral hasta la sinapsis neuromuscular y el músculo mismo(4).Como consecuencia, los pacientes afectados por un síndrome paraneoplásico neurológico pueden presentarse con manifestaciones sumamente diversas, que incluyen, entre otras: • la ceguera progresiva, • cambios en el comportamiento, • alteraciones cognitivas, • disquinesias, • rigidez, • convulsiones, • déficits sensoriales y • debilidad focal o difusa (Ver Figura 1 y Tabla 1). El presente artículo tiene como objetivo brindar una descripción general de los síndromes paraneoplásicos neurológicos, para ayudar a su reconocimiento, diagnóstico y tratamiento.

Mecanismos Patogénicos Los mecanismos patogénicos de los síndromes paraneoplásicos neurológicos son un área de investigación activa. Se entiende que los mecanismos inmunológicos tienen un rol central ya que se ha establecido un rol claro de anticuerpos y linfocitos T en la patogénesis de muchos de estos síndromes.

Ésta respuesta inmunológica está dirigida a antígenos que son expresados de manera ectópica por el tumor y son generalmente expresados únicamente por el sistema nervioso(2,4-6). Por razones no del todo entendidas, el sistema inmunológico identifica estos antígenos endógenos expresados en tumores como exógenos y despliega una respuesta inmunológica para eliminarlos(7). En síntesis, los síndromes paraneoplásicos neurológicos, son síndromes autoinmunes. Los anticuerpos identificados en síndromes paraneoplásicos neurológicos se dividen en dos categorías, en base a la ubicación de los antígenos que generan la respuesta autoinmune: • Anticuerpos dirigidos contra proteínas neuronales intracelulares (llamados anticuerpos paraneoplásicos clásicos)(8). • Anticuerpos dirigidos contra proteínas sinápticas o de la membrana celular(8).

Anticuerpos dirigidos contra proteínas neuronales intracelulares Estos incluyen a anticuerpos que han sido caracterizados completamente y cuya identificación confirma la presencia de un tumor subyacente. Ejemplos de estos incluyen anticuerpos contra las proteínas Hu (Anti-Hu o anticuerpo nuclear anti-neuronal tipo 1, ANNA-1 por su sigla en inglés), Ri (Anti-Ri o anticuerpo nuclear anti-neuronal tipo 2, ANNA-2 por su sigla en inglés), Yo (Anti-Yo o anticuerpo citoplasmático de la célula de Purkinje tipo 1 [PCA-1]), amphyphysin, Ma2, Tr, CRMP-5 y recoverina(9).

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Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos

Tabla 1

Presentación clínica de algunos síndromes paraneoplásicos neurológicos representativos

Area del Sistema Nervioso Afectada

Síndrome Neurológico

Encefalitis con anticuerpos Anti-NMDAR

Sistema Nervioso Central

Degeneración cerebelar

Síndrome de hombre rígido

Ganglios espinales o nervios periféricos

Neuropatía autónoma autoinmune

Presentación Clínica Síndrome caracterizado por alteraciones del comportamiento y alucinaciones, progresando a convulsiones (a veces con status epiléptico), disautonomia y falla respiratoria. El síndrome afecta mayoritariamente a mujeres (80%) de entre 10 y 40 años(10,12,55). El EEG revela enlentecimiento difuso en el rango delta, con actividad beta superpuesta(4,41). Síndrome de degeneración cerebelar difusa y progresiva, caracterizado por ataxia ocular, de extremidades y de torso(4,29). Alta asociación con el síndrome miastenico de Lambert-Eaton y el cáncer de pulmón(34). El síndrome se presenta con rigidez progresiva de los músculos centrales y de la extremidades. Los pacientes habitualmente experimentan espasmos dolorosos recurrentes que pueden ser sumamente incapacitantes(4,8). Síndrome cuya presentación incluye disfunción del sistema nervioso autónomo difusa, incluyendo hipotensión, anhidrosis, sequedad de ojos y boca, disfunción sexual, dismotilidad gastrointestinal, arritmias(4,56). Generalmente asociada a timomas.

Neuropatías asociadas a gammapatías monoclonales

Neuropatías caracterizadas por perdida sensorial y motora periférica progresiva, generalmente distal(56). Esta patología puede estar asociada a gammapatías monoclonales de significado incierto (MGUS), y generalmente ocurre en adultos mayores de 60 años(27). Síndrome caracterizado por la debilidad muscular fatigable.

Miastenia Gravis (MG)

Sinapsis Neuromuscular Síndrome miasténico de Lambert-Eaton

La presentación inicial generalmente revela los efectos de la debilidad de músculos inervados por pares craneales (ptosis, diplopía, disfagia, disartria, debilidad del cuello). Generalmente asociada a timomas(4,26,29). Síndrome caracterizado por la debilidad muscular progresiva, habitualmente acompañada por sequedad de ojos y boca, y disfunción sexual. La debilidad afecta a los miembros superiores más que a los inferiores, y a diferencia que en la MG, mejora con la actividad. Generalmente asociado a cáncer de pulmón de células pequeñas(4,26,29).

Músculo

Dermatomiositis

Miopatía inflamatoria caracterizada por dolor muscular, debilidad proximal y elevación de enzimas musculares. El 29% de los pacientes con dermatomiositis tienen tumores, generalmente de mama, ovario o vejiga urinaria(4,41,57). en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 46-56

González Castro LN

Puesta al día en Neuro-Oncología

Los anticuerpos dirigidos contra estas proteínas son marcadores asociados al correspondiente síndrome paraneoplásico (Ver Tabla 2), pero en la mayoría de estos síndromes, el mecanismo patogénico se entiende mediado por linfocitos T citotóxicos(8). La presencia de estos anticuerpos indica la etiología paraneoplásica de un síndrome neurológico, y en muchos casos puede focalizar la búsqueda de un tumor oculto (por ejemplo, el linfoma de Hodgkin en la degeneración cerebelar paraneoplásica con anticuerpos Anti-Tr).

Anticuerpos dirigidos contra proteínas sinápticas o de la membrana celular En casos de encefalitis límbica, por ejemplo, podemos encontrar anticuerpos contra el receptor N-metil-Daspartato (NMDA)(10-12) o el receptor de ácido α-amino3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico (AMPA)(5,13,14), ambos normalmente activados por glutamato. Estos anticuerpos tienen acción patogénica directa contra estos receptores(10-11). Otros anticuerpos en este grupo: • Anticuerpos contra canales iónicos de calcio voltajedependientes tipo P/Q en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS)(15-16) • Anticuerpos contra receptores de acetilcolina en la miastenia gravis(15-16) • Anticuerpos contra receptores de acetilcolina gangliónicos en la neuropatía autonómica(17) • Anticuerpos contra los receptores de acido gamaaminobutírico A (GABA-A) en la encefalopatía con epilepsia refractaria(18) A la fecha, los anticuerpos con una actividad patogénica directa sobre los antígenos neuronales o neuromusculares se han identificado solamente en algunas enfermedades de los nervios periféricos o de la sinapsis neuromuscular, o en encefalitis autoinmunes con anticuerpos que atacan a antígenos de la membrana celular o proteínas sinápticas(4,8). Los anticuerpos también tienen un rol importante en la patogenia de la versión paraneoplásica del síndrome de hombre rígido (asociada con anticuerpos contra la proteína amphiphysin) y en la dermatomiositis paraneoplásica(8,19,20). La detección de estos anticuerpos no necesariamente implica la presencia de un tumor subyacente, ya que en algunos casos éstos anticuerpos pueden estar presentes en condiciones autoinmunes no paraneoplásicas(8). También es importante destacar que existe evidencia de que en algunas ocasiones, en los síndromes paraneoplásicos neurológicos donde no se identifica un tumor subyacente, es porque ha existido la eliminación a través de la respuesta inmunológica de las células tumorales(21).

De acuerdo con este hallazgo, algunos estudios documentan tumores más circunscriptos y de mejor prognosis en pacientes con cáncer de pulmón que han desarrollado una respuesta inmunológica a los antígenos tumorales(21-23).

Epidemiología Los síndromes paraneoplásicos neurológicos tienen una incidencia que varía con el síndrome y el tipo de tumor. Los síndromes más comunes son el síndrome miasténico de Lambert-Eaton(LEMS), el cual afecta aproximadamente al 3.8% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por su sigla en inglés)(24), y la miastenia gravis (MG), que afecta aproximadamente al 39% de los pacientes con timoma(25). Uno o más síndromes paraneoplásicos neurológicos están presentes en aproximadamente el 9.4% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (mayoritariamente LEMS, neuropatía sensorial, y encefalitis límbica) (2,24). Para el resto de los tumores sólidos la incidencia es bastante menor a 1%(2,26). Las neuropatías periféricas paraneoplásicas afectan a entre un 5 y un 15% de los pacientes con cánceres de células plasmáticas asociados con gammapatías monoclonales malignas(2,27). Más del 50% de los pacientes con la presentación osteoesclerotica del mieloma múltiple desarrollan una neuropatía periférica motora de origen paraneoplásico(27). Los pacientes con mieloma (generalmente la presentación osteoesclerotica) pueden desarrollar una neuropatía sensorial-motora simétrica severa con atrofia muscular asociada al síndrome de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M, y cambios en la piel (POEMS, por su sigla en inglés)(27,28).

Criterios de Diagnóstico Los criterios para el diagnostico de síndromes paraneoplásicos neurológicos han sido establecidos por un panel internacional de expertos(29). Estos criterios dividen a los pacientes con un potencial síndrome paraneoplásico en pacientes con diagnostico establecido o diagnóstico posible. Los síndromes con diagnóstico establecido incluyen(29): • La presencia de un síndrome neurológico “clásico” y un diagnostico de cáncer establecido dentro de los cinco años del diagnostico del síndrome neurológico. Un síndrome clásico se define como un síndrome neurológico paraneoplásico frecuentemente asociado con cáncer. Estos incluyen la encefalomielitis, la encefalitis límbica, la degeneración cerebelar

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subaguda, el síndrome de opsoclonia-mioclonia, la neuronopatía sensorial subaguda, la pseudo-obstrucción gastrointestinal crónica, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, y la dermatomiositis. • Un síndrome neurológico “no-clásico” que se resuelve o mejora significativamente luego del tratamiento del tumor sin tratamiento con inmunoterapia, entendiéndose que el síndrome no es susceptible a remisión espontanea. • Un síndrome neurológico (“clásico” o “no-clásico”) con anticuerpos bien caracterizados y sin diagnostico de cáncer. Anticuerpos bien caracterizados son aquellos dirigidos contra antígenos conocidos y que han sido identificados por múltiples estudios, (Ver Tabla 2). Los anticuerpos bien caracterizados incluyen a los anticuerpos contra Hu, CV2, Ri, Yo, Tr, Ma2 y amphiphysin. Los síndromes con diagnóstico posible incluyen(29): • Un síndrome “clásico” según la definición previa, sin identificación de anticuerpos paraneoplásicos o un tumor subyacente, pero con alto riesgo de un tumor subyacente. • Un síndrome neurológico (“clásico” o “no-clásico”) con anticuerpos parcialmente caracterizados (aquellos cuyos antígenos son desconocidos o los candidatos a antígenos requieren estudios adicionales para su confirmación; anticuerpos parcialmente caracterizados, Ver Tabla 2) y sin un tumor subyacente identificado. • Un síndrome neurológico “no-clásico”, sin anticuerpos paraneoplásicos pero con un tumor identificado dentro de los dos años del diagnóstico del síndrome neurológico.

Estudios de Paraclínica Además del reconocimiento clínico de un síndrome paraneoplásico neurológico, los estudios de paraclínica son críticos para establecer el diagnostico. Los estudios paraclínicos de relevancia en los síndromes paraneoplásicos neurológicos incluyen: • Detección de Anticuerpos • Análisis del Liquido Cefalorraquídeo (LCR) • Estudios de Imagenología • Estudios Electrofisiológicos

Detección de Anticuerpos Los anticuerpos contra antígenos intracelulares bien caracterizados (anticuerpos paraneoplásicos clásicos) son habitualmente detectados en plasma. Solo en algunas circunstancias son estos anticuerpos detectados en el liquido cefalorraquídeo (LCR) y no en plasma(4,8,30). Por el contrario, los anticuerpos contra antígenos de la membrana celular o proteínas sinápticas (anticuerpos

asociados con encefalitis con o sin asociación con el cáncer) frecuentemente ocurren solo en LCR, aunque algunas veces también pueden ser detectados en plasma. Por ejemplo, en aproximadamente 15% de pacientes con encefalitis con anticuerpos contra el receptor NMDA, los anticuerpos son detectables en LCR pero no en plasma. Cuando hay sospecha de un síndrome con anticuerpos contra receptores NMDA, AMPA o GABA, entre otros (Ver Tabla 2), la detección de estos anticuerpos en el LCR debe ser incluida en la evaluación(12,31). Algunos elementos para tener en cuenta en relación a la detección de anticuerpos y su interpretación: • Si bien los anticuerpos contra canales de calcio en pacientes con LEMS, contra receptores de acetilcolina en miastenia gravis, y en la mayoría de las encefalitis asociadas a anticuerpos contra receptores u otras proteínas de membrana están asociados a síndromes específicos, la presencia de estos anticuerpos no establece directamente una causa paraneoplásica(16,24,29). • En el síndrome de hombre rígido, los pacientes con anticuerpos contra la decarboxylasa de ácido glutámico (GAD) raramente tienen cáncer, mientras que los que tienen anticuerpos contra la amphiphysin generalmente si tienen cáncer de pulmón(19,20). • El plasma de pacientes con cáncer sin síndromes neurológicos paraneoplásicos diagnosticados puede tener anticuerpos paraneoplásicos pero generalmente a niveles bajos(21,23,24). • Diferentes anticuerpos pueden ser asociados con el mismo síndrome paraneoplásico, y al mismo tiempo un mismo anticuerpo puede estar asociado con diferentes síndromes(4,8,32). • Múltiples anticuerpos paraneoplásicos pueden estar presentes en un mismo paciente, particularmente si el cáncer es cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)(24). Como ha sido mencionado, los anticuerpos paraneoplásicos bien caracterizados pueden ser encontrados en pacientes con cáncer sin un síndrome neurológico, o en pacientes con síndromes neurológicos pero sin un cáncer diagnosticado(32). Sin embargo, los anticuerpos paraneoplásicos bien caracterizados (Ver Tabla 2), raramente ocurren en individuos sin cáncer(33). La presencia de anticuerpos paraneoplásicos debe promover la búsqueda de un tumor subyacente. La detección de anticuerpos paraneoplásicos puede facilitar el diagnostico de múltiples síndromes paraneoplásicos en un mismo paciente. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de pulmón SCLC y degeneración cerebelar paraneoplásica desarrollan el síndrome miasténico de Lambert-Eaton con una frecuencia más alta que la esperada en pacientes que tienen únicamente el diagnostico de SCLC(34). Dado

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Tabla 2

Antígenos de anticuerpos paraneoplásicos, síndromes neurológicos y cánceres asociados(4-6,9,18,30,50)

En rojo se listan antígenos con anticuerpos bien caracterizados, en azul aquellos con anticuerpos parcialmente caracterizados. En verde se listan anticuerpos que pueden ocurrir con o sin un tumor subyacente. Antígenos

Síndrome Neurológico

Cáncer Asociado

Hu (ANNA-1)

Encefalomielitis de corteza cerebral, encefalitis límbica, encefalitis del tronco encefálico, degeneración cerebelar, neuronopatía sensorial, mielitis, disfunción autonómica.

Cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)

Yo (PCA-1)

Degeneración cerebelar

Tumores ginecológicos y de mama

Ri (ANNA-2)

Degeneración cerebelar, encefalitis del tronco encefálico, opsoclonia-mioclonia

Cáncer de pulmón SCLC; tumores ginecológicos y de mama

Tr (DNER)

Degeneración cerebelar

Linfoma de Hodgkin

CV2/CRMP5

Encefalomielitis, degeneración cerebelar, corea, neuropatía periférica

Cáncer de pulmón SCLC, timoma

MA1/MA2

Encefalomielitis límbica, hipotalámica y del tronco encefálico

Tumores de células germinales en testículos, cáncer de pulmón

Amphiphysin

Síndrome de hombre rígido

Cáncer de pulmón, cáncer de mama

Recoverina

Retinopatía asociada al cáncer

Cáncer de pulmón SCLC

Antígenos de la retina (rhodopsin, transducin-b)

Retinopatía asociada al melanoma

Melanoma

Zic 4

Degeneración cerebelar

Cáncer de pulmón SCLC

ANNA-3

Neuronopatía sensorial, encefalomielitis

Cáncer de pulmón SCLC

PCA2

Encefalomielitis, degeneración cerebelar

Cáncer de pulmón SCLC

VGCC

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton

Cáncer de pulmón SCLC

AChR

Miastenia gravis

Timoma

NMDAR

Encefalitis límbica

Teratoma

AMPAR

Encefalitis límbica

Cáncer de mama, pulmón o timoma

GABA(A)R

Encefalopatía, epilepsia refractaria

Timoma

GABA(B)R

Epilepsia, encefalitis límbica

Cáncer de pulmón SCLC

LGI1

Encefalitis límbica, convulsiones distónicas facio-braquiales

Timoma, Cáncer de pulmón SCLC

Caspr2

Síndrome de Morvan, neuromiotonía

Timoma

nAChR

Pseudo disautonomia subaguda

Cáncer de pulmón SCLC

GlyR

Encefalomielitis con espasmos musculares, rigidez, mioclono

Cáncer de pulmón

mGluR5

Encefalitis límbica, prosopagnosia

Linfoma de Hodgkin

mGluR1

Degeneración cerebelar

Linfoma de Hodgkin

TIF1

Dermatomiositis

Cáncer de mama, ovario o vejiga

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que la presencia de las dos enfermedades es altamente incapacitante, y que el LEMS habitualmente responde a tratamiento, todos los pacientes con SCLC y degeneración cerebelar paraneoplásica deben ser estudiados por un posible diagnostico de LEMS. En casi todos los pacientes con LEMS, los reflejos de las extremidades inferiores están ausentes; reapareciendo a veces después de la actividad física(15). Otra asociación de relevancia es la aparición de LEMS en aproximadamente 6% de los pacientes con encefalomielitis paraneoplásica asociada a anticuerpos contra la proteína Hu(24). El diagnóstico de un síndrome paraneoplásico puede ser particularmente difícil en pacientes con cáncer y síntomas neurológicos en los cuales anticuerpos paraneoplásicos no son detectados. La ausencia de anticuerpos no excluye el diagnostico de un síndrome paraneoplásico. Ante la ausencia de anticuerpos en plasma, otros estudios pueden ayudar a establecer el diagnóstico.

Análisis del Líquido Cefalorraquídeo (LCR) Aunque la mayoría de los anticuerpos asociados con síndromes paraneoplásicos neurológicos pueden ser detectados en plasma(35), las excepciones incluyen algunos pacientes con anticuerpos anti-Tr o pacientes con anticuerpos contra proteínas de membrana en el neuropilo del hipocampo(36,37). En éstos últimos (por ejemplo, en la encefalitis con anticuerpos contra el receptor NMDA), la punción lumbar y la búsqueda de anticuerpos en el liquido cefalorraquídeo (LCR) es esencial,ya que la detección de anticuerpos en plasma puede ser negativa o los niveles de anticuerpos en LCR pueden ser mucho más altos(35). El análisis del LCR en la evaluación diagnostica de un síndrome neurológico paraneoplásico también es de utilidad de dos maneras adicionales: • La combinación de un examen citológico sin detección de células malignas, y la ausencia de un aumento en la señal meníngea en IRM ayudan a excluir la carcinomatosisleptomeníngea. • Cambios inflamatorios (por ejemplo, pleocitosis, elevación de inmunoglobulinas o bandas oligoclonales) sugieren la presencia de una causa inflamatoria o inmuno-mediada(38).

Estudios de Imagenología Las imágenes de resonancia magnética (IRM) pueden asistir en el diagnostico de la encefalitis límbica dado que los lóbulos temporales mediales, donde se localiza la mayor parte de la patología, frecuentemente demuestran un aumento en la señal en las imágenes T2 o en las imágenes de recuperación invertida con atenuación de fluidos (FLAIR), y ocasionalmente pueden también demostrar absorción de contraste(4,31).

Los pacientes con degeneración cerebelar paraneoplásica pueden desarrollar signos de atrofia detectables por IRM meses antes de la presentación de síntomas. Sin embargo, para la mayoría de los síndromes paraneoplásicos, las imágenes de resonancia magnética son normales o presentan hallazgos no específicos. La tomografía por emisión de positrones(TEP) con fluorodesoxiglucosa (FDG-TEP) puede identificar ocasionalmente aumento en el metabolismo en los lóbulos temporales mediales en la encefalopatía límbica(39), o en el cerebelo en pacientes con degeneración cerebelar paraneoplásica(40). Aunque los síndromes paraneoplásicos son mayoritariamente diagnosticados en la presencia de un tumor previamente diagnosticado, no es poco común que se diagnostique un síndrome paraneoplásico antes del diagnóstico de cáncer(32,41). El síndrome clínico y la detección de anticuerpos paraneoplásicos puede sugerir la presencia de un tumor subyacente, invocando estudios adicionales (Ver Tabla 2)(4,32). En la mayoría de los casos, el tumor se descubre por tomografía computada (TC) de tórax, abdomen y pelvis. Estudios adicionales, como la mamografía, IRM de mama, o ecografía pélvica o de testículos, son indicados cuando corresponde de acuerdo al síndrome clínico y la detección de anticuerpos específicos, o ante la presencia de factores de riesgo(41). La tomografía por emisión de positrones (FDG-TEP) es útil para demonstrar cánceres ocultos o metástasis pequeñas(39,41,42). La sensibilidad y la especificidad de la FDG-TEP se ha medido en 80% y 67%, comparadas con 30% y 71%, respectivamente, en la tomografía computada(43). La combinación de ambos estudios aumenta la sensibilidad y la precisión en el diagnóstico de tumores(42). Una FDG-TEP negativa no necesariamente excluye el diagnóstico de un tumor subyacente. El uso de otras modalidades de imagen (IRM, ecografía) o la repetición de la FDG-TEP después de varios meses, pueden ayudar a identificar un tumor subyacente. La recomendación de un grupo de estudio del 2010 recomienda repetir estudios de imágenes dentro de 3 a 6 meses después de una evaluación inicial negativa, y la repetición de vigilancia cada 6 meses hasta 4 años, si los estudios continúan siendo negativos(41). En LEMS, la repetición de estudios por hasta 2 años es suficiente.

Estudios Electrofisiológicos Algunos síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso periférico y del músculo están asociados a hallazgos electrofisiológicos característicos en la electromiografía (EMG)(27). Estos incluyen el LEMS, la miastenia gravis, la

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neuromiotonia y la dermatomiositis. Sin embargo, estos hallazgos pueden estar presentes también cuando no hay un tumor subyacente(27). Además de la electromiografía, la electroencefalografía (EEG) puede ser de utilidad en el diagnostico de síndromes paraneoplásicos neurológicos, como lo es en el diagnostico de la encefalitis con anticuerpos anti-NMDAR(4,44). Los hallazgos electrofisiológicos que apoyan el diagnóstico del síndrome ayudan a dirigir la búsqueda subsecuente de un tumor (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas en LEMS, timoma en miastenia gravis, teratoma en encefalitis con anticuerpos anti-NMDAR, etc.) (Ver Tabla 2).

Tratamiento y Pronóstico En virtud de que los mecanismos patogénicos de los síndromes paraneoplásicos neurológicos son inmunológicos, los esquemas de tratamiento se enfocan en dos áreas: • la eliminación de la fuente antigénica (a través de la resección o tratamiento del tumor con quimioterapia o radioterapia), y • la inmunosupresión. La efectividad de la respuesta depende del esquema de tratamiento y del síndrome especifico(2,4,12,45).

Como regla general, los síndromes paraneoplásicos con anticuerpos contra antígenos intracelulares (anticuerpos paraneoplásicos clásicos), en los cuales el mecanismo patogénico se cree asociado a una respuesta inmunológica con linfocitos T citotóxicos(no por los anticuerpos asociados a su diagnóstico), tienen una respuesta al tratamiento limitada en comparación con la de los síndromes asociados a anticuerpos contra proteínas de membrana, en los cuales el mecanismo patogénico es mediado por anticuerpos(2,4,45,46).

Síndromes con buena respuesta al tratamiento Dentro de este grupo encontramos a la miastenia gravis o el LEMS paraneoplásicos. Como ha sido mencionado previamente, en estos síndromes es importante investigar la presencia de tumor subyacente y si es detectado tratarlo. El tratamiento de inmunosupresión con corticosteroides, azatioprina y micofenolato es efectivo para el control de síntomasy la prevención de una crisis(15,27). Ante una crisis en éstas enfermedades, el intercambio de plasma (plasmaféresis) o la infusión de inmunoglobulina intravenosa (Ig I/V) son opciones efectivas para suprimir la respuesta inmune y mejorar el estado neurológico(15,47).

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También en este grupo, las encefalitis asociadas a anticuerpos contra antígenos de membrana, como la encefalitis con anticuerpos contra los receptores NMDA, AMPA, GABA-B o la proteína LGI1, entre otras, también tienen una buena respuesta a los tratamientos de inmunosupresión(2,4,46). Estas patologías son habitualmente tratadas con inmunoterapias de primera línea (corticosteroides intravenosos, plasmaféresis o Ig I/V)(12,48,49). Ante la falta de respuesta a terapias de primera línea, terapias de segunda línea como el rituximab o la ciclofosfamida pueden ser usadas(12,45,50). Es importante notar que el primero puede demorar semanas en producir un efecto clínico, y que el segundo puede causar infertilidad, lo que debe ser tenido en cuenta ya que muchos de los pacientes con encefalitis paraneoplásica están en edad reproductiva.

Síndromes con respuesta intermedia o baja al tratamiento En este grupo encontramos a las neuropatías periféricas paraneoplásicas y a los síndromes paraneoplásicos clásicos asociados con anticuerpos contra antígenos intracelulares. En las neuropatías periféricas, aunque generalmente no se detecten anticuerpos, se puede detectar evidencia de

actividad inflamatoria (pleocitosis o elevación en el nivel de proteína en el LCR, presencia de infiltración inflamatoria en biopsias de nervio) que puede responder al intercambio de plasma, la Ig I/V y el rituximab,particularmente para aquellas neuropatías que son desmielinizantes(27,51,52). En los síndromes paraneoplásicos asociados con anticuerpos contra antígenos intracelulares(46), como la degeneración cerebelar paraneoplásica, algunas encefalitis límbicas, la encefalomielitis y la retinopatía paraneoplásica, el esquema de eliminar los anticuerpos del plasma con intercambio de plasma o Ig I/V usualmente no es efectivo. Las inmunoterapias enfocadas a los mecanismos mediados por linfocitos T (como el rituximab o la ciclofosfamida, que reducen la presentación de antígeno en linfocitos B a linfocitos T) deben ser considerados de manera temprana(53,54). El tratamiento de un tumor subyacente y la inmunoterapia pueden resultar en una estabilización de la enfermedad o una mejora parcial pero, rara vez la mejora se da en el grado que se ha evidenciado en los síndromes asociados a anticuerpos contra proteínas de membrana. Un principio general a ser observado es que en los síndromes paraneoplásicos el tratamiento oncológico temprano y el tratamiento con inmunoterapia pueden ser beneficiosos si son implementados durante la fase

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Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos

de progresión de síntomas y no una vez que hay déficits estables(2,46,53). La falla en el tratamiento se debe habitualmente a daño neuronal irreversible que ha ocurrido antes de que los tratamientos sean instituidos. Finalmente es importante destacar que una vez establecido el diagnóstico, la medición periódica de los niveles de anticuerpos paraneoplásicos generalmente no es de utilidad clínica, ya que éstos niveles no tienen buena correlación con la actividad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento(12,45).

Conclusión Los síndromes neurológicos paraneoplásicos son un grupo de enfermedades causadas por mecanismos inmunológicos asociados a la presencia de antígenos tumorales. Estos pueden afectar al sistema nervioso, tanto a nivel central como periférico, con efectos que van desde la corteza cerebral hasta la sinapsis neuromuscular y el músculo mismo (Ver Figura 1). Estos síndromes resultan de la respuesta inmunológica a antígenos del sistema nervioso que son expresados ectópicamente en tumores.

Anticuerpos dirigidos contra estos antígenos pueden ser detectados en el plasma o LCR de muchos, pero no todos, los pacientes con síndromes paraneoplásicos neurológicos descriptos hasta la fecha. Los estudios de neuroimágenes y los estudios electrofisiológicos (EMG, EEG) también pueden ser de utilidad para establecer el diagnostico. El diagnóstico de un síndrome paraneoplásico neurológico puede preceder al diagnostico de cáncer, y la identificación de anticuerpos paraneoplásicos específicos puede orientar la búsqueda de un tumor subyacente. Los esquemas generales del tratamiento de los síndromes paraneoplásicos neurológicos incluyen la remoción de los antígenos ectópicos a través del tratamiento del tumor y la inmunosupresión para eliminar o modular la respuesta inmunológica. La respuesta al tratamiento varía según el síndrome. Los síndromes paraneoplásicos neurológicos comprenden un área de investigación activa en la intersección entre neurología, oncología e inmunología. Se continua avanzando en la caracterización de nuevos síndromes y anticuerpos, y hay un continuo desarrollo de nuevas terapias de inmunosupresión. Recibido: 08/04/2016 Aprobado: 27/06/2016

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Radio Oriental

El espectador

Actualización diagnóstica

Infarto cerebral en el joven Dra. Marcela Leal*, Dra. Beatriz Arciere**, Dra. Cristina Pérez Lago*** * Residente Neurología ** Neuróloga. Servicio Neurología del Hospital Maciel. *** Jefe de Servicio de Neurología y Profesora Agregada de Clínica Médica 1. Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: El concepto de Ataque Cerebro Vascular (ACV) en el joven ha cambiado en los últimos años, se considera actualmente el ACV del joven el que se presenta en la población entre 15 y 50 a 55 años. Este trabajo describe las principales etiologías involucradas en el desarrollo del ACV en el joven y propone un algoritmo diagnóstico que debe ser ajustado a cada centro asistencial en función de las prestaciones con las que cuente.

Abstract: The definition of Cerebro Vascular Attack (CVA) in young people has changed over the last years, and is now considered as the one that occurs in people among 15 and 50 to 55 years of age. This article describes the main etiologies involved in the development of CVA in young people, and proposes a diagnostic algorithm which should be adapted in each health center regarding their own techniques.

Palabras clave: ataque cerebrovascular, ACV del joven, algoritmo diagnóstico. Key words: Cerebro Vascular Attack, CVA, young, diagnostic algorithm.

Introducción y concepto El concepto de Ataque Cerebro Vascular (ACV) en el joven ha cambiado en los últimos años, definiéndose actualmente como aquel que se presenta entre los 15 y 50 a 55 años(1-3, 6). Corresponde a un 5 a 14%(1-3) del total de los ACV y predomina en el sexo masculino. Suele asociarse a condiciones infrecuentes como estados de hipercoagulabilidad, enfermedades genéticas o malformaciones vasculares. Sin embargo, se ha observado un aumento de su incidencia vinculada a la presencia de factores de riesgo vascular clásicos como tabaquismo, hipertensión arterial, dislipemia, obesidad, diabetes y estrés psicosocial.

Etiología En relación a la literatura revisada, la mayor frecuencia de los ACV isquémicos está vinculada a etiologías inhabituales (16,4%)(2) como disección arterial, trombofilias, otras enfermedades hematológicas e infarto migrañoso. La ateromatosis compleja del cayado aórtico y ciertas enfermedades genéticas monociE-mail: cperezlago@gmail.com

góticas como la enfermedad de Fabry son etiologías emergentes que deben ser consideradas. Las causas indeterminadas representan el 14,3%(2) mientras que las cardioembólicas el 7,1%(2). En relación a las causas inhabituales cabe mencionar que la hiperhomocisteinemia adquirida o por mutación del gen MTHFR es la alteración más frecuente, seguida del déficit de proteína S o C y la mutación del factor V de Leiden(6). En el cuadro 1 se resumen las etiologías a tener presentes.

Algoritmo diagnóstico Se sugiere la realización de los pasos diagnósticos establecidos en el algoritmo del cuadro 2 para la valoración del mecanismo etiopatogénico. Debe tenerse en cuenta que el algoritmo es solo una guía, dado que algunos de los estudios mencionados no están disponibles en todos los centros de asistencia. En el primer escalón se destacan los estudios: • de neuroimagen, • cardiovasculares, • de sangre y • de orina.

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Infarto cerebral en el joven

Etiologías de infarto cerebral en el joven Angiopatía no ateroesclerótica • Disección arterial craneocefálica • Displasia fibromuscular • Enfermedad de Moyamoya • Angeítis • Enfermedades hereditarias y genéticas (Fabry, CADASIL, MELAS, HERNS*) • Síndrome de vasoconstricción cerebral reversible • Síndrome de Susac • Síndrome de Sneddon Cardioembolismo • Enfermedad reumática • Foramen oval permeable • Aneurisma del septum atrial • Válvula protésica • Infarto de miocardio • Endocarditis infecciosa • Fibrilación auricular • Cardiomiopatía dilatada (Enfermedad de Chagas) • Prolapso de válvula mitral • Mixomatosis atrial • Endocarditis Libman-Sacks y Marantic Aterosclerosis de grandes vasos Enfermedad de pequeño vaso Condiciones hematológicas (estados protrombóticos) • Púrpura trombocitopénico • Drepanocitosis • Síndrome antifosfolipídico • Hiperhomocisteinemia • Anemia de células falciformes • Desórdenes mieloproliferativos • Factor V Leiden • Mutación 20210A de protrombina • Deficiencia proteína C y S • Deficiencia antitrombina III *Arteriopatía Cerebral Autosómica Dominante con Infartos subcorticales y Leucoencefalopatia (CADASIL). Encefalomiopatía Mitocondrial, Acidosis Láctica y episodios similares a Stroke (MELAS). Endoteliopatía con Retinopatía, Neuropatía y Stroke Hereditario (HERNS)(3) modificado.

Cuadro 1 60

Cuadro 2 en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 59-61

Actualización diagnóstica

Leal M, Arciere B, Pérez C

La resonancia magnética de cráneo (RM) con angiorresonancia se menciona como el estudio de neuroimagen principal, pero puede ser sustituida por tomografía de cráneo (TAC) con angiotomografía o TAC de cráneo con ecodoppler de vasos de cuello de acuerdo a la disponibilidad. En el caso de no identificar una causa, en base a los estudios previamente analizados, se prosigue con otros de acuerdo al planteo clínico y contexto del paciente. Cuando no es posible identificar una etiología se considera al infarto cerebral como criptogénico.

Se establece un algoritmo diagnóstico para la entidad analizada cuyo primer escalón debe ser adaptado al centro asistencial donde se trabaje dado que la disponibilidad de RM con angiorresonancia de urgencia es limitada. La no identificación de una etiología, de acuerdo a lo establecido en el esquema, define su origen como criptogénico. Recibido: 17/10/2016 Aprobado: 20/11/2016

Bibliografía

Conclusiones Como se ha analizado, se establece actualmente un límite superior de edad en 50 a 55 años para definir el infarto cerebral en el joven. El mecanismo etiopatogénico más frecuente corresponde a la causa inhabitual (16,4%) seguido de la indeterminada (14,3%) y la cardioembólica (7,1%). Las causas inhabituales más comunes son la disección arterial y la trombofilia, así como otras enfermedades hematológicas.

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Natural Life - ONE

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Actualización terapéutica

Tratamiento de los gliomas agresivos del adulto – Perfil Molecular y correlación evolutiva – Dr. Robinson Rodríguez Lemes Médico Oncólogo. Jefe del Servicio de Oncología y Jefe del Dpto. de Diagnóstico y Tratamientos Especiales Hospital Central de las FF.AA Coordinador de la Unidad de Neuro-Oncología del Dpto. de Oncología del Hospital de Clínicas. Oncólogo. del Instituto Nacional del Cáncer (INCA). Colaborador Honorario Especializado de la Cátedra de Oncología Clínica Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Los gliomas agresivos representan el 50-

70% de los tumores cerebrales y dentro de estos, el glioblastoma -uno de los tumores más agresivos de la economía- corresponde al 50%. Históricamente el estudio de los gliomas se ha basado en la morfología/histología, con la consiguiente graduación: cuanto más indiferenciado peor evolución desde grado I a grado IV. Recientemente y por primera vez, la OMS introduce parámetros moleculares, que se agregan a la histología y que mejor definen, especialmente los gliomas. El desarrollo de nuevas moléculas, así como el conocimiento de diferentes marcadores moleculares han contribuido al mejor conocimiento de su evolución, con la consiguiente terapia personalizada. En el presente artículo introducimos el concepto molecular 2016 en la actualización de la clasificación de los tumores cerebrales de la OMS, 4ta. Edición del año 2007 y revisamos los marcadores moleculares con utilidad en la práctica por su valor pronóstico y eventualmente terapéutico. Se actualiza los avances en el tratamiento de los gliomas grado III y del glioblastoma, con especial interés en el tratamiento del glioblastoma en el adulto mayor.

Abstract: Aggressive gliomas represent 50-70% of brain

tumors and within these, glioblastoma -one of the most aggressive tumors of the economy- is about 50%. Historically the study of gliomas has been based on morphology / histology, with the consequent graduation: the more undifferentiated the worse evolution from grade I to grade IV. Recently and for the first time, the WHO introduced molecular parameters, which are added to the histology and which best define, especially the gliomas. The development of new molecules, as well as the knowledge of different molecular markers have contributed to the better knowledge of its evolution, with the consequent personalized therapy. In this article we introduce the molecular concept 2016 in the update of the classification of brain tumors of the WHO, 4th. Edition of the year 2007 and we review the molecular markers with usefulness in practice for its prognostic and possibly therapeutic value. Progress in the treatment of gliomas grade III and glioblastoma is updated, with special interest in the treatment of glioblastoma in the elderly.

Palabras clave: tumores del SNC, gliomas agresivos, glioblastoma, clasificación molecular, tratamiento, cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapias blanco. Key words: CNS tumors, agressive gliomas, glioblastoma, molecular classification, treatment, surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapies.

Introducción Los tumores malignos del sistema nervioso central (SNC) representan el 2 % de todos los tumores malignos en el adulto. E-mail: rrodri@hc.edu.uy 62

En EE.UU., la incidencia es de 6/100.000 individuos, reflejando un aumento de la incidencia de tumores encefálicos, en especial en los pacientes añosos(1). En Uruguay y de acuerdo a datos de la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer, la misma es de 4 a 6/100.000 individuos(2). La incidencia de tumores primitivos del SNC es variable, dependiendo del grupo etario considerado.

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Rodríguez Lemes R

Los más frecuentes son aquellos derivados de los precursores gliales, serie astrocitaria y oligodendroglial, que constituyen 50-70% de los tumores primarios del SNC, predominando a nivel supratentorial. La incidencia de los gliomas disminuye con la edad, a excepción del glioblastoma (GB) que se presenta en general a partir de los 45 años y aumenta con la edad, representando más del 50% de los gliomas, con una mediana de presentación a los 64 años. Los gliomas de bajo grado, se presentan en pacientes menores de 40 años, tienen en general una evolución indolente y su tratamiento no será abordado en esta revisión, o solo mencionados en el análisis de los marcadores moleculares. La mediana de sobrevida del glioblastoma es de 12 a 15 meses, la del astrocitoma anaplásico de 24 meses, el oligodendroglioma agresivo de 36 a 60 meses, mientras que los gliomas de bajo grado suelen tener una larga sobrevida, superando los 10 años. Los principales factores con valor pronóstico son: • la edad, • el estado neurológico, • la topografía tumoral que condiciona su resecabilidad y • el grado de diferenciación histológica. A la luz de los nuevos conocimientos, deberemos ir cambiando estos conceptos, dado que de acuerdo al perfil molecular, un tumor histológicamente más agresivo, puede tener una mejor evolución que uno de menor grado, si presenta un perfil molecular favorable y se instaura el tratamiento adecuado en tiempo oportuno.

Anatomía patológica La Organización Mundial de la Salud modificó en el año 2007 la clasificación de los tumores primarios del SNC(3). Dentro de ésta resulta fundamental la distinción entre tumores de bajo grado (II) y los anaplásicos (III – IV), encontrando en un extremo el astrocitoma pilocítico del niño (grado I de la OMS) de comportamiento indolente, curable con cirugía exclusiva, y en el otro el glioblastoma (grado IV de la OMS) de evolución muy agresiva. En el adulto cuando nos referimos a un glioma de bajo grado o II, destacamos el astrocitoma, oligodendroglioma, oligoastrocitoma o glioma mixto. Los gliomas agresivos o malignos pueden ser el astrocitoma anaplásico o glioma grado III, el oligodendroglioma anaplásico o grado III y el glioblastoma o glioma grado IV, el más agresivo de todos, que puede ser un tumor de novo o la transformación de otros gliomas de menor grado.

Actualización terapéutica

Actualización de la clasificación de los tumores del SNC Por primera vez en 2016 la OMS realiza una actualización de la 4ta. Edición de la Clasificación de los Tumores del Sistema Nervioso Central, agregando parámetros moleculares a la histología para una mejor definición de diferentes tumores. La clasificación actualizada incorpora nuevos tumores, y elimina otras entidades, variantes y patrones que carecían de relevancia biológica y/o diagnóstica(4). Los mayores cambios se dan en los gliomas, con el concepto de gliomas difusos, meduloblastomas y tumores embrionarios. La clasificación de los gliomas debe ser expresada de acuerdo a determinada nomenclatura. Primero se describe el tumor, luego la característica del punto de vista genético. Cuando una característica no está presente o no se realiza, se califica como NOS, no especificada por sus siglas en ingles, no definiendo una entidad específica. En cuanto a la clasificación de acuerdo al grado histológico, se mantiene la escritura en números romanos, es decir, I, II, II y IV (Ver Tabla 1).

Presentación clínica A diferencia de los tumores malignos originados en el resto del organismo, los tumores primarios del SNC tienen una evolución loco-regional, no produciéndose diseminación a distancia. Constituyen excepciones los tumores conocidos previamente como PNET y especialmente el meduloblastoma, tumores del niño y del adolescente localizados en fosa posterior que, además de su tendencia a diseminarse a través del LCR, pueden dar metástasis a otros parénquimas. Los síntomas producidos por los tumores del SNC pueden clasificarse en difusos y focales, y pueden tener valor localizador (Ver Cuadro 1). Existen síntomas y signos que deben hacer sospechar la posibilidad de un tumor primario encefálico, como ser la aparición de una epilepsia en el adulto, cuadros focales y/o trastornos del carácter progresivos(5).

Diagnóstico Ante la sospecha de un proceso expansivo intracraneano, la resonancia magnética (RM), es el mejor procedimiento imagenológico para el diagnóstico, planificación del tratamiento, evaluación de la respuesta al tratamiento y seguimiento de los pacientes portadores de

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Tratamiento de los gliomas agresivos del adulto

Clasificación de los gliomas, OMS año 2016, modificado Tumores astrocitarios difusos y oligodendrogliales Astrocitoma difuso, IDH mutada Astrocitoma gemistocítico, IDH mutada Astrocitoma difuso, IDH salvaje Astrocitoma difuso, NOS Astrocitoma anaplásico, IDH mutada Astrocitoma anaplásico, IDH salvaje Astrocitoma anaplásico, NOS Glioblastoma, IDH salvaje Glioblastoma a células gigantes Gliosarcoma Glioblastoma epiteiolide Glioblastoma, IDH mutada Glioblastoma, NOS Glioma difuso de la línea media, H3 K27M-mutado Oligodendroglioma. IDH mutada y co-deleción 1p19q Oligodendroglioma, NOS Oligodendroglioma anaplásico, IDH mutada y co-deleción 1p19q Oligodendroglioma anaplásico, NOS Oligoastrocitoma, NOS Oligoastrocitoma anaplásico, NOS

Figura 1

tumores cerebrales(6). La misma debe incluir secuencias en T1 con y sin gadolinio, T2 y FLAIR. De estar disponible, la RM es de elección para la evaluación que sigue a la cirugía, debiendo realizarse dentro de las 24-72 horas. Permite no solo descartar complicaciones, sino además valorar algún remanente tumoral(7).

Clínica de los tumores del SNC SINTOMAS DIFUSOS • Cefalea • Vómitos • Compromiso de conciencia • Paresia VI par SINTOMAS FOCALES • Simbólicos • Sensoriales • Motores • Sensitivos • Endocrinológicos - Crisis epilépticas focales - Pares craneanos por compresión local Cuadro 1 64

Los gliomas de bajo grado suelen no captar medio de contraste, mientras los anaplásicos suelen captar contraste en forma inhomogénea o presentar un componente quístico con un sector sólido que es el que capta contraste. Los tumores secundarios suelen ser múltiples, captar contraste en su periferia si son quísticos y generan gran edema perilesional, desproporcionado en comparación con el volumen tumoral. Los tumores primarios suelen ser únicos, de bordes irregulares y mal definidos produciendo escaso edema perilesional. Mientras los gliomas de bajo grado, no suelen captar contraste, el glioblastoma suele observarse como una masa iso-hipointensa luego de la administración de gadolinio en T1, captándolo en forma irregular con patrón anular; mientras que se muestran hiperintensas en las secuencias ponderadas en T2 y FLAIR. Imágenes características de GB constituyen tumores de bordes mal definidos con necrosis y captación inhomogénea del medio de contraste, siendo frecuente también el componente quístico y el escaso edema peritumoral. La resonancia magnética con espectroscopía, mediante el registro del metabolismo del tejido encefálico permite diferenciar tejido tumoral del normal. Dicho registro se obtiene observando la distribución del N-acetil aspartato y de creatina, altos en el tejido normal y baja en las células tumorales, así como la distribución de la colina y el lactato, altos en las células tumorales. Con este procedimiento, la extensión del tejido neoplásico puede ser visualizado y al mismo tiempo su tasa metabólica cuantificada, por consiguiente, puede ser potencialmente útil en el seguimiento de la respuesta terapéutica y la detección temprana de la recidiva.

Tratamiento Los tratamientos disponibles incluyen la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Más recientemente y en especial en los gliomas agresivos ha cobrado interés el uso de las terapias dirigidas, como los antiangiogénicos y los inhibidores de los factores de crecimiento, aunque no como primera línea de tratamiento. La inmuno-oncología, es un campo de activa investigación, existiendo resultados alentadores en muchos tumores, encontrándose también en estudio, vacunas contra células dendríticas, así como ante la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1). en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 62-72

Actualización terapéutica

Rodríguez Lemes R

Tratamiento oncoespecífico Los gliomas agresivos deben ser tratados inicialmente con cirugía, con fines diagnóstico y terapéutico, efectuándose de ser posible una exéresis radical, dado que el grado de exéresis es un factor pronóstico, siendo superior los resultados con cirugía completa o casi completa, comparada a la cirugía parcial y a la biopsia. La radioterapia externa con fraccionamiento estándar demostró hace muchos años ser superior al mejor tratamiento de soporte. Más recientemente y especialmente en adultos mayores o con performance status comprometido, el hipofraccionamiento demostró resultados iguales o superiores al fraccionamiento estándar. En cuanto a la quimioterapia para los gliomas agresivos, hace más de 30 años que se demostró su beneficio, especialmente con las nitrouseas y luego con los alquilantes del tipo de la temozolomida(11, 12). Los antiangiogénicos mostraron resultados alentadores como segunda línea de tratamiento, pero no mostraron beneficio en la sobrevida como tratamiento de primera línea.

Cirugía La indicación y radicalidad de la cirugía depende de la topografía y tamaño del tumor, del estado neurológico preoperatorio y de la presunción de retroceso de la sintomatología luego del tratamiento(13). La cirugía puede realizarse mediante un abordaje directo, o asistida por técnicas que permiten la mejor localización de tumores pequeños o ubicados en áreas de difícil acceso, a través de la ecografía, endoscopía, y estereotaxia. La cirugía constituye el tratamiento único, siempre que sea completa, de los gliomas de bajo grado y sus recaídas resecables. La resección del GB nunca es completa dado el carácter infiltrante de estos tumores, pero suele ser fundamental en el tratamiento de la HEC generada por los mismos. Radioterapia En el tratamiento radiante existe una relación directa entre la dosis y la respuesta obtenida por lo que la técnica de tratamiento y la ubicación del blanco tumoral, así como el planeamiento, el tipo de fraccionamiento, la dosis final y la reproducibilidad de los campos de irradiación son los elementos más importantes para el control de la enfermedad. En los gliomas agresivos, la radioterapia es el tratamiento estándar luego de la cirugía, ya sea como tratamiento único o en combinación con quimioterapia(14). La radioterapia local luego de la cirugía disminuye la recidiva y prolonga la sobrevida, administrándose dosis de 60 Gy por radioterapia externa a través de un acelerador lineal.

En el adulto mayor, el hipofraccionamiento con dosis total de 34 y 40 Gy, han mostrado resultados similares o aún mejores que el fraccionamiento estándar(15).

Quimioterapia Actualmente no se discute el papel de la quimioterapia en el tratamiento de los gliomas agresivos. Las nitrosureas, como la carmustina, lomustina y procarbazida, constituyen las más conocidas desde hace más de 30 años, siendo superadas más recientemente por la temozolomida, un agente alquilante de última generación con muy buena penetración de la BHE y buen perfil de toxicidad, de uso por vía oral. No hay evidencia que la poliquimioterapia sea superior a la monoterapia en el tratamiento de estos tumores. Sin embargo la combinación procarbazina-lomustinavincristina (PCV), ha sido el tratamiento de elección para los gliomas anaplásicos, en especial el oligodendroglioma, pero con importante mielotoxidad y neurotoxicidad, por lo cual ha sido sustituida por la temozolomida desde su advenimiento, por la mejor tolerancia y buenos resultados terapéuticos(16). El oligodendroglioma es un tumor quimiosensible, en especial aquellos que presentan la co-deleción de los cromosomas 1p19q e IDH1 mutada(17). En el glioblastoma, el esquema de Stupp, con radioterapia radical hasta 60 Gy concurrente con temozolomida y luego temozolomida adyuvante durante 6 meses, es el tratamiento estándar para pacientes de hasta 70 años, habiendo cambiado la evolución de los mismos con una sobrevida global de 10 % a 5 años, en aquellos pacientes que reciben la asociación de radioterapia y quimioterapia con temozolomida, siendo mayor la sobrevida para aquellos pacientes que presentan la metilación del promotor de la metil guanina metil transferasa(18) (Ver Figura 2 y Tabla 1). El ensayo de Stupp sobre glioblastoma incluye pacientes adultos mayores de 65-70 años, existiendo otros estudios retrospectivos y prospectivos que estudiaron Glioblastoma. Mediana de sobrevida y sobrevida global a 5 años según Metilación o no de la MGMT Tratamiento

Unmeth, RT

Unmeth, TMZ/RT

Meth, RT

Meth, TMZ/RT

11.8

12.7

15.3

23.4

2 años OS (%)

1.9

14.8

23.9

48.9

5 años OS (%)

0.0

8.3

5.2

13.8

Mediana

0.66 [0.45-0.97]

0.51 [0.33-0.81]

R. Stupp et al. Lancet Oncology 2009; 10 (5): 459-466

en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 62-72

Tabla 1 65

Tratamiento de los gliomas agresivos del adulto

Muertes/ Cociente de Pacientes riesgo (95% Cl)

Mediana (meses: 95% Cl)

2 años (%)

3 años (%)

4 años (%)

5 años (%)

Promedio

Radioterapia

278/286

12.1(11.2-13.0)

10.9(7.6-14.8)

4.4(2.4-7.2)

3.0(1.4-5.7)

1.9(0.6-4.4)

Combinado

254/287

0.6(0.5-0.7)

14.6(13.2-16.8)

27.2(22.2-32.5)

16.0(12.0-20.6)

12.1(8.5-16.4)

9.8(6.4-14.0)

R. Stupp et al. Lancet Oncology 2009; 10 (5): 459-466.

rapia hipofraccionada y temozolomida concurrente y adyuvante, con beneficio en la sobrevida(21). Recientemente fueron presentados los resultados del ensayo clínico que estudió el beneficio de la temozolomida concurrente y adyuvante a la radioterapia en el tratamiento de los gliomas grado III que no presentaban la co-deleción 1p19q, mostrando aumento de la sobrevida libre de progresión y sobrevida global del tratamiento adyuvante. El mismo incluyó 745 paciente y la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 19 meses para RT exclusiva, contra 42,8 meses para RT y temozolomida adyuvante, y la sobrevida libre de progresión a 5 años, de 24,3 y 43,1 meses, respectivamente, p<0.0001). La mediana de sobrevida global fue de 41,1 meses para la RT y aún no fue alcanzada para la RT y temozolomida adyuvante, con una disminución del riesgo de muerte del 33% a favor del brazo con temozolomida y sobrevida a 5 años de 44,1 meses y 55,9 meses, respectivamente, p=0.003(22) (Ver Figuras 3 y 4). En lo tumores oligodendrogliales agresivos, la combinación de radioterapia y quimioterapia tipo PCV, mostraron aumento de la sobrevida libre de progresión y de la sobrevida global, especialmente aquellos que presentan la co-deleción 1p19q y/o la mutación de la IDH1(23, 24).

Glioblastoma. Esquema de Stupp. Sobrevida global a 5 años Figura 2

tanto el empleo de la radioterapia, como de la quimioterapia con temozolomida en el adulto mayor(19, 20). En el presente año, Perry y colaboradores, comunicó los resultados de un estudio prospectivo randomizado, diseñado para pacientes de 65 o más años, de radiote-

Glioma anaplásico sin co-deleción 1p19q RT +- Temozolomida adyuvante. Sobrevida libre de Progresión. Adyuvante TMZ

Pacientes (N)

(O)Eventos observados

372

200

373

144

No paramétrico Modelo COX Media % de vida a los Cociente de % a los 2 años P-Value (95% Cl) 5 años riesgo (95% Cl) (Score Test) (Meses) (95% Cl) (95% Cl) 19.0 45.0 24.3 1.00 <0.0001 (14.4. 24.6) (39.1. 50.7) (17.7. 31.6) 42.8 59.2 43.1 0.62 (26.6. 60.6) (53.2. 64.7) (35.0. 50.9) (0.50. 0.76)

HR Risk adjusted (primary): Adjuvant TMZ (Yes vs No): HR 0.645 (99.146% Cl [0.450, 0.926]) M. van Den Bent. ASCO 2016. Figura 3

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Farmaco Uruguayo Citostaticos

Tratamiento de los gliomas agresivos del adulto

Glioma anaplásico sin co-deleción 1p19q RT +Temozolomida adyuvante. Sobrevida Global. Adyuvante TMZ

Pacientes (N)

(O)Eventos observados

372

129

373

No paramétrico Modelo COX Media % de vida a los Cociente de % a los 2 años P-Value (95% Cl) 5 años riesgo (95% Cl) (Score Test) (Meses) (95% Cl) (95% Cl) 41.1 71.2 44.1 1.00 0.003 (36.6. 60.7) (65.3. 76.2) (36.3. 51.6) No 75.6 55.9 0.67 alcanzado (69.8. 80.4) (47.2. 63.8) (0.51. 0.88)

M. van Den Bent. ASCO 2016. Figura 4

Tratamiento de la recidiva En pacientes que recaen, con tumores irresecables y que ya recibieron radioterapia, generalmente la quimioterapia es el único tratamiento disponible, logrando una prolongación del intervalo libre de síntomas y mejorando la calidad de vida, siendo la temozolomida el citostático de elección. En la recidiva del GB, no existe un tratamiento estándar, de ser posible una nueva cirugía debe efectuarse, seguida de quimioterapia, bevacizumab, incluso puede haber lugar para la re-irradiación(25,26).

Pseudoprogresión y pseudorespuesta La pseudoprogresión en el GB luego del tratamiento con radioterapia/temozolomida (RT/TMZ) se define

como un incremento de la captación de contraste no atribuible a progresión tumoral y puede acompañarse de un aumento de la sintomatología clínica. Este hecho ocurre en un 20 a 30% de los pacientes, siendo más frecuente en los pacientes con la metilación del promotor de la metilguanina metiltransferasa (MGMT). Existen nuevos criterios para determinar la progresión tumoral luego de finalizado el tratamiento con RT/TMZ según el tiempo transcurrido desde la finalización del mismo. Si el mismo finalizó hace menos de 12 semanas se considera que existe progresión tumoral cuando: existe evidencia imagenológica de captación de contraste fuera del área irradiada o existe confirmación anatomopatológica de la misma. El deterioro clínico solo, en ausencia de progresión imagenológica o confirmación

Marcadores moleculares en los gliomas Marcador Co-deleción 1p19q

Diagnóstico Confirma: - ODG Ausencia: - No descarta

Metilación del Promotor No de MGMT IDH1/2

Pronóstico Favorable: - En gliomas anaplásicos Probable en: - Gliomas de bajo grado

Gliomas Grado III

Observación Valor clínico demostrado en estudios prospectivos randomizados

Favorable: En GB - En gliomas Grado III y GB No hay consenso No claro en: En pacientes en el mejor test - Gliomas de bajo grado ancianos con GB

Diferencia de entidades Favorable: no malignas, astrocitoma - Gliomas bajo grado, pilocítico y GB secundario Anaplásico y GB, de primario cuando está mutada

ODG (oligodendroglioma), GB (glioblastoma), IHQ (inmunohistoquímica). 68

Predictivo

Test reproducible por técnicas de IHQ Tabla 2

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Rodríguez Lemes R

histológica de la progresión, no es suficiente para definir la progresión en las primeras 12 semanas tras la finalización de RT/TMZ. Luego de las 12 semanas se considera progresión cuando: existe evidencia imagenológica de captación de contraste fuera del área irradiada o aumento del 25 % del tamaño tumoral comparado con la primera evaluación post RT/TMZ bajo tratamiento corticoideo y /o deterioro clínico sin otra causa evidente. La pseudorespuesta, se define como una disminución de la captación del contraste por el tumor sin una clara disminución del tamaño tumoral, es frecuente luego del empleo de la terapia antiangiogénica lo que se explica por la rápida reconstitución de la permeabilidad vascular y BHE(8).

Marcadores moleculares en los gliomas Correlación con el Diagnóstico, Pronóstico y Tratamiento La identificación de marcadores moleculares, ha permitido estratificar a los pacientes de acuerdo a los mismos, resultando en factores que no solo ayudan en la tipificación de los gliomas, sino también como factores de valor pronóstico e incluso predictivos de respuesta al tratamiento.

Actualización terapéutica Glioblastoma en el Adulto Mayor, Radioterapia-Temozolomida y MGMT Fueron comunicados los resultados en pacientes iguales o mayores a 65 años portadores de glioblastoma, del primer estudio randomizado fase III, donde compara un tratamiento estándar de radioterapia hipofraccionada de 40 Gy en 15 sesiones, contra el mismo esquema de radioterapia con temozolomida concurrente y luego temozolomida adyuvante, como en el estudio de Stupp. Fueron incluidos 562 pacientes, con una mediana de edad de 74 años, de los cuales 343 fueron hombres y 219 mujeres. El esquema investigacional de RT/TMZ y TMZ adyuvante mostró un beneficio en la sobrevida libre de progresión y en la sobrevida global, siendo más sustantiva la diferencia para el esquema combinado en aquellos pacientes que presentaban la metilación de la MGMT, donde la sobrevida global dobló a la de los pacientes que solo recibieron RT, de 13.5 vs 7.7 meses, respectivamente, con una disminución del riesgo de muerte del 47 % (HR= 0.53) (p= 0.0001)(21) (Ver Figuras 5, 6 y 7).

Se destacan desde el punto de vista práctico, la deleción cromosómica 1p19q, la metilación del promotor de la MGMT y la mutación de la IDH 1 y 2(27). El análisis de los resultados de sobrevida de estudios randomizados de pacientes con diagnóstico de novo de gliomas agresivos, incluyendo astrocitoma anaplásico,

Glioblastoma en pacientes ≥ 65 años. RT hipofraccionada y Temozolomida. Sobrevida libre de progresión.

Figura 5

J. Perry et al. ASCO, Sesión Plenaria 2016.

en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 62-72

Tratamiento de los gliomas agresivos del adulto

Glioblastoma en pacientes ≥ 65 años. RT hipofraccionada y Temozolomida. Mediana de Sobrevida Global

Figura 6

J. Perry et al. ASCO, Sesión Plenaria 2016.

glioblastoma y oligodendroglioma, muestra hechos de interés práctico-asistencial (Ver Tabla 2).

Tumores oligodendrogliales agresivos y Co-deleción 1p19q La co-deleción 1p19q, es un factor pronóstico favorable en los oligodendrogliomas anaplásicos y en los gliomas de bajo grado. En los oligodendrogliomas anaplásicos, la co-deleción 1p19q es predictivo de larga sobrevida, cuando la quimioterapia es agregada a la radioterapia (RT). El estudio 9402 conducido por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), empleando el esquema PCV intensificado, administrando 4 ciclos previo a la Radioterapia de 59.4 Gy, comparado a la RT exclusiva, analizó148 pacientes en el brazo combinado y 143 en radioterapia exclusiva. Los pacientes con la co-deleción tuvieron una mediana de sobrevida global de 7 años, comparados a 2.8 años con los sin la co-deleción (p < 0.001). Con un seguimiento de 11.3 años, los pacientes con la co-deleción 1p19q que recibieron radioterapia y quimioterapia tuvieron una sobrevida global de 14.7 años, contra 7.3 años de los que recibieron radioterapia exclusiva (p= 0.03)(23). Por otro lado, el estudio EORTC 26951, que incluyó 368 pacientes, con una mediana de seguimiento de 140 70

meses, la sobrevida global fue significativamente mayor para el brazo de PCV, comparado al de RT exclusiva, 42.3 vs 30.6 meses, con un HR de 0.75. En 80 pacientes con co-deleción de 1p19q, hubo una tendencia a la mejoría de la sobrevida en el brazo con PCV, con una mediana de sobrevida no alcanzada, contra una mediana de sobrevida de 112 meses para el brazo de RT exclusiva, con un HR de 0.56(24).

Isocitrato Deshidrogenasa (IDH) La mutación de la IDH1 y en menor frecuencia de la IDH2, ha sido encontrada en un 50 % a 80 %, de los gliomas de bajo grado, gliomas anaplásicos y glioblastomas transformados, pero sólo en un 5 % a 10 % de los glioblastomas de novo(28). Estudios en astrocitomas anaplásicos y GB mostraron que la IDH1 resultó ser el factor pronóstico independiente más importante para la evolución favorable de estos tumores. En pacientes con GB y IDH1 mutada, se observó en general una sobrevida global de 24 a 36 meses, comparada a 9 a 15 meses, para los pacientes con IDH1 no mutada(29,30). La mutación de la IDH1, en general se asocia a pacientes menores a 50 años, TP53 mutado, co-deleción 1p19q y metilación del promotor de la MGMT. El 90-100 % de los tumores con co-deleción 1p19q, asocian mutación de la IDH1 o 2. Por otro lado, en

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Actualización terapéutica

Rodríguez Lemes R

Glioblastoma en pacientes ≥ 65 años. RT hipofraccionada y Temozolomida. Mediana Sobrevida según Metilación o no MGMT

Figura 7

J. Perry et al. ASCO, Sesión Plenaria 2016.

general los tumores con IDH1 salvajes, no presentan la co-deleción 1p19q y TP53 no está mutado. La IDH es útil en el diagnóstico, diferenciando gliomas de otras entidades, como el astrocitoma pilocítico, gliosis, isquemia, efectos secundarios de la RT y diferenciando GB transformado de GB de novo. Es un factor pronóstico favorable en los gliomas de bajo grado,

gliomas anaplásicos y en GB, en especial cuando son transformados.

Metil Guanina Metil Transferasa (MGMT) El estado de metilación del promotor de la MGMT, es un factor pronóstico favorable, para la sobrevida de

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Tratamiento de los gliomas agresivos del adulto

los gliomas anaplásicos y el glioblastoma, independiente del tratamiento de radioterapia, quimioterapia o ambos. Es un factor predictivo de respuesta a la quimioterapia con alquilantes, en especial respuesta a la temozolomida en los glioblastomas, incluyendo al glioblastoma en el anciano. Como diagnóstico, puede ayudar a diferenciar progresión tumoral de seudoprogresión, en especial en los glioblastomas que presentan el estado de metilación y cuya situación lesional está descrita hasta en un 30% de los casos, en general en los 2-3 meses que siguen a la finalización del tratamiento concurrente de radioterapia/temozolomida. En el adulto mayor, puede seleccionar aquellos pacientes candidatos a recibir temozolomia exclusiva(19,20).

Conclusiones En los últimos 10 años se ha hecho mucho progreso en el conocimiento y tratamiento de los gliomas del adulto. Por primera vez la OMS introduce el concepto molecular en la clasificación de los tumores del SNC, lo que va a llevar a una terapia más personalizada con el

consiguiente beneficio terapéutico y en la sobrevida, fundamentalmente y en especial en los gliomas. Dentro de los estudios moleculares de interés práctico asistencial, se destaca la co-deleción de los cromosomas 1p19q, la IDH1 y el estado de metilación del promotor de la MGMT. Todos los gliomas malignos se benefician de la cirugía lo más radical posible, la radioterapia externa con fraccionamiento estándar e hipofraccionada en el caso de los adultos mayores. El esquema de Stupp sigue siendo el tratamiento estándar para los pacientes con GB hasta 70 años, mientras que los paciente con 65 o más años pueden tratarse con radioterapia hipofraccionada y temozolomida concurrente y secuencial. Los gliomas anaplásicos, especialmente el oligodendroglioma con la co-deleción 1p19q y/o IDH mutada se beneficia de la quimioterapia adyuvante a la radioterapia, con el esquema PCV. De no estar disponible, la temozolomida es el citostático de elección. En los gliomas anaplásicos sin la co-deleción 1p19q, el tratamiento adyuvante a la radioterapia con temozolomida, aumenta la sobrevida. Recibibo: 26/08/2016 Aprobado: 28/10/2016

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Encare clínico

Leucemia Linfoide Crónica – detección y tratamiento de sus complicaciones infecciosas – Dra. María Victoria Irigoín Costa*, Dra. Ana Carolina Oliver Solimano**

* Asistente de la Cátedra de Hematología Hospital de Clínicas. COSEM.

** Asistente de la Cátedra de Hematología

Hospital de Clínicas. Hospital Británico. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Las infecciones son una complicación frecuente y relevante en pacientes portadores de Leucemia Linfoide Crónica, constituyen la principal causa de morbimortalidad en esta enfermedad con una mortalidad que oscila entre 30-50%. Los pacientes con LLC están expuestos a un riesgo incrementado de infecciones tanto por la inmunodepresión vinculada a la duración y estadío de la enfermedad como a la asociada al tratamiento oncoespecífico. El conocimiento de este riesgo, su asociación con diferentes terapias, la aplicación oportuna de estrategias de prevención así como la detección precoz y su tratamiento, constituyen pilares fundamentales del manejo de estos pacientes más aún desde que las nuevas terapias dirigidas permiten una sobrevida más prolongada de los mismos.

Summary: Infections are a frequent and relevant complication in patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, they represent the main cause of morbidity and mortality, with a mortality rate in the order of 30-50% according to different reports. Patients with CLL harboring chronic lymphocytic leukemia are exposed to an increased risk of infections secondary to the disease inherent inmunosuppression, which depends on disease stage and duration as well as from the immunosuppression related to the therapies used. Being aware of this risk and its association with treatment modalities, application of prophylactic measures and early treatment of these complications are a milestone in the management of this patients, specially when new targeted therapies have led to increased patient´s survival.

Palabras clave: Leucemia Linfoide Crónica, infecciones, inmunodepresión Key words: Chronic Lymphocytic Leukemia, infections, immunosuppression

Leucemia Linfoide Crónica e infección La Leucemia Linfoide Crónica (LLC) constituye la leucemia más frecuente en la población adulta occidental con una incidencia adaptada a la edad en Estados Unidos de 4,1 por 100.000/habitantes por año y una mediana de edad al diagnóstico de 67-72 años(1). En Uruguay la incidencia es de 5,65 casos por 100.000 E-mail: carolinaoliver80@gmail.com

habitantes por año según el registro de la Sociedad de Hematología del Uruguay. La enfermedad se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos B maduros, típicamente CD5+ en la sangre, médula ósea, ganglios linfáticos y bazo(2). Presenta un curso clínico heterogéneo requiriendo tratamiento oncoespecífico 2/3 de los pacientes en algún momento de la evolución de la enfermedad. Las infecciones son una complicación frecuente, y representan la principal causa de morbimortalidad

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Complicaciones infecciosas en la Leucemia Linfoide Crónica

en esta población, siendo responsables de la muerte de estos pacientes hasta en 80%(3,4). Asimismo constituyen la manifestación inicial de la enfermedad hasta en 50% de los pacientes(3,5). La etiología de esta predisposición es multifactorial, dependiente de alteraciones inmunológicas inherentes a la LLC y al efecto inmunosupresor de los tratamientos utilizados(6-8). La incidencia y gravedad de las infecciones aumenta con la evolución de la enfermedad, incluso en pacientes sin requerimiento terapéutico y a su vez el patrón de infecciones varía de acuerdo al comportamiento de la enfermedad y al tipo de agentes utilizados para el tratamiento(6). El aumento de la sobrevida de estos enfermos desde el advenimiento de nuevas terapias dirigidas expone a los mismos a un mayor tiempo y riesgo para el desarrollo de estas complicaciones por lo que conocer los factores de riesgo, aplicar estrategias de profilaxis adecuadas así como instaurar precozmente un tratamiento oportuno constituyen claves en la mejora del manejo de estos pacientes.

Etiopatogenia de la inmunodepresión La inmunodepresión es un rasgo cardinal de la LLC desde el debut de la enfermedad y este defecto se agrava con la evolución y la progresión de la misma aún en pacientes que no requieren tratamiento específico(6, 7). Las causas que determinan este defecto inmune son numerosas y se dividen clásicamente en aquellas vinculadas a la enfermedad y las derivadas de los tratamientos realizados (Ver Tablas 1 y 2). Hipogammaglobulinemia La prevalencia de hipogamaglobulinemia es muy variable oscilando entre 10-100%, y guarda relación con el tiempo de evolución de la enfermedad y el estadío de la misma(6,7,9). Las 3 subclases de Ig se afectan, con predominio de IgG3 e IgG4. Esta alteración responde al déficit de síntesis de inmunoglobulinas por el clon tumoral y por efecto supresor de citoquinas secretadas por los linfocitos B clonales sobre los linfocitos B normales (10,11) . La severidad de este defecto aumenta con la evolución de la enfermedad (6,7) y se asocia con infecciones bacterianas recurrentes, especialmente por bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Si bien no todos los pacientes que presentan hipogamaglobulinemia presentarán infecciones a repetición 74

es frecuente que quienes sí las presenten ostentan valores de IgG < 600 mg/dL(12). Por otra parte se documentan infecciones en ocasiones graves en pacientes con cifras normales de inmunoglobulinas y se plantea que esto puede deberse a valores “falsamente normales” determinados por la Ig monoclonal disfuncional. La hipogamaglobulinemia es habitualmente irreversible con el tratamiento oncoespecífico si bien existen reportes de la restauración al menos parcial de la misma con el uso de rituximab(13). Inmunodeficiencia celular En la LLC existe un defecto en la inmunidad que compromete tanto a la respuesta inmune innata como adaptativa y se manifiesta por alteraciones tanto cuantitativas como cualitativas(14). A pesar de evidenciarse recuentos normales de linfocitos T, se constata aumento de niveles de linfocitos T con fenotipo supresor (CD4+ FOXP3+Treg) y disminución de linfocitos cooperadores(15). Los linfocitos tumorales tienen capacidad de inducir cambios en los linfocitos T a través del contacto directo célula-célula y a la secreción de citoquinas inhibitorias como FNT, IL-6, IL-10 y TGF-beta(16,17). Los neutrófilos también presentan alteraciones funcionales, con menor capacidad de fagocitosis y Factores de Riesgo vinculados a LLC Defecto funcional de linfocitos B clonales Hipogammaglobulinemia Alteración de la inmunidad celular T Neutropenia y alteración funcional de neutrófilos Estadío de la enfermedad Tiempo de enfermedad Adaptado de Annamaria Nosari. Infectious Complications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012; 4

Tabla 1

Factores de riesgo vinculado al tratamiento Neutropenia Inmunosupresión vinculado a uso de CC Supresión linfoide T por análogos de purinas Adaptado de Annamaria Nosari. Infectious Complications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012; 4

Tabla 2

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Encare Clínico

Irigoín Costa M V, Oliver Solimano A C

quimiotaxis(18,19). En 40% de pacientes se demuestra disminución de proteínas del complemento lo que determina disminución de la capacidad de opsonizacion(20). Características de la enfermedad Existe una correlación significativa entre el estadio de la enfermedad y el riesgo de complicaciones infecciosas. Los pacientes en estadio C de Binet presentan infecciones no sólo más frecuentemente sino más graves (82%) en relación a los pacientes en estadio A (33%)(9). En relación a las características de la enfermedad, existen reportes contradictorios con respecto al impacto que el estado mutacional del gen de la región variable de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IgVH) tendría sobre el riesgo de complicaciones infecciosas. Sinislao y col. en su estudio no documentan relación alguna entre el estado mutacional de IgVH y el riesgo infeccioso(21) mientras que en el trabajo de Francis y col. los pacientes con IgVH No Mutado presentaron menor tiempo al primer evento infeccioso (31 meses vs 62 meses) y mayor mortalidad vinculada a infección(22).

Agentes causales y sitio de infección Las bacterias encapsuladas fundamentalmente Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son los patógenos predominantes durante el curso de la enfermedad, pero en situaciones de neutropenia secundaria al tratamiento, el espectro de agentes causales es amplio, incluyendo Staphilococcus aureus, bacilos gram negativos entéricos como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae entre otros(8). En etapas avanzadas de la enfermedad o en relación al uso de análogos de purinas pueden observarse infección por Virus Herpes simple o Virus Varicela Zoster(8,14). En un estudio epidemiológico francés publicado en 2011, los síndromes linfoproliferativos fueron la segunda enfermedad hematológica subyacente (21,6%) en pacientes con aspergilosis luego de las leucemias agudas, representando la LLC el 30,6% de los síndromes linfoproliferativos complicados con esta infección fúngica(23). Otros estudios han mostrado resultados similares; en el registro PATH Alliance que reporta los datos epidemiológicos de 960 pacientes con aspergilosis, 48,2% fueron pacientes portadores de enfermedades hematooncológicas y dentro de esta cohorte la LLC representó el 7,1% del total(24).

En un reporte de Molteni y col de 379 pacientes con LLC y complicaciones infecciosas entre 1984-2002 el origen de las infecciones fue: • infecciones bacterianas 67%, • infecciones virales 25% e • infecciones fúngicas 7%(25) En relación al sitio de infección, el más frecuente es el aparato respiratorio. Con menor frecuencia se observan infecciones del tracto urinario y de partes blandas, mientras que en pacientes neutropénicos puede documentarse bacteriemia y sepsis(8).

Tratamiento de la LLC y complicaciones infecciosas La historia y las características de las infecciones vinculadas a la LLC ha cambiado en las últimas 2 décadas desde las infecciones bacterianas clásicas anteriormente descriptas en pacientes con enfermedades de larga evolución habitualmente tratados con alquilantes y corticoides a infecciones específicas vinculadas al uso de análogos de purinas y anticuerpos monoclonales. Cada agente terapéutico tiene un espectro particular de toxicidad y determina inmunosupresión por diferentes mecanismos, lo que explica el patrón de infecciones observadas con cada uno de ellos. El riesgo y características de las infecciones vinculadas al tratamiento dependerán por tanto del tipo de agente utilizado, pero también del tiempo de tratamiento y del número de planes utilizados en cada paciente.

Alquilantes (Clorambucil, Ciclofosfamida) Han sido el pilar del tratamiento de esta enfermedad durante décadas, determinando riesgo de infecciones por neutropenia secundaria. En pacientes tratados con este tipo de drogas es habitual la presencia de infecciones respiratorias producidas por bacterias comunes como S. pneumoniae y Haemophilus influenzae(7). Cuando estos agentes se asocian a corticosteroides este riesgo aumenta. De todas maneras estos tratamientos no se consideran de alto riesgo y no se acompañan de una indicación formal de profilaxis antimicrobiana. Bendamustina es un agente alquilante introducido recientemente en el tratamiento de la LLC con buenos resultados, demostrando superioridad vs. clorambucil en términos de control de la enfermedad, sin embargo la tasa de neutropenia es mayor con el uso de esta droga (27% vs 14%) así como la tasa de complicaciones infecciosas (8% vs 3%)(26). Estas com-

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Complicaciones infecciosas en la Leucemia Linfoide Crónica

plicaciones se presentan en una mayor proporción de pacientes cuando esta droga se utiliza en situaciones de recaída/refractariedad(27).

Análogos de purinas (Fludarabina, Cladribine) Constituyen drogas de primera línea en el manejo de pacientes jóvenes o sin comorbiliades. Determinan en general neutropenia que puede ser profunda y característicamente linfodepleción T profunda y prolongada(7). Este hecho se asocia a un aumento del riesgo de infecciones oportunistas como Pneumocystis jirovecii, infecciones fúngicas o reactivación de infecciones virales fundamentalmente VHZ, predominantemente al inicio del tratamiento(6, 8). La asociación de análogos de purinas con corticoides potencia el riesgo infeccioso en forma significativa, por lo que se desaconseja su uso combinado(7). Sin embargo la adición a fludarabina de ciclofosfamida no ha demostrado en ensayos prospectivos randomizados asociarse a mayor tasa de neutropenia ni de infecciones(28). La depleción linfocitaria T que determinan estos agentes puede durar hasta 1-2 años luego de finalizado el tratamiento, hecho que es importante recordar al momento de aplicar terapias profilácticas(7).

Anticuerpos Monoclonales Rituximab El Rituximab (anticuerpo monoclonal anti CD20) que se ha integrado a los planes convencionales de poliquimioterapia como agente de primera línea, determina un descenso rápido y marcado de linfocitos B, que retornan a sus cifras habituales alrededor de 12 meses luego de finalizado el tratamiento. La adición de este agente a planes de quimioterapia convencionales en tratamiento de primera línea se asocia con mayor incidencia de leucopenia y neutropenia ( 24% vs 12% y 34% vs 12%) que en planes sin este agente, pero sin aumento en la tasa de complicaciones infecciosas(29,30). En forma infrecuente se han reportado casos de encefalitis multifocal progresiva, vinculada a infección por el virus JC. El uso de Rituximab se ha asociado a riesgo de reactivación de Virus de Hepatitis B incluso en pacientes con perfil de hepatitis B pasada. Ofatumumab Anticuerpo Monoclonal anti CD20 con efecto citotóxico mediada por complemento, más potente que Rituximab. 76

La tasa de infecciones vinculada a su uso en pacientes refractarios a fludarabina o alemtuzumab fue 20% siendo las infecciones respiratorias las más frecuentemente reportadas(31). En el ensayo de Wierda W y col, en el cual se utilizó ofatumumab en combinación con FC (Fludarabina-Ciclofosfamida) en primera línea se observó neutropenia grado 3-4 en 48% y se documentó complicación infecciosa en 38% de las administraciones(32). Obinutuzumab Anticuerpo monoclonal anti CD20 de mayor potencia que Rituximab y Ofatumumab. Desde el ensayo fase III randomizado del grupo alemán de Goede V y col, esta droga se ha se ha posicionado como uno de los tratamientos de elección en el paciente añoso o unfit en primera línea en combinación con clorambucil. Con la combinación Obinutuzumab-Clorambucil se observó mayor tasa de neutropenia pero sin diferencia significativa en la tasa de infecciones en relación al tratamiento con clorambucil en monoterapia(33).

Nuevos Agentes Ibrutinib Este inhibidor de la vía de BTK (bruton tirosin kinasa) fundamental en la señalización mediada por el receptor de célula B (BCR), ha demostrado excelentes resultados en pacientes recaídos refractarios, portadores de alteraciones citogenéticas de mal pronóstico y más recientemente también en tratamiento de primera línea en pacientes añosos o con comorbilidades. En el ensayo fase 1b/2 en primera línea en pacientes añosos o con comorbilidades la tasa de infecciones respiratorias documentadas fue 26% sin episodios reportados como grado 3-4(34). En el ensayo randomizado de Burger y col comparando ibrutinb vs clorambucil en monoterapia en primera línea, la incidencia de neutropenia fue similar con mayor tasa de eventos en el grupo de clorambucil, mientras que la incidencia de infecciones respiratorias fundamentalmente neumonía fue algo superior en el grupo de Ibrutinib sin significación estadística(35). Los ensayos que han demostrado la utilidad de este agente en pacientes recaídos/refractarios reportando una incidencia de neutropenia de 15 % y de infecciones respiratorias de 33% (ninguno de estos episodios grado 3-4)(36).

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Farmaco Uruguayo Endoxan

Complicaciones infecciosas en la Leucemia Linfoide Crónica

Agente utilizado Análogos de Purinas

Profilaxis

Tiempo

TMP-SMX para profilaxis de infección por P. jirovecii

Hasta 12 meses post finalización del tratamiento

Profilaxis antiviral (Aciclovir) para prevención de reactivación de VHS y VVZ

Mínimo 6 meses post finalización del tratamiento

Alquilantes

Profilaxis antimicrobiana, antifúngica y antiviral sólo Hasta resolución de la neutropenia si se comprueba neutropenia profunda > 7 días

Anticuerpos Monoclonales

Profilaxis de reactivación de VHB de acuerdo a perfil serológico

Ibrutinib

No aplica

Hasta 6-12 meses post final del tratamiento Tabla 3

Estrategias de profilaxis infecciosa La profilaxis de complicaciones infecciosas en pacientes con LLC constituye un pilar fundamental en el manejo de esta enfermedad. Antimicrobianos A la luz de la evidencia anteriormente mencionada del riesgo especial de algunos agentes de determinar infecciones específicas existen recomendaciones para el uso de antimicrobianos y otras medidas (Ver Tabla 3). La profilaxis para infección por Pneumocystis jirovecii es de fundamental importancia en pacientes que re-

ciben análogos de purinas o corticoisteroides a altas dosis dado el riesgo de hasta 7% de esta complicación reportada en pacientes sin profilaxis(6,37,42). La profilaxis antiviral con aciclovir se recomienda ampliamente en pacientes tratados con análogos de purinas, siendo especialmente importante el cumplimiento de esta medida en pacientes con antecedente previo de infección herpética(8,42). La profilaxis universal antifúngica no constituye una recomendación, sin embargo debe ser tenida en cuenta en situaciones de mucositis severa o neutropenia prolongada.

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Encare Clínico

Irigoín Costa M V, Oliver Solimano A C

De acuerdo a la escasez de reportes de infecciones por micobacterias en esta población sólo se recomienda profilaxis frente a las mismas en pacientes con antecedentes previos de infección por estos agentes(8). En pacientes candidatos a recibir anticuerpos monoclonales (rituximab) es fundamental contar previo al inicio del tratamiento con serología completa para VHB dado el riesgo incrementado de reactivación viral con el uso de los mencionados agentes. La aproximación que se recomienda de acuerdo al perfil serológico se esquematiza en la Tabla 4. Inmunoglobulina polivalente La administración de inmunoglobulina polivalente ha demostrado reducir las tasas de infecciones en pacientes con LLC en numerosos estudios, si bien existen reportes que no evidencian este beneficio(38-40). Sin embargo no hay ensayos que hayan demostrado impacto en mejoría de la sobrevida global. Cabe destacar que la inmunoglobulina polivalente no restaura los niveles de IgA ni de IgM(7) y en general su uso se reserva para pacientes con hipogamaglobulinemia severa (< 500mg/dL) que han presentado infecciones a repetición. En un estudio randomizado que comparó diferentes dosis de Ig (250 mg/kg cada 4 semanas vs 500

mg/kg cada 4 semanas) no se observó beneficio de las dosis elevadas en términos de reducción de la tasa de infecciones severa (41,42). Sklenar y col encontraron que la dosis ideal sería 400 mg/kg i/v cada 3 semanas, seguido de un mantenimiento cada 5 semanas(43) y esta pauta de dosis y periodicidad es frecuentemente utilizada en la práctica clínica habitual. Inmunizaciones Los pacientes portadores de LLC presentan una respuesta subóptima a las inmunizaciones probablemente relacionado a un defecto en la producción normal de anticuerpos(7,8). Se ha demostrado una mejor respuesta a vacunas conjugadas que a sus contrapartes polisacarídicas (44,45) por lo que las primeras son de elección en esta población(46). La respuesta a las inmunizaciones es más efectiva al inicio de la enfermedad cuando aún los niveles de Ig se encuentran conservados lo cual resalta la importancia de la inmunización precoz de estos enfermos. Se recomienda la vacunación anual para Influenza y la vacunación antineumocóccica utilizando la formulación conjugada (PCV13) realizando una vacunación con la vacuna polisacarídica PPSV23 a las 8 semanas de la anterior, repitiéndola quinquenalmente. Las vacunas a virus vivos se desaconsejan.

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Complicaciones infecciosas en la Leucemia Linfoide Crónica

AgHVBs AcHVBs AcHVBc Carga viral Negativo

Negativo

Positivo

Negativo

Positivo

Conducta

Negativo

Profilaxis con lamivudina o PCR mensual y tratamiento con tenofovir si + *

Negativa

Vacunación. Repetir serología luego de 1 dosis: Si AcVHBs+ completar 3 dosis Si AcVHBs – lamivudina/ tenofovir

Positiva

< 2000 UI/ml: lamivudina o tenofovir ** > 2000 UI/ml: tenofovir

Positivo

Hepatitis B activa (transaminitis): AcMo contraindicados

Positivo

Transaminasas normales: Tenofovir y proceder a AcMo

* Si se decide adoptar una conducta expectante y realizar control mensual con PCR, este debe realizarse durante todo el tratamiento y hasta al menos 3 meses luego de finalizado el mismo. ** En caso de ser necesario instaurar tratamiento, el mismo se deberá mantener al menos 12 meses luego de finalizado el mismo siempre y cuando la carga viral se mantenga indetectable. En estos casos en que se plantea uso prolongado de antivirales y conociendo el riesgo de resistencia a lamivudina observada en tratamientos prolongados, deberá considerarse el uso de tenofovir como tratamiento de elección.

Tabla 4

Conclusiones Las infecciones son la causa más relevante de complicación en pacientes con LLC determinando la mayor parte de las internaciones y muertes en estos enfermos. El riesgo infeccioso está determinado por una combinación de alteraciones inmunológicas propias de la enfermedad y el efecto del tratamiento utilizado.

A medida que los nuevos tratamientos logran aumentar la sobrevida de estos pacientes las complicaciones infecciosas de tornan más prevalentes por lo que conocer sus causas, factores de riesgo, profilaxis y manejo se vuelve un pilar fundamental en el manejo de los pacientes portadores de esta enfermedad. Recibido: 16/09/2016 Aprobado: 03/11/2016

Bibliografía rapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. 2014; 117(24):64506458. doi: 10.1182/blood-2010-12-323980. 33. Guede V, Fischer K, Busch R, Engole A, Eichhorst B, Winter CM, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014; 370(12):1101-1110. doi:10.1056/ NEJMoa1313984. 34. O’Brien S, Furman RR, Coutre SE, Sharman JP, Burger JA, Blum KA, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: An open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):48-58. doi:10.1016/S14702045(13)70513-8. 35. Burger JA., Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-2437. doi:10.1056/ NEJMoa1509388. 36. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32. doi:10.1056/NEJMoa1215637.

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Innovación terapéutica

Una nueva terapéutica para el tinnitus – la estimulación sonora durante el sueño – Marisa Pedemontei, Daniel Drexlerii, Martín Testaiii, Marcela Díaziv, Matías López-Paullierv, Silvana Rodiovi, Manuela Gonzálezvii, Darío Geisingerviii, Andrés Biancoix. Doctora en Medicina. Doctora en Biología (Neurociencia). Profesora Titular de Fisiología. Facultad de Medicina CLAEH. Directora del Centro de Medicina del Sueño. Unidad Asociada a la Facultad de Medicina CLAEH. Investigadora PEDECIBA y del Sistema Nacional de Investigadores (ANII). ii Doctor en Medicina. Magister en Ciencias Médicas. iii Licenciado en Neumocardiología. Master en Fisiología y Medicina del Sueño. iv Licenciada en Biología. Master en Biología (Neurociencia). v Doctor en Medicina. Otorrinolaringólogo vi Licenciada en Fonoaudiología. vii Licenciada en Psicología. viii Magister en Ciencias Médicas. ix Ingeniero.

Resumen: El tinnitus es una percepción auditiva que no responde a una fuente sonora externa. Su prevalencia es de 10-15%, afectando la calidad de vida al 1-2% de la población. El desencadenante sería la desregulación del procesamiento auditivo central inducida por alteración de las entradas cocleares. Variados tratamientos son aplicados, pero ninguno de ellos ofrece una clara resolución al problema. Nuestro grupo ideó un nuevo protocolo de tratamiento que consiste en la estimulación con sonido personalizado que mimetiza las características del tinnitus, aplicado durante el sueño. Este tratamiento produce una disminución sostenida de la intensidad del tinnitus y mejora la calidad de vida de los pacientes. Hemos explorado los cambios que el sonido produce en las ondas electroencefalográficas en las distintas etapas del sueño.

Abstract: Tinnitus is a sound perception that does not respond to an external sound source. Its prevalence is 10-15%, affecting the quality of life in 1-2% of the population. The trigger would be the deregulation of central auditory processing induced by alteration of cochlear entries. Various treatments are applied, but none of them offers a clear resolution to the problem. Our group devised a new treatment protocol consisting of stimulation with custom sound that mimics the characteristics of tinnitus, presented during sleep. We have shown that this treatment induces a sustained decrease in tinnitus intensity and improves the patient´s quality of life. We have also explored the changes that the sound produced in the electroencephalographic waves at different stages of sleep.

Palabras clave: tinnitus, acufenos, estimulación sonora, sueño, tests psicométricos. Key words: tinnitus, sound stimulation, sleep, psychometric tests.

Introducción El tinnitus (acufeno o zumbido de oídos) subjetivo idiopático es una condición de discapacidad generalizada, con una prevalencia estimada en un 10-15%(1), que afecta gravemente a la calidad de vida en el 1-2% de la población(2). El disparador postulado para la patogéneEmail: marisa.pedemonte@gmail.com

sis del tinnitus es la desregulación del procesamiento auditivo central inducida por alteración de la entrada sensorial a nivel coclear(3). En la mayoría de casos, el daño a las células ciliadas externas conduce a una alteración de la actividad de las fibras nerviosas aferentes que transmiten una información errónea a los centros de procesamiento auditivo(4). Estos cambios de actividad pueden terminar incluso con una reorganización del mapa tonotópico cortical que producirá cambios

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Una nueva terapéutica para el tinnitus

también en el control eferente que se inicia en la corteza e influencia el procesamiento a todo lo largo de la vía ascendente auditiva(5-8). Se ha encontrado un aumento en las descargas espontáneas neuronales en diferentes niveles de la vía auditiva: el núcleo coclear dorsal(9), el colículo inferior(10) y la corteza auditiva(11). El tinnitus, por tanto, aparecería como una “sensación fantasma” debido a que el cerebro no es capaz de discernir si este flujo entrante anormal de información está relacionado con el sonido ambiental real o no(3).

Procesamiento auditivo durante el sueño Si bien el procesamiento de todas las modalidades sensoriales persiste durante el sueño, la información auditiva es particularmente relevante para el seguimiento continuo del ambiente. Filogenéticamente se ha desarrollado como centinela para proteger de los predadores, para atender a la cría si reclama, o para decidir que puede continuar durmiendo si considera que el estímulo sonoro que recibe es intrascendente, entre otros roles(12, 13). Varias estrategias de tratamiento de tinnitus se basan en la estimulación con sonido y la evidencia indica que son más eficaces si se imita el sonido del zumbido(14). Todos estos protocolos realizan estimulación de sonido durante el día, mientras que los pacientes están despiertos. Con base en el conocimiento de que el procesamiento auditivo continúa durante el sueño(13) y que se ha establecido una relación entre el aprendizaje y la memoria y las etapas del sueño, comenzamos una nueva estrategia para el tratamiento de tinnitus subjetivo idiopático, desarrollando un protocolo de estimulación en el cual se crea un sonido personalizado que se aplica durante el sueño. Con este tratamiento hemos demostrado que se produce una disminución de la intensidad subjetiva del tinnitus, mejorando significativamente la calidad de vida de los pacientes que lo padecen(15,16). Actualmente existe consenso acerca de que el sueño interviene en los procesos de aprendizaje y consolidación de la memoria, sin embargo aún no está totalmente aclarado qué papel desempeña cada etapa de sueño en los distintos tipos de memoria. El sueño de ondas lentas sería imprescindible para la memoria declarativa, en tanto que la memoria de trabajo (working memory) se procesaría principalmente durante el sueño REM (Rapid Eyes Movements), también llamado MOR (por Movimientos Oculares Rápidos, en español). Sin embargo, también se ha sugerido la necesidad de la integridad y la interacción de las diferentes fases del sueño para los procesos de aprendizaje y memoria(17-20). Se ha demostrado que las 82

ondas lentas en el electroencefalograma (EEG, menos de 1 Hz) han participado en la consolidación de la memoria a largo plazo(21) y en la regulación homeostática de las conexiones sinápticas(22). La estimulación acústica rítmica induce Complejos K en la etapa N2 de sueño, que se consideran un “precursor” de las oscilaciones lentas en la fase del sueño de ondas lentas N3(18, 23). Las ondas lentas durante el sueño N3 promueven la consolidación de la memoria y la facilitación de la codificación de nuevos recuerdos(24). Las ondas lentas pueden ser moduladas por estimulación auditiva de baja frecuencia(25). Los estudios con resonancia magnética funcional mostraron que la actividad cortical auditiva se mantiene durante el sueño y que varía con la significación del estímulo(26, 27). Por otra parte, en pacientes sordos con implantes intracocleares, el mantenimiento del implante intracoclear encendido durante el sueño mejora la calidad del sueño y las etapas de ondas lentas(28). Actualmente no existen dudas de que las interacciones entre el procesamiento auditivo y el sueño son complejas y recíprocas(29). Dados todos estos antecedentes de la interacción de la estimulación sonora con las distintas etapas de sueño, hemos explorado los cambios en la actividad cerebral inducidos por la estimulación de sonido durante el sueño en pacientes con tinnitus(30).

Tratamientos para el tinnitus El tratamiento del tinnitus idiopático ha sido siempre un gran desafío médico dado que no se ha hallado aún la curación o remisión parcial y mantenida de este síntoma. Sin embargo, el mayor conocimiento de la fisiopatología que desencadena el tinnitus, ubicándolo como un error en el procesamiento auditivo a nivel del sistema nervioso central, ha hecho evolucionar los protocolos terapéuticos a esquemas más racionales.

Figura 1

Audiograma promedio de los 11 participantes del segundo ensayo clínico. Para cada frecuencia se traza una media de umbrales liminales y su desviación estándar. Modificado de Drexler et al, 2016.

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Innovación terapéutica

Pedemonte M, Drexler D, Testa M y col

En la historia de los tratamientos se ha vivido por ejemplo la destrucción de la cóclea o la sección del nervio auditivo que se realizaba hace décadas, cuando se desconocía la génesis central del proceso. Afortunadamente estos tratamientos hace mucho están en desuso dado que dejaban al paciente totalmente sordo y aumentaba el disbalance de la entrada de la información auditiva con lo cual, además, empeoraba el tinnitus. Cuando el paciente posee una hipoacusia concomitante, con indicación de audioprótesis, muchas veces el mejorar el equilibrio de la entrada auditiva es suficiente para mejorar el tinnitus(31). Sin embargo, en la mayoría de los casos, sobre todo en sujetos jóvenes, si bien existe una alteración en el audiograma con asimetría (Ver Figura 1) ésta no justifica la indicación de audioprótesis. Las terapias farmacológicas son una herramienta que habitualmente utiliza el médico, en donde variados

fármacos son utilizados (lidocaína i/v, benzodiacepinas, baclofeno, carbamazepina, Ginkgo biloba, nimodipina, dihidroergotoxina, idebenona, entre otros). Sin embargo, los fármacos no han demostrado proporcionar una reducción replicable del tinnitus a largo plazo(32). El conocimiento de que el tinnitus es producto de la interacción de la disfunción auditiva, cambios cognitivos y en la atención y aspectos emocionales como la ansiedad y la depresión, ha llevado a desarrollar variados paradigmas de tratamientos tales como enseñar a diferenciar entre tinnitus y otros sonidos, mejorar la habilidad de discriminar, tratamientos sicológicos, técnicas de relajación, terapias cognitivo-comportamentales, disminución del estrés, ejercicios, fisioterapia, acupuntura y electroacupuntura, entre otros. Uno de los protocolos más utilizados es la Terapia de Reentrenamiento del Tinnitus (TinnitusRetrainingTherapy, TRT). El objetivo

Evolución de la intensidad del tinnitus a través de las 12 semanas de tratamiento con estimulación sonora durante el sueño A. Diagrama de boxes mostrando el promedio de intensidad diario de 11 pacientes sin estimular durante 7 días. No se observaron cambios estadísticamente significativos en las oscilaciones espontáneas de la intensidad del tinnitus (p=0.09, ANOVA).

B. Diagrama de boxes mostrando el promedio de intensidad semanal de los mismos pacientes, que recibieron estimulación sonora durante el sueño diariamente durante 3 meses. “C” es el “Control” considerando el promedio de intensidad del tinnitus en los 7 días previos al comienzo de la estimulación. Promedialmente, la intensidad del tinnitus decreció 14.1 dB comparando el valor Control con la doceava semana. Estos resultados fueron estadísticamente significativos (] ], p<0.001) comparando los valores entre el Control versus la 1era semana y el Control versus la 12va semana (test de Wilcoxon).

Figura 2

C. Disminución de la intensidad del tinnitus en cada paciente, cada barra representa un paciente. El cero corresponde a la medida de la intensidad del tinnitus antes del tratamiento (promedio de la semana previa). El rango de disminución va entre 3.9 y 29.8 dB, tomando en cuenta los valores de la 12a semana de tratamiento. Arriba (Control), los números corresponden a las intensidades de tinnitus iniciales de cada paciente. Modificado de Drexler et al, 2016.

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Una nueva terapéutica para el tinnitus

Evolución de los pacientes evaluada objetivamente desde tests psicométricos

Inventario de Discapacidad por Tinnitus (THI, TinnitusHandicapInventory), Cuestionario de Reacción al Tinnitus (TRQ, TinnitusReactionQuestionnaire) eIndice Funcional del Tinnitus (TFI, TinnitusFunctionalIndex). Estos test fueron aplicados antes del inicio del tratamiento (A), en la mitad (B) y al final (C). Diferencias estadísticamente significativas fueron encontradas en los tres tests comparando los valores en (A) y (B) (THI y TFI, ] ], p<0.001; TRQ ], p<0.01, test de Wilcoxon). Modificado de Drexler et al, 2016. Figura 3

de la TRT es desconectar sicológicamente al paciente de la dependencia del tinnitus, y concomitantemente estimular con sonidos tenues y agradables para lograr su enmascaramiento(33-36). Existen otros tratamientos que aún están en etapas de investigación como la estimulación eléctrica a nivel coclear o mediante implantes profundos en distintos núcleos de la vía auditiva hasta la corteza auditiva primaria. También se está estudiando el posible beneficio de la estimulación magnética transcraneana(37,38). La evolución de la investigación ha mostrado que los mejores resultados son aquellos que involucran la estimulación sonora que de alguna forma tenga en cuenta alguna de las características del tinnitus. Variados sonidos o melodías con modificaciones en sus frecuencias componentes, con agregado de ruido blanco, tonos puros con desplazamiento de fase, amplitud y frecuencia modulada, son algunas de las estrategias de modulación del sonido estimulante(39-44).

Estimulación auditiva con sonido que mimetiza el tinnitus aplicada durante el sueño Evaluación de los pacientes Todos los pacientes en los dos ensayos clínicos realizados(15,16) fueron evaluados con estudios imagenológicos, impedanciometría, otoscopía y análisis generales de sangre. Se incluyeron pacientes de hasta 6 años de evolución de su tinnitus, tanto con percepción unilateral como biaural. Si bien todos los pacientes mostraron algún tipo de alteración en distintos parámetros de la función auditiva, se consideraron sólo pacientes 84

que no tenían indicación de uso de audífonos. Fueron evaluados con la audiometría tonal liminal, la logoaudiometría, o la audiometría de alta frecuencia y emisiones otoacústicas (espontáneas, transientes y producto de distorsión). Todos presentaban alguna alteración o asimetría en uno o más de estos parámetros.

Generación del sonido estimulante El primer paso luego de incluidos los pacientes en el protocolo de investigación, fue la caracterización del tinnitus y la generación del sonido estimulante. Los estímulos acústicos consistieron en un sonido altamente personalizado que reprodujo las características espectrales y la intensidad del tinnitus en cada paciente. Esto se logró mediante la combinación de hasta 10 sonidos diferentes (combinación de tonos puros, ruidos blancos, ruidos rosas, ruidos en banda), en donde se podían modificar las intensidades relativas de cada componente. El sonido final elegido dependía de la conformidad del paciente, dado que era él, el único que percibía dicho sonido. Una vez finalizada la generación del estímulo sonoro, este se cargaba en un iPod Touch® con la intensidad controlada de forma que el paciente sólo tenía un pequeño rango de intensidad de modificación, y las instrucciones eran de estimularse a una intensidad muy similar a la del propio tinnitus. La estimulación se producía a través de auriculares montados en moldes, intracanal para asegurar la continua y fija estimulación durante la noche, no obstante los movimientos del paciente. Los pacientes eran vistos semanalmente y el programa de estimulación de su dispositivo podía ser variado mediante la interacción con un programa cargado en un iPad® que manejaba el equipo médico. En cada consulta

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Innovación terapéutica

Pedemonte M, Drexler D, Testa M y col

Indice Funcional del Tinnitus (Tinnitus Functional Index) Control

Mitad trat. (6a semanas)

INTRUSION (desagradable, invasivo, persistente)

51,4

33,2 ]

34,9 ]

SENSACION DE CONTROL (reducción)

67,0

41,3 ]

30,8 ]

INTERFERENCIA COGNITIVA

32,1

19,1

DISTURBIOS DE SUEÑO

68,4

28,2 ]

13,3 ]

AUDICION (dificultades atribuibles al tinnitus)

29,8

11,3 ]

10,5 ]

RELAJACION (interferencia con capacidad de relajarse)

64,2

29,7 ]

11,5 ]]

CALIDAD DE VIDA (reducción)

35,9

13,9 ]

5,1 ]

IMPACTO EMOCIONAL

51,2

18,5 ]

12,5 ]

Subescalas

Final trat. (12a semana)

8,2 ]]

Las subescalas del Indice Funcional del Tinnitus fueron analizadas separadamente; cada número corresponde al promedio de 11 pacientes. Los asteriscos identifican los cambios estadísticamente significativos entre el Control previo al tratamiento vs el test de mitad del tratamiento y el Control vs el test final (], p<0.05; ]], p<0.001; test de Wilcoxon). Tabla 1

se podían modificar las características del estímulo, si esto era necesario, y descargar toda la información acerca de la estimulación como las horas de uso y la intensidad de estimulación utilizada. Por más información acerca de los detalles de generación del sonido consultar la Patente WO/2014/210463 International Application No.: PCT/US2014/044583, Systems and methods for a tinnitus therapy.

Resultados clínicos Fueron realizados dos ensayos clínicos en pacientes con tinnitus subjetivo idiopático. En el primer ensayo el objetivo fue evaluar la existencia de una reducción medible y cuantificable de la intensidad del tinnitus, en pacientes que fueron seguidos durante seis meses de tratamiento. Los resultados mostraron que la principal caída de intensidad se daba en las primeras dos semanas con

una pendiente lenta y mantenida de descenso en las 22 semanas restantes(15). En el segundo ensayo clínico los pacientes fueron seguidos durante 12 semanas (3 meses) en donde se repitieron los resultados del primer ensayo (Ver Figura 2). Después de tres meses de tratamiento, se observó una disminución promedio en la intensidad de tinnitus de 14,1 dB SPL (p <0,001), lo que implica una reducción del 62% del sonido percibido. Es importante destacar que si bien el grado de mejoría fue distinto en cada paciente ninguno empeoró su tinnitus por el tratamiento. El seguimiento sicológico por entrevistas personales mostró que no había una estricta relación entre la caída de la intensidad del tinnitus y la mejoría en la calidad de vida del paciente, así algunos con pequeñas caídas se sentían mucho mejor y otros con importantes mejorías de la disminución de la intensidad pretendían aún más del tratamiento(16).

Spefar Cinefar

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Una nueva terapéutica para el tinnitus

(Tinnitus Handicap Inventory, THI), Cuestionario de Reacción al Tinnitus (Tinnitus Reaction Questionnaire TRQ) y el Indice Funcional de Tinnitus (TinnitusFunctionalIndex, TFI). Estos test se realizaron antes de comenzado el tratamiento, en la mitad y al final. Los resultados mostraron que la disminución en la intensidad del tinnitus fue seguida por una disminución estadísticamente significativa en la puntuación del TRQ (78%), del THI (65%) y del TFI (77%). Este último test puede agrupar los resultados en 8 subescalas de evaluación, como se puede ver en la Tabla 1, en la que se observa que todos los ítems considerados por separado tuvieron una mejoría estadísticamente significativa al final del tratamiento. Otra evaluación que se realizó fue una Escala Analógica Visual (VAS) del grado de malestar general que provocaba el tinnitus. Se constató una mejoría general del 61% en los puntajes del final del tratamiento comparados con los valores controles de antes de iniciarlo, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (Wilcoxon, p<0.001).

Estudio del espectro de potencia en paciente con tinnitus bilateral, con estimulación biauricular

Las bandas electroencefalográficas delta, theta y alfa fueron analizadas en los electrodos frontales y temporales, (F3 y T3 a izquierda, F4 y T4 a derecha), en las etapas de sueño N2, N3 y REM. Fueron comparadas 10 ventanas temporales sin estimulación sonora que se tomaron como Control (C) con otras 10 ventanas durante la estimulación sonora, en cada etapa de sueño. Se realizó el análisis estadístico de los resultados (Studentt test, * p< 0,05).

Figura 4

Modificado de Pedemonte et al., 2014.

Una vez demostrada esta reducción de la intensidad del tinnitus, lograda a través de la estimulación sonora durante el sueño, se estudió el impacto de dicha reducción de la intensidad en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes (Ver Figura 3) (16). Este impacto se midió a través de los resultados de las tres pruebas psicométricas: Inventario de Discapacidad por Tinnitus 86

Investigación básica de mecanismos que subyacen a la mejoría del tinnitus El estudio del sueño durante la estimulación sonora tuvo dos objetivos: 1) demostrar que la aplicación del sonido estimulante no perjudicaba ninguno de los parámetros del sueño (calidad, cantidad, configuración temporal, oportunidad, etc.) ni su repercusión en el día 2) intentar comprender los cambios que subyacen a la estimulación sonora en la actividad cerebral, para poder comenzar a interpretar los mecanismos que se activan para mejorar el tinnitus. Al comienzo de estos protocolos de estimulación, lo primero que se demostró fue que el sonido con las características del tinnitus aplicado durante el sueño, no perturbaba el sueño del paciente. En ese sentido se realizó a 4 pacientes dos polisomnografías, una sin estimulación sonora y la otra con el estímulo sonoro indicado en el protocolo de su tratamiento para el tinnitus, y se comparó para ambos estudios la eficiencia del sueño, el porcentaje de las distintas etapas del sueño lento y sueño REM, así como la incidencia de despertares y microdespertares, y ninguna de estas evaluaciones dio cambios estadísticamente significativos(45). En el ensayo clínico posterior se reafirmó este resultado mostrando que en la subescala del TFI correspondiente a los disturbios del sueño, éste índice mejoraba con significación estadística (Ver Tabla 1)(16). Para intentar comprender los procesos que acontecen en la electrofisiología cerebral y que podrían ser responsables de la mejoría del tinnitus, los pacientes del segundo ensayo clínico fueron registrados con una poli-

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Pedemonte M, Drexler D, Testa M y col

Análisis del porcentaje de la coherencia global de las ondas electroencefalográficas en paciente con estimulación sonora monoauricular por tinnitus unilateral de lado derecho Figura 5

La coherencia global fue analizada en los electrodos intra-hemisféricos (F3-T3 y F4-T4) e inter-hemisféricos (F3-F4 and T3-T4) durante las etapas N2, N3 y REM de sueño. Recuadros, análisis de coherencia de las frecuencias que componen los husos de sueño de la etapa N2 (13-16Hz). Se realizó el análisis estadístico de los resultados (Studentt test, * p< 0,05).

Modificado de Pedemonte et al., 2014.

somnografía durante toda la noche. Este estudio se realizó dentro de las dos primeras semanas de tratamiento, cuando el paciente ya estuvo habituado al mismo. Se realizó la estimulación sonora en la mitad de la noche en tanto que durante la otra mitad el paciente durmió en silencio. Se le registró el electroencefalograma de electrodos frontales y temporales derechos e izquierdos. En el procesamiento posterior de los datos fueron realizados espectros de potencia de las bandas delta, theta y alfa de cada electrodo y en cada etapa de sueño comparando, 10 ventanas temporales elegidas durante el silencio con otras 10 durante la estimulación sonora para cada etapa del sueño (N2, en presencia de husos de sueño; N3, con el sueño de ondas lentas; y el sueño REM con movimientos oculares rápidos) (Ver Figura 4). También se realizó el análisis de la coherencia intra e inter hemisférica de las ondas electroencefalográficas de los electrodos frontales y temporales, comparando

con y sin estimulación de sonido para cada etapa del sueño (Ver Figura 5). Los principales resultados fueron que el mayor número de cambios, teniendo en cuenta tanto el espectro de potencia como la coherencia de onda, se produjo en las etapas N2 y N3. Las bandas delta y theta fueron las más cambiadas, con cambios significativos también en la coherencia de los husos durante N2. Todos los cambios fueron más frecuentes en las áreas temporales.

Discusión y conclusiones Postulamos que el tratamiento utilizado en este estudio es efectivo debido a 1) El uso de un estímulo sonoro altamente personalizado y 2) la efectividad de la estimulación de sonido durante el sueño.

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Una nueva terapéutica para el tinnitus

Los dos ensayos clínicos realizados demostraron que el tratamiento de estimulación con un sonido que mimetizara las características del tinnitus, y aplicado durante el sueño nocturno, produjo la reducción de la intensidad del tinnitus cuantificable objetivamente en dB (14 dB SPL promedialmente). Por otra parte demostramos que la reducción de la intensidad del tinnitus tuvo un impacto directo en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes. La “teoría del correlato físico de la escala sensorial” establece que la intensidad media de sonoridad es igual a la mitad del nivel de presión sonora (SPL -6 dB)(46). De acuerdo con esto, la reducción de 14,1 dB lograda implica una importante disminución en la percepción, dado que una reducción de 10 dB disminuye la percepción de intensidad de un sonido a la mitad(47), el nivel de tinnitus percibido muestra una reducción media del 62% en comparación con los valores pre-tratamiento. Otros autores ya habían postulado que el tinnitus se desarrollaba, en general, dentro de frecuencias que estaban en déficit en la entrada sensorial y que la estimulación era más efectiva si se realizaba en el rango de estas frecuencias(14,31). Una ventaja adicional es el efecto relajante que tuvo para todos los pacientes el escuchar su tinnitus desde una fuente sonora externa. Por otra

parte, teniendo el sonido creado, los pacientes pudieron mostrar a las demás personas cómo es el sonido que ellos escuchan constantemente y qué intensidad tiene, con lo cual lograron ser más comprendidos por su entorno. Hasta el momento todos los protocolos de estimulación apuntaban a la plasticidad neural en el sentido de adaptar al paciente al tinnitus, aumentar su tolerancia, disminuir el componente afectivo-emocional desencadenado por el síntoma y controlar el insomnio producido, en resumen, disminuir el impacto en la calidad de vida con variadas herramientas, además de utilizar sonidos externos con el fin de enmascarar el tinnitus. Nuestro tratamiento apunta a corregir circuitos neuronales que están descargando en forma aberrante a punto de partida de una alteración en la entrada de información que las vías centrales no interpretan adecuadamente. Para ello utilizamos el tiempo en el que el paciente está dormido, basándonos en los antecedentes de que durante el sueño se procesa la información auditiva, es decir, se reorganiza la información entrante. La estimulación durante el sueño es beneficiosa por todo lo ya argumentado acerca del procesamiento

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Innovación terapéutica

Pedemonte M, Drexler D, Testa M y col

auditivo con posibilidad de nuevos aprendizajes y generación de memorias. Agregado a esto se tiene la ventaja de que el paciente no tiene que prestar atención a su tinnitus durante el día. Por otra parte el tratamiento no interfiere con las actividades diarias. Acerca de los mecanismos involucrados en el procesamiento auditivo durante el sueño, los principales resultados obtenidos en el estudio del espectro de potencia y la coherencia de las ondas cerebrales mostraron que los mayores cambios ocurrieron en las etapas N2 y N3. Las bandas delta y theta fueron las más influenciadas por la estimulación, así como los husos durante la etapa N2. En modelos animales hemos descripto a lo largo de toda la vía la interacción temporal entre las descargas auditivas y el ritmo theta del hipocampo(48). Todos los cambios fueron más frecuentes en áreas temporales, más involucradas con el procesamiento auditivo, que en las áreas frontales de asociación. El análisis de coherencia, que se utiliza para evaluar la relación funcional entre las regiones corticales y cuantificar el grado de sincronización cortical para determinadas bandas de frecuencia (49), mostró la coexistencia de cambios frontales y temporales, lo cual no es sorprendente, dado que existe una sinergia funcional entre estas áreas. Cambios en las regiones

temporales y frontales también fueron encontrados en pacientes sordos con implantes intracocleares durante el sueño(28). Las diferencias entre los dos hemisferios no dependieron, al menos exclusivamente, del lado donde el paciente percibe el tinnitus y, por lo tanto, del lado estimulado, otros factores como la dominancia cerebral podrían estar actuando en estos complejos procesos de procesamiento. Estos resultados demuestran que la estimulación con sonido durante el sueño influencia la actividad cerebral en pacientes con tinnitus, y que esta influencia es diferente dependiendo de la etapa de sueño que se considere. Los resultados hallados mostraron un camino para disminuir objetivamente la intensidad del tinnitus y concomitantemente mejorar la calidad de vida de los pacientes. El hallazgo de los cambios durante el sueño de la electrofisiología cortical constituye una vía para investigar el mecanismo subyacente a la disminución de la intensidad del tinnitus y, por ende, continuar mejorando el protocolo de tratamiento. Recibido: 30/03/2016 Aprobado: 29/06/2016

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Actualización terapéutica

Cirugía micrográfica de Mohs en carcinomas cutáneos Dr. Julio Magliano*, Dra. Lucía Sanjinés**, Dr. Carlos Bazzano*** Asistente*, Residente** y Profesor Agregado*** de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica.

Unidad de Cirugía Dermatológica, Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La cirugía micrográfica de Mohs (CMM) ocupa en la actualidad un lugar relevante en el tratamiento del cáncer de piel. Consiste en la extirpación de los cánceres cutáneos y el control paso a paso a través del 100% de los márgenes del tumor, lo que la hace una técnica que obtiene elevados porcentajes de curación en comparación con otros métodos de tratamiento de carcinomas basocelulares y espinocelulares. Debido a que la CMM controla micrográficamente los márgenes, logra reducir al mínimo las tasas de recurrencia tumoral, el tamaño de los defectos quirúrgicos y permite una mejor función y estética.

Abstract: The Mohs micrographic surgery (MMS) currently occupies an important place in the treatment of skin cancer. It consists in remotion of skin cancers and step by step control through 100% of the tumor margins. The technique obtains high cure rates compared with other treatment methods for basal cell and squamous carcinomas. Given that MMS micrographically controls margins, it lets to reduce tumor recurrence rates, the size of the surgical defects, and allows better function and aesthetics.

Palabras clave: cáncer de piel, carcinomas cutáneos, cirugía micrográfica de Mohs Keywords: skin cancer, cutaneous carcinoma, Mohs micrographic surgery

Introducción La cirugía micrográfica de Mohs (CMM) ocupa en la actualidad un lugar relevante en el tratamiento del cáncer de piel, tanto en Estados Unidos como en Europa. Por ejemplo, en Estados Unidos, los cirujanos de Mohs tratan, en promedio, entre 500 a 1000 casos

Dr. Magliano

Dra. Sanjinés

E-mail: juliomagliano@gmail.com 90

Dr. Bazzano

por año, en Australia se llevan a cabo entre 100 y 500 procedimientos anuales(1). En el servicio de cirugía dermatológica de la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas se llega actualmente a los 100 procedimientos anuales. La CMM consiste en la extirpación de los cánceres cutáneos a través de una serie estandarizada de pasos. Permite el control paso a paso a través de los cortes sucesivos del 100% de los márgenes del tumor, lo que la hace una técnica que obtiene elevados porcentajes de curación en comparación con otros métodos de tratamiento de carcinomas basocelulares y espinocelulares(2). La técnica extirpa la mínima cantidad posible de tejido sano, debido a que el control de márgenes del tumor se realiza durante el proceso quirúrgico con control microscópico. En otras palabras: la CMM es el método más exacto y preciso para extirpar un tumor y minimizar la posibilidad de recaída, con un menor potencial de cicatrices o desfiguramiento(3).

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Magliano J, Sanjinés L, Bazzano C

La CMM se basa en el hecho de que los tumores cutáneos crecen de forma continua y se extienden microscópicamente, como si fueran tentáculos tumorales, más allá de sus márgenes palpables o visibles(3). Para realizar la CMM es necesario tener conocimientos de biología tumoral, de histopatología en cortes horizontales y dominar la técnica quirúrgica, es por esta razón que el Dermatólogo se encuentra en una situación beneficiosa para la correcta realización de esta técnica(2). La CMM para cáncer de piel no melanoma (CPNM) tiene tasas de curación superiores cuando se compara con otras modalidades terapéuticas(3). Las recidivas en carcinoma basoceular (CBC) primario tratado con CMM son de 1%, mientras que para el carcinoma basocelular (CBC) recurrente es del 5,6%. Para el carcinoma espinocelular (CEC) primario hay un 3% de recidiva y un 10% de recidiva para los CEC recurrentes(4). Para la cirugía convencional se describen para CBC primario tasas de recurrencia luego de la exéresis quirúrgica de un 3,2-10% y para CBC recurrentes un 17%(5). Un estudio prospectivo, randomizado y controlado en 5 años sobre CBC de cara primarios y recurrentes operados con cirugía convencional vs CMM, mostró que el tratamiento con cirugía micrográfica de Mohs conduce a un menor número de recidivas que el tratamiento con cirugía convencional(5). El cirujano dermatólogo se enfrenta a diversos defectos de diferentes tamaños y localizaciones. Como resultado de la desfiguración que la escisión de un margen podría provocar es que los cirujanos pueden preferir hacer márgenes más estrechos en la cabeza y el cuello para obtener mejor resultado estético, lo que puede conducir a un tratamiento incompleto y al aumento de las tasas de recidiva local. Debido a que la CMM controla micrográficamente los márgenes, reduce al mínimo las tasas de recurrencia tumoral, reduce el tamaño de los defectos quirúrgicos y permite una mejor función y estética el número de pacientes que se intervienen por esta técnica ha ido en aumento, y por lo tanto el número de reconstrucciones también ha aumentado. La elección y la planificación de las opciones reconstructivas dependen de una multitud de factores incluyendo el tamaño del tumor y el tamaño y localización anatómica del defecto. Los factores a considerar en el paciente son la edad, las expectativas y la redundancia de la piel(6).

Actualización terapéutica Técnica CMM

Figura 1

Técnica La técnica de CMM más utilizada en la actualidad es la de tejido fresco. Consiste en la congelación de la pieza extirpada, el aplanamiento de su borde en un plano bidimensional liso y su corte seriado en un criostato. A continuación, los cortes se colocan en un portaobjetos y se tiñen (Ver Figura 1). Todo el proceso puede llevarse a cabo en un plazo de 15 a 30 minutos, según la complejidad del tejido y la habilidad del técnico de anatomía patológica(7). En suma, se realiza de forma sistemática y ordenada una secuencia que en su conjunto se denominan “fases o estadíos”. Al final de cada fase se sabe si el tumor ha sido extirpado en su totalidad, o de persistir el tumor se debe recurrir a realizar otra fase y así sucesivamente hasta completar la extirpación completa del tumor(2). La CMM comprende cuatro pasos fundamentales. El primero es la identificación y delimitación de los márgenes del tumor. El segundo paso es la extirpación del tumor, extrayendo la primera muestra de tejido, con un margen de piel que supera los bordes laterales clínicamente evidentes. Los ángulos de la incisión deben de ser a 45º respecto a la perpendicular de la piel, según la profundidad de extirpación deseada(8, 9). A continuación, se divide con cuidado la pieza en fragmentos de aproximadamente 1 cm(2). Se confecciona un mapa de la cirugía de Mohs (dibujo), donde se dibuja la capa con la orientación adecuada, se registran los fragmentos y los colores utilizados en cada lugar.

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Cirugía micrográfica de Mohs en carcinomas cutáneos

Los fragmentos se colocan sobre una platina y se los recubre con un medio como el OCT (optimal cutting temperature) para su congelación en un criostato(3). Luego que las muestras se ubican en el cubreobjetos, se tiñen -por lo general con hematoxilina y eosina (H&E) o con azul de toluidina-(10). Una vez teñidos y cubiertos, los cortes pueden estudiarse al microscopio. Como ya fue mencionada, la ventaja principal de la CMM radica en que logra la más alta tasa de curación posible, analizando el 100% de los márgenes quirúrgicos, preservando el máximo de tejido sano(11). El cirujano los valora buscando el posible tumor residual. Primero comprobará si los cortes son buenos y completos, la lámina montada debe contener epidermis, dermis y tejido subcutáneo. Si existen partes del tejido que aparecen incompletas o no son valorables por defectos de la técnica de corte, se pedirán nuevas muestras, con el fin de valorar la totalidad de los márgenes. Luego, se estudia el tejido y si se identifica tumor residual, se indica en el mapa. Si los márgenes son positivos, se devuelve el mapa al lugar donde se encuentra el paciente y se usa para identificar con precisión la localización del tumor persistente. Se extirpa un nuevo fragmento, asegurándose de extraer la totalidad del margen que debería contener el tumor residual. Sin embargo, el tejido no afectado por dicho tumor residual se deja intacto(11). Se hace un dibujo del tejido de esta segunda fase una vez teñido y se devuelve al laboratorio, para su procesamiento y estudio microscópico.

Indicaciones El hecho que la CMM sea un procedimiento quirúrgico que logra mejores tasas de curaciones no justifica que todos los tumores sean tratados con esta técnica, dado que implica mayor tiempo, mayor costo, más personal y mayor equipamiento. La CMM tiene sus indicaciones basadas en el tipo tumoral teniendo en cuenta también la edad y el estado de salud del paciente. El CBC y el CEC han sido tradicionalmente los tumores diana, aunque cualquier cáncer cutáneo único es susceptible a tratarse con la CMM.

Para CBC y CEC(8, 9, 12, 13) Las indicaciones de cirugía micrográfica de Mohs en CBC y CEC se realizan tomando en consideración: -Tamaño y localización del tumor -Características del tumor: 92

Zonas de riesgo de la cara

Figura 2

• • • • • • • •

Márgenes clínicos pobremente definidos. Pacientes inmunodeprimidos. Tumores que son recurrentes o recidivantes. Tumores que son persistentes después de la cirugía anterior. Radioterapia previa en la zona Subtipos histológicos agresivos. Tumores localizados en áreas en donde la preservación de tejido es indispensable. Tumores localizados en procesos inflamatorios crónicos, tumores de rápido crecimiento y presencia de síntomas neurológicos, constituyen criterios adicionales aplicados solamente al CEC.

Tamaño y localización del tumor. Se define alto riesgo de recurrencia en función del tamaño y la localización del tumor tomados en conjunto. Son tumores de alto riesgo los topografiados en: »»zona H ≥6 mm, »»zona M ≥10 mm y »»zona L ≥20 mm. La zona de alto riesgo (zona H) incluye el área de la “máscara de la cara” : área central de la cara, párpados, cejas, región periorbitaria, nariz, vertiente cutánea de labios y bermellón, mandíbula, región prearicular y retroauricular y orejas; los genitales, las manos y los pies (Ver Figura 2). La zona de mediano riesgo (zona M) incluye mejillas, frente, cuero cabelludo y región pretibial. La zona de bajo riesgo (zona L) corresponde al tronco y extremidades, excluyendo la región pretibial, manos, pies, aparato ungular y tobillos. Las características tumorales son, en última instancia, las que van a determinar la indicación final de la CMM. La histología agresiva, los márgenes clínicos mal definidos, la localización y el tamaño son características fundamentales, pero la necesidad de conservar

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Cirugía micrográfica de Mohs en carcinomas cutáneos

el máximo de tejido sano es la particularidad que marca la pauta. El área anogenital, definida de alto riesgo, es otra indicación de la utilización de la CMM en carcinomas localizados en dicha área. La utilidad de la CMM en el tratamiento de los carcinomas de pene tiene su justificación por el ahorro de tejido sano que permite esta técnica. Las tasas de curación que se describen son del 100% para tumores menores a 2 cm, del 87% para tumores entre 2 - 3 cm y del 50% para mayores de 3 cm(14). Otros tumores como el fibroxantoma atípico, el carcinoma anexial microquístico, el dermatofibrosarcoma protuberans, el carcinoma sebáceo, la enfermedad de Paget extramamaria, carcinoma de células de Merkel, entre otros, se beneficiarían con el empleo de la CMM. Incluso la utilización de técnicas inmunohistoquímicas específicas han sido de mucha importancia para poder emplear la CMM(3, 9, 15).

Las tinciones inmunohistoquímicas se pueden emplear tanto en cortes congelados como en parafina y han representado un avance de mucha importancia para la CMM en este tipo de tumores(15).

Conclusiones La cirugía micrográfica de Mohs tiene indicación en las lesiones consideradas de alto riesgo, siendo un recurso valioso dentro de la terapéutica dermatológica siempre que sea utilizada por cirujanos experimentados que apliquen correctamente la técnica. Con esta técnica se consigue un intervalo de curación más alto y la escisión completa del tumor, a la vez que se conserva el máximo de tejido sano. Recibido: 01/09/2016 Aprobado: 28/10/2016

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Encare Clínico

Diagnóstico y tratamiento del acné Dra. Cyntia de los Santos Médica Dermatóloga. Ex Asistente grado 2 de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay Delegada Adjunta para Uruguay del Colegio Ibero-latinoamericano de Dermatología (CILAD). Directora del Centro de Tratamiento Dermatológico (CTD). Montevideo. Uruguay.

Resumen: El acné vulgar es una dermatosis muy fre-

cuente que afecta el folículo pilosebáceo. Las lesiones se localizan principalmente en rostro, escote y dorso. Presenta un amplio espectro clínico que va desde formas leves a graves. En ocasiones deja como secuelas cicatrices, no solo a nivel de la piel sino también psicológicas, ya que se presenta en la adolescencia, una etapa importante en la formación de la personalidad. Afecta el estado emocional, social y ocupacional, con gran afectación de la autoestima. El diagnóstico de acné es clínico. Las alteraciones hormonales deben ser consideradas en pacientes con enfermedad atípica o refractaria. El tratamiento debe ser rápido y efectivo para evitar las secuelas cicatrizales.

Abstract: Acne vulgaris is a common skin disease

that affects the hair follicle. The lesions are located mainly on the face, chest and back. It presents a wide clinical spectrum ranging from mild to severe forms. Sometimes leaves scars, not only at the level of the skin but also psychological, as it occurs in adolescence, an important role in personality formation stage. It affects the emotional, social and occupational status, with great involvement of self-esteem. Acne diagnosis is clinical. Hormonal changes should be considered in patients with atypical or refractory disease. Treatment should be quick and effective to prevent scarring sequelae.

Palabras clave: acné, Propionibacterium acnés, cicatrices, tratamiento farmacológico. Key words: acne, scars, Propionibacterium acnes, drug treatment.

Definición El acné vulgar es un desorden de la unidad pilosebacea. Se localiza en áreas ricas en glándulas sebáceas principalmente rostro, escote y dorso y en ocasiones se extiende a hombros, región submandibular y tercio superior de miembros superiores. Se presenta en el 90% de los adolescentes, por lo cual muchos autores consideran una característica fisiológica de la edad. Es una de las mayores causas de consulta al dermatólogo ya que genera un gran impacto psicológico y social. El pico de prevalencia se registra entre los 12 y los 14 años y el pico de severidad entre los 17 y 18 años en mujeres y entre los 19 y 21 en los varones(1). Los factores hereditarios desempeñan un papel importante, hay mayor incidencia en la aparición y en la gravedad. E-mail: cyntiadelossantos@hotmail.com

Existen varios síndromes genéticos asociados. Si bien son raros, debemos tenerlos en cuenta para sospecharlo en ciertos casos.

Fisiopatología y patogenia Existen cuatro factores patógenos primarios que interactúan para producir las lesiones de acné: 1) producción de sebo por la glándula sebácea, 2) alteración en el proceso de queratinización, 3) colonización folicular de Propionibacterium acnés y 4) liberación de mediadores inflamatorios.

Lo clásico En la pubertad los andrógenos estimulan la glándula sebácea aumentando su secreción. Se produce hiperqueratinización folicular y mayor adhesión de los queratinocitos lo que da lugar al taponamiento folicular y a la formación de comedones. Estos acontecimientos conducen a un ambiente favorable para la colonización del Propionibacterium

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Diagnóstico y tratamiento del acné

acnés, bacteria que posteriormente secreta varios mediadores inflamatorios y factores quimiotácticos que inician y propagan la respuesta inflamatoria. El mecanismo de acción de los medicamentos utilizados en el acné está orientado a corregir alguno de estos cuatro factores fisiopatológicos. La hiperqueratinización del infundíbulo folicular y del ducto sebáceo que producen los micro comedones es uno de los eventos más cruciales en el desarrollo de las lesiones de acné. El papel de la dieta en el acné es polémico, pero los estudios recientes apoyan una asociación. Los alimentos con una carga glucémica alta elevan la concentración de insulina del plasma que regula los niveles de andrógenos, a la vez que promueve el crecimiento del tejido y aumenta la síntesis androgénica. La glándula sebácea se regula bajo la influencia hormonal. Varias hormonas fueron ligadas al acné y pueden regular la secreción sebácea: andrógenos, estrógenos, hormona de crecimiento, insulina, factor de crecimiento similar a la insulina, melanocortina y glucocorticoides(2). Se sabe que el estrés puede incrementar la producción de esteroides adrenales que pueden afectar la glándula sebácea, llevando a un empuje del acné. La afectación psicológica del paciente con acné puede ser muy importante. Se ha relacionado con depresión, ideas suicidas, ansiedad, síntomas psicosomáticos, vergüenza y retracción social, lo cual mejora luego de un tratamiento efectivo(3).

Formas especiales

Clasificación del acné Según la severidad: • leve • moderado • severo Según el tipo de lesiones: • no inflamatorias: comedones. • inflamatorias: pápulas, pústulas, nódulos y quistes. • secuelares: cicatrices. El acné comedónico se caracteriza por la presencia de comedones abiertos o cerrados (Ver Figura 1). Se considera leve y es la lesión típica del acné. A partir de ellos se desarrollarán los elementos inflamatorios. El acné pápulo pustuloso. La pápulas miden de 1 a 5 mm de diámetro, son eritematosas y sensibles. Las pústulas son estériles. El grado de severidad depende de las características de las lesiones, del número y la extensión. 96

En el acné nódulo quístico, predominan lesiones inflamatoria profundas, nódulos y quistes que pueden dejar cicatrices. Las lesiones pueden coalescer y formar trayectos sinusales (Ver Figura 2). Según la edad de presentación, el acné se clasifica en: • Neonatal (de 0 a 30 días), más frecuente en varones. Causado por pasaje hormonal androgénico materno que estimula la glándula sebácea. Es autorresolutivo. • Del lactante (1 a 24 meses), puede deberse a la glándula suprarrenal hiperactiva. • Infantil (2 a 7 años), muy raro, debe sospecharse hiperandrogenismo. • Preadolescente (8 a 11 años). • Adolescente (12 a 24 años). • Del adulto (mayor de 25 años), más frecuente en la mujer. Hay dos tipos: acné persistente y acné tardío. Afecta mentón y mitad inferior del rostro. Se debe descartar trastorno hormonal. El síndrome de ovario poliquístico es la mayor causa de acné tardío en las mujeres. Algunos factores de riesgo han sido reportados en el desarrollo del acné del adulto, ellos son: • antecedentes de acné en los padres o hermanos, • antecedentes de acné durante la adolescencia, • ausencia de embarazos previos, • hirsutismo, • alto nivel de estrés, • baja ingesta semanal de frutas o verduras(4).

Acné Conglobata: comedones con varias aperturas, nódulos y quistes. Las lesiones se ulceran y forman tractos fistulosos múltiples (Ver Figura 3). Acné Fulminans: forma severa e infrecuente de acné. Presenta compromiso del estado general (Ver Figura 4).

Figura 1 Acné comedogénico Figura 2 Acné inflamatorio

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Paraclínica en el acné

Figura 3 Acné consolaba

Figura 4 Acné fulminans

No se realiza de forma rutinaria. Cuando se presenta hirsutismo, acné persistente o resistente al tratamiento, o de aparición tardía solicitamos Testosterona (total y libre) y DHEA-S; que se encuentran elevados en el caso de hiperandrogenismo. Se solicitará determinación de la hormona luteinizante y niveles de FSH, en caso de sospecha de síndrome de ovario poliquístico. Cortisol y hormona tiroidea pueden estar indicados en pacientes con características adicionales del síndrome de Cushing o enfermedad de la tiroides.

Tratamiento del acné

Reacciones acneiformes • Secundarias a fármacos: hormonas, corticosteroides, anabólicos. • Neuropsicofármacos: antidepresivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes. • Vitaminas: B12, tiamina, piridoxina. • Citostáticos: azatioprina, tiourea, tiouracilo, actinomicina. • Inmunomoduladores: ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, pimecrolimus. • Inhibidores de la tirosin-quinasa: gefitinib, sorafenib, erlotinib. • Inhibidores tuberculostáticos: isoniacida, rifampicina, etionamida. • Inhibidores de receptores de crecimiento epidérmico: cetuximab, panitumumab. • Secundaria a halógenos, bromo, cloro, yodo: • Acné cosmético: por aplicación tópica de ciertos cosméticos o cosmecéuticos. • Acné excoriado. • Acné mecánico o friccional. • Acné estival.

El acné es una enfermedad frecuente que puede producir secuelas tanto físicas como emocionales, por lo cual debemos actuar de forma rápida. El objetivo terapéutico es disminuir las lesiones tanto inflamatorias como las no inflamatorias, evitar el impacto psicológico y prevenir o minimizar las cicatrices. La elección terapéutica depende del tipo de acné (inflamatorio o no) y su gravedad (leve, moderada o severo)

Tratamiento tópico Retinoides Los retinoides tópicos son un pilar fundamental en el tratamiento del acné y en el mantenimiento luego de la mejoría. Eliminan los comedones, suprimen el desarrollo de microcomedones nuevos, inhiben la reacción inflamatoria y facilitan la penetración de otros fármacos.

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Son de elección en las formas leves, comedonianas y como tratamiento de mantenimiento. Se recomiendan en todos los protocolos, solos o asociados a otros fármacos. La isotretinoína vía oral actúa sobre los cuatro elementos fisiopatogénicos del acné, pero se reserva para casos severos dado sus posibles efectos adversos. Antibióticos tópicos Se emplean varios antibióticos tópicos en el acné, pero los más utilizados son la eritromicina y la clindamicina. Se recomiendan en el pápulo-pustuloso. Se sugiere no usarlo por más de tres meses consecutivos ni asociarlo con antibióticos orales para evitar la resistencia bacteriana. El peróxido de benzoilo se utiliza muchas veces asociado a otros antibióticos ya que inhibe la resistencia bacteriana. También es muy útil su asociación con retinoides tópicos.

Tratamiento sistémico Se utilizan antibióticos sistémicos para las formas moderadas y severas de acné o en formas leves pero con gran impacto psicológico. Las tetraciclinas y sus derivados son de primera elección (doxiciclina, minociclina, tetraciclina, limeciclina). Los macrólidos representan la segunda línea terapéutica y se indican en condiciones especiales como el embarazo o niños menores de 8 años. El trimetoprim-sulfametoxazol debe reservarse para los casos más graves y por corto período de tiempo. El uso de antibióticos a largo plazo puede llevar a resistencia antibiótica. Para evitarla se recomienda su utilización siempre asociada a peróxido de benzoilo y/o retinoides tópicos(6). El Propionibacterium acnés, con muy baja frecuencia, tiene potencial patogénico sistémico en pacientes con patologías de base o infecciones intrahospitalarias, especialmente en los pacientes en los que se han implantado dispositivos o han sufrido procedimientos invasivos(7). Se han descrito infecciones sistémicas como endocarditis y pericarditis. Los anticonceptivos orales combinados y la espironolactona son opciones en las mujeres que no desean quedar embarazadas en un futuro próximo Las terapias hormonales están reservadas no sólo para los pacientes con hiperandrogenismo, sino también para los casos graves, resistentes, así como para aquellos pacientes que muestran un curso im-

predecible y alta frecuencia de episodios de acné sin hiperandrogenismo(2). Isotretinoína Es el único fármaco que actúa sobre los cuatro mecanismos etiopatogénicos del acné. Disminuye la comedogénesis y reduce el tamaño de la glándula sebácea, suprime la producción de sebo y esto indirectamente disminuye la cantidad de bacterias y su capacidad de causar inflamación. Regula la queratinización y disminuye la hiperproliferación queratinocitaria del infundíbulo folicular. La Food an Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han aprobado su uso en el acné severo, nódulo quístico, que no responde a otros tratamientos antibióticos. A pesar de esto, muchos dermatólogos lo utilizan también en casos donde la enfermedad está produciendo cicatrices, cuando es resistente a otros tratamientos antibióticos y cuando el compromiso psicológico es muy intenso. (5) La dosis recomendada es de 0,5 a 1mg/kg/día. La dosis total acumulada ideal es de 120 a 150mg/kg. El tiempo de tratamiento es alrededor de 6 meses. Con esta dosis acumulada la tasa de recidiva es baja. En casos muy severos puede haber una exacerbación en la 2ª a 3ª semana de iniciado el tratamiento, para lo cual puede administrarse corticoides por período corto. Con la isotretinoína se pueden presentar reacciones adversas que podemos dividir en: • efectos farmacológicos indeseables: los más comunes son cutaneomucosos, xerosis cutaneomucosa y queilitis, fotosensibilidad, alteraciones ungulares, epixtasis entre otros. • efectos tóxicos en otros órganos: hepatotoxicidad, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, alteración del metabolismo glucídico con hiperglicemia, alteraciones hemáticas con leucopenia, cefaleas, artritis y mialgias, alteraciones óseas con disminución de densidad ósea, depresión. La isotretinoína Es teratógeno por lo cual debe prescribirse siempre tratamiento anticoncepticvo y realizarse un test de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Provoca alteraciones oftálmicas como: • ojos secos, • intolerancia a lentes de contacto, • diplopía, • dolor ocular y • disminución de visión nocturna.

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Diagnóstico y tratamiento del acné

Terapia de mantenimiento

Cicatrices de acné - Clasificación

Los fármacos más indicados como mantenimiento son los retinoides tópicos asociados o no a peróxido de benzoilo.

• Deprimidas: Atróficas:

No distensible: Picahielo Socabado (boxar)

Tratamientos o procedimientos complementarios Son usados para lograr una mejoría más rápida y disminuir el riesgo de cicatrices: • Extracción de comedones, Peelings químicos, microdermoabrasión. • Crioterapia, puede aplicarse en lesiones quísticas. • Infiltración intralesional de corticoides: acetónido de triamcinilona, indicado en lesiones noduloquísticas de reciente comienzo. Terapia lumínica El P. acnés produce porfirinas, que cuando se exponen a la luz con ciertas longitudes de onda y en presencia de oxígeno, generan una reacción fotodinámica que lleva a la destrucción de la bacteria en el folículo. Representa una alternativa poco invasiva para el tratamiento del acné. En los últimos años se desarrollaron numerosos tipos de luces y láseres que se pueden utilizar solos o en combinación con fotosensibilizantes para reducir el acné.

Tratamiento de las cicatrices Las cicatrices ocurren en 95% de pacientes con acné. Se asocian con demora del tratamiento. La decisión de tratar la cicatriz depende de la localización, síntomas (dolor, prurito) severidad del compromiso funcional y de la afectación desde el punto de vista emocional que cause en el paciente. La cicatriz se produce como consecuencia de daño circundante al folículo pilo- sebáceo durante el proceso inflamatorio. Puede producirse por: • aumento de la formación de tejido: queloide o hipertróficas • pérdida o daño de tejido, cicatrices en picahielo, boxcar o rolling

Clasificación de las cicatrices: • Planas: maculosas por hiperpigmentación postinflamatoria. • Deprimidas: atróficas. • No distensibles: en picahielo . • En Sacabocado: boxcar. • Distensibles: rolling. • Sobreelevadas: hipertróficas y queloideas. 100

• Planas: Maculosas (HPI)

Distensibles (rolling) • Sobrelevadas:

Hipertróficas y queloideas

Cicatrices en picahielo Son pequeñas, menores de 2 mm, puntiformes y profundas. El mejor tratamiento es la exéresis quirúrgica por punch. Cicatrices boxcar Tienen forma de sacabocado, de 1 a 4 mm. Pueden ser superficiales o profundas. Como tratamiento se plantea exéresis o elevación con punch. Cicatrices rolling Son onduladas, de 4 a 5 mm, poco profundas. Se producen por la retracción causada por la fibrosis. Su corrección requiere tratar este componente subdérmico. Generalmente el planteo terapéutico es la subsición, que consiste en cortar los tractos fibrosos a nivel dérmico con aguja nokor. Cicatrices QUELOIDE Aparecen meses después del acné activo. Son de difícil tratamiento, generalmente recurren y empeoran con cirugía. Se puede realizar infiltración con triamcinolona cuando son recientes. Los tratamientos para las cicatrices de acné se pueden dividir en dos etapas. Primero debemos nivelar las cicatrices, según el tipo de cicatriz es el método que optaremos, como se mencionó previamente. Luego, en una segunda etapa, la mejor técnica seria la utilización del láser ablativo fraccionado, técnica que logra una rápida mejoría de las cicatrices y de la textura de la piel. Se utiliza el Er:yag fraccionado o el CO2 fraccionado. Mejoran la textura, la profundidad de la cicatriz, la hiperpigmentación. En los fototipos oscuros deben tomarse precauciones utilizando productos despigmentantes previamente y posterior al tratamiento.

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Se recomienda comenzar con los tratamientos más agresivos luego de 6 meses de suspendido la isotretinoína.

Los tratamientos con láser fraccionado han revolucionado la mejoría de estas secuelas en tiempo muy corto y con rápida recuperación. Recibido: 22/09/2016 Aprobado: 11/11/2016

Conclusiones El acné debe ser diagnosticado cliinicamente y debe ser tratado en forma rápida y efectiva. En pacientes con enfermedad atípica y refractaria deben considerarse las alteraciones hormonales. El tratamiento debe basarse en el tipo de acné, la distribución y la gravedad; apunta a los factores patogénicos. En las formas leves generalmente se manejan tratamientos tópicos. Terapias de primera línea incluyen peróxido de benzoilo, antibióticos tópicos en combinación con peróxido de benzoilo y los retinoides tópicos. En formas moderadas y severas la terapia se basa en antibióticos vía oral y en ocasiones el uso de isotretinoína. Hoy en día contamos con un gran arsenal terapéutico para el tratamiento de las secuelas cicatrizales. Es importante una correcta evaluación del tipo de cicatrices para ofrecerle al paciente la mejor opción terapéutica.

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Síndrome Confusional Agudo – Delirium en el adulto mayor – Dra. Lucía Araújo*, Dr. Sebastián Rosano**, Dr. Aldo Fierro*** * Residente de Clínica Médica B. ** Asistente G II de Clínica Médica B *** Especialista en Medicina Interna. Especialista en Geriatría. Prof. Agregado. G IV de Clínica Médica B. Ex Prof. Adjunto. Grado III Depto. de Geriatría. Hospital de Clínicas “Dr Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: El delirium es una entidad clínica frecuente en los adultos mayores. Representa una forma de presentación de enfermedades que deben ser detectadas y tratadas en forma inmediata. Determina un aumento de la mortalidad intrahospitalaria y condiciona deterioro funcional y necesidad de institucionalización. La prevención mediante medidas no farmacológicas, la detección precoz y el adecuado tratamiento pueden evitar las graves consecuencias que determina.

Dr. Aldo Fierro

Abstract: Delirium is a common clinical entity in older adults. It represents a form of presentation of diseases that must be detected and treated. Determines an increase in intrahospital mortality, functional impairment and institutionalization needed. Prevention through non-pharmacological measures, early detection and proper treatment can prevent serious consequences.

Palabras clave: delirium, adulto mayor, prevención, tratamiento farmacológico. Key words: delirium, older adult, prevention, drug treatment.

Definición y morbi-mortalidad El Delirium o Síndrome Confusional Agudo es una entidad clínica que se caracteriza por alteraciones fluctuantes de la atención, conciencia y cognición que se manifiesta preferentemente en individuos de edad avanzada. En este grupo de población el delirium tiene una elevada prevalencia en todos los niveles asistenciales: • En los servicios de emergencia 14-24%, • durante la hospitalización en servicios de medicina hasta 50%, • en postoperatorios 15-53%, • en CTI 70-87% y • en residencias de ancianos sobrepasa el 60%(1). A pesar de la alta prevalencia todas las series revelan un elevado subdiagnóstico: 30 a 50% de los delirium en los adultos mayores no se diagnostican. Tiene elevada mortalidad intrahospitalaria que varía en diferentes series entre 22 a 76% y es un marcador independiente de mortalidad al año en la población de más de 65 años. E-mail: fierroaldo@adinet.com.uy 102

De acuerdo a datos de S. Inouye(1) la mortalidad al año del paciente que cursa un delirium es entre 30 a 40%. En definitiva, los pacientes con delirium no solo se mueren más durante el curso del episodio agudo, sino que además se mueren antes(2). Tiene además una importante repercusión funcional, provocando dependencia –tanto para los pacientes con demencia como sin demencia– y aumenta la necesidad de cuidadores y de institucionalización al alta sanatorial.

Diagnóstico El DSM 5(3) clasifica el delirium dentro de la categoría de los “desórdenes neurocognitivos” (Ver Tabla 1), referidos como aquellos trastornos adquiridos de una o más de las funciones cognoscitivas. Aunque en mayor o menor grado los trastornos cognitivos están presentes en otras patologías mentales (p.e. esquizofrenia, trastornos bipolares), esta clasificación se refiere a las patologías cuyo eje central está en la alteración cognitiva.

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Araújo L, Rosano S, Fierro A

Criterios diagnósticos de delirium según DSM 5(3) • Trastorno atencional (pérdida de la capacidad de dirigir, mantener, enfocar o cambiar la atención) y de la conciencia (disminución de la orientación al entorno o a uno mismo). • Desarrollado en un período de tiempo corto (horas o días) y con severidad fluctuante en el curso del día. Representa un cambio claro del estado atencional y de conciencia previo • Otro trastorno cognitivo adicional-mnésico, orientación, lenguaje, gnosias, percepción (con alucinaciones, ilusiones, etc.). • Los trastornos cognitivos no se explican por un trastorno neurocognitivo pre-existente establecido o en desarrollo (p.e. demencia) y no ocurre en el contexto de una depresión de conciencia severa como el coma. • Existe evidencia clínica y/o paraclínica que el trastorno se vincula a una condición médica, una intoxicación medicamentosa, un síndrome de abstinencia a tóxicos o fármacos, a la exposición a fármacos o a múltiples etiologías concomitantes. Tabla 1

Si bien este cuadro clínico no es exclusivo se instala con más frecuencia en los adultos mayores(4). Esto se explica porque su instalación requiere la presencia de factores predisponentes y facilitantes que son más frecuentes en este grupo etario(5).

Factores predisponentes Los más importantes son la edad avanzada, tener una encefalopatía previa, el antecedente de alcoholismo y haber tenido previamente un delirium. Factores facilitantes Por sí solos no explican el episodio, pero su presencia favorece su instalación, lo prolongan e incrementan la gravedad y son fundamentalmente el dolor, la pérdida de la visión, audición y movilidad. Factores precipitantes Son las causas que desencadenan el delirium. La mayoría de los pacientes no tiene una única causa desencadenante, sino que se asocian, por lo tanto, se trata de un cuadro multifactorial. De las causas desencadenantes son más frecuentes las extraneurológicas que las neurológicas.

• Factores desencadenantes extraneurológicos: • Infecciones: urinaria, respiratoria, de partes blandas, digestivas. • Metabólicas e hidroelectrolíticas: hipoglicemia, hiperglicemia, hiponatremia, hipernatremia, hipocalcemia, hipercalcemia. • Intoxicación o abstinencia de alcohol. • Acción o supresión de fármacos con efectos en el sistema nervioso: benzodiacepinas, antisicóticos, anticolinérgicos. • Factores desencadenantes neurológicos: • Vasculares: hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular. • Infecciones: meningoencefalitis,absceso cerebral. • Tumorales: PEI primitivo o secundario. HSDC En aproximadamente 20% de los casos no se reconoce una causa desencadenante.

Diagnóstico por Confusional Assesment Method Para hacer el diagnóstico en la práctica clínica utilizamos el CAM (Confusional Assesment Method) que explora cuatro aspectos: inicio, trastorno atencional, desorganización del pensamiento y nivel de conciencia. El método tiene una sensibilidad de 94% y una especificidad de 100%(6).

Inicio agudo y curso fluctuante: ¿Hay evidencia de un cambio agudo en el estado mental en relación con el estado basal del paciente? ¿El comportamiento es fluctuante a lo largo del día?

Los síntomas se instalan en horas o días y la variedad e intensidad se modifican en el transcurso del día u horas. Es muy frecuente que la sintomatología empeore en el atardecer o durante la noche.

Trastorno atencional ¿El paciente tiene dificultades para focalizar la atención?

La atención es la capacidad que tiene un individuo de dirigir y mantener focalizada la actividad mental y no distraerse frente a los estímulos externos e internos. Implica también la modificación del foco de atención de acuerdo a las necesidades. El paciente que cursa un delirium no es capaz de mantener la actividad mental en un foco específico.

Pensamiento desorganizado ¿El paciente utiliza un lenguaje incoherente o su conversación carece de sentido o tiene ideas ilógicas?

El pensamiento se encuentra totalmente desorganizado e incoherente.

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Delirium

El paciente es incapaz de razonar, casi siempre está desorientado en tiempo y espacio y tiene trastornos de la memoria reciente.

Alteración del nivel de conciencia ¿Está normal, hiperalerta, somnoliento, estuporoso?

El nivel de conciencia normal es el estado de alerta, si está alterado puede manifestarse como una disminución o exacerbación.

Para hacer el diagnóstico deben estar presentes los criterios 1 y 2 más el criterio 3 y/o 4. Otros síntomas El delirium cursa con otras manifestaciones que en oportunidades requieren tratamiento farmacológico por el riesgo que implican para el paciente o su entorno. • Trastornos cognitivos: además de la desorientación témporo-espacial y los trastornos de memoria reciente se pueden asociar trastornos del lenguaje, parafasias, neologismos y alteraciones en la prosodia. • Alteraciones de la percepción: son frecuentes las alucinaciones que están presentes entre el 15 y 60% de los casos. Generalmente son alucinaciones visuales, a diferencia de las psicosis que cursan con alucinaciones auditivas. Las ilusiones que son percepciones alteradas de las formas reales de los objetos también son frecuentes. Tanto las alucinaciones como las ilusiones se perciben como ame-

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nazantes y generan ideas persecutorias con delirios mal organizados. • Alteración del ciclo sueño-vigilia: es una de las primeras manifestaciones, los pacientes muchas veces duermen durante el día y están despiertos durante la noche. • Delirium subsindrómico: algunos pacientes antes del inicio presentan algunos síntomas relacionados (irritabilidad, trastornos del sueño, cambios en la actividad habitual). Una vez tratadas y corregidas las causas desencadenantes, puede persistir sintomatología hasta 3 o 6 meses de iniciado el cuadro agudo.

Subtipos y formas de presentación Se reconocen tres formas clínicas de presentación de acuerdo a la actividad psicomotriz. 1. Hiperactivo - Se caracteriza por agitación, alucinaciones, ideación delirante. Es la forma de presentación en el 10 a 15% de los casos y seguramente la presentación clínica más fácil de reconocer por lo florido de la sintomatología. 2. Hipoactivo - Se caracteriza por enlentecimiento psicomotor, apatía, bradipsiquia y enlentecimiento del lenguaje. Es la forma de presentación en 20-25% de los adultos mayores; es la presentación más difícil de diagnosticar y pasa más frecuentemente desapercibido, lo que agrava el pronóstico.

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3. Mixto - Se presenta en el 35-50% de los casos. Se caracteriza por la alternancia de períodos de hiperactividad con hipoactividad.

Diagnóstico diferencial Una característica de este grupo de población es la denominada presentación atípica de la enfermedad. Es frecuente que las manifestaciones más relevantes de una enfermedad no sean síntomas directamente referidos al aparato o sistema donde asienta la enfermedad, sino que puede ser más relevante el impacto de la enfermedad en un sistema previamente debilitado. Es por eso que una enfermedad infecciosa o un trastorno metabólico puede manifestarse como un delirium en un paciente con deterioro cognitivo previo. Significa por tanto que cuando nos enfrentamos a un paciente en que hacemos diagnóstico de delirium, debemos considerarlo como un síndrome con una o varias causas desencadenantes que debemos identificar y tratar.

El delirium en el adulto mayor puede ser una forma de presentación de otra enfermedad.

los factores predisponentes más importante para instalar un delirium es tener una demencia. Por definición no se puede diagnosticar una demencia (que no estaba previamente diagnosticada) en curso del delirium, sino hasta pasados 3 a 6 meses del cuadro agudo. No es infrecuente que el delirium sea el primer indicador de una demencia no diagnosticada. El 55% de los adultos mayores que cursan un delirium en el futuro desarrollan una demencia. Esto significa que todo paciente que ha cursado un delirium requiere en el futuro un seguimiento que incluya una valoración cognitiva.

Relación entre delirium y depresión La depresión afecta aproximadamente entre el 2 y 10% de los adultos mayores que viven en la comunidad, entre el 11 y el 45% de los hospitalizados y entre el 30 y 75% de los institucionalizados Es un claro ejemplo de presentación inespecífica y atípica en la población de adultos mayores y genera más dificultades diagnósticas que en el adulto joven. Un diagnóstico diferencial de gran importancia es el delirium hipoactivo. A pesar de la elevada prevalencia del trastorno del estado de ánimo en los ancianos hospitalizados hay series que demuestran que 42% de los pacientes en los que se plantea que cursan una depresión tienen un delirium hipoactivo(7).

Relación entre delirium y demencia El delirium y la demencia son dos formas de deterioro cognitivo que comparten síntomas, pero tienen formas de presentación y sintomatología no compartida que permiten hacer el diagnóstico diferencial. El delirium es un cuadro de presentación aguda que se asocia a un déficit grave de atención y tiene un curso fluctuante. Las demencias en cambio tienen un inicio insidioso, el déficit atencional es parcial y tienen un curso estable. (Ver Tabla 2) Si bien se trata de dos cuadros clínicos diferentes, existe una estrecha relación entre ellos debido a que uno de

Diagnóstico diferencial Demencia

Delirium

Inicio

Insidioso

Agudo

Curso

Estable

Fluctuante

Conciencia

Vigil

Alterada

Orientación

Alterada

Memoria

Deterioro

Atención

Déficit parcial

Déficit grave

Alucinaciones

Baja frecuencia

Frecuentes Tabla 2

Valoración Clínica Solo nos limitaremos a resaltar algunos hechos de importancia práctica en la valoración clínica • El interrogatorio debe ser realizado o confirmado con un informante válido. • En el paciente hospitalizado la revisión de los registros de enfermería tiene gran importancia. Se trata de un cuadro que fluctúa y por lo tanto puede pasar desapercibido. Entre 30 a 50% de los delirium en el anciano no se diagnostican, las licenciadas en enfermería reconocen menos del 50% de los casos y los médicos menos del 20%.

Interrogatorio Se deben interrogar síntomas orientadores de infección, hacer una exhaustiva encuesta farmacológica y detectar el antecedente de consumo de alcohol o drogas. Hay que interrogar a un informante para detectar un deterioro cognitivo previo y el estado funcional antes de la instalación del episodio actual. En la exploración física deben valorarse las funciones mentales, orientación, memoria, nivel y contenido de la conciencia. Detectar trastornos de conducta y comportamiento, ciclo sueño-vigilia y actividad psicomotriz que permita clasificar el delirium.

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Delirium

Examen físico Como en el interrogatorio se detectarán factores precipitantes extraneurológicos y neurológicos. Exámenes complementarios Deben solicitarse orientados por la historia clínica y el examen físico, comenzando por pruebas complementarias básicas: hemograma, función renal, funcional y enzimograma hepático, glicemia, ionograma con calcemia, examende orina, Rx de tórax, cultivos, determinación de niveles de fármacos. Si no hay una orientación clínica la Tomografía Computada de Cráneo no debe ser el primer examen solicitado. Está indicada ante el antecedente de traumatismo encefalocraneano, signos focales y etiología no aclarada. El EEG muestra enlentecimiento difuso de la actividad de base (con excepción de la deprivación alcohólica o intoxicación con hipnóticos sedantes). Se puede realizar para diferenciar causas focales o globales de delirium, descartar crisis ocultas no convulsivas, en la encefalopatía hepática, en las infecciones del SNC y en el diagnóstico diferencial del delirium con la enfermedad psiquiátrica funcional. La punción lumbar como estudio de rutina no ha demostrado tener utilidad en el anciano hospitalizado con delirium, curse con o sin fiebre. Solo se debe utilizar cuando los signos y síntomas orienten al diagnóstico de neuroinfección.

Prevención El delirium, además de ser un episodio potencialmente reversible, es prevenible(8). Aunque no existen intervenciones puntuales que prevengan eficazmente el delirium, la evidencia es concluyente a favor de las medidas no farmacológicas. Por otro lado, han sido propuestos varios tratamientos farmacológicos para prevenir el delirium, aunque actualmente la evidencia disponible no apoya la utilización de ningún fármaco(9,10). Entre 30-40% de los casos pueden ser prevenidos mediante la implementación de medidas no farmacológicas(8).Estas medidas se deben implementar en todos los adultos mayores que requieren ingreso hospitalario y tengan factores predisponentes. Las mismas están dirigidas al paciente, a realizar modificaciones ambientales y a los cuidadores sanitarios y familiares(9). En el grupo de intervenciones no farmacológicas se describen(8,11): • protocolos de orientación, • estimulación cognitiva, • facilitación del sueño fisiológico, • movilización temprana y evitar medidas físicas de contención, • ayudas para mejorar la visión y audición en pacientes que lo necesiten, 106

• evitar o monitorizar medicaciones problemáticas, • evitar y tratar complicaciones médicas y • el correcto manejo del dolor. En el grupo de los tratamientos farmacológicos se han propuesto: • inhibidores de la colinesterasa como rivastigmina y donepecilo y • agentes antipsicóticos como haloperidol y los de segunda generación como quetiapina, risperidona y olanzapina. De la evidencia disponible(12) sobre estos fármacos ninguna concluye a favor de su utilización, e incluso existe evidencia de una mayor cantidad de efectos adversos en el caso de donepecilo(13) o resultados desfavorables en el caso de los antipsicóticos sin disminución en la incidencia de delirium. Por otro lado, fármacos relacionados al control del dolor como gabapentina ha demostrado beneficios en estudios piloto al reducir el dolor y el uso de opioides. Con la administración de melatonina (hormona que se plantea como importante en la regulación del sueño y el despertar) existen resultados prometedores, como es el caso de un estudio doble ciego, controlado que mostró que la administración de melatonina a bajas dosis en la noche disminuía el riesgo de delirium, además de ser un fármaco seguro(14). De todas formas la última revisión Cochrane insiste en la falta de evidencia que apoye la utilización de medidas farmacológicas e insiste en la solidez de la evidencia a favor de las medidas no farmacológicas(15).

Tratamiento El tratamiento del delirium se basa en dos pilares: • tratamiento específico para la patología médica subyacente, • tratamiento médico de sostén que incluya manejo de la hipoxia, hidratación y nutrición, minimizando el tiempo en cama y favoreciendo la movilización, en forma similar a la prevención de esta patología y el manejo de la alteración comportamental(16). Múltiples patologías son responsables de provocar delirium, entre las más destacadas se encuentran las encefalopatías metabólicas (incluidas las disionías, las infecciones, la falla en la función renal o hepática, la hipoxia y la hipoglicemia), la toxicidad por fármacos y la abstinencia de alcohol y sedantes como benzodiacepinas(16).

Un axioma que siempre debe ser tenido en cuenta es que cualquier delirium desarrollado en el contexto del inicio de un fármaco es secundario a dicho fármaco hasta que se demuestre lo contrario.

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La sola presencia de síntomas de delirium no implica necesariamente el uso de fármacos, sino que se justifica cuando estos síntomas son de riesgo para el paciente o el entorno. Sobre el tratamiento farmacológico de la agitación en el delirium, la evidencia es clara en recomendar haloperidol en bajas dosis y de acuerdo a la última revisión Cochrane no existen diferencias entre las bajas dosis de haloperidol y el tratamiento con antisicóticos atípicos, aunque estudios más grandes son necesarios(17). En oportunidades se necesita un fármaco de acción rápida administrado por vía parenteral. El haloperidol sigue siendo la medicación de elección. Las dosis utilizadas deben ser capaces de bloquear el 60% de los receptores D2 con los que se logra el efecto antisicótico deseado. El bloqueo de 80% de los receptores D2 no tiene beneficio clínico y aumenta el riesgo de efectos adversos extrapiramidales. La dosis recomendada de haloperidol es 1 mg por vía I/M con revaloración a los 30 minutos, en que si es necesario la dosis puede ser repetida. La utilización de haloperidol por vía I/V aumenta el riesgo de arritmia ventricular grave condicionada por alargamiento del intervalo Q –T, por lo cual su uso no se recomienda. Los antisicóticos atípicos recomendados son: • risperidona 0,25-1mg V/O cada 12 h. • quetiapina 25-50 mg V/O cada 12 h. • olanzapina 2,2 - 5 mg V /O cada 12 h.

Cualquier antisicótico utilizado se debe iniciar a la menor dosis efectiva posible y continuar por el menor tiempo posible. En pacientes con parkinsonismo el fármaco sugerido es la quetiapina debido a su menor asociación con extrapiramidalismo. Por otro lado, otra revisión Cochrane centrada en el uso de inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento del delirium mostró que no hay evidencia que apoye este uso(18). Las benzodiacepinas deben evitarse dado que pueden deprimir el SNC y aumentar la sintomatología psicótica. Son de primera elección en los casos de abstinencia alcohólica, privación de benzodiacepinas y convulsiones.

Conclusiones El Delirium o Síndrome Confusional Agudo es una entidad clínica frecuente a la que nos enfrentamos todos los que asistimos adultos mayores. La valoración geriátrica integral que permite detectar factores predisponentes y facilitantes logra en muchas situaciones evitar la precipitación del cuadro. La detección precoz del delirium y sus causas desencadenantes, permite el apropiado manejo mediante intervenciones no farmacológicas y farmacológicas que logran disminuir la dependencia funcional y la mortalidad asociada al mismo. Recibido: 30/03/2016 Aprobado: 06/05/2016

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Novopharm - Pentasure DM

Encare Clínico

Diabetes gestacional Dra. Ma. Paula Montiglia*, Dra. Jimena Pereda**, Dra. Ana Laura Lujambio*** * Médico Internista y Endocrinóloga. ** Magister en Nutrición. *** Médico Internista y Diabetóloga Asistentes de la Cátedra de Endocrinología y Metabolismo. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen: La Diabetes Gestacional constituye una

de las complicaciones médicas más frecuentes del embarazo y se asocia a resultados maternos y fetales adversos. Su prevalencia es variable pudiendo llegar a 35% en algunas regiones. En 2013, la OMS publicó los nuevos criterios de diagnóstico y tratamiento de la “Hiperglucemia detectada por primera vez en el embarazo”. Bajo este título se incluyen la Diabetes Gestacional y la Diabetes en el embarazo. El tratamiento debe ser individualizado y dirigido por equipo multidisciplinario. El 70 a 85% de las pacientes logra un buen control metabólico con plan nutricional y actividad física adecuada. En aquellas en que no se lograse se iniciará tratamiento farmacológico. La insulina continúa siendo el tratamiento de primera línea.

Summary: Gestational Diabetes is one of the most

common medical complications of pregnancy and is associated with adverse maternal and fetal outcomes. Correct diagnosis and treatment reduce maternal and fetal morbidity. The prevalence is variable and may reach 35% in some regions. Based on the HAPO study in 2013, World Health Organization published the new criteria called as “ First detected hyperglycemia during pregnancy.” Under this title are the Gestational Diabetes and the Diabetes in pregnancy. Treatment should be individualized and directed by a multidisciplinary team. The 70-85% of patients achieve good metabolic control with proper nutrition and an adequate physical activity plan. In those who do not reach it, drug treatment must be started. Insulin is still being the first-line treatment.

Palabras clave: Diabetes Gestacional, hiperglucemia detectada por primera vez durante el embarazo, morbilidad materna, perinatal y neonatal. Key words: Gestational Diabetes, first detected hyperglycemia during pregnancy, maternal, perinatal and neonatal morbidity.

Introducción La Diabetes Mellitus (DM) forma parte, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), de los problemas más importantes de Salud Pública a nivel mundial(1). En América, se estimó que en el 2015 más de 70 millones de personas tienen DM tipo 2 y que el 50% de los adultos tienen sobrepeso u obesidad (importante factor de riesgo para DM). La mitad de las personas con DM tipo 2 desconoce dicho diagnóstico, al cual se llega tardíamente y con graves complicaciones(2).

La Diabetes Gestacional (DG) constituye una de las complicaciones médicas más frecuentes del embarazo y se asocia a resultados maternos y neonatales adversos(2, 3). Las mujeres con este antecedente tienen riesgo aumentado de desarrollar DM tipo 2 en los años siguientes, y sus hijos mayor riesgo de obesidad y DM(2, 4).

Epidemiología La prevalencia de DG es variable y difícil de definir a nivel mundial. Las diferencias están dadas no solo por las distintas características de cada población, sino también por la utilización de diferentes criterios para el tamizaje y diagnóstico(5, 4), estimándose entre 1 a 35% de las embarazadas. A nivel mundial 1 de cada 7 mujeres embarazadas puede presentar hiperglucemia y el 85% corresponde a DG(2).

Definición y criterios diagnósticos Dra. Montiglia

Dra. Pereda

E-mail: pitimontiglia@gmail.com

Dra. Lujambio

Por años se entendía por DG cualquier grado de intolerancia a la glucosa con inicio o reconocimiento por primera vez en el embarazo. Esto facilitaba la estrategia para detección y clasificación de la DG, hasta que comenzaron a detectarse limitantes.

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Diabetes gestacional

Tratamiento

Cambios hormonales durante el embarazo El primer trimestre de la gestación se caracteriza por un aumento de la sensibilidad a la insulina, promoviendo la acumulación de tejido adiposo, y como consecuencia, mayor riesgo de hipoglucemia. Contrariamente, en la segunda mitad del embarazo se produce un aumento de hormonas contra-insulínicas (prolactina, lactógeno placentario, progesterona y cortisol) que generan una resistencia a la insulina, cuyo resultado es la hiperglucemia. La respuesta habitual es el aumento de la secreción de insulina, de no conseguirlo se desarrolla DG(6, 7). En esta situación se produce un incremento de triglicéridos, colesterol y ácidos grasos libres. Estos últimos aumentan más la resistencia a la insulina, promoviendo la acumulación de grasa en el feto durante el tercer trimestre. Con el aumento de la resistencia a la insulina, la lipólisis aumenta y los depósitos de grasa subcutáneos son una fuente de calorías para el feto. La lipoproteína lipasa y la triglicérido-hidrolasa se encuentran en la placenta, permitiendo que los triglicéridos y los ácidos grasos libres sean combustibles feto placentario. Su aumento es destacado por algunos estudios como contribuyentes al exceso de tejido graso fetal(6).

Con la epidemia de la obesidad aumentó la DM tipo 2 en mujeres jóvenes, así como aumentó el número de embarazadas que desconocían dicho diagnóstico(8). En 2013 la OMS publica los nuevos criterios para la clasificación y diagnóstico de lo que denomina “hiperglucemia detectada por primera vez durante el embarazo” basado en el estudio Hiperglucemia y Resultados Adversos en el Embarazo (HAPO). Bajo este título se encuentra la DG y la diabetes en el embarazo(9). Los criterios para el diagnóstico se basan en el riesgo de ocurrencia de resultados adversos en el embarazo. Sin embargo, al haber un riesgo continuo de resultados adversos al aumentar la glucemia, cualquier umbral diagnóstico es arbitrario. Al descender las cifras de diagnóstico se esperaba un aumento de la incidencia de DG. Por esta razón, la OMS recomienda que el valor debiera basarse en la capacidad asistencial de cada país. Usar los criterios de tamizaje de IADPSG/OMS parece ser costoeficaz, especialmente si se consideran los beneficios para la salud a largo plazo(2). En base a esto, en 2014, el Ministerio de Salud Pública publicó las pautas a seguir en Uruguay (Ver Tabla 1 y 2)(9, 10).

Detección de diabetes durante el embarazo

Educación diabetológica Es un aspecto muy importante del tratamiento, ya que la información que se le otorgue a la paciente es fundamental para lograr la aceptación de la enfermedad y modificar hábitos con el objetivo de alcanzar un buen control metabólico(12). Se recomienda incluir en la educación los siguientes temas(12): • Importancia del buen control metabólico para prevenir las complicaciones materno-feto-neonatales. • Plan de alimentación adecuado a las condiciones socio-económicas y hábitos de cada paciente. • Técnicas e indicaciones del automonitoreo glucémico y cetonúrico. • Si se requiere insulinoterapia: información sobre tipos de insulinas, jeringas y aplicadores, técnicas de aplicación. • Prevención, diagnóstico y tratamiento de complicaciones agudas. • Importancia de la reclasificación postparto. Diagnóstico de Diabetes Gestacional Se requieren uno o más de los siguientes criterios: Glucemia en ayunas (mg/dl)

≥ 92 - < 126

Prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG)*: glucemia a los 60 min (mg/dl)

≥ 180

PTOG: glucemia a los 120 min (mg/dl)

≥ 153 < 200

* PTOG: glucemia a los 60 min (opcional) y 120 min luego de sobrecarga de 75 g de glucosa

Tabla 1

Diagnóstico de Diabetes en el embarazo

Se recomienda realizar glicemia de ayuno en todas las embarazadas al momento de la captación(10, 11). Si la glicemia de ayunas es menor de 92 y presenta factores de riesgo (Ver Tabla 3) se sugiere solicitar PTOG. En las que no se realizó diagnóstico de Diabetes se solicitará PTOG entre las 24 y 28 semanas(8, 10, 11) y posteriormente glucemia de ayuno en el 3° trimestre(10). Podría reiterarse la PTOG entre las 31 y 33 semanas en presencia de factores de riesgo(12). 110

El tratamiento debe ser individualizado y llevado a cabo por un equipo multidisciplinario. La educación juega un rol fundamental. El 70 a 85% de las mujeres logran el buen control metabólico con cambios en el estilo de vida (alimentación y actividad física adecuadas)(8). En aquellas que no se logre, se iniciará tratamiento farmacológico, siendo la insulina de primera línea(15). Se ha demostrado que el tratamiento adecuado logra disminuir la incidencia de complicaciones como la preeclampsia, macrosomía y distocia de hombros(13, 14).

Se requieren uno o más de los siguientes criterios: ** Glucemia en ayunas (mg/dl)

≥ 126

PTOG: glucemia a los 120 min (mg/dl) ≥ 200 Glucemia al azar (mg/dl)

≥ 200 con síntomas

** Se recomienda que las pacientes con diagnóstico de

diabetes en el embarazo sean consideradas y tratadas como diabéticas pregestacionales(4).

Tabla 2

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Encare Clínico

Montiglia M, Pereda J, Lujambio A

Factores de riesgo para DG Factores de riesgo para el desarrollo de DG • Edad materna ≥ 35 años. • Índice de masa corporal previo al embarazo > 25. • Dislipemia. • Insulino resistencia clínica (acantosis, síndrome metabólico). • Antecedentes de síndrome de ovario poliquístico. • Antecedente personal de DG o intolerancia a la glucosa. • Antecedente de la madre de alto o bajo peso al nacer. • Antecedente de enfermedad tiroidea autoinmune. • Antecedente familiar de primer grado de DM. • Historia obstétrica de: pérdida recurrente de embarazo, macrosomía fetal u óbito de causa inexplicada. • En el presente embarazo: estado hipertensivo, crecimiento fetal disarmónico con circunferencia abdominal mayor de percentil 75 a las 28 semanas, macrosomía fetal, polihidramnios, malformación fetal, infecciones genitales bajas y/o del tránsito urinario a repetición. Tabla 3

• Posibilidad de desarrollar DM en el futuro, cómo prevenirla y necesidad de programar futuros embarazos.

Plan de alimentación El plan de alimentación debe ser individualizado, adaptado al peso preconcepcional y al incremento ponderal (Ver Figura 1 y Tabla 4). No se recomienda el descenso de peso en el embarazo, aún en las pacientes obesas(2, 12). El ritmo aconsejado de ganancia de peso es de aproximadamente 400 g por semana a partir del segundo trimestre. No se recomienda utilizar planes con menos de 1.800 kcal(12). La DG y la obesidad materna se asocian de forma independiente con resultados adversos del embarazo, tales como el crecimiento excesivo del feto y la preeclampsia, y su combinación tiene un impacto mayor que cualquier trastorno por sí solo(16, 17). Actividad física Se recomienda ejercicio moderado en pacientes sin contraindicaciones médicas u obstétricas para realizarlo(13). Insulinoterapia En aquellas pacientes que no logren los objetivos glucémicos con tratamiento nutricional se indicará insulina. Las insulinas aceptadas (categoría B) durante el embarazo en la actualidad son(8, 12): • Ultra-rápida: análogos rápidos (lispro, aspártica). • Rápida: insulina regular o cristalina. • Intermedia: insulina NPH. • Larga: análogos lentos (detemir).

Se aconseja comenzar con una dosis de 0,1 a 0,2 UI/ Kg peso actual de insulina NPH o insulinas prandiales (regular o análogos ultra-rápidas)(12). El esquema es individualizado según el automonitoreo glucémico, ajustándose dosis y horarios de administración según las necesidades de la paciente.

Antidiabéticos orales Existen estudios randomizados que demuestran seguridad a corto plazo de la glibenclamida y la metformina (categoría B en el embarazo) para el tratamiento de la DG, ambos atraviesan la placenta y no hay evidencia que demuestre seguridad a largo plazo(20-23). Por tal motivo, las mujeres tienen que ser informadas al respecto. En algunos casos la metformina podría utilizarse en monoterapia si logra el control glucémico, y ha demostrado menor riesgo de hipoglucemia y de ganancia de peso(24-26). Sin embargo, en oportunidades, dicho tratamiento no es suficiente y requieren insulina. Pueden ser una opción terapéutica en los siguientes casos(2): • Mujeres que rechazan el tratamiento inyectable. • Pacientes con bajo nivel socio económico y cultural en las que es difícil la insulinoterapia ambulatoria. Clasificación del estado nutricional de la embarazada según el índice de masa corporal y edad gestacional (Atalah E)(18)

Figura 1

Incremento ponderal durante la gestación según el índice de masa corporal pregestacional (según el Institute of Medicine)(19) IMC pregestacional (Kg/m2)

Ganacia de peso

Bajo peso < 18.5

12.5-18

Normopeso 18.5-24.9

11.5-16

Sobrepeso 25-29.9

7-11.5

Obesidad > 30

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5-9 Tabla 4 111

Diabetes gestacional

Objetivos de control glucémico ADA-2016

ALAD 2007

Glucemia de ayuno

≤ 95 mg/dl

70 a 90 mg/dl

1 hora post pradial

≤140 mg/dl

≤ 120

2 horas postprandial

≤120 mg/dl 70 – 113 mg/dl

Cetonuria HbA1c

Negativa ≤ 6,5%

< 6,5% Tabla 5

Objetivos de control glucémico y automonitoreo Los objetivos de control glucémico son variables según diferentes instituciones que se ocupan del tema de diabetes y embarazo (Ver Tabla 5). El monitoreo glucémico y la Hba1c son las principales herramientas con las que contamos para el control y ajuste del tratamiento. La paciente debe conocer estos objetivos y consultar precozmente ante valores fuera de los señalados para evitar complicaciones(13). La frecuencia y horarios en que se realice el monitoreo glucémico dependerán de las características y necesidades de cada paciente(12). La Asociación Latinoamericana de Diabetes recomienda: • En pacientes tratadas con plan de alimentación: • Óptimo: 3 determinaciones por día (1 preprandial y 2 postprandiales). • Mínimo: 3 veces por semana, con preferencia postprandial. • En pacientes en tratamiento con insulina: • Óptimo: 5 o 6 determinaciones por día. • Mínimo: 3 veces por día.

De ser posible en la primera semana siguiente al diagnóstico se sugiere realizar monitoreo óptimo. En caso de evidenciar en la semana 28-30 crecimiento disarmónico por ecografía obstétrica (circunferencia abdominal mayor al percentil 75), intensificar el monitoreo glucémico(12). La HbA1c se recomienda realizarla mensualmente(13).

Complicaciones a corto y largo plazo La DG está asociada a una mayor incidencia de morbilidad materna, perinatal y neonatal. Entre sus secuelas a largo plazo, hay un mayor riesgo de padecer obesidad y diabetes en el futuro, tanto para la madre como para la descendencia(2). En el estudio HAPO se encontró una asociación estadísticamente significativa entre hiperglucemia materna, macrosomía y aumento del péptido C (hiperinsulinemia fetal). También se describieron la asociación de hiperglucemia materna con preeclampsia, parto de pretérmino, distocia de hombro y asfixia perinatal; aunque esta asociación no fue estadísticamente significativa(27). La macrosomía se define como peso al nacer mayor a 4000 g, y el recién nacido grande para la edad gestacional es aquel que tiene un peso mayor al percentil 90 (p90) para la edad gestacional. La glucosa atraviesa la placenta determinando una hiperglucemia fetal, que estimula la secreción fetal de insulina, generando una hiperinsulinemia fetal. La insulina es una hormona anabólica y determina el aumento de síntesis de proteínas, lípidos y glucógeno y por ello la macrosomía(28).

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Diabetes gestacional

El crecimiento está dado sobre todo a expensas del tejido adiposo sobre la cintura escapular, lo que tiene como consecuencia mayor riesgo de distocia de hombros comparado con un recién nacido de igual peso. Aumenta el riesgo de cesárea y de parto instrumental(29). El crecimiento cefálico no se afecta, por lo que es característico del hijo de diabética que el perímetro craneano se encuentre dentro de los percentiles normales (entre p10 y p90) con un aumento del perímetro abdominal (mayor al p75). Asimismo, la hiperinsulinemia puede determinar hipertrofia ventricular y hepatomegalia (órganos sensibles a la insulina). Este crecimiento discordante es una fetopatía típica del hijo de madre diabética y es reflejo del mal control metabólico fundamentalmente logrado durante el tercer trimestre de la gestación(27, 28). El polihidramnios es más frecuente en embarazadas con DG, pero no tiene asociación significativa con aumento de la morbimortalidad perinatal. Dentro de las complicaciones neonatales vinculadas a un mal control metabólico se encuentran: • hipoglucemia, • hiperbilirrubinemia, • hipocalcemia, • hipomagnesemia, • policitemia y • distres respiratorio(29). A largo plazo la exposición intrauterina a la hiperglucemia puede conducir a mayor riesgo de obesidad, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y síndrome metabólico en la descendencia(27, 29).

Reclasificación Las mujeres con antecedente de DG presentan riesgo de recurrencia en futuros embarazos, así como mayor riesgo de prediabetes y DM tipo 2(6, 11). A su vez, podría tratarse de mujeres que desconocían el diagnóstico de DM o prediabetes previo a la gestación(8). Por esta razón es fundamental el seguimiento, prevención y tratamiento oportuno. Se recomienda la valoración de estos pacientes a las 6-12 semanas después del parto con la realización de la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Los criterios diagnósticos a utilizar son los mismos que en las mujeres no embarazadas(8, 11). Luego de la primera reclasificación, todas las mujeres no diabéticas, deberán ser revaloradas cada 1 a 3 años debido a la frecuente progresión a distintos grados de alteración de su metabolismo hidrocarbonado. Se evaluará a la mujer con antelación siempre que exista sospecha clínica de DM(8, 30). La mitad de las mujeres con el antecedente de DG podrán desarrollar DM a los 22-28 años postembarazo(11). En el Estudio Nurses Health Study II, el riesgo de diabetes posterior después de una historia de DG fue significativamente menor en las mujeres que siguieron una alimentación saludable. Intervenciones en el estilo de vida acompañado o no de metformina en mujeres con historia de DG que desarrollan prediabetes disminuyen y enlentecen la progresión a DM(8). Estos hechos jerarquizan la importancia de la educación en este grupo de mujeres que, de lo contrario, en un porcentaje mucho mayor que la población general desarrollarán DM2. Recibido: 04/10/2016 Aprobado: 18/11/2016

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Opinión de Expertos

Estrógenos y Cáncer de Mama – relación casual vs. relación causal – Dr. Camilo Rueda Beltz Médico Ginecólogo. Especialista en Menopausia. Profesor Clínico. Universidad de la Sabana, Bogotá. Presidente de la Asociación Colombiana de Menopausia. Experto Latinoamericano en Climaterio-FLASCYM. Grupo de Investigación Salud Sexual y Procreativa Universidad de la Sabana, Bogotá. Representante de Colombia ante IMS-CAMS

Percepción y realidad La percepción que la mujer tiene sobre sus grandes problemas de salud es la creencia de padecer en la edad adulta más morbilidad y mortalidad por cáncer. En más del 30% de los casos, esta percepción está relacionada con la creencia de morir por cáncer de mama. Únicamente el 7% de la población femenina considera que puede morir a partir de la menopausia por enfermedades de origen cardiovascular. La mortalidad femenina después de los 65 años, en primer lugar es atribuible a la enfermedad cardiovascular coronaria, seguida de la enfermedad cerebro vascular, y únicamente el 4% de las causas de mortalidad en la mujer mayor corresponde a cáncer mamario. Este contexto nos hace comprender el por qué del temor al cáncer de mama y de manera especial a su asociación con los diferentes factores de riesgo tradicionalmente conocidos, como es el caso de las hormonas. Los principales factores que hoy en día influyen en la disminución de las tasas de mortalidad por cáncer de mama son el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado de la enfermedad. Si bien no se ha logrado prevenir el cáncer mamario, el retraso en el diagnóstico y la ausencia de tratamiento oportuno hacen que se convierta en un problema de Salud Pública en los países en vías de desarrollo, en donde existe en gran medida una tamización solo de oportunidad, lo cual retarda la detección a tiempo de la enfermedad y por razones obvias empeora su pronóstico. E_mail: caruedab@hotmail.com

Factores de riesgo para cáncer de mama Los principales factores de riesgo asociados al cáncer de mama, en primera instancia, son los genéticos. El tener una mutación de los genes BRCA1 o BRCA2 genera un riesgo de 10 a 30 veces más en mujeres menores de 50 años. El segundo factor es la radiación a nivel del tórax (tumores mediastinales), visto en mujeres menores de 30 años con una asociación de riesgo entre 7 y 17 veces más. En tercer lugar y tal vez, el factor de riesgo que más debería llamar la atención del clínico es la densidad mamográfica elevada, la cual representa un riesgo de 5 veces más respecto a la población con densidad mamográfica baja. El cuarto factor de riesgo mayor para carcinoma mamario es el antecedente de hiperplasia atípica, la cual representa un factor de riesgo de 4 veces más. Al analizar los factores de riesgo relacionados con las hormonas, vemos que el mayor factor de riesgo sigue siendo la densidad mamográfica elevada, la cual puede estar en relación directa, para aquellas mujeres que tengan la predisposición oncogénica, de desarrollar el cáncer. En estas, una mayor aromatización de andrógenos a estrógenos dentro de la mama incide en una mayor proliferación celular y mayor riesgo de daño. Otros factores hormonales asociados en orden descendente de riesgo son: • el primer embarazo tardío, • el sobrepeso en la menopausia y • el llegar a la menopausia después de los 55 años.

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Estrógenos y Cáncer de mama

Solo después de estos factores mencionados se ha asociado el riesgo a la terapia de reemplazo hormonal, ligeramente mayor a expensas de la terapia combinada de estrógenos y progestágenos, y sin evidencia demostrada la terapia con solo estrógenos.

Interpretación estadística En la población médica, buena parte del temor infundado al uso de los estrógenos, ha sido la interpretación estadística por fuera de un contexto clínico. Por ello es mas valioso hablar de riesgo absoluto, que es una medida de valoración más “aterrizada”. A manera de ejemplo, el riesgo absoluto para cáncer de mama es de 2,8% en la mujer a los 60 años de edad; esto quiere decir que de cada 100 mujeres durante 10 años de seguimiento entre los 50 y 60 años, 2,8 mujeres van a tener cáncer mamario independientemente de sus factores de riesgo. Si ajustamos ese concepto a los datos del estudio WHI, en el cual en el brazo de terapia hormonal combinada estrógeno mas progestágeno el riesgo relativo fue de 1,26 (algunos editoriales médicos interpretaron este dato como un 26% más de riesgo), en términos del riesgo absoluto, podemos decir que de la población expuesta a estrógenos/progestágenos durante 10 años entre los 50-60 años, ocurrirían 3,5 casos nuevos de cáncer de mama, es decir menos de “un” caso adicional que la población general que no esté expuesta a las hormonas.

Etiología del cáncer de mama Poder definir la etiología del cáncer de mama es un dilema. El autor considera que es una cascada de eventos, en los cuales debe pasar al menos mas de una década para que una célula ductal tenga cambios proliferativos benignos, posteriormente tenga signos de hiperplasia atípica para finalmente tener un carcinoma ductal in situ y después un carcinoma invasivo. Esto tiene que estar en relación directa con un concepto fundamental que es la susceptibilidad genética, en donde cerca del 85% de los factores genéticos asociados al cáncer de mama tienen que ver con mutaciones esporádicas, es decir susceptibilidad oncógena. En ese 80 u 85% de susceptibilidad, los factores de riesgo tradicionalmente asociados pueden servir o comportarse como un factor desencadenante, y vale la pena recordar que cerca del 70% de los carcinomas mamarios se encuentran en pacientes que no están 116

expuestas a factores de riesgos tradicionalmente conocidos.

Preguntas a responder El médico se enfrenta a preguntas importantes, como la relación de los estrógenos con el cáncer de mama, estableciendo si estos tendrán una asociación de: • ¿ser iniciadores? • ¿ser promotores? • ¿generar la progresión ya de un cáncer establecido? Existen varias vías dentro de la glándula mamaria a través de las cuales pueden actuar los estrógenos: a través de su receptor directo a nivel nuclear o indirectamente a través de su membrana. Tanto en el receptor nuclear como en el receptor de membrana el efecto va a ser, en el caso de un tumor pre-existente, un incremento en la proliferación celular e inhibición de la apoptosis. Si los estrógenos fuesen inductores de cáncer mamario tenemos que tener en mente que para que un carcinoma se detecte clínicamente, deben tardar al menos 10 años desde su inicio, y para que se detecte desde el punto de vista pre-clínico, es decir a través de las imágenes radiológicas, deben pasar al menos 7 años para que sea visible en equipos con buena resolución de imagen. Entonces cabe la pregunta: ¿Serán los estrógenos después de 2, 3 o 5 años de tratamiento inductores de cáncer de mama? Grandes series de estudios epidemiológicos y cohortes observacionales han demostrado que la terapia hormonal con estrógenos, tanto combinada como terapia de solo estrógeno, se asocian a un incremento significativo del riesgo de carcinoma mamario después de 10 a 15 años de tratamiento, y estudios que han generado impactos mediáticos, como pueden ser la iniciativa de salud para las mujeres o el estudio del millón de mujeres, demostraron que parece haber una relación directa diferente entre el riesgo de cáncer mamario cuando se utiliza la sola terapia estrogénica o la terapia hormonal combinada. Cuando analizamos los datos de mujeres que únicamente han recibido terapia con estrógenos por llegar a la menopausia sin el útero, vemos que los datos de asociación de riesgo de cáncer mamario solamente se dan después de 15 años de terapia de reemplazo estrogénica, y por otro lado los estudios clásicos realizados en mujeres con carcinoma mamario ya existente, como fueron el estudio Habits y el estudio de Estocolmo, muestran datos contradictorios en donde

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Opinión de Expertos

Rueda Beltz C

analizando los resultados de estos estudios podemos ver que no existe una asociación de riesgo. Cuando analizamos las tasas de sobrevida en mujeres que tuvieron cáncer mamario y que se analizaron en diferentes cohortes de observación respecto a si venían o no venían recibiendo terapia de reemplazo hormonal, la mayor supervivencia, el mejor pronóstico de la enfermedad y su comportamiento histológico se da en aquellas mujeres que han tenido cáncer de mama con receptores de hormonas positivos, y más aun, en aquellas mujeres que han recibido de tiempo atrás terapia de reemplazo con estrógeno. Parece ser que los estrógenos generan un mejor comportamiento histológico, y si a eso se le suma que aquella mujer recibiendo estrógenos pueda tener un seguimiento más oportuno en su tamización, en estos casos se cumple la realidad actual de hacer un diagnóstico temprano y un tratamiento más oportuno.

Conclusiones Con base en estas reflexiones documentadas en diferentes estudios de asociación de riesgo podemos concluir que: • El cáncer de mama es una enfermedad multifactorial en donde los factores genéticos y ambientales juegan el papel principal en el desencadenamiento de la enfermedad. • Los factores de riesgo juegan un papel crucial única y exclusivamente cuando existe una presencia de susceptibilidad genética. • Los estrógenos no son inductores de carcinoma mamario, pero sí pueden acelerar la proliferación celular de un carcinoma ya existente mediando su crecimiento a través de la vía hormona receptor. También hay que mencionar que así como la expresión clínica de un tumor con el uso de terapia estrogénica comienza a evidenciarse después de los 10 a 15

años, también el mejor escenario en aquella paciente que llegase a presentar un carcinoma de mama, es sin duda el haber recibido una terapia de reemplazo hormonal previa y tener histológicamente un tumor con receptores hormonales positivos. Esto nos invita a hacernos la pregunta de si el carcinoma mamario y la asociación con la terapia estrogénica es más bien una relación casual y no una relación de causa efecto. Recibido: 18/07/2016 Aprobado: 02/09/2016

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Importancia de la Vitamina D en el embarazo Dra. Selva Lima Ginecotocóloga. Profesora Asociada de la Facultad de Medicina. CLAEH. Punta del Este, Uruguay

Etapas del estado de la vitamina D nutricional

Introducción La vitamina D, hoy considerada una hormona, es fundamental para la absorción intestinal de calcio, donde son de capital importancia sus niveles plasmáticos para el adecuado cumplimiento de su rol. Si bien aún hoy hay controversia sobre los niveles de suficiencia, insuficiencia y deficiencia, es prácticamente universalmente aceptado que lo mínimo de suficiencia estaría en los 30 ng/mL de 25OH vitamina D(1)(Ver Figura 1).

Vitamina D

Figura 1

Hollik et al J Nutr. 2005

Figura 2

Cabe destacar que existen receptores de vitamina D (VDR) prácticamente en toda la economía humana, por lo que la importancia de esta vitamina va más allá de su rol en la absorción de calcio y la salud ósea. El ser humano sintetiza vitamina D a nivel de piel expuesta a luz solar, donde se transforma en previtamina D, pasando a la circulación, y en hígado y riñón sufre hidroxilaciones transformándose en la vitamina D biológicamente activa (1-25 OHcolecalciferol). Si bien las recomendaciones son múltiples respecto a los cuidados frente al sol, lo que debemos atender por la gran incidencia de afecciones dermatológicas, para lograr trasformación de vitamina D3 se necesita la exposición solar durante 10 a 15 minutos durante horas de sol vertical (de 10 a 15 h, exponiendo piernas y brazos) para lograr un ligero eritema dérmico, esta exposición logra aproximadamente 3000 UI de vitamina D3(2). Se debe tener en cuenta que ello varía de acuerdo a la época del año y también de la latitud.

Déficit de vitamina D

25 (OH) D en las 6 semanas posteriores al parto por edad

gestacional (semanas) al nacer (NICHD & TRF, N = 509). Los círculos blancos representan mujeres asignadas al grupo de control (400 UI/día); los triángulos rojos representan mujeres asignadas al grupo de tratamiento de 2000 UI/día; cuadrados negros sólidos representan mujeres asignadas al grupo de tratamiento de 4000 UI/día. La línea negra representa la curva LOESS ajustada(3).

Se considera el déficit de vitamina D una verdadera pandemia mundial y nuestra población no escapa a ello, encontrándose en investigaciones del Grupo de Estudios de Osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología (GEOSUR) niveles de insuficiencia y E-mail: zaraeche@adinet.com.uy

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Importancia de la Vitamina D en el embarazo

Análisis post-hoc del estado de la vitamina D y la reducción del riesgo de parto prematuro en dos cohortes de vitamina D durante el embarazo en comparación con Carolina del Sur de March of Dimes 2009-2011 La Revista de esteroides Bioquímica y Biología Molecular, Figura 3 Volumen 155, Parte B, 2016, 245-251(3)

deficiencia de vitamina D, desde la adolescencia a la población adulta. Existen múltiples investigaciones que vinculan el déficit de vitamina D durante el embarazo con malos resultados obstétricos tales como alteraciones en la evolución del embarazo y repercusión en crecimiento y desarrollo fetal (Ver Figura 2)(3). Algunos estudios vinculan los bajos niveles de vitamina D durante el embarazo con incremento en la incidencia de vaginosis bacteriana, infecciones, preeclampsia, prematurez y restricción del crecimiento fetal(4-6). En el estudio de Principi et al.(7) se enumeran las diversas comorbilidades que surgen de la insuficiencia de vitamina D(5): • reducción de la activación de la inmunidad innata en la placenta,

25 (OH) D en un grupo de embarazadas sanas (control) y un grupo de embarazadas con severa Figura 4 preeclampsia precoz (EOSPE)(8).

• mayor riesgo de preeclampsia, • mayor riesgo de de diabetes gestacional, • retardo en el desarrollo y madurez pulmonar, • alteración en la mineralización ósea, • incremento del parto de pretermino, • incremento de bajo peso al nacer. En el producto de la gestación: • mayor riesgo de infecciones y afecciones respiratorias, • mayor incidencia de diabetes tipo I y • alteraciones en el desarrollo de SNC. Una reciente publicación relaciona los niveles de vitamina D y la duración del embarazo, donde se observa una relación entre niveles bajos de vitamina D y menor duración de la gestación (Ver Figura 3)(3).

Celsius

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Opinión de Expertos

Lima S

Vitamina D (nmol/L) durante el embarazo por grupo de tratamiento

Figura 5 Hollis W. J Bone Miner Res 2011

Las investigaciones sugieren que la medición y luego suplemento de vitamina D durante el embarazo han disminuido la incidencia de partos prematuros, preeclampsia e infecciones genitales (Ver Figura 4 y 5) (8). También se ha demostrado en estudios a largo plazo, el impacto de la insuficiencia de vitamina D durante el embarazo, a nivel del esqueleto de estos niños donde desarrollan menor pico de masa ósea, lo que los expone a mayor riesgo de osteoporosis y fracturas en la edad adulta(9).

Conclusiones Si bien aún hay controversias en varios de estos resultados recomiendo en las embarazadas: • medir niveles plasmáticos de vitamina D e • indicar el suplemento de acuerdo a los valores encontrados, • si no es posible realizar dicha medición, suplementar con 1000 a 2000 UI/día de vitamina D durante el consumo de alimentos ej.: desayuno (es una vitamina liposoluble por ello debe ser acompañada de alimentos)(10, 11). Recibido: 13/09/2016 Aprobado: 27/10/2016

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Gramon - Gynocap Pide GinecologĂa, puede cambiar de artĂculo

Puesta al día

Síndrome antifosfolipídico y escenarios clínicos posibles

Diagnóstico y criterios de clasificación (1ª Parte*) Ernesto Cairoli, Dr, PhD, Profesor Agregado de Medicina Interna, Clínica Médica “C”, Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.

Resumen: La concomitancia de eventos trombóticos y/o morbilidad del embarazo, en presencia sostenida de anticuerpos antifosfolipídicos, definen la existencia del sindrome antifosfolipídico (SAF). La expresión clínica es variada, trombótica o no trombótica, obstétrica, seronegativa o el SAF catastrófico, por lo que el abordaje de esta patología debe ser organizado en diferentes escenarios clínicos, cada uno con su matiz diagnóstico y estrategia terapéutica, Estas características convierten al SAF en una entidad tan extensa como compleja. Los resultados de la investigación biomédica de estos poco más de 30 años, han permitido al médico mejorar su capacidad diagnóstica y terapéutica, debiendo renovar guías diagnósticas – terapéuticas y definir una agenda de trabajo futura, tan extensa como necesaria.

Abstract: The concomitance of thrombotic events and/or pregnancy morbidity, with sustained presence of antiphospholipid antibodies, define the existence of antiphospholipid syndrome (APS). Its clinical expression is variated: thrombotic or no thrombotic, obstetric, seronegative, or the catastrophic APS, so the approach to this pathology must be organized in different clinical scenarios, each of them with its diagnostic and therapeutic strategy nuance. These facts make the APS as extensive as complex entity. The results of biomedical research of these little over 30 years have allowed to the physician to improve his diagnostic and therapeutic capacity, now we must renew diagnostic and therapeutic guidelines and to define future works that are as extensive as necessary.

Palabras clave: anticuerpos antifosfolipídicos; síndrome antifosfolipídico; lupus eritematoso sistémico; SAF catastrófico; SAF seronegativo. Key words: antiphospholipid antibodies; antiphospholipid syndrome; systemic lupus erythematosus; APS catastrophic; APS seronegative.

Introducción En algunos pacientes con lupus eritemato so sistémico (LES), tres hallazgos clínicos aparentemente no relacionados: trombosis venosa recurrente, alteración del sistema nervioso central (incluyendo mielitis) y abortos recurrentes, pueden al parecer, tener mecanismos patogénicos comunes. E-mail: ecairoli@hc.edu.uy

Con esta frase comenzaba la publicación del British Medical Journal en octubre de 1983, que sería considerada la primera cita que hiciera referencia al síndrome antifosfolipídico (SAF), enfermedad que inicialmente llevó el epónimo de su autor, el Dr. Graham RV Hughes (SAF o síndrome de Hughes). Comenzaba a identificarse un grupo especial de pacientes con LES (algunos de ellos eran negativos para anticuerpos antinucleares), que tenían una especial predisposición por el desarrollo de trombosis venosas, abortos recurrentes y alteraciones neurológicas, don-

* En la próxima edición de Tendencias en Medicina se presentará la segunda parte del tema que incluye clínica del SAF y tratamiento según el escenario clínico. en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 123-128

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Síndrome antifosfolipídico y escenarios clínicos posibles - 1ª Parte

“A más de 30 años de su descripción original por Graham RV Hughes, la diversidad clínica del síndrome antifosfolipídico (SAF) sigue creciendo y el espectro de autoanticuerpos candidatos a explicar su patogenia crece del mismo modo.” de además tenían serología falsamente positiva para sífilis, anticoagulante lúpico positivo y anticuerpos antifosfolipídicos(1). Con el devenir de los años, el SAF fue definitivamente caracterizado y el primer consenso de clasificación fue realizado en 1999 en la ciudad de Sapporo (Japón) y posteriormente actualizado en el 2006 en la ciudad de Sídney (Australia). La historia de los anticuerpos antifosfolipídicos (en inglés antiphospholipid antibodies, APL) precede al SAF. En 1906 se desarrolló el método de diagnóstico de la sífilis, pero no fue hasta 1952 que se identificó a los anticuerpos anticardiolipinas como antígeno mayor de éste test y recién en 1963 se correlacionó la paradoja de anticuerpos que prolongaban el tiempo de coagulación in vitro pero inducían trombosis in vivo. En 1983, veinte años después, la historia sería otra con el surgimiento del diagnóstico del SAF(2).

Diagnóstico y criterios de clasificación del SAF El SAF es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por: • la presencia de trombosis (arteriales y/o venosas) y/o • la presencia de morbilidad en el embarazo (abortos recurrentes, muerte fetal y prematuridad asociada a eclampsia, pre-eclampsia grave o insuficiencia placentaria) • en presencia de anticuerpos APL tales como anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipinas (aCL) o los anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína-I (aB2GPI). Es la trombofilia adquirida más frecuente del adulto y especialmente una de las causas de mayor prevalencia en el stroke del paciente joven. Un punto conceptualmente importante es diferenciar los pacientes que tienen serología positiva para anticuerpos antifosfolipídicos de aquellos pacientes que presentan el síndrome en sí mismo. Vale decir, la condición de tener anticuerpos APL presentes, convierte a ese paciente en “positivo para APL”, pero solo se podrá decir que tiene un SAF, desde el momento en que clínicamente desarrolle una trombosis arterial y/o venosa o presente morbilidad del embarazo. La primera situación es una definición de laboratorio (es positivo para antifosfolipídicos, pero no tiene hechos clínicos diagnósticos). La segunda situación, el SAF en sí mismo, es una entidad clínica y de laboratorio. 124

Esta disquisición no es menor desde el punto de vista terapéutico, ya que los pacientes con serología positiva para anticuerpos APL tendrán indicación (en su mayoría) de profilaxis primaria antitrombótica, en tanto que los que tienen serología positiva y eventos clínicos diagnósticos (SAF propiamente dicho), tendrán indicación de anticoagulación como profilaxis secundaria. El otro hecho de importancia, es que los criterios clasificatorios del SAF cumplen con la importante función de homogeneizar a los pacientes que se incluyen en estudios clínicos, para darle mayor veracidad a la información obtenida, que tal como ocurre con los criterios de LES, son criterios de clasificación y no de diagnóstico(3). En ocasiones, algunos pacientes no llegan a cumplir los criterios de clasificación y sin embargo el juicio clínico conduce al diagnóstico de SAF. Un ejemplo de esto, ocurre, cuando frente a un evento trombótico, el título de anticuerpos APL es bajo, pero sin embargo el paciente tiene LES como enfermedad de base y tiene como antecedente, la presencia de eventos trombóticos reiterados. En estos casos, cuando los criterios de clasificación del SAF no se cumplen, pero el escenario clínico es fuertemente sugerente, deberá el juicio clínico guiar la toma de decisiones en el diagnóstico y el tratamiento.

Criterios de clasificación del SAF 2006 Dichos criterios (vigentes al momento)(4) quedan representados en la tabla 1. Si bien el diagnóstico de SAF implica la presencia de criterios clínicos trombóticos y obstétricos, patogénicamente tienen diferencias que justifica analizarlos por separado. De hecho, el presentar un SAF obstétrico, implica el mantenimiento de tromboprofilaxis con heparina en las 6 semanas posteriores al parto, a diferencia del SAF trombótico, donde la anticoagulación debe mantenerse por tiempo indeterminado. De aquí en más, cuando hablemos de SAF lo haremos basándonos en el SAF trombótico y del adulto, salvo en el apartado específico donde haremos referencia al SAF obstétrico (SAFO). El SAF tiene formas de expresión clínica diversas (como analizaremos en una segunda parte), variables en función de: • su etiología (primario o idiopático; asociado a una enfermedad autoinmune, más comúnmente el LES), • su presencia en el curso del embarazo, • su gravedad (en su expresión máxima como SAF catastrófico) o • su falta de repuesta al tratamiento (SAF refractario).

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Puesta al día

Cairoli E

Anticuerpos antifosfolipídicos y SAF: anticuerpos incluidos en los criterios de clasificación Cuando hacemos referencia a los anticuerpos APL en general, hablamos de aquellos que se determinan en la rutina de laboratorio clínico y que integran los criterios de clasificación (AL, aCL y anti-B2GPI). Los anticuerpos APL son autoanticuerpos que reconocen un espectro diverso de fosfolípidos, reconociendo además proteínas tales como la B2GPI (y probablemente otras como la protrombina), por lo que su nombre de“antifosfolipídicos”no alcanza a incluir todas las estructuras que estos anticuerpos reconocen(2). Uno de los hechos significativos entre los criterios de Sapporo y los de Sidney fue la incorporación de un tercer tipo de anticuerpo, los anti-B2GPI. Desde entonces, son tres los marcadores serológicos “tradicionales” identificados con el diagnóstico del SAF: • anticoagulante lúpico (AL), • anticuerpo anticardiolipina (aCL) y los • anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína (anti-B2GPI). Otro punto importante de la clasificación, es que la presencia de los anticuerpos APL se compruebe en al menos dos determinaciones separadas de 12 semanas. Esto busca eliminar la posibilidad de que sean anticuerpos APL “transitorios” como puede ocurrir en los APL inducidos por la presencia de infecciones(5).

Anticoagulante lúpico En 1952 se describió el “anticoagulante circulante” en pacientes con LES que tenían serología falsa positiva para sífilis y que presentaban prolongación del tiempo de protrombina. A pesar de esto las pacientes no tenían mayor riesgo de sangrado y no fue hasta 1963 donde se asoció esta condición a mayor riesgo de trombosis, haciendo evidente la paradoja de un anticoagulante (in vitro) que induce trombosis (in vivo), cambiando su nombre al de AL en 1972(2). El AL no es un único anticuerpo, sino un conjunto de moléculas dirigidas contra múltiples fosfolípidos y moléculas proteicas. Está constituido por moléculas tan heterogéneas como la heterogénea familia de los anticuerpos APL. De hecho, el AL no se puede determinar por ELISA como si fuera un anticuerpo o tipos de anticuerpos específicos, sino que se detecta por pruebas que miden la prolongación de los tiempos de coagulación, habitualmente determinando tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). De manera aproximada, la determinación del AL consiste en tres pasos: a) el paso inicial de “screening” detecta la prolongación del tiempo de coagulación; b) el segundo paso, mezcla el suero del paciente con suero normal, eliminando de esta manera la presencia de déficit de factores de la coagulación;

c) el tercer paso, en caso de persistir la prolongación en los tiempos de coagulación, se agrega a la mezcla una solución con exceso de fosfolípidos. Si la adición de estos últimos corrige la prolongación de los tiempos de coagulación, se informará como anticoagulante lúpico positivo(6). En la práctica clínica, la utilidad del AL enfrenta dos dificultades: cuando se reporta como “AL débil positivo” y cuando el paciente está en tratamiento anticoagulante.

Criterios de clasificación del SAF revisados CRITERIOS CLINICOS: 1) Trombosis vascular: Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier órgano o tejido. La trombosis debe ser confirmada y objetivada por un criterio validado (hallazgos inequívocos en estudios de imagen apropiados o anatomopatológicos). En la confirmación anatomopatológica, la trombosis debe estar presente sin evidencia significativa de inflamación de la pared vascular. 2) Morbilidad del embarazo: a) Una o más muertes inexplicadas de un feto normoformado durante la semana 10 o más semanas de gestación, con morfología normal documentada por ecografía o por examen directo del feto b) uno o más nacimientos prematuros de un neonato normoformado antes de las 34 semanas de gestación debido a eclampsia o pre-eclampsia grave o insuficiencia placentaria grave c) tres o más abortos consecutivos, espontáneos, inexplicados, antes de las 10 semanas de gestación, excluyendo anormalidades anatómicas u hormonales maternas y alteraciones cromosómicas maternas o paternas. CRITERIOS DE LABORATORIO: 1) Anticoagulante lúpico en plasma, presente en dos o más ocasiones separadas entre ellas de 12 semanas, detectado de acuerdo a las guías de la Internacional Society on Thrombosis and Haemostasis. 2) Anticuerpos anticardiolipina isotipo IgG o IgM en suero o plasma, presente en título medio o alto (> 40 GPL o MPL, o mayores al percentil 99), en 2 o más ocasiones, separadas al menos de 12 semanas, determinados por un método de ELISA estandarizado. 3) Anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I isotipo IgG y/o IgM en suero o plasma, en título mayor al percentil 99, presentes en 2 o más ocasiones, separadas al menos de 12 semanas, determinados por un método de ELISA estandarizado. El SAF está presente si se halla al menos un criterio clínico y uno de laboratorio de los señalados. Tabla 1

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Anticoagulante lúpico débil positivo La presencia de este resultado debe ser considerada como “AL positivo”. No existe evidencia científica suficiente en este punto y por otra parte, no está bien definido cual es el límite hasta donde debe ser informado como “débil”(6). Determinación del AL en pacientes bajo tratamiento anticoagulante En ocasiones, la solicitud de AL se realiza en pacientes que reciben tratamientos anticoagulantes, hecho que debe ser explicitado en la solicitud para que el laboratorio clínico tome los debidos recaudos en el análisis de la muestra. Cuando el paciente recibe fármacos antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, la prueba del AL puede ser realizada ya que el efecto producido por el fármaco se corrige en la prueba de mezcla al adicionar plasma normal. En cambio, la determinación de AL en pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales directos (como dabigatrán y rivaroxaban) no se recomienda realizarla con los test actuales, los cuales no ofrecen especificidad en sus resultados. Una eventualidad, podría ser determinar el AL tomando la muestra justo antes de administrar la dosis del anticoagulante directo (basado esto en su corta vida media), pero aún así la recomendación de consenso es no determinar el AL bajo estos tratamientos(6). A la vista de estos resultados, es importante “afinar el ojo clínico” y prestar atención en pacientes con eventos trombóticos, cuando solicitamos la crasis como valoración inicial, identificar la existencia de un PT o aPTT prolongado, los cuales en presencia de cifras de plaquetas cercanas al límite de la normalidad, podrían estar “incrementando” nuestra sospecha de la presencia de un APL como el AL. Apelando a un viejo aforismo de la medicina, se encuentra lo que se busca y se busca lo que se sabe, trazando el continuo entre saber, buscar y reconocer.

Anticuerpos anticardiolipina Tras el intento de evitar el uso de muestras infectadas con sífilis en la detección de ésta enfermedad, en 1941 se identificó un fosfolípido de corazón bovino que daría reacción cruzada con los anticuerpos antiespiroquetas y que se denominó anticuerpos anticardiolipina (aCL). Los anticuerpos aCL se determinan mediante pruebas de ELISA, detectando isotipos IgG e IgM, expresando sus resultados en unidades GPL y MPL respectivamente. El punto de corte establecido en Sidney fue de 40 GPL o MPL (o utilizar el percentil 99 de la muestra de control 126

normal). No obstante, en la práctica clínica recibimos resultados informados como positivos según el punto de corte del laboratorio y el kit comercial utilizado (en general se utiliza mayor igual a 20 GPL o MPL como resultado positivo). Debe considerarse que la existencia de estos anticuerpos es siempre patológica y que los títulos entre 20 y 40 generan bajo riesgo de trombosis, siendo los títulos igual o mayores a 40 los que generan mayor riesgo trombótico. Este punto arbitrario de corte, es lo que separa los anticuerpos aCL en título medio cuando son mayor o igual a 40 y título alto cuando son mayor o igual a 80 GPL o MPL(7). Hay evidencia que soporta que niveles medio o alto de anticuerpos aCL tienen riesgo trombogénico, pero hay menos evidencia en cuanto a valores bajos de anticuerpos aCL y el riesgo que traen aparejado. En este sentido, la presencia de aCL en títulos bajos debe ser interpretada ajustada a cada caso clínico, como por ejemplo, su presencia en una madre añosa cursando una gestación, donde le genera mayor riesgo trombótico. El médico debe ser muy cuidadoso, evitando subestimar o sobrevalorar la presencia de los aCL en título bajo en cada escenario clínico. En casos donde esté presente solo el aCL de tipo IgM, debe sospecharse la presencia de un falso positivo, causado por la presencia (e interferencia) de Factor Reumatoide isotipo IgM presente en concentraciones elevadas (mayor a 300 IU/ml). En estos casos deberá reconsiderarse el riesgo trombótico en ese paciente a la luz del cuadro clínico(8).

Anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I Inicialmente fue descrito como un co-factor proteico necesario para el reconocimiento de los fosfolípidos y finalmente caracterizada como la beta-2GPI, molécula de 50 kD con 5 dominios (I, II, III, IV, V), siendo el dominio I el que mayor interacción tiene con los anticuerpos anti-B2GPI. Los anticuerpos anti-B2GPI se detectan mediante ELISA, evidenciando isotipos IgG e IgM referidos en unidades por mL (U/mL). El nivel de corte que reporta al estudio como positivo, se hace en base al valor mayor al percentil 99 de la muestra control normal ya que no hay un estándar contra el cual comparar. La evidencia sostiene que su presencia en valores altos conlleva mayor riesgo trombótico, pero se debe ser muy cuidadoso al interpretar valores cercanos al punto de corte normal(2, 6).

Otros anticuerpos antifosfolipídicos Existen otros autoanticuerpos antifosfolipídicos (no incluidos en los criterios de clasificación) con evidencia sólida que los relaciona con el desarrollo de SAF, no obstante ninguno de ellos cuenta con la recomendación de ser realizado de rutina y por el momento

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Cairoli E

no han sido incluidos como criterios de clasificación del SAF. Uno de los anticuerpos que cuentan con suficiente evidencia son los anticuerpos aCL y anti-B2GPI de isotipo IgA. En pacientes con alta sospecha de SAF y con marcadores de laboratorio tradicionales negativos, la búsqueda de anticuerpos IgA de aCL y anti-B2GPI podría aportar datos, aunque los casos donde los IgA son los únicos positivos, representan un número muy bajo de pacientes(2, 6). El otro grupo de anticuerpos APL con abundante evidencia probatoria de su valor, son los anticuerpos anti-fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT). Se trata de anticuerpos dirigidos contra un complejo de fosfatidilserina y protrombina que ha demostrado positividad significativa en pacientes con SAF. Actualmente su detección se realiza en centros de investigación (y no de rutina) pudiendo aportar información en casos de pacientes con alta sospecha de SAF y anticuerpos diagnósticos persistentemente negativos. Por su valor en el estudio de pacientes con SAF, son potenciales candidatos a ser incluidos como criterio en futuras instancias de revisión(2, 6). Otros autoanticuerpos con potencial utilidad en el estudio del SAF son: anticuerpos anti-protrombina, anticuerpos contra dominios específicos de la B2GPI, anticuerpos anti-anexina V, entre los más destacados.

¿Qué tipo de anticuerpos APL tienen mayor riesgo trombótico? El perfil trombogénico de los anticuerpos APL depende del tipo, título y número de anticuerpos presentes así como de la situación clínica del paciente. El primer perfil con elevado riesgo trombótico es aquel constituido por la “triple positividad” para los anticuerpos APL (AL + aCL + aB2GPI). Adicionalmente, la presencia de AL como único marcador antifosfolipídico, también integra el perfil de alto riesgo trombótico ya que demostró incrementar el riesgo trombótico entre 5 y 16 veces más que la población control, por lo que la sola presencia del AL es considerada tan trombogénica como la “triple positividad”. De hecho, la presencia del AL conlleva un incremento de stroke 48 veces superior y de infarto agudo de miocardio 11 veces superior, en tanto que los anticuerpos anti-B2GPI, duplican el riesgo de stroke y no inciden en el riesgo de infarto agudo de miocardio, cuando se comparan contra la población control. Más específicamente, el AL de por sí solo es de alto riesgo en mujeres tabaquistas o con utilización de anticonceptivos orales, donde su riesgo trombótico se multiplica por 2 y por 7 respectivamente(5, 9).

En el caso del LES, el riesgo trombótico es mayor, por lo que valores a título medio o alto de un solo anticuerpo aCL confieren alto riesgo de un evento trombótico(5, 9). Una síntesis del riesgo trombótico según el perfil de anticuerpos APL presentes, se muestra en la Tabla 2(7). Vale remarcar, que el punto donde describe el “alto riesgo trombótico en presencia de anticuerpos anticardiolipinas”, es aplicable exclusivamente en pacientes con LES donde las determinaciones son persistentemente positivas a título medio o alto. Si bien esta síntesis de la evidencia es de muchísima utilidad en la clínica, muestra la dificultad en trazar una línea de separación a nivel de los “títulos medios de anticuerpos”, ya que el título “medio” aparece tanto en riesgo alto como riesgo bajo, por lo que, independientemente del nivel y la calidad de la evidencia científica disponible, el juicio clínico sigue siendo irreemplazable al momento de tomar decisiones en esta situación.

¿Se puede predecir el desarrollo de una trombosis en pacientes con SAF? En función del perfil de riesgo trombótico analizado, es claro que la triple positividad y la presencia persistente del AL son los marcadores de mayor riesgo para el desarrollo de un evento trombótico arterial o venoso (7) . Sin embargo, el problema es que no todos los pacientes con anticuerpos APL desarrollan por igual una trombosis y no queda del todo claro quiénes serán más susceptibles de un evento trombótico o de morbilidad en la gestación. Recientemente, fue publicado el resultado de la aplicación de una escala (score) para cuantificar el riesgo de trombosis en pacientes con SAF, aplicable tanto en SAF primario como asociado a LES (Global Antiphospholipid Syndrome Score - GAPSS). El grupo de trabajo

Riesgo Trombótico

Tabla 2

Alto riesgo trombótico en pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos: • Anticoagulante lúpico positive. • Triple positividad (anticoagulante lúpico + anticardiolipinas + anti-B2GPI). • Detección de anticuerpos anticardiolipinas positivos persistentes en título medio o alto (este criterio es aplicable solo en pacientes con LES). Bajo riesgo trombótico en pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos: • Detección de anticuerpos anticardiolipinas intermitentes positivos en título bajo o medio o presencia de anticuerpos anti-B2GPI.

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Síndrome antifosfolipídico y escenarios clínicos posibles - 1ª Parte

Cuantificación del riesgo trombótico en pacientes con antifosfolipídicos Coeficiente beta

Puntaje según GAPSS

Dislipemia

1.73

Hipertensión arterial

0.54

aCL IgG/IgM

2.63

Anti-B2GPI IgG/IgM

2.02

aPS/PT IgG/IgM

1.78

2.35

aCL: anticuerpos anticardiolipinas; anti-B2GPI: anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I; aPS/PT: anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina; AL: anticoagulante lúpico. GAPSS Global Anti-Phospholipid Síndrome Score (análisis de regresión logística multivariado desarrollado para cálculo del score). Adaptado de Sciascia et al, Rheumatology (Oxford) 2015.

Tabla 3

dirigido por María Laura Bertolaccini (Lousie Coote Lupus Unit, Guy’s and St. Thomas’ Hospital, Londres, Reino Unido) publicó primero en pacientes con LES y luego en pacientes con SAF primario (10, 11) una escala que combinó dos variables clínicas (dislipemia e hipertensión arterial sistémica) con cuatro anticuerpos APL, a saber, el AL, anticuerpos aCL, anti-B2GPI y anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS/PT).

Estos trabajos incluyeron paciente con antecedentes de SAF trombótico, SAF obstétrico y pacientes con ambas condiciones. Este fue el primer trabajo que permitió cuantificar el riesgo individual y colectivo de cada uno de los anticuerpos APL y estratificarlos según el riesgo de nuevos episodios trombóticos (Ver Tabla 3). Para las complicaciones obstétricas no se dispone de una escala de riesgo específica, pero sí existen datos que permiten sospechar el riesgo evolutivo del embarazo. El principal indicador predictor de riesgo en un embarazo es la mala historia obstétrica previa. A esto debemos sumarle que el riesgo de pérdida fetal está relacionado directamente con el título de anticuerpos, especialmente en el caso de los aCL de tipo IgG. Los títulos elevados de anticuerpos APL también tienen correlación directa con el riesgo de desarrollar pre-eclampsia severa(12). El score GAPSS, si bien no fue validado exclusivamente en mujeres embarazadas, puede constituir una herramienta útil en el futuro en mujeres con antecedentes de SAFO(9). La predicción de cómo será la evolución del embarazo es imposible de establecer, sabiendo que tanto la clínica como los títulos elevados de aCL confieren mayor riesgo, debiendo estrechar controles clínicos y analíticos(9, 12). Recibido: 13/09/2016 Aprobado: 03/11/2016

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Farmaco Uruguayo Enoxaparina

Guías clínicas

Estimación del riesgo cardiovascular en cirugía* – Guías de práctica clínica – Dr. Ricardo Lluberas*, Dr. Pedro Amonte**, Dra. Victoria Ramos*** * Profesor de Cardiología. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Jefe del Servicio de Cardiología, Sanatorio Casa de Galicia. ** Cardiólogo Jefe de CTI de Hospital Evangélico. Ecocardiografista del Servicio de Cardiología. Sanatorio Casa de Galicia. *** Residente de 3° año de Cardiología, Centro Cardiovascular Sanatorio Casa de Galicia.. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Las guías clínicas orientan a los profesionales de la salud en la elección de las mejores estrategias para un paciente en particular, teniendo en cuenta el impacto de los resultados así como la relación riesgo-beneficio. En el presente artículo se detallan aspectos destacados de la nueva guía del American College of Cardiology (ACC), la American Heart Association (AHA) y la European Society of Cardiology (ESC) para el manejo cardiovascular en los pacientes, en los que la enfermedad cardiovascular es una fuente potencial de complicaciones durante la cirugía no cardíaca.

Abstract: Clinical guidelines provide guidance to health professionals in choosing the best strategies for a particular patient, taking into account the impact of the results and the risk-benefit ratio. In this article are detailed highlights of the new guidelines from the American College of Cardiology (ACC), the American Heart Association (AHA) and the European Society of Cardiology (ESC) for cardiovascular management in patients, where the disease cardiovascular is a potential source of complications during noncardiac surgery.

Palabras clave: guías, cirugía no cardíaca, riesgo peri-operatorio. Key words: guidelines, non-cardicac surgery, peri-operative risk.

Introducción

Dr. R. Lluberas

Dr. P. Amonte

E-mail: mariavictoriaramos@outlook.es

Dra. V. Ramos

La última Guía de Práctica Clínica para la evaluación y manejo cardiovascular de la cirugía no cardíaca, publicada en 2014, ofrece herramientas para el médico que permiten una mejor estratificación del paciente. El presente documento pretende aportar una versión esquemática y pautada de los procedimientos a seguir para la correcta toma de decisiones. Las complicaciones cardíacas pueden presentarse en pacientes con cardiopatía isquémica, disfunción del ventrículo izquierdo, enfermedad valvular cardíaca

* Cirugía no cardíaca 130

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Guías clínicas

Lluberas R, Amonte P, Ramos V

Tabla 1

Tabla 2

Indice revisado de riesgo cardíaco o índice de Lee Factores de riesgo 1) Cirugía de alto riesgo 2) Historia de ACV / TIA 3) Cardiopatía isquémica (no revascularizada) 4) Insulina preoperatoria 5) Historia de insuficiencia cardíaca 6) Creatinina > 2 mg% Clase

Tasa de eventos (IC 95%)

I (0 factor de riesgo) II (1 factor de riesgo) III (2 factores de riesgo) IV (3 o más factores de riesgo)

0,4 0,9 6,6 11,0

(0,05-1,5) (0,3-2,1) (3,9-10,3) (5,8-18,4)

y arritmias. La morbi-mortalidad vinculada a estas complicaciones se ve fundamentalmente en pacientes adultos. Es importante destacar que la mayoría de los pacientes con una enfermedad cardíaca estable pueden someterse a una intervención quirúrgica de riesgo bajo o intermedio sin evaluación adicional que la realizada por el anestesista.

Evaluación preoperatoria Riesgo quirúrgico de complicaciones cardíacas El riesgo está vinculado al tipo, duración del procedimiento y urgencia. Fundamentalmente se determina el riesgo de muerte cardiovascular e infarto agudo de miocardio a los 30 días. Se consideran de bajo, intermedio y alto riesgo según aquellos procedimientos que impliquen <1%, 1-5% y > 5%, respectivamente. Con respecto a la urgencia del procedimiento (rotura de aneurisma de aorta, perforación de víscera hueca), la gravedad del paciente implica una intervención independientemente del riesgo cardiovascular.

Capacidad funcional La capacidad funcional es parte fundamental de la valoración preoperatoria, expresado en equivalentes metabólicos (METs). Se puede estimar mediante una prueba de esfuerzo o valorando la capacidad del paciente para desempeñar las actividades cotidianas.

Estimación del riesgo quirúrgico según el tipo de cirugía o intervención(a) Riesgo bajo: <1% • Cirugía superficial • Mamas • Dental • Endócrina: tiroides • Ocular • Reconstructiva • Carotidea asintomática (endarterectomía o stent carotídeo) • Ginecológica menor • Ortopédica menor (meniscectomía) • Urológica menor (resección transureteral de próstata) Riesgo intermedio: 1-5% • Intraperitoneal: esplenectomía, reparación de hernia de hiato, colecistectomia • Carotidea sintomática (endarterectomía o stent carotideo) • Angioplastia arterial periférica • Reparación endovascular de aneurisma • Cirugía de cabeza y cuello • Neurológica u ortopédica mayor (cirugía de cadera y columna) • Urológica o ginecológica mayor • Trasplante renal • Intratorácica no mayor Riesgo alto: >5% • Cirugía aórtica y vascular mayor • Revascularización abierta de extremidades inferiores o amputación o tromboembolectomía • Cirugía de duodeno-páncreas • Resección de hígado, cirugía de vías biliares • Esofagectomía • Reparación de perforación intestinal • Resección de glándulas suprarrenales • Cistectomía total • Neumonectomía • Trasplante pulmonar o hepático a

La estimación del riesgo quirúrgico se refiere al cálculo aproximado del riesgo de muerte cardiovascular e infarto de miocardio a los 30 días, basada sólo en la intervención quirúrgica específica y sin tener en cuenta las comorbilidades del paciente.

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Estimación del riesgo cardiovascular en cirugía

Ejemplos prácticos 1. Paciente de 35 años, sin historia cardiovascular que va a someterse a una meniscectomía. • No presenta ninguna condición cardíaca y el procedimiento al que va a someterse es de bajo riesgo por ende puede operarse sin necesidad de ECG. • No requiere valoración por cardiólogo. 2. Paciente 79 años, HTA, DMIR, Enfermedad renal crónica (ERC) en hemodiálisis 3 veces/semana, AOC MMII revascularizado. Cirugía para confección de nueva fístula arterio-venosa. Asintomático del punto de vista cardiovascular. • Descartando alguna condición cardíaca inestable, debemos evaluar el riesgo del procedimiento. • En este caso podemos intuir que es un procedimiento de bajo riesgo, pero suponiendo que es de riesgo intermedio evaluamos la capacidad funcional. • Si es mayor o igual de 4 METs el paciente puede operarse sin valoración adicional. 3. Paciente de 60 años, HTA, dislipemia, estenosis aórtica moderada asintomático en valoración preoperatoria de neoplasma de colon. El paciente es portador de valvulopatía que está compensada pero va a someterse a un procedimiento de alto riesgo. La capacidad funcional es mala. • Se calcula el score de Lee (índice de riesgo clínico) que es menor de 2, por lo tanto el paciente puede operarse. • La solicitud de un Ecocardiograma queda a cargo del cardiólogo, fundamentalmente cuando la disminución de la capacidad funcional puede ser secundaria a una causa cardíaca adicional, se sospecha progresión de la valvulopatía, deterioro de la función sistólica o hipertensión pulmonar. 4. Paciente 72 años, HTA, DMIR, ERC, AIT sin secuelas. AOC MMII. Preoperatorio de by-pass fémoro-poplíteo. No existe una condición cardíaca inestable, el procedimiento es de alto riesgo y la capacidad funcional es mala. • El índice de riesgo calculado es de 3 (DMIR, AIT, ERC), por ende es necesario solicitar una prueba funcional de isquemia, en este caso con estrés farmacológico dada la arteriopatía periférica. • Es interesante destacar que en caso de que el paciente tuviera una capacidad funcional buena, podría operarse independientemente de la existencia de un índice de riesgo elevado. Esto se debe a que la capacidad funcional es el predictor más importante. • Otro elemento a considerar es que la solicitud de una radiografía de tórax (considerada la regla en la solicitud de estudios básicos preoperatorios junto con el ECG) no está indicada salvo en pacientes con historia de disnea. Somete al paciente a irradiación innecesaria y eventualmente existen hallazgos sin significación patológica pero que obligan a más evaluaciones para evaluar su naturaleza. En la Tabla 3 se muestra un algoritmo que intenta simplificar los pasos a seguir para determinar el riesgo cardiovascular.

Una capacidad funcional mala (<4 METs) se asocia con incremento en la incidencia de eventos cardíacos. Cuando la capacidad funcional es alta, el pronóstico es excelente, independientemente de la presencia de cardiopatía o factores de riesgo.

Indices de riesgo El índice revisado de riesgo cardíaco o índice de Lee (ver Tabla 1) fue diseñado para predecir el riesgo 132

postoperatorio de infarto de miocardio, edema pulmonar, fibrilación ventricular y bloqueo cardíaco completo. Comprende seis variables: tipo de cirugía, antecedentes de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, enfermedad cerebrovascular, uso de Insulina y creatininemia >2 mg/dl. Recientemente, se ha validado un nuevo modelo de predicción (NSQIP) que considera el tipo de cirugía,

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Guías clínicas

Lluberas R, Amonte P, Ramos V

capacidad funcional, clase ASA y la creatininemia >1,5 mg/dl (existe un calculador disponible en la web www.riskcalculator.facs.org). Estudios comparativos entre ambos índices no han mostrado clara superioridad de uno con respecto al otro, se consideran complementarios.

Pruebas diagnósticas no invasivas La radiografía de tórax no está indicada de forma sistemática. El electrocardiograma se recomienda para pacientes sometidos a cirugía de riesgo moderado a alto con uno o más factores de riesgo (derivados del índice de Lee). El ecocardiograma tampoco es un estudio a solicitar de forma sistemática, aunque podría considerarse en pacientes asintomáticos sometidos a cirugía de alto riesgo. El uso de pruebas de estrés debería limitarse a los pacientes que presentan mala capacidad funcional, 3 o más factores de riesgo clínicos y se someten a cirugía de alto riesgo. En base al resultado se evaluará la posterior indicación de angiografía coronaria invasiva, que no difiere de las estipuladas para el contexto no quirúrgico.

Estrategias farmacológicas de reducción de riesgo Estrategias farmacológicas Betabloqueantes Como estrategia farmacológica para reducir el riesgo es indicación clase IB mantener los betabloqueantes en aquellos pacientes que ya los venían recibiendo, pero no se recomienda su inicio en el preoperatorio debido al riesgo aumentado de ictus y muerte. Estatinas Se continuará con las estatinas en aquellos pacientes que las recibían previamente y su inicio está recomendado en pacientes que se sometan a cirugía vascular (al menos 2 semanas antes de la cirugía). Antihipertensivos Los IECA y ARA II se podrán mantener en pacientes medicados de forma crónica con estrecha vigilancia de la presión arterial. Pueden iniciarse en pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo e hipertensión arterial como mínimo 1 semana antes de la cirugía.

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Estimación del riesgo cardiovascular en cirugía

Guía sobre la cirugía no cardiaca: evaluación y tratamiento cardiovascular

Tabla 3

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Guías clínicas

Lluberas R, Amonte P, Ramos V

Similares recomendaciones se realizan para los diuréticos. Los calcio-antagonistas, fundamentalmente diltiazem, pueden utilizarse en pacientes con intolerancia a los betabloqueantes. Tratamiento antiagregante El uso de AAS aumenta 50% las complicaciones hemorrágicas, pero no la gravedad de las complicaciones, mientras que la suspensión en pacientes con riesgo o diagnóstico de cardiopatía isquémica triplica los eventos cardíacos adversos graves.

A pesar de lo dicho previamente, la guía recomienda suspender el tratamiento con AAS 7 días previos a procedimientos sobre columna vertebral, neurológicos u oftalmológicos. En pacientes con implante de stents, el riesgo de trombosis obliga a aplazar la cirugía electiva un mínimo de 4 semanas en el caso de stents sin recubrir y 3 meses en el caso de los stents liberadores de fármaco, permitiendo cumplir con la doble terapia de antiagregación. Recibido: 12/04/2016 Aprobado: 25/07/2016

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El Observador

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Puesta al día

Exacerbación de la EPOC (E-EPOC) -diagnóstico y tratamientoDra. Alejandra Rey Ex Profesora Adjunta de Neumología. Facultad de Medicina UDELAR. Directora del Departamento de EPOC de ALAT. Asociación Latinoamericana de Tórax. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La exacerbación de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es un evento agudo caracterizado por empeoramiento de la disnea, aumento de la tos y/o expectoración (volumen o purulencia). Las exacerbaciones empeoran el curso natural de la enfermedad. La principal causa de exacerbación es la infección respiratoria. Antes de iniciar el tratamiento, deben excluirse otros diagnósticos diferenciales.

Abstract: Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is an acute event characterized by worsening dyspnea, increased cough and/or expectoration (volume or purulence). Exacerbations worsen the natural course of the disease. The main cause of exacerbation is respiratory infection. Differential diagnoses should be excluded before starting treatment.

Palabras clave: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, exacerbación, infección, antibióticos. Key words: chronic obstructive pulmonary sdisease, exacerbation, antibiotics.

Definición e impacto La exacerbación de EPOC (E-EPOC) es un evento agudo en la evolución de la enfermedad caracterizado por el empeoramiento de la disnea, aumento de la tos y/o expectoración más allá de la variabilidad diaria (volumen y/o purulencia) y suficiente para requerir modificación del tratamiento regular(1-3). Las E-EPOC son de gran importancia por sus efectos negativos a largo plazo en el curso de la enfermedad a través: • del deterioro en la función pulmonar, • la alteración de la calidad de vida, • el empeoramiento de los síntomas, • el incremento en la mortalidad temprana y tardía • y los costos sanitarios(1-10). La mortalidad intrahospitalaria durante la E-EPOC oscila entre 3.6 y 11% y aumenta a cifras entre 23 y 43% durante el año siguiente a la hospitalización. Si el paciente requiere cuidados intensivos la mortalidad intrahospitalaria es aún mayor, alcanzando el 24%, y al año el 42%(11,12). Los factores asociados con mal pronóstico en las EEPOC son: • hipoxemia, • hipercapnia, E_mail: maria.alejandra.rey@gmail.com 136

• • • •

hipoalbuminemia (<2.5 gr/dl), IMC bajo (<20 kg/m2), historia de exacerbaciones previas, uso prolongado de corticosteroides orales y la presencia de hipertensión pulmonar(13-16).

Diagnóstico Actualmente, el diagnóstico de la E-EPOC se basa exclusivamente en la presentación clínica (síntomas respiratorios). No existe un biomarcador o conjunto de ellos que permita confirmar o descartar el diagnóstico de E-EPOC, por lo que es un diagnóstico de exclusión.

Prevención de la E-EPOC La prevención de la E-EPOC es considerada un objetivo clínico muy importante. La cesación tabáquica reduce el riesgo de exacerbaciones en 20-30%. Los programas de autocuidado son también beneficiosos reduciendo el riesgo de hospitalización. Los broncodilatadores de acción prolongada y la terapia combinada (LABA/LAMA y LABA/CI) han demostrado efectividad para reducir el número de exacerbaciones y hospitalizaciones relacionadas con la enfermedad(16, 18-21).

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Puesta al día

Rey A

Etiología de las E-EPOC INFECCIOSAS (80%)

Bacterias (40-50%)

Virus (30-40%) Mixtas (10-20%)

NO INFECCIOSAS (20%)

Agentes Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catharralis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Rinovirus Parainfluenza Influenza Virus Sincicial respiratorio Más de un patógeno bacteriano o viral

Clasificación de gravedad de la E-EPOC

Contaminación ambiental

Se recomienda estratificar la gravedad según el nivel de atención requerida para su tratamiento y la utilización de recursos terapéuticos: ambulatorio, hospitalizado en sala general o en unidad de cuidados intensivos (UCI). Las variables a evaluar para decidir dónde tratar al paciente con E-EPOC se detallan en la tabla. No todas estas variables deben estar presentes y la decisión debe ser individualizada. La ausencia de estos criterios define que el tratamiento se realice en forma ambulatoria.

Exposición a bajas temperaturas Causa desconocida

Tabla 1

obstrucción de la vía aérea alta, aspiración recurrente de contenido gástrico. • Enfermedades no pulmonares: arritmias cardiacas, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, trastornos de ansiedad o pánico. • Fármacos tales como β bloqueantes no selectivos o sedantes. Si no hay contraindicaciones, se recomienda realizar tromboprofilaxis en todo paciente hospitalizado, seguir las medidas para prevenir infección nosocomial y continuar con el tratamiento de las comorbilidades.

Se recomienda asimismo la vacunación antigripal y la vacunación antineumocócica en pacientes con EPOC menores de 65 años y/o con obstrucción grave (VEF1<40%). En cuanto al uso de antibióticos profilácticos para evitar las exacerbaciones, se han estudiado diferentes estrategias, pero no hay suficiente evidencia en la actualidad para recomendar la utilización de antibióticos de forma profiláctica en la mayoría de los pacientes para la prevención de las reagudizaciones. Se debe evaluar el riesgo beneficio en cada paciente en forma individual(22-25).

Etiología Las E-EPOC pueden ser precipitadas por diferentes factores etiológicos. La principal causa son las infecciones respiratorias, virales o bacterianas (Ver Tabla 1)(26). Factores ambientales como la exposición a las bajas temperaturas, dióxido de azufre, ozono y otras partículas, son también factores precipitantes(27) . En algunos casos no es posible identificar la causa.

Diagnóstico diferencial El paciente con clínica sugestiva de E-EPOC puede presentar otras afecciones concomitantes que pueden confundirse con la exacerbación y/o agravarla. Es necesario realizar un buen diagnóstico diferencial y tratar de forma adecuada estas condiciones. Los problemas más frecuentes a considerar en el diagnóstico diferencial de la E-EPOC son: • Enfermedades pulmonares: neumonía, derrame pleural, neumotórax, tromboembolismo pulmonar,

Tratamiento de la exacerbación de la EPOC Los objetivos del tratamiento de las E-EPOC son minimizar el impacto de la agudización actual y prevenir el desarrollo de exacerbaciones posteriores. Los medicamentos utilizados en el tratamiento de la E-EPOC son broncodilatadores, corticosteroides sistémicos y antibióticos.

Antibióticos La evidencia indica que está justificado el uso de antibiótico en las E-EPOC que requieran ingreso hospitalario, en particular en aquellos pacientes que ingresan a la UCI. En E-EPOC leves-moderadas se recomienda considerar el uso de antibióticos en pacientes con expectoración purulenta y/o nivel de PCR elevado.

Corticoides Los ensayos clínicos han demostrado que la adición de corticosteroides orales o intravenosos a los antibióticos disminuye significativamente las tasas de fracaso del tratamiento y previene la recaída en pacientes ambulatorios con una exacerbación. Los resultados de tres revisiones sistemáticas y dos ensayos clínicos aleatorizados apoyan el uso de prednisona por vía oral, como primera elección (30 a 60 mg/día) durante 5 a 14 días o metilprednisona a dosis equivalentes(23-26).

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Definición, diagnóstico y tratamiento de la exacerbación de la EPOC (E-EPOC)

Antibióticos recomendados en el tratamiento de la E-Epoc Sin factores de riesgo • Edad < 65 años • VEF1 > 50% • < 2 exacerbaciones en el año previo • Sin cardiopatía

≥ 1 factor de riesgo

• Edad ≥65 años • VEF1 ≤ 50% • ≥ 2 exacerbaciones en el año previo • Con cardiopatía

• Amoxicilina-Clavulánico 875-125 mg dos veces/día (7-10 días) • Ampicilina-Sulbactam 750 mg dos veces/día (7-10 días) • Azitromicina 500 mg/día (5-6 días) • Claritromicina 500 mg dos veces/día (7-10 días) • Cefuroxima 500 mg dos veces/día (7-10 días) Uso de antibióticos en los 3 meses previos: rotar antibióticos.

• Moxifloxacina 400 mg/día (5 días) • Levofloxacina 500 mg/día (5-10 días) • Amoxicilina-Clavulánico 875-125 mg dos veces/día (7-10 días) Si se sospecha Pseudomona: Ciprofloxacina 750 mg dos veces/día (10-14 días)

Guía de Práctica Clínica de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). ALAT 2014 (con autorización).

Las evidencias indican igual efecto sobre los desenlaces clínicos al comparar esquemas de tratamiento de 5 días vs. 14 días con prednisona oral a dosis de 40 mg/día. Hay evidencias que demuestran que los esquemas de tratamiento de corta duración (5-7 días) son igualmente efectivos que los de larga duración (10-14 días). Sin embargo, con los esquemas de corta duración se ha descripto una menor frecuencia de efectos adversos como hiperglucemia e infecciones respiratorias. En relación a la vía de administración, en términos de eficacia no hay diferencias entre la vía intravenosa u oral, sin embargo la vía parenteral se asoció con mayor costo y complicaciones locales(25,27). En términos de seguridad, el evento adverso más frecuente es la hiperglucemia transitoria.

Exacerbación de la EPOC de tratamiento ambulatorio

• • •

•

Condiciones generales de los pacientes para el tratamiento ambulatorio: • La intensidad de los síntomas no pone en peligro la vida del paciente. • No tiene enfermedad concomitante o la misma está bien controlada. • No ha tenido hospitalizaciones por E-EPOC en los seis meses anteriores. • Tiene apoyo domiciliario adecuado. • Tolera bien la vía oral.

Recomendaciones sobre el tratamiento ambulatorio de la E-EPOC • El reconocimiento de los síntomas de exacerbación y su tratamiento temprano se asocian con un período 138

•

de recuperación más corto, mejoría en la calidad de vida, reducción del riesgo de hospitalización, disminución del fracaso terapéutico y las recurrencias(28). Se recomienda realizar un interrogatorio exhaustivo y examen físico para descartar los diagnósticos diferenciales. No se recomienda realizar pruebas de función pulmonar durante la E-EPOC. No se recomienda hacer estudio bacteriológico rutinariamente. Se recomienda continuar el tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada y aumentar la frecuencia de la terapia con broncodilatadores de acción corta (salbutamol, ipratropio o combinación de ambos) vía aerosol presurizado, idealmente, o nebulizados. No existe evidencia que este último sistema sea mejor. Se recomienda considerar el uso de antibióticos en pacientes con expectoración purulenta y/o nivel de PCR elevado (Ver Figura 1). Considerar el uso de corticosteroides sistémicos (prednisona vía oral 30-40 mg/día por 5-14 días o su equivalente) de acuerdo al caso (E-EPOC moderadas).

Tiempo de recuperación y seguimiento Existe una gran variabilidad en la historia natural, la frecuencia y el período de recuperación de las exacerbaciones entre los pacientes. El tiempo de recuperación de los síntomas y la función pulmonar después de una E-EPOC también es variable y puede ser superior a un mes en algunos casos(28,29). Durante la E-EPOC es importante instruir al paciente para que consulte nuevamente si no presenta mejoría

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Puesta al día

Rey A

Factores de riesgo para infección por Pseudomona aeruginosa

Criterios de hospitalización en la E-EPOC • Paciente sin capacidad de autocuidado

Deterioro de la función pulmonar (VEF1<30% de lo esperado)

• Disnea intensa mMRC4

Bronquiectasias

* Disnea grave que no mejora con el tratamiento óptimo

Aislamiento de Pseudomona aeruginosa en agudización previa

• Fracaso en el tratamiento ambulatorio

Colonización bronquial por Pseudomona aeruginosa

• Comorbilidades importantes (diabetes o cardiovasculares) • Antecedentes de tres o más exacerbaciones/hospitalizaciones en el último año • Taquipnea (FR>30)

Tratamiento antibiótico en los tres meses previos o > de 4 cursos al año Hospitalización reciente Uso de corticoides orales (prednisona >10 mg/día en las últimas dos semanas).

* Estado de conciencia alterado • Uso de músculos accesorios

Tabla 3

* Respiración paradójica * Inestabilidad hemodinámica • Aumento de edema periférico • Hipoxemia severa (SpO2<90%) * Hipercapnia con acidosis respiratoria * Ante la presencia de estas variables se debe considerar el ingreso a terapia intensiva.

Tabla 2

en las primeras 72 horas. Se recomienda una consulta de control dentro de los siguientes 15 días para detectar o prevenir recurrencia de las exacerbaciones.

Exacerbación de la EPOC de tratamiento intrahospitalario Evaluación del paciente con E-EPOC y criterios de hospitalización: • Historia clínica: descartar los diagnósticos diferenciales y determinar si se interna en sala general o en terapia intensiva.

• Gasometría arterial: está indicada si la SpO2 <90% en aire ambiente, si hay antecedentes o sospecha clínica de hipercapnia o criterios de ingreso a UCI (Ver Tabla 2); es útil en el diagnóstico y evaluación de la insuficiencia respiratoria y para determinar la necesidad de soporte ventilatorio. • Radiología de tórax: necesaria para el diagnóstico diferencial con otras condiciones como neumotórax, neumonía, edema de pulmón y derrame pleural. • Electrocardiograma: importante para la evaluación de arritmias, trastornos de conducción y cardiopatía isquémica aguda. • Cultivo de esputo: está indicado en pacientes con exacerbación muy grave o pacientes con riesgo de infección por Pseudomona (Ver Tabla 3) o bacterias nosocomiales. • Evaluación de enfermedades concomitantes: Es importante evaluar el estado de control de las comorbilidades asociadas, en especial las cardiovasculares y diabetes mellitus.

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Definición, diagnóstico y tratamiento de la exacerbación de la EPOC (E-EPOC)

Recomendaciones del tratamiento hospitalario de la E-EPOC Se recomienda suspender el tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada e iniciar tratamiento con broncodilatadores de acción corta (salbutamol, ipratropio o combinación) en aerosol o nebulización. Los broncodilatadores de acción prolongada se podrán reiniciar una vez que se consiga la estabilidad clínica que permita el uso apropiado de los dispositivos inhaladores. Se iniciará tratamiento con antibióticos por vía endovenosa, considerando los patrones de resistencia locales. En los casos de exacerbaciones muy graves se recomienda considerar el uso de antibióticos I/V betalactámicos activos frente a P. aeruginosa: • cefepima 2 g c/8 horas, • ceftazidima 2 g c/8 horas, • piperacilina-tazobactam 4.5 g c/6 horas, • imipenem 0.5-1 g c/6-8 horas o • meropenem 0.5-1 g c/6-8 horas). Los beta-lactámicos se indicarán solos o preferiblemente asociados con un aminoglucósido como tobramicina o amikacina), durante los primeros 3 a 5 días. La levofloxacina (750 mg I/V c/24 horas) o ciprofloxacina (400 mg IV c/8 horas) pueden sustituir al aminoglucósido, en caso de existir contraindicaciones para el empleo de estos y cuando la cepa sea sensible(30). El uso de corticosteroide endovenoso u oral en exacerbaciones graves sigue la misma pauta del tratamiento ambulatorio, pero usualmente se recomienda adminis-

trar las primeras dosis por vía endovenosa (metilprednisolona 10 a 20 mg c/8 horas o hidrocortisona 25 a 50 mg c/6 horas) seguida de la vía oral (prednisona 40 mg/ día). En caso de intolerancia al uso de medicamentos por vía oral, se recomienda continuar la vía endovenosa y hacer el cambio a prednisona oral lo antes posible completando 5 a 10 días de tratamiento(22-25). Se debe iniciar oxigenoterapia cuando el paciente presenta SpO2<90% o PaO2<60 mmHg. Se iniciará Ventilación Mecánica No Invasiva (VMNI) en pacientes con falla respiratoria hipercápnica que no responden a terapia convencional (pH> 7.25 y < 7.35). El uso de metilxantinas (teofilina o aminofilina) en las E-EPOC no mejora los síntomas, la función pulmonar ni la evolución hospitalaria(31). Los pacientes tratados con metilxantinas reportan en forma significativa náuseas y vómitos, así como mayor tendencia a temblor, palpitaciones y arritmias. No se recomienda el uso de estos medicamentos durante las E-EPOC. • Oxigenoterapia La administración de oxígeno está dirigida a corregir la hipoxemia evitando complicaciones como insuficiencia respiratoria hipercápnica, necesidad de ventilación mecánica y mortalidad. No hay suficiente evidencia para apoyar diferentes modalidades de administrar el oxígeno en el ámbito prehospitalario de la E-EPOC(32-33). Sin embargo, el uso de oxígeno titulado en la ambulancia para mantener una SpO2 entre 88-92% se asocia con disminución en la mortalidad y menor incidencia de acidosis hipercáp-

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Puesta al día

Rey A

nica, sin efecto en los requerimientos de ventilación mecánica ni estancia hospitalaria. Se recomienda seguir las siguientes pautas de tratamiento con oxígeno, tanto en el ámbito pre como intrahospitalario: • Titular oxígeno vía cánula nasal (iniciar con 2 litros por minuto) o máscara de Venturi (FiO2 de 0.24-0.28) para mantener una SpO2 >88% o PaO2 >60 mmHg sin provocar acidosis respiratoria (pH <7.30), evaluada con gasometría a los 30 minutos de iniciada la terapia. • Usar aire comprimido y no oxígeno al realizar las nebulizaciones para evitar la elevación de la PaCO2 y acidosis respiratoria en pacientes con hipercapnia previa. • En aquellos pacientes que persisten con hipoxemia, se debe considerar la administración de FiO2 más altas si no provocan acidosis respiratoria y/o iniciar soporte ventilatorio. • Ventilación Mecánica No Invasiva (VMNI) Está indicada en aquellos pacientes con falla respiratoria hipercápnica que no responden a terapia convencional. En estos pacientes se recomienda el uso de VMNI como medida de primera línea. Es importante evaluar los cambios de la frecuencia respiratoria, PCO2, pH y Glasgow a la hora y 2 horas después de iniciar la VMNI. Si el paciente no mejora, proceder a intubar y conectar a ventilación mecánica invasiva. La VMNI es un método para proveer asistencia respiratoria sin necesidad de intubación endotraqueal. Se

recomienda como primera elección en las E-EPOC con insuficiencia respiratoria hipercápnica y se utiliza en centros donde existe esta modalidad ventilatoria con un equipo profesional experimentado. Su uso es más costo efectivo que el tratamiento estándar y en lugares donde existe un equipo profesional experimentado se puede llevar a cabo fuera de terapia intensiva. • Ventilación Mecánica Invasiva Los pacientes con exacerbaciones graves o que no responden a la VMNI deben ser intubados e iniciar ventilación mecánica invasiva. La decisión de proceder a la intubación y ventilación mecánica debe ser compartida entre el médico, el paciente y sus familiares, teniendo en cuenta los deseos del paciente de ser intubado. • Criterios de alta hospitalaria El alta hospitalaria se considerará cuando se ha producido la estabilidad clínica y gasométrica que le permita al paciente controlar su enfermedad en el domicilio, aunque persista hipoxemia leve y/o hipercapnia sin alteración del pH(34-35). Siempre será recomendable una visita médica a las dos semanas siguientes al alta, ya que en este período una cuarta parte de los pacientes puede presentar un empeoramiento con mayor riesgo de readmisiones (36-38). Recibido: 02/09/2016 Aprobado: 28/10/2016

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Investigación original

Papel del farmacéutico en el manejo de la hipertensión arterial Dr. Edgardo Sandoya*, Br. Antonella Leotta**, Br. Lucía Rodríguez**, Br. Valentina Pintos**, Br. Victoria Grizzuti**, Br. Abril Rusch**, Br. Selene Rodríguez**, Br. María Belén Suárez**, Br. Dahianna Tarde**, Br. María Eugenia Fabale**, Br. Bruno D’Albora**, Dr. Frank Torres*** * Médico. Cardiólogo. Profesor de Medicina Basada en Evidencia. Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este. Maldonado. Uruguay ** Bachiller de Medicina. Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este. *** Médico.Cardiólogo. Facultad de Medicina CLAEH. Asistencial Médica Departamental de Maldonado.

Resumen: La hipertensión arterial afecta al 30% de los adultos en Uruguay y al 60% de los mayores de 60 años. A pesar que más del 80% de ellos tiene indicación de fármacos antihipertensivos, solamente 46% de ellos tiene sus cifras de presión arterial normalizadas, lo que tiene marcada implicancia en la elevada morbimortalidad cardiovascular de Uruguay. Experiencias internacionales muestran que la inclusión del farmacéutico en el equipo que brinda cuidado a los pacientes hipertensos contribuye a mejorar su control, a aumentar su satisfacción y a reducir los costos sanitarios. El presente estudio analiza una encuesta a las farmacias del departamento de Maldonado en Uruguay que muestra que en muchos casos la farmacia es el primer auxilio sanitario, dada la dificultad para acceder al médico y el tiempo breve de consulta. El 85% de los farmacéuticos considera que forma parte del equipo de salud y el 81% cree que con trabajo en equipo y el apoyo de los médicos se podría hacer más por los hipertensos.

Abstract: Hypertension affects 30% of adults in Uruguay, and 60% after 60 years. Although more than 80% of them have indication of antihypertensives, only 46% have their blood pressure normalized, which has marked implications in the high cardiovascular morbidity and mortality in Uruguay. International experiences show that the inclusion of the pharmacist in the team that provides care for hypertensive patients helps to improve their control, increase their satisfaction and reduce healthcare costs. In this study we analyze a survey covering to the pharmacies in the Department of Maldonado in Uruguay that shows the pharmacy as the first medical aid, due to the difficulty in accessing the doctor and the short time of consultation. 85% of pharmacists think that they are part of the health team and 81% believe that teamwork and support doctors could do more for hypertensive people.

Palabras clave: presión arterial, hipertensión arterial, adherencia al tratamiento, farmacéutico, farmacia comunitaria, equipo de salud. Key words: blood pressure, hypertension, medication adherence, pharmacist, community pharmacie, health equipment.

Introducción La hipertensión arterial (HTA) aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal(1). Si bien el beneficio de tratar la HTA está claramente establecido(2), muchos pacientes hipertensos no esE-mail: esandoya@claeh.edu.uy 142

tán tratados, y de los que se tratan, no todos tienen sus cifras de presión arterial (PA) normalizadas(3). La evidencia internacional muestra que la adherencia al estilo de vida apropiado y a los fármacos antihipertensivos es baja entre estos pacientes, lo que lleva a peor calidad de vida, peor pronóstico y un aumento de los gastos en salud(4). En Uruguay, donde más del 30% de la población adulta padece esta patología, si bien en los últimos

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Investigación original

Sandoya E y cols

años aumentó el porcentaje de hipertensos con indicación de antihipertensivos, muchos pacientes presentan cifras de PA elevadas, como mostró una investigación reciente, en la que 83% de los hipertensos tenía indicación de antihipertensivos, pero solo 46% tenía sus cifras de PA normalizadas (<140/90 mmHg)(5). En un estudio preliminar realizado en Maldonado se encontró que solamente 54% de los hipertensos tratados eran adherentes al tratamiento, lo que contribuye a explicar esos resultados(6). Las barreras a la adherencia son diversas, destacando entre ellas esquemas complejos de medicación, ausencia de síntomas y factores de conveniencia, éstos últimos particularmente frecuentes entre la población de edad más avanzada, donde la prevalencia de HTA es superior al 60%(7). Diversas investigaciones muestran que la inclusión del farmacéutico en el equipo de salud consigue reducir las interacciones medicamentosas, aumentar la adherencia y bajar los costos sanitarios(8,9). El farmacéutico tiene una relación de proximidad con las personas, siendo visto como alguien más cercano que el médico, por lo que con frecuencia se acude a él en busca de asesoramiento. Esta ha sido una de las razones por las que en las últimas décadas su papel se ha ampliado, pasando de la tarea tradicional de dispensación de medicamentos a la de colaborar con los demás profesionales de la salud, contribuyendo a racionalizar el uso de los medicamentos, mejorar los resultados clínicos y promover la salud(10-12). En España, la atención farmacéutica, es llevada a cabo por profesionales farmacéuticos y tienen una doble finalidad: buscar, identificar y resolver problemas relacionados con los medicamentos sobre la base de la intervención farmacéutica y garantizar la efectividad de los tratamientos prescritos por el médico(13). Un metaanálisis mostró que el farmacéutico, trabajando en colaboración con médicos y enfermeras, mejoró los factores de riesgo cardiovascular en pacientes ambulatorios(14). Una revisión sistemática de la Cochrane Collaboration comprobó que, en países de ingresos medios, la intervención de farmacéuticos en HTA mejoró el control de la PA y la calidad de vida, reduciendo las visitas al médico y las internaciones(15). Un metaanálisis de 39 ensayos clínicos randomizados (totalizando 12.224 pacientes), mostró que con los farmacéuticos educando a los pacientes, retroalimentando al médico y gestionando la medicación, se redujo la PA, existiendo mayor impacto cuando su intervención se realizó al menos una vez al mes(16). Doce años atrás en Uruguay se intentó implementar un programa de atención farmacéutica de la HTA, desarrollándose actividades en las que expertos ex-

tranjeros trasmitieron sus experiencias al respecto, programa que finalmente no se llevó a cabo(17, 18). Atendiendo a la evidencia internacional y a que en Uruguay la farmacia comunitaria es un lugar en el que es frecuente observar que la población concurre en busca de ayuda y/o consejo, es dable pensar que la inclusión de los farmacéuticos en el cuidado de los hipertensos podría resultar beneficiosa. La presente investigación se realizó como punto de partida del análisis de factibilidad de una estrategia de este tipo, para lo cual se relevaron opiniones y prácticas de quienes se desempeñan en las farmacias comunitarias.

Material y método Se realizó un estudio de tipo mixto cualitativocuantitativo, el que se llevó a cabo en dos etapas, cualitativa y cuantitativa.

Etapa cualitativa En la primera etapa de tipo cualitativo, alumnos de primer año a quienes se capacitó al respecto, realizaron entrevistas semiestructuradas a farmacéuticos (empleados, propietarios y químicos farmacéuticos), a quienes interrogaron acerca de las razones que llevaban a un hipertenso a concurrir en busca de ayuda, cómo procedían cuando el cliente tenía la PA elevada y si consideraban que eran parte del equipo de salud. Trabajando en clase, docentes y alumnos sistematizaron las respuestas obtenidas, eliminaron aquellas que reiteraban conceptos y transformaron las restantes en aseveraciones que respetaban la formulación realizada por el encuestado. De esa manera se configuraron múltiples aseveraciones, las que abordaron cuatro aspectos: • motivos de concurrencia a la farmacia, • actuación ante un cliente con PA elevada, • uso de tarjetas para el registro de la PA y • papel del farmacéutico en el equipo de salud. Aseveraciones de los farmacéuticos 1) Motivos por lo que un hipertenso concurre a la farmacia en busca de ayuda: • “Mucha gente al sentirse mal concurre primero a la farmacia que al médico”. • “Habitualmente vienen ancianos que no quieren ir al médico porque tienen mucho tiempo de espera”. • “Donde el cliente atiende su salud no le toman la presión sin una orden del médico para el control”. • “Asesoramos al paciente que sale confundido del médico, pues la consulta es corta”. • “Los jóvenes vienen cuando se sienten mal para ver si es la presión lo que les hace sentir el malestar”.

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Papel del farmacéutico en el manejo de la hipertensión arterial

Motivos por los que la gente concurre a las farmacias en busca de ayuda o consejo Grado de acuerdo

Aseveración

Total

Parcial

No sabe

Mucha gente al sentirse mal concurre primero a la farmacia que al médico

77%

11%

Habitualmente vienen ancianos que no quieren ir al médico porque tienen mucho tiempo de espera

72%

10%

13%

Asesoramos al paciente que sale confundido del médico pues la consulta es corta

60%

18%

20%

Donde el cliente atiende su salud no le toman la presión sin una orden del médico para el control

56%

22%

16%

Los jóvenes vienen cuando se sienten mal para ver si es la presión lo que les hace sentir el malestar

34%

14%

42%

10%

En esta Tabla se presentan los resultados acerca de los motivos por los que la gente concurre a la farmacia en busca de ayuda o consejo, ordenados de mayor a menor grado de acuerdo.

Tabla 1

Preguntas realizadas cuando concurre un cliente con presión arterial elevada Grado de acuerdo

Aseveración

Total

Parcial

No sabe

Cuando viene con presión le pregunto si toma medicación

82%

10%

Le consulto si se está cuidando con las comidas

81%

11%

Cuando viene con presión le pregunto si ya tomó la medicación ese día

79%

10%

A hipertenso le pregunto a qué hora suele tomar la medicación

60%

25%

La pregunto al cliente si ha tenido efectos adversos del medicamento

28%

61%

En esta Tabla se presentan los resultados de las preguntas realizadas cuando un cliente concurre con PA elevada, ordenados de mayor a menor grado de acuerdo.

Tabla 2

Acciones realizadas cuando concurre un cliente con presión arterial elevada Grado de acuerdo

Aseveración

Total

Parcial

No sabe

Recomendamos que no condimente sus comidas con exceso de sal

86%

Muy seguido derivamos a personas al médico o a distintos servicios de salud

85%

Si la presión está alta cuando se la tomo le recomiendo que vaya a su institución de salud

83%

En hipertensos recomendamos alimentos que no tengan mucho sodio

83%

Recomendamos que no se exponga al frío

76%

10%

11%

Si no toma el medicamento indicado por su médico de forma adecuada le explico cómo tomarlo

66%

19%

Recomendamos que el medicamento debe ser acompañado por alguna comida o tomado en ayunas

61%

23%

Recomendamos a qué hora tomar el medicamento

53%

31%

10%

En esta Tabla se presentan los resultados de las acciones realizadas cuando un cliente concurre con PA elevada, ordenados de mayor a menor grado de acuerdo.

144

Tabla 3

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Investigación original

Sandoya E y cols

2) Actuación ante un cliente con PA elevada. Preguntas y acciones que realizan: • “Cuando viene con presión le pregunto si toma medicación”. • “Cuando viene con presión le pregunto si ya tomó la medicación ese día”. • “Le pregunto al cliente si ha tenido efectos adversos del medicamento”. • “Al hipertenso le pregunto a qué hora suele tomar la medicación”. • “Les pregunto si se están cuidando con las comidas”. • “Con frecuencia derivamos a personas al médico o a distintos servicios de salud”. • “Si no toma el medicamento indicado por su médico de forma adecuada le explico cómo tomarlo”. • “Recomendamos a qué hora tomar el medicamento”. • “Recomendamos que el medicamento debe ser acompañado por alguna comida o tomado en ayunas”. • “Si la presión está alta le recomiendo que vaya a su institución de salud”. • “En hipertensos recomendamos alimentos que no tengan mucho sodio”. • “Recomendamos que no se exponga al frío”. • “Recomendamos que no condimente sus comidas con exceso de sal”.

3) Uso de tarjetas para registrar la PA: • “Las tarjetas son útiles para el seguimiento de las personas que viene con problemas de presión”. • “Tener tarjetas de presión ayuda a hacer recomendaciones basándonos en los datos”. • “Muchas veces damos la tarjeta para que sea entregada al médico y que este evalúe los valores”. • “Actualmente entregamos tarjetas para la presión”. 4) Papel del farmacéutico en el equipo de salud: • “Creo que somos parte del equipo de salud”. • “Somos intermediarios entre el médico y el paciente”. • “Creo que es posible mejorar el cuidado de los hipertensos con ayuda de la farmacia”. • “Con el trabajo en equipo y el apoyo de los médicos se podría hacer algo más por los hipertensos”. • “Sería útil una capacitación para mejorar el cuidado y atención de los hipertensos”. • “En la farmacia se podría hacer algo más para concientizar a los hipertensos”. • “Con capacitación específica se podría ayudar más a los hipertensos”.

Etapa cuantitativa En base a esas 29 aseveraciones trabajando en clase se elaboró un cuestionario cerrado, con el que, en una segunda etapa cuantitativa, los estudiantes encues-

Natural Life - Línea de Productos

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Papel del farmacéutico en el manejo de la hipertensión arterial

Motivos por los que la gente concurre a las farmacias en busca de ayuda o consejo Grado de acuerdo

Aseveración

Total

Parcial

No sabe

Las tarjetas son útiles para el seguimiento de las personas que vienen con problemas de presión

61%

14%

20%

Muchas veces damos la tarjeta para que sea entregada al médico y que este evalúe los valores

53%

24%

22%

Actualmente entregamos tarjetas para la presión

48%

34%

14%

Tener tarjetas de presión ayuda a hacer recomendaciones basándonos en los datos

46%

28%

20%

En esta Tabla se presentan los resultados respecto al empleo de tarjetas para registrar los valores de PA ordenados de mayor a menor grado de acuerdo.

Tabla 4

Papel del farmacéutico en el equipo de salud Grado de acuerdo

Aseveración

Total

Parcial

No sabe

Creo que somos parte del equipo de salud

85%

10%

Somos intermediarios entre el médico y el paciente

81%

Con el trabajo en equipo y el apoyo de los médicos se podría hacer algo más por los hipertensos

81%

10%

Sería útil una capacitación para mejorar el cuidado y atención de los hipertensos

80%

10%

Con capacitación específica podría ayudar más a los hipertensos

79%

13%

Es posible mejorar el cuidado de los hipertensos con ayuda de la farmacia

67%

14%

15%

En la farmacia se podría hacer algo más para concientizar a los hipertensos

57%

14%

24%

En esta Tabla se presentan los resultados acerca del papel del farmacéutico en el equipo de salud, ordenados de mayor a menor grado de acuerdo.

Tabla 5

Papel en el equipo de salud de acuerdo a su condición en la farmacia Porcentaje con acuerdo total o parcial con la aseveración Aseveración

Empleado (n=56)

Propietario (n=16)

Químico farmacéutico (n=7)

Creo que somos parte del equipo de salud

96%

94%

96%

Somos intermediarios entre el médico y el paciente

91%

69%

86%

Con el trabajo en equipo y el apoyo de los médicos se podría hacer algo más por los hipertensos

91%

94%

86%

Sería útil una capacitación para mejorar el cuidado y atención de los hipertensos

86%

88%

86%

Con capacitación específica podría ayudar más a los hipertensos

84%

94%

71%

Es posible mejorar el cuidado de los hipertensos con ayuda de la farmacia

80%

88%

71%

En la farmacia se podría hacer algo más para concientizar a los hipertensos

75%

69%

43%

En esta Tabla se presentan resultados referidos al papel del farmacéutico en el equipo de salud de acuerdo a la condición de empleado, propietario o químico farmacéutico del encuestado.

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Tabla 6

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taron a los farmacéuticos de las diferentes farmacias del departamento. Con la finalidad de abarcar la totalidad de farmacias del departamento, se elaboró un listado a partir de la guía telefónica, las páginas amarillas, las guías comerciales online y las páginas web de las farmacias. Una vez establecido el total de farmacias, éstas se distribuyeron entre los estudiantes, los que las visitaron personalmente o las contactaron telefónicamente en aquellas localidades más alejadas de la Facultad. En cada farmacia el alumno explicó el propósito del proyecto y, cuando así fue aceptado, se encuestó a uno o más de los farmacéuticos presentes. En primer lugar se interrogó acerca de la posición que ocupaba en la farmacia (Químico Farmacéutico, empleado, propietario) y si en la farmacia se medía la PA. Luego se enunció cada aseveración, solicitando al encuestado que manifestase su grado de acuerdo o desacuerdo. Según la respuesta obtenida, el grado de acuerdo se catalogó por parte del estudiante como: • total (cuando existía completo acuerdo), • parcial (si estaba parcialmente de acuerdo), • no (cuando estaba en desacuerdo), y • no sabe (cuando no sabía o no opinaba). Análisis de los datos Se analizaron las respuestas a cada aspecto: • motivos de concurrencia a la farmacia, • actuación ante un cliente con PA elevada, • uso de tarjetas para el registro de la PA y • papel del farmacéutico en el equipo de salud. También se discriminaron las respuestas respecto al papel del farmacéutico de acuerdo a que el encuestado fuese empleado, propietario o químico farmacéutico. El análisis estadístico se realizó comparando proporciones mediante los test de chi2 y de Fischer cuando fue apropiado, considerando significativo el estadístico con valor menor a 5% dentro de un intervalo de confianza del 95%, y no significativo (p=NS) cuando era igual o superior 5%.

Resultados Doce estudiantes que cursaban 1º año de Medicina relevaron 47 de las 52 farmacias del departamento, entrevistando en ellas a 79 farmacéuticos. Tres de las cinco farmacias restantes no estaban en actividad en ese momento, y en otras dos no desearon responder. De los 79 entrevistados, 84% era de sexo femenino, 71% era empleado, 20% era propietario y 9% era químico farmacéutico.

Del total de farmacias, 44% estaban ubicadas en la ciudad de Maldonado, 18% en Punta del Este, 16% en San Carlos, 10% en Piriápolis, 5% en La Barra de Maldonado, 4% en Pan de Azúcar y 3% en Aiguá. En 51% de las farmacias los farmacéuticos medían la PA, en 40% no lo hacían y en 9% existían equipos automáticos para la automedida. (Ver Tablas 1 a 6)

Discusión La HTA constituye un importante problema de salud pública en nuestro país, al igual que lo que sucede en la mayor parte del mundo, dada su elevada prevalencia e inadecuado grado de control(3). El manejo de la HTA basado en equipos de cuidado ha demostrado conseguir mayor reducción de las cifras de PA, mejor tasa de control de la enfermedad y más satisfacción de los pacientes(19-22). En algunos países el equipo de cuidado pueden integrarlo médico, enfermera, farmacéutico, asistente médico, terapista comportamental, gestor de manejo integrado y trabajador de la salud comunitario(23). Si bien tradicionalmente los farmacéuticos no integraban el equipo de salud, actualmente en diversas partes del mundo colaboran en el cuidado del paciente hipertenso, contribuyendo con su tarea a aumentar la adherencia al tratamiento, a reducir las reacciones adversas y a mejorar el control de las cifras de PA(24). Un metaanálisis de 15 estudios que evaluaron intervenciones realizadas por farmacéuticos (totalizando 3.280 pacientes), mostró que en 87% de los casos mejoraron los resultados del tratamiento(25). De acuerdo a otro metaanálisis de 16 ensayos clínicos los farmacéuticos comunitarios tuvieron una contribución relevante en el manejo de la HTA, al conseguirse mayor descenso de las cifras de PA tanto en pacientes con comorbilidad cardiovascular como sin ella(26). Asimismo una revisión de 52 estudios mostró que, con el cuidado basado en equipo, se incrementó en 12% en el control de la PA en hipertensos, resultados que tendieron a ser mejores cuando participó un farmacéutico en el equipo(27). El programa de HTA de Kaiser Permanente, una organización privada de salud de California (EE.UU.), les permitió prácticamente duplicar el grado de control de la HTA, el que pasó de 44% a 86% entre 2001 y 2012(28). Este programa comprendió un registro de HTA, la implementación y difusión de medidas de resultado, el empleo de guías basadas en evidencia, la farmacoterapia con polipíldora y el manejo basado en equipo, lo que incluía visitas de un asistente médico sin copagos para medir la PA. En base a la evidencia acumulada, en 2014 la Community Preventive Services Task Force de EE.UU. reco-

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Papel del farmacéutico en el manejo de la hipertensión arterial

mendó implementar el cuidado de la HTA basado en equipo para aumentar la proporción de pacientes con PA controlada, estableciendo que esa modalidad es la esencia del cambio de paradigma del cuidado de la salud en ese país, al tener un enfoque más coordinado e integrado(29, 23). Algo central a este enfoque consiste en organizar el cuidado teniendo al paciente como centro, y desarrollarlo con el apoyo de múltiples efectores, siendo las enfermeras y los farmacéuticos los miembros más frecuentemente incluidos en los equipos(23). Dado que la HTA y su control constituyen un serio problema de salud en el país, involucrar a los farmacéuticos en su cuidado de una manera reglada podría contribuir a mejorar la actual situación, lo que nos motivó a conocer la opinión al respecto de quienes trabajan en una farmacia comunitaria. Dado el alto nivel de participación obtenido, los resultados observados representan a la totalidad de localidades del departamento de Maldonado, y es probable que reflejen razonablemente lo que ocurre en la totalidad del país, aunque esto debería ser explorado. Es muy elevado el porcentaje de farmacéuticos que responden que la gente busca en la farmacia el primer auxilio sanitario, a lo que contribuye la dificultad para poder acceder al médico, algo que no ocurre con la farmacia, la que es fácilmente accesible. En tal sentido es interesante ver que en los EE.UU, donde existen farmacias en casi todas las comunidades, los pacientes concurren a ellas una vez al mes en promedio, siendo el lugar más visitado de todos los centros de cuidado sanitario(30).

Teniendo en cuenta los resultados observados y las experiencias internacionales, la visita a la farmacia podría ser una instancia de control y capacitación del paciente, si se contase con farmacéuticos entrenados para ello. El tiempo breve de consulta médica es otra de las razones por las cuales las personas concurren en busca de ayuda, ya que luego del contacto con el médico el paciente queda con dudas, las que aspira que le sean despejadas en la farmacia. Experiencias de atención farmacéutica de la HTA de Brasil muestran que los pacientes ven al farmacéutico como alguien más cercano y accesible que el médico, por lo que con frecuencia recurren a él a plantear sus dudas(18). Por otro lado, en la mitad de los casos se requiere una orden del médico para controlarse la PA, una barrera de acceso que contribuye al mal control de la enfermedad, limitación que no encuentra en la farmacia. Cuando concurre un cliente con PA elevada a la farmacia, en muchos casos el personal de la farmacia realizanpreguntas, formula recomendaciones y se practican conductas razonablemente apropiadas, a pesar de no poseer formación específica al respecto. La elaboración de pautas de manejo, en las que se definiera claramente el papel de cada uno de los integrantes de la farmacia, así como la forma de interrelación con el resto del equipo de salud, podría contribuir a mejorar el cuidado de los hipertensos. Dicho pautado debería definir el papel tanto de los farmacéuticos profesionales como el de los no profe-

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Investigación original

Sandoya E y cols

sionales, de manera de introducir a todo el personal en el cuidado, otorgándole grados apropiados de responsabilidad. De acuerdo a la presente investigación el 95% de los farmacéuticos está de acuerdo -total o parcialmente- con formar parte del equipo de salud, lo que allana el camino al sistema de salud para considerar estrategias para su inclusión en el cuidado. Asimismo el 91% de los encuestados cree que con el trabajo en equipo y el apoyo de los médicos se podría hacer más por los hipertensos, lo que reafirma el concepto anterior. Es de destacar que, más allá de matices al respecto, esta concepción la tienen propietarios, empleados y químicos farmacéuticos (aunque el tamaño muestral de estos últimos fue muy pequeño), por lo que es razonable pensar que la implementación de un plan de manejo de los hipertensos que incluyera su participación sería bien recibido.

Conclusiones La presente investigación muestra que muchos hipertensos recurren a la farmacia en busca de ayuda. En ella, empleados, propietarios y químicos farmacéuticos realizan diferentes acciones no regladas. Dado que la gran mayoría de los farmacéuticos piensa que forma parte del equipo de salud, su participación en el cuidado de los pacientes con HTA, mediante pautas regladas y trabajando en equipo con el resto del personal sanitario, podría contribuir a mejorar su control. Estos hallazgos habilitan a elaborar estrategias que incorporen a estos actores sanitarios relevantes, los que dada su amplia distribución, podrían contribuir a reducir la importante carga de enfermedad asociada a la HTA en nuestro país. Recibido: 01/09/2016 Aprobado: 04/11/2016

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Montevideo Refrescos

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Gramon - Dioxaflex

Innovación terapéutica

Terapia por ondas de choque – terapia innovadora para las tendinopatías – Dra. María Laura Tutté Maldonado Doctora en Medicina, Especialista en Rehabilitación y Medicina Física. Consultorio de Rehabilitación Ondas de Choque. Central de Servicios Médicos del Banco de Seguros del Estado. Blue Cross & Blue Shield. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Las tendinopatías constituyen uno de los motivos de consulta más frecuentes dentro de la patología musculoesquelética. La terapia por ondas de choque constituye un tratamiento innovador para las mismas, en el que estímulos mecánicos a través de la mecano-transducción desencadenan respuestas biológicas a los que se asocia un efecto analgésico. La técnica es no invasiva, segura, respaldada por evidencia científica que confirma su eficacia, con escasas contraindicaciones y mínimos efectos secundarios, encontrándose disponible desde el año 2014 en Uruguay.

Abstract: Tendinopathies are one of the most frequent causes of consultation within the musculoskeletal pathology. The shock wave therapy is an innovative treatment for them, in which mechanical stimulus through mechanotransduction trigger biological responses to which an analgesic effect is associated. The technique is non-invasive, safe, supported by scientific evidence confirming its effectiveness, with few contraindications and minimal side effects, being available since 2014 in Uruguay.

Palabras clave: tendinopatías, estímulos mecánicos, ondas de choque. Key words: tendinopathies, mechanical stimulus, shock wave therapy.

Introducción La patología tendinosa antes llamada “tendinitis” es una de las consultas más frecuentes en la práctica médica diaria del médico rehabilitador. Cuánto hay de inflamación y cuánto de degeneración tendinosa es aún tema de debate(1). La histología muestra habitualmente la presencia de fenómenos degenerativos, con mínima o ausente inflamación(2), es por ello que se propone catalogarlas como tendinosis o tendinopatías(3). Las modalidades clásicas de tratamiento enfocadas en modular la inflamación (reposo, antiinflamatorios no esteroideos, terapias físicas) tienen éxito limitado, por lo que en muchas ocasiones estos episodios se tienden a cronificar, y el paciente siente que no encuentra E-mail: dra.tutte@gmail.com

solución a su dolor, lo que limita muchas veces sus actividades de la vida diaria o limita su desempeño laboral y/o deportivo afectando su calidad de vida. La terapia extracorporea por Ondas de Choque es una terapia innovadora y eficaz para el tratamiento de estas afecciones. Este tratamiento, aprobado por la FDA (Food and Drug Administration de EEUU), se utiliza en el mundo desde hace mas de 20 años, estando también disponible en Uruguay desde el año 2014.

Terapia por Ondas de Choque En 1982 comienzan a utilizarse las ondas de choque para desintegrar cálculos renales mediante un efecto puramente mecánico(4). Durante dicho tratamiento, se descubren efectos secundarios como la cicatrización ósea y de tejidos blandos, constatándose efectos biológicos importantes.

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Terapia por ondas de choque

Características y acciones de las ondas de choque La onda de choque se define como una onda acústica con un pico de energía extremadamente alto y de breve duración (5 milisegundos) de presión positiva, en la que se imprime una compresión a los tejidos, seguido de una fase de presión negativa, de menor intensidad y mayor duración donde se produce un efecto de tracción sobre los tejidos (ver Figura 1). Las ondas de choque se clasifican en dos grandes grupos: focales y radiales (ver Figura 2). Las ondas de choque focales tienen un foco de acción terapéutica y alcanzan una profundidad de hasta 15 cm. Pueden ser electrohidráulicas, electromagnéticas o piezoeléctricas; de alta, media y baja energía. Se miden en milijoules/mm2. Las ondas de choque radiales son de efecto mas superficial y alcanzan 3 a 3,5 cm de profundidad. No tienen foco de acción, se propagan divergentemente y pierden energía hacia la profundidad. Son mas eficaces en patologías superficiales y cubren superficies afectadas mas amplias. Las ondas radiales, también llamadas balísticas o neumáticas, son generadas por la inyección de aire comprimido en una pieza de mano que contiene en su interior un proyectil que choca con un transmisor. (5) Se miden en bares (ver Figuras 3 y 4).

En 1990 comienzan a realizarse estudios sobre ñas ondas de choque para el tratamiento de tendinopatías. Las ondas de choque producen sobre los tejidos efectos físicos, químicos, biológicos y celulares a través de la mecanotransducción, con un efecto “cizalla” entre las células y el tejido conectivo. Las células son capaces de reconocer los estímulos mecánicos y generar una respuesta biológica (6)

(Ver Figura 5), destacándose los siguientes efectos a nivel tisular: (5,7,8) • Neovascularización: estimulación del crecimiento y remodelación de vasos sanguíneos, mejorando el riego sanguíneo y la oxigenación tisular. Este efecto es de gran importancia en la regeneración tendinosa, ya que esta es una estructura de por sí mal vascularizada.(9) • Aumento de expresión de factores de crecimiento.

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Innovación terapéutica

Tutté Maldonado ML

Estructura de la onda de choque

• Reversión de la inflamación crónica. • Estimula la formación de colágeno de mejor calidad (Tipo I), necesaria en el proceso de reparación de los tejidos.(10) • Disolución de fibroblastos calcificados y fenómeno de cavitación en el caso de tendinitis calcificante. • A nivel óseo aumenta la actividad de osteocitos y osteoblastos y la formación de tejido óseo, por lo que es utiliado también en casos de pseudoartrosis o retardo de la consolidación ósea. • Analgesia por dispersión del mediador de dolor sustancia P. La reducción de la sustancia P asociada con dolor intenso, persistente y crónico reduce la estimulación de fibras aferentes nociceptivas y por lo tanto reduce el dolor así como también el desarrollo de edema, lo cual significa una disminución de la tensión muscular. Adicionalmente produce destrucción transitoria de terminaciones nerviosas nociceptoras (teoría de la compuerta de Melzack y Wall) y liberación de endorfinas.

Figura 1

Estos mecanismos explican la sensación de analgesia inicial -aunque pasajera- que es percibida por los pacientes. Es importante destacar las diferencias con la litotripsia. En ella las ondas de choque desintegran la litiasis, mientras que en los tejidos no provocan micro lesiones sino que inducen un proceso de reparación/ regeneración tisular. Este proceso requiere tiempo, por lo que la mejoría se objetiva luego de las 4 semanas del inicio del tratamiento.

Indicaciones de las ondas de choque Los tejidos pasibles de ser tratados con ondas de choque son tendón, músculo, hueso, piel y nervio periférico(11). Las indicaciones standard son las inicialmente aprobadas científicamente, entre ellas la tendinitis, epicondilitis, fascitis plantar, peritrocanteritis, aquilodinia (ver Cuadro 1). Existe abundante evidencia científica que avala el uso de las ondas de choque. Así, el trabajo de investigaFigura 2

Ondas de choque focales y radiales.

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Terapia por ondas de choque

Figura 3

Figura 4

Aplicador de ondas de choque radiales EMS Swiss Dolor Clast

ción de Spacca(12), estudio prospectivo controlado randomizado, simple ciego, con una muestra de 62 pacientes, con diagnóstico de epicondilitis, mostró una disminución del dolor en reposo medido por EVA (escala visual analógica), mejora en el cuestionario DASH (Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand), mejora en la fuerza de garra sin dolor, al final del tratamiento y en el control a los 6 meses (diferencia estadísticamente significativa respecto a grupo control). En el caso de la fascitis plantar, el metaanálisis de Dizon,(13) mostró evidencia de la eficacia de las ondas

Dispositivo de ondas de choque radiales Longest Power shocker. Tratamiento de una epicondilitis con aplicación a nivel de la inserción de los músculos epicondíleos.

de choque en la disminución del dolor, y mejora de la función en pacientes con fascitis plantar crónica, lo que podría disminuir el riesgo de alternativas invasivas. En el 2015 la autora presentó en el Congreso de la Sociedad Internacional de Tratamiento Médico por Ondas de Choque (ISMST) los resultados en una paFigura 5

Diagrama de reparación tisular inducida por las ondas de choque radiales. Mecanotransducción. 154

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Innovación terapéutica

Tutté Maldonado ML

ciente con fibromatosis plantar, o también llamada enfermedad de Ledderhose, utilizando un dispositivo radial, sobre la que existe escasa bibliografía publicada al respecto. En nuestro caso el tratamiento mostró ser efectivo, no solo en el alivio del dolor sino también en la disolución de los nódulos.(14) En el Congreso Uruguayo de Rehabilitación la autora presentó su experiencia realizada en Andorra, con el tratamiento por ondas de choque radiales guiado por marcaje ecográfico en la tendinitis calcificante del hombro. En este estudio de 50 pacientes se realizó marcaje ecográfico de la calcificación sobre la piel y se estableció la posición del hombro en que esta queda mas expuesta al cabezal de tratamiento. En 25% de los casos se redujo el tamaño de la calcificación y en 58% desapareció. Además hubo una mejoría sigificativa en el EVA en reposo, en actividad y nocturno.(15) Cabe destacar también el rol de las ondas de choque en el campo deportivo, por ejemplo en distenciones musculares y contracturas en futbolistas de élite, permitiendo un retorno precoz al campo de juego.(16)

Las indicaciones mas destacadas y recientes se encuentran detalladas en el Cuadro 1 así como la evidencia científica mas destacada para cada caso.

Aplicación del tratamiento con Ondas de Choque El tratamiento con ondas de choque es sencillo. Dependiendo de la patología se aplican de 3 a 6 sesiones en total, con frecuencia semanal o quincenal. Esto constituye una ventaja frente a la fisioterapia clásica en las que las sesiones deben ser diarias y deben realizarse entre 10 y 30 sesiones. El protocolo de tratamiento debe acompañarse de una evaluación analítica y global de las estructuras lesionadas y de un plan de ejercicios terapéuticos como complemento al tratamiento y la corrección de factores perpetuadores del dolor. Se indicará evitar la actividad física de impacto en las 48-72 h post-tratamiento.

Indicaciones de las ondas de choque y evidencia científica destacada Indicaciones standard

• Epicondilitis 12 • Fascitis Plantar 8,13 • Peritrocanteritis (Sindrome doloroso del trocánter mayor)17 • Tendinitis calcificante del MCR18 • Aquilodinia (insercional y no insercional)19

Otras indicaciones aprobadas

• Tendinopatía rotuliana • Tendinopatía tibial posterior • Puntos gatillo miofasciales • Pubalgia • Metatarsalgia • Tendinopatía pata de ganso • Periostitis tibial

Indicaciones recientes

• Espasticidad20,21 • Síndrome del tunel carpiano22 • Lumbalgia/Dorsalgia

Cuadro 1

Spefar - Perifar Flex

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Terapia por ondas de choque

Si bien la aplicación puede resultar algo molesta, se debe evitar el uso de anestesia local (puede disminuir los efectos de las ondas de choque).

Contraindicaciones Las contraindicaciones del tratamiento con ondas de choque incluyen la aplicación sobre área tumoral, área pulmonar, marcapaso cardiaco, cartílago de crecimiento epifisiario, embarazo (zona de tronco y abdomen). También existe contraindicación en caso de coagulopatías severas o infección de partes blandas.

Reacciones adversas Los efectos secundarios de la terapia con ondas de choque son: • enrojecimiento cutáneo • petequias subcutáneas, • dolor relativo durante la aplicación.

Conclusiones La terapia por ondas de choque es una técnica no invasiva, segura, con escasas contraindicaciones y mínimos efectos secundarios. Sus aportes son de gran importancia en la resolución de tendinopatías que tienden a cronificarse y que no responden al tratamiento médico-fisiátrico convencional, con evidencia científica que avala su eficacia. En algunos casos, la técnica puede evitar intervenciones quirúrgicas y el riesgo que éstas implican, permitiendo una recuperación más temprana. Es importante también la relación costo-beneficio, al constituir un tratamiento que ahorra tiempo -dado que son pocas sesiones-, disminuye el número de consultas médicas por recurrencias, así como el consumo de analgésicos, evita muchas veces tratamientos invasivos como cirugías o infiltraciones, con resultados favorables y gran satisfacción del usuario. Recibido: 28/04/2016 Aprobado: 26/07/2016

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Natural Life - Bander Green LIBRE

Gramon - Vimusil

Encare diagnóstico

Enfermedad hepática grasa no alcohólica Dra. Cecilia Botta*, Dra. Mercedes Perendones**, Dr. Martín Nuñez***, Dr. Gastón Nieto****, Dr. Marcelo Levratto*, Dr. Luis Fuentes*****, Dr. Jorge Narváez****** * Médico, Postgrado de Medicina Interna ** Internista, Hepatólogo. Profesor Agregado de Clínica Médica *** Internista, Hepatólogo. Ex Asistente de Clínica Médica **** Internista. Asistente de Clínica Médica ***** Internista. Ex Asistente Clínica Médica ****** Médico, Postgrado de Medicina Interna Equipo de Hepatología. Clínica Médica 2 - Prof. Dra. Mabel Goñi. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Hospital Pasteur. ASSE. Uruguay.

Resumen: La enfermedad de hígado grasa no alcohólica es una entidad clínica-patológica que incluye un grupo heterogéneo de alteraciones como la esteatosis simple, la esteatohepatitis no alcohólica y la cirrosis hepática. Se la reconoce como una de las enfermedades hepáticas más prevalentes, prediciéndose que será la principal causa de daño hepático en el 2020 debido a su amplia relación con el síndrome metabólico. Su libre evolución puede determinar la aparición de daño hepático crónico con importantes consecuencias. El diagnóstico se basa en aspectos clínicos y paraclínicos, se reserva la biopsia para situaciones especiales.

Abstract: The nonalcoholic fatty liver disease is a clinical-pathological entity that includes an heterogeneous group of disorders as non-alcoholic steatohepatitis, simple steatosis and liver cirrhosis. It is recognized as one of the most prevalent liver diseases, being predicted thata it will be the leading cause of liver damage in 2020 due to its broad relationship with metabolic syndrome. His free evolution can determine the occurrence of chronic liver damage with important consequences. The diagnosis is based on clinical and laboratory aspects, biopsy is reserved for special situations.

Palabras clave: esteatosis, esteatohepatitis, síndrome metabólico. Key words: steatosis, steatohepatitis, metabolic syndrome.

Introducción

Dr. M. Nuñez, Dr. M. Levratto, Dr. G. Nieto, Dr. J. Narváez, Dra. C. Botta y Dra. M. Perendones E-mail: draperendones@vera.com.uy

En 1980 Ludwing, acuñó por primera vez el término esteatohepatitis no alcohólica, al describir una serie de 20 pacientes sin antecedentes de alcoholismo, con datos bioquímicos e histológicos compatibles con hepatitis alcohólica. Desde entonces se ha recorrido un largo camino que comprendió desde los aspectos semánticos, etiopatogénicos, diagnósticos y terapéuticos de esta entidad. Actualmente, la enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA) se define como una entidad clínica-patológica que engloba un amplio espectro de lesiones que se producen en el hígado, en ausencia de consumo crónico (tóxico) de alcohol, que se

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caracterizan por la presencia de esteatosis hepática macrovesicular en cantidad suficiente para generar daño hepático(1). Representa un grupo heterogéneo de alteraciones donde se incluyen la esteatosis simple (ES), la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y finalmente la cirrosis hepática (CH)(1,2). Se considera que la EHGNA es el componente hepático del síndrome metabólico (obesidad visceral, hiperglucemia secundaria a resistencia a la insulina, dislipemia e hipertensión arterial); y debido a su creciente incidencia, está emergiendo como una de las enfermedades hepáticas más prevalentes y se predice que será la principal causa de enfermedad hepática en 2020(3).

A) Trastornos metabólicos

- Obesidad - Diabetes mellitus tipo 2 - Dislipemia - Hipotiroidismo - Hipopituitarismo - Síndrome metabólico

B) Fármacos

- Amiodarona, corticoides, estrógenos sintéticos, tamoxifeno, diltiazem, metotrexate, anti-inflamatorios

C) Procedimientos quirúrgicos

- Gastroplastia por obesidad mórbida - Resección extensa del intestino delgado

B) Otros

Definiciones e historia natural

Esteatosis simple La esteatosis simple consiste en la acumulación de grasa en los hepatocitos fundamentalmente en forma de triglicéridos (esteatosis) en ausencia de consumo crónico de alcohol. Se considera como mínimo para su diagnóstico al menos un 5% de hepatocitos esteatósicos. Por definición, no hay daño hepatocelular ni fibrosis. Aproximadamente 10-40% de los pacientes con esteatosis simple progresarán a esteatohepatitis en un periodo de 8-13 años(1).

Esteatohepatitis La esteatohepatitis es la presencia de esteatosis asociada a cambios necroinflamatorios con grados variables de fibrosis. Un 15% de estos pacientes, con un estadio de fibrosis menor o igual a 2, progresarán a cirrosis en un periodo de 8-13 años, cifra que aumenta hasta un 25% en los pacientes con un estadio de fibrosis mayor o igual a 3(1).

Cirrosis hepática Se entiende por cirrosis hepática el estadio terminal de las hepatopatías crónicas. Tiene 3 características específicas: • la formación de tabiques fibrosos. • nódulos parenquimatosos (de regeneración) y • alteraciones de la arquitectura hepática. La EHGNA constituye la tercera causa de cirrosis por detrás del alcohol y las hepatitis virales. Un 7% de estos pacientes en estadio de cirrosis desarrollarán un hepatocarcinoma y un 50% requerirán 160

Factores relacionados con EHGNA

- Síndrome de apnea obstructiva del sueño - Síndrome de ovario poliquístico - Enfermedades hereditarias metabólicas Tabla 1

la realización de un trasplante hepático o morirán por complicaciones derivadas de su enfermedad hepática(1,2). Aunque tradicionalmente se ha considerado la EHGNA como una enfermedad hepática de pronóstico benigno, en realidad se trata de una entidad clínica de curso dinámico, que dejada a su libre evolución, puede derivar en grandes complicaciones para el paciente, así como ensombrecer su pronóstico. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que los pacientes con Enfermedad de Hígado Graso no Alcohólica que evoluciona a una esteatohepatitis no alcohólica tienen una tasa de supervivencia significativamente más baja que la población general, siendo las causas de muerte más frecuentes la enfermedad cardiovascular y la enfermedad hepática avanzada(1,2,4).

Epidemiología La Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica afecta a personas de cualquier edad, sexo y origen étnico. Aunque su prevalencia en la población general no se conoce con exactitud, los datos provenientes de estudios poblacionales la estiman la en un 20 a 30% para países occidentales y un 15% en países asiáticos(4,5). Son varias las causas etiológicas de EHGNA, la más frecuente y que abordaremos en esta oportunidad

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Figura 1

es la secundaria a los trastornos metabólicos (Ver Tabla 1). La Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica tiene un incremento paralelo al del síndrome metabólico, insulino resistencia, la diabetes tipo 2 y la obesidad central. En el grupo de personas obesas la prevalencia de la enfermedad se sitúa en el 65% y si consideramos los obesos mórbidos es del 85%. En el grupo de pacientes diabéticos la prevalencia es hasta del 70%(4). En Uruguay 51% de los adultos tiene sobrepeso/ obesidad. El 25,6% tiene una cintura mayor de 100 cm. La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) es de 34%. La prevalencia de diabetes es de un 8%, y de glucemia alterada en ayunas en 8,2% en adultos, y se puede estimar que uno de cada seis adultos tiene una alteración del metabolismo glucídico(6,7).

Extrapolando estos datos es posible plantear que existirían unos 600.000 uruguayos con Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica.

Patogenia Múltiples factores etiológicos se describen en su génesis siendo la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y dislipemia sus principales determinantes teniendo como base fundamental la resistencia insulínica (RI)(8-11). Para algunos autores la Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica es la repercusión hepática del síndrome metabólico. Incluso se cita que el riesgo de esteatosis aumenta cuando se asocia a un mayor número de componentes de este síndrome.

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La obesidad definida como un índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m2 está claramente asociada con la EHNA. La obesidad central parece ser un importante factor de riesgo, incluso en pacientes con un IMC normal. Un aspecto relevante es que, incluso en ausencia de obesidad y diabetes, los pacientes con Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica tienen una elevada prevalencia de síndrome metabólico, hasta el punto que se ha sugerido que la EHGNA no es una consecuencia, sino más bien su desencadenante(12,13). La historia familiar de Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica se ha descrito también como un factor de riesgo. Se han publicado casos de agregación familiar, y en algunos de ellos ésta se ha demostrado con independencia de los otros factores predisponentes. Estudios poblacionales indican que la prevalencia de EHGNA es mayor en poblaciones hispanas que en la caucásica y afroamericano, lo que ha llevado a plantear la existencia de mutaciones puntuales (polimorfismos) de determinados genes, que aumentarían el riesgo de Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica.

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Con referencia a la patogenia de la enfermedad se cita la teoría de los dos impactos o “two hits” descrita por Day y colaboradores(14). El primer impacto es el la acumulación de grasa en el hepatocito, con el consecuente desarrollo del hígado graso; seguido posteriormente por la aparición de ERO/RLO con inflamación, lo que da origen a una hepatitis, la esteatohepatitis no alcohólica, que con el agregado subsecuente de fibrosis conduce al desarrollo de cirrosis hepática y mortalidad por falla hepática, hepatocarcinoma o causas relacionadas (Ver Figura 1). Estas múltiples observaciones indican que la Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica es de origen multifactorial y necesita de complejas interacciones entre determinantes genéticos, factores nutricionales, alteraciones metabólicas y mediadores inflamatorios que participan en el desarrollo del daño hepatocelular y la progresión de la enfermedad hepática(15-20).

Diagnóstico El diagnóstico habitual se realiza frente pacientes asintomáticos, siendo habitualmente un hallazgo paraclínico, ya sea por la presencia de un funcional

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y enzimograma hepático alterado y/o la presencia de infiltración grasa diagnosticada por ecografía (“hígado esteatósico”)(1, 2). La anamnesis, examen físico y paraclínica están dirigidos a: • determinar la existencia de una enfermedad hepática. • determinar sus posibles etiologías. • determinar su estadio clínico.

Anamnesis. Examen físico Como ya se ha dicho, la gran mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos al momento del diagnóstico, y cuando estos existen, son inespecíficos. El cansancio es uno de los más referidos, así como la presencia de dolor en hipocondrio derecho permanente, descrita como una pesadez o molestia que se exacerba con los movimientos(1, 2). En el 50% de los pacientes encontraremos una hepatomegalia lisa y regular(1). En estadios avanzados de la enfermedad, cuando el paciente presenta una cirrosis, es posible encontrar elementos de insuficiencia hepatocítica y de hipertensión portal. En estos casos encontraremos la presencia de elementos de síndrome hemorragíparo (equimosis y/o hematomas espontáneos o frente a mínimos traumatismos, sangrados mucosos como epíxtasis, gingivorragias y sangrados profundos a nivel digestivo o genito-urinario), elementos de hiperestrogenismo (redistribución del vello con disposición ginoide en hombres, presencia de ginecomastia, angiomas estelares, ausencia de vello corporal, palmas y/o plantas hepáticas), síndrome ascítico-edematoso, encefalopatía hepática en sus distintos grados y finalmente síndrome pigmentario. La presencia de hipertensión portal sobre todo se pondrá de manifiesto por los hallazgos paraclínicos. Deberemos valorar las posibles etiologías, a este respecto en primer lugar debemos investigar la presencia de elementos de síndrome metabólico: determinación de IMC, perímetro abdominal, elementos clínicos de hiperinsulinismo como acantosis nigricans, antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipemia. Estos están presentes en más del 90% de los pacientes con Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica. Se interrogará el consumo de alcohol, en caso afirmativo es menester determinar los gramos de etanol por día, ya que se considera diagnóstico de exclusión cuando ésta es mayor a 40 g/día en el hombre y 20 g/día en la mujer. En el examen físico deberemos buscar la presencia de rinofimia, hipertrofia parotídea orientador a este consumo.

Se interrogará sobre los antecedentes familiares y personales de enfermedades autoinmunes como patología tiroidea, vitíligo, colagenopatías, enfermedad celíaca, etc. Se buscarán factores de riesgo para la adquisición de VHB/VHC o el conocimiento de estas infecciones. Por último debemos interrogar exhaustivamente sobre el consumo de fármacos y/o hierbas en los últimos tres meses, aún cuando el paciente ya los hubiera suspendido.

Paraclínica Imagenología abdominal La ecografía abdominal es la primera técnica a realizar, ya que es de bajo costo, accesible y elevada sensibilidad para el diagnóstico de esteatosis hepática al encontrar un hígado aumentado de tamaño y ecogenicidad (“hígado brillante”). Las mayores limitaciones de esta técnica son aquellos pacientes que presentan una esteatosis focal, o los pacientes con un porcentaje de esteatosis menor al 30% dificultando su diagnóstico. Otra limitante la constituyen aquellos pacientes con un IMC mayor a 30 kg/m2 o los que presentan ascitis. Es en estos casos donde se debe acceder a otros métodos de imagen tales como la Tomografía (TC) y/o la Resonancia Magnética (RM) de abdomen. La TC no contrastada puede detectar y cuantificar el grado de esteatosis. En ella, la escala de grises refleja el grado de radiación absorbida, y se expresa en unidades Hounsfield (HU). La diferencia en HU medida entre el hígado y el bazo correlaciona con el número de hepatocitos con infiltración grasa. Para una esteatosis de 33% la sensibilidad de la TC es de 82 a 93% con una especificidad del 100%. La RM es el mejor método de imagen para detectar y cuantificar el grado de esteatosis. Su sensibilidad y especificidad es del 100% y 92% respectivamente. Normalmente en la fase T1 el hígado se observa hiperintenso en relación al bazo, pero un aumento en el contenido de grasa hace que la imagen del hígado se vea menos intensa. Cuando el hígado y el bazo presentan igual intensidad, se habla de esteatosis leve, y cuando el hígado es menos intenso que el bazo, hablamos de esteatosis moderada/severa. Es posible, además, dar un valor cuantitativo al grado de esteatosis y detectar zonas de esteatosis según la concentración de triglicéridos calculada por espectroscopía. Estas dos técnicas se reservan para aquellos pacientes con sospecha de enfermedad hepática, sin causa aclarada y donde la ecografía no es diagnóstica.

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Se destaca que ninguno de estos estudios permite diferenciar entre esteatosis simple y esteatohepatitis, ni tampoco evaluar su severidad, por eso continúa siendo imprescindible la biopsia hepática en los pacientes en que se sospeche esteatohepatitis no alcohólica. En fases avanzadas las pruebas de imagen pueden mostrar cambios sugestivos de cirrosis o signos de hipertensión portal.

En nuestro país la técnica está disponible desde marzo 2015 gracias a un proyecto conjunto de la Unidad de Enfermedades Hepáticas del Hospital Central de las Fuerzas Armadas (CFFAA) y la policlínica de Hepatología del Hospital Pasteur, apoyado por la Agencia Nacional de Investigación e Innovación (ANII). Se cuenta con dos sondas de exploración: L y XL lo que permite sortear en parte el inconveniente presentado en los pacientes obesos.

Elastografía de transición (Fibroscan) Se trata de una técnica no invasiva que permite efectuar una aproximación más fiel al grado de fibrosis y esteatosis; esta última, midiendo la atenuación que sufren las ondas ultrasónicas a través de la grasa presente en el tejido hepático; a mayor grasa presente en el tejido, mayor será el factor de atenuación CAP. Es la técnica de elección en la actualidad. La rapidez, fiabilidad y el gran volumen de tejido hepático analizado son sus principales ventajas, así como la posibilidad de repetirla sin riesgos para el paciente, a los efectos de realizar un control evolutivo de la situación clínica(21 23). El factor limitante más importante de esta técnica es la evaluación de pacientes obesos, ya que el tejido adiposo atenúa de forma marcada tanto la onda de rozamiento como los ultrasonidos. Estas limitaciones se pueden resolver con la combinación de esta técnica con la Resonancia en contraste de fases.

Funcional y Enzimograma Hepático Es frecuente que los valores detectados sean patológicos, siendo lo más frecuente la elevación de las aminotransferasas hepáticas, aspartatoaminotransferasa (ASAT) y alaninoaminotransferasa (ALAT), con valores que habitualmente no superan los 300 mU/L. Dado que el depósito de grasa se produce en el citoplasma del hepatocito, está más elevada la ALAT. Generalmente el cociente ASAT/ALAT (TGO/TGP) es menor a 1, y en los pacientes que han desarrollado cirrosis por EHGNA puede ser mayor a 1, pero si este supera el valor de 2 hay que sospechar el origen alcohólico de la afección. De todas maneras la presencia de este aumento es de escaso valor para definir la presencia de EHNA(1, 2). Ante la existencia de alteraciones de la bilirrubina se debe plantear la coexistencia de otra noxa hepática, (ej.: hepatotoxicidad farmacológica), diagnósticos diferenciales o la progresión a insuficiencia hepatocítica.

Algoritmo Diagnóstico de EHGNA

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Es importante destacar que un hepatograma normal no descarta esta patología, ni hace diagnóstico de variante clínico patológica (esteatosis simple vs esteatohepatitis). PEF La presencia en el proteinograma de hipoalbuminemia (menor 3.5 g/dl) en ausencia de pérdidas urinarias/digestivas o desnutrición, es un elementos de insuficiencia hepática. En caso de hepatopatías autoinmunes existe un incremento en la banda de las gamma-globulinas. Crasis El descenso del Tiempo de Protrombina (menor 70%) y/o incremento del INR (mayor a 1.5) son elementos de insuficiencia hepática.

a los efectos de determinar el control glucémico en las últimas tres semanas. Se solicitará lipidograma valorando colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol-HDL y colesterolLDL. En el contexto del síndrome metabólico es posible encontrar una hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia con descenso del C-HDL. Es necesario completar la evaluación con metabolismo tiroideo solicitando TSH, T3 y T4 libre. A efectos de detectar una posible enfermedad celíaca, se evaluarán anticuerpos antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminidasa. La forma de presentación de esta enfermedad es muy heterogénea, pudiendo hacerlo únicamente como alteración de las enzimas hepáticas. De ser positivos los Ac deberá realizarse una fibrogastroscopía con biopsia de DII.

Serología para Hepatitis viral Para el screening de Hepatitis viral debe solicitarse determinación de Antígeno de superficie VHB (HBAgs), Anticuerpo core total VHB (HBc)y VHC , que de ser positivo se debe confirmar con técnicas de PCR.

Exámenes de valoración general La presencia de plaquetopenia aislada sin una causa hematológica que la explique y en el contexto de una enfermedad hepática, debe hacer sospechar la presencia de fibrosis hepática.

Ferritina Los valores superiores a 1.000 ng/mL pueden observarse en casos de importante inflamación hepática. De persistir elevados a los tres meses de iniciado el tratamiento junto a una elevación de la saturación de transferrina, deben hacer sospechar la presencia de hemocromatosis.

Biopsia hepática La biopsia hepática es el único examen que permite el diagnóstico exacto de Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica y permite diferenciar entre esteatosis simple y esteatohepatitis no alcohólica, al determinar la presencia de esteatosis macrovesicular y balonización, pudiéndose además determinar el grado de fibrosis existente. Sin embargo, se trata de un método invasivo, de elevado costo, no exento de complicaciones (entre ellas la más frecuente la hemorragia), operador dependiente no solo a la hora de la toma de la muestra, la cual habitualmente es poco representativa, sino también al momento del estudio anátomo-patológico con una tasa de variabilidad de hasta el 20% inter e intraobservador. Es por lo anteriormente expuesto, y sumado al hecho que los pacientes están habitualmente asintomáticos, con buen pronóstico en la mayoría de los casos y que no existe un tratamiento bien establecido, que ha llevado a extremar esfuerzos para sustituir esta técnica o realizarla únicamente en aquellos casos que sea estrictamente necesaria.

Auto-anticuerpos La presencia de anticuerpo antinuclear (ANA) positivos con títulos mayores a 1/40 y con patrón moteado, así como la presencia de anticuerpos anti-músculo liso (ASMA), anti LKM1 y anticuerpos antimitocondriales (AMA) son orientadores a patología autoinmune. Los primeros se observan en las hepatitis autoinmunes y los últimos en la cirrosis biliar primaria. Cupremia Se encuentra elevada en aquellos pacientes con Enfermedad de Wilson. Valoración metabólica A los efectos de valorar el polo metabólico debemos solicitar glicemia de ayunas, de ser ésta no diagnóstico de diabetes, solicitaremos curva de tolerancia a la glucosa a los efectos de diagnosticar glicemia en ayuno alterada (GAA). En los pacientes diabéticos deberemos solicitar hemoglobina glicosilada (HgA1) 166

¿Hasta dónde investigar? En la práctica clínica, el diagnóstico de Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica debe sospecharse

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por la suma de factores de riesgo, en ausencia de otra causa de enfermedad hepática. Actualmente se prescinde la biopsia para aquellos casos de alta sospecha de progresión de la enfermedad. Para identificar estos grupos de pacientes, se han desarrollado diferentes sistemas de puntuación, que utilizan métodos directos o indirectos e incluso combinados. El Fibrotest ha sido uno de los primeros modelos para predecir el grado de fibrosis (2-macroglobulina, 2-globulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, gltamiltranspeptidasa y bilirrubina total) presenta aceptables valores positivos y negativos. Sin embargo, la necesidad de pago para su cálculo y la utilización de marcadores que habitualmente no se realizan en la práctica diaria disminuyó su utilidad práctica(24). En el 2003 se publicó el índice APRI y el índice de Foms que comparten la utilización de variables de uso diario. Fueron desarrollados para pacientes con hepatitis crónica por VHC, sin embargo, en la EHGNA se ha demostrado su aplicación. Las variables utilizadas son la presencia de diabetes, el ácido hialurónico, el índice de masa corporal, la edad, el aumento de la insulina (medida a través del HOMA), la relación AST/ ALT, la cifra de plaquetas y la determinación de ácido hialurónico. Guha et al, determinaron el valor predictivo de fibrosis a través del índice denominado ELF, que incluye tres marcadores directos de fibrosis como el inhibidor

tipo I de las metaloproteinasas, el ácido hialurónico y el procolágeno tipo III. Este índice presentaba un AROC (área bajo la curva) del 0,90 para el diagnóstico de fibrosis intensa (estadio 3-4), una buena eficacia con AROC del 0,82 para el diagnóstico de fibrosis moderada (estadio 1-2) y aceptable con AROC de 0,76 para la ausencia de fibrosis. Angulo y col. han demostrado que el denominado “NAFLD fibrosis score” que incluye 6 variables: edad, IMC, TGO/TGP, hiperglucemia, plaquetas y albúmina, pudiendo predecir con bastante fiabilidad la presencia de fibrosis avanzada (grado 3,4). Harrison y col. han evaluado la eficacia del índice BARD, que se basa en la suma de tres variables predefinidas: IMC mayor o igual a 28 (1 punto), TGO/ TGP mayor o igual a 0,8 (2 puntos) y diabetes o índice HOMA mayor a 6,2 (1 punto). Una puntuación mayor de 2 se correlacionó con un AORC 0.81 para el diagnóstico de fibrosis avanzada (estadio 3-4), con un valor predictivo positivo del 43% y negativo del 96%. Recientemente se han presentado los resultados del Steato Test y el Nash Test basados en la combinación de una serie de variables clínicas y analíticas en el diagnóstico no invasivo de esteatosis y esteatohepatitis respectivamente. Estos índices incluyen 13 parámetros que son edad, sexo, altura, peso, triglicéridos, coleterol, alfa 2 macroglobulina, apoproteína A, haptoglobin, gammaglutamil transpeptidasa, AST, ALT y bilirrubina. En todos los grupos, tanto las curvas

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ROC como la sensibilidad y especificidad apoyan el valor diagnóstico de estos índices(25). En suma, existe consenso para no hacer biopsia en aquellos pacientes con aminotransferasas persistentemente normales. Se debe individualizar cada caso, y se recomienda que si no hay normalización de las aminotransferasas tras 6 meses de tratamiento, o si existen factores de riesgo altos para EHNA, la biopsia hepática esté indicada para establecer la progresión y el pronóstico de la enfermedad.

Para determinar aquellos pacientes con alto riesgo se recomienda combinar el resultado de la Elastografía de transición (Fibroscan) y la aplicación del índice BARD que es de fácil obtención. En aquellos pacientes con un Fibroscan que presentan un incremento de la rigidez hepática y que tienen un índice BARD mayor a 2, se recomienda la realización de la biopsia hepática(26). Recibido: 06/09/2016 Aprobado: 08/11/2016

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Ticket Alimentación. . . . . . . . . . . . . . . . 45

El Observador

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . 50, 135

El País

Club El País. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Espectador

Rompkbzas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Fármaco Uruguayo

Endoxan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Enoxaparina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Nuevo Servicio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

GlaxoSmithKline Zolben. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Gramón Bagó Dioxaflex. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Esbeltex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Gynocaps. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Vimusil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

ISALUD Uruguay Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

La Roche Posay Cicaplast Bálsamo B5 . . . . . . . . . . . . . 93 Effaclar Dúo(+). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

Mapa Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 11

Montevideo Refrescos Línea de Productos. . . . . . . . . . 149, 152

Natural Life Bander Green . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Línea de Productos. . . . . . . . . . . . . . 145 ONE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Novophar

Nutricia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Penta Sure DM / Royal Derma. . . . . 108

Radio Oriental

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Ro.Pharma

Ciprofibrato Milefar. . . . . . . . . . . . . . 133 Glimepirida Milefar. . . . . . . . . . . . . . 113

SAIP Cooperativa de Seguros

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4, 5

Sanofi Pasteur

Vacunas Viajeros. . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

SECOM

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Spefar

Cinefar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Lordex. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Moxifar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Mulsi-D3 Gotas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Mulsi-D3 Comprimidos. . . . . . . . . . . 118 Perifar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Perifar Flex. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

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en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 159-168