Tendencias en Medicina Nº 50 - Uruguay by Farmanuario

• Revista Médica arbitrada por pares e indexada en LATINDEX* - www.latindex.unam.mx • Publicación en Internet a texto completo: www.tendenciasenmedicina.com • Revista de circulación auditada. Instituto Verificador de Circulaciones (IVC) Revista científica de educación médica continua. – Fundada en 1992 – Año XXVI, Nº 50 Junio de 2017 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149 Edición semestral Precio del Ejemplar $ 400

Producida y Comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay Asesoría Bibliográfica Stefani Lariccia Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto Impresión: Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

Dirección Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Rosebel de Oliveira, Dra. Lucía Piedra Buena E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico Prof. Dr. Jorge Facal Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dr. Gaspar Catalá Dra. Luciana D’Alessio Prof. Dra. Griselda De Anda Prof. Dr. Enrique de Mestral Dr. Alvaro D’Ottone Prof. Dr. Silvio Espínola Dr. Luis Fontán Dr. Adolfo H. Galeano Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Alvaro Lista Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Prof. Dr. Edgardo Sandoya Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Eduardo Storch Prof. Dr. Juan B. Wasmosy Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Medicina Interna, UDELAR, Uruguay Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Dermatología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Neurología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Cardiología. CLAEH, Uruguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

• Los artículos presentados a Tendencias en Medicina son sometidos a arbitraje por pares y sujetos a aprobación por el Comité Editorial. • Las normas de publicación y las instrucciones para los autores están disponibles en www.tendenciasenmedicina.com • La colección de artículos publicados en Tendencias en Medicina está disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com. Las opiniones expresadas en Tendencias en Medicina reflejan los puntos de vista de los autores y no la opinión del Comité Editorial. Queda prohibida la reproducción o publicación en otros medios de los contenidos de Tendencias en Medicina sin autorización por escrito de Informédica S.R.L. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50

SPEFAR

Mulsi D3 PRESENTA SUMARIO

Año XXVI, Número 50, Junio de 2017 Year XXVI, Number 50, Jun 2017

Temario / Temary Editorial: Información médica: ¿Quién lo dijo? La importancia de las fuentes Luis González Machado, Jorge Facal, Rosebel de Oliveira

Uso racional del medicamento Gustavo Tamosiunas

La evidencia necesaria vs. la evidencia disponible Edgardo Sandoya

Vacuna Antigripal contra 4 cepas de Influenza Infusión intravenosa con envases de sistema cerrado de doble puerto – Su impacto en la práctica clínica – Rossina Rodríguez, Noelia Silveyra

Reproducción humana asistida – Normativas y accesibilidad en Uruguay – Ana María Capurro Motta, Gabriel de la Fuente

Síndrome de ovario poliquístico – Revisión para su manejo clínico – Stephanie Viroga

Efectos cardiovasculares beneficiosos de los nuevos fármacos para la diabetes – Mejora del control de la glucemia con seguridad y ventajas macrovasculares – María Virginia García

Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal – Lo que el Médico Generalista debe conocer – Beatriz Iade, Ximena Pazos

Rosácea – Clasificación y tratamiento – Cyntia de los Santos Eredes

7 11 18 31

35 43 49

64 81 91

Neumonía aguda comunitaria en el adulto – Guías prácticas 2017 del Hospital Maciel – Laura García, Fabio Grill, Sofía Griot, Ana Inés Gruss, Federico Rivero

Pacientes de difícil trato – Los trastornos de la personalidad – Álvaro D’Ottone

Concentrados plaquetarios – Su uso en cirugía e implantología oral y maxilofacial – Marcos Di Pascua D’Angelo

Introducción a la Imagenología Mamaria Soledad Milans, Fernando Lavista

Tumores del Sistema Nervioso Central – Avances en el diagnóstico y tratamiento de los Gliomas de Bajo Grado del adulto – Robinson Rodríguez

Desnutrición en la enfermedad renal crónica Marcelo Yaffé, Carlos Barozzi

Hiperuricemia y gota –Abordaje clínico y terapéutico– Gabriel Maciel, Jorge Facal

Luis González Machado, Jorge Facal, Rosebel de Oliveira

Rational use of the drug Gustavo Tamosiunas

The Necessary Evidence vs. Available evidence Edgardo Sandoya

Influenza Vaccine against 4 strains of Influenza Intravenous infusion with dual port closed system containers – Its impact on clinical practice – Rossina Rodríguez, Noelia Silveyra

Assisted human reproduction – Regulations and accessibility in Uruguay – Ana María Capurro Motta, Gabriel de la Fuente

Polycystic ovary syndrome – Review for clinical management – Stephanie Viroga

Beneficial cardiovascular effects of new drugs for diabetes – Improved glycemic control with safety and macrovascular benefits – María Virginia García

Treatment of Inflammatory Bowel Disease – What the General Practitioner must know – Beatriz Iade, Ximena Pazos

Rosacea – Classification and treatment – Cyntia de los Santos Eredes

7 11 18 31

35 43 49

64 81 91

Acute community-acquired adult pneumonia – Maciel Hospital's practical guides 2017 –

97 113

Laura García, Fabio Grill, Sofía Griot, Ana Inés Gruss, Federico Rivero

Patients of difficult treatment – Disorders of personality – Álvaro D’Ottone

125

Platelet concentrates – Its use in surgery and oral and maxillofacial implantology –

133

Introduction to Breast Imaging

147

Tumors of the Central Nervous System – Advances in the diagnosis and treatment of low-grade adult Gliomas –

163

Malnutrition in chronic kidney disease

Artritis Reumatoide – Importancia de su abordaje precoz– Miguel Albanese, Vilma Chijani, Inés Corbacho, Alicia Ramagli, Raquel Teijeiro

Editorial: Medical information: Who said it? The importance of sources

Marcos Di Pascua D’Angelo Soledad Milans, Fernando Lavista

Robinson Rodríguez Marcelo Yaffé, Carlos Barozzi

97 113 125 133

147 163

Rheumatoid arthritis – Importance of its early –

173 182

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50

Miguel Albanese, Vilma Chijani, Inés Corbacho, Alicia Ramagli, Raquel Teijeiro

Hyperuricemia and Gout – Clinical and Therapeutic Approach – Gabriel Maciel, Jorge Facal

173 182 3

MAPA S.A.

HSM

Pรกgina Libre

MAPA S.A.

Kรณnica Minolta Pรกgina Libre

SECOM

Institucional Pรกgina Libre

Editorial Información médica: ¿Quién lo dijo? -la importancia de las fuentesLa información médica prolifera y su difusión se ve, cada vez más, facilitada por el mayor acceso a la publicación, sobre todo en medios digitales. En este mar de datos, es cada vez más relevante que la fuente de información sea objetiva y científica como para ganarse la confianza del médico lector. Quien firma el artículo, el prestigio de los Centros y Universidades donde se realizan los ensayos y su seriedad metodológica, han sido siempre relevantes. En la actualidad, y en medio de la profusión señalada, la evaluación de “quién lo dijo” y en qué contexto surge el conocimiento comunicado es más relevante que nunca. Evaluar a través de qué clase de estudios se llegó a la conclusión que se sugiere adoptar, ver si los resultados fueron reproducidos y confirmados, es como siempre -pero tal vez ahora más que nunca- sumamente importante. No valorar adecuadamente estos hechos puede generar una falsa sensación de conocimiento que se apoya en un barniz de información trivial, a la cual es cada vez más fácil acceder. Los profesionales de la salud leen menos libros de texto, menos artículos científicos completos, y cada vez más sus resúmenes, los conocidos “abstracts”. Lo que es realmente grave es que su lectura no permite evaluar adecuadamente la procedencia y la real calidad científica de su contenido. Los autores y editores debemos adaptarnos a esta nueva realidad, y generar contenidos accesibles, de fácil lectura, pero siempre ciertos, verificados, confiables y científicos. Las decisiones y las acciones del médico deben basarse en evidencia, no sólo en la eminencia coyuntural de quién lo afirma. Debemos reaprender a evaluar lo que se publica y lo que se promociona, con apertura para aceptar innovaciones, pero sin perder la necesaria disciplina a la hora de su evaluación. Sin alarmismos, debemos recibir positivamente las novedades que aportan soluciones para enfermedades hasta ahora sin cura. Pero también estar atentos al surgimiento de fármacos novedosos que, cada vez más, se vuelcan al mercado precozmente, dado que las agencias regulatorias internacionales han adoptado mecanismos de aprobación rápida -“fast track”- para medicamentos innovadores. Si bien en muchos casos los medicamentos innovadores han comprobado su aporte en la aplicación práctica, lamentablemente en otros casos, al realizarse la evaluación de las innovaciones luego de su salida al mercado, algunos “avances”

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50

Editorial resultan no ser tan beneficiosos como aparentaban en el momento de su aprobación, incluso algunos francamente perjudiciales. Por ello el médico debe participar en el monitoreo cercano de la información, particularmente si adopta precozmente un tratamiento o un fármaco que por ser innovador cuenta todavía con escaso respaldo. Lograr el equilibrio entre innovación y confirmación, es un desafío permanente, para las agencias regulatorias, para los organismos financiadores, para las instituciones de salud y para el médico práctico. Para ello también es muy importante verificar “quién lo dijo” y “en base a qué evidencia científica”. En este Volumen de Tendencias se publican dos reflexiones que llaman la atención sobre el punto: una apelando al uso racional del medicamento y otra destacando la necesidad de formular nuevas líneas de investigación práctica para generar la evidencia que se necesita. A la vez, junto con estas reflexiones también hay muchas novedades: nuevas vacunas, nuevos tratamientos para la infertilidad, nuevos fármacos antidiabéticos con efectos cardiovasculares favorables, fármacos biológicos en la artritis, nuevas técnicas de laboratorio, entre varias otras, que marcan las nuevas “tendencias” de la medicina. De acuerdo a nuestro compromiso, los artículos presentados para publicación en Tendencias, son arbitrados por pares en sistema doble ciego, lo que permite realizar una selección muy rigurosa previa a su presentación a los lectores, publicándose sólo una parte de los artículos que nos llegan. En base a esta metodología de trabajo, el lector puede renovar su confianza en Tendencias. Lo que lee ha sido evaluado y es respaldado por nuestro Comité Editorial. Somos una fuente confiable. Sin embargo, el juicio definitivo corresponde al colega, al lector, quien evaluará cómo integra estos conceptos a su práctica diaria, innovando cuando corresponde, aceptando los planteos y propuestas de los encares que publicamos, o simplemente tomando conocimiento de estos avances y reflexiones. Nuestro objetivo se cumple en la medida que el cuerpo médico nacional renueva su confianza en el cuerpo autoral y en el Comité Editorial de Tendencias en Medicina. Desde hace 25 años hemos publicado más de 1000 artículos de autores nacionales y reconocidos colegas extranjeros que contribuyen al avance del conocimiento y a la práctica de la medicina nacional. En este camino continuaremos.

Dr. Luis González Machado Prof. Dr. Jorge Facal Dra. Rosebel de Oliveira

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EL PAIS

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Opinión de Expertos

Uso racional de medicamentos Dr. Gustavo Tamosiunas Farmacólogo Clínico. Cardiólogo Clínico. Profesor Director del Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. Uruguay.

Resumen: El concepto de uso racional del medicamento, así como sus determinantes y actores, debe considerarse desde una perspectiva sistémica en donde cada eslabón de la cadena merece ser analizada porque afecta al resto. De esta manera la propiedad emergente sería el medicamento como bien social y no como es hoy una mercancía más regida por las leyes del mercado. En el presente artículo se reflexiona y se discuten además algunos aspectos de la ética de la prescripción que nos deben ayudar en este sentido.

Abstract: The concept of rational use of medicines, its determinants and actors, must be considered from a systemic perspective where each link in the chain deserves to be analyzed because it affects to the rest. In this way the emergent property, the drug, is defined as social good. In this article we reflect and discuss some aspects related to the prescription ethics that should help us in this meaning.

Palabras clave: Medicamentos, uso racional del medicamento, ética, prescripción. Key words: Key words: Medications, rational use of medicines, ethics, prescription.

Definición y concepto Reflexionamos en este artículo sobre algunos aspectos vinculados al uso de medicamentos. Nuestro abordaje es desde una perspectiva sistémica, que nos ayude a comprender en qué manera los diferentes componentes de este sistema se vinculan, interactúan y generan diferentes consecuencias para la sociedad, según los valores que lo sustenten. Solo un abordaje que tome en cuenta la complejidad del sistema podrá redundar en una clara mejoría en el uso del medicamento. Es clásica la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que de alguna manera ha tomado en cuenta esta perspectiva, al definir uso racional de medicamentos (URM) cuando: “Los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor coste posible para ellos y para la comunidad” (OMS, 1985). Analicemos brevemente algunos aspectos contenidos en esta definición. tamosiunasgustavo@gmail.com en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 11-15

Vemos en primer lugar que para un URM debemos integrar el diagnóstico clínico a la prescripción. Esto debe entenderse en el sentido que antes de usar un medicamento, debemos tener claro, cuál es la situación clínica del paciente, para establecer el primer punto del URM: el objetivo terapéutico. Para el logro del objetivo debemos considerar los diferentes niveles de acción, es decir tomar en cuenta si buscamos: • reducción de síntomas, • evitar lesión de órganos blanco, • reducir mortalidad o • mejorar calidad de vida. Luego debemos, según la evidencia científica, seleccionar el mejor tratamiento disponible para alcanzar dichos objetivos, para nuestro paciente en particular. Esto implica ante todo, reconocer la pertinencia de incluir (o no) un medicamento al tratamiento. Luego vendrá el capítulo de elaboración de la receta, y por último determinar de qué manera vamos a monitorizar dicho tratamiento. Al plantearnos objetivos, debemos considerar el tiempo, entre otras variables, es decir cuánto tiempo debe nuestro paciente recibir dicha medicación. 11

Uso racional de medicamentos

En este momento es importante reconocer una particularidad de este proceso de decisión terapéutica, la dialógica que creemos es de suma importancia para llegar a buen puerto, como diría Vaz Ferreira en su recordada Moral para intelectuales (que por otra parte recomendamos leer con atención). Dialógico viene de diálogo, que es el que hay que tener desde una doble perspectiva. Por un lado hacia nosotros, de carácter reflexivo buscando y analizando la mejor terapéutica y por otro lado con el paciente quien debe estar comprometido desde el inicio con dicho proceso. El diálogo interno necesita de conocimientos clínicos y farmacológicos y el diálogo (externo), con el paciente necesita de actitud de escucha activa, interactiva, respetando los valores y creencias del paciente y explicando la necesidad del tratamiento con sus riesgos asociados. De esta manera el uso racional del medicamento se asocia siempre a una ética de la prescripción incluyendo al paciente en las decisiones. Siempre existe una ética en la prescripción, lo que debemos considerar es: cuáles son los valores que sustentan nuestras decisiones terapéuticas. En la elaboración de la receta debemos incluir el principio activo (denominación genérica), dosis, tiempo, vía de administración e intervalo de administración. Asimismo nuestro paciente deberá comprender nuestros objetivos, por qué usamos dicha medicación, qué esperamos obtener, qué riesgos frecuentes pueden ocurrir (reacciones adversas) y qué hacer al respecto. Es por esto que decimos que prescripción es comunicación, y sin una buena comunicación, entendiéndola como proceso horizontal, interactivo, dinámico, tampoco habrá una buena prescripción. La elaboración de la receta pues no es un acto reflejo, puramente administrativo sino un acto de responsabilidad compartida. Por último nos encontramos con la necesaria monitorización del tratamiento, incluyendo la prescripción referida. ¿Para qué monitorizamos? Para evaluar respuesta, para evaluar nuestro accionar, nuestra estrategia, nuestra comunicación, los diferentes problemas que fueron surgiendo durante el uso de dicho medicamento, la adhesión, la efectividad (dijimos bien efectividad y no eficacia), la aparición de reacciones adversas, interacciones, correcciones por fallas, olvidos o situación clínica, en fin, corroborar hipótesis planteadas (o no). 12

La farmacovigilancia es nuestra responsabilidad e involucra este espectro de evaluaciones, para, según el caso, ajustar, suspender, agregar, modificar y especialmente si así lo amerita reportar al Sistema Nacional de Farmacovigilancia (del cual nos ocuparemos en otro momento). Volviendo a la definición de la OMS, advertimos que integra además, la situación clínica del paciente con los costos (entendiendo tanto los directos e indirectos) para la comunidad. De esta manera el organismo trata de resumir los diferentes actores que participan en el uso del medicamento y especialmente hace énfasis en dos aspectos. Por un lado recomienda un juicio crítico de la evidencia para individualizar la terapéutica, es decir integrar validez interna y validez externa. Por otro lado la recomendación de incluir en nuestras decisiones clínicas los aspectos económicos, destacando la importancia (e impacto) de nuestra prescripción (individual) en la sociedad. Debemos tener presente que nuestra forma de prescribir, afecta al resto de la sociedad. Este hecho es ahora más evidente que entonces, por la alta exposición de nuestra sociedad a los medicamentos (formando parte del proceso de medicalización) y muy especialmente con la llegada de los medicamentos de alto precio (mal llamados de alto costo). En la fase de monitorización es que surge el concepto de la necesaria prevención cuaternaria, que escapa a los fines del presente artículo.

Vigencia del concepto de URM Como vemos la definición de la OMS tiene más de 30 años, pero su enunciado y lo que subyace a la definición (el uso irracional de medicamentos) es hoy tan vigente como entonces. Lo importante es que en ese momento se sentaron las bases de lo que podría ser las primeras recomendaciones de dicho organismo hacia las buenas prácticas de prescripción y de uso de medicamentos. Es necesario detenernos un momento en la pertinencia del concepto, es decir sobre la preocupación por un uso racional de los medicamentos (URM). La pregunta es ¿Se justifica hacer énfasis en un URM? Cada vez estamos más convencidos de ello, sin embargo la promoción de un URM no parece estar aún, en la agenda de las autoridades en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 11-15

Tamosiunas G

sanitarias, de las instituciones de salud, de los profesionales en general, de las farmacias, de los congresos y simposios nacionales o internacionales, de la industria farmacéutica, la publicidad y los medios de comunicación. Sencillamente el uso adecuado del medicamento, no está en la agenda. Incluso si nos detenemos a realizar una búsqueda bibliográfica sobre el tema, no se encuentran tan fácilmente artículos nuevos que refieren al uso irracional, como si ocurre con los nuevos medicamentos lanzados al mercado, con los anuncios de curas milagrosas, o de algún nuevo estudio publicado en revistas de renombre por líderes de opinión en la materia, sobre el último avance alcanzado con una nueva molécula, próxima a ser autorizada por la FDA o la EMA (generando desde antes de nacer la necesidad de su utilización). Este último punto también genera propicia y reproduce un uso irracional. Esta irracionalidad, a nuestro entender, depende en buena medida de desconocer el carácter sistémico y complejo del uso de los medicamentos y prestarle atención al tema cada uno, desde su perspectiva, desde su realidad, ocupando sus “chacras”, en compartimentos estancos. Así no podrá mejorarse el uso de medicamentos. Pensamos que debemos cambiar nuestra mirada, hacia una visión integral, multidisciplinaria, participativa, de vasos comunicantes que se interconectan y retroactúan. De esta manera y según la teoría de los sistemas, la propiedad emergente del uso de medicamentos, en la forma en que son usados en la actualidad, es tener al medicamento como una mercancía más, un bien de consumo, dirigido por tanto a consumidores, en el sentido profundo como lo ha empleado el sociólogo Z. Bauman recientemente desaparecido, es decir, siguiendo las leyes del mercado con poca capacidad de reflexión, autocrítica y “manejados” por los mass médium.

Cadena de medicamento El URM es un proceso complejo, porque comprende la adecuada interacción de múltiples componentes: una prescripción apropiada, pero también una disponibilidad oportuna de medicamentos eficaces, seguros, de calidad comprobada, a la mejor relación costo/beneficio, en las condiciones adecuadas de almacenamiento, conservación, dispensación y administración. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 11-15

Opinión de Expertos Es así que surge el concepto de cadena de medicamento. ¿Qué se entiende por cadena del medicamento?. El concepto comprende los diferentes pasos (eslabones) interrelacionados que describen la vida del medicamento, desde su concepción e investigación y desarrollo hasta el consumo por parte del usuario o paciente. Por tanto la cadena incluye no solo la fases de desarrollo del medicamento (fases 0, 1, 2,3) previo al registro, el registro y el inicio de la fase 4, la promoción, la prescripción, almacenamiento, dispensación, uso, monitoreo y regulación posterior. Cuando no se cumplen algunas de estas secuencias, la cadena se “rompe”, no hay un URM con las consiguientes consecuencias en la salud de la población. El medicamento ha ido ocupando un lugar cada vez mayor en la sociedad, en una forma progresiva, y hoy nos encontramos con un número de medicamentos muy grande, con diferentes grados de eficacia, dudosa seguridad, enormes costos y usados muchas veces en condiciones para la cuales no fueron aprobadas o incluso con la advertencia por parte de autoridades sanitarias de no usar. Repetimos: no somos conscientes de la exposición masiva de medicamentos que tenemos hoy en nuestra sociedad. Por otra parte, en general se percibe fácilmente su (potencial) beneficio (con poco filtro en relación a la veracidad de tal eficacia) y no se toman en cuenta las otras caras del medicamento, que hacen al impacto real que sobre la salud éste tiene. Por eso nos parece pertinente promover no ya un uso racional, sino adecuado y sobre todo responsable del medicamento. Junto al concepto de cadena de medicamento, debemos tomar en cuenta los actores que participan de esta cadena. Tenemos así a la industria farmacéutica, universidades, autoridades sanitarias, médicos prescriptores y profesionales de la salud, enfermeras, pacientes, farmacéuticos, dispensadores, instituciones de salud, medios de comunicación y sociedad en su conjunto. Es decir que cualquier eslabón de la cadena o cualquiera de sus integrantes debería favorecer y promover el URM ya que éste es (o debería ser) un bien de todos. 13

Uso racional de medicamentos

El que exista un uso adecuado o irracional, es consecuencia no solo del funcionamiento o disfuncionamiento de algunos de estos actores o eslabones, sino y especialmente de entender a todos estos procesos como un sistema. Quiere decir que para que exista un URM deben estar dadas todas y cada una de las instancias que se necesitan para fortificar la cadena. Nos referimos a un adecuado acceso con equidad, medicamentos eficaces, seguros, de calidad y a un costo adecuado, políticas de vademécum claramente establecidas, comités de terapéutica en las instituciones, autoridades sanitarias que promuevan las buenas prácticas de prescripción y de farmacovigilancia, adecuados sistemas de expedición y dispensación de medicamentos por los canales adecuados, promoción no tendenciosa (en sus diferentes y creativas formas), además de una correcta prescripción del médico. No se entiende un URM sin un listado acorde a las necesidades y requerimientos de salud de la población a partir de estudios adecuados y no de las exigencias del mercado. En este sentido recordemos que la OMS también ha ido publicando la llamada lista de medicamentos esenciales (la primera lista proviene de 1977), con actualizaciones periódicas, invitando a los diferentes países a elaborar sus propias listas. Esto es un elemento más para alcanzar un URM, ya que una mayor cantidad de medicamentos no asegura (todo lo contrario) una mejor calidad asistencial o salud para los pacientes. Lo importante es conocer las bases del buen uso. En este sentido la OMS ha publicado y denunciado que en el mundo más del 50% de los medicamentos se recetan, se dispensan se venden o se toman en forma inadecuada o incorrecta y además un tercio carece de medicamentos esenciales. Si bien esto lo decía la OMS hace más de una década, hoy el tema parece ser más grave por diferentes factores. Por un lado la aparición de los Medicamentos de Alto Precio (quizás debamos acostumbrarnos a este término), que agrega un dilema para nuestras sociedades vinculado al acceso. Más aún cuando recientemente la OMS en 2015, ha ido modificando la concepción de medicamento esencial al incorporar a su lista algunos medicamentos como los de la hepatitis C para dar una respuesta a la falta de acceso a estos medicamentos. 14

Otros factores que dificultan un uso adecuado de medicamentos son el excesivo número de medicamentos de bajo dudoso o nulo valor terapéutico así como de los numerosos medicamentos “yo también” aprobados por las agencias reguladoras o ministerios de salud, la sofisticación de los diseños y metodología de los ensayos clínicos (que hacen difícil extraer conclusiones adecuadas), la avalancha de estudios publicados de cuestionable pertinencia y validez (externa e interna), el crecimiento de nuevos medicamentos aprobados para su uso, la presión de la industria, el creciente proceso de medicalización de la sociedad, el protagonismo de los medios de comunicación (incluyendo los informáticos), el mal uso del movimiento de la medicina basada en la evidencia y el lugar que ocupan los eventos de carácter científico (muchas veces seudocientíficos) y los expertos, al presentar los “últimos adelantos estrella”.

El rol de la formación La formación en farmacología es otro factor pero hay que recordar que dicha actividad es a contracorriente, de alguna manera contra cultural, siendo un desafío cada vez más importante sobre todo en la educación continua, que es cuando el profesional se ve enfrentado a los dilemas de la prescripción. Lo mismo vale para la sociedad en su conjunto, el proceso de educación a la sociedad debe iniciarse y mediante un abordaje sistémico. De aquí que tengamos una adhesión a los tratamientos crónicos que no va más allá del 50%, con lo que esto implica en cuanto a riesgos, pérdida de la efectividad y costos. Un ejemplo donde es claramente irracional el empleo de medicamentos es en el uso de antibióticos cuyo uso inadecuado ha generado por ejemplo solo en los EEUU gastos entre 4000 y 5000 millones de dólares anuales y unos 900 millones de euros en Europa (AIS 2009), aparte de la conocida alta incidencia de resistencia a escala mundial como lo denunció y alertó la OMS en 2014, con lo que puede significar en el momento actual perder la herramienta de los antibióticos. Recordemos nuevamente la definición de la OMS: el medicamento según la situación clínica, a la dosis y tiempo adecuado, al menor costo posible para el individuo y la sociedad. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 11-15

Opinión de Expertos

Ética de la prescripción Por último queremos señalar que los valores asociados a la prescripción deben ser tomados en cuenta a la hora de evaluar el uso de medicamentos. Es por ello que los consideramos dispositivos de prevención cuaternaria; ellos deberían ser la guía de las buenas prácticas de prescripción y de uso racional. Le dedicaremos una breve descripción con algunos ejemplos sobre que significa ética de (en) la prescripción. Los cuatro principios básicos de la bioética deberían ser una guía al prescriptor, ellos son el principio de: • beneficencia, • no maleficencia, • autonomía y • justicia. El primero, beneficencia, alude a indicar un medicamento solamente cuando haya suficientes pruebas de su utilidad en el paciente en particular. Nótese que no nos hemos referido al concepto de eficacia que tiene poco valor a la hora de la prescripción (a diferencia del valor que tiene para las autoridades sanitarias), sino a la efectividad (de lo que surge nuevamente el relativo valor que tiene un nuevo medicamento). La no maleficencia se refiere al clásico “primum non nocere” que lamentablemente es poco aludido a la hora de la prescripción. El principio de autonomía se refiere en terapéutica a respetar las creencias, características propias de cada individuo y explicarle en lenguaje entendible lo que se espera del tratamiento, lo que puede ocurrir en cuanto a efectos adversos, como se monitorizará el tratamiento y escuchar

y respetar las decisiones del paciente que es el último usuario del tratamiento. En cuanto a la justicia si bien se la relaciona con responsabilidad de autoridades sanitarias es decir, contemplar el acceso, la equidad y sustentabilidad de recursos a la hora de asignar presupuesto, debe estar en la mente del prescriptor las consideraciones económico financieras ya que en la lapicera se encuentra el inicio de una cadena de eventos que puede llevar a comprometer al sistema. Ya hemos comentado los bemoles de la evidencia por tanto es necesario ir con precaución y atender a los cuatro dispositivos éticos de la prescripción y no solo alguno de ellos. El rofecoxib, los antibióticos, los antipsicóticos atípicos, las benzodiacepinas, los anticoagulantes orales directos (rivaroxaban, dabigatrán), los AINEs, son solo algunos ejemplos en que se toma o tomó en cuenta un aspecto del problema, sin considerar los demás atributos. Las patologías que se han generado a partir del mal uso de medicamentos requieren un análisis crítico, reflexivo, de honestidad intelectual para encaminarnos de una buena vez a considerar lo que dijimos al comienzo del presente artículo, es decir la propiedad emergente del sistema: si seguimos considerando al medicamento como mercancía y regirnos por las leyes del mercado o como un bien social y entrar a considerar al medicamento en el marco del derecho a la salud. Nos queda mucho camino para recorrer y construir entre todos, pero es una utopía que merece ser recorrida. Recibido: 25/04/2017 Aprobado: 11/05/2017

Bibliografía recomendada 1. Laporte J: Principios de Epidemiología del medicamento. 1998. 2 ed. Masson, Salvat. 2. Sackett D, Haynes RB, et col: Epidemiologia clínica. Ciencia básica para la medicina clínica. 1994 2 Edición. Editorial Médica Panamericana. 3. OMS: Perspectivas políticas Promoción del Uso Racional del Medicamento Componentes centrales. Setiembre 2002. 4. OMS: Resistencia a los antibióticos. Proyecto de plan de acción mundial sobre resistencia a los antibióticos. 68 Asamblea Mundial de la Salud. Marzo 2015. 5. Bernal M: Ética de la prescripción. Inf Ter Sist Nac Salud 2011; 35: 57-63. 6. Tamosiunas G: Farmacología y Terapéutica hoy nuevos desafíos. Aportes. 2005. Suplemento de Revista Noticias. SMU.

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 11-15

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Opinión de Expertos

La evidencia necesaria vs. la evidencia disponible Dr. Edgardo Sandoya Médico. Cardiólogo. Profesor de Medicina Basada en Evidencia Facultad de Medicina. CLAEH. Punta del Este. Uruguay.

Introducción Desde sus orígenes la medicina procuró conocer más acerca de las enfermedades, con el objetivo de brindar un mejor cuidado, lo que ha devenido en un cuerpo creciente de información epidemiológica referida a causas, evolución y consecuencias de las diversas patologías. Algo similar ha ocurrido con el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas, el que desde sus orígenes animistas y mágicos ha sido incesante hasta llegar a los actuales tratamientos basados en anticuerpos monoclonales. El proceso de incorporación de nuevos fármacos al arsenal terapéutico ha sido acompasado por un cambio en la metodología utilizada para evaluarlos, la que desde su etapa empírica inicial ha evolucionado hasta los sofisticados métodos empleados en la actualidad.

El caso de los digitálicos Para ilustrar acerca de esta evolución resulta muy útil el caso de los digitálicos, fármacos empleados durante más de 240 años en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Recorrer las diferentes épocas en su historia permite recrear la evolución metodológica ocurrida en el campo de la evaluación terapéutica a lo largo de más de dos siglos, pudiendo apreciar así el fuerte impacto que ello ha tenido en la práctica clínica. Fue William Withering, un médico inglés, quien en 1775 introdujo el digital para al tratamiento de la hidropesía luego de conocer los resultados obtenidos con su empleo por “una anciana de Shropshire”(1). Esta señora, mediante una infusión que contenía digitalis purpúrea, lograba mejorar pacientes en que los médicos no habían tenido éxito. Withering planteaba entonces, con preclara visión, “es mucho más fácil escribir acerca de una enfermedad que de un tratamiento, porque mientras lo primero está en manos de la naturaleza y un observador curioso con un ojo aceptable puede delinearla, los tratamientos se hallan sujetos a las imprecisiones y errores de la humanidad.” En 1985 Withering publicó un libro referido al uso del digital, en el que incluyó la descripción pormenorizada de los 165 casos que habían sido tratados por él en ese año, a los que agregó otros casos relatados por sus E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com

colegas(2). Ese libro refleja el criterio utilizado en ese entonces para validar un nuevo tratamiento, criterio que persistiría durante mucho tiempo a lo largo de la historia. El siglo XIX vio nacer el método científico tal como se lo concibe actualmente, lo que sentaría las bases de la farmacología, una ciencia de creciente desarrollo.

La era curativa La introducción de antibióticos y bacteriostáticos en la primera mitad del siglo pasado dio comienzo a la era de la terapéutica curativa, pues hasta entonces los medicamentos solo brindaban alivio sintomático(3). Esta cobraría enorme impulso con el surgimiento de una poderosa industria química a partir de las dos guerras mundiales, lo que llevó a que, a partir de la gente allí formada, se fueran conformando los grandes complejos industriales que constituirán las casas farmacéuticas de renombre en Europa y Estados Unidos(4). Desde la lejana época de Withering, el método para incorporar nuevos medicamentos había evolucionado, y en los años 60 se comenzó a exigir la realización de estudios preclínicos y toxicológicos antes de ser aprobados para su empleo en la clínica. Posteriormente se estableció que, para la consideración por los organismos reguladores, la investigación de un fármaco debería cumplir con las diferentes fases de estudio clínico(5): • Fase I: realizada en unos pocos voluntarios sanos donde se estudia farmacocinética, farmacodinamia, seguridad, etc. • Fase II: en grupos reducidos de pacientes analizando diferentes dosis, esquemas posológicos, información adicional de seguridad, etc. • Fase III: ensayo clínico controlado con distribución al azar entre grupos (uno de los cuales recibe placebo o el tratamiento estándar) y con un número mayor de individuos para determinar eventuales beneficios y riesgos a nivel clínico • Fase IV: o de farmacovigilancia, posterior a la autorización del fármaco, en la cual luego de su uso masivo se pueden identificar riesgos y efectos colaterales no observados en los estudios previos con número más limitado de pacientes. De esa manera para ser aprobado por parte de los organismos reguladores para su comercialización, un fármaco debía, además de cumplir con las fases previas, demostrar beneficio en un ensayo clínico de en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 18-26

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fase III, el que habitualmente se realizaba evaluando su impacto sobre alguna variable intermedia. Así, si un medicamento era capaz de bajar la presión arterial (variable intermedia) en hipertensos, suprimir las arritmias (variable intermedia) en quienes las presentaban, o reducir el colesterol (variable intermedia) en dislipémicos, se lo incorporaba al cuidado de los pacientes, pues se entendía que ese efecto justificaba su empleo clínico. A finales de los años 80 esta concepción vendría a ser fuertemente puesta en cuestión por el estudio CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), el que comprobó que, en pacientes con arritmias ventriculares posinfarto, los antiarrítmicos flecainida, morizicina y encainida reducían las arritmias, pero los pacientes que los recibieron tuvieron mayor mortalidad que quienes habían recibido placebo(6). En ese entonces, la digoxina llevaba más de 200 años siendo empleada en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca, cuando, a partir de una serie de pequeños estudios, se planteó la hipótesis de que su empleo podría aumentar la mortalidad(7). Desde su muy lejana introducción, a partir de lo observado en la serie de pacientes de Withering, estudios posteriores habían evaluado su farmacocinética, biodisponibilidad y propiedades inotrópicas, pero ninguno había sido diseñado para verificar su impacto en la mortalidad(8). Este recién sería conocido en 1997, con el estudio DIG (Digitalis Investigation Group), el que distribuyó al azar a 6.800 pacientes con insuficiencia cardíaca a digoxina o placebo, comprobándose que la digoxina no tenía impacto en la mortalidad, siendo sí efectiva en mejorar los síntomas(9). Este estudio formó parte de un conjunto de investigaciones que protagonizaron un importante cambio en la modalidad en que se generaba el conocimiento hasta entonces. Este proceso comenzó a mediados de los años 80, cuando por primera vez varios megaestudios aportaron evidencia definitiva acerca del impacto en la mortalidad de diversos tratamientos de uso extendido, dando inicio a una nueva etapa en la investigación(10). La medicina cardiovascular fue protagonista de primera línea de este cambio, por lo que tomándola como base analizaremos hitos del pasado, las características de la evidencia que se genera actualmente, así como la evidencia que se necesita para mejorar el cuidado de los pacientes.

Evolución de la investigación En base a las características de la investigación clínica y el impacto que ello tiene en el cuidado de los pacientes es posible distinguir tres épocas netamente diferenciadas, a las que denominaremos de la preevidencia, de la evidencia y de la postevidencia.

La era de la preevidencia En una época las decisiones acerca del empleo de los fármacos se tomaban en base a la experiencia del médico, en una serie de casos o en el resultado de estudios en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 18-26

que, salvo excepciones, eran inapropiados para evaluar su impacto en la mortalidad. Con la evolución del conocimiento científico, para la incorporación de un medicamento al arsenal terapéutico, se requirió que este demostrase propiedades farmacológicas favorables a nivel de laboratorio. En el caso del digital, por ejemplo, a fines del siglo XIX, se demostraría que los glucósidos digitálicos tenían acción inotrópica positiva en la contractilidad cardíaca(11). Posteriormente se exigiría que un medicamento mostrase efectos favorables a nivel de la clínica, lo que se exploraba mediante estudios no controlados, en los que se trataba una serie de pacientes y se evaluaba el resultado obtenido. Si bien había transcurrido mucho tiempo desde la lejana introducción del digital, en esencia lo que hizo Whitering y el tipo de investigación clínica que se realizaba 150 años después no eran diferentes. Hoy se sabe que los estudios de este tipo, sin un grupo control de comparación (estudios no controlados), no son válidos para evaluar un tratamiento, pues en ellos invariablemente se obtienen mejores resultados que cuando esa terapéutica se evalúa mediante un ensayo clínico controlado, en que los pacientes se distribuyen al azar a uno u otro grupo(12). En los años 70 aparecieron muchos estudios no controlados acerca del digital, los que evaluaron su efecto hemodinámico, biodisponibilidad e impacto en la función sistólica, entre otros parámetros. Hoy se conoce que, si bien este tipo de investigación es necesaria en el proceso de evaluación de un medicamento, ella sola no es suficiente para poder concluir que un medicamente es beneficioso para los pacientes. En los años 90 uno de los fármacos más populares en el manejo de la hipertensión arterial eran los bloqueantes de los canales de calcio, siendo la nifedipina uno de los más empleados en la clínica. Este fármaco, que había sido introducido a finales de los años 70, fue muy cuestionado cuando un metaanálisis de 16 ensayos clínicos controlados, que totalizó 8.350 pacientes (promedio 522 por estudio), sugirió que su administración crónica aumentaría la mortalidad en pacientes coronarios(13). Esa era la mejor evidencia disponible en ese momento, pues los pequeños estudios previos no habían tenido poder estadístico suficiente para evaluar su impacto en la mortalidad, por lo que los resultados del metaanálisis generaron gran preocupación. El primer ensayo clínico controlado con diseño y tamaño apropiado (el estudio INSIGHT, n=6.321) para evaluar el impacto de este fármaco en la mortalidad (el que mostró ser neutro), recién estuvo disponible en el año 2000, cuando millones de pacientes venían siendo tratados con ese fármaco durante décadas en todo el mundo(14). Esto ocurría porque, los estudios que se realizaban hasta entonces, si bien metodológicamente eran mejores que los previos desde el momento en que poseían un grupo control, tenían la limitación de que evaluaban sus efectos sobre variables intermedias, como la presión arterial en este caso, e incluían un número limitado de pacientes, por lo que carecían de poder estadístico suficiente para poder establecer su impacto sobre la mortalidad. 19

La evidencia necesaria, la evidencia disponible

Una cuestión de número Como se ha visto en el ejemplo de la nifedipina, uno de los principales problemas de la investigación en la era de la preevidencia radicaba en que los ECR no tenían poder estadístico suficiente para determinar el efecto de un fármaco sobre la mortalidad, como consecuencia del bajo número de pacientes incluidos en los estudios. Este aspecto clave en la metodología, se determina a partir de dos elementos que permiten definir la cantidad de pacientes que se requiere en un ECR(15): • la incidencia del evento estudiado y • la reducción esperada de ese evento mediante el tratamiento investigado (Ver Tabla 1) Por ejemplo, la insuficiencia cardíaca clase IV es una enfermedad que, librada a su evolución espontánea tiene una mortalidad muy elevada, cercana al 50% al cabo de 6 meses. Cuando el estudio CONSENSUS evaluó el papel del enalapril en su tratamiento, comprobó que el riesgo relativo (RR) de mortalidad se reducía algo más de 40%(16). Si se observa en la Tabla 1, se puede apreciar que si la incidencia de eventos (muerte o cualquier otro) es de 50%, cuando la reducción de RR esperada es de 40%, son suficientes 270 pacientes para poder evaluar el valor de un tratamiento con una certeza de 95%. Si por el contrario, se investiga el efecto de un tratamiento en una enfermedad donde la mortalidad es baja, el número de casos se hace muy elevado. Si se tratase de una enfermedad con una mortalidad de 10%, de acuerdo a lo que se observa en la tabla, la cantidad de pacientes a incluir podría ir desde 1.200 si la reducción de RR esperada con el tratamiento investigado es de 50%, hasta 36.000 si la misma es de 10% para poder determinar el efecto sobre la mortalidad. La necesidad de cambio en la metodología de investigación que se había hecho patente a partir del estudio CAST, se vio refrendada por los hallazgos del estudio PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation)(17). Este evaluó el efecto de la milrinona oral en la insuficiencia cardíaca crónica, partiendo de la hipótesis de que reduciría la mortalidad, pues investigaciones previas mostraron que el fármaco aumentaba el inotropismo. Pero al igual que ocurriera en CAST, en PROMISE se comprobó aumento de la

mortalidad con el fármaco respecto al placebo. Este hallazgo reafirmaría la necesidad de evaluar el impacto de los tratamientos sobre la mortalidad y no autorizar su empleo exclusivamente en sus efectos sobre variables intermedias, como se lo hacía hasta entonces. A partir de allí primó la visión de que los nuevos tratamientos debían evaluar su impacto en la mortalidad, lo que implicaba que los ensayos clínicos Fase III tuviesen la cantidad de casos necesaria para ello, lo que en el caso de las afecciones cardiovasculares más frecuentes implicaba un gran número de individuos dada su baja mortalidad.

La era de la evidencia La era de la evidencia irrumpió a partir de varios estudios de gran tamaño publicados en un corto período de tiempo, los que definieron el impacto en la mortalidad (y en eventos cardiovasculares mayores como el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular (ACV) de diversos fármacos de uso extendido, los cuales hasta entonces se desconocían. Esto, que implicó un marcado cambio respecto a la investigación que se realizaba hasta entonces, no fue aceptado de buen grado por el establishment de la investigación clínica, hasta entonces monopolizado por instituciones académicas prestigiosas, la mayoría de ellas de los EE.UU. Tal fue así, que cuando se publicaron los resultados del estudio GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell´Infarto Miocardico)(18) en la revista Lancet, en el año 1986, el director del área cardiovascular del NIH (National Institute of Health) estadounidense viajó a Italia para verificar en el terreno la veracidad de una investigación que había incluido 11.712 pacientes, algo inédito en ese entonces. Los primeros megaestudios, al igual que GISSI, se realizaron en el área del tratamiento del IAM, con varias investigaciones que evaluaron el papel de ßbloqueantes, trombolíticos, aspirina, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), nitratos y magnesio sobre la mortalidad. Estos estudios mostraron reducción de mortalidad con los cuatro primeros fármacos y efecto neutro con los dos restantes (Ver Tabla 2)(10).

Pacientes necesarios para un ensayo clínico randomizado

Reducción del riesgo relativo

Incidencia de eventos 10%

12%

15%

20%

30%

40%

50%

10%

36.000

29.800

22.600

16.000

9.300

6.000

4.300

15%

16.000

13.000

10.100

7.200

4.300

2.800

1.900

20%

8.600

7.600

5.300

3.900

2.300

1.500

1.100

30%

3.600

3.100

2.250

1.650

1.000

650

480

40%

2.000

1.650

1.250

850

550

350

270

50%

1.200

1.000

750

550

300

250

170

Modificada de Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988;260:2088-93 (α=0,05; β=0,90)

Tabla 1

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El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica fue otra área donde, en ese período, se produjeron importantes avances respecto al papel de los fármacos, estableciéndose el beneficio de los IECA y los ß-bloqueantes respecto a la mortalidad. En esta época también se demostraría que la aspirina y las estatinas reducían tanto la mortalidad como los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. A ellos sucederían otros estudios relevantes, los que establecerían el papel de diversos fármacos, lo que permitió evolucionar hacia el manejo basado en evidencia de las afecciones cardiovasculares más frecuentes(10). En la Tabla 2 se presentan las principales características de algunos de los megaestudios realizados con la finalidad de tratar de dar respuesta a la pregunta de cuál era el impacto de esos fármacos respecto a la mortalidad. Esos megaestudios fueron concebidos para tratar de dar respuesta a problemas de la asistencia no resueltos, siendo los mismos liderados por grupos de investigadores, quienes con la finalidad de alcanzar el número necesario de pacientes e incrementar la validez externa de los resultados, conformaron amplias redes internacionales de investigación clínica, de las cuales participaron centros de nuestro país. En este proceso fue central el liderazgo del grupo del Instituto Mario Negri en Italia y de la Universidad de Oxford en Inglaterra, los que promovieron la inclusión de clínicos en la investigación, rompiendo con el paradigma de que solo quienes poseían un PhD (Doctorado especializado en investigación) estaban en condiciones para hacerlo. Las características del paradig-

ISIS ISIS-2 ISIS-4 ISIS-4 ISIS-4 Prevención 4S LIPID de la cardiopatía HPS isquémica ATC SOLVD Insuficiencia CIBIS-2 cardíaca COPERNICUS Infarto agudo de miocardio

Reducción de riesgo relativo de muerte

GISSI

Clase de fármaco

Estudio

Afección

Megaestudios que evaluaron el impacto de diversos fármacos en la mortalidad

Trombolíticos

21%

11.712

ß-bloqueantes Aspirina IECA Nitratos Magnesio

15% 24% 7% 0% 0% 30% 22% 13% 15% 16% 33% 35%

16.027 17.187 58.050 58.050 58.050 4.444 9.014 20.562 135.000 2.570 2.647 2.289

Estatinas Aspirina IECA ß-bloqueantes

Tabla 2 en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 18-26

ma tradicional y de lo que se dio en llamar investigación clínica de poblaciones se presentan en la Tabla 3. Luego de haber trazado este panorama de la evolución de la investigación respecto a fármacos, es importante analizar el camino seguido por la investigación referida al tratamiento intervencionista de la cardiopatía isquémica, para conocer sus similitudes y diferencias.

El caso del bypass coronario En 1968 René Favaloro publicó los 15 primeros casos de bypass venoso coronario, a partir de lo cual esta técnica cobró gran impulso y desarrollo(19). Desde el inicio quedó claro que mejoraba los síntomas, lo que llevó a su rápida adopción como estrategia terapéutica. Entre 1972 y 1984 se realizaron siete ensayos clínicos controlados que compararon su valor respecto al tratamiento médico, en los que se distribuyó al azar a una u otra estrategia a 2.649 pacientes (promedio 378 por estudio), por lo que ninguno tuvo poder estadístico suficiente para evaluar su impacto sobre la mortalidad(20). La ausencia de evidencia al respecto no fue obstáculo para su rápida adopción por parte de la comunidad médica. En EE.UU., por ejemplo, en 1975 se reportaron 40.000 operaciones de este tipo, pasando a 93.000 en 1980 y alcanzando la cifra de 500.000 en 1994(21-23). En el Reino Unido, por su parte, en 1988 se realizaron 17.000 bypass coronarios, estimándose en 30.000 los realizados en 1993(24,25). Sería recién en 1994, luego de que millones de pacientes de todo el mundo habían sido operados mediante esta técnica, que se conocería su impacto sobre la mortalidad, a partir de un metaanálisis con los datos del seguimiento a 10 años de los pacientes de los siete estudios(20); en el cual se comprobaría que el bypass coronario reduce la mortalidad en pacientes con lesión de 3 vasos o de tronco de arteria coronaria izquierda, así como ausencia de beneficio en lesiones de dos vasos y posible perjuicio en los casos de lesión única. Es de destacar que entre los pacientes incluidos en los tres principales estudios solo hubo 85 mujeres y 194 individuos de >60 años, por lo que sus resultados no aplican a la mayoría de los pacientes a los que se realiza bypass coronario actualmente. El caso del bypass coronario es ejemplo de una terapéutica introducida en la práctica antes de conocerse su resultado sobre la mortalidad, de la cual su empleo se generaliza al ser rápidamente adoptada por la comunidad médica por su racionalidad fisiopatológica.

El caso de la angioplastia coronaria En el caso de la angioplastia transluminal coronaria (ATC) la situación es diferente a la de la cirugía de bypass, pues a diferencia de lo ocurrido con aquella, los ensayos clínicos que evaluaron esta técnica se llevaron a cabo en la era de la evidencia, cuando estaba claramente establecida la necesidad de realizar estudios que evaluasen su impacto sobre la mortalidad. Esto no fue tenido en cuenta y ninguna de las investigaciones referidas a ATC tuvo el número de casos necesarios, y por lo tanto carecieron de poder estadístico para evaluar 21

La evidencia necesaria, la evidencia disponible

Características de los paradigmas en investigación clínica Característica Antes Objetivo PA, arritmias, colesterol Pacientes 100 Centros 1-2 de punta Variables 20-30 Diseño Complejo Investigan Investigadores Aplicabilidad Limitada

Después Muerte 10.000 Cientos 1-2 (muerte, infarto) Simple Clínicos Amplia Tabla 3

su impacto sobre la mortalidad. En la evaluación de la ATC primaria en el IAM, por ejemplo, se realizaron 23 ensayos clínicos que totalizaron 7.739 pacientes (promedio 336 por estudio), por lo que ninguno de ellos fue adecuado para conocer el impacto de esta estrategia en la mortalidad(26). Es fuerte el contraste con la investigación médica referida a esa misma entidad y realizada en esa misma época, donde los ensayos clínicos que evaluaron ß-bloqueantes, trombolíticos, aspirina, IECA, nitratos y magnesio totalizaron 102.976 pacientes (promedio 25.744 por estudio), permitiendo en cada caso establecer de manera inequívoca su papel respecto a la mortalidad. Es probable que esto obedeciese al papel jugado por la industria de los dispositivos en el diseño de los estudios de ATC, lo que llevó a la realización de pequeños estudios no adecuados para explorar su efecto ni en la mortalidad ni sobre el IAM. Por su parte la investigación del tratamiento con ATC en la cardiopatía isquémica crónica fue realizada mediante estudios que exploraron objetivos intermedios tales como milímetros de diámetro de luz de la arteria o porcentaje de reducción de la misma, y en todos los casos con bajo número de pacientes, y por lo tanto sin poder estadístico para evaluar su impacto sobre la mortalidad(27). Además, estas investigaciones tuvieron otra limitación metodológica relacionado a la variable de resultado combinada utilizada. Dado que el empleo de este tipo de variables es cada vez más frecuente, abordaremos su análisis con cierto grado de detalle en lo referido al uso de variables de resultado combinadas en los ensayos clínicos.

Variables de resultado combinadas En la investigación clínica una forma de conseguir mayor cantidad de eventos, y por ende mayor poder estadístico con igual cantidad de pacientes, es utilizar una variable de resultado combinada(28). Las variables combinadas utilizan más de un tipo de evento para evaluar el resultado, por ejemplo, relevando mortalidad, IAM o ACV. De esa manera el resultado del tratamiento se evalúa en base a la ocurrencia de uno o más de ellos, lo que aumenta el número de eventos. Por ejemplo, en el estudio HOPE (Heart Oucomes Prevention Evaluation), que evaluó el efecto de ramipril en la prevención cardiovascular, 22

al cabo de 5 años la incidencia del evento combinado: muerte cardiovascular, IAM o ACV, fue 17,8%, al tiempo que la muerte cardiovascular fue 8,1%(29). Si se hubiese empleado como variable de resultado solamente a la muerte, el número de pacientes necesarios para llegar a un resultado concluyente hubiese sido mucho mayor (Ver Tabla 1), lo que ilustra acerca de la utilidad de las variables de resultado combinadas. La limitación de investigación relacionada a la ATC no deriva del empleo de variables de resultado combinadas, sino de los eventos que la componen. La variable combinada utilizada en estos estudios, habitualmente denominada por su acrónimo en inglés MACE (major adverse clinical event), reúne dos eventos “duros” y uno “blando”. Se cataloga como eventos duros a aquellos cuya ocurrencia no dependen del investigador (muerte, IAM o ACV, por ejemplo), mientras que se considera blandos a los que dependen de una decisión médica (necesidad de internación, por ejemplo). En estos estudios el evento blando incluido en la variable de resultado combinada generalmente es “necesidad de nueva revascularización”, el que depende de una decisión del médico actuante, lo que limita su validez. Dado que la incidencia de muerte e IAM en la cardiopatía isquémica crónica es baja, y estos estudios no tuvieron un número de pacientes suficiente para evaluarlas, el resultado combinado fue dependiente de la “necesidad de nueva revascularización” y por ende el resultado estuvo cargado de subjetividad(30). De manera consistente ninguna investigación referida a ATC mostró beneficio respecto a mortalidad o IAM, radicando la diferencia exclusivamente en la tasa de nueva revascularización. Del mismo modo, los metaanálisis que analizaron de forma conjunta todos los estudios realizados al respecto, tampoco comprobaron diferencias en muerte ni IAM, limitándose a observar diferencia en revascularización, lo que muestra el limitado valor de este tipo de intervención en los pacientes con enfermedad coronaria estable(31).

El caso de los stents coronarios Al igual que lo sucedido con la ATC, toda la evidencia referida a los stents coronarios careció de poder estadístico suficiente para analizar su impacto sobre variables relevantes. Un metaanálisis que analizó la comparación de ATC con stent versus ATC con balón y de ATC con stents liberadores de drogas (SLD) versus stents metálicos mostró que ninguna de ellas fue superior respecto a la otra en lo que refiere a muerte o IAM(32). En síntesis, a la luz de los conocimientos actuales la ATC no tiene beneficio respecto al tratamiento médico en la cardiopatía isquémica estable. Asimismo, ni en esta entidad ni en la cardiopatía isquémica aguda la realización de ATC con stent o con SLD muestra beneficio en relación a la ATC realizada con balón respecto a muerte o IAM (Ver Tabla 4)(33).

La era de la posevidencia Una vez que se hubo afirmado la necesidad de disponer de estudios con potencia estadística suficiente para en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 18-26

Opinión de Expertos

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Comparación de la angioplastia con el tratamiento médico y entre sí Comparación

Variable Muerte IAM Revascularización Muerte IAM

RR 0,82 1,09 1,08 0,96 1,18

IC 95% 0,59 a 1,15 0,59 a 1,99 0,74 a 1,56 0,79 a 1,18 0,97 a 1,43

Revascularización

0,78

0,58 a 1,05

Muerte ATC con IAM stent vs. ATC con balón Revascularización del vaso culpable Muerte ATC con SLD IAM vs. ATC Revascularización con stent del vaso culpable

0,91 0,97

0,64 a 1,27 0,81 a 1,16

0,68

0,60 a 0,77

1,09 1,03

0,73 a 1,63 0,79 a 1,35

0,44

0,35 a 0,56

ATC vs. tratamiento médico ATC con stent vs. tratamiento médico

Tabla 4

determinar el impacto de los tratamientos sobre la mortalidad, se produjo una transición de los estudios liderados por investigadores, en los que la participación de la industria farmacéutica se limitaba a proveer los fármacos sin participar en el diseño, la ejecución ni el análisis de los resultados del estudio, a una era que podríamos llamar de posevidencia. En esta, la industria de medicamentos tomó el control de la investigación, al igual que lo había hecho la de dispositivos tecnológicos, en ese caso desde el inicio, siendo desde entonces excepcionales los ensayos clínicos controlados de realización independiente liderados por investigadores. En este período, el que llega hasta el día de hoy, en general, la investigación se dirige a estudiar medicamentos similares a los ya existentes para introducir fármacos supuestamente novedosos a los sistemas de salud. Lo sucedido en Canadá entre 1990 y 2003 ilustra al respecto, donde de los 1.147 supuestamente nuevos fármacos, solo 6% lo eran, entendiendo como tales al

primero efectivo para tratar una enfermedad o a uno que brindaba una mejora sustancial en relación a los existentes(34). Estos 1.147 fármacos determinaron un fuerte incremento de los costos al sistema de salud, siendo el 80% del costo debido a fármacos que no aportaban beneficio real a la salud de los pacientes en comparación con los existentes. En la actualidad muchos estudios que evalúan nuevas terapéuticas no permiten evaluar su efecto sobre la mortalidad, excepto en situaciones donde esta es muy elevada, algo poco frecuente en medicina. En las actuales circunstancias, habitualmente los efectos verdaderos de los tratamientos son pequeños, por lo que cuando se reporta un efecto grande, casi siempre este se originó en un estudio con escaso número de pacientes y cuando se realizan más ensayos clínicos similares, el efecto real suele ser mucho más pequeño(35). Los efectos grandes bien validados son infrecuentes, y generalmente se refieren a variables de resultado diferentes a la muerte. Los estudios pequeños plantean además dificultades cuando se realizan revisiones sistemáticas como las que elabora la Colaboración Cochrane. Una investigación comprobó que de 14.886 metaanálisis allí realizados, en 70% de los casos los estudios incluidos en ellos no tenían poder estadístico adecuado, existiendo casos en los que el metaanálisis se realizó exclusivamente con estudios sin poder estadístico, lo que incrementa la posibilidad de no capturar el verdadero efecto(36).

Principales problemas con la evidencia actual A medida que la medicina basada en evidencia se hizo más influyente, progresivamente fue secuestrada para servir a agendas diferentes a lo que originalmente apuntaba(37). En sus orígenes la investigación era realizada por médicos tratando de encontrar respuestas a necesidades terapéuticas no resueltas, pero actualmente los ensayos clínicos influyentes se realizan en gran medida con otros fines. A esto se agrega que la mayoría de la investigación clínica actual no es útil, pues a pesar de la enorme

El Observador

Institucional Pie

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 18-26

La evidencia necesaria, la evidencia disponible

cantidad de artículos que se publica (entre 1996 y 2001 totalizan 25.805.462), la mayoría no aporta información para aplicar en beneficio de los pacientes(38).

Sobreanálisis estadístico de los datos Reanalizar datos negativos, agregar nuevas capas de análisis o realizar diferente tipo de análisis puede permitir llegar a mostrar lo que se quiere arribando a conclusiones que no son verdaderas. En los estudios observacionales, un factor de vibración de las asociaciones puede producir el efecto Jano: cuando se lo analiza de una forma el resultado es positivo, pero si se lo hace de otra forma da negativo(39). Cuando este factor es muy amplio hay que tener cuidado con las asociaciones reportadas. Por ejemplo, diversas investigaciones con pequeño tamaño muestral habían reportado 359 loci que se asociaban al ser fumador, pero cuando se realizó un gran estudio colaborativo y se analizaron los datos con rigor estadístico apropiado, se comprobó que solo cuatro lo estaban, y ninguno de ellos estaba incluido en la lista anterior(40).

Sesgos de publicación La autocorrección es una de las características principales de la investigación médica, y se produce a partir de la acumulación de resultados replicados, los que reunidos en un metaanálisis brindan una aproximación mejor a la verdad. Esto resulta especialmente valioso cuando los estudios tienen el número apropiado de casos para evaluar variables de resultado relevantes. Pero este proceso puede ser alterado por destrucción de evidencia, producción de evidencia equivocada y/o por su distorsión(41). Un problema importante al respecto es la publicación sesgada de los resultados, como por ejemplo, se comprobó respecto a los antidepresivos. En esa situación se vio que el 31% de los estudios con resultado negativo registrados por la FDA (Food and Drug Administration) de los EE.UU nunca fueron publicados, mientras que 15 estudios que para la FDA dieron resultado negativo, fueron publicados como positivos(42). Asimismo, la mayoría de los estudios clínicos utilizados para justificar la aprobación de la FDA de dispositivos cardiovasculares de alto riesgo no se publican, y cuando se los publica, a menudo existen discrepancias clínicamente relevantes entre los documentos de la FDA y las publicaciones correspondientes(43). Una revisión sistemática mostró que era más probable que los estudios desarrollados por la industria farmacéutica mostrasen resultados que favoreciesen al financiador (odds ratio 4,05; IC 95% 2,98 a 5,51)(44). Por lo tanto, la información que está disponible en la literatura científica para los profesionales de la salud es incompleta y potencialmente sesgada.

Autorización de fármacos o dispositivos en base a evidencia insuficiente Varios casos de fármacos o dispositivos aprobados por los organismos reguladores, en particular por la FDA, 24

luego de ser comercializados en gran escala fueron sometidos a amplio cuestionamiento llegando en varios casos a ser retirados del mercado. Esto se debió a que la correspondiente autorización para su comercialización se realizó sin estudios que hubiesen evaluado su impacto sobre la mortalidad ni sobre efectos indeseados severos. El caso de los stents liberadores de drogas (SLD) es un excelente ejemplo para ilustrar acerca de los procesos de aprobación de productos sobre bases de evidencia inapropiada e insuficiente. Estos dispositivos fueron aprobados por la FDA en base a dos ensayos clínicos que totalizaron algo más de 2.300 pacientes (SIRIUS, n=1.058 y TAXUS IV, n=1.314), un número insuficiente para evaluar su impacto en la mortalidad o en el IAM(45,46). La incidencia de muerte o IAM en SIRIUS fue de 1,5%, mientras que en TAXUS-IV fue 4,8%, lo que deja claro lo insuficiente del tamaño de ambas muestras (Ver Tabla 1). Cuando en setiembre de 2006, luego de un par de años de su introducción a la asistencia, un metaanálisis planteó que estos podrían aumentar la muerte y el IAM(47), había más de 6.000.000 de pacientes de todo el mundo con estos dispositivos implantados, y no existía ningún estudio que permitiese determinar cuál era su impacto en la mortalidad, pues todos los ensayos clínicos que compararon stents metálicos con stents liberadores de fármacos fueron de número insuficiente para ello. Dada la alarma pública que generó esta información, la FDA se vio obligada a justificar su posición al autorizarlos, a partir de lo cual se supo que se había basado en el resultado conseguido respecto a reducción de nueva revascularización(48). Esto, que a primera vista podría parecer beneficioso, a los nueve meses no mostró impacto respecto a mortalidad ni sobre el IAM, por lo que ese beneficio angiográfico no tuvo traducción clínica. Posteriormente se publicaría un metaanálisis de 28 ensayos clínicos que compararon SLD versus stents metálicos totalizando 10.727 pacientes (promedio 383 por estudio), el que a los 29,6 meses de seguimiento mostró que los nuevos dispositivos no tenían impacto respecto a mortalidad ni IAM en relación a los metálicos. Si el tratamiento de las lesiones reestenosadas fuese clínicamente relevante, ello debería traducirse en menor mortalidad y/o IAM, lo que como se vio no fue comprobado a los 9 meses ni a los dos años y medio(49). En definitiva, el caso de los SLD nos muestra cómo, con la anuencia del organismo regulador de los EE.UU., se difundió extensamente una estrategia terapéutica a partir de datos de poca relevancia clínica y sin que se hubiese realizado una evaluación apropiada de su impacto respecto a variables relevantes, ni de sus riesgos potenciales. Previamente habían ocurrido situaciones parecidas referidas a la aprobación de fármacos, tal como sucedió en los casos de la cerivastatina y del mibefradil. La FDA había autorizado la introducción del primero de ellos en 1999 en base a datos de estudios realizados en algunos centenares de pacientes, los que evaluaban aspectos farmacocinéticos y niveles de lípidos alcanzados. Este fármaco sería retirado de la venta en 2001 en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 18-26

Opinión de Expertos

Sandoya E

por el laboratorio que lo comercializaba cuando se atribuyesen a su empleo 52 muertes por rabdomiolisis que llevó a falla renal(50). Su venta había sido aprobada en base a estudios que a nivel de laboratorio mostraba mayor descenso de colesterol que las otras estatinas, sin haberse evaluado su impacto respecto a variables como muerte, IAM ni ACV mediante estudios con poder estadístico adecuado. En el caso del mibefradil, un bloqueante de los canales de calcio aprobado en 1999 por la FDA para su uso en la hipertensión arterial, un año después de ello debió ser retirado debido a las serias interacciones con otras drogas que llevaban a la muerte(51). Afortunadamente fue diferente lo sucedido en el caso de torcetrapib, un fármaco que en estudios previos había demostrado su capacidad para elevar el HDL colesterol, del que cuando se evaluó su impacto en la mortalidad mediante un estudio apropiado (estudio ILLUMINATE, n=15.067), se comprobó que la aumentaba, por lo que el fármaco no fue aprobado para su comercialización por la FDA, evitándose así el daño que podría llegar a haber causado(52).

La evidencia necesaria Los desafíos pendientes y futuros requieren la generación de nueva información referida a las áreas preven-

tivas, diagnósticas, terapéutica y de rehabilitación, en la que los ensayos clínicos controlados seguirán teniendo un papel principal. Además de estos estudios de tipo explicativo, destinados a evaluar nuevas estrategias en condiciones ideales de investigación, estos deben ser complementados mediante ensayos clínicos pragmáticos, en los cuales se evalúe la aplicación práctica de las diferentes estrategias(53). Esto permitirá obtener información en la población real de pacientes de la asistencia, porque la evidencia que aportan hoy la mayoría de los ensayos clínicos se centra en pacientes seleccionados, sin comorbilidades y manejados de manera diferente a la habitual, lo que hace que sus resultados no necesariamente sean similares a los observados en la asistencia. Actualmente estudios de este tipo se hallan en curso en diferentes instituciones evaluando por ejemplo el empleo de antihipertensivos nocturnos versus diurnos, las diálisis cortas o prolongadas o el tratamiento con fármacos versus no fármacos en trastornos del comportamiento. Este tipo de estudios pragmáticos plantea el desafío de su financiación, pues no son de interés de la industria de los medicamentos ni de la de tecnología en la medida que no están destinados a vender ningún producto, sino que están destinados a evaluar la efectividad de las intervenciones en la vida real, en las condiciones habituales de la práctica, lo que no hace fácil su con-

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La evidencia necesaria, la evidencia disponible

creción. Parece razonable que los sistemas de salud fuesen los financiadores de este tipo de investigación a escala local, pues mediante la optimización de los procesos de cuidado se conseguirían mejores resultados y seguramente se reducirían los elevados costos de no calidad existentes actualmente. Asimismo, dado que actualmente la carga global de enfermedad reposa fundamentalmente en las enfermedades no trasmisibles, la mayoría de las cuales tienen como determinantes a la alimentación inapropiada, la exposición al humo de tabaco y la inactividad física, es necesario innovar en estrategias para su manejo. El problema de las conductas no saludables es de amplio conocimiento a todo nivel, por lo que se requiere desarrollar estrategias efectivas para conseguir adherencia a un estilo de vida adecuado en las diferentes etapas de la vida, algo en lo que poco se ha avanzado. Por otro lado, el manejo de las afecciones crónicas requiere del empleo de medicación y otras estrategias de manera continua, por lo que la baja adherencia, un problema frecuente de la práctica actual, es otra de las áreas donde es necesario investigar para generar estrategias efectivas que mejoren la actual situación. Finalmente, la iniciativa de la medicina de precisión, actualmente en desarrollo en los EE.UU., ha introducido un nuevo enfoque que contempla las variaciones en genes, medio ambiente y estilo de vida, lo que parece

muy promisorio. Esta iniciativa se propone generar evidencia que permita trasladar este concepto a la práctica clínica, para lo cual se halla abocada a generar una cohorte de más de 1.000.000 de voluntarios de quienes se recolectan datos genéticos, muestras biológicas e información referida a su alimentación y estilo de vida, para luego relacionar todo ello con la historia clínica electrónica.

Conclusiones La evidencia válida y aplicable juega un papel central en el cuidado de la salud, y la gran cantidad de ella generada en las últimas décadas ha permitido mejorar la prevención y manejo de las diversas enfermedades. Una dificultad actual al respecto radica en que muchos grandes ensayos controlados, así como metaanálisis y guías de práctica clínica, se han convertido en una herramienta al servicio de intereses diferentes a las necesidades del paciente. Es necesario reencauzar los esfuerzos hacia una investigación diagnóstica, terapéutica y pronóstica de valor, destinada a cubrir áreas clave del conocimiento, la cual contribuya a mejorar la calidad y expectativa de vida de la población. Recibido: 04/04/2017 Aprobado: 06/05/2017

Bibliografía 29. Al Suwaidi J, Holmes DR Jr, Salam AM, Lennon R, Berger PB. Impact of coronary artery stents on mortality and nonfatal myocardial infarction: meta-analysis of randomized trials comparing a strategy of routine stenting with that of balloon angioplasty. Am Heart J 2004;147:815-2 30. Morgan SG, Bassett KL, Wright JM, Evans RG, Barer ML, Caetano PA, Black CD. “Breakthrough” drugs and growth in expenditure on prescription drugs in Canada. BMJ 2005;331:815-6. 31. Ioannidis J. Entrevista a John Ioannidis: cómo protegerse de la mala ciencia. Disponible en: http://www.nogracias. eu/2015/02/23/5340/. Accedido el 4/4/2017 32. Turner RM, Bird SM, Higgins JP. The Impact of Study Size on Meta-analyses: Examination of Underpowered Studies in Cochrane Reviews. PLoS One. 2013;8(3):e59202. doi: 10.1371/journal.pone.0059202. 33. Pereira TV, Horwitz RI, Ioannidis JP. Empirical Evaluation of Very Large Treatment Effects of Medical Interventions. JAMA. 2012;308:1676-84. 34. Young NS, Ioannidis JP, Al-Ubaydli O. Why Current Publication Practices May Distort Science. PLoS Med 2008 Oct 7;5(10):e201. doi: 10.1371/journal.pmed.0050201 35. Ioannidis 36. Patel CJ, Burford B, Ioannidis JP. Assessment of vibration of effects due to model specification can demonstrate the instability of observational associations. J Clin Epidemiol 2015;68:1046-58. 37. Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide metaanalyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet 2010;42:441-7.

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Vacuna Antigripal contra 4 cepas de Influenza – Vacuna Antiinfluenza Tetravalente – Tipos de Virus de Influenza Hay tres tipos principales de virus de influenza: A, B y C. Los tipos A y B causan brotes generalizados de influenza casi todos los años. Los virus de influenza A y B cuentan con dos glucoproteínas de superficie: la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA). Los virus de influenza A se dividen en función de las diferencias de sus glucoproteínas superficiales y los genes que las codifican. Se han identificado: • 15 subtipos HA (H1-H15) y • 9 subtipos NA (N1- N9). En cuanto a los virus de influenza B, desde 1985, circulan a nivel mundial dos linajes con características antigénicas distintas. Si bien los virus de la influenza B se clasifican dentro de un sólo tipo de influenza, pueden incluirse en dos linajes filogenéticos de características antigénicas diferenciadas, en función de la divergencia en el dominio de HA1 del gen vírico de la hemaglutinina: • tipo B/Victoria/02/87 y • tipo B/Yamagata/16/88. Los virus de tipo C se detectan con mucho menos frecuencia y suelen causar infecciones leves, por lo que su impacto en la Salud Pública es menos importante.

Epidemias de influenza Las pandemias y las epidemias de influenza en los seres humanos surgen como resultado de cambios en las glucoproteínas de superficie que se denominan “cambio antigénico” (variación mayor) y “deriva antigénica” (variación menor). s La vacunación es el medio principal para prevenir la influenza. t La aparición de brotes repetidos de influenza A y B en los períodos interpandémicos se debe a una acumulación de mutaciones de genes que afectan a la naturaleza antigénica de HA y NA, la denominada “deriva antigénica”, que permite que el virus evada el reconocimiento inmunitario. Con la “deriva antigénica”, se desarrollan nuevas cepas del virus influenza que se relacionan antigénicamente con las que circularon en las epidemias previas. Las tasas de deriva antigénica dependen de la estabilidad genética del virus y de la presión inmunitaria.

Vacunas contra la influenza Se entiende por vacuna cualquier preparación destinada a generar inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de anticuerpos. La inmunización contra la gripe es una intervención de Salud Pública esencial para controlar tanto las epidemias estacionales como las pandemias de gripe. Desde hace más de sesenta años se cuenta con vacunas contra la influenza. En este largo período la experiencia obtenida ha demostrado su seguridad y eficacia. En poblaciones con riesgo de complicaciones graves, la vacunación reduce los ingresos hospitalarios y las muertes. Por tanto, la vacunación es la piedra angular de la prevención de influenza. Las vacunas antigripales son más eficaces cuando hay una buena correspondencia entre los virus circulantes y los presentes en la vacuna. Dado que los virus influenza evolucionan constantemente, las vacunas se producen cada año y su composición se basa en las cepas más importantes de virus que se han identificado, gracias al sistema de vigilancia mundial. 31

Las actuales vacunas trivalentes contra la influenza estacional incluyen tres cepas de influenza: una de influenza A/H1N1, una de A/H3N2 y una sola de influenza B. Los virus de la influenza A/H1N1, A/H3N2 y B han circulado y provocado enfermedades en humanos a nivel mundial desde 1977. En consecuencia, las vacunas contra la influenza estacional aprobadas contenían tres cepas, una de cada subtipo A y una del virus B.1

Las próximas vacunas tetravalentes antiinfluenza contienen: • dos cepas A (H1N1 y H3N2) • dos cepas B (1 Yamagata y 1 Victoria). Presumiblemente, las vacunas antiinfluenza tetravalentes serían muy similares a las vacunas trivalentes actuales con licencia en cuanto a procesos de elaboración, excipientes, dosis y administración. La única diferencia esperable sería la inclusión de cuatro cepas de influenza (A/H1N1, A/H3N2 y cepas B de ambos linajes).7

Las cepas de influenza B representan cada año, en promedio, el 24% y hasta el 44% de todos los virus de la influenza circulantes en los EE.UU. de 2001 a 2010. Estos resultados se corresponden con los datos de un estudio holandés que demostró que las cepas B representan en promedio el 29% de todos los virus de la influenza circulantes. De acuerdo con los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los EE.UU. desde 2001-2002 hasta 2010-2011 (excepto la pandemia de 2009-2010), la influenza B causó entre el 1% y el 44% de las muestras positivas de influenza enviadas por los laboratorios participantes. En promedio, el 24% de las muestras de influenza obtenidas durante este período dieron positivo para la influenza B. Los datos de vigilancia europea de las mismas temporadas fueron similares: la influenza B representó entre el 1% y el 60% de las muestras positivas de influenza y un promedio estacional del 23%. Estos datos concuerdan con un estudio holandés en el cual se analizaron sistemáticamente casos de enfermedad relacionados con la influenza desde 1992-1993 hasta 2006-2007 y se halló que la proporción de casos de influenza causados por el linaje B osciló entre el 0% y el 82% por temporada, con un promedio estacional del 29%.7

La mortalidad relacionada con la influenza B afecta a todos los grupos etarios, pero la mayor proporción se da entre la población pediátrica (34% del índice de mortalidad, en promedio). Si bien la influenza B produce muertes en todos los grupos etarios, resulta una causa desproporcionada de muertes pediátricas. Los CDC empezaron a informar las muertes pediátricas por influenza en EE.UU. en la temporada 2004-2005. Desde 2004-2005 hasta 20102011, a excepción de la pandemia de 2009-2010, la influenza B fue responsable de entre 22% y 44% de las muertes por influenza entre niños de 0 a 18 años en cada temporada. En general, durante este período la influenza B fue la causa del 34% de las muertes pediátricas por influenza informadas.2

Las vacunas tetravalentes ofrecerán mayor protección contra la influenza. En las temporadas en que la circulación de influenza B es mínima o que los virus B están bien emparejados con la cepa de vacuna trivalente, la vacunación con una vacuna tetravalente seguiría siendo beneficiosa por la creciente inmunidad del paciente a ambos linajes de influenza B y por los posibles beneficios clínicos en las temporadas subsiguientes.7

Las vacunas antiinfluenza tetravalentes pueden incrementar la confianza y la aceptación de la vacunación entre los pacientes. Desde el punto de vista sanitario, si las vacunas tetravalentes se traducen en menos campañas de vacunas estacionales incompatibles, también podría aumentar la confianza y la aceptación de la vacuna antiinfluenza por parte del público.6

Las vacunas antiinfluenza tetravalentes responden con más especificidad a la epidemiología actual de influenza.

Las vacunas tetravalentes reflejarían con más exactitud la epidemiología actual de influenza y permitirían campañas de vacunación que protegerían con más efectividad a las poblaciones de destino.7

Las vacunas antiinfluenza tetravalentes contribuirán a la reducción de la carga de influenza: la protección contra las dos cepas B habría evitado hasta 2,1 millones de casos de influenza, 20.000 hospitalizaciones y 1.200 muertes relacionadas entre 2000 y 2009 en EE.UU. ... el análisis revela que el uso de las vacunas tetravalentes en los EE.UU. durante las temporadas 2001-2008 habría sido beneficioso en cada temporada y, en conjunto, habría evitado unos 2,1 millones de casos de influenza, 20.000 hospitalizaciones y 1.200 muertes.7

La OMS ha respaldado la necesidad de una vacuna antiinfluenza tetravalente. Las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la elaboración de vacunas contra la influenza en el hemisferio norte 2011-2012 identifican posibles cepas de ambos linajes de influenza B.7

Las autoridades sanitarias requieren que las vacunas antiinfluenza tetravalentes presenten un perfil de seguridad e inmunogenicidad equivalente al de las vacunas antiinfluenza trivalentes actuales. La utilización generalizada de las vacunas antiinfluenza tetravalentes requerirá que se confirme que producen respuestas inmunitarias en niños y adultos comparables con las observadas en las vacunas trivalentes contra la influenza estacional. Por otro lado, los estudios clínicos deben confirmar que las vacunas antiinfluenza tetravalentes tienen un perfil de seguridad aceptable en niños y adultos.7

Desde 1948, la Red de Vigilancia de Influenza de la Organización Mundial de la Salud (Sistema Mundial OMS de Vigilancia y Respuesta a la Gripe (GISRS) —una red de Centros Nacionales de la Gripe y Centros Colaboradores de la OMS en todo el mundo—, proporciona una base eficaz para la actualización anual de las formulaciones de vacunas contra la influenza, y contribuye enormemente al conocimiento de la epidemiología de influenza.

la gripe estacional se incluyen las cepas pertinentes de virus A y B. s Es indiscutible que no hay intervención sanitaria preventiva más costoefectiva que la inmunización. t

Inclusión de virus A y B

Dos linajes antigénicamente distintos de los virus de la influenza B han circulado en todo el mundo desde 1985. Las vacunas trivalentes de gripe estacional contienen antígenos de un único virus de la influenza B y por lo tanto proporcionan inmunidad limitada contra las cepas circulantes de influenza B del linaje no presente en la vacuna.

Los virus A y B circulantes causan brotes y epidemias. Los síntomas de la infección causada por el tipo A o B de influenza son similares en manifestación y gravedad. Es por ello que en las vacunas contra

En los últimos años, las predicciones acerca de qué linaje B predominará en una próxima temporada de influenza no han sido mejores que la casualidad. Por consiguiente, las vacunas contra la gripe

Debido a la deriva antigénica, la OMS examina la composición de las vacunas interpandémicas dos veces al año y realiza recomendaciones para que se actualicen sus composiciones.

estacional podrían mejorarse mediante la inclusión de la influenza B de ambos linajes. Las vacunas contra la gripe cuatrivalentes resultantes permitirían que las campañas de vacunación contra la influenza respondan más eficazmente a la epidemiología mundial. La OMS actualiza sus recomendaciones sobre la composición de las vacunas para que cubran los tres tipos (vacunas trivalentes) más representativos de virus en circulación (dos subtipos de virus de gripales A y uno de virus gripales B). Desde la estación gripal 20132014 en el hemisferio norte, la OMS recomienda la incorporación de un cuarto componente a las vacunas. Con esta incorporación de un segundo virus B a los ya presentes en las vacunas trivalentes se espera obtener una mayor protección contra las infecciones por virus B.

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Infusión intravenosa

con envases de sistema cerrado de doble puerto – Su impacto en la práctica clínica – Dra. Noelia Silveyra*; Q.F. MBA Rossina Rodríguez** * Oncóloga Médica, Médico asesor de Laboratorio Fármaco Uruguayo. ** Química Farmacéutica, Aseguramiento de Calidad de Laboratorio Fármaco Uruguayo. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Durante la administración de medicamentos por infusión varios factores pueden provocar una infección, vulnerando la salud del paciente, aumentando las posibilidades de infecciones del torrente sanguíneo y los costos para el sistema de salud. Una de las vías de entrada de la contaminación durante la administración de medicamentos por vía parenteral es el uso de envases inadecuados. Conocer las características de los envases y de los cierres de los mismos, seleccionar aquellos que garanticen los más altos niveles de seguridad, calidad y eficiencia, así como las buenas prácticas de administración, resultan factores claves para erradicar o disminuir este riesgo.

Abstract: During administration of infusion, several factors can lead to an infection, thus compromising the patient’s health, increasing the chances of bloodstream infections and costs to the health system. One of the routes of entry of contamination during parenteral drug administration is the use of inadequate packaging. Knowing the characteristics of the containers and the closures thereof, selecting those that guarantee the highest levels of safety, quality and efficiency, as well as good management practices are key factors to eradicate or reduce this risk.

Palabras clave: infección hospitalaria, infección del torrente sanguíneo (ITS), cierre de los envases de infusión intravenosa, Key words: hospital infection, bloodstream infection (BSI), closure of intravenous infusion containers.

Introducción Aproximadamente la mitad de las infecciones nosocomiales en sangre ocurren en unidades de cuidados intensivos. Las infecciones del torrente sanguíneo están asociadas a un aumento de la mortalidad, que ronda según las diferentes fuentes, de un 12 a un 25%(1,2). Desde el punto de vista clínico y económico, existe gran interés en la reducción de las mismas. Uno de los factores implicados en el desarrollo de dichas infecciones es la contaminación durante la preparación y/o administración del fluido, siendo el cierre del envase la vía de entrada de dicha contaminación. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 35-40

En este artículo se presenta una puesta al día del impacto en la reducción de las tasas de morbi-mortalidad, la disminución del tiempo hasta la primera infección sanguínea así como las ventajas y el ahorro económico para el centro de salud al cambiar de envases de infusión intravenoso abierto a envases de sistema cerrado con doble puerto.

Antecedentes Los pacientes gravemente enfermos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos (UCI) suelen requerir vías centrales para la administración de grandes volúmenes de fluidos parenterales, monitorización hemodi35

Infusión intravenosa con envases de sistema cerrado

Figura 1 Envase con sistema cerrado doble puerto.

desde ese entonces el cambio de los envases de sistema abierto por los de sistema cerrado. En fechas más recientes, hospitales en México(14), Brasil y Grecia(15)han experimentado brotes de infecciones vinculados al uso de envases de sistema abierto. Actualmente es casi universal el uso de los envases de sistema cerrado en la mayor parte de Europa Occidental.

Características de los sistemas de infusión

Figura 2 Sistema de doble puerto

námica, administración de medicamentos intravenosos tales como vasopresores, entre otros. La mayor amenaza iatrogénica para la seguridad de estos pacientes es la infección asociada al cuidado de la salud, especialmente la infección del torrente sanguíneo asociada a la vía central (CLABSI)(3). El uso de vías venosas centrales se ha asociado con un riesgo de infección que se encuentra en el rango del 2 a 10%(4,5). Se han descrito dos fuentes principales para las infecciones asociadas a la vía central: • la colonización o infección del catéter y • la contaminación del fluido administrado a través del dispositivo(6). Esta última podría ser la causa de la mayoría de los focos epidémicos nosocomiales en los casos en que no se usan sistemas de infusión adecuados. El riesgo de contaminación de los fluidos intravenosos durante la instalación del dispositivo, la preparación de la medicación y su administración es mucho mayor en los sistemas de infusión intravenosa abiertos, en comparación con el riesgo en sistemas cerrados, especialmente en los hospitales latinoamericanos donde no se dispone de programas formales de control de infecciones nosocomiales y se continúan utilizando sistemas abiertos que consisten en envases plásticos semirrígidos casi exclusivamente(7 - 9). Durante la década de 1970, los brotes de bacteriemia relacionados con la infusión en los hospitales de América del Norte se vincularon con la contaminación de envases de infusión abiertos(10-13). Este hecho motivó 36

La FDA (Food and Drug Administration) establece en su “Guidance for Industry: Container Closure System (CCS) for Packaging Human Drugs and Biologics” que: “Debe demostrarse que cada sistema de envasado propuesto es adecuado para su uso previsto; debe proteger adecuadamente la forma farmacéutica; debe ser compatible con la forma farmacéutica; y estar compuesto de materiales que se consideran seguros para su uso con la forma farmacéutica y la vía de administración”(16). El incumplimiento de cualquiera de estos criterios puede hacer que un producto farmacéutico resulte contaminado. A nivel global varios documentos normativos establecen los requisitos actuales referentes a las Buenas Prácticas de Manufactura y los controles de calidad para los envases de soluciones parenterales.

Sistema abierto y sistema cerrado De acuerdo a las características de los envases para las soluciones de administración parenteral existen envases de sistema abierto y envases de sistema cerrado. Considerando el tipo de cierre del envase, el mismo puede presentar un único puerto o doble puerto. Un envase de sistema abierto es aquel en el que la solución es expuesta al aire circundante durante su uso; en un envase de sistema cerrado el aire circundante no puede ingresar al envase en ningún momento. La importancia de comprender la distinción entre sistema abierto y sistema cerrado radica en la diferencia de probabilidad de riesgo de contaminación de estos dos sistemas. En los envases de sistema abierto existe exposición al aire durante su uso, lo que determina un alto riesgo de contaminación. Por esta razón, los envases de sistema abierto presentan un riesgo mayor de contaminación con respecto a los envases de sistema cerrado, en los que no hay exposición al aire circundante. Por otra parte, estudios recientes demostraron que agentes nosocomiales como el Acinetobacter, cuya en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 35-40

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Figura 3 Probabilidad acumulada de la primera CLAB en vía central. Modificado de: Rangel-Frausto M et al, Should we use closed or open infusion containers for prevention of bloodstream infections? Annals of Clinical microbiology and Antimicrobials. 2010.

infección es endémica en muchas unidades críticas del mundo puede difundir a través de las partículas de polvo presentes en el aire(17,18).Otros agentes patógenos nosocomiales como Burkholderia y probablemente varios otros más pueden difundir por esta vía.

Tipos de envases Los envases de sistema abierto, pueden ser envases rígidos (generalmente de vidrio) o semirrígidos (plásticos), en los que es mandatorio el ingreso del aire circundante para permitir el egreso de la solución(19). El ingreso de aire puede darse a través de: a) Corte del pico del envase con tijera, lo que suma además el riesgo de contaminación mediante el elemento cortante. b) La punción del envase con una aguja c) Los filtros de aire de venteo del envase, cuya calidad puede ser variable y nunca es controlada. Finalmente, pero no menos importante, cuando en la terapia del paciente es necesario administrar medicación, existe una exposición extra de la solución al aire circundante durante la preparación de la misma. La colapsabilidad es una característica del envase de sistema cerrado mientras que los envases de sistema abierto son no colapsables. Los envases de sistema cerrado no requieren de elementos adicionales para su correcto funcionamiento(20). en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 35-40

Consisten en un sistema con presión positiva, donde la colapsabilidad del envase permite que la solución fluya sin necesidad del ingreso de aire externo, esto quiere decir que no se debe perforar la ampolla para que la solución se administre, ni es necesario el uso de un filtro de aire para mantener el flujo. El material plástico con el que se elaboran (generalmente polietileno de baja densidad) permite que sean totalmente colapsables y que al final de la administración no quede volumen residual de solución. Las ampollas y las bolsas flexibles son ejemplos de envases cerrados. La desventaja que presentan las bolsas flexibles es su dificultad para sostenerse apoyadas sobre su base durante la adición de medicación. Algunos diseños de ampollas contemplan esta necesidad y permiten que las mismas se mantengan estables al apoyarse sobre su base, facilitando la administración de medicamentos.

Cierre simple o doble puerto Los envases de sistema cerrado pueden encontrarse en presentaciones con cierre de puerto simple o doble puerto. Dependiendo del sistema de cierre del envase, cuando es necesario adicionar medicación un envase originalmente con sistema cerrado puede convertirse en un sistema abierto. En los envases que tienen un único 37

Infusión intravenosa con envases de sistema cerrado

Metaanálisis de número de infecciones a la vía central de torrente sanguíneo cada 1000 vías centrales-días. Modificado de: Maki DG, Rosenthdal VD, et al. Impact of Switching from an open to a closed infusion system on rates of central line-associated Bloodstream infections: A meta –analysis of time sequence cohort Studies in 4 countries. 2011.

puerto, se debe realizar una adecuada asepsia del pico del envase, luego realizar una punción en el centro del mismo, inyectar la medicación, retirar la aguja con la que se administró la medicación y finalmente puncionar en el centro del pico para colocar el infusor. En esta manipulación existe un contacto de la solución con el aire circundante. Los envases de doble puerto presentan: • un puerto para la colocación del infusor, • otro puerto para la adición de la medicación, con un tapón elastómero que permite que se puncione varias veces, auto obturándose cada vez, manteniendo así las características de sistema cerrado. El cierre de un envase que permite el ingreso de aire y por lo tanto de microorganismos no es adecuado para productos estériles. De la misma manera, cuando para la administración de un producto estéril el envase del mismo se perfora, estamos frente a un sistema abierto, con los concomitantes riesgos antes mencionados. Los envases de administración parenteral con sistema cerrado y doble puerto presentan características superiores en términos de seguridad, practicidad, eficiencia en administración, calidad, y constituyen el envase de elección.

Estudios que avalan el beneficio de los sistemas cerrados Han sido publicados varios estudios realizados en distintos países, que avalan los beneficios antes descritos del uso de envases de sistema cerrado con doble puerto.

Bacteriemia asociada al catéter En Argentina, Rosentahl y col (19)realizaron un estudio piloto abierto, prospectivo, controlado y de series 38

Figura 4

temporales, evaluando el impacto del cambio de los sistemas de infusión, considerando el potencial aumento del riesgo de contaminación del líquido a infundir durante la administración con envases de sistema abierto. Fueron incluidos un total de 992 pacientes, ingresados en la unidad de cuidados intensivos, que debieron permanecer por más de 24 horas con un catéter venoso central. Los pacientes se distribuyeron en dos grupos para el uso de envases de sistema abierto (semi-rígido, no colapsable, único puerto) y el uso de envases de sistema de cerrado (colapsable, con doble puerto). En este primer informe para América Latina se evidenció que la incidencia de bacteriemia asociada al catéter durante el uso de envases de sistema cerrado fue menor al registrado durante el uso de envases de sistema abierto (2,36 vs 6,52 / 1000 días-catéter, RR (riesgo relativo)=0,36, IC (intervalo de confianza) 95% =0,14-0,94, p (valor P) =0,02). También fue menor, estadísticamente significativo, el número de muertes por bacteriemia asociada al catéter para el grupo de pacientes usuario del sistema cerrado (2,8% vs 0,2%; IC 95%: 0,01-0,70, RR: 0,09, p=0,003). La bacteriemia asociada a bacilos Gram-negativos fue un 64% menor para los sistemas cerrados(19). Estos datos van en consonancia con la hipótesis de que el uso de envases de sistema cerrado doble puerto reduce la contaminación causada por bacterias, siendo mayor el impacto en la reducción de bacteriemias causadas por bacterias Gram-negativas, las cuales tienen la capacidad de multiplicarse rápidamente en los preparados parenterales que contiene glucosa(21). Estos hallazgos llevaron a plantear interrogantes sobre la seguridad en el uso de sistemas de infusión abiertos, especialmente en países en desarrollo con recursos limitados para el control de infecciones(20). en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 35-40

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Beneficios del uso de envases de sistema cerrado Para el paciente: • Mayor seguridad. • Menor riesgo de infecciones sistémicas. • Calidad superior. Para la enfermera/personal que prepara y administra soluciones parenterales: • Eliminación de la necesidad de perforar el envase o emplear elementos accesorios para garantizar la administración de la solución. • Mayor practicidad a la hora de manipular el envase en el caso de ampollas semirrígidas. Para el centro médico: • Reducción del 64% del riesgo de infección al torrente sanguíneo por bacteriemia. • Reducción de los días de internación y los costos extra atribuibles a infección al torrente sanguíneo. • Reducción de la mortalidad (16.1% con sistema cerrado doble puerto vs 23.4% con sistema abierto). Modificado de: Rangel-Frausto et al. Should we use closed or open infusions containers for prevention of bloodstream infections? Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2010, 9:6.

En el mismo sentido, Franzatti y col (22) publicaron en Italia un estudio abierto prospectivo que mostró menor riesgo de incidencia de bacteriemia asociada al catéter con la utilización de envases de sistema cerrado (8,2 vs 3,5 / 1000 días-catéter, RR= 0,43 IC 95% 0,22-0,84, p=0.01)(22). Se ha demostrado que la adquisición de la primera bacteriemia asociada al catéter en los envases de sistema cerrado es relativamente constante, independiente de los días de internación, en tanto que con los envases de sistema abierto la misma aumenta con los días de exposición (1,4% durante el 2°-4° día de internación a 0,5% durante el 8°-10° día de internación para los envases de sistema cerrado, frente a 4,9% durante el 2°-4° día de internación a 5,4% durante el 8°-10°día de internación para los envases de sistema abierto)(20).

Infección asociada a la vía y mortalidad Maki, Rosentahl, Salomao y Franzatti (23) realizaron un meta-análisis con datos provenientes de 4 estudios de cohorte efectuados en Argentina, Brasil, México e Italia, en centros hospitalarios miembros activos por lo menos durante un año de la International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC)*. El objetivo del estudio fue analizar el efecto en las tasas de infección del torrente sanguíneo asociadas a la vía venosa central (CLABSI) al cambiar de un envase de sistema abierto a uno de sistema cerrado, midiendo

las variables en los centros en los que se desarrolló la investigación. El diseño del estudio antes mencionado contempló la capacitación del personal para minimizar otras causas de infección y estandarizar las medidas de práctica disminuyendo de este modo los sesgos. Se estudiaron un total de 4373 pacientes. La incidencia de bacteriemias vinculadas al catéter disminuyó significativamente en cada país, oscilando entre un 51% y un 81%, con una reducción general del 67% (RR: 0,33 IC 95%, 0,24-0,46, p<0,001)(Ver Figura 4). No se evidenció heterogeneidad significativa entre los países. Se confirmó también la disminución de la mortalidad vinculada al cambio del sistema abierto al sistema cerrado; la mortalidad general disminuyó 5% (RR, 0,77 [IC del 95%, 0,68-0,87]; P<0,001).

Impacto en la eficiencia de los recursos Diferentes autores han descrito un incremento de los días de hospitalización debido a la presencia de infecciones del torrente sanguíneo que ronda de 10 a 20 días con el considerable aumento de los costos en salud que ello conlleva(24,25). El beneficio económico del uso de envases con sistema cerrado de doble puerto resulta de considerar el ahorro en los costos por la disminución en la generación de infecciones del torrente sanguíneo.

* INICC es la primera red multinacional de investigación establecida para el control de infecciones nosocomiales en hospitales.

Promueve la implementación de medidas sencillas para la prevención de infecciones nosocomiales basadas en la recopilación y análisis de datos aportados voluntariamente por los hospitales miembros. Fue creada en 1998 y está integrada por más de 40 países. Desde su inicio se ha centrado en la vigilancia y control de las infecciones asociadas a las unidades de cuidados intensivos. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 35-40

Infusión intravenosa con envases de sistema cerrado

Esto ocurre como consecuencia de la disminución de consumibles, medicamentos y equipos empleados, el tiempo de personal de salud asignado y la tasa de ocupación hospitalaria para el tratamiento de dichas infecciones. Estudios realizados en centros médicos de Argentina y México indican que pacientes con CLABSI provocan: • un aumento de los días de internación de 6 a 11 días, • un costo extra promedio diario de administración de antibióticos de USD 598 a USD 1.913, • significando un costo extra promedio por paciente de USD 4.888 a USD 11.591(26). Tomando en cuenta las evidencias científicas antes expuestas, las guías de INICC recomiendan el uso de envases de sistema cerrado (nivel de evidencia II), plásticos, flexibles y colapsables, no ventilados y cerrados, y evitar el uso de envases de sistema abierto, semirrígidos, de vidrio, ventilados, la inserción de agujas y filtros de aire.

Conclusiones La bibliografía relevada y los estudios mencionados, son consistentes en las ventajas del uso de sistemas de infusión de envase cerrado frente a los sistemas abiertos, lo cual plantea la necesidad de considerarlos en su uso en unidad de cuidados intensivos. Los envases con sistema cerrado y de doble puerto son superiores en términos de seguridad, practicidad y eficacia. Tomando en cuenta la situación actual de Uruguay y de América Latina, debería valorararse un cambio en las unidades de cuidados intensivos, donde la evidencia es contundente en el beneficio de uso de sistemas cerrados para todas las partes involucradas: pacientes, personal de salud y centros médicos. Recibido: 24/03/2017 Aprobado: 09/05/2017

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Reproducción humana asistida – Normativas y accesibilidad en Uruguay– Dra. Ana María Capurro Motta*, Dr. Gabriel de la Fuente** * Ginecotocóloga. Ex. Profesora Adjunta de Clínica Ginecotocológica y de APS. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Máster en Reproducción Humana del Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI) y de la Universidad del Rey Juan Carlos de Madrid. Presidente de la Sociedad Uruguaya de Reproducción Humana ** Ginecotocólogo. Ex Asistente de la Clínica Ginecotocológica A. Facultad de Medicina, Universidad de la República Máster en Reproducción Humana del Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI) y de la Universidad del Rey Juan Carlos de Madrid. Máster en Género y Salud de la Universidad del Rey Juan Carlos de Madrid.

Resumen: La Ley 19167 regula en Uruguay la aplicación de las técnicas de reproducción humana asistida acreditadas científicamente. El financiamiento para toda la población de varias de estas técnicas, está cubierto por el Fondo Nacional de Recursos (FNR). El conocimiento de qué se encuentra incluido y qué no, en el marco de la Ley, su reglamentación y su financiamiento, es indispensable para todos los médicos del país, y no sólo los ginecotocólogos, para así poder informar y realizar una derivación correcta de las pacientes.

Abstract: Law 19167 regulates in Uruguay the application of assisted human reproduction techniques scientifically accredited. Funding for the entire population of several of these techniques is covered by the National Resources Fund (FNR). The knowledge of what is included and what is not, within the framework of the Law and its regulations, is indispensable for all doctors in the country, not only gynecologists, in order to give correct information and referral.

Palabras clave: reproducción humana, reproducción asistida, inseminación intrauterina, fecundación in vitro (FIV), inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI). Key words: human reproduction, assisted reproduction, intrauterine insemination, IVF, ICSI.

¿Qué se entiende por técnicas de reproducción humana asistida?

Dra. Ana Ma. Capurro

Dr. Gabriel de la Fuente

E-mail: anacapurro1010@gmail.com en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 43-47

Se trata del conjunto de tratamientos o procedimientos que incluyen la manipulación de gametos o embriones humanos para el establecimiento de un embarazo. En Uruguay, la Ley No. 19167(1) de Reproducción Humana Asistida así como su reglamentación y normatización por el Fondo Nacional de Recursos, regulan estas técnicas a nivel nacional. La ley fue promulgada y publicada en abril de 2013(1), y su reglamentación por parte del Ministerio de Salud Pública (MSP) y el Ministerio de Economía y Finanzas (MEF) data del 27/2/2015(2). En los orígenes de esta ley y en su reglamentación, ha habido una activa participación de 43

Reproducción Humana Asistida: normas y accesibilidad

integrantes de la Sociedad Uruguaya de Reproducción Humana (SURH), como asesores en cuanto a definiciones, diagnósticos, técnicas en medicina reproductiva y sus alcances. La Ley tiene por objeto regular las técnicas de reproducción humana asistida acreditadas científicamente, así como los requisitos que deben cumplir las instituciones públicas y privadas que las realicen. Luego de promulgada y reglamentada la Ley, las Técnicas de Reproducción asistida de Alta Complejidad, fueron normatizadas por el Fondo Nacional de Recursos (FNR), donde la SURH también tuvo participación. La normativa de Reproducción asistida del Fondo Nacional de Recursos fue publicada el 13/5/15(3). Sin lugar a dudas, esta Ley ha sido un hito histórico que ha cambiado la medicina reproductiva en nuestro país. La consideración de la infertilidad como una enfermedad, que puede y debe ser estudiada, diagnosticada y tratada en el ámbito de Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS), ha permitido el acceso de toda la población al diagnóstico y a las TRA, tanto en el ámbito público como en el privado. En el marco normativo referido, incluidas dentro de las técnicas de reproducción humana asistida (TRA), las denominadas de baja complejidad y también algunas de alta complejidad. Técnicas de baja complejidad: • inducción de la ovulación (Ver Figura 1) • inseminación artificial Técnicas de alta complejidad: • microinyección espermática (ICSI) (Ver Figura 2), • diagnóstico genético preimplantacional, • fecundación in vitro (FIV), • transferencia de embriones (Ver Figura 3), • transferencia intratubárica de gametos, • transferencia intratubárica de cigotos, • transferencia intratubárica de embriones, • criopreservación de gametos y embriones

Figura 1 Inseminación Intrauterina

Figura 2 Inyección Intracitoplásmica de Espermatozoides

• donación de gametos y embriones y • gestación subrogada, en la situación excepcional prevista en el artículo 25 de la ley(1). Según señala la ley, la aplicación de cualquier otra técnica no incluida en el párrafo anterior, requerirá la autorización del Ministerio de Salud Pública, previo informe favorable de la Comisión Honoraria de Reproducción Humana Asistida. No obstante los avances realizados a partir de la aplicación de la ley, con el tiempo que llevamos aplicándola, según su reglamentación y normatización por el FNR(2,3), se ha evidenciado la necesidad de introducir algunos cambios, como así también ir incluyendo en la cobertura tratamientos que cada vez se hacen más necesarios a la hora de poder dar una asistencia correcta y completa. Nos referimos concretamente a la preservación de la fertilidad y el diagnóstico genético preimplantacional, entre otros, temas en los que la SURH se encuentra abocada hoy en día.

Accesibilidad a las técnicas de reproducción humana asistida La tasa global de fecundidad en el Uruguay se ubica actualmente en niveles por debajo del valor de reemplazo (1,9 hijos por mujer). Esto es debido entre otros motivos al significativo aplazamiento del inicio de la maternidad hacia edades en las que la fertilidad se encuentra comprometida y acortando la edad fértil de las mujeres. La declinación de la fertilidad femenina en particular comienza gradualmente a los 30 años de edad y se hace más pronunciada a partir de los 38 años. Por lo tanto la posibilidad de sufrir algún grado de discapacidad reproductiva a los 40 años de edad asciende al 50%. La tasa global de esterilidad en Uruguay es variable. Distintos estudios epidemiológicos la sitúan entre un 14-16% de la población en edad reproductiva. Previo a la entrada en vigor del la Ley 19.167 el acceso a las técnicas de reproducción humana asistida (RHA) estaba limitada por los altos costos de la tecnología, los medicamentos y el funcionamiento del mercado en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 43-47

Puesta al día

Capurro Motta A, de la Fuente G

• Debidamente informadas sobre las técnicas a realizarse, sus riesgos y probabilidades de éxito, • Cuando existan posibilidades razonables de éxito con la técnica propuesta, • No supongan riesgo grave para la salud de la mujer o su posible descendencia.

Acceso a las técnicas de baja complejidad

Figura 3 Transferencia de embriones

privado sin regulación. Esta realidad llevó a una importante inequidad de derechos en las parejas infértiles, influyendo negativamente en su fecundidad y en las posibilidades de realizar su proyecto reproductivo. No contamos con cifras oficiales previas al año 2015, pero se estima que se realizaban en Uruguay en el orden de 600-700 tratamientos de reproducción asistida de alta complejidad al año (200 fecundaciones in vitro/año por millón de habitantes). Si tenemos en cuenta las recomendaciones de la ESHRE (Sociedad Europea de Reproducción Humana) en un escenario ideal en el cual no hubiera restricciones para el acceso a los tratamientos de fertilidad, se deberían realizar 1500 fecundaciones in vitro/año por millón de habitantes para cubrir la demanda. Por lo tanto, podemos inferir que la demanda no satisfecha en nuestro medio era extremadamente alta.

Cobertura actual de los tratamientos La Ley 19.167 insta a la creación de servicios de reproducción en los Prestadores Integrales de Salud del Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS) para el correcto asesoramiento y tratamiento de los pacientes. Asimismo, incluyó los estudios necesarios para el diagnóstico de la infertilidad dentro de las prestaciones obligatorias del Programa Integral de Asistencia (PIAS), lo que garantiza su cobertura por parte de dichos Prestadores Integrales. La Ley establece que e otorgará la prestación a queines cumplan con los siguientes requisitos: • Parejas biológicamente impedidas para lograr embarazo (1 año de búsqueda de embarazo sin éxito), • Mujeres sin pareja con independencia de su estado civil o historia reproductiva, • De edad mayor de 18 y menor de 60 años, en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 43-47

Respecto a la forma de acceso a estas prestaciones, la normativa establece que los tratamientos de reproducción asistida de baja complejidad serán de cobertura obligatoria por parte de los Prestadores Integrales del SNIS, cuando la mujer no sea mayor de 40 años. Los intentos financiados por el SNIS serán hasta un máximo de 3, y la paciente deberá abonar previamente un copago estipulado por el Ministerio de Economía y Finanzas que asciende en costos según el número de intento.

Acceso a las técnicas de alta complejidad En el caso de los tratamientos de reproducción de alta complejidad, los costos serán parcial o totalmente subsidiados por el Fondo Nacional de Recursos (FNR), hasta un máximo de tres intentos, siempre y cuando la mujer sea menor de 40 años. El FNR habilita a la realización de la fecundación in vitro (FIV) en cualquiera de las clínicas de fertilidad habilitadas por el propio organismo. Para la elección de la clínica regirá en todos los casos la libertad de opción de la paciente, independiente del Prestador de salud de la usuaria. Luego de producida la fertilización in vitro de los ovocitos, la Ley habilita a transferirse al útero únicamente dos embriones por ciclo (salvo excepciones previamente autorizadas por el FNR), por un máximo de tres transferencias embrionarias. Una modificación en la Reglamentación de la Ley se introdujo por Decreto del 17/2/17(5), permitiendo que aquellas parejas donde la mujer tuviera 40 años o más, (quedaban fuera de la cobertura por el FNR a la fecha del 27/2/17), fueran contempladas; siempre y cuando ya hubieran iniciado el trámite de FIV en el FNR. Estas, según este nuevo decreto, podrán realizar el tratamiento hasta completar 3 ciclos de FIV, con sus 3 respectivas transferencias si las hubiese, bajo su cobertura financiera. Son limitantes para el acceso a los tratamientos de FIV a través de la cobertura del FNR: • Consumo de tóxicos como nicotina, marihuana y cocaína, 45

Reproducción Humana Asistida: normas y accesibilidad

• Índice de masa corporal menor a 18 y mayor de 32, • Esterilización previa voluntaria con hijos vivos, • Cuando no haya posibilidades razonables de éxito con esta técnica, como sucede ante la presencia de una reserva ovárica extremadamente reducida. El FNR cobra un copago por los tratamientos de Reproducción Humana Asistida de Alta Complejidad, el cual será variable de acuerdo al número de intentos y al ingreso per cápita promedio de la pareja. La pareja debe realizar una declaración jurada de ingresos a través de la Dirección General Impositiva, que avalará sus aportes.

Donación de gametos Respecto a la donación de gametos la normativa vigente indica: • Se realizará en forma anónima y altruista, debiendo garantizarse la confidencialidad de los datos de identidad de los donantes.

La Sociedad Uruguaya de Reproducción Humana (SURH) es el ámbito que nuclea a todos los especialistas en medicina reproductiva del Uruguay. Es una Sociedad Científica sin fines de lucro, que funciona como una

• Se establece la creación de un banco de datos gestionado por el Instituto Nacional de Órganos y Tejidos (INDT). • La identidad del donante podrá ser revelada únicamente previa resolución judicial, cuando el nacido o sus descendientes así lo soliciten. • Los donantes deberán tener entre 18 y 32 años, estar debidamente estudiados, ser sanos y sin disfunciones reproductivas. La Ley actual también regula y autoriza la subrogación uterina para aquellas excepciones señaladas en el artículo 25(1) en que: • la mujer no tenga útero o no pueda gestar su embarazo debido a enfermedades genéticas o adquiridas que se lo impidan, • podrá acordar con un familiar suyo de segundo grado de consanguinidad, o de su pareja, la implantación y gestación de un embrión propio, entendiendo por tal aquel que es formado como mínimo por un

sociedad anexa de la Sociedad Ginecotocológica del Uruguay (SGU) con personería jurídica desde el año 1990. La integran numerosos y diferentes especialistas vinculados a la medicina reproductiva, como Ginecólogos, Embriólogos, Endocrinólogos, Andrólogos, Urólogos, Psicólogos, Laboratoristas, Investigadores científicos, etc. Los miembros de la SURH han sido parte activa importante,

tanto en los orígenes de la actual Ley de Reproducción Asistida, como en su reglamentación y normatización por el Fondo Nacional de Recursos. La SURH integra, desde su creación por Ley, la Comisión Honoraria de Reproducción Asistida del MSP, cuyos cometidos están claramente detallados en el artículo 32 de la Ley 19.167 y en la Ordenanza del MSP, 26/8/14(1,4).

Metas y objetivos de la SURH • Desarrollar todas las actividades científicas que contribuyan al conocimiento y tratamiento de la reproducción humana. • Organizar, realizar charlas, cursos, jornadas, congresos y simposios que permitan la promoción, difusión e intercambio de temas relevantes para la Medicina Reproductiva en Montevideo y en el interior del país. • Promover la realización y publicación de trabajos y estudios científicos, que constituyan un aporte en el campo de la Medicina Reproductiva. • Promover la capacitación de técnicos y profesionales en el área.

• Crear y fomentar vínculos intelectuales y culturales con Sociedades Afines. • Difundir en la comunidad el alcance en el diagnóstico y los tratamientos en reproducción asistida; así cómo y fundamentalmente, difundir aquellas acciones que permitan prevenir las enfermedades que afectan la reproducción humana, dejando como secuela la infertilidad. • Representar ante la autoridad competente el interés por la Medicina Reproductiva, proponiendo y asesorando en disposiciones legales y reglamentarias que propendan al desarrollo de ésta.

La Sociedad ha establecido y comunicado a los diferentes prestadores de salud, así como a la Sociedad de Ginecotocología y al Sindicato Anestésico Quirúrgico, los aranceles de las Técnicas de Reproducción Asistida de Baja Complejidad, los que se encuentran disponibles en www.surh.org.uy.

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 43-47

Puesta al día

Capurro Motta A, de la Fuente G

gameto de la pareja o en el caso de la mujer sola por su óvulo, • dicho acuerdo deberá ser de naturaleza gratuita, • la incapacidad deberá ser diagnosticada por el equipo tratante y certificada por la Comisión Honoraria de Reproducción Asistida (CHRHA).

Tareas pendientes La inclusión de los tratamientos de reproducción asistida dentro de las prestaciones del SNIS y del FNR ha significado un avance formidable en los derechos sociales de Uruguay. Sin embargo aun quedan desafíos por delante. Lamentablemente existen múltiples indicaciones que no fueron contempladas en la normativa del FNR y creemos se deben incluir a futuro: • Diagnóstico genético preimplantatorio en aquellos casos que tengan indicación, por ser los progenitores portadores de anomalías cromosómicas o monogénicas.

Directiva SURH Período 2016-2018 Presidente Past President Vicepresidente Segundo Vicepresidente Secretario Prosecretario Tesorero Pro-Tesoreros Secretario de Publicaciones Vocales

Dra. Ana María CAPURRO Dr. Gerardo BOSSANO Dra. Rita VERNOCCHI Dr. Roberto SUAREZ Dra. Virginia CHAQUIRIAND Dra. Lucía ABULAFIA Dr. Gabriel DE LA FUENTE Dra. Maite MOLDES Dr. José María MONTES MSc. Jimena ALCIATURI Dra. Lidia CANTU Dra. Leticia CAMBRE Dra. Mariana ALVAREZ Dr. Carlos DUARTE Dr. Juan Carlos RODRIGUEZ BUZZI Psic. María Sol DORIA Dra. Marisa DELLEPIANE

• Preservación de la fertilidad en pacientes oncológicas. La preservación de corteza ovárica, ovocitos o semen en un/a paciente que será sometido/a a un tratamiento de quimio o radioterapia que pueda reducir su fertilidad a futuro es una oportunidad única de prevenir una esterilidad futura. • Mujeres con esterilización voluntaria previa. Si bien este es un acto voluntario, dado los grandes cambios que se han dado en la estructura familiar se ha vuelto una consulta frecuente el deseo de embarazo con una nueva pareja. • Edad mayor o igual a 40 años. Dado las posibilidades reducidas de éxito con las técnicas de reproducción en mujeres mayores de 40 ha sido cuestionado que su indicación sea costo/efectiva. Sin embargo, gracias a las técnicas con gametos donados las chances siguen siendo razonablemente altas hasta los 45 años, por lo que es una indicación que creemos debería ser contemplada.

Conclusiones Se han destacado los aspectos más importantes de la Ley 19.167 así como su cobertura por el SNIS y el FNR. Pese a los avances, aún quedan numerosas tareas pendientes. La demanda insatisfecha ha sido importante, pero ya está siendo superada, y es tiempo de ir incluyendo situaciones previstas en la Ley, pero aún sin financiación. Es de vital importancia que tanto los médicos generalistas, como los ginecotocólogos y otros especialistas conozcan la Ley y su cobertura, “qué está incluido y qué no”, para así poder realizar un asesoramiento y derivación correctos y a tiempo. Se debe tener presente que salvo que existan cambios en la reglamentación de la Ley y en la normativa del FNR, al cumplir la mujer los cuarenta años, pierde el derecho a la cobertura tanto para los tratamientos de baja como de alta complejidad; por lo cual minimizar los tiempos de estudio y derivación es fundamental, ya no sólo para optimizar los resultados, sino además para no quedar afuera de la financiación. Recibido: 19/04/2017 Aprobado: 20/05/2017

Bibliografía 1. Ley 19.167. Registro Nacional de Leyes y Decretos: Tomo: 2; Semestre: 2; Año: 2013. archivo.presidencia.gub.uy/sci/leyes/2013/11/msp 2. Decreto Reglamentario de la Ley 19.167. MSP-MEF. www.msp.gub.uy/publicación/decretos-área-salud-sexual-y-reproductiva 3. Normativa Reproducción Asistida- FNR: www.fnr.gub.uy/RA 4. Ordenanza MSP Comisión Honoraria de RHA 2014. www.msp.gub.uy/publicación/decretos-área-salud-sexual-y-reproductiva 5. Decreto regulatorio de la Ley 19167- 17/2/17: https://www.presidencia.gub.uy/normativa/2015-2020/decretos/decretos-02-2017

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TRESUL

Línea Gina Página Preferencial

Encare clínico-terapéutico

Síndrome de ovario poliquístico – Revisión para su manejo clínico – Dra. Stephanie Viroga Especialista en Ginecotocología. Especialista en Farmacología y Terapéutica. Posgrado en Endocrinología Ginecológica. Asistente de Clínica Ginecotocológica B. Asistente del Departamento de Farmacología y Terapéutica. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: El síndrome de ovario poliquístico, es una endocrinopatía muy frecuente en la edad reproductiva que, mas allá de comprometer la esfera ginecológica reproductiva, tiene implicancias a largo plazo con riesgo metabólico y cardiovascular. Su diagnóstico sigue siendo complejo dado la variabilidad de los criterios utilizados, situación aun más compleja en la adolescencia, por la similitud entre los síntomas del síndrome y la evolución fisiológica propia de esta edad. Es necesaria la comprensión de este síndrome mas allá de la esfera gineco-reproductiva, con sus riesgos cardio- metabólicos a largo plazo. El objetivo del presente trabajo es la revisión y análisis de los criterios que nos permitan su correcto diagnóstico y revisar las principales herramientas terapéuticas.

Abstract: Polycystic ovarian syndrome is a frequent endocrinopathy in the reproductive age that not only compromises the reproductive gynecological sphere: it has long term implications with metabolic and cardiovascular risk. Its diagnosis remains complex if we consider the variability of the criteria used, an even more complex is the situation in adolescence, due to the similarity between the symptoms of the syndrome and the physiological evolution typical of this age. Understanding this syndrome is necessary beyond the gyneco-reproductive sphere, with its long-term cardio-metabolic risks. The objective of the present article is to review and analize the criteria that allow us arrive to the correct diagnosis and also take a look to the main therapeutic tools.

Palabras clave: síndrome de ovario poliquístico, SOP, hiperandrogenismo, antiandrógenos. Key words: polycystic ovarian syndrome, PCOS, hyperandrogenism, antiandrogens.

Introducción El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es actualmente una de las endocrinopatías más frecuentes de la edad reproductiva de la mujer, que además de afectar la esfera ginecológica reproductiva tiene complicaciones metabólicas e implicancias psicológicas, que incluso hacen replantearse su denominación, y algunos autores plantean nuevos nombres como “síndrome hiperandrogénico dismetabólico”. Representa un problema de salud pública con una prevalencia global de 4-10% usando el criterio del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (National Institute Health, NIH). La incidencia puede ser mayor en poblaciones especiales como en pacientes obesas alcanzando hasta un 28%(2). E-mail: stephyviroga@gmail.com en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 49-58

Como su nombre lo sugiere es un síndrome no una patología, lo que implica la asociación variable de las características que lo integran, sin un estándar de oro para su diagnóstico, y según el síntoma predominante, las pacientes pueden ser dirigidas a diferentes especialistas, los que puede llevar a una visión parcial del problema. Es necesario el conocimiento de esta patología a nivel general para no cometer el error de no ver el cuadro en su totalidad. Si bien desconocemos la incidencia en nuestro medio, sin dudas representa una situación frecuente en la clínica diaria, siendo sus diferentes características clínicas un motivo de consulta habitual. El objetivo de la presente revisión es el análisis de los criterios diagnósticos de este síndrome que permitan 49

Síndrome de ovario poliquístico

un diagnóstico apropiado, con el análisis de sus principales complicaciones y las principales directivas de su tratamiento. Para su elaboración se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos Pubmed y Timbó, limitada a revisiones de la literatura, metanálisis y guías de práctica clínica, restringido al idioma inglés.

Etiopatogenia No se conoce la exacta etiología de este síndrome, si se conoce que su etiopatogenia es multifactorial, con factores genéticos y ambientales que actúan desde períodos tempranos de la vida de estas mujeres, incluso en la etapa intrauterina. Desde el punto de vista genético, se trata de una enfermedad multigénica, en donde entre un 50-85% de las pacientes tienen un familiar de primer grado con SOP. Se han relacionado múltiples genes como los relacionados a la Insulina, a la secreción y acción de GnRH, al metabolismo, transporte y biosíntesis de andrógenos, el gen de la folistatina(3). En la etapa intrauterina hay un perfil androgénico que se asocia con el SOP. La testosterona materna se aromatiza por aromatasas placentarias, lo que evita el hiperandrogenismo en el líquido amniótico, sin embargo en mujeres con SOP existe una menor actividad de la 3Bhidroxiesteroide deshidrogenasa 1 y de la aromatasa placentaria(4). El peso al nacer también puede influir, estudios retrospectivos sugieren que las niñas con bajo peso para la edad gestacional, desarrollarán pubertad temprana, menarca temprana y SOP. Los dosajes de la hormona antimulleriana (AMH), para el conteo de pequeños folículos antrales, y que se relaciona con los niveles de andrógenos , son mayores a los 2 o 3 meses de vida en las niñas que tuvieron bajo o alto peso al nacer, manteniéndose así el resto de la vida. Estas niñas con bajo o alto peso al nacer presentaron mayores niveles de FSH en respuesta al GnRh y mayores niveles de estradiol basal y post estímulo, sugiriendo un incremento en la producción de estrógenos por una mayor masa folicular ovárica. Las niñas con alto peso al nacer también tuvieron niveles descendidos de adiponectina, sugiriendo una menor sensibilidad a la insulina(5). Pero sin embargo no todas las hijas de mujeres con SOP tendrán SOP, solo el 50% de ellas(6), lo que evidencia la coexistencia de factores ambientales determinantes. Dentro de los factores ambientales se incluyen: • toxinas ambientales, • la dieta y nutrición, • aspectos socioeconómicos y geográficos(7). 50

Dentro de las toxinas ambientales se describen los plásticos como bisphenol A, que integra la categoría de disruptores químicos endócrinos. La exposición prenatal a estas sustancias imita hormonas endógenas que pueden alterar la programación; la exposición en las diferentes etapas puede desestabilizar la homeostasis hormonal y llevan a la disrupción de las funciones reproductivas generando además descontroles metabólicos(8). Otros disruptores químicos investigados, son disruptores androgénicos como la nicotina(9). Se considera también al SOP como un desorden con base autoinmune ya que se han documentado anticuerpos asociados (antinucleares, anti tiroides, anti histona, anti ovario) así como que se ha demostrado su asociación con patologías autoinmunes como lupus, y la tiroiditis de Hashimoto(10). En relación a su patogenia, diferentes teorías con mayor o menor evidencia enumeran los procesos alterados, sin conocer un origen exacto, y desarrollando un círculo de retroalimentación entre todos los pasos. Existe una alteración de la pulsatilidad de GnRh con mayor frecuencia y alteración del ritmo circadiano diurno, aumentando la relación LH/FSH(11). El aumento de los pulsos de GnRh, genera un aumento de folistatina intrahipofisaria que se une a la activina, con la reducción de la actividad liberadora de FSH de la activina, lo que lleva a niveles descendidos de FSH. La aceleración de los pulsos de GnRh también lleva a una hipersecreción de LH, con arresto folicular y aumento de la esteroidogénesis ovárica, también favorecida por el descenso de la FSH(12). Este rango LH/FSH alterado determina hiperandrogenismo y mayor tamaño ovárico, dado que la LH presenta un efecto trófico que sumado a la hiperinsulinemia lleva a la mayor producción de andrógenos en las células de la teca ovárica(13). Existe también un defecto intrínseco de las células de la teca, con una activación intrínseca de la esteroidogénesis y la secreción de andrógenos, más allá de la presencia de factores tróficos. Además un número elevado de folículos preantrales con un defecto en la apoptosis lo que aumenta su conteo(14). La insulinorresistencia tiene un rol particular en la patogenia, esta se explica por una alteración pos- receptorial, independiente de la obesidad(14). La hiperinsulinemia compensatoria aumenta la secreción de andrógenos estimulada por LH, disminuye la producción de la globulina ligando de hormonas sexuales (SHGB), y contribuye al arresto folicular(15). La insulina además aumenta la expresión de receptores IGF en ovarios y la síntesis de andrógenos suprarrenales(16). en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 49-58

Encare clínico-terapéutico

Viroga S

Diagnóstico El correcto diagnóstico de SOP impacta no solo en el pronóstico reproductivo sino también en el riesgo metabólico y cardiovascular. Pero es este uno de los puntos más controvertidos, que ha llevado a múltiples cambios en los criterios diagnósticos, que puede llevar al infra o supra diagnóstico de este síndrome, según los criterios utilizados. A este problema se suma el riesgo de no entender este síndrome como un síndrome metabólico, y enfocarnos solo a resolver problemas de le esfera reproductiva, por eso la importancia de verlo como un síndrome complejo con complicaciones a largo plazo. El diagnóstico de SOP continua siendo un debate, inicialmente fue definido en 1990 por la NIH como la combinación de anovulación crónica u oligomenorrea y clínica o paraclínica de hiperandrogenismo. En Rotterdam 2003 se revisan los criterios y se define que deben existir 2 de 3: • anovulación crónica o oligomenorrea, • clínica o paraclínica de hiperandrogenismo y • morfología de ovarios poliquísticos)(18). En el año 2006 la Sociedad de Excesos de Andrógenos (AES) priorizo la presencia del hiperandrogenismo clínico y paraclínico en combinación con disfunción ovárica, funcional o anormalidades ecográficas(19). (Ver Tabla 1) Del análisis de estos criterios surge que NIH no toma en cuenta lo morfológico, que los criterios de Rotterdam aceptan un fenotipo sin clínica ni paraclínica de hiperandrogenismo, lo que la Sociedad de Excesos de Andrógenos evidencia como necesario más allá de la disfunción ovárica o la morfología Las diferentes combinaciones de estos criterios han llevado a definir diversos fenotipos, que presentan diferente clínica y paraclínica, los cuales difieren entre sí con respecto al riesgo metabólico. Existe evidencia que el SOP diagnosticado utilizando los criterios NIH se asocia a un aumento en el riesgo de irregulari-

dades menstruales, infertilidad, cáncer de endometrio, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial crónica y dislipidemia(20), así como a la presencia de marcadores de riesgos cardiovasculares, tales como niveles elevados de proteína C reactiva y homocisteina. Por otro lado, las pacientes con hiperandrogenismo y morfología de ovarios poliquísticos, pero sin disfunción ovulatoria, también llamado “SOP ovulatorio” presentarían alteraciones cardiovasculares, pero de menor magnitud que el cuadro clásico. Se ha observado que los niveles de andrógenos tienen relación con el síndrome metabólico, mayor grasa abdominal y alteración de agentes proinflamatorios y hemostáticos(21). Por esta razón, la AES exigió la existencia de hiperandrogenismo para hacer el diagnóstico de SOP(19). (Ver Tabla 2) Más allá de lo debatido de los criterios diagnósticos que deben incluirse, también es discutida la definición de cada criterio diagnóstico. Por ejemplo la definición biológica de hiperandrogenismo y cuál es su punto de corte, la definición de oligomenorrea e incluso la morfología de ovarios poliquístico que ha ido variando con los avances tecnológicos de la ecografía.

Clínica De las características clínicas existen algunas definiciones recomendadas. En el caso de los ciclos mayores a 35 días, estos sugieren anovulación crónica y no es necesario estudios para su confirmación, pero ciclos apenas más largos que lo normal (32-35 días) o irregulares entre 32 a 35-36 días deben valorarse por posible disfunción ovulatoria. Si la paciente tiene hiperandrogenismo clínico o paraclínico, a pesar de ciclos normales, debe descartarse la anovulación ya que hasta un 15 % pueden ser anovulatorios(22).

Criterios diagnósticos NIH (Ambos criterios)

Roterdam (2 de 3 criterios)

Sociedad de Excesos de Andrógenos (2 criterios)

Clínica y/o paraclínica de hiperandrogenismo

Disfunción menstrual

Oligo y/o anovulación

Disfunción ovárica y/o ovarios poliquísticos

Ovarios poliquísticos Exclusión de otras etiologías

Exclusión de otras etiologías

Exclusión de otras etiologías Tabla 1

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Síndrome de ovario poliquístico

Fenotipos de SOP Fenotipos

Criterio

Hiperandrogenismo bioquímico

Hirsutismo

Oligoanovulación

Morfología ovárica

NIH 1990

¿?

Diagnóstico Rotterdam 2003 AES 2006 Riesgo metabólico

Tabla 2

El método más recomendado es la medición de la progesterona en los días 21-22, si bien un valor mayor a 2,5ng/ml indica ovulación, son necesarios valores mayores a 7ng/ml para una regular función lútea(23). El hirsutismo del SOP se desarrolla gradualmente e intensifica con la ganancia de peso distinto de las neoplasias virilizantes que es de aparición brusca. En el hirsutismo el vello es de características hiperandrogénicas (grueso pigmentado y largo que aparece en áreas donde habitualmente no debería encontrarse como barbilla, cuello, patillas, espalda abdomen hombros, nalgas cara interna de muslos). En relación a la presencia de acné, durante la adolescencia no debe considerarse un substituto de hiperandrogenismo pero paciente con acné severo o resistente a tratamientos orales y tópicos, pueden corresponder hasta un 40% a SOP(24). Cuando el acné persiste o es exacerbado luego de los 20 años debe considerarse un signo de hiperandrogenismo. La pérdida de pelo es variable en las pacientes con hiperandrogenemia, típicamente en el vértice y corona o difuso pero incluso en casos severos puede ser bitemporal y frontal.

Paraclínica Cuando se analizan los criterios paraclínicos, la medición de testosterona es todo un debate. La testosterona libre es más sensible al exceso de andrógenos que la testosterona total(25), lo difícil ha sido definir el punto de corte por diferentes factores, entre ellos el desconocimiento del rango normal de los valores ya que existen múltiples rangos superpuestos en pacientes normales, sumado a la baja sensibilidad de los test para su determinación. El punto 52

de corte por lo tanto depende del método utilizado para su medición y su correlación con la población normal para este. Diversos autores recomiendan no medir la testosterona libre directamente, dado su alta variabilidad, sino calcularla mediante la testosterona total y la SHGB(26). Con los nuevos ecógrafos los criterios ecográficos aceptados en SOP se han vuelto más exigentes, son al menos 25 folículos entre 2-9 mm en todo el ovario. Un volumen ovárico de 10 ml es el límite entre lo normal y aumentado de tamaño(25). Dada la variabilidad interobservador, así como las características dependientes del equipo se siguen buscando criterios que apoyen al diagnóstico con menor variabilidad como por ejemplo la medición de la hormona antimulleriana (AMH) que es un excelente substituto del recuento folicular, pero aun no se ha determinado un punto de corte ni una relación con los riesgos posteriores. Un valor de AMH mayor a 4 ,5 ng/ml puede ser útil para sustituir la morfología ecográfica cuando esta no está disponible(27).

Diagnóstico diferencial Siempre deben descartarse para el diagnóstico de SOP otros diagnósticos diferenciales como: • tumores secretantes de andrógenos, • andrógenos exógenos, • síndrome de Cushing, • hiperplasia adrenal no clásica, • acromegalia, • defectos genéticos en la acción de la insulina, • amenorrea hipotalámica primaria, • falla ovárica primaria, • distiroidismo, • prolactinemias. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 49-58

EUROFARMA GAUTIER

SOP

Pรกgina Libre

GRAMON BAGO

Gynocaps Pรกgina Libre

Encare clínico-terapéutico

Viroga S

Aplicación de los criterios diagnósticos a la práctica diaria Ciclos mayores de 35 días. Oligoanovulación

Hiperandrogenismo clínico

Ciclos menores de 35 días o hiperandrogenismo medición de progesterona en el día 21. Hirsutismo: vello androgénicos de desarrollo gradual en áreas no habituales. Acné severo, persistente, resistente al tratamiento. Alopecía.

Hiperandrogenemia

Medición de testosterona libre o cálculo de la misma con medición de testosterona normal y SHGB. Familiarizarse con métodos locales.

Morfología ecográfica

25 folículos 2-9 mm y/o volumen mayor a 10 ml (AMH de no contar con ecografía)

Perfil gonadotrófico

Lh aumentada mayor a FSH

Descartar diagnósticos diferenciales

Prolactina, TSH, 17 OHP Tabla 3

La medición de 17 hidroxiprogesterona puede ser útil para el diagnóstico. Las pacientes con deficiencia no clásica de 21 hidroxilasa pueden presentar hiperandrogenismo, anovulación y morfología de ovarios poliquísticos, por lo que siempre debe descartarse la misma, una17 OHP> 10ng/ml indica la existencia de una deficiencia de 21 hidroxilasa(25) (Ver Tabla 3).

Diagnóstico en la adolescencia El diagnóstico de SOP en la adolescencia es aun más complejo dada la similitud del desarrollo puberal con la clínica de SOP. En la adolescencia existe una mayor esteroidogénesis ovárica, irregularidades menstruales e incluso un cierto grado de insulinoresistencia(28). El SOP comúnmente se presenta en la adolescencia por lo que es de importancia realizar el diagnóstico adecuado y precozmente para evitar las complicaciones cardiometabólicas. La irregularidad menstrual con ciclos anovulatorios es común por la inmadurez del eje hipotálamo ovárico durante los primeros 2-3 años pos menarca, por lo cual para poder definir una disfunción ovárica en la adolescencia es necesario esperar este tiempo. El hiperandrogenismo con acné e hirsutismo también es propio de la adolescencia(29). No existen criterios diagnósticos propios para esta etapa de la vida, por lo que se utilizan los criterios del adulto. En la ecografía deben diferenciarse ovarios poliquísticos de ovarios multiquísticos que se dan normalmente en la adolescencia. En estos últimos hay una ausencia de en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 49-58

incremento del estroma con un mayor tamaño de los quistes. Existe también una importante heterogeneidad en la morfología ovárica de la adolescente por lo que es discutido el uso de la ecografía como pilar diagnóstico en esta etapa, y la disfunción ovárica debe surgir de la alteración de los ciclos y la evidencia paraclínica de anovulación. El acné e hirsutismo pueden ser fisiológicos en la adolescencia, sumado a que también es difícil la aplicación del score de Ferriman Gallway dado que fue diseñado para adulto, por lo que es de importancia conocer la hiperandrogenemia, la cual además de las limitaciones técnicas antes mencionadas, es más difícil su punto de corte por la escasez de datos en esta franja etaria.

Complicaciones Debe verse al SOP como una enfermedad a largo plazo, dadas las complicaciones extra reproductivas a las que se ven expuestas estas pacientes. Las complicaciones a mediano plazo son aquellas a las que se ve expuesta la paciente en un embarazo, con mayor riesgo de: • diabetes gestacional (OR = 2.94) • preeclampsia OR = 3.67, • prematurez (OR = 1.75) y • mortalidad neonatal (OR = 3.07)(31). Se destaca también la alta prevalencia de sobrepeso y obesidad con sus consecuencias. En algunos países hasta el 90% de las pacientes con SOP tienen sobrepeso(32). Característicamente el SOP asocia obesidad abdominal, directamente ligada con insulino resistencia. 55

Síndrome de ovario poliquístico

Screening de las complicaciones a largo plazo(32)

Intolerancia a la glucosa

PTOG en SOP con: • IMC mayor a 30, • cintura mayor a 88 cm, • acantosis nigricans, • antecedentes familiares de diabetes, • antecedentes personales de diabetes gestacional.

Valorar a cualquier edad: Riesgo • Presión arterial, cardiovascular • cintura, • perfil lipídico. Cáncer endometrial

Control de la línea endometrial ecográfico o histeroscópico en largos períodos de amenorrea. Tabla 4

El síndrome metabólico es más frecuente en las pacientes con SOP que en los controles(33). Si bien existen sesgos, dado la mayor incidencia de obesidad, algunos estudios revelan que una vez apareados los controles con el mismo número de obesas el síndrome metabólico no sería más frecuente(34). La insulino resistencia se puede ver hasta en un 40%, luego de los 40 años(35,36) y en los próximos 6 años hasta la mitad de estas desarrollaran una diabetes, el riesgo de diabetes tipo 2 es 4,1 mayor. Por esto el consenso de Ámsterdam ESHRE(32) recomienda un screening sistémico de la intolerancia a la glucosa en pacientes con IMC > 30 kg/m2 y/o una cintura mayor a 88 cm y/o acantosis nigricans y/o historia familiar de diabetes y/o antecedentes personales de diabetes gestacional. La Asociación Americana de Diabetes ha reconocido al SOP como un factor de riesgo especifico para diabetes tipo 2(37). La mayor morbimortalidad cardiovascular no ha sido demostrada, sin embargo las pacientes post menopáusicas con una historia clínica de hiperandrogenismo y desórdenes menstruales tienen mayor riesgo cardiovascular(38). Si está demostrado que los factores de riesgo clásicos cardiovasculares son más frecuentes en pacientes con SOP. Dentro de los riesgos se menciona el cáncer de endometrio. Un metanálisis de 2009(39), evidenció un riesgo de (OR = 2.7, IC95 = 1.00–7.29), que fue confirmado en otra revisión mas reciente(40). La anovulación crónica, lleva a una exposición prolongada a estrógenos no contrabalanceada por progesterona con riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer. El consenso de Ámsterdam recomienda una ecografía o biopsia endometrial en pacientes con largos períodos de amenorrea(32). 56

En relación al cáncer de mama la evidencia es limitada, un metanálisis de 3 estudios no mostró diferencias(41). Si bien la menor ovulación tendría menos riesgo de cáncer de ovario, hay algunos estudios que muestran un mayor riesgo(42). La explicación serían los factores de riesgo como la nuliparidad, infertilidad, y obesidad. Las pacientes con SOP tiene 1,5 veces más riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, sustentado en la mayor esteroidogénesis ovárica(43) (Ver Tabla 4). Se describen también consecuencias a nivel de la esfera psiquiátrica, si bien es difícil determinar si se trata de una asociación o son consecuencias de la respuesta de la paciente a su síndrome dado las alteraciones de la imagen y de lo reproductivo. Existen estudios que muestran un aumento de la incidencia de ansiedad (odds ratio 2.76; IC 95% 1.26 - 6.02) y de depresión (OR =3.51; IC 95% 1.97 - 6.24)(44). El perfil hormonal alterado, también expresa sus consecuencias a nivel del metabolismo óseo, con un aumento del riesgo de osteoporosis en estas pacientes(45).

Tratamiento EL tratamiento depende de los efectos y el tipo de SOP, e incluye tanto tratamiento no farmacológico como farmacológico. El manejo terapéutico debe considerar la heterogeneidad de los fenotipos, el principal motivo de consulta de la paciente y el deseo actual de fertilidad o no. Los objetivos terapéuticos incluyen: • cambios de hábitos de vida, • mejorar estado metabólico, • mejorar el hiperandrogenismo, • regularizar ciclos, • normalizar la ovulación. Debe tenerse en cuenta que el tratamiento no es curativo y es a largo plazo. De primera línea en el manejo del SOP es el control del peso, una reducción del peso de 5% puede regularizar los ciclos y mejorar la respuesta a la inducción ovulatoria en las pacientes con deseo de fertilidad(46). En cuanto al control de hiperandrogenismo, las estrategias para control de los síntomas incluyen de primera línea los anticonceptivos orales combinados (ACO). Estos bajan eficazmente el nivel de andrógenos y bloquean sus efectos bloqueando su producción ovárica y aumentando la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Los ACO son la primera opción frente a los síntomas dermatológicos del hiperandrogenismo, una dosis diaria de 20-35 microgramos de etinilestradiol alcanza para suprimir el eje con disminución de la producción ovárica de andrógenos. Los ACO logran en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 49-58

Encare clínico-terapéutico

Viroga S

supresión ovárica, mejorando los síntomas de androgénicos, inducen menstruación cíclica, el componente progestágeno evita hiperplasia, viendo resultados en 6-9 meses. En relación a los progestágenos deberá elegirse idealmente el de menor efecto androgénico como drospirenona, pero deberá valorarse los riesgos de estos ya que por ejemplo este último tiene mayor riesgo de trombosis y puede estar contraindicada en obesidad severa. Otros riesgos descritos son la exacerbación de la insulino resistencia por lo que debe tenerse precaución en los casos de síndrome metabólico, pero estos riesgos no han sido demostrados clínicamente(25). En caso de hirsutismo severo o alopecia, los ACO solos no son suficientes y es necesario asociar una terapia antiandrogénica(25). Esta debería iniciarse si no se ve mejoría con un año de ACO (en base a ciproterona, flutamida, finasteride, espironolactona)(47), siempre teniendo presenta la asociación con tratamientos estéticos. La

metformina más allá de su indicación habitual también presenta cierto efecto en la mejoría de los síntomas de hiperandrogenismo. La primera línea de tratamiento para la insulinorresistencia es el cambio en el estilo de vida, incluyendo el control de peso y el ejercicio(25). El ejercicio y la dieta logran el control del peso con mejoría de varios aspectos del síndrome, sin embargo no existe aún una guía específica de estos cambios en el estilo de vida. Dada la insulino resistencia asociada al síndrome, los insulino sensibilizantes forman parte del manejo terapéutico de estas pacientes. Metformina es la más usada, además de su efecto insulino sensibilizante se le describe un efecto beneficioso en los riesgos cardiometabólicos y las anormalidades reproductivas. La metformina debe usarse en caso de insulinoresistencia que no mejora con los cambios en el estilo de vida(25). En relación a la fertilidad de estas pacientes, en el SOP, además de las alteraciones ovulatorios, la menor tasa de fertilidad puede deberse a menor calidad de los

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Síndrome de ovario poliquístico

ovocitos, alteraciones en el desarrollo del endometrio o alteraciones en la implantación. Las pacientes tienen 3 veces mayor riesgo de aborto(48). La resistencia a la insulina e hiperinsulinemia serian factores de riesgo, ya que promueven la apoptosis, dismunyen la receptividad endoemtrialy propician un ambiente inhóspito para la implantacion(49). Dentro de los lineamientos terapéuticos para la fertilidad en estas pacientes, se inlcuyen las modificaciones en los hábitos de vida, en una primera línea el citrato de clomifeno y en segunda línea las gonadotrofinas y el driling ovárico, en tercera línea la fertilización in vitro. Se valorará la necesidad de insulino sensibilizadores, restrigiendo la indicación de metformina cuando exista insulino resistencia principalmente(50). Se ha estudiado el uso de metformina como inductor de la ovulacion, se ha visto que asociado a clomifeno en pacientes reistentes a este último mejora las tasas.

El drilinig ovárico, utilizado en otras épocas comp tratamiento en el SOP, solo tiene indicación con fines reproducitvos para lograr la ovulacion unifolicular y evitar el síndrome de hipersetimulación(50).

Conclusiones El diagnóstico de SOP sigue siendo complejo dado la variabilidad de los criterios utilizados, situación aun más compleja en la adolescencia. El manejo de este debe ser multidisciplinario, priorizando los cambios en el estilo de vida y seleccionado el tratamiento farmacológico según el fenotipo predominante, el motivo de consulta y el deseo concepcional de la paciente. Es necesaria la compresión de este síndrome mas allá de la esfera gineco-reproductiva, con sus riesgos cardio metabólicos a largo plazo. Recibido: 02/03/2017 Aprobado: 03/05/2017

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El Observador

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Inmunoglobulina Humana Normal Subcutánea – Todo por la libertad – Eligiendo la vía subcutánea: flexibilidad y libertad

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Chapel HM et al. The Comparison of the Efficacy and Safety of Intravenous Versus Subcutaneous Immunoglobulin Replacement Therapy J Clin Immunol. 2000 Mar; 20 (2): 94100.

Indicaciones Aprobadas de gammanorm® Deficiencia congénita de anticuerpos (síndromes de inmunodeficiencia primaria) • Agammaglobulinemia congénita • Hipogammaglobulinemia • Inmunodeficiencia variable común (IDVC) • Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) • Deficiencia de las subclases de IgG con infecciones recurrentes Trastornos sanguíneos que conducen a una falta de anticuerpos y a infecciones recurrentes • Mieloma o leucemia linfática crónica (LLC) con hipogammaglobulinemia secundaria severa e infecciones recurrentes

1. Gardulf A, Hammarström L, Smith C.I.E. Home treatment of hypogammaglobulinaemia with subcutaneous gammaglobulin by rapid infusion. Lancet 1991; 338:162-6. 2. Gardulf A, Björvell H, Gustafson R, Hammerström L, Smith C.I.E. Safety of rapid subcutaneous gammaglobulin infusions in patients with primary antibody deficiency. Immunodeficiency 1993; 4:81-4. 3. Gardulf A, Björvell H, Andersen V, Björkander J, Ericson D, Frøland S, Gustafson R, Hammerström L, Nyström T, Søeberg B, Smith C.I.E. Lifelong treatment with gammaglobulin to patients with primary antibody deficiencies: The patients’ experiences of subcutaneous self-infusions and home therapy. J Adv Nurs 1995; 21:917-27. 4. Gardulf A, Möller G, Jonsson E. A comparison of the patient-born costs of therapy with gammaglobulin given at the hospital or at home. Int J Techn Ass Health Care 1995; 11:345-53. 5. Gardulf A, Andersen V, Björkander J, Ericson D, Frøland S, Gustafson R, Hammerström L, Jacobson M.B, Jonsson E, Möller G, Nyström T, Søeberg B, Smith C.I.E. Subcutaneous immunoglobulin replacement in patients with primary antibody deficiencies: Safety and costs, Lancet 1995; 345:365-9.

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Actualización terapéutica

Efectos cardiovasculares beneficiosos de los nuevos fármacos para la diabetes – Mejora del control de la glucemia con seguridad y ventajas macrovasculares – Dra. María Virginia García

Médico Internista, Diabetóloga, Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Docente del Postgrado de Diabetología. Universidad Católica del Uruguay Dámaso Antonio Larrañaga. Referente de la Unidad de Diabéticos 2 (Centro de Salud Cerro-RAP) UDA Apex-Cerro. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Sabiendo que las complicaciones cardiovasculares son la primera causa de muerte de las personas con diabetes, la búsqueda de medicamentos que mejoren el control glucémico sin provocar daño en relación a complicaciones cardiovasculares, se ha convertido en una preocupación central para las agencias a cargo de la aprobación de nuevas drogas para el tratamiento de la DM 2. En la presente revisión analizaremos la seguridad cardiovascular (CV) de viejas drogas para la diabetes y exploramos los hallazgos de estudios recientes efectuados con nuevas drogas que han demostrado no provocar daño CV, incluso en algunos casos, efectos beneficiosos en relación con eventos CV.

Abstract: Knowing cardiovascular complications are the leading cause of death of diabetic patients, looking for medications that improve glycemic profile and cause no harm in terms of cardiovascular outcomes has become the main concern for the agencies in charge of approving new drugs for diabetes treatment. In this publication we review the evidence regarding cardiovascular safety of old diabetes drugs and explore the recent trials with new medications that show not to harm, and some of them, to be beneficial in terms of cardiovascular outcomes.

Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), eventos cardiovasculares (ECV), seguridad cardiovascular, MACE (Major Cardiovascular Events), agonistas de GLP 1, inhibidores de SGLT 2. Key words: Diabetes mellitus type 2 (DM 2), cardiovascular events (CVE), cardiovascular safety (CV), MACE (Major Cardiovascular Events), GLP 1 agonists, SGLT 2 inhibitors.

Introducción Las personas con diabetes tienen una alta morbimortalidad vinculada principalmente a complicaciones cardiovasculares (CV). El riesgo de eventos macrovasculares: accidente cerebrovascular, cardiopatía y muerte en personas con diabetes, duplica el riesgo de las no diabéticas. La patología coronaria es tres veces más frecuente que en la población general(1-2). El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) significa siempre un desafío. A pesar de que la mejoría del control glucémico ha demostrado prevenir o reducir las complicaciones de la enfermedad, mavirg.garcía@gmail.com

principalmente las microvasculares, la mejoría del control glucémico puede no ser beneficiosa para todos los pacientes. Establecer objetivos glucémicos muy estrictos puede ser dañino, aumentando el riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo mayor mortalidad. El beneficio del buen control glucémico se ha demostrado primordialmente en relación con las complicaciones microvasculares de la enfermedad; sin embargo, el beneficio en relación con las complicaciones macrovasculares no ha sido claro, mostrando disparidades según los diversos estudios, algunos de los cuales evidenciaron incluso perjuicio en relación a eventos cardiovasculares. A los eventos adversos observados, se sumaron evidencias en algunos trabajos que señalaban que el control intensivo de la glucemia podía aumenen Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

CIBELES Jonuvia Presentaciรณn Que no tenga avisos al lado (?)

Efectos CV beneficiosos de nuevos fármacos para la diabetes

tar la mortalidad como en el caso de los estudios ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)(3), el ADVANCE(4) y el VADT(5) (Ver Cuadro 1). A pesar de haber sido la rosiglitazona en 2007(6), la droga que desencadenó cambios en las regulaciones de la FDA(7) y años más tarde de la EMA, las preocupaciones en torno a efectos CV negativos las podemos rastrear a 1992, cuando ensayos clínicos con el uso de Proinsulina humana(8) mostraron aumento de eventos CV y de IAM, que llevaron a la suspensión de los estudios. En el 2005, la droga Muraglitazar(9) mostró aumento de riesgo de muerte, ocurrencia de eventos CV mayores e insuficiencia cardíaca crónica. El punto culminante fueron entonces los resultados adversos que se atribuyeron a la rosiglitazona en 2007(6). A partir de esos resultados la FDA en 2008 y la EMA en 2012, pusieron como condición para la aprobación definitiva de cualquier nueva droga para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que demostrara ser segura del punto de vista cardiovascular además de mejorar la glucemia; se exige por lo menos que no provoque daño, es decir, que no aumente el riesgo CV en comparación con las drogas o terapias ya existentes. Pero el desafío mayor ha sido ir más allá de “no dañar”, es decir, encontrar alternativas terapéuticas que tengan efecto beneficioso en relación con la salud cardiovascular macrovascular. Con la nueva reglamentación de la FDA, 17 importantes ensayos clínicos controlados, prospectivos y randomizados incluyendo más de 140.000 participantes han sido completados o están en ejecución, contemplando las nuevas exigencias. El interés que han despertado las nuevas drogas para el tratamiento de la DM2, se ha evidenciado también en nuestro medio, con la publicación de

artículos de revisión desde el año 2012 que, a partir de 2016 han centrado su enfoque en los efectos CV de estas drogas(10-12). La presente revisión analiza la información disponible respecto a la seguridad CV de drogas ya instaladas en el mercado y con importante trayectoria de utilización, como la Biguanida Metformina, las Sulfonilureas, y las Meglitinidas, para luego concentrarnos en las drogas que han sido sometidas a las nuevas exigencias para su aprobación definitiva. En este último grupo se ubican los inhibidores de DPP4, los agonistas de GLP 1 y los inhibidores de SGLT 2 o glifozinas (habiendo, a la fecha, 7 estudios con resultados publicados) (Ver Cuadro 2). Por razones de extensión, no vamos a incluir las Insulinas en esta oportunidad.

Biguanidas, Sulfonilureas (SUs), Meglitinidas y Tiazolidinedionas (Tzds) Metformina Desde hace varios años la Metformina es la Biguanida elegida como de primera línea para el tratamiento de la DM2(13-16). Actúa como insulino sensibilizador a nivel del hígado y el tubo digestivo, estando hoy en día cuestionado su efecto en los tejidos periféricos como el músculo. Es una muy buena droga en las personas con DM2 sobre todo si son obesas. Tiene una larga trayectoria de utilización, es de bajo costo y ha demostrado potencial para disminuir eventos cardiovasculares. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), una sub población de diabéticos con sobrepeso fue tratada con metformina en forma precoz.

Impacto del tratamiento intensivo de la Diabetes en los principales ensayos clínicos Hb A1c Estudio DCCT/EDIC UKPDS ACCORD ADVANCE VADT

Basal 9,0 9,0 8,3 7,5 9,4

Final tratamiento Estandar

Intensivo

9,0 7,9 7,5 7,0 8,5

7,0 7,0 6,4 6,4 6,9

Complicaciones microvasculares

Fuente: Bergenstal RM et al. Am J Med. 2010;123:374e9-e18 Cuadro 1

Complicaciones macrovasculares

Estudio inicial

Mortalidad Mortalidad

Seguimiento a largo plazo

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

Actualización terapéutica

García V

Inhibidores de DPP4, Agonistas de GLP 1 e Inhibidores de SGLT 2 Clase de Droga

I.DPP 4

Agonistas GLP 1

SGLT Cuadro 2

Estudio

Droga

Resultado Primario

SAVOR-TIMI 53

SaxaglipƟna

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El resultado mostró una reducción de 32% en relación con cualquier evento vinculado a la diabetes (muerte súbita, infarto de miocardio fatal o no fatal, angor, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular y amputaciones). Otros trabajos de menor envergadura avalan estos hallazgos. Asimismo, la metformina también tendría efectos beneficiosos en diversos factores de riesgo cardiovascular incluyendo la presión arterial y el perfil lipídico, incluso reduciendo los niveles de triglicéridos, presumiblemente por disminución de la secreción hepática de lipoproteínas. En estudios con animales, la metformina podría limitar la remodelación cardíaca y reduciría la extensión del infarto de miocardio si se administra durante la reperfusión miocárdica. Aún no hay evidencia en seres humanos.

Sulfonilureas Las Sulfonilureas (SUs) son drogas insulino secretoras, es decir, que actúan aumentando la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas(17 – 22). La controversia en relación con los efectos adversos de las SUs surgió a la luz de los resultados del University Group Diabetes Program (UGDP)(17) en la década de 1970, que mostró que pacientes tratados con la SU tolbutamida tuvieron mayor incidencia de muerte de causa CV comparados con pacientes tratados con placebo o con insulina. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

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A posteriori, en el UKPDS(11) esos hallazgos no fueron confirmados; por el contrario, no hubo aumento en la mortalidad en pacientes diabéticos tratados con SU al momento de sufrir infarto de miocardio. Sin embargo, estudios posteriores volvieron a generar preocupación en torno a estos efectos. El mecanismo mediante el cual se produciría este efecto adverso sería impediendo el pre acondicionamiento isquémico protector que es necesario como mecanismo de adaptación para reducir el daño subsiguiente a un infarto(14). Afortunadamente, las SUs de última generación, tienen menor afinidad por el tejido CV por lo que estos efectos serían mínimos. De este grupo, la Gliclazida, según estudios recientes, sería la única SU asociada con bajo riesgo de eventos CV y mortalidad, similar a la metformina.

Meglitinidas No hay evidencias concluyentes en relación a los efectos CV de esta familia de drogas, que son también insulino secretoras como las SUs. Su efecto es principalmente post prandial y de corta duración. Pertenecen a esta familia la repaglinida y la nateglinida(23).En Uruguay contamos sólo con la primera.

Tiazolidinedionas Las Tiazolidinedionas (TZDs) Son agonistas de los receptores proliferadores de los peroxisomas que 67

Efectos CV beneficiosos de nuevos fármacos para la diabetes

regulan su expresión genética promoviendo la mejoría en la utilización de la glucosa y la disminución de su producción en los tejidos periféricos. Son dogas insulinosensibilizadoras actuando sobre el músculo esquelético y miocárdico, hígado y tejido adiposo. Las drogas de este grupo disponibles son la Rosiglitazona y la Pioglitazona. En nuestro medio contamos sólo con la Pioglitazona. La primera droga de este grupo fue la Troglitazona introducida en 1997 y discontinuada en el 2000 por aparición de muertes en falla hepática por hepatitis fulminante. Los estudios iniciales con Rosiglitazona encendieron la alarma al asociar su uso con aumento del riesgo de infarto de miocardio y de muerte de causa cardiovascular. El meta análisis publicado en el New England Journal of Medicine en 2007 que informaba un 43% de aumento de IAM y un 64% de aumento de muerte de causa CV, generó estas alertas. Análisis posteriores demostraron inconsistencias en el referido estudio y en 2013 la FDA levantó las restricciones impuestas al uso de la Rosiglitazona, a la luz de los hallazgos del estudio Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD) que mostró que no había aumento del riesgo de morbimortalidad de causa CV atribuible a la Rosiglitazona. La droga igualmente cayó en desuso. La Pioglitazona pertenece a la misma familia de drogas y ha sido evaluada en diversos estudios cardiovasculares como el Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PRO-active)(26) que evaluó 5.238 pacientes diabéticos tipo 2 con antecedentes de enfermedad CV. La pioglitazona o el placebo se agregaron al tratamiento estándar. Como desenlace secundario, la pioglitazona redujo el resultado compuesto de mortalidad CV, IAM no fatal y ACV. EI estudio IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke)(27) se realizó en pacientes no diabéticos, insulino resistentes y con antecedentes de ACV o AIT isquémicos, placebo-control. El grupo con pioglitazona mostró una reducción significativa de 24% en la ocurrencia de ACV y IAM en un seguimiento a 4,8 años. Un meta-análisis de 19 ensayos clínicos randomizados también mostró resultados favorables al uso de la droga, aunque las interpretaciones no son unánimes. La aparición de insuficiencia cardíaca severa aumentó en los pacientes tratados con la droga, tanto en el PROACTIVE como en el meta análisis, aunque sin asociarse a aumento de la mortalidad. El mecanismo de producción es el aumento en la reabsorción de sodio. Por esta razón, las con68

traindicaciones de su uso son: pacientes añosos con riesgo de falla cardíaca y pacientes con clase funcional III-IV de la New York Heart Association. Las TZDs tambien se han asociado con aumento de fracturas y cáncer de vejiga. Su uso en la práctica clínica es restringido.

Nuevas drogas y estudios de seguridad CV Los principales estudios sobre las nuevas drogas se encuentran resumidos en el cuadro 2.

Inhibidores de DPP4 y análogos de GLP 1 Estas dos familias de drogas ejercen sus efectos beneficiosos actuando a nivel del circuito de las incretinas(10-12). Las incretinas endógenas son: el péptido similar al Glucagón (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) que son secretados por las células L y K de la pared intestinal, respectivamente, en respuesta a la presencia de alimento. Estos péptidos ejercen su efecto a través de la unión específica a sus respectivos receptores GPI-R y GLP1-R. Entre sus efectos se encuentra una mayor respuesta a la glucosa administrada vía oral, en comparación a la administrada vía intravenosa (efecto incretina) y son responsables de hasta el 70% de la secreción postprandial de insulina. A su vez, activan circuitos neuronales que comunican con los órganos periféricos incluyendo el hígado, músculo esquelético, tejido adiposo y páncreas, y regulan así la ingesta y asimilación de la glucosa. En las personas con DM 2, el efecto incretina está reducido, siendo apenas responsable del 20% de la secreción postprandial de insulina. La disminución del efecto incretina estaría vinculada al efecto de la hiperglucemia que produciría un deterioro de la respuesta. Los efectos más relevantes en el control de la glucemia los tiene el GLP 1 que actúa estimulando la biosíntesis de insulina a través de la promoción de su transcripción genética y su secreción glucosa dependiente. Asimismo produce inhibición de la secreción de glucagón a través de modulación de las células alfa pancreáticas de forma glucosadependiente. La capacidad de secreción de glucagón cuando los niveles de glucemia son bajos, se encuentra preservada. Este mecanismo previene la aparición de hipoglucemias, aún cuando los niveles de GLP-1 sean altos. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

Actualización terapéutica

García V

La vida media de estos dos péptidos es corta (1 a 2 minutos) debido a la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) presente en el plasma sanguíneo, en concentraciones particularmente altas en el endotelio vascular, que ocasiona la ruptura de dos aminoácidos de su región amino terminal, interrumpiendo su función insulino-trópica. El efecto del GLP-1 y el GIP va mucho más allá de los efectos de control glucémico, implicando efectos gastrointestinales, cerebrales, cardiacos, hepáticos y musculares. La ingestión de nutrientes como carbohidratos, proteínas y grasas produce liberación de GLP-1 y de GIP. Solamente la secreción de GLP-1 y GIP mediada por la absorción de carbohidratos produce secreción de insulina.

Inhibidores de DPP-4 Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP‐4) (28-37) potencian la liberación de insulina glucosa dependiente por parte de las células beta a través del bloqueo de la degradación de las incretinas endógenas, fundamentalmente GLP‐1. Son inhibidores potentes, selectivos y reversibles de la DPP‐4, que mejoran el control glucémico al amplificar la respuesta a la glucosa. Hasta el momento actual, han sido aprobadas por la FDA y la EMA las siguientes drogas de esta familia: • Sitagliptina, • Vildagliptina, • Saxagliptina, • Linagliptina y • Alogliptina (esta última no está disponible en Uruguay). La omarigliptina es un inhibidor de DPP‐4 que se estudió en población japonesa, mostrando resultados similares a la sitagliptina, con la ventaja de que se administra una vez por semana. Estas drogas tienen entre sí algunas diferencias farmacocinéticas por heterogeneidad estructural, que puede traducirse en diferentes propiedades farmacológicas. Estas diferencias pueden ser significativas en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En el caso de la Linagliptina, no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática. El resto de las drogas de esta clase requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal. Existe poca experiencia en pacientes añosos. Los estudios de seguridad CV exigidos post mercadeo, dado que son drogas de aparición posterior a las disposiciones de la FDA de 2008, incluyen en la primera etapa: en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

• “Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptine versus standard of care in type 2 diabetes and acute coronary síndrome” (EXAMINE), • Saxagliptin Assesment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI 53), • Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) y • Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes Trial (VIVIDD). En abril de 2015, el Comité Asesor en Drogas para tratamiento de enfermedades endocrinológicas y metabólicas de la FDA fue convocado para revisar los resultados de los estudios post comercialización de los inhibidores de DPP4 Saxagliptina (SAVORTIMI 53) y Alogliptina (EXAMINE) debido a que los resultados de eventos cardiovasculares adversos mayores no alcanzaban el intervalo de confianza (CI) establecido en las regulaciones. Motivó el agregado de advertencias de suspensión de cualquiera de estas dos drogas si el paciente desarrolla insuficiencia cardíaca. Estudios a más largo plazo están en marcha.

Análogos de GLP-1 Este grupo de drogas, que se usa en forma inyectable, intenta copiar el efecto fisiológico de las incretinas endógenas. (10,38-44) Pertenecen a esta familia de drogas: • Exenatide, • Lixisenatide, • Liraglutide, • Dulaglutide, • Semaglutide. Del exenatide hay 2 versiones: la de acción corta y la de acción prolongada (exenatide LAR). La terapia con análogos de GLP-1 puede usarse de primera línea con el beneficio de lograr mayor descenso de peso, mejores descensos de la HbA1c y de la presión arterial y menor riesgo de hipoglucemias que las sulfonilureas. En algunos de los estudios reseñados también se señala el efecto beneficioso en el descenso de la glucemia post prandial (GPP), que es más notorio con los compuestos de acción corta. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, diarrea y cefalea. Los efectos gastrointestinales son los más frecuentes y son dosis dependiente. Los incretinomiméticos se administran en forma parenteral (inyectable) y su frecuencia de administración puede ir desde 1 a 2 veces por día hasta 1 vez por semana. El efecto buscado de retardar el vaciamiento gástrico, puede influir en la absorción de otros medicamentos como por ejemplo antibióticos y 69

Efectos CV beneficiosos de nuevos fármacos para la diabetes

anticonceptivos orales, por lo cual en el caso de los GLP-1 que se administran 2 veces por día, se recomienda tomar estos medicamentos 1 hora antes de la inyección del medicamento. Los medicamentos de este grupo presentes en el mercado internacional (aprobados por la FDA y/o la EMA) son: • Exenatide • Liraglutide • Lixisenatide • Albiglutide • Dulaglutide • Semaglutide

Liraglutide Comercializado internacionalmente como Victoza® por NovoNordisk, es un análogo de GLP-1 con un 97% de homología. Tiene un efecto más prolongado que el exenatide por presentar un ácido graso libre que aumenta la unión no covalente a

la albúmina, protegiéndolo de la degradación por la DPP‐4. Una única inyección diaria cubre las 24 horas y tiene una vida media de 13 horas, con un pico entre las 10 y 12 horas. Por su efecto en el descenso de peso, ha sido aprobado también para el tratamiento de la obesidad. En el estudio LEADER de seguridad CV (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), participaron 9.340 personas con diabetes tipo 2 de edad igual o mayor de 50 años, con uno o más problemas CV coexistentes (enfermedad coronaria, cerebrovascular o periférica), enfermedad renal estadío III, insuficiencia cardíaca grado II o III, edad igual o mayor a 60 años y uno o más factores de riesgo CV y HbA1c igual o mayor a 7%. El tiempo de seguimiento rondó los 3,8 años. Los eventos o resultados primarios adversos CV fueron 13 versus 14,9 en el grupo tratado versus el grupo placebo. El número de eventos por 100 pacientes/ año fue de 3,4 vs 3,9, significativamente favorable a liraglutide. El número necesario a tratar (NNT) para prevenir un resultado CV primario a 3 años, fue de 66; para muerte por cualquier causa el NNT fue de 98. A diferencia del estudio EMPA REG con empaglifozina (inhibidor de SGLT 2), los beneficios CV no fueron tan precoces, lo cual hace que se pueda plantear el enlentecimiento del proceso de aterosclerosis como la causa probable de los efectos beneficiosos y no efectos hemodinámicos como con empaglifozina (Ver Figuras 1 y 2).

Ensayo LEADER - Muertes de causa CV

Ensayo LEADER - Resultado Primario

Exenatide Comercializado internacionalmente como Byetta® y Exenatide de acción prolongada (Bydureon®), son incretino miméticos derivados del exendin 4; fueron estudiados comparativamente con metformina, sulfonilurea y metformina más sulfonilurea (Grupo de estudios AMIGO), comprobándose una significativa reducción de la HbA1c y de la glucemia en ayunas, así como un progresivo descenso de peso promedio entre 1,6 y 2,8 kilos a las 30 semanas. El exenatide está aprobado como terapia complementaria a dieta y ejercicio o en combinación con glitazonas (pioglitazona), metformina o sulfonilurea. También se puede asociar a insulina glargina.

Primera ocurrencia de muerte CV, IAM no fatal. Análisis del tiempo hasta el evento en pacientes DM2 de alto riesgo. 20 Hazard raƟo, 0.78 (95% CI, 0.66 - 0.93) P=0.007

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Meses de la randomización >ŝƌĂŐůƵƟĚĞ͕ ĞĨĞĐƚŽ Ǉ ĂĐĐŝſŶ ĞŶ ŝĂďĞƚĞƐ͗ ǀĂůƵĂĐŝſŶ ĚĞ ůŽƐ ƌĞƐƵůƚĂĚŽƐ ĮŶĂůĞƐ͘ ĚĂƉƚĂĚŽ ĚĞ͗ DĂƌƐŽ ^W et al͕͘ E :D ϮϬϭϲ

Figura 1

Pacientes con un evento (%)

Hazard raƟo, 0.87 (95% CI, 0.78 - 0.97) P <0,001 para la no inferioridad P=0.01 para la superioridad

15 10

Placebo LiragluƟde

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Meses de la randomización >ŝƌĂŐůƵƟĚĞ͕ ĞĨĞĐƚŽ Ǉ ĂĐĐŝſŶ ĞŶ ŝĂďĞƚĞƐ͗ ǀĂůƵĂĐŝſŶ ĚĞ ůŽƐ ƌĞƐƵůƚĂĚŽƐ ĮŶĂůĞƐ͘ ĚĂƉƚĂĚŽ ĚĞ͗ DĂƌƐŽ ^W et al͕͘ E :D ϮϬϭϲ Figura 2

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

NOVOPHAR Penta Sure DM Pรกgina Libre

BOEHRINGER

Sin info Pรกgina Libre

Actualización terapéutica

García V

Lixisenatide Comercializado internacionalmente como Lyxumia® por Sanofi, es un incretino mimético derivado del exendin 4, con vida media de 1.5 a 4.5 horas pero vida media fisiológica de 24 horas. Los estudios de fase III mostraron beneficio en el control metabólico en monoterapia y en asociación con otros antidiabéticos orales e insulinas en pacientes diabéticos tipo 2 (Grupo de estudios GetGoal con más de 5000 pacientes). En resumen el grupo de estudios Get Goal demostró descenso significativos de HbA1C (-0.73% a -0.92%), GPP (-81.1 mg/dl a -143,2 mg/dl) y peso (-1.76 kg a -2,9 kg) con riesgo bajo de hipoglucemias. Además se apreció, en los estudios en combinación con insulina basal, descenso adicional de HbA1c (-0.71% a -0.77%) posterior a la titulación de la insulina basal y cambios variables de peso (- 1,8 kg a -0,28 kg). El estudio ELIXA (Cardiovascular Outcomes and Mortality in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome): mostró no inferioridad. La población incluida en este estudio fue de mayor riesgo CV que en el estudio LEADER dado el criterio de inclusión. Albiglutide Comercializado internacionalmente como Tanzeum®, es un agonista de receptores GLP 1 aprobado para su uso como coadyuvante de la dieta y el ejercicio en personas con DM 2. Está compuesto por dos copias GLP 1 modificadas de forma recombinante unido a albúmina humana. Tiene una vida media de cinco días, por lo cual se indica una vez por semana y se administra en forma subcutánea. Los estudios clínicos incluyen los del grupo Harmony, involucrando 5000 pacientes con DM 2. Dulaglutide Comercializado internacionalmente como Trulicity®, es también un agonista de receptores GLP 1 aprobado para el uso como coadyuvante de la dieta y el ejercicio en personas con DM 2. Se administra en forma subcutánea una vez por semana. Semaglutide Comercializado internacionalmente por Novo Nordisk, es un análogo de GLP1 cuyo primer estudio se publicó recientemente. Se administra también en forma subcutánea y una vez por semana. El estudio de pre aprobación (Preapproval Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes and Other Long-Term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes, SUSTAIN 6) destinado a demostrar no inferioridad comparada con placebo en términos en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

de seguridad CV, incluyó 3297 personas con DM2, de 230 centros en 20 países. La edad promedio fue 65 años, el tiempo promedio de diagnóstico fue 13,9 años y la Hb A1c al inicio promedio de 8,7%. El 60% presentaba historia de enfermedad cardiovascular (ECV) y el 93% historia de hipertensión arterial (HTA). La duración del estudio fue de 104 semanas. El grupo de tratamiento recibió 0,5 o 1,0 mg de semaglutide sub cutáneo. Demostró 25% de disminución de eventos CV adversos mayores (MACE) a 2 años, 39% de disminución de ACV no fatal, y 26% de IAM no fatal. El número necesario a tratar (NNT) para prevenir un evento en 2 años, fue de 45. Este es entonces un nuevo estudio que muestra beneficios macrovasculares. Cabe señalar que desde el punto de vista de las complicaciones microvasculares los pacientes que recibieron la droga tuvieron riesgo más bajo de empeoramiento de la nefropatía, pero aumento del riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética (hemorragia del vítreo, ceguera o necesidad de tratamiento del vítreo o fotocoagulación). Se produjeron descensos significativos y sostenidos de la HbA1c, con similar incidencia de hipoglucemias que con placebo.

Inhibidores de SGLT 2 o Glifozinas En los últimos 10 años, la investigación de los diversos circuitos biológicos involucrados en el mantenimiento de la homeostasis normal de la glucosa, ha llevado a que se descubra en profundidad el rol del riñón. La intervención del riñón se produce a través de tres importantes mecanismos fisiopatológicos: • producción endógena de glucosa, • utilización de la glucosa como fuente de energía para satisfacer sus propias demandas y • filtración y posterior reabsorción de la totalidad de la glucosa filtrada. Luego del ayuno nocturno, aproximadamente el 80% de la producción endógena de glucosa circulante proviene del hígado y el 20% restante, del riñón. En las personas con DM2, los riñones producen glucosa en exceso durante la noche; si consideramos que también el hígado libera exceso de glucosa en las horas de sueño, el aumento de la glucemia en ayunas se potencia al sumarse ambos efectos. También se conoce que el umbral para la reabsorción de la glucosa en el túbulo renal, así como la cantidad máxima que se reabsorbe, están aumentados en las personas con diabetes. 73

Espectador

ROMPEKABZAS

Actualización terapéutica

García V

Es así que el riñón contribuye a la hiperglucemia tanto por sobreproducción de glucosa, como por aumento de su reabsorción tubular. No se suprimen estos mecanismos aún en presencia de hiperglucemia e hiperinsulinemia (como sí ocurre en personas no diabéticas). El riñón es insulino resistente igual que el hígado en estos pacientes. Los transportadores de glucosa SGLT 2 y SGLT 1 (cotransportadores de sodio y glucosa), localizados en el túbulo renal proximal, son responsables de la reabsorción de prácticamente el 100% del total de la glucosa filtrada. En promedio, alrededor de 180 gramos de glucosa son filtrados cada día por el riñón. En las personas con tolerancia normal a la glucosa, la totalidad de la misma filtrada es reabsorbida por el riñón, por lo cual no aparece glucosa en la orina. El transportador SGL T2, localizado en la porción proximal del túbulo renal, produce la reabsorción del 90% de la glucosa filtrada, mientras que el transportador SGL T1, localizado en los segmentos más distales del túbulo proximal, se encarga de la reabsorción del 10% restante de la carga de glucosa filtrada. Numerosos estudios han puesto en evidencia que los transportadores SGL T2 están aumentados tanto en número como en actividad en las personas con diabetes tipo 2. Las consecuencias fisiopatológicas de estas alteraciones son: • Aumento de la capacidad máxima de reabsorción de glucosa a nivel renal • Aumento del umbral glucémico a partir del cual aparece glucosa en la orina Se ha observado que cuanto más alta la Hb A1c del paciente diabético, más alto el umbral glucémico para producir eliminación urinaria de glucosa. Estas alteraciones fisiopatológicas contribuyen al mantenimiento de la hiperglucemia en las personas con diabetes tipo 2. El conocimiento de estos mecanismos alterados, ha llevado a la investigación de drogas que tengan como objetivo la inhibición de la actividad de estos transportadores SGL T. La inhibición de estos transportadores, aumenta la eliminación urinaria de glucosa (efecto glucosúrico) favoreciendo entonces el descenso de la concentración plasmática de glucosa tanto en el período de ayuno como en el post prandial. Así se mejora el control glucémico, desciende la Hb A1c y consecuentemente mejora la sensibilidad a la insulina al disminuir la insulino resistencia generada por la hiperglucemia crónica. Producen disminución de la Hb A1c similar a metformina, pioglitazona y agonistas de GLP1 (0,7 a 1%). en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

Estudio EMPA-REG Como explicar los efectos cardioprotectores de la empaglifozina • Se descarta el beneficio por mejoría del control glucémico. • Teoría del cambio de sustrato (Discutida) • Persistencia de leve hipercetonemia. • Utilización del ácido beta hidroxibutírico por parte del corazón que lo oxida a AAGG. • Este mecanismo llevaría a una mayor eficiencia en el consumo de O2 a nivel mitocondrial. • La hemoconcentración estimula la liberación de O2 en los tejidos. • Se suman el aumento de la diuresis y la reducción de la PA. Cuadro 3

Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2016 Jun 11. [Epub ahead of print]

La potencia es mayor que la de los inhibidores de DPP4. En relación con las sulfonilureas (SU), éstas producen en general descensos más rápidos a los tres meses en comparación con esta nueva familia de drogas. Sin embargo, a los seis meses de tratamiento con SU, se inicia un progresivo aumento de la Hb A1c. Consecuentemente, al final del primer año de tratamiento, los resultados son comparables entre las SU y los inhibidores de SGL T2. En cuanto a la durabilidad del efecto, es mayor con los inhibidores de SGL T2. Estudio EMPA - REG Criterios de inclusión y exclusión • CRITERIOS de INCLUSIÓN - Adultos con DM 2 - IMC ≤45kg/m2 - HbA1c 7-10%* - Enfermedad CV establecida • IAM previo, enfermedad coronaria arterial, stroke, angina inestable o enfermedad obstructiva crónica periférica. • CRITERIO FUNDAMENTAL DE EXCLUSIÓN - FGC <30 mL/min/1.73m2 (MDER) IMC, índice de masa corporal; eGFR, tasa de filtración glomerular estimada; MDER, Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal. * Sin terapia de reducción de la glucosa durante ≥12 semanas antes de la asignación al azar o sin cambio en la dosis durante ≥12 semanas antes de la asignación al azar o, en el caso de la insulina, sin cambios de >10% en comparación con la dosis en la asignación al azar.

Cuadro 4

Efectos CV beneficiosos de nuevos fármacos para la diabetes

Estudio EMPA-REG Mortalidad por todas las causas

Pacientes con un evento (%)

Figura 3

HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382*

15 10

EǑ WĂĐŝĞŶƚĞƐ Placebo ŵƉĂŐůŝŇŽǌŝŶ

Placebo ŵƉĂŐůŝŇŽǌŝŶ

0 0

Otra ventaja a destacar de estas nuevas drogas, es que tienen un bajo riesgo de hipoglucemia. Se produce una reducción del peso corporal que se relaciona con la pérdida de agua y sal en relación con su efecto de diuresis osmótica, al que se agrega la pérdida calórica por la glucosuria. El descenso de peso en promedio es de 2 a 3 kilos, dependiendo del peso inicial y variando en cada individuo. La pérdida de peso es más evidente durante los tres primeros meses y en particular durante la primera semana en relación con la pérdida de agua y sal; luego el descenso ponderal se va estabilizando Estudio EMPA-REG Hopitalización por insuficiencia cardíaca Figura 4

Pacientes con un evento (%)

Figura 5

15 10

HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001

HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017

Placebo ŵƉĂŐůŝŇŽǌŝŶ

6 12 18 24 30 36 42 48 0 EǑ WĂĐŝĞŶƚĞƐ Placebo 4687 4651 4608 4556 4128 3079 2617 1722 414 ŵƉĂŐůŝŇŽǌŝŶ 2333 2303 2280 2243 2012 1503 1281 825 177 <ĂƉůĂŶͲDĞŝĞƌ ĞƐƟŵĂĐŝſŶ͘ ,Z ŚĂǌĂƌĚ ƌĂƟŽ͘

4687 4580 4455 4328 3851 2821 2359 1534 370 2333 2256 2194 2112 1875 1380 1161 741 166

Función de incidencia acumulada. Mace, Evento Cardiovascular Mayor Adverso; HR, razón de riesgo. * Se realizó una prueba bilateral de superioridad ;ƐĞ ŝŶĚŝĐſ ƐŝŐŶŝĮĐĂĐŝſŶ ĞƐƚĄƟĐĂ Ɛŝ ƉчϬ͕ϬϰϵϴͿ͘

permaneciendo sin cambios sustantivos a partir de los 6 a 12 meses de tratamiento. Presentan bajo riesgo de hipoglucemia. Actualmente se cuenta con tres medicamentos de este grupo aprobados por la FDA. • Canaglifozina • Dapaglifozina • Empaglifozina (Jardiance®) En Japón está disponible la Ipraglifozina que podría usarse en pacientes con enfermedad renal crónica leve. Hay otras glifozinas en desarrollo. Vamos a referirnos sólo a la Empaglifozina, dado los sorprendentes hallazgos en el estudio Empa-reg.

Empaglifozina El estudio EMPA-REG destinado a evaluar la seguridad cardiovascular, incluyó 7.020 pacientes con diabetes y ECV establecida que fueron asignados para recibir 10 o 25 mg de Empaglifozina o placebo una vez por día agregado al tratamiento estandar (incluyendo tratamiento de la diabetes, HTA y dislipemia) (Ver Cuadros 3 y 4). Los resultados mostraron una diferencia significativa a favor de los pacientes tratados con cualquiera

10 5

Placebo ŵƉĂŐůŝŇŽǌŝŶ

6 12 18 24 30 36 42 48 0 EǑ WĂĐŝĞŶƚĞƐ Placebo 4687 4614 4523 4427 3988 2950 2487 1634 395 ŵƉĂŐůŝŇŽǌŝŶ 2333 2271 2226 2173 932 1424 1202 775 168 &ƵŶĐŝſŶ ĚĞ ŝŶĐŝĚĞŶĐŝĂ ĂĐƵŵƵůĂĚĂ͘ ,Z͕ ŚĂǌĂƌĚ ƌĂƟŽ͘

Pacientes con un evento (%)

Estudio EMPA-REG Resultados primarios - MACE de 3 puntos

Estudio EMPA-REG Consideraciones terapéuticas Empagliflozina, como fue usada en este estudio, por 3 años, en 1000 pacientes con DM2, con alto riesgo CV resultó en: • 25 vidas salvadas (82 vs 57 muertes) - 22 muertes menos de causa CV (59 vs 37) • 14 hospitalizaciones menos por IC (42 vs 28) • 53 infecciones genitales adicionales (22 vs 75) Cuadro 5 en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 64-79

Actualización terapéutica

García V

de las dosis de empaglifozina con una reducción de 14% en el desenlace o resultado primario combinado (muerte de causa CV, IAM no fatal o ACV no fatal) con un seguimiento de 3,1 años (Ver Figuras 3, 4, 5). Esta diferencia fue determinada principalmente por una reducción de 38% del riesgo relativo de muerte de causa CV. Se acompañó de una reducción de 35% en las hospitalizaciones por Insuficiencia cardíaca (IC), pero no se redujo el riesgo de IAM o ACV no fatales. Llamativamente la diferencia a favor de empaglifozina apareció muy precozmente , sugiriendo que el beneficio no se relaciona a cambios en el proceso de aterosclerosis, o mejoría del control de la PA o de la glucemia, sino a cambios de naturaleza hemodinámica y fisiológica vinculadas a la utilización del oxígeno a nivel celular (Ver Cuadro 5). Este estudio es el primero de los estudios de seguridad CV en mostrar beneficios en población de alto riesgo. No se sabe si este es un efecto de clase, o sólo de la empaglifozina.

Estudio EMPA-REG Efectos sobre el riñón Incidencia Empeoramiento de la Nefropatía N/n

Grupo de Estudio Empaglifozina

525/4124 (12,7%)

Placebo

388/2061 (18,8%)

Reducción del riesgo significativa de 39% Progresión a Macroproteinuiria

Grupo de Estudio Empaglifozina

459/4091 (11,2%)

Placebo

330/2033 (16,2%)

Reducción significativa de 38% Wanner C, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Cuadro 6

Bibliografía 1. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes fact sheet: National estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States, Atlanta, GA:US Departement of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. 2011;2011. 2. Matheus AS, Tannus LR, Cobas RA, Palma CC, Negrato CA, Gomes MB. Impact of diabetes on cardiovascular disease: an update. Int J Hypertens. 2013. 2013:653789. Doi: 10.1155/2013/653789. 2013r diesase¿:ºlma CC, Negrato CA, Gomes MB. Impact of diabetes on cardiovascular diesase2013r diesase¿:ºlma CC, Negrato CA, Gomes MB. Impact of diabetes on cardiovascular diesase 3. ACCORD Study Group; Gerstein HC Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC Jr, et al. Long term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011: 364(9):818-28. 4. ADVANCE Collaborative Group; Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24):2560-72. 5. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360(2):129-39. 6. Niessen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of Myocardial Infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007: 356(24):2457-71. 7. Food and Drug Administration (FDA); Guidance for Industry; Diabetes Mellitus. Evaluating Cardiovascular

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Efectos CV beneficiosos de nuevos fármacos para la diabetes

En relación a lo microvascular, mostró beneficios en nefropatía (Ver Cuadro 6). Los estudios con Dapaglifozina (DECLARE TIMI58: Dapaglifozin Effect on Cardiovascular Events Thrombolysis In Myocardial Infarction 58) y el CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assesmente Study) están en marcha y deberemos aguardar los resultados para sacar conclusiones definitivas. Efectos adversos El efecto adverso más frecuente son las infecciones genitourinarias, en particular las de origen micótico (vaginitis y balanitis). Recientemente se han reportado casos de cetoacidosis sin hiperglucemia en pacientes en tratamiento con estas drogas en ambos tipos de diabetes, si bien el uso en DM1 no está aprobado. Las hipótesis planteadas en torno a las posibles causas de esta complicación son: 1) reducción en la dosis de insulina al asociar glifozina, con el fin de evitar hipoglucemia,

2) la dosis más baja de insulina sería insuficiente para suprimir la lipólisis y la cetogénesis, 3) los inhibidores de SGLT2 promueven la secreción de glucagón, 4) los transportadores SGLT disminuyen la excreción urinaria de cuerpos cetónicos; la disminución en el aclaramiento de cuerpos cetónicos también podría aumentar los niveles de acetonas en el cuerpo, 5) probable deshidratación por contracción del volumen en relación con el aumento de la diuresis. Se desprende de estos hallazgos la necesidad de ser cautos en la indicación de esta nueva familia de drogas, considerando los usos aprobados y siempre atentos a las nuevas evidencias científicas que aparezcan en la medida que se adquiera más experiencia en su manejo. Recibido: 07/04/2017 Aprobado: 10/05/2017

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ICU VITA Vomtrol Pรกgina Libre

GRAMON BAGO Vimusil Pรกgina Libre

Actualización terapéutica

Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal – Lo que el Médico Generalista debe conocer – Dra. Beatriz Iade*, Dra. Ximena Pazos** * Profesora Agregada ** Asistente Cátedra y Departamento de Gastroenterología Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Las enfermedades inflamatorias intestinales son enfermedades crónicas, muy complejas desde el punto de vista genético, fisiopatológico, clínico, diagnóstico y también terapéutico lo que exige estrategias a corto y a largo plazo. El médico generalista recibe consultas muy frecuentes de pacientes con esta patología, por lo que debe estar preparado para la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas iniciales. En el presente artículo se analiza en particular la Colitis Ulcerosa, revisando situaciones en que se requiere tratamiento inicial de urgencia. Se detalla el tratamiento de la colitis ulcerosa en un brote leve-moderado y grave, así como su tratamiento de mantenimiento,

Abstract: Inflammatory bowel diseases are chronic, very complex diseases from a genetic, pathophysiological, clinical, diagnostic and therapeutic point of view, which requires short and long term strategies. The general doctors receives very frequent consultations of patients with this pathology, so he must be prepared for making initial diagnostic and therapeutic decisions. In this article we analyze ulcerative colitis in particular, reviewing situations in which initial emergency treatment is required. The treatment of ulcerative colitis in a mild-moderate and severe outbreak as well as maintenance treatment are detailed.

Plabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, brote de colitis ulcerosa, tratamiento del brote de colitis ulcerosa, tratamiento de mantenimiento de colitis ulcerosa. Key words: inflammatory bowel disease, outbreak of ulcerative colitis, treatment of the outbreak of ulcerative colitis, maintenance treatment of ulcerative colitis

Introducción Si una palabra puede resumir el conocimiento actual sobre las enfermedades inflamatorias intestinales es complejidad. Se trata de enfermedades complejas desde el punto de vista genético, fisiopatológico, clínico, diagnóstico y también terapéutico. E-mail: beatriz.iade@gmail.com en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 81-88

Tanto la Colitis Ulcerosa como la Enfermedad de Crohn son enfermedades crónicas, y enfrentarse a ellas exige estrategias de corto plazo (controlar el brote de inflamación) y otras de largo plazo (el tratamiento de mantenimiento y evitar complicaciones). Si bien el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es de resorte del gastroenterólogo, apoyado por un equipo que incluye cirujano y otras especialidades, el médico generalista, frecuentemente, recibe consultas de pacientes con esta patología. 81

Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

De hecho, el 85% de los pacientes consultan en la emergencia, sea porque no tienen un diagnóstico establecido o bien porque presentan una exacerbación sintomática, por lo que el médico debe estar preparado para tomar las decisiones diagnósticas y terapéuticas iniciales. Para realizar el diagnóstico de EII hay que partir de la sospecha clínica y después ir a confirmar esa sospecha mediante el hallazgo de las lesiones características. En esto juega un rol fundamental el médico del primer nivel de atención o el de emergencia, puesto que si no se sospecha a tiempo, la demora en el diagnóstico es un elemento que agrava el curso de la enfermedad. No hay un test diagnóstico específico, por lo que este se realiza en base a la clínica, la paraclínica, la endoscopía, imagenología y la exclusión de otras patologías, lo cual es siempre necesario; incluso cuando el diagnóstico esté establecido (por ej. excluir Clostridium difficile). La clínica y la paraclínica que incluye la endoscopia, la histología y según el caso la imagen, además del diagnóstico, permiten identificar el tipo de enfermedad: colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC), su extensión y severidad, presencia o no de complicaciones, imprescindibles para planificar la estrategia terapéutica. También es necesario considerar los fármacos que recibe el paciente cuando consulta por otra patología, ya que incide en la decisión de conductas terapéuticas. Otra pregunta que se suele plantear es decidir cuándo derivar a gastroenterólogo, ingresarlo a internación o consultar a un cirujano. Puesto que en Uruguay es más frecuente la Colitis Ulcerosa que la enfermedad de Crohn no complicada, que dada su heterogeneidad es para tratamiento del especialista, nos referiremos en particular al tratamiento de la CU.

Tratamiento de la colitis ulcerosa Puntos clave antes de comenzar el tratamiento: • Comprobar que el diagnóstico de CU es correcto. • Descartar una infección entérica como factor desencadenante y también como elemento de mala respuesta al tratamiento instituido antes de escalar en la terapéutica (descartar Clostridium 82

Puntos clave del diagnóstico de CU Los síntomas pueden ser debidos a: • Actividad de la EII • Complicación de la EII • Otras causas * Infección (Clostridium difficile, BK) * Consecuencia de cirugía previa * Síndrome de intestino irritable asociado * Neoplasia Es necesario confirmar que los síntomas son por actividad de la EII Cuadro 1

difficile u otras infecciones en heces y CMV en las biopsias colónicas). • Evaluar severidad de la actividad y extensión. • Revisar la respuesta a brotes previos, en especial si el paciente presentó corticodependencia o corticorresistencia (Ver Cuadro 1). El tratamiento requiere valorar la severidad de la enfermedad y la extensión. La severidad es importante para elegir el fármaco y la extensión para elegir la vía de administración. Asimismo es necesario conocer los fármacos que ha recibido previamente el paciente para tratar su patología, valorando su efectividad y tolerancia al momento de decidir la estrategia terapéutica. En un paciente con síntomas severos el tratamiento será evaluado por un equipo medicoquirúrgico A efectos de clasificar la severidad, uno de los índices más utilizados es el score de Truelove y Witts que involucra parámetros clínicos, del examen físico y el laboratorio (Ver Tabla 1). La extensión lesional se valora a través de la endoscopía y según la clasificación de Montreal en: • E1. Proctitis ulcerosa afecta solo el recto. • E2. CU izquierda afecta desde el recto hasta el ángulo esplénico. • E3. Afectación cuyo límite proximal va más allá del ángulo esplénico.

Brote leve-moderado de CU Este escenario engloba un espectro muy amplio de situaciones y en todos los escenarios hay que establecer los plazos previstos de respuesta al tratamiento indicado. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 81-88

CELSIUS

Mesacron Pรกgina IMPAR

DANONE Activia Pรกgina IMPAR

Actualización terapéutica

Iade B, Pazos X

Criterios de severidad de CU. Score de Truelove y Witts

Leve

Moderado

Severo

Deposiciones con sangre

< 4 / día

≥ 4 / día

≥ 6 / día

Fiebre

< 37.5 Cº

≤ 37.8 Cº

> 37.8 Cº

Pulso

< 90 cpm

≤ 90 cpm

> 90 cpm

> 11.5 gm/dl

≥ 10.5 gm/dl

< 10.5 gm/dl

VES

< 20 mm/h

≤ 30 mm/h

> 30 mm/h

PCR

Normal

≤ 30 mg/l

> 30 mg/l Tabla 1

Los fármacos más utilizados son los aminosalicilatos orales como mesalazina y sulfasalazina en dosis de 3-4 g día, los que pueden administrarse en una toma única o fraccionada, según la preferencia del paciente dado que han demostrado igual eficacia. En los casos de proctitis se puede utilizar mesalazina en formulación de supositorios a dosis de1 g/día. En los casos de colitis izquierda o extensa se puede asociar al tratamiento oral enemas o supositorios de mesalazina. Frente al fracaso del tratamiento previo sin respuesta a las 2 a 4 semanas se deberá escalar en el tratamiento y pasar a corticoides vía oral en dosis de 0,8-1 mg/kg/ día, con lo que se obtiene respuesta en aproximadamente el 60% de los pacientes. De no objetivarse respuesta en 1 a 2 semanas se tratará como un brote severo.

Brote grave de CU El brote grave de CU requiere ingreso hospitalario. Se cuidará especialmente la nutrición, manteniendo la vía oral excepto casos muy puntuales. Los exámenes a realizar incluyen: • hemograma, glicemia • ionograma (es muy importante descartar y tratar disionías), • albúmina (esta última es criterio de severidad si está disminuida), • VES/ PCR, • creatinina, azoemia. Otros estudios de sangre se ajustan a cada caso. En materia fecal se solicita toxina y antígeno GDH para Clostridium difficile, y en los casos que sea el deen Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 81-88

but o ante sospecha, se pedirá coprobacteriológico y coproparasitario. Se debe realizar radiografía simple de abdomen o tomografía y rectoscopía. Cuando la actividad es clínicamente severa no es necesario conocer la extensión para iniciar el tratamiento. La exploración del recto con biopsias, es suficiente para confirmar diagnóstico y evaluar severidad. En estos casos la rectoscopía puede ser realizada sin preparación colónica. Por la eventualidad de requerir terapia de rescate se solicitará serología viral y prueba de tuberculina o test de IGRA y radiografía de tórax. Las medidas iniciales incluyen corticoides endovenosos a una dosis de 0,75-1mg/kg peso al día. La dosis habitual de hidrocortisona es 100 mg cada 6-8 h. No debe olvidarse prevenir la trombosis asociando heparina de bajo peso molecular. Se deben evitar los AINES y también los antiespasmódicos -sobre todo a altas dosis-, ya que favorecen la distensión colónica. El seguimiento clínico será diario y si es muy severo cada 12 h, preferiblemente en forma conjunta por el gastroenterólogo y el cirujano. Entre el tercer y quinto día se evalúa la respuesta al corticoide. La persistencia de más de 6-8 deposiciones al día con sangre, junto con una proteína C reactiva mayor de 45 mg/dl permiten predecir precozmente la corticorrefractariedad. No se debe prolongar más allá de los 7 días el tratamiento con corticoides si no se evidencia respuesta, debiendo descartarse cofactores de no respuesta como la infección por CMV, que de ser positiva debe tratarse con ganciclovir endovenoso. 85

Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Marcadores de falla de tratamiento Valorar refractariedad del corticoide I/V 1. Clínicos • Frecuencia defecatoria > 8/día 3-7 días

2. Laboratorio • VES PCR ↑ • Albúmina ↓ 3. RX Abdomen • Dilatación > 5.5 cm colon transverso 4. Endoscopía • úlceras profundas Cuadro 2

De no haber infección por CMV debere iniciarse terapias de rescate. Las terapias de rescate pueden ser médicas o quirúrgicas (colectomía), siendo esta última de elección en caso de megacolon tóxico o de hemorragia masiva (Ver Cuadros 2 y 3). Las terapias de rescate médicas incluyen la ciclosporina endovenosa o terapias biológicas con anti TNF alfa, en este caso el indicado es el infliximab. Si hay respuesta al corticoide endovenoso a la semana se pasará a vía oral a una dosis equivalente para luego comenzar un descenso progresivo. No hay trabajos randomizados que valoren cuál es el método para descender el corticoide. Lo usual es mantener 40-60 mg hasta tener respuesta clínica (no más de 4 semanas) y luego disminuir 5-10 mg por semana hasta 20 mg y luego 2,5 mg/semana. No es recomendable mantener el corticoide más de 12-16 semanas ya que no son efectivos para mantener la remisión.

Tratamiento de mantenimiento de la CU Una vez inducida la remisión clínica, se debe continuar con un tratamiento procurando mantener la remisión, que dependerá de la gravedad del brote, del fármaco utilizado para conseguir la remisión y de la respuesta clínica. En todos los casos es necesario monitorizar la respuesta al tratamiento y la presencia de efectos adversos de los medicamentos. En relación a la remisión actualmente se recomienda, que el objetivo sea la remisión clínica, paraclínica y endoscópica. La remisión clínica se puede evaluar por los mismos índices que se utilizaron al evaluar severidad, en la práctica se considera remisión clínica cuando se tiene una frecuencia < 3 por día, las heces son formadas, sin sangrado ni urgencia. Sin embargo, la remisión clínica tiene una sensibilidad del 86% lo que significa que hay pacientes que aun sin síntomas mantienen actividad inflamatoria. En esta situación la recaída/empuje es más precoz, de allí que, además de la clínica, es necesario evaluar periódicamente la actividad paraclínica y lo ideal también endoscópica. La calprotectina fecal es un test no invasivo que se relaciona a la actividad de manera más sensible que la PCR. La endoscopía es el método más específico, y en casos de pacientes que han presentado empujes severos es necesario corroborar la remisión a los 6-9 meses. La curación de la mucosa en la colitis ulcerosa se asocia con un riesgo menor de recaída clínica, hospitalización, colectomía y riesgo de neoplasia asociado con colitis. Cuando no se logra mantener la remisión se debe optimizar el tratamiento.

Manejo en emergencia en paciente con diagnóstico o sospecha de empuje severo Medidas iniciales • Reposición hidroelectrolítica (hipo K y Mg: dilatación intestinal) • Hidrocortisona 100 mg/8-6 h • Tromboprofilaxis • CC CP Toxina CD • Rectosigmoidoscopía, Biopsia, CMV 86

Evitar • AINES • Antiespasmódicos • Opioides • Antidiarreicos Cuadro 3 en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 81-88

RINQUE PHARMA Pentasa Pรกgina Libre

Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

La optimización implica seleccionar la estrategia adecuada para cada paciente, de manera de controlar los síntomas rápidamente y lograr una remisión sostenida libre de esteroides, con buen perfil de seguridad. El objetivo es cambiar la historia natural de la enfermedad, reducir las complicaciones, hospitalizaciones y cirugías, apuntando a mejorar la calidad de vida.

Tratamiento de mantenimiento tras un brote leve–moderado de CU Tras inducir la remisión con mesalazina el mantenimiento puede ser con este fármaco a dosis de 1,5 a 3 g día. En los pacientes con proctitis puede indicarse el mantenimiento con supositorios de mesalazina a dosis de 1 g cada 2 a 3 días. En aquellos casos que el brote haya sido moderado, pero refractario a corticoides, y hubiese requerido del empleo de fármacos anti TNFα como el adalimumab estos deben considerarse en el mantenimiento, así como tiopurinas como la azatioprina, o la asociación de ambos.

Tratamiento de mantenimiento tras un brote grave de CU Cuando el brote se controló con corticoides, para mantenimiento se indicarán aminosalicilatos o tiopurinas de acuerdo a factores individuales. En los casos de corticorefractariedad cuando se utilizó ciclosporina de rescate, se utilizará tiopurinas en el mantenimiento, en forma inmediata luego de

suspender la ciclosporina endovenosa o luego de un período de 3 meses de ciclosporina oral. Cuando se obtuvo la remisión con un anti TNFα se continuará con infliximab, adalimumab o golimumab en asociación con tiopurinas para disminuir la formación de anticuerpos. La terapia combinada es la más eficaz.

Tratamiento de la corticodependencia Esta se define como la imposibilidad de reducir la dosis de prednisona por debajo de 10 mg/día tras 3 meses de su inicio por recidiva clínica o necesidad de reintroducirlos en los 3 meses siguientes a su retirada. Es importante actuar frente a esta situación dado que el uso frecuente o prolongado de corticoides genera efectos adversos inadmisibles. El tratamiento inicial son las tiopurinas que logran la retirada del corticoide en al menos 2/3 de los pacientes. Las tiopurinas son fármacos de acción lenta, por lo que se recomienda su uso por al menos 3 a 6 meses antes de evaluar su eficacia. La dosis de azatioprina recomendada es de 2,5 mg/kg día y se debe monitorizar con hemograma y hepatograma sus posibles efectos adversos más frecuentes (leucopenia, toxicidad hepática). Si esta no es efectiva la siguiente opción es considerar los fármacos anti TNFα. El tratamiento con anti TNF alfa, también requiere de monitoreo sobre todo de infecciones. Recibido: 20/05/2017 Aprobado: 12/06/2017

Bibliografía 1. Gomollón F. Tratado de terapéutica en enfermedad inflamatoria intestinal. Nature publishing grup. 2014. Madrid, España. 2. Hinojosa del Val J, Nos Mateu P. Conductas de actuación en la en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal. 6ta edición, Madrid: Ergon 2014. 3. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, for the European Crohn’s and Colitis Organization [ECCO]; Third European

Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. J Crohns Colitis 2017 jjx009. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjx009 4. J.K. Yamamoto-Furusho, F. Bosques-Padilla, J. de-Paula, et al. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal: Primer Consenso Latinoamericano de la Pan American Crohn’s and Colitis Organización. Revista de Gastroenterología de México. 2017; 82(1):46-84.

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BIOXEL Aflusan Al cierre del artĂculo

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Actualización terapéutica

Rosácea – Clasificación y tratamiento – Dra. Cyntia de los Santos Eredes

Médica Dermatóloga Ex-Asistente de la Cátedra de Dermatología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Delegada Adjunta del Colegio Ibero Latinoamericano de Dermatología (CILAD). Directora de Montevideo Skin Centro de Tratamiento Dermatológico. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La rosácea es una afección inflamatoria crónica de la piel, de alta incidencia, de causa desconocida y de alto impacto psicosocial. Afecta principalmente la zona centrofacial. Se manifiesta por enrojecimiento facial transitorio o persistente, telangiectasias, pápulas y pústulas inflamatorias. Puede presentar compromiso ocular. La terapéutica se adapta a las distintas formas clínicas. Se puede realizar tratamiento en cremas, antibióticos y/o antiinflamatorios orales o distintos tipos de láser.

Abstract: Rosacea is a chronic inflammatory condition of the skin, of high incidence, unknown cause and high psychosocial impact. It mainly affects the central zone. It is manifested by transient or persistent facial redness, telangiectasias, papules and inflammatory pustules. You may have eye involvement. Therapy adapts to the different clinical forms. Treatment can be performed on creams, antibiotics and/or oral anti-inflammatories or different types of lasers.

Palabras clave: rosácea, impacto psicosocial, fimas, tratamiento farmacológico y láser. Key words: rosacea, psychosocial impact, farmacologic and laser therapy.

Introducción La rosácea es una afección inflamatoria crónica de la piel, de causa desconocida, que afecta principalmente la zona centrofacial. Es una enfermedad de alta frecuencia, alrededor del 10% de la población la padece. Es más frecuente en mujeres, pero más severa en los hombres. Tiene un pico de incidencia entre los 30 y 50 años, pero puede verse a partir de la infancia. Es una enfermedad de alto impacto psicosocial.

Clínica Puede manifestarse por enrojecimiento transitorio o persistente, telangiectasias, pápulas y pústulas inflamatorias. Otras características clínicas son descamación, sequedad, edema, placas y fimas que son causadas por la hipertrofia glandular. Puede manifestar también alteraciones oculares. E-mail: cyntiadelossantos@hotmail.com en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 91-94

Se describen más raramente casos extrafaciales en cuello, tórax y cuero cabelludo. Es más frecuente en personas de fototipo bajo, rubios de ojos claros.

Etiopatogenia La etiopatogenia es multifactorial. Hay una labilidad en los mecanismos de regulación de los vasos sanguíneos lo cual conduce a una hiperreactividad vascular que lleva al “flushing”, este se caracteriza por un eritema y edema repentino que produce la liberación de mediadores vasoactivos, extravasación de plasma e inducción de la respuesta inflamatoria. Se han implicado gérmenes como el Demodex folliculorum y se discute también el papel del Helicobacter pilori. Como factores desencadenantes o agravantes se encuentran: • alimentos (picantes), • cambios de temperatura ambiente (sauna, calefacción), 91

Rosácea: clasifiación y tratamiento

Figura 1

Figura 2

Telangiectasias

bebidas (alcohol, vino tinto, bebidas calientes), clima (sol, calor, frío, humedad y viento), emociones (ira, ansiedad, estrés, vergüenza), fármacos (vasodilatadores), causas físicas (ejercicio, esfuerzo), menopausia, tos crónica, enfermedades neurológicas, endocrinopatías, • radiación ultravioleta produce TNF y VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial). La inflamación crónica lleva a cambios degenerativos en el colágeno vascular, perivascular y en el tejido elástico, lo que resulta en la dilatación de los vasos sanguíneos, resultando en eritema, flushing y telangiectasias. • • • • • •

Clasificación Según la estadificación y clasificación de la Sociedad Nacional de Rosácea de US, la enfermedad se divide en cuatro estadíos: 1. Estadío I o eritemato-telangiectásico (Ver Figura 1). 2. Estadío II o pápulo-pustuloso (Ver Figura 2). 3. Estadío III en el que se asocian nódulos y fimas (hiperproliferación del tejido conectivo e hiperplasia de glándulas sebáceas) (Ver Figura 3). 4. Estadío IV ocular. Cada uno de estas formas clínicas puede a la vez subdividirse según su severidad en: • leve, • moderada, • severa. 92

Rosácea pápulo-pustulosa

Se describen dos estadios evolutivos: 1. Primario. El cual se manifiesta por: • flushing, • eritema, • pápulas y pústulas, • telangiectasias. 2. Secundario. Se manifiesta por: • placas, • sensación urente, • xerosis centrofacial, • edema, induración, • fimas (hiperplasia sebácea crónica), • manifestaciones oculares. Se describen algunas variables clínicas poco frecuentes como ser: • edema persistente, • rosácea granulomatosa o lupoide, • rosácea conglobata, • rosácea fulminans o pioderma facial, en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 91-94

Actualización terapéutica

de los Santos C

Figura 3

la flora normal y evitando las bacterias patógenas, ya que el sobrecrecimiento bacteriano patógeno lleva a inflamación eritema y descamación. Se puede utilizar agua termal y/o compresas descongestivas para mejorar la sensación de calor y el eritema facial, así como emolientes y lociones descongestivas compuestas por extractos vegetales y sales minerales (acción antiinflamatoria y astringente).

Tratamiento farmacológico tópico Metronidazol Al1%, 0,75% en gel o crema, produce un efecto antiinflamatorio y antioxidante que se inicia lentamente; por lo tanto disminuye la inflamación y el eritema. También se continúa utilizando luego de mejorado el empuje como tratamiento de mantenimiento. Raramente puede presentar alguna reacción adversa como lagrimeo, sabor metálico, parestesias e hipoestesias en zona de aplicación(1).

Rosácea fimas

• rosácea agravada por halógenos (yodo y bromo), • rosácea inducida por corticoides.

Tratamiento Las opciones terapéuticas van a depender del estadío y severidad de la rosácea. Se deben evitar los factores agravantes o desencadenantes (alcohol, alimentos picantes y calientes, calor e irritantes). Se puede indicar camuflaje con tonos verdes o protectores solares con color.

Cuidados tópicos Fotoprotección, empleo de sombrero y evitar el sol directo. Se indica el uso de protector solar, que debe reunir las siguientes características: • ser de amplio espectro con protección contra la UVA y UVB, • no ser oclusivo, • ser hipoalergénico y • no irritante. Cuidados diarios: evitar alcohol, astringente, jabones o sustancias abrasivas. Se recomienda el uso de jabones Syndet. El ácido láctico restaura la acidez natural de la piel favoreciendo en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 91-94

Acido azelaico Al15 a 20% en crema, es antibacteriano (bacteriostático, bactericida), queratolítico y comedolítico (normaliza la proliferación celular), antiinflamatorio y reductor de la pigmentación. Es atóxico y generalmente bien tolerado. Mejora las pápulas, pústulas y el eritema. Las reacciones adversas son raras y se manifiestan como irritación, eritema, prurito(2, 3). Formulaciones vasoconstrictoras Se utilizan para tratamiento del flushing, en particular Brimonidina. Tienen un efecto temporal. (4, 5). Otros medicamentos tópicos utilizados • Eritromicina al 2 o 4% también es antiinflamatoria. • Clindamicina tópica al 0,5 a 2% es bacteriostática o bactericida según microorganismo y concentración. • Retinaldehido 0,05% aumenta el espesor de la epidermis e inhibe VEGF. • Vitamina C tópica, reduce el eritema. • Antiparasitarios para Demodex folliculorum, se utiliza la ivermectina tópica o sistémica. También el metronidazol tiene un efecto sobre este ácaro.

Tratamiento sistémico • Doxiciclina a dosis de 100 mg día. Se pueden utilizar microdosis de 20 mg dos veces al día. • Limeciclina 150 a 300 mg día. • Macrólidos: eritromicina, claritromicina, azitromicina. • Metronidazol vía oral 500 mg día (20 a 60 días). 93

Rosácea: clasifiación y tratamiento

Figura 4

Trabajando con el láser vascular

• Se utiliza la isotretinoína en casos de inflamación severa o refractaria a otros tratamientos. También es de utilidad en estadíos iniciales de fimas. Dosis habitual o minidosis de 2,5 a 5 mg día. En la rosácea fulminans se utilizan o asocian los corticoides orales.

Tratamiento de telangiectasias y fimas • Camuflaje cosmético, • luz Pulsada Intensa (IPL), • láser vascular para las telangiectasias y el eritema persistente y • láser ablativo fraccionado para las fimas

Son tratamientos que llevan una larga curva de aprendizaje, por lo cual deben ser realizados por médicos dermatólogos avezados en la técnica. En el tratamiento de las telangiectasias deben seleccionarse muy bien los parámetros a utilizar, ya que poca energía no logra ocluir los vasos, y mucha energía puede llevar a formación de ampollas, cambios dispigmentarios y posible formación de cicatrices cuando no son utilizados de forma correcta. Varios tipos de láseres e IPLs han sido reportados como efectivos en el tratamiento de telangiectasias y el eritema. Los más utilizados son el Flashlamppumped pulsed dye lasers(6) y el Láser Nd:YAG 1064 nm, este último ha sido descrito para el tratamiento de telangiectasias anchas y venas azules localizadas más profundamente en la piel (Ver Figura 4). Tratamiento de Fimas Son de gran utilidad los láseres ablativos como el Er; YAG y el de CO2 fraccionado o no fraccionado. Estos generan una destrucción del tejido fimatoso llevando a un afinamiento de la piel y mejor aspecto estético. Debe contemplarse el gran compromiso psicosocial que puede producir esta patología.

Conclusiones La rosácea es una enfermedad crónica de la piel, de alta incidencia y por afectar la zona centrofacial tiene gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Se realizó una actualización terapéutica destacando las medidas preventivas como la protección solar, el tratamiento farmacológico tópico y sistémico y el tratamiento efectivo en manos expertas con luz pulsada intensa, láser vascular y ablativo. Recibido: 23/04/2107 Aprobado: 25/05/2017

Bibliografía 1. A comparison of topical azelaic acid 20% cream and topical metronidazole 0.75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea. Maddin S. J Am Acad Dermatol 1999;40:961-5. Arch Dermatol 2003;139:1444-5. 2. Topical azelaic acid in the tratment of rosacea. J Derm Treat . 1993;4(suppl1):19-22. 3. Double blind comparison of azelaic acid 20% cram in treatment of papulo pustular rosacea. Acta Derm Venereol 1999:79:456-9. 4. Cosmeceuticals for rosacea. Clin Dermatol. 2017 Mar - Apr;35(2):213-21. 5. The role of brimonidine tartrate gel in the treatment of rosacea. Jackson JM1, Knuckles M2, Minni JP3, Johnson SM4, Belasco KTClin Cosmet Investig Dermatol. 2015 Oct 23;8:529-38. 6. Ruiz-Esparza J, Goldman MP, Fitzpatrick RE et al. Flash lamp-pulsed dye laser treatment of telangiectasia. J Dermatol Surg Oncol 1993; 19: 1000-3.

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Lab. MATIAS GONZALEZ Enriquecidos MG Pรกgina Libre

Examen de orina: valor predictivo de las tiras de orina Mission® Dra. Anna Barindelli*, Dra. Adriana Pose** *Profesora Agregada Grado 4. **Profesora Adjunta. Depto. de Laboratorio Clínico. Hospital de Clínicas. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Introducción y objetivos

El examen de orina es un estudio ampliamente utilizado y de suma importancia en el Laboratorio Clínico. Las enfermedades renales y extrarenales desde la Injuria Renal hasta la hemólisis intravascular o enfermedad hepática pueden ser identificadas a través de un examen de orina. Métodos simples y rápidos, como las tiras reactivas de orina Mission® para evaluar los parámetros de leucocitos y nitritos, pueden ser de interés para predecir la presencia de alteraciones en la orina y establecer la necesidad de la realización del análisis de sedimento. El objetivo del presente estudio es determinar la capacidad predictiva de las tiras reactivas Mission® para predecir alteraciones (celularidad y bioquímicas) en las muestras de orina.

Material y métodos

Se analizaron 190 muestras de orina a las que se realizó el procedimiento habitual , consistente en los siguientes análisis: • glucosa, proteínas, eritrocitos y leucocitos por tira reactiva(1) • determinaciones bioquímicas de proteína y glucosa(2) • celularidad con realización de análisis de sedimento urinario tradicional. En todos los casos se realizaron análisis con tira Mission® (ACON). Los valores predictivos para leucocitos se establecieron tomando como gold estándar el sedimento urinario. Se utilizó el software PSPP para el análisis estadístico. 1.

Resultados y discusión

Se analizaron un total de 190 muestras de orina de pacientes de diferentes servicios clínicos del Hospital de Clínicas. Las edades de los pacientes estuvieron comprendidas entre 14 y 85 años, (x = 48 años). En cuanto a la procedencia, 75% correspondían al Departamento de Emergencia, un 22% a pacientes internados en los diferentes servicios del hospital, incluidos el área de Cuidados Críticos e Internación en sala, mientras que un 2.8% correspondían a muestras de pacientes de diversas policlínicas. Del examen macroscópico, en cuanto al aspecto de las muestras de orina, el 50% de las mismas eran límpidas, un 25% ligeramente turbias y el 25% restante de aspecto turbio. El 90% de las muestras fueron negativas para nitritos. Del análisis de leucocitos (esterasa leucocitaria) en la tira reactiva Mission® 35% fueron positivas. De éstas: i =33%, (+)=39%, (++)=12%, (+++)=16% . El valor predictivo (NPV = Valor Predictivo Negativo, VPP = valor predictivo positivo) de la tira Mission® de leucocitos en relación con el gold estándar para leucocitos es: VPN 91%, VPP 100%.

Conclusiones

El elevado VPP para leucocitos de la tira reactiva de orina es útil ante las enfermedades infecciosas (IU) y en todos los casos conduce a la observación del sedimento, aún cuando no todos los resultados negativos indican ausencia de leucocitos. La tira Mission® resulta una herramienta muy útil en la identificación de las muestras de orina que requieren la observación del sedimento para la pesquisa de leucocitos.

Utilizando tira reactiva Multistick 10® (Siemens) // 2. Utilizando el equipo Cobas C311 Analyzer® (Roche Diagnostics)

Guías clínicas

Neumonía aguda comunitaria en el adulto –Guías prácticas 2017 del Hospital Maciel– Laura García*, Fabio Grill**, Sofía Griot***, Ana Inés Gruss****, Federico Rivero***** * Médico Internista, Prof. Asistente de Clínica Médica 1 ** Médico Intensivista, Infectólogo, Unidad de Enfermedades Infecciosas *** Médico Internista, Prof. Asistente de Clínica Médica 1 **** Médico de Emergencia Hospital Maciel; Médico Neumólogo, Prof. Asistente de Clínica de Neumología ***** Médico Internista, Médico de Emergencia Hospital Maciel. Hospital Maciel - ASSE - Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La Neumonía Adquirida en la Comunidad es la infección del parénquima pulmonar producida por microorganismos adquiridos fuera del ámbito hospitalario. Su incidencia es difícil de establecer al no requerirse su denuncia obligatoria y hospitalizarse sólo el 20-50% de los pacientes. El espectro de presentación clínica y de agentes causales es muy amplio, siendo un motivo de consulta frecuente en el Servicio de Urgencia, implicando una importante carga asistencial y de recursos. En este artículo se presentan las Guías Clínicas elaboradas en el Hospital Maciel, a partir del análisis de guías y trabajos científicos de referencia sobre el tema, con el criterio de ser aplicables a nuestro entorno asistencial, con el objetivo de una mejor valoración del paciente, rentabilizando recursos a nivel diagnóstico y terapéutico.

Abstract: Community Acquired Pneumonia is the infection of the lung parenchyma produced by microorganisms acquired outside the hospital environment. Its incidence is difficult to establish since its mandatory reporting is not required and only 20-50% of patients are hospitalized. There is a broad spectrum of clinical presentation and causal agents, being a frequent cause of consultation in the Emergency Department, that implies an important burden of care and resources. This article presents the Clinical Guidelines developed at the Maciel Hospital, based on the analysis of guidelines and scientific reference works on the subject, with the criterion of being applicable to our care environment, aiming at a better evaluation of the patient, Making the use of resources at a diagnostic and therapeutic level profitable.us to a better assessment of the patient, making therapeutic and diagnostic resources profitable.

Palabras clave: neumonía aguda comunitaria, guía clínica práctica, diagnóstico, tratamiento. Key words: acute community pneumonia, clinical practice guide, diagnosis, treatment.

Diagnóstico ¿Tiene este paciente una Neumonía Aguda Comunitaria? De los signos y síntomas que puede presentar un paciente con neumonía aguda comunitaria (NAC), los más frecuentemente descritos son: fiebre (80%), polipnea (45-70%), dolor torácico (30%), tos, disnea, expectoración, E-mail: federive@gmail.com; favio.grilldiaz@gmail.com

fiebre, síntomas gastrointestinales, taquicardia y hallazgos a nivel pleuropulmonar(1). Se trata de una historia clínica aguda y los pacientes consultan generalmente en los primeros 5 días de iniciados los síntomas(2). No existe ninguna asociación de síntomas que confirme el diagnóstico de neumonía, sino que es la ausencia de signos vitales anormales o alteraciones al examen físico lo que aleja la sospecha diagnóstica(2-4). Por otro lado, la combinación de ciertos signos y síntomas pueden estimar el riesgo de muerte a corto plazo(3), no así la presencia de estos de forma aislada (Ver Figura 1).

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Neumonía aguda comunitaria en el adulto

El signo que más se asocia al diagnóstico y riesgo de muerte por neumonía es la presencia de polipnea.

¿Existe un Gold Standard para el diagnóstico de NAC? En estudios clínicos de investigación se utiliza como gold standard para el diagnóstico de NAC a la presencia de nuevos infiltrados pulmonares en el par radiológico de tórax (RxTx), junto a la presencia de signos y síntomas sugestivos ya analizados(3). Si bien la sensibilidad y especificidad de la RxTx varía de 30 a 70%, las guías vigentes proponen su realización en todo paciente en quien se sospeche neumonía(5). La tomografía computada (TC) no se recomienda de rutina como herramienta diagnóstica. Es una técnica costosa y no ha demostrado influir en el pronóstico. Esta se reserva casos en los que la RxTx tiene menor sensibilidad: pacientes inmunodeprimidos, deshidratados o cuando se requiera mayor definición anatómica: procesos cavitados, masas pulmonares(6).

Diagnóstico de severidad y decisión de dónde tratar Se describen numerosas escalas (scores) para objetivar la severidad de la NAC. Las dos más utilizadas y validadas en diferentes poblaciones son el PSI (Pneumonia Severity Index) y el CURB-65.

Probabilidades de neumonía revisadas basadas en antecedentes y hallazgos del examen físico

Figura 1

Modificado de Ann InternMed 2003; 138: 109-118

Puntos clave para el diagnóstico • Los hallazgos clínicos más relevantes para el diagnóstico de neumonía son la fiebre y la polipnea 3 (>20 rpm) . • El “gold standard” para el diagnóstico de NAC es la presencia de un infiltrado pulmonar en la RxTx cuando la clínica y la microbiología son sugerentes(5). • Los falsos negativos en la RxTx pueden observarse en infección precoz (menor 24 h), neutropenia, deshidratación, pneumocistosis. • La RxTx no discrimina entre neumonía bacteriana (7) o no bacteriana .

Score PSI (Pneumonia Severity Index) El índice PSI fue desarrollado y validado a partir de un estudio de cohorte prospectivo llevado a cabo por el grupo PORT (Pneumonia Patient Outcomes Research Team) con el objetivo de identificar pacientes con bajo riesgo de muerte precoz por NAC (Ver Tabla 1)(7). El estudio estratifica a los pacientes en cinco grupos de riesgo en los 30 días siguientes al inicio de los síntomas, tras la aplicación de 2 pasos en los que se consideran diferentes características demográficas, comorbilidades y hallazgos físicos (Ver Tabla 2). Una vez aplicado este índice se sugiere: tratamiento ambulatorio para los pacientes con clase de riesgo I-II; breve período de observación y terapia ambulatoria a los de clase III e internación para aquellos pacientes clase IV y V.

Score CURB-65 El score CURB-65 fue creado por el Grupo Británico de Estudio de las Neumonías, con el objetivo de identificar aquellos pacientes con neumonía severa con riesgo de muerte por NAC(8). Este considera la presencia o ausencia de cinco parámetros fáciles de medir (Ver Tabla 3). Existen dos algoritmos de conducta diferentes dependiendo si se valora al paciente en la comunidad (CRB65) o en el medio hospitalario (CURB-65) basándose en infraestructura de ambos sectores de la salud. Según un estudio prospectivo comparativo sobre el poder pronóstico en la evolución de la NAC entre PSI, CURB y CURB-65(9), si bien el PSI posee mayor poder discriminatorio para definir mortalidad a corto plazo que CURB-65, la diferencia encontrada es muy pequeña (PSI 68%, CURB 51%, CURB-65 61%). Dada la complejidad en la instrumentación del PSI y la similar capacidad para predecir mortalidad con CURB65, nuestro equipo optó por este último. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 97-108

Guías clínicas

García L, Grill F, Griot S, Gruss A, Rivero F

PSI Paso 1 Edad >50 años Presencia de enfermedades coexistentes • Enfermedad neoplásica • Falla cardíaca • Enfermedad cerebrovascular • Enfermedad renal • Enfermedad hepática Presencia de alteraciones al examen físico • Estado de conciencia alterado • Pulso ≥ 125/min • Frecuencia Respiratoria ≥ 30/min • PAS <90 mmHg • Temperatura axilar <35°C o ≥40°C Tabla 1

Modificado de N Eng J Med. 1997;336:243-250

Grupos de riesgo PSI Clase de Riesgo I - II

Riesgo de muerte por NAC (%) 0,1% - 0,6%

III

0,9%

IV - V

9,3 - 27%

Tabla 2

Lugar dónde tratar Tratamiento ambulatorio Observación en urgencias o tratamiento domiciliario Ingreso Hospitalario

Modificado de N Eng J Med. 1997; 336:243-250

Una vez identificados los pacientes con diagnóstico de NAC a ser internados para su tratamiento, se les separará en dos grandes grupos según el riesgo de requerir ventilación mecánica y/o vasopresores.

Score SMART-COP Predice qué enfermos tienen riesgo de requerir ventilación mecánica y/o vasopresores y por tanto internación en unidad de cuidados intensivos (UCI)(10). El mismo otorga una puntuación para determinadas variables clínicas y paraclínicas, entre las cuales se consideran de mayor riesgo: presión arterial sistólica disminuida, baja oxigenación sanguínea y bajo pH sanguíneo. Con un puntaje total ≥ 3 puntos, se tiene un riesgo de 92% de requerir ventilación mecánica y/o vasopresores. Sin embargo la sensibilidad es menor en pacientes menores de 50 años, por lo que se debe usar con precaución en ese grupo etario(11).

en el punto de corte de saturación de oxígeno (SatO2), que para algunos autores se establece en 90%(12) y para otros depende de la edad: < 50 años = 93%; > 50 años = 90%(10). El grupo canadiense de Sumit et al. estableció que una SatO2 < 92% se asocia a eventos adversos mayores en el manejo ambulatorio de los pacientes con neumonía(13). Estos resultados sugieren medir la oximetría de pulso previo a decidir el manejo ambulatorio en la NAC.

De las Guías a la Realidad: propuesta para el Hospital Maciel Si bien los scores son de ayuda para manejo del paciente y disminuyen la probabilidad de enviar a domicilio pacientes con riesgo de muerte, no pueden ser sustituidos por el juicio clínico y deben ser individualizados en cada caso en particular. El primer paso en el manejo de un paciente con infección respiratoria es preguntarse si tiene una NAC. Dentro de los síntomas y signos clínicos de relevancia se encuentran la polipnea (>20 rpm), la fiebre y las alteraciones en el examen pleuropulmonar. Ante la sospecha de NAC, se solicitará un par radiológico. De presentar un patrón sugerente (ej. infiltrado pulmonar nuevo, derrame pleural, afección intersticial difusa, entre otras) quedará confirmado el diagnóstico de NAC (Ver Figura 2). Una vez establecido el diagnóstico positivo, se separará a la población en dos grandes grupos: menores y mayores a 65 años. En los pacientes menores de 65 años se descartará la presencia de enfermedad renal, hepática, insuficiencia cardiaca, ACV o cáncer. De no presentar ninguna de esas comorbilidades se les aplicará el score CRB (C: conciencia, R: frecuencia respiratoria, B: presión arterial). A aquellos con score de 0, se les medirá la saturación periférica de O2: • ≥ 93% podrán recibir tratamiento v/o ambulatorio y controlarse con médico en 72 horas. • < 93% pasarán al algoritmo de pacientes ≥ 65 años, al igual que quienes tienen CRB de 1 o “más”, o presentan alguna de las comorbilidades antes descritas.

Oximetría de Pulso en el tratamiento ambulatorio de la NAC Existe acuerdo sobre la relevancia de la oxigenación sanguínea como factor predictor de riesgo, pero no en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 97-108

CURB - 65 • Confusión (basado en una prueba mental específica o un nuevo estado de desorientación del paciente en tiempo o lugar). • Urea >7 mmol/L (20 mg/dL). • Respiratory rate (frecuencia respiratoria) ≥30 rpm. • Blood pressure [BP] (Presión sanguínea) (PAS <90 mmHg o PAD ≤60 mmHg). • Edad ≥ 65 años. Tabla 3

Modificado de Thorax. 2003; 58(5):377

Neumonía aguda comunitaria en el adulto

Algoritmo de Diagnóstico y Manejo Terapéutico

Figura 2

A este último grupo, se le solicitará analítica para: azoemia, creatininemia, hemograma, hepatograma con albuminemia y PCR (proteína C reactiva). Con el valor de la azoemia, se calculará el CURB (C: conciencia, U: urea, R: frecuencia respiratoria, B: presión arterial). A continuación, se separarán en dos según el valor: • puntaje de 1 • puntaje de 2 o más. En el grupo con puntaje 1 con SatO2 ≥ 93% se procederá igual que con los < 65 años con CRB de 0 y se les indica tratamiento v/o en domicilio y control a las 72 horas. Con SatO2 < 93 % se seguirá el algoritmo de pacientes con puntaje de 2 o más y se les aplicará SMART-COP, dada la necesidad de tratamiento supervisado. Será necesaria la realización de una gasometría arterial para valoración de la oxemia y el pH. En función del puntaje del SMART-COP se definirá el tratamiento en domicilio bajo vigilancia médica (internación domicilia100

ria) o en sala de cuidados generales (puntaje ≤ 2). Con puntaje ≥ 3 el paciente deberá ser internado en UCI. Finalmente, en los pacientes sin confirmación diagnóstica inicial, descartados los diferenciales y ante persistencia de alta sospecha de NAC, podrá iniciarse tratamiento antibiótico empírico y controlar a las siguientes 48-72 horas, considerando la necesidad de realizar una TC de Tórax.

Paraclínica Radiografía de Tórax A todo paciente con sospecha de NAC se le solicitará un par radiológico de tórax(14-16). Los hallazgos más frecuentes incluyen consolidación lobar, infiltrado intersticial y/o cavitación(14). No existen elementos patognomónicos de la RxTx que nos permitan predecir cuál es el microorganismo responsable(14,15). en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 97-108

FARMACO URUGUAYO

Línea ATB Página Preferencial

o Relleno

Neumonía aguda comunitaria en el adulto

Ante la ausencia de signos radiológicos compatibles y la persistencia de alta sospecha clínica se iniciará un tratamiento empírico y se repetirá la Rx en 24-48 horas(14). En esta situación, se aconseja solicitar una TC de tórax de alta resolución(12,16-18). Esta no está recomendada de rutina dada la escasa evidencia que avale su uso, su mayor costo y la baja incidencia en el pronóstico(14-18). No es necesario repetir la RxTx antes del alta hospitalaria en aquellos pacientes que tuvieron una evolución satisfactoria(15,16).

Biomarcadores Procalcitonina La procalcitonina tiene una alta precisión en diferenciar la causa bacteriana de la no bacteriana, por lo que su rendimiento en la valoración etiológica aumenta significativamente en la neumonía bacteriana, más aún si es neumocóccica y bacteriémica(21,25). Se correlaciona con la severidad del cuadro y puede predecir aquellos pacientes a ser tratados ambulatoriamente en forma segura(23-26). Ha demostrado su utilidad para guiar el inicio y la duración de tratamiento antibiótico, lo que ha llevado a un menor uso de antibióticos sin incidencia en la mortalidad(19-22,25). Puede indicarse un tratamiento antibiótico con valores de procalcitonina ≥ 0,25mcg/L con una eficacia de 85%(19,20,25).

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Proteína C Reactiva (PCR) La PCR resulta un marcador útil para el diagnóstico de NAC y como indicador de severidad(26-28). Todos los pacientes con NAC tienen niveles > a 50mg/L y la mayoría (75%) > a 100mg/L(15). Altos niveles de PCR se asocian a neumonía neumocóccica sobre todo bacteriémica y a neumonía por Legionella spp. Otros estudios A los pacientes que ingresen con NAC moderada a severa se les solicitarán estudios en vistas a valorar comorbilidades: hemograma, función renal, ionograma, hepatograma.

Diagnóstico microbiológico Los estudios microbiológicos permiten identificar al agente causal y conocer su patrón de sensibilidad y resistencia a los antimicrobianos. Identificar al microorganismo responsable nos permite realizar un tratamiento dirigido con mayores posibilidades terapéuticas, reduciendo el espectro antimicrobiano, la resistencia antibiótica y los costos. Sin embargo, no se recomienda realizar estudios microbiológicos a todos los pacientes con NAC (ej. pacientes de manejo ambulatorio) (Ver Figura 3). Las pruebas más comúnmente realizadas son el cultivo de secreciones respiratorias, ya sea obtenidas por

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Guías clínicas

García L, Grill F, Griot S, Gruss A, Rivero F

Algoritmo de Estudio Microbiológico

*AgNU / Antígeno Urinario Neumocócico. **AgLU / Antígeno Urinario Legionella. ^CE / Contexto “Epidemiológico”.

Figura 3

expectoración espontánea o a través de métodos endoscópicos, hemocultivos, pruebas serológicas y pruebas diagnósticas de biología molecular(14-16,29).

Estudio de muestras respiratorias El cultivo de las secreciones traqueobronquiales puede realizarse a través de métodos no invasivos (esputo) o invasivos (lavado bronquio-alveolar). El procesamiento en el laboratorio difiere para cada tipo de muestra, así como la interpretación clínica de los resultados. El cultivo del esputo tiene una sensibilidad y especificidad muy variable y no contribuye en forma significativa al manejo inicial del paciente. Presenta limitaciones que condicionan su rendimiento: la incapacidad de obtener muestras adecuadas en más de 1/3 de los pacientes y la reducción de su sensibilidad con el uso previo de antibióticos. Las muestras deben ser representativas del tracto respiratorio inferior cumpliendo con los criterios de Murray: más de 25 polimorfonucleares y menos de 10 células epiteliales(4,17). Se solicitará a todo paciente con NAC moderada a severa que sea capaz de expectorar. En pacientes con NAC severa o falla terapéutica se recomienda extraer cultivo de esputo u otra muestra del tracto respiratorio inferior(15). Las muestras deben llegar al laboratorio en menos de 2 horas de extraídas o de lo contrario almacenarse en heladera a - 4° C hasta 24 horas. De no poderse asegurar estas medidas, no se debe realizar el estudio(16,30).

Las muestras obtenidas por endoscopía son más representativas del foco parenquimatoso ya que franquean la posible contaminación orofaríngea. Se trata de un método invasivo no exento de morbilidad que no debe aplicarse en forma rutinaria por lo que se justifica su realización en determinado grupo de pacientes: inmunodeprimidos, ingresados en UCI, con evolución tórpida, entre otros. La técnica más universalmente utilizada es el lavado bronquio-alveolar (LBA).

Hemocultivos En general no modifican la terapia empírica comenzada y se solicitarán en casos de: • NAC severa(14-16,29-33). • Presencia de derrame pleural o cavidad, leucopenia, alcoholismo, hepatopatía crónica, asplenia anatómica o funcional, antígeno neumocóccico en orina(14). Se deben realizar preferentemente previo al inicio del tratamiento antimicrobiano. A pesar de que su objetivo es lograr el diagnostico microbiológico, son positivos en 7-16% de los casos con una alta tasa de falsos positivos, siendo Streptococcus pneumoniae el microorganismo más frecuente(14). Antígeno urinario para Streptococcus pneumoniae Es una prueba sencilla, accesible y muy consolidada en la práctica clínica actual. Tiene una sensibilidad de 74% y especificidad de 97,2%(23). Puede persistir positivo luego de comenzado el tratamiento antibiótico, por lo que no se recomienda realizar en pacientes que tuvieron NAC en el último mes(14). Se solicitará a todo paciente con NAC moderadasevera(15-16,29). Antígeno urinario para Legionella pneumophila Es útil para identificar Legionella pneumophila grupo 1 que es responsable del 80% de las neumonías por legionelosis. Tiene una sensibilidad de 70-90% y especificidad cercana a 99%(14). El antígeno es positivo desde el día 1 de la enfermedad y continúa por semanas(15). Se recomienda solicitar en las siguientes situaciones: • NAC muy severa que ingresa a UCI(14,15) • NAC que no responde a tratamiento con β-lactámicos(14,15) • Pacientes con factores de riesgo para su adquisición: viaje reciente en los 10 días previos a zonas endémicas, noción de uso de calefacción o aire acondicionado, ciertas ocupaciones como reparación de sistema de plomerías, en inmunodeprimidos(15).

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Guías clínicas • Cultivo para Legionella El aislamiento de Legionella pneumophila requiere un medio especial de cultivo y actualmente no se dispone en Uruguay(15).

ingreso en la UCI y en pacientes con inmunocompromiso.

Biología Molecular: Reacción de la Cadena de la Polimerasa La reacción de la cadena de la polimerasa (PCR) de muestra respiratoria está validada como método de diagnóstico etiológico. El Hospital Maciel cuenta con un equipo de PCR múltiple en tiempo real para el diagnóstico etiológico(14,15). Está disponible para pacientes con NAC grave que requiere

Estas pruebas detectan anticuerpos séricos (IgG e IgM) frente a Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Clamydia pneumoniae y Clamydia psittaci, siendo especialmente útiles en esta última, con alta sensibilidad y especificidad(2,26). En general, es necesario realizar dos muestras con un intervalo de 4-6 semanas entre ellas, en la fase aguda y en la fase de convalecencia, para determinar la seroconversión.

Estudio Serológico

Estratificación de Pacientes y Elección de Tratamiento.(8,12,14-16) Grupo 1 - Pacientes ambulatorios; CRB-65= 0 o CURB-65 de 1 por edad Grupo 1a: < 65 años, sin comorbilidades

• Amoxicilina 875 -1000 mg V/O c/12 h por 5-7 días

Grupo 1b: < 65 años, con comorbilidades Grupo 1c: > 65 años + satO2 ≥ 93%

• Amoxicilina/ac. clavulánico 875/125 mg V/O c/12 h o • Amoxicilina/sulbactam 875/125 mg V/O c/12 h por 5-7 días

Sí alta sospecha de atípicos

• Claritromicina 500mg c/12 h por 5-7 días

Grupo 2 - Pacientes con ingreso a Sala general o Internación domiciliaria; CURB-65 de 1 + SatO2<93 o CURB-65 de 2 con SMART-COP ≤ 2 Grupo 2a: Pacientes a ser internados en la sala general

• Ampicilina/sulbactam 1,5g I/V c/6 h 48-72 h

Grupo 2b: Pacientes con internación en domicilio

• Ceftriaxona 2g I/V día por 48-72 h • Moxifloxacina# 400 mg I/V u oral al día por 48-72 h

Grupo 2c: Pacientes con Ag urinario Neumocóccicopositivo

• Ampicilina 2g I/V c/6 h por 48-72 h • Ceftriaxona 2g I/V día por 48-72 h (en internación domiciliaria)

Sí alta sospecha de atípicos

• Agregar Claritromicina 500mg V/O c/12 h, si el plan inicial no lo cubre

Luego valorar TS* hasta completar 5-7 días Luego valorar TS* hasta completar 5-7 días

Grupo 3 - Internación en UCI; CURB-65 de 2 a 4 con SMART-COP ≥3 Grupo 3a: Pacientes sin riesgo de NAC causada por microorganismos multiresistentes

• Ampicilina/sulbactam 1,5 g I/V c/6hs + Claritromicina 500 mg I/V c/12 h 5-7días • Moxifloxacina# 400 mg I/V día por 5-7 días

Grupo 3b: Pacientes con riesgo de NAC causada por microorganismos multiresistentes / NAC de evolución tórpida

• Ceftazidime 2g I/V c/8 h + Amikacina 15/mg/kg I/V día por 7-10 días • Piperacilina/Tazobactam# 4,5g I/V c/6 h + Amikacina 15/mg/kg I/V día por 7-10 días • Moxifloxacina# 400 mg I/V + Amikacina 15/mg/kg I/V día por 7-10 días • Vancomicinaα 20 mg/kg c/12 h (específico anti SARM¥) • Linezolid# 600 mg I/V cada 12 h (específico anti SARM¥) • Cotrimoxazol# 10-20 mg/kg/día I/V cada 6 h (referido a trimetropin)

Grupo 3c: Pacientes con sospecha o diagnóstico de Legionellapneumophila

• Moxifloxacina# 400 mg I/V u oral al día o • Claritromicina 500 mg I/V c/12 h por 10 días

TS: Terapia Secuencial. #: bajo supervisión PROA (Programa de Optimización de Antimicrobianos). α: Es necesario hacer niveles plasmáticos. ¥: Staphylococcusaureus Resistente a la Meticilina. Situaciones Especiales a tener en cuenta: Alergia a β-lactámicos: moxifloxacina.

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Tabla 4

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Guías clínicas

García L, Grill F, Griot S, Gruss A, Rivero F

Se solicitarán en: • Pacientes que ingresan a UCI • Pacientes con sospecha epidemiológica (29,35,36,38).

Estudio del líquido pleural En caso de derrame pleural, se realizará siempre una toracocenetesis diagnóstica salvo contraindicaciones con realización de tinción de Gram, cultivo y antígeno neumocóccico(14-16,29).

Tratamiento El tratamiento antimicrobiano (TA) en la NAC es esencial para su resolución adecuada. Su indicación precoz reduce las complicaciones, disminuye los tiempos de recuperación y la morbimortalidad. Actualmente existen múltiples guías internacionales, que han sido referencia en la selección del TA en nuestro medio. Entre ellas se destacan las guías de la IDSA(14), de la British Thoracic Society(15), SEPAR(16) y el Consensur II(12). Sin embargo, la tendencia en la práctica clínica actual es lograr consensos terapéuticos que reflejen la realidad local. Para ello el grupo de trabajo multidisciplinario y de consenso del Hospital Maciel ha realizado un minu-

cioso análisis de las guías internacionales, de los datos nacionales y de nuestro hospital, con el objetivo de desarrollar una aproximación al tratamiento de la NAC adecuado a nuestra realidad y recursos. El TA empírico seleccionado debe cumplir con ciertas condiciones: • tener demostrada actividad frente a los microorganismos más frecuentes causantes de NAC en nuestro medio, • considerar los factores de riesgo y comorbilidades del paciente y • ser evaluado en el tiempo permitiendo cambios relacionados con la propia evolución epidemiológica(14). El inicio del TA no puede estar condicionado al aislamiento del microorganismo. Las series publicadas, tanto a nivel local como internacional muestran que los agentes etiológicos son habitualmente los mismos, debiendo jerarquizarse el patrón de sensibilidad antibiótica. Esta particularidad, hace que el TA de la NAC sea fundamentalmente empírico. Por lo tanto, en la actualidad no existen motivos para diferir el inicio del TA y debe iniciarse tan pronto como sea posible(14). En el servicio de emergencia, esta es la regla más que la excepción, ya que es inhabitual que se cuente con noción específica del patógeno causante de la enfermedad(16).

Eurofarma

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Neumonía aguda comunitaria en el adulto

Microorganismos más frecuentes en la NAC

Criterios de Estabilidad Clínica • Mejoría de la tos y la disnea. Pueden tomarse como elementos objetivos, F. Resp. ≤ 20 rpm, SatO2 VEA ≥ 93%.

Patógenos comunes Streptococcus pneumoniae

En todas las edades

Haemophylus influenzae

Más frecuente en EPOC

Chlamydia psittaci

Exposición a pájaros

• Apirexia por un período ≥ 24 h. (2 o más registros axilar < 37,6° C).

Pseudomona aeruginosa

Bronquiectasias

• Tendencia a normalización de la leucocitosis (si necesitase un segundo hemograma).

Staphylococcus aureus

En situaciones especiales

Legionella pneumophila

En forma aislada, brotes

• Estabilidad Hemodinámica.

Patógenos menos comunes

Tabla 5

En el plan elegido siempre se incluirá un antibiótico activo contra Streptococcus pneumoniae, que es el microorganismo etiológico más frecuente en nuestro medio(15). En este sentido, las recomendaciones “Guías de tratamiento de la NAC Hospital Maciel”, se han basado en la epidemiología local, datos de estudios de vigilancia y en las series de NAC internacionales, definiendo de esa manera el tipo de antibiótico a elegir para el inicio del tratamiento empírico.

Elección del Tratamiento Antibiótico Para la elección del tratamiento empírico es necesario considerar la categorización del huésped considerando su edad, comorbilidades y por otra parte la epidemiología microbiológica. Para ello nos valemos

Tabla 6

de la categorización de riesgo expuesta en el capítulo correspondiente. De esta manera, se conforman 3 categorías de pacientes tal como lo muestra la Tabla 4. Los pacientes del Grupo 1, serán tratados de forma ambulatoria, siempre que pueda asegurarse un control evolutivo a las 48-72 h de iniciado el tratamiento. Los pacientes de los grupos 2 y 3 se internarán, ya sea en Servicio de Internación Domiciliaria (SID), sala de internación general o en Cuidados Intermedios / Cuidados Intensivos(15).

Consideraciones del Tratamiento en Pacientes Hospitalizados Criterio de “Vía de 3 pasos” Una vez establecido el tratamiento inicial y la hospitalización del paciente, se redefinirá en su evolución de

Terapia Secuencial - Desescalamiento terapéutico(12, 14-16) PLAN INICIAL

Amoxicilina 875mg c/12 h

Idem

Amoxicilina Clavulánico c/12 h

Idem

Amoxicilina Clavulánico c/12 h

SARM

Vancomicina Linezolid Clindamicina Cotrimoxazol

Cotrimoxazol Forte c/12 h

Legionellaspp.

Moxifloxacina o Claritromicina

Claritromicina c/12 h

Ceftriaxona

CefuroximeAxetil c/12 h Amoxicilina Clavulánico c/12 h

Ampicilina sulbactam

Amoxicilina Clavulánico c/12 h

Ampicilina sulbactam + Claritromicina

Amoxicilina Clavulánico c/12 h

Moxifloxacino

Moxifloxacina c/24 h

Streptococcus pneumoniae H.influenzae CON MICROORGANISMO BGN otros IDENTIFICADO ¥

SIN MICROORGANISMO IDENTIFICADO

¥ Staphylococcusaureus Resistente a la Meticilina

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PLAN TS

Ampicilina Ampicilina Sulbactam Ceftriaxona Moxifloxacina

Tabla 7 en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 97-108

Guías clínicas

García L, Grill F, Griot S, Gruss A, Rivero F

acuerdo al criterio de la “Vía de 3 pasos” (“3 step critical pathway”), que ha demostrado una reducción en días de administración parenteral del antibiótico, de duración de la estancia hospitalaria y por tanto de costos en asistencia, sin afectar la tasa de reingresos o la mortalidad a 30 días por NAC(44) (Ver Tabla 5). Consiste en la rehabilitación del paciente, la utilización de la terapia secuencial, y la aplicación de criterios predefinidos para decidir el alta hospitalaria, ya sea definitiva o con seguimiento domiciliario(44).

1° Rehabilitación del paciente La rehabilitación incluye la movilización temprana y la fisioterapia respiratoria. Debe lograrse la movilización temprana del paciente, levantándose de la cama con un cambio de la posición horizontal a la vertical durante al menos 20 minutos durante las primeras 24 horas de hospitalización, con incorporación progresiva de movilización cada día. 2° Terapia Secuencial Es indispensable reconocer criterios clínicos y paraclínicos para comenzar con la terapia secuencial, que se define como el cambio de vía de administración del TA

inicialmente parenteral a vía oral al cumplirse ciertos requisitos. Persigue como principales objetivos, evitar las complicaciones derivadas de la administración intravenosa (ej. flebitis) y facilitar el alta hospitalaria del paciente(44). Las condiciones para llevarla a cabo son: • Paciente clínicamente estable (Ver Tabla 6) • Ausencia de problemas de absorción gastrointestinal o de tolerancia digestiva (alta y baja) • Perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) del antibiótico. Interacciones con otros fármacos y toxicidad Todo paciente se evaluará a las 48 -72 h para el comienzo de la terapia secuencial (Ver Tabla 7).

3° Alta Hospitalaria Se tomarán como criterios para otorgar el alta hospitalaria(44): • Estabilidad clínica definida previamente. • Terapia secuencial ya instituida. • Posibilidad de internación domiciliaria. • Estado de conciencia similar al basal. • Oxigenación adecuada: SatO2 ≥93% al aire. Para pacientes con hipoxemia crónica y/o usuarios de

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Neumonía aguda comunitaria en el adulto

oxigenoterapia crónica, se requieren valores similares a los basales. • Ausencia de complicaciones por la neumonía (derrame pleural, etc.). • Ausencia de microorganismo multiresistente. • Resolución social que asegure la continuidad del tratamiento y el control evolutivo de la enfermedad, ya sea en domicilio o en policlínica.

Monitorización de la respuesta La respuesta es favorable en general en las primeras 48-72 h. No es recomendable realizar cambios del TA durante este período, excepto en caso de peoría o por resultados microbiológicos que lo justifiquen. De no existir mejoría con el tratamiento antibiótico inicial, deben considerarse las siguientes posibilidades: • El microorganismo causal es resistente al tratamiento instaurado o se trata de un patógeno distinto del sospechado (Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jiroveci). • Desarrollo de una complicación supurada local (empiema, absceso pulmonar).

• Sobreinfección nosocomial (pulmonar o extrapulmonar). • Fiebre en relación con el tratamiento (flebitis, fiebre por antibióticos). • Enfermedad no infecciosa (infarto, hemorragia, alveolitis alérgica, etc.). • Incumplimiento terapéutico. En caso de falta de respuesta al tratamiento o evolución tórpida, se realizarán los siguientes procedimientos: • Revisión del resultado de los estudios microbiológicos, considerando la conveniencia de realizar técnicas diagnósticas invasivas (LBA) y solicitar otras técnicas de tinción complementarias. • Nueva RxTx, con el fin de descartar aparición de derrame pleural, cavitación o pérdida de volumen y en caso de duda considerar solicitud de TC de tórax. De existir derrame pleural, se realizará toracentesis diagnóstica. • Evaluación de los sitios de inserción de catéter vascular, considerando su retirada o cambio. Recibido: 27/03/2017 Aprobado: 23/05/2017

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en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 97-108

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Nuevo Paradigma en Microbiología

Diagnóstico Sindrómico de Enfermedades Infecciosas

– FilmArray®, ya disponible en Uruguay – Diagnóstico sindrómico Muchas enfermedades infecciosas se presentan con síntomas y signos similares. Las pruebas diagnósticas tradicionales se limitan a identificar algunos de los patógenos más comunes asociados con un síndrome clínico. Esto da como resultado que muchas infecciones no sean diagnosticadas y se agreguen un sinnúmero de análisis adicionales y o estudios con resultados sub-óptimos en el cuidado del paciente. El abordaje sindrómico del diagnóstico de las enfermedades infecciosas mediante la utilización simultánea de tests para la identificación de múltiples patógenos es de gran utilidad.

Dra. Cristina Bazet* Dra. Claudia Rodríguez** *Profesora Agregada del Laboratorio de Patología Clínica, Área Microbiología. Asesor Médico en Microbiología. Laboratorio Tresul.

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**Médico Patólogo Clínico, Asesor Médico. Laboratorio Tresul.

Panel Identificación Hemocultivo Positivo - Panel para Sepsis Bacterias Gram +

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Levaduras

Candida albicans Candida glabrata Staphylococcus Candida krusei Staphylococcus aureus Candida parapsilosis Enterobacteriaceae Streptococcus Candida tropicalis Enterobacter cloacae complex Streptococcus agalactiae Escherichia coli Streptococcus pyogenes Klebsiella oxytoca Streptococcus pneumoniae Klebsiella pneumoniae Proteus Serratia marcescens

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Panel Gastro Intestinal Test de 22 patógenos. Todos en una hora Bacteria Parásitos Campylobacter (jejuni, coli y upsaliensis) Cryptosporidium Clostridium difficile (toxin A/B) Cyclospora cayetanensis Plesiomonas shigelloides Entamoeba histolytica Salmonella Giardia lamblia Yersinia enterocolitica Vibrio (parahaemolyticus, vulnificus y cholerae) Vibrio cholerae Virus Diarrheagenic E. coli/Shigella Adenovirus F 40/41 Enteroaggregative E. coli (EAEC) Astrovirus Enteropathogenic E. coli (EPEC) Norovirus GI/GII Enterotoxigenic E. coli (ETEC) It/st Rotavirus A Shiga-like toxin-producing E. coli (STEC) stx1/stx2 E. coli O157 Sapovirus (I, II, IV y V) Shigella/Enteroinvasive E. coli (EIEC) Panel Meningitis/Encefalitis Test de 20 patógenos. Todos en una hora Bacteria Escherichia coli Listeria monocytogenes Pseudomonas aeruginosa Streptococcus agalactiae

Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae

Virus Cytomegalovirus (CMV) Epstein-Barr virus (EBV) Herpes simplex virus 2 (HSV-2) Parechovirus

Enterovirus Herpes simplex virus 1 (HSV-1) Human herpesvirus 6 (HHV-6) Varicella-zoster virus (VZV)

Hongos Cryptococcus neoformans/gattii Panel Respiratorio Alto Virus • Adenovirus • Coronavirus HKU1 • Coronavirus NL63 • Coronavirus 229E • Coronavirus OC43 • Human Metapneumovirus

Test de 20 patógenos respiratorios. Todos en una hora Bacterias • Human Rhinovirus/ • Influenza B • Bordetella pertussis Enterovirus • Parainfluenza 1 • Chlamydophila pneumoniae • Influenza A • Parainfluenza 2 • Mycoplasma pneumoniae • Influenza A/H1 • Parainfluenza 3 • Influenza A/H1-2009 • Parainfluenza 4 • Influenza A/H3 • Respiratory Syncytial Virus

Bibliografía Impact of Multiplex Polymerase Chain Reaction Testinglor Respiratory Pathogens on Healthcare Resource Utilization for Pediatric Inpatients. Subramony A., Zachariah P., Krones A., Whittier S., Saiman L. JOURNAL OF PEDIATRICS 2016; doi:10.1016/j.jpeds.2016.02.050

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Implementation of Filmarray® Respiratory Viral Panel in a Core Laboratory Improves Testing Turnaround Time and Patient Care. Xu M., Qin X., Astion M.L., Rutledge JC., Simpson J., Jerome KR., Englund J.A., Zerr D.M., Migita R.T., Rich S., Childs J.C., Cent A., Del Beccaro M.A. AMERICAN JOURNAL OF CUNICAL PATHOLOGY 2013:139(1): 118-23

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Optimized Use al the MALDI BioTyper System and the FilmArray® BCID Panel for Direct Identification of Microbial Pathogens from Positive Blood Cultures. Fiori B., D’lnzeo T., Giaquinto A., Menchinelli G., Liotti F.M., deMaio F., De Angelis G., Quaranta G., Nageala D., Tumbarello M., Posteraro B., Sanguinetti M., Spanu T. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY 2015; doi: 1O.1128/JCM.02590-15

Randomized Trialal Rapid Multiplex Polymerase Chain ReactionBased Blood Culture Identification and Susceptibility Testing. Banerjee R., Teng C.B., Cuningham S.A., Ihde S.M., Steckelberg J.M., Moriarty J.P., Shah N.D., Mandrekar J.N., Patel R. CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 2015;61(7):1071-1080

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How Well Does Physician Selection of Microbiologic Tests Identify Clostridium difficile and other Pathogens in Paediatric Diarrhoea? Insights Using Multiplex PCR-Based Detection. Stockmann C., Rogatcheva M., Harrel B., Vaughn M., CrIsp R., Poritz M., Thatcher S., Korgenski EK, Barney T., Daly J., Pavia A.T. CLINICAL MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASES 2015;21(2): 179

Multicenter Evaluational the Bio Fire FilmArray® Gastrointestinal Panel for the Etiologic Diagnosis al Infectious Gastroenteritis. Buss S.N., Leber A., Chapin K., Fey P.D., Bankowski M.J., Jones M.K., Rogatcheva M., Kanack K.J., Bourzac K.M. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY 2015;53(3):915-25

Multicenter Evaluation of the BioFire FilmArray® Meningitis Encephalitis Panel for the Detection of Bacteria, Víruses and Yeast in Cerebrospinal Fluid Specimens. Leber A., Everhart K, Balada-Llasat J-M., Cullison J., Daly J. ,Holt S., Lephart P., Salimnia H., Schreckenberger P.C, DesJariais S., Reed S.L., Chapin LeBlanc L., Johnson J.K., Soliven N.L., Carroll K., Miller J-A., Dien Bard J., Mestas J., Bankowski M., EnomotoT., Hemmert A.C., Bourzac K. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY 2016; doi: 10.1128/JCM.00730-16

Potential clinical impact of the FilmArray® meningitis encephalitis panel in children with suspected central nervous system infections. Messacar K., Breazeale G., Robinson C.C., Domínguez S.R. DIAGNOSTIC MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASE 2016; 86(1):118-20

Diagnostic performance of a multiplex PCR assay for meningitis in an HIV-infected population in Uganda. Rhein J., Bahr N.C., Hemmert A.C, Cloud J.L., Bellamkonda S., Oswald C., Lo E., Nabeta H., Kiggundu R., Akampurira A., Musubire A., Wílliams D.A., Meya D.B., Boulware D.R.; ASTRO-CM Team. DIAGNOSTIC MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASE 2016; 2016; 84(3):268-73

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Encare clínico-terapéutico

Pacientes de difícil trato –Los trastornos de la personalidad– Dr. Alvaro D’Ottone Médico Psiquiatra. Ex Profesor Adjunto de Clínica Psiquiátrica. Director de Psiquiatría de CAMEC - Rosario, Uruguay.

Resumen. El concepto de “Trastornos de la Personalidad” se desarrolló más tardíamente que el de otras enfermedades mentales. Su prevalencia es considerable, y algunos de ellos determinan un uso importante de servicios de salud en sus etapas de descompensación. La conciencia de enfermedad suele ser escasa, y la relación que establecen con sus médicos puede ser problemática. En el presente artículo se describen los 10 trastornos de la personalidad más relevantes, sus estilos de relación con el personal de salud y las posibles maneras de ofrecer los recursos de tratamiento. No hay terapéutica biológica específica; la psicoterapia es fundamental, aunque no siempre es aceptada o continuada por los pacientes.

Abstract. The concept of “Personality Disorders” developed later than other mental illnesses. The prevalence is considerable, and some of them determine an important use of health services in their stages of decompensation. Disease awareness is often poor, and the relationship they establish with their doctors can be problematic. In this article we describe the 10 most relevant personality disorders, their relationship styles with health personnel, and possible ways to offer treatment resources. There is no specific biological therapy; psychotherapy is very important, although it is not always accepted or continued by patients.

Palabras clave: trastorno de la personalidad, relación médico-paciente, psicoterapia. Key words: disorders personality, doctor-patient relationship, psychoterapy.

Desarrollo histórico del concepto Doscientos años atrás nacía la Psiquiatría como rama de la Medicina. Los primeros casos clínicos que llamaron la atención de los “alienistas” de entonces, fueron de dos clases: los graves cambios, relativamente súbitos, y en general pasajeros, del estado mental (los “episodios agudos” en lenguaje psiquiátrico actual) y las alteraciones permanentes, de comienzo en general insidioso –las que hoy llamamos padecimientos crónicos(1)–. Entre los primeros, “los agudos”, se destacaban los estados confusionales –que suelen ser la manifestación de un trastorno médico agudo–, los brotes delirantes y los grandes síndromes anímicos: la melancolía y la manía. En todos ellos, era claro que la “razón” estaba profundamente alterada. Pero andando el tiempo los psiquiatras también fueron convocados a ocuparse de situaciones que tradicioE-mail: doto@netgate.com.uy

nalmente eran resorte de las autoridades policiales o judiciales; exabruptos de personas que un rato antes y un rato después parecen totalmente similares al resto de la comunidad: • enojos manifestados de manera inadecuada, • crisis autoagresivas (golpear la cabeza o los puños contra la pared, cortes), • crisis heteroagresivas (gritos destemplados, empujones, incluso golpes) o • crisis clásticas (arrojar objetos al piso, romper vidrios o mobiliario). En general, estos episodios ocurren como respuesta a situaciones estresantes, en particular frustraciones o conflictos interpersonales. Tormentas breves, de pocos minutos o pocas horas, tras las cuales se recupera un funcionamiento mental aproximadamente estándar. Alternativamente, entre los casos crónicos, se fueron delineando las demencias, los delirios paranoicos, la esquizofrenia, las neurosis fóbicas, obsesivas o histéricas. Todos ellos tienen síntomas específicos, que no ocu-

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Pacientes de difícil trato

rren en las personas que no los padecen: los síntomas centrales de cada uno de ellos pueden ser el deterioro cognitivo, las convicciones delirantes, la desorganización del pensamiento, rituales, conversiones. Sin embargo, también fueron llegando a la consulta de los psiquiatras personas que tienen un permanente o persistente estilo de conducta, de reacciones emocionales, o de interpretación de los hechos, que les generan (o generan a otros) sufrimiento y conflictos innecesarios, pero que no presentan síntomas como los que acabamos de enumerar. Se fue haciendo evidente que así como hay enfermedades mentales crónicas que sobrevienen en determinado momento de la vida, marcando un antes y un después, las condiciones a que nos referimos parecen acompañar a sus portadores desde la infancia o la pubertad, generando un estilo, una forma de ser, que los identifica, ya sea como impulsivos, o como enojadizos, o como desconfiados u otras caracterizaciones. Y como nexo entre estos rasgos permanentes, y los episodios tormentosos que describíamos más arriba, los clínicos observaron que tales episodios son más frecuentes (aunque no exclusivos) en las personas con dichos rasgos. Así, la psiquiatría comenzó a incorporar en sus textos las “psicopatías”(2), “caracteropatías” o –como se les llama actualmente– los Trastornos de la Personalidad.

Terminología Revisemos algunos términos a los que recurriremos en este artículo: persona, individuo, carácter, personalidad, rasgos de personalidad.

Persona Todos los seres humanos, dotados cada uno de un conjunto de características únicas que le permite diferenciarse de los demás. Se consideran posibles dos etimologías, vinculadas ambas a las máscaras usadas, respectivamente, en el teatro griego y el teatro romano: • “prosopon” (delante de la cara), • “personare” (resonar) referido a las máscaras teatrales provistas de una especie de cornetín para dar mayor audibilidad a los parlamentos, de allí que metonímicamente, la máscara pasa a connotar al personaje. Desde el enfoque de la filosofía, “persona” es, para los diccionarios filosóficos, el “Supuesto inteligente”; para Leibnitz, la persona se integra por la razón más el sentimiento de mismidad; Kant le agrega la existencia de leyes propias, las leyes morales. En definitiva, la noción 114

de persona integra inteligencia (en tanto conciencia, y en tanto reflexión), autoconciencia (el sí mismo diferenciado del resto del universo), la vivencia de continuidad, y la construcción de valores (como los valores lógicos, estéticos y morales).

Individuo (del latín individuus = indivisible) Nos lleva a una mayor aproximación a lo que en definitiva la psicología entiende por “personalidad”. Hace cerca de 2000 años Séneca describía el concepto así: “Entidad en la cual nada puede separarse sin dejar de ser tal”, y luego Porfirio lo definía como “Entidad singular e irrepetible”. Temperamento Es la base neurobiológica, innata, del carácter y la personalidad. Es diferente entre los individuos, se expresa desde el nacimiento en estilos de conducta y de emocionalidad que ya permiten distinguir neonatos e infantes con distinta reactividad del sistema nervioso central y vegetativo, expresada en sus conductas (los hay “tranquilos”, o “vivaces” o “llorones”). La comparación de gemelos monocigotos criados separados ha demostrado un grado apreciable de determinación genética en el temperamento. Carácter Es la reorganización evolutiva del temperamento durante la niñez. Está altamente condicionado por las experiencias tempranas, generando niños y adolescentes: • seguros o inseguros, • apacibles o beligerantes, • adaptables o poco adaptables, • expresivos o introvertidos, • autocontrolados o descontrolados. Es una organización relativamente estable, sobre la cual se modela la personalidad. Como concepto importante: la excesiva rigidez o fijeza del carácter impide un normal desarrollo de la personalidad. Personalidad Es lo que caracteriza psicológicamente a una persona, su “modo de ser”, su “individualidad”. Implica una estabilidad, que confiere predictibilidad. Es una construcción autogestada, donde el individuo logra controlar aquellos aspectos de su carácter que se contraponen a sus opciones de valor. Ejemplo: alguien puede ser de carácter enojadizo (vulgo “calentón”), ante molestias o conflictos menores, fácilmente se irrita. Sin embargo, considera que sus respuestas ante tales en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 113-123

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D’Ottone A

conflictos deberían ser más mesuradas (puede que lo considere así por valores éticos, religiosos o meramente de conveniencia). Si su personalidad ha madurado adecuadamente, podrá en la mayoría de las ocasiones regular su conducta de acuerdo con tales valores, y no “dejarse llevar” por la rabia. Se puede decir que esa persona es “ama” de su carácter, lo domina de acuerdo a sus valores. Por el contrario, los individuos con anomalías de la personalidad son “esclavos” de su carácter: son los que dicen “no puedo controlarme” e incluso pretenden excusar su proceder con el argumento “yo soy así”.

Rasgos de personalidad Este concepto abarca numerosas caracterizaciones que pueden hacerse sobre el pensamiento, las emociones, los afectos y las conductas de una persona. Un rasgo es cada una de las variables continuas que se pueden “disecar” en la personalidad de un individuo, por ejemplo: • calma - nerviosismo, • tolerancia - intolerancia a la frustración, • control - descontrol de la agresividad, • seguridad en sí mismo - inseguridad, • confianza - desconfianza, • empatía - indiferencia, • autonomía - dependencia, • nivel intelectual. Algunos de estos rasgos pueden ser relativamente fáciles de cuantificar, como la inteligencia evaluada a través del coeficiente intelectual; para muchos de ellos se han diseñado escalas en el intento de una comunicación más exacta cuando se describe a una persona. Habitualmente, en la población general los valores numéricos se distribuyen en campana de Gauss; la aparición de una distribución bimodal (es decir, que fuera del centro -“mediana”- de la campana se forme una campana menor-segunda “moda”) suele ser un indicio de que existe una enfermedad que condiciona, en un subgrupo de la población, un valor inconveniente del rasgo. Así ocurre con la distribución del cociente intelectual: en los valores bajos, subnormales, hay una segunda moda, que refleja la existencia de las patologías encefálicas congénitas que generan retraso mental (Ver Figura 1).

¿Qué sería entonces, una “personalidad normal”? Pecando de simplificación, podemos establecer que quien tiene una personalidad normal, no tiene (o tiene pocos) rasgos ubicados en valores extremos, considerados inadecuados.

Distribución bimodal de un rasgo dimensional, p. e. Cociente Intelectual

Figura 1

No la caracterizan formas de pensar, sentir o actuar que generen: • sufrimiento (a sí mismo o al entorno), • vulnerabilidad aumentada ante ciertas situaciones. Es claro que el desarrollo de una personalidad normal es más difícil si la estructura de carácter tiene tendencia a algún extremo. En estos casos la personalidad está más traccionada hacia la génesis de procesos psíquicos que apartan de la normalidad.

Personalidades anómalas Un valor extremo e inadecuado de un único rasgo puede generar una alteración clínica que habilite a plantear una personalidad anormal. Pero, en general, la presencia de valores extremos de un rasgo negativo se correlaciona con valores altos de otros rasgos (es decir, se configuran constelaciones sindromáticas). Dos hechos sustentan su consideración como enfermedades, que reciben el nombre de Trastornos de la Personalidad: A) Que estas constelaciones sindromáticas se repiten entre diferentes individuos. B) Que en cada uno de ellos tienen estabilidad y curso evolutivo predecible.

Trastornos de la personalidad (TP) TP es el nombre actual de lo que en otro momento se llamó (y aún se usa el término) “caracteropatías”. En consecuencia, en el dialecto psiquiátrico coloquial, a estos pacientes se les suele llamar “caracteriales” –en particular a los más disruptivos–. Para el manual de diagnóstico psiquiátrico más utilizado internacionalmente –el “DSM” de la Asociación Psiquiátrica (norte) Americana– los trastornos de personalidad se definen así(3):

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Pacientes de difícil trato

1. Un patrón permanente e inflexible de experiencia interna y de comportamiento que se aparta acusadamente de las expectativas de la cultura del sujeto. 2. Este patrón se manifiesta en dos (o más) de las áreas siguientes: --cognición (p. ej., formas de percibir e interpretarse a uno mismo, a los demás y los acontecimientos), --afectividad (p. ej., la gama, intensidad, labilidad y adecuación de la respuesta emocional), --actividad interpersonal y --control de los impulsos. 3. Dicho patrón se extiende a una amplia gama de situaciones personales y sociales, provocando: --malestar clínicamente significativo o --deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo. 4. Su inicio se remonta al menos a la adolescencia o al principio de la edad adulta. 5. No es atribuible a una manifestación o a una consecuencia de otro trastorno mental. 6. Ni es debido a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (p. ej., una droga, un medicamento) ni a una enfermedad médica (p. ej., traumatismo craneal). De todos modos, pese a esta última exclusión, existe la categoría “Cambio de la personalidad debido a otra afección médica”. En otro manual, la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, también se catalogan como trastorno de personalidad a sus transformaciones negativas desencadenadas por la experiencia de haber padecido otra enfermedad mental o una situación catastrófica(4).

Prevalencia Considerados como grupo, se estima que los TP tienen una prevalencia del 13 al 15%.

Clasificación Se describen 10 entidades, clasificadas en 3 grupos. La tabla 1 los enumera y muestra sus respectivas prevalencias(5).

Tipos de TP y sus características A continuación se presenta una descripción de los diversos tipos de trastornos de la personalidad y de sus características, manifiestas en la relación pacientemédico de todas las especialidades. 116

Tipos de Trastornos de Personalidad y su prevalencia: (Torgerson, S. The nature and nurture of personality disorders. Scan J Psychol 2009;50:624-632)

Grupo A:

Prevalencia (%)

Trastorno esquizotípico

Trastornos esquizoide

Trastorno paranoide de la personalidad

Grupo B: Trastorno histriónico

Trastorno borderline

2-3

Trastorno narcisista

0,5 - 1

Trastorno antisocial

1-5

Grupo C: Trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad

Trastorno evitativo

2,5

Trastorno dependiente

0,5

Nota: Cuando se nombra a los trastornos de personalidad de tipo paranoide y de tipo obsesivo-compulsivo, es necesario agregar la frase adjetiva “de la personalidad”, para diferenciarlos del “Trastorno paranoide” (un nombre que a veces se le daba a la psicosis paranoica) y del Trastorno Obsesivo-Compulsivo, que es el nombre actual de la clásica Neurosis Obsesiva.

Tabla 1

Grupo A: esquizotipía, esquizoidía y trastorno paranoide de la personalidad El grupo A está formado por tres figuras clínicas que evocan las dos grandes psicosis delirantes (esquizofrenia y paranoia) sin tratarse de personas con francos delirios. Recordando que la esquizofrenia se caracteriza por delirios absurdos, pensamiento disgregado y tendencia a la retracción autística, veremos que los trastornos esquizotípico y esquizoide remedan la tendencia a un pensamiento insólito y oscuro de dicha psicosis en el caso de la esquizotipía, y el aislamiento y la indiferencia en el caso de la esquizoidía. Sin embargo –y por eso no son psicosis– no presentan las fracturas profundas con la realidad, como las propias de la esquizofrenia. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 113-123

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Pacientes de difícil trato

En cuanto al trastorno paranoide de la personalidad, evoca al deliro paranoico en lo que este tiene de vivencia persecutoria, que se desarrolla con un argumento “creíble” y gran adhesión emocional al mismo.

Se los percibe “fríos”, lo cual promueve rechazo y potencia su aislamiento. En la consulta médica eluden el contacto visual, tienen poca comunicación espontánea, parecen tener ganas de “terminar ya”.

Trastorno esquizotípico Sus características son: • comportamiento o apariencia rara, excéntrica o peculiar, • creencias extrañas o pensamiento mágico que influye en el comportamiento y no es consistente con las normas subculturales, p. ej., superstición, creer en la clarividencia, telepatía o «sexto sentido», • en niños y adolescentes, fantasías o preocupaciones extrañas, • experiencias perceptivas inhabituales, incluidas ilusiones corporales que pueden constituir el motivo de consulta con médico general o especialistas, • pensamiento y lenguaje raros (vago, metafórico, sobreelaborado), • suspicacia, • afectividad escasa o inapropiada; falta de amigos íntimos, • ansiedad social excesiva que no disminuye con la familiarización, • no padece una psicosis, trastorno anímico con delirio, o autismo. Coloquialmente, se los describe como “raros, pero no locos”; estas personas infunden sorpresa, burla o miedo. No está claro el límite entre el trastorno esquizotípico y la esquizofrenia, compartiendo ambas enfermedades una posible determinación genética, ya que la presencia de una de ellas en un individuo aumenta la probabilidad de que un familiar padezca alguna de las dos. En la consulta médica: Pueden ser imprecisos u oscuros en la descripción de su motivo de consulta, pueden generar rechazo por su aspecto, por su adhesión a creencias anticientíficas o por la imprecisión del discurso. Sus creencias peculiares muchas veces mediatizan o interfieren su relación con el médico o con el tratamiento.

Trastorno paranoide de la personalidad Los define la desconfianza, la hostilidad y la actitud controladora. Sospechan, sin base suficiente, que los demás se van a aprovechar de ellos, les van a hacer daño o les van a engañar; tienen dudas no justificadas acerca de la lealtad o la fidelidad de la pareja, los amigos y los socios. Sienten que los dichos o hechos de los demás son humillantes o amenazantes, ocultan información por temor a que sea usada contra ellos. Inspiran miedo y rechazo. En la consulta médica, fácilmente se enojan con el profesional si sienten que no se les resuelve como ellos esperan el motivo de consulta. Muestran gran desconfianza sobre los que se les pregunta o se les indica (exámenes, medicamentos). Suelen estar muy informados sobre aspectos médico-legales; tienen tendencia querellante, amenazan explícita o implícitamente con denuncias o demandas. Rara vez aceptan tratamiento psiquiátrico o psicológico; se ofenden si se les propone; si consultan al psiquiatra es por síntomas comórbidos, problemas legales, de pareja o en su empleo.

Trastorno esquizoide de la personalidad Son personas con un estilo de vida solitario o muy poco integrado; no tienen mayor interés en las relaciones sociales; de pocos amigos, en general sólo socializan con familiares cercanos. Es escasa su empatía y su captación de lo que sienten los otros. Tienen escaso interés amoroso y sexual. No buscan activamente - ni suelen disfrutar - de actividades placenteras. 118

Grupo B: trastornos antisocial, fronterizo, histriónico y narcisista Tienen como característica común la conducta disruptiva, las explosiones de ira, la intensidad emocional.

Trastorno de personalidad antisocial Es la clásicamente llamada “Personalidad Psicopática”. Los caracteriza el desprecio y violación de los derechos de los demás. Rechazan las normas, la autoridad, la sinceridad, la empatía auténtica, pero de todos modos, algunos son sutilmente seductores. A veces cínicos, otras veces pretenden justificar sus actos. Son irritables, agresivos e impulsivos. No se hacen cargo de responsabilidades (por ejemplo parentales). El trastorno suele ser perceptible desde la infancia o adolescencia temprana a través de actos temerarios, desobediencia, crueldad con animales o pares más débiles. La prevalencia es del 3% entre los varones y de 1% entre las mujeres. Es más frecuente en ambientes marginales. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 113-123

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En la consulta médica, los caracteriza: • poco interés real en su salud, • pero en cambio recurren a los servicios para obtener beneficios secundarios (licencia, exoneración de otras responsabilidades penales o civiles), • intentan manipular al médico desde la seducción o desde la amenaza, • pueden utilizar las demandas con la mera finalidad de obtener beneficio económico, • en Pediatría, los padres de niños objeto de maltrato suelen ser antisociales.

Trastorno de personalidad fronterizo, límite, “borderline” o de “inestabilidad emocional” Los tres nombres del trastorno que aluden a su ubicación en la frontera, tienen relación con que históricamente se fue delineando como una figura clínica que se asemejaba por momentos a las neurosis (angustia, fobias, conversiones), y en algunos momentos a las psicosis del pensamiento (delirios persecutorios fugaces), y a los trastornos anímicos (episodios depresivos intensos, generalmente breves y reactivos a circunstancias adversas). La intensidad y variabilidad de las emociones está en el origen del cuarto nombre (“inestabilidad emocional”) menos usado pero tal vez más sustancial. Su prevalencia es de 2-3%; afecta más a las mujeres que a los hombres (3 a 1). Clínicamente, se aprecian 4 áreas alteradas: • Disregulación emocional: --cambios de humor frecuentes e intensos. Estos pueden ser espontáneos, pero lo más frecuente es que aparezcan cuando las circunstancias son ansiógenas o adversas. --Ira inapropiada e incontrolable: estas personas, que algunas veces son superficialmente agradables, pueden ante un gesto apenas inamistoso de sus allegados, entrar en crisis de enojo, con gran agresividad verbal, que a veces se convierte en violencia contra objetos, contra sí mismos, o contra otras personas. --Sentimientos crónicos de vacío. • Impulsividad : --Autolesiones (es común que se corten, quemen o golpeen como manera de aliviar su tensión y no con propósito de muerte). --Intentos suicidas. --Conducta imprudente (accidentes, toma de riesgos). --Consumo inadecuado de bebidas alcohólicas, fármacos y drogas.

• Alteración de la percepción y el razonamiento: --Pensamiento paranoide (tienden a culpabilizar a otros de los reveses que experimentan). --Episodios disociativos (amnesia, confusión) o psicóticos (delirios persecutorios) breves, que no dan paso a la instalación de un delirio crónico. --Autoimagen y sentido de sí mismo inestable (su biografía suele estar marcada por múltiples trabajos, carreras iniciadas y abandonadas, rotación por numerosos domicilios o ciudades de residencia). • Relaciones interpersonales: --Relaciones interpersonales intensas e inestables: sus vínculos de amor o amistad suelen atravesar etapas de entusiasmo instantáneo y desmedido, que en algún momento dan paso a gran decepción, enojo o rencor. --Pensamiento en blanco y negro: aunque inteligentes y creativos, en relación a la vida práctica les cuesta aplicar los necesarios matices. --Esfuerzos frenéticos para evitar un abandono real o imaginario; esta característica alimenta las conductas de manipulación y acoso que las personas con este trastorno ponen en marcha cuando sienten que pueden perder o han perdido el vínculo con sus allegados: un conflicto o ruptura de pareja, el alejamiento de un hijo por casamiento o emigración, el distanciamiento de un amigo, los precipita en un estado de angustia y obsesión que no raramente desemboca en amenazas, cientos de llamadas o mensajes, agresiones, autolesiones e incluso en gestos suicidas. El fronterizo es el trastorno de personalidad que más llega a las emergencias (intentos suicidas, autolesiones, crisis de angustia o agresividad). Son muy susceptibles a lo que registren como “abandonos” del médico (llegada tarde, licencia imprevista, omisión de una receta). El médico puede sentir rechazo ante sus actitudes pueriles y caprichosas, ante sus conductas de infligirse daño y ante sus gestos suicidas a menudo inconsecuentes, donde parece transparente el mensaje agresivo o implorante a las personas con quienes el paciente está en conflicto.

Trastorno histriónico de la personalidad Son dos los rasgos centrales: emotividad generalizada y excesiva, unida a la permanente búsqueda de llamar la atención. Tienen una expresión emocional superficial y rápidamente cambiante, una forma de hablar excesivamente subjetiva y carente de matices. Consideran sus relaciones

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más íntimas de lo que son en realidad. Son muy sugestionables. Su conducta suele ser antojadiza; son poco tolerantes a la frustración, la espera y el desengaño. Su enorme necesidad de llamar la atención se expresa de diferentes maneras: • no se siente cómodo si no es el “centro” en los grupos donde participa, • utiliza permanentemente el aspecto físico para ganar admiración, • sexualmente seductores o provocativos. Su estilo cognitivo es superficial y frívolo. Evitan el pensamiento reflexivo e introspectivo. Hay negación de sus propias vivencias de ansiedad, depresión u hostilidad. Intentan manipular al médico a través de: • seducción, • ganar la simpatía vía halagos y regalos, • inspirar compasión cuando la seducción no es viable, • presentación hiperdramática de sus padecimientos, • intentar instalarse en situación de pacientes “favoritos”.

Trastorno narcisista Las personas que lo presentan se sienten superiores, necesitan admiración y carecen de empatía y de capacidad de amar. Sus sentimientos de superioridad, a menudo se fundamentan en pequeños logros que ellos sobredimensionan. De manera poco razonable, esperan recibir un trato especial, o que se cumplan automáticamente sus expectativas. Buscan deslumbrar a los demás, y creen ser admirados o envidiados; si no obtienen tal admiración, suelen experimentar enojo o amargura. Por su falta de consideración al prójimo, es frecuente que maltraten psicológicamente a sus allegados, en particular a la pareja, los hijos o los subordinados. Por su arrogancia y falta de empatía despiertan rechazo, pero su gran autoestima a veces resulta seductora. En su relación con el personal de salud, dan la impresión de subestimar la capacidad y conocimientos de éste; incluso pueden pretender determinar los pasos que debe dar el clínico, convencidos que de su afección, saben más que el profesional.

Grupo C: trastornos evitativo,dependiente y obsesivo-compulsivo de la personalidad Los trastornos de este grupo tienen como eje la ansiedad (es decir, temor inadecuado): a las interacciones 120

personales, al desamparo, al desorden. Describamos sus características.

Trastorno evitativo Es una forma de timidez extrema. Temen –y por lo tanto evitan– las interacciones sociales (incluso con las personas cercanas). Se sienten inadecuados, y esto les provoca vergüenza. Son hipersensibles al rechazo, evitan relacionarse si no están seguros de que van a agradar. Carecen de asertividad, es decir, de la capacidad de expresar en tiempo y forma sus opiniones e intereses, cuando estos coliden con los de otros. Todo lo anterior los lleva al aislamiento: evitan trabajos o actividades que impliquen un contacto interpersonal importante. Pero a diferencia del esquizoide, que se aísla por falta de interés en relacionarse, estas personas sufren por no poder (no animarse a) tener relaciones humanas más ricas. El trastorno suele ser apreciable desde la infancia, y tiene importante repercusión en la vida social, laboral y amorosa, desembocando a menudo en estados depresivos. Con respecto a la Medicina, difieren las consultas por la ansiedad que les causan; si llegan, pueden hasta ocultar síntomas para no “desagradar” al médico. Trastorno de la personalidad por dependencia Lo caracteriza la desmedida necesidad de que se ocupen de uno, y de que otros asuman la responsabilidad en las principales cuestiones de su vida; buscan cuidadores para evitar ansiedad. Se sienten incapaces para tomar decisiones propias, necesitando consejo y reafirmación hasta para cuestiones menores. Tienen dificultades para iniciar proyectos o para hacer las cosas a su manera –no por falta de energía sino por falta de autoconfianza–. Sienten que no pueden estar solos; tienen gran temor a las separaciones; cuando termina una relación importante, buscan urgentemente otra relación que les proporcione el cuidado y el apoyo que necesitan. En este marco, “en pago” por la compañía, pueden llegar a tolerar abusos de todo tipo. Comportamiento en las consultas: • suelen venir acompañados siendo innecesario, • cuando van a contestar una pregunta miran al acompañante como pidiendo aprobación, • se descansan en el familiar para la gestión de turnos, obtención de medicamentos, etc., • ignoran qué medicamentos están recibiendo porque delegan en otro su administración, en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 113-123

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• si el médico pasa al lugar de protector, pueden cansar con su demanda de que se les conduzca más allá de lo que corresponde profesionalmente, y rechazan consultar con un especialista o un suplente por su apego/dependencia con un único profesional.

Trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad Aclaremos antes que nada, que no es lo mismo este trastorno que el conocido “TOC” (Trastorno obsesivocompulsivo, o Neurosis obsesiva). En este último, los síntomas centrales son: o bien la presencia de pensamientos e imágenes enormemente desagradables para la persona, que se le imponen (lo asedian – en latín “obsedere”) o bien la inescapable coerción de realizar conductas absurdas como conjuro para que no ocurran determinadas catástrofes. Son personas que sufren por su condición, y buscan ayuda. En cambio, el trastorno O-C de la personalidad, es un modo de ser en relación al cual quien lo presenta suele ser egosintónico, es decir, no le molesta y hasta lo considera como una virtud. De todos modos, el trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y el TOC, se asocian con bastante frecuencia, y esta es la causa de que históricamente compartan el nombre. ¿Cuáles son sus características? La descripción del DSM no necesita comentarios: • preocupación por el orden, el perfeccionismo y el control, a expensas de la flexibilidad, la espontaneidad y la eficiencia, • preocupación por el orden: detalles, normas, listados, organización, horarios, hasta el punto de perder de vista el objeto principal de la actividad, • perfeccionismo que interfiere con la finalización de las tareas (p. ej.: es incapaz de acabar un proyecto porque no cumple sus propias exigencias, que son demasiado estrictas), • dedicación excesiva al trabajo, con exclusión de las actividades de ocio y las amistades (no por necesidad económica), • reacios a delegar tareas en otros, a no ser que estos se sometan exactamente a su manera de hacer las cosas, • masoquista servil con superiores y sádico controlador con inferiores, • avaro en los gastos para él y para los demás; acumula dinero con vistas a catástrofes futuras, • incapacidad para tirar los objetos gastados o inútiles, incluso aquellos sin valor sentimental, • rigidez (gran dificultad de adaptarse a cambios), dogmatismo, obstinación.

En cuanto a su comportamiento en la relación pacientemédico, podemos observar: son muy formales; cansadoramente minuciosos en la descripción y cronología de sus síntomas y tratamientos, son muy obedientes a las indicaciones (a veces, hasta la insensatez), pero tienen gran dificultad ante cualquier cambio (p.ej.: de marca de fármaco). Una conducta típica es que terminada la consulta, vuelven con “una preguntita más”.

Relación de los TP con otros trastornos análogos Hay 4 tipos de trastornos psiquiátricos que guardan relación estrecha con algunos de los trastornos de la personalidad. Son el grupo de los llamados “Trastornos disruptivos, del control de impulsos y de la conducta”; el de los “Trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos”; el de las parafilias y la oligofrenia.

Trastorno explosivo intermitente No está clasificado como “trastorno de la personalidad” porque no se manifiesta permanentemente. Consiste en la aparición esporádica de crisis violentas ante estímulos menores, en personas que fuera de aquellas tienen un funcionamiento normal. Pero las explosiones de ira generan consecuencias a veces persistentes en quien las tiene y en las víctimas de aquellas, en forma relativamente similar a lo que ocurre en los trastornos de la personalidad con componente agresiva. Otros dos trastornos de este grupo que conectan con los TP, son la cleptomanía y la piromanía, que funcionan como personalidades antisociales, sin serlo en sentido estricto. Dos trastornos del campo de la psiquiatría pediátrica (el trastorno oposicionista-desafiante, y los trastornos de conducta de inicio temprano) son manifestaciones de alteraciones del carácter, en un momento de la vida en que la personalidad no se ha consolidado como para que el individuo sea “dueño” de su carácter y pueda someterlo a valores y normas. Ambos trastornos, pero especialmente el segundo, pueden ser el preámbulo de un trastorno antisocial en la adultez. Trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos En cuanto al grupo de los trastornos relacionados con sustancias y las adicciones (a sustancias, al juego de apuestas, a las pantallas) debemos decir que hay una retroalimentación recíproca. Las personas que sin tener un claro trastorno previo de la personalidad, ingresan en el mundo del consumo

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o las conductas adictivas, sufren una transformación regresiva de su personalidad, al punto que algunos terminan con conductas antisociales (mentiras, robos) para mantener su adicción. Por otra parte, las personas con varios de los trastornos de personalidad, en particular fronterizo, antisocial, evitativo y esquizotípico, en la búsqueda de placer o de alivio a sus tensiones internas, están más propensos a desarrollar consumos problemáticos o auténticas adicciones.

Parafilias Del grupo de las parafilias, una de ellas, la paidofilia, tiene una expresión en común con el TP antisocial, en cuanto avasallamiento de los derechos del niño sometido. Oligofrenia Las personas con discapacidad intelectual suelen tener formas de sentir y de comportarse con componentes de labilidad emocional, puerilidad e impulsividad. Es que la discapacidad intelectual no es una afectación pura del desarrollo de las herramientas cognitivas, sino una alteración global del desarrollo de la personalidad.

TP en pediatría Por último, en relación a la Pediatría, el especialista puede sospechar, a través de la situación del paciente, la presencia de trastornos de personalidad en sus padres o cuidadores. Podemos esquematizar las posibilidades: • Niños golpeados: --padres antisociales, paranoides, narcisistas o con trastorno explosivo intermitente, --con menos frecuencia: obsesivos, borderline. • Niños con alteraciones emocionales sin maltrato físico: --padres esquizoides, paranoides, antisociales, narcisistas, borderline, histriónicos. • Niños con inadecuada atención por parte de sus padres a sus cuidados de salud: --padres antisociales, esquizoides o esquizotípicos (estos últimos, por afinidad con ideas seudonaturistas o antimédicas).

Terapéutica de los TP No hay ningún fármaco aprobado para el tratamiento de ningún trastorno de la personalidad. Sin embargo, los colegas no psiquiatras se sorprenderán al encontrar pacientes polimedicados, situación frecuente (casi exclusivamente) en los casos de trastorno fronterizo. Verán que al cabo de su “trayectoria” de consultas terminan 122

sumándose un tranquilizante, un hipnótico, un antidepresivo, un antipsicótico y un regulador del humor. Esta llamativa polifarmacia (que muy pocos pacientes psiquiátricos con diagnósticos diferentes reciben, con la sola excepción de algunos casos de trastorno bipolar), responde a la característica que ya expresamos sobre este trastorno: ante las contingencias de la vida, aparecen situaciones (en general fugaces, pero a menudo dramáticas) de ansiedad, insomnio, depresión, delirios, auto o hetero agresión. En cada episodio se tiende a añadir un fármaco de la clase correspondiente, y luego, cuando el paciente mejora –tal vez más por evolución espontánea que por el fármaco añadido– se hace difícil tomar la decisión de retirarlo. Cuando el seguimiento es personalizado, y se ha podido cultivar una buena relación entre el paciente y su psiquiatra, se logra en cambio simplificar al máximo la receta. El recurso fundamental es la psicoterapia. Pero ninguna terapia estándar funciona con personas que no tienen conciencia de padecer un trastorno, y por lo tanto no se plantean un objetivo de cambio. Esa es la situación de casi todos los trastornos de la personalidad; como excepción puede citarse el trastorno evitativo y algunos casos de trastorno por dependencia. En cambio, los pacientes con trastorno fronterizo, aunque muchas veces no perciben la anomalía básica de su padecimiento, sufren las consecuencias y solicitan ayuda cuando están “descompensados”; ese puede ser el momento de introducir la psicoterapia en el plan de tratamiento. Para estos pacientes, en los cuales los formatos de terapia más tradicionales (psicoanálisis, conductismo) no mostraban buenos resultados, ambas escuelas desarrollaron técnicas especiales que en no pocos casos mejoran la evolución. En particular, un porcentaje apreciable de los pacientes con trastorno fronterizo, tras una adolescencia y juventud tormentosas, suelen mejorar a partir de la cuarta década de vida. Sobre los demás trastornos, se carece de datos evolutivos, aunque la impresión de los psiquiatras es que librados a su evolución espontánea –que es la situación más frecuente– las características acompañan a los pacientes sin mayores cambios, a lo largo de toda su vida(5).

Actitud del profesional frente a las personas con TP Se denomina “contratransferencia” a los movimientos emocionales, intelectuales y conductuales, no siempre conscientes ni voluntarios, que ocurren en el técnico que atiende a personas cuyo aspecto, discurso o conducta son particularmente impactantes. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 113-123

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Hemos hablado de individuos con discurso oscuro, o de otros que desconfían de la actitud benéfica del médico, o de las que en la Emergencia distraen atención por urgencias somáticas con sus crisis emocionales, o que llegan al consultorio en franca política de manipulación. Se comprende que tales situaciones generen una contratransferencia negativa; se comprende también que la contratransferencia sea “positiva” en relación a personas tímidas o timoratas, que generan un movimiento de ayuda –pero que también puede ser de impaciencia–. La contratransferencia existe siempre; lo recomendable es detectarla, sabiendo que cada uno de nosotros puede ser más “sensible” a un tipo de paciente con TP que a otro, según nuestra propia estructura de personalidad, y nuestra trayectoria de vida. Si bien es muy difícil en el caso de los pacientes con TP antisocial, en los otros casos suele ser suficiente percibir nuestro proceso interior y entenderlo, para poder gobernarlo y no caer en lo que se llama “contraactuación”. Esta es una respuesta verbal o conductual inadecuada, que se activa como un automatismo, por encima de lo que razón nos hubiera aconsejado. Hay que recordar que estas personas tienen una anomalía, un desarrollo patológico de su personalidad del cual están, en algún sentido, presos; su conducta molesta, ya sea amenazante, distante, arrogante, teatral, o cualquiera de las que hemos descrito, es el fruto de un déficit: bases temperamentales o caracteriales inadecuadas, que el desarrollo de la personalidad no ha podido encausar. Un instante para detectar lo que el paciente está provocando en nosotros, nos puede exonerar de responder con ira o miedo a la amenaza, con distracción al aburrimiento, o con fascinación o fastidio al despliegue histriónico. Ese es al menos un objetivo al cual aspirar. No se incluye en este artículo el análisis de las situaciones donde la relación del médico con sus pacientes (y con sus compañeros del equipo de salud) se ve alterada por causa de un trastorno de personalidad del profesional.

perjudica su anomalía de personalidad. La propuesta rápida y frontal de la consulta psiquiátrica, puede no ser la mejor estrategia (a menos de casos que exijan una intervención de urgencia). La chance de que el paciente acepte tomar contacto con el área de Salud Mental en general requiere que el paciente haya generado un vínculo de fuerte confianza en el profesional que hará la propuesta. Por otra parte, suele ser poco efectivo encarar dicha propuesta de consulta desde el ángulo de “usted tiene un modo de ser anómalo”; suelen desdeñar o irritarse ante el comentario. En cambio, en general es mejor apelar al concepto (real) de que el paciente atraviesa una situación especial (de salud física, de relación de pareja, de estado de ánimo fluctuante) en la cual la ayuda de un interlocutor neutral puede abreviar o evitar el exceso de sufrimiento. Vale el camino de la consulta con psiquiatra, pero también con psicólogo clínico experiente, que llegado el caso, le planteará al paciente la interconsulta con psiquiatra si se necesita.

A modo de conclusión Los trastornos de la personalidad son entidades clínicas frecuentes y diversas, y quienes los padecen generalmente no son conscientes de que su forma de ser es patológica. Su trastorno también se manifiesta en la consulta, especialmente en su relación con el personal de salud. La dificultad en el trato con estas personas deriva no sólo de cómo son ellas, sino de la respuesta emocional que nos suscitan y cómo la procesamos. Tenerlo presente, ayudaría a manejar mejor las situaciones clínicas e interpersonales que se generan.

Interconsulta o derivación al área de salud mental Detectada o sospechada la presencia de un TP en un paciente dado, el médico intentará ponerlo en contacto con los profesionales correspondientes. Si a veces resulta difícil persuadir de que así lo hagan, con pacientes que son claramente conscientes de su propio padecimiento, más aún lo es con personas que pocas veces tienen una visión clara de en qué consiste y cómo los en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 113-123

Recibido: 29/03/2017 Aprobado: 22/05/2017

Bibliografía 1. Ey H, Bernard| P, Brisset Ch. Tratado de psiquiatría. 8va ed. 1978. Toray-Masson. Barcelona. 2. Sicco A. Personalidades psicopáticas. 1948. El Ateneo. Buenos Aires. 3. American Psychiatric Association. DSM-5 Manual Diagnóstico y Estadístico de los trastornos mentales. 5ta ed. 2014. Panamericana. Buenos Aires. 4. Organización Mundial de la Salud. Clasificación de los trastornos mentales y del comportamiento -CIE-10.2000. Panamericana. Madrid. 5. Torgerson, S. 2009. The nature and nurture of personality disorders. Scan J Psychol 50:624-632. 6. Millon Th. Trastornos de la personalidad. 1998. Masson. Barcelona.

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GRAMON BAGO

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Actualización en Odontología

Concentrados plaquetarios – Su uso en cirugía e implantología oral y maxilofacial – Dr. Marcos Di Pascua D’Angelo Doctor en Odontología Especialista en Implantología Oral y Maxilofacial Residente de Cirugía y Traumatología Buco MaxiloFacial Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Cada vez se sabe más acerca de la utilización de concentrados plaquetarios y su utilización en medicina. En los últimos años, la evidencia también se ha vuelto contundente sobre su uso en la esfera quirúrgica odontológica siendo utilizados con excelentes resultados en cirugía dentoalveolar, periodoncia, implantología, elevación de seno maxilar, en cirugía de tejidos blandos, traumatología y cirugía maxilofacial.

Abstract: Platelet Concentrates and its uses has been very well established in the medical background. Over the past few years, research has been convincing about its benefits in the odonthologic surgical field, being used with excellent results in dentoalveolar surgery, periodontics, implantology, maxillary sinus lift, soft tissue surgery, traumatology and maxillofacial surgery.

Palabras clave: Plasma rico en plaquetas, fibrina rica en plaquetas, implantología, cirugía maxilofacial. Key words: Platelet-rich plasma, Platelet-rich fibrin, implantology, maxillofacial surgery.

Introducción El tratamiento de las distintas patologías orales exige al profesional realizar procedimientos cada vez de mayor complejidad, lo que se aplica a los implantes osteointegrados, sumando dificultades al tratamiento rehabilitador. Defectos óseos cada vez mayores han llevado a la investigación de nuevas técnicas de regeneración ósea y a la utilización de nuevos métodos de reconstrucción de tejidos. Hoy día, gracias a la aparición de técnicas de regeneración ósea guiada, y dentro de estas, la utilización de los concentrados plaquetarios para regeneración tisular, podemos realizar cirugías implantológicas en lugares impensados años atrás.

Regeneración ósea Ante una agresión que produzca pérdida de sustancia, el organismo responde con un proceso de E-mail: info@doctordipascua.com

restauración. Este proceso se inicia con la aparición de un coágulo sanguíneo, que va diferenciándose en un tejido fibroso, el cual ocupa el defecto. Es en este punto crucial donde el organismo responde básicamente por dos caminos: • si el tejido dañado no conserva ni su arquitectura ni su función original, no correspondiendo sus propiedades y características con las que previamente existían; se ha producido una reparación(1) • en otros casos, el proceso de restauración tiende hacia la creación de un tejido similar al original y no hay diferencia alguna con el tejido circundante, en este caso hablamos de regeneración (Ver Figura 1). Existen tres mecanismos relacionados con la regeneración del tejido óseo: osteoinducción, osteoconducción y osteogénesis.

Osteoinducción Este mecanismo se caracteriza por la producción de señales reguladoras del metabolismo óseo. En el proceso, las proteínas morfogenéticas óseas (BMP)

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Concentrados plaquetarios en cirugía oral y maxilofacial

Regeneración vs. Reparación

Acción de los Factores de Crecimiento

Figura 1

actúan directamente sobre las células precursoras promoviendo la formación de nuevo hueso y los factores de crecimiento (FC) aumentan las mitosis y la secreción de proteínas de las células presentes, confiriendo a las células óseas una capacidad de regeneración(2).

Osteoconducción Es la capacidad de servir de guía para el crecimiento óseo y permitir el depósito de hueso nuevo, aislando el defecto e impidiendo el crecimiento de tejido conjuntivo hacia su interior. Los injertos bovinos que encontramos en el mercado nos generan esta “red” para un futuro hueso nuevo.

Osteogénesis Es la creación de hueso nuevo a cargo de los osteoblastos, cuya fuente son los injertos óseos autólogos(12). En la remodelación ósea (osteoblastos y osteoclastos) influyen una serie de factores que actuarán a nivel sistémico, como la hormona paratiroidea (PTH) que controla los niveles de calcio y fósforo en la sangre, la vitamina D y la calcitonina. Entre los factores que influyen en el remodelado a nivel local están los FC, las BMP, las citoquinas, las cininas y las prostaglandinas.

A. Parácrino, ejerce su acción en otra célula adyacente o distante. B. Autócrina, interacciona con los autorreceptores de la misma célula que lo sintetiza. Figura 2

Factores de crecimiento Los factores de crecimiento (FC) son una familia de péptidos que genera señales moleculares capaces de modificar las respuestas biológicas celulares. Regulan la migración, la proliferación, la diferenciación y el metabolismo celular. Los tipos celulares productores de factores de crecimiento son los fibroblastos, osteoblastos, células endoteliales y leucocitos, especialmente monocitos y macrófagos. Además, existen lugares de almacenamiento, como son las plaquetas (en los gránulos a) y el hueso (adheridos a la matriz ósea). Los factores de crecimiento actúan de manera local. La estimulación celular se realiza bien por un sistema autócrino, es decir, las células producen y responden al mediador biológico, o por un sistema parácrino en el que la célula que produce el factor se encuentra en las proximidades de las células a las que se verán afectadas (Ver Figura 2)(4). Los FC se pueden clasificar según su especificidad sea amplia o reducida. Los de especificidad amplia como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF*). Actúan sobre muchas clases de células, entre ellas fibroblastos, fibras musculares lisas, células neurogliales y células epiteliales y no epiteliales(3).

* El EGF es una proteína natural presente en el plasma del cuerpo humano, tanto en la piel como en el resto de las células del cuerpo, tiene la capacidad de regular el ciclo celular tanto la del desarrollo de las células y la renovación celular.

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Di Pascua, M

Ultraestructura de la plaqueta

tromboglobulina, Factor Von Willebrand, fibrinógeno y factores de la coagulación V y XIII (Ver Figura 3)(5).

Concentrados plaquetarios en cirugía oral e implantología

Figura 3

Como ejemplo de FC de especificidad reducida tenemos por ejemplo a la eritropoyetina que sólo induce la proliferación de los precursores de los hematíes. El estudio de los factores de crecimiento junto con el descubrimiento de su liberación por parte de las plaquetas ha conducido al desarrollo del concentrado de plaquetas autólogo, ideal para mejorar el proceso de cicatrización de los tejidos blandos y la regeneración ósea.

Las plaquetas Las plaquetas o trombocitos son fragmentos citoplasmáticos pequeños, irregulares y carentes de núcleo, de 2-3 µm de diámetro. Derivan de la fragmentación de sus células precursoras, los megacariocitos. Circulan en la sangre y están involucradas en la hemostasia, iniciando la formación de coágulos o trombos. La vida media de una plaqueta oscila entre 7 y 10 días y además de un papel fundamental en la hemostasia, son una fuente natural de factores de crecimiento. El rango fisiológico de concentración sanguínea de las plaquetas es de 150.000-450.000 x microlitro. La producción de megacariocitos y plaquetas está regulada por la trombopoyetina, una hormona producida habitualmente por el hígado y los riñones. Son destruidas por fagocitosis en el bazo y por las células de Kupffer en el hígado. En las plaquetas se encuentran gránulos densos que contienen ADP o ATP, calcio, y serotonina, y gránulos alfa que contienen factor 4 plaquetario, factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF beta 1), factor de crecimiento derivado de plaquetas, fibronectina,

El uso de la fibrina ha sido registrado desde 1915 por el Dr. Grey Knighton y cols. En 1986 se reportaron los primeros resultados clínicos de concentrados plaquetarios para cicatrización. Marx, en 1986, utilizó el plasma rico en plaquetas en cirugía maxilofacial, así como Anitua, en 1999, lo hizo con el agregado de plaquetas. El Dr. Choukroun desarrolló el protocolo de fibrina rica en plaquetas para odontología en 2001(6). En respuesta a la necesidad de mejorar los agentes hemostáticos y los adhesivos quirúrgicos se desarrolló en los años 80 la cola de fibrina o adhesivo de fibrina siendo comercializada con el nombre de Tisucol (R). En EEUU se prohibió su utilización por riesgos potenciales de infección por transmisión vírica, hepatitis C y VIH. Tayapongsak y cols. obtuvieron un adhesivo de fibrina autóloga con propiedades hemostáticas que reducía el tiempo de remodelación a la mitad, cuando se utilizaba en injertos de hueso medular o esponjoso. Posteriormente se desarrolla la técnica de obtención del gel de plaquetas, que se diferencia del adhesivo de fibrina en que en el gel de plaquetas estaban presentes todas las proteínas plaquetarias y la concentración de fibrinógeno era más reducida(7). El éxito del gel de fibrina en cirugía ha llevado al desarrollo de una técnica con la misma filosofía, pero en otra escala de volúmenes de sangre que puede ser empleada rutinariamente en las consultas odontológicas de rutina y es denominada por el Dr. Anitua como Agregado de Plaquetas (PRGF)(8). Los preparados más utilizados en cirugía oral, maxilofacial e implantología son: • plasma rico en plaquetas (PRP), • fibrina rica en plaquetas (L-PRF, I-PRF), y • la técnica de StickyBone.

Plasma rico en plaquetas. PRP El PRP se define como el plasma que contiene plaquetas en forma de sobrenadante tras la centrifugación de sangre anticoagulada. Se obtiene mediante plasmaféresis minutos antes de la intervención quirúrgica. Al ser un volumen de plasma extraído

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GLAXO CONSUMO Sensodyne (Repara y protege) Pรกgina 1/2

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Concentrados plaquetarios en cirugía oral y maxilofacial

Técnica de preparación de PRP(12)

Figura 4

del propio paciente, no es tóxico ni inmunorreactivo para el mismo. Contiene una cantidad de plaquetas de 1.000.000 plaquetas/microlitro, cinco veces mayor que la que se encuentra en la sangre normal (150.000 plaquetas por microlitro)(9).

El PRP es obtenido de la sangre autógena a través de un proceso que utiliza el principio de la separación celular por centrifugación. En este proceso se extrae sangre del donante, se separan las distintas fases y se obtienen aquellas de mayor interés según el caso(9).

Asoc. ODONTOLOGICA Institucional Libre

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Actualización en Odontología

Di Pascua, M

Técnica de preparación de PRF

Stickybone

Figura 5

Figura 8

Figura 6 Figura 7

se debe desechar el tubo contaminado debido a la hemolización del plasma. Los primeros 0,5 mL corresponden a un plasma pobre en plaquetas, y por tanto pobre en factores de crecimiento. Los siguientes 0,5 mL corresponderán a un plasma con un número de plaquetas similar al que tiene la sangre periférica. La fracción de plasma rico en plaquetas son los 0,5 mL inmediatamente encima de la serie roja (Ver Figura 4)(10). La punción venosa se realiza de la región antecubital con sistema de mariposa y agujas 21 G, unos minutos antes de comenzar la cirugía. Se utilizan tubos estériles con citrato sódico al 13,8 % como anticoagulante. Para la separación celular se centrifuga la sangre con un equipo digital que va a garantizar que los parámetros de tiempos y velocidad son los adecuados (8 minutos, a una velocidad de centrifugación de 1.700 rpm). La separación de los elementos de la sangre después del proceso de centrifugación se da en función de la densidad, de mayor a menor(10). El plasma se separa en fracciones mediante meticuloso pipeteado para no crear turbulencias en las fracciones obtenidas. Si se remueve la serie roja

Fibrina rica en plaquetas. PRF La fibrina rica en plaquetas (PRF) es un concentrado plaquetario de segunda generación que brinda, en un coágulo o membrana, gran cantidad de FC, leucocitos y citoquinas que se obtienen mediante la centrifugación de sangre autógena. Su ventaja sobre el plasma rico en plaquetas incluye la facilidad de su preparación, ya que adiferencia del PRP, esta técnica no requiere de anticoagulante. Para obtener una membrana o coágulo de PRF, la sangre se introduce en tubos de ensayo de 10 mL sin anticoagulante, y se centrifuga inmediatamente a 2700 revoluciones por minuto durante 12 minutos a 280 G (fuerza gravitacional del centrifugado). La ausencia de anticoagulante permite que a los pocos minutos se activen la mayoría de las plaquetas

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Concentrados plaquetarios en cirugía oral y maxilofacial

contenidas en la muestra para desencadenar la cascada de coagulación. El fibrinógeno se concentra al principio en la parte superior del tubo, hasta que por efecto de la circulación de la trombina se transforma en una red de fibrina. El resultado es un coágulo de fibrina que contiene plaquetas situadas en la mitad del tubo, justo entre la capa de glóbulos rojos en la parte inferior y el plasma acelular en la parte superior. Este coágulo se retira del tubo y las células rojas de la sangre se desechan, se coloca en la caja/kit para PRF y se cubre con el compresor y la tapa (Ver Figuras 5, 6 y 7). Esto produce una membrana de fibrina autóloga en aproximadamente un minuto. El exudado recogido en la parte inferior de la caja puede ser utilizado para hidratar biomateriales de injerto(11). El éxito de esta técnica depende absolutamente del tiempo transcurrido entre la extracción de sangre y su transferencia a la centrifugadora. Por lo tanto, para que la preparación sea utilizable, la extracción de sangre y su centrifugación deben ser inmediatas, antes de que se inicie la cascada de coagulación.

Stickybone Es un nuevo concepto en concentrados plaquetarios ricos en factores de crecimiento, que se obtiene de la mezcla de una matriz de fibrina rica en plaquetas y citoquinas (PRF) con la adición de material de injerto óseo(2). Tiene la ventaja que proporciona estabilización del injerto óseo en el defecto, por lo tanto acelera la cicatrización del tejido y reduce al mínimo la pérdida

de masa ósea durante el periodo de cicatrización (Ver Figura 8)(3).

Conclusiones La revisión de la literatura existente permite extraer una serie de conclusiones sobre los concentrados plaquetarios y sus aplicaciones clínicas, comprobando su eficacia en una serie de aspectos que facilitan la cirugía como son: • la disminución del sangrado intra y postoperatorio, • una cicatrización más rápida de los tejidos blandos, • una menor reacción inflamatoria y • una mejor estabilidad inicial del tejido injertado en el área receptora debido a sus propiedades de adhesivo tisular. Cabe destacar que al ser un volumen de plasma extraído del propio paciente, el mismo no es tóxico ni inmunoreactivo para el mismo. Sus indicaciones son variadas: • aplicaciones en cirugía dentoalveolar, • periodoncia, • implantología, • elevación de seno, • como adhesivo tisular, • cirugía de tejidos blandos, • traumatología y • cirugía maxilofacial. La técnica debe emplearse en un periodo de tiempo corto para que los FC no pierdan su función. Recibido: 20/04/2017 Aprobado: 08/06/2017

Bibliografía 1. Martín Villa L. Técnicas de injerto en el seno maxilar y su aplicación en implantología. 1ª Ed. Barcelona: MASSON. 2006. 2. Froum S. y cols. Efecto del plasma rico en plaquetas sobre el crecimiento óseo y la osteointegración en injertos de seno maxilar en seres humanos: Tres informes de casos bilaterales. Int J PeriodonticsRestorativeDent, 2002;22:45-53. 3. Anitua E. Un nuevo enfoque en la regeneración ósea. Plasma rico en factores de crecimiento (P.R.G.F). Editorial: Puesta al día publicaciones, S.L. 2000 Vitoria-España. 4. García De La Fuente A, Cundin E, Aguire J. Actualización sobre el uso de factores de crecimiento y proteínas en el tratamiento regenerativo periodontal. Periodoncia y Osteointegración. 2000;10:27-36. 5. Shanaman R. y cols. Aumento localizado de la cresta utilizando ROG y plasma rico en plaquetas: Casos clínicos. Int J PeriodonticsRestorativeDent. 2001;21:345-55. 6. Peñarrocha M, Sanchis JM., Martinez JM. Factores de crecimiento y proteínas que influyen en el crecimiento óseo: Aplicaciones en implantología oral. Periodoncia. 2001;11:205-16.

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Actualidad en diagnóstico

Introducción a la Imagenología Mamaria Dra. Soledad Milans* Dr. Fernando Lavista** * Profesora Adjunta Grado 3. ** Asistente Grado 2. Departamento Clínico de Imagenología. Hospital de Clínicas Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen: En Uruguay el cáncer de mama es el cáncer más frecuente en mujeres y representa la primera causa de muerte por cáncer(1), siendo el país con la mayor incidencia de cáncer de mama en Latinoamérica. A pesar de los avances tecnológicos, la mamografía continua siento el principal método imagenológico para la detección temprana del cáncer de mama. En el presente artículo se describen los principales métodos por imagen aplicados a la mama, sus principales indicaciones y limitaciones, y el rol del médico imagenólogo especialista en imágenes mamarias en el manejo multimodal de la patología mamaria.

Abstract: In Uruguay, breast cancer is the most common cancer in women and represents the leading cause of cancer death(1), being the country with the highest incidence of breast cancer in Latin America. Despite advances in technology, mammography continues to be the main imaging method for the early detection of breast cancer. This article describes the main imaging methods applied to the breast, its main indications and limitations, and the role of the specialist breast imaging physician in the multimodal management of mammary pathology.

Palabras clave: imagenología mamaria, cáncer de mama. Key words: breast imaging, breast cancer.

Introducción La Imagenología Mamaria constituye una subespecialidad dentro de la Imagenología Clínica que se caracteriza por el abordaje clínico-imagenológico de la patología mamaria, es decir que todos los hallazgos imagenológicos se correlacionan con la historia clínica y el examen físico mamario. El médico radiólogo especialista en imágenes mamarias interpreta los hallazgos por imagen, empleando un único método por imagen o combinados en forma multimodal, de acuerdo a cada situación clínica y establece recomendaciones en relación al análisis clínico y hallazgos imagenológicos. El cáncer de mama (CM), según la OMS, es un conjunto de enfermedades del tejido mamario, que se E-mail: guerrsol@hotmail.com

caracterizan por un proceso de crecimiento y diseminación celular incontrolada. Alude a un grupo heterogéneo de entidades, de las que, en su gran mayoría , se originan a partir del epitelio de la unidad ductolobulillar terminal. Existen básicamente dos tipos de cáncer de mama, el esporádico (90%) y el familiar (10%). La detección temprana del CM incluye el tamizaje y el diagnóstico temprano. El CM es una enfermedad pasible de ser sometida a tamizaje ya que constituye un importante problema sanitario, presenta una historia natural conocida, existe un periodo subclínico detectable, siendo el tratamiento precoz más efectivo que en etapas tardías. El test empleado debe ser adecuado y aceptado por la población y ser capaz de repetirse a intervalo establecidos. Dicho test está representado por la Mamografía.

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Introducción a la Imagenología Mamaria

Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos comparativos randomizados que se iniciaron en la década del 60 en Estados Unidos y Europa, a fin de demostrar la capacidad de la mamografía en detectar cánceres pequeños, demostrando una reducción de la mortalidad por CM cercana al 30%(2). La politica de tamizaje logró disminuir la mortalidad por CM a través de la interrupción de la historia natural, dado por el aumento en la detección del cáncer mínimo (cáncer invasor menor a 1 cm o carcinoma in situ de cualquier tamaño) y por lo tanto la disminución del estadío tumoral al momento del diagnóstico. Además del CM existe un amplio espectro de patología benigna, patología de alto riesgo y otras afecciones, cuyo diagnóstico presuntivo va a depender de la historia clínica y características imagenológicas. Existen tres métodos imagenológicos principales que se aplican en imagenologia mamaria, ellos son la mamografía, la ecografía, y la resonancia magnética (RM). En el presente artículo se describe la metodología de trabajo empleada en el servicio de Imagenología Mamaria, en el Hospital Universitario de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, los métodos imagenológicos aplicados y sus principales indicaciones.

Reseña histórica La mamografía evolucionó en aspectos técnicos desde las primeras radiografías de especímenes de mastectomía por Salomon en 1913, hasta la reciente conversión de la mamografía analógica a la digital y el desarrollo de la Tomosíntesis. En 1966 se introduce el primer mamógrafo dedicado, en el 2000 la Food and Drug Administration (FDA) aprueba el mamógrafo digital en sus dos componentes: mamografía digital indirecta y directa y en 2011 aprueba el equipo de Tomosíntesis. Destacamos el aporte del uruguayo Dr. Raúl Leborgne en el diagnóstico temprano del cáncer de mama, con la descripción de las microcalcificaciones en radiología. Describió la técnica de bajo kilovoltaje, compresión de la mama, colimación del haz de radiación y uso de película industrial, creando una técnica imagenológica estandarizada y reproducible, logros alcanzados por sus conocimientos en física. Publicó su obra en 1953(3).

Mamografía La mamografía es una radiografía de partes blandas, como todo método radiológico utiliza radiaciones ionizantes. 134

Es un método que requiere alta resolución espacial y de contraste, con la finalidad de detectar estructuras tan pequeñas como son las calcificaciones. La mamografía en sus dos enfoques habituales medio lateral oblicuo (MLO) y cráneo caudal (CC), es el único método empleado y aceptado hoy en dia, en los programas de tamizaje. Exiten dos tipos de aplicación de la mamografía: la mamografía de tamizaje que se aplica a una población que no presenta síntomas o signos de patología mamaria y la mamografía diagnóstica que se realiza para evaluar síntomas o signos de patología mamaria (nódulos palpables, alteraciones cutáneas y secreción patológica) o para evaluar una mamografía de tamizaje cuyo resultado es incompleto o patológico. En los años sesenta se inicia el uso de la mamografía y por 40 años ha sido y es el principal método de tamizaje validado para la detección temprana del cáncer de mama. Es un método ampliamente disponible en nuestro país. La mamografía analógica consta de un tubo fijo de rayos X, los cuales son absorbidos por una pantalla de fósforo que emite luz y se expone en una placa, creando una imagen (análoga). Ya ha sido prácticamente sustituída por la mamografía digital. El estudio mamográfico es un estudio bidimensional de un órgano tridimensional, por lo que existe superposición de las diferentes estructuras de la mama, dicha situación es un desafío para los imagenólogos y es una de las principales causas de solicitud de enfoques mamográficos complementarios y aumento de tasa de recitación. A su vez, patrones parenquimatosos densos (heterogéneamente denso o muy denso) pueden ocultar nódulos o mínimas distorsiones, dando lugar a falsos negativos. Es por ello que en el 2000, la FDA aprobó la mamografía digital en sus dos componentes: mamografía digital indirecta o digitalizada (CR) y mamografía digital directa de campo completo (DR). A diferencia de la mamografía analógica, en la mamografía digital la imagen se adquiere como una señal electrica que se puede visualizar en un monitor (imagen virtual) o se puede imprimir en una película (placa). Entre sus ventajas se cita la eliminación del procesado de la película (eliminación de artificios, tiempo). En cuanto al procesamiento luego de la exposición de las imágenes, permite optimizar el brillo y el contraste; elimina el costo de la película y su almacenamiento; aumenta la eficiencia en la labor del técnico radiólogo (no pierde tiempo en en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 133-140

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Ventajas de la Tomosíntesis • Mejor valoración de los márgenes de los nódulos • Mejor valoracion del tamaño tumoral • Mejor evaluación de asimetrías y distorsiones de arquitectura • Mejora en la valoración de las mamas cuyo patrón parenquimatoso es denso • Disminución de la tasa de rellamado • Aumenta el valor predictivo positivo (VPP) en la recomendación de biopsia histológica • Aumenta la tasa de detección de cáncer • Detecta más cáncer invasivo Desventajas • Costo del equipo • Mayor tiempo del médico radiólogo • Mayor dosis de radiacion pero dentro de los rangos permitidos

revelar las películas ni en repetir imágenes); permite la telemamografía, etc. Es útil en las mamas radiológicamente densas, en pacientes menores de 50 años y en mujeres pre o perimenopáusicas(4). En 2011 la FDA aprobó la tomosíntesis, que es una herramienta complementaria asociada a la mamografía digital directa de campo completo y se diferencia de la mamografía convencional ya que consta de un tubo móvil de rayos X que hace múltiples disparos de bajas dosis de radiación, los cuales posteriormente son reconstruidos con algoritmos similares a los de la tomografía en cortes de 1 mm. Esta diferencia permite disminuir los artefactos de superposición, por lo que proporciona una disminucion en la tasa de falsos negativos y de recitación. Las imágenes obtenidas son reconstruídas a través de algoritmos similares a los de tomografía computarizada y se envían a la estación de trabajo, donde pueden ser visualizadas una a una o en modo cine.

Metodología de trabajo La historia clínica y el examen físico constituyen un pilar fundamental en la práctica clínica diaria de la imagenología mamaria. En el momento de realizar la mamografía, la/el licenciada/o en imagenología completa una ficha

Figura 1a

Figura 1b

Fig. 1 a: Proyección de la paciente en MLO izquierda Fig. 1 b: Enfoque mamográfico en MLO izquierdo

donde se constatan los datos filiatorios de la paciente, realiza una historia clínica dirigida a la esfera mamaria, a través del llenado de diferentes ítems, que incluyen los antecedentes ginecológicos, obstétricos, personales patológicos y familiares. Constará también del motivo de consulta y de un examen físico donde se documentará a través de esquemas y marcas metálicas, la presencia de cicatrices, cirugías, nevos, hematomas, capitonaje y otras alteraciones clinicas. No es necesario el uso de protector plomado de tiroides durante la mamografía dado que, entre otros motivos, la tiroides no está expuesta directamente al haz de rayos X, recibiendo por ello una dosis insignificante. El uso de estos protectores puede afectar la calidad de la imagen y un correcto diagnóstico, requiriendo incluso repetición de enfoques(5).

Proyecciones mamográficas convencionales La mamografía consta de dos proyecciones básicas: medio lateral oblicuo (MLO) y cráneo caudal (CC). La más importante es la MLO ya que abarca la mayor cantidad de tejido mamario, desde la región axilar hasta el surco submamario (Ver Figura 1). La segunda proyección de rutina es la CC. Su importancia radica en valorar el sector interno de la mama y analizar los hallazgos en una proyección diferente a la MLO (Ver Figura 2).

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Introducción a la Imagenología Mamaria

Figura 3

Figura 2a

Figura 2b

Fig. 2 a: Posición de la paciente en CCI Fig. 2 b: Enfoque mamográfico en CC izquierdo

Para las diferentes proyecciones, la mama se comprime mediante una paleta compresora. La compresión es importante ya que evita artefactos por movimiento, separa los tejidos superpuestos, reduce la dosis de radiación y uniformiza el espesor de la mama.

Proyecciones adicionales Existen imágenes o lesiones que el médico radiólogo detecta en mamografía que requieren, en ocasiones, de enfoques complementarios para confirmar o descartar su existencia. También son útiles para el análisis de los márgenes de un nódulo o el análisis de las asimetrias. Los enfoques adicionales que más frecuentemente se realizan son: compresor selectivo y perfil estricto. En las pacientes que presentan implantes mamarios se realizan las dos proyecciones basicas con implante incluido y para visualizar el parénquima mamario el implante se desplaza mediante una técnica denominada Técnica de Eklund(6), para de esta manera exponer la mayor cantidad de tejido mamario. Otro factor a la hora de analizar una mamografía es el rotulado del estudio que debe incluir: • tipo de proyección (MLO o CC), • lateralidad, • servicio, • identificación de la paciente, • técnico que realiza el estudio y fecha.

Hallazgos, impresión diagnóstica y categorización BI-RADS El Médico Radiólogo analiza las mamografías de forma sistemática, guiado por la historia clínica y el 136

Nódulo de márgenes espiculados de 10 mm. BI-RADS 4 C.

examen físico, para determinar una categorización final. La patología mamaria se manifiesta mediante cuatro lesiones fundamentales en mamografía: • el nódulo, • las calcificaciones, • las asimetrías y • las distorsiones arquitecturales(7). La mamografía es un estudio de alta sensibilidad y especificidad. La sensibilidad se ve afectada por la densidad mamaria, a mayor densidad mamaria menor sensibilidad de la mamografía. Nódulo Se define como una lesión tridimensional visualizada generalmente en dos proyecciones, con un borde completo o parcialmente convexo. De no visualizarse en ambas proyecciones se denominará asimetría hasta tanto no se confirme su naturaleza tridimensional. Se clasifican según su forma en: ovalada, redondeada e irregular. Luego se analizan los márgenes, siendo la característica más importante a la hora de asignar un VPP a los hallazgos. Los márgenes se clasifican en: circunscritos y no circunscritos: oscurecidos, microlobulados, indefinidos y espiculados (Ver Figura 3). Por último se valora la densidad, definida como la atenuación de los rayos X del nódulo en relación a un volumen igual de tejido mamario fibroglandular. Los nódulos pueden ser hiperdensos, hipodensos o isodensos. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 133-140

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de la proliferación intraductal atípica y posterior calcificación, dentro del ducto mamario.

Figura 4

Asimetría Es el aumento de la densidad de un sector de una mama comparado con el mismo sector de la mama contralateral. Contiene áreas grasas en su interior y carece de bordes convexos. Distinguimos 4 tipos de asimetrías: • Asimetría - cuando se visualiza en una sola proyección mamográfica • Asimetría focal - cuando se visualiza en dos proyecciones • Asimetría en desarrollo - cuando una asimetría aumenta de volumen de un control al siguiente • Asimetría global - cuando una asimetria focal ocupa más de un cuadrante mamario Las asimetrías son debidas generalmente a superposición de estructuras, por lo que es necesario complementar el estudio con enfoques adicionales.

Distorsión arquitectural. BI-RADS 4.

Calcificaciones Se definen como toda imagen de densidad cálcica que se proyecta en los distintos componentes de la mama en el estudio radiológico. Actualmente se clasifican en benignas y sospechosas. Las calcificaciones sospechosas se clasifican por su morfologia en: • Heterogéneas gruesas • Amorfas • Finas pleomórficas • Lineales finas y lineales finas ramificadas Su distribución tambien se valora, y se clasifica como: • Difusa • Regional • Agrupada • Lineal • Segmentaria Las calcificaciones sospechosas representan la principal forma de manifestación del carcinoma in situ, pudiendo representar el único signo demostrable de cáncer. Las calcificaciones sospechosas visualizadas en mamografía traducen la presencia de necrosis

Distorsión arquitectural Es la distorsión de la arquitectura normal de la mama, sin visualización de una lesión ocupante de espacio subyacente. Figura 5a

Figura 5b

Fig. 5 a: Mamografía: Calcificaciones finas pleomórficas de distribución segmentaria en sector superior de la mama izquierda, radio de la hora 3. BI-RADS 4 C. Fig. 5 b: imagen ampliada de las calcificaciones.

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Categorización BI-RADS Recomendaciones y Valor predictivo positivo BI-RADS 0

Insuficiente para diagnostico. Complementar

BI-RADS 1

Negativo

BI-RADS 2

Hallazgo benigno

BI-RADS 3

Hallazgo probablemente benigno

BI-RADS 4

Figura 5c Ecografía mamaria: área sólida de 12 mm x 8 mm situada en sector medio del radio de la hora 3 de la mama izquierda, asociada a área de calcificaciones detectadas en mamografía. Core biopsia ecoguiada: carcinoma ductal in situ con focos de microinvasión

Figura 5d

>0% ≤2% >2% <95%

Categoría 4 A Hallazgo sospechoso Categoría 4 B Categoría 4 C BI-RADS 5

Hallazgo muy sugerente de malignidad

BI-RADS 6

Diagnóstico maligno confirmado mediante biopsia

>2% ≤10% >10% ≤50% >50% <95% ≥95%

Tabla 1

RM de mama para valorar extensión lesional. Secuencia T1 con saturación grasa, en plano axial, con gadolinio. Área de realce no nodular 60 mm x 17 mm de distribución segmentaria, en empedrado, en mama izquierda, concordante con calcificaciones detectadas en estudio mamográfico, sin otras áreas de realce anómalo. Mama derecha sin áreas de realce patológico. Regiones axilares: sin adenopatías. Mastectomía izquierda: Ca. ductal microinvasor.

Puede corresponder a líneas dirigidas a un centro o espículas que se irradian a un punto y/o retracción focal del parénquima mamario (Ver Figura 4). Mamográficamente se puede visualizar rectificación de los ligamentos de Cooper, retracción focal o angulación de los contornos tisulares. Estas alteraciones se observan generalmente en la interfase entre el parénquima y el tejido adiposo. Las distorsiones arquitecturales pueden deberse a cicatrices quirúrgicas, patología benigna o maligna. Luego del análisis de los hallazgos se emite un informe final, que debe ser claro y conciso. En el mismo debe constar: motivo de consulta, estudio 138

realizado, una breve descripción de los hallazgos, una impresión global y una categorización final BIRADS: Breast Imaging Reporting and Data System(7). El sistema BI-RADS es un sistema de nomenclatura y categorización de los hallazgos tanto en mamografía, ecografía y en RM. Inicialmente la terminología empleada en los reportes no era uniforme, era confusa y las recomendaciones variables. En respuesta a estas fallas, el Colegio Americano de Radiología, el Centro de Control del Desarrollo y Prevención de Enfermedades, el Centro de Administración de Medicamentos y Alimentos, el Colegio Americano de Cirujanos, el Colegio Americano de Patología y el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, desarrollaron en 1989 un sistema, el Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS®), el cual establece recomendaciones para la mamografía, ecografia y RM, sobre la estructura general de los informes, las categorías de evaluación final con recomendaciones de manejo y la utilización de un léxico especifico. Dicho sistema inicialmente creado ha ido evolucionando y actualmente incluye ultrasonido y RM, además de la mamografía. Ha tenido 5 ediciones (1993, 1996, 1998, 2003 y 2013). en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 133-140

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De esta manera el sistema ACR BI-RADS® constituye un lenguaje universal, único y definido que permite categorizar las lesiones de acuerdo al grado de sospecha asignando un VPP y establece conductas a seguir. Su aplicación es importante porque permite una adecuada clasificación de las lesiones mamarias, ya que cada categoría presenta un VPP determinado para patología maligna, lo que conlleva implicancias diagnosticas y terapéuticas. Dicho sistema es un sistema dinámico que se adapta a las tecnologías y a los nuevos hallazgos. Cuando se detecta un hallazgo en imágenes mamarias, es necesario comunicarlo a través de un informe, que tenga congruencia entre los descriptores y la categoría asignada y dependiendo de VPP del hallazgo, dar una recomendación final(7) (Ver Tabla 1).

Métodos imagenológicos complementarios

Presenta indicaciones específicas(4): • Como complemento de un hallazgo mamográfico y/o clínico • Pacientes jóvenes • Pacientes embarazadas o en lactancia • Mamas radiológicamente densas • Descartar o confirmar la presencia de un absceso, hematoma • Valoración de la extensión lesional, ante hallazgos sospechosos o altamente sugerentes de malignidad en búsqueda de multifocalidad, multicentricidad o bilateralidad • Valoración de la región axilar • Guía para procedimientos invasivos • Ecografia de segunda mirada, para el análisis de hallazgos en RM • Valoración de la paciente con implantes mamarios • Secreción ductal sospechosa Cabe destacar que la ecografía aislada de control en una paciente en edad de riesgo no descarta atipía.

Ecografía mamaria La ecografía utiliza el ultrasonido como método de obtención de la imagen. Constituye un método imagenológico complementario a la mamografía o en otros casos el primer y único método empleado. Es imprescindible saber interpretar una mamografía para realizar correctamente una ecografía mamaria complementaria.

Resonancia magnética mamaria La RM mamaria constituye un método imagenológico complementario a la mamografía y ecografía. Ofrece información morfológica y funcional. Es un método de alta sensibilidad para la detección de cáncer (71% al 100%) y baja a moderada especificidad (68%) de acuerdo al American College of Radiology Imaging Network [ACRIN] 6883 trial.

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Introducción a la Imagenología Mamaria

Con los avances tecnológicos (mejora en resolución espacial y de contraste) ha aumentado la especificidad (88.8%). Su valor predictivo negativo es alto (98%), siendo esta una de sus grandes ventajas. Debe ser realizada bajo condiciones técnicas adecuadas, con máximo rigor en la ejecución del protocolo y con conocimiento del aporte diagnóstico de las diferentes secuencias. Su interpretación debe ser realizada en conocimiento de los resultados de la historia clínica, mamografía y ecografía. El programa de acreditación del American College of Radiology (ACR) provee de requerimientos mínimos en la adquisición de imágenes de RM, en el equipamiento y en las imágenes clínicas, para obtener estudios de alta calidad y los criterios diagnósticos se basan en el análisis morfológico y dinámico, establecidos en el sistema BI-RADS del ACR, adicionando información celular (difusión) y molecular (espectroscopía)(8). Entre las aplicaciones clínicas de la RM de mama, existen algunas asentadas y otras polémicas. Son indicaciones asentadas, tamizaje de pacientes de alto riesgo, monitoreo de respuesta a quimioterapia neoadyuvante, cáncer oculto, evaluación de implantes, inyección libre de silicona, detección temprana de recidiva en la mama tratada. Otras polémicas como la evaluación preoperatoria de la extensión tumoral y otras menos aceptadas universalmente como hallazgos no concluyentes en los métodos convencionales, tumor residual en paciente operada, secreción hemática por el pezón (Ver Figura 5). La curva de aprendizaje es larga, implica un amplio conocimiento y experiencia en imagenología mamaria, del aporte de las diferentes secuencias, de la interpretación y manejo de los resultados, con seguimiento de las pacientes, en un contexto de trabajo en equipo multidisciplinario.

Procedimientos invasivos Con la difusión de los programas de tamizaje se ha producido un incremento de la detección de lesiones mamarias subclínicas.

La mayoría son pasibles de control radiológico (BIRADS 1, 2 y 3), mientras que las lesiones sospechosas (BI-RADS 4) o altamente sugerentes de malignidad (BIRADS 5) exigen un diagnóstico cito o histológio que necesariamente deben ser guiados por imagen. Si la lesión subclínica presenta traducción ecográfica, se utiliza esta guía para obtener muestras citológicas o histológicas (core biopsia o biopsia asistida por vacío). En caso contrario se emplea la guía radiológica. Existen dos métodos de localización de lesiones subclínicas: el más frecuente es el uso de un marcador metálico (arponaje) para una biopsia radioquirúrgica, seguido de los métodos radiocentelloguiados (ROLL: radioguided occult lesion localisation, SNOLL: Sentinel Node and ocult lesion localisation, RSL: radioguided seed localisation). Todos estos procedimientos de confirmación diagnóstica guiados por imagen y los procedimientos de localización preoperatoria son realizados por el médico Imagenólogo.

Conclusiones La mamografía es el principal método por imagen capaz de detectar tempranamente el cáncer de mama. Representa un estudio de alta sensibilidad y especificidad. La ecografía mamaria y la resonancia magnética son métodos imagenológicos complementarios, que tienen indicaciones precisas. El rol del médico radiólogo especialista en imágenes mamarias está dado en la detección, interpretación, recomendación y categorización de los resultados. Participa en el diagnóstico y el seguimiento de las pacientes en un contexto multimodal, en la correlación radio-patológica, formando parte y trabajando en equipo multidisciplinario.

Recibido: 26/03/2017 Aprobado: 25/04/2017

Referencias bibliográficas

1. Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer. www.urucan.org.uy. 2. Bland K, Copeland E. La mama.3ª edición. Editorial Panamericana. Tomo I. Estudios diagnósticos por imágenes de la mama. Cap.31 p.p 644-649. 3. Leborgne, R. The Breast in Roentgen Diagnosis. Impresora Uruguaya. Montevideo, Uruguay. 1953. 4. Cardenosa, G. Imagenología Mamaria. Ediciones Journal, 2005. Nuevas técnicas de diagnóstico. 5. Sechopoulos I, Hendrick RE. Mammography and the risk of thyroid cancer. American Journal of Roentgenology 2012; 198(3): 705-7. 6. Kopans, D. La mama en imagen. Marban. Segunda edición. Cap.8. Mamografía. Equipo y bases físicas. p.p 135-155. 7. American College of Radiology: ACR BI-RADS-Mammography 5th ed. Breast Imaging Reporting and Data System, Breast Imaging Atlas. Reston, VA, American College of Radiology, 2013. 8. American College of Radiology. www.acr.org

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L’Oreal

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Abr un a al tr

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Abraxane® en Uruguay un aporte significativo al tratamiento del cáncer de páncreas El adenocarcinoma de páncreas se caracteriza por su alta letalidad. Es la 4ª causa de muerte por cáncer en EE.UU. y en Europa. El mal pronóstico del cáncer de páncreas se vincula a que la mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadio de enfermedad avanzada, lo que condiciona su alta letalidad. En Uruguay la incidencia es de 7,2 c/100.000 habitantes con una mortalidad de 6,8 c/100.000, muy cercana a la de incidencia.

del cáncer de mama y el cáncer de pulmón no a pequeñas células. La incorporación de Abraxane en la primera línea de tratamiento del cáncer de páncreas, ha implicado una mejora significativa en los resultados terapéuticos de los pacientes, según surge del análisis del estudio MPACT (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial) (un estudio multicéntrico, multinacional y aleatorizado con 861 pacientes).

Los tratamientos sistémicos han intentado mejorar la resecabilidad, los resultados de la cirugía y la calidad de vida en los pacientes con enfermedad diseminada, con resultados relativos.

El estudio MPACT fue el primer estudio fase III para cáncer de páncreas metastásico que analizó el Abraxane asociado a Gemcitabina como primera línea en el tratamiento. La sobrevida global (SG) observada fue de 8,5 meses para la asociación Abraxane + Gemcitabina vs 6,7 meses para la monodroga.

Abraxane, (paclitaxel en nanopartículas asociado a albúmina), es un agente antineoplásico inhibidor de los microtúbulos, bien conocido por su indicación en el tratamiento

En el estudio MPACT la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta fueron significativamente mejores con Abraxane + Gemcitabina.

RESULTADOS DE EFICACIA DEL ESTUDIO ALEATORIZADO EN PACIENTES CON ADENOCARCINOMA DEL PÁNCREAS (POBLACIÓN ITT) ABRAXANE (125 mg/m2) + gemcitabina (n=431)

Gemcitabina (n=430)

P valor

SOBREVIDA GLOBAL Mediana, meses (95% CI)

8.5 (7.9-9.5)

6.7 (6.0-7.2)

<0.0001a

SOBREVIDA LIBRE DE PROGRESIÓNb Mediana, meses (95% CI)

5.5 (4.5-5.9)

3.7 (3.6-4.0)

<0.0001a

23 (19.1-27.2)

7 (5.01-10.1)

<0.0001c

Criterios de evaluación

TASA DE RESPUESTA GLOBALb Respuesta confirmada completa o parcial, % (95% CI)

Prueba de log-rank estraticado por región geográca (Norteamérica vs. otros), KPS (70-80 vs. 90-100), y presencia de metástasis hepática (si vs. no). Evaluado mediante revisión radiológica independiente. c Prueba de Chi-cuadrado. a

143

CURVA KAPLAN-MEIER DE SOBREVIDA GLOBAL (POBLACIÓN ITT)

A+G=ABRAXANE + gemcitabina; G=gemcitabina; HR=coeciente de riesgo. a Modelo de riesgo proporcional de Cox estraticado. b Prueba de log-rank estraticado por región geográca (Norteamérica Vs. otros), KPS (70-80 Vs. 90-100) y presencia de metástasis hepática (si vs. no).

La tasa de respuesta se triplicó con Abraxane + Gemcitabina. Un porcentaje mayor de pacientes del grupo de Abraxane + Gemcitabina tuvo una reducción de por lo menos 90% en el nivel de CA19-9, que estuvo asociada a una mejora de la sobrevida. De forma consistente, el efecto del tratamiento favoreció al grupo que recibió Abraxane + Gemcitabina en la mayoría de los subgrupos predeterminados. Los pacientes con enfermedad más avanzada y peor Performance Status fueron los que obtuvieron la mayor reducción en el riesgo de muerte. La tasa de eventos adversos graves no fue mayor con Abraxane + Gemcitabina, en comparación con Gem-

144

citabina sola. La diferencia más notable se observó con la neuropatía periférica, que fue acumulativa y se pudo revertir rápidamente en la mayoría de los pacientes, con una interrupción temporal de Abraxane y la reducción subsiguiente de la dosis. El reporte actualizado de los datos de sobrevida del estudio MPACT mostró que la sobrevida global a 3 años fue superior en el brazo de Abraxane + Gemcitabina respecto al brazo de monoterapia con Gemcitabina. Corresponde destacar que el estudio MPACT es el primer estudio fase III de cáncer de páncreas metastásico que reporta resultados de sobrevida a 3 años, en los que se mantienen los beneficios observados.

i vs. no).

Pfizer

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Tumores del Sistema Nervioso Central –Avances en el diagnóstico y tratamiento de los Gliomas de Bajo Grado del adulto– Dr. Robinson Rodríguez Lemes Médico Oncólogo. Jefe del Servicio de Oncología y Jefe del Dpto. de Diagnóstico y Tratamientos Especiales. Hospital Central de las FF.AA. Coordinador de la Unidad de Neuro-Oncología. del Dpto. de Oncología del Hospital de Clínicas. Oncólogo. del Instituto Nacional del Cáncer (INCA). Colaborador Honorario Especializado de la Cátedra de Oncología Clínica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Los gliomas difusos de bajo grado incluyen al oligodendroglioma y al astrocitoma. A partir de la clasificación de la OMS de 2016 se introduce el concepto molecular en la clasificación de los mismos, que implica un cambio en el pronóstico y tratamiento de los gliomas grados 2. Previamente los estudios clínicos se basaron en la edad y en la extensión de la cirugía, considerando de bajo riesgo los pacientes menores de 40 años y con exéresis completa, mientras que los de mal pronóstico son considerados como candidatos a radioterapia seguida de quimioterapia, luego de la cirugía. Estos tratamientos pueden producir alteración de la calidad de vida y trastornos neurocognitivos. Con la clasificación molecular, se definen diferentes grupos de riesgo, lo que ayuda a un mejor conocimiento del pronóstico y a adaptar el tratamiento luego de la cirugía, a observación, tratamiento combinado de radioquimioterapia o quimioterapia.

Abstract: Low-grade diffuse gliomas include oligodendroglioma and astrocytoma. From the WHO classification of 2016 the molecular concept is introduced in their classification, which implies a change in the prognosis and treatment of grade 2 gliomas. Previously the clinical studies were based on the age and the extension of the surgery, considering low risk patients under 40 years and with complete excision, while those with poor prognosis are considered as candidates for radiation therapy followed by chemotherapy after surgery. These treatments can produce altered quality of life and neurocognitive disorders. With molecular classification, different risk groups are defined, which helps to better understand the prognosis and adapt the treatment after surgery between observation, combined treatment of radiochemotherapy or chemotherapy.

Palabras clave: tumores del sistema nervioso central, gliomas de bajo grado, oligodendroglioma, astrocitoma, perfil molecular, cirugía, radioterapia, quimioterapia. Key words: tumors of the central nervous system, low grade gliomas, oligodendroglioma, astrocytoma, molecular profile, surgery, radiotherapy, chemotherapy.

Introducción Los gliomas de bajo grado (GBG), son tumores poco frecuentes, representando entre el 5 y el 10 % de todos los tumores cerebrales y aproximadamente el 20-30 % de los gliomas(1,2). E-mail: rrodri@hc.edu.uy

Del punto de vista morfológico y de acuerdo a la clasificación de la 4ta. Edición de la OMS del año 2007, los gliomas de bajo grado son clasificados como gliomas grado 2. Lo integran los astrocitomas, los oligodendrogliomas y los gliomas mixtos, donde se observan tanto elementos de la serie astrocitaria, como de la oligodendroglial(3).

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Gliomas de bajo grado del adulto

En el año 2016 fue publicada la actualización de la clasificación de los tumores del sistema nervioso central (SNC), que a la conocida clasificación histológica introduce los parámetros moleculares(4). Dentro de estos, es fundamental la determinación de la mutación de la enzima isocitrato deshidrogenasa y la codeleción 1p19q, con la cual desaparecen los gliomas mixtos. Comparado con los gliomas agresivos, los GBG se observan mayoritariamente en pacientes jóvenes, con un pico de incidencia, entre los 35 y los 40 años de edad. La forma más típica de presentación son las crisis convulsivas, siendo éstas más frecuentes en los pacientes portadores de oligodendrogliomas. Los déficits neurológicos son menos frecuentes, hecho probablemente relacionado a su lento crecimiento. Otras veces son diagnosticados durante estudios imagenológicos por cefaleas, vértigos o luego de un TEC. En general los pacientes con gliomas de bajo grado, tienen una larga sobrevida, medida en años e incluso décadas(5). Se ha avanzado mucho en el tratamiento de los mismos, contribuyendo el conocimiento molecular a un tratamiento más personalizado, pero aún existen áreas de controversia en el manejo de estos tumores, siendo un campo de activa investigación, donde no se deben perder de vista las eventuales secuelas a largo plazo, en especial, las neurocognitivas, en pacientes jóvenes, con una larga expectativa de sobrevida(6). Las opciones de tratamiento, incluyen, la observación, cirugía, radioterapia, quimioterapia y la combinación de las diferentes opciones. El tratamiento debe ser personalizado, basado en el área cerebral donde asienta el tumor, la histología, el perfil molecular y las características del propio paciente.

Diagnóstico Presentación clínica Los GBG se presentan entre la segunda y cuarta década de la vida, con un pico de incidencia en la tercera y cuarta década, pudiendo los oligodendrogliomas presentarse aún a edades mayores. Las convulsiones son uno de los síntomas más frecuentes de presentación, siendo aún más frecuentes en el oligodendroglioma, pudiendo incluso presentarse, meses o años antes del diagnóstico imagenológico. Aunque las convulsiones pueden ser generalizadas o focales, prácticamente cualquier foco puede causar una convulsión generalizada. En los pacientes con convulsiones focales, la presentación clínica depende de la localización del tumor. 148

Los tumores del lóbulo frontal pueden causar movimientos tónico-clónicos focales, mientras que las que se originan en el lóbulo occipital pueden causar alteraciones visuales. La disfunción cognitiva se manifiesta por problemas de memoria y deterioro del estado de ánimo o cambios en la personalidad. La disartria es frecuente, sobre todo en tumores que asientan a nivel témporo-parietal izquierdo. La mayoría de los déficits neurocognitivos asociados con tumores cerebrales son sutiles. Los pacientes a menudo refieren falta de energía, cansancio, deseos de dormir y la pérdida de interés en las actividades cotidianas, síntomas que puede confundirse con la depresión.

Imagenología El diagnostico de Glioma de Bajo Grado a menudo se puede hacer sobre la base de la presentación clínica y los hallazgos de imagen. Se sospecha cuando un paciente presenta una alteración neurológica transitoria, como pueden ser convulsiones u otros síntomas, donde la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) de cráneo muestran una lesión hemisférica que produce poco efecto de masa. Los estudios por imágenes son fundamentales para la planificación pre-operatoria, a menudo proporcionan información acerca de la etiología del tumor y muchas veces orientan al tipo y grado histológico. La técnica de elección en el manejo de los tumores cerebrales es la RM, debido fundamentalmente a su gran capacidad para lograr diferentes contrastes y a la obtención de imágenes en cualquier plano o en 3D, la ausencia de efectos secundarios y también al empleo de medios de contraste menos riesgosos que la TC. La resonancia magnética con gadolinio es generalmente la única prueba necesaria para diagnosticar un tumor cerebral, aunque una TC de cráneo puede mostrar calcificaciones, que cuando asientan a nivel frontal, prácticamente son patognomónicas del oligodendroglioma, lugar donde asientan el 40% de los ODG. Los Gliomas de Bajo Grado generalmente se presentan como una lesión hemisférica infiltrante que produce poco efecto de masa y no capta el contraste. Además de permitir la visualización del tumor y de su relación con el parénquima normal circundante, la RM es superior a la TC para la evaluación de las meninges, espacio subaracnoideo, fosa posterior y para la definición de la distribución vascular anormal. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 147-156

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Rodríguez Lemes R

La resonancia magnética con espectroscopia se está utilizando cada vez más como una técnica de diagnóstico en los pacientes con tumores cerebrales. Esta técnica puede mejorar la diferenciación de los tumores cerebrales localmente infiltrantes de otros tipos de lesiones intracraneales bien circunscrita mediante el análisis de la composición química en un área de interés seleccionada por el imagenólogo(7,8). Las señales espectroscópicas incluyen N - acetil aspartato, colina, lactato y 2- hidroxiglutarato: • N - acetil aspartato señala la presencia de neuronas, ya que se localiza en las terminales sinápticas, y disminuye en gliomas. • Colina, un componente de las membranas celulares, se incrementa en los tumores. • Lactato, un producto de la respiración anaeróbica, puede estar presente en el tumor necrótico, infección, o un derrame cerebral.

La introducción del concepto molecular permitirá diferenciar los astrocitomas de los oligodendrogliomas y seguramente los gliomas mixtos desaparecerán cuando se cuente con un estudio completo del punto de vista molecular. Dentro de todos los estudios moleculares que permitirán tipificar a los gliomas como astrocitario u oligodendroglial, existen dos estudios mandatorios, a saber: • el complejo isocitrato deshidrogenasa y • la codeleción 1p19q. Cuando dichos estudios no sean realizados, es decir que el diagnóstico sea realizado a través de las técnicas clásicas de hematoxilina y eosina, debe informarse como astrocitoma NOS (no especificado por sus siglas en inglés) u oligodendroglioma NOS.

La resonancia magnética con espectroscopia no puede diferenciar los tipos de lesiones infiltrativas o circunscritas, y no puede sustituir el diagnóstico histológico de malignidad. Sin embargo, puede ayudar a diferenciar entre neoplasia y otros procesos del sistema nervioso central. El PET-CT con Metionina puede diferenciar a los Gliomas de bajo grado de lesiones no tumorales. Es útil también como guía para biopsia estereotáxica y define el volumen tumoral en el preoperatorio. También es útil para monitorizar la respuesta al tratamiento. Permite diferenciar tumor con actividad biológica, frente a la RM, que puede mostrar una imagen que no necesariamente corresponda a tumor activo y con ello tomar una mejor decisión terapéutica, desde decidir un tratamiento oncoespecífico o mantener un paciente en observación. En Europa, la metionina está siendo sustituida por la tirosina, que entre otras ventajas, tiene una mayor vida media, de 110 minutos(9). Sin embargo ninguna técnica de imagen, sustituye al estudio neuropatológico, que permite llegar al diagnóstico histológico y con los últimos avances conocer el perfil molecular de los gliomas, cuyo material podrá lograrse a través de la cirugía a cielo abierto o de una biopsia estereotáxica.

Clasificación patológica La reciente actualización de la 4ta. Edición del año 2007, en el año 2016 ha permitido clarificar el diagnóstico de los gliomas de bajo grado(3).

A) Oligodendroglioma grado II, 40x técnica de H y E. Núcleos redondeados con halo claro perinuclear y fina red vascular. B) Positividad citoplasmática del 80% para IDH1 (IDH1 mutada).

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Figura 1

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Gliomas de bajo grado del adulto

Experiencia clínica Caso clínico De nuestra casuística personal, mostramos el caso de una paciente de 39 años de edad, sometida a una exéresis parcial por un tumor parietal izquierdo, donde las técnicas convencionales mostraron un oligodendroglioma grado II, con áreas de transformación, dado por un mayor índice de proliferación (ki67 de hasta 15%). La técnica para la IDH1, mostró positividad citoplasmática del 80% (Ver Figura 1). Para la misma paciente, se muestra un patrón de célula normal por FISH, dos señales verdes y dos señales rojas (Ver Figura 2A). La figura 2B muestra deleción de 1p (una señal roja y dos verdes), mientras la figura 2C muestra deleción 19q (una señal roja y dos verdes), configurando una codeleción 1p19q.

Serie de pacientes tratados En nuestra experiencia en el tratamiento de 45 gliomas de bajo grado, predominaron los oligodendrogliomas y el 60% asentaron a nivel frontal. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 112 meses y la mediana de sobrevida global fue de 140 meses, lo que está de acuerdo a la literatura. En cuanto a los factores pronóstico clásicos, tuvieron significación estadística como factores de mal pronóstico en análisis de múltiples variables, la edad igual o mayor a 40 años y los tumores iguales o mayores a 6 cm. de diámetro mayor. La transformación a la malignidad alcanzó a un tercio de los casos, lo que está muy por debajo a lo descrito en la literatura (Comunicación personal).

Oligodendroglioma El oligodendroglioma, con las técnicas de hematoxilina y eosina, se caracteriza por estar surcado por una fina red vascular, un núcleo redondeado y el clásico halo claro perinuclear con el aspecto de “huevo frito”. Del punto de vista molecular, se caracteriza por tener la mutación de la IDH, en general de la IDH1 y en un porcentaje menor al 5-10 % de la IDH2. Se asocia a la pérdida del brazo corto del cromosoma 1 y del largo del cromosoma 19 (codeleción 1p19q). Las técnicas más empleadas y validadas para la determinación de la IDH son las técnicas de inmunohistoquímica y para la búsqueda de la codeleción cromosómica, las técnicas de inmunofluorescencia in situ (FISH). 150

Oligodendroglioma: A) Núcleo hibridizado con la sonda 19p13/19q13 (Zytovision), patrón normal (2R2V). B) Núcleo hibridizado con la sonda 1p36/1q25 (Zytovision), patrón de una deleción (1R2V). C) Núcleo Hibridizado con la sonda 19p13/19q13 (Zytovision), deleción (1R2V). Figura 2

Astrocitoma El astrocitoma con las técnicas de hematoxilina y eosina, se caracteriza por un núcleo hipercromático, irregular, elongado, sobre un fondo fibrilar y tinción de la proteína ácida gliofibrilar. Del punto de vista molecular, frecuentemente también presenta la mutación de la IDH1, pero no presenta la deleción 1p19q. Asocia la pérdida del gen del síndrome X de alfa talasemia/retardo mental (ATRX), mientras que el oligodendroglioma retiene dicho gen. Los gliomas difusos grado 2 y 3, presentan una mutación de la IDH1 o 2 en más del 80% de los casos y se asocian a un mejor pronóstico, comparado a la IDH1 salvaje o no mutada. Un estudio del Grupo de investigación del genoma, analizó 293 gliomas de bajo grado e identificó 3 subgrupos pronósticos, que se relacionaron mejor al perfil molecular para IDH1, 1p19q y TP53, comparado a la histología. Los pacientes con gliomas de bajo grado con IDH mutada, codeleción 1p19q, presentaron el mejor pronóstico y se relacionaron con otras mutaciones en CIC, FUBP1, NOTCH1 y el promotor del gen TERT, con una mediana de sobrevida global de 8 años. Un grupo de pronóstico intermedio presentó IDH mutada, pero sin codeleción 1p19q y se asociaron a un patrón de TP53 mutada en el 94% e inactivación del gen ATRX en el 86% con una mediana de sobrevida global de 6.3 años. Por último, un grupo de mal pronóstico sin mutación de la IDH, se asoció a las mutaciones de PTEN, EGFR, NF1, TP53, PIK3ca, PTPN11 y PLCG1, molecularmente similar al glioblastoma (glioma grado IV), reconocido como el glioma más agresivo y de pobre pronóstico, con una mediana de sobrevida global de 1.7 años, intermedia entre glioblastoma con IDH salvaje y glioblastoma IDH mutada, de 1.1 y 2.1 años, respectivamente(10). en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 147-156

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Gliomas de bajo grado del adulto

Tratamiento Cirugía El tratamiento de los gliomas de bajo grado, ha sido motivo de controversia, no solo en cuanto al tipo de tratamiento, sino también a la oportunidad del mismo. Para su decisión, se toman en cuenta factores pronósticos adversos, como la edad igual o mayor de 40 años, histología astrocitaria, tamaño tumoral mayor de 6 cm, tumor que cruce la línea media y déficit neurológico previo a la cirugía. El tratamiento de elección es la cirugía, que cuando se trata de un paciente menor de 40 años y la misma es macroscópicamente completa, no necesita tratamiento adyuvante. La exéresis completa del tumor mejora la sobrevida libre de progresión (SLP), así como la sobrevida global (SVG). Disminuye el riesgo de transformación a gliomas agresivos y mejora el control de la crisis convulsivas(11). En aquellos pacientes que presentan una recaída, la cirugía muchas veces es la única opción de tratamiento, pero además permite conocer la anatomía patológica, así como la tipificación molecular, que puede ser hacia la transformación maligna en hasta un 70% de los casos o agregar alteraciones moleculares, relacionadas a un peor pronóstico.

Observación La observación clínica e imagenológica ha sido una opción largamente defendida por algunos autores, no basada en estudios clínicos prospectivos, aunque cada vez tiene menos adeptos. La inclinación por esta conducta se ve sobre todo en aquellos pacientes con diagnóstico de gliomas de bajo grado en zonas elocuentes y donde una intervención quirúrgica, puede introducir secuelas no presentes hasta el momento de la intervención quirúrgica. Una conducta expectante podría llevar al crecimiento del tumor, de manera que después no fuera posible la intervención quirúrgica o que cuando se realice la cirugía, estemos en presencia de un tumor transformado, maligno, con peor pronóstico. Con el advenimiento de la biopsia estereotáxica, los avances en las cirugías y el mejor conocimiento de los gliomas en cuanto al subtipo histológico, así como al perfil molecular, indican, siempre que sea posible la intervención quirúrgica, ya sea a cielo abierto o biopsia estereotáxica, cuando la cirugía no es posible. Las técnicas con mapa del paciente despierto y RM intraoperatoria, mejoran el manejo quirúrgico de los 152

gliomas de bajo grado, especialmente en áreas elocuentes. La identificación de marcadores moleculares, ha permitido estratificar a los pacientes de acuerdo a los mismos, resultando en factores que no solo ayudan en la tipificación de los gliomas, sino también como factores pronósticos e incluso predictivos de respuesta al tratamiento. Una revisión sobre marcadores moleculares como diagnóstico, factores pronóstico y predictivos de respuesta en los gliomas, ha sido realizada previamente por nosotros(12). El 90% a 100% de los tumores con co-deleción 1p19q, asocian mutación de la IDH1 o 2. Por otro lado, en general los tumores con IDH1 salvaje, no presentan la co-deleción 1p19q y TP53 no está mutado. Los gliomas de bajo grado triple negativos, es decir, IDH1 salvaje, TP53 y 1p19q intactos, por lo general se relacionan a gliomas insulares, mayor tamaño tumoral, tienen un patrón infiltrativo en la RM de cráneo, con un peor pronóstico, con una sobrevida global de 54% a 5 años, comparada al 91%, de los gliomas de bajo grado con factores pronósticos moleculares favorables.

Radioterapia y Quimioterapia La radioterapia ha sido históricamente, el tratamiento de elección luego de la cirugía incompleta o en los pacientes con tumores de mal pronóstico. Su uso inmediatamente después de la cirugía completa, muestra un aumento de la SVLP pero no de la SVG(13). El volumen a irradiar debe incluir la captación de la RM en T2 y FLAIR más 2 cm por fuera del edema a una dosis de 54 Gy con un fraccionamiento de 1.8 a 2.0 Gy día, sabiendo que dosis mayores, no mostraron beneficio respecto a las dosis más bajas(14). En un ensayo clínico se asignó al azar a 311 pacientes con gliomas de bajo grado para recibir radioterapia inmediatamente después de la cirugía, o ningún tratamiento hasta la progresión después de la biopsia inicial o la resección(6). Con una mediana de seguimiento de casi ocho años, se demostró que la radioterapia postoperatoria inmediata prolonga significativamente la SVLP, de 5,4 frente a 3,7 años, pero no la SVG, 7,4 frente a 7,2 años. La falta de beneficio en la SVG con radioterapia adyuvante ha sido utilizada como una justificación para posponer la radiación hasta la progresión de la enfermedad, retrasar o hasta evitar así el potencial de toxicidad relacionada con la misma. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 147-156

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Rodríguez Lemes R

Gliomas de bajo grado. Sobrevida libre de progresión

Oligodendrogliomas G 2. Sobrevida libre de progresión

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355.

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355

Figura 3

Es por eso que se ha incursionado en el momento exacto de realizar el tratamiento radiante, valiéndonos de factores clínicos y moleculares. Los factores clínicos de mal pronóstico son: • la edad igual o mayor de 40 años, • histología astrocitaria, • tamaño tumoral mayor de 6 cm, • tumor que cruce la línea media y • déficit neurológico previo a la cirugía. Son factores de buen pronóstico, del punto de vista molecular: • la deleción 1p/19q, • la mutación de la enzima IDH1, • así como la metilación de la enzima MGMT, ya que tumores oligodendrogliales con estas características son mucho más sensibles a la quimioterapia que otros gliomas de bajo grado. En general la quimioterapia se había reservado como tratamiento luego de la progresión a la radioterapia. Resultados alentadores de la quimioterapia, primero con el esquema PCV (procarbacina, CCNU o lomustina y vincristina) y más tarde con la temozolomida, llevaron a considerar el empleo de la quimioterapia en combinación con la radioterapia e incluso a plantearla como una opción inicial y reservar la RT, ante resistencia a la QT o toxicidad(15,16).

Figura 4

El ensayo Fase III EORTC 22033 se diseñó para valorar quimioterapia en base a Temozolomida, por 12 ciclos vs Radioterapia como tratamiento inicial, luego de la cirugía. En este estudio prospectivo randomizado, se incluyeron paciente portadores de gliomas de bajo grado, con factores pronósticos adversos, dado por pacientes mayores a 40 años, tumor mayor a 5 cm., tumor que cruza la línea media, sintomáticos, convulsiones no controladas o aquellos que encontrándose en observación luego de la cirugía, presentaran progresión por imagenología. El objetivo principal fue sobrevida libre de progresión (SLP) y los secundarios, sobrevida global, calidad de vida y función neurocognitiva. Entre diciembre de 2005 y diciembre de 2012, se incluyeron 477 pacientes, de los cuales 240 recibieron RT y 237 temozolomida. Con una mediana de seguimiento de 48 meses, la mediana de sobrevida fue de 39 meses para temozolomida y 46 meses para RT, diferencias no significativas. De acuerdo al perfil molecular con IDH1 y deleción cromosómica 1p19q, se definieron 3 subtipos pronósticos: • uno de mejor pronóstico dado por mutación del complejo IDH y codeleción 1p19q, • otro, mutación de la IDH, sin codeleción cromosómica, de pronóstico intermedio y • otro de peor pronóstico con IDH salvaje.

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 147-156

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Gliomas de bajo grado del adulto

Gliomas de bajo grado, IDH1 mutada. Sobrevida libre de progresión

Figura 5

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355

Los del grupo intermedio, tuvieron una mejor sobrevida libre de progresión cuando recibieron RT, comparada a la temozolomida, de 55.4 meses vs 36 meses (p= 0.004). Hasta el momento de esta publicación, no hubo diferencia en calidad de vida, ni trastornos neurocognitivos, pero el seguimiento es demasiado corto para evaluar tratamientos en gliomas de bajo grado, con larga expectativa de sobrevida. Por otro lado se considera mejor para evaluar resultados de tratamiento en gliomas de bajo grado, la sobrevida global, pero dado el tiempo transcurrido y pocos pacientes fallecidos, no hay reporte de sobrevida global(17,18). El interés de la quimioterapia adyuvante a la radioterapia fue estudiada en el estudio prospectivo randomizado fase 3 RTOG 9802, donde los pacientes con gliomas de bajo grado que presentaban los factores de mal pronóstico descritos previamente, o menores de 40 años, pero con exéresis incompleta, fueron randomizados luego de la cirugía a radioterapia 54 Gy en 30 sesiones o radioterapia seguida de quimioterapia con el clásico esquema PCV por 6 ciclos. Entre 1998 y 2002, fueron incluidos 251 pacientes, con una mediana de seguimiento de 11.9 años y 55% de los pacientes fallecidos, la mediana de sobrevida libre de progresión para RT + PCV, vs RT exclusiva, fue de 10.4 vs 4 años, respectivamente, con una P= 0.001, HR= 0.50, 154

Gliomas de bajo grado. Mediana de Sobrevida Global

Figura 6

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mientras que la mediana de sobrevida global para RT+ PCV, vs RT exclusiva, fue de 13.3 vs 7.8 años, respectivamente, con una p= 0.003, HR= 0.59. La sobrevida libre de progresión a 10 años, fue de 51 % en el grupo que recibió RT seguida de quimioterapia y 21% en el grupo que recibió RT exclusiva. La sobrevida global a 10 años, fue de 60 % y 40 %, respectivamente(1,19). En las figuras 3, 4 y 5 aparecen la sobrevida libre de progresión para toda la población del estudio, oligodendrogliomas e IDH1 mutada, respectivamente. En las figuras 6, 7 y 8 aparecen la sobrevida global de toda la población, oligodendrogliomas e IDH1 mutada, respectivamente. La RT + PCV fue identificada como variable pronóstica para sobrevida libre de progresión y sobrevida global. Astrocitoma o componente astrocitario predominante en el oligodendroastrocitoma vs oligodendroglioma u oligodendroastrocitoma con componente oligodendroglial predominante, resultó de peor pronóstico, tanto para sobrevida libre de progresión, como sobrevida global. El género masculino resultó de peor pronóstico para sobrevida global, pero no para sobrevida libre de progresión. Los autores concluyen que en la exéresis menor que exéresis completa o casi completa, edad mayor a 40 años, la combinación de RT y PCV mejora la sobrevida en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 147-156

Encare Clínico-Terapéutico

Rodríguez Lemes R

Oligodendrogliomas G 2. Mediana de Sobrevida Global

Gliomas de bajo grado, IDH1 mutada. Mediana de Sobrevida Global

Buckner JC et al. N Engl J Med 2016; 14: 1344-1355

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Figura 7

Figura 8

libre de progresión, así como la sobrevida global. Los pacientes con astrocitoma o tumores mixtos, con componente astrocitario predominante y hombres tienen peor pronóstico. En la muestra de tejido tumoral de 113 pacientes, fue posible realizar la determinación de IDH1 y en menor cantidad la búsqueda de la codeleción 1p19q. Tanto la sobrevida libre de progresión, como sobrevida global, fueron mayores en el grupo de pacientes que recibieron RT, seguida de QT. Este fue el primer estudio prospectivo randomizado en gliomas de bajo grado que demostró el beneficio de la quimioterapia sumada a la radioterapia.

Tratamiento de las recurrencias Una situación que sucede en la mayoría de estos pacientes es la recurrencia de la enfermedad, que puede ser por un tumor de igual grado o mayor. Muchas veces se presenta una duda diagnóstica, ya que diferenciar una recurrencia de una necrosis no es sencillo, incluyendo a los procedimientos diagnósticos. Ante una recurrencia recomendamos la re-resección del tumor como tratamiento de rescate, y la quimioterapia y radioterapia como tratamiento que debería combinarse a la misma, dependiendo siempre del tratamiento inicial previo, ya que muchas veces la re-

irradiación no es posible por la toxicidad neurológica que ello conllevaría. Ante la progresión tumoral de los gliomas de bajo grado, la quimioterapia tiene indicación formal, particularmente, aquellos que no son pasibles de cirugía y ya recibieron radioterapia, siendo la temozolomida, el citostático de elección, por tolerancia y respuesta. Un concepto fundamental en el tratamiento con quimioterapia de los gliomas de bajo grado, es que la respuesta es lenta. Mientras que los gliomas agresivos, sobre todo el oligodendroglioma, responden luego de 2-3 ciclos, los de bajo grado, en general alcanzan la máxima respuesta a los 12 meses.

Conclusiones Los avances en el conocimiento de los gliomas de bajo grado, en especial el conocimiento del perfil molecular, hace que cada vez más se deba instaurar una terapia personalizada, en base a la característica del paciente, en general jóvenes, a las actividades que realizan, con una alta expectativa de sobrevida. Siempre que sea posible se debe lograr obtener muestra tumoral para diagnóstico neuropatológico y molecular, que cuando es a través de una exéresis quirúrgica completa, no solo resulta en un factor pronóstico favorable, sino que además puede ser el único tratamiento oncológico inicial.

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Gliomas de bajo grado del adulto

La radioterapia podrá emplearse como tratamiento de primera línea o en la evolución, dependiendo del grado de exéresis inicial, así como de otros factores pronóstico. De acuerdo a la evidencia científica actual, los gliomas de bajo grado, de alto riesgo, luego de la cirugía, deberían ser tratados con radioterapia seguida de quimioterapia con el esquema PCV, duplicando la sobrevida global en años, comparada a la radioterapia exclusiva. De no estar disponible, la temozolomida es el agente recomendado, que además tiene un mejor perfil de toxicidad, por lo cual se ha convertido en el tratamiento de elección. También existe evidencia suficiente en aquellos gliomas de alto riesgo, de comenzar tratamiento con quimioterapia con temozolomida y reservar la radioterapia para el momento de la progresión tumoral. En aquellos grupos de pacientes con IDH1 mutada, pero sin codeleción cromosómica 1p19q, la radioterapia logra mayor sobrevida libre de progresión.

Los mejores candidatos para tratamiento con quimioterapia con temozolomida inicial, son los pacientes menores de 40 años, con exéresis parcial y un perfil molecular favorable, dado por IDH1 mutada y codeleción 1p19q. Se propone un tratamiento agresivo para un grupo de especial mal pronóstico, como lo son los gliomas de bajo grado, aun con exéresis completa, cuando presentan la IDH1 no mutada. La quimioterapia es el tratamiento de elección en aquellos pacientes, donde no es posible la cirugía y/o ya han recibido radioterapia. Recibido: 21/04/2017 Aprobado: 12/05/2017

Agradecimientos: A la Anátomo-Patóloga Dra. Elena Gervaz, por la realización de las técnicas de H y E, y determinación de la IDH1. A la Dra. Cynthia de Almeida Esteves y la Lic. Florencia Ferrara del Servicio de Genética Médica - Dpto. de Diagnóstico y Tratamientos Especiales del H.C.FF.AA. por la realización de las técnicas de FISH de la deleción 1p19q.

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RELLENO

Ulceras por presión – Soplan vientos de cambio –

Dr. Daniel Ríos*

Un cambio de paradigma

Un problema evitable

Los pacientes con úlceras por presión (UPP) o con factores de riesgo para dicha patología, son un desafío para los profesionales de la salud en su práctica diaria. Las actuaciones del equipo de salud se basaban hasta hace unos años mayormente en la práctica y experiencia acumulada. Esto ha cambiado recientemente, siendo cada vez más importante en la práctica diaria seguir protocolos, herramientas, cuidados y tratamientos basados en evidencia científica. Este cambio ha posibilitado mejorar sustancialmente la visión sobre este tema y sobre todo lograr resultados francamente mejores tanto desde el punto de vista clínico como desde el económico-asistencial. El cambio de paradigma vinculado al tratamiento correcto de las heridas en general y de las UPP en particular basado en evidencia clínica y científica, lejos de representar un aumento en el gasto en salud significa una reducción de los costos económicos y sobre todo un cambio significativo en las condiciones de vida de quienes sufren estas patologías. Por último, y asociado a este cambio de visión sobre el tema, hay que resaltar la importancia que se les ha dado a la familia y a los cuidadores de estos pacientes. Más allá de los éxitos puntuales que se puedan lograr con los tratamientos en pacientes hospitalizados, ninguna estrategia terapéutica funciona sin el apoyo del propio paciente y sobre todo de familiares y cuidadores. El paso de educar y lograr una buena comunicación y compromiso de los involucrados es clave, y el mismo debe realizarse en lo posible previo al alta de los pacientes hospitalizados y estar siempre presente en las actuaciones y asistencias en el hogar.

Las úlceras por presión son un problema evitable en el 95% de los casos, y que una vez constituidas pueden ocasionar situaciones graves -además de costos económicos importantes- debido a: • Prolongación de la estancia hospitalaria. • Aumento de la carga de trabajo para el equipo de salud, en especial personal de Enfermería. • Demandas judiciales por baja calidad asistencial. • Pérdida de autonomía y autoestima. • Reducción de la calidad de vida del paciente, siendo causa directa e indirecta de aumento de la morbi/mortalidad. No se puede dejar de mencionar que las UPP son un indicativo negativo de calidad asistencial en instituciones de salud. Por todas estas razones es que los profesionales de la salud deben de tener siempre presentes conceptos básicos sobre este tema.

Objetivos para el equipo de salud El gran objetivo del equipo de salud debe ser conocer y aplicar en su práctica diaria los cuidados orientados hacia la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las UPP, aplicando conocimientos basados en la evidencia clínica y científica actual. De manera más específica, los profesionales de la salud deberían: • Determinar el riesgo de padecer UPP de cada paciente en los distintos niveles asistenciales. • Identificar y describir las heridas e indicar su estadio. • Protocolizar y estandarizar los cuidados aplicados, de acuerdo a información clínica y científica actualizada.

Limpieza y cuidados locales de la piel

• La piel del paciente debe estar siempre limpia y seca. • Utilizar jabones y sustancias limpiadoras con bajo potencial irritante y con pH adecuado. • Enjuagar bien el jabón y realizar secado meticuloso pero sin fricción. • Aplicar cremas hidratantes, y ácidos grasos esenciales en zonas de piel sometidas a presión y/o humedad. • Utilizar apósitos protectores para reducir las posibles lesiones por fricción. • Está contraindicado el uso sobre la piel de cualquier producto que contenga alcohol. • No realizar masajes sobre prominencias óseas. * Director Técnico de la División Tecnología Médica de Bioxel S.A.

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• Registrar los cuidados que se aplican a los pacientes. • Mantener una comunicación clara y precisa además de educar sobre los cuidados y tratamientos tanto al paciente como a la familia y cuidadores.

UPP: lesiones de origen isquémico De manera esquemática puede afirmarse que las UPP son lesiones de origen isquémico que afectan a la piel y tejidos subyacentes. Esta lesión isquémica es producida por la acción combinada de factores extrínsecos, tales como presión, fricción, cizallamiento y humedad, jugando un rol determinante la relación presión-tiempo, junto a factores intrínsecos como edad, estado nutricional, patologías asociadas que afectan la resistencia tisular y la perfusión sanguínea.

La prevención es lo primero A todo paciente en su ingreso a un centro de salud o en la primera visita a domicilio, se le debería de realizar de manera sistemática una valoración integral que incluya: • Capacidad de satisfacer por sí mismo sus necesidades básicas. • Examen físico, prestando especial atención a los factores de riesgo de presentar UPP. • Tratamientos farmacológicos. • Evaluación nutricional, (es práctico utilizar la escala de valoración MUST). • Evaluación psico-social, identificando a la persona cuidadora principal y posibles apoyos sociales. • Evaluación de riesgo de presentar UPP con una escala validada, como la de Braden. • Otros factores a valorar: * Presencia de enfermedad isquémica de cualquier origen. * Antecedentes de intervención quirúrgica prolongada. * Antecedentes de hipotensión prolongada. * Antecedentes de pruebas diagnósticas o terapéuticas que supongan reposo en cama por más de 24 horas.

Valoración del estado de la piel Es importante realizarlo de manera diaria, coincidiendo con el aseo. Prestar especial atención a zonas con prominencias óseas (sacro, caderas, tobillos, codos, etc.), así como zonas expuestas a humedad (por incontinencia, transpiración, secreciones). Se debe observar también la presencia de otros factores de riesgo tales como sequedad, excoriaciones, eritema, maceración, fragilidad, etc.

Manejo del exceso de humedad Se debe controlar la causa que origina el exceso de humedad: incontinencia, transpiración, drenajes. Se deberán proteger las zonas expuestas al exceso de humedad, con productos barrera (p.e. ácidos grasos esenciales). Deberá asegurarse la ausencia de una micosis en la zona expuesta a la humedad. De existir, deberá iniciarse su tratamiento de inmediato.

La presión como causa de UPP Para minimizar el efecto de la presión como causa de úlceras por presión, se debe considerar la movilización, cambios posturales y la utilización de superficies especiales de manejo de presión.

Movilización ¡El ser humano está diseñado para moverse! Se debe fomentar la movilidad y actividad del paciente proporcionándole los dispositivos de ayuda necesarios: andadores, bastones, trapecios. Hay que evaluar la consulta precoz con un fisioterapeuta.

Cambios posturales Se deben programar los cambios posturales de manera individualizada dependiendo de la valoración de riesgo realizada. Como norma general se deben realizar cambios posturales cada 2-3 horas en aquellos pacientes en cama que no son capaces de reposicionarse por sí solos.

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Cuando sea posible, enseñar a la persona a reposicionarse por sí misma a intervalos de 30 minutos. Para esto, es importante el tipo de cama hospitalaria con la que se cuente, el sistema de barandas debería estar diseñado para fomentar estas tareas.

Superficies especiales de manejo de presión Se consideran superficies especiales de manejo de presión (SEMP) a toda superficie (colchón) que presenta propiedades de reducción o alivio de la presión sobre la que puede apoyarse una persona, clasificándose en: • SEMP estáticas: Aumentan el área de contacto con la persona. Cuanto mayor sea la superficie de contacto menor será la presión que soporta cada punto del cuerpo. La presión es la resultante del peso sobre él área de apoyo. • SEMP dinámicas: Son sistemas neumáticos que por un lado pueden regularse en su tensión (presión de inflado) por tanto se puede aumentar su superficie de apoyo y por otro varían de manera alternante la presión en los puntos de contacto. Las personas de riesgo deberían ser colocadas sobre SEMP en función de su grado de riesgo: • En personas de riesgo bajo: se recomienda utilizar superficies estáticas • En personas de riesgo medio y alto: se recomienda utilizar superficies dinámicas

Tratamiento de los pacientes con UPP Para poder realizar una correcta planificación de los cuidados de un paciente con UPP se deben de considerar ciertos aspectos, tales como: • Evaluar al paciente de una manera integral. • No por tratar UPP debe olvidarse la prevención. • Involucrar en la planificación y en los propios cuidados de manera activa tanto al paciente como a su familia. • Evaluar las herramientas y estrategias a emplear basándose en información fundamentada en evidencia clínica y científica. • Se deberá ser responsable en la elección del tratamiento a emplear, y se deben evaluar las estrategias terapéuticas desde el punto de vista costo/ beneficio. • El tratamiento de las UPP debe tener siempre un abordaje multidisciplinario.

Cuidados Generales

• Alivio de la presión sobre los tejidos y prevención de nuevas lesiones. Los pacientes que presentan o presentaron UPP son considerados pacientes con alto riesgo de desarrollar nuevas lesiones, por lo que la prevención debería ser una prioridad. • Soporte nutricional. La nutrición juega un papel relevante en la cicatrización de las heridas. Un buen soporte nutricional, con buen aporte proteico favorece la cicatrización y evita la aparición de nuevas lesiones. Debe tenerse presente que las nece160

sidades nutricionales de una persona con úlceras por presión están aumentadas. • Manejo del dolor. El tratamiento del dolor es importante, una correcta analgesia teniendo en cuenta patologías asociadas es lo deseable. El solo hecho de controlar las fuentes del origen del dolor tendrá buenos resultados, la cura en ambiente húmedo y la utilización de superficies de apoyo adecuadas mejorarán de inmediato la calidad de vida del paciente. • Soporte Emocional. La presencia de UPP generalmente provoca cambios importantes en la actividad cotidiana del individuo y de su familia. Trastornos en la autonomía y en la autoestima pueden hacer necesaria la consulta con un especialista en salud mental. Se debe valorar también la posibilidad de consulta con un asistente social. • Educación. La comunicación clara de todo el equipo de salud con el paciente, su familia y cuidadores es fundamental para lograr apego al tratamiento y éxito terapéutico.

Cuidados locales Los cuidados locales comienzan con una correcta limpieza. Se deberá valorar la posibilidad de desbridamiento (quirúrgico, enzimático, autolítico) y por último planificar la curación en ambiente húmedo adecuado. Hoy en día en Uruguay se dispone de diferentes herramientas terapéuticas para el tratamiento de este tipo de heridas. Los puntos importantes a la hora de planificar la curación en ambiente húmedo son los siguientes: • Tener en claro las características de la herida, que estadío y componentes predominan en la misma, (necrosis, granulación, exudación, etc.). • La cicatrización es un proceso continuo, por tanto la planificación del tratamiento local se irá modificando de acuerdo a lo que la herida “solicite”. • En el mercado se dispone de productos “pre-configurados”, apósitos multicapa donde el producto se adapta muy bien a determinados tipos de heridas y estadíos concretos, pero deja por fuera (no se adapta bien) a una gran porción de heridas. • Lo que podemos aconsejar es planificar la curación con un pensamiento “modular” donde el técnico a cargo de los cuidados locales decida de acuerdo a sus conocimientos y a las características de la herida en ese momento qué herramientas utilizar.Para esto se necesita disponer de diferentes tipos de productos que asociados permitan la adaptación a cada situación, para lograr una mejor y más rápida cicatrización • Parte de las diferentes herramientas con que el equipo de salud cuenta hoy son hidrogeles con ácidos grasos esenciales, con alginato, asociaciones de alginatos carboximetilcelulosa y plata, de carbón activado y plata, rayon con ácidos grasos esenciales. El éxito terapéutico pasa por lograr una correcta y dinámica asociación de herramientas basadas en la continua evolución del proceso de cicatrización.

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Puesta al día

Desnutrición en la enfermedad renal crónica Dr. Marcelo Yaffé* Dr. Carlos Barozzi** * Médico Internista. Especialista en Soporte Nutricional. Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición. ** Médico Especialista en Soporte Nutricional. Expresidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición.

Resumen: La enfermedad renal crónica (ERC) impone un reto importante al soporte nutricional por las limitaciones a los aportes tanto de volumen como de sustratos y muy especialmente las proteínas. La desnutrición calórica-proteica es una constante que puede llegar hasta un 70% de los pacientes asistidos, lo que repercute en su calidad de vida, morbilidad y mortalidad. Es importante conocer las diferentes causas que llevan a la desnutrición en un paciente portador de una ERC, diagnosticarlas lo más precoz posible y de esta forma cuantificar su impacto de una forma objetiva, llegando a una correcta valoración nutricional. Posteriormente, con esta información se podrán calcular los requerimientos nutricionales apropiados y establecer un plan de soporte nutricional dinámico y acorde a las necesidades cambiantes de estos enfermos, ajustándolo a las diferentes etapas de la enfermedad y los procesos intercurrentes que inevitablemente aparecen en el devenir de los años.

Abstract: Chronic kidney disease (CKD) imposes a major challenge to the nutritional support by the limitations on the contributions of both volume and substrates, and very especially proteins. Caloric-protein malnutrition is a constant that can reach 70% of assisted patients, affecting their quality of life, morbidity and mortality. It is important to know the different causes that lead to malnutrition in a patient with CKD, to diagnose them as early as possible and thus to quantify its impact in an objective manner, reaching a correct nutritional assessment. Subsequently, this information will led us to calculate the appropriate nutritional requirements and to stablish a dynamic nutritional plan aligned with the changing needs of these patients, adjusting it to the different stages of their disease and intercurrent process that inevitably will suffer these patients in future years.

Palabras clave: desnutrición, evaluación nutricional, cálculo de requerimientos, soporte nutricional especial. Key words: malnutrition, nutritional assessment, requirements calculation, special nutritional support.

Enfermedad Renal Crónica y Desnutrición La enfermedad renal crónica (ERC) supuso, desde los inicios de la nutrición artificial especial, un importante reto por las limitaciones que imponía a los aportes tanto de volumen como de sustratos. A mitad del siglo pasado, los avances en el conocimiento de los procesos fisiopatológicos de la función renal (endocrinometabólica y uropoyética: depuradora y homeostática) y de la insuficiencia renal, con la clasificación de los aminoácidos en esenciales y no esenciales, permitió conocer cuáles eran las proteínas de alto valor biológico necesarias. E-mail: nutricion.pasteur@asse.com.uy

La demostración de la existencia de la reutilización de la urea endógena y del efecto negativo de los fosfatos sobre la evolución de la insuficiencia renal, permitió elaborar ciertas dietas bajas en proteínas que enlentecerían la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC), y además diseñar dietas específicas para la insuficiencia renal aguda (IRA), que permitían “solucionar”algunas situaciones clínicas donde hay un catabolismo proteico ligeramente incrementado. En la enfermedad renal terminal y en los fracasos renales hipermetabólicos estos aportes resultaban insuficientes e inducían cuadros de desnutrición grave que ensombrecían el pronóstico funcional y vital. En estas situaciones se producen 2 tipos de desnutrición, dependiendo del grado de inflamación subyacente asociada. Es fundamental poder diferenciarlas para implementar un tratamiento nutricional efectivo(1):

en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 163-170

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Soporte nutricional en la enfermedad renal crónica

Desnutrición tipo I Cursa con cifras de albúmina ligeramente disminuidas, la ingesta proteico-calórica es baja, apenas hay comorbilidad, no hay datos de inflamación y los valores de proteína C reactiva (PCR) son normales. El gasto energético en reposo es normal. En este tipo de desnutrición la intervención nutricional es eficaz y puede revertir la situación.

Desnutrición tipo II Cursa asimismo con valores de albúmina bajos, pero en este caso sí hay datos de inflamación asociada y las cifras de PCR están elevadas. El gasto energético en reposo está aumentado. Si la causa es sólo la inflamación subyacente, se denomina de tipo IIb; si además se acompaña de disminución de ingesta proteicocalórica se denomina de tipo IIa. En ambos casos la intervención nutricional no consigue una mejoría sustancial de la situación en tanto no se trate además el proceso inflamatorio subyacente. La generalización de los sistemas de depuración extrarrenal artificial, mediante Hemodiálisis (HD) o Diálisis Peritoneal (DP), permitió en los últimos tiempos modificar la cantidad y calidad de los aportes nutricionales, al desaparecer gran parte de las limitaciones secundarias a laenfermedad renal. En el caso de la enfermedad renal crónica, la posibilidad de poder acceder a un trasplante renalpuso en evidencia la necesidad imperiosa de mantener un estado nutricional adecuado. Así mismo los cambios inducidos por el soporte nutricional artificial y por el tratamiento de las complicaciones de la uremia crónica han modificado de forma fundamental la calidad y la cantidad de vida del paciente renal crónico.

Prevalencia y consecuencias de la desnutrición en la ERC La desnutrición calórico-proteica en pacientes con insuficiencia renal (IR), principalmente en etapa avanzada y fundamentalmente cuando ya han iniciado diálisis, tiene una prevalencia internacional que se sitúa entre un 50 y 70%. Se encuentran alterados tanto el compartimiento graso como el proteico, existiendo una profunda alteración de las proteínas séricas. Estas tienen una importante contribución en la morbilidad y en la mortalidad total(2,3). Las nuevas evidencias sugieren que la ingesta de nutrientes empieza a declinar con un filtrado glomerular (FG) < 60 mL/minuto, y sostienen la recomendación que el estado nutricional debería valorarse y monitorizarse en el curso de la progresión o desde los estadios más precoces de la enfermedad renal crónica (ERC)(5). Esta afirmación se apoya en diferentes estudios que 164

demostraron que el mantenimiento de un buen estado nutricional se asociaba con una menor morbilidad y por esto se recomienda, que aún existiendo una buena situación nutricional, monitorizarlos cada 6 meses si su edad es inferior a 50 años y cada 3 meses en mayores de 50 años(6). La morbimortalidad de los enfermos renales (en particular los crónicos) es elevada, presentan un mayor número de ingresos hospitalarios, con internaciones prolongadas, tienen un aumento global del número de infecciones lo que lleva al aumento de la mortalidad. Ésta es fundamentalmente por causas cardiovasculares, que están incrementadas hasta 8 veces con respecto a la población general. Esta mayor mortalidad cardiovascular tiene su origen en la alta prevalencia de factores de riesgo cardiovascular que inciden en estos pacientes (diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, hipertrofia ventricular izquierda [HVI], etc.), a los que se suma el efecto nocivo de la reacción inflamatoria subyacente en el endotelio, que conlleva a una ateromatosis acelerada y que se ha denominado síndrome de malnutrición, inflamación, ateromatosis (MIA)(7). La función renal tiene también un papel clave en la regulación del equilibrio ácido-base, balance hidroeléctrico, metabolismo fosfocálcico y balance nitrogenado.

Patogenia de la desnutrición en la ERC En el caso de los pacientes con ERC, en la patogenia de la desnutrición calórico-proteica que sufren este tipo de pacientes, interviene: • el propio fracaso de la función renal, • la ingesta insuficiente, • un desajuste de los factores neuroendócrinos y de citoquinas y finalmente, • los propios métodos sustitutivos de depuración renal. En la ERC, el principal desencadenante de la desnutrición es la disminución de la ingesta, sobre todo por anorexia. Esta, de origen multifactorial, se inicia como se mencionó cuando el FG < 60 mL/ minuto (factor que puede considerarse como un índice precoz de uremia) y se corrige con la diálisis, aunque en ciertos casos esto se produce parcialmente, en forma transitoria, o directamente no se produce debido a que aparecen otros factores que impiden la recuperación del estado general. El aumento de productos nitrogenados y las alteraciones iónicas producen trastornos gastrointestinales que llevan a una ingesta inadecuada. Los nutrientes no se ingieren en cantidad suficiente o en calidad adecuada cuando el enfermo no quiere, no puede o no debe hacerlo. En hemodiálisis disminuye la ingesta el día de la sesión debido al viaje al centro hospitalario y al malestar postdiálisis, mientras que en diálisis peritoneal, la disen Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 163-170

Puesta al día

Yaffé M, Barozzi C

tensión abdominal y la absorción continua de glucosa del peritoneo contribuyen a la anorexia. La dispepsia causada por la polimedicación, la disgeusia de la uremia y la gastroparesia, especialmente en diabéticos, también colaboran a la anorexia. Hay otras alteraciones digestivas como una menor secreción gástrica de ácido, una incompetencia del esfínter esofágico lo que origina reflujo gastroesofágico, esofagitis por reflujo y gastroduodenitis, y una leve insuficiencia pancreática con leve malabsorción de grasa pero con normalidad de la digestión y absorción de hidratos de carbono y proteínas. Las náuseas y los vómitos presentes en estos pacientes y cuya etiología obedece a múltiples causas, colaboran sustancialmente a disminuir la ingesta y así exacerbar una desnutrición incipiente o ya manifiesta. Las restricciones dietéticas pueden hacer que la comida sea menos atractiva, en especial la dieta sin sal, pobre en potasio y con restricción de ingesta de líquidos. La depresión y falta de acceso a una nutrición adecuada por motivos socioeconómicos pueden colaborar a la disminución de la ingesta, así como, más frecuentemente, a las descompensaciones por transgresión alimentaria. Se producen concomitantemente variaciones hormonales y metabólicas que en forma aislada o conjunta favorecen el catabolismo proteico y así, se menoscaba el estado nutricional del paciente. El déficit de eritropoyetina, por disminución de su síntesis renal, contribuye a la anorexia y al desarrollo de anemia ferropénica. El uso de eritropoyetina recombinante (EPO) puede revertir esta situación si se mantiene el hematocrito en 35%. La corrección de la anemia mejora el apetito y el balance nitrogenado. En hemodiálisis son mayores las pérdidas de Hierro por sangre que queda atrapada en el dializador, extracciones sanguíneas, heparinización y las de Ácido Fólico. La corrección de la anemia mejora el apetito y el balance nitrogenado. A medida que progresa la insuficiencia renal disminuye la excreción de fosfato. La hiperfosforemia resultante (principal factor del hiperparatiroidismo) obliga a la restricción dietética de fosfato y a la utilización regular de quelantes como el carbonato, el acetato cálcico y el hidróxido de aluminio, que pueden dar lugar a efectos secundarios a su uso como son la hipercalcemia y la intoxicación por aluminio. El incremento de la Parathormona, hiperparatiroidismo secundario, aparte de la osteodistrofia renal, produce balance nitrogenado negativo y pobre respuesta a la nutrición parenteral. La Insulina, es otra hormona involucrada, ya que en la insuficiencia renal aumenta la resistencia a la insulina con disminución de la acción del factor de crecimiento análogo a la insulina (IGF-1), generándose una “pseudodiabetes urémica”.

La insulinorresistencia, factor catabólico de primer orden porque dificulta la captación de aminoácidos, potencia su efecto con el aumento del glucagón. El glucagón, que aumenta al no ser metabolizado en el riñón, estimula la gluconeogénesis y la liberación de aminoácidos musculares. Los esteroides contribuyen a aumentar la resistencia a la insulina. La disminución de la 1,25 dihidroxivitamina D requiere ser administrada en forma exógena como reposición de las necesidades basales y como tratamiento del hiperparatiroidismo. La Leptina (hormona anorexígena) se encuentra elevada debido a la disminución de su aclaramiento renal, aunque su papel no está aclarado por completo al desconocerse el efecto de la uremia sobre la actividad de sus receptores. La Acidosis Metabólica aumenta la degradación de aminoácidos esenciales ramificados, entre ellos la leucina (anabólica) y se eleva su cetoanálogo, que es catabólico, a través de la activación de la enzima acetodeshidrogenasa y de la vía proteolítica ubiquitina-proteasoma, respectivamente. De este modo se limita la capacidad adaptativa del organismo a dietas hipoproteicas. La acidosis se trata con bicarbonato sódico oral y está mejor controlada con la diálisis peritoneal que con la hemodiálisis. Su corrección mejora los parámetros antropométricos y disminuye la mortalidad global. Los Inhibidores del trasporte de membrana son sustancias que se han detectado en el suero del urémico y cuya función es la de dificultar el trasporte de iones y de aminoácidos a través de las membranas de diferentes tejidos como eritrocitos, músculos y adipocitos. Las Alteraciones Enzimáticas resultantes de la uremia y la acidosis metabólica promueven el aumento de enzimas proteolíticas que conduce a la liberación de aminoácidos: alanina y glutámico o tirosina y fenilalanina, como expresión de la desnutrición proteica que no mejora con insulina y sí con sus inhibidores, como la leupeptina(8). Asimismo, el aumento del líquido extracelular con contracción del intracelular es otro factor de desnutrición. En hemodiálisis existe un hipercatabolismo proteico y aumento de pérdidas de otros nutrientes. El incremento de catabolismo se debe a la bioincompatibilidad de membranas de cuprofano, con activación del complemento y producción de citokinas inflamatorias. Actualmente las membranas más biocompatibles mejoran el estado nutricional. Por el dializado se pierden aminoácidos libres (4-9 g/sesión), polipéptidos (2-3 g/sesión), vitaminas hidrosolubles, carnitina y oligoelementos en especial hierro. En diálisis peritoneal se pierden en el dializado aminoácidos (1,5-3 g/día) y proteínas (5-15 g/día) que durante las peritonitis llegan a 20-25 g/día.

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Soporte nutricional en la enfermedad renal crónica

Escala de Valoración de la Desnutrición en Diálisis (DMS) Nombre: ________________________________________________________________________ Fecha _____ / _____ / _____

A. Historia clínica 1. Cambio de peso (cambio global últimos 6 meses) 1 Sin cambio de peso 2 Pérdida < 5%

2. Ingesta alimentaria 1 Sin cambio 2 Sólida subóptima 3 3. Síntomas gastrointestinales 1 Sin síntomas 2 Náuseas 3

Pérdida 5 -10%

Pérdida 10-15%

Líquida completa 4 o moderada

Vómitos o síntomas gastrointestinales moderados

Descendida 5 Líquida hipocalórica 4

Diarreas

Pérdida > 15% Ayuno

Anorexia severa

4. Capacidad funcional (nutricionalmente relacionada) 1 Normal o mejoría 2 Dificultad con 3 deambulación

Dificultad con 4 Actividad ligera 5 activ. normal

Silla-cama sin actividad

5. Comorbilidad 1 HD < 12 meses 2 Sano

HD 2-4 años 4 edad > 75 años comorb. moderada

Muy severa comorbilidad múltiple

HD 1-2 años 3 comorbilidad leve

HD > 4 años 5 comorbilidad Severa

B. Examen físico 1. Disminución depósitos grasa o pérdida grasa subcutánea (bajo los ojos, tríceps, bíceps, tórax) 1 Sin cambio 2 3 Moderado 4

Severo

2. Signos de pérdida de músculo (sien, clavícula, escápula, costillas, cuádriceps, rodillas, interóseos) 1 Sin cambio 2 3 Moderado 4

Severo

Tabla 1

Por otro lado, las complicaciones derivadas de la pluripatología que facilita el ambiente urémico, la arteriosclerosis, el estado de inmunodeficiencia y las complicaciones de las técnicas de diálisis (infecciones y trombosis del acceso vascular en HD y la peritonitis en DP) producen una disminución de las ingestas y aumento del catabolismo(8).

Evaluación nutricional La evaluación periódica del estado nutricional es una inmejorable práctica clínica que permite detectar, prevenir, diagnosticar y tratar lo más precozmente posible, la desnutrición, una situación altamente prevalente en los enfermos portadores de enfermedad renal. Para alcanzar una buena ingesta calórica-proteica y mantener un adecuado estado nutricional, es necesario tener buenas herramientas para su valoración. No existe en la actualidad un método que valore el estado nutricional con una sensibilidad y especificidad aceptables. Tampoco hay un parámetro único universalmente aceptado para el diagnóstico nutricional(5). Es decir que, por el momento, no se dispone de un parámetro de medida del estado nutricional que pueda considerarse el “gold estándar”. 166

Clásicamente se han utilizado diferentes parámetros para valorar el estado nutricional de los pacientes renales y diversos protocolos para evaluar la fidelidad de las distintas herramientas utilizadas, llegándose a la conclusión de que las más efectivas son aquellas que integran múltiples parámetros, relacionando diferentes campos de la evaluación nutricional (parámetros subjetivos, antropométricos, bioquímicos, etc.). Por un lado, la forma más elemental de hacer el diagnóstico nutricional es la valoración global subjetiva (VGS), que emplea un método que tiene en cuenta parámetros vinculados a la historia clínica y el examen físico para llegar a una conclusión nutricional subjetiva, como se verá más adelante. Este rápido y sencillo método está validado en diálisis. Por el otro, la forma más completa consiste en medir parámetros antropométricos, bioquímicos, nitrogenados e inmunológicos. En la práctica clínica, son suficientes las siguientes medidas: • Peso < 70% del ideal, • Tasa de Catabolismo Proteico normalizada (nPCR) < 0,8 g/kg/día, disminución de la Masa Magra y, en sangre, • Nitrógeno ureico, creatinina, colesterol total, albúmina y prealbúmina. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 163-170

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Es importante resaltar que ningún dato aislado, por si mismo, permite el diagnóstico de desnutrición. La NKFDOQI (National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative) recomienda el seguimiento longitudinal de la valoración general subjetiva, del nPNA/nPCR (nPCR es la tasa de catabolismo proteico normalizada, y nPNA aparición de nitrógeno total normalizada a 1,73 m2 de superficie corporal), y de la albuminemia. La curva del deterioro progresivo es el mejor índice de desnutrición y de la necesidad de instaurar tratamiento nutricional inmediato.

Historia clínica La historia clínica debe incluir tanto aspectos generales del paciente como los específicamente nutricionales(1). La Historia clínica general debe recopilar: • datos generales del paciente, • comorbilidades asociadas, • patologías intercurrentes recientes o actuales, • tratamiento farmacológico, • ejercicio físico y capacidad funcional y • entorno social del paciente. La Historia clínica nutricional debe recoger aspectos relacionados con el estado nutricional como pérdida o aumento de peso, cambios en el apetito, alteraciones en el tracto digestivo, (que se pueden manifestar como trastornos de deglución, masticación, náuseas, vómitos, sensación de plenitud precoz, estreñimiento, diarrea), antecedentes de cirugías abdominales, intervenciones nutricionales previas, etc. Para conocer el consumo de alimentos y nutrientes del paciente existen fundamentalmente 3 métodos: • Recuerdo de 24 h. • Cuestionario de frecuencia de consumo. • Registro alimentario de 3 días. Lo ideal es realizar los 3 métodos para obtener una valoración general de la ingesta del paciente y de sus hábitos nutricionales. El registro de 3 días debe incluir un día de diálisis y un día de fin de semana. Se debe repasar con el paciente el consumo diario de alimentos con la finalidad de cuantificar mejor los nutrientes y sus porciones.

Exploración física La exploración física general, las escalas de valoración global y el peso actual deben obtenerse siempre postdiálisis y sin edemas. La talla debe medirse una vez al año. En la Exploración física general se debe prestar especial atención a aspectos nutricionales como mucosas y faneras (pelo, uñas, aspecto de la piel, etc.) como marcadores clínicos de carencias nutricionales específicas.

Escalas de Valoración Global Valoración Global Subjetiva (VGS)(9) Es una escala semicuantitativa que consta de una Historia Clínica (dividida en 5 partes) y el Examen Físico dirigido a los aspectos significativos desde el punto de vista nutricional. Con estos datos obtenemos una clasificación nutricional subjetiva lo que nos permitirá iniciar una intervención nutricional más orientada a los requerimientos de los pacientes. Escala de desnutrición para pacientes en diálisis (Dialysis Malnutrition Score, DMS) Es un test cuantitativo con 7 variables: • cambio de peso, • cambio de la ingesta alimentaria, • síntomas gastrointestinales, • capacidad funcional, • comorbilidad asociada, • pérdida de la grasa subcutánea y • pérdida de la masa muscular. Cada variable se valora en una escala de 1 (normal) a 5 (muy severa). La suma de todas las puntuaciones determina el grado de nutrición del paciente, que puede variar ente 7 (normal) y 35 (severamente desnutrido). Kalantar-Zadeh et al. encontraron mejor correlación con otros parámetros nutricionales y mejor clasificación de los pacientes que la VGS(10) (Ver Tabla 1). Escala de desnutrición-inflamación (Malnutrition Inflammation Score, MIS) Test cuantitativo que valora en general la nutrición y la inflamación. Añade al anterior (DMS) 3 parámetros (capacidad total de ligar hierro que representa la Transferrina, Albúmina e Índice de Masa Corporal [IMC]) y por tanto valora en total 10 variables, con 4 niveles de severidad que varían de 0 (normal) a 3 (muy severo). La suma de todas las puntuaciones determina el grado de nutrición del paciente, que puede variar desde 0 a 30. Tiene mejor correlación que la VGS y el DMS con el resto de los parámetros nutricionales, la inflamación, la anemia y la Talla, peso actual, IMC, porcentaje peso habitual y peso estándar o ideal (11) (Ver Tabla 2).

Parámetros antropométricos • El peso seco no es fácil conocerlo en hemodiálisis por las variaciones en la volemia que en ella se generan, de ahí que debe tomarse como parámetro el peso posdiálisis. En la diálisis peritoneal debe tenerse presente la existencia de una sobrehidratación crónica.

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Soporte nutricional en la enfermedad renal crónica

• El pliegue del tríceps cuantifica la disminución del tejido adiposo. La circunferencia muscular del antebrazo cuantifica las proteínas musculares. Las medidas superiores al 95% de las estándares representan nutrición adecuada, entre 70-95% riesgo de desnutrición e inferiores a 70% desnutrición.

Parámetros bioquímicos(1, 5, 8) • Albúmina plasmática Es un parámetro de valoración nutricional y un indicador pronóstico de morbimortalidad. En su disminución influyen factores no nutricionales, que se deben investigar, como infección, inflamación, hidratación, pérdidas en diálisis, acidosis metabólica, etc. La hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl) es una manifestación tardía de la desnutrición debido a su larga vida media. La distribución de la albúmina entre los espacios extracelular e intravascular puede ser variable dependiendo de la etiología de la ERC, magnitud de la proteinuria y el volumen del líquido extracelular y por el estado inflamatorio. En diálisis varía en función de la volemia, de tal manera que en las extracciones prediálisis puede haber hipoalbuminemia dilucional que se corrige con la ultrafiltración. El nivel recomendado de albúmina por la NKF Doqi en ERC es > a 4 g/ dl. • Prealbúmina Es un parámetro válido de valoración nutricional que no tiene mayor sensibilidad que la albúmina. Valores < a 30 mg/dl indican déficit nutricional. La prealbúmina es eliminada por los riñones y puede estar falsamente elevada a medida que disminuye la función renal. Su vida media corta (2 días) puede ser de utilidad en la determinación seriada para detectar cambios rápidos del estado nutricional, lo que la convierte en un parámetro fundamentalmente válido en pacientes en diálisis con variaciones rápidas de su peso. En su disminución influyen los mismos factores no nutricionales que para la albúmina. • Transferrina No es un adecuado parámetro de valoración nutricional en pacientes en diálisis por su dependencia del metabolismo del hierro; sí es adecuado en pacientes con IRC prediálisis sin tratamiento con rhuEPO o hierro. Influyen también factores no nutricionales. Se recomienda su medición directa, no calculada. • Creatinina sérica Procede del metabolismo no enzimático de la creatina muscular, por lo que su valor es proporcional a la masa muscular e indirectamente de la ingesta de proteínas, ya que la ingesta de proteína se refleja más en la urea que en la creatinina. Las medidas seriadas de creatinina son de utilidad para controlar la disminución progresiva del 168

estado de nutrición. Si no se valora correctamente este hecho, se puede caer en el error de disminuir la dosis de diálisis y empeorar la nutrición del paciente.

• Proteína C reactiva (PCR) Identifica la presencia de inflamación. Valores elevados obligan a descartar procesos inflamatorios-infecciosos por el riesgo de desnutrición y riesgo cardiovascular que implica a medio-largo plazo: Síndrome de Malnutrición-Inflamación–Ateromatosis (MIA). Si hay aumento de la PCR, la albúmina pierde la especificidad como parámetro nutricional. • Colesterol Es un marcador nutricional poco sensible y específico, pero valores < 150 mg/dl obligan a la búsqueda de déficit nutricionales y comorbilidad. El colesterol refleja, fundamentalmente la ingesta de energía. Es un predictor independiente de mortalidad en HD, siguiendo una curva en J (aumento de mortalidad si es > a 200 mg/dl o si es < a 150 mg/dl). Esta relación, entre mortalidad y colesterol descendido, no se demostró en los pacientes tratados con DP. • Recuento de linfocitos y neutrófilos e inmunidad retardada Sirven como parámetros nutricionales en los pacientes en diálisis, pero tienen un significado incierto. Se ha observado un aumento del riesgo de mortalidad con linfocitos < a 1.500/mL o con neutrófilos > a 2.800/mL. Las pruebas de sensibilidad cutánea negativas son expresión de un estado de inmunodeficiencia y de anergia con disminución de las proteínas humorales. • Bicarbonato plasmático Puede utilizarse como un indicador del estado nutricional en ERC cuando el FG es < 60 mL/ min, por lo que debe medirse periódicamente al inicio de la diálisis. La acidemia induce catabolismo de aminoácidos y proteínas, disminución de la síntesis de albúmina y efectos perniciosos en el metabolismo de la vitamina D y el hueso. Valores adecuados de bicarbonato plasmático son los > a 22 mEq/L. Debe evitarse la alcalosis metabólica (> 27 mEq/L) porque aumenta la intolerancia a la sesión HD y la mortalidad. Los triglicéridos, la urea, el Potasio y el fósforo complementan el conjunto de datos metabólicos que ayudan a valorar el estado nutricional del paciente.

Análisis de la composición corporal Existen varios métodos para estimar la composición corporal total, con grados variables de complejidad, disponibilidad, fiabilidad y costo. Unos determinan compartimientos corporales de forma directa y otros los infieren a partir de datos antropométricos iniciales. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 163-170

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Escala de Desnutrición-Inflamación (MIS) Nombre: ________________________________________________________________________ Fecha _____ / _____ / _____

A. Historia clínica 1. Cambio de peso seco final HD (cambio total últimos 3-6 meses) 0 Sin cambio o <0,5 kg 1 Pérdida >0,5 kg y <1 kg 2 Pérdida >1 kg y <5%

Pérdida > 5%

2. Ingesta alimentaria 0 Buen apetito 1 Sólida subóptima 2 (sin cambio)

Líquida completa o 3 moderadamente descendida

Líquida hipocalórica o ayuno

3. Síntomas gastrointestinales 0 Sin síntomas 1 Síntomas leves, 2 con buen apetito náuseas ocasionales

Vómitos ocasionales, 3 síntomas gastrointestinales moderados

Diarreas o vómitos frecuentes o anorexia severa

Dificultad con actividad 3 normal independiente

Cama-sillón, sin actividad física

4. Capacidad funcional (nutricionalmente relacionada) 0 Normal, mejoría 1 Dificultad ocasional para 2 o mínima sensación deambulación o cansancio frecuente

5. Comorbilidad incluidos los años en diálisis 0 HD < 1 año, sano 1 HD entre 1-4 años 2 HD > 4 años o comorbilidad 3 HD o comorbilidad leve moderada (incluido 1 CCM*) (sin CCM*)

Cualquier comorbilidad severa (2 o más CCM*)

B. Examen físico (de acuerdo con criterios de VGS) 6. Disminución depósitos grasa o pérdida grasa subcutánea (bajo ojos, tríceps, bíceps, tórax) 0 Sin cambio 1 Leve 2 Moderada

Severa

7. Signos de pérdida de músculo (sien, clavícula, escápula, costillas, cuádriceps, rodillas, interóseos) 0 Sin cambio 1 Leve 2 Moderada 3 Severa

C. Índice de masa corporal (IMC) 8. IMC 0 IMC > 20

IMC 18-19,9

IMC 16-17,99

IMC < 16

Albúmina 3,5-3,9 g/dl

Albúmina 3,0-3,4 g/dl

Albúmina < 3,0 g/dl

CTTH 150-199 mg/dl

CTTH < 150 mg/dl

D. Parámetros de laboratorio 9. Albúmina sérica 0 Albúmina _ 4 g/dl

10. Capacidad total de transportar hierro (CTTH)* 0 CTTH _ 250 mg/dl 1 CTTH 200-249 mg/dl

Escala total = suma de las 10 variables (0-30) CCM (condiciones comórbidas mayores) incluye insuficiencia cardíaca congestiva III-IV, enfermedad coronaria severa, SIDA, enfermedad pulmonar obstructiva crónica moderada-severa, secuelas neurológicas importantes, neoplasias con metástasis o quimioterapia reciente. Tabla 2 * Valores equivalentes de transferrina son > 200 (0), 170-199 (1), 140-169 (2) y < 140 (3) en mg/dl.

Métodos indirectos Antropometría Aporta información sobre las reservas proteínicas y energéticas, pero es poco sensible para detectar cambios agudos del estado nutricional. Es un método preciso, reproductible, estandarizado y que precisa de personal entrenado para disminuir la variabilidad. Es económico, dado que tan sólo precisa de un lipocaliper o plicómetro y una cinta métrica no deformable.

Los parámetros que se obtienen son: • pliegue cutáneo tricipital (PCT), • pliegue cutáneo bicipital (PCB), • pliegue cutáneo subescapular (PCsc), • pliegue cutáneo suprailíaco (PCsil), • circunferencia del brazo (CB) y • tamaño de la estructura del esqueleto (Frisancho, NHANES II). El IMC y los pliegues establecen la cantidad de grasa corporal; la circunferencia muscular y el área muscular del brazo valoran la masa muscular.

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Soporte nutricional en la enfermedad renal crónica

Los datos obtenidos se comparan con los correspondientes a la población general para determinar el percentil del paciente y su estado nutricional. Los pliegues y la CB deben ser medidos posdiálisis, sin edema, en el brazo contralateral a la FAV o en el brazo no dominante en DP, con el paciente de pie o en su defecto sentado, y con el brazo totalmente descubierto para localizar las referencias anatómicas de medida. Deben tomarse tres medidas por pliegue, obteniéndose la media. Si entre dos medidas hay una diferencia > 0,5 mm en pliegues o 0,5 cm en CB, se debe realizar una cuarta medición y calcular la media de las cuatro medidas.

Bioimpedancia eléctrica (BIA) Método de análisis rápido y no invasivo de la composición corporal, contrastados para la población sana adulta y normohidatada. Se basa, en su versión más estándar, en la emisión de una corriente eléctrica alterna de múltiples frecuencias (> 100 kHz) o una sola frecuencia, de baja intensidad (50 kHz), que aplica una corriente eléctrica directamente proporcional a la impedancia (oposición al paso de esa corriente) eléctrica del cuerpo. Actualmente es un instrumento muy útil para la valoración del estado de hidratación y el cálculo del peso seco. La aplicación de este método en pacientes en diálisis ha dado lugar a resultados muy dispares, probablemente por la variación cíclica del estado de hidratación de estos pacientes.

Métodos directos Dosimetría (DEXA) Es un método preciso de estimación de la composición corporal con menor influencia del estado de hidratación.

Se obtiene la medida directa de masa grasa, masa libre grasa, masa y densidad mineral (siendo superior a BIA, antropometría, K corporal total, índice creatinina). Sus limitaciones son su alto costo y que no distingue bien entre agua intracelular y extracelular. Se recomienda para lo casos en los que se requiere medición precisa de la composición corporal, pero no para uso habitual(12).

Valoración del agua corporal total (dilución con deuterio) Precisa de un equipo complejo, es un método caro y sólo es factible experimentalmente y en investigación. Nitrógeno corporal total Es el mejor método para cuantificar el contenido de proteínas corporales en pacientes con ERC y, por tanto, es el método de referencia para comparar los otros métodos.

Conclusiones En el próximo Volumen de Tendencias se publicará la continuación del presente artículo: Requerimientos nutricionales y soporte nutricional en la ERC. hiperglucemia e hiperlipidemia, los efectos se empiezan a notar a partir de los 6 meses y parte de los aminoácidos se pierden por el dializador. Los no diabéticos deben recibir en cada NPID 50 g de proteínas y 950 kcal no proteicas, mientras que en los diabéticos se reduce el aporte máximo de 670 kcal no proteicas y 50 g de proteínas. Recibido: 30/08/2016 Aprobado: 04/10/2016

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Artritis Reumatoide -Importancia del abordaje precozMiguel Albanese*, Vilma Chijani**, Inés Corbacho***, Alicia Ramagli****, Raquel Teijeiro*****

Integrantes de la Policlnica de Excelencia en Artropatias Inflamatorias de CASMU Miguel Albanese, Ines Corbacho, Vilma Chijani, Raquel Teijeiro, Alicia Ramagli

* Médico Reumatólogo. Ex-Presidente de la Soc. Uruguaya de Reumatología. Directivo de PANLAR, Liga Panamericana de Asoc. de Reumatología. ** Médica Reumatóloga. Ex-Presidente de la Soc. Uruguaya de Reumatología. Coordinadora del Grupo de Estudio de Osteopatías desmineralizantes Soc. Uruguaya de Reumatología. *** Médica Internista. Reumatóloga. Profesora Adjunta. Cátedra de Reumatología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Directiva de la Sociedad Uruguaya de Reumatología. Grupo de Estudio PANLAR, Liga Panamericana de Asoc. de Reumatología. **** Médica Reumatóloga. Internista. Coordinadora Grupo de Estudio de PANLAR, Liga Panamericana de Asoc. de Reumatología. Responsable de la Unidad de Artritis de reciente comienzo. Instituto Nacional de Reumatología. Ex-Presidente de la Soc. Uruguaya de Reumatología. ***** Médica Reumatóloga. Ex-Presidente de la Soc. Uruguaya de Reumatología. Grupo de Estudio de PANLAR, Liga Panamericana de Asoc. de Reumatología. Montevideo, Uruguay

Resumen: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria, autoinmune, de etiología desconocida. Afecta la sinovial articular, produciendo un proceso inflamatorio que es capaz de invadir el resto de las estructuras de la articulación y conducir a la destrucción del cartílago articular y a la formación de erosiones óseas. En las fases muy tempranas de la enfermedad el tratamiento con inmuno-moduladores limita la sinovitis y enlentece la producción de daño estructural, la discapacidad e incluso en algunos casos se puede lograr remisión completa, siendo el tratamiento precoz de la artritis reumatoidea, hoy, un objetivo real. En el presente artículo se plantean los criterios diagnósticos así como los criterios de derivación a especialista, se reseñan los principales tratamientos disponibles hoy en Uruguay. Destacamos la recomendación de crear “Centros de Excelencia” para facilitar el acceso a tratamiento de mejor calidad, lograr la remisión de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de la discapacidad a largo plazo, optimizando el uso de los recursos en pro de la sustentabilidad del sistema de salud.

Abstract: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory, autoimmune disease of unknown etiology. The joint synovial is affected, producing an inflammatory process that is able to invade the rest of the structures of the joint and lead to the destruction of articular cartilage and the formation of bone erosions. Treatment in the very early stages of the disease with immuno-modulators, allows to limit synovitis and slows the production of structural damage, disability and even in some cases complete remission can be achieved, with the early treatment of rheumatoid arthritis, today, a real target. In this article we consider the diagnostic criteria as well as the referral criteria and the main treatments available today are reviewed in Uruguay. We emphasize the recommendation to create “Centers of Excellence” to facilitate access to better quality treatment, achieve remission of disease, improve quality of life and reduce the risk of disability, optimizing the use of resources for the sustainability of the health system.

Palabras clave: artritis, diagnóstico precoz, tratamiento precoz, centros de excelencia en artritis. Key words: arthritis, early diagnostic, early treatment, centers of excellence in rheumatoid arthritis.

E-mail: alibafer@adinet.com.uy en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 173-180

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Artritis Reumatoide - Importancia del abordaje precoz

Introducción La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria, autoinmune de etiología desconocida que afecta 0,5 a 1% de los adultos en Europa y EEUU, con variación según la región, y es 3 veces más frecuente en mujeres. Si bien puede comenzar en cualquier etapa de la vida, la mayor incidencia es alrededor de los 50 años. Se puede presentar en forma mono, oligo o poli articular con o sin compromiso sistémico. El riesgo cardiovascular y el riesgo de linfoma están aumentados en AR y esto se asocia con una disminución en la expectativa de vida de 7 años. Desde el punto de vista patogénico, se afecta la sinovial articular en primera instancia, produciendo un proceso inflamatorio denominado pannus que es capaz de invadir el resto de las estructuras de la articulación y conducir a la destrucción del cartílago articular y a la formación de erosiones óseas. Como consecuencia, se produce un daño estructural en la articulación con el consiguiente deterioro funcional y discapacidad del paciente.

Ventana de oportunidad terapéutica El tratamiento con inmuno-moduladores limita la sinovitis y enlentece la producción de daño estructural pero no cura la enfermedad. Existe cada vez mayor evidencia que sugiere que en las fases muy tempranas de la enfermedad, en los primeros meses después de iniciados los síntomas, la terapia con inmuno-moduladores sería más eficaz para su control que en etapas más tardías. Hay algunos estudios que sugieren que la AR en etapa temprana es cualitativa y cuantitativamente diferente de la AR establecida, y la progresión de la enfermedad cambia si se inicia el tratamiento en etapa precoz(1-3). Los 3 primeros meses después del comienzo de los síntomas representan una fase distintiva y transitoria de la enfermedad caracterizada por un perfil de citoquinas diferente al existente en la AR establecida, que podrían perpetuar la inflamación y conducir al daño estructural y discapacidad funcional. La discapacidad inicial, debida a la inflamación, es reversible, pero el daño estructural es irreversible y progresivo. Es claro que éste está condicionado por una sencilla fórmula: Inflamacion X tiempo = daño estructural, donde el grado de inflamación mantenido en el tiempo es el responsable del deterioro articular. 174

Cuando el tratamiento remisivo se inicia en los 3 a 4 meses después de iniciados los síntomas, se obtienen mejores resultados y se puede evitar el daño articular, la discapacidad e incluso en algunos casos se puede lograr remisión completa(4). Como resultado de todo esto el tratamiento muy precoz de la AR es hoy un objetivo real: ¡cuánto más temprano mejor!

Desafíos al tratar AR temprana y muy temprana El tratar tan precozmente a los pacientes con sospecha de esta enfermedad tiene como contrapartida la posibilidad de tratar algún paciente con inmunosupresores, que no tenga una AR. Por esta razón es fundamental hacer un diagnóstico correcto y descartar cuidadosamente otras causas de artritis que no requieren tratamiento con estos fármacos. En segundo lugar necesitamos conocer los factores predictivos, de progresión y de enfermedad severa, para identificar tempranamente las AR con peor pronóstico(5). Existen algoritmos de predicción de la evolución de la AR aplicables a los pacientes con sinovitis muy temprana que ayudan a tomar decisiones terapéuticas (Ver Tabla 1). Una vez descartados los diagnósticos diferenciales y en presencia de factores predictivos de persistencia y /o severidad se debe iniciar el tratamiento remisivo lo antes posible(6).

Factores predictivos de artritis erosiva y persistente * Sexo femenino * Duración de los síntomas mayor a 12 semanas * Número de articulaciones dolorosas e inflamadas * Compromiso de manos * Tabaquismo * Reactantes de fase aguda elevados * Factor reumatoideo positivo * AC anticitrulinados positivos (ACPA) * Erosiones presentes en las radiografías desde el inicio Tabla 1 en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 173-180

Puesta al día

Albanese M, Chijani V, Corbacho I, Ramagli A, Teijeiro R

Es necesario que el paciente consulte más precozmente. Hay data que sugiere que los pacientes demoran más de 3 meses en consultar al médico de primer nivel de atención porque no reconocen los síntomas como indicativos de enfermedad grave, y están desprevenidos en cuanto al beneficio que se obtiene con la consulta y el tratamiento precoz(7,8).

Criterios de Clasificación para Artritis Reumtoide. ARC-EULAR 2010 A. Compromiso articular 1 articulación grande§

El retardo en la primera consulta es una barrera importante en la intervención temprana en AR. La segunda barrera se produce después que el paciente consulta en el primer nivel de atención, por la dificultad en acceder al especialista, retardando aún más el inicio del tratamiento.

2-10 articulaciones grandes

4-10 pequeñas articulaciones (con o sin articulaciones grandes)

Por estas razones necesitamos herramientas de comunicación más efectivas alertando a la comunidad que la AR no es una enfermedad benigna y que el diagnóstico y tratamiento precoz pueden cambiar el curso evolutivo de la enfermedad.

Más de 10 articulaciones (por lo menos una pequeña)††

Una necesidad, no menos importante, es incentivar la comunicación fluida entre el médico del primer nivel de atención y el reumatólogo.

FR negativo y ACPA negativo

FR positivo bajo o ACPA positivo bajo

FR positivo alto o ACPA positivo alto

Diagnóstico diferencial en AR La definición de AR temprana varía según los autores, se señala entre los 3 meses y 3 años luego de iniciados los síntomas(9). El Grupo de Estudio PANLAR EOA (Early Onset Arthritis) grupo Panamericano liderado por Uruguay, sitúa el plazo límite en 12 meses de iniciados los síntomas(10). En AR temprana el diagnóstico diferencial es difícil y requiere una historia clínica y examen físico cuidadosos, y pruebas de laboratorio para identificar elementos característicos de AR o que sugieran un diagnóstico alternativo. El compromiso poliarticular y simétrico de manos y pies sugiere fuertemente AR, pero cualquier articulación de los miembros superiores o inferiores puede estar comprometida, así como la témporomaxilar y/o esternocostal. Si la artritis es muy precoz y tiene menos de 6 semanas de duración, con negatividad del factor reumatoideo (FR) y anticuerpos anticitrulina (ACPA), deben considerarse las causas infecciosas, tanto virales (Parvovirus B19, Hepatitis B, C, etc.), como por otros gérmenes, que más frecuentes en otras latitudes, como la enfermedad de Lyme o Borrelia. En estos casos, de muy reciente evolución, es fundamental una estrecha observación en el tiempo, con seguimiento clínico y paraclínico frecuente.

1-3 articulaciones pequeñas (con o sin articulaciones grandes)**

B. Serología (al menos un resultado para clasificar)¥

C. Reactantes de Fase Aguda PCR normal y VES normal

PCR anormal o VES anormal

D. Duración de los síntomas§§ 6 semanas

≥ 6 semanas

Factor reumatoideo, anticuerpos anti citrulinados, Velocidad de eritrosedimentación (VES), proteína C reactiva (PCR). § Grandes art.: hombros, codos, cadera, rodillas y tobillos. ** Pequeñas articulaciones: metacarpo falángicas, interfalángica proximales (IFP), segunda a quinta metatarso falángicas, interfalángica del pulgar y puños. Se excluyen las interfalángicas distales (IFD), primera carpo meta carpiana y primera MTF. †† En esta categoría, por lo menos uno de los compromisos debe involucrar una articulación pequeña, las otras articulaciones pueden incluir cualquier combinación de articulación grande y adicionalmente pequeñas. ¥ Negativo: valores de unidades internacionales (UI) que son menores o igual al límite superior normal (ULN) para el laboratorio; positivo bajo: UI más altos que ULN pero menor a tres veces su valor; positivo alto: valores de UI superiores a tres veces el valor ULN. §§ se refiere a la duración de los síntomas auto-reportada por el paciente.

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Tabla 2

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La positividad del FR y/o ACPA aumentan la sensibilidad diagnóstica, y la especificidad aumenta cuando ambos son positivos. Están presentes en 70-80% de los pacientes con AR. El FR tiene pobre especificidad, y puede estar presente en 5-10 % de individuos sanos, en 20 a 30% de los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), en las crioglobulinemias (usualmente causadas por VHC) y en aquellos con alguna otra enfermedad inflamatoria. Los reactantes de fase aguda (VES y PCR) están típicamente elevados en AR. Los Acnticuerpos Antinucleares (ANA) son positivos en más de un tercio de los pacientes con AR, y debe también investigarse Ac. anti DNA y Anti Smith, por su alta especificidad para LES. La artrocentesis (si corresponde) e investigación de cristales en el líquido sinovial puede ser de gran ayuda para hacer diagnóstico de enfermedad microcristalina, como la gota y la pseudogota poliarticular que pueden simular una AR. El estudio del líquido sinovial permite además excluir causas infecciosas bacterianas. La radiografía (RX) de manos y pies debe solicitarse al inicio y ayudan a monitorear la evolución de la enfermedad. La resonancia magnética y ecografía articular con doppler, son más sensibles que la RX en detectar erosiones y/o sinovitis activa en etapas precoces.

Criterios diagnósticos En el 2010 el Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea de Reumatología (EULAR) definieron nuevos criterios de clasificación para AR de corta evolución, con el objetivo de proporcionar un método estandarizado para discriminar, con criterios uniformes, a los individuos que se presentan con una artritis, sin diagnóstico etiológico (artritis indiferenciada), y para quienes el riesgo de persistencia de los síntomas o daño estructural es suficiente para considerar el tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME). Los criterios de clasificación de ACR-EULAR 2010 (Ver Tabla 2) facilitan el diagnóstico de AR en fases tempranas(11). Deben aplicarse en aquellos pacientes que tienen al menos una articulación con sinovitis clínica definida (articulación inflamada), que no se explique por otra enfermedad como LES, artritis psoriásica, gota, etc. Para que un paciente pueda ser clasificado como AR definida, la sumatoria de los puntos de las categorías A, B, C, D debe ser ≥6/10. 176

Si el score es menor a 6 el paciente no clasifica, pero debe ser reevaluado en la evolución, pues su estado puede cambiar y cumplir criterios en un periodo variable.

Criterios de derivación Los médicos del primer nivel de atención y otros especialistas necesitan una herramienta sencilla que permita la identificación de los individuos con síndrome articular inflamatorio que deben ser derivados a un reumatólogo para evaluar el inicio de tratamiento con FAME. ACR-EULAR publicaron en 2013 los criterios de derivación al reumatólogo(12,13) que incluyen los siguientes ítems: • 3 articulaciones inflamadas, • dolor a la compresión metacarpo falángica (MCF) o metatarso falángica (MTF) y • rigidez matinal superior a 30 minutos. PANLAR EOA(10) define como criterios de derivación: • tumefacción de 1 o más articulaciones, • dolor a la palpación MCF y o MTF y • rigidez mayor a 30 minutos.

Puntos de corte de los diferentes índices para evaluar actividad de AR Actividad de la enfermedad

DAS 28

SDAI

CDAI

≤ 2,6

≤5

≤ 2,8

Baja

> 2,6 a 3,2

>5 a 20

>2,8 a 10

Moderada

>3,2 a 5,1

>20 a 40

>10 a 22

>5,1

> 40

> 22

Remisión

Severa

DAS 28 (Disease Activity Score 28), SDAI (Simplified Disease Activity Index); CDAI (Clinical Disease Activity Index)

Tabla 3

Grado de respuesta al tratamiento y nivel de satisfacción en un paciente con artritis reumatoide DAS 28 actual

> 1,2

< 3,2

satisfactoria

3,2- 5,1

1,2 – 0,6

< 0,6

insatisfactorio

> 5,1 Si el DAS28 disminuye más de 1,2 puntos, después de un determinado tratamiento, y queda con un DAS28 menor a 3,2 la respuesta es satisfactoria.

Tabla 4 en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 173-180

ROCHE

Sin Info

Artritis Reumatoide - Importancia del abordaje precoz

Regímenes de dosificación de los Fármacos Modificadores de la Enfermedad (FAME) recomendados en artritis reumatoide Entre 15-25 mg/semana, vía oral. MTX Puede usarse la vía parenteral. Administrar ácido fólico concomitante. LFN

20 mg/día

HCQ 400 mg/día, vía oral. No superar 6,5 mg/kg /día. SSZ

2-3 g/día, vía oral. Tabla 5

Estrategia de manejo: la remisión como objetivo En las últimas dos décadas hemos asistido a cambios fundamentales en el manejo de la AR tales como la reducción del daño articular y la mejoría de la función física, que son consecuencia del diagnóstico e inicio precoz del tratamiento con FAME. Las investigaciones sobre los mecanismos patogénicos y el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a diferentes dianas terapéuticas han cambiado diametralmente los resultados y el pronóstico de esta entidad. El uso de estos fármacos requiere una valoración objetiva y estricta de su eficacia para lo cual se han desarrollado índices compuestos, validados para la práctica clínica y para la investigación: el DAS28, el SDAI y el CDAI. El DAS28 (Disease Activity Score 28) incluye el número de articulaciones tumefactas y número de articulaciones dolorosas sobre un total de 28 (hombros, codos, puños, MCF, interfalángicas proximales y rodillas), la evaluación global de la enfermedad por el paciente (EVAp) y la VES como parámetro bioquímico. La fórmula de cálculo es

bastante compleja por lo que se usa una aplicación que se descarga de internet. El SDAI (Simplified Disease Activity Index) no requiere del uso de una herramienta adicional (calculadora o computadora), y se calcula mediante la suma algebraica de las siguientes medidas: • número de articulaciones dolorosas (0-28), • número de articulaciones tumefactas (0-28), • EVAp (0-10 cm), • EVA global de la enfermedad por el médico (0-10 cm) y PCR en mg/dl(14). El CDAI (Clinical Disease Activity Index) se calcula también sumando los mismos componentes que el SDAI, pero se excluye el parámetro de laboratorio(15). Los puntos de corte de estos índices se muestran en la tabla 3. La elección del índice a utilizar depende de la preferencia del médico tratante pero debe realizarse siempre el mismo para poder comparar. La aplicación de estos índices es sencilla, solo requiere de 3 o 4 minutos para el médico entrenado y debe ser realizada en cada consulta. El objetivo es conocer la actividad de la enfermedad en ese momento y apoyar la toma de decisiones de tratamiento. La evaluación de la diferencia entre el DAS 28, SDAI o CDAI basal y el de los siguientes controles permite saber si el tratamiento indicado, es eficaz o no. Si el DAS 28 se reduce 1,2 puntos o más, luego de un tratamiento, se considera una buena respuesta, entre 0,6 y <1,2 respuesta moderada y menos de 0,6 se considera falta de respuesta(16). A su vez, como resultado a un tratamiento con FAME biológicos o no biológicos, independientemente del grado de respuesta obtenida (buena, moderada o nula), el tratamiento puede ser satisfactorio o no teniendo en cuenta el nivel de actividad obtenida luego de la terapia.

Dosificación de los agentes biológicos aprobados para AR disponibles en nuestro país adalimumab

40 mg S/C cada 2 semanas.

etanercept (Enbrel)

50 mg S/C una vez por semana.

infliximab

3 a 5 mg/kg I/V en 2 horas. Repetir a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera infusión y luego c/8 semanas.

golimumab

50 mg S/C 1 vez por mes.

rituximab

1 g en infusión I/V y repetir a los 15 días. Luego repetir las dos infusiones cada 6 meses o más tiempo, según respuesta.

tocilizumab

162 mg S/C 1 vez por semana. Tabla 6

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Si el nivel de respuesta fue mayor a 1,2, pero el paciente se mantiene con actividad moderada o severa, la respuesta es insatisfactoria(17) (Ver Tabla 4).

¿Cómo lograr remisión?

La sulfasalazina (SSZ) es otra opción pero con menor efecto que la LFN y el MTX a largo plazo. La hidroxicloroquina es el FAME más débil en AR. En la tabla 5 se muestran los regímenes de dosificación más frecuentes.

El objetivo de tratamiento de la AR es la remisión o la baja actividad. Teniendo en cuenta este hecho, Smolen y col. desarrollaron una estrategia de manejo de estos pacientes, denominada “treat to target” (tratar hasta el objetivo) que produce mejores resultados que las formas de seguimiento tradicionales(18). Esta estrategia incluye principios generales y recomendaciones que se basan en: • tomar decisiones compartidas entre el reumatólogo y el paciente, • controlar síntomas, • prevenir daño estructural, • normalizar la función y la participación social y • medir la actividad de la enfermedad con índices compuestos ajustando el tratamiento según corresponda para optimizar los resultados. Los índices de valoración de la actividad deben obtenerse y documentarse regularmente, hasta una vez al mes en los pacientes con actividad alta o moderada, o con menos frecuencia en los que tienen baja actividad mantenida o están en remisión. Además de tomar en cuenta la actividad de la enfermedad, se deben considerar los cambios estructurales (valorados por radiografías u otras técnicas de imagen), el deterioro funcional y las comorbilidades para la toma decisiones.

Es posible considerar el uso de 2 o más FAMEs antes de considerar agentes biológicos.

Tratamientos disponibles

Existen además fármacos no biológicos que inhiben la señalización intracelular, como por ejemplo el tofacitinib. La lista sigue y la investigación abre puertas cada vez más interesantes al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

FAMEs El metotrexate (MTX) es el FAME más utilizado, en general bien tolerado, se considera el fármaco de primera línea en AR, ya sea en monoterapia o combinado con otros FAMEs o agentes biológicos(19). Se debe asociar ácido fólico, ya que reduce los efectos secundarios (intolerancia gastrointestinal, estomatitis, alopecia y toxicidad hepática), sin reducir su eficacia. El MTX produce una mejoría significativa de la sintomatología que se comprueba luego de 3 semanas con un máximo de respuesta en 2 a 3 meses. La leflunomida (LFN) es eficaz en el control de la inflamación articular, en la mejoría de la función y en el enlentecimiento del daño radiológico, con una eficacia muy similar al MTX.

Glucocorticoides El uso de glucocorticoides (GC) se justifica solo durante los primeros meses de la enfermedad como terapia puente hasta alcanzar el efecto deseado con las drogas remisivas. Debido a los efectos secundarios de estos fármacos, su uso prolongado o a dosis elevadas debe evitarse, así como su indicación en monoterapia. Los GC intraarticulares son una opción útil en el caso de actividad persistente en 1 o 2 articulaciones.

Fármacos biológicos Los agentes llamados “biológicos” son proteínas obtenidas por ingeniería biológica dirigidos a inhibir la función de una determinada molécula implicada en el proceso inflamatorio de la AR. La oferta de estos fármacos biológicos aumenta rápidamente; actualmente se cuenta con agentes dirigidos contra citoquinas inflamatorias como el TNF-alfa (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab y certolizumab pegol), IL-6 (tocilizumab), o cuyos blancos son el linfocito T (abatacept) o linfocito B (rituximab) (Ver tabla 6).

Todos estos fármacos han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de AR cuando no se logra remisión o baja actividad con los FAMEs sintéticos en monoterapia o terapia combinada.

Los “centros de excelencia” como un modelo de gestión en AR La AR es una enfermedad de gran complejidad y por tanto su manejo requiere de acciones concretas, ya estandarizadas, para lograr el mejor resultado para los pacientes.

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Artritis Reumatoide - Importancia del abordaje precoz

Es por esta razón que la Liga Panamericana de Asociaciones de Reumatología (PANLAR) promueve la creación de “Centros de Excelencia” en AR a través del proyecto REAL (Red de excelencia en artritis para América Latina) cuyo objetivo ha sido establecer los requisitos mínimos que un centro debe cumplir para acreditar como tal(20). Un centro de excelencia debe contar con al menos 2 reumatólogos, historia clínica estandarizada (no necesariamente electrónica), acceso a exámenes de laboratorio e imagen necesarios, se debe realizar clinimetría (índices de actividad y función), tratar a los pacientes según

estrategia T2T y educarlos de manera que sea posible tomar decisiones compartidas. Para PANLAR el propósito de establecer Centros de Excelencia es facilitar el acceso a tratamientos de mejor calidad, lograr la remisión de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de la discapacidad a largo plazo para los pacientes con AR, optimizando el uso de los recursos en pro de la sustentabilidad del sistema de salud. Recibido: 02/05/2017 Aprobado: 25/05/2017

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RADIO ORIENTAL

Institucional Cierra artĂculo

Encare clínico-terapéutico

Hiperuricemia y gota -Abordaje clínico y terapéuticoDr. Gabriel Maciel*, Dr. Jorge Facal** * Médico Internista y Reumatólogo. Profesor Agregado de Clínica Médica 1. ** Médico Internista e Infectólogo. Profesor Titular de Clínica Médica 1. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La gota es una enfermedad inflamatoria causada por el depósito de cristales de urato monosódico en las articulaciones, regiones periarticulares y otros tejidos, habitualmente en pacientes hiperuricémicos, siendo su prevalencia mayor en hombres mayores de 65 años con otros factores de riesgo cardiovasculares. Suele presentarse con ataques agudos, los que de no ser correctamente tratados pueden evolucionar a la cronicidad y quedar con importantes secuelas articulares.

Abstract: Gout is an inflamatory disease caused by the deposition of monosodium urate crystals in joints, periarticular regions and other tissues, being more prevalent in men over 65 years with other cardiovascular risk factors. It frequently presents with acute attacks which if are not correctly treated, can evolve to chronicity with important joint sequelae.

Palabras clave: Gota, hiperuricemia, ataque agudo de gota, gota crónica. Key words: Gout, hyperuricemia, acute gout attack, chronic gout.

Introducción El ácido úrico es el metabolito final del metabolismo de las purinas. La posibilidad de formación y precipitación de cristales de ácido úrico se incrementa cuando sus niveles superan el límite de la normalidad. Este fenómeno depende fundamentalmente de la concentración local de uratos. La gota es una enfermedad inflamatoria provocada por el depósito de cristales de urato monosódico (CUM) en las articulaciones, regiones periarticulares y subcutáneas, así como en otros tejidos.

Clínica La historia natural de la gota consta de tres períodos claramente definidos. 1. Aparición de hiperuricemia: se define por un valor mayor a 7 mg/dL, que en sus inicios suele ser asintomática. 2. Ataques agudos de gota: de aparición posterior que son autolimitados aún sin tratamiento, con períodos intercrisis asintomáticos. 3. Gota crónica: consecuencia de las lesiones que generan los sucesivos ataques, sobre todo a nivel de las articulaciones. 182

La ultrasonografía ha demostrado la presencia de microtofos intraarticulares en pacientes con hiperuricemia asintomática. Esto ha hecho que algunos autores añadan una fase adicional llamada de depósito asintomático de CUM que precede a los ataques agudos de gota(1). El ataque agudo de gota, carta de presentación más frecuente de la enfermedad, se caracteriza por dolor intenso, de aparición súbita, con importante componente inflamatorio, caracterizado por inflamación, rubor y calor de marcada entidad , que llega al máximo en aproximadamente 6 a 12 horas. Con frecuencia comienza en la noche o temprano en la mañana. En las articulaciones no superficiales como tobillos y rodillas, el componente inflamatorio suele faltar (2). La forma más frecuente de presentación es como monoartritis y en general involucra una articulación de miembros inferiores, especialmente la primera metatarsofalángica. La primera metatarsofalángica es la topografía involucrada en al menos la mitad de los casos en el primer empuje, siendo el sello distintivo de la enfermedad y se conoce como podagra (Ver Figura 1). La enfermedad comienza con menor frecuencia en otras articulaciones, especialmente de miembros inferiores como tarso, tobillo o articulación astragaen Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 182-188

Encare clínico-terapéutico

Maciel G, Facal J

Figura 1

Figura 2

Artritis de primera articulación metatarsofalángica en paciente con gota (podagra).

loescafoidea así como rodillas, metacarpofalángicas e interfalángicas de la mano, aunque en algún momento de la evolución estas también se afectan en mayor medida. Además de las articulaciones se pueden afectar otras estructuras periarticulares como la inserción del tendón de Aquiles, bolsa serosa pre o retroaquiliana, bolsa serosa retroolecraneana o tendón rotuliano(3). Si bien la forma de presentación habitual es monoarticular, aproximadamente en 10% de los pacientes el debut es oligoarticular, es decir, con participación de hasta 4 articulaciones. En algunos pacientes en particular, como mujeres ancianas y trasplantados, el primer ataque puede ser poliarticular(4,5). En estos pacientes puede haber compromiso de articulaciones que habitualmente no participan como hombros, caderas y pequeñas articulaciones de manos. Pueden coexistir otros signos no articulares como dedos hinchados (puffy fingers). La historia clínica previa resulta fundamental ya que en ocasiones el paciente puede concurrir a la consulta recién en la fase crónica, llevando a confusión diagnóstica con otros cuadros de artritis crónica, como artritis reumatoidea o psoriásica y hasta con la osteoartritis. En ocasiones, cuando el debut es monoarticular, especialmente cuando la articulación involucrada es la rodilla, el cuadro inflamatorio se puede acompañar de fiebre, estableciendo el diagnóstico diferencial con artritis séptica. Esta es una forma clínica conocida como seudoséptica, que es más frecuente en ancianos. La piel de la región comprometida se descama con frecuencia después de algunos días. El cuadro cede espontáneamente en aproximadamente 3 semanas sin tratamiento. Posteriormente suelen verse largos períodos intercríticos libres de síntomas. Los episodios se hacen cada vez más fre-

Tofo gotoso con secreción de cristales de urato monosódico.

Figura 3

Cristales de urato monosódico vistos con microscopio convencional.

cuentes sin tratamiento o si este es mal conducido, comprometiendo más articulaciones (poliarticular) y siendo más persistente, constituyendo la gota tofácea crónica, ya con evidentes secuelas articulares y tofos palpables(6). Los tofos son nódulos palpables de milímetros o más de un centímetro de diámetro, cercanos a las articulaciones, con contenido blanquecino visible que puede drenar espontáneamente, con aspecto de yeso (Ver Figura 2). Se pueden ver también en el tejido subcutáneo, piel, borde externo del hélix, dentro de la articulación dificultando su movimiento y en muchas otras localizaciones(7). Los síntomas pueden mantenerse aún durante los períodos intercríticos y la inflamación puede llegar a ser persistente. En ancianos puede haber un curso escasamente inflamatorio y simular nódulos de Heberden o Bouchard, u ocurrir sobre ellos(8).

Diagnóstico y diagnósticos diferenciales La identificación de CUM intraarticulares durante los ataques agudos de gota o en material extraído de los tofos permite hacer un diagnóstico definitivo e inequívoco de gota(2). Los CUM pueden ser hallados aún en el período intercrítico asintomático. Por lo tanto, frente a una sospecha clínica razonable debería practicarse una artrocentesis aún cuando el ataque agudo fue resuelto(2,9). La ultrasonografía puede ser útil para dirigir la aguja en articulaciones de difícil acceso, como el hombro e incluso para confirmar la presencia de cristales en el líquido sinovial(10). Los CUM pueden verse con microscopio convencional adoptando una forma de aguja intraleucocitaria (Ver Figura 3). Estos deben ser identificados en un

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Hiperuricemia y gota

microscopio de luz polarizada, como cristales intraleucocitarios en forma de aguja (Ver Figura 4). Recientemente se han unificado los criterios de la Liga Europea contra Enfermedades Reumáticas (EULAR) y el Colegio Americano de Reumatología (ACR) para el diagnóstico de gota (Ver Tabla 1). En una artritis séptica puede haber cristales en el líquido sinovial. Por lo tanto, frente a la sospecha de artritis séptica la presencia de cristales no debe invalidar la realización del estudio bacteriológico, directo y cultivo, para pesquisar este importante diagnóstico diferencial. Cuando la inflamación es monoarticular y compromete la rodilla esta posibilidad cobra mayor relevancia. Otras enfermedades por depósito de cristales, como la condrocalcinosis, se pueden comportar de forma similar. El hallazgo de cristales de pirofosfato de calcio en el líquido sinovial permite confirmar el diagnóstico. Muchas veces el diagnóstico no ofrece dudas. Esto es válido en el caso de un paciente hiperuricémico conocido, que presenta episodios recurrentes de podagra. Sin embargo, no son poco comunes las presentaciones oligo o poliarticulares, empujes menos dolorosos que los habituales, compromiso de articulaciones no típicas o incluso ataques agudos de gota en pacientes con uricemia normal.

Clasificación y comorbilidades La gota puede ser clasificada en primaria y secundaria. Esto depende de la presencia o no de una causa identificada de hiperuricemia(1) (Ver Tabla 2). La gota primaria está frecuentemente acompañada de otras enfermedades como obesidad, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipemia, en especial, hipertrigliceridemia y alcoholismo. La gota secundaria suele ser debida a ingesta de fármacos, fundamentalmente diuréticos. Diagnóstico clínico 1. Más de 1 ataque de artritis aguda 2. Ataque mono u oligoarticular 3. Progresión rápida del dolor y de la tumefacción en 24 h Al menos 4. Podatra 4 de los siguientes: 5. Eritema 6. Tarsitis unilateral 7. Tofo probable 8. Hiperuricemia (>7 mg/dL en varones o >6 mg/dL en mujeres) Tabla 1

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Figura 4

Cristales de urato monosódico vistos con microscopio de luz polarizada.

La asociación de gota con cálculos renales uricémicos es frecuente dado que comparten el mismo principio fisiopatológico. Ambas entidades coexisten hasta en 40% de los casos. El riesgo de litiasis úrica es dos veces mayor que en los pacientes sin gota. Por otra parte, la hiperuricemia puede asociarse con insuficiencia renal independientemente de la formación de cristales de urato(1). Los pacientes con hiperuricemia y/o gota con gran frecuencia presentan un síndrome metabólico. Esta asociación incrementa el riesgo vascular, aunque hay estudios que sostienen que la gota es un factor independiente de riesgo cardiovascular(11).

Tratamiento El objetivo del tratamiento de los ataques agudos de gota, cura o prevención de la gota crónica se logra a través de la disolución de los CUM. La gota es una enfermedad reversible mediante la normalización de los valores de uricemia, lo que permitirá la disolución de los CUM. La posibilidad de inflamación articular cesa sin cristales. Es importante mantener este objetivo para evitar nuevos episodios de gota. Se deben identificar posibles causas desencadenantes y eliminarlas, así como tratar todas las comorbilidades.

Tratamiento del ataque agudo de gota El objetivo principal es frenar el mecanismo inflamatorio que suele ser muy intenso y lograr un rápido alivio del dolor. En primer lugar se deben tomar medidas no farmacológicas como la aplicación de hielo en las articulaciones afectadas y el reposo de las mismas. en Medicina • Junio 2017; Año XXVI Nº 50: 182-188

CELSIUS

Xiuric

1ª Página IMPAR del artículo

Hiperuricemia y gota

Clasificación de la Gota Tipo

Mecanismo patogénico Causa Aumento de la producción de ácido úrico (5-10%) GOTA PRIMARIA Disminución de la excreción renal de ácido úrico (90-95%) Dieta rica en purinas Aumento del catabolismo del ATP (i.e etanol, ejercicio intenso, isquemia tisular, glucogenosis) Psoriasis Enfermedad de Paget ósea Enfermedades hematológicas y neoplásicas con aumento Aumento de la producción del recambio celular de ácido úrico Quimioterapia citotóxica (incluyendo síndrome de lisis tumoral) Defectos genéticos en la vía de las purinas (sobre-expresión de fosforibosilpirofosfato sintetasa, deficiencia de hipoxantin-guanin fosforibosiltransferasa - síndrome de Lesch-Nyhan y síndrome de Kelley-Seegmiller) GOTA Déficit de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (glucogenosis tipo I) SECUNDARIA Enfermedad renal crónica Depleción de volumen extracelular, deshidratación Acidosis Fármacos (i.e. tiacidas, diuréticos de asa, salicilatos a bajas dosis, niacina, pirazinamida, ciclosporina) Disminución de la excreción Intoxicación por plomo (gota saturnina) renal de ácido úrico Nefropatía por analgésicos Enfermedad renal poliquística Enfermedad renal quística medular Otras nefropatías intersticiales familiares Endocrinopatías (hiperparatirodisismo, hipotiroidismo) Tabla 2

Los fármacos más apropiados son: • colchicina, • antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o • corticosteroides. Es muy importante comenzar con el tratamiento lo más precozmente posible, pues esto facilita la más rápida resolución de los síntomas. Es posible combinar más de una de estas drogas durante el ataque agudo de gota.

La colchicina puede ser mielo y miotóxica, pero este efecto no es común y se puede ver con dosis altas y uso prolongado, sobre todo en pacientes ancianos con falla renal o hepática.

Colchicina Las guías ACR/EULAR recomiendan utilizar colchicina v/o a dosis de 1 mg seguida de 0,5 mg 1 hora después(12,13). Posteriormente, se continúa con 0,5 mg cada 12 h una a dos semanas más o por algunos meses, si se utiliza un uricosúrico para prevenir nuevos empujes. Los efectos colaterales como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, son frecuentes aunque rápidamente reversibles. Los efectos secundarios se minimizan si se administra 2 dosis de 0,6 mg, separadas por una hora, y luego 0,6 mg cada 12 h(14).

Glucocorticoides Para el ataque agudo de gota se puede utilizar un curso corto de 3 a 5 días de prednisona con una dosis de 30 mg/día con una rápida disminución y posterior suspensión. La ACR recomienda 0,5 mg/ kg/día por 5 a 10 días o el doble de dosis por 2 a 5 días, reduciendo luego las dosis por 7 a 10 días hasta la suspensión(13). El inconveniente de estos pulsos cortos es que puede aparecer un nuevo empuje de la enfermedad tras la suspensión, por lo que se recomienda agregar una dosis profiláctica de colchicina de 0,5 a 1,5 mg/día desde el comienzo del tratamiento.

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AINE Se puede utilizar cualquier AINE a dosis máximas, de no existir contraindicaciones en los ataques agudos de gota con buenos resultados. Tradicionalmente, el AINE más utilizado ha sido la indometacina.

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Encare clínico-terapéutico

Maciel G, Facal J

Se puede asociar a las medidas antes mencionadas una infiltración con corticoides, en caso de compromiso de una gran articulación(13,16).

Terapia de reducción de la uricemia Resulta clave reducir la uricemia a niveles por debajo del punto de saturación para CMU dada la importancia de la hiperuricemia en la producción de la gota. De esta forma se logran disolver los depósitos de cristales y evitar la enfermedad. Se recomienda mantener la uricemia por debajo de 6 mg/dl(12). En presencia de gota tofácea severa se aconseja reducir esta cifra por debajo de 5 mg/dl(13). Esto determina una rápida reducción del tamaño de los tofos. Se aconseja comenzar este tratamiento precozmente, es decir, al inicio del tratamiento antiinflamatorio. Por otra parte, la desaparición de los cristales conduce a una disminución del riesgo cardiovascular. Los fármacos aprobadas para reducir la uricemia son el allopurinol y el febuxostat, junto con los uricosúricos. Allopurinol El allopurinol es un análogo de la purina, inhibidor de la xantino oxidasa. Es un fármaco de bajo costo, seguro y efectivo. Se debe comenzar con una dosis no mayor de 100 mg/ día, según las guías de EULAR y ACR(12,17). Esta dosis puede ser aumentada progresivamente hasta alcanzar los valores objetivos de ácido úrico, o hasta alcanzar la dosis máxima de la droga. Esta dosis inicial puede reducir la chance de nuevos ataques de gota y evitar reacciones de hipersensibilidad que de existir aparecen en los primeros 3 meses de administración. El fármaco se debe suspender definitivamente si esto ocurre y sustituirlo por otro. Las dosis se pueden incrementar hasta 300-600 mg/ día en ausencia de falla renal y en raros casos, hasta 900 mg/día. La dosis de 300 mg/día consigue disolver los cristales en la mayoría de los pacientes. Si el paciente presenta un clearance de creatinina menor de 50 ml/min se debe reducir la dosis de allopurinol a la mitad. Febuxostat El febuxostat es un inhibidor selectivo no purínico de la xantino oxidasa. Ha demostrado, en estudios controlados, ser más efectivo que el allopurinol a la dosis de 80 a 120 mg/día(18). Su metabolismo es hepático. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con falla

renal leve o moderada ya que el 50 % se excreta en las materias y el resto en la orina(19). Este fármaco es una buena alternativa al allopurinol en pacientes con falla renal o intolerancia al mismo, o que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad al mismo. El febuxostat no está recomendado en pacientes con insuficiencia cardíaca severa. Fármacos uricosúricos Estos fármacos actúan aumentando el clearence renal de urato. El más usado es el probenecid. Se utilizan como terapia de segunda línea cuando es problemático el uso de allopurinol. El probenecid está indicado además en pacientes con secreción disminuida de ácido úrico (20). Estos fármacos se asocian con un alto riesgo de urolitiasis por lo que están contraindicados en pacientes con dicho antecedente. Se recomienda aumentar el consumo de líquidos para mantener un pH urinario por debajo de 6 y prevenir la formación de cálculos de ácido úrico. Existen otros fármacos de uso común que tienen efecto uricosúrico como losartán, calcioantagonistas, estatinas y clofibrato, que utilizados para el tratamiento como antihipertensivos e hipolipemiantes pueden generar un beneficio adicional en el tratamiento de la gota.

Tratamiento dietético El tratamiento de la gota debe acompañarse de un tratamiento dietético que prevenga el aumento de la uricemia y simultáneamente colabore al descenso de la misma. Se debe eliminar la ingesta de alimentos ricos en purinas (como carnes rojas, anchoas y achuras) y alcohol, así como bebidas azucaradas. Por el contrario, las bebidas dietéticas están permitidas(22).

Profilaxis de ataques de gota inducidos por fármacos hipouricemiantes Tanto el allopurinol como febuxostat y probenecid, pueden producir la movilización de cristales remanentes y de este modo producir nuevos ataques agudos de gota. La administración diaria de 0,5 a 1 mg de colchicina los previene en la mayoría de los casos. El tratamiento profiláctico con colchicina se recomienda en los primeros 6 meses(21).

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Hiperuricemia y gota

En los pacientes que no toleran la colchicina, se puede sustituir por AINES como indometacina (25 mg diarios). En los pacientes que aún bajo tratamiento profiláctico presentan un nuevo ataque se debe aumentar la dosis de allopurinol al menos en 100 mg e incluir

en la profilaxis simultáneamente colchicina y AINES a bajas dosis. Ocasionalmente, puede ser necesario agregar prednisona a dosis de 5 a 7,5 mg diarios por 3 meses. Recibido: 02/04/2017 Aprobado: 04/05/2017

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22. Saag KG, Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout. 2006; 8(Suppl 1): S2.

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