Tendencias en Medicina Nº 56 Uruguay by Farmanuario

Revista médica arbitrada por pares. Indexada en LATINDEX*.

Comité Científico Editorial Dr. Jorge Facal

Medicina Interna. Infectología. UDELAR, Uruguay

Dr. Luis González Machado

Oncología. UDELAR, Uruguay

Año XXIX, Nº 56 – Fundada en 1992 –

Dra. Jaqueline Rossi

Medicina Interna. UNA, Paraguay.

Dr. Stefano Fabbiani

Farmacología, UDELAR, Uruguay

Edición semestral Julio de 2020 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149

Dr. Federico Garafoni

Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dra. Agustina De Santis

Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dr. Víctor Adorno

Psiquiatría. UNA, Paraguay

Dr. Guillermo Agüero

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Edición en Internet tendenciasenmedicina.com

Dra. Liliana Calandria

Dermatología. UDELAR, Uruguay

Dr. Silvio Espínola

Medicina Interna. Alergología. UNA, Paraguay

Dr. Alvaro D’Ottone

Psiquiatría. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Juan Pablo García

Farmacología. UDELAR, CLAEH, Uruguay

Dra. Virginia García

Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay

Dr. Nicolás González Castro

Neurología. Neurooncología. Harvard University, EEUU

Dr. Alvaro Lista

Psiquiatría. UDELAR, Uruguay

Dr. José Masi

Gastroenterología. UNA, Paraguay

Dra. Beatriz Mendoza

Endocrinología. UDELAR, Uruguay

Dr. José Ortellado

Cardiología. UNA, Paraguay

Dr. Julio Quintana

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Renée Romero

Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay

Dra. Carmen Sckell

Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay

Dr. Edgardo Sandoya

Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay

Dra. Carmen Sckell

Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay

Dr. Eduardo Storch

Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay

Dr. Gustavo Tamosiunas

Cardiología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dra. Stephanie Viroga

Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay

Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

Producida y comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay tendencias@farmanuario.com Edición y correción Micaela Grecco Virginia Villamayor Stefani Lariccia Diseño y realización Juan Tavaniello Impresión Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay *Latindex: Sistema de información de las revistas de investigación científica de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

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Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56

Hospital Británico

Año XXIX, Número 56, Julio 2020

Temario Editorial: Lo relativo y efímero de la evidencia en tiempos de COVID-19 Profesor Dr. Jorge Facal

Esclerosis Múltiple: avances y desafíos Prof. Dr. Andrés Boero

Biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Cáncer de Pulmón no a Células Pequeñas Dr. Diego Touya, Dra. Nora Berois, Dr. Eduardo Osinaga, Dra. Laura Bódega

Anticoncepción reversible de larga duración (LARC) – dispositivos y endoceptivos intrauterinos – Dr. Gerardo Vitureira Liard

Diagnóstico prenatal Dra. Rosario Guecaimburu

Escabiosis – actualización en diagnóstico y tratamiento – Dra. Annie Arrillaga, Dr. Mauricio Carbia, Dra. Magdalena Vola

Lupus eritematoso sistémico pediátrico – desafíos terapéuticos – Dr. Juan Cameto

Hemangiomas infantiles desfigurantes – tratamiento con propranolol – Sosa T, Schmid M, Acosta A, Luzariaga J, Álvarez M, Magliano J

5 12 15 27 39 47 55 67

Tratamiento del fallo respiratorio en niños con infecciones respiratorias agudas bajas Maren Karina Machado, Beatriz Paladino, Cecilia Echeverría, Victoria Meriles, Gabriel Dapueto, María Catalina Pírez

Hiperparatiroidismo secundario Dra. Gabriela Mintegui, Prof. Dra. Beatriz Mendoza

Retinopatía y daño ocular en pacientes diabéticos Dr. Fernando De Santiago

Manejo diagnóstico y terapéutico de la cetoacidosis diabética Dr. Joaquín Ferreira, Dr. Jorge Facal

Cirugía bariátrica – tratamiento de la obesidad y los factores de riesgo cardiovascular – Dr. Julio C. Rappa

¿Cuál es la función de los rellenos faciales de ácido hialurónico? Dra. Adriana de Abreu, Dra. Valentina Quagliata

Diagnóstico dermatológico – semiología de las lesiones elementales – Dra. Alejandra Larre Borges, Dra. Lídice Dufrechou, Dra. Sofía Nicoletti

Dermatitis Atópica Dra. Soledad Machado, Dr. Julio Magliano, Dr. Carlos Bazzano

Uso de fármacos en el anciano –¿cuándo pensar en la deprescripción y cómo aplicarla? – Dra. Ana Barboza, Dr. Italo Savio

Hipertensión arterial – Guías 2020: ¿qué hay de nuevo? – Dra. María del Carmen Batlle

Diverticulitis aguda no complicada – una visión para el médico general – Dra. Lila Borrás, Dr. Adrián Aguiar, Dr. Washington Vignolo

Tratamiento de la EPOC Dra. Alejandra Rey, Dr. Juan Pablo Salisbury

Estado actual de la reparación meniscal Dr. Mathias Maurente, Dr. Juan Del Castillo

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Roche Xofluza

Editorial Lo relativo y efímero de la evidencia en tiempos de COVID-19 Profesor Dr. Jorge Facal Médico Internista. Infectólogo. Profesor Director de Clínica Médica 1. Facultad de Medicina. UdelaR. Director Médico de Hospital Británico. Integrante del Comité Científico Asesor Ministerio de Salud Pública. Montevideo, Uruguay.

No recuerdo otro momento en mi desarrollo profesional en el que la producción de artículos científicos sobre una temática en particular haya sido tan prolífera como en relación al COVID-19, incluso en la década de los 80 con la aparición del VIH. La búsqueda urgente de generar conocimientos y compartirlos en aspectos clínicos, diagnósticos, terapéuticos y pronósticos llevó como nunca antes a la comunicación de resultados de estudios de investigación antes de ser validados por pares y ser oficialmente aceptados por las publicaciones científicas médicas. Los profesionales se encuentran en presencia de un fenómeno dinámico, permanentemente cambiante, con recomendaciones por momentos contradictorias entre sociedades científicas, agencias sanitarias de diferentes gobiernos y la propia OMS.

Clínica y propagación del virus En el marco del continuo desarrollo de aportes, se agregaron a las ya conocidas manifestaciones respiratorias otros síntomas clínicos menos frecuentes, que en un escenario clínico epidemiológico compatible, deben hacer pensar en COVID-19, como anosmia y/o disgeusia recientes, diarrea, dolor abdominal, alteraciones dermatológicas y confusión, entre otros. Se ha discutido mucho si existe o no transmisión aérea del virus y cuánto tiempo permanecen las partículas virales en el aire. Las gotículas expelidas por la tos, estornudo o al hablar son mayores de 5 micras, alcanzan distancias que no supera habitualmente 1,5 metros y al caer se depositan en las superficies. En ciertas circunstancias, se generan aerosoles, que son gotículas aun más pequeñas (de menos de 5 micras), que pueden desplazarse distancias mayores sobre todo en ambientes cerrados, no bien ventila-

dos, que permanecen en el aire mayor tiempo (hasta 3 horas). Estos aerosoles se producen sin dudas durante maniobras diagnósticas y terapéuticas en el ámbito hospitalario, pero en los últimos días también se señala que pueden producirse fuera del mismo, en relación con la tos, estornudos o incluso, al hablar. El mecanismo de transmisión más efectivo es sin dudas a través de gotículas respiratorias, de persona a persona, pero también se plantea la transmisión aérea por aerosoles, que podría explicar eventos de superpropagación que han ocurrido en plantas de procesamientos de carne, iglesias, restaurantes. Todo esto reafirma las recomendaciones del uso de barbijo o mascarilla facial y el mantenimiento del distanciamiento físico sostenido superior a 1,5-2 metros.

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El País

Editorial La transmisión por contacto de las manos con superficies y penetración de los virus a través de la boca, nariz o conjuntivas también ha sido cuestionada. El rol de los individuos asintomáticos en el contagio y diseminación comunitaria del virus ha sido también motivo de análisis. Un porcentaje variable de los casos, entre 30 y 50%, dependiendo de los países y regiones, carece de contacto epidemiológico. En ellos el contagio se plantea a partir de casos asintomáticos o presintomáticos. Sin embargo, los individuos asintomáticos o con cuadros clínicos leves presentan menores cargas virales de SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior, lo que sumado a la ausencia o escasos síntomas respiratorios, como tos y estornudos, los volvería también menos transmisores del virus.

Diagnóstico En el tiempo transcurrido, ha existido mucho desarrollo en relación a los test diagnósticos. El diagnóstico, sin dudas, se realiza por biología molecular a través de la técnica de RT-PCR u otras, como Film Array o Gen-Xpert. Si bien se trata de pruebas con alta especificidad, pueden existir resultados falsos negativos. Diversos factores son determinantes, como la técnica de la toma del hisopado nasofaríngeo, la forma y el medio de transporte y el momento en el que se toma la muestra.

Oportunidad del diagnóstico Los virus ya pueden ser detectables en secreciones respiratorias altas en el período presintomático (1 a 2 días), alcanzan el nivel máximo alrededor del día 6-7, para luego descender la carga viral. Un estudio realizado más allá de los 10 a 14 días puede ser negativo y no necesariamente descartar infección. Por otra parte, existen casos positivos más allá de varias semanas y resulta difícil establecer la viabilidad de estas partículas virales y si realmente estas personas continúan siendo contagiosas. Se demostró que no se trata de virus “vivos” por incubación en cultivos celulares y a través del seguimiento de los contactos. Los estudios basados en PCR identifican secuencias

genómicas pero no certifican la vitalidad del material genético. Se considera que los individuos con formas clínicas leves o moderadas son contagiosos hasta 14 días, en promedio, después del inicio de los síntomas, mientras que el período de contagiosidad se puede extender alguna semana más en los casos más severos.

Test serológicos Los resultados e interpretación de los test serológicos generan dudas. Existen diferentes técnicas serológicas, realizadas en laboratorio mediante ELISA o quimioluminiscencia, con mayor sensibilidad y especificidad, y tests “rápidos” basados en inmunocromatografía de flujo lateral. Los estudios serológicos no tienen lugar en el diagnóstico de infección; los anticuerpos recién comienzan a elevarse a partir del 7º día del inicio de los síntomas en pacientes hospitalizados, en forma coincidente con el descenso de la carga viral. Un estudio serológico positivo realizado entre el día 7 y 14 tampoco permite afirmar que el individuo se encuentre inmunizado, ya que puede continuar eliminando virus (lo que debería determinarse por PCR). Tampoco se puede establecer con seguridad si la persona asintomática con presencia de anticuerpos es inmune y no tiene riesgo de reinfección. No se conoce con exactitud el nivel de anticuerpos necesario para generar inmunidad, ni si todas las personas infectadas generan anticuerpos neutralizantes o “protectores”, ni la duración de la respuesta inmune. La mayoría de los estudios han sido realizados en individuos hospitalizados y permiten afirmar que la respuesta inmune se correlaciona con los niveles de carga viral. Sin embargo, en un tercio de los casos no se desarrollan anticuerpos neutralizantes, como se demostró en estudios de crecimiento viral. Por otra parte, la carga viral en sujetos asintomáticos o con formas leves ha sido menor, lo que plantea dudas acerca de la eficacia de la respuesta inmune desarrollada en estos individuos. La especificidad de los test serológicos también depende del blanco antigénico elegido para

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Editorial la identificación de los anticuerpos presentes. El SARS-CoV-2 presenta varias regiones antigénicas, algunas propias y otras comunes con otros coronavirus, como los causantes de cuadros de resfrío común. Los estudios serológicos que identifican anticuerpos dirigidos a la subunidad S1 de la proteína de la espiga son más específicos. La tasa de resultados falsos positivos, aun con estudios de alta sensibilidad y especificidad, depende de la probabilidad pretest de infección en la población estudiada. Por ejemplo, en regiones con una prevalencia de infección de 5%, la tasa de resultados falsos positivos, aún con test serológicos de alta especificidad (95%) es de 5%. Por estas razones, los estudios serológicos carecen de valor en el diagnóstico de infección, surgen interrogantes acerca de si los anticuerpos generados confieren inmunidad y su duración, y solo deberían utilizarse los estudios serológicos con criterio epidemiológico en estudios de carácter poblacional.

Terapéutica Los tratamientos utilizados hasta el momento han sido extrapolados de lo aprendido en epidemias previas por otros coronavirus como el SARS y MERS. La urgencia de ofrecer algún tratamiento a los pacientes, más allá de las medidas de sostén, llevó al ensayo de varios fármacos en el marco de estudios clínicos. Tras la ilusión inicial con los resultados de antivirales como lopinavir/ritonavir e hidroxicloroquina, surgieron datos de ausencia de beneficios, eventos adversos y aumento de la mortalidad. Dos prestigiosas revistas, The Lancet y New England Journal of Medicine, se retractaron de los resultados de estudios con hidroxicloroquina por dudas de la veracidad de las fuentes de datos primarios. Sin embargo, al poco tiempo surgieron resultados de estudios con remdesivir y otro con dexametasona, con beneficios claros que entusiasman a la comunidad médica en encontrar un tratamiento que permita mejorar el pronóstico y disminuir la mortalidad en pacientes con COVID-19.

El momento del curso clínico enfermedad es fundamental para la elección del tipo de intervención terapéutica basado en su mecanismo de acción. Mientras que en la primera fase algún antiviral ha demostrado beneficio, en etapas posteriores caracterizadas por disregulación inmune con reacción hiperinflamatoria mediada por citoquinas, podrían ser útiles otras terapias como corticoides o algunos fármacos biológicos (inhibidores de la IL-6 y otros).

Vacunas El presente ya muestra varias vacunas contra el SARS-CoV-2 en estudios clínicos de fase III, que hasta el momento han demostrado ser bien toleradas, seguras e inmunogénicas. Resta por conocer si son capaces de reducir la transmisión comunitaria de la infección, su desempeño en los grupos poblacionales prioritarios (sujetos mayores de 65 años, personas con comorbilidades e inmunodeprimidos), dosis necesarias, duración de su efecto, pero sobre todo, si pueden ser producidas en gran escala con costos accesibles y en un tiempo limitado.

Desafíos futuros Uno de los objetivos para los próximos meses es la identificación de parámetros de mal pronóstico más allá de los clínico-imagenológicos e inflamatorios ya conocidos, sino incluyendo también un grupo de citoquinas cuyo seguimiento temporal permita identificar los individuos que van a presentar una evolución más grave. De esta forma, se podría actuar en forma anticipada a las complicaciones clínicas mediante un tratamiento específico que module la respuesta hiperinflamatoria.Editorial Este, junto con el desarrollo de una vacuna efectiva, son algunos de los desafíos por delante en la lucha de esta enfermedad, que amenaza lo que parecía teníamos seguro en nuestras costumbres y forma de vivir.

Profesor Dr. Jorge Facal Médico Internista. Infectólogo. Montevideo, Uruguay.

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Salud al día

Esclerosis Múltiple: avances y desafíos El 30 de mayo se conmemoró el Día Mundial de la Esclerosis Múltiple. Indagamos en su definición, clasificación, causas y abordaje terapéutico a nivel del Sistema de Salud de Uruguay con el experto Neurólogo Prof. Dr. Andrés Boero. Médico Internista. Neurólogo. Profesor Adjunto del Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. UdelaR.

¿Qué es la Esclerosis Múltiple (EM) y cuáles son sus causas? La Esclerosis Múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante y de base inmunológica. Se la considera la enfermedad autoinmune del Sistema Nervioso Central (SNC) más frecuente, y tiene la peculiaridad que afecta fundamentalmente a población de gente joven. Es una de las principales causas de discapacidad dentro de esta población. El fenómeno inmunológico ataca y lesiona la mielina, los oligodendrocitos (que son las células formadoras de mielina) y los axones. Existe una predisposición genética, vinculada al sistema HLA y probablemente factores ambientales que actúan como desencadenante. ¿Cómo se clasifica la EM? Existen dos grandes formas clínicas o “fenotipos” de la enfermedad. La forma más frecuente es la denominada “Empujes y Remisiones”, también llamada “remitente recurrente” que comprende casi un 85% de los casos. En esta forma clínica los enfermos sufren empujes o brotes de la enfermedad, en los que se desarrollan diferentes síntomas y signos que progresan, se estabilizan y luego regresan, en forma total o parcial. Entre los brotes puede haber un período de silencio clínico, aunque esto no significa que no haya actividad de la enfermedad. El segundo fenotipo de la enfermedad se denomina formas “Progresivas”, las cuales pueden ser Primaria o Secundariamente Progresivas. En la primera, la progresión de los síntomas y signos se manifiestan desde el inicio de la enfermedad, correspondiendo así a las formas Progresivas Primarias (PP). En las Progresivas Secundarias (PS) el enfermo cursa inicialmente una forma en empujes y remisiones y años después se transforma en una forma progresiva secundaria. En ambas formas de presentación, debemos además definir si existe actividad y/o progresión. 12

Definimos que la enfermedad es activa cuando: • el enfermo presenta empujes o brotes. • en la Resonancia Magnética (RM) aparecen lesiones nuevas o lesiones que se realzan con contraste (gadolinio). Consideramos que en la enfermedad hay progresión cuando existe aumento de la discapacidad medida a través de la escala EDSS. Resumiendo entonces tenemos que definir si la enfermedad es en empujes y remisiones o es progresiva, y a su vez determinar si existe actividad y progresión. ¿Cuál es la prevalencia e incidencia de EM en Uruguay? En nuestro país existe un estudio de prevalencia del año 1997, en el que se encuentran 21.8 casos por cada 100.000 habitantes. En cuanto a la incidencia hay estudio que demuestra 1.2 nuevos casos por cada 100.000 habitantes por año (en el mundo la incidencia está referida a 5 casos por 100.000 habitantes por año). En la actualidad se está llevando a cabo con un equipo de investigación en el Hospital de Clínicas un nuevo estudio para redefinir la incidencia en nuestro país. ¿A quiénes afecta principalmente la EM? La Esclerosis Múltiple es una enfermedad que afecta principalmente a los más jóvenes; hay un grupo etario que está definido dentro de los criterios de la enfermedad, y es entre 10 a 50 años. Ello no significa que no haya casos en otro rango, ya que hay casos pediátricos y casos que aparecen luego de los 50 años. Las formas Empujes y Remisiones son más frecuentes en el sexo femenino y afectando a cada 2 o 3 mujeres por hombre. ¿Cuáles son los síntomas o signos iniciales más frecuentes por los cuales el paciente consulta? La clínica de presentación es muy variable pero hay síntomas y signos muy característicos.

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Salud al día

Un ejemplo es la neuritis óptica, que se caracteriza por dolor ocular y pérdida visual en algunas horas o pocos días pudiendo ser esta leve o severa. Una mujer joven que debuta con una neuritis óptica, siempre nos plantea la posibilidad del inicio de una enfermedad desmielinizante. La afectación de la médula espinal sobre todo cervical y clínicamente parcial es también característica (determinando alteraciones de las fuerzas y sensibilidad). Puede afectarse el tronco cerebral y producir alteraciones oculomotoras características como la oftalmoplegia internuclear o una neuralgia del trigémino. También pueden haber alteraciones de la coordinación, el equilibrio y la marcha. Hay algunos pacientes que inician su enfermedad con afectaciones de varias localizaciones y son en consecuencia polisintomáticos. ¿Cuáles son las herramientas necesarias para realizar el diagnóstico? Se han definido criterios de diagnóstico clínicos, de imagen y de laboratorio que han simplificado la tarea de establecer el diagnóstico (criterios de McDonald). Dos elementos que se consideran fundamentales de definir son: • la dispersión en el espacio. • la dispersión en el tiempo. En ambos casos son útiles la clínica y la Resonancia Magnética (RM). Si por ejemplo, un enfermo presenta una lesión del nervio óptico y una lesión de su médula espinal, clínicamente estamos determinando diseminación en el espacio. Si el enfermo sólo presenta una neuritis óptica pero la RM nos demuestra lesiones en otras áreas del cerebro también estamos demostrando la dispersión en el espacio. De igual forma razonamos la diseminación en el tiempo. Si el paciente hace un año tuvo un empuje y ahora vuelve a reiterar otro, definimos la diseminación temporal por la clínica. Si en estudios sucesivos de RM aparecen lesiones nuevas también estamos confirmando la diseminación temporal. Es más, si en una sola RM se demuestran lesiones típicas, unas que realzan con gadolinio, y otras que no, también estamos demostrando diseminación temporal ya que el realce con gadolinio es un fenómeno transitorio que dura aproximadamente un mes. Finalmente, en la última revisión de los criterios diagnósticos se acepta que la determinación de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR) pueden ser consideradas como un equivalente de la diseminación en el tiempo. Estos criterios de diagnóstico obviamente deben ser aplicados a los pacientes que presentan un cuadro clínico compatible con esta enfermedad. La Clínica, la RM y el estudio del LCR, son en definitiva los elementos más importantes para establecer un diagnóstico.

Los potenciales evocados y la tomografía de coherencia óptica (OCT) ofrecen ayuda diagnóstica adicional. Es importante resaltar que deberán descartarse posibles diagnósticos diferenciales de enfermedades que puedan presentarse clínicamente o por imagen similares a la EM. ¿Qué implicancias tiene el diagnóstico precoz? Establecer un diagnóstico correcto y precoz nos permite actuar en tiempo y forma con los fármacos que hoy disponemos. Esta enfermedad tiene una primera etapa en la cual hay un componente inflamatorio importante y es nuestra ventana de oportunidad terapéutica. Tardíamente empiezan a predominar fenómenos degenerativos que son muchos más difíciles de abordar. ¿Cuáles son los actores claves en el abordaje de los pacientes con EM? El neurólogo es quien debe confirmar el diagnóstico, descartar diferenciales y establecer un plan terapéutico regulador de la enfermedad. Pero también hay que abordar el tratamiento de los síntomas y signos, que presenta el paciente para lo cual es necesario contar con un equipo multidisciplinario que permita el abordaje integral del problema, por ejemplo, el equipo de fisiatría, foniatría, rehabilitación y terapia ocupacional, oftalmólogos, urólogos y por supuesto psicología médica y psiquiatría. ¿Cómo ha evolucionado el tratamiento de la enfermedad a lo largo de la historia? Antes de la década del 90 el tratamiento era básicamente sintomático y de los empujes. En 1993 se aprueba el primer tratamiento modificador de la enfermedad: el interferón beta. Y se logra reducir el número de brotes. Desde entonces, el tratamiento ha evolucionado considerablemente y se han desarrollado múltiples nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción reguladores a largo plazo de la enfermedad. ¿De qué fármacos dispone el Sistema de Salud en Uruguay? Interferones, acetato de glatiramer y recientemente fingolimod, son fármacos cubiertos gratuitamente por nuestro Sistema de Salud. Pueden clasificarse todos estos fármacos en: • terapias inyectables (interferones, acetato de glatiramer), • orales (fingolimod, teriflunomida, dimetilfumarato) y • terapias de infusión (rituximab, ocrelizumab, natalizumab, alemtuzumab). Debemos tener presente que la eficacia de estos fármacos y su mecanismo de acción son diferentes pero también los riesgos y efectos secundarios lo son. El abordaje ideal es identificar las características de la enfermedad que enfrentamos y elegir la estrategia terapéutica más adecuada.

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Biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Cáncer de Pulmón

Roche Pulmón

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Medicina de precisión

Biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Cáncer de Pulmón no a Células Pequeñas Dr. Diego Touya*, Dra. Nora Berois*, Dr. Eduardo Osinaga*, Dra. Laura Bódega** * Servicio de Oncología, Laboratorio de Oncología Molecular. ** Laboratorio de Anatomía Patologica. Hospital Maciel. Administración de los Servicios de Salud del Estado (ASSE). Montevideo. Uruguay. Resumen. La medicina de precisión aplica los conocimientos moleculares obtenidos gracias a revolucionarios progresos tecnológicos que están permitiendo un cambio de paradigma en la medicina asistencial, particularmente en oncología. El mayor conocimiento de la biología del cáncer está haciendo realidad la medicina personalizada, que considera que cada paciente es único. La identificación de biomarcadores pronósticos y predictivos influyen en las decisiones terapéuticas, logrando resultados clínicos muy superiores, racionalizando recursos y evitando tratamientos que no aportarán resultados positivos. En el presente artículo se presenta el estudio en desarrollo por el Laboratorio de Oncología Molecular del Servicio de Oncología del Hospital Maciel en la caracterización molecular del cáncer de pulmón, cubriendo el diagnóstico simultáneo de todos los biomarcadores que cuentan con tratamientos dirigidos aprobados.

Abstract. Precision medicine applies the molecular

knowledge obtained from revolutionary technological advances that allow a paradigm shift in healthcare medicine, particularly in oncology. Greater knowledge of cancer biology is making personalized medicine, which considers each patient to be unique, a reality. The identification of prognostic and predictive biomarkers influence therapeutic decisions, achieving superior clinical results, rationalizing resources, saving time and money by avoiding treatments that will not provide positive results. This article presents the study in progress at the Molecular Oncology Laboratory of the Oncology Service of the Maciel Hospital about the molecular characterization of lung cancer, covering the simultaneous diagnosis of all biomarkers that have approved targeted treatments

Palabras clave: cáncer de pulmón, biomarcadors pronósticos, biomarcadores predictivos. Key words: lung cancer, prognostic biomarkers, predictive biomarkers.

Caracterización molecular y genética del cáncer de pulmón Tanto en Uruguay como en el mundo, el cáncer broncopulmonar (CBP) es un grave problema sanitario que afecta a la sociedad en su conjunto. En Uruguay, la incidencia en el periodo 2007-2011 presenta una tasa ajustada cada 100.000 habitantes de 47,93 en hombres (5352 casos, 2º lugar, detrás de cáncer de próstata) y 10,77 en mujeres (4º lugar con 1458 casos). La mortalidad en el período 2009-2013 presenta una tasa ajustada cada 100.000 habitantes de 43,48 en hombres (1º lugar, 5062 casos) y 9,57 en mujeres (3º lugar con 1382 casos)(1). Los subtipos de CBP tradicionalmente se establecían en función de determinados parámetros topográficos e histológicos. En los últimos años, las características moleculares y genéticas han tomado un rol fundamental, no sólo en la subclasificación tumoral, sino también como herramienta predictiva de respuesta y pronóstico. Este hecho conlleva a un mayor conocimiento de la patología oncológica, con la subsiguiente mayor efectividad terapéutica y menor costo sanitario. E-mail: oncologia.maciel@gmail.com

En Uruguay, la caracterización molecular y genética de los tumores no está comprendida en la política sanitaria y se realiza en función de iniciativas privadas en forma particular, financiada en su mayoría por laboratorios proveedores de las terapias blanco vinculadas con la alteración molecular buscada. Esto presenta una serie de inconvenientes, como análisis en diferentes laboratorios que implican desplazamiento de la muestra en forma

Dra. Guianeya Santander; Lic. Biol. Valeria Braga; Adm. Macarena Carballo; Dra. Nora Berois; Lic. Enf. Marcos Acosta; Dr. Eduardo Osinaga; Dr. Diego Touya; QF. Eugenia Fernández; Dra. Silvina Malvasio; Dra. Laura Bodega; Dra. Mariana Carrasco.

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Biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Cáncer de Pulmón Laboratorio de Oncología Molecular. Hospital Maciel.

secuencial para completar la evaluación del perfil molecular de un tumor, con la consiguiente pérdida de tiempo, material biológico y retraso en el inicio del tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada que requieren decisiones rápidas. La creación del Laboratorio de Oncología Molecular del Servicio de Oncología del Hospital Maciel, centro de referencia de ASSE para cáncer de pulmón, pretende brindar una solución centralizada a la caracterización molecular del cáncer de pulmón, cubriendo el diagnóstico simultáneo de todos los biomarcadores que cuentan con tratamientos dirigidos aprobados. A su vez, aspira a mantener la dinámica de incorporación de nuevas tecnologías en función del avance del conocimiento molecular y contribuir a la validación de nuevos biomarcadores en desarrollos.

Rol de los biomarcadores Mientras que un biomarcador pronóstico informa sobre la agresividad innata del tumor, correlacionándose con la sobrevida del paciente independientemente de los tratamientos recibidos, los biomarcadores predictivos informan sobre la eficacia terapéutica y su resultado en cada paciente. El desarrollo creciente de “companion tests” de diagnóstico es una realidad que está cambiando los algoritmos de conductas asistenciales en oncología; el cáncer de pulmón es un claro ejemplo de la progresiva incorporación de los mismos. Inicialmente, el desarrollo de pequeñas moléculas inhibidoras de tirosina quinasas (TKIs) propició la investigación sobre su rol en el tratamiento de estos tumores y se 16

encontró que los tumores de tipo no a células pequeñas (CPNCP) respondían mejor a estos tratamientos dirigidos (gefitinib, erlotinib) cuando presentaban mutaciones en el gen EGFR (Riely, 2006). Estas mutaciones sensibilizadoras se encuentran en aproximadamente el 10% de los pacientes caucásicos con CPNCP, y hasta en el 50% de los pacientes asiáticos (Tan, 2016). Esto jerarquiza la importancia de conocer el perfil mutacional de cada región y por eso nuestro equipo de investigación realizó un estudio de la prevalencia de estas mutaciones en la población uruguaya, encontrándose en el 18,3% de los CPNCP (Berois, 2017). Aunque las mutaciones más frecuentes con valor predictivo de respuesta a los TKIs demostrado, son las deleciones en el exón 19 (45% de los casos) y la mutación puntual L858R en el exón 21 (40%). Múltiples mutaciones menos frecuentes, cuyo significado clínico es aún incierto, han sido reportadas (O’Kane, 2017). Las guías internacionales recomiendan el uso de tests de diagnósticos capaces de detectar, y que sea reportada, toda mutación que haya sido descrita con una frecuencia de por lo menos 1% (Leighl, 2014). Aunque la incorporación de tecnología de PCR en tiempo real ha aportado sensibilidad y rapidez a los procedimientos, sólo permite detectar mutaciones conocidas. El secuenciado de Sanger, en cambio, es la técnica de referencia para identificar cualquier mutación en tejidos. En nuestra experiencia identificamos por este método en la población uruguaya 4 mutaciones no descritas hasta el momento (Berois, 2017), que han sido luego indexadas en el catálogo de mutaciones somáticas en cáncer COSMIC con los números COSM6506511, COSM6506512, COSM6506513 y COSM6506514(2).

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Medicina de precisión

Touya D, Berois N, Osinaga E, Bodega L

Resistencia a los tratamientos El desarrollo de resistencia a los tratamientos con pequeñas moléculas TKIs de primera generación es un hecho frecuente en los pacientes con cáncer de pulmón. Aunque esto puede estar vinculado a alteraciones genéticas en otras vías, lo más frecuente son alteraciones de secuencia en el exón 20 de EGFR, como inserciones (Yasuda, 2013) o a la presencia de la mutación T790M, que se encuentra en el 50% de los casos y para la que se recomienda el tratamiento con osimertinib (Mok, 2017). Para su indicación se requiere confirmación de la alteración molecular en una muestra de la progresión tumoral, lo que requiere maniobras biópsicas invasivas y en algunos casos la localización puede ser inaccesible. Los progresos tecnológicos en la recuperación de material tumoral circulante (células, ADN o microvesículas que contienen y protegen de la degradación en la circulación a diferentes componentes del tumor), están mejorando las posibilidades diagnósticas. Este material de fácil acceso, derivado de los diferentes focos tumorales primarios o metastásicos, representa mejor la carga tumoral global y proporciona una muestra de estudio molecular apropiada, actualmente denomina “biopsia líquida”. La posibilidad de análisis seriado constituye un recurso valioso para diagnóstico y seguimiento de pacientes oncológicos. Múltiples ensayos clínicos en curso están evaluando el potencial de esta estrategia (Perakis, 2017). La primera aprobación por la FDA fue obtenida en 2017 para la detección de mutaciones EGFR en cáncer de pulmón (Kwapisz, 2017). Alrededor del 5% de los pacientes con CPNCP tienen reordenamientos del gen ALK con diferentes genes asociados, dando lugar a múltiples proteínas de fusión, para quienes rápidamente se aprobó crizotinib como inhibidor y la detección por FISH como “companion test” (Shaw, 2013). La aparición de resistencia a este tratamiento propició el desarrollo de otros inhibidores de siguiente generación (alectinib, ceritinib, brigatinib, lorlatinib) (Gadgeel, 2017). La resistencia a tratamientos sucesivos se ha visto asociada a la aparición de diferentes mutaciones del receptor en más de la mitad de los casos (Gainor, 2016), aunque las guías actualizadas para el uso de tests diagnósticos no recomiendan aún la detección de las mismas para uso clínico (Lindeman, 2018). Dado que actualmente se acepta la técnica de inmunohistoquímica como equivalente a la FISH para el diagnóstico de reordenamientos ALK, se propone la realización de este test en screening de rutina y la confirmación de los casos positivos por FISH. Otro oncogén driver en cáncer de pulmón que se ve más frecuentemente en mujeres jóvenes, no fumadoras y con tumores de tipo adenocarcinoma surge de rearreglos de ROS1, que al igual que ALK, puede tener diferentes partners de fusión (Facchinetti, 2017)(2). Estos reordenamientos se ven en 1-2% de los CPNCP, generalmente triple negativo para las otras alteraciones genéticas más frecuentes (mutaciones EGFR, KRAS, reordenamientos ALK) y tienen alta tasa de respuesta al

crizotinib (Shaw, 2014) y entrectinib (Drilon, 2020). Al igual que para reordenamientos ALK, nuevas técnicas de inmunohistoquímica se han desarrollado para ROS1. Estas son más económicas y rápidas que la FISH, muy sensibles pero poco específicas, por lo que los casos positivos requieren confirmación. Por este motivo, siguiendo las indicaciones internacionales, nuestra propuesta es seguir esta secuencia de diagnóstico, realizando screening a todos los pacientes por inmunohistoquímica y confirmación de los casos positivos mediante FISH.

Otros biomarcadores de interés en cáncer de pulmón Existen otros biomarcadores que resultan de interés en cáncer de pulmón: • Mutaciones de BRAF (1-2% de los adenocarcinomas con antecedentes de tabaquismo), que responden a TKIs como dabrafenib/trametinib, que ya ha recibido aprobación por la FDA (Odogwu, 2018). • Mutaciones de KRAS, aunque son las de mayor prevalencia en cáncer de pulmón (25%), aún no cuentan con tratamientos específicos. Sin embargo, sigue siendo objeto de activa investigación y numerosos compuestos inhibidores están en desarrollo, por lo que se podrían esperar avances significativos en los próximos años (Lindsay, 2018). Por otra parte, si bien su utilidad como marcador pronóstico o predictivo aún no ha sido demostrada, recientemente se ha sugerido su potencial interés como marcador predictivo en inmunoterapia (Kim, 2017). • Reordenamientos RET que generan una tirosina kinasa de fusión (en el 90% de los casos con KIF5B), se ven en 1-2% de adenocarcinomas, en pacientes jóvenes, no fumadores (Ferrara, 2018). La FDA ya aprobó para estos casos a selpercatinib (Drilon, 2019) y pralsetinib se encuentra en vías de aprobación (Gainor, 2020). • Alteraciones de secuencia (inserciones en exón 20) o amplificación de ERBB2 se han descrito en 2-3% de los cánceres de pulmón y un ensayo Fase II demostró que estas alteraciones específicas podrían predecir respuesta a dacomitinib (Kris, 2015). • Alteraciones de MET (principalmente en exón 14) se ven en 3% de cánceres de pulmón, son extremadamente variables y se correlacionan con mayor edad y estadios más avanzados. Fueron inicialmente reportadas como mecanismo de resistencia a TKIs de primera generación y luego se vio que pueden ser inhibidas por crizotinib, (Awad, 2016, Drilon, 2020). • Genes NTRK son propensos a reorganizarse; es decir, a intercambiar partes con otros genes y así crear genes de fusión. A su vez, estos genes NTRK de fusión pueden producir proteínas con función TRK que pueden estimular la formación y crecimiento de células tumorales. Ya contamos con 2 drogas aprobadas por FDA, Larotrectinib, en noviembre de 2018 y Entrectinib en Agosto de 2019 (Hong, 2020, Doebele, 2020).

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Biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Cáncer de Pulmón

Inhibidores de puntos de control Teniendo en cuenta el considerable avance de la inmunoterapia en los últimos años, los inhibidores de puntos de control inmunitario se están volviendo importantes estrategias terapéuticas en CBP (Brahmer, 2015). Aunque la efectividad del tratamiento ha sido impactante, esto sólo se ve en un porcentaje de pacientes (20-30%), por lo que poder seleccionar la población respondedora se vuelve primordial. Pacientes con CBP metastásico, cuyos tumores no presentan mutaciones driver como EGFR o ALK, recibieron tratamiento en primera línea indicado en función de la expresión de PD-L1 evaluado por inmunohistoquímica (Gadgeel, 2018). Como existen diferentes drogas inhibidoras desarrolladas por distintas compañías de la industria farmacéutica, esto supone un nuevo desafío diagnóstico para la correcta selección de los pacientes, ya que existen varios anticuerpos para los que se han optimizado protocolos empleando plataformas diferentes (Sholl, 2016). En este caso, la adopción de un companion test aprobado por los organismos regulatorios para cada droga se vuelve una conducta impracticable, por lo que la predicción de respuesta a los inhibidores de puntos de control es en este momento una oportunidad para la investigación de nuevas estrategias diagnósticas. Los tumores de pulmón suelen ser portadores de gran número de mutaciones, las que pueden dar lugar a expresión de neoantígenos capaces de ser reconocidos por el sistema inmune. Comprendiendo este fenómeno, pueden ser buenos candidatos para predecir respuesta a estos tratamientos : • la expresión de PD-L1 por las células tumorales o macrófagos, • la expresión de PD-1 por los linfocitos que infiltran el tumor, • la inestabilidad de microsatélites que caracteriza los tumores con mayor número de mutaciones, • la carga mutacional misma que presente un tumor evaluada por NGS.

Como aún no existe consenso sobre la mejor estrategia, comenzamos con la evaluación de PD-L1 por inmunohistoquímica, pero permaneciendo atentos a la evolución del conocimiento para rápidamente adoptar nuevas estrategias que demuestren mayor utilidad. Por último y no menos importante, debemos tener en cuenta que un porcentaje importante de pacientes con CBP no cuentan con terapias dirigidas efectivas, por lo que la quimioterapia sigue teniendo un rol importante en el tratamiento del CBP y no cuenta aún con biomarcadores predictivos validados. En nuestro grupo de trabajo hemos identificado algunos biomarcadores relacionados a la glicosilación alterada en cáncer que pueden tener un rol en pronóstico o predicción de respuesta a la quimioterapia la glicosiltransferasa GalNAc-T13 y el antígeno Tn. La glicosiltransferasa GalNAc-T13 puede tener un rol predictivo como potencial biomarcador de quimioresistencia a la neoadyuvancia en pacientes con adenocarcinoma de pulmón(3). Miembros de esta familia de 20 isoenzimas han adquirido creciente interés como marcadores pronósticos y predictivos en oncología (Hussain, 2016), mostrando que también la O-glicosilación de proteínas puede ser un blanco molecular a considerar en la quimiorresistencia tumoral. Dado que esta enzima no se expresa en células sanguíneas, es un excelente candidato para ser analizada en biopsia líquida. Nuestra propuesta es validar un método de identificación del ARN mensajero de GALNT13 en sangre de pacientes con cáncer de pulmón como marcador de quimio-resistencia. En un trabajo en colaboración con el Dr. Ignacio Wistuba del Departamento de Patología Translacional Molecular del MD Anderson Cancer Center (Houston) se demostró que el antígeno Tn puede ser un biomarcador pronóstico de interés en cáncer de pulmón (Touya et al. en preparación). Este antígeno se expresa en la mayoría de los carcinomas y se lo ha correlacionado al comportamiento biológico de diferentes tumores (NguyenHoang, 2017; Kölbl, 2016). En el presente proyecto proponemos evaluar la expresión de Tn en una cohorte de validación para confirmar el significado pronóstico en cáncer de pulmón.

Estudio de investigación Evaluación de un panel múltiple de biomarcadores pronósticos y predictivos en cáncer de pulmón Objetivo general Evaluar un panel múltiple de biomarcadores pronósticos y predictivos en cáncer de pulmón. Algunos de los marcadores propuestos ya están validados desde el punto de vista asistencial, pero al no existir un estudio de epidemiología molecular completo en la población uruguaya, el proyecto pretende aportar al conocimiento en este sentido.

Otros biomarcadores vinculados a la O-glicosilación alterada están en investigación y el cometido del proyecto es aportar una cohorte de confirmación.

Objetivos específicos Diagnóstico en tumores de pulmón de biomarcadores pronóstico y predictivos de respuesta a drogas validados • Mutaciones de EGFR (exones 18,19,20,21) por realtime PCR (Cobas)

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Biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Cáncer de Pulmón

• Mutaciones de KRAS (exones 2 y 3) por real-time PCR (Cobas) • Mutaciones de BRAF (exón 15) real-time PCR (Cobas) • Rearreglos de ALK por IHQ y FISH • Rearreglos de ROS1 por IHQ y FISH • Expresión de PD-L1 por IHQ Desarrollo de diagnósticos validados por biopsia líquida • Mutación T790M en ADN circulante libre mediante real-time PCR (Cobas) Validación de nuevos biomarcadores pronósticos y predictivos para cáncer de pulmón • Evaluación de la expresión de Tn en tumores por IHQ • Desarrollo de un método de biopsia líquida para evaluar GALNT13 como biomarcador predictivo de respuesta a la QT en pacientes con cáncer de pulmón.

Procedimiento • Estudio de muestras clínicas

Se incluirán en el estudio, desde el 1 de agosto del 2020 por un período de 2 años, todos los pacientes con cáncer de pulmón no a células pequeñas, diagnosticado en este periodo (casos incidentes) y pertenecientes al Hospital Maciel-ASSE. Se realizará entrevista personal con cada uno de los pacientes donde se completará planilla que incluya las

variables a analizar: procedencia, edad, sexo, status de fumador, performance status, tipo histológico y estadio de la enfermedad. La historia del hábito tabáquico se categoriza en 3 grupos: • no fumadores (menos de 100 cigarros en toda la vida), • ex fumadores (mayor o igual a 1 año de cesación de tabaquismo) y • fumadores (actuales fumadores o menos de 1 año de cesación de tabaquismo). Se recabará el consentimiento de los pacientes mediante formulario informativo, que se entregará al paciente y su familia para su lectura cabal. La recolección de material tumoral fresco y de muestras de sangre periférica será efectuada en el momento de realizarse los procedimientos diagnósticos y/o terapéuticos indicados por el médico tratante con el fin de no ocasionar molestias adicionales a los pacientes. Los fragmentos de tumor primario y de ganglios metastásicos presentes en la pieza quirúrgica en fresco, así como material fijado e incluido en parafina a partir de las mismas, será proporcionado por el servicios de anatomía patológica, siempre y cuando esto no interfiera con los procedimientos diagnósticos requeridos.

• Diagnósticos por PCR

Se realizará extracción de ADN tanto del material tumoral recibido como del plasma de las muestras

Urufarma Sulatan

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de sangre periférica, el que será conservado a -20º C hasta su utilización para la determinación de mutaciones. Se realizará amplificación por real-time PCR (Cobas, Roche Diagnostics) en busca de mutaciones en los exones 18, 19, 20 y 21 del gen EGFR, mutación V600 de BRAF y exones 2 y 3 de KRAS.

• Biopsia líquida En pacientes que progresaron bajo tratamiento con TKIs se realizará la búsqueda de la mutación T790M por la misma metodología en ADN circulante libre. También se evaluará la expresión del gen GALNT13 en células mononucleadas de sangre periférica mediante PCR cuali y cuantitativa.

• Diagnóstico por IHQ Se realizará el diagnóstico de expresión de PD-L1, ALK, ROS1 y antígeno Tn en cortes del tumor fijado e incluido en parafina.

• Diagnóstico por FISH Los resultados de IHQ que sean dudosos para la expresión de ALK así como todos los positivos de ROS1

se confirmarán mediante análisis por FISH con sondas break-apart.

Análisis estadístico Se calculará la proporción de las mutaciones encontradas para cada sexo. Los resultados se analizarán también según procedencia, edad, status de fumador, tipo histológico y estadio de la enfermedad, considerando la proporción de mutaciones para cada uno de los diferentes subgrupos. Se calcularán medias y desvíos estándares para las variables cuantitativas. Se evaluará desde el contraste de proporciones a la realización de una regresión logística considerando la presencia de mutación como dicotómica y las demás variables como explicativas. Para la validación interna y externa de la muestra en sangre periférica se incluirán todos los procedimientos estadísticos de rigor en el área: estimaciones de sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, razones de verosimilitud, así como la medida de la certidumbre estadística de tales indicadores, considerando como patrón estándar el resultado obtenido a partir de la biopsia.

Referencias bibliográficas

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Biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Cáncer de Pulmón

Resultados esperados (indicadores de progreso) Se espera obtener información relevante en cuanto a la presencia de biomarcadores EGFR, ALK, BRAF, ROS1, KRAS, PDL1 en cáncer de pulmón y la asociación con las variables clínicas como ser edad, sexo, status de fumador, tipo histológico y estadio de la enfermedad, que sea de utilidad a la práctica oncológica asistencial para la adaptación de las nuevas terapias dirigidas contra blancos moleculares específicos. Este proyecto representa el primer estudio epidemiológico completo de dichas alteraciones moleculares en nuestra población y uno de los primeros en América Latina. Por otra parte, se están evaluando dos nuevos biomarcadores que pueden aportar al conocimiento colectivo.

Aspectos éticos Para el estudio de muestras clínicas se recabará el consentimiento informado de los pacientes. La recolección de material tumoral fresco y de muestras de sangre periférica será efectuada en el momento de realizarse los procedimientos diagnósticos y/o terapéu-

ticos indicados por el médico tratante con el fin de no ocasionar molestias adicionales a los pacientes. Los fragmentos de tumor primario y de ganglios metastásicos presentes en la pieza quirúrgica en fresco, así como material fijado e incluido en parafina a partir de las mismas, serán proporcionados por el servicio de anatomía patológica del Hospital Maciel, siempre que esto sea posible sin interferir con los procedimientos diagnósticos requeridos. Los marcadores predictivos validados podrán ser tenidos en cuenta para las decisiones terapéuticas a tomar, no así los nuevos biomarcadores en evaluación, cuyo resultado no influirá en los tratamientos de los pacientes. El proyecto fue inscripto en el M.S.P. y cuenta con la aprobación del Comité de Ética del Hospital Maciel.

Financiamiento La presente propuesta será financiada por el laboratorio ROCHE-Uruguay quién aportará los fondos necesarios para la compra de los insumos requeridos para dos años de actividad del proyecto. Aprobado para publicación: 28/07/2020

Referencias bibliográficas

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Cibeles Keytruda

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Anticoncepción reversible de larga duración (LARC)

Bayer Anticonceptivos

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Actualización terapéutica

Anticoncepción reversible de larga duración (LARC) – dispositivos y endoceptivos intrauterinos – Dr. Gerardo Vitureira Liard Especialista en Ginecotocología. Ex-Profesor Adjunto de Clínica Ginecotocológica B Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El concepto de anticoncepción reversible de

larga duración (LARC) nuclea a los dispositivos y endoceptivos intrauterinos, así como el implante subdérmico. El presente artículo busca detallar las características de los LARC de acción intrauterina y su aplicabilidad clínica, como insumo para que los profesionales se familiaricen con los mismos y tengan una herramienta más para compartir con la población que encuentre en dichos métodos, una opción para su salud sexual y reproductiva.

Abstract. The concept of long-term reversible con-

traception (LARC) groups intrauterine devices and endoceptives, as well as the subdermal implant. This article tries to detail the characteristics of LARC action and its clinical applicability, as an input for professionals to become familiar with them, handling another tool to share with the population that finds in that methods an option for their sexual and reproductive health.

Palabras clave: anticoncepción, DIU, endoceptivo intrauterino. Key words: contraception, IUD, endoceptives.

Concepto LARC Anteriormente me he referido en otra publicación de la revista Tendencias en Medicina a los criterios de elegibilidad de los métodos anticonceptivos. En esta oportunidad es de nuestro interés profundizar en un concepto que si bien tiene ya varios años en el conocimiento científico de la especialidad, muchas veces no contemplamos el alcance del mismo a la hora de asesorar en salud sexual y reproductiva. Dicho concepto es el de LARC, de sus siglas en inglés (long-acting reversible contraception), que nuclea aquellos métodos que se caracterizan por no tener que renovarse en cortos períodos de tiempo, por ende tienen larga duración, tres años o más, y que a la vez no son definitivos, es decir que su efecto es reversible. Inicialmente y a manera de esquema se da énfasis en el asesoramiento o se direccionan para aquellas E-mail: gerardovitureira@gmail.com

mujeres que no tienen su paridad satisfecha, pero que quieren distanciar la gestación más allá de los siguientes tres años. En tal sentido, nos centraremos en los métodos incluidos en el concepto LARC de acción a nivel de la matriz como son el dispositivo y el endoceptivo intrauterino.

Dispositivo Intrauterino (DIU) Dentro de los métodos de anticoncepción reversible de largo plazo (LARC), el dispositivo intrauterino (DIU) es el método más utilizado, a nivel mundial. Esto es debido fundamentalmente a su alta eficacia y seguridad, así como a su facilidad de uso y a su relación costo-efectividad. Se estima en todo el mundo que cerca de un 23% de todas las usuarias de métodos anticonceptivos, se inclinan por éste(1,2). Si bien estos números son generales varían de región en región. Si se desglosa por continente sobre el total de usuarias de cualquier

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Anticoncepción reversible de larga duración (LARC) método anticonceptivo, tenemos que son usuarias de DIU: • en Asia el 27% • en Europa el 17% y • en Latinoamérica y el Caribe tan solo el 9.6% (2). Sin duda estas diferencias pueden ser las resultantes de procesos diversos que involucren accesibilidad, educación, información y aspectos culturales, además de económicos. Ha sido estudiado y ponderado, por otra parte, que las políticas de información proactivas hacia las mujeres sobre los beneficios, riesgos y efectos secundarios comunes de los DIU, mejorarían la consideración y la aceptación de dicho método por parte de las usuarias(3,4). A diario vemos que este tipo de método anticonceptivo tiene arraigados muchos conceptos erróneos y anécdotas con aristas de fábula a nivel de la población de usuarias, y a la vez en algunas circunstancias está acompañado de cierto grado de desinformación por parte de los proveedores de salud. En cuanto a las características en sí del DIU más comúnmente disponible en Uruguay, por todos conocido, consiste en un dispositivo en forma de T, que contiene un marco de polietileno con 380 mm2 de superficie expuesta, que contiene alambre de cobre fino enrollado alrededor de un vástago vertical y collares de cobre en cada uno de los brazos horizontales de dicha T . Su denominación abreviada es TCu 380A(5) (ver figura 1).

Mecanismo de acción del DIU No ha sido sencillo a lo largo de la historia para la ciencia médica evidenciar certeramente el mecanismo de acción del DIU, lo que ha requerido múltiples estudios de investigación. De acuerdo a estos últimos, el embarazo parece prevenirse por un efecto de cuerpo extraño inducido por el DIU en sí mismo a nivel de la cavidad uterina y por cambios locales causados por la sustancia liberada, en este caso el cobre. Cuando el útero se expone a un cuerpo extraño, se produce una reacción inflamatoria estéril, que es tóxica para los espermatozoides y los óvulos y dificulta la fecundación, dado por la creación de un ambiente hostil para los gametos(6,7). Recordemos que el espermatozoide per se no es fecundante sin la existencia de varias etapas de capacitación en su pasaje a través del tracto genital femenino, en su viaje hacia el encuentro con el óvulo. Concretamente esa reacción sobre el microambiente uterino favorecida por la presencia del DIU, produce liberación de péptidos citotóxicos y con ella la activa28

Figura 1 Dispositivo Intrauterino (DIU)

ción de enzimas resultantes que conduce por un lado a la inhibición de la motilidad de los espermatozoides, y a la reducción de la capacidad y supervivencia de los mismos, afectando de esta manera la viabilidad y la reacción acrosómica. Esto además conlleva modificaciones celulares que favorecen a la fagocitosis de los espermatozoides(8,9). Un punto históricamente controversial es el señalamiento que este tipo de métodos ejerza su mecanismo de acción también luego que la fecundación se realice y por ende podrían ser catalogados como abortivos. En los diferentes estudios que se han realizado a lo largo de tantos años de investigación que se acompasaron a su uso, no se encontraron evidencias de óvulos fecundados(10,11), ni embriones o elevaciones de los niveles en sangre de gonadotropina coriónica humana. Por ende toda la evidencia disponible indicaría que no se producen embarazos transitorios o químicos, en las usuarias de DIU(12-15).

Beneficios de uso del DIU Los amplios beneficios del uso de DIU lo han llevado a que sea uno de los métodos más utilizados a nivel mundial, si bien como hemos visto anteriormente nuestra región se encuentra por debajo de la media. Es llamativo cuando con las usuarias se comienza a hablar del DIU, surge en muchas oportunidades la referencia anecdótica a la tasa de embarazos en mujeres que optaron por este método, no ocurriendo lo mismo cuando se habla de otros métodos anticonceptivos. Sin embargo, en las usuarias de DIU, la probabilidad de embarazo en el primer año es de solo un 0.6%(16-18). Es decir, la efectividad clínica de su uso lo posiciona entre los métodos con menos fallos en la anticoncepción. Concretamente la prevención de embarazos inoportunos se sitúa en más del 96%. Dicha efectividad se explica entre otras causas, más allá de su mecanismo de acción, en la adherencia al

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Vitureira Liard G método, ya que una vez posicionado el dispositivo en la cavidad uterina no requiere participación activa y regular de las usuarias para mantener constante dicho porcentaje de efectividad. De todos los métodos LARC es el que tiene máxima duración en el tiempo. Su vigencia es alrededor de diez años luego de la colocación. Más allá de este largo período potencial de uso, la rápida reversibilidad, una vez retirado, en cuanto a los ciclos menstruales y la fertilidad es otro de los beneficios que son muy ponderados por las usuarias a lo largo de todo el mundo. Una ventaja comparativa adicional es que puede usarse para la anticoncepción de emergencia cuando su inserción se realiza dentro de los primeros 15 días de la relación sexual sin protección(19). Comparado con otros métodos, el DIU tiene la particularidad de no tener injerencia en el status hormonal de las usuarias. Esta característica en el último tiempo ha llevado a las mujeres inclinarse más por esta opción, sobre todo a aquellas que optan por una vida distante de los fármacos de manera habitual o de los compuestos hormonales exógenos y que apuestan a una vida a su entender más natural. Teniendo en cuenta esta última característica, al no tener una acción hormonal directa, el DIU, se asocia a menos efectos secundarios generales y por ende posee muy pocas contraindicaciones médicas de uso para la mayoría de las mujeres con patologías previas. Desde el punto de vista de la sexualidad es reconocido como un método anticonceptivo privado, ya que no es advertido por la o las parejas, y por lo mismo no interfiere con la espontaneidad del sexo. Un hecho no menor a considerar es el costo del DIU. En los últimos años las políticas sanitarias en Uruguay en materia de salud sexual y reproductiva han llevado

a que dicha prestación sea ofrecida a bajo costo para las usuarias, pero es por todos conocido que la oferta de este servicio no cumple con la alta demanda del mismo. Esto conlleva a que la accesibilidad del método de manera rápida debe realizarse por otros canales, fundamentalmente de manera privada, o que las usuarias no dispuestas a esperar una coordinación en policlínica especializada opten, en el mejor de los casos, por otro método más rápidamente accesible. Volviendo al concepto económico, si bien el costo inicial del dispositivo y la inserción pueden ser elevados para el sistema o para determinado sector de la población en particular, dicho costo total disminuye con cada año de uso, porque no se requiere de gastos adicionales. Por ejemplo pasados los cinco años de uso, el DIU es uno de los métodos más rentables dentro de los métodos de anticoncepción reversible(20). En el año 2015 en los Estados Unidos se realizó un estudio de análisis de costos, que comparó en este aspecto los LARC versus los métodos de acción corta. Como resultado se evidenció que las usuarias de los métodos LARC comenzaron a ahorrar dinero en su anticoncepción a partir de 2.1 años de uso, en comparación a que si utilizaran otro método(21). Debido a este cúmulo de beneficios, el grado de satisfacción de las usuarias de DIU -al igual como luego veremos de los endoceptivos- es alta. Diferentes estudios tanto en los Estados Unidos (N=9.000) como Europa (N=18.000) han arrojado tasas de adhesión a estos métodos intrauterinos con seguimiento de uno a cinco años con porcentajes que oscilan entre 88 a 54%. Estos números son realmente altos si los comparamos a los métodos de acción corta como anticonceptivos orales, parches o anillos vaginales que tienen a los tres años un porcentaje de adhesión del 30%.

Celae - Ale De Barbieri

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Anticoncepción reversible de larga duración (LARC)

Desventajas del DIU A la hora de asesorar sobre métodos anticonceptivos en general y en el DIU en particular, no podemos dejar de señalar las desventajas de este método. Conceptualmente el DIU es un método invasivo, en el cual su colocación no está exenta de complicaciones. Las malas posiciones y las lesiones uterinas con la potencial “migración” a la cavidad abdominal ocurren con una frecuencia aproximada del 1 por mil. A esto le tenemos que agregar la tasa de expulsión que ronda hasta en un 10% según la mayoría de los trabajos(22). Estas complicaciones en general se ubican en los primeros meses luego de la colocación del dispositivo, por ello la importancia del seguimiento clínico y eventualmente imagenlógico a corto plazo, durante el primer año. No existe por otro lado un consenso, y lo vemos a diario en la práctica clínica, de la frecuencia de los controles. Muchas veces los mismos están signados por el resultado de la maniobra de inserción, por ejemplo si al técnico le dejó dudas algún aspecto de las mismas, o la intranquilidad de las usuarias sobre el riesgo de fallas, entre otros tantos aspectos. Como es conocido por todos nosotros y a la vez por muchas de las usuarias, el DIU no otorga protección contra las infecciones de transmisión sexual (ITS). Más allá de este último ítem, un concepto, no muchas veces tenido en cuenta, es que existe un mayor riesgo de padecer una enfermedad inflamatoria pélvica si las usuarias de DIU se exponen a una ITS(23). Esto reafirma la idea de la importancia del asesoramiento no solo en la elección del método, sino en la planificación del seguimiento y advertencia de las posibles complicaciones y sus síntomas, para una rápida consulta a fin de minimizar los daños. A nivel funcional se les debe advertir a las mujeres que con el DIU las menstruaciones pueden ser más abundantes, más largas o más dolorosas, particularmente en los primeros meses después de la inserción. Un estudio comparativo en lo referente al sangrado en más de 3800 mujeres con DIU vs endoceptivo intrauterino (EI), evidenció a los tres meses siguientes a la inserción, que las usuarias de DIU tenían mayor incidencia de cólicos menstruales (63 vs 32%), aumento del volumen de sangrado (71 vs 12%) y aumento de la frecuencia del mismo (41 vs 33 %)(24). De todas formas estos síntomas mejoraron rápidamente, y a los seis meses reevaluadas en los mismos ítems, las mujeres usuarias de DIU refirieron una reducción de los síntomas a niveles similares a los usuarios de EI (cólicos 14 vs 12%, aumento del volumen de sangrado 30

19 vs 8%, y aumento de la frecuencia del mismo de 13 vs 11%)(24). Este aumento del volumen, periodicidad y cólicos menstruales en portadoras de DIU no traería aparejado, por más que la percepción clínica puede hacernos pensar lo contrario, el ser un motivo de abandono del método. Por el contrario, la tasa de continuidad del DIU al año de uso, es similar en el grupo de mujeres que reportan estas alteraciones de la características del ciclo, comparado con el grupo de mujeres que no refieren alteraciones de esta índole en sus ciclos menstruales(25). Otro estudio cuantificó el aumento de la pérdida de sangre promedio en las siguientes menstruaciones a la inserción del DIU, siendo promedialmente dicho aumento de un 55%. Sin embargo, en el mismo estudio se correlacionó ese aumento referido del sangrado por las usuarias, con la repercusión hematológica, en vistas a tratar de probar un aumento de la incidencia de anemia en este grupo. Los números arrojaron que la concentración de hemoglobina disminuyó entre 0.36 a 0.94 g/dL durante el primer año de uso y que rara vez el DIU conduce a la anemia per se(26). Mención aparte, como luego veremos, son las pacientes que tienen una anemia crónica y que buscan un método LARC para su anticoncepción.

Endoceptivo intrauterino (EI) En este año 2020 se cumplen 30 años del comienzo de una primera experiencia en Finlandia de la utilización de un DIU liberador de levonorgestrel (LNG) de forma sostenida a nivel intrauterino. Esta iniciativa, desde sus comienzos, buscaba contrarrestar el aumento del volumen del sangrado uterino menstrual que se veía en las mujeres portadoras de DIU, sin descuidar su eficacia anticonceptiva. Este diseño original de endoceptivo intrauterino (EI) consiste en un marco de polietileno en forma de T que mide 32 por 32 mm, con un collar que contiene LNG disperso en polidimetilsiloxano unido a un vástago vertical(27). Además contiene un anillo plateado en la parte superior del tallo para distinguirlos en el ultrasonido y bario en el marco, para que sean detectables por radiografía(28,29). En Uruguay hasta la fecha existen dos variedades de EI que se diferencian en la cantidad de LNG que contienen y en el tamaño del mismo. Por un lado el EI que posee 52 mg de LNG con una tasa de liberación inicial de aproximadamente 20 mcg/día, que disminuye a una liberación promedio de 10 mcg/día a los cinco años. Por tal característica,

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Convention center

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Anticoncepción reversible de larga duración (LARC)

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Figura 2 Endoceptivo Intrauterino Levonorgestrel

Figura 3 Endoceptivo Intrauterino Levonorgestrel

su duración es por este lapso de cinco años (Mirena®) (27,30,31) . El otro EI contiene 13.5 mg de LNG con una tasa de liberación inicial de aproximadamente 14 mcg/día, que disminuye a 5 mcg/día a los tres años siguientes. Por ende su duración es por este lapso (Jaydess®)(29). Además de la concentración de LNG, este último se diferencia porque su diámetro es más pequeño, lo que le otorgaría el beneficio de permitir una inserción más fácil por parte del técnico. Se valora positivamente su uso en aquellas mujeres con cavidades uterinas pequeñas, como por ejemplo nulíparas, adolescentes y en aquellas usuarias con grados variables de estenosis cervical (ver figuras 2 y 3).

taron que en las usuarias de EI con 52 mg de dicha hormona ovulaban promedialmente en un 45% de los ciclos en el primer año de uso vs el 88 a 97% de ciclos ovulatorios en el mismo período en aquellas usuarias con EI de 13.5 mg de LNG(27-30). Por ende, de acuerdo a estos reportes la mayoría de los ciclos de las usuarias de EI serian ovulatorios. Esta es una información que debemos manejar y compartir con las usuarias para que estén advertidas frente a disconfort periovolutario que pueden seguir presentando, a diferencias de las mujeres que toman anticonceptivos orales (ACO) en las cuales este fenómeno no se presenta.

Mecanismo de acción de los EI

Como hemos señalado anteriormente, el objetivo de los EI desde su origen fue mantener la eficacia anticonceptiva que ya había demostrado el DIU y al agregar LNG disminuir el patrón de sangrado que estadísticamente se asocia al primero. El efecto progestágeno de los EI se encuentra principalmente dado a nivel local en el endometrio(35). Esta acción del LNG es incluso hasta mil veces mayor que el que se logra con los implantes subdérmicos (IS)(36). Esta concentración de LNG eventualmente podría llegar a ser un inconveniente dado el potencial de liberación sistémico a ese nivel de dosis. Sin embargo, la alta concentración alcanzada a nivel endometrial no se correlaciona con la concentración plasmática de los mismos. Tanto en los casos de los EI de 13.5 mg. y 52 mg. de LNG, la concentración plasmática tiene su pico más alto a los siete días después de la inserción. Es en ese momento que se han dosificado niveles entre 100 y 250 pg/mL. Luego de este período, se produce una disminución gradual de los niveles plasmáticos que son muy variables de acuerdo a la individualidad de cada usuaria(27-30,37-39). Si comparamos los niveles plasmáticos alcanzados a lo largo del tiempo de uso de los EI, son en promedio de la mitad

52 mg (Mirena®)

Ya fueron destacadas las acciones del DIU como tal, que son compartidas por los EI, a excepción de la acción del cobre propio del DIU y ausente en los EI. La presencia del LNG es la responsable por un lado de espesar el moco cervical, de esta manera actúan como una barrera para el ascenso de los espermatozoides a través el tracto genital superior. A nivel de la cavidad uterina el LNG causa la decidualización endometrial y la atrofia glandular, creando de esta manera un ambiente endometrial hostil e inhibiendo la unión de los espermatozoides y el óvulo entre otras cosas por la producción aumentada de glicodelina- A(32-34). Una de las preguntas que generalmente se nos plantea por parte de las mujeres es si los EI son anovulatorios. Diferentes trabajos han demostrado que la tasa de ovulación es muy individual y que la misma varía según la dosis inicial de progestina administrada. Esta tasa de ovulación aumenta a medida que el nivel de progestina va cayendo con el tiempo de uso como ya hemos visto. En base a esto último, si los discriminamos de acuerdo a la concentración de LNG, ensayos clínicos repor-

13.5 mg (Jaydess®)

Beneficios de uso de los EI

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Anticoncepción reversible de larga duración (LARC) de los constatados con la utilización de los implantes subdérmicos (IS) (350 pg/mL) y mucho menor aun al alcanzado con los ACO de progestina sola (1500 a 2000 pg/mL)(40,41). La eficacia de los EI ha sido claramente documentada. En el caso del preparado con 52 mg de LNG la probabilidad de embarazo en el primer año es de 0.1%(18,42-43). A los cinco años de uso la tasa acumulada de embarazo ronda de 0.5 a 1.1%(44-45). En un estudio se ha comparado la eficacia anticonceptiva entre ambos EI, las tasas de embarazo acumuladas fueron 0.2 y 0.4% al año, y de 0.9 a 1.0% a los tres años respectivamente(46).

Beneficios no anticonceptivos Capítulo aparte en el caso de los EI son los beneficios no anticonceptivos. Como ya nos hemos referido, la búsqueda de estos beneficios son los que llevaron a la invención de estos dispositivos hace 30 años y que constituyen hoy por hoy el principal motivo de indicación y ponderación de las usuarias. Estos beneficios incluyen disminución del sangrado menstrual, fundamentalmente importante en mujeres con anemia crónica, hiperplasia endometrial, así como mujeres con dismenorrea y disconfort pélvico relacionado con la endometriosis(47-52). Tal es el beneficio sobre el sangrado uterino anormal de causa no orgánica (SUA), que este tipo de EI ha sido aprobado por la Food and Drug Admnistration (FDA) para dicha indicación específica como instrumento de primera línea(30). Un estudio que incluyó alrededor de 3000 usuarias de EI encuestadas a los tres y seis meses reportaron una reducción en la frecuencia de sangrado del 33 a 11%(24). Por otro lado, la tasa de amenorrea reportada luego de un año de uso es de 20% para el EI con 52 mg de LNG (Mirena®) y de 6% para las usuarias del dispositivo con 13.5 LNG (Jaydess®)(28-30,53). Este efecto se va acentuando a lo largo de los años de uso, para ambos tipo de dispositivos. Tal es así que a los tres años la tasa de amenorrea para las mujeres que utilizan Mirena® está en el entorno del 30-50% y de 12% para las mujeres que utilizan Jaydess®(28-30,53). Como todos conocemos de la práctica clínica diaria, las variaciones en el patrón de sangrado de los métodos anticonceptivos, puede parecer una ventaja para muchas mujeres, pero existe un grupo en las cuales la disminución del volumen de sangrado periódico y la tendencia a la amenorrea no deja de ser un problema que trae inseguridad sobre el método y en muchos casos lleva al abandono del mismo. 34

En tal sentido, existen publicaciones que valoraron estos aspectos y nos reflejan que la tasa de interrupción relacionada al sangrado fue del 12% en el primer año y del 1.5% a los tres años siguientes(53). Sin lugar a dudas, el correcto asesoramiento sobre las posibles alteraciones del sangrado con los EI es de capital importancia para la elección libre e informada del método y adhesión al mismo. Se les debe explicar a las mujeres que los cambios en los patrones de sangrado son un efecto secundario, de la hormona liberada sobre el endometrio y que de por sí no son peligrosos. Se les debe consignar que los mismos son comunes y que van a mejorar en los seis meses iniciales de uso(24, 28-30,53). En otro orden, pero continuando con los beneficios no anticonceptivos, diferentes estudios muestran en algunos grupos de mujeres usuarias de EI una disminución estadísticamente significativa del riesgo de padecer cáncer de endometrio en su variedad histológica de adenocarcinoma y también de cáncer de ovario, si lo comparamos con la población general. Al analizar un grupo de mujeres usuarias de EI, después del primer año de uso se encontró que la razón de incidencia fue menor para el adenocarcinoma endometrial con valores de 0.50 (IC 95% 0.35-0.70) y también menor para cáncer de ovario con cifras de 0.60 (IC 95% 0.45-0.76) comparadas con la población general(54).

Desventajas de los EI Del punto de vista médico estricto, una de las desventajas teóricas que se han planteado respecto a los DIU, en general y en particular de los EI, es la incidencia más elevada de embarazo ectópico, comparada con la utilización de otros métodos anticonceptivos. Como ya hemos señalado anteriormente, si bien el riesgo que ocurra un embarazo es bajo con los EI, de ocurrir el mismo la incidencia de embarazo ectópico es más común en mujeres que usan este tipo de anticonceptivo en comparación con las usuarias de DIU. Un estudio europeo realizado con más de 61.000 mujeres en las cuales recientemente se les había insertado anticoncepción intrauterina, la proporción de embarazos ectópicos fue mayor en las usuarias de EI en comparación con las usuarias de DIU (27% vs. 15%)(18). De todas formas, al analizar los subgrupos, la incidencia de embarazo ectópico fue incluso menor en las usuarias de EI debido al menor riesgo absoluto de embarazo. Estos datos nos llevan desde el punto de vista clínico tanto en las usuarias de DIU como de EI, a tener presente la posibilidad de un embarazo ectópico

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Vitureira Liard G ante cuadros orientadores como dolor pélvico o sangrados intermitentes, etc. La exploración pélvica, acompañada de la cuantificación de subunidad beta de gonadotrofina corionica humana y/o la realización de una ecografía transvaginal pueden en algunas situaciones ponernos en la pista diagnóstica de este tipo de patología. Otras manifestaciones clínicas son la aparición o aumento de acné y seborrea en 2.9% de los casos y de dismenorrea en un 2%. La tasa de expulsión promedio para ambos EI es del 3 al 6% en el primer año de uso(17,50,55-57). Entre las desventajas de los EI, ya enunciadas para los DIU, pero más notorias en Uruguay para los primeros, está la accesibilidad de los mismos por un tema de

costos. Muchas veces debemos considerar en salud, como en otros aspectos de la vida, los costos indirectos vs los costos directos. El costo directo de los EI puede hacerlos muchas veces no accesibles para la población general sobre todo en la búsqueda de aspectos meramente anticonceptivos. Como indicaciones médicas, para el sangrado uterino anormal (SUA) existe desde hace muchos años un sistema gratuito de accesibilidad para las trabajadoras formales, a través de prestaciones del Banco de Previsión Social. De todas formas, como ya nos hemos referido a propósito del DIU, en lo referente a análisis de costos a largo plazo, los EI ofrecen ventajas frente a otros métodos hormonales no LARC.

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Anticoncepción reversible de larga duración (LARC)

Conclusiones A lo largo de este artículo hemos tratado de compartir informacion actualizada referente a los métodos LARC de acción intrauterina. Al hablar de anticoncepción y de determinados métodos en particular, se jerarquiza la importancia de los conceptos de asesoramiento en salud sexual y reproductiva. Si específicamente nos centramos en la definición de LARC, la enorme mayoría de las mujeres sexualmente activas, que necesiten métodos anticonceptivos, sin duda quieren diferir un embarazo más allá de los tres años siguientes. Sin embargo, cuando vemos los números totales de dichos métodos en nuestra realidad, son realmente

llamativas las pocas prescripciones comparadas con otras regiones. Si bien vale decir que en los últimos años las políticas en salud en dicho aspecto han aumentado de manera considerable la accesibilidad de los mismos para toda la población, percibimos a diario que esta meta es perfectible. La importancia del asesoramiento integral, que en este caso parece ir más por derribar mitos y fortalecer ventajas sumado a la accesibilidad práctica y real por parte de las mujeres a estos métodos, es la clave para desarrollar la potencialidad de los mismos. Sin duda a esto se deben sumar acciones de abogacía a nivel comercial para disminuir los costos directos que hagan aun más ventajosa y notoria la ecuación a largo plazo para las usuarias y el sistema de salud. Aprobado para publicación: 27/07/2020

Bibliografía 33. Scommegna A, Pandya GN, Christ M, et al. Intrauterine administration of progesterone by a slow releasing device. Fertil Steril 1970; 21:201. 34. Mandelin E, Koistinen H, Koistinen R, et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device-wearing women express contraceptive glycodelin A in endometrium during midcycle: another contraceptive mechanism? Hum Reprod 1997; 12:2671. 35. Xiao BL, Zhou LY, Zhang XL, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of levonorgestrel-releasing intrauterine device. Contraception 1990; 41:353. 36. Nilsson CG, Haukkamaa M, Vierola H, Luukkainen T. Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 17:529. 37. Nilsson CG, Lahteenmaki PL, Luukkainen T, Robertson DN. Sustained intrauterine release of levonorgestrel over five years. Fertil Steril 1986; 45:805. 38. Luukkainen T, Lähteenmäki P, Toivonen J. Levonorgestrel-releasing intrauterine device. Ann Med 1990; 22:85. 39. Seeber B, Ziehr SC, Gschlieβer A, et al. Quantitative levonorgestrel plasma level measurements in patients with regular and prolonged use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception 2012; 86:345. 40. Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM. Clinical pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Clin Pharmacokinet 1983; 8:95. 41. Sivin I, Lähteenmäki P, Ranta S, et al. Levonorgestrel concentrations during use of levonorgestrel rod (LNG ROD) implants. Contraception 1997; 55:81.

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Actualización terapéutica

Vitureira Liard G

Tresul ACOs

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Diagnóstico prenatal

Laboratorio GENIA Panorama

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Actualización diagnóstica

Diagnóstico prenatal Dra. Rosario Gueçaimburú Pediatra. Neonatóloga. Médico Genetista Ex - Profesora Adjunta del Departamento de Genética, Sección Clínica Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen. El diagnóstico prenatal es el conjunto

de maniobras diagnósticas encaminadas a detectar durante el embarazo un defecto congénito. Estos son la segunda causa de muerte en niños menores de 5 años en América y la primera causa en países con baja tasa de mortalidad infantil. En numerosos casos, el diagnóstico prenatal, brinda tranquilidad y -en caso de existencia de un trastorno genético- puede posibilitar el tratamiento prenatal y brindar preparación y conocimiento. Es fundamental informar a la pareja acerca de las técnicas diagnósticas para anomalías cromosómicas y sus respectivos riesgos, a efectos de lograr una toma de decisiones informada.

Abstract. Prenatal diagnosis is the set of diagnostic

procedures for detection of a congenital defect during pregnancy. These are the second cause of death in children under 5 years of age in America and the first cause in countries with a low infant mortality rate. In many cases, prenatal diagnosis provides tranquility and -in case of a genetic disorder- enables prenatal treatment, preparation and knowledge. It is essential to inform to the couple about the diagnostic techniques for chromosomal abnormalities and their respective risks, in order to achieve informed decision making.

Palabras clave: diagnóstico prenatal, defecto congénito, técnicas de cribado, técnicas diagnósticas Key words: prenatal diagnosis, congenital defect, screening techniques, diagnostic techniques

Anomalías congénitas El diagnóstico prenatal se define como el conjunto de maniobras diagnósticas encaminadas a detectar durante el embarazo un «defecto congénito». La Organización Mundial de la Salud define los defectos congénitos como anomalías estructurales o funcionales de los órganos, sistemas o partes del cuerpo que se producen durante la vida intrauterina, y son causados por factores genéticos, ambientales o ambos; pueden ser evidentes antes del nacimiento, en el nacimiento o más tarde en la vida. Las anomalías congénitas son la segunda causa de muerte en los niños menores de 5 años en las Américas y la primera causa en los países con baja tasa de mortalidad infantil. La mayoría de los fetos son normales aunque hasta un 5% presentan malformaciones estructurales, de las que menos del 1% son graves. Las técnicas de diagnóstico prenatal permiten: • Una elección informada a aquellas parejas que presenten un riesgo de tener un hijo con una anomalía. • Disminuir la ansiedad y proporcionar tranquilidad, reduciendo el nivel de preocupación en particular en aquellas gestantes con un alto riesgo. E-mail: dra.rosario@gmail.com

• La toma de decisiones informada. • La preparación psicológica, conocimientos sobre la gestación, el parto y los cuidados postnatales en caso del nacimiento de un niño con un trastorno genético. En algunos casos posibilita el tratamiento prenatal del feto afectado. En la actualidad son pocos los trastornos genéticos que se pueden tratar, pero este número va en aumento. Las prueban prenatales pueden detectar algunas anomalías cromosómicas: • Trisomía 21, Síndrome de Down • Trisomía 18, Síndrome de Edwards • Trisomía 13, Síndrome de Patau • defectos del tubo neural, • cardiopatías congénitas y • otros defectos congénitos. Entre las técnicas para la detección de anomalías cromosómicas, se encuentran: 1. Técnicas de cribado. Son técnicas no invasivas que permiten establecer las pacientes en riesgo a los que se ofrecen técnicas diagnósticas. 2. Técnicas diagnósticas. Técnicas invasivas que confirman el diagnóstico de alteración cromosómica. En la actualidad se dispone de varios algoritmos de cribado para diagnóstico prenatal.

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Diagnóstico prenatal Las pruebas de cribado o no invasivas pueden dividirse en aquellas que utilizan valores bioquímicos y ecográficos del primer trimestre y las que se basan el ADN fetal en sangre materna.

1. Técnicas de cribado Cribado bioquímico-ecográfico combinado del primer trimestre Presenta una tasa de detección de trisomía 21 (T21) de 90% a 93% con una tasa de falsos positivos del 4%. Consiste en la estimación de las probabilidades de que el feto esté afectado del síndrome de Down, Edwards o Patau (T21, T18 y T13) a partir del riesgo inherente a la edad materna, modificado por la desviación encontrada en los marcadores ecográficos y bioquímicos de primer trimestre sobre los valores esperados para la edad gestacional. El riesgo se clasificará según el valor obtenido en alto, intermedio o bajo. Los valores varían entre los centros de diagnóstico prenatal. En los casos de riesgo alto se debe asesorar a la pareja sobre técnicas diagnósticas. Para los valores que se consideran intermedios, debe asesorase a la pareja sobre técnicas de cribado con mejor especificidad y sobre técnicas invasivas, funda-

Figura 1 Fotografía tomada por Wolfgang Moroder.

mentalmente acerca de los riesgos que presentan estas técnicas. Su sensibilidad y especificidad para estas alteraciones cromosómicas es del 90% y 95% respectivamente pero su valor predictivo positivo de menos de 10%. El valor predictivo negativo es alto. Se puede inferir de estos datos que, un resultado de riesgo alto o incluso intermedio debe confirmarse pero los resultados de bajo riesgo no.

Rinque Menopur

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Actualización diagnóstica

Gueçaimburú R Test (todos incluyen la edad materna) Test integrado Test combinado Cuádruple Test Triple Test Doble Test Medida TN

Nicolaides et al (1) Tasa de Tasa de falsos detección (%) positivos (%)

Medidas TN y PAPP-A a las 10-13 semanas AFP + Estriol no conjuado + B-HCG + inhibina A a las 14-20 semanas TN + B-HCG + PAPP-A a las 10-13 semanas AFP + Estriol no conjugado + B-HCG + inhibina A a las 14-20 semanas AFP +Estriol no conjugado + B-HCG a las 14-20 semanas AFP + B-HCG a las 14-20 semanas TN a las 12 semanas

Es imprescindible asesorar a la pareja y explicar qué son técnicas de cribado, y según el resultado establecer e informar el riesgo residual que presenta la pareja. El mejor marcador ecográfico de las aneuploidías fetales más comunes, y en especial del síndrome de Down, es, sin duda, la translucencia nucal (TN), o grosor de la zona econegativa de la nuca del feto. El incremento del grosor de la TN, medida entre las semanas 11 y 14, se correlaciona con la presencia de aneuploidías y fundamentalmente con la trisomía 21. La TN debe ser medida utilizando los criterios de la Fetal Medicine Foundation (www.fetalmedicine.com) (ver figura 1).

Cribado bioquímico del segundo trimestre Es el método de cribado de segunda elección, pues presenta una tasa de detección (75%) inferior a la del primer trimestre. Consiste en la estimación del riesgo para las T21 y T18/ T13 a partir del riesgo inherente a la edad materna en el momento del parto, modificado por la desviación de marcadores bioquímicos de segundo trimestre.

90-94

85-95

70-75

60-65

60-65 75-80

5 5

El test más efectivo es el test cuádruple que incluye: • la fracción b libre de la gonadotrofina coriónica (fb-hCG), • la alfa-fetoproteína (AFP), • el estriol no conjugado (uE3) y • la Inhibina-A (inhA). Cuando no se disponga de inhibina-A se puede realizar el triple test (fb-hCG + AFP+ uE3).

Cribado en los dos trimestres Se realiza en dos tiempos, unos marcadores se determinan en el primer trimestre y otros en el segundo trimestre. Los valores obtenidos de los marcadores en los dos trimestres pueden evaluarse de forma integrada o secuencial.

Test integrado • En el primer trimestre: cribado combinado • En el segundo trimestre: test cuádruple. Si el resultado en el cribado del primer trimestre es de bajo riesgo se ofrece el cribado en el segundo trimestre, y el riesgo final contempla los resultados de los dos trimestres.

Laboratorio GENIA Institucional

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Diagnóstico prenatal Test secuencial contingente

2- Técnicas diagnósticas

• Si el resultado en el cribado del primer trimestre es de alto riesgo se ofrecen pruebas diagnósticas. • Si el resultado en el primer trimestre es de bajo riesgo no se realizan más pruebas. • Si el resultado es de riesgo intermedio se ofrece el cribado en el segundo trimestre. El riesgo final incorpora los resultados de los dos trimestres. En nuestro medio se ofrece el cribado del primer trimestre como primera opción de estas técnicas y se realiza el cribado del segundo trimestre para las gestaciones que no acceden antes de las 14 semanas a estas técnicas.

Las técnicas diagnósticas son pruebas invasivas y como tales no están exentas de riesgos. Desde la implementación de asesoramiento mediante pruebas de cribado a todas las embarazadas, el número de pacientes que se somete a una técnica diagnóstica es cada vez menor. A pesar de esto, aproximadamente el 5% de las mujeres embarazadas recibirán la recomendación de someterse a una técnica invasiva. La indicación más común es el diagnóstico de las aneuploidías. Estas técnicas comprenden: • la biopsia de vellosidad corial, • la amniocentesis y • la cordocentesis. Cada una de ellas posee indicaciones médicas muy precisas, riesgos y limitaciones técnicas.

Estudio de DNA fetal libre En el plasma materno existe una pequeña proporción (≈10%) del DNA libre (es decir, extracelular) de origen trofoblástico. El estudio de este DNA fetal libre circulante permite detectar las anomalías cromosómicas más frecuentes. Habitualmente se estudian sólo las 3 trisomías autosómicas 21, 18, 13 y las aneuploidías sexuales (X, Y). Se trata de una prueba de cribado, no es una prueba diagnóstica, y por tanto no detecta todas las aneuploidías que estudia. No detecta estados de mosaicismo, ni alteraciones cromosómicas parciales, ni translaciones desbalanceadas. Al ser una prueba de cribado, en caso de un resultado de alto riesgo de trisomía habrá que confirmarlo con una prueba diagnóstica invasiva (biopsia de vellosidades coriales o amniocentesis). La tasa de detección de trisomía 21 es cercana al 99% y disminuye para las otras alteraciones cromosómicas estudiadas. La sensibilidad de la prueba se encuentra en relación con la incidencia de la alteración cromosómica. La especificidad de la prueba, fundamentalmente para la trisomía 21 es mayor al 99% por lo que su valor se encuentra en los resultados de bajo riesgo. Hay un porcentaje no menor de pacientes (4 a 5%) en las que no se puede informar un riesgo por baja fracción fetal. Cuanto mayor es el porcentaje de fracción, más frecuente es la condición para la que se informa un riesgo alto y la existencia de factores de riesgo (cribado del primer trimestre de riesgo intermedio, ausencia de cribado en pacientes mayores de 35 años, etc.), que permiten el cálculo de los valores predictivos positivos y negativos más confiables. Al igual que en todas las técnicas de cribado, debe asesorarse a la pareja sobre los resultados y establecer el cálculo del riesgo residual. 42

3- Técnicas recomendadas No existe a la fecha una única recomendación para el diagnóstico prenatal. Varias sociedades de Ginecología y Obstetricia (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia, FIGO, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, SEGO y la Sociedad de Ginecología y Obstetricia de Canadá, SOGC), han llegado a consensuar algunas recomendaciones: • A toda mujer embarazada, independientemente de su edad, se le debe ofrecer, a través de un proceso de asesoramiento informado, la opción de una prueba de detección prenatal para las aneuploidías fetales más comunes (Grado de evidencia II-A). • La translucencia nucal del primer trimestre debe interpretarse para la evaluación del riesgo sólo cuando la miden ecografistas capacitados y acreditados para este servicio de detección fetal y cuando se puede asegurar una calidad en forma continua (Grado de evidencia II-2A). • Para la detección de aneuploidías, debe ofrecerse como un cribado asociado pantalla con marcadores bioquímicos del suero materno en embarazos únicos (Nivel de evidencia II-2B). • La edad materna por sí sola es un estándar deficiente para el cribado prenatal de aneuploidía, y no debe usarse como base para recomendar pruebas invasivas de diagnóstico fetal cuando está disponible el cribado prenatal de aneuploidía (Nivel de evidencia II-2D). • Una discusión de los riesgos, beneficios y alternativas de los diversos diagnósticos prenatales y opciones de detección, incluida la opción de no realizar pruebas, debe realizarse con todos los pacientes antes de la indicación de cualquier prueba para detección prenatal.

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Gueçaimburú R

Actualización diagnóstica

South Genetics Harmony Tests Prenatal ADN Fetal

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Diagnóstico prenatal Después de este asesoramiento, a las pacientes se les debe ofrecer: 1. Ningún examen de detección de aneuploidía. 2. Examen prenatal estándar basado en paradigmas ofrecidos localmente. 3. ADN fetal en sangre materna donde esté disponible, con el entendimiento de que puede no estar financiado por el sistema de salud de su país. 4. Prueba invasiva guiada por ultrasonido cuando hay indicaciones apropiadas (Nivel de evidencia II-2B). 5. La medición de NT para la estimación del riesgo de aneuploidía (combinada con suero materno) no debe realizarse si se ha utilizado la detección de ADN libre de células. Aumenta el riesgo de falsos positivos y de la necesidad de realizar técnicas invasivas (Nivel de evidencia II-1A). 6. Una translucencia nucal mayor al percentil 99 debe considerarse un marcador importante de anomalías cromosómicas y de alteraciones estructurales fetales y requiere asesoramiento genético. Deben ofrecerse pruebas invasivas con análisis cromosómico y un seguimiento detallado por ultrasonido del segundo trimestre (Nivel de evidencia II-2A). 7. Las mujeres que estén considerando someterse a un examen de ADN libre de células plasmáticas maternas (ADNc) deben ser informadas que: • Es una prueba de detección altamente efectiva para las trisomías fetales comunes (21, 18, 13), realizada después de 10 semanas de gestación (Nivel de evidencia II-1A). • Existe la posibilidad de una prueba fallida (sin resultado disponible), resultado fetal falso negativo o positivo, y un resultado fetal o materno inesperado (Nivel de evidencia II-1A). • Todos los resultados positivos de detección de cfDNA deben ser confirmados con pruebas invasivas de diagnóstico fetal antes de cualquier decisión irrevocable (Nivel de evidencia II-1B). • Las decisiones de manejo, incluida la interrupción del embarazo, requieren pruebas de diagnóstico y

no deben basarse sólo en los resultados de ADNc de plasma materno porque no es una prueba de diagnóstico (Nivel de evidencia II-2B). • Si se identifica una anormalidad estructural fetal en una mujer, independientemente de los resultados de las pruebas de detección previas, la mujer debe someterse a asesoramiento genético y se le debe ofrecer pruebas de diagnóstico invasivas con detección rápida de aneuploidía y análisis de microarrays si la detección rápida de aneuploidía es normal o no es concluyente (Nivel de evidencia II- 2B). • Aunque está disponible la detección de ADNc para la aneuploidía en el embarazo gemelar, hay menos datos de validación que para un embarazo único y debe realizarse con precaución (Nivel de evidencia II-2C). • Actualmente no se recomienda la detección sistemática de cfDNA para microdeleciones fetales (Nivel de evidencia II-2B). 8. Si se identifica una anomalía estructural fetal, independientemente de los resultados de las pruebas de detección previas, debe ofrecerse asesoramiento genético y pruebas invasivas de diagnóstico fetal (Nivel de evidencia de II-2A). 9. La presencia de un hallazgo ecográfico inespecífico marcador no debe usarse para ajustar el riesgo a priori de aneuploidía fetal (Nivel de evidencia II-2D).

Conclusiones Debido a la variada oferta con respecto a técnicas de diagnóstico prenatal, la recomendación final debe realizarse en conjunto con la pareja luego de una evaluación personalizada y con asesoramiento genético pretest. En caso de optarse por técnicas de cribado debe asesorarse adecuadamente sobre el riesgo residual. Aprobado para publicación: 30/10/2019

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Gueçaimburú R

Actualización diagnóstica

Roche Gazyba

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Escabiosis

Novophar Novo Picantex

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Encare clínico-terapéutico

Escabiosis

– actualización en diagnóstico y tratamiento – Dra. Annie Arrillaga*, Dr. Mauricio Carbia**, Dra. Magdalena Vola*** * Residente de Dermatología. Asistente del Departamento de Parasitología y Micología, Facultad de Medicina UdelaR. ** Profesor Adjunto del Departamento de Parasitología y Micología Facultad de Medicina UdelaR. *** Profesora Adjunta de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La sarna es una ectoparasitosis produ-

cida por el ácaro Sarcoptes scabiei var hominis. Se trata de una enfermedad cosmopolita, reemergente en nuestro medio. Considerada esencialmente una enfermedad sexualmente transmitida, se caracteriza por lesiones cutáneas intensamente pruriginosas. El diagnóstico es clínico, epidemiológico y parasitológico; sin embargo un cuadro clínico compatible con antecedentes epidemiológicos claros habilita a realizar tratamiento empírico. Por su capacidad de contagio, el tratamiento debe ser dirigido al paciente y sus contactos más cercanos. Éste se basa en medidas higiénicas, acaricidas tópicos, orales o su combinación según el caso. Es fundamental realizar un diagnóstico precoz y tratamiento oportuno de esta entidad con el fin de evitar su diseminación y complicaciones.

Dra. Annie Arrillaga

Abstract. Scabies is an ectoparasitosis caused by the

Sarcoptes scabiei var hominis mite. It is a cosmopolitan disease, reemerging in our environment. Essentially considered a sexually transmitted disease, it is characterized by intensely itchy skin lesions. The diagnosis is clinical, epidemiological and parasitological; however, a clinical picture compatible with a clear epidemiological history enables empirical treatment. Due to its contagion capacity, treatment should be directed at the patient and his closest contacts. This is based on hygienic measures, topical, oral acaricides or their combination according to the case. It is essential to make an early diagnosis and timely treatment of this entity in order to avoid its spread and complications.

Palabras clave: escabiosis, sarcoptes scabiei, infestación, diagnóstico, ivermectina, permetrina. Key words: scabies, sarcoptes scabiei, infestation, diagnosis, ivermectin, permethrin.

Definición y epidemiología La escabiosis denominada popularmente “sarna” es una ectoparasitosis producida por el ácaro Sarcoptes scabiei var hominis. Considerada esencialmente una enfermedad sexualmente transmitida, se caracteriza por lesiones cutáneas intensamente pruriginosas(1,2). En la actualidad se encuentra en alarmante aumento en varias regiones del mundo, dado por condiciones culturales que facilitan su transmisión como condiciones de vida precaria, colecho, hacinamiento, entre otras. Se trata de una enfermedad que puede afectar a cualquier sexo, edad y grupo socioeconómico. Si bien carece completamente de mortalidad (excepcionalE-mail: anniearrillaga@gmail.com

mente por sobreinfección bacteriana) tiene una muy alta morbilidad(1-3). La escabiosis es una enfermedad cosmopolita, considerada dentro de las “Neglected Tropical Disease” o Enfermedades Tropicales Desatendidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 2013. Constituye un problema significativo de salud en países en desarrollo, asimismo es una ectoparasitosis reemergente en países desarrollados(4,5). Karimkhani C et al. en 2015 realizaron un estudio de la carga global de la enfermedad donde se estima una prevalencia de 200 millones de personas a nivel mundial, más prevalente en regiones tropicales de escasos recursos económicos. La mayor incidencia se registró en el este de Asia, el Sudeste asiático, Oceanía, Latinoamérica tropical y Asia meridional.

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Escabiosis Se atribuyó a la escabiosis del 0 a 21% de los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) de todas las condiciones estudiadas por carga global de enfermedad en 2015 en todo el mundo(6). Existen estudios que encontraron infectados en más de la mitad de la población estudiada de adultos sin hogar en París y en población de inmigrantes en Italia(3). En Uruguay, al tratarse de una enfermedad que no es de notificación obligatoria, no se dispone información acerca de su prevalencia. En el año 2001 el Dr. Conti Díaz declara la escabiosis como una enfermedad reemergente en Uruguay, con brotes en residenciales de ancianos, hospitales, jardines de infantes, etc.(7). Para el contagio es necesario un contacto estrecho y prolongado de piel con piel como sucede en el acto sexual o en el colecho, siendo el mecanismo por fómites poco habitual en la sarna clásica(1,3). Existe una relación entre la cantidad de ácaros y el contagio por piel con piel o a través de fomites (mayor cantidad, mayor probabilidad de contagio). Es así que la llamada sarna Noruega o costrosa con una altísima carga de ácaros presenta una enorme capacidad de contagio. Es de destacar que un individuo es capaz de contagiar de 4 a 8 semanas previas a presentar síntomas(1-3). S. scabiei es exclusivo de la especie humana(1-3). Si bien ciertos ácaros de animales domésticos pueden llegar a provocar una reacción cutánea pruriginosa, nunca llegan a conformar un cuadro de escabiosis ya que no pueden realizar su ciclo de vida en la piel del hombre(1,2).

Patogenia S. scabiei es un ácaro microscópico, de forma ovoidea. La hembra mide de 330-450 µ siendo los machos un poco más pequeños. Es un parasito obligado que cumple todo su ciclo vital en el hombre(1-3). Estos ácaros viven en túneles que la hembra cava en el estrato córneo de la epidermis, de varios milímetros a unos pocos centímetros de longitud. La hembra fecundada deposita los huevos en el túnel en hilera a medida que progresa excavando. La puesta de huevos puede durar hasta 8 semanas, coincidiendo con el período de vida de la hembra. En 3 a 5 días los huevos eclosionan y dan origen a ninfas hexápodas que avanzan hacia la superficie cutánea y alcanzan el estadio adulto en una semana (lo cual explica la rápida diseminación de la infección y los tiempos de tratamiento)(1). 48

Luego los machos y hembras se aparean y las hembras vuelven a penetrar la piel cavando túneles y depositando los huevos. Las ninfas y adultos son los encargados del contagio de la infección(1,2). Los ácaros se alimentan de la queratina del estrato córneo de la piel y dejan pequeñas acumulaciones de la materia fecal; ocasionando por su depósito reacciones de hipersensibilidad y prurito. Se ha visto que los ácaros de la sarna pueden sobrevivir hasta 36 horas a temperatura ambiente con capacidad infectante(3).

Manifestaciones clínicas El período de incubación desde el inicio de la infección hasta el desarrollo de los síntomas es de alrededor de 3 a 6 semanas. Sin embargo en reinfecciones éste se acorta de 1 a 3 días. El inicio es insidioso comenzando con síntomas leves que a los 30 días se intensifican(3,8). El prurito es el síntoma cardinal, que característicamente se intensifica por la noche. Puede ser el único síntoma, aun sin presentar lesiones de piel evidentes(1,8,9). Las lesiones presentan localizaciones típicas, en áreas de piel fina y glabra; principalmente en pliegues de flexión (ver figuras 1 y 2): • espacios interdigitales de manos, • cara anterior de muñecas, • axilas, • abdomen, • región periareolar, • zonas genito-crurales, • fosa poplítea. La sarna respeta por lo general cara, palmas y plantas en adultos; sin embargo en lactantes estas últimas pueden estar comprometidas(3,8,9).

Figura 1 Descamación a nivel de espacios interdigitales de manos.

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Arrillaga A, Carbia M, Vola M

Figura 2 Lesiones a nivel de brazo,antebrazo, axila y tronco en un lactante. Se observan pápulas eritematosas con centro costroso y algunas pústulas.

Existen lesiones específicas de escabiosis: las pápulas eritematosas y los surcos acarinos en las localizaciones previamente mencionadas. Estas no siempre están presentes, ya que pueden predominar las escoriaciones por el prurito. Los surcos acarinos son lesiones patognomónicas de escabiosis y corresponden a surcos que se visualizan en la epidermis, de 5-10 mm de largo, rectos o serpinginosos que comienzan en una vesícula (denominada vesícula perlada) que corresponde a la entrada de la hembra en la piel. Frecuentemente se observa un cuadro de lesiones prurigoides, es decir pequeñas pápulas con costra central junto a lesiones de rascado. Las lesiones cutáneas secundarias corresponden a eccematización, liquenificación por rascado crónico e impétigo(1-3;8,9). El prurito puede persistir hasta un mes luego de resuelta la enfermedad por reacción de hipersensibilidad al ácaro, lo cual es un dato importante que se debe advertir al paciente(8).

Formas clínicas La presentación clínica varía también según la edad y el estado de inmunosupresión.

Encare clínico-terapéutico En poblaciones con inmunosupresión pueden encontrarse lesiones atípicas como vesículas y nódulos comprometiendo áreas no habituales como cuero cabelludo y palmoplantares, sobre todo en niños. En ancianos que permanecen en cama pueden verse lesiones en el dorso(3). La sarna costrosa, clásicamente llamada Noruega, se da fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos como VIH/SIDA, pacientes con infección por el virus linfotrópico humano de linfocitos T tipo 1 (HTLV1), inmunosupresión iatrogénica (por ejemplo tratamientos prolongados con corticoides sistémicos) y ancianos. Esta entidad es muchas veces difícil de diagnosticar ya que no sólo no se presenta con lesiones clásicas, sino con lesiones hiperqueratósicas psoriasiformes a nivel de cuero cabelludo, cabeza, cuello y predominio también de áreas acrales. Se describen las palmas con aspecto de estar cubiertas de harina. Puede incluso haber afectación ungueal y linfadenopatías generalizadas. El prurito puede no estar presente lo que dificulta aun más su diagnóstico. En los exámenes paraclínicos se encuentra generalmente eosinofilia leve. La carga de ácaros puede ser de hasta 4700 por gramo de piel desprendida, por lo que es necesario el aislamiento de contacto(3,10-12). La sarna nodular es un tipo clínico que se manifiesta con nódulos pruriginosos en genitales, axilas y región inguinal. Estas lesiones corresponden a reacciones de hipersensibilidad a los antígenos del ácaro por lo que en esas regiones el estudio parasitológico puede ser negativo(1,2,7,8). El rascado origina diseminación de la infección al destruir túneles así como elimina las lesiones primarias, generando escoriaciones que sirven como puerta de entrada a infecciones bacterianas e impetiginización de las lesiones(1,3).

Diagnóstico El diagnóstico es clínico, epidemiológico y parasitológico, si bien se puede realizar en gran medida con los dos primeros. Cabe destacar que el diagnóstico es frecuentemente incorrecto; en un estudio estadounidense retrospectivo en base a una experiencia en cinco años se halló que el 45% de los pacientes habían sido mal diagnosticados(1,3,13). Un cuadro clínico compatible con antecedentes epidemiológicos claros habilita a realizar tratamiento empírico(1,3-4). La confirmación de la infestación se realiza con el estudio parasitológico; denominado ácaro test(1,2).

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Escabiosis Se están evaluando varios inmunoensayos de antígenos y búsqueda de anticuerpos, así como técnicas de biología molecular; sin embargo su rendimiento aún se considera subóptimo y no se encuentran disponibles en nuestro medio(17,18).

Tratamiento El tratamiento de la sarna se basa en medidas higiénicas y farmacológicas.

Tratamiento higiénico

Figura 3 Adulto de Sarcoptes scabiei (400 X). Gentileza Dra. Ana María Acuña

Si la carga parasitaria es baja puede no detectarse el ácaro en el examen parasitológico por lo que si éste es negativo no se debe descartar el diagnóstico(2). El examen se realiza mediante raspado de las lesiones con bisturí estéril, posteriormente se observa al microscopio óptico donde se pueden encontrar ácaros adultos, ninfas, huevos o fecalitos (ver figura 3). Es un estudio rápido, de bajo costo y de fácil realización; sin embargo requiere de un técnico entrenado para la observación de las escamas. La especificidad es de 100%, sin embargo su sensibilidad ronda el 60%, siendo 100% en la sarna costrosa dada la alta densidad de ácaros en este cuadro(1,6). La dermatoscopía es una herramienta que puede ayudar al diagnóstico. El dermatoscopio aumenta la imagen hasta 10 veces (existiendo de mayor aumento) lográndose visualizar los surcos acarinos pudiendo describirse un signo patognomónico como el signo del ala delta donde se visualiza la imagen del ácaro a la salida del surco. Se debe realizar por personal entrenado(3,14). La videodermatoscopía y la microscopía confocal de reflectancia son técnicas de uso poco frecuente en este caso, pero que también se ha reportado que pueden ayudar al diagnóstico(15,16). Los surcos también se pueden identificar colocando tinta sobre la superficie de la piel y luego retirándola con un algodón con alcohol(1,2). 50

El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda que la ropa del paciente, ropa de cama y toallas que se hayan utilizado hasta 72 horas previas al tratamiento farmacológico, se deben lavar con agua caliente y posteriormente realizar un secado a 60 grados y planchar. La ropa que no es plausible de lavar se debe colocar en una bolsa de plástico sellada durante al menos tres días. Esto se debe realizar posterior a cada toma o aplicación del acaricida(19). En cuanto a las medidas de higiene personal se recomienda un lavado de manos con cepillado de uñas ya que debajo de éstas pueden alojarse parásitos por el rascado. El uso de insecticidas y productos de fumigación en aerosol no se encuentran recomendados(19,20).

Tratamiento farmacológico Se debe realizar tratamiento a los individuos infectados y a sus contactos, independientemente de la presencia de síntomas; por lo que es pertinente indagar los contactos estrechos del paciente durante el último mes. De esta manera también se evita la reinfección(1-3,19). El tratamiento farmacológico puede ser en base a acaricidas tópicos u orales. Estos se encuentran disponibles a la venta sólo con receta médica(2,19). Los escabicidas más eficaces son permetrina tópica al 5% e ivermectina vía oral. El lindano, pesticida órganoclorado, se encuentra en desuso por sus efectos adversos(19-21).

Permetrina La permetrina es un piretroide que genera neurotoxicidad y parálisis del ácaro llevándolo a la muerte, ya que actúa interfiriendo con sus proteínas de transporte de sodio. La permetrina tópica en crema debe aplicarse sobre piel limpia del cuello hacia abajo y lavar luego de las 8-14 horas. Posee buena actividad residual, se recomienda volver a aplicar 7 días después. Sus efectos

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Encare clínico-terapéutico

Arrillaga A, Carbia M, Vola M adversos pueden ser sensación urente y prurito inmediatamente posterior a la aplicación, que son transitorios. Menos frecuentemente pueden haber parestesias. Su uso está contraindicado en embarazadas, lactancia, lactantes menores a 2 meses y reacciones alérgicas previas. Se encuentra aprobada por la FDA (Food and Drug Administration U.S) para el tratamiento de la escabiosis y es el tratamiento de primera línea recomendado por la CDC. Es menos costosa que la ivermectina(19-21).

Ivermectina La ivermectina es un fármaco que actúa inmovilizando a los ácaros por parálisis tónica de sus músculos, inactivando canales de cloro regulados por glutamato. No se recomienda en niños menores de 15 kg ni en embarazadas ya que no hay datos de seguridad, si bien se cree es seguro y eficaz(20,21). Aumenta su biodisponibilidad si se ingiere con las comidas(19). Se utiliza en dosis de 200 ug/kg. En Uruguay se dispone de comprimidos de 6 mg, pudiéndose administrar 1 comprimido cada 30 kg de peso(19,20). Tras una sola toma de ivermectina se vio una tasa de curación de 70% que aumenta a un 95% tras la segunda toma(20). Se debe tener en cuenta que estos tratamientos no son ovicidas, por lo que se deben reaplicar, repitiendo la toma a la semana; cuando ya los adultos han madurado(19).

Situaciones particulares En la Sarna Noruega se recomienda combinar los tratamientos tópicos y sistémicos con el fin de evitar resistencias a la permetrina e ivermectina. Algunos planes de tratamiento para ésta se basan en admi-

nistrar permetrina al 5% tópica en crema cada 2-3 días por 1-2 semanas o diariamente por 1-2 semanas; combinado con ivermectina oral, 200 ug/kg, en tres (días 1, 2 y 8), cinco (días 1, 2, 8, 9 y 15) o 7 tomas según la severidad de la enfermedad y la respuesta clínica al tratamiento(10,19-21). En el caso de embarazadas y lactantes menores a dos meses se recomienda el uso de vaselina azufrada al 6%. Esta se aplica en todo el cuerpo 3 horas durante 3 días seguidos y se repite a la semana(19). El tratamiento con anthistamínicos se encuentra indicado para disminuir el prurito, el cual puede persistir hasta un mes luego de resuelta la enfermedad, lo que debe advertirse al paciente. Se suelen utilizar antihistamínicos de primera generación por su efecto sedante, ya que la vía histaminérgica no sería la mediadora del prurito en este caso(1-3). Si bien existen reportes internacionales de resistencia a la permetrina e ivermectina, no se han registrado casos resistentes en nuestro medio(22,23). Actualmente existen nuevos agentes terapéuticos, destacándose el moxidectin. Este fármaco presenta una mayor retención en la piel que la ivermectina posibilitando el tratamiento en monodosis; ya que posee una vida media de 20 días. No se encuentra aún aprobado por la FDA para la escabiosis, sin embargo recientemente se aprobó para el tratamiento de la oncocercosis(24,25). Otros fármacos sistémicos se están ensayando en modelos animales, como el afoxolaner y fluralaner(26,27).

Complicaciones El ácaro no es vector de ninguna enfermedad. Las principales complicaciones radican en la gran afectación de la calidad de vida, diseminación de la infección y en la sobreinfección bacteriana producto del rascado por el prurito intenso.

El correo

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Escabiosis Es de destacar que en el caso de producirse sobreinfección de las lesiones se debe realizar primero el tratamiento antibiótico y luego el tratamiento acaricida; ya que de lo contrario aumenta el riesgo de penetrancia de los fármacos y su toxicidad(1-3,20).

Su importancia radica en su capacidad de contagio, por lo que el tratamiento debe ser dirigido al paciente y sus contactos más cercanos. Éste se basa en medidas higiénicas, acaricidas tópicos, orales o su combinación según el caso.

Conclusiones

Es fundamental realizar un diagnóstico precoz y tratamiento oportuno de esta entidad con el fin de evitar su diseminación y complicaciones.

La escabiosis es una infección re emergente en Uruguay que genera una dermatosis intensamente pruriginosa, con lesiones características en localizaciones electivas y lesiones de rascado.

Aprobado para publicación: 15/06/2020

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Arrillaga A, Carbia M, Vola M

Encare clínico-terapéutico

Radio Oriental

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Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico

Gramon Bago Artrisedol

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Encare terapéutico

Lupus eritematoso sistémico pediátrico

– desafíos terapéuticos – Dr. Juan Cameto

Médico Pediatra. Especializado en Reumatología Infantil. Servicio Reumatología Infantil. Hospital Dr. Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires, Argentina. Centro Hospitalario Pereira Rossell. Hospital Policial. Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Montevideo, Uruguay. Resumen. La presentación, el curso de la enferme-

dad y el pronóstico del Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico son impredecibles. Los niños con Lupus suelen tener una enfermedad más grave que el adulto, si no reciben tratamiento adecuado, la tasa de mortalidad a 5 años alcanza el 95%. El tratamiento requiere lograr un equilibrio entre la inmunosupresión necesaria para reducir el daño orgánico y la disfunción autoinmune con morbilidad de tales terapias. En el presente artículo se aborda el tratamiento, pronóstico y transición de esta enfermedad.

Abstract. The presentation, the course of the disease

and the prognosis of pediatric Systemic Lupus Erythematosus are unpredictable. Children with Lupus usually have a more serious disease than adults, if it remains untreated, the 5-year mortality rate reaches 95%. Treatment requires to get a balance between the immunosuppression necessary to reduce organ damage and autoimmune dysfunction with morbidity of such therapies. In this article we will address the treatment, prognosis and transition of the disease.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico pediátrico, tratamiento, pronóstico, transición. Key words: pediatric systemic lupus erythematosus, treatment, outcome, transition.

1- Objetivos terapéuticos Los principales objetivos del tratamiento en el Lupus Eritematoso Pediátrico (LESp) son contener la actividad de la enfermedad utilizando las terapias menos tóxicas, con el objetivo de evitar el daño de la propia enfermedad y de las terapias utilizadas para controlar la misma. Quizás el aspecto más importante del tratamiento en estos pacientes es la educación y el asesoramiento utilizando un enfoque de equipo multidisciplinario para brindar apoyo. Después del diagnóstico, los resultados dependen de respuestas rápidas al cambio en la actividad de la enfermedad y la adherencia a las terapias médicas; por lo tanto, involucrar al paciente y la familia es fundamental para obtener resultados exitosos. La atención general también incluye el manejo adecuado de las infecciones y las vacunas, incluida la vacunación anual contra la influenza y la vacuna antineumocócica. Las vacunas inactivadas habituales deben administrarse según sea necesario. E-mail: cametojuan@gmail.com

Los pacientes deben comprender la importancia del sueño, el control del estrés y el ejercicio como parte de las rutinas diarias. El asesoramiento nutricional es fundamental, especialmente si el paciente requiere corticosteroides o presenta insuficiencia renal o dislipidemias. Por último, todos los pacientes con lupus requieren educación sobre la protección solar, que incluye el uso de protectores solares al menos 30 minutos antes de la exposición, evitar el sol al mediodía y el uso de ropa protectora y pantalla solar(1). A continuación se detallan las pautas de tratamiento general. El tratamiento de la Nefritis Lúpica, debido a su frecuencia e importancia requiere un análisis más detallado, no obstante lo cual se resume en la tabla 1.

2- Terapia farmacológica Las intervenciones farmacológicas deben diseñarse para cada paciente en función del tipo y la gravedad de las manifestaciones de la enfermedad.

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Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico La terapia con AINE y fármacos antipalúdicos se usa para tratar las molestias musculoesqueléticas en pacientes con LESp, siendo pilares fundamentales en el tratamiento. Los corticoides son la columna vertebral del tratamiento en la mayoría de los niños con lupus. El uso de ciclofosfamida y otros fármacos inmunosupresores, así como las terapias biológicas, tienen indicaciones específicas.

AINE - Hidroxicloroquina (HCQ) Los pacientes con artralgias y mialgias a menudo responden al tratamiento antiinflamatorio, sin embargo, es probable que aquellos con poliartritis o miositis requieran inmunosupresión. Las complicaciones de los AINE incluyen irritación o úlcera gastrointestinal, reacciones de hipersensibilidad y, raramente, meningitis aséptica. Los pacientes con insuficiencia renal deben evitar esta clase de medicamentos. Las dosis bajas de aspirina a menudo se prescriben para niños con anticuerpos antifosfolipídicos (aPL) positivos a títulos moderados a altos, aunque no hay evidencia específica de que esto reduzca los eventos de coagulación en pacientes con aPL positivo(1). La hidroxicloroquina se ha utilizado en el tratamiento del lupus durante más de 50 años. Se ha encontrado que mejora los síntomas musculoesqueléticos, erupción cutánea y alopecia. Mejora la dislipidemia a menudo asociada con el uso de corticosteroides. Parece mantener la remisión de la enfermedad y reducir el riesgo de eventos vasculares, posiblemente mediante la restauración de la función de la anexina A5, que está alterada por aPL. La dosis habitual de hidroxicloroquina es de 4 a 7 mg/ kg/día. La baja toxicidad general de la hidroxicloroquina la convierte en una atractiva terapia de mantenimiento; sin embargo, la toxicidad retiniana después de 5 años de terapia se convierte en una preocupación, y los pacientes requieren monitoreo anual. Las nuevas recomendaciones incluyen un examen de línea de base y exámenes anuales después de 5 años, a menos que haya un riesgo específico aumentado. Las herramientas de evaluación más nuevas, que incluyen el test de visión de colores y el campo visual computarizado, los cuales permiten medidas más objetivas de toxicidad. Si no se tolera la hidroxicloroquina, puede sustituirse por cloroquina.

Glucocorticoides Los glucocorticoides son la columna vertebral de la medicación de manejo para la mayoría de los niños con lupus. A menudo en el momento del diagnóstico, pero 56

a veces durante el curso de la enfermedad, los niños recibirán terapia oral, IV o ambas. Existen varios corticosteroides que se pueden administrar por vía oral o intravenosa. La preferencia se basa en el entrenamiento y la experiencia. No hay evidencia que respalde un tipo de glucocorticoide sobre otro. El manejo de la terapia con corticosteroides es muy variable entre las prácticas de reumatología pediátrica. La mayoría de los reumatólogos pediátricos estarían de acuerdo en que la terapia inicial para la enfermedad grave requiere metilprednisolona IV a dosis de 30 mg/ kg/día hasta un máximo de 1g/dosis durante 1 a 5 días consecutivos. Existe evidencia de que este medicamento cambia la evolución de la enfermedad actuando sobre el interferón, de especial utilidad en el tratamiento de la enfermedad renal, cerebral o hematológica grave. Posteriormente a los pulsos se utiliza prednisona oral diaria a una dosis de 0.5 a 2 mg/kg/día dividida en dos o tres dosis, dependiendo de la afectación orgánica y la gravedad de la enfermedad, aunque puede iniciarse al comienzo de la enfermedad moderada o después del pulso inicial. Una vez que el paciente se estabiliza durante un período de 3 a 4 semanas, la dosis se consolida y luego se reduce en un 5% a 10% cada 1 a 2 semanas. La reducción de la medicación tiene en cuenta los parámetros clínicos y de laboratorio, ya que cualquier signo o síntoma de empuje requiere un aumento de la dosis de esteroides. Algunos autores no alteran la terapia inicial con esteroides, hasta que el complemento sea casi normal (entendiendo que muchos pacientes con lupus tienen un alelo nulo C4 y no podrán corregir C4), los niveles de antiDNA han mejorado y/o se han resuelto las citopenias significativas. Algunas manifestaciones de la enfermedad requieren la adición de otras terapias inmunosupresoras en la presentación de la enfermedad. Si el paciente no requiere el uso inmediato de estas terapias, el médico puede necesitar iniciar una terapia para el paciente que no responde bien a los esteroides o que tiene una toxicidad esteroide inaceptable.

Ciclofosfamida (CFM) La ciclofosfamida (CFM) se usa principalmente para el LES grave, especialmente con afectación renal, la enfermedad del SNC y otras afecciones orgánicas graves. El riesgo de amenorrea e infertilidad con el tratamiento con CFM sigue siendo motivo de preocupación. La edad al inicio del tratamiento y la dosis acumulada son los predictores más importantes de insuficiencia ovárica. El tratamiento con CFM antes del inicio de la pubertad tiene poco riesgo de amenorrea. Sin embargo, debido a la proliferación activa de células de Sertoli y Leydig en los testículos, incluso antes de la pubertad, los niños prepúberes no están tan protegidos como las niñas de

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Encare terapéutico

Cameto J

Tratamiento de la nefritis lúpica Las opciones terapéuticas para pacientes con nefritis lúpica varían dependiendo de las lesiones histológicas observadas en la biopsia renal.

Tabla 1. Lista resumida de protocolos de tratamiento para la nefritis lúpica pediátrica según la histopatología(11) LN Clase I - No es necesario tratamiento, excepto en función de la manifestación clínica de LES. LN Clase II En este caso, no hay indicación para terapia específica. Si se recomienda HCQ l excepto síntomas extrarrenales como proteinuria nefrótica. Si la afectación afecta a más del 40% de los glomérulos, el curso de la enfermedad es similar a la de la nefritis lúpica clase IV y se utiliza similar terapia. LN Clase III y IV 1) Terapia de inducción: Pulsos Metilprednisolona: tres pulsos intravenosos, efectos antiinflamatorios potentes y rápidos y efectos inmunosupresores. El protocolo de NIH: pulsos de metilprednisolona mensual más Prednisona v/o 1 a 2 mg/kg/día más ciclofosfamida IV. 2) Terapia de inducción: corticosteroides, MMF o CFM régimen de quimioterapia (MMF o CFM), 3 opciones: A) Euro-Lupus: CFM intravenosa (dosis fijas de 500 mg, cada 15 días durante tres meses - dosis total de 3000 mg) seguido de terapia de mantenimiento con AZA, principalmente en casos severos. B) NIH: CFM intravenosa (500 mg/m2), aumentado a 750 mg/m2 si se tolera, cada 30 días durante seis meses: no más de 1 g, seguido de administraciones trimestrales durante otros 18 meses. C) MMF oral (1200 mg/m2/día, ajustando la dosis a un máximo de 1800 mg/m2/día, para seis meses: no más de 3000 mg/día. Terapia con corticosteroides: 2 opciones: 1) Metilprednisolona intravenosa (30 mg/kg/dosis durante tres días consecutivos - dosis máxima 1 g) seguido de prednisolona/prednisona oral (0.5-1 mg/kg/día - no más de 40 mg/día, por cuatro semanas) con descenso gradual. 2) Dosis altas de prednisona/prednisolona por vía oral (1-2 mg/kg/día - no más de 60 mg/día, por cuatro semanas), con retirada gradual. Terapia de mantenimiento: 1) AZA oral: dosis de 2-3 mg/kg/día, no más de 150 mg/día. 2) MMF oral: dosis de 500-3000 mg/día. Terapia con corticosteroides: 2 opciones: A) Metilprednisolona intravenosa (30 mg/kg/dosis durante tres días consecutivos - dosis máxima 1 g) seguido de prednisolona/prednisona oral (0.5-1 mg/kg/día - no más de 40 mg/día, por cuatro semanas) con abstinencia gradual.* B) Dosis altas de prednisona/prednisolona por vía oral (1-2 mg/kg/día - no más de 60 mg/día, por cuatro semanas), con retirada gradual.* Terapia de mantenimiento A) AZA oral: dosis de 2-3 mg/kg/día, no más de 150 mg/día. B) MMF oral: dosis de 500-3000 mg/día. LN Clase V Terapia de inducción A) MMF + prednisona/prednisolona oral en dosis de 0.5 mg/kg/día, con abstinencia gradual.* B) CFM, CyA (ciclosporina/tacrolimus) o rituximab deben considerarse como opciones para los no respondedores. Terapia de mantenimiento A) MMF oral o AZA oral. Recurrencia y casos refractarios: - chequear adherencia y retomar el tratamiento si es ese el caso. - rotar de agente terapéutico (MFM, CFM o Rituximab). Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56: 55-64

Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico los efectos de la CFM, y se ha informado de azoospermia en niños tratados con dicha droga. El tratamiento con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), en forma de acetato de leuprolide de depósito, puede proporcionar protección ovárica al suprimir la ovulación. Los estudios de GnRH han sido alentadores, pero no concluyentes, y hasta ahora no se ha llegado a un consenso con respecto a las recomendaciones generales para el uso de GnRH. Otra opción para las adolescentes pospúberes es la estimulación ovárica seguida de la extracción y preservación de los ovocitos. Al igual que las píldoras anticonceptivas orales, la estimulación ovárica puede aumentar el riesgo de brote de LES. Para los adolescentes pospúberes, el almacenamiento de esperma es una opción para proporcionar fertilidad en caso de azoospermia inducida por CFM(1).

del mismo. De manera similar, varios ensayos con bajo número de casos han demostrado la eficacia de TAC en la nefritis lúpica. En este momento, y con base en evidencia limitada, CyA y TAC parecen ser más útiles en el tratamiento de pacientes con nefritis lúpica que son resistentes a los esteroides u otras drogas. Con respecto al LES no renal, un reciente ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado realizado por BILAG concluyó que las dosis bajas de CyA fueron tan efectivas como AZA como agente ahorrador de esteroides en pacientes con LES grave, con una tasa similar de efectos adversos. En estudios con bajo número de casos, el TAC se ha utilizado eficazmente en el lupus sistémico no renal y el lupus cutáneo(1).

Azatioprina (AZA), Micofenolato Mofetil (MMF)

Inmunoglobulina intravenosa

Especialmente en el tratamiento de la nefritis lúpica, el tratamiento se ha desplazado desde la CFM hacia azatioprina (AZA) y micofenolato mofetil (MMF). Aunque la AZA tiene una tasa más alta de citopenias, tiene la ventaja de un menor costo, seguridad relativa durante el embarazo y administración una vez al día. El MMF puede provocar efectos secundarios gastrointestinales (a menudo leves y temporales), citopenias y teratogenicidad.

Metotrexate (MTX) Existe información limitada y conflictiva sobre el uso de MTX en el LESp(1). El metotrexate se usa con mayor frecuencia en el LES leve a moderado siendo eficaz en el tratamiento del LES con afectación cutánea y mucocutánea. El metotrexate también se puede usar como un agente ahorrador de esteroides. También mejora los niveles de complemento, disminuye el anticuerpo anti-dsDNA y mejora el puntaje SLEDAI.

Ciclosporina (CyA) y Tacrolimus (TAC) Estudios (con bajo número de casos) han demostrado un efecto beneficioso de ciclosporina (CyA) sobre la proteinuria en la nefritis lúpica. La utilidad de CyA está limitada por su necesidad de monitoreo cuidadoso de los niveles del fármaco y su posible toxicidad, incluyendo hipertensión, insuficiencia renal, efectos sobre el perfil lipídico, temblor, hirsutismo, e hiperplasia de las encías. EL Tacrolimus (TAC), otro inhibidor de la calcineurina, ofrece un mejor perfil de efectos secundarios que la ciclosporina, aunque se requiere un control cuidadoso 58

3- Terapias biológicas en el LESp No hay datos que respalden el uso de Ig I/V en el tratamiento del lupus sistémico. Puede ayudar temporalmente en el tratamiento de las citopenias, sin embargo, no parece alterar el curso de la enfermedad.

Plasmaféresis La plasmaféresis se implementa para manifestaciones de enfermedades agudas y potencialmente mortales que pueden responder a la eliminación de autoanticuerpos e inmunocomplejos, como hemorragia pulmonar y anemia hemolítica aguda, o trombocitopenia que no responde a los corticosteroides. No hay datos que respalden la plasmaféresis como terapia a largo plazo.

Anticuerpos monoclonales El anti-CD20 rituximab es beneficioso en pacientes con todo tipo de LES, lo que ha sido demostrado en múltiples estudios abiertos con cientos de pacientes. Estas series sugieren que es particularmente eficaz en pacientes con citopenias asociadas a LES resistentes al tratamiento. Los ensayos controlados aleatorios no mostraron un beneficio sobre el placebo, sin embargo dos series recientes de pacientes pediátricos tratados con una combinación de rituximab y CyA ha demostrado un beneficio. Hay otras terapias anti-células B disponibles. Las terapias anti-CD22 están actualmente en fase III de ensayos(1). El factor estimulador de linfocitos B (BLyS) es una citosina de la super familia TNF producida por células mieloides que se requiere para la maduración de células B, la supervivencia y la producción de inmunoglobulinas.

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Encare terapéutico

Cameto J

Gador Saponic

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Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico

Gráfica Mosca

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Encare terapéutico

Cameto J El belimumab, un anticuerpo monoclonal contra BLys solubles, ha demostrado una eficacia modesta y ha sido aprobado para su uso en adultos. Hay un ensayo doble ciego controlado con placebo en curso, para niños en curso, asimismo hay otros cuatro anticuerpos monoclonales en esta categoría en evaluación en este momento.

4- Trasplante en el LESp El trasplante autólogo de médula ósea se ha probado en el tratamiento del lupus. Ha habido informes sobre el uso exitoso del trasplante de médula ósea alogénica y células madre mesenquimatosas de médula ósea alogénica en pacientes adultos con LES. La experiencia pediátrica se limita a informes de casos.

5- LESp: Morbilidad y mortalidad Los pacientes pediátricos con lupus continúan mejorando su esperanza de vida (del 40% al 50% en la década de 1960 al 90% al 95% actualmente). Como resultado, han acumulado una serie de morbilidades. Las causas de muerte en la población pediátrica no cambian y con mayor frecuencia se deben a infección, insuficiencia renal y enfermedad cardiopulmonar. Los pacientes suelen tener una morbilidad significativa debido a la terapia con esteroides, incluidos : • cambios en la piel, • cambios en el peso, • cataratas y glaucoma, • cambios en el crecimiento y • mayor riesgo de diabetes e hipertensión.

Riesgo cardiovascular Los pacientes pediátricos con lupus tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto se debe en parte a la dislipidemia a menudo relacionada con los esteroides; sin embargo, la inflamación persistente secundaria a una enfermedad mal controlada o persistente también puede asociarse con malos resultados cardiovasculares en la población adulta. La evaluación del efecto de atorvastatina durante un período de 3 años en la salud cardiovascular pediátrica y la dislipidemia no demostraron beneficio, pero sí demostraron beneficio progresión de la aterosclerosis en la población de lupus pediátrico.

Osteoporosis Las enfermedades inflamatorias crónicas alteran el metabolismo mineral óseo, lo que resulta en osteoporosis. La baja densidad mineral ósea (DMO), observada en hasta el 20% de los pacientes con LESp, es probablemente el resultado de la inflamación crónica y el uso de esteroides.

En un estudio, se descubrió que el 16% de los pacientes pediátricos con lupus recién diagnosticado, tenían osteoporosis en las imágenes. Otros riesgos de osteoporosis en esta población incluyen la duración de la enfermedad; gravedad de la misma; terapia crónica con esteroides; deprivación del sol que reduce la producción de vitamina D; mala ingesta de alimentos ricos en calcio; inflamación persistente; enfermedad renal; y disminución de la actividad debido a la fatiga y la enfermedad musculoesquelética. Es fundamental abordar este problema a medida que las personas completan su masa ósea máxima a los 20 años. Si no se logra una densidad adecuada, los pacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones de osteoporosis en la mediana edad, cuando cambian las hormonas. Los pacientes deben ser monitoreados para la ingesta adecuada de calcio y vitamina D, así como la actividad física adecuada. Se deben controlar los niveles de vitamina D y se debe considerar la suplementación de la misma para mejorar los niveles de suficiencia de vitamina D. Se debe controlar anualmente la densidad ósea, y la consideración del tratamiento de la osteoporosis debe reservarse para pacientes con DMO en el rango osteoporótico que experimentan fracturas por fragilidad(1).

Osteonecrosis La otra morbilidad musculoesquelética es la osteonecrosis, que a menudo ocurre en los huesos que soportan peso, incluidas las vértebras y los huesos largos de las extremidades inferiores. Ocasionalmente ocurre muy temprano en el tratamiento del lupus, pero a menudo se asocia con el uso de esteroides durante períodos prolongados. No está claro por qué algunos pacientes son más propensos(3). El tratamiento incluye reposo en cama y descompresión del núcleo, los cuales han demostrado un éxito modesto. El reemplazo articular a veces es necesario cuando hay una capacidad limitada para deambular debido al dolor o la disfunción.

Miopatía La miopatía inducida por fármacos es otra morbilidad asociada con el lupus. Suele estar relacionado con la terapia corticoidea prolongada.

6- Calidad de vida y

pronóstico en el LESp

En 2019 el American College of Rheumatology (ACR) realizó el primer estudio dirigido a estudiar el pronóstico y daño asociado al LESp. Este estudio informa datos sobre las manifestaciones de la enfermedad a lo largo del tiempo, el daño y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en una gran cohorte de pacientes

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Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico adultos predominantemente blancos con LES, en niños con enfermedad de larga duración. La mayoría de los pacientes tenían baja actividad de la enfermedad, pero aún recibían antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y/o glucocorticoides 20 años después del diagnóstico. Más de la mitad de los pacientes también recibían medicamentos para tratar enfermedades no inflamatorias o síntomas relacionados con el daño. Claramente, la remisión libre de drogas sigue siendo difícil de lograr, y los DMARD actuales no son lo suficientemente efectivos como para tomarlos sin glucocorticoides en muchos pacientes. De hecho, la mitad de los pacientes tomaban glucocorticoides con o sin DMARD, lo que también se informó en cohortes que incluyeron pacientes con LESp. Esto es preocupante, ya que los glucocorticoides están asociados con el desarrollo de daño. Los pacientes a su vez mostraban ansiedad por limitar el uso de glucocorticoides, ya que casi todos informaron experiencias negativas con prednisona, especialmente con respecto a su apariencia física y/o bienestar mental. La mayoría de los sistemas de órganos se involucraron dentro de los primeros 2 años del diagnóstico y, posteriormente, apenas se produjeron nuevas manifestaciones relacionadas con el LES de inicio en la infancia en sistemas de órganos no afectados previamente. Después de 5 años de enfermedad, dicho estudio demostró que la naturaleza de las manifestaciones de la enfermedad se transforma en daño (como infarto de miocardio) en lugar de manifestaciones relacionadas con la enfermedad primaria (como pericarditis o epilepsia). Esto ha impulsado la adopción de medidas preventivas de detección del daño cardiovascular y el asesoramiento sobre un estilo de vida saludable (es decir, orientación sobre una dieta saludable, ejercicio regular, abstinencia de fumar); asimismo, diferentes estudios han demostrado que la duración de la enfermedad y los signos de lesión renal (por ejemplo, proteinuria, antecedentes de hipertensión) se asociaron con estas alteraciones. Dicha alteración cardiovascular comienza cuando los pacientes con LESp tienen entre 20 y 30 años, por lo que se deben considerar estrategias de prevención durante la transición a la atención de adultos, especialmente en pacientes con afectación renal. La mayoría de los pacientes habían desarrollado daños a mediados de los 20 años, y este porcentaje aumentó con una mayor duración de la enfermedad. El sistema musculoesquelético, los riñones y el SNC fueron los más frecuentemente afectados. La duración de la enfermedad fue la principal variable asociada con el desarrollo de daño en la cohorte evaluada, seguida de positividad de anticuerpos antifosfolipídicos e hipertensión. La presencia de daño no difirió 62

entre los pacientes blancos y no blancos en nuestro estudio, pero otros estudios han mostrado resultados contradictorios con respecto a la etnia y el desarrollo del daño. La monoterapia con HCQ actual se asoció con la ausencia de daño, aunque no se registró información sobre la duración de la monoterapia con HCQ. Por lo tanto, no podemos estar seguros de una relación causal entre la monoterapia con HCQ actual y la enfermedad leve(2).

Depresión, fatiga, ansiedad y suicidio La depresión y la ansiedad en el lupus están condicionadas por una mezcla complicada de factores biológicos, sociales y psicológicos. Se ha encontrado que la gravedad de la fatiga, la satisfacción de la relación, y las concentraciones de IL-10 son indicadores de depresión en el paciente con lupus, siendo la fatiga y la satisfacción de la relación los mejores predictores de depresión(3,4). La depresión se cita como el predictor más significativo de la mala calidad de vida relacionada con la salud en adultos con LES(5). Además, la depresión es un factor de riesgo conocido para la no adherencia al tratamiento médico crónico; y la pobre adherencia se ha asociado con un aumento de la enfermedad. Quizás aun más sorprendente que la alta tasa de depresión en LESp es la alta tasa de ideación suicida reportada. Un estudio realizado por la Alianza de Investigación de Artritis y Reumatología Infantil (CARRA) mostró que el 77% de los reumatólogos pediátricos reportó la detección de depresión en pacientes de reumatología pediátrica. Los participantes que tenían presencia de ideas suicidas tenían más probabilidades de haber sido diagnosticados con LESp a una edad más temprana. Por lo tanto, los pacientes diagnosticados con LESp a una edad temprana; pueden representar una subpoblación en la que se debe despistar en forma más frecuente la depresión e ideación suicida. La prevalencia de la no adherencia a la medicación en esta población de pacientes de estudio con LESp también fue notable, con un 20% de los participantes que informaron menos del 80% de adherencia a los medicamentos para el LES durante el mes anterior. Los pacientes que informaron la no adherencia a la medicación en este estudio tenían más probabilidades de tener una mayor duración de la enfermedad que aquellos que informaron la adherencia a la medicación; se ha planteado que los pacientes pediátricos se vuelven menos atentos al manejo de la enfermedad, ya que sus síntomas iniciales no se recuerdan tan vívidamente(3,4).

Consideraciones dietarías y de actividad física Diversos estudios han establecido nutrientes como factores influyentes en enfermedades autoinmunes

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Encare terapéutico

Cameto J inflamatorias como el LES. Sin embargo, todavía no se han establecido asociaciones concluyentes y, por lo tanto, los vínculos entre la dieta y el LES siguen siendo esquivos e intrigantes.

Azúcar El azúcar en la dieta, que se consume en grandes cantidades en la dieta occidental estándar, contribuye al aumento de la inflamación subclínica. El azúcar se relacionó positivamente con algunos marcadores de inflamación en un estudio poblacional de adultos. El análisis mencionado mostró que el azúcar libre (en g) se asoció significativamente con el número de complicaciones y puntaje SLEDAI; del mismo modo fue significativamente asociado con el número de complicaciones y niveles de complemento C4. Con respecto a los factores de riesgo cardiovascular, se reveló que el consumo del azúcar libre (tanto en cantidad absoluta en gramos como en porcentaje) se asoció significativamente con la presencia de dislipidemia principalmente en el sexo femenino(5).

Vitamina D Varios estudios han demostrado una relación entre el LESp y deficiencia de vitamina D. Específicamente, dichos estudios mostraron que la deficiencia de vitamina D, especialmente la severa (<10 ng / mL), es más común en estos pacientes en comparación con controles sanos. Además, los estudios mostraron una tendencia hacia un mayor índice de actividad de la enfermedad (SLEDAI) en aquellos pacientes con puntajes con deficit moderado a severo(6). El LESp se asocia comúnmente con una función física deficiente y bajos niveles de actividad física, posiblemente como consecuencia de la capacidad cardiorrespiratoria reducida y fatiga crónica. Apoyando este concepto, se observó una menor capacidad cardiorrespiratoria al igual que la tolerancia al ejercicio. Se evidenció que los pacientes con LESp tienen el mismo patrón anormal. Hay evidencia que muestra una baja aptitud cardiorrespiratoria y la disautonomía lo cual se asocia con mayor aumento del riesgo cardiovascular(7).

7- LESp y daño Diferentes estudios han demostrado que a mayor tiempo de enfermedad mayor daño medido por SLICC. Un estudio trató de resumirlo clasificando en 5 subtipos el patrón de enfermedad. Los pacientes de clase 1 (6%) tienen enfermedad crónica moderada, alta actividad de la enfermedad. La clase 5 (45%) tenía actividad crónica de enfermedad de bajo grado. La clase 1 estaba asociada con la acumulación de mayor daño mientras que la clase 5 no era asociada con una

acumulación de daño significativo incluso después de 10 años de enfermedad. En conclusión, los pacientes con LESp podrían subclasificarse en 5 clases de subtipos de actividad de la enfermedad y según la misma se asocia a futuro con diferentes patrones de daño(8).

8- Anticoncepción y embarazo A los pacientes con LESp se les debe realizar asesoramiento previo a la concepción y estratificación de riesgos, a fin de evaluar factores de riesgo para resultados adversos maternos y fetales. En adolescentes embarazadas con LES y/o SAF es crucial dicho asesoramiento previo a la concepción e implementación apropiada de estrategias preventivas y plan de monitoreo a medida del paciente antes y durante el embarazo. Se debe prestar mayor atención a mujeres con LES (con o sin SAF), prematuridad, preeclampsia y eclampsia, hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, recuento bajo de plaquetas. Durante el embarazo, los factores de riesgo asociados con los resultados adversos incluyen enfermedad activa, preeclampsia, eclampsia, nefritis activa, hipertensión y uso de glucocorticoides, especialmente en mantenimiento a dosis ≥ 10–20 mg/día de prednisona para parto prematuro. La discontinuación de hidroxicloroquina (HCQ) está relacionado con un mayor riesgo de exacerbaciones del LES durante el embarazo, un estudio ha sugerido un efecto beneficioso de HCQ en la enfermedad materna durante el embarazo.

Medidas anticonceptivas Las mujeres con LES y/o SAF deben recibir asesoramiento sobre anticoncepción, especialmente para la prevención de embarazos no deseados durante períodos de alta actividad de la enfermedad y evitar la ingesta de drogas con potencial teratogénico. Las medidas anticonceptivas efectivas deben ser discutidas con el paciente sopesando el riesgo individual. Estas dependerán del estadio de la enfermedad y la presencia o no de factores de riesgo. En pacientes con LES inactiva o estable y SAF negativo se indica la anticoncepción combinada de estrógeno más progesterona o implante subcutáneo de progestágeno. En mujeres con anticuerpos de SAF positivo (con o sin SAF definido), la anticoncepción con combinación de hormonas debería ser desaconsejada. En mujeres jóvenes con infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico y anticoagulante positivo para el lupus, el uso de una píldora combinada aumenta el riesgo de eventos trombóticos.

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Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico En pacientes totalmente anticoagulados que llevan un perfil de SAF de bajo riesgo, los estrógenos pueden considerarse para tratamiento de trastornos ginecológicos no controlados de otra forma. Los compuestos que contienen solo progesterona, son adecuados para estas mujeres, aunque su uso debe ser sopesado contra el riesgo de trombosis(9).

9- Transición Lamentablemente, en Uruguay no se han podido concretar adecuados servicios institucionales de transición, con protocolos adecuados de la misma, por lo que nos debemos basar en reportes extranjeros. Al igual que en el resto de las enfermedades reumáticas los médicos involucrados en la atención de estos pacientes abarcan distintas subespecialidades en pediatría y medicina. Si bien cada especialidad tiene diferentes índices de actividad específicos de la enfermedad, uno de los desafíos en el estudio de una población en transición es definir los resultados que son aplicables a las diferentes subespecialidades. Se ha sugerido que los resultados medibles de una transición exitosa pueden incluir el acceso ininterrumpido a los servicios de atención médica, como ser la falta de brechas en la atención médica durante la misma. En varias cohortes multirraciales, en edad de transición de pacientes con LESp, se comprobó que la transición de proveedores pediátricos a adultos se caracterizaba por una actividad de la enfermedad moderadamente alta, mientras que las puntuaciones SLICC (o daño) aumentaron significativamente durante el período posterior a la transición; esto último no es inesperado dado que

una mayor duración de la enfermedad se asocia con una mayor acumulación de daño. El hallazgo de un nivel educativo más bajo condujo a un resultado de transición subóptimo. La falta de una programación adecuada con sus consecuencias potencialmente graves demuestra la necesidad de educar a los pacientes en transición y sobre la importancia de la adherencia al tratamiento y controles médicos. El tiempo transcurrido desde la última visita pediátrica hasta la primera visita adulta fue en promedio de casi nueve meses, que es más largo que lo informado en un grupo de pacientes en edad de transición con enfermedad reumática pediátrica(10).

10- Conclusiones Si bien el Lupus Eritematoso Sistémico pediátrico es una enfermedad reumática poco frecuente, su dificultad diagnóstica y alta complejidad exigen un alto grado de sospecha ante situaciones clínicas con síntomas y/o signos variados sin clara explicación. Su tratamiento si bien es complejo y no siempre garantiza el éxito, debe ser iniciado precozmente y en forma adecuada a cada situación clínica a fin de evitar daño a futuro. Este desafío implica que tanto los pediatras como los médicos de adultos tengan presente esta enfermedad, a fin de lograr tanto un diagnóstico como asimismo un tratamiento precoz. Aprobado para publicación: 29/06/2020

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Encare terapéutico

Cameto J

Pfizer Xeljanz

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Puesta al día y casos clínicos

Relleno

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Puesta al día y casos clínicos

Hemangiomas infantiles desfigurantes – tratamiento con propranolol – Sosa T*, Schmid M**, Acosta A**, Luzariaga J***, Álvarez M****, Magliano J****. * Médico Residente ** Médico Dermatólogo, Asistente de Cátedra. ***Médico Pediatra. **** Médico Dermatólogo, Profesor Adjunto. Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Universidad de la República, Uruguay. Resumen. Los hemangiomas infantiles son los tumores vasculares benignos más frecuentes durante la niñez. Generalmente tienen un curso clínico autorresolutivo, con tendencia a la involución espontánea total o parcial. Dependiendo de su localización y tamaño, pueden producir alteraciones funcionales, como obstrucción del tracto respiratorio y alteraciones visuales, digestivas o urinarias. En estos casos, el tratamiento con propranolol es de elección debido a sus bajos efectos secundarios y mejores resultados globales en comparación con otras opciones terapéuticas. En el presente artículo se presentan dos casos clínicos de hemangiomas infantiles tratados exitosamente con propranolol.

Abstract. Infantile hemangiomas are the most

frequent benign vascular tumors during childhood. They generally have a self-resolving clinical course, with a tendency to complete or partial spontaneous involution. Depending on their location and size, they can produce functional alterations, such as obstruction of the respiratory tract and visual, digestive or urinary disorders. In these cases, treatment with propranolol is of choice due to its low side effects and better overall results compared to other therapeutic options. In this article, two clinical cases of childhood hemangiomas successfully treated with propranolol are presented.

Palabras clave: hemangioma, infantil, tumor, paranasal, propranolol. Key words: hemangioma, infancy, tumor, paranasal, propranolol.

Incidencia y factores de riesgo Los hemangiomas infantiles (HI) son los tumores vasculares benignos más frecuentes en la niñez(2,10,13). Se observan en el 1-2% de los recién nacidos, su incidencia es del 4-10% en niños menores de 1 año y tienen una prevalencia del 4-6% de la población, la cual es mayor en el sexo femenino (relación 3:1), raza blanca, prematuridad y bajo peso al nacer(10,20). Los factores de riesgo materno son; el embarazo múltiple, tabaco o consumo de alcohol durante el embarazo, hemorragias del primer trimestre, placenta previa y preclampsia(20,25).

Manifestación clínica La mayoría se hace evidente durante las primeras semanas de vida, aunque pueden estar presentes al nacimiento, encontrándolos en el 30% de los casos, como tales o como una lesión precursora (máculas eritematosas o hipopigmentadas, lesiones equimóticas o con telangiectasias)(2,10,13). En cuanto a su historia natural, tienen una fase proliferativa temprana caracterizada por un crecimiento E-mail:tamarasosarivas@hotmail.com

rápido, el cual alcanza su mayor velocidad cercana a las 6 semanas de vida. Continúa en esta etapa, pero con un crecimiento más lento, hasta los 6 a 9 meses de edad, aunque puede durar 24 meses. Luego, comienza una fase de involución espontánea, con disminución de la proliferación celular y aparición de fibrosis, que puede durar años(2,10,12). El 60% involuciona completamente a los 5 años y del 90-95% a los 9 años de edad. Entre el 20 al 40% de los pacientes con HI de mayor tamaño, profundos, localizados en punta nasal, labio y región parotídea, puede persistir con tejido cicatrizal con o sin telangiectasias superficiales o tejido adiposo(10). Habitualmente se presentan como lesiones cutáneas únicas, pero pueden ser múltiples en un 5% de los casos. Si el paciente presenta 5 o más HI existe mayor probabilidad de presentar hemangiomas extracutáneos, siendo el hígado la localización más frecuente.

Clasificación Las topografías más frecuentes son cabeza y cuello en el 60% de los casos, seguidos por tronco 25%, y extremidades en un 15%.

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Exitoso tratamiento con propranolol en hemangiomas infantiles desfigurantes Tabla 1 - Clasificación de los HI según el riesgo de secuelas o complicaciones MUY ALTO RIESGO

CARACTERISTICAS CLINICAS RIESGO DE SECUELAS 1: Alto riesgo de ulceración y de compromiso 1: HI Segmentarios mayores a 5 cm en cara, por asociación de anomalías estructurales (PHACES). de la visión y de vía aérea.

2: HI segmentarios mayores a 5 cm lumbosacros o en periné. ALTO RIESGO 1: HI en región centro facial. 2: HI periorbitarios, perinasales y periorales. RIESGO 1: HI segmentarios mayores a 5 cm en tronco, brazos y piernas. INTERMEDIO 2: HI en pliegues (cuello, región perineal, axila). 3: HI en sector lateral de cara, cuero cabelludo, manos, pies. BAJO RIESGO 1: HI en pliegues (cuello, región perineal, axila).

2: Asociación a anomalías vasculares y riesgo de ulceración. 1: Alto riesgo de desfiguración. 2: Compromiso funcional y riesgo de desfiguración. 1: Riesgo de ulceración y secuelas estéticas. 2: Alto riesgo de ulceración. 3: Riesgo de desfiguración, y riesgo de compromiso funcional bajo pero posible.

2: HI mixtos pequeños.

Los hemangiomas se pueden clasificar según la localización de la proliferación vascular en superficiales (dermis superficial), profundos (dermis profunda e hipodermis) o mixtos(10,20). La gran mayoría son superficiales. A su vez, los hemangiomas pueden ser focales, segmentarios, indeterminados y multifocales(20). Los segmentarios son lesiones extensas con distribución dermatomérica y tienen un mayor riesgo de complicaciones como hemorragia, ulceración o asociación con malformaciones. Si un HI segmentario se encuentra topografiado en cara, región lumbo sacra o periné deben descartarse asociaciones con alteraciones estructurales o síndromes, como el síndrome PHACES(20,23,24,28). Este último es un síndrome neurocutáneo definido por malformaciones de la fosa posterior (P), hemangiomas (H), anomalías arteriales (A), anomalías cardíacas y coartación de aorta (C) y anomalías oculares/esternales o del rafe supraumbilical (E)(14). Hasta un 30% de los pacientes con grandes HI faciales (mayor a 5 cm) segmentarios conforman este síndrome. Es importante realizar en estos pacientes angiorresonancia de cabeza y cuello y electrocardiograma. Los grandes HI segmentarios de la región lumbosacra o perineal pueden asociar anomalías urogenitales, óseas, anorrectales, renales y de arterias urogenitales. Este conjunto de asociaciones se ha denominado como síndrome lumbar, pelvis o sacro.

Evolución La etiopatogenia de los hemangiomas infantiles aún no está bien esclarecida. La mayoría de los casos son esporádicos, si bien el 10% presentan antecedentes familiares(10,12). La mayoría de los HI tiene un curso clínico autorresolutivo, con tendencia a la involución espontánea total o 68

parcial, y con mínimas secuelas estéticas. En ellos sólo se requiere la educación de los padres manteniéndose una conducta expectante(2,6,9,21). Este enfoque actual está cambiando hacia una actitud más activa frente a la conservadora, dado que un porcentaje elevado de pacientes requerirá algún tratamiento al finalizar el período de involución, consecuencia de una regresión incompleta(5,10).

Tratamiento Aproximadamente el 10% a12%(20) de los hemangiomas infantiles requieren tratamiento temprano ya que pueden complicarse con: • ulceración, • hemorragia, • falla cardíaca, • alteraciones estéticas importantes, • alteraciones funcionales (obstrucción de vías respiratorias, visión, vía digestiva o urinaria) dependiendo de su localización y tamaño, • o incluso amenazar la vida(8,9,15). En estos casos, la indicación de tratamiento es unánime. En un consenso español del año 2015 se definieron indicaciones absolutas para el tratamiento de los hemangiomas infantiles, y éstas son: • HI potencialmente mortales o que ponen en peligro la capacidad funcional, • HI ulcerados con dolor y/o ausencia de respuesta a las medidas básicas de cuidado de heridas y • HI con riesgo de cicatrices permanentes o desfiguración(20). En 2013, Luu M. y Frieden IJ, clasifican a los HI según el riesgo de secuelas o complicaciones, para facilitar y unificar la toma de decisiones(21) (ver tabla 1).

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Sosa T, Schmid M, Acosta A y col. Múltiples fármacos se han utilizado para el tratamiento de hemangiomas infantiles, siendo los corticoides orales la opción clásica a pesar de los múltiples efectos adversos descritos(3,12,16-18,20). Estos, se utilizaban en altas dosis inmunosupresoras como tratamiento de primera línea para los HI complicados, logrando una tasa de respuesta del 78-89%, con reducción del tamaño en dos semanas. Sin embargo, en ocasiones son necesarios tratamientos prolongados, por una falta de respuesta o por la alta tasa de recurrencia del 36% al intentar la interrupción del tratamiento, con lo que aumenta la probabilidad de producir efectos adversos(6,17). Opciones terapéuticas alternativas, como la vincristina, el interferón, y ciclofosfamida, se utilizan para los pacientes refractarios a corticoides, pero sus potenciales efectos adversos limitan su uso(6,9,10,15). Otros tratamientos incluyen corticoides intralesionales, escisión quirúrgica, cirugía con láser y criocirugía.

Propranolol Hasta la observación accidental en 2008 de LéautéLabrèze et al del efecto antiproliferativo de propranolol en hemangiomas infantiles(2,6,8-10,12,14-17), los enfoques terapéuticos tenían un éxito limitado y efectos adversos significativos. Desde entonces, el propranolol ha desplazado a otros tratamientos y se ha convertido en el tratamiento de primera línea en HI complicados, con menos efectos secundarios y mejores resultados globales(4,5,15,17). Storch et al. ha atribuido su efecto a tres posibles mecanismos: • inhibición de la angiogénesis (disminuyendo la expresión de factores proangiogénicos involucrados en el crecimiento de los HI como el VEGF y el bFGF), • efecto vasoconstrictor (visible clínicamente por el cambio de coloración), • e inducción de apoptosis de células endoteliales(4,5,8,10). El propranolol es un antagonista β-bloqueante no cardioselectivo(5,10). Tiene un perfil de seguridad bien

Puesta al día y casos clínicos documentado, sin reportes de complicaciones potencialmente mortales(5,8). Múltiples ensayos y reportes de casos han demostrado que el propranolol es un fármaco seguro y efectivo para tratar HI en niños de 9 semanas a 5 años de vida(8). Éste, acelera la involución y disminuye la necesidad de cirugía(8). Debe realizarse, previo al inicio del tratamiento en todos los pacientes, una evaluación cardiológica con cardiólogo pediátrico, que incluye examen clínico, control de frecuencia cardíaca y presión arterial, electrocardiograma y ecocardiograma, como realizamos en los casos presentados(2,5). Además, se deben obtener los valores de glicemia capilar basal (mediante HGT). Algunos centros tienen como protocolo ingresar a los pacientes durante las primeras 24-48 h de tratamiento para un mejor control de efectos adversos, medir la glicemia, la presión arterial y la frecuencia cardíaca(5). No existe consenso en cuanto a la monitorización de los pacientes durante el tratamiento(9). Algunos ensayos recomiendan reevaluar al paciente en cada aumento de dosis y luego del primer mes de tratamiento realizar controles mensuales hasta el final del mismo(2,5). Otros, sugieren la observación ambulatoria en consultorio tanto de la primera dosis como en cada aumento, monitorizando la presión arterial y frecuencia cardíaca previo a la administración y cada 60 minutos, hasta cumplidas las 2 h, con el fin de detectar posibles complicaciones cardiovasculares. No es imperativo realizar glicemias capilares seriadas, salvo en pacientes diabéticos(20). Es sustancial educar a los padres en busca de signos de letargia, pobre alimentación, sibilancias, signos de hipoglicemia y factores ante los cuales se deberá suspender la medicación(20). Los efectos adversos reportados son bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, hipoglicemia, reducción del filtrado glomerular, posible afectación de la memoria, del sueño, del estado de ánimo y de las funciones psicomotoras(20).

Matías González Desodorante

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Exitoso tratamiento con propranolol en hemangiomas infantiles desfigurantes El propranolol está contraindicado en el bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado ya que enlentece la frecuencia cardíaca y deprime el miocardio. Además, debe evitarse en la insuficiencia cardíaca inestable, la bradicardia intensa, la hipotensión, la enfermedad del nódulo sinusal y el shock cardiogénico(5). Se recomienda evitarlo en pacientes asmáticos y durante las crisis broncoobstructivas(5). En cuanto a la dosis objetivo, varía según las series, siendo entre 2-3mg/kg/día, repartida en 2 o 3 tomas al día(20). Se recomienda mantener el tratamiento durante un período de por lo menos 6 meses (hasta finalizada la fase proliferativa) o hasta los 12 meses de edad, evitando así un recrecimiento del HI, una vez discontinuado el fármaco, si continuaba en etapa proliferativa(5). En estos casos, al reintroducir el fármaco se produce nuevamente una mejoría clínica. Se sugiere realizar un seguimiento clínico y reajuste de dosis por peso, al menos una vez al mes(20). Luego de completado el tratamiento, pueden persistir secuelas como áreas de telangiectasias, las cuales pueden tratarse tanto con cirugía como con láser. La dosis inicial es de 1mg/kg/día, en dos tomas, la primera en la mañana y la segunda a última hora de la tarde, con un intervalo mínimo de 9 horas entre ambas. Debe evitarse la toma de medicación nocturna y el fármaco debe administrarse con o inmediatamente luego de una comida por el mayor riesgo de hipoglicemia(20). Si el fármaco es bien tolerado, la dosis se incrementa semanalmente a razón de 1mg/kg/día, con una dosis máxima de 3mg/kg/día (en 3 semanas)(20). Se suspenderá el tratamiento en caso de enfermedades intercurrentes que alteren la alimentación (diarrea o vómitos) o con gasto energético importante (fiebre alta, etc.)(20).

Si se suspende el tratamiento no es necesario una disminución progresiva de la dosis y en caso de completado el tratamiento y posterior recaída de los síntomas, puede reiniciarse bajo las mismas dosis(20).

Casos clínicos Presentamos en este artículo dos casos de lactantes con hemangiomas infantiles localizados en zonas de gran importancia, tratados con propranolol obteniendo una excelente respuesta. En el caso de nuestras pacientes, el tratamiento era indispensable ya que se trataba, en el caso 1 de un HI paranasal con riesgo de obstrucción de la vía respiratoria con alteraciones estéticas y en el caso 2 de un HI de párpado superior en contacto estrecho con el globo ocular, con el riesgo potencial que esto conlleva de secuelas funcionales y riesgo de desfiguración.

Conclusión El propranolol debe ser considerado como terapia de primera línea para los hemangiomas infantiles (HI) complicados, ya que mantiene un perfil de seguridad adecuado y gran eficacia en comparación con otras terapéuticas tradicionales, como los corticoides sistémicos. Sin embargo, son necesarios ensayos clínicos controlados randomizados grandes, para evaluar tanto la eficacia y los efectos adversos a corto y largo plazo, como la dosis óptima, duración y pronóstico a largo plazo. Tampoco existe consenso en cuanto a cómo monitorizar a los pacientes durante el tratamiento, aunque pensamos que un seguimiento ambulatorio sería adecuado. Aprobado para publicación: 11/05/2020

Caso clínico 1 Lactante de sexo femenino, de 2 meses de edad, con un hemangioma infantil localizado en cara lateral izquierda de pared nasal con componente profundo. Presentó un rápido crecimiento (ver figura 1). De los antecedentes perinatales: madre añosa (43 años), primigesta, embarazo complicado por rotura prematura de membranas de 84 h que requirió maduración pulmonar fetal, líquido amniótico claro, con parámetros paraclínicos de infección. Procidencia de miembro inferior derecho. Cesárea de urgencia.

Figura 1 Hemangioma infantil paranasal izquierdo pre tratamiento.

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Puesta al día y casos clínicos

Sosa T, Schmid M, Acosta A y col.

Recién nacido pretérmino moderado de 32 semanas, SF, con bajo peso al nacer (1420 g) y vigoroso. Enfermedad de membrana hialina tratada con surfactante dos dosis y asistencia ventilatoria mecánica por 43 h. Se valoró en conjunto con Dermatología pediátrica del Centro Hospitalario Pereira Rossell y se decidió, debido a compromiso nasal con riesgo de compromiso de cartílago nasal, el ingreso a sala para valoración por cardiología pediátrica, valoración por ORL y ecografía transfontanelar. Luego de realizada la valoración que fue normal, se inició tratamiento con propranolol a dosis de 0,16 mg/kg cada 8 h, luego de 24-48 h aumento de dosis a 0,33 mg/kg peso, cada 8 h. Se indicó un control estricto de presión arterial y hemoglucotest (HGT) debido a los efectos secundarios de la medicación. Controles mensuales con ajuste de dosis de acuerdo al peso de la niña. Se realizó tratamiento por 1 año y luego se suspendió el mismo (ver figura 2).

Figura 2 Evolución del HI bajo tratamiento con propranolol. A: 1

mes, B: 2 meses, C: 4 meses y D: 12 meses luego de inicio de tratamiento.

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Exitoso tratamiento con propranolol en hemangiomas infantiles desfigurantes

Caso clínico 2 Lactante de sexo femenino, de 3 meses y 15 días de edad, con hemangioma infantil en párpado superior derecho de 24 mm de diámetro mayor. Interconsulta desde Pediatría. Historia de mácula eritematosa, con telangiectasias en superficie presente desde el nacimiento. Presentó rápido crecimiento hacia el mes de vida. Por dudas diagnósticas de equipo tratante se solicita estudio imagenológico con TAC de cráneo a los 2 meses y 20 días de vida. La misma informa tumoración homogénea y bien delimitada, que produce el desplazamiento del músculo recto externo del ojo y glándula lacrimal. Dado que el estudio no es concluyente respecto a su naturaleza, se solicita RNM. Informa proceso expansivo, de características benignas, de probable naturaleza vascular, que desplaza levemente al globo ocular sin deformarlo.

De los antecedentes perinatales se destaca: embarazo bien controlado, y complicado por hemorragia del primer trimestre. Recién nacido de término, adecuado peso y vigoroso. En consulta con dermatología se realiza diagnóstico de hemangioma infantil y se inicia tratamiento con propranolol a los 4 meses y 17 días, previa valoración por cardiología (ver figura 3).

Figura 3 Evolución de hemangioma infantil bajo tratamiento con propranolol. A: HI previo al tratamiento. B y C: 19 días y 8 meses luego de inicio de tratamiento. B: 19 días. C: 8 meses.

Bibliografía 21. Luu M, Frieden IJ. Haemangioma: Clinical course, complications, and management. Br J Dermatol. 2013;169:20-30. 22. Lawley LP., Siegfried E., Todd JL. Propranolol Treatment for Hemangioma of Infancy: Risks and Recommendations. Pediatric Dermatology. 2009; 26(5):610–614 23. Gontijo B. Complications of infantile hemangiomas. Clinics in Dermatology. 2014; 32:471–476.

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El Observador

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Estudio clínico

Tratamiento del fallo respiratorio en niños con infecciones respiratorias agudas bajas Maren Karina Machado*, Beatriz Paladino**, Cecilia Echeverría**, Victoria Meriles**, Gabriel Dapueto***, María Catalina Pírez**** * Pediatra. Profesora Agregada de Clínica Pediátrica “A”. Ex Coordinadora Asistencial del Departamento de Pediatría y Especialidades. ** Ex Residente de Pediatría. Hospital Pereira Rossell. *** Pediatra. Asistente de Clínica Pediátrica “B”. **** Pediatra. Profesora Directora de Clínica Pediátrica “A”. Ex Directora del Departamento de Pediatría y Especialidades. Hospital Pereira Rossell. Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Montevideo. Uruguay. Resumen. Las infecciones respiratorias agudas bajas (IRAB) son muy frecuentes en niños pequeños y determinan gran demanda asistencial, siendo complicación principal la insuficiencia respiratoria. La ventilación no invasiva (VNI) y cánula nasal de alto flujo (CNAF) son modalidades especiales de tratamiento para el fallo respiratorio que pueden brindarse en salas de cuidados moderados son efectivas, seguras y han tenido pocas complicaciones. En el presente artículo se expone un estudio retrospectivo de niños menores de 2 años hospitalizados en el Hospital Pereira Rossell por IRAB durante el invierno de 2017. Un número importante de niños requirió tratamiento con técnicas especiales (VNI/CNAF) en salas de cuidados moderados. Estos niños tenían una enfermedad más grave. El uso de estas técnicas ha permitido disminuir los ingresos a UCI y la necesidad de AVM.

Abstract. Acute lower respiratory infections are very frequent in young children and determine a great demand for care, with respiratory failure being a major complication. Non-invasive ventilation and high-flow nasal cannula are special treatment modalities for respiratory failure that can be provided in moderate-care rooms, are effective, safe, and have had few complications. This article presents a retrospective study of children under 2 years of age hospitalized at the Pereyra Roselll Hospital by acute lower respiratory infections during the winter of 2017. A significant number of children hospitalized required treatment with special techniques in moderate care rooms. These children had a more serious illness. The use of these techniques has reduced admissions at intensive care unit and the need for mechanical ventilatory assistance.

Palabras clave: infecciones respiratorias agudas bajas, ventilación no invasiva, cánula nasal de alto flujo. Key words: acute lower respiratory infections, non-invasive ventilation, high-flow nasal cannula

Infecciones respiratorias agudas bajas Las infecciones respiratorias agudas del tracto respiratorio inferior, o infecciones respiratorias agudas bajas (IRAB) son una causa común de enfermedad en los primeros dos años de vida. Representan en Uruguay el principal motivo de consulta, de internación en salas de cuidados moderados y de ingreso a unidades de cuidados intensivos (UCI). Todos los años, en los meses de frío, determinan un aumento en la demanda asistencial en todos los niveles asistenciales(1-4). E-mail: kmachado30@gmail.com

Para responder a esta demanda, desde el año 1999 en el Hospital Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell (HP-CHPR), se aplica una estrategia de atención llamada Plan de Invierno. Dicha estrategia se basa en la utilización de protocolos de diagnóstico y tratamiento destinados a niños menores de 2 años con IRAB de probable etiología viral(1-5). El objetivo de la presente comunicación es: • describir las características clínicas, epidemiológicas y evolutivas de los niños menores de dos años que requirieron hospitalización por IRAB en el marco de la estrategia Plan Invierno del año 2017 del HP-CHPR y • analizar las características del subgrupo de niños que requirió CNAF y/o VNI en su tratamiento.

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Infecciones respiratorias agudas bajas

Etiología de las IRAB Numerosos agentes etiológicos pueden causar IRAB en niños menores de 2 años. Los más prevalentes son los virus(6). El más frecuente de los agentes es el virus respiratorio sincicial (VRS)(2-4,7), que afecta a 90% de los niños durante sus primeros dos años de vida. El 40% de ellos desarrolla infección respiratoria aguda baja (IRAB) (3) . Otros virus implicados son rinovirus, adenovirus, influenza A y B, y parainfluenza(2,3,6).

Factores de riesgo Son factores de riesgo para adquirir IRAB: • sexo masculino, • edad menor a 6 meses, • asistencia a guarderías, • hacinamiento, • tabaquismo, • hermanos en edad escolar, • no recibir lactancia materna o haberla recibido por un período menor a 2 meses. Algunas condiciones han sido reconocidas como factores de riesgo para presentar IRAB grave: • edad menor a 3 meses, • prematurez, • bajo peso al nacer, • enfermedad pulmonar crónica, • enfermedad neuromuscular, • inmunodeficiencias (congénitas o adquiridas), síndrome de Down y • cardiopatía congénita con repercusión hemodinámica(2,3,9).

Insuficiencia respiratoria en la IRAB y su tratamiento

Ventilación no invasiva Es una técnica de soporte respiratorio que determina presión positiva, sin requerir una vía aérea artificial. Se conecta al paciente a través de un dispositivo denominado interfase, que puede ser nasal, buconasal, oral o facial. La presión positiva puede ser continua, o de soporte de la inspiración y la espiración. La VNI reduce el trabajo de los músculos respiratorios y mejora el intercambio gaseoso(12,14). La VNI comenzó a implementarse en salas de cuidados moderados del HP-CHPR para el tratamiento de niños con IRAB en 2009(13).

Cánula nasal de alto flujo

La complicación más importante de la IRAB es la insuficiencia respiratoria, en cuyo tratamiento el aporte de oxígeno constituye la medida terapéutica más importante(10). En casos severos, que no responden al tratamiento inicial, debe recurrirse a otros tratamientos del fallo respiratorio. Hasta hace algunos años, sólo se contaba con la asistencia ventilatoria mecánica (AVM), que requiere ingreso a UCI e intubación orotraqueal (IOT). Este tratamiento es invasivo y tiene numerosas complicaciones. En los últimos años se cuenta con 2 modalidades especiales de tratamiento, menos invasivas, y que pueden brindarse en salas de cuidados moderados: • la ventilación no invasiva (VNI) y • la oxigenación por cánula nasal de alto flujo (CNAF). 74

La implementación de estas técnicas ha demostrado ser efectiva, segura y con muy pocas complicaciones. Además, con su empleo se ha disminuido la necesidad de ingresos a UCI y de AVM en niños con IRAB(11,12) . El uso de estas técnicas especiales de tratamiento (VNI/CNAF) se ha extendido a numerosas instituciones públicas y privadas, de Montevideo y el interior del país, lo que seguramente tiene vinculación con su sencillez y los buenos resultados que se obtienen(17). Las indicaciones, contraindicaciones y procedimientos que requieren se encuentran protocolizados, desde la academia y el HP-CHPR como centro generador de conocimiento y experiencia(1,11). Periódicamente se realiza el análisis de las características epidemiológicas, clínicas y evolutivas de los niños hospitalizados por IRAB y tratados con estas técnicas, lo que permite evaluar los resultados y contribuye a mejorar la calidad de la asistencia.

La CNAF consiste en el aporte de un flujo de oxígeno humidificado y con temperatura cercana a la corporal, sólo o mezclado con aire, por encima del flujo inspiratorio del paciente, por medio de una cánula nasal. Genera lavado del espacio muerto nasofaríngeo, reduce el trabajo metabólico para humidificar y calentar el aire externo, produce efecto beneficioso sobre el movimiento ciliar y aclaramiento de secreciones, mejora la compliance y el volumen corporal. Además aporta cierto grado de presión positiva variable en la vía aérea(12,15). En salas de cuidados moderados del HP-CHPR se utiliza desde 2011 en el tratamiento de niños con IRAB(16). La comunicación de estos resultados permite compartir las experiencias con el resto de la comunidad médica del país y la región.

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Estudio clínico

Sanofi VCR

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Infecciones respiratorias agudas bajas

Alfa FM

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Machado M, Paladino B, Echeverría C, Meriles V, Dapueto G, Pírez M

Estudio clínico Metodología Se realizó un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo de los niños menores de 2 años hospitalizados en el HP-CHPR por IRAB de probable etiología viral durante el período de tiempo en el que se llevó a cabo la estrategia Plan Invierno del año 2017 (21 de mayo al 20 de setiembre). Se tomó una muestra por conveniencia en forma aleatoria, que incluyó 315 niños. Se analizaron sus historias clínicas, y se registraron las variables elegidas en una base de datos anónima. Se describieron las siguientes variables: edad, sexo, presencia de factores de riesgo de gravedad, score de Tal modificado al ingreso hospitalario y virus identificado. Se consignó número de niños que requirió ingreso a UCI y tratamiento recibido en esa unidad. Se describió duración total de la hospitalización y fallecimientos. Se describió número de pacientes que requirió modalidades especiales de tratamiento (CNAF y/o VNI) en cuidados moderados. En los pacientes que recibieron ambas técnicas se consideró como tratamiento recibido a la de mayor duración en el tiempo. Se compararon las características epidemiológicas y clínicas entre estos niños y aquellos que recibieron tratamiento tradicional previamente pautado (oxígenoterapia por cánula nasal de acuerdo a su requerimiento, broncodilatadores, aspiración de secreciones nasofaríngeas y posicionamiento)(1,11). De los niños que recibieron estas modalidades especiales de tratamiento se describió: • horas de conexión a la técnica, • necesidad de ingreso a UCI, • días en este sector y • tratamiento recibido en UCI. Para evaluar el grado de severidad de la obstrucción de la vía aérea al ingreso, se utilizó el Score de Tal modificado(11). El mismo tiene en cuenta cuatro variables a las que se otorga de 0 a 3 puntos. Se considera obstrucción leve a un score de 0 a 4, moderado entre 5 y 8, y severo cuando es superior a 9. La detección de antígenos virales en secreciones se realizó por técnica de inmunocromatografía, en el Laboratorio del CHPR. Se buscaron antígenos de VRS, adenovirus, influenza A e influenza B. El protocolo de actuación y los criterios de conexión fueron los vigentes en la institución(11).

Estudio clínico

Las variables continuas se describieron con media, mediana y desvío estándar (SD); las variables categóricas con valor absoluto (VA) y porcentajes. Para la comparación de variables categóricas se utilizó el test de Chi cuadrado. Para la comparación de medias se utilizó test de T de Student y test de ANOVA. Se consideró como estadísticamente significativo un valor de α menor a 0.05. No se manejó la identidad de los pacientes. Se solicitó autorización a la Dirección del hospital para la realización del trabajo y el acceso a la información de las historias clínicas. Los autores forman parte del plantel médico que se encarga de la asistencia de los niños hospitalizados en el HP-CHPR.

Resultados Durante la Estrategia Plan Invierno del año 2017 requirieron hospitalización por IRAB en el HP-CHPR 1015 niños menores de 2 años. De la muestra evaluada (n = 315), 166 (53%) correspondían al sexo masculino. La media de edad fue 7,2 meses, mediana 6 meses (DS 6,4). Al ingreso a cuidados moderados presentaron un score de TAL leve 86 niños (21,9%), moderado 216 (60%) y severo 13 (3,7%). Se identificó VRS en 174 (55%), adenovirus en 3 (1%), influenza A en 10 (3%) e Influenza B en 7 (2%). No se identificaron antígenos virales en 121 niños (38%). Presentaban factores de riesgo de enfermedad grave 52 pacientes (16,5%): prematurez en 12 (23%), bajo peso al nacer en 27 (51%), displasia broncopulmonar en 6 (12%), enfermedad cardiovascular con repercusión hemodinámica en 4 (8%), síndrome de Down en 1 (2%), fibrosis quística en 1 (2%) y enfermedad neurológica en 1 niño (2%). Requirieron ingreso a UCI 50 pacientes (15%), de los cuales requirieron • AVM 28 (55%), • CNAF 6 (12%) y • VNI 17 (33%). La media de estadía hospitalaria fue de 5,5 días (mediana 5; SD 3,1; rango 1-17). No se registraron fallecimientos entre todos los niños que ingresaron durante la estrategia Plan Invierno del año 2017. Recibieron tratamiento con CNAF/VNI en cuidados moderados 128 niños (40,6%), de los cuales: • 89 recibieron CNAF (28,3%) y • 39 recibieron VNI (12,4%). De los pacientes conectados a CNAF, 25 requirieron ingreso a UCI (19,5%); 13 recibieron AVM (14.5%), 7 VNI (7.5%) y 5 CNAF (6%).

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Infecciones respiratorias agudas bajas Tabla 1. Infecciones respiratorias agudas bajas en menores de 2 años

Empleo de CNAF y VNI en salas de cuidados moderados. HPR, 2017. Comparación entre las características de niños que recibieron VNI, CNAF o tratamiento convencional. Niños que Niños que Tratamiento Valor Variable recibieron recibieron convencional de p (n = 187) CNAF (n = 89) VNI (n = 39) Sexo masculino: n (%) 55 (61) 23 (60) 113 (60,4) 0,95 Edad en meses: (media) 7 (DE 6,5) 9 (DE 5,5) 7 (DE 6,4) 0,74 6 (15) 29 (16) 0,74 Portadores de factores de riesgo de gravedad: n (%) 17 (19) Identificación de VRS: n (%) 59 (67) 25 (64) 90 (48) 0,008 Puntaje de Tal al ingreso: n (%) <0,00001 - leve -10 (12) - 4 (11) - 65 (35) - moderado -74 (83) -27 (73) -118 (63) - severo - 4 (4,5) - 6 (16) - 3 (2) Horas de conexión: media 61 (DE 37) 60 (DE 34) 0,7 Ingreso a UCI: n (%) 25 (29) 16 (41) 10 (5) <0,00001 Requerimiento de AVM: n (%) 10 (11) 8 (20) 10 (5) 0,0067 7 (DE 2,5) 9 (DE 3,5) 4 (DE 2,3) <0,00001 Días de Internación: media CNAF: Cánula nasal de alto flujo. VNI: Ventilación no invasiva. VRS: Virus Sincicial respiratorio. UCI: Unidad de cuidados intensivos. AVM: Asistencia ventilatoria mecánica. DE: Desvío estándar.

De los pacientes que inicialmente recibieron VNI, 16 requirieron ingreso a UCI (41%), la mitad de ellos requirió AVM, los restantes continuaron con VNI. No se registraron complicaciones vinculadas al uso de CNAF/VNI. En la tabla 1 se comparan las características entre los niños que recibieron modalidades especiales de tratamiento y los que recibieron tratamiento convencional.

Discusión Las IRAB son la principal causa de internación en niños menores de 2 años, fundamentalmente en invierno(1-4), y la quinta causa de mortalidad infantil en Uruguay. En el HP-CHPR los egresos por IRAB de etiología viral representaron entre 40 y 60% del total de egresos entre los años 2010 y 2014(1-4). Esta gran demanda asistencial hace necesaria la puesta en marcha de estrategias de diagnóstico y tratamiento destinadas a estos pacientes(1). Durante la estrategia Plan Invierno del año 2017 se registró un número mayor de hospitalizaciones que en años anteriores(2-4). Las características epidemiológicas de los pacientes de la muestra evaluada fueron similares a los años anteriores(2-4). Se destaca la corta edad de los pacientes, siendo la mitad de ellos menores de 6 meses. Los niños pequeños constituyen el grupo más vulnerable para adquirir infecciones respiratorias, lo 78

que está relacionado a las características anatómicas y fisiológicas del aparato respiratorio de los lactantes, la susceptibilidad al contagio y la inmadurez del sistema inmunológico(18). En casi 60% de los niños se logró identificar el agente etiológico. Este porcentaje es elevado, con respecto a datos de la institución de años anteriores y a lo reportado por otros autores, lo que puede deberse a las características de las cepas circulantes, a la mayor severidad de los pacientes y al perfeccionamiento de las técnicas de identificación viral empleadas. El VRS fue el agente viral más identificado, lo que coincide con la casuística nacional e internacional(2-4,6-8). La prevalencia de factores de riesgo para IRAB grave en este grupo fue similar a otras cohortes de años previos en la institución(2-4). Estos pacientes representan un porcentaje importante de las hospitalizaciones por IRAB, con mayor morbilidad, lo que remarca la necesidad de identificarlos en forma oportuna, e iniciar rápidamente la terapéutica(19). La mayor parte de los pacientes incluidos en la muestra presentaba enfermedad moderada a severa, según el Score de Tal al ingreso, lo que demuestra un alto cumplimiento de las recomendaciones con respecto a los criterios de hospitalización(1,11). La proporción de pacientes que requirió ingreso a UCI fue levemente inferior a la reportada en años anteriores(2-4), aunque algo por encima de lo reportado por algunas series de la literatura internacional(20,21). En el ámbito nacional este descenso seguramente tiene relación con el trabajo llevado a cabo año tras año en la institución desde 1999, que incluye la elaboración y uso de protocolos de diagnóstico y

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Estudio clínico

Machado M, Paladino B, Echeverría C, Meriles V, Dapueto G, Pírez M tratamiento, la capacitación reiterada del personal, y la incorporación de técnicas alternativas de tratamiento del fallo respiratorio(1-3). La duración de la hospitalización en el año 2017 fue similar a la de años anteriores(2-4). Se destaca que durante este invierno no se registraron fallecimientos en niños menores de 2 años ingresados por IRAB a la institución. Con respecto a datos de años anteriores, la presente serie evidenció un leve aumento de la proporción de pacientes que recibió tratamiento con CNAF (22% en 2012 y 17,3% 2014) y VNI (9,8% 2012 y 6,2% 2014) en cuidados moderados(2,3). El uso extendido de estas técnicas, por el aumento progresivo de su conocimiento por parte del personal de salud, ha significado una clara mejora en la asistencia de estos niños. La media de horas de conexión para CNAF y VNI fue similar a los datos de años anteriores, reportados por Morosini y cols.(12). Entre los pacientes que fueron tratados inicialmente con CNAF y/o VNI, el porcentaje que requirió ingreso a UCI fue superior al del total de la muestra. Esto denota la mayor gravedad de este subgrupo de niños. Esta cifra no debe ser considerada como fracaso de las técnicas, ya que muchos factores pueden determinar el pase a una unidad de mayor complejidad. Además, solamente una proporción de ellos fueron tratados con AVM.

Los niños de esta serie que requirieron modalidades especiales de tratamiento en cuidados moderados tenían una media de edad similar a la de los pacientes que recibieron tratamiento convencional. Esto sugiere que CNAF/VNI son técnicas válidas para todos los grupos de edad. Tampoco se identificó un porcentaje diferente de niños con factores de riesgo de gravedad. Se identificó VRS en una proporción significativamente mayor entre los niños tratados con modalidades especiales de tratamiento, lo que puede deberse a una carga viral superior, vinculada a mayor gravedad. Esto lo evidencia también la mayor cantidad de niños con score de TAL al ingreso en valores de moderado/ severo. Se observaron tiempos significativamente menores de estadía en aquellos pacientes que sólo requirieron modalidades tradicionales de tratamiento, lo que puede estar en relación a la menor gravedad de la enfermedad, con menor tiempo de recuperación.

Conclusiones Existe evidencia en la literatura nacional e internacional de que VNI y CNAF son métodos eficaces y bien tolerados en niños con insuficiencia respiratoria debida a IRAB, mejoran la oxigenación y reducen la necesidad de ventilación mecánica invasiva(12,22,23).

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Infecciones respiratorias agudas bajas El soporte respiratorio en niños con bronquiolitis, con cualquiera de estas técnicas, desde la sala de Urgencias(24), y en salas de cuidados moderados, disminuye la necesidad de AVM y por lo tanto las complicaciones vinculadas a este tratamiento, además de acortar los días de oxigenoterapia. Su implementación en sectores de cuidados moderados es segura, lo que conlleva a una reducción de los costos sanitarios y permite la permanencia del paciente junto a su familia, mejorando la adaptabilidad al sistema(25,26). Estos datos coinciden con reportes de pacientes hospitalizados en el HP-CHPR desde el año 2012, posteriores a la implementación de CNAF en cuidados moderados que evidenciaron disminución de derivaciones a UCI y necesidad de AVM con respecto a años previos(2,3,12). En los últimos años la CNAF ha adquirido gran popularidad en muchos centros por la facilidad de su implementación(23). Su uso se ha hecho muy frecuente, incluso en UCI(20,21). Se ha utilizado en forma efectiva en neonatos con bronquiolitis, así como en

otras patologías que se acompañan de insuficiencia respiratoria, en la edad pediátrica(27,28). Sin embargo, algunos autores no han encontrado diferencias significativas en la reducción de la duración de la hospitalización, en el requerimiento de ingreso a CTI ni de AVM(23,29,30). Este estudio per mitió comprobar que las características de los niños que enfermaron y requirieron hospitalización en el HP-CHPR durante el invierno del año 2017 fueron similares a las de años anteriores. El número de niños tratados con las técnicas especiales (VNI/CNAF), en salas de cuidados moderados ha crecido a medida que ha aumentado el uso de las mismas. Los niños tratados con dichas técnicas especiales tenían una enfermedad más grave. En esta institución el uso de estas técnicas ha permitido disminuir los ingresos a UCI y la necesidad de AVM. Es importante mantener la vigilancia de estos niños, para consolidar estas conclusiones. Aprobado para publicación: 30/06/2020

Bibliografía cuidado intensivo. Rev Chil Pediatr 2011; 82 (3): 211-217. 14. Vivanco A, Medina A y Mayordomo J. Ventilación no invasiva en pediatría. Bol Pediatr 2012; 52: 4-13. 15. Pilar J y López Y. Oxigenoterapia de alto flujo. Sociedad y Fundación Española de Cuidados Intensivos Pediátricos. Actualización 2018. https://secip.com/wp-content/ uploads/2019/03/Protocolo-Oxigenoterapiade-Alto-Flujo-2018.pdf. 16. Alonso B, Tejera J, Dallorso P, Boulay M, Ambrois G, Guerra L y cols. Oxigenoterapia de alto flujo en niños con infección respiratoria aguda e insuficiencia respiratoria. Arch Pediatr Urug 2012; 83 (2): 111-116. 17. Romero M, Alzamendi A, Arriola A, Bentancor S, Borrelli G, Cardozo S y cols. Utilización de cánula nasal de alto flujo para el tratamiento de infecciones respiratorias bajas en cuidados moderados pediátricos del departamento de Florida. Archivos de Pediatría del Uruguay 2018; 89 (5): 295-300. 18. Martínez U, Alzate G, Ríos B. Factores de riesgo a enfermedad respiratoria aguda en los menores de cinco años. Revista Mexicana Pediatria 2009; 76 (6): 251-55. 19. Delgado AK, Salazar Y, Díaz R, Solano V, Ruiz G, García M y cols. Factores pronósticos de la infección respiratoria aguda baja grave en

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Machado M, Paladino B, Echeverría C, Meriles V, Dapueto G, Pírez M

Estudio clínico

Farmanuario

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Hiperparatiroidismo secundario

Gramón Bagó Levotiroxina

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Encare clínico-terapéutico

Hiperparatiroidismo secundario Dra. Gabriela Mintegui*, Prof. Dra. Beatriz Mendoza** * Profesora Adjunta. ** Profesora Titular de la Clínica de Endocrinología y Metabolismo. Hospital de Clínicas. UdelaR. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por un valor de hormona paratiroidea aumentada, acompañada de calcemia baja o normal baja. Esta secreción excesiva de parathormona, es debida a una disminución del transporte de iones calcio a las células paratiroideas, como resultado de otra enfermedad que, inicialmente, causa la disminución de la calcemia. Las alteraciones del metabolismo mineral y óseo se inician tempranamente en el desarrollo de la enfermedad renal crónica, aunque las modificaciones en los niveles séricos de calcio total y fósforo, se aprecian en las etapas finales de la enfermedad renal debido a los mecanismos adaptativos que ocurren inicialmente.

Abstract. Secondary hyperparathyroidism is an entity characterized by an increased parathyroid hormone value accompanied by low or low normal calcaemia. This excessive secretion of parathormone by one or more parathyroid glands is a consequence of the decrease in the transport of calcium ions to the parathyroid cells, as a result of another disease that, initially, causes a decrease in the levels of calcaemia and then the increase in parathyroid hormone. Alterations in bone and mineral metabolism start early in the development of chronic kidney disease, although changes in serum total calcium and phosphorous levels can only be seen in the final stages of kidney disease due to the adaptive mechanisms that initially occur.

Palabras clave: parathormona, calcio, paratiroides, hiperparatiroidismo. Key words: parathormone, calcium, parathyroid, hyperparathyroidism.

Hiperparatiroidismo secundario El hiperparatiroidismo secundario (HPS) es el resultado del aumento de la hormona paratiroidea, secundario a la existencia de otra enfermedad que por diferentes motivos disminuye los niveles de calcio en sangre. Las glándulas paratiroides se hipertrofian y trabajan en exceso para compensar la caída de los niveles de calcemia(2). Las causas etiológicas del hiperparatiroidismo secundario comprenden (ver figura 1): • Insuficiencia renal crónica. Los riñones convierten la vitamina D en su forma activa; si los riñones funcionan de forma deficiente, la vitamina D puede disminuir y los niveles de calcio también. • Deficiencia grave de vitamina D. La vitamina D ayuda a mantener los niveles adecuados de calcio en la sangre y esta ayuda al aparato digestivo a absorber calcio de los alimentos. Si no se obtienen niveles adecuados de esta vitamina, es posible que los niveles de calcio desciendan. E-mail:bmendoza61@gmail.com

• Trastornos malabsortivos. Como en enfermedad celíaca, cirugía bariátrica, enfermedad pancreática (malabsorción de grasas). • Deficiencia grave de calcio. No se obtiene la cantidad necesaria de calcio de la dieta, por ejemplo, porque el aparato digestivo no absorbe el calcio de ésta. La insuficiencia renal crónica es la causa más frecuente de hiperparatiroidismo secundario.

Etiopatogenia El HPS ocurre cuando la glándula paratiroidea responde a los niveles reducidos de calcio extracelular. Las concentraciones de hormona paratiroidea (PTH) aumentan y el calcio se moviliza al aumentar la absorción intestinal a través del aumento de calcitriol y al aumentar la resorción ósea. Por lo tanto, se caracteriza bioquímicamente por PTH intacta elevada y concentraciones normales o bajas de calcio total en sangre(2).

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Hiperparatiroidismo secundario Glándulas paratiroides Las glándulas paratiroides se localizan en el cuello, en la cara posterior de la glándula tiroides. Son habitualmente cuatro, sin embargo, puede haber variaciones y encontrarse de dos hasta diez. Miden aproximadamente entre 3-8 mm, son de forma ovalada y tienen color parduzco. Anatómicamente dos se encuentran localizadas en los dos tercios superiores de la tiroides; las dos restantes se localizan en los dos tercios inferiores de dicha glándula, sin embargo, se han reportado variaciones anatómicas principalmente de las paratiroides inferiores (1). Embriológicamente derivan de los arcos branquiales. El par de glándulas localizadas en el polo superior de la tiroides, deriva del cuarto arco y las localizadas en el polo inferior lo hacen del tercer arco, junto con el timo. Debido a la migración embrionaria que se produce, el hallazgo de paratiroides ubicadas en localizaciones aberrantes no es infrecuente.

La disminución de la función renal produce alteraciones metabólicas que dan lugar a la aparición de niveles elevados de PTH, aumento que se detecta ya en estadíos tempranos de la insuficiencia renal(2). Se han identificado nuevos factores y hormonas; como el gen klotho y el factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF-23) que interactúan con la vitamina D y con la PTH en el manejo renal del calcio y el fósforo (ver figura 2). El gen Klotho codifica para una proteína transmembrana (α klotho) que se expresa en múltiples tejidos. Su expresión es importante en los túbulos contorneados distales y ha sido identificado también en el Causas de hiperparatiroidismo secundario 1. Fallo renal Alteración producción calcitriol Hiperfosfatemia 2. â Ingesta de Ca 3. Malabsorción de Ca Déficit de vitamina D Qx bariátrica Enfermedad celíaca Enfermedad pancreática (malabsorción de grasas) 4. Pérdida renal de calcio Hipercalciuria idiopática Diuréticos de asa 5. Inhibición de la resorción ósea Bifosfonatos Síndrome de hueso hambriento Figura 1 Isabel Martínez Cordellat. Hiperparatiroidismo: ¿primario o secundario? (Reumatol Clin. 2012; 8(5):287-291). 84

Figura 2 Variaciones en los niveles de hormonas y factores relacionados con la enfermedad mineral ósea y sus potenciales consecuencias(11).

túbulo contorneado proximal y el túbulo colector medular(3). La acción de klotho es sobre la reabsorción de fósforo y se puede realizar asociado o no a la acción de FGF-23 e interviene en la homeostasis del calcio a través del estímulo de la acción del canal de calcio TRPV5 ubicado en el túbulo contorneado distal(4).

Regulación de la producción y secreción de PTH La función de la PTH es mantener la concentración de calcio extracelular dentro de los niveles normales y precisamente el calcio extracelular es el principal regulador de la secreción de PTH(5). El descenso del calcio dentro del rango fisiológico se traduce en una gran estimulación de la secreción de PTH. Si la hipocalcemia es prolongada, además de estimular la secreción de PTH, produce un aumento del RNA mensajero de la PTH(6). Otro factor importante en la regulación de la función de la célula paratiroidea es el 1,25(OH)2 D3 (calcitriol), el cual actúa directamente sobre la célula paratiroidea inhibiendo la síntesis del RNA mensajero de la PTH; por lo tanto, un descenso del calcitriol da lugar a un aumento de la producción de RNA mensajero de la PTH. A su vez la producción de calcitriol por el riñón depende de los niveles de PTH, fósforo y calcio. El aumento de PTH estimula la producción de calcitriol y el aumento del fósforo, así como el de calcio, actúan directamente sobre el riñón inhibiendo la producción de calcitriol.

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Encare clínico-terapéutico

Mintegui G, Mendoza B.

Etapas de la enfermedad renal Etapa

Descripción

Tasa de filtración glomerular (TFG)*

Daño renal con TFG normal (p. ej., proteínas en la orina)

90 o más

Daño renal con leve disminución de la TFG

60 a 89

Disminución moderada de la TFG

30 a 59

4 5

Reducción severa de la TFG

15 a 29

Insuficiencia renal Menos de 15 * La cifra de TFG le indica cuánto están funcionando los riñones. A medida que avanza la enfermedad renal crónica, la cifra de su TFG disminuye. Figura 3 National Kindey Foundation. https://www.kidney.org/ es/atoz/content/ las-etapas-de-la-enfermedad-renal.

El hiperparatiroidismo secundario (HPS) es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal crónica, pero puede aparecer en cualquier trastorno que provoque hipocalcemia, como malabsorción del tubo digestivo.

HPS a insuficiencia renal En la insuficiencia renal el aumento de la hormona paratiroidea inicialmente es discreto, aunque puede detectarse desde los estadíos tempranos (ver figura 3) y se acentúa progresivamente a medida que la función renal se deteriora. La hiperfosfatemia, hipocalcemia y bajos niveles de calcitriol son los principales factores determinantes en el mantenimiento de estos niveles elevados de parathormona. El hiperparatiroidismo secundario (HPS) tiene una alta prevalencia en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en diálisis y se asocia con una alta morbimortalidad, como consecuencia de múltiples alteraciones en diferentes órganos, entre ellos el hueso y los trastornos de origen cardiovascular (calcificaciones valvulares y arteriales, hipertrofia ventricular izquierda y disfunción miocárdica)(7). El HPS relacionado con la IRC se desarrolla como consecuencia de varios factores(8): • retención de fósforo a medida que la insuficiencia renal progresa, • disminución de la concentración de calcitriol sérico, • anormalidades en el control de la calcemia, • alteraciones en el crecimiento celular paratiroideo, • resistencia esquelética a las acciones calcémicas de la PTH.

Las alteraciones bioquímicas características del hiperparatiroidismo secundario a IRC son hiperfosfatemia e hipocalcemia. La hiperfosfatemia se asocia con incremento de mortalidad y mayor incidencia de calcificaciones vasculares y extracelulares. Los marcadores específicos del remodelado óseo, fosfatasa alcalina ósea y productos de la degradación del colágeno, en general están elevados(8).

Manifestaciones clínicas Los síntomas asociados al HPS, como dolores óseos, miopatía proximal o fracturas patológicas son poco específicos(9). El término «osteodistrofia renal» (OR), que tradicionalmente ha sido utilizado, es insuficiente para describir el conjunto de las alteraciones minerales y óseas que se producen en pacientes con ERC. El grupo KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) propuso cambiar esa denominación por el término de trastorno mineral y óseo asociado a la enfermedad renal crónica (TMO-ERC). La entidad se define como el conjunto de alteraciones sistémicas del metabolismo óseo y mineral que son consecuencia de la ERC y que se manifiestan por uno o más de los siguientes elementos: • anormalidades en los niveles de calcio, fósforo, PTH y/o vitamina D; • alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o resistencia del esqueleto, y • calcificaciones vasculares o de otros tejidos blandos(10). El TMO-ERC está presente en casi la totalidad de los pacientes y no siempre mejora con la realización del trasplante renal. En la medida que evoluciona la pérdida de la masa renal, la síntesis de calcitriol disminuye y la capacidad renal de promover la reabsorción de calcio se va perdiendo. Adicionalmente, la función paratiroidea se incrementa en el afán de normalizar los niveles séricos de calcio y fósforo(11). El déficit de calcitriol tiene un rol mayor en la génesis del HPS, ya que su deficiencia promueve una mayor síntesis de la PTH y la hiperplasia de las glándulas paratiroideas. Aunque la disminución de 1 alfahidroxilasa renal por la progresión de la ERC es el factor principal en el déficit de calcitriol, éste no es el único factor involucrado. Otros factores, como la deficiencia de sustrato vitamina D pueden contribuir a este déficit hormonal(12).

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Hiperparatiroidismo secundario Diversos estudios han mostrado que hasta el 85% de los pacientes con ERC tienen niveles deficientes de vitamina D (< 30 ng/mL). Se estudió el comportamiento del tejido mineral en ERC en más de 1.800 enfermos con ERC en prediálisis, demostrándose que los niveles de calcitriol comienzan a disminuir precozmente en el desarrollo de la ERC, luego de leves reducciones de la tasa de filtración glomerular y antes de que se observe un incremento en la PTH (que aparece con filtrado glomerular menor a 50 mL/min), mientras los niveles de calcio y fósforo sérico se mantienen normales(13). Otros reportes observacionales en pacientes con ERC han mostrado que no sólo los niveles calcitriol se encuentran disminuidos, sino también existe un importante número de enfermos -hasta 86%-, con insuficiencia de vitamina D, e incluso en un estudio se observó que 14% y 26% de los pacientes en estadíos 3 y 4 respectivamente tenían franca deficiencia (<10 ng/ mL)(14). Ambas situaciones han sido asociadas a progresión de ERC y riesgo aumentado de mortalidad en estadíos 3-4 de ERC(15). La administración oral de vitamina D y/o agonistas del receptor de vitamina D (VDRA) tanto en pacientes en diálisis como en estadíos 3-4 han sido correlacionados con mejoría en la sobrevida(16). Se han encontrado diferencias raciales en las manifestaciones de la TMO-ERC. En población afroamericana con ERC se ha encontrado mayor densidad mineral, mayor tasa de formación ósea, mayor volumen óseo, niveles más elevados de PTH y menores niveles de fósforo, calcio y factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23) que en la población caucásica americana con ERC(17, 18). El FGF-23 es producido principalmente por los osteocitos y osteoblastos, se considera un inhibidor de la mineralización(19). Se han descrito diferencias en los niveles de fósforo y FGF-23 según el sexo, donde la población femenina es la que cursa con mayor frecuencia la osteopenia y la osteoporosis. Además, el grado de severidad de la TMO-ERC depende también del grupo etario, siendo más afectados la población pediátrica(20- 22). La enfermedad mineral ósea está relacionada a eventos cardiovasculares, con mayor mortalidad en pacientes con hiperparatiroidismo secundario y con mayor hiperfosfatemia e hipercalcemia. Se ha encontrado que existe correlación entre las variaciones de los niveles de PTH y la mayor mortalidad de pacientes, tanto en diálisis peritoneal como en hemodiálisis. Pacientes en diálisis peritoneal cursan con valores menores de densidad mineral óseos de86

tectados por densitometría ósea en el cuello femoral, lo que se asoció con más calificaciones, rigidez y calcificaciones vasculares periféricas(23). En el contexto de un paciente trasplantado renal, el estado nutricional, estado de inflamación y la exposición a esteroides representan riesgos para la persistencia o empeoramiento de las alteraciones del metabolismo mineral y óseo(24). En pacientes trasplantados, la enfermedad mineral ósea cursa con ciertas modificaciones conforme transcurre el tiempo. Inicialmente hay un proceso de hipofosfatemia y en ocasiones, puede desarrollarse un hiperparatiroidismo terciario(11). Con el trasplante se remueven los estímulos metabólicos que llevan al hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal, sin embargo, la producción excesiva de PTH persiste luego del trasplante llevando a hipersecreción de PTH con hipercalcemia (hiperparatiroidismo terciario). En estos pacientes, las dosis altas de corticoides utilizadas producen además mayor deterioro óseo. El FGF-23 ha sido relacionado con complicaciones en diálisis como hipertrofia ventricular izquierda, calcificaciones vasculares, y por lo tanto, mayor morbimortalidad. Los subtipos de trastorno mineral y óseo asociado a la enfermedad renal crónica son tres: • Hiperparatiroidismo (alteraciones de alto remodelado). • Enfermedad ósea adinámica. • Calcificaciones de tejidos blandos.

1. Hiperparatiroidismo y alteraciones de alto remodelado Más de la mitad de los pacientes con ERC en estadío 3 o superior presentan HPS que provoca OR y se asocia independientemente con aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular, así como de la mortalidad global y derivada de la anterior. Aunque la PTH comienza a elevarse desde los estadíos iniciales, los niveles de calcio y fósforo séricos suelen mantenerse normales hasta valores de FG por debajo de 40 mL/min. Sin embargo, como se señaló, la concentración sérica de calcitriol desciende pronto, debido al aumento del factor de crecimiento fibroblástico 23, que es un fuerte inhibidor del 1 alfa hidroxilasa(27). Las consecuencias del HPS no tratado son la osteodistrofia de alto remodelado, una elevada mortalidad cardiovascular y la progresión a HP refractario por hiperplasia glandular (HP terciario)(26).

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Mintegui G, Mendoza B. El HPS no es la única afección que aqueja a los pacientes con ERC y los enfermos en estadío 5 el trastorno de bajo remodelamiento (enfermedad ósea adinámica) parece ser más frecuente. Sin embargo, en enfermos con ERC en estadíos más precoces el desarrollo de HPS es primariamente la afección ósea más frecuente. Recientemente, algunos datos apuntarían a que el tratamiento con vitamina D en enfermos con ERC mitigaría el efecto del HPS sobre la mortalidad(14, 15, 27, 28).

Alteraciones óseas de alto remodelado El patrón histológico de las formas de alto remodelado es la osteítis fibrosa. A las formas incipientes se las ha denominado formas leves. Su única causa en la ERC es el hiperparatiroidismo secundario(29, 30). Las formas leves cursan asintomáticas. Las formas más avanzadas de osteítis fibrosa suelen mostrar alguna de las siguientes manifestaciones: dolores óseos, prurito, deformidades esqueléticas (tórax en tonel, genu valgo), desinserciones y rupturas tendinosas, calcifilaxis, fracturas patológicas(30 -32). Alto remodelado: se caracteriza por un número abundante de osteoclastos y osteoblastos y la presencia de fibrosis medular. Su origen es el hiperparatiroidismo secundario.

2. Enfermedad ósea adinámica Alteración ósea de bajo remodelado (BR) Se han dividido en dos tipos: osteomalacia y hueso adinámico u enfermedad ósea adinámica. Es la forma que más ha aumentado en los últimos años, debido probablemente a una combinación de factores, entre los que destacan el cambio en el perfil clínico de la población con ERC de edad más avanzada, con mayor incidencia de diabetes y también por el uso de dializados con elevado contenido de calcio y de los análogos de la vitamina D(33). • Osteomalacia (déficit de mineralización): se caracteriza por baja actividad celular peritrabecular, gran acumulación de osteoide en grosor y extensión, con ausencia de osteoblastos adyacentes. Hoy en día su aparición es rara, asociándose a déficit de vitamina D y bajos niveles de calcio y/o fósforo. • Hueso adinámico (mineralización normal): baja actividad celular peritrabecular similar a la osteomalacia, pero sin acumulación de osteoide ya que no hay un manifiesto defecto de mineralización. Este patrón histológico se describió más tardíamente, especialmente en pacientes añosos y diabéticos y en mayor frecuencia en aquellos

Encare clínico-terapéutico que reciben diálisis peritoneal. Cursa con niveles bajos de PTH(34, 35). Se describió más tardíamente que las de AR y no aparecen directamente como consecuencia de la progresión de la ERC. En general suelen ser asintomáticas. Dado que cursan con masa ósea baja, se considera que estos huesos tienen una mayor fragilidad y en consecuencia un mayor riesgo de fracturas(35). El tratamiento tiene como objetivo evitar la supresión excesiva de PTH, mediante el control sutil de los suplementos de vitamina D (si PTH inferior a 120 pg/mL, es preciso suspenderlos para evitar sobre supresión del remodelado), ajustando al mínimo el calcio de la dieta y utilizando quelantes del fosfato que no contengan calcio (ni aluminio)(33). Bajo remodelado: el número de osteoclastos y osteoblastos es bajo y no hay fibrosis medular. Según los parámetros de mineralización (cantidad de osteoide y dobles marcajes), se puede subclasificar en: mineralización deficiente (osteomalacia) y mineralización normal (adinámica). Además, pueden aparecer las formas mixtas que suelen ser lesiones avanzadas donde coexisten signos de AR y BR. Enfermedad mixta: se observan hallazgos propios del alto remodelado (células abundantes y fibrosis) con mineralización deficiente (osteoide muy aumentado). Ambas formas, la de AR y BR pueden facilitar el depósito extra esquelético de calcio y fósforo. En las formas de AR el hiperparatiroidismo favorece el balance negativo de calcio y fósforo en el hueso, especialmente hueso cortical. En las formas de BR, calcio y fóforo no se incorporan al hueso, que no cumple sus funciones metabólicas para mantener la homeostasis mineral. Este exceso de calcio y fósforo disponible, muy probablemente va a parar a tejidos blandos, facilitando el desarrollo de las calcificaciones cardiovasculares. Conviene puntualizar que otros procesos relacionados con la edad como el incremento de fragilidad ósea o la enfermedad arteriosclerótica, no pueden considerarse asociados directamente a la ERC, pero coexisten con ella. Más aun, influyen sobre el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los efectos de la ERC sobre sus órganos diana.

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Hiperparatiroidismo secundario Hallazgos de laboratorio en el trastorno mineral y óseo asociado a enfermedad renal crónica

Enfermedad

Hiperparatiroidismo Leve Moderado Grave Osteopatía por AL Osteopatía adinámica Osteomalacia

PTHi sérica (pg/mL)

FAOS sérica

200-400 350-800 700

Normal Normal/elevada Elevada

10-500(media:100) 100-150 Normal o algo elevada

Normal Normal/baja Algo elevada

Figura 4 Modificado por L. Arboleya / Reumatol Clin. 2011;7(S2):S18-S21 de Miller PD. The role of bone biopsy in patients with chronic renal failure. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: S140-50.

La osteopenia u osteoporosis no se consideran lesiones específicas del daño renal, sino que pueden acompañar en grado variable a las lesiones de AR y de BR.

3. Calcificaciones en tejidos blandos Aunque la calcificación vascular se consideró por mucho tiempo un proceso pasivo, relacionado con el aumento de calcio y fósforo, recientes estudios han demostrado que se trata más bien de un proceso activo, en el que el paso inicial es la transformación de las células del músculo liso vascular a células osteocondrogénicas. Luego, intervienen otros factores como pueden ser la elevación del producto fosfocálcico circulante, la dislipemia, la diabetes mellitus y también se ha observado que el exceso de PTH puede desempeñar un papel directo en este proceso(36). El diagnóstico de las calcificaciones cardiovasculares (CV) en la ERC debe realizarse por pruebas como la radiografía lateral de abdomen o columna lumbar (calcificaciones aórticas) y el ecocardiograma (calcificaciones valvulares). Aunque la presencia de estas calcificaciones es fuertemente predictiva de riesgo de eventos CV y muerte, las terapias anti calcificación aún no han demostrado que mejoren el pronóstico a largo plazo. No se dispone en el momento actual, de un tratamiento efectivo para estas calcificaciones y el papel de calcio mimético y las estatinas en estos pacientes es discutible. Sin embargo, la búsqueda de las calcificaciones está justificada, sobre todo en algunas circunstancias como en receptores potenciales de trasplante a corto plazo o en pacientes en los que la terapia pueda resultar directamente implicada en las calcificaciones (hemodiálisis). Además, la presencia de calcificaciones sitúa a los pacientes en el nivel más alto de riesgo CV y por consiguiente, cualquier factor adicional de riesgo arteriosclerótico debe ser eliminado, además de 88

realizar un estricto control de las cifras de calcio y fósforo séricos(33).

Diagnóstico de HPS El hiperparatiroidismo secundario abarca las anomalías bioquímicas del calcio, fosfato, PTH y vitamina D (ver figura 4). La evaluación de la función renal (creatinina sérica), el estado de la vitamina D 25(OH) D3 y la suficiencia de calcio (excreción urinaria de calcio) pueden ayudar a diferenciar el hiperparatiroidismo primario y secundario normocalcémico. La evaluación adicional y el tratamiento de trastornos gastrointestinales específicos generalmente se llevan a cabo solo cuando la sospecha clínica es alta(2). Los niveles elevados sostenidos de PTH pueden causar enfermedad ósea de alto recambio (osteítis fibrosa quística), fractura, hipercalcemia e hiperfosfatemia y calcifilaxis(37).

Diagnóstico en insuficiencia renal según Tasa de Filtrado Glomerular estimada TFGe <60 mL/min Se sugiere la búsqueda de HPS a todos los pacientes con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1.73m2, dado que esta enfermedad es muy común en la ERC y está presente en la mayoría de estos pacientes(34). Deben medirse los niveles séricos de calcio, fosfato, PTH y vitamina D 25 (OH) D. La frecuencia óptima de monitoreo es discutible. No se sugiere realizar rutinariamente biopsias óseas, aunque son el estándar de oro para el diagnóstico de enfermedad ósea en pacientes con ERC. Tampoco se recomienda screening de calcificación vascular con pruebas de imagen. Aunque la calcificación vascular es parte del espectro del trastorno mineral y óseo de la enfermedad renal

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Encare clínico-terapéutico

Mintegui G, Mendoza B. crónica y puede identificar a los pacientes con un aumento de la mortalidad cardiovascular, documentar si este presente no cambia el enfoque. Se supone que todos los pacientes están en riesgo o tienen algún grado de calcificación vascular(37).

TFGe de 30 a 59 mL/min En estos casos, debe solicitarse calcio y fosfato en suero cada 6 a 12 meses, medir la PTH cada 12 meses. Estos niveles pueden evaluarse con mayor frecuencia en pacientes que están siendo tratados por valores anormales. Como ejemplo, los pacientes que son tratados por hiperfosfatemia pueden ser evaluados cada tres meses. Sin embargo, es inusual observar hiperfosfatemia hasta que la TFGe disminuya a <30 mL/min. Las concentraciones de vitamina D se solicitarán al menos anualmente. Los pacientes que han aumentado la PTH o que están siendo tratados por deficiencia de 25 (OH) D3 se someten a pruebas cada seis meses(37).

TFGe de 15 a 29 mL/min Solicitar calcio y fosfato en suero cada tres a seis meses y PTH cada 6 a 12 meses.

Estos niveles pueden evaluarse con mayor frecuencia en pacientes que están siendo tratados por valores anormales. La vitamina D al menos anualmente. Los pacientes que han aumentado la PTH o que están siendo tratados por deficiencia de 25 (OH) D se someten a pruebas cada seis meses(37).

TFGe <15 mL/min Solicitar calcio y fosfato en suero cada uno o tres meses y la PTH un mínimo de cada tres a seis meses. La frecuencia de las pruebas depende de si el paciente está siendo tratado o no. En cuanto a las concentraciones de vitamina D, se determinan al menos anualmente. Los pacientes que han aumentado la PTH o que están siendo tratados por deficiencia de 25 (OH) D se someten a pruebas cada seis meses(37). Aunque aún los diferentes ensayos de PTH no son óptimos, en pacientes con estadío 5 en diálisis, un nivel de PTH intacta <100 pg/mL asociado a un nivel de fosfatasa alcalina total, disminuida es altamente probable de enfermedad ósea adinámica, mientras que niveles superiores a 600 pg/mL y fosfatasa alcalina total aumentada son muy sugerentes de enfermedad ósea de alto remodelamiento. Lamentablemente, valores de PTH intacta entre esos

Khairi Tenalcet

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Hiperparatiroidismo secundario Niveles óptimos en los diferentes estadíos de ERC Estadío 1

25(OH)≥30 ng/mL PTHi<65 pg/mL

Ca=8.4 – 9.5 mg/dL P= 2.7 – 4.6 mg/dL

Estadío 2 FG:60-89 mL/min)

25(OH)vitD≥30 ng/mL PTHi<65 pg/mL

Ca=8.4 – 9.5 mg/dL P= 2.7 – 4.6 mg/dL

Estadío 3 FG: 30-59 mL/min)

25(OH)vitD≥30 ng/mL PTHi<65 pg/mL

Ca=8.4 – 9.5 mg/dL P= 2.7 – 4.6 mg/dL

Estadío 4 FG: 15-29 mL/min)

25(OH)vitD≥30 ng/mL PTHi<100 pg/mL

Ca=8.4 – 9.5 mg/dL P= 2.7 – 4.6 mg/dL

Figura 5 (12)

valores no permiten diferenciar con certeza el tipo de remodelado óseo. Más aun, con las dificultades metodológicas en la medición de PTH sérica debido a la acumulación de fragmentos de PTH y variabilidad inter ensayo(12). Las guías KDIGO establecen que en ERC estadíos 2 a 4 no hay valores de PTH predictores de remodelado óseo y que el incremento de la PTH observado en las etapas iniciales de la ERC corresponde a una respuesta adaptativa a las alteraciones minerales, por lo que aconsejan que, si los niveles de PTH superan el límite normal alto para el ensayo, debe evaluarse hiperfosfatemia, hipocalcemia y déficit de vitamina D. Por lo tanto, la corrección de estas anormalidades será suficiente en la gran mayoría de los casos para disminuir los niveles de PTH(10). En un paciente con ERC que es trasplantado y se logra una función renal adecuada, disminuyen los niveles de fósforo sérico, se incrementa la absorción intestinal de calcio y los niveles de calcitriol; a su vez mejora la acidosis metabólica, disminuyendo así todos los factores estimulantes de la secreción de PTH. Por lo cual, en estos pacientes, la medición periódica de PTH es importante, ya que valores persistentemente elevados podrían indicar deterioro del injerto o autonomía de las glándulas paratiroides(38) .

Es importante disminuir la carga de fósforo que recibe un paciente con ERC, aunque tenga fosfatemia normal y su monitorización, en ausencia de medición en nuestro medio de 1,25(OH)2 D3 y FGF-23, se puede lograr a través de la medición de fósforo urinario (ver figura 5)(12).

Tratamiento del Hiperparatiroidismo secundario

La dosis óptima de vitamina D para alcanzar niveles séricos “adecuados” ha estado sujeta a controversia, como también cuál es el nivel sérico óptimo, aunque la mayoría considera actualmente niveles de 30 ng/mL. Sin embargo, niveles de esta magnitud parecen ser insuficientes para suprimir PTH en pacientes con ERC y pese a que la recomendación actual para la población general es de 600 a 800 UI de colecalciferol diario, dosis de 4.000 UI diarias han demostrado ser seguras y adecuadas para frenar PTH en ERC (ver figura 6)(39).

El tratamiento del HS consiste en corregir la alteración primaria que ocasionó la hipocalcemia. El objetivo terapéutico debe estar enfocado en prevenir las consecuencias de las alteraciones óseominerales y para ello las acciones deben ser tomadas al inicio de la ERC, cuando se hacen presentes los mecanismos adaptativos que permiten una “normalización“ de calcio y fósforo, a expensas de un ascenso de PTH y disminución de los niveles de vitamina D. 90

Las consecuencias del HPS no tratado son la osteodistrofia de alto remodelado, una elevada mortalidad cardiovascular y la progresión a hiperparatiroidismo refractario por hiperplasia glandular (hiperparatiroidismo terciario).

Dieta Como elemento fundamental de la terapéutica se encuentra una alimentación adecuada. El principal objetivo de la dieta es prevenir la excesiva carga de fósforo (P) que no debe exceder 1 gr/día. La ingesta de P es proporcional a la ingesta proteica. En la ERC en estadíos prediálisis, la dieta de restricción proteica en general es suficiente para conseguir una restricción razonable en la ingesta de P. Una vez en diálisis se debe liberar más la dieta de proteínas para prevenir desnutrición, dado el carácter catabólico de la técnica(10) .

Vitamina D

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Encare clínico-terapéutico

Mintegui G, Mendoza B. Dosis de ergocalciferol según niveles sanguíneos de vitamina Nivel de 25 (OH)vitDm ng/mL <15

Dosis 50.000 UI semanal x4; mensual x 3; 1.200 UI diarias

>15,<25

50.000 UI semanal x 4; 1.200 UI diarias

>25

1.200 - 2.000 UI diarias

Figura 6 D. Modificado de Ravani P, Malberti F, Tripepi G, et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney Int. 2009; 75: 88-95.

Para pacientes en diálisis se recomienda mantener niveles de PTH en rango de 2-9 veces por encima del establecido como normal. Se propone mantener 150-300 pg/mL como valores óptimos, valorar tendencias y evitar valores menores de 100 y mayores de 500 pg/mL(10). El empleo de dosis bajas de vitamina D activa para favorecer los efectos pleiotrópicos (por ejemplo, calcitriol 0,25-0,5 mcg/semanal) en pacientes con PTH normal o baja, además del riesgo de inducir un hueso adinámico, es un aspecto controvertido por lo que su indicación tampoco está establecida. En estadíos prediálisis se recomienda iniciar calcitriol 0,25-0,5 mcg, cada 48 horas o a diario, individualizando según niveles de PTH y ajustando dosis en función de la respuesta. En hemodiálisis el rango de dosis es mayor, siempre en función de los niveles de PTH(10) .

Cinacalcet En pacientes con ERC estadío 5 en diálisis que requieren terapia para reducir la PTH, se sugieren agentes calcimiméticos como el cinacalcet. También puede indicarse una combinación de calcimiméticos con análogos de calcitriol o vitamina D (40). El cinacalcet modula alostéricamente el receptor de las células paratiroideas mediante el aumento de su sensibilidad al calcio extracelular. Reduce la concentración de hormona paratiroidea (PTH) de forma dosis dependiente, así como los niveles séricos de fósforo y calcio. Se utiliza por vía oral, ingiriendo los comprimidos sin masticar o fraccionar. Se recomienda tomar con alimentos o luego de su ingesta, lo que aumenta su biodisponibilidad.

Cirugía Otro de los tratamientos utilizados en el HPS es la extracción de las glándulas paratiroides, en algunos casos.

Las indicaciones de paratiroidectomía son las siguientes: • Persistencia de hiperparatiroidismo, tomando como referencia niveles de PTH superiores a 800 pg/mL, tras agotar todos los recursos farmacológicos (fundamentalmente calcimiméticos). • Hiperparatiroidismo con hipercalcemia resistente. • Pacientes con calcifilaxis y PTH >500 pg/mL (orientativo) que no responden a calcio miméticos. • Complicaciones graves del hiperparatiroidismo resistente a tratamiento farmacológico: ruptura tendinosa, dolor óseo severo, anemia refractaria, prurito intratable(40). La localización preoperatoria de las glándulas en una primera cirugía no se considera un prerequisito. Cuando se trata de reintervenir una recurrencia suelen necesitarse tres exploraciones: la ecografía, el centellograma con MIBI con Spect-CT y la resonancia nuclear magnética. La paratiroidectomía total no es aconsejable por el riesgo de hipoparatiroidismo y hueso adinámico. La paratiroidectomía subtotal y total con autotrasplante de un fragmento paratiroideo en el antebrazo, proporcionan resultados similares. La tasa de recurrencia es de 6-50% con ambos métodos, siendo más frecuente en presencia de hiperplasia nodular(42). Es importante el manejo postoperatorio de estos pacientes. En casos de hiperparatiroidismo severo la hipocalcemia en el postoperatorio inmediato puede ser profunda y grave. Se denomina “síndrome del hueso hambriento” secundario al rápido depósito de minerales en el hueso. Estos pacientes requieren importantes suplementos cálcicos y con frecuencia se asocian hipomagnasemia e hipofosforemia que requieren suplementos, en especial de magnesio que es imprescindible para corregir la hipocalcemia. La vigilancia de estos pacientes debe ser rigurosa, con medición de la calcemia cada 6 horas(42).

Tratamiento de la Osteoporosis en IRC La evaluación clínica y el tratamiento de la osteoporosis es similar al que realizamos en los pacientes con función renal normal, excepto que el lugar de mayor interés para el estudio densitométrico y seguimiento es la cadera total(43). En estadíos de ERC 1-2, a los pacientes con osteoporosis y con riesgo de fractura se les deben aplicar los mismos criterios terapéuticos que en la población general. A partir del estadío 3 el tratamiento se hace mucho más complejo dado que puede haber osteoporosis u osteodistrofia, incluso, ambos procesos. Además, el diagnóstico densitométrico puede re-

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Hiperparatiroidismo secundario Fármacos en la ERC

Antirresortivos en IRC

GH Niños y adolescentes con retraso del crecimiento no relacionado con desnutrición y alteraciones bioquímicas.

(a) Pacientes con antecedentes de fractura de cadera o vertebral; (b) Pacientes que presentan una DMO (T-score ≤-2.5 DE) –indicada por cualquier motivo– en cadera o columna; (c) DMO en rango de osteopenia (T-score entre -1,0 y -2,5 SD, especialmente si ≤-2,0) y al menos dos factores asociados a elevado riesgo de fractura (tabla 1-parte I). (d) Pacientes con osteopenia y una probabilidad a 10 años de fractura de cadera ≥3% o una probabilidad a 10 años de fractura osteoporótica mayor ≥ 7,5%-20% (según países y basado en FRAX®). (e) En un trabajo reciente se consideraban pacientes con muy alto riesgo de fractura aquellos pacientes con T ≤2,5 y una o más fracturas vertebrales moderadas o severas; o una T≤2,0 y dos o más fracturas vertebrales moderadas o severas o una fractura de fémur proximal.

Calcitonina IN No contraindicada, pero no hay estudios. Denosumab No contraindicado pues no se elimina por riñón. Su acción es reversible, lo que implica una ventaja teórica si se produce un cambio en el tipo de enfermedad ósea y debemos suspender el tratamiento. No debería utilizarse en bajo remodelado. Bifosfonatos Contraindicados. Posible eficacia en pacientes con PTH normalizada y alto remodelado (confirmado con biopsia), pero no hay estudios, se acumulan y el tipo histológico puede cambiar. Si se utilizan, se deberá realizar el protocolo compasivo, a mitad de dosis y con duración máxima de 3 años. Si se utiliza zoledronato, la infusión durará más de 60 min. PTH Contraindicada. Podría ser útil en adinámica o hipoparatiroidismo posquirúrgico, pero no hay estudios. La resistencia periférica y sus niveles elevados previos son factores que van en contra de su utilidad potencial. Raloxifeno Contraindicado. El riesgo de trombosis en pacientes con ERC es desconocido. Estroncio Contraindicado. No hay estudios. Figura 7 Síntesis del manejo de fármacos en la enfermedad renal crónica avanzada (TGFe < 30)(33).

sultar muy artefactado por la frecuente presencia de calcificaciones vasculares, los cambios degenerativos propios de la edad y el efecto de la PTH sobre el hueso cortical y trabecular, lo que provoca que el valor predictivo de la densidad mineral ósea sea menor que los pacientes con riñones sanos(43). El estadío 3 es el de abordaje más difícil, pues se trata de una fase muy heterogénea, siendo necesario individualizar el tratamiento. Por ejemplo, en pacientes 92

Figura 8 Recomendaciones de tratamiento con antirresortivos en IRC en pacientes seleccionados (Guía KDIGO 2017)(38).

con niveles de Ca, P, PTH y FA ósea (FAOS) normales, podemos prescribir el tratamiento como en estadíos anteriores. Sin embargo, en pacientes con anormalidades bioquímicas, se puede realizar lo siguiente: si PTH elevada (con FAOS y calcio normales) se deberán prescribir medidas para situar sus niveles en valores aceptables y si lo conseguimos, podremos prescribir bifosfonatos o denosumab. Si observamos una FAOS elevada, podríamos estar ante un bajo remodelado, en cuyo caso los antiresortivos estarían absolutamente contraindicados(33). En estadío 4-5, la fragilidad ósea puede estar asociada, tanto a formas de AR como de BR. Por lo tanto, no se pueden aplicar los mismos criterios. La falta de conocimiento hace preferible ser cauto(10, 40). En pacientes con osteoporosis u osteopenia con fracturas se recomienda el uso de bifosfonatos. En cuanto a los bifosfonatos en la ERC, es bien conocida la contraindicación con clearance de creatinina por debajo de 30 mL/min y que estos pueden producir diversos tipos de daño renal(44, 45). Sin embargo, en un análisis de los ensayos clínicos con alendronato y risedronato oral que incluyeron pacientes con disminución del FG (ERC estadíos 3-4), durante un máximo de 3 años, no hubo diferencias en la aparición de efectos renales adversos(46, 47). En pacientes con ERC avanzada o en hemodiálisis, la mayoría de los fármacos están contraindicados y no

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Encare clínico-terapéutico

Mintegui G, Mendoza B. existen estudios adecuados por lo que el tratamiento es difícil y de base empírica (ver figura 7). El denosumab podría ser el fármaco de elección, ya que, al ser un anticuerpo, no se elimina por vía renal. En el estudio FREEDOM, la insuficiencia renal no era un criterio de exclusión, como en la mayoría de los ensayos clínicos previos realizados para el estudio de otros fármacos, en los que estos pacientes eran excluidos sistemáticamente. Recientemente, se ha presentado un análisis de subgrupos del citado estudio principal de denosumab, en el que se estudió a 73 mujeres con ERC en estadío 4 y se observó que mantenían los niveles de eficacia del resto de los participantes, sin toxicidad relevante, tanto renal como extrarenal. No había ningún paciente en estadío 5 o en hemodiálisis, por lo que en estos casos seguimos sin disponer de evidencia alguna. En cualquier caso, la prescripción de este fármaco en pacientes con ERC avanzada deberá hacerse con la seguridad absoluta de que no estamos ante un bajo remodelado, bien por la clínica y el laboratorio,

aunque sin la biopsia ósea la toma de decisiones se va a ver muy comprometida(33) . Las guías KDIGO 2017 recomiendan que en pacientes con ERC estadíos 1-3, sin alteraciones bioquímicas evidentes, la prevención de fracturas no debería diferir de los protocolos destinados a la población general. Se recomienda un contenido adecuado de calcio en la dieta y la corrección, según los niveles de vitamina D. Los antirresortivos, bifosfonatos o denosumab podrían usarse de modo seguro y efectivo sin la exigencia de tener que hacer una biopsia ósea(38). Los antirresortivos también podrían usarse en estadíos más avanzados en pacientes seleccionados (ver figura 8) o como mínimo en pacientes con fracturas clínicas o morfométricas previas (prueba de fragilidad ósea) y/o muy elevado riesgo de fractura, siempre y cuando se considere que una TMO-ERC es poco probable. Al no eliminarse por vía renal, el denosumab sería una alternativa más segura en presencia de ERC ma-

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Hiperparatiroidismo secundario nifiesta y su utilización obliga a un control adecuado de la calcemia y repleción con vitamina D. Teriparatide sería seguro y potencialmente efectivo durante un máximo de 24 meses en pacientes paratiroidectomizados y/o con alta sospecha de EOA(38).

Conclusiones La enfermedad mineral ósea en pacientes con ERC tiene impacto en morbilidad cardiovascular, riesgo de fracturas, calcificaciones extra esqueléticas y alteraciones bioquímicas. El trasplante renal es la mejor alternativa terapéutica de los pacientes en diálisis, ya que permite una mejoría de los niveles de PTH, calcio y fósforo desde el

período temprano del postrasplante, mejoría que se mantiene en el tiempo(48). Uno de los problemas más relevantes es la alteración del metabolismo óseo y mineral que provoca desde los primeros estadíos. La incidencia de fractura de cadera aumenta de manera inversa a la cifra de filtrado glomerular estimado, y se observó un riesgo relativo frente a controles sanos de 2,12 cuando es inferior a 60 mL/min(49) y de 2,32 por debajo de 45 mL/min(50). Estos valores se duplican en pacientes con FG por debajo de 15 mL/ min, mientras que en la población de pacientes en diálisis el 50% ha sufrido, al menos, una fractura por fragilidad ósea(51). Aprobado para publicación: 01/07/2020

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Encare clínico-terapéutico

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Hiperparatiroidismo secundario

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Encare clínico-terapéutico

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Enfermedad ocular diabética

El País

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Opinión de expertos

Retinopatía y daño ocular en pacientes diabéticos Dr. Fernando De Santiago

Médico Oftalmólogo. Servicio de Oftalmología de Hospital Británico. Clínica de la Visión. Montevideo, Uruguay.

Diabetes y enfermedad ocular diabética

Control metabólico y su rol en la prevención del daño ocular

Como médicos y como oftalmólogos, debemos tener siempre presente que la diabetes mellitus es una enfermedad sistémica que provoca daños en la macro y microcirculación del globo ocular, causando principalmente isquemia retinal y edema del área macular. Las alteraciones retinales de la diabetes son una de las principales causas de ceguera en el mundo, especialmente en pacientes de entre 20 y 65 años. La diabetes mellitus causa una alteración a nivel microvascular en la retina y coroides que se manifiesta de diferentes maneras, tanto en el tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente), como en el tipo II (diabetes mellitus no insulino dependiente). La detección y el tratamiento precoz de la diabetes y le enfermedad retinal tienen un rol primordial para que el incremento que se está constatando en la incidencia de la diabetes, no se transforme en una verdadera epidemia de retinopatías. En el presente artículo, complementando los conceptos incluidos en una edición previa de Tendencias en Medicina1, realizamos una puesta al día sobre nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento del edema macular diabético y de la retinopatía en general, que han cambiado en forma interesante.

La retinopatía diabética es una expresión de daño de órgano blanco de la diabetes mellitus, enfermedad sistémica que altera la macro y microcirculación del globo ocular, generando isquemia retinal y edema del área macular. El control estricto de la glucemia es obligatorio para realizar un correcto tratamiento de estas alteraciones. El control consiste en llegar en forma obligatoria a niveles de glicemia dentro de un rango determinado, así como también mantener la presión arterial y los niveles de lípidos estables. El estudio ETDRS (Early treatment diabetic retinopathy study) o tratamiento temprano de la retinopatía diabética(1) determina los factores de riesgo para la progresión hacia una devastadora retinopatía proliferante, un edema macular intratable, y pérdida de visión irreversible. Los factores de riesgo descritos son los siguientes: • La juventud en el inicio de la diabetes tipo I versus diabetes tipo II, • los niveles de HBA1C (2) hemoglobina glucosilada, • hematocrito bajo, • aumento en los lípidos en suero, • hipertensión arterial. E-mail: drfernandodesantiago@gmail.com

1) Enfermedad ocular diabética. Tendencias en Medicina, Junio 2019; Año XXVIII Nº 54: 70-71 Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56: 99-102

Enfermedad ocular diabética Dos importantes estudios británicos DCCT (Estudio de control de diabetes y sus complicaciones) y UKPDS (Estudio prospectivo de la diabetes en el reino unido) evidencian la importancia del control de la glicemia. Niveles de hemoglobina glucosilada de 7% o menos reducen el riesgo de progresión de la enfermedad ocular tanto en el tipo I como en el tipo II(3,4,5). Los riesgos de retinopatía, nefropatía grave y trastornos cardiovasculares aumentan con niveles altos de hemoglobina glucosilada y el aumento de peso. Cuanto más rápido se detecte y se trate la enfermedad diabetes, los riesgos disminuyen y el tratamiento es más efectivo.

Figura 1 Fondo de ojo. Fotografía de gran ángulo.

Retinopatía diabética Retinopatía diabética es un término aplicado para describir las anomalías microvasculares que aparecen en el fondo de ojo. La retinopatía puede ser dividida en: • edema macular diabético, űű difuso űű focal • retinopatía diabética. űű proliferativa űű no proliferativa. Estas son entidades que pueden ocurrir en forma simultánea o por separado. La evolución de la retinopatía sin tratamiento puede conducir al desprendimiento de retina, complicado con fibrosis, con afectación severa de la visión.

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Nuevos medios de diagnóstico Nuevas formas diagnósticas se han desarrollado para detectar en forma más precoz lesiones que clínicamente puedan pasar desapercibidas.

Angiografía de campo ampliado La angiografía de campo ampliado ha venido a cambiar radicalmente los diagnósticos (ver figura 1). Ejemplo de esto es el hallazgo fuera de los campos de ETDRS de las hoy llamadas lesiones predominantemente periféricas (LPP), estas se pueden encontrar hasta en un 41% de los casos y aumentan el riesgo de complicaciones (ver figura 2).

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Opinión de expertos

De Santiago F También pueden aparecer en la zona periférica, zonas de no perfusión capilar que pueden conllevar rápidamente hacia una retinopatía agresiva. Estas lesiones pueden cambiar radicalmente el inicio y la forma de tratamiento. Las angiografías de campo ampliado pueden mostrarnos -para nuestra sorpresa- áreas de no perfusión o lesiones específicas que de no ser diagnosticadas pueden retrasar en forma imperdonable el inicio del tratamiento. Estas lesiones se encuentran en pacientes en quienes clínicamente no se distingue que las puedan tener. Esta razón hace preferibles este tipo de angiografías de campo amplio.

Tomografía de coherencia óptica Las tomografías de coherencia óptica u OCT son un arma invalorable e insustituible para el seguimiento, especialmente del edema macular y su tratamiento. No existen por el momento equipos de OCT de campo amplio. Otra forma de estudiar el edema es con la nueva tecnología de Angio OCT.

Tratamiento de la retinopatía El tratamiento con antiangiogénicos inyectados directamente en el globo ocular, los corticoides también intraoculares y el láser se mantienen como primera línea en el tratamiento.

Antiangiogénicos y corticoides Los antiangiogénicos más utilizados son el Bevacizumab y el Aflibercept. Estos se inyectan por pars plana directamente en la cavidad vítrea. Si el tratamiento antiangiogénico no fuera suficiente se pueden utilizar los corticoides inyectados también en la cavidad vítrea, ya sea directamente o en forma de insertos.

Láser micropulsado El médico tratante puede recurrir también al uso del láser micropulsado para reforzar el tratamiento de este edema. Esta técnica sustituye largamente al láser de haz continuo en el tratamiento de la rejilla macular, ya que

Bayer Eylia

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Opinión de expertos

Figura 2 Angiografía de gran ángulo, mostrando lesiones que normalmente no se pueden apreciar en sistemas standard.

este produce un efecto mucho más destructivo que el micropulsado. Este láser está especialmente diseñado para tratar las patologías dentro del área central de la retina especialmente la fóvea. El láser micropulsado es fácil de usar, es seguro y tiene los mismos beneficios que el láser convencional. Sin embargo, al fraccionar el pulso a discreción del cirujano permite disminuir la dispersión de la energía, y con menos poder se logra el mismo efecto dañando al mínimo los tejidos. En los sectores de periferia media y extrema el tratamiento de la retinopatía no precisa ser pulsado y se utiliza como haz regular con diferentes tipos de patrones de disparo instantáneo, lo cual facilita muchísimo la tarea del cirujano y es sensiblemente más cómodo para el paciente. Todo este tratamiento debe ser guiado por un correcto examen clínico, fotografías de fondo de ojo, pero principalmente como señalamos por estudios con tomografía de coherencia óptica (OCT) y angiografías de campo ampliado.

Desprendimiento de retina Cuando no se logra dominar a tiempo la retinopatía o el paciente concurre a consulta muy tarde, el resultado final es un desprendimiento de retina, generalmente complicado con fibrosis. 102

El desprendimiento de retina debe ser tratado con cirugía de vitrectomía, acompañada o no de lensectomía.

Conclusiones En el tratamiento de la retinopatía diabética es imperativa una colaboración estrecha entre diabetólogo-internista y oftalmólogo. Si no logramos mantener la glicemia dentro de niveles aceptables, cualquier tratamiento ocular por más sofisticado que sea va a obtener resultados pobres o incluso el fracaso. En Uruguay, la Asociación de Diabéticos, la Asociación de Usuarios de Bomba de Insulina, diversas fundaciones oftalmológicas están planificando un censo nacional de diabéticos para los próximos años con lo cual podremos descubrir qué porcentaje de nuestra población es diabética y no lo sabe, que porcentaje recibe un tratamiento adecuado, y concientizar a los gobiernos y a la población en general que estamos ante una causa de ceguera prevenible en un gran porcentaje de los casos. Sabemos que va a ser costoso en tiempo y dinero, pero una vez que tengamos esta información, los costos de planificación y tratamiento de esta devastadora enfermedad van a ser mucho menores. Pero ante todo, la satisfacción será reducir el número de pacientes ciegos. Aprobado para publicación: 20/07/2020

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Encare clínico

Manejo diagnóstico y terapéutico de la cetoacidosis diabética Dr. Joaquín Ferreira* Dr. Jorge Facal** * Médico Internista. Asistente de Clínica Médica “1”. Departamento de Medicina Interna, Hospital Británico. ** Profesor Director de Clínica Médica “1”Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Jefe del Departamento de Medicina Interna. Hospital Británico. Montevideo, Uruguay. Resumen. La cetoacidosis diabética representa una de las complicaciones agudas y graves de la diabetes mellitus. Puede desarrollarse tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como en diabéticos tipo 2. Se puede presentar como debut de la enfermedad o en diabéticos ya conocidos. Se sospecha por síntomas y signos característicos, y se confirma con la demostración de hiperglicemia, cetonemia o cetonuria y acidosis metabólica. Los principales factores desencadenantes son infecciones y errores u omisiones en el tratamiento. Los pilares del tratamiento son la reposición de fluidos y electrolitos, la insulinoterapia intravenosa y el abordaje de la causa precipitante. En el presente trabajo se exponen los principales aspectos clínicos, diagnósticos y de tratamiento que el médico de emergencia debe considerar frente a un paciente con cetoacidosis.

Abstract. Diabetic ketoacidosis is one of the acute

and serious complications of diabetes mellitus. It can develop in both type 1 diabetic patients and type 2 diabetics. It can appear as a debut of the disease or in known diabetic patients. It is suspected by characteristic symptoms and signs, and confirmed by the demonstration of hyperglycemia, ketonemia or ketonuria, and metabolic acidosis. The main triggers are infections and errors or omissions in treatment. The mainstays of treatment are fluid and electrolyte replacement, intravenous insulin therapy, and addressing the precipitating cause. In this article, the main clinical, diagnostic and treatment aspects that the emergency physician should consider when faced face a patient with ketoacidosis.

Palabras clave: cetoacidosis diabética, diagnóstico, tratamiento. Key words: diabetic ketoacidosis, diagnosis, treatment.

Introducción Las complicaciones agudas y crónicas de la diabetes mellitus guardan relación con el control glicémico(1). La cetoacidosis diabética (CAD) es una emergencia médica, en la cual su rápida identificación y tratamiento es fundamental para mejorar el pronóstico de los pacientes. La CAD se define por la siguiente tríada: hiperglicemia, cetosis y acidosis metabólica. Hasta la introducción de la terapia con insulina en la década de 1920, la CAD y el síndrome hiperglucémico hiperosmolar representaban la primera causa de muerte por diabetes (aproximadamente el 40% de los casos)(2). Las tasas actuales de mortalidad son menores a 1%, pero aumentan a 5% en pacientes añosos o con comorbilidades(3). Las hospitalizaciones E-mail: ferreira.joaquin85@gmail.com

por CAD han aumentado en relación con la mayor prevalencia de diabetes mellitus en la población general, generando impacto en términos de morbilidad y costos en salud. La CAD puede presentarse al debut de la enfermedad, o durante el curso de la misma. Si bien es característica en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, hasta en un tercio de los casos puede desarrollarse en diabéticos tipo 2(2). El abordaje diagnóstico y terapéutico de la CAD requiere experiencia del médico de emergencia. Es necesario un seguimiento estricto del paciente, clínico y de laboratorio, principalmente en las primeras horas de su llegada al servicio. Los pilares del tratamiento son la identificación precoz de la causa precipitante, la correcta reposición de fluidos y electrolitos, junto a la insulinoterapia intravenosa(3).

Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56: 103-112

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Manejo diagnóstico y terapéutico de la cetoacidosis diabética la elasticidad del pliegue cutáneo indica una deshidratación aproximada del 5%, la variación ortostática aislada del pulso 10%, mientras que la variación ortostática del pulso y presión arterial entre 15% y 20%. La hipotensión en decúbito supino indica un descenso aún mayor del líquido extracelular, del 20% o más(2). La temperatura corporal debe ser considerada, ya que la hipotermia, debida a la pérdida de calor secundaria a vasodilatación cutánea periférica inducida por la acidosis, es un signo de mal pronóstico. Puede enmascarar procesos infecciosos y causar hipotensión y arritmias, mientras que la existencia de fiebre o febrícula sugieren infección subyacente. Los pacientes con CAD son propensos a desarrollar infecciones debido a las alteraciones funcionales de los neutrófilos, secundarias a la descompensación diabética, y a su vez, las infecciones son causa frecuente de CAD(2). Por otra parte, las manifestaciones clínicas pueden verse enmascaradas en el contexto de la CAD; por ejemplo, puede no reconocerse una neumonía en etapas iniciales debido a que la intensa deshidratación reduce los crepitantes a la auscultación y puede incluso disminuir los infiltrados radiológicos(2).

Laboratorio Glucemia: La actualización de la guía de la American Diabetes Association (ADA) de 2019(7) establece que existe una gran variabilidad en relación con las cifras de glicemia, desde euglicemia o hiperglicemia leve y acidosis, a hiperglicemia severa, deshidratación y coma. Los valores de glucosa plasmática por encima de 250 mg/dL se incluyen como criterio diagnóstico de CAD. La glucemia suele oscilar entre 300 y 800 mg/ dL en la mayoría de los casos(2), mientras que valores de glucemia superiores a 1000 mg/dL son excepcionales y representan un signo de mal pronóstico(2). Cetonemia: Los niveles de cetonemia por encima

de 0,6 mEq/L se consideran patológicos. Los valores de beta – hidroxibutirato mayores a 3 mEq/L son un criterio diagnóstico(8,9).

Gasometría venosa: El pH y las concentracio-

nes plasmáticas de bicarbonato están muy disminuidas. La severidad de la acidosis guarda relación con el tiempo transcurrido entre los primeros síntomas y el inicio del tratamiento. Se debe calcular el anión gap (AG) con la siguiente fórmula:

AG = Na+ – (Cl- + HCO3)(valor normal: 12 +/- 2 mEq/L) Se utiliza el Na+ medido en el plasma y no el corregido. En la CAD existe una acidosis metabólica con AG ele104

vado (suele ser mayor de 20 mEq/L) por acumulación de cetoácidos.

Sodio: El valor del sodio plasmático debe corregirse con la siguiente fórmula: Na+ corregido = Na+ medido + [0,016 x (glucosa – 100)] La mayoría de los pacientes con CAD tienen una hiponatremia leve. La hiperglicemia y la hiperlipidemia no controlada en algunos pacientes diabéticos puede producir seudohiponatremia y seudohipercloremia(6).

Potasio: En la CAD suele haber un déficit corporal total de potasio debido fundamentalmente a las pérdidas por la diuresis osmótica. Sin embargo, el potasio sérico puede estar normal o elevado hasta en un tercio de los pacientes(6) en el ionograma inicial. La disminución del potasio intracelular con normopotasemia se produce por la acidosis, que favorece su salida de la célula, aspecto que se deberá tener especialmente en cuenta en el tratamiento(2). Las cifras de potasio sérico pueden corregirse teniendo en cuenta que el K+ aumenta 0,6 mEq/L por cada 0,1 U de disminución de pH (y viceversa): K+ corregido: K+ plasmático – (0,6 mEq/L c/0,1 descenso pH)

Osmolalidad plasmática: La osmolalidad

en la CAD suele ser variable. Se considera el valor normal 275-295 mOsm/kg. Su cálculo cobra mayor importancia ante la sospecha de estado hiperosmolar. Se utiliza la siguiente fórmula:

[2 x Na+ (mEq/L)] + [glucosa (mg/dL)/18] + [urea (mg dL)/5,6]

Fosfato: Si bien la concentración corporal total de fosfato se encuentra disminuida, al igual que ocurre con el potasio, los valores séricos se encuentran normales o aumentados. Hemograma: La leucocitosis es proporcional al grado de cetonemia. Sin embargo, si es mayor de 25.000/mm3 o el porcentaje de cayados es superior al 10 %, y si se acompaña de fiebre, sugiere infección(6). Suele existir elevación del hematocrito por hemoconcentración. Urea: Las concentraciones plasmáticas de urea suelen estar discretamente elevadas debido al catabolismo proteico inducido por el déficit de insulina y a la hemoconcentración. Cuando la hiperazoemia es importante debe pensarse en insuficiencia renal previa por otras causas, principalmente si se acompaña de proteinuria franca(2).

Estrategia diagnóstica Ante la sospecha clínica de CAD, se solicitará de forma inmediata estudios de laboratorio que incluyan glicemia, cetonemia, gasometría venosa, junto con

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Blau ATB

Manejo diagnóstico y terapéutico de la cetoacidosis diabética

Fisiopatología La CAD es el resultado de un déficit absoluto o relativo de insulina junto a la elevación de las hormonas contrareguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol, hormona del crecimiento) como consecuencia de los factores desencadenantes, que conduce a hiperglicemia, deshidratación, cetonemia y acidosis metabólica. Estos factores hormonales estimulan la glucogenólisis (liberación de glucosa almacenada) y la gluconeogénesis (formación de glucosa a partir de precursores no carbohidratos), además de comprometer la utilización de glucosa por los tejidos periféricos, lo que aumenta aún más los niveles de glucosa plasmática. La respuesta al estrés favorece la proteólisis y lipólisis, aumentando los niveles de ácidos grasos libres circulantes. Estos ácidos grasos libres sufren oxidación, convirtiéndose en acetoacetato, beta-hidroxibutirato y acetona (cuerpos cetónicos), resultando en cetonemia y acidosis. Tanto la hiperglicemia como la elevación de los cuerpos cetónicos provocan diuresis osmótica, conduciendo a deshidratación grave e hipovolemia. La diuresis osmótica también promueve la pérdida neta de sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y fosfato, lo que contribuye a las alteraciones electrolíticas típicas de la CAD. La depleción progresiva de volumen lleva a una caída en el filtrado glomerular, disminuyendo el aclaramiento de glucosa y cuerpos cetónicos, generando un círculo vicioso. La hipoperfusión tisular puede alterar aún más el metabolismo debido al desarrollo de acidosis láctica(3,4).

Factores precipitantes La CAD se desencadena fundamentalmente debido a infecciones, insulinoterapia inadecuada o incumplimiento del tratamiento. Los principales factores se resumen en el cuadro 1.

Clínica La CAD se sospecha por los síntomas y se confirma mediante la demostración de hiperglicemia, cetonemia o cetonuria y acidosis metabólica(5). La CAD se desarrolla rápidamente, por lo general en 24 horas(6). La poliuria, polifagia y polidipsia, junto con adelgazamiento (en ocasiones), son síntomas característicos del síndrome diabético. Pueden presentar también síntomas constitucionales como anorexia (traduce el paso de hiperglicemia simple a la cetosis)(2) y astenia. Las náuseas y vómitos son frecuentes, lo que 106

contribuye a empeorar la deshidratación y pérdida de electrolitos, fundamentalmente potasio y cloro(2). El dolor abdominal es un problema frecuente, secundario a la acidosis metabólica y en ocasiones tan intenso que puede simular un cuadro agudo de abdomen. En ausencia de acidosis metabólica o cuando ya se ha corregido, obliga a descartar otras causas, como pancreatitis aguda o isquemia mesentérica(2,6). El paciente con CAD tiene aspecto de gravedad al examen físico(2). Lo habitual es que esté consciente o ligeramente estuporoso, pero aproximadamente 10% de los casos se presentan en coma, que no guarda relación con la severidad de la acidosis. Los factores predisponentes para coma son la edad, mayor tiempo de evolución del cuadro y niveles previos de glicemia más altos(2). En pacientes con compromiso profundo del estado de conciencia que no cumplan con estas condiciones se deben descartar otras causas, como ingesta de tóxicos o ataque cerebrovascular. La respiración de Kussmaul se caracteriza por una polipnea profunda que aparece cuando el pH es inferior a 7,20 – 7,10 y marca el pasaje de la situación de cetosis a la de cetoacidosis(2). Se acompaña de aliento cetónico (“olor a manzanas”). Puede desaparecer con cifras de pH ≤ 6,9, por afectación del centro bulbar, lo que conlleva peor pronóstico(2). Se plantea en ocasiones el diagnóstico diferencial con otras causas de polipnea (respiratorias o cardíacas) a menudo en pacientes más jóvenes y sin patología cardiopulmonar previa, en los que la hiperventilación puede ser muy marcada, compensando la acidosis durante muchas horas. La estimación del grado de deshidratación del paciente en base a signos extracelulares (hipotensión, taquicardia, pliegue cutáneo hipoelástico) e intracelulares (sed, hipotonía ocular, sequedad de mucosas) tiene implicancias terapéuticas. La disminución de

Cuadro 1 Factores desencadenantes de CAD • Infecciones (45%) • Insulinoterapia inadecuada o incumplimiento terapéutico (20%) • Debut diabético (20%) • Errores en los controles glicémicos • Patología aguda intercurrente no infecciosa: ACV, IAM, pancreatitis aguda, traumatismos graves • Fármacos: glucocorticoides, tiazidas, clozapina, olanzapina, litio, inhibidores del STGL -2, tacrolimus • Alcohol, drogas ACV: ataque cerebrovascular, IAM: infarto agudo de miocardio, STGL-2: cotransportador sodio - glucosa tipo 2.

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Encare clínico

Ferreira J, Facal J hemograma, azoemia, creatininemia, ionograma con fosfatemia y examen de orina. El resto de estudios complementarios se solicitará en función de la sospecha de la causa desencadenante (relevo microbiológico, electrocardiograma, radiografía de tórax, etcétera). Se recomienda la determinación de hemoglobina glicosilada (HbA1c) tanto en pacientes diabéticos conocidos (si no cuentan con una dentro de los 3 meses previos) como en pacientes no diabéticos conocidos con hiperglucemia de nueva aparición (puede ayudar a diferenciar entre pacientes diabéticos no diagnosticados e hiperglucemia de estrés). En el diagnóstico diferencial de la CAD deben considerarse la cetoacidosis no diabética (ayuno, alcohol), la acidosis láctica, ingesta de salicilatos, insuficiencia renal y el consumo activo de cocaína, entre otros(2). Los criterios diagnósticos de CAD y la clasificación de severidad se resumen en la tabla 1. Tabla 1. Criterios de severidad en CAD Leve

Moderada

Severa

> 250

7,25 - 7,30

7,00 - 7,24

< 7,00

Bicarbonato (mEq/l)

15 – 18

10 – 14

< 10

Cetonemia/ cetonuria

+++

Osmolaridad (mOsm/l)

Variable

Anión GAP

> 10

> 12

Estado de conciencia

Alerta

Alerta/ somnolencia

Estupor/ coma

Glucosa (mg/dl) pH

Criterios de ingreso La mayoría de los pacientes con CAD requieren ingreso hospitalario. El manejo inicial se realiza en el servicio de emergencia. Los pacientes con alteraciones de la conciencia, acidosis severa o insuficiencia renal secundaria a deshidratación deben ingresar a una unidad de cuidados intensivos.

Tratamiento de la cetoacidosis Los objetivos terapéuticos son los siguientes: • Reestablecer el volumen intravascular. • Corregir los trastornos electrolíticos. • Corregir la acidosis. • Corregir la hiperglicemia (si está presente).

La identificación y tratamiento de la causa de descompensación subyacente es muy importante, pero no debe retrasar el inicio del manejo específico de la CAD. Los pacientes con CAD leve podrían tratarse en la emergencia hasta su corrección y posterior alta(10). Sin embargo, esta conducta no es lo habitual en el Uruguay, y es más frecuente el ingreso hospitalario de estos pacientes. A continuación se describen las medidas de tratamiento específico con un criterio temporal estimativo, teniendo en cuenta que puede variar según la situación clínica.

Primera hora: Tiempo 0 – 60 minutos Medidas generales • Vigilancia clínica constante. • Valorar signos vitales: conciencia (Escala de coma de Glasgow), frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura axilar (TAx), saturometría de pulso (satO2), presión arterial. • Monitorización electrocardiográfica continua (de ser necesario). • En el examen clínico valorar estado de hidratación, signos de sobrecarga de volumen circulatorio (ingurgitación yugular, ritmo de galope, crepitantes en ambos campos pulmonares), con periodicidad horaria. • Colocación de vía venosa periférica. En pacientes portadores de patología cardíaca o renal conocida, o aquellos con intensa deshidratación, colocar una vía venosa central para guiar la reposición de fluidos a través de la medición de la presión venosa central. • Se recomienda colocar sonda nasogástrica en pacientes con vómitos persistentes, distensión gástrica o depresión de conciencia para prevenir la aspiración (atonía gástrica). • Evitar la colocación de sonda vesical. Utilizar en pacientes en coma, sin micción espontánea (oligoanuria luego de 2 horas de tratamiento) o que requieren un control riguroso del balance líquido. • El control de la glicemia se realizará en forma frecuente mediante determinaciones de glicemia capilar, junto con la realización periódica de glicemias plasmáticas (en conjunto con el resto de exámenes de laboratorio para valoración del medio interno). • Se recomienda diseñar una tabla que permita el registro periódico de los siguientes parámetros: signos vitales, resultados de laboratorio seriados, intervenciones terapéuticas (sueros, insulina, etcétera).

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Manejo diagnóstico y terapéutico de la cetoacidosis diabética Acción 1: Fluidoterapia

Acción 1: Revalorar aporte de potasio

La guía de la ADA recomienda la infusión de 10001500 mL de suero salino normal (suero fisiológico) en la primera hora(8), mientras que la guía británica de la Joint British Diabetes Societies (JBDS) for Inpatient Care group recomienda 1000 mL de la misma solución(9). • Objetivo: restablecer el volumen circulante. • Solución: Suero salino al 0,9%. • Ritmo de infusión según presión arterial sistólica (PAS): űű PAS < 90 mmHg: »500 » mL en 15-20 minutos (puede repetirse). »Cuando » PAS > 90 mmHg, pasar 1000 mL en 1 hora. űű PAS > 90 mmHg: »1000 » mL a pasar en la primera hora.

La guía de la ADA recomienda agregar 20-30 mEq de potasio en cada litro de infusión cuando los niveles de potasio sérico son menores a 5,2 mEq/L(8). La guía británica de la JBDS recomienda agregar 40 mmol en cada litro de suero salino normal cuando las concentraciones de potasio sérico sean menores a 5,5 mEq/L y la diuresis sea adecuada(9). Se recomienda no iniciar la infusión de insulina si los niveles de potasio sérico son menores a 3,5 mEq/L, dado que la insulinoterapia promueve la entrada de potasio al compartimiento celular, lo que puede agravar la hipopotasemia. En estos casos se recomienda además la monitorización de la actividad eléctrica cardíaca. En general, el aporte de potasio debe diferirse si los niveles plasmáticos se mantienen superiores a 5 mEq/L, como sucede en caso de enfermedad renal crónica(11).

Acción 2: Infusión de insulina • Acción rápida: insulina cristalina, insulinas biosintéticas humanas de acción rápida. • Preparación: 50 UI en 50 mL de SF al 0,9%. • Ritmo de infusión: 0,1 UI/kg/hora. Al inicio debe administrarse un bolo intravenoso de insulina de acción rápida, calculando la dosis a 0,1 UI x kg de peso del paciente. La infusión de insulina no debe iniciarse hasta conocer los valores de potasio sérico(3,6). Si el potasio corregido es menor de 3,3 mEq/L, se pospondrá la insulinoterapia hasta la corrección de la hipopotasemia.

Acción 3: Paraclínica al cumplirse la 1ª hora • Glicemia. • Cetonemia. • Ionograma. • pH, equilibrio ácido – base (gasometría venosa).

Tiempo 1 – 6 horas Objetivos: • Descenso de los niveles de cuerpos cetónicos. • Aumento de los niveles de bicarbonato. • Descenso de glucemia de 50-70 mg/dL/h. • Mantener cifras de normopotasemia. • Evitar hipoglicemia. • Mantener ritmo de diuresis de 0,5 mL/kg/h.

Revalorar: • Signos vitales: conciencia, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, TAx, satO2, presión arterial. • Monitorización electrocardiográfica continua (de ser necesario). • Examen clínico. 108

Acción 2: Fluidoterapia Luego de la primera hora, el ritmo de infusión de fluidos debe ajustarse en función del estado hemodinámico del paciente y los niveles de iones séricos. Por lo general, se mantiene un ritmo de infusión entre 250-500 mL/hora, en pacientes sin compromiso cardíaco o renal, enfermedad hepática avanzada u otros estados de sobrecarga de volumen. La guía británica de la JBDS recomienda continuar con suero salino normal(9). Por otro lado, la guía de la ADA recomienda cambiar a suero salino al 0,45% (suero medio salino) en aquellos pacientes con una concentración de sodio corregida normal o alta(8). El uso continuado de suero salino normal puede desencadenar acidosis metabólica hiperclorémica (contiene concentraciones suprafisiológicas de cloruro), lo que no permite utilizar el bicarbonato plasmático como un marcador de corrección de la CAD. • Solución: űű Suero salino al 0,9%. • Ritmo de infusión: űű 1 litro + KCl a pasar en 2 horas. űű 2 litros + KCl a pasar en 4 horas. űű Precauciones: ancianos, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, embarazadas. Cuando la glicemia alcanza los 250 mg/dL, debe mantenerse la infusión de suero salino normal y añadirse suero glucosado a la fluidoterapia para evitar la hipoglicemia. Un ensayo clínico randomizado no encontró diferencia en los resultados para CAD entre el uso de suero glucosado al 5% o al 10%, pero el empleo de este último provocó más hiperglicemia(12).

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Encare clínico

Astra Zeneca Forxiga

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Manejo diagnóstico y terapéutico de la cetoacidosis diabética Acción 3: Evaluar respuesta terapèutica • Control analítico: bioquímica – medio interno cada 1-2 horas. űű Glicemia (cada 1 hora). űű Cetonemia (cada 1 hora). űű pH, equilibrio ácido – base (cada 2 horas). űű Ionograma (cada 2 horas).

Acción 4: Ajustar ritmo de insulina: • Si la glicemia no desciende al menos un 10% en la primera hora, se recomienda repetir la dosis de carga de insulina rápida (0,1 UI/kg)(11). • De no alcanzar un descenso de 50-70 mg/dL/h de la glicemia, debe comprobarse que el acceso venoso está indemne y aumentar el ritmo de infusión (duplicando la dosis con estricto control glicémico). • Si la glucemia desciende más de 100 mg/dL/h, se disminuirá el ritmo de infusión. • Cuando la glucemia se encuentra por debajo de 250 mg/dL, se debe reducir la perfusión de insulina a la mitad (0,05 UI/kg/h). En relación a la administración de insulina subcutánea, intermedia (NPH) o insulinas artificiales de acción prolongada (glargina, detemir), la guía británica recomienda mantener el régimen previo en dosis habituales o comenzar insulina basal ajustada al peso corporal durante el manejo agudo de la CAD. La continuación del régimen de insulina basal subcutáneo hará que se necesiten dosis menores de insulina intravenosa, con una transición más sutil desde la infusión intravenosa al régimen subcutáneo(11). Se recomienda iniciar insulina basal a una dosis de 0,25 UI/kg en pacientes no tratados previamente(3). Se ha demostrado que los pacientes que reciben insulina basal desarrollan menos hiperglicemia rebote en las 12 horas siguientes una vez discontinuada la insulinoterapia intravenosa, sin desarrollar hipoglicemia(13).

Acción 5: Valorar necesidad de aporte de bicarbonato y fosfato No se recomienda la reposición de bicarbonato y fosfato en forma rutinaria(3). La guía de la ADA recomienda considerar la administración de 100 mEq de bicarbonato de sodio en 2 horas si el pH es menor a 6,9. La administración de bicarbonato se debe acompañar de la reposición de cloruro de potasio, a menos que el potasio sérico sea superior a 5,5 mEq/L(6). La hipofosfatemia suele ser asintomática y autolimitada. La guía de la ADA recomienda la reposición de fosfato de potasio sólo en pacientes con fosfatemia menor a 1 mg/dL(8), o en aquellos con valores entre 110

1-2 mg/dL que presenten insuficiencia cardíaca, depresión respiratoria o anemia(14).

Acción 6: Otras medidas • Asegurar diuresis 0,5 mL/k/hora. • Colocación de sonda vesical si oligoanuria. • Colocación de sonda nasogástrica si hay depresión de conciencia o vómitos persistentes. • Tromboprofilaxis venosa farmacológica con heparinas de bajo peso molecular.

Tiempo 6 – 12 horas Objetivos: • Comprobar mejoría de parámetros. • Continuar reposición de fluidos. • Evitar hipoglicemia. • Evaluar complicaciones: sobrecarga de volumen, edema cerebral.

Acción 1: Fluidoterapia El tipo de reposición hidroelectrolítica y el ritmo de infusión dependerán en esta etapa de criterios clínicos (estatus cardiovascular, sobrecarga de volumen) y de los valores de laboratorio alcanzados en la etapa previa (primeras 6 horas).

Acción 2: Evaluar respuesta al tratamiento • Control analítico: bioquímica – medio interno. űű Glicemia capilar. űű Cetonemia. űű pH, equilibrio ácido – base (gasometría venosa). űű Ionograma. • Evaluar presencia de criterios de resolución de CAD. űű Si no hay resolución, revisar aporte de fluidos e infusión de insulina.

Tiempo 12 – 24 horas Objetivos: • Confirmar la mejoría de los parámetros analíticos, o resolución de CAD. • Mantener aporte de fluidos si el paciente no tolera la vía oral. • Revalorar complicaciones.

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Encare clínico

Ferreira J, Facal J • Continuar el tratamiento de la causa desencadenante. • Transición a insulina rápida por vía subcutánea. En este período se deben revalorar los signos vitales y el estado de hidratación, además de evaluar la respuesta al tratamiento. Se debe valorar la presencia de criterios de resolución de CAD. Si no hay resolución, debe revisarse el aporte de fluidos e infusión de insulina. La cetonemia y la acidosis deberían haberse corregido a las 24 horas. La cantidad total de líquidos que se deben administrar en las primeras 24 h es de 5500-8000 mL, aunque el cálculo del balance hídrico permitirá ajustar su aporte en forma individual(2). En general, la reposición de fluidos intravenosos se suspende al cabo de 48-72 horas de iniciado el tratamiento. Cuando el paciente no presenta náuseas ni vómitos y el pH se aproxima a la normalidad, se inicia la administración de líquidos orales, antes de suministrar otros alimentos por boca.

Criterios de resolución Los criterios de resolución de CAD para la guía de la ADA y de la JBDS se resumen en la tabla 2. Tabla 2. Criterios de resolución de CAD Guía ADA Guía JBDS Glicemia < 200 mg/dL pH venoso > 7,3 y dos de los siguientes: y Cetonemia • Bicarbonato sérico ≥ a 15 mEq/L < 0,6 mEq/L • Anión GAP ≤ 12 mEq/L • pH venoso > 7,3 ADA: American Diabetes Association, JBDS: Joint British Diabetes Societies.

• Transición luego del manejo agudo La transición desde la insulinoterapia intravenosa a un plan de insulina subcutánea se realiza una vez que la CAD esté resuelta, independientemente de la tolerancia oral(3,11). La guía de la ADA y la guía británica de la JBDS recomiendan(8,9): • Reinstalar el plan de insulina subcutánea a dosis habituales en pacientes previamente tratados, si el mismo se considera apropiado. • Iniciar un régimen de insulina subcutánea calculando una dosis total diaria de 0,5-0,7 UI/kg. La mitad de esta dosis total calculada debe administrarse como insulina basal una vez al día, mientras que la otra mitad corresponde a insulina de acción rápida (que se inicia una vez que se retoma la alimentación oral), dividida en dosis predesayuno, prealmuerzo y precena (estrategia basal – bolo). El paciente debe recibir la insulina basal subcutá-

nea y la insulina de acción rápida con la primera comida y la infusión de insulina suspenderse una a dos horas después. Esta superposición se necesita para prevenir la recaída de la CAD o la hiperglicemia de rebote, dada la corta vida media de la insulina rápida. • Los pacientes que cumplen criterios de resolución de CAD pero que permanecen con la vía oral suspendida y con sueros intravenosos (por ejemplo pacientes críticos), requerirán continuar con insulinoterapia en infusión siguiendo protocolos con objetivos de control glicémico preestablecidos. No se debe olvidar la reposición con potasio oral al menos durante 1 semana(2).

Complicaciones • Edema cerebral Es una complicación grave, poco frecuente (0,8-1%) pero con elevada mortalidad (20-40%). Tiene mayor incidencia en niños, adolescentes y adultos jóvenes, desarrollándose como consecuencia de una gran diferencia entre la osmolalidad del tejido cerebral y la osmolalidad plasmática. Los factores de riesgo para su aparición son acidosis severa, corrección intempestiva de la hiperglicemia y exceso de administración de volumen en las primeras 4 horas(2). Debe sospecharse ante la aparición de síntomas de hipertensión endocraneana. El tratamiento de elección consiste en la administración oportuna de manitol intravenoso a dosis de 0,5-1 g/kg en 20 minutos(11). • Alteraciones del medio interno La hipopotasemia aparece debido a un retraso en la administración de potasio o a su aporte insuficiente. La hiperpotasemia se genera por una reposición excesiva, principalmente en pacientes con insuficiencia renal(2). La administración agresiva de insulina puede desencadenar hipoglicemia. También se desarrolla cuando existe monitoreo glicémico insuficiente u omisión en el empleo de suero glucosado cuando las concentraciones de glicemia son < 250 mg/dL(2). Durante el tratamiento de la CAD puede desarrollarse acidosis metabólica hiperclorémica, lo que se ha atribuido a la administración de grandes volúmenes de suero fisiológico. La misma se resuelve espontáneamente en pocos días(2). • Otras complicaciones El infarto de miocardio, edema pulmonar en pacientes con cardiopatía subyacente y la rabdomiólisis en

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Manejo diagnóstico y terapéutico de la cetoacidosis diabética pacientes con deshidratación intensa son complicaciones menos frecuentes en pacientes con CAD(2). La trombosis venosa profunda, favorecida por la inmovilidad y por una serie de alteraciones sanguíneas procoagulantes, se ve con mayor frecuencia en pacientes ancianos(2). La coagulación intravascular diseminada es otra complicación potencial que debe sospecharse en presencia de sangrados o alteraciones de la función pulmonar(2).

Cetoacidosis diabética recurrente Los pacientes ingresados por CAD representan un grupo con alta tasa de reingreso hospitalario y de riesgo de muerte por cualquier otra causa(2). El riesgo es mayor en presencia de patología psiquiátrica concomitante y abuso de sustancias que interfieren con el cumplimiento terapéutico. Los episodios repetidos de CAD corresponden básicamente a dos tipos de pacientes: 1) mujeres jóvenes con graves problemas psicosociales, desórdenes alimentarios, temor al aumento de peso y a la hipoglucemia, y 2) pacientes añosos con comorbilidades crónicas graves y mal soporte familiar o institucional(2). Se debe instruir a los pacientes y familiares en la detección temprana de síntomas y signos de CAD, y estimular la consulta precoz en emergencia. La CAD recurrente indica con frecuencia una mala adherencia al tratamiento, siendo muy importante el desarrollo de un programa educativo para corregir dicha situación y prevenir las recidivas(2,11).

Pronóstico La CAD tiene baja mortalidad y pronóstico favorable en individuos jóvenes sin complicaciones asociadas. La edad avanzada, el coma, la intensidad de la hiperglucemia, las infecciones y la enfermedad cardiovascular o renal crónica ensombrecen el pronóstico(2). Las principales causas de muerte son: shock séptico, trombosis mesentérica o cerebral e infarto de miocardio.

Conclusiones La CAD representa una de las complicaciones agudas y graves de la diabetes mellitus. Se sospecha por el cuadro clínico y se confirma con la existencia de hiperglicemia, cetonemia o cetonuria y acidosis metabólica. Los principales factores desencadenantes son: infecciones, errores u omisiones en el tratamiento, o el propio debut diabético, los que deben ser identificados y corregidos de manera oportuna. El diagnóstico precoz de CAD es esencial para mejorar el pronóstico. La situación del paciente es dinámica, por lo que su manejo requiere experiencia por parte del médico de emergencia. El tratamiento específico debe orientarse a tres objetivos fundamentales: adecuada reposición de líquidos, corrección de la hiperglicemia y manejo de las alteraciones del medio interno. Aprobado para publicación: 17/07/2020.

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Encare clínico

Ferreira J, Facal J

Urufarma Simplir

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Cirugía bariátrica: tratamiento de la obesidad y los factores de riesgo cardiovascular

Novophar Hexagon

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Actualidad en terapéutica

Cirugía bariátrica – tratamiento de la obesidad y los factores de riesgo cardiovascular – Dr. Julio C. Rappa Ex Profesor Adjunto del Departamento Básico de Cirugía Ex Profesor Adjunto de Clínica Quirúrgica “2”, Hospital Maciel Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La obesidad se asocia con importantes

comorbilidades y predispone a los principales factores de riesgo cardiovascular, llevando a la disminución de la calidad y expectativa de vida de la población. La cirugía bariátrica y metabólica, inserta en un programa inter y multidisciplinario, es una importante y eficaz herramienta terapéutica indicada sobre todo en pacientes con IMC mayor de 40 o mayor de 35 con comorbilidades. Las técnicas más frecuentemente utilizadas, la Gastrectomía en Manga y el Bypass Gástrico, no solo logran el descenso ponderal, sino que también tienen elevada eficacia en el control de las co-morbilidades y enfermedades metabólicas como la diabetes, hipertensión, dislipemia y apnea del sueño entre otras. Es fundamental que las autoridades sanitarias estudien esta temática y se desarrollen centros especializados en el tratmiento integral de esta patología.

Abstract. Obesity is associated with important comorbidities and predisposes to the main cardiovascular risk factors, leading to decrease the quality and life expectancy of the population. Bariatric and metabolic surgery, included in an inter and multidisciplinary program, is an important and effective therapeutic tool indicated to patients with BMI over 40 or over 35 with comorbidities. The most frequently used techniques, Sleeve Gastrectomy and Gastric Bypass, not only achieve weight reduction, but also have high efficacy in the control of co-morbidities and metabolic diseases such as diabetes, hypertension, dyslipidemia and sleep apnea among others. It is essential that health authorities study this issue and develop specialized centers in the integral treatment of this pathology.

Palabras clave: obesidad, comorbilidad, factor de riesgo cardiovascular, cirugía bariátrica. Key words: obesity, comorbidity, cardiovascular risk factor, bariatric surgery.

Introducción La obesidad es una enfermedad crónica, no trasmisible definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una acumulación anormal o excesiva de grasa corporal que puede ser perjudicial para la salud(1). Esta acumulación crónica patológica es consecuencia de factores genéticos y ambientales que lleva a trastornos físicos, psicológicos, sociales y predispone a los principales factores de riesgo cardiovascular(2). Uno de los parámetros más utilizados para definir la obesidad es el Índice de Masa Corporal IMC = Peso / Talla2 La obesidad se define como un IMC mayor a 30 y la obesidad mórbida como un IMC mayor de 40. Esta enfermedad tiene un alto impacto sobre la expectativa de vida disminuyendo la “cantidad” y calidad de E-mail: jrappa@fmed.edu.uy

vida de la población además de generar un alto costo sanitario. Es clara y demostrada la relación causal de la obesidad con la disminución en la expectativa de vida y con los principales factores de riesgo cardiovascular tales como la hipertensión arterial (HTA), la diabetes mellitus (DM), la dislipemia y el sedentarismo, que aumentan el riesgo de coronariopatía, infarto agudo de miocardio, stroke y otras patologías vasculares(2-5). La principal causa de muerte en Uruguay, como en el mundo desarrollado, son las afecciones cardiovasculares(6). La obesidad es un factor de riesgo reversible que impacta directamente sobre los factores de riesgo mencionados y por lo tanto es la principal causa de muerte. La obesidad se vincula además como causante de patologías respiratorias como la apnea del sueño y enfermedad bronco-obstructiva, patologías osteoarticulares y de columna e insuficiencia venosa crónica(7). Todas estas patologías alteran la calidad de vida siendo

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Cirugía bariátrica: tratamiento de la obesidad y los factores de riesgo cardiovascular causa de dolores crónicos, cansancio, dificultades de desplazamiento y acceso, a lo que se suma el ausentismo laboral y otras alteraciones sociales. También la obesidad es un reconocido factor de riesgo para el desarrollo de patologías oncológicas aumentando la incidencia de cáncer de mama, endometrio y colorrectal entre otros(8). Otro aspecto fundamental son las alteraciones psicológicas y sociales a las que lleva la obesidad. En general se trata de personas con baja autoestima, sensación de frustración y bajo nivel de aceptación social y laboral. Esto frecuentemente conduce a la depresión, angustia y cambios conductuales como el aislamiento y reclusión que impactan en la calidad de vida(9). En la población adulta de Uruguay, según datos del estudio ENSO II, el 54% de la población de entre 18 y 65 años sufre de sobrepeso u obesidad. Un 20% del total de esta población es obesa (IMC > 29,9) y 6% tiene una obesidad tipo II o III (IMC >= 35 y >= 40 respectivamente)(10). Según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE) habría en Uruguay 1.954.255 personas en el rango etario de 20 a 65 años(11). Tomando en cuenta los datos del estudio anterior, podríamos afirmar que en Uruguay hay 390.851 obesos y de estos, 117.255 son obesos tipo II o III. Lamentablemente en Uruguay la obesidad no es considerada como una enfermedad y el tratamiento quirúrgico de la misma no está incluido en ningún sistema de atención de salud. Esto implica que a las personas obesas no se les da la oportunidad de mejorar su expectativa y calidad de vida.

Tratamiento quirúrgico El tratamiento de la obesidad debe estar destinado a la mejoría y cambios de hábitos alimentarios y de estilo de vida y ser llevado a cabo por equipos multidisciplinarios: internistas, nutricionistas, cardiólogos, psiquiatras y psicólogos, endocrinólogos, neumólogos y cirujanos. Sin embargo, la mayoría de los tratamientos no quirúrgicos tienen un porcentaje de fracaso que supera el 90% a los 5 años(12,13). Por este motivo en las últimas décadas y con el progreso de la tecnología y la cirugía laparoscópica, es que los tratamientos quirúrgicos han tenido un gran desarrollo, habiéndose convertido en una herramienta terapéutica probada y universalmente aceptada. La cirugía, llamada hoy en día bariátrica (porque genera descenso de peso) y metabólica (porque induce cambios hormonales y metabólicos beneficiosos), ha demostrado ser segura, con baja tasa de complicaciones y con probados buenos resultados tanto a mediano como a largo plazo(14-16). 116

Indicaciones quirúrgicas La indicación quirúrgica se basa en la Conferencia del Consenso en Cirugía Gastrointestinal para la Obesidad Severa de 1991 del “National Institutes of Health” (NIH)17). Esta incluye: • IMC mayor a 40. • IMC entre 35 y 40 con comorbilidades: HTA, diabetes, dislipemia, síndrome de apnea-hipopnea del sueño, o limitaciones físicas en la actividad diaria. El consenso establece que estos pacientes deben ser evaluados por equipos multidisciplinarios y operados por equipos quirúrgicos con experiencia en este tipo de procedimientos. Si bien la edad fue una limitante al inicio (18 a 65 años), hoy no se considera que haya un límite superior de edad para indicarla ni fundamentos en contra para no indicarla en la adolescencia. La cirugía metabólica es la que se realiza en pacientes con IMC entre 30 y 34.9, con diabetes o síndrome metabólico. Esta indicación cuenta con la aprobación de la Sociedad Americana de Cirugía bariátrica y metabólica (ASMBS), la Sociedad de Obesidad, la Asociación Americana de Endocrinólogos clínicos y la Federación Internacional de Diabetes(18). Se consideran contraindicaciones el riesgo quirúrgico elevado que no justifica los potenciales beneficios al paciente: • alto riesgo anestésico, • coagulopatía severa no corregible, • corta esperanza de vida debido a patología cardiopulmonar avanzada e irreversible, o • patología neoplásica no curable. La cirugía en pacientes embarazadas o que planean un embarazo en los siguientes 12 meses debe ser postergada. El abuso de alcohol u otras sustancias, así como patología psiquiátrica no tratada y compensada, deben ser considerados una contraindicación.

Tipos de cirugía Existen numerosos procedimientos y técnicas quirúrgicas: • el bypass gástrico, • el switch duodenal, • la banda gástrica ajustable, • la gastrectomía en manga. En términos generales pueden dividirse las cirugías en 3 grupos: • restrictivas, • malabsortivas y • mixtas Hoy en día las dos cirugías realizadas con mayor frecuencia en Uruguay y el mundo son la Gastrectomía

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Rappa J

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Vertical o Gastrectomía en Manga (Sleeve Gastrectomy) y el Bypass Gástrico en Y de Roux. En los últimos años se han desarrollado variantes como el Bypass de una sola anastomosis (BAGUA) que está siendo probado en distintos centros. Ilustraremos los dos procedimientos que se realizan con mayor frecuencia.

Gastrectomía en Manga Consiste en crear un tubo gástrico (manga) de 50-60 cc. a expensas de la curvatura menor (ver figura 1). Si bien este es un procedimiento fundamentalmente restrictivo, se ha visto que tiene un efecto metabólico inducido y mediado por distintas hormonas. Estas hormonas secretadas por el tubo digestivo y el tejido adiposo, intervienen a nivel hipotalámico y periférico, actuando en la regulación del peso y su homeostasis(19,20).

Bypass Gástrico Este procedimiento combina un componente restrictivo con un factor malabsortivo (ver figura 2). En el Bypass Gástrico hay un asa alimentaria (que viene del pouch gástrico) y un asa biliar (continuación del duodeno) que al anastomosarse conforman un asa común de largo variable. En este punto se mezclan el alimento y la secreción bilio-pancreática y por lo tanto es donde se absorben mayormente los nutrientes. De esta forma cuanto más larga es el asa alimentaria y más corto el segmento común, mayor será la malabsorción.

Figura 1 Gastrectomía en Manga

menor lipólisis. Luego de la cirugía bariátrica sus niveles se ven disminuidos. La adiponectina está relacionada a una disminución en la resistencia a la insulina y a la oxidación ácida grasa. Inversamente a la leptina, sus niveles están disminuidos en pacientes obesos, y aumentan con la pérdida de peso. Luego del bypass gástrico aumenta la concentración de adiponectina(19).

Mecanismo de acción Evidentemente ambos procedimientos tienen un componente restrictivo y por lo tanto conllevan una disminución de la ingesta calórica. Adicionalmente, la ingesta de alimentos y su composición afecta la secreción hormonal gastrointestinal, endócrina y pancreática, conformando un sistema que se denomina el eje enteroinsular. Los principales moduladores de dicho sistema son GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1), Péptido YY, Colecistoquinina, Oxyntomodulina y Ghrelina entre otros. La secreción de todos estos péptidos se ha visto modificada luego del Bypass gástrico (RYBG), la derivación biliopancreática con switch duodenal (DBP-SD) y la gastrectomía en manga (GVM)(19-21). La mayoría de estas hormonas producen un efecto incretínico, aumentando la secreción de insulina frente al estímulo de ingesta de glucosa. El tejido adiposo también juega un papel importante ya que se ven modificadas la leptina y adiponectina(19). La leptina se encuentra aumentada en las personas obesas y esto se relaciona con aumento del apetito y

Figura 2 Bypass Gástrico

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Cirugía bariátrica: tratamiento de la obesidad y los factores de riesgo cardiovascular La Ghrelina actúa en el circuito hambre-saciedad disminuyendo la sensación de apetito y produciendo saciedad. Los niveles plasmáticos de ésta se ven dramáticamente disminuidos luego de la Gastrectomía en Manga, ya que en este procedimiento se reseca completamente el fundus gástrico que es el asiento principal de las glándulas oxínticas(21). Existen otros mecanismos involucrados y aún en estudio, como el papel de la microflora gastrointestinal y estímulos nerviosos vagales. La sumatoria del componente restrictivo, la falta de estímulo de apetito y los cambios vinculados a los péptidos mencionados, son los mecanismos involucrados en el descenso de peso y corrección de trastornos metabólicos como la diabetes que es independiente del descenso ponderal. Con respecto a la mejoría de la misma existe la teoría del intestino anterior (Foregut Hypothesis) y la del intestino posterior (Hindgut Hypothesis)(19). Según una u otra el efecto incretínico se produciría por distintos mecanismos. En la primera como resultado de la exclusión duodenal y en la segunda por la mayor carga de glucosa que llega al sector distal del intestino.

Resultados de la Cirugía Bariátrica y Metabólica El objetivo final de la cirugía es la reducción de peso y la mejoría o corrección de las alteraciones metabólicas y comorbilidades mencionadas.

Reducción de peso La reducción del peso se puede medir con distintas variables pero las más utilizadas son la medición de la reducción de IMC y porcentaje de exceso de peso perdido (% EWL). Uno de los estudios más grandes y con mayor seguimiento es el Swedish Obese Subjects Study (SOS)(22) que compara los resultados del tratamiento médico con los de distintas técnicas quirúrgicas (ver gráfica 1). En este estudio la pérdida de peso fue de 32% en el bypass gástrico y 25% en la gastrectomía en manga. En el seguimiento a 10 años el grupo de tratamiento médico tuvo un incremento de peso del 1,6% mientras que en el grupo quirúrgico hubo una reducción del peso que fue del 25% en el bypass gástrico y 16% en la manga gástrica. En un metaanálisis sobre 22.000 casos operados, Buchwald(23) reporta una cifra de porcentaje de exceso de peso perdido de 61,2%. En el estudio realizado en el Hospital Maciel sobre 312 casos, los porcentajes de pérdida de peso fueron similares reportándose una reducción de 40% del peso promedio. El IMC promedio inicial de la población fue 54,9 kg/m2 y el IMC promedio a los 2 años 30,1 kg/m2 lo 118

Gráfica 1

que indica una pérdida promedio de 41,7% del IMC(24) (ver gráfica 2).

Control de la diabetes En cuanto al control de la diabetes, es conocido que el descenso de peso es un factor que mejora la diabetes. En la cirugía bariátrica y metabólica esa mejoría es independiente de la pérdida de peso más allá del beneficio extra que esto otorga. En 2012, Schauer et al.(25) publican los resultados de un estudio prospectivo y aleatorizado (STAMPEDE) que compara el tratamiento médico versus tratamiento quirúrgico en el control de la diabetes en pacientes con IMC de 27 a 43 kg/m2. Los autores concluyen que la cirugía logra un mejor control metabólico que el tratamiento médico. Estos resultados se mantienen en posteriores comunicaciones a los 3 y 5 años(26,27). El estudio SOS(22) reporta un 75% de resolución de la diabetes luego de cirugía bariátrica y Buchwald et al.(23) encuentran una remisión completa de la diabetes de 76,8% y de 86% de mejoría si se suman las remisiones parciales.

Gráfica 2

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Actualidad en terapéutica

Rappa J Un estudio nacional realizado en pacientes sometidos a gastrectomía en manga reveló una incidencia de 44,5% de diabetes en obesos y una resolución del 60% luego de la cirugía(28). En la serie del Hospital Maciel la remisión completa de la diabetes alcanzó el 85,8% de los casos y hubo una resolución parcial adicional en el 6,3%. Por lo tanto la mejoría se logró en el 92,1% de los diabéticos(24). Como se dijo anteriormente la mejoría de la diabetes es independiente del descenso de peso y queda en evidencia desde el post operatorio inmediato. Los cambios hormonales y efectos incretínicos ya mencionados son los responsables de la misma.

Control de la presión arterial La Hipertensión Arterial tiene una alta incidencia en pacientes obesos. Se ha reportado la resolución de la HTA en el 61,7% de los pacientes y una mejoría en el 78,5% luego de cirugía bariátrica. El mecanismo por el cual la cirugía podría llevar al descenso de cifras tensionales no es claro y están implicados múltiples factores. El descenso en los niveles de catecolaminas plasmáticas así como el descenso de la renina con el consiguiente descenso de la actividad simpática mediada por la angiotensina podría explicar en parte la mejoría de esta comorbilidad(3,29). En la serie del Hospital Maciel la incidencia de HTA en pacientes obesos alcanzó el 50%. Luego de la cirugía se observó una reducción al 18,2% con una remisión completa en el 63,6% de los pacientes. Los autores se-

ñalan que debido a un registro subóptimo en cuanto a las dosis de fármacos utilizadas por los pacientes, no fue posible evaluar la remisión parcial en su serie. Schiavon et al.(30) compararon los requerimientos de medicación antihipertensiva en pacientes operados y no operados. Como era esperable, al año todos los pacientes hipertensos asignados a tratamiento médico seguían requiriendo medicación mientras que en los asignados a tratamiento quirúrgico de su obesidad solo el 16,3% la requirió.

Dislipemia La dislipemia tiene una franca mejoría luego de la cirugía bariátrica y metabólica. Este beneficio es evidente tanto para la hipertrigliceridemia, hiperlipidemia como para la hipercolesterolemia alcanzando una remisión y/o mejoría en el 90-95% de los pacientes sometidos a Bypass gástrico(23). Mingrone et al.(31) reportan una mejoría con diferencia estadísticamente significativa a los 5 años de la cirugía comparado con el tratamiento médico exclusivo. Estos resultados incluyen un descenso del LDL colesterol y triglicéridos y un aumento de HDL colesterol. Según estos autores el conjunto de resultados representa una disminución en el índice de riesgo cardiovascular. En la serie presentada por el grupo del Hospital Maciel, el 20,2% de pacientes presentaba una dislipemia en el preoperatorio. Luego de la cirugía esta cifra cae a 7,4% indicando un porcentaje de resolución de 79%(24).

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Cirugía bariátrica: tratamiento de la obesidad y los factores de riesgo cardiovascular Si bien la mejoría en la dislipemia es evidente luego de cualquier procedimiento bariátrico, los procedimientos malabsortivos presentan un mayor beneficio que los restrictivos(32).

Apnea obstructiva del sueño La incidencia del Síndrome de Apnea-Hipopnea Obstructiva del Sueño (SAHOS) su en la población general es de 17 al 24% se eleva a 41-98% en pacientes obesos(33). La mejoría reportada luego de la cirugía es en promedio de 80% según distintas series(23,34). La serie del Hospital Maciel mostró que el 28,3% de sus pacientes presentaron un SAHOS tratado con CPAP en el preoperatorio. De estos, el 93,3% de los pacientes dejaron de utilizarla luego de la cirugía. Esto indica que hubo una mejoría o remisión del SAHOS, basado en los síntomas, pero al no contar con polisonmografía postoperatoria no se pudo afirmar que realmente hubiese una remisión completa de la misma constituyendo una debilidad del estudio. Igualmente la mejoría sintomática refleja un claro beneficio de la cirugía en esos pacientes.

Sedentarismo El sedentarismo es un factor de riesgo cardiovascular relevante. La casi totalidad de los pacientes obesos son sedentarios. Esta realidad es a su vez causa y consecuencia de la propia obesidad creando un círculo vicioso. Es realmente difícil pedirle a un obeso mórbido que haga algún tipo

de ejercicio ya que lo habitual es que tengan algún tipo de limitación por dolor vinculado a alguna comorbilidad en la esfera osteoarticular (columna, rodillas, cadera, etc.). Es evidente que el solo hecho de lograr un descenso de peso luego de la cirugía, tiene un beneficio en la realización de ejercicio físico para disminuir la incidencia de este factor de riesgo.

Conclusiones La obesidad es una enfermedad pandémica de alta incidencia en el mundo y también en nuestro país, que asocia como comorbilidad todos los principales factores de riesgo cardiovascular. Los procedimientos de cirugía bariátrica y metabólica más frecuentemente realizados son la gastrectomía en manga y el bypass gástrico. Estos constituyen una herramienta terapéutica eficaz, segura y probada que mejora o corrige la mayoría de esos factores de riesgo aumentando la expectativa y calidad de vida de estos pacientes. Uruguay debería afrontar como política sanitaria la incorporación de este tipo de tratamiento ya sea por su inclusión en las prestaciones básicas de los distintos sistemas o mediante la creación de Centros de Referencia conformados por equipos con experiencia el estudio y tratamiento de esta patología. Aprobado para publicación: 30/10/2019

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¿Cuál

es la función de los rellenos faciales de ácido hialurónico?

L.A de Herrera 1248 WTC Torre 3, Cons 262, 264, 364 www.clinicapresage.com I 26286474 I 091715004 I 092307021 En el proceso de envejecimiento nuestro rostro comienza a perder entre otras cosas tejido adiposo, la grasa subcutánea se va desplazando hacia el mentón y el triángulo de la juventud se invierte, los signos clínicos más visibles son la disminución de volumen en los pómulos y el descenso del surco nasolabial, en rostros más envejecidos comienza a visualizarse el surco labio-mentoniano o línea de marioneta y el descolgamiento del borde inferior de la mejilla. Además, los niveles de ácido hialurónico, colágeno y elastina de la piel disminuyen progresivamente lo que favorece la aparición de arrugas, flaccidez y pérdida de firmeza, todo esto que corresponde al envejecimiento cutáneo intrínseco, el cual se ve exacerbado por la exposición solar acumulada (fotoenvejecimiento).[1-2] Para mejorar esa apariencia y combatir el envejecimiento, uno de los tratamientos más utilizados son los rellenos faciales, y dentro de ellos el ácido hialurónico. El ácido hialurónico es un polisacárido esencial de la matriz extracelular encontrado en todos los tejidos y órganos de nuestro cuerpo con gran capacidad de retener agua, lo que proporciona hidratación y volumen a la piel. El contenido de ácido hialurónico (AH) de la piel disminuye con el envejecimiento y los efectos más visibles a nivel facial son la pérdida de hidratación, elasticidad y volumen. Es un glucosaminoglicano formado por los fibroblastos, quienes además sintetizan todas las fibras del tejido conjuntivo, incluyendo reticulares, colágenas y elásticas. Con el envejecimiento, los fibroblastos disminuyen su capacidad de producción de ácido hialurónico y a su vez generan uno de menor peso molecular, perdiendo su principal capacidad de retener líquido.[3-4] En su forma natural, el ácido hialurónico es muy sensible a las hialuronidasas, esto hace que la vida media del ácido hialurónico nativo vaya de 3 minutos aprox. hasta 2 o 3 semanas[5] aproximadamente un tercio del ácido hialurónico total del cuerpo se recambia diariamente, por lo que se requieren modificaciones químicas para conseguir un producto de macromoléculas más duraderas y estables. Este proceso de fabricación se conoce como reticulación o estabilización y es lo que le dará al producto diferentes grados de densidad, además, los diferentes rellenos presentarán cada uno su propio peso molecular y concentración, esto nos permitirá seleccionar un relleno para cada sector del rostro dependiendo de lo que queremos lograr. En los últimos años, el ácido hialurónico ha sido ampliamente utilizado como biomaterial para desarrollar rellenos dérmicos, los que inyectados en o debajo de la piel, restauran los volúmenes perdidos y corrigen imperfecciones faciales como arrugas o cicatrices[6]. Dotado por la mayoría de las propiedades que debe tener un relleno dérmico ideal (biocompatibilidad, biodegradabilidad, viscoelasticidad, se-

guridad, versatilidad) el ácido hialurónico se ha convertido en el agente más popular para la remodelación del contorno y voluminización de tejidos blandos[6]. De hecho, según datos de la Sociedad Americana de Cirujanos Plásticos (ASPS) en 2017, de un total de 2.691.265 tratamientos con rellenos de tejidos blandos, 2.091.476 se realizaron con ácido hialurónico[7]. Parte de este éxito se debe a su efecto reversible y a su duración que varía entre 3 y 24 meses, dependiendo de la concentración, la reticulación (grado y tipo), el área tratada y el individuo[8]. Las propiedades mecánicas, reológicas y farmacológicas de los geles de ácido hialurónico (HA) difieren por sus tecnologías de reticulación patentadas. Actualmente existen algunos que agregan anestésico a la fórmula con mejor tolerancia a la aplicación. El área anatómica a inyectar contribuye a la selección de relleno. En general, los productos con pocas uniones cruzadas son adecuados para arrugas finas y productos más viscosos con una mayor capacidad de elevación para arrugas más profundas, restauración de volumen, restablecimiento de contornos perdidos en el progreso del envejecimiento y remodelación de las regiones faciales anatómicas.

Usos En medicina estética utilizamos el relleno con ácido hialurónico biodegradable y reabsorbible en múltiples procedimientos, entre ellos para suavizar las arrugas, restaurar volumen en pómulos, corregir ojeras, suavizar la apariencia de los surcos nasogenianos, rellenar cicatrices hundidas y para el perfilado, hidratación y volumen de los labios.

Región peribucal

En nuestra experiencia, hemos visto mejores resultados estéticos cuando realizamos relleno de las arrugas pequeñas peribucales en conjunto con un perfilado de labios ya que damos tensión a la zona. Una vez que perfilamos el labio, tratamos cada arruga peribucal individualmente con AH de baja reticulación.[9]

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Restauración de volumen en la región malar

Como mencionamos anteriormente, la pérdida de tejido adiposo es uno de los factores visibles más importantes en el aspecto de rostro envejecido, el tejido celular subcutáneo de la zona malar se va perdiendo dando un aspecto de rostro cansado y marcando las ojeras. Para lograr voluminizar la zona malar necesitaremos preparados de AH reticulados más densos y será aplicado en profundidad, sobre el periostio. Buscamos recuperar el triángulo invertido que da un aspecto de rostro joven.[9] De forma secundaria veremos elevación del surco nasogeniano, de las líneas marioneta y mejora la apariencia de la ojera o surco órbitomalar.

Surco órbitomalar

Para la depresión que se crea por debajo del párpado inferior, utilizamos un AH menos denso, contamos en nuestro medio con un relleno que contiene antioxidantes para el control del estrés oxidativo producido por un aumento de radicales libres por lo que mejora la hipercromía de la ojera y con esto el aspecto de mirada cansada.

Beneficios adicionales Aplicado como mesoterapia, mejora la calidad de la piel y es muy utilizado en rostro, cuellos y escote. Se ha demostrado que las inyecciones con ácido hialurónico estimulan la producción de colágeno y favorecen la proliferación de los factores de crecimiento cutáneos (imprescindibles para regenerar los tejidos dañados). Este doble efecto (relleno y estimulador) explica por qué los beneficios del ácido hialurónico son acumulativos; pueden notarse aún más pasado un tiempo desde la sesión e incluso más aún si se han realizado varias sesiones de tratamiento.

Importancia de acudir a los profesionales idóneos

soluciones y expectativas. Examinaremos la totalidad del rostro, tercio superior, medio e inferior, la calidad la piel, el cuello y escote. El profundo conocimiento de la anatomía facial y sus cambios durante los procesos de envejecimiento, la selección adecuada del paciente, la indicación personalizada y la amplia experiencia con las técnicas de inyección de relleno son requisitos previos clave para llevar a cabo este complejo procedimiento. Además, es de suma importancia un conocimiento exhaustivo en la prevención y gestión de posibles acontecimientos adversos y complicaciones. En Clínica Présage el tratamiento personalizado tiene un rol fundamental, no apuntamos solo al resultado del tratamiento estético, sino también al bienestar. Ofrecemos tratamientos eficaces con resultados visibles y expectativas reales. Trabajamos de forma personalizada para que nuestros pacientes obtengan los resultados esperados en la menor cantidad de sesiones posibles y que los mismos sean duraderos.

1. Consalvo, L.; Dabhar. M.; Santlestecan, M.M.; Stengel, F.M.: Envejecimiento cutáneo. Arch Argent Dermatol 2006; 56: 1-15. 2. Halachmi,S.; Yaar,M.; Gilchrest,B: Avancéesdans le domaine du vieillissementcutané et du photovieillissement. Ann DermatolVenereol 2005; 132; 362-367. 3. K Tomihata and Y Ikada: “Cross-Linking of Hyaluronic Acid with Water-Soluble Carbodiimide: “Journal of Biomedical Materials Research 1997, 37: 243-25. 4. EA Balazs et al.:“Hyaluronan Biomaterials: Medical Applications,”in Handbook of Biomaterials and Applications, ed. DL Wise et al. (New York: Marcel Dekker, 1995, Pp: 2719-2741. 5. Reed, R.K.; Laurent U.B.; Fraser, J.R.; Laurent, T.C.:“Removal rate of hyaluronan injected subcutaneously in rabbits”. Am J Physiol 1990; 250: H532-535. 6. Fallacara A., Manfredini S., Durini E., Vertuani S. Hyaluronic acid fillers in soft tissue regeneration. Facial Plast. Surg. 2017;33:87-96. doi: 10.1055/s-00361597685. 7. American Society of Plastic Surgeons 2017 Plastic Surgery Statistics Report. [(accessed on 8 March 2018)]; Available online: https://www.plasticsurgery. org/documents/News/Statistics/2017/plastic-surgery-statistics-report-2017. pdf. 8. Muhn C., Rosen N., Solish N., Bertucci V., Lupin M., Dansereau A., Weksberg F., Remington B.K., Swift A. The evolving role of hyaluronic acid fillers for facial volume restoration and contouring: A Canadian overview. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2012; 5:147-158. doi: 10.2147/CCID.S30794. 9. Alcolea, J.M.; Cornejo, P.; Trelles, M.A.: “Perspectivas en el uso de materiales de relleno inyectables para tejidos blandos, desde nuestra experiencia. 2a parte.” Cir.plást. Iberolatinoam. - Vol 38 - No1. Enero - Febrero - Marzo 2012 / Pag. 83-96.

Por Centro Médico Estético Présage:

Dermatóloga Dra. Adriana de Abreu “Doctora en Medicina de la Universidad de la República. Especialización en Dermatología Médico-Quirúrgica.

Dra. Valentina Quagliata Especialista en Medicina Estética y Posgrado de Dermatología.

Lo primero siempre será realizar un correcto diagnóstico para explorar en conjunto con el paciente las posibles

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FARMANUARIO MOVIL/SIM

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Diagnóstico dermatológico

L’oreal Retinol B3

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Encare diagnóstico

Diagnóstico dermatológico

– semiología de las lesiones elementales – Dra. Alejandra Larre Borges*, Dra. Lídice Dufrechou**, Dra. Sofía Nicoletti* Coordinadoras de la Unidad de Lesiones Pigmentadas. * Ex Profesora Adjunta de la Cátedra de Dermatología. ** Ex Asistente de la Cátedra de Dermatología. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen. El diagnóstico dermatológico es el resultado final de un proceso racional, ordenado y desarrollado por etapas jerarquizadas y secuenciales, encaminado a identificar con exactitud la enfermedad cutánea de un paciente. La dermatología tiene la peculiaridad del fácil acceso exploratorio que tiene el tegumento cutáneo, por lo que la exploración física, junto con la anamnesis, es el pilar básico –y, con frecuencia, el único necesario– para realizar un correcto diagnóstico dermatológico. La información aportada por la semiología en cuanto al tipo de lesión elemental, patrón de agrupamiento y la distribución es esencial para dirigir el diagnóstico clínico presuntivo, así como los datos obtenidos del interrogatorio dirigido para encaminar la solicitud de pruebas complementarias en caso de que sean necesarias. En el presente artículo se describen las lesiones elementales y el proceso sistemático para el diagnóstico dermatológico.

A. Larre Borges

L. Dufrechou

S. Nicoletti

Abstract. The dermatological diagnosis is the end

result of a rational process, ordered and developed in hierarchical and sequential stages, aimed at accurately identifying a patient’s skin disease. Dermatology has the peculiarity of easy exploratory access for the skin integument, so physical examination, together with the anamnesis, is the basic pillar and often the only one necessary - to make a correct dermatological diagnosis. The information provided by semiology regarding the type of elemental injury, grouping pattern and distribution is essential to direct the presumptive clinical diagnosis, as well as the data obtained from the directed questioning to route the request for additional tests in case they are necessary. . This article describes elemental injuries and the systematic process for dermatological diagnosis.

Palabras clave: diagnóstico dermatológico, lesiones elementales, piel, maniobras instrumentales. Key words: dermatological diagnosis, elemental lesions, skin, instrumental procedures.

La piel: el órgano más extenso La piel es el órgano más extenso que poseen los humanos, conforma en promedio el 30% del peso total de los adultos. Posee múltiples funciones, las principales son • mantenimiento del medio interno y • protección frente a agresiones físicas (como los rayos ultravioletas) y químicas. Otras funciones son: • Inmunitaria (innata y adaptativa): cuyo fallo puede manifestarse como infecciones, enfermedades autoinmunes y cáncer. E-mail: alerrborges@gmail.com

• Barrera cutánea: lo que la hace un órgano protector por excelencia determinando un límite con el medio externo y controlando su intercambio. • Órgano nutritivo. • Regula la temperatura. • Soporte de belleza y atractivo físico. • Órgano de la percepción táctil. • Órgano de expresión de emociones. • Interviene en el metabolismo y síntesis de vitamina D. Básicamente, la piel cuenta con tres capas (ver figura 1): • Epidermis. • Dermis. • Hipodermis o tejido celular subcutáneo. Además presenta anexos: pelos y uñas, glándulas sebáceas y sudoríparas. La piel puede manifestar procesos primarios patológicos o secundarios a otra patología o localización.

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Diagnóstico dermatológico Tabla 1: Lesiones elementales 1. Lesiones primarias 1. Mácula 5. Vesícula 9. Tumor 2. Pápula 6. Pústula 10. Quiste 3. Placa 7. Nódulo 11. Roncha o habón 4. Ampolla 8. Tubérculo 2. Lesiones secundarias 1. Escama 4. Atrofia 2. Costra 5. Cicatriz 3. Soluciones de continuidad: 6. Liquenificación fisuras y fístulas, erosiones 7. Esclerosis o excoriaciones, ulceraciones y escaras

Diagnóstico dermatológico Examen físico Se debe desvestir totalmente al paciente, siempre preservando su pudor. En este sentido es una buena opción examinar primero de la “cintura para arriba” que luego se cubra esta zona y de forma posterior examinar la piel, mucosas y faneras de la “cintura para abajo”. El examen físico incluye tres pasos: inspección, palpación y maniobras instrumentales.

Inspección La inspección determina la situación, topografía y localización.

La situación se refiere a dónde se encuentran las lesiones, ya sea en la piel, mucosas y/o faneras. La topografía se focaliza en un área menos extensa como por ejemplo: la cabeza, los miembros o tórax. Finalmente la localización se refiere al área exacta comprometida, por ejemplo: dorso nasal, hueco antecubital o zona mamaria. El término dermatosis se refiere a cualquier patología de la piel, mientras que una dermatitis en general hace referencia a una reacción alérgica de tipo eccematosa. Decimos que una dermatosis es localizada cuando afecta una sola zona anatómica, diseminada cuando afecta más de una zona anatómica (siempre y cuando la superficie de la piel sana sea mayor que la afectada), generalizada cuando la superficie de la piel afectada es mayor que la piel sana, y universal cuando compromete de forma extensa piel, mucosas y faneras. La descripción de la dermatosis se basa en la identificación de la o las lesiones primarias y secundarias, que veremos más adelante, así como su número (única o múltiples), tamaño, forma, color, superficie, bordes o límites, disposición (agrupadas, anulares, arciformes, policíclicas, herpetiforme, zosteriforme, dermatomérica).

Palpación El segundo paso o palpación, objetiva si la o las lesiones son firmes, pétreas, elásticas, renitentes, blandas, depresibles o si infiltran planos profundos.

Figura 1 Esquema de piel normal 128

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Encare diagnóstico

Larre Borges A, Dufrechou L, Nicoletti S Tabla 2: Características morfológicas de la lesión elemental a. Tamaño (medida en mm o cm). b. Forma (figuras geométricas o de la naturaleza: redondeada, petaloide, estrellada, digital, numular, discoide). c. Color (color básico y tonalidad). d. Límites (definidos/no definidos, abruptos, suaves, tenues, etc.). e. Superficie (lisa, rugosa, etc.). f. Relieve (sésil, pediculado, filiforme, cónico, cupuliforme, umbilicada, etc.). g. Consistencia (dura, blanda, fluctuante, elástica, etc.). h. Temperatura y sensibilidad (comprobar). • Configuración espacial (agrupamiento) Lineal, en banda, segmentaria, circinada, metamérica, anular, policíclica, serpiginosa, agminada (agrupación localizada), en ramillete, reticulada, cribiforme, exantemática, etc. • Distribución corporal a. Localización (topografía, única/múltiple, simetría/ asimetría) b. Localizaciones cutáneas secundarias: mucosas, pelo, uñas c. Localización especial: fotoexpuestas, protegidas del sol, piel lampiña, seborreica, palmoplantar, pliegues, etc. • Patrón de respuesta a. Eccematoso b. Pápulo-escamoso c. Vesículo-ampolloso d. Pustuloso e. Máculo-eritematoso f. Discrómico g. Pápulo-infiltrativo h. Vascular i. Tumoral

Maniobras instrumentales El tercer paso se realiza mediante la ayuda de instrumentos, por lo cual se denomina: maniobras instrumentales. Entre estas podemos utilizar una cureta para decostrar, una lupa, un dermatoscopio e incluso maniobras específicas como el raspado metódico de Brocq, que nos ayuda en el diagnóstico de la psoriasis. La dermatoscopía, es una técnica de gran utilidad para los dermatólogos, se realiza in vivo y no es invasiva ni genera molestias al paciente. Por medio de un sistema de amplificación de la imagen y de iluminación, permite superar la distorsión producida por la reflexión y refracción de la superficie cutánea. Permite visualizar la morfología submacroscópica de lesiones pigmentadas, reconocer estructuras tanto de lesiones melanocíticas como no melanocíticas que estén localizadas en la epidermis y dermis profunda, según lo que ha sido

correlacionado entre las imágenes dermatoscópicas y la histopatología. Su sensibilidad y especificidad es alta para el diagnóstico de cáncer de piel en ojos entrenados. También permite realizar la capilaroscopía que es una técnica útil para objetivar los capilares periungulares, de ayuda en el estudio de las enfermedades autoinmunes (ver figuras 2 y 3). Destacamos dos técnicas instrumentales que en manos experimentadas generan un gran aporte a la dermatología: la ecografía y la microscopía confocal.

Interrogatorio Luego del examen pasamos al interrogatorio de la enfermedad actual, el cual estará dirigido según lo que se objetivó en el examen físico. Se pregunta sobre el inicio, evolución y el grado de la sintomatología (prurito, dolor, ardor, disestesias, sangrado y otros), así como los factores desencadenantes tanto objetivos como subjetivos o psicosociales, y los tratamientos realizados incluyendo aplicación de hierbas u homeopatía, que habitualmente son omitidos por los pacientes. Es de relevancia si la dermatosis se modifica durante las vacaciones o en períodos de estrés. Luego preguntamos sobre los antecedentes de la enfermedad actual, los antecedentes personales y familiares, y las conductas de riesgo. Finalmente, aconsejamos preguntar qué piensa el paciente que tiene, esto nos orienta en el diagnóstico y nos permite ayudar a tranquilizarlo y entablar un vínculo más cercano.

Lesiones elementales Son las lesiones básicas que permiten llegar al diagnóstico dermatológico. La definición de las lesiones elementales se basa en criterios principalmente morfológicos que hacen refe-

Figura 2 Dermatoscopio sin contacto

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Diagnóstico dermatológico

Figura 3 Colores en dermatoscopía

rencia a características reconocibles y objetivables en la exploración física, como relieve, consistencia y tamaño. Algunos autores incluyen también criterios temporales que aluden a la duración de la lesión en el tiempo (un ejemplo de esto es lo que sucede con la definición de roncha o habón que veremos más adelante). Con menos frecuencia en nuestro medio, se incluyen criterios histopatológicos o etiológicos. Las lesiones elementales se dividen en primarias y secundarias. Las primarias se deben a un cambio primario de la piel y las secundarias derivan de una transformación de las primarias que puede ser espontánea o provocada por la manipulación (ver figura 4).

Lesiones primarias

Lesiones de más de 1 cm de diámetro, que clásicamente se dice que miden menos del tamaño de la “palma de la mano”, son sobreelevadas. Ver fotos 8, 9, 10, 11 y 12.

Ampolla Elevación de contenido líquido mayor de 0,5 cm, o para algunos autores mayores a 1 cm. Su contenido puede ser cristalino o turbio, aunque no purulento. Ver fotos 13 y 14.

Vesícula Es similar a la ampolla aunque menor de 0,5 cm. Ver fotos 15, 16 y 17.

Pústula

Mácula Cambios circunscriptos del color de la piel, sin alteración en textura, volumen, espesor, o consistencia. Pueden ser vasculares o pigmentarias (hipo, hiper o acrónicas). Ver fotos 1, 2, 3 y 4.

Pápula Elevaciones circunscriptas de la piel, sólidas, menores de 1 cm. Tienen forma y color variable. Pueden ser dérmicas, epidérmicas o mixtas. Ver fotos 5, 6 y 7. 130

Placa

Elevación circunscripta de la piel de contenido purulento. Pueden ser estériles como en el caso de la psoriasis pustulosa o la pustulosis neonatal. Ver fotos 18 y 19.

Nódulo Lesión sólida más palpable que visible, circunscripta. Pueden ser epidérmicos, dérmicos o hipodérmicos. Al resolverse pueden dejar una cicatriz. Ver fotos 20 y 21.

Tubérculo Lesión sólida circunscripta más visible que palpable de resolución lenta que deja cicatriz.

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Encare diagnóstico

Larre Borges A, Dufrechou L, Nicoletti S

Foto 1. Mácula acrómica clásica del vitiligo

Foto 2. Mácula purpúrica Foto 3. Mácula del púrpura de Bateman hiperpigmentada: nevo melanocítico

Foto 4. Mácula: nevo anémico

Foto 5. Pápula umbilicada: molusco contagioso

Foto 6. Pápulas Foto 7. Pápulas purpúricas: Foto 8. Placas eritematosas Fotos 9 y 10. Placas eritematoescamosa con escama eritematosas de rosácea. vasculitis nacarada: Psoriasis.

Foto 11. Placa: hemangioma

Foto 12. Placa: necrobiosis Foto 13. Dermatitis de lipoidica contacto hiperaguda

Tumor Neoformación sólida, circunscripta y no inflamatoria, progresiva y permanente en el tiempo. Su etiología puede ser benigna o maligna. Ver fotos 22, 23 y 24.

Quiste Lesión tipo cavidad rodeada por una cápsula, cuyo contenido puede ser líquido o semisólido, su consistencia elástica y su superficie lisa. Ver foto 25.

Roncha o habón

Foto 14. Ampolla: penfigoide ampollar

Foto 15. Vesículas en racimo: herpes

(sugestivo de psoriasis), amarillenta y untuosa (sugestivo de dermatitis seborreica). Ver foto 29.

Costras Se forma por la desecación de una lesión con contenido líquido. Dependiendo de la lesión que la generó puede ser: melicérica (pústula), sanguinolenta (sangre) y serosa (suero). Ver fotos 30 y 31.

Soluciones de continuidad

Derivan de la transformación de lesiones primarias.

Se deben a la pérdida de la continuidad normal de la piel. Según la profundidad o forma serán: • Erosión: superficial, cura sin cicatriz. Ver fotos 32 y 33. • Excoriación: traumatismo físico (por ej.: lesiones producidas por el rascado). • Úlcera: profunda, cura con cicatriz. • Fisura: lineal, puede ser superficial o profunda. • Fístula: trayecto anormal, comunicación entre la piel y una estructura interna.

Escama

Cicatriz

Lámina de células queratinizadas sobre la superficie de la piel. Puede ser de diversos colores: blanca nacarada

Se trata de un tejido fibroso que sustituye al original. Hay formas anómalas de cicatrización: hipertróficas y

Lesión dada por un área edematosa, elevada de tamaño variable, color rosado con centro en general más pálido, con límites claros. Es característica su duración menor a 24 h. Ver fotos 26, 27 y 28.

Lesiones secundarias

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Diagnóstico dermatológico

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Encare diagnóstico

Larre Borges A, Dufrechou L, Nicoletti S

Fotos 16 y 17. Vesículas en racimo: herpes

Foto 21. Nódulos: eritema nodoso

Foto 18. Pústulas estériles: Foto 19. Pústulas en psoriasis pustulosa. racimos: herpes zoster

Foto 22. Tumor: carcinoma Foto 23. Tumor: Dermato espinocelular. fibrosarcoma protuberans

Fotos 26, 27 y 28. Roncha o habón: urticaria aguda

queloides. La cicatriz hipertrófica está limitada a los bordes originales de la herida, mientras que la queloide se extiende más allá de los bordes de la lesión original. Ver foto 34.

Atrofia Se debe a sustitución, disminución o desaparición de los elementos que constituyen la piel: atrofia epidérmica, atrofia dérmica y atrofia hipodérmica. Ver foto 35.

Liquenificación Se debe al engrosamiento de la epidermis se visualiza más la cuadrícula cutánea y al tacto se torna rugosa. En general se debe al rascado crónico. Ver fotos 36 y 37.

Esclerosis Induración de la piel que no permite plegarla. Es causada por fibrosis en la dermis. Se palpa más que se visualiza. Ver foto 38.

Foto 20. Nódulo: nódulos reumatoideos.

Foto 24. Tumor: carcinoma Foto 25. Quiste: quiste espinocelular epidérmico

Foto 29. Escama blanca nacarada: psoriasis

Foto 30. Costra melicérica: impétigo perinasal.

Agrupamiento y distribución Luego de identificar las lesiones elementales y sus características morfológicas (tamaño, forma, color, límites, superficie, relieve, consistencia y temperatura), se pasa a observar e interpretar su agrupación espacial (agrupamiento) y su distribución corporal (áreas fotoexpuestas, pliegues, áreas seborreicas, topografías especiales como cuero cabelludo o palmas).

Diagnóstico clínico El análisis primario y morfológico de las lesiones elementales nos permite definir frente a qué patrón de respuesta cutánea nos encontramos, para luego ayudarnos con su agrupamiento y distribución corporal topográfica y acercarnos al diagnóstico clínico presuntivo. El patrón de respuesta de la piel es el síndrome reactivo donde deberíamos poder encuadrar cualquier patología cutánea. Cada patrón está representado por una o varias lesiones con características morfológicas y evolutivas propias.

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Diagnóstico dermatológico

Foto 31. Costras hemáticas: herpes zoster diseminado

Foto 32. Erosiones por rascado interdigitales: escabiosis

Foto 33. Erosiones en áreas de ampollas de penfigoide

Foto 34. Cicatriz hipertrófica de una herida quirúrgica

Foto 35. Atrofia epidérmica: fotoenvejecimiento

Foto 36. Liquenificación: Dermatitis atópica.

Foto 37. Liquenificación: liquen simple crónico

Foto 38. Esclerosis: Morfea profunda

Los patrones de respuesta cutánea son: • eccematoso, • pápulo pustuloso, • vésico ampolloso, • pustuloso, • máculo eritematoso, • discrómico, • pápulo infiltrativo, • vascular y • tumoral. Una vez definido este patrón, debemos distinguir frente a cuál entidad estamos, teniendo en cuenta que muchas afecciones comparten el mismo patrón. La información aportada por la semiología en cuanto al patrón de agrupamiento y la distribución, es esencial para dirigir nuestro diagnóstico clínico presuntivo, así como los datos obtenidos del interrogatorio dirigido para encaminar la solicitud de pruebas complementarias en caso de que sean necesarias.

En la dermatología así como en otras ramas de la medicina, el diagnóstico puede ser analítico u holístico-gestáltico. El primero se refiere a llegar al diagnóstico luego de una serie ordenada y sistematizada de acciones y razonamientos, y el segundo se logra en personas más experimentadas cuando estos pasos se resumen en un diagnóstico intuitivo global. La ejecución de este proceso parece simple pero requiere entrenamiento, adiestramiento, profesionalidad y experiencia para que no se trate de una mera descripción. La descripción es el primer paso y la que dirige la línea de razonamiento clínico analítico para llegar al diagnóstico. Aprobado para publicación: 15/06/2020

Bibliografía consultada 1. Cordero A. Biología de la piel. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana, 1996. 2. Luna P. Estructura y funciones de la piel. Cap 1, pag 2-5. En Dermatología Pediátrica 2°, Buenos Aires: Ediciones Journal. Larralde M, Abad ME, Luna P. 3. Vargas Salas V. Lesiones cutáneas elementales. www.medicina-ucr.com/.../Fisiopatologia/V_Parcial/Lesiones_cutaneas_ elementales.ppt. 4. DermIS. Atlas de Dermatología on line. http://dermis.net/ dermisroot/en/home/index.htm.

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5. Iconografía de la Cátedra de Dermatología. Facultad de Medicina, UDELAR. Montevideo, Uruguay. 6. Vázquez López F, González López M, Pérez Oliva N. Las lesiones elementales en la dermatología española actual (II). Paradigmas semánticos. Actas Dermosifiliogr 2001;92:4752. 7. Carretero Hernández G. La importancia de la semiología dermatológica en el diagnóstico de la enfermedad cutánea. Med Cutan Iber Lat Am 2014; 42 (1-3): 5-11.

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Encare diagnóstico

El Observador

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Sección

L’oreal Cicaplast Baume

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Encare clínico-terapéutico

Dermatitis Atópica Dra. Soledad Machado*, Dr. Julio Magliano**, Dr. Carlos Bazzano*** * Médico Postgrado de Dermatología. ** Profesor Adjunto de Dermatología. *** Profesor Agregado de Dermatología. Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Resumen. La dermatitis atópica es la afección cutánea inflamatoria crónica más frecuente, Comienza en la infancia y puede estar presente hasta en la edad adulta. Su patogenia multifactorial se debe a la compleja vinculación de factores genéticos, ambientales, alteraciones de la barrera cutánea, disregulación inmunológica y alteración en el microbioma de la piel. Los tratamientos actuales se basan en el cuidado de la piel, emoliencia y tratamiento de los empujes con agentes tópicos (corticoides, inhibidores de la calcineurina, inhibidores de la fosfodiesterasa-4); fototerapia y uso de fármacos inmunomoduladores sistémicos. Recientes estudios han fomentado el desarrollo de nuevas moléculas y terapias biológicas, especialmente para casos moderados-severos.

Abstract. Atopic dermatitis is the most common

chronic inflammatory skin disease. It begins in childhood and can be even present in adulthood. Its Multifactorial pathogenesis link genetic and environmental factors, alterations of the skin barrier, immunological dysregulation and alteration in the skin microbiome. Current treatments are based on skin care, emolliency, and treatment of flares with topical agents (corticosteroids, calcineurin inhibitors, phosphodiesterase-4 inhibitors); phototherapy and systemic immunomodulatory drugs. Recent research has fostered the development of targeted new molecules and biologic therapies, especially for moderate-to-severe disease.

Palabras clave: dermatitis atópica, eccema, prurito, xerosis, microbioma, tratamiento. Key words: atopic dermatitis, eczema, pruritus, xerosis, microbiome, treatment.

Introducción La dermatitis atópica (DA) es una dermatosis inflamatoria, crónica, que evoluciona en empujes y remisiones(1). Es una de las afecciones de la piel más prevalentes a nivel mundial; afectando apróximadamente al 10-20% de los niños y al 3-5% de los adultos en la mayoría de los países del mundo. Su prevalencia continúa en aumento a nivel global, predominando en los países desarrollados. En general comienza en la infancia, se caracteriza por la presencia de eccema, xerosis y prurito intenso. En la mayoría de los pacientes se resuelve previo a la adultez. Los casos severos persisten en la edad adulta y hasta un tercio de los casos en el adulto se desarrollaron en esta etapa(2). E-mail: soledadmachado09@gmail.com

La DA es la manifestación más precoz y frecuente de la atopía, en conjunto con el asma, la rinoconjuntivitis alérgica y las alergias alimentarias forman parte de la secuencia clínica “marcha atópica”(3). Varios estudios han permitido poner en claro la relevancia multidimensional que presenta esta afección. La DA afecta marcadamente la calidad de vida tanto del paciente como de la familia con significativas consecuencias socioeconómicas(4).

Definición La DA se define como una afección inflamatoria, pruriginosa, crónica con base genética, que inicia en la infancia temprana y puede persistir hasta la edad adulta. Es una enfermedad compleja, que en los últimos tiempos se la ha considerado de afección sistémica con espectro amplio de manifestaciones clínicas, desde leves a severas y un curso evolutivo variable.

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Dermatitis Atópica Habitualmente presenta una morfología y distribución típicas para la edad. A menudo se asocia con niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE), historia familiar o personal de otras afecciones alérgicas como asma, rinoconjuntivitis alérgica, o alergia alimentaria. Sin embargo, existen formas de DA sin estas comorbilidades y/o con IgE en rangos normales, en las cuales no debe excluirse el diagnóstico(4-6).

Epidemiología La prevalencia de la DA ha experimentado un importante aumento en las últimas décadas y continúa aumentando a nivel mundial. Hay un ligero predominio en mujeres, con una relación M:F de 1:1,4. La mayoría inicia en la infancia antes de los 5 años (90-95%) y el 60-85% ocurre antes del primer año de vida(1,7). El Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (ISAAC) proporcionó un mapa global que permitió la comparación de la prevalencia de dermatitis atópica entre 100 países del mundo, logrando una aproximación global al problema. El estudio demostró una amplia variación en la prevalencia de DA en el mundo, en niños de 6 a 7 años la prevalencia oscilaba desde 0,9% en India a 22,5% en Ecuador. En niños de 13 a 14 años iba desde 0.2% en China hasta 24.6% en Colombia. Demostró además un aumento en la prevalencia en los países en vías de desarrollo especialmente en el grupo de 6 a 7 años en países de Latinoamérica, alcanzando una meseta en países de mayor prevalencia(7).

Manifestaciones clínicas El síntoma cardinal es el prurito. Se presenta en todos los pacientes, puede variar de intensidad de leve a severo y constituye el principal determinante de la calidad de vida tanto del paciente como de la familia(1,3). La xerosis es el signo más prevalente. Las manifestaciones cutáneas varían según la edad del paciente, su tiempo de evolución y la presencia o no de complicaciones(1,3,8,9). Según el tiempo de evolución se pueden clasificar en: • Agudas: pápulas y vesículas sobre base eritematosa, exudación. • Subagudas: leve engrosamiento, eritema y descamación con pápulas o placas, exudación variable. • Crónicas: engrosamiento con aumento del cuadriculado y pigmentación de la piel (liquenificación), alteraciones pigmentarias, excoriaciones por rascado, eritema variable y descamación. A su vez, se pueden clasificar en 3 fases o etapas: • fase del lactante, • fase infantil y • fase del adolescente o adulto. 138

Figura 1 Lactante con afectación clásica en cara de DA.

• Fase del lactante (3 meses-2 años) Las lesiones suelen aparecer a los 3 meses de vida aproximadamente, son muy pruriginosas manifestándose el prurito con irritabilidad y trastornos del patrón de sueño. Los lactantes suelen presentar lesiones agudas como pápulas eritematosas y placas eritematosas con vesículas y costra, que se localizan principalmente en la cabeza: cuero cabelludo, el rostro (áreas convexas) respetando la región centrofacial (ver figura 1). También pueden verse comprometidas las superficies extensoras de las extremidades de forma simétrica y el tronco, en DA extensas. El compromiso del área del pañal no es frecuente. La presencia de intertrigos fisurados retroauriculares y en ocasiones impetiginizados son característicos de esta etapa(1,8,9). • Fase infantil (3-12 años) En esta etapa es frecuente encontrar lesiones en distintos estadios evolutivos, en general predominan las subagudas, como placas eritematoescamosas y más raramente costrosas. Se empieza a ver el compromiso simétrico y bilateral de las zonas flexurales, siendo los pliegues cubitales y poplíteos los sitios más comprometidos, seguidos por el cuello, las muñecas, los tobillos y los pliegues subglúteos. La cara generalmente está respetada, pero puede comprometer párpados y región perioral. La presencia de escoriaciones se debe al prurito y rascado que cuando son intensos puede provocar alopecia parcial y rotura de las cejas. Cuando los brotes

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Figura 2 Afectación en la fase infantil de región perioral, cuello, huecos poplíteos y pies. Presencia de escoriaciones debida al prurito marcado y rascado.

se tornan prolongados y recidivantes, las placas se liquenifican (ver figura 2)(1,8,9).

• Fase del adolescente o adulto Predominan las lesiones crónicas que consisten en placas liquenificadas. Los sitios comúnmente comprometidos son el dorso de las manos, la cara (párpados) y las zonas de flexión de forma bilateral y simétrica. Existen otros sitios característicos de esta fase: compromiso del área genital y del pezón y aréola, si bien es infrecuente, es muy específico de la DA y afecta más a las adolescentes mujeres(1,8,9).

Variantes fenotípicas Se ha intentado definir subgrupos de pacientes por sus fenotipos (características clínicas observables) y por los endotipos moleculares (mecanismos moleculares o fisiopatogénicos por los cuales se produce determinada característica fenotípica: la edad, la raza, entre otros)(3). Según ciertas variantes fenotípicas puede realizarse la siguiente clasificación: 1. DA del niño: similar a la forma clásica. 2. DA del adulto: grupo más heterogéneo de manifestaciones, las formas clínicas más frecuentes son: űű dermatitis de grandes pliegues, liquenificada, exudativa, űű dermatitis de cara y cuello, űű eccema de manos, űű eccema generalizado, űű eccema numular, űű prurigo nodular, űű liquen simple crónico. 3. DA extrínseca: Se asocia con barrera cutánea alterada, inicio temprano, IgE elevada, antecedentes personales o personales de atopía y presencia de

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Figura 3 Infección bacteriana en lesiones de DA.

IgE específica para antígenos aéreos o alimentarios. Fenotipo clínico variable. Scores de severidad se correlacionan positivamente con niveles séricos de IgE y de citoquinas Th2. Representa el 80% de los casos de la enfermedad. Presenta mayor reclutamiento de eosinófilos tisulares y aumento de su vida media. 4. DA intrínseca: la barrera cutánea no está alterada, IgE normal o ausente, ausencia de sensibilización a aeroalérgenos y alimentos, predomina en mujeres, inicio relativamente tardío, fenotipo clínico más leve, se relaciona con mutación en el gen de la IL-31. Scores de severidad se correlacionan positivamente con: niveles de moléculas Th17, Th22, Th1 y otras citoquinas como IL9, IL20 e IL24. Representa el 20% de los casos.

Complicaciones Las complicaciones pueden ser inflamatorias o infecciosas debido a los trastornos de la barrera cutánea y alteración de la inmunidad innata. Las infecciones pueden ser virales o bacterianas. Las bacterianas son las más frecuentes. Pueden ser producidas por Staphylococcus aureus o Streptococcus β hemolítico del grupo A, en forma aislada o combinados (ver figura 3). Las virales pueden producir cuadros leves como la infección por el virus del molusco contagioso o el virus del papiloma humana; cuadros más severos como el eccema coxackium o el eccema herpético o erupción variceliforme de Kaposi (infección por virus herpes simple) (ver figura 4). La eritrodermia es una complicación grave, poco frecuente en donde se ve comprometido más del 90% de la superficie corporal. Constituye una urgencia dermatológica(1).

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Dermatitis Atópica

Criterios diagnósticos El diagnóstico de DA es clínico. Existen múltiples criterios diagnósticos que son de importancia en aquellos pacientes que carecen de las características típicas de la enfermedad. En noviembre de 2017, un comité multidisciplinario de expertos en DA de los EE.UU., desarrolló recomendaciones para la definición, el diagnóstico, la evaluación de la severidad y el tratamiento, basados en revisiones de literatura y en la experiencia clínica. Ellos recomendaron el uso de los criterios de consenso de la American Academy of Dermatology (AAD), desarrollados en el consenso de 2003 ya que aunque no se encuentran validados en estudios clínicos o poblacionales, son de simple manejo, aplicables a la práctica diaria; diferencian patrones clínicos por edades; valoran características asociadas y parámetros de laboratorio; evalúan condiciones excluyentes (ver tabla 1)(3,10-11).

Etiopatogenia La DA esuna afección multifactorial, de etiología desconocida, que surge de la compleja interacción entre los siguientes factores: • genéticos, • ambientales, • alteración de la barrera cutánea, • alteración inmunológica y • microbioma cutáneo

diferenciación de los queratinocitos, las respuestas inmune innata y adaptativa, y la síntesis de citoquinas y quimoquinas. • Gen de la Filagrina (FLG): codifica la síntesis de la proteína filagrina, las mutaciones con pérdida de su función están asociadas a DA. • Genes que codifican proteínas estructurales de las uniones estrechas. • GenTmem79/matt: codifican la síntesis de proteínas de los gránulos lamelares. Polimorfismos se asocian a DA. • Gen SPINK 5: inhibidor de proteasas que regula la proteólisis de los queratinocitos diferenciados y el mantenimiento de la BC, mutaciones en el mismo causan el síndrome de Netherton, asociado a la DA. • Mutaciones de genes que codifican péptidos antimicrobianos (PAM) y receptores de reconocimiento de patrones (RRP) como los toll-like receptors (TLR): están asociados a DA así como a una susceptibilidad incrementada a desarrollar infecciones(1,3,12,13).

Factores ambientales

Prurito

Está descripto que los siguientes factores aumentan el riesgo de padecer DA: • Factores maternos: consumo de alcohol, déficit de vitamina D, estrés y exposición repetida a antibióticos. • Tabaco: exposición posnatal (activa/pasiva). • Agua: consumo de agua con alto nivel de minerales. • Dieta: de tipo occidental. • Clima: vivir en áreas de mayor latitud, con temperaturas anuales medias bajas, poca exposición al sol y bajos niveles de humedad ambiental interior. • Polución ambiental externa e interna: vivir en áreas urbanas y en la cercanía de rutas/caminos muy transitados, habitar viviendas en procesos de construcción/reparación o poco ventiladas.

Eccema: patrón morfológico típico para la edad; agudo, subagudo, crónico; crónico recidivante

Alteración de la barrera cutánea

Factores genéticos La presencia de mutaciones en diferentes genes aumenta el riesgo de padecer DA, ya que estos participan en la función de la barrera cutánea (BC), la CRITERIOS ESENCIALES (deben estar presentes)

CRITERIOS IMPORTANTES (presentes en la mayoría de los casos) Edad temprana de comienzo Atopía (historia personal o familiar, IgE elevada) Xerosis CRITERIOS ASOCIADOS (ayudan a sugerir el diagnóstico) Queratosis pilar / ictiosis / hiperlinearidad palmar Respuestas vasculares atípicas Acentuación perifolicular / liquenificación / prurigo Cambios oculares/ periorbitarios Lesiones periorales/ periauriculares Tabla 1 Criterios de American Academy of Dermatology 2003. 140

La piel normal presenta una serie de barreras interrelacionadas que en su configuración final proveen protección de estímulos ambientales, infecciones, agentes irritantes, alérgenos y reducen la pérdida transepidérmica de agua (PTEA). La barrera cutánea (BC) está compuesta por una estructura de proteínas y lípidos unidos por desmosomas y uniones estrechas. El trastorno en la BC es un evento crucial para la DA, se ha demostrado que la alteración de BC per se produce activación de citoquinas, células dendríticas y linfocitos T. En la DA existen múltiples alteraciones en los componentes de la barrera cutánea: • Filagrina (FLG): es una proteína estructural de la envoltura cornificada de la barrera cutánea. Dicha envoltura es esencial para mantener la función de

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Figura 5 Mecanismos inmunológicos de la dermatitis atópica. Adaptado de Weidinger S & col. Atopic dermatitis.Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):1.

barrera. La envoltura cornificada está constituida por queratinocitos terminales diferenciados, otras proteínas estructurales como la involucrina y loricrina, y lípidos. Las mutaciones de FLG son la principal causa de su disfunción, aunque se ha demostrado que las mutaciones son una condición necesaria pero no suficiente para causar DA. La deficiencia de FLG claramente se asocia con DA de inicio temprano, enfermedad más severa, mayor sensibilización a alérgenos, aumento de la susceptibilidad a infecciones, niveles bajos de “factor natural de humectación” (FNH) y mayor pérdida transepidérmica de agua (PTEA). • Lípidos: existe una disminución del contenido de ceramidas que determina un aumento de la PTEA. El déficit de FLG disminuye las enzimas que sintetizan los lípidos epidérmicos.

• Uniones estrechas: están constituidas por proteínas transmembrana como las claudinas, que regulan la permeabilidad epidérmica y forman una segunda barrera. Controlan el pasaje de iones, solutos y agua a través de la vía paracelular. Se encuentran disminuidas en la DA, afectando el procesamiento de lípidos y FLG, a través de la alteración del pH cutáneo que se produce. Promueve la polarización a la respuesta inmune celular de tipo T helper 2 (Th2). • pH cutáneo: para mantener la integridad del estrato córneo, la diferenciación epidérmica normal, el metabolismo lipídico y las funciones antimicrobianas se necesita un pH ácido, entre 4 y 6. La deficiencia de filagrina determina el aumento del pH cutáneo, lo que conlleva un aumento de la actividad de proteasas en el estrato córneo y alteración del microbioma cutáneo.

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Dermatitis Atópica • Proteasas epidérmicas: su desregulación determina la producción de factores como la linfopoyetina tímica estromal (LTE), entre otros, que inducen una respuesta inmune Th2. La alteración de la BC determina la secreción de mediadores proinflamatorios interleuquinas IL4, IL13, IL25 y factor de necrosis tumoral (FNT), que reducen la expresión de FLG(1,3,12,13).

Alteración inmunológica La DA presenta una compleja desregulación tanto del sistema inmune innato como adaptativo. La inmunidad innata se ve afectada por la siguiente serie de eventos: • Disminución de los péptidos antimicrobianos (PAM catelicidinas y beta defensinas humanas 2 y 3): Los PAM son producidos por los queratinocitos, cumplen la función de eliminar patógenos y mantener la integridad de las uniones estrechas. Su disminución favorece el desarrollo de infecciones. • Disminución de la expresión de los toll-like receptors (TLR ) en los queratinocitos y células presentadoras de antígeno (CPA). Normalmente estos receptores contribuyen a la integridad de las uniones estrechas y la defensa contra S. aureus y el virus del herpes simple (VHS). Diversas células de esta rama de la inmunidad, por ejemplo las células linfoides innatas tipo 2 y los basófilos, estimulan la producción de citoquinas Th2. Las alteraciones en la inmunidad innata explican la susceptibilidad a infecciones que presentan los pacientes atópicos y la colonización por S. aureus. La inmunidad adaptativa en la DA es bifásica. Está caracterizada por una respuesta Th2 en la fase aguda y Th1 en la crónica. La intensidad con que se manifiesta cada eje Th varía también según el estadio de la enfermedad, la edad del paciente y su etnia. La activación del eje Th2 está presente en todos los tipos de DA, pero las vías Th22/IL22 y Th17/IL23 influyen en el desarrollo de la DA en grado variable y muestran diferencias según el fenotipo(12). En la fase aguda la respuesta es principalmente Th2 (IL4, 5 y 13) y Th22 (IL22, proteína S100A). La IL31 también participa en esta fase y se considera el principal determinante del prurito atópico. Estas IL determinan: • Disminución de la diferenciación epidérmica: a través del descenso de la expresión de las proteínas FLG, loricrina e involucrina, con mayor deterioro de la BC. • Reducción de ceramidas. • Disminución de PAM. • Producción por parte de los queratinocitos de quimioquinas que aceleran la infiltración cutánea por células inflamatorias. 142

• Aumento de la diferenciación de Th2 alérgenoespecífica. Durante la fase crónica: aumenta la expresión de citoquinas Th1 como el interferón gamma (IFNΥ), las IL12 y 2, y el factor de crecimiento transformante beta (FCTβ). La respuesta Th17 se encuentra aumentada tanto en las fase aguda como la crónica y contribuye al aumento de la expresión de la proteína S100A y a la regulación en menos de FLG, aumentando el defecto de barrera (ver figura 5)(1,3,12,13).

Microbioma cutáneo El microbioma se define por la suma de microorganismos, sus genomas y la interacción entre ellos en determinado nicho ecológico. Se sabe que la disbiosis cutánea en la DA es un sello distintivo de la afección, lo que contribuye al inicio de la enfermedad y al desarrollo de la marcha atópica. Es discutido si la disbiosis es primaria causando el daño de la barrera cutánea e inflamación, u ocurre de manera secundaria a la alteración de la BC. La piel de los pacientes con DA se encuentra predispuesta a albergar microorganismos con gran capacidad patógena como el S. aureus y una variedad reducida de comensales(14-16). La prevalencia de colonización del S. aureus en pacientes con DA varía de 30-100%, dependiendo de la edad del paciente, la severidad de la DA, el tamaño de la muestra estudiada y el método utilizado para su detección; mientras que en controles sanos la prevalencia es aproximadamente del 20%(15). La diversidad de la microbiota disminuye en la piel lesional de la DA, con predominio del género Staphilococcus spp. y en casos severos podría reducirse a una sola cepa de S. aureus. La penetración epidérmica del S. aureus se correlaciona directamente con los aumentos de citoquinas Th2 y de LPTE, así como con la disminución de PAM. A su vez, los superantígenos del S. aureus determinan una mayor inflamación mediada por Th2. Otra habilidad del S. aureus, es la capacidad de formar biofilms. Los biofilms son comunidades microbianas complejas que permiten a las bacterias evadir la respuesta inmune del huésped y resistir los antibióticos. Recientes estudios han demostrado que los biofilms producidos por el S. aureus eran ubicuos de las lesiones de DA. Tiene la capacidad no sólo de evadir la respuesta inmune sino también de afectar la diferenciación y promover la apoptosis de los queratinocitos; reduciendo la producción péptidos antimicrobianos(14,17). Durante el tratamiento y la recuperación del paciente, la microbiota cutánea vuelve a su estado prelesional. El restablecimiento de bacterias comensales podría ser una forma efectiva de controlar la disbiosis

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Figura 6 Formación de biofilms. Adaptado de Kim JE, Kim HS. Microbiome of the skin and gut in atopic dermatitis (AD): understanding the pathophysiology and finding novel management strategies. J Clin Med 2019; 8: 444.

y el agravamiento de la DA. Bacterias comensales de la piel como el S. Epidermis poseen propiedades antiinflamatorias, varios estudios han demostrado que los comensales pueden inducir la maduración de células T específicas sin inflamación, expresando señales inmunorreguladoras y de reparación(14). Otros microorganismos, como los hongos, probablemente desempeñan funciones importantes, como la Malassezia spp. que puede estimular directamente la inflamación de la piel. El género Candida spp. es capaz de estimular el sistema inmune mediante la secreción de varios alérgenos, lo que lleva a la aparición o agravamiento de la DA. Se ha recomendado que la colonización de Candida spp. en pacientes con DA debe ser evaluada y controlada. Se ha visto en estudios que las infecciones por

dermatofitos son más comunes en pacientes con DA (ver figura 6)(15). El ciclo prurito-rascado es de importancia en la fisiopatogenia de la DA. El prurito es el principal síntoma de la DA y está demostrado que el rascado promueve mayor inflamación a través de la liberación de mediadores (LPTE, IL13 y 31) que estimulan fibras nerviosas y aumentan el nivel de moléculas pruritogénicas intracelulares. Se ha demostrado, puntualmente, que la IL31, producida también por los linfocitos Th2, estimula las fibras nerviosas C, que poseen receptores A para IL31 y también receptores B para la oncostatina M. Asimismo, se han encontrado receptores de IL4 y 13 (principales IL Th2) en células nerviosas. Recientemente, se ha considerado que los receptores histaminérgicos 4 (HR4) también podrían tener un rol significativo en la DA(3).

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Dermatitis Atópica

Tratamiento de la dermatitis atópica El tratamiento de la DA es realmente un desafío para el equipo de salud. Los objetivos estarán centrados en: • controlar o aliviar los síntomas y signos • prevenir o reducir las recurrencias • prevenir las exacerbaciones a largo plazo El abordaje terapéutico se basa en la reparación de la función de la barrera cutánea, la inhibición de la reacción inflamatoria, el control de los síntomas, principalmente el prurito, así como evitar los factores desencadenantes e irritantes conocidos y normalizar la disbiosis de la piel. La correcta educación de los pacientes, familiares y cuidadores sobre la DA, informando la historia natural de la enfermedad, comorbilidades, complicaciones y tratamientos disponibles, es fundamental para optimizar la adherencia al tratamiento(2,19). Se recomienda el tratamiento escalonado en relación a la severidad, la respuesta al tratamiento y la tolerancia a los mismos.

Medidas generales El tratamiento básico para el cuidado de la piel tiene como objetivo reparar y mantener la función de barrera cutánea, ayudando así a disminuir la frecuencia e intensidad de los brotes. Las medidas de cuidado de la piel consisten en mantener la piel hidratada y evitar los diversos agentes irritantes y desencadenantes. Existen varios factores que pueden actuar como desencadenantes o irritantes: • jabones, • tejidos: sintéticos, lana, tejidos duros o ásperos, ropa ajustada • exceso de abrigo/sudoración excesiva • uso de detergentes, blanqueadores y suavizantes de ropa • productos de limpieza • látex • metales (níquel) • epitelio animal (en especial el gato) • aeroalérgenos (ácaros del polvo, polen) • estrés emocional • Ambientes muy secos o muy calefaccionados

El baño El baño tiene como objetivo remover impurezas, costras y reducir la colonización bacteriana. Un baño adecuado mejora los síntomas de la DA como el prurito, es relajante e hidrata la envoltura cornificada. La hidratación de la piel y el aumento de la permeabilidad cutánea favorece la penetración de los compuestos aplicados en forma tópica. Se recomienda realizar 144

baños diarios, de breve duración (5-10 minutos) con agua a una temperatura templada (27-30°C), evitando aguas duras, abrasivos y astringentes. Se deberán evitar los jabones convencionales, en su lugar se utilizarán syndets (sustitutos del jabón), tensioactivos no iónicos o anfóteros. Idealmente los limpiadores deben tener un pH neutro a ácido, ser hipoalergénicos y no tener fragancias ni aditivos. Luego de finalizado el baño el paciente debe secarse suavemente con una toalla de algodón mediante toques, sin frotar la piel y, a continuación, aplicarse el emoliente hasta 3 minutos después de finalizado el baño para retener la humedad de la piel. La utilización de hipoclorito de sodio durante el baño, en una proporción de media taza en una bañera grande (0,005%), ha sido valorada en varios estudios, permitiendo una mejoría en las lesiones en los pacientes con DA. Se piensa que podría actuar disminuyendo la carga bacteriana, ya que inhibe la actividad de las mismas. En pacientes con signos de sobreinfección bacteriana, los baños con hipoclorito de sodio diluido, intermitentes son recomendados(2,14,18). La DA de la cabeza y el cuello, que está asociada con Malassezia, puede tratarse localmente con champús y cremas de ketoconazol(14,18).

Uso de emolientes El emoliente constituye el pilar terapéutico de la DA. El uso de emolientes actúa como un factor protector en la DA, hidrata la piel, alivia el malestar asociado con la xerosis y el prurito, disminuye el número y la frecuencia de los empujes así como el requerimiento de corticoides tópicos. Tiene un efecto sinérgico con los corticoides tópicos, por lo cual su uso combinado es más eficaz. La emoliencia es el tratamiento principal de la DA leve y complementario en la DA moderada-severa. Debe aplicarse por lo menos una vez al día, de preferencia luego del baño para retener la humedad en la piel. Se recomienda el uso libre de los mismos, en general de una a tres aplicaciones diarias. Se deben colocar sobre la piel sana, evitando las áreas irritadas o escoriadas. Los ungüentos tienen una mayor cantidad de lípidos que las cremas y las lociones, por lo que su efecto humectante es mayor. Las cremas y lociones suelen tener preservativos y estabilizantes en su formulación, que podrían actuar como irritantes. Además, al poseer mayor cantidad de agua que de lípidos, requieren una mayor frecuencia de aplicación para mantener la piel hidratada. Los emolientes ideales no deben poseer en su formulación colorantes ni fragancias, y debieran contener el menor número posible de conservantes.

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Encare clínico-terapéutico

Machado S, Magliano j, Bazzano C Recientemente se ha demostrado que el uso precoz de emolientes al menos una vez al día en recién nacidos con riesgo de desarrollar DA, comenzando dentro de las 3 primeras semanas de vida, podría prevenir el desarrollo de la enfermedad. Se postula que el restablecimiento de la función de BC, así como la disminución en la permeabilidad cutánea prevendrían la sensibilización alérgica. En los últimos años se han desarrollado nuevos emolientes, emolientes “plus”, que contienen productos activos como saponinas, flavonoides, riboflavinas o lisados bacterianos de Aquaphilus o Vitreoscilla filiformis. Estos lisados mejoran las lesiones de DA actuando sobre el mantenimiento del microbioma cutáneo. Además, varios estudios muestran que el uso en conjunto de niacinamida tópica (amina derivada de la vitamina B3) reduce la pérdida transepidérmica de agua por aumento en la producción de ceramidas, mejorando la xerosis y el prurito(2,23-25).

Vestimenta La ropa se recomienda que sea confeccionada con tejidos suaves como algodón o seda, amplia, de colores claros, evitando el uso de fibras sintéticas como el nylon y la lana, los colorantes intensos en contacto directo con la piel.

Se recomienda el lavado con jabón blanco o detergente neutro. Se debe evitar el uso de suavizante o fragancias. Se recomienda retirar las etiquetas de la ropas antes del primer uso, evitar el contacto directo con broches o cierres que pueden contener níquel. La ropa puede actuar como una barrera eficaz contra el rascado(2,3).

Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico se puede dividir en tópico y sistémico, dependiendo su indicación de la severidad del cuadro clínico y la respuesta a tratamientos previos.

Tratamientos tópicos Los tratamientos tópicos antiinflamatorios se utilizan en DA leve-moderada. Su eficacia depende de tres principios fundamentales: potencia suficiente, dosis suficiente y correcta aplicación. El tratamiento tópico siempre debe aplicarse sobre la piel hidratada(1-3).

• Corticoides tópicos Los corticoides tópicos son fundamentales en el tratamiento de la DA. Se clasifican según su potencia de acción en 7 grupos, siendo los de clase I los más

Secom

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Dermatitis Atópica potentes (propionato de clobetasol 0,05%) y los de clase VII los de menor potencia (Acetato de hidrocortisona 0,5-1%, Dexametasona 0,1%). La potencia se basa en su poder vasoconstrictor. Los corticoides tópicos se encuentran disponibles en diferentes formas farmacéuticas (ungüento, crema, loción, gel, espuma, shampoo, spray) que se adecuan a las diferentes áreas anatómicas a tratar. Los ungüentos tienen mayor potencia relativa por su efecto oclusivo y menor capacidad de producir ardor o irritación cuando se los aplica sobre la piel erosionada. La elección del corticoide en función de su potencia y vehículo, depende de varios factores como el estado de la barrera cutánea, área anatómica y superficie a tratar, edad del paciente y tratamientos previos realizados, así como la severidad de las lesiones(1-3,21). La Academia Americana de Dermatología recomienda el uso de corticoides tópicos tanto para el tratamiento activo como para el tratamiento proactivo de la DA.

• Inhibidores de calcineurina Los inhibidores tópicos de la calcineurina son inmunomoduladores no esteroides disponibles como una alternativa a los corticoides por su menor efecto adverso. Se ha aprobado su uso en niños mayores de 2 años, según normas internacionales (FDA-EMA). Existen en la actualidad 2 formas de presentación: tacrolimus en ungüento al 0,1% y pimecrolimus en crema al 1%. Su uso es preferible en DA faciales y de pliegues. Pueden ser utilizados como ahorradores de corticoides tópicos(1-3,21). El tratamiento proactivo intermitente de mantenimiento con aplicación de corticoides tópicos o inhibidores tópicos de calcineurina 2 a 3 veces por semana en las áreas habitualmente afectadas se recomienda

para prevenir empujes y resulta más efectivo que los emolientes(2).

• Vendajes húmedos Los vendajes húmedos (Wet Wrap) son una modalidad terapéutica eficaz en pacientes ambulatorios o internados con DA moderada a severa que presentan brotes recalcitrantes, en pacientes con prurito severo. Consiste en la aplicación de vendajes húmedos o pijamas sobre lesiones eccematosas con emoliente o corticoides tópicos por varias horas. Mejora el contenido acuoso de la piel, presenta una rápida respuesta terapéutica, reduce el prurito y mejora el sueño(1,2). • Nuevos fármacos Nuevos tratamientos tópicos han surgido en los últimos años: • Crisaborol en ungüento al 2% es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4. El efecto terapéutico consiste en una disminución de la severidad del eccema y del prurito. Los estudios clínicos han demostrado un buen perfil de seguridad en tratamientos de corto y largo plazo(1,2). • Tofacitinib en ungüento al 1% es un potente inhibidor de JAK3 y en menor medida de JAK1 y JAK2. Es una modalidad terapéutica promisoria, requiriéndose nuevos estudios para valorar su eficacia(2). • Fototerapia La fototerapia se considera un tratamiento de segunda línea luego de la falla de los tratamientos nombrados anteriormente en DA moderada-severa. En general la DA se beneficia con los diferentes tipos de fototerapia, pero en la actualidad se ha preferido UVA1 y UVB de banda estrecha (UVB-NB). Puede utilizarse en monoterapia con emolientes y corticoides tópicos, o combinada con drogas sistémicas.

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Encare clínico-terapéutico

Machado S, Magliano j, Bazzano C La eficacia de la fototerapia se debe a que reduce la cantidad de células inflamatorias en la piel, disminuye los marcadores inmunes, produce hiperplasia epidérmica aumentando la barrera protectora frente a antígenos externos, y reduce las infecciones bacterianas, en particular por S. aureus. Se recomienda su uso en adultos, en niños mayores y adolescentes. En niños se prefiere el uso de UVB-NB(3,14,26).

Inmunomoduladores tradicionales Ciclosporina A Metotrexate Mofetil Micofenolato Azatioprina Nuevos inmunomoduladores Anti-IL4-Ra: Dupilumab

Tratamientos sistémicos

Anti-IL31: Nemolizumab

Los tratamientos sistémicos son considerados en las DA moderada-severa que no presenta un adecuado control de su cuadro clínico con la terapéutica nombrada anteriormente y/o cuando el impacto psicosocial y psicoemocional es significativo. Se utilizan drogas inmunomoduladoras que deben ser utilizadas a la mínima dosis efectiva y menor duración posible por sus efectos adversos. Los nuevos conocimientos sobre los mecanismos patogénicos moleculares de la DA proveen un campo para el estudio de las terapias dirigidas hacia diversas moléculas diana y es un área promisoria en continuo desarrollo. Es bien conocido que la DA es fundamentalmente una enfermedad inflamatoria mediada por Th2/Th22, pero que las respuestas Th1 y Th17 modulan tanto su desarrollo como la progresión. En la tabla 2, se nombran los fármacos inmunomoduladores tradicionales y nuevos(24,27).

Conclusiones La Dermatitis Atópica es una afección frecuente a nivel mundial con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

Anti-IL16: tocilizumab Anti-IL5: mepolizumab Anti-IL13: tralokinumab, lebrikisumab ILV-094 Antagonista de IgE: Omalizumab Anti-IL12 y 23: ustekinumab Anti-IL17: secukinumab Inhibidor de la fosfodiesterasa 4: apremilast Inhibidores kinasa janus: tofacitinib, baricitinib Tabla 2 Inmunomoduladores sistémicos.

El buen manejo de la patología a través de un diagnóstico precoz, correcta educación del paciente y sus familiares, y el tratamiento oportuno hace de esta patología un desafío para el personal de salud. La continua investigación y avance en el conocimiento de la DA, nos permite afrontar esta afección cada día con más herramientas teniendo como meta principal su tratamiento integral y oportuno. Aprobado para publicación: 27/07/2020

Bibliografía 15. Weidinger S, Beck LA, Bieber T, Kabashima K, Irvine AD. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):1. 16. Bjerre RD, Bandier J, Skov L, Engstrand L, Johansen JD. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis: a systematic review. Br J Dermatol. 2017;177(5):1272-1278. 17. Kim JE, Kim HS. Microbiome of the skin and gut in atopic dermatitis (AD): understanding the pathophysiology and finding novel management strategies. J Clin Med 2019; 8: 444. 18. Huang JT, Abrams M, Tlougan B, Rademaker A, Paller AS. Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics. 2009;123(5):e808. 19. Carrascosa JM, Morillas-LahuertaV. Comorbilidades en dermatitis atópica: actualización y controversias. Actas Dermosifiliogr.2020.

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Uso de fármacos en el anciano

Gramón Bagó Uroxil

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Encare terapéutico

Uso de fármacos en el anciano ¿cuándo pensar en la deprescripción y cómo aplicarla? Dra. Ana Barboza*, Dr. Italo Savio** * Asistente de Geriatría ** Profesor Director del Departamento de Geriatría. Hospital de Clínicas. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Resumen. El aumento de la comorbilidad vinculado al envejecimiento lleva a un mayor consumo de fármacos en el adulto mayor. Debido a cambios fisiológicos, a la aparición de la fragilidad y a la polifarmacia, este grupo presenta un riesgo aumentado para desarrollar reacciones adversas a medicamentos, con el consiguiente impacto negativo en la funcionalidad y la calidad de vida. Dado que los objetivos terapéuticos en los ancianos deben priorizar mantener estas últimas, la deprescripción aparece como una estrategia útil. Se han desarrollado diferentes herramientas para orientar la prescripción de fármacos en esta población minimizando los riesgos de eventos adversos.

Abstract. The increasing comorbidity associated with aging leads to a higher use of drugs in the elderly. Due to physiological changes, the appearance of frailty, and polypharmacy, this population group presents an increased risk of developing adverse drug events, with the consequent negative impact on function and quality of life. Since the therapeutic goals in the elderly should prioritize maintaining the latter, deprescribing appears as a useful strategy. Different tools have been developed to guide the prescription of drugs in the elderly, minimizing the risks of adverse events.

Palabras clave: adulto mayor, polifarmacia, deprescripción Key words: elderly, polypharmacy, deprescribing

Polifarmacia y deprescripción La prevalencia de enfermedades crónicas aumenta con la edad y por esto los adultos mayores tienen mucho para ganar de medicamentos que curen enfermedades, enlentezcan su progresión, o mitiguen síntomas. Este aumento de la comorbilidad lleva a que la polifarmacia, cuya definición más aceptada es de 5 o más medicamentos tomados concomitantemente, sea un fenómeno muy común(1). Algunos estudios sugieren que alrededor del 25 al 40% de los adultos mayores de 65 años presentan polifarmacia. Este porcentaje aumenta con la edad y es mayor aun en aquellos pacientes que viven en instituciones de larga estadía(2). Por otra parte, la fragilidad y otros fenómenos vinculados al envejecimiento pueden alterar la respuesta esperada a un medicamento. Por esto, algunos fármacos o ciertas dosis adecuadas para adultos más jóvenes, no lo son para esta población(3). Por estos motivos los adultos mayores presentan un riesgo aumentado de desarrollar reacciones adversas E-mail: isavio42@hotmail.com

a medicamentos (RAM), potencialmente graves, que pueden generar declinación funcional, dependencia e incluso la muerte(4). Los principios que guían el manejo óptimo de la prescripción en adultos mayores incluyen deprescribir medicamentos que ya no están indicados, no son adecuados o ya no están alineados con los objetivos de atención. El objetivo de esta actualización es analizar el concepto y el proceso de la deprescripción, basado en la evidencia científica reciente y en las buenas prácticas de la asistencia a adultos mayores, para dar herramientas al médico clínico que se enfrenta al desafío de atender a esta población.

Diferencias en el uso de medicamentos en adultos mayores Fragilidad Los adultos mayores son un grupo heterogéneo en cuanto a su estado físico, cognitivo y funcional, desde el anciano robusto, avanzando en un espectro de fragilidad desde leve a muy frágil con dependencia severa.

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Uso de fármacos en el anciano Los ancianos robustos generalmente no tienen alteraciones en la movilidad y son independientes. Los ancianos frágiles tienen una resistencia reducida a las noxas, pueden presentar menor movilidad, algún grado de dependencia y residir en instituciones de larga estadía(5-7).

Cambios fisiológicos vinculados al envejecimiento Con el envejecimiento, ocurren cambios fisiológicos que modifican la respuesta a medicamentos(8). Cambia el porcentaje de masa magra y grasa corporal, afectando el volumen de distribución de ciertos fármacos, se alteran las funciones a nivel de ciertos órganos, y la expresión de los receptores a nivel celular. Los principales cambios vinculados al envejecimiento se resumen en la figura 1.

Eventos adversos e interacciones farmacológicas Las reacciones adversas a medicamentos en adultos mayores pueden ir desde eventos menores, hasta eventos de mayor gravedad que puedan generar una consulta médica, ingreso hospitalario y ser eventualmente fatales. Pueden pasar desapercibidos como tales, ser interpretados como un síntoma nuevo, lo que lleva a la indicación de un nuevo medicamento, generando una cascada de prescripción(9). Ejemplo de ello es cuando en un adulto mayor a quien se le prescribió calcio, aparece constipación. Si no se identifica como una posible RAM, se interpreta como una nueva enfermedad, generando estudios de diagnóstico y la prescripción de un segundo medicamento.

Polifarmacia La polifarmacia es el fenómeno que implica el uso concomitante de varios medicamentos, es muy frecuente en adultos mayores, y puede entenderse tanto en términos cuantitativos como cualitativos. En lo cuantitativo, si bien no existe una única definición, la más aceptada es la de 5 o más fármacos utilizados de forma crónica(10). Con la tendencia al uso creciente de fármacos, ha surgido recientemente el término de hiperpolifarmacia(10), que hace referencia al uso concomitante de 10 o más fármacos; situación relevante dado el altísimo riesgo de RAM que conlleva. En términos cualitativos debe pensarse en la adecuación al paciente de cada uno de los medicamentos que recibe, surgiendo el concepto de fármacos potencialmente inapropiados(11). Debe tenerse en cuenta, para cada medicamento, la indicación precisa, el riesgo de RAM y de interacciones 150

COMPROMISO CORPORAL - Grasa corporal - Masa magra corporal - Agua corporal total

Aumenta Disminuye Disminuye

ABSORCIÓN - pH gástrico - Capacidad secretoria - Flujo sanguíneo gastrointestinal

Aumenta Disminuye Disminuye

DISTRIBUCIÓN - Albúmina plasmática - Afinidad por proteínas - a1-glicoproteina ácida

Disminuye Disminuye Aumenta

METABOLISMO - Tamaño del hígado - Flujo sanguíneo hepático

Disminuye Disminuye

FUNCIÓN RENAL - Velocidad de filtración glomerular - Flujo plasmático renal

Disminuye Disminuye

Figura 1 Cambios fisiológicos que influyen en los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos.

fármaco-fármaco y fármaco-enfermedad, la evidencia que respalda su beneficio, y considerar si existen alternativas farmacológicas más seguras(12).

Cascadas de prescripción Se le llama cascada de prescripción a la situación en que un fármaco produce un efecto secundario que no es reconocido como tal y es tratado con otro fármaco. En los ancianos es más frecuente, debido a que los síntomas inducidos por medicamentos se pueden malinterpretar fácilmente como indicadores de una nueva enfermedad o atribuirse al proceso de envejecimiento más que a la terapia farmacológica instaurada. Se producen sobre todo cuando las RAM no se distinguen de enfermedades comunes(13).

Baja representación en investigación Los medicamentos son testeados predominantemente en una población joven, y esos resultados se extrapolan a la población de adultos mayores, que como vimos, tiene características diferenciales. Además, en muchos estudios clínicos se excluye a los pacientes añosos, poniendo un tope máximo de edad(14). Esta falta de representatividad en las poblaciones en que se testean los medicamentos se traduce en incertidumbre sobre los reales beneficios y potenciales daños de los fármacos que habitualmente utilizamos.

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Encare terapéutico

Barboza A, Savio I

¿Qué es la deprescripción? La conciliación y revisión de los tratamientos son estrategias que contribuyen a coordinar los medicamentos que toman los pacientes, y son procesos clave para ampliar la información que tiene el paciente, controlar la polifarmacia, y tratar de reducir los medicamentos inadecuados. Se puede definir como el proceso sistemático en el que se identifican y se retiran aquellos medicamentos cuyos potenciales riesgos sobrepasan los potenciales beneficios para conseguir los objetivos terapéuticos marcados para un individuo(15).

¿A quiénes aplica? La lista de medicamentos tiende a alargarse a medida que el paciente envejece y pocas guías clínicas informan sobre el manejo de los medicamentos en contexto de polifarmacia y comorbilidad. Puede aplicarse a un individuo independientemente del número de fármacos que recibe, aunque reviste especial importancia en los polimedicados y los frágiles. Cualquier contacto con el paciente es una buena oportunidad para revisar la lista de fármacos, aunque es imprescindible frente a cualquier cambio en el estado general de salud, sobre todo si afecta la expectativa de vida, como por ejemplo frente al diagnóstico de una enfermedad neoplásica avanzada, o a la progresión de la demencia en estadío terminal. Las principales estrategias para la deprescripción son: • Por pacientes: reconsiderar en un paciente concreto sus objetivos terapéuticos, discontinuando los innecesarios, ajustando las dosis de los medicamentos prescritos y añadiendo lo necesario de forma individualizada. Es útil el uso de algoritmos que faciliten la toma de decisiones. • Por fármacos: si un fármaco es inapropiado para su uso en una población concreta, revisar qué pacientes lo tienen prescrito para una posterior retirada. Considerar el concepto de fármacos potencialmente inadecuados.

Deprescripción en poblaciones concretas • Ancianos frágiles: la fragilidad puede aparecer en conjunto con la comorbilidad y la discapacidad(5), modificando las circunstancias individuales del paciente y los objetivos terapéuticos, además de aumentar el riesgo de aparición de RAM. • Personas con enfermedades neurodegenerativas en fase avanzada: no existe un consenso unánime(17) sobre cuáles serían los medicamentos verdaderamente inapropiados en estos pacientes, la deprescripción podría ser de utilidad, pero se deben tomar decisiones individualizadas.

• Pacientes con enfermedades en fase terminal: en estos pacientes(16) es primordial tratar los síntomas asociados al sufrimiento físico y emocional con fines paliativos. Es posible que con esta consigna aumente la prescripción de fármacos potencialmente inadecuados. Se consideran innecesarios todos aquellos medicamentos que no brinden beneficios a corto plazo.

Deprescripción por fármacos La situación de salud de los adultos mayores se modifica con el tiempo, por lo tanto, medicamentos que en algún momento eran beneficiosos, pueden dejar de serlo. • Fármacos que ya no están indicados: una revisión sistemática(17) estudió los potenciales daños y beneficios de retirar medicamentos que carecían de una indicación. Los trabajos revisados se centraban en la retirada de fármacos correspondientes a una de las siguientes clases: benzodiacepinas, antihipertensivos, diuréticos para enfermedades distintas a insuficiencia cardíaca, y antipsicóticos. Los resultados mostraron que una proporción importante de los pacientes toleraron bien la retirada del medicamento, y en algunos casos mostraron beneficios (disminución del riesgo de caídas en todos los grupos analizados, mejoría en rendimiento en test de screening cognitivos sin benzodiacepinas)(17). Estos resultados han sido confirmados en otras investigaciones posteriores. • Fármacos que ya no son apropiados: fármacos que se iniciaron previamente, pueden dejar de ser seguros con un aumento del riesgo de RAM(11). • Fármacos que ya no están alineados con los objetivos de tratamiento actuales: en los pacientes frágiles, los objetivos del tratamiento pueden cambiar de prolongar la vida hacia controlar síntomas o maximizar la función. Evaluar las preferencias y perspectivas de cada paciente o familia sobre los objetivos del tratamiento es muy importante para guiar la decisión de reducir o suspender medicamentos.

Deprescripción de medicamentos específicos Algunos medicamentos de uso frecuente cumplen alguno de los criterios señalados, y son pasibles de ser retirados. A continuación se describen algunos de ellos. • Bifosfonatos: la prevalencia de osteoporosis, y por ende el riesgo de fracturas, aumenta con la edad. Por esto el uso de bifosfonatos está muy difundido en esta población, pero hay que pensar en suspender el tratamiento si el tratamiento se prolongó más de 5 años, ante fracturas atípicas de fémur u osteonecrosis de maxilar, acalasia, demencia avanzada o expectativa de vida limitada(16). No requieren una retirada gradual.

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Uso de fármacos en el anciano • Estatinas: se debería considerar su retirada(16) en pacientes con un riesgo cardiovascular bajo, cuando los beneficios no son clínicamente significativos, si existe riesgo de interacciones farmacológicas, o si se han presentado reacciones adversas. En pacientes con un importante deterioro funcional o cognitivo, o en aquellos con una expectativa de vida menor a un año, reducir el riesgo de eventos vasculares seguramente no sea un objetivo primordial. Se debe recordar que el riesgo de miopatía es dosis dependiente, sobre todo en mayores de 70 años. No requieren una retirada gradual. • Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): utilizarlos a la dosis eficaz más baja y por el menor período de tiempo posible(15,16). Valorar la función renal antes de la indicación, así como el riesgo cardiovascular y el riesgo de sangrado digestivo. Evitar duplicidades y el uso concomitante de AINES con ácido acetil salicílico. Se recomienda una retirada gradual para valorar correctamente el control del dolor. Considerar asociar otras intervenciones como medidas físicas. • Antihipertensivos: actualmente los objetivos de control de las cifras de presión arterial son menos estrictas en ancianos frágiles(18). Debemos recordar el elevado riesgo de hipotensión con el consiguiente riesgo de caídas y fracturas. Debemos considerar reducir las dosis de estos medicamentos, monitorizando periódicamente las cifras tensionales y eventualmente suspenderlos. • Antiulcerosos: este grupo terapéutico es uno de los utilizados más ampliamente y muchas veces los tratamientos son inadecuados en cuanto a su indicación, dosificación y/o duración. El consumo a largo plazo de inhibidores de la bomba de protones (IBP) se ha relacionado con un incremento de las diarreas por Clostridium difficile, neumonías, fracturas de cadera y vertebrales, déficit de magnesio, vitamina B12, o hierro, inhibición de actividad de fármacos antiplaquetarios(19). No se recomienda mantener el tratamiento a largo plazo con IBP para síntomas gastrointestinales, sin intentar al menos una vez al año disminuir la dosis o retirar el fármaco, excepto en pacientes con antecedentes de esófago de Barrett, esofagitis grado D según la clasificación de Los Ángeles, o hemorragias gastrointestinales(20). Para intentar la retirada de estos fármacos, puede intentarse cualquiera de las siguientes opciones: űű Disminuir la dosis un 50% durante 2 semanas y retirar tras una semana de mantenimiento con la dosis más baja. űű Aumentar el intervalo entre dosis (2-3 días). űű Interrumpir el IBP y solo utilizar a demanda en caso de reaparecer síntomas. űű Modificar, reducir, o evitar otros factores que puedan aumentar la secreción ácida gástrica. 152

• Antipsicóticos en pacientes con demencia: la prescripción de antipsicóticos para estos pacientes está justificada cuando hay síntomas psicológicos o conductuales que sean un riesgo para el paciente, para el cuidador o que entorpezcan los cuidados, y cuando las medidas no farmacológicas no han sido suficientes. Estos medicamentos aumentan el riesgo de caídas, delirium, eventos cerebrovasculares y de muerte. Se debe considerar el descenso y eventual suspensión cuando el paciente lleve 3 meses sin síntomas, si la respuesta no fue la adecuada o existe un alto riesgo de RAM(15). Se debería disminuir gradualmente la dosis del 25-50% cada 2 semanas, hasta lograr la menor dosis efectiva o suspendiendo tras 2 semanas a mínima dosis. Si es una dosis de inicio o muy baja, se puede suspender directamente. • Antidepresivos: la depresión es una de las enfermedades psiquiátricas más frecuentes en ancianos, y frecuentemente se manifiesta de manera atípica. Dentro de las opciones farmacológicas para tratar este trastorno, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han demostrado ser los más seguros, con menor tasa de abandono y menor incidencia de RAM. Por esta razón no se recomienda el tratamiento con antidepresivos tricíclicos. No se recomienda que el tratamiento se suspenda cuando el período sin síntomas sea menor a un año. Si se considera adecuado suspender el tratamiento, se recomienda un cese de forma paulatina, para evitar el síndrome de retirada, en un período no menor a 4 semanas(15). • Benzodiacepinas e hipnóticos: se aconseja que su uso no se prolongue más de 4 semanas. Pueden generar síndrome de abstinencia. Además su consumo, independientemente del tiempo de uso aumenta el riesgo de caídas, fracturas, accidentes de tránsito, deterioro cognitivo, con un aumento de la mortalidad global. Existen varios esquemas para su retirada gradual, siendo uno de los más usados disminuir la dosis un 10-25% cada 1 a 3 semanas, ajustando los tiempos a cada paciente y al período de uso del fármaco(15). • Antidiabéticos orales. Las guías recomiendan que en adultos mayores con diabetes se planteen objetivos terapéuticos individualizados; evaluando la función física y cognitiva(21). Se debe evitar la hipoglucemia, ajustando los objetivos glucémicos y las intervenciones farmacológicas. En ancianos con buena situación funcional y cognitiva, escasa comorbilidad y con una expectativa de vida larga, se podría intentar alcanzar los mismos objetivos de control que en los adultos más jóvenes. En los ancianos frágiles, con múltiples comorbilidades, alto riesgo de hipoglicemias, o con una esperanza de vida más limitada (menor a 5 años), deberíamos centrarnos en evitar las hipoglicemias, persiguiendo objetivos menos estrictos, siendo

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Encare terapéutico

Barboza A, Savio I aceptable una HbA1c entre 7.6-8.5%, pudiéndose aplicar la deprescripción. El riesgo de hipoglicemias con el tratamiento con sulfonilureas aumenta con la edad, por lo que se consideran potencialmente inapropiados y debería considerarse la deprescripción.

Herramientas para la deprescripción El primer paso es solicitarle al paciente que traiga a la consulta todos los medicamentos que recibe, sean prescriptos por un profesional o no. Esta revisión de la “bolsa de medicamentos” provee de información valiosa sobre la comprensión del paciente y su actitud y hábitos relacionados con la toma de medicamentos. Cada medicamento se clasifica según la indicación. Si carece de una indicación actual o se encuentra duplicado, es un fármaco candidato a ser retirado. Se debe valorar si el fármaco indicado y la dosis son apropiadas, y modificarlos si no lo fueran. Las personas pueden suspender medicamentos por su propia voluntad, y en este caso es necesario entender por qué y evaluar la justificación para mantener la indicación o no. La pauta de tratamiento actual debe estar alineada con los objetivos de cuidado actuales. Con los adultos mayores estos objetivos deben estar enmarcados en términos de la capacidad funcional del paciente, la fragilidad clínica y la expectativa de vida. Se han desarrollado numerosas herramientas para ayudar al clínico a identificar los fármacos potencialmente inapropiados que deben ser retirados, y en algunos casos, fármacos relevantes que pueden estar omisos y deben ser indicados. Estas herramientas se clasifican en implícitas y explícitas(22).

consulta actuales, y además dependen en gran medida del conocimiento del profesional que los aplica. Ejemplos: • Geriatric Palliative Method(23): es un algoritmo desarrollado para uso en residencias de larga estadía. Logró disminuir un promedio de 2,8 fármacos por paciente. Al cabo de un año de aplicación se logró reducir la mortalidad, hospitalizaciones y costos. No se evidenciaron eventos adversos significativos vinculados a la discontinuación. Se muestra el algoritmo en la figura 2. • Medication Appropriateness Index (MAI)(24): Constituye una forma validada de evaluar la adecuación de la medicación, según 10 ítems. Se muestra en la figura 3.

Herramientas de aplicación implícita La herramienta implícita por excelencia es la valoración geriátrica integral, un proceso diagnóstico dinámico y estructurado que permite detectar y cuantificar los problemas, necesidades y capacidades del anciano, que permite elaborar un plan de tratamiento ajustado a cada adulto mayor en particular. Existen otras, que son protocolos o algoritmos diseñados para agilizar el proceso de revisión de medicamentos y se basan en el juicio y la experiencia del clínico que las aplica. Algunos de estos enfoques se centran específicamente en deprescribir o reducir el número de medicamentos recetados. Son altamente individualizados, evaluando cada medicamento considerando las características del paciente y de la prescripción. Si bien son muy útiles, son extremadamente laboriosos y consumen mucho tiempo (10 minutos/fármaco), lo que hace que sean difíciles de aplicar en los tiempos de

Figura 2 Algoritmo para residencias de larga estadía

Geriatric Palliative Method(23).

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Uso de fármacos en el anciano

Herramientas de aplicación explícita Se componen de listados predefinidos de fármacos potencialmente inadecuados, basados en evidencia y consensos de expertos. Es por esto que requieren mínimo juicio clínico para interpretar, son más objetivos y requieren menos tiempo. Por otro lado, no evalúan la adherencia a los fármacos, las preferencias del paciente, ni problemas relacionados con la comorbilidad. Deben considerarse un apoyo al criterio clínico del médico que prescribe. Son ejemplo de estas herramientas: • Criterios de Beers(11): fueron creados originalmente en 1991 por un geriatra norteamericano, Mark Howard Beers, de quien toman el nombre. Se actualizaron recientemente en 2019 contando con el aval de la Sociedad Americana de Geriatría. En esta versión presenta los listados en 5 categorías: fármacos potencialmente inapropiados en todos los adultos mayores, fármacos a evitar en ancianos con determinadas condiciones, fármacos a utilizar con precaución, fármacos con interacciones con otros fármacos y fármacos que requieren ajuste de la dosis según función renal. Son aplicables a todos los mayores de 65 años, excepto aquellos en cuidados paliativos; tanto en la práctica clínica como en investigación. La versión anterior del año 2015 fue adaptada al español. • Criterios STOPP(25): nacen en Irlanda en el año 2008, a partir de la opinión de un panel de expertos organizado por la European Union Geriatric Medicine Society, en parte frente a la dificultad de aplicar el listado Beers al vademécum Europeo. La última versión es del 2014, adaptado al español en 2015(26). Constituye un listado de 87 prescripciones potencialmente inadecuadas, organizadas por sistemas fisiológicos. Cada criterio se acompaña de la explicación breve de por qué se considera potencialmente inadecuado. • Criterios START(25): se crean y publican junto con los criterios STOPP, por el mismo grupo europeo. No es un listado para orientar a la deprescripción, sino que por el contrario es un listado de 34 omisiones de prescripción, que podrían beneficiar al paciente mayor en determinadas situaciones clínicas. • Criterios STOPP-Frail(26): su nombre puede dar lugar a confusiones sobre la población a la que están dirigidos, por eso en su versión en español se cambió por STOPP-Pal. Consta de un listado de 27 medicamentos potencialmente inapropiados en ancianos frágiles con una expectativa de vida limitada. Tienen el propósito de apoyar al clínico en la toma de decisiones, teniendo en cuenta los objetivos terapéuticos en esta etapa. Es el primer grupo de criterios explícitos desarrollado específicamente para esta población. Son aplicables a mayores de 65 años que presentan patología irreversible en estadío terminal, con una expectativa de vida menor a un año, con deterioro funcional y/o cognitivo severo, 154

en los que el control de síntomas es prioritario antes que prevenir progresión de enfermedad. • PRISCUS(27): es un listado desarrollado en Alemania de fármacos potencialmente inadecuados, bautizado con el término en latín que significa “anciano y venerable”. No relaciona el fármaco con la indicación, pero se comentan los motivos por los que se debe evitar su uso y se ofrece una alternativa farmacológica más segura(27). • Escala de riesgo anticolinérgico (Anticholinergic Risk Scale)(28): los efectos adversos de los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a eventos como caídas, delirio y deterioro cognitivo. Esta escala provee un listado categórico de medicamentos comúnmente recetados con potencial anticolinérgico. Puede utilizarse para contrastar con la lista de medicación del paciente e identificar a aquellos fármacos que puedan estar favoreciendo a la aparición de síndromes geriátricos(27). • LESS-CHRON (List of Evidence-baSed depreScribing for CHRONic patients (29): desarrollado en España, describe 27 escenarios clínicos para deprescripción de medicamentos en pacientes crónicos con multimorbilidad(29). • FORTA (Fit fOR The Aged(30): este listado ya cuenta con su tercera actualización publicada en 2018. Cataloga con “etiquetas” positivas y negativas a medicamentos utilizados frecuentemente: A (indispensable); B (Beneficioso); C (cuestionable); D (evitar). • Choosing Wisely: la estrategia que promueve la discusión entre médicos y pacientes en cuanto a tratamientos y procedimientos que pudieran no ser necesarios o beneficiosos, ha generado que sociedades científicas geriátricas internacionales realicen sus propias recomendaciones al respecto. Países como Estados Unidos, Canadá, y en la región, Brasil (disponibles en: https://sbgg.org.br/ wp-content/uploads/2018/09/CWB.pdf), presentan sus listados de recomendaciones que van desde medicamentos específicos que deben evitarse en los ancianos, o consejos sobre la adaptación de los objetivos de tratamiento que pudieran facilitar la deprescripción.

Barreras para la deprescripción Establecer un plan para la deprescripción lleva tiempo, y abre una discusión que incluye al médico (tanto al de cabecera como a los especialistas involucrados) y al paciente. Es por esto que pueden aparecer retos para cualquiera de estos actores. Desde la perspectiva de los adultos mayores, la deprescripción es una intervención generalmente aceptada. Más del 90% de individuos en distintos ambientes de atención se manifestaron a favor de suspender un medicamento si su médico lo creyera posible. De todas maneras, también influyen creencias que el paciente

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Encare terapéutico

Barboza A, Savio I 1. ¿Hay alguna indicación para el fármaco? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Indicado No indicado ND

2. ¿La medicación es efectiva para la situación? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Efectiva No efectiva ND

3. ¿La dosis es correcta? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Correcta Incorrecta ND

4. ¿Las instrucciones de uso son adecuadas? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Adecuadas Inadecuadas ND

5. ¿La pauta de administración es práctica para el paciente? A_________B_________ C_________ Z Comentarios Práctica No práctica ND 5a. ¿Tiene el paciente significativos problemas para tomar los medicamentos? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Insignificantes Significantes ND

5b. ¿El paciente sigue adecuadamente las instrucciones de uso de la medicación? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Adecuadamente Inadecuadamente ND

6. ¿Existe interacción entre fármacos clínicamente significativas? ________A_________ B_________ C Z Comentarios Insignificantes Significativas ND 7. ¿Existen interacciones fármaco - enfermedad / situación clínicamente significativas? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Insignificantes Significativas ND

8. ¿Existen duplicaciones innecesarias con otros fármacos? A_________B_________ C_________ Z Comentarios Necesarias Innecesarias ND 9. ¿La duración del tratamiento es aceptable? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Aceptable No aceptable ND

10. ¿Es el fármaco la alternativa más coste-eficiente (CE)? Comentarios

A_________B_________ C_________ Z Más CE Menos CE ND

Figura 3 Pasos para la adecuación de la medicación según Medication Appropriateness Index (MAI)(24)

pueda tener sobre la efectividad del medicamento en cuestión, experiencias pasadas al discontinuar otros medicamentos, la actitud de la familia y de su médico de referencia frente a esta estrategia. Desde la perspectiva de los médicos, un metanálisis describió una “inercia”; la deprescripción es un proceso activo que requiere una iniciativa para el cambio, comparado con la actitud pasiva de continuar la medicación igual. Sobre esto podrían incidir diferentes aspectos. Por un lado, se vio que los prescriptores tienden a dicotomizar los medicamentos en “preventivos” y “sintomáticos”. Existiría una mayor preocupación al suspender medicamentos “preventivos” por la falta de evidencia para informar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios de discontinuar un medicamento, y por el desafío que implica discutir con el paciente y familiares sobre la calidad y la expectativa de vida.

También inciden sobre los médicos factores extrínsecos como el ambiente laboral y el sistema de salud, incluyendo las prácticas regulatorias, las guías clínicas y la influencia de otros colegas. Los tiempos de consulta reducidos se encontraron como una barrera para ambas partes.

Aspectos éticos Los principios éticos de beneficencia, no maleficencia, autonomía y justicia deben ser considerados como guía para el manejo de medicamentos. La efectividad de los medicamentos puede ser considerada como un marcador de beneficencia, pero solo podemos medir la efectividad en una pequeña proporción de medicamentos, como por ejemplo, en los analgésicos. En otros medicamentos, la valoración del beneficio se realiza a través de marcadores, o puede no

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Uso de fármacos en el anciano ser posible. Entonces esta valoración se traduce en la probabilidad de beneficencia, extrapolada de ensayos clínicos, lo cual, como se mencionó anteriormente, puede no ser aplicable a ancianos frágiles. Las RAM son un ejemplo de daño que deberíamos evitar (no maleficencia), estas son más frecuentes a mayor edad y fragilidad, y pueden presentarse como síndromes geriátricos. Otros ejemplos de potencial daño son la polifarmacia y las cascadas de prescripción. El respeto a la autonomía es un reto cuando el paciente presenta deterioro cognitivo, y la toma de decisiones pasan a la familia o el cuidador principal. El principio de justicia denota un tratamiento justo e imparcial sobre la base de las necesidades médicas de cada persona y a nivel poblacional. Es posible que algunas personas y comunidades de pacientes mayores que toman múltiples medicamentos no puedan pagarlos a pesar de los subsidios del gobierno.

Conclusiones Para asegurar un uso óptimo de los fármacos en los ancianos se requiere una revisión continua de los medicamentos. Los medicamentos no continúan siendo apropiados solo porque son bien tolerados. Se debe llevar a cabo una revisión frecuente de los tratamientos que incluya el contexto de las circunstancias individuales del anciano y los objetivos de cuidados. Los medicamentos sin una clara indicación o beneficio deben generar la discusión para su eventual discontinuación. La evidencia al momento actual sugiere que la deprescripción es una estrategia segura.

Aprobado para publicación: 24/07/2020

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Encare terapéutico

Barboza A, Savio I

Relleno

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HTA Guías 2020: ¿qué hay de nuevo?

Antia Moll Hipertensión

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Puesta al día

Hipertensión arterial

Guías 2020: ¿qué hay de nuevo? Dra. María del Carmen Batlle

Médica Clínica. Especialista en Cardiología. Unidad Cardiológica de Asociación Española. Servicio de Cirugía Cardíaca. Casa de Galicia. Montevideo. Uruguay.

Resumen. La Hipertensión Arterial sigue siendo

una asignatura pendiente en nuestra profesión, dista mucho de estar controlada y su prevalencia va en aumento así como sus complicaciones. Múltiples intervenciones se vienen haciendo a nivel mundial con ese objetivo, uno de ellos son las Guías de Práctica Clínica. Este año, más precisamente el 17 de junio, fueron publicadas las Guías de la Sociedad Internacional de HTA (ISH) . El presente artículo analiza las recomendaciones planteadas por estas Guías a dos niveles: esencial y óptimo pensando en los diferentes escenarios existentes, en muchos de los cuales cumplir con las exigencias de las Guías es imposible.

Abstract. Arterial hypertension is still a pending issue

in our profession, it is far from being controlled and its prevalence is increasing as well as its complications. Multiple interventions have been carried out worldwide with that objective, one of them being the Clinical Practice Guidelines. This year, more precisely on June 17, the Guidelines of the International Society of HTA (ISH) were published. This article analyzes the recommendations made by these Guidelines at two levels: essential and optimal, considering the different existing scenarios, in many of which meeting the requirements of the Guidelines is not possible.

Palabras clave: hipertensión arterial, guías clinicas, guías ISH 2020, diagnóstico, tratamiento. Key words: high blood pressure, clinical guidelines, ISH 2020 guidelines, diagnosis, treatment.

Pandemia hipertensiva La hipertensión arterial (HTA) sigue siendo una enfermedad pandémica, que la Medicina, con todos sus adelantos, no ha logrado dominar y mucho menos controlar. Llamada la “asesina silenciosa” es la primera causa de muerte global, produciendo 10.4 millones de muertes por año(1,2). Se calcula que la prevalencia para el año 2025 aumentará en un 15-20%, llegando a 1.500 millones. Todo ello debido a un aumento de la edad de la población (en los mayores de 60 años llega a un 60%), a mayor número de obesos y sedentarios(1). En un intento por mejorar esto se han venido desarrollando diferentes intervenciones a nivel mundial como es el conocido MMM (3,4) (May Measurement Month) en el cual se trata de medir la PA (Presión Arterial) al mayor número de personas posible de forma de generar la toma de conciencia en la población; intervención que este año fue suspendida por la pandemia Covid-19 que nos llevó a #quédateencasa. Además, todos los 17 de mayo se E-mail: mcbatlle@montevideo.com.uy

celebra el Día Mundial de la HTA, que este año fue pospuesto para el 17 de octubre. En 2014, la International Society of Hypertension (ISH) publicó las Guías de Práctica Clínica para el Manejo de la HTA en la Comunidad(5). En 2018 surgen las Guías de la European Society of Cardiology/European Society of Hypertension (ESC-ESH)(1) y de la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) (6) . En ellas se redefinió la HTA(6), se planteó inicio de tratamiento con un comprimido con combinación de fármacos(1), se aconsejó recurrir a otras formas de medir la PA diferentes de la PA de consultorio (PAC)(6,7) así como cifras objetivo menores(1,6,8-10). No obstante todo esto, la prevalencia de la HTA así como su impacto en la morbimortalidad cardiovascular va en aumento en todo el mundo, independientemente de su nivel socioeconómico, aunque la tendencia es mayor en los países de bajos y medianos ingresos (LMIC)(11,12). En junio de 2020 se publicaron las Guías Prácticas Globales de HTA confeccionadas por la International Society of Hypertension (ISH)(13) sobre las que trata este artículo.

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HTA Guías 2020: ¿qué hay de nuevo?

Guías ISH 2020 Estas Guías surgen de la evidencia y su finalidad es: • Que puedan ser usadas globalmente. • Que sean aplicables tanto en países de bajos y medios ingresos como en los de altos ingresos (LMIC Y HIC por sus siglas en inglés) en base a recomendaciones esenciales y óptimas. • Que sean concisas, simplificadas y fáciles de usar. Las guías distinguen dos tipos de intervenciones, intervención óptima a aquella que recomienda la Guía basada en la evidencia y esencial se refiere a la mínima intervención cuando no es posible otra cosa.

Definición de HTA La HTA se define en función de los niveles considerados por las Guías ESC-ESH 2018(1) en base a PA de consultorio (PAC), Monitoreo ambulatorio de PA (MAPA) y Monitoreo domiciliario de PA (MDPA) y su clasificación en base a la PAC como objetivo para establecer planes de tratamiento.

Medida de PA y diagnóstico de HTA Esencial: La medición de la PAC debe hacerse según las pautas previamente establecidas y es la base del diagnóstico y seguimiento en la mayoría de los casos(1,5) . La Guía destaca la importancia de múltiples mediciones y en varias consultas (2 a 3) con intervalos de entre 1 y 4 semanas dependiendo del valor de la PA. La única excepción a esto es si la PA constatada es ≥180/110 mmHg y existe evidencia de enfermedad cardiovascular(1,5). El plan a seguir depende de los valores hallados: • Si la PA es <130/85 mmHg controlar en 3 años o en 1 si hay otros factores de riesgo. • Si la PA está entre 130-159/85-99 mmHg y si es posible, confirmar con MAPA o MDPA para descartar HTA oculta o de túnica blanca; sino se dispone de esto repetir medidas en otras consultas. • PA>160/100 confirmar en días o semanas. • Si es posible y se dispone de MAPA y/o MDPA, deben ser usados(1,5). Óptima: con PAC: evaluación inicial, medir la PA en ambos brazos, de preferencia simultáneamente. Si hay diferencia mayor de 10 mmHg guiarse por la más alta; si la diferencia es mayor de 20 mmHg buscar otras causas. PA en posición bípeda: medir la PA luego de 1 minuto de estar de pie y de nuevo luego de 3 minutos cuando se sospecha hipotensión postural en pacientes tratados y en la primera visita en el paciente añoso y en el diabético. Se debe medir la PA en consultorio con 160

paciente solo por medio de aparatos automáticos. La Guía especifica que los niveles constatados pueden ser menores que los usuales para PAC por lo que se requerirá confirmación con medición fuera del consultorio antes de decidir tratamiento. Con PA medida fuera del consultorio: La Guía destaca las ventajas del MAPA o MDPA en cuanto a reproducibilidad, mayor relación con daño de órgano blanco y eventos cardiovasculares (CV), permitiendo hacer el diagnóstico diferencial con HTA de guardapolvo blanco y oculto. Además, guía en cuanto a qué aparatos a usar, protocolo de medición e interpretación. La Guía plantea la necesidad de usarla para el diagnóstico correcto y adoptar conductas terapéuticas, sobre todo en pacientes no tratados o tratados con HTA normal alta o grado 1(1,5).

Diagnóstico/test clínicos Esencial: realizar un completo interrogatorio que incluya historia familiar y personal: • Sobre HTA destacando inicio, niveles, tratamientos previos y actuales así como otros fármacos que puedan provocarla, adherencia al tratamiento, HTA en embarazos, anticonceptivos. • Factores de riesgo CV así como historia de repercusión renal, vascular, encefálica, cardíaca y periférica; además de los clásicos conocidos, destacando los psicosociales y la depresión. • Establecer el riesgo CV. • Síntomas y signos de HTA y/o enfermedades coexistentes. • Síntomas sugestivos de HTA secundaria.

Tabla 1. Clasificación de HTA según PAC CATEGORÍA PA normal PA normal alta HTA Grado 1 HTA Grado 2

Sistólica (mmHg) <130 130-139 140-159 ≥160

y y/o y/o y/o

Diastólica (mmHg) <85 85-89 90-99 ≥100

Tabla 2. Criterios diagnósticos de HTA basados en medición de la PAC, MAPA y MDPA PAC MAPA Promedio 24 hs Diurna (paciente despierto) Nocturna (durante el descanso) MDPA

PAS/PAD mmHG ≥140 y/o ≥90 ≥130 y/o ≥80 ≥135 y/o ≥85 ≥120 y/o ≥70 ≥135 y/o ≥85

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Puesta al día

Batlle M A nivel del examen físico: hacerlo completo buscando confirmar el diagnóstico de HTA, identificar daño de órganos blanco (DOB) así como posibles causas secundarias. Laboratorio: exámenes de sangre: ionograma, creatininemia y tasa de filtrado glomerular y si se dispone perfil lipídico y glucosa rápida. • Tira reactiva de orina. • ECG de 12 derivaciones. Óptima: estudios adicionales para establecer y confirmar sospecha de DOB, enfermedades coexistentes y/o HTA secundaria según los casos y no de forma rutinaria. • Técnicas de imagen: ecocardiograma, ecodoppler de vasos de cuello, arteriografía, eco doppler o TAC/RNM renales. Fondo de ojo. TAC/RNM de cráneo. • Tests funcionales y exámenes adicionales de laboratorio: índice tobillo-brazo; exámenes para búsqueda de HTA secundaria; albuminuria/creatininemia; uricemia; función hepática.

Factores de riesgo cardiovascular Esencial: evaluar factores de riesgo adicionales sobre todo en pacientes con historia familiar de enfermedad cardiovascular. Establecer riesgo CV en todos los pacientes hipertensos mediante el uso de scores propuestos por las Guías ESC-ESH (1). En la práctica clínica se puede estimar el riesgo CV incluyendo: 1) otros factores de riesgo: edad, sexo, frecuencia cardíaca, peso corporal, diabetes mellitus, colesterol, historia familiar de enfermedad CV, historia familiar de HTA, menopausia precoz, tabaquismo, factores psicosociales y socioeconómicos. 2) DOB: hipertrofia ventricular izquierda (HVI), enfermedad renal moderada a severa. 3) Enfermedades CV: cardiopatía isquémica previa, insuficiencia cardíaca (IC), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad vascular periférica, fibrilación auricular, enfermedad renal (ERC) estadio 3 o más. La estrategia terapéutica debe basarse en cambios del estilo de vida, control de PA a cifras objetivo y tratamiento efectivo de los otros factores de riesgo CV de manera de disminuir el riesgo CV. La Guía plantea que el tratamiento combinado de la HTA y de los factores de riesgo adicionales reduce la tasa de complicaciones CV más allá del control de la PA. Otros factores de riesgo adicionales, que implican un mayor riesgo CV son la Uricemia, pacientes hi-

pertensos con enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), patologías psiquiátricas, estresores psicosociales, en los cuales es fundamental el control de las cifras tensionales(1).

Daño de órgano blanco Esencial: creatininemia y tasa de Filtrado Glomerular, tirilla de orina para albuminuria. ECG de 12 derivaciones. Óptima: cerebro: resonancia nuclear magnética (RNM) si hay pérdida de memoria, deterioro neurocognitivo u otras alteraciones neurológicas. Corazón: el ecocardiograma doppler transtorácico es el método de elección para detección de HVI. Riñones: índice albúmina/creatininemia en orina. Arterias: en pacientes con síntomas neurológicos ecodoppler de vasos de cuello; en pacientes con HTA sistólica aislada la velocidad de onda de pulso carotídea-femoral y en aquellos con sospecha de enfermedad arterial periférica el índice tobillo-brazo. Ojos: fondo de ojo en HTA grado 2, en las urgencias y emergencias hipertensivas. La realización de estos estudios para valorar la regresión del DOB con el tratamiento no ha sido validado.

Exacerbadores e inductores de HTA • Buscar sustancias que puedan aumentar la PA o interferir en el tratamiento en todos los pacientes con HTA o con riesgo de desarrollarla (ver tabla 3). • Cuando se pueda, reducir o eliminar las sustancias que aumenten la PA. Si esto no es posible, tratar la HTA a cifras objetivo.

Tratamiento de la HTA Modificaciones del estilo de vida Los ya conocidos, reducción de la sal; dieta saludable como la DASH; líquidos saludables: jugo de granada, de remolacha, cocoa y te de hibiscus; consumo moderado de alcohol; reducción de peso; cesación de tabaquismo; actividad física regular. La Guía agrega la reducción del stress y técnicas de mindfulness; medicinas complementarias, alternativas y tradicionales están en estudio; reducción de la exposición a aire contaminado y a bajas temperaturas sobre lo que hay evidencia a favor de su efecto negativo sobre la PA a largo plazo. Estudios multicéntricos muestran que la PA disminuye en verano unos 5/3 mmHg (sistólica/diastólica). Estos cambios son mayores en HTA tratados por lo que debemos evitar el sobretratamiento cuando la

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HTA Guías 2020: ¿qué hay de nuevo? Tabla 3. Fármacos y sustancias exacerbadoras e inductoras de HTA Droga/Sustancia Antiinflamatorios no Esteroideos (AINE)

Comentarios* Pueden interferir con los efectos de los ARAII, IECA y de los BB. Pueden aumentar hasta 3/1mmHg la PA. El AAS a dosis de antiagregación no la aumenta.

Anticonceptivas combinados

Aumentan 6/3mmHg las de altas dosis de estrógenos.

Antidepresivos

2/1mmHg de aumento con los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y serotonina (ISRSN). Los antidepresivos tricíclicos aumentan 3.19 veces la posibilidad de HTA. Efecto neutro con los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (ISRS).

Paracetamol (Acetaminofén)

Su uso diario aumenta 1.34 veces el riesgo relativo de desarrollar HTA.

Corticoides. Antirretrovirales: faltan datos. Simpaticomiméticos: seudoepinefrina, cocaína, anfetaminas. Otros Antimigrañosos serotoninérgicos. Eritropoyetina humana recombinante. Inhibidores de la Calcineurina. Antiangiogénesis e inhibidores de la kinasa. Hierbas y otras Alcohol, ma-huang, ginseng a altas dosis, liquorice, St. John’s wort, yohimbina. * Existe gran variabilidad individual. ARAII: antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II; BB: beta bloqueantes; AAS: ácido acetilsalicílico.

temperatura sube, sobre todo si aparecen síntomas de hipotensión. Lo mismo ocurre a la inversa.

Tratamiento farmacológico Las estrategias de tratamiento farmacológico recomendadas son las mismas que las planteadas en las Guías 2018 de la ACC/AHA(5) y ESC-ESH(1) con una sola diferencia: agrega un paso intermedio al pasar de la combinación doble a la triple. Si con la doble combinación a dosis bajas no se logra controlar la PA, la Guía recomienda pasar a dosis completa de dicha combinación, si con ello tampoco se logran cifras objetivo, agregar un tercer fármaco. Siempre, en lo posible, en un solo comprimido.

Características ideales del tratamiento • Estar basado en la evidencia en relación con prevención de morbimortalidad, • régimen de una vez al día que cubra las 24 horas, • relación costo-efectivo en relación a otros, • bien tolerado, • existir evidencia de beneficio de ese tratamiento en esa población.

Cifras objetivo Esencial: disminuir por lo menos 20/10 mmHg la PA, ideal: <140/90 mmHg, debiendo estar controlada dentro de los 3 meses. 162

Óptima: diferencia poblaciones según edad: • Menores de 65 años: PA<130/80 si tolera, o >120/70 mmHg • Mayores de 65 años: PA<140/90 mmHg si tolera, pero considerar cada caso en particular según contexto de fragilidad, independencia y tolerabilidad. También debe estar controlada en el plazo de 3 meses en ambas categorías.

Adherencia al tratamiento En la Guía se define la adherencia según el documento de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2003, destacando su importancia ya que la no adherencia varía entre el 10 y el 80% de los pacientes, siendo la principal causa del control subóptimo e indicador de mal pronóstico. Su etiología es multifactorial y hay varios niveles en los cuales se puede intervenir para mejorarla. Las recomendaciones Esenciales-Óptimas son: uso de polipíldora, diaria, relacionar su ingesta con hábitos diarios, refuerzo positivo a los pacientes, monitoreo domiciliario de la PA, paquetes con recordatorio, empoderamiento, uso de celulares y otros aparatos para recordatorios, equipos multidisciplinarios de seguimiento. Dentro de las recomendaciones Óptimas coloca elementos de control objetivo indirecto como son el conteo de píldoras, revisar archivos farmacéuticos,

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Batlle M

Fanio Omron Tensiómetros

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HTA Guías 2020: ¿qué hay de nuevo?

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Puesta al día

Batlle M aparatos de monitoreo electrónico y directos como ver cuándo las toma, su detección bioquímica en orina o sangre. La Guía destaca que los métodos más efectivos para el manejo de la adherencia requieren intervenciones complejas que combinan consejo, automonitoreo, reforzamiento y supervisión.

Comorbilidades comunes

• Enfermedad coronaria: plantea objetivo de PA <130/80 mmHg si es tolerada y < de 140/80 en añosos. Tratamiento: modificar estilos de vida e iniciar con IECA o ARA II, BB con o sin CCB(1). Hipolipemiantes con objetivo de LDL-C <55 mg/dL. No antiagregación plaquetaria de rutina(1). • ACV previo: objetivo PA<130/80 mmHg, y en ancianos PA<140/80 mmHg(1). IECA o ARA II, CCB y diuréticos(1). Hipolipemiantes con objetivo de LDL-C <70 mg/dL(1). Antiagregación plaquetaria si el ACV fue isquémico(1). • IC: objetivo de PA <130/80 mmHg pero >120/70 mmHg. Modificar estilos de vida e IECA o ARAII, BB y espironolactona(1). Diuréticos solo para alivio sintomático y CCB si hay mal control tensional. Inhibidor de receptor de la angiotensina (neprilisina) como alternativa de los IECA o ARA II para

la IC con función sistólica reducida. Para la IC con función preservada plantea igual plan. • ERC: objetivo de PA <130/80 mmHg, en añosos <140/80 mmHg(1). IECA O ARA II son de primera línea, pudiendo agregarse CCB y diuréticos; (1) siempre con monitoreo de filtrado glomerular, microalbuminuria y electrolitos(1). Se destaca su relación con: HTA resistente, HTA oculta y valores de PA elevados en la noche. • EPOC: objetivo de PA <130/80 mmHg, en añosos PA <140/80 mmHg. Cesación de tabaquismo y evitar exposición a aire contaminado.66 ARA II y CCB con o sin diurético. • HIV/SIDA: la Guía plantea igual manejo que en otros contextos, sabiendo que son pacientes con riesgo CV aumentado y que puede existir interacción medicamentosa con los antirretrovirales. • Diabetes: objetivo de PA <130/80 mmHg, en añosos <140/80 mmHg. Incluye estatinas para prevención en pacientes sin y con DOB, así como control de cifras de glicemia <1.26 mg/dL y/o HbA1c <7% y lípidos <70 mg/dL. • Dislipemias: de preferencia ARA II y CCB. Tratamiento de la dislipemia según guías específicas. • Síndrome metabólico: son de muy alto riesgo CV y deben ser tratados todos sus componentes. • Hiperuricemia: uricemia <6.5 mg/dL y si hay gota <6 mg/dL.

Tabla 4 . Emergencias hipertensivas que requieren tratamiento inmediato. Presentación Clínica

Primera línea de tratamiento

Plazos y objetivos de PA

Alternativa

HTA Maligna con o sin MTH o IRA

Varias horas, PAM -20% a -25% Labetalol-Nicardipina

Nitroprusiato/ Urapidil

Encefalopatía hipertensiva

Inmediata, PAM -20% a -25%

Labetalol-Nicardipina

Nitroprusiato

ACV isquémico agudo con PAS>220 mmHg o PAD >120 mmHg

1 hora PAM -15%

Labetalol-Nicardipina

Nitroprusiato

ACV agudo con indicación de trombolíticos y PAS>185 mmHg o PAD>110 mmHg

1 hora PAM-15%

Labetalol-Nicardipina

Nitroprusiato

ACV hemorrágico y PAS > 180mmHg

Inmediata, 130<PAS<180mmHg

Labetalol-Nicardipina

Uradipil

Evento Coronario Agudo

Inmediata, PAS<140 mmHg

Nitroglicerina-Labetalol

Urapidil

EAP Cardiogénico

Inmediata, PAS<140 mmHg

Nitroprusiato o Nitroglicerina Urapidil (con diurético de asa) (con diurético de asa)

Disección Aguda de Aorta

Inmediata, PAS<120 mmHg y FC<60pm

Esmolol y nitroprusiato o nitroglicerina o nicardipina

Eclampsia y preeclampsia severa/ HELLP

Inmediata, PAS<160 mmHg y PAD<105mmHg

Labetalol o nicardipina y sulfato de Magnesio

MTH: microangiopatía trombótica hipertensiva IRA: insuficiencia renal aguda EAP: edema agudo de pulmón FC: frecuencia cardíaca

Labetalol o metoprolol

PAM: Presión Arterial Media

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HTA Guías 2020: ¿qué hay de nuevo? • Otras comorbilidades Éstas son generalmente subestimadas por las Guías y frecuentemente automedicadas con fármacos que interfieren con el control de la PA; deben ser identificadas y tratadas. • Enfermedades Inflamatorias Crónicas: su sola presencia aumenta un escalón el riesgo CV. Usar de preferencia ARA II y CCB, es fundamental disminuir la inflamación con la menor cantidad de AINE. • Enfermedades Psiquiátricas: también aumentan el riesgo CV, iniciar con ARA II y diuréticos. Cuidado con riesgo de hipotensión postural, cambios en el ECG e interacciones medicamentosas.

Como situaciones específicas la Guía nombra: • La hiperreactividad simpática dónde las benzodiazepinas deben ser la primera línea de tratamiento, pudiendo ser requerido uso de fentolamina o clonidina. • Feocromocitoma: fentolamina, enfatizando el uso de BB solo después de usar alfa-beta bloqueantes. Todas las emergencias hipertensivas requieren seguimiento estricto con control frecuente (sobre todo hasta controlar cifras), investigación de causas potenciales, establecer DOB, ajustar tratamiento lo más simplificado posible y promover cambios en estilos de vida.

Circunstancias específicas

La Guía agrega a las poblaciones asiáticas, sobre todo las del este asiático que tienen mayor sensibilidad al sodio con obesidad leve, mayor prevalencia de ACV (sobre todo hemorrágico) e insuficiencia cardíaca no isquémica. En general predomina la HTA en la mañana y la nocturna. Las poblaciones del sur de Asia (India) tienen mayor riesgo CV y de enfermedades metabólicas (sobre todo DM tipo 2 y Cardiopatía isquémica). Se recomienda tratamiento acorde a guías hasta que haya más evidencia.

En cuanto a la HTA resistente y secundaria como recomendación óptima las Guías indican estudios más específicos y sugieren la derivación a un centro especializado, no difiriendo de las guías anteriores. Para los estados hipertensivos del embarazo, las consideraciones son las mismas. En relación a las emergencias hipertensivas, las recomendaciones esenciales son las básicas, siendo las óptimas las que dependen del examen clínico (ver tabla 4).

Etnias, Razas e Hipertensión

Aprobado para publicación: 27/07/2020

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Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56: 159-166

Puesta al día

Batlle M

Relleno

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Diverticulitis aguda no complicada

Gramon Vimusil

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Caso clínico

Diverticulitis aguda no complicada – una visión para el médico general –

Dra. Lila Borrás*, Dr. Adrián Aguiar*, Dr. Washington Vignolo** * Médico Internista, Ex Asistente de Clínica Médica. Universidad de la República. Departamento de Medicina de Hospital Británico. ** Médico Internista, Cardiólogo, Profesor Agregado de Clínica Médica. Universidad de la República. Jefe del Departamento de Medicina de Hospital Británico. Montevideo, Uruguay. Resumen. La diverticulitis aguda no complicada (DANC) es un motivo de consulta frecuente, que determina morbilidad y aumento de los gastos en salud. La tomografía axial computada es el estudio de referencia para el diagnóstico. Permite clasificar la enfermedad en grados de severidad, de acuerdo a la clasificación de Hinchey modificada y al estado general del paciente. Define si se requiere o no internación y el tipo de tratamiento a realizar. Los casos de diverticulitis aguda no complicada (Hinchey 0-Ia) son de tratamiento conservador, sintomático, la mayoría ambulatorios y se discute, aunque se acepta, el tratamiento antibiótico. La endoscopía está contraindicada en el episodio agudo, pero se recomienda a las 6-8 semanas si el individuo no cuenta con una en el año previo.

Abstract. Acute uncomplicated diverticulitis is a

frequent complaint, with associated morbility and increase in health expenses. Computed axial tomography is the gold standard technique for diagnosis. It allows to establish the disease severity, according to the modified Hinchey classification and the patient´s general condition. It has therapeutic importance, defining witch patient will require hospital admission and type of treatment. Acute uncomplicated diverticulitis cases (Hinchey 0-Ia) are managed with conservative treatment, symptomatic, mostly outpatients, and although antibiotic treatment is discussed, most physicians accept it. Endoscopy is contraindicated during the acute episode, but it is recommended 6-8 weeks after it, if the patient has not have one performed in the previous year.

Palabras clave: enfermedad diverticular, diverticulitis aguda, tratamiento médico. Key words: diverticular disease, acute diverticulitis, medical treatment.

Diverticulosis y enfermedad diverticular La diverticulosis colónica consiste en la presencia de divertículos, es decir, protrusiones en forma de “dedo de guante” de la pared colónica(1,2). Su prevalencia aumenta con la edad, es de 5-10% en menores de 40 años, alcanza un 70% en mayores de 60, y es mayor a

Dra. Lila Borrás

Dr. Adrián Aguiar

E-mail: borrasl@hotmail.com

Dr. Washington Vignolo

75% por encima de los 80 años(3). Es similar en ambos sexos, pero en menores de 40 años es más frecuente en los hombres. La localización más frecuente es en sigmoides (95% de los casos), mientras que en 5-10% la afectación es de todo el colon(3). La diverticulosis colónica cursa habitualmente en forma asintomática (80-85% de los casos), mientras que en 10-15% es sintomática, correspondiendo a la enfermedad diverticular(3). En esta categoría se incluyen: • el sangrado diverticular, • la colitis segmentaria asociada a divertículos, • la diverticulitis no complicada y • la diverticulitis complicada. La diverticulitis aguda complicada se puede presentar como absceso, perforación, fístula u oclusión intestinal. La diverticulitis es la tercera causa de ingreso hospitalario por enfermedad gastrointestinal en EE.UU.(4).

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Diverticulitis aguda no complicada

Caso Clínico Mujer de 57 años. Antecedentes personales: obesidad (IMC 33 kg/ m2). Enfermedad diverticular sigmoidea. Diverticulitis no complicada en 2015. Motivo de consulta: dolor abdominal. Enfermedad actual: cuadro de 3 días de evolución de dolor en fosa Iliaca izquierda e hipogastrio, de moderada intensidad (5/10), sin irradiaciones. Sensación febril. Tránsito urinario y digestivo: sin alteraciones. Examen físico: lúcida, eupneica, temperatura axilar 37°C, hemodinamia estable. Piel y mucosas: normocoloreadas, bien perfundida e hidratada. Aproximadamente, 4% de la población con enfermedad diverticular desarrollará diverticulitis en algún momento de la vida; que puede ser complicada en 25-30% de los casos(4). Los factores de riesgo para desarrollar enfermedad diverticular son: • tabaquismo, • sobrepeso y obesidad (IMC >25Kg/m2), • ingesta elevada de carnes rojas, • dieta pobre en fibras, • sedentarismo, • constipación, • uso de antiinflamatorios no esteroideos(5). La formación de divertículos es secundaria a una debilidad de la pared intestinal, acompañada de aumento de presión en la luz lo que determina una herniación que involucra las capas mucosas y submucosas, respetando la serosa. Los divertículos carecen de capa muscular, de ahí que algunos autores los denominan “pseudodivertículos”. Su formación suele ocurrir en el sitio más débil de la pared, donde penetran los vasa recta. La relación anatómica de la arteriola con el divertículo explicaría la hemorragia que a veces complica la diverticulitis. La patogenia de la diverticulitis se vincula a microperforación así como a traslocación bacteriana. La diverticulitis no tiene necesariamente que estar vinculada a la presencia de un coprolito o restos alimentarios como se pensaba anteriormente(1,2). 170

Abdomen: blando, depresible, doloroso a la palpación en fosa Iliaca izquierda, sin signos de irritación peritoneal. Ruidos hidroaéreos normales. Resto del examen físico sin alteraciones. Hemograma: GB: 12.800/uL con neutrofilia. Proteína C reactiva: 16.5 mg/L. Funcional renal e ionograma: normales. Examen de orina normal. Ecografía abdominal: leve engrosamiento parietal circunferencial de colon sigmoides, imágenes diverticulares con franca alteración de la grasa adyacente de aspecto inflamatorio. No colecciones. No líquido libre peritoneal.

Diagnóstico La forma clínica de presentación de la diverticulitis puede ser con dolor abdominal intermitente, localizado en fosa ilíaca izquierda (93-100%), fiebre (57-100%), alteraciones del tránsito intestinal como estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos (25%)(6). Los hallazgos del examen físico pueden ser variables, como abdomen tenso y con defensa, tumoración abdominal palpable (en caso de absceso). La presencia de fecaluria, neumaturia y/o piuria sugiere la existencia de fistula colovesical(6). El diagnóstico basado en la clínica tiene una sensibilidad del 64%, 40% de falsos positivos y un valor predictivo positivo de 54%(7,8). Del punto de vista del laboratorio suele existir aumento de leucocitos y de parámetros inflamatorios como PCR y VES. La ecografía tiene una sensibilidad de 80-90% en manos experimentadas, con similar especificidad. En pacientes con obesidad surgen limitaciones y discrepancias frente a otra técnica de imagen como la tomografía computada (TAC). La TAC con contraste i/v confirma el diagnóstico y excluye diferenciales. Tiene sensibilidad de 95% y especificidad cercana al 100%. Permite establecer la gravedad y diferenciar diverticulitis complicada de no complicada(7,8). Tiene implicancias terapéuticas y pronósticas que junto con la clínica permiten definir si el tratamiento será ambulatorio u hospitalario. Por otra parte, modifica la impresión clínica de severidad en 38% de los casos; evita cirugías innecesarias y el retraso quirúrgico en otros(7,8).

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Caso clínico

Borrás L, Aguiar A, Vignolo W

Tabla 1 - Clasificación de Hinchey modificada - Diverticulitis aguda Estadio 0 I → Ia I → Ib

Descripción Diverticulitis clínicamente moderada Inflamación pericólica limitada sin absceso Inflamación pericólica limitada con absceso

Absceso pélvico, retroperitoneal o a distancia

III IV

Peritonitis generalizada, sin comunicación a luz intestinal Peritonitis fecal, con comunicación con luz intestinal

El informe tomográfico del caso presentado describe divertículos en colon sigmoide, engrosamiento parietal concéntrico del sigmoides con epicentro diverticular, con alteración de la densidad de la grasa adyacente de aspecto inflamatorio, y engrosamiento de las fascias, con ectasia de los vasos del meso sigmoides. No hay signos de oclusión intestinal, colecciones en el meso, líquido peritoneal, ni neumoperitoneo. Se trata de un caso de diverticulitis aguda no complicada, inflamación pericolónica limitada, sin absceso, lo que corresponde a un estadio (la) de la clasificación de Hinchey (ver tabla 1).

Manejo Conservador Conservador < 4 cm: conservador > 4 cm: drenaje percutáneo < 4 cm: conservador > 4 cm: drenaje percutáneo Cirugía urgente (Colectomía) Cirugía urgente (Colectomía)

La TAC permite definir el estadio de la enfermedad de acuerdo a esta clasificación. Inicialmente se definieron 4 estadios, pero la clasificación fue modificada en 2011, incorporando el estadio 0 y subdividiendo el estadio I en: Ia y Ib. Los pacientes con estadios 0 y Ia se tratan en forma conservadora, aquellos con estadio Ib pueden requerir drenaje percutáneo (del absceso), mientras que son quirúrgicos los casos en estadios II a IV.

Tratamiento La clasificación en estadio Ia de Hinchey establece que el tratamiento de esta paciente debe ser conservador(9). A su vez no reúne criterios de internación.

Rinque PENTASA

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Diverticulitis aguda no complicada Tabla 2 - Tratamiento con antibióticos de amplio espectro PLAN ANTIBIOTICO ORAL DE PRIMERA ELECCION: • Amoxicilina- ácido clavulánico 875/125 mg oral cada 8 horas. ALERGICOS A LA PENICILINA: • Ciprofloxacina 500 mg cada 12 horas + Metronidazol 500 mg cada 8 horas. OTRAS OPCIONES: • Levofloxacina 750 mg/día + Metronidazol 500 mg cada 8 horas. • TMP/SMX 800/160 mg cada 12 horas + Metronidazol 500 mg cada 8 horas CASOS DE INTOLERANCIA A BETALACTAMICOS Y METRONIDAZOL: • Moxifoxacina 400 mg/día AREAS CON RESISTENCIA DE E. coli >10% A QUINOLONAS: • Amoxicilina-ácido clavulánico o TMP/SMX + Metronidazol

Los criterios de ingreso hospitalario son: edad mayor 70 años, comorbilidades significativas, inmunosupresión, intolerancia a la vía oral, fiebre >39°C, dolor abdominal severo, leucocitosis muy elevada, fracaso del tratamiento ambulatorio, mal soporte social y los casos confirmados de diverticulitis complicada(10,11). Las diverticulitis agudas no complicadas, sin dolor abdominal severo, ni fiebre mayor a 38°C, con tolerancia oral, sin comorbilidades significativas podrán ser tratadas en forma domiciliaria. Se recomienda dieta líquida las primeras horas y medicación analgésica por vía oral (paracetamol), con control médico en las siguientes 24-48 horas. Los antibióticos han sido históricamente la base del tratamiento de la diverticulitis, a pesar de la ausencia de evidencia directa de alta calidad en relación a su eficacia. El tratamiento se podrá realizar por vía oral o intravenosa según los casos, con antibióticos de amplio espectro, dirigido a cubrir bacterias Gram negativas, anaerobias y Gram positivas, con una duración de 7 a 10 días (ver tabla 2). Cuando se inician los antibióticos por vía intravenosa se hará con ampicilina/sulbactam 1,5 g cada 6 horas. En caso de alergia a la Penicilina se asociará Ciprofloxacina 400 mg cada 12 horas con Metronidazol 500 mg cada 8 horas(11). Los candidatos a tratamiento oral serán los individuos con diverticulitis aguda no complicada, sin criterios de internación y con síntomas moderados. El tratamiento ambulatorio de la diverticulitis aguda no complicada es seguro y costo-efectivo en pacientes bien seleccionados. En estos casos, existe eviden172

cia reciente a través de los estudios DIABOLO y AVOD, que estos casos de diverticulitis aguda no complicada podrían tratarse sin antibióticos, sin aumentar la tasa de complicaciones, recurrencia o necesidad de resección colónica. El tiempo de recuperación fue similar en pacientes con y sin antibióticos en estos estudios. Se debe además tener en consideración que el uso innecesario de antibióticos contribuye a incrementar las tasas de resistencia bacteriana y el riesgo de infección por Clostridium difficile. Los casos de diverticulitis aguda complicada deben ser hospitalizados y recibir antibióticos intravenosos inicialmente durante 3 a 5 días hasta estabilización del cuadro clínico y de los parámetros inflamatorios. Posteriormente se continuará con antibióticos orales hasta completar una duración de 10 a 14 días(12-15).

Seguimiento Se debe repetir la TAC para pesquisar complicaciones, si no existe mejoría en 48-72 horas del punto de vista clínico y de laboratorio(7,8). La colonoscopía es obligatoria luego de un episodio de diverticulitis complicada salvo que ya tuviera una realizada en el año previo. Está contraindicada durante el período agudo de la enfermedad, excepto en casos con sangrado incoercible. La oportunidad para su realización es a las 6-8 semanas después de la resolución del cuadro, para descartar cáncer de colon. La incidencia de cáncer colorrectal detectada por colonoscopía se encuentra entre 0,4-1,0% en la población general. Sin embargo, la incidencia después de diverticulitis aguda fue de 2,1% de acuerdo a un metanálisis de 17 estudios observacionales. En los casos con diverticulitis aguda no complicada como el presentado la incidencia fue más baja (0,5 %). La colonoscopía se recomienda a todos los pacientes que han superado un episodio de diverticulitis dado el bajo riesgo del procedimiento (realizado de coordinación), aun en casos no complicados(16). Los episodios de diverticulitis son recurrentes con frecuencia, y un tercio de los casos tendrá un segundo episodio. Un episodio de diverticulitis aguda no complicada no es predictor de mayor riesgo de recurrencia o de mayor severidad. El número de recurrencias no constituye en forma aislada una indicación quirúrgica. Sin embargo, 20% de los pacientes que desarrollan diverticulitis requerirán cirugía en algún momento de su enfermedad. La cirugía está indicada en individuos con síntomas crónicos, alto riesgo de diverticulitis complicada o de muerte. Aprobado para publicación: 20/07/2020

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Caso clínico

Borrás L, Aguiar A, Vignolo W

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Actualización terapéutica

Tratamiento de la EPOC Dra. Alejandra Rey*, Dr. Juan Pablo Salisbury** * Directora del Departamento de EPOC de la Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT) Vicepresidente Sociedad Uruguaya de Neumología. ** Medico Neumólogo e nternista. Ex Asistente Instituto Tórax. Catedra Neumología Hospital Maciel. Sociedad Medico Quirúrgica de Salto. Actual presidente de la Sociedad Uruguaya de Neumología. Montevideo, Uruguay

Resumen. El tratamiento de la EPOC siempre debe ser precedido de un correcto diagnóstico de la enfermedad. El abordaje terapéutico de la EPOC está dirigido a reducir los síntomas, la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, mejorar la calidad de vida, función pulmonar y tolerancia al ejercicio. El tratamiento debe ser individualizado, acorde a la gravedad y modificado según respuesta, con medidas generales, de prevención y tratamiento farmacológico progresivo y escalonado. Los broncodilatadores de acción prolongada, complementados con inhibidores de fosfodiesterasa y corticoides inhalados, permiten el logro de resultados satisfactorios. La asistencia de los pacientes con EPOC moderada a grave se benefician de la asistencia neumológica especializada.

Abstract. COPD treatment should always be preced-

ed by a correct diagnosis of the disease. The therapeutic approach to COPD is aimed at reducing symptoms, frequency and severity of exacerbations, improving lung function, quality of life and exercise tolerance. Treatment should be individualized, according to severity and modified according to response, with general measures of prevention and progressive and phased pharmacological treatment. Long-acting bronchodilators, supplemented with phosphodiester inhibitors and inhaled corticosteroids, allow that satisfactory results are achieved. The care of patients with moderate to severe COPD benefit from care with a specialized service in respiratory diseases.

Palabras clave: EPOC, tratamiento farmacológico, esquemas de tratamiento. Key words: COPD, pharmacological treatment, treatment schemes.

Diagnóstico de EPOC

Medidas generales de tratamiento

El diagnóstico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) debe ser considerado en cualquier paciente con disnea, tos crónica o producción de esputo, antecedentes de infecciones recurrentes del tracto respiratorio inferior y/o antecedentes de exposición a factores de riesgo de la enfermedad. Es indispensable realizar una espirometría para establecer el diagnóstico con la demostración de limitación al flujo de aire (obstrucción) por la relación VEF1/CVF post broncodilatador <0,70. Toda persona mayor de 40 años con historia de exposición a factores de riesgo para EPOC (tabaco, combustibles de biomasa, vapores o polvos ocupacionales), aún siendo asintomática, debe ser estudiada. La presencia de síntomas o signos clínicos apoyan el diagnóstico de EPOC, pero su ausencia no lo excluye.

El tratamiento de la EPOC siempre será precedido de un correcto diagnóstico de la enfermedad El tratamiento debe ser individualizado, acorde a la gravedad y modificado según la respuesta al mismo. Debe abarcar medidas generales, de prevención y tratamiento farmacológico. La educación para el autocuidado deben incorporarse en todos los pacientes: • la cesación del tabaquismo, • evitar la exposición a polutantes ambientales extra e intradomiciliarios, • la vacunación contra la influenza y el neumococo, • el apoyo nutricional y • la actividad física. Realizar actividad física regular, al menos 30 minutos tres veces por semana, reduce el riesgo de hospita lizaciones y mortalidad(1).

E-mail: maria.alejandra.rey@gmail.com

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Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56: 174-179

Actualización terapéutica

Rey A, Salisbury JP

Cesación de tabaquismo La EPOC es una enfermedad prevenible y dejar de fumar es la intervención más costo/efectiva para su prevención. Las prohibiciones legislativas de fumar y el asesoramiento por profesionales de la salud mejoran las tasas de abandono del hábito. En pacientes con EPOC, la intervención más eficaz para dejar de fumar es la combinación de asesoramiento conductual intenso con terapia farmacológica. Una mínima intervención como el consejo médico impartido por médicos generales o enfermeras con duración no menor de 3 minutos incrementa esta tasa de cesación en un 2,5%. Los medicamentos más efectivos para dejar de fumar con un perfil de seguridad adecuada en pacientes con dependencia nicotínica moderada son la terapia de reemplazo de nicotina (TRN), bupropión y vareniclina(2).

Tratamiento farmacológico El abordaje terapéutico de la EPOC estable está dirigido fundamentalmente a: • reducir los síntomas, frecuencia y gravedad de las exacerbaciones,

• mejorar la calidad de vida, función pulmonar y tolerancia al ejercicio. La elección del tratamiento dependerá de la accesibilidad a la medicación, gravedad de la enfermedad y respuesta clínica. La técnica inhalatoria debe enseñarse y revisarse con regularidad, los test de adhesión a inhaladores son una herramienta útil para objetivar el cumplimiento del tratamiento (TAI)(3). Los medicamentos con los que contamos para la terapéutica de la EPOC son: • Broncodilatadores űű de acción corta y prolongada űű β2-agonistas y antimuscarínicos • Xantinas • Inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 • Corticoides inhalados

Broncodilatadores Estos fármacos son la piedra angular del tratamiento farmacológico de la EPOC (ver tabla 1). De acuerdo con la duración de acción se clasifican en broncodilatadores de acción corta y acción prolongada y por el mecanismo de acción en antimuscarínicos y β2-agonistas.

GSK Trelegy

Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56: 174-179

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Tratamiento de la EPOC Tabla 1 - Clases y dosis de la terapia inhalada para el tratamiento de la EPOC disponible en Uruguay Presentación (μg por inhalación)

Dosis media (μg)

Duración de acción (h)

Salbutamol

IDM,100 μg/inh

200 μg c/4-6 h

4-6

Ipratropio

IDM, 20 μg/inh

40–80 μg c/6-8 h

6-8

IPS, 150–300 μg/inh

150–300 μg c/24 h

+24

Tiotropio

IPS, 18 μg/inh SMI, 2.5 μg/inh

18 μg c/24 h 5 μg c/24 h

+24 +24

Glicopirronio

IPS, 50 μg/inh

50 μg c/24 h

+24

Umeclidinio

IPS, 62.5 μg/inh

62.5 μg

+24

Formoterol/Budesonida

IPS,4,5/160 μg/inh

IPS, 9/320 μg c/12 h

+12

Salmeterol/Fluticasona

IPS, 50/100 μg/inh

50/250–500 μg c/12 h

+12

IPS,92/22 μg/inh

92/22 μg c/24 h

+24

Indacaterol /Glicopirronio

IPS, 110/50 μg/inh

110/50 μg/24 h

+24

Tiotropio / Olodaterol

SMI, 2.5/ 2.5 μg/inh

5/5 μg c/24 h

+24

Umeclidinio / Vilanterol

IPS, 62.5/25 μg/inh

62.5/25 μg/24 h

+24

Tipo Broncodilatador de acción corta

Broncodilatador de acción prolongada Indacaterol

Combinación LABA/CI

Furoato fluticasona / Vilanterol Combinación LAMA + LABA

IDM: Inhalador de dosis medida o aerosol LABA: β2–agonistas de acción prolongada

IPS: inhalador de polvo seco LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada

SMI: inhalador soft mist CI: Corticosteroides inhalados

El tratamiento regular con broncodilatadores de acción prolongada es más efectivo y conveniente que el tratamiento con los de acción corta(4).

En pacientes sintomáticos se recomienda el uso de broncodilatadores de acción prolongada en forma regular.

Broncodilatadores de acción corta

• ß2-agonistas de acción prolongada (LABAs) Estos medicamentos estimulan los receptores β2adrenergicos e incrementan la concentración intracelular de AMP-c, lo que favorece la relajación del musculo liso de la vía aérea. Actualmente se dispone de LABAs de 12 y 24 horas de acción (salmeterol, formoterol, indacaterol, vilanterol y olodaterol). La eficacia de estos fármacos reside en su acción prolongada y la mayor selectividad sobre los receptores ß2 respecto a los ß2-agonistas de acción corta(6).

La duración del efecto de los broncodilatadores de acción corta como los β2-agonistas (salbutamol, fenoterol) y antimuscarínicos (ipratropio) es de 6-8 horas. Los β2-agonistas de acción corta tienen un inicio de acción rápido que permite su uso como medicación de rescate, aún cuando el paciente utilice broncodilatadores de acción prolongada regularmente.

Broncodilatadores de acción prolongada Los β2-agonistas de acción prolongada (LABA por su nombre en inglés, long-acting β2-agonists) y antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA por su nombre en inglés, long-acting muscarinic antagonists) han demostrado beneficios sobre la calidad de vida, disnea, exacerbaciones y función pulmonar con un perfil de seguridad adecuada(5). 176

• Antimuscarínicos de acción prolongada Estos fármacos (LAMAs) inducen broncodilatación a través del antagonismo de los receptores muscarínicos de la vía aérea.

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Rey A, Salisbury JP Los LAMAs, tienen una mayor selectividad por los receptores muscarínicos M3 y M1, con una duración de la acción mayor de 24 horas, se administran una vez al día(tiotroprio, glicopirronio y umeclidinio) o dos veces al día (aclidinio) lo cual aumenta la adherencia al tratamiento(7). Tiotropio mejora la calidad de vida, reduce el riesgo de exacerbaciones y hospitalizaciones por exacerbación con un adecuado perfil de seguridad y tolerancia(8). Existe limitada información sobre el perfil de seguridad de los LAMAs en pacientes con comorbilidad cardiovascular significativa, por lo que su uso en estos pacientes debe ser cuidadosamente monitoreado. Están disponibles otros LAMAs como bromuro de aclidinio, glicopirronio y umeclidinio y los estudios muestran un adecuado perfil de eficacia sobre la función pulmonar, disnea, frecuencia de exacerbaciones y calidad de vida, así como en su seguridad y tolerancia en pacientes con EPOC(9).

Metilxantinas Teofilina es un inhibidor no específico de la fosfodiesterasa (PDE), que incrementa el AMP-c intracelular, relajando así el músculo liso de la vía aérea. Tiene un discreto efecto broncodilatador a concentraciones plasmáticas relativamente altas (10-20 mg/L). Se caracteriza por poseer un estrecho margen terapéutico, por lo que su uso es muy limitado. Se recomienda monitorear los niveles séricos de teofilina y utilizar rangos más bajos que los aceptados como broncodilatador (por debajo de 10 mg/L), los cuales han mostrado efecto inhibitorio sobre la inflamación de la vía aérea con mejor perfil de seguridad.

Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 Roflumilast, un inhibidor específico de la fosfodiesterasa se considera un antiinflamatorio de segunda línea de potencial utilidad en la EPOC. Puede ser útil como terapia adicional para disminuir el número de exacerbaciones en pacientes con VEF1 ≤50%, presencia de bronquitis crónica (tos y expectoración habitual) y exacerbaciones frecuentes no controladas con broncodilatadores de acción prolongada(10).

Corticosteroides inhalados El efecto de los corticosteroides inhalados (CI) sobre la inflamación pulmonar y sistémica en la EPOC ha sido motivo de controversia. El beneficio terapéutico de estos fármacos sería a través de la disminución de citoquinas, proteína C reactiva y células inflamatorias.

Actualización terapéutica Otras modalidades de tratamiento Puntos clave: • La rehabilitación pulmonar mejora los síntomas, la calidad de vida y la participación física y emocional en las actividades diarias. • En pacientes con hipoxemia crónica severa en reposo, la oxigenoterapia a largo plazo mejora la supervivencia. • En pacientes con EPOC estable, con desaturación moderada en reposo o inducida por el ejercicio, no debe indicarse de rutina tratamiento con oxígeno a largo plazo. Sin embargo, se deben considerar los factores individuales del paciente al evaluar la necesidad del paciente de recibir oxígeno suplementario. • En pacientes con hipercapnia crónica severa y antecedentes de hospitalización por insuficiencia respiratoria aguda, la ventilación no invasiva a largo plazo podría disminuir la mortalidad y evitar el reingreso hospitalario. • En pacientes selectos con enfisema avanzado refractario a la atención médica optimizada, los tratamientos quirúrgicos o broncoscópicos podrían ser beneficiosos. • Los tratamientos paliativos son eficaces para controlar los síntomas en la EPOC avanzada.

Los potenciales beneficios de los CI en la EPOC (disminución de la frecuencia de exacerbaciones, y reducción del deterioro de la calidad de vida) deben balancearse con los efectos adversos como son la candidiasis orofaríngea, la disfonía y el incremento del riesgo de neumonía(11). Evidencias provenientes de varios estudios clínicos sugieren que el recuento de eosinófilos en sangre se correlaciona con el recuento de eosinófilos en esputo y puede ser usado como un potencial biomarcador para dirigir con mayor precisión el tratamiento con CI en pacientes de alto riesgo de exacerbación(12). Se sugiere un punto de corte de ≥300 eosinófilos/ µL para identificar aquellos pacientes de alta probabilidad de beneficio con el uso de CI, mientras que recuentos de eosinófilos <100 eosinófilos/µL identifica a los pacientes con baja probabilidad de beneficios con los CI. Sobre la base de estas evidencias el uso de CI en pacientes con EPOC estaría reservado para aquellos pacientes con exacerbaciones frecuentes (≥2 exacer-

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Tratamiento de la EPOC

Figura 1 Esquema general de tratamiento. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC). ALAT 2019.

baciones que requiera el uso de corticosteroides y/o antibióticos o ≥1 hospitalizaciones por exacerbación en el último año) con recuento de eosinófilos ≥300 cels/µL o aquellos con antecedente de diagnóstico médico previo de asma antes de los 40 años. El uso de corticosteroides sistémicos en la EPOC solo está indicado para el tratamiento de las exacerbaciones. La evidencia es limitada para el uso de agentes mucoliticos y la administración de N-Acetil Cisteína.

Esquema de tratamiento farmacológico de la EPOC El tratamiento farmacológico de la EPOC se realiza en forma progresiva y escalonada de acuerdo a la gravedad de la enfermedad (disnea, obstrucción y exacerbaciones) y puede ser modificado en función de la respuesta al mismo. Las medidas generales de tratamiento y prevención deben aplicarse en todos los pacientes, independientemente del nivel de gravedad. Los pacientes con enfermedad leve (disnea mMRC 0-1, VEF1 ≥ 80%, sin exacerbaciones) se tratan con un BD, de preferencia de acción prolongada LAMA o LABA El tratamiento inicial de los pacientes con enfermedad moderada (disnea mMRC2 / VEF1 79-50% / 1 exacerbación sin internación el último año) se realizará de preferencia con LAMA o LABA, por el riesgo de 178

neumonía asociado al uso de IC (LABA/CI). Según respuesta, se puede escalar a LAMA/LABA. En pacientes con enfermedad grave (mMRC 3-4/VEF1< 50% / 2 exacerbaciones en el último año u hospitalización) se iniciará tratamiento con LAMA/LABA salvo en aquellos con recuento de ≥300 cels/µl en que se comenzará con LAMA/LABA/CI. Si persisten sintomáticos los pacientes que iniciaron LAMA/LABA podrán pasar a LAMA/LABA/CI si los eosinofilos son ≥300 cels/µl o considerar el uso de roflumilast o azitromicina si los eosinófilos son ≤100 cels/µl. En pacientes con bajo riesgo de exacerbación se pueden desescalar retirando CI.

Rol del especialista neumólogo Los pacientes con enfermedad leve pueden ser asistidos en el primer nivel de asistencia por el médico general. Aquellos con enfermedad moderada deben tener al menos una consulta de referencia/contrareferencia con neumólogo, en particular los pacientes que se mantienen sintomáticos en los que se plantea escalar desde el tratamiento inicial. Los pacientes con enfermedad grave son de tratamiento en un servicio de neumología. Aprobado para publicación: 27/07/2020

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Rey A, Salisbury JP

Actualización terapéutica

Esquema de Tratamiento farmacológico de la EPOC • La monoterapia con broncodilatadores de acción prolongada tiene mayor beneficio comparados con los de acción corta en pacientes con EPOC moderada a grave. • La monoterapia con LABAs o LAMAs son equivalentes y pueden ser usados indistintamente para tratar la disnea, mejorar la calidad de vida y la función pulmonar de pacientes con EPOC. Se recomienda el uso de monoterapia con LAMAs sobre LABAs en pacientes con exacerbaciones frecuentes. • En términos de eficacia la monoterapia con LAMA y la terapia combinada (LABA/CIS) son similares. La doble terapia broncodilatadora (LABA/LAMA) en términos de eficacia tiene mayores beneficios sobre la función pulmonar y el riesgo de exacerbaciones comparado con la terapia combinada (LABA/CIS). Con relación a la seguridad, existe evidencia que asocia mayor riesgo de neumonía con la terapia combinada (LABA/CIS). • La triple terapia comparada con doble terapia LABA/LAMA muestra mayores beneficios reduciendo el número de exacerbaciones moderadas a graves. • Se recomienda el uso de la doble terapia broncodilatadora (LABA/LAMA) en pacientes con EPOC moderado que persisten sintomáticos o con calidad de vida afectada recibiendo monoterapia broncodilatadora. • En pacientes con enfermedad grave se recomienda iniciar con LAMA/LABA salvo en aquellos con recuento de eosinófilos ≥300 eosinófilos/µl en quienes se recomienda el uso de la triple terapia (LABA/LABA/CIs). Está indicado escalar a LABA/LAMA/CIS en pacientes que iniciaron LAMA/LABA y persisten con exacerbaciones independientemente del recuento de eosinófilos. • El beneficio del uso de CIS en pacientes con recuento elevado de eosinófilos en sangre en términos de disminución de riesgo de exacerbaciones se debe contrapesar con el aumento de riesgo de neumonía. • Debe considerarse retirar los CIS cuando la indicación inicial fue errada o no hubo respuesta, en pacientes con efectos secundarios, como neumonía y en aquellos con bajo riesgo de exacerbación con recuento de eosinófilos <300 eosinófilos/μl.

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Estado actual de la reparación meniscal

Rinque Covadenil

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Actualización en traumatología

Estado actual de la reparación meniscal Dr. Mathias Maurente*, Dr. Juan Del Castillo** * Residente de Traumatología y Ortopedia, UdelaR. ** Traumatólogo, Asistente de la Clínica de Traumatología y Ortopedia, Facultad de Medicina, UdelaR. Director de SLARD Uruguay. Instituto Nacional de Ortopedia y Traumatología (INOT) Resumen. La lesión meniscal es la lesión más común de la rodilla, con una incidencia anual reportada de 61 de cada 100.000 habitantes en EE.UU., muchas de las cuales son sometidas a menisectomía. La reparación meniscal busca preservar los meniscos y sus funciones de distribución de carga, amortiguación y estabilización secundaria. La presente revisión bibliográfica busca actualizar el estado de las reparaciones meniscales y de esa manera alcanzar un protocolo de reparación factible en nuestro medio.

Abstract. Meniscal injury is the most common knee injury, with a reported annual incidence of 61 per 100,000 inhabitants in the US, many of whom undergo menisectomy. Meniscal repair seeks to preserve meniscus and their functions of load distribution, damping and secondary stabilization. This Bibliographic reviuex c seeks to update the status of meniscal repairs and thereby achieve a feasible repair protocol in our country.

Palabras clave: lesión meniscal, reparación meniscal, técnicas de reparación. Key words: meniscal tear, meniscal repair, repair techniques.

Introducción Los meniscos son estructuras cruciales para la salud y biomecánica de la rodilla(1), siendo responsables de una gran variedad de funciones: • crear una superficie de contacto tibio-femoral más congruente, • mejorar la distribución de carga, • aportar estabilidad y lubricación adicional a la articulación(2). La menisectomía puede resultar en una pérdida de la funcionalidad de los meniscos con los subsecuentes cambios deficientes en el cartílago articular, por lo que debe jerarquizarse su preservación siempre que sea posible(3-5). Cuando la reparación no es posible, la menisectomía se considera un tratamiento viable en dichos casos, existiendo vasta evidencia que demuestra la relación entre menisectomía y artrosis(3,4). Estos hechos han generado un mayor desarrollo de las técnicas de reparación meniscal, sobretodo en los últimos años, a través de la técnica todo adentro. La lesión meniscal es la patología más frecuente de la rodilla, afectando a 61 de cada 100.000 habitantes en Estados Unidos(6). E-mail: mmaurente21@gmail.com

El menisco medial se ve afectado más frecuentemente como lesión aislada, mientras que el lateral se ve afectado cuando se asocia a lesión de ligamento cruzado anterior (LCA)(7,8). Las lesiones meniscales se clasifican generalmente en base a su disposición en el espacio (ver figura 1) en horizontal, vertical, compleja, radial o longitudinal. Cooper clasifica las lesiones en relación a su distancia a la inserción menisco-capsular (ver figura 2)(7-9): • menor a 2mm (zona 1, zona roja-roja), • 2-5mm (zona 2, zona roja-blanca) y • más de 5mm (zona 3, zona blanca-blanca) . Han sido descritas múltiples técnicas de reparación: • todo-adentro, • adentro-afuera y • afuera-dentro. La técnica afuera-adentro no es la técnica de primera elección, pero todavía se considera una posibilidad sobre todo para las lesiones del cuerno anterior. Aunque la técnica de adentro-afuera se mantiene como el gold standard en cuanto a resultados, en los últimos años el desarrollo de la técnica de reparación todo-adentro ha logrado resultados similares, menor tiempo quirúrgico, menor curva de aprendizaje y menores posibilidades de lesión neurovascular(10).

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Estado actual de la reparación meniscal

Técnicas de reparación meniscal La selección de las técnicas de reparación meniscal debe realizarse previa valoración de la lesión mediante RM y confirmarse la lesión durante la artroscopía. Se deben planificar y adecuar los portales artroscópicos para realizar la reparación, adaptándose a la técnica a utilizar.

Técnica “Todo adentro” Técnica completamente intraarticular, es decir que no necesita incisiones extra, únicamente la de los portales para acceder a la lesión. Por esta razón tiene menor riesgo de lesión neurológica y se utiliza preferentemente en el sector posterior del menisco. Se utilizan dispositivos con suturas preanudadas, que se anudan desde el dispositivo. Existen en el mercado múltiples dispositivos.

Técnica “Adentro afuera” Esta técnica implica pasar suturas desde adentro de la rodilla, hacia afuera, atándose los nudos en el sector externo de la capsular articular.

Si bien puede elegirse esta técnica para todos los sectores del menisco, en las reparaciones del sector posterior existe un riesgo aumentado de lesión neurológica, lo que requiere de un abordaje para minimizar los mismos Las suturas son realizadas con agujas largas e hilos absorbibles o no absorbibles 2-0. Las suturas son pasadas ayudadas por cánulas con distinta oblicuidad que permite acceder a los distintos sectores del menisco, personalizándose con la lesión a reparar. Existen en el mercado diferentes opciones de cánulas y suturas.

Técnica “Afuera adentro” Es la primera técnica descrita y desde entonces la mas económica. Esta técnica consiste en valorar la lesión mediante artroscopia, insertándose la sutura desde afuera, retirándose hacia afuera luego de pasar la sutura por el otro fragmento, de forma de cerrar la lesión; se anuda del lado externo de la capsular. Mantiene su indicación en algunas lesiones del cuerno anterior.

Objetivo principal

Material y métodos

El objetivo de la presente revisión bibliográfica fue analizar la evidencia actual sobre la reparación meniscal y evaluar los resultados de las distintas técnicas, valorando sus ventajas y desventajas, pronósticos funcionales a corto, mediano y sobre todo largo plazo de dichas opciones terapéuticas. Se procuró valorar posibles factores de riesgo para la falla de la reparación meniscal, intentando acercarnos a un protocolo terapéutico para las lesiones meniscales que pueda utilizarse en el medio local.

En el mes de octubre de 2018 se realizó la búsqueda bibliográfica sistematizada para el presente trabajo en los buscadores internacionales Medline (interfase Pubmed) y OVID sp. La búsqueda se realizó utilizado como términos MeSH: “tibial menici” y “surgery” (“Menisci, Tibial”[Mesh]) AND “Surgical Procedures, Operative”[Mesh]. Se encontraron 3388 artículos en idioma inglés, español y portugués. Los criterios de exclusión fueron: menisectomía, trasplante meniscal, injerto o sustitución meniscal y revisiones sistemáticas.

Figura 1 Lesión meniscal 182

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Maurente M, Del Castillo J Al limitar la búsqueda a los últimos 5 años se obtuvieron 577 artículos. Mediante búsqueda manual se excluyeron los artículos sobre menisectomía, trasplante meniscal, injerto y sustitución meniscal, obteniendo 250 artículos. De estos 250 artículos acerca de reparación meniscal, se excluyeron aquellos sobre rehabilitación, aumentación biológica, abordajes, raíz meniscal, epidemiología e imagenología. Se seleccionaron finalmente 20 artículos, los cuales fueron revisados de manera minuciosa e incluidos en el presente trabajo (ver figura 3). Recientemente hemos realizado una búsqueda actualizada sobre la reparación meniscal y sus técnicas, identificando artículos que continúan en la misma línea de las conclusiones de nuestro trabajo. Destacamos el articulo de T. Spalding(43), publicado a principios de 2020, dado que realiza un excelente resumen, no sólo de las técnicas quirúrgicas, sino también de las lesiones meniscales y sus indicaciones de reparación. Este autor concluye que la técnica de adentro-afuera persiste como gold estándar en cuanto a las reparaciones meniscales; sin embargo destaca que la técnica todo adentro tiene la misma tasa de éxito y complicaciones, sugiriendo que en aquellos casos que se deben reparar lesiones extensas se deben combinar técnicas: todo-adentro para cuerno posterior y adentro-afuera para cuerpo y cuerno anterior. Por otro lado, en su articulo publicado a fines de 2019, S. Polland et al(44), concluyen, al igual que nosotros que la edad mayor a 40 años no es un factor de riesgo para la falla de la reparación meniscal, rondando en un 80% de éxito a los 5 años. Existen muchos factores que se relacionan con el éxito a esta edad, siendo el principal la menor exigencia funcional que tienen los pacientes a esta edad.

Figura 2 Zonas de Cooper

Actualización en traumatología A. Espejo-Reina(44), destaca en su articulo que si bien la reparación meniscal ha logrado buenos a excelentes resultados, únicamente el 34% de los pacientes con lesión meniscal es candidato a ser reparado. Este porcentaje aumenta hasta 55% cuando se asocia a reconstrucción de LCA, con un índice de éxito del 80-85%. Señalamos que el consenso de la asociación europea de artroscopistas (ESSKA)(45), publicado a inicios de 2020, destaca que el menisco debería tratar de conservarse en todos los casos que se crea posible, dada la vasta evidencia que asocia la menisectomía con mayor grado de artrosis a largo plazo.

Resultados De los artículos analizados, la mayoría son estudios retrospectivos, comparativos, con un nivel medio de evidencia: 3 y 4 (ver tabla 1). Destacamos que uno de los artículos revisados, califica como estudio prospectivo comparativo de nivel 1.

Figura 3 Flujograma

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Estado actual de la reparación meniscal Tabla 1 Autor y año Kise et al, 2015 C Lutz et al, 2015 N. H. Choi et al, 2014 H Majeed et al, 2017 J H Ahn et al, 2013 A J Krych et al, 2016 E Solheim et al, 2015 Loic Laurendo et al, 2015 S Lyman et al, 2013 S Yilmaz et al, 2016 Pujol et al, 2013 Westerman et al, 2017 Uzun et al, 2017 Hupperich et al, 2018 Alvarez – Diaz, 2014 Schmitt et al, 2015 J Chahla et al, 2017 G Moatshe et al, 2017 H Kang et al, 2015

Tipo de estudio Ensayo clínico aleatorizado Comparativo retrospectivo Comparativo retrospectivo Retrospectivo Caso control Caso control Retrospectivo Serie de caso Caso control Retrospectivo Series de casos Cohorte Comparativo prospectivo Prospectivo Serie de casos Retrospectivo Cohorte Cohorte Reporte de casos

Si bien la mayoría de los artículos tienen un seguimiento hasta los 3 años, destacamos 3 artículos que reportan resultados a largo plazo, con un promedio de follow up de 10 años de reparación meniscal, 6 artículos con un seguimiento a mediano plazo de 6 años. Principalmente obtuvimos artículos sobre reparación todo-adentro, que intentan valorar resultados a mediano y largo plazo, valorando posibles factores de riesgo para la falla. Para valorar los resultados de la reparación la mayoría de los autores utilizan criterios clínicos (dolor, tumefacción y episodios de bloqueo), algunos utilizan RM y/o revisión artroscópica, así como también la utilización de scores funcionales como KOOS, IKDC, Lysholm y de actividad como Tegner.

Análisis de datos Dividimos en 5 subgrupos para analizar los resultados: 1. Un estudio que compara los resultados de menisectomía vs reparación a los 10 años. 2. Trece artículos que evalúan resultados de la técnica todo-adentro, con diferentes dispositivos y generaciones de dicha técnica. 3. Cuatro artículos que valoran los resultados de la técnica adentro-afuera. 184

Nivel de evidencia 1 4 4 4 4 4 4 4 3 4 4 3 3 3 4 4 3 3 4

Grupo de pacientes 46 32 60 136 13 267 82 87 9529 52 31 51 140 38 29 19 43 70 19

4. Cinco artículos que valoran los resultados de reparaciones de lesiones en asa de balde. 5. Seis artículos que valoran los posibles factores que se asocian a menor índice de éxito de la reparación.

Menisectomía vs. reparación C Lutz(4) valora los resultados de la menisectomía vs la reparación meniscal en lesiones longitudinales y rodillas estables. Dicho estudio, si bien tiene un N bajo (N=32 pacientes), logró un seguimiento a los 10 años. Utilizó como método comparativo un score funcional: KOOS. El mismo reflejó que el grupo de reparación obtuvo resultados significativamente mejores en todos los ítems valorados por el score. El estudio evidenció que una actividad limitada y el dolor se relacionaban directamente con el grado de afectación que evidenciaba la radiología (clasificación Kellgren and Lawrence).

Todo-adentro Nuestra búsqueda evidencia una gran cantidad de estudios sobre la reparación todo adentro, lo cual refleja el auge de dicha técnica (ver tabla 2). El avance tecnológico ha introducido en el mercado nuevos dispositivos de reparación, contando ahora con estudios valorando resultados a largo plazo. Den-

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Maurente M, Del Castillo J

Actualización en traumatología

Figura 4 Tercera generación

tro de los estudios comparativos, se han reportado diferencias entre los resultados de la tercera y cuarta generación. En un estudio prospectivo randomizado multicéntrico, Kise et al.(11) comparó los resultados de lesiones verticales longitudinales reparadas con Biofix (dispositivo tipo flecha, tercera generación)(ver figura 4) y FasT-Fix (cuarta generación, Smith & Nephew Endoscopy, Andover, MA)(ver figura 5). Los datos obtenidos en este estudio demostraron un riesgo 3,6 mayor, con un índice de falla de 43% para el BioFix y 12% para dispositivo FasT Fix. El autor sostiene que debe utilizarse la sutura todo adentro auto ajustable antes que el dispositivo tipo flecha. Mientras que Choi et al.(12), comparó resultados entre dispositivos de cuarta generación: dispositivos de fijación con sutura interna: FasT Fix y sutura todo adentro: utilizando pinza Scorpion (Arthrex). Alcanzaron un N=60 y un seguimiento a 4 años. Obtuvieron resultados similares para ambas técnicas: 14% de falla en el grupo de la pinza Scorpion y 20% en el grupo de FasT Fix, no siendo estas diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la clínica y a los scores de Tegner y Lysholm. Destacamos dos trabajos con un seguimiento a largo plazo, con un promedio de 10 años. Solheim et al.(13) realizó reparaciones en lesiones verticales longitudinales mayores a 1 cm, estables, en zona roja-roja o roja-blanca, en cuerpo meniscal y cuerno posterior con el dispositivo Rapid LOC (Mitek, Westwood, Mass), obteniendo peores resultados que en el resto de los artículos, dado que obtuvo un índice de falla del 28% a los dos años, y 48% al final de seguimiento. Sin embargo, Pujol et al.(5) realizaron reparaciones con el dispositivo FasT Fix en 31 pacientes, valorando con artroRM (artro-resonancia) a los 6 meses; obteniendo 20 cicatrizaciones completas, 7 parcialmente completas y 4 incompletas. Los pacientes fueron valorados a los 10 años clínicamente, con los scores IKDC y KOOS, así como radiológicamente.

Figura 5 Cuarta generación

Loïc Laurendon et al.(14) reporta un índice de falla del 15% a los 31 meses con un N=87 pacientes, utilizando dispositivo de FasT Fix. En un trabajo realizado que busca valorar factores que se asocien a la falla de la reparación. Teniendo en cuenta múltiples variables obtuvieron un índice de falla 15%; reportando como factor de riesgo pacientes con IMC mayor de 25, así como lesiones en asa de balde. Alvarez-Díaz et al.(15) valoraron el retorno a la actividad deportiva luego de la reparación meniscal en 29 pacientes futbolistas en competición (Tegner 8-9) a los 6 años, utilizando el dispositivo FasT Fix. Las lesiones que repararon eran lesiones longitudinales en zona roja-roja o rojablanca, que no comprometían cuerno anterior ni eran lesiones en asa de balde luxadas. A corto plazo el 6,7% de los pacientes requirió menisectomía por falla de la reparación. El 90% alcanzó su nivel competitivo a los 5 meses. En cuanto a la población pediátrica, Schmitt et al.(16) llevó a cabo un estudio retrospectivo en 19 pacientes con un promedio de 15 años. Realizaron reparaciones en lesiones longitudinales con técnica todo adentro (dispositivo FasT Fix), alcanzando un seguimiento de 6 años. Reportaron un índice falla de 10,5% al final del seguimiento, un índice de Tegner similar pre y post lesión (7,6 a 7,3). Kang et al.(17) realizaron reparación todo adentro en 19 pacientes con dispositivo Viper Repair System (Arthrex), en pacientes que asociaban lesión de LCA, a los cuales se le realizó la reconstrucción en el mismo acto. Valoraron la reparación

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Estado actual de la reparación meniscal Tabla 2 Estudio Kise et al C Lutz N H Choi H Majeed et al E Solheim Loic Laurendo Hupperich

Objetivos

Resultados Mejores resultados con métodos de cuarta Comparar resultados entre reparación con tercera generación (FasT Fix): 3,6 veces menos riesgo de vs cuarta generación reoperación Diferencias clínicas y radiológicas entre Resultados significativamente mejores con la menisectomía y reparación meniscal reparación meniscal clínicas y Rx Comparar índice de falla y Score funcionales con No diferencias significativas métodos todo sutura vs dispositivos todo adentro Índice de falla de 19% para menisco medial Valorar resultado de la reparación y rol de la y 12% para el lateral. 14% falla en reparación reparación simultanea de LCA simultanea LCA y 27% si reparación LCA alejada Valorar resultados con Rapid Loc a largo plazo 48% falla a largo plazo Valorar factores pronósticos para la falla, 15% falla global. Lesiones en asa de balde y IMC utilizando Fast Fix 360 mayor a 25 factores significativos 34% falla. Tegner alto pre operatorio se asoció a Factores pronósticos para la falla mayor índice de falla

ÁlvarezDíaz

Valorar retorno al deporte utilizando Fast Fix

90% logró volver a nivel deportivo pre lesión.

Schmitt

Valorar resultados en población pediátrica con Fast Fix

10,5% de falla.

H Kang

Valorar resultados de la reparación con Viper repair, asociados a reconstrucción LCA

83% curación completa, 11% más del 50% y 6% menos del 50% de curación

mediante la clínica, con resonancia magnética (RM) y revisión artroscópica, encontrando correlación entre la RM y revisión artroscópica. La valoración se realizó en promedio a los 17 meses de la reparación, utilizando los criterios de Henning: reportaron un 83% de cicatrización completa, 11% curación incompleta (más del 50%) y 6% falla de la cicatrización (menos del 50%). Westerman et al.(24) y Uzun et al.(25), realizaron reparación meniscal con técnica todo-adentro. Sin embargo, asociaron técnica de adentro-afuera o afuera-adentro cuando lo creyeron conveniente. Westerman et al. repararon lesiones meniscales asociadas a reconstrucción LCA, utilizando técnica todo adentro en 90% de los casos, 8% adentro afuera y únicamente 2% afuera adentro. Obteniendo un índice global de falla a los 6 años de 13%. Si bien la distribución de técnicas es desigual, reportaron un índice de falla de 15% para la técnica todo adentro, 5% para la técnica adentro afuera y 16% para la técnico afuera adentro. Uzun et al.(25) repararon lesiones longitudinales en zona roja-roja o roja-blanca del menisco interno que se asociaban o no a lesiones del LCA (no obteniendo diferencias significativas de cicatrización en aislada o con reconstrucción). Utilizaron método todo-adentro con FasT Fix en tercio medio y posterior y técnico afuera adentro (sutura PDS) en cuerno anterior en los casos necesarios. Reportaron un índice de falla del 186

7% para lesiones aisladas y 11% para lesiones que se asociaban a reconstrucción.

Adentro-afuera Es considerada por la bibliografía como la técnica gold standard(6,8,29). En nuestra búsqueda los estudios que realizan sutura adentro afuera lo hicieron en distintos contextos. Krych et al.(20) realizaron re-reparaciones de lesiones meniscales en las que falló la reparación. Reportando un índice falla de 21% a los 6 años. En un estudio con un N=9529 pacientes, Lyman et al.(22) reportaron un porcentaje de falla de 8,9% (menor que en el resto de las series) a los 3 años. En dicho estudio se buscó asociar factores a la falla de la reparación, reportando que la reconstrucción simultánea de LCA se asociaba a menor índice de falla. Mientras que en lesiones aisladas, edad mayor a 40 años, menisco externo y la experiencia del cirujano (más de 24 reparaciones al año) también se asociaba a menor índice de falla. Chahla et al.(27), realizaron un estudio que valoraba el índice de falla de la reparación en el contexto de una reconstrucción multiligamentaria de rodilla; comparando a su vez los resultados funcionales de rodillas con reparación meniscal y sin lesión meniscal, con un seguimiento de 3 años. Reportaron un índice de falla de 2,7%, sin diferencias significativas en cuanto a los scores funcionales.

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Actualización en traumatología

Matias Gonzalez

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Estado actual de la reparación meniscal Tabla 3 Estudio

Número de pacientes y seguimiento

Variables a estudiar

Variables significativas

Lyman et al

9529 pacientes y 3 años Reparación simultánea LCA seguimiento

Índice de falla menor si se asocia a reparación simultánea de LCA. Edad mayor a 40 años, menisco externo y cirujano mayor a 24 reparaciones al año obtuvieron mejores resultados en lesiones aisladas.

Uzun et al

140 pacientes y 61 meses de seguimiento

Reparación simultánea LCA, topografía de la lesión

No encontraron diferencias

Majeed et al

122 pacientes y 9 meses seguimiento

Reparación simultánea y tardía de LCA

Índice de falla menor si se repara LCA en simultáneo y no de forma alejada (14 vs 27% de falla)

Krych et al

267 pacientes y 6 años de seguimiento

Sexo, edad, tabaquismo, Pacientes menor a 40 años y lesiones mayor a localización de la lesión y reparación 5 cm se asociaron a mayor índice de falla de LCA

38 pacientes Hupperich y 44 meses de et al seguimiento

Sexo, edad, tipo de lesión, reparación LCA y Tegner pre operatorio

Tegner alto pre operatorio se asoció a mayor índice de falla

Loic Lauredon et al

Edad, sexo, tabaquismo, actividad deportiva, tiempo quirúrgico, IMC, menisco, tipo de lesión, numero de suturas, asociación LCA

Lesiones en asa de balde y un IMC mayor a 25 se asocian a mayor porcentaje de falla.

87 pacientes y 31 meses seguimiento

Lesiones en asa de balde En nuestra búsqueda encontramos múltiples artículos que valoraban los resultados sobre lesiones en asa de balde. Algunos autores utilizan técnica todo adentro(26), adentro-afuera(28), técnica híbrida: todoadentro más afuera-adentro(30), todo-adentro con adentro-afuera (1,23). Hupperich et al.(26) realizó la reparación con la técnica todo-adentro, reportando un índice de falla de 34% a los 3 años, valorando que un Tegner alto preoperatorio se asociaba a mayor índice de falla. Yilmaz et al. y Moses et al., decidieron utilizar técnica híbrida: todo- adentro y adentro-afuera según necesidad, obteniendo resultados dispares. Yilmaz y su equipo reportan excelentes resultados: cicatrización completa en los 52 pacientes valorado con RM al año, mientras que Moses obtiene un índice de falla de 23%. Ahn et al.(19), utiliza técnica todoadentro (FasT Fix) para cuerno posterior y tercio medio, asociando técnica afuera-adentro para lesiones de cuerno anterior. Si bien su población es pequeña (13 pacientes) realiza un seguimiento de 59 meses con muy buenos resultados: clínicamente sin nuevos episodios de bloqueo, tumefacción o dolor. En un estudio comparativo, Moatshe et al.(28) valoró los resultados clínicos de lesiones en asa de balde desplazada y lesiones longitudinales sin desplazamiento, utilizando técnica adentro-afuera y un seguimiento a los 3 años. No reportó diferencias significativas en 188

cuanto a resultados clínicos, sin necesidad de realizar menisectomía por falla de reparación.

Factores pronóstico Dado que la reparación meniscal no logra la cicatrización en el 100% de los casos, múltiples estudios han intentado buscar factores que se asocien a un aumento en la incidencia falla en la reparación (ver tabla 3). Dentro las variables más estudiadas se encuentran la reconstrucción simultánea del LCA. Lyman et al.(22) en su estudio con una población de 9.529 pacientes, reportan que la reconstrucción de dicho ligamento disminuiría el índice de falla de la reparación. Mientras que Moses et al.(1), Uzun et al.(25) y Moatshe et al.(28), no encontraron asociación entre la reconstrucción o reparación en lesiones en rodillas estables. Westerman et al.(24) reporta un índice de 14% de falla reparando lesiones meniscales asociadas a reconstrucción de LCA así como Hang et al.(12) refiere un 6% de falla; mientras que Chahla et al.(27) no obtuvo fallas meniscales en 43 pacientes a los que le realizó reparación meniscal en el contexto de reconstrucciones multiligamentarias. Majeed et al.(18), por otro lado, valora la oportunidad de la reconstrucción, obteniendo mejores resultados cuando la reconstrucción se realiza simultánea con la reparación meniscal, y no posteriormente. Destacamos como variable que se asocia a disminución del índice

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Maurente M, Del Castillo J de éxito la edad, cuanto más joven peor. Lyman(22), Krych et al.(20) y Hupperich et al(26) reportaron mayor índice de fracaso en pacientes jóvenes. Por otro lado, Loic Lauredon et al.(14), tienen en cuenta múltiples factores (edad, sexo, tabaquismo, actividad deportiva, tiempo quirúrgico, IMC, IKDC, tipo de lesión, número de suturas, asociación LCA, condropatía), siendo significativo únicamente un IMC mayor a 25 y lesiones en asa de balde. Lyman et al.(22) tiene en cuenta a su vez otras variables, destacando que para lesiones en rodillas estables, el porcentaje de reparación exitosa aumentaba si el paciente tenía más de 40 años, lesión en menisco externo y la experiencia del cirujano (más de 24 reparaciones al año).

Discusión En primer lugar, mediante la presente revisión bibliográfica se evidencia que la reparación meniscal es una técnica que debe utilizarse siempre que la lesión lo permita, debido a sus mejores resultados de preservación condral a largo plazo, scores funcionales y de actividad sobre la menisectomía total o parcial(3,4,31). Los autores investigadores C Lutz et al.(4) y Pujol et al.(5) hacen referencia a una relación significativa entre la actividad diaria (Tegner) con el grado de artrosis radiológica, siendo menor la actividad a medida que aumenta el grado de artrosis radiológica. Se demostró de manera significativa que, mientras la reparación meniscal tiene un mayor índice de reoperación que la menisectomía, la reparación tiene mejores resultados a largo plazo en cuanto a los scores funcionales: Tegner, IKCD, Lysholm(4,5,32,33).

Todo-adentro Múltiples artículos(5,6,11,12,14,17,34) han demostrado las ventajas y desventajas de esta técnica en comparación con las técnicas realizadas previamente, así como sus resultados. Al día de hoy, los dispositivos y métodos más utilizados son de cuarta generación, como se evidenció en nuestra búsqueda. La cuarta generación fue diseñada buscando disminuir las deficiencias de los dispositivos previos incluyendo la posibilidad de tensionar la sutura(7,8). Estos dispositivos son con sutura, permiten la compresión variable y la retención a través de la lesión meniscal. En nuestra búsqueda encontramos que el dispositivo más utilizado fue el FasT-Fix. La sutura circunferencial aporta compresión más uniforme a través de la lesión, generando presión perpendicular al tipo de lesión(12). Los resultados de la técnica todo-adentro son similares en la gran mayoría de artículos: ronda el 15% de falla a los dos años(2,5,12,24,35) comparable con los resultados de la técnica adentro-afuera(6),

Actualización en traumatología considerada el gold standard de la reparación de la sutura(6,29). En cuanto a los resultados a largo plazo, Pujol et al.(5) reporta un índice de falla sintomático de 15% a los 10 años utilizando FasT Fix. Destacando que en pacientes con cicatrización parcial mayor al 50% no presentaban dolor, tumefacción o episodios de bloqueo; similarmente a lo reportado por Van Trommel et al y Morgan et al. También destacó que en aquellos que presentaban dolor y disminución de actividad diaria se asociaba a un mayor grado de artrosis (Alback 1-2). Estos resultados evidenciaron que no es imprescindible la cicatrización completa para lograr buenos resultados a largo plazo. La técnica de reparación todo-adentro se ha vuelto la técnica de elección para múltiples tipos de lesiones meniscales. En comparación con la técnica adentroafuera la técnica todo-adentro tiene menor tiempo quirúrgico, es menos invasiva y tiene menos riesgo de daño neurovascular(6,10,23,25,29). Sin embargo, tienen como principal desventaja su elevado costo económico(23).

Adentro-afuera La técnica de adentro-afuera continúa considerándose el gold standard de la reparación(6,8,29). En los últimos años se han realizado estudios sobre lesiones específicas. Las lesiones en asa de balde han sido objeto de estudio gracias a que su longitud exige múltiples suturas e involucra distintos tercios del menisco. Estas características admiten la posibilidad de utilizar distintas técnicas de reparación. Se han obtenido excelentes resultados utilizando técnicas híbridas, tanto con adentro-afuera(1,23) como afueraadentro(19) buscando potenciar los beneficios de las distintas técnicas. Paralelamente se valoró el tiempo quirúrgico, así como el costo de utilizar las distintas técnicas, siendo las técnicas híbridas que asocian afuera-adentro o adentro-afuera las que demandan mayor tiempo quirúrgico pero menos costo(23,25).

Afuera-adentro De nuestra búsqueda se desprende que la técnica afuera-adentro no se considera la técnica de primera elección para reparar lesiones meniscales. Sin embargo, aún tiene su indicación en las lesiones del cuerno anterior, gracias a que permite un acceso adecuado, con cuidado de las estructuras neurovasculares al controlar la entrada a la articulación(8,33). Además, permite que la sutura se haga del lado extra articular disminuyendo así posibles morbilidades como intolerancia al implante, artritis, etc.(7,8).

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Estado actual de la reparación meniscal No encontramos en nuestra búsqueda artículos que valoren resultados exclusivamente de dicha técnica, tampoco hemos encontrado artículos que evidencien nuevas indicaciones para esta técnica. La bibliografía reporta buenos resultados de dicha técnica, dentro de los estudios más importantes destacamos 3: en 1998 Van Trommel et al.(36) reportó un éxito de 76% en una corte con 51 pacientes tratados con la técnica afuera-adentro. Aunque se describió un éxito de 76%, solo el 45% de los pacientes tenían una curación meniscal completa. Morgan et al.(37), en 1991 encontraron resultados similares: 84% de éxitos luego de 74 lesiones reparadas, valoradas con una nueva artroscopía. Sin embargo, solo 65% de las reparaciones tenían cicatrización completa y 19% era parcial. Abdelkafy et al.(38) en 2007 reportaron sobre una cohorte de 41 reparaciones meniscales, únicamente 5 de las 41 reparaciones fallaron, con la consecuente menisectomía.

Factores pronóstico Del análisis de los trabajos revisados podemos observar que existen múltiples factores que podrían asociarse con un aumento en la falla de cicatrización. Dentro de las variables estudiadas en nuestra búsqueda, la asociación de la reconstrucción del LCA aparece como la más estudiada. Si bien no existe consenso, diferentes autores han descrito que la asociación de la reconstrucción simultánea de LCA parece ser un factor que asocia mejores resultados, con menor índice de reoperación(16,17,21,22). Dentro de las posibles explicaciones se cree que las lesiones meniscales traumáticas asociadas a lesión LCA tienden a cicatrizar con mayores probabilidades que las lesiones degenerativas; así como el aporte de factores de crecimiento proveniente de los túneles, la rehabilitación lenta y la estabilidad proporcionada por la reconstrucción ligamentaria, actuando como protector mecánico de la sutura meniscal. Sin embargo, en otros trabajos, no se han reportado mejores resultados cuando se asocia reconstrucción de LCA(14,18). A su vez, Loic Lauredon et al.(14) en su serie, encuentra como factor de riesgo un IMC mayor a 25, dado que un aumento de peso aumentaría el estrés sobre la reparación. Por otro lado, múltiples estudios han observado que los pacientes mayores de 40 años presentan menor índice de reoperación(20,22,26). Se cree que se debe a una actividad más limitada postreparación, dado que aquellos con un Tegner prelesión más alto se asociaron a mayor índice de falla. Otro factor valorado en nuestra bibliografía es el menisco lesionado a reparar, se evidenció que el menisco 190

externo es el que menor índice de reoperación tiene(22).

Lesiones pasibles de reparación De la bibliografía revisada se desprende que deben tenerse en cuenta múltiples factores en vista a la decisión de reparar la lesión meniscal, considerándose no solamente la lesión meniscal y ligamentaria asociada sino también la edad, expectativas y actividad del paciente. En cuanto al paciente, aquellos con mayor actividad preoperatoria o expectativas deportivas de alto nivel tienen mayor índice de falla(20,22,26). Si el paciente presenta una lesión asociada de LCA, debe ser reconstruido en el mismo acto que la reparación(18). Múltiples estudios han reportado iguales o mejores resultados cuando se reparan simultáneamente que la reparación meniscal en una lesión aislada(17,18,22), lo que se explica por el contexto inflamatorio con factores de crecimiento y una rehabilitación progresiva que disminuiría el estrés sobre la reparación. Sobre la lesión meniscal, muchos son los factores a considerar buscando obtener el mayor índice de éxito en la reparación. El tipo de lesión (longitudinal, horizontal, radial, flap, compleja), topografía (distancia a inserción meniscocapsular según Cooper), tamaño y estabilidad (menos de 1 cm o más de 4 cm), tiempo de evolución y calidad meniscal. Las lesiones verticales longitudinales, en zona rojaroja (zona 1) o zona roja-blanca (zona 2), menor a 1 cm, agudas serían las lesiones con mayor posibilidad de cicatrizar(39). Sin embargo, lesiones de mayor tamaño, hasta 40 mm se consideran estables con índice de falla mínimos(23,28). Se considera que el mejor momento para la reparación es en agudo, en lo posible antes de las 6 semanas de evolución(5). Las lesiones longitudinales verticales permiten un mayor amarre de las fibras gracias a su orientación circunferencial de las fibras de colágeno. Mientras tanto, las lesiones radiales u horizontales y las complejas disminuyen la capacidad de amarre de la sutura(40,41). Lesiones radiales tienden a ser avasculares, dada su localización central, sin embargo, pueden extenderse a la periferia y ser pasibles de reparación(9,40). Los resultados observados con sutura toda-adentro en las lesiones radiales son similares a aquellas lesiones verticales longitudinales con técnica de adentrofuera(10,42). Lesiones con mayor complejidad como las lesiones horizontales con múltiples planos o flaps, se recomienda la menisectomía dado la dificultad de la reparación(7,8). Si bien la RM puede pronosticar si una

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Actualización en traumatología

Maurente M, Del Castillo J lesión es pasible de ser reparada, la decisión final debe hacerse durante la artroscopía(7-9). De forma de optimizar el potencial de cicatrización meniscal, se debe buscar lo que se llama el “ABC”: reducción anatómica, aumentación biológica (cruentado de la lesión) y la compresión circunferencia a través de la lesión(8,9).

Conclusiones De la revisión bibliográfica podemos concluir que no hay evidencia de nivel 1 para el tratamiento quirúrgico de las lesiones meniscales, siendo la mayoría de los artículos de evidencia 3-4. Sin embargo, de nuestro trabajo se desprende que la reparación meniscal debe intentarse en todos los casos en que se considere posible.

La lesión tipo para ser reparada es aquella lesión vertical, longitudinal, menor a 4 cm en la zona roja-roja, menor a 6 semanas de evolución; que de asociar una lesión del LCA, debería reconstruirse simultáneamente. Si bien la técnica adentro-afuera se considera el gold standard, la técnica todo-adentro ha logrado un gran desarrollo con resultados similares a largo plazo, con menor tiempo quirúrgico y menor curva de aprendizaje, pero con un costo económico mayor. Finalmente, es evidente que se requieren estudios de mayor dimensión, seguimiento y nivel de evidencia para valorar la reparación meniscal en todas sus formas en pos de prevenir daños degenerativos en la rodilla. Aprobado para publicación: 20/05/2020

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Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

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Keytruda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24, 25

Convention & Exhibition Center

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Correo Uruguayo

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

El Observador

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72, 135

El País

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6, 98

Fanio

Omron. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163

Farmashop

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 11

Tenalcet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Saponic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Panorama. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

GlaxoSmithKline

Trelegy Ellipta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Gráfica Mosca

Packaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Gramón Bagó - AstraZeneca

Forxiga. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

Gramón Bagó

Artrisedol 300. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Levotiroxina Sódica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Uroxil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Vimusil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

Xeljanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Rinque Pharma

Ana María Lajusticia y Natural Life . . . . . . . . Marcador Covadenil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 Menopur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Pentasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

Roche

Alecensa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Gazyva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Perjeta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Xofluza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Sanofi Pasteur

Menactra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Vacunación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Hospital Británico

Secom

La Roche Posay

South Genetics - Roche

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Cicaplast Bálsamo B5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 Retinol B3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

Laboratorio Matías González

Suplementos nutricionales. . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Desodorante Ecológico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Novophar

Hexagon Nutrition. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Novo Picantex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Harmony Test Prenatal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Tresul

Anticoncepción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Upostal

Institucional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

Urufarma

Simplir. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Sulatan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Tendencias en Medicina agradece a las empresas anunciantes que apoyan la Educación Médica Continua 192

Tendencias en Medicina • Julio 2020; Año XXIX Nº 56: 181-192

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