Tendencias en Medicina Vol. 02 by Farmanuario

AÑO XV - Nº 30 - MAYO 2007 - ISSN 0797-7271 AÑO II - Nº 2 - AGOSTO 2007

Tendencias N° 2 - AÑO II - AGOSTO 2007

en Medicina Diarrea aguda en Paraguay Aterosclerosis: enfermedad inmunomediada Estatinas y prevención cardiovascular IECA y ARA: mucho más que antihipertensivos Disfunciones eyaculatorias Intolerancia a los AINE Puesta al día: Fibromialgia

Ibuprofeno: revisión farmacológica Evolución terapéutica en Psiquiatría Test de Resistencia a antirretrovirales Paraguay

Biopsia del ganglio Centinela Prótesis neurales en Neurología Vitamina D: terapia anabolizante Epidemia de Dengue en Paraguay

BIONAL: FLAMAX GESIC ......................................... 53 SINDOL ...................................................... 59 CATEDRAL: ROSULIP ........................................ 16, 21, 27 COMFAR: GEROPOTEN ............................................. 40 SEDALER ................................................... 65 VANOX ...................................................... 32 IMPORFAR: BRONCHO VAXOM ................................... 96 TIMOFEROL ............................................... 89

INDEX: HIDRASEC ................................................... 4 HUMIRA .................................................... 50 KALETRA ................................................... 66 LINEA CARDIOLOGIA ................................ 31 LINEA PSIQUIATRIA .................................. 62 NADIXIA ............................ Retiro Contratapa SOMASINA .................................. Retiro Tapa YASMIN ....................................... Contratapa KIMBERLY CLARK: PLENITUD ...................................... 75, 76, 77 V y T FARMA: BIASCOR ................................................... 34

Editorial Editorial

Integración en la actualización médica continua

Tendencias en Medicina es un ejemplo concreto de cooperación entre profesionales médicos de Paraguay, Uruguay y Argentina en torno a la actualización del conocimiento. En consonancia con la corriente integracionista de nuestros países, Tendencias en Medicina avanza, sembrando y difundiendo lo que nuestros profesionales estudian y aportan para la aplicación cotidiana de los conocimientos que día a día surgen en la gran dinámica del quehacer médico. Varios han sido los reconocimientos recibidos por Tendencias en Medicina a partir de su lanzamiento en Paraguay, pero tal vez el más contundente ha sido la gran corriente de autores que se han acercado a la editorial aportando sus trabajos para enriquecer la presencia de profesionales Paraguayos en Tendencias. En este volumen, Achucarro y Chirico revisan la epidemiología de la Diarrea Aguda en Paraguay, Quiroz realiza una puesta al día sobre el valor de la biopsia del ganglio centinela en ORL, Laurentino Barrios efectúa una revisión sobre Estatinas, Silvio Espínola nos habla de Intolerancia a los AINE y Adolfo Galeano pasa revista a la Epidemia de Dengue en el país. Junto a estos valiosos y originales aportes, colegas de Argentina y Uruguay completan un panorama de gran valor sobre los temas de actualidad en la medicina. Como testimonio de este espíritu integracionista, miembros paraguayos del Comité Científico de Tendencias, fueron distinguidos en el acto de celebración de los 15 años de Tendencias en Medicina, realizado recientemente en Montevideo. Tendencias en Medicina ha iniciado una senda de servicio en Paraguay, donde ya ha comenzado a ocupar un lugar en la agenda de los profesionales de la salud. Nuestro compromiso es el de seguir auscultando las necesidades locales de actualización, recibiendo las propuestas de los destacados profesionales de Paraguay e integrarlos con los aportes de colegas de la región, construyendo de ese modo, en forma concreta, una verdadera unión en torno al conocimiento médico.

Los editores

Situación en Paraguay

Diarrea Aguda Clínica y epidemiología actual Dres. Achucarro C; Chirico M; Arbo A; Garcete L; Morel Z; Zayas N; Gómez C; Ortellado J; Lird G Cátedra de Clínica Pediátrica FEM-UNA, Instituto de investigaciones en Ciencias de la Salud. Laboratorio central. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Asunción. Paraguay.

Introducción Los factores de riesgo de la diarrea aguda persisten en mayor o menor grado, según las condiciones ambientales en que se encuentra la población susceptible.(1, 2) Los indicadores socio-económicos juegan igualmente un rol fundamental según diferentes grupos de riesgo, ya en el Paraguay como en la Región del Mercosur y otros países.(1, 2) Numerosos estudios son reportados en las publicaciones sobre el tema, ellos demuestran que el problema dejó de tener la importancia clínico-epidemiológica de los años ´70 - ´80 gracias a la terapia de rehidratación oral (TRO) y mejor infraestructura sanitaria. No obstante, las enfermedades y los gérmenes asociados a la EDA, emergentes y/o reemergentes varían las características clínicas y sus complicaciones según región o país. Nuestra intención es actualizar los aspectos fundamentales, de tal modo de ofrecer algunas pautas de manejo, a fin de disminuir los problemas relacionados con la salud pública y la clínica de la diarrea aguda, así como las pérdidas de vida y salud por falta de conocimientos o información. Estos son los motivos que nos obligan a representar el tema y contribuir a forjar un futuro más justo con el compromiso de aumentar la equidad y mejorar el nivel de los más pobres con propuestas claras y medibles. Abreviaturas: Diarrea Aguda (D.A.), Enfermedad Diarreica Aguda (E.D.A.), Gastroenteritis aguda (G.E.A.), Gastroenterocolitis aguda (G.E.C.A.), Síndrome diarreico agudo (S.M.E), Terapia de rehidratación oral (TRO).

Objetivos

Metodología

General: • Describir los datos clínicos y epidemiológicos actuales de la diarrea aguda.

Diseño: • Estudio descriptivo, retrospectivo, corte transverso y de análisis.

Específicos: • Describir el cuadro clínico de la diarrea aguda y/o sus complicaciones. • Observar y analizar las características epidemiológicas de la D.A. • Determinar la frecuencia y el tipo de los enteropatógenos asociados.

Población (n=260): • niños de ambos sexos, de 0-16 años de edad, de cualquier raza y procedencia, • con D.A. de 14 días o menos de duración, • que consultaron y/o se internaron en la Cátedra y Servicio de Clínica Pediátrica de la FCM-UNA entre 2002-2006.

Indicadores Demográficos y Socieconómicos

Tabla 1

Países

Poblac. total (miles)

Tasa fecundidad (hijos/mujer)

Poblac. Alfabeto

Pobreza

Agua

Saneam.

Brasil

186.405

2.3

88.9

8.2

Cono Sur

60.663

2.3

96.8

4.2

Argentina

38.747

2.3

97.2

3.3

s.d.

Chile

16.295

2.0

96.5

2.0

Paraguay

6.158

3.7

94.4

16.4

Uruguay

3.463

2.2

98.0

2.0

Fuente: OPS/OMS. 2005

• Agosto 2007 •

Diarrea Aguda Indicadores de Mortalidad Países

Brasil

Tasa Razón de cruda mortalidad mortalidad materna (1000 hab) (100.000 NV) 6.5

Tabla 2 Tasas de mortalidad infantil (1.000 NV)

Mortalidad en <5 años (1.000 NV) 2004

25.1

33.3

Defunciones registradas en <5 años por

Subregistro de mortalidad (%)

EDA

IRA

4.9

6.0

16.0

Cono Sur

6.9

57.5

15.0

19.3

2.2

6.9

7.9

Argentina

7.7

43.6

16.5

16.7

1.5

6.6

Chile

5.2

13.4

7.8

9.3

0.8

5.1

3.6

Paraguay

4.9

174.1

19.4

43.6

7.0

11.1

30.9

Uruguay

9.0

n/a

15.0

1.6

7.2

Fuente: OPS/OMS. 2005

Instrumentos: • Historias clínicas seleccionadas según criterios de inclusión. Variables: • Socio-demográficas y clínicas. Estadística: • Descriptiva

Preguntas y respuestas epidemiológicas y clínicas Identificación ¿Cuáles son los principales problemas de salud en el Paraguay? • Enf. cardiovasculares; enf. malignas; causas externas; infecciosas y otras. ¿Cuántos casos o problemas de salud se encontraron? • En la región del Mercosur así como en el Paraguay se encontró lo siguiente: - Indicadores demográficos y socioeconómicos. Tabla 1 - Indicadores de mortalidad. Tabla 2

¿En qué época del año ocurren generalmente los problemas de diarrea aguda en la Cátedra de Pediatría? No se observa diferencia llamativa en relación a los meses del año. Gráfico 1

• Agosto 2007 •

Situación en Paraguay Magnitud y distribución de la EDA ¿Desde dónde concurren los niños con EDA? El mayor porcentaje de pacientes procede del Departamento Central en los últimos años. Gráfico 2 ¿Quiénes son los más afectados? Se observa escasa diferencia entre ambos sexos. En décadas anteriores el sexo masculino era el más afectado. Los menores de dos años son los más vulnerables a la EDA; de ellos los de mayor riesgo son los menores de 6 meses, y de 6-12 meses. Media: 18 meses. Gráfico 3

Análisis ¿Porqué ocurren los casos de EDA? Factores de riesgo: • Agua potable: 52.7% • Luz, energía eléctrica: 89.1% • Servicios higiénicos básicos: 9.4% • Disposición de basura: 33.6% • Animales domésticos; insectos. • Higiene personal/familiar: niñez, adolescencia, vivienda con déficit. Los desnutridos graves son quienes más frecuentemente enferman con D.A. Gráfico 4 Los niños/as con D .A. reciben con más frecuencia lactancia artificial.

Grupos de riesgo • Según días de internación. La mitad de los niños/as se internan durante 6-10 días. Gráfico 5 • Según duración del cuadro. La D. A. dura más frecuentemente de 1-3 días. Gráfico 6 • Según número de deposiciones. El número de deposiciones por día en casi la mitad de los pacientes es de 1-5 por día. • Según sintomatología acompañante. La fiebre y los vómitos son los signos más frecuentes. Los pacientes sufrieron varios signos al mismo tiempo. • Según complicaciones. La deshidratación (casi todos), anemia (71%), taquipnea, shock hipovolémico (18-23%), taquicardia, sopor/coma, oligoanuria, intolerancia a la lactosa se presentan en 10% o más de los pacientes. Gráfico 7 Hallazgos paraclínicos Se encontró anemia en 164 pacientes y acidosis en 35, también en la glicemia y natremia hubieron alteraciones representados en la tabla 3. Etiología Escherichia coli serotipos diarrogénicos (DEC). Es causa importante de D. A. endé• Agosto 2007 •

Diarrea Aguda mica y epidémica a nivel mundial. Con propósito práctico se clasifican en ocho categorías: Tabla 4 • E.coli enteropatógeno típico t-EPEC • E.coli enteropatógeno atípico a-EPEC • E. coli enterotoxígeno ETEC • E. coli enteroinvasivo ECEI • E. coli enteroadherente difuso ECEAD • E. coli enteroagregante ECEA • E. coli enterohemorrágico ECEH • E. coli shiga-toxina productora ECST E. Coli no diarrogénicas.

Intervenciones actuales 1) Rehidratación: TRO-Parenteral(3) Plan: A-B-C 2) Alimentación precoz: L. natural; artificial; mixta; completa.(3) 3) Antibióticos: D. A. seleccionados según sensibilidad y áreas geográficas.(4) 4) Drogas: Antimotilidad: prohibido < 5 años. Antisecretoras: racecadroxilo.(4, 5, 7) 5) Suplementos de Zn-Cu: < frecuencia y severidad D. A.(5) 6) Prebióticos-Probióticos: No usar en D. A. invasivas.(5) 7) Antiparasitarios 8) Vacunas: Rotavirus, Cólera, Shigella y otros.(5)

Hallazgos paraclínicos Normal

La mortalidad infantil ha disminuido a expensas de disminución de mortalidad por D. A. La TRO disminuye la mortalidad y mejora la morbilidad por D. A. La consulta precoz y atención de calidad, mejora la morbimortalidad por D. A. ¿Qué más se podría hacer? • Mejorar educación familiar sobre EDA IRA - Nutrición. • Mejorar infraestructura sanitaria. • Mayor y mejor utilización de TRO. • Acceso libre y garantizado a los servicios médicos, en especial para menores de 5 años.

Hipo

Hiper

Glicemia

Sodio

Tabla 4

Etiología 2005-2006 - n=53 BACTERIAS Shigella fl.

PARASITOS 11

Giardia

Shigella sonnei

Criptosporidium

Salmonella

Ascaris

E.C.E.P.

Resultados

Tabla 3

Laboratorio Central FCM-UNA 2002-2006

E.C.E.I.

10 2

VIRUS 14 4

Rotavirus Adenovirus

Strongiloides

Uncinarias

• Coordinación de servicios públicos y privados en la atención de las urgencias. • Atención e inscripción de todos los pacientes sin excepción. • Disminuir desnutrición y fomentar alimentación correcta en atención y preparación. Insistir en la promoción de la lactancia materna. • Centros centinelas para determinar etiología de D. A. y sensibilidad ATB de los gérmenes asociados con mayor frecuencia. • Vacunas.

Bibliografía 1. Inmunización en las Américas. Resumen 2005 OPS/OMS. Unidad de Inmunización. Área de Salud Familiar y Comunitaria. 2. Inmunización en las Américas. Resumen 2006 OPS/OMS. Unidad de Inmunización, Area de Salud Familiar y Comunitaria. 3. Pajares R; Pajares J. M.: Preguntas y Respuestas sobre Diarrea. Grupo Saned. Saned 2005. Madrid España. 4. Aemon K. Et al: An Evidence and Consensus based guide line for acute diarrhea management. Arch. Dis Child 2001; 85: 132-142.

• Agosto 2007 •

5. Suarez L. Gastroenteritis Aguda: Rehidratación oral y tratamiento nutricional. ¿Hacemos lo qué debemos hacer? An. Esp. Pediatr. 2001; 55: 2-4. 6. Salazar - Lindo E, et al: Receccadotrial in the treatment of acute watery diarrhea in children. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 463-467. 7. Cojocaru B. Bocquet N; Timsit S et al: Efecto del rececadrotrilo sobre el empleo de recursos sanitarios en el tratamiento de las diarreas agudas del lactante y del niño. Archives de Pédiatrie. Separata en Español. Ag. 2002 - 9(8): 774-9.

28 2

Revisión de evidencia experimental

Ateroesclerosis: ¿respuesta inflamatoria inmune mediada?

Prof. Dr. Gaspar Catalá Profesor de Clínica Médica I Hospital Maciel.

La Ateroesclerosis se erigió durante el siglo XX como la principal causa de enfermedad y muerte. Procurando su prevención se identificaron factores de riesgo determinantes, muchos de ellos evitables; por lo cual se procuró su eliminación, optimizando la corrección de la hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, tabaquismo, obesidad, sedentarismo. El éxito de los mismos inspiró previsiones tan optimistas que pronosticaban para fines del siglo XX la erradicación de la enfermedad. Esto no se cumplió y la ateroesclerosis seguirá siendo por muchos años más la mayor causa de morbimortalidad. Es necesario identificar otros factores patogénicos. Con este objetivo se profundiza el estudio de los infiltrados inflamatorios que, presentes en todas las lesiones y habiendo sido descriptos por Virchow y Rokintansky desde el siglo XIX,[23] fueron ignorados por mucho tiempo. Se obtienen numerosas evidencias sugerentes de un proceso inflamatorio inmune mediado motivando la revisión de la hipótesis clásica, que describía la ateroesclerosis como lesión intimal por acumulación pasiva de lípidos, favorecida por hipercolesterolemia, hipertensión y demás factores de riesgo, la que no sólo fracasó como guía exclusiva para prevenir la enfermedad, sino que además es insuficiente para explicar muchos aspectos clínicos y evolutivos. En efecto:

a) se observa ateroesclerosis grave en pacientes sin factores de riesgo, ó con factores insuficientes para justificar su precocidad y severidad; b) no es posible predecir el riesgo de las complicaciones más temibles: infarto, stroke, muerte súbita.

Objetivos Procuraremos fundamentar una hipótesis actual, planteando la ateroesclerosis como un proceso inflamatorio crónico, inmuno mediado, interrelacionado con alteraciones del metabolismo lipoproteico; que surge como respuesta a la injuria endotelial, producida por diversos factores, entre los cuales se destacan los factores de riesgo clásicos (Figura 1). Sobre esta base procuraremos desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas más efectivas.

Método En el presente trabajo analizaremos: I. La ateroesclerosis como proceso inflamatorio. II. Infecciones como desencadenantes. III. Enfermedades autoinmunes sistémicas pro-aterogénicas. IV. Acciones pleiotrópicas de fármacos utilizados en su tratamiento. V. Proyecciones futuras.

Ateroesclerosis como proceso inflamatorio Evidencia clínica e histórica Estudios basados en autopsias demuestran que la ateroesclerosis está presente desde la infancia, en niños y adolescentes, con presentaciones

• Agosto 2007 •

Ateroesclerosis e inmunidad Tabla 1. Factores que activan el endotelio: • • • • • •

Infecciones, productos microbianos. Hipertensión, vinculada a hormonas y productos vasoactivos. Hipercolesterolemia, aumento de LDL, stress oxidativo (LDL-ox). Diabetes con productos avanzados de glicosidación. Tabaquismo con productos tóxicos. Hiperinsulinismo: citocinas inflamatorias producidas por tejido adiposo. • Enf. autoinmunes sistémicas: inmunocomplejos, complemento, citocixidad celular. • Mecánicas: traumatismos, compresiones, cirugías.

precoces como aumento del grosor de la intima arterial y estrías lipídicas; con menor frecuencia se observan estadios más avanzados. Un importante estudio en este sentido es el Bogalusa Heart Study y Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth; (PDAY); sobre 3500 autopsias en menores de 34 años fallecidos por causas no cardiovasculares (accidentes y suicidios). Además, en todas las etapas y presentaciones existen infiltrados inflamatorios. Por último estudios histológicos e inmunohistoquímicos (IHQ) confirman la composición de los infiltrados inflamatorios, con característica de una respuesta inmune mediada debido a la presencia de: • linfocitos T, • monocitos transformados en macrófagos tisulares (MM) que al activarse por la inflamación expresan receptores CD 36: “scavenger”, a través del cual fagocitan LDL-ox, hasta transformarse en células espumosas ó “foam cells” (FC), • células dendríticas (CD) presentadoras “profesionales” de Ag, • células endoteliales (CE), que activadas por la inflamación e Interferón gamma (IFN-γ) desarrollan la expresión “aberrante” de Ag HLA-II que las transforma en presentadoras de Ag “no profesionales”, • células de músculo liso (CML) que migran desde la media a la íntima. Los LT manifiestan el fenotipo característico, expresando en su membrana moléculas CD 25 que son receptores de IL-2 (R-IL2), y producen IFN-γ y TNF-α, como respuesta al contacto con su Ag específico.

• Agosto 2007 •

Generalmente estos receptores son 85% alfa-beta, y 15% receptores gama-delta. Este porcentaje es llamativamente elevado. En cambio los LT circulantes de los pacientes del PDAY, tienen en un 1% receptores gama-delta. Estos están relacionados a las mucosas por lo cual se los denomina MALT; su presencia en la pared vascular, plantea denominarlos VALT: Linfocitos T asociados a los vasos. La alta concentración en estos infiltrados de células presentadoras de Ag, CD y MM constituye otra evidencia de respuesta inflamatoria inmune mediada. Las técnicas de IHQ, permitieron confirmar en el material conservado de Rokitansky,[19,20] la presencia constante de los infiltrados inflamatorios, con las características analizadas. Evidencias experimentales En ratones con factores predisponentes como déficit de Apolipoproteína E o receptor de LDL, se indujo aterogénesis acelerada. Se observó que las lesiones presentaban infiltrados inflamatorios iguales a los de las lesiones humanas con: LT, CD, MM, CML, IFN-γ y TNFα. Las citocinas originadas de macrófagos tisulares: IL-12 e IL-18, presentes en elevadas concentraciones en lesiones humanas y experimentales, aumentan la activación de LT y producción de IFN-γ. Si se cruzan ratones con factores predisponentes con otros inmunodeprimidos, (sin respuesta inmune), se vio que no desarrollan ateroesclerosis. Lo mismo acontece con ratones impedidos de producir IL-12.

Los LT obtenidos de placas, transferidos a otros animales demuestran su capacidad de aumentar índices inflamatorios y producción de IFN-γ. La inyección de IFN-γ en animales de experimentación acelera la aterogénesis. La IL-18 acelera la aterogénesis ya que induce IFN-γ en MM, natural killers (NK) y células endoteliales (CE).[21] El IFN-γ activa CE vecinas, determinando expresión aberrante de Ag HLA-II, que las transforma en células presentadoras de Ag (“no profesionales”). El TNF-α es también una citocina pro-inflamatoria aterogénica, su inhibición es atero-preventiva. Fisiopatología El endotelio fisiológicamente promueve la permeabilidad vascular, generando factores antitrombóticos, propiedades que pierde frente a diversas injurias y estados inflamatorios. La agresión puede surgir desde la luz, desde tejidos adyacentes, o a través de los vasa vasorum. Los desencadenantes de la injuria endotelial son señalados en la Tabla 1 y esquematizados en las figuras 1,2 y 4. El endotelio injuriado genera factores pro coagulantes e inflamatorios: moléculas de adhesión, integrinas, selectinas; quimioquinas (MCP: proteína quimioatractiva de macrófago), factores de crecimiento celular (plaquetarios, fibroblásticos, macrofágicos: FCDP, FGF, FCMM), interleuquinas, TNF-α (Tabla 2). Todos ellos (Figuras 2, 3, 4) promueven: • adhesión y migración de LT y MM circulantes, que primero adhieren y luego atraviesan el endotelio, colonizando la íntima. Tabla 2. Factores producidos por el endotelio activado: • Moléculas de adhesión: integrinas, adhesinas (VCAM, ELAM, ICAM). • Quimioquinas MCP-1. • Citocinas: IL1, IL2, TNF-α. • Factores de crecimiento: FDCP, FGF, TGF, FCMM.

Revisión de evidencia experimental • a los mediadores pro inflamatorios endoteliales se agregan integrinas, citocinas, quimioquinas, producidas por MM, LT, FC, CML. • LDL-ox en la circulación, atraviesan el endotelio activado, hacia la íntima (Figuras 2, 4). En el ambiente inflamatorio de la íntima se produce mayor oxidación de LDL; las LDL modificadas se transforman en un neo Ag, que aumenta la respuesta de LT y producción de Auto Ac anti LDL-ox, por los LB. Las LDL-ox se unen con la glucoproteína (beta GPI),[22] transportadora de fosfolípidos, “blanco” de los Auto Ac anti fosfolípidos. GPI y LDL-ox forman complejos, contra los cuales se describen Auto Ac, constituyendo inmunocomplejos circulantes (ICC). Tanto los complejos LDL-ox-GPI, como los inmunocomplejos Auto Ac-LDL-ox-

GPI, han sido detectados en colagenopatías, diabetes, síndrome metabólico.[22] El proceso intimal como se describió aumenta la activación endotelial a través de IFN-γ, con la citada expresión de Ag de histocompatibilidad HLA-II, que transforman a estas células en presentadoras de Ag. Entre los Auto Ag, se destacan la HSP 60 (Heat Shock Proteins ó proteínas de choque térmico) y LDLox. En la íntima, MM activados por MCP y FCMM, expresan moléculas CD 36 (receptores “scavenger”), fagocitan LDL-ox, hasta transformarse en FC, que producen más citocinas inflamatorias IL-12 y 18, además de Metilmetaloproteasa MMP y factor tisular pro coagulante (FT). La cadena de factores de crecimiento, quimioquinas y citocinas, indu-

Tabla 3. Estadios histológicos de ateroesclerosis: 1- aumento del grosos parietal, intima arterial, 2- estrías lipídicas, 3- placas con fibrosis, calcificación, estenosis progresiva, 4- aneurismas atero inflamatorios, 5- aterotrombosis.

ce sobre la media la migración de células de músculo liso (CML) hacia la íntima (Figura 3) donde activadas producen colágeno y matriz extracelular, sobre la cual se adhieren lipoproteínas y glúcidos. Las CML también adquieren la propiedad de fagocitar LDL-ox y constituir FC. Los MM, FC y CML producen matriz extracelular, colágeno, MMP y FT. En la progresión de la actividad inflamatoria, el incremento de MMP no equilibrada por su inhibidor, degrada matriz, colágeno y tejidos fibróticos, fisurando placas y pared, permitiendo la exposición a la luz de estructuras subendoteliales y FT, lo que sumado a la activación del endotelio, genera la trombosis sobre placas: aterotrombosis, responsables de los eventos. Histología paralela a la fisiopatología La secuencia de eventos fisiopatológicos analizados permite explicar las distintas presentaciones, o etapas histo-patológicas de la ateroesclerosis (Tabla 3): 1. aumento del grosor parietal, debido al infiltrado con migración de células hacia la íntima (LT, MM, FC, CML, LDL-ox); 2. estrías lipídicas por acumulación de células cargadas de grasa (FC), cuya muerte celular determina depósito de lípidos en la matriz intercelular; 3. remodelación progresiva, con pérdida de la compliance vascular, engrosamiento y endurecimiento de la pared, aumento de matriz extracelular y colágeno, • Agosto 2007 •

Ateroesclerosis e inmunidad Tabla 4. Células involucradas por activación endotelial. • Plaquetas. • Leucocitos. • Monocitos - macrófagos (MM); células grasosas (FC) • Linfocitos T. • Células de músculo liso (CML). • Mastocitos, fibroblastos.

depósitos de calcio sobre lípidos y restos necróticos; estenosis vascular por progresión de placas fibroescleróticas y calcificaciones; 4. dilataciones, ya que cuando el proceso inflamatorio afecta la elasticidad de la media, se producen dilataciones aneurismáticas. Los aneurismas ateroinflamatorios, predominan en la aorta abdominal, donde pueden asociarse con Fibrosis Retroperitoneal. Esta es una afección sistémica inmune mediada que se describe vinculada a tumores o idiopática, y que últimamente también se relaciona a Aortitis abdominal. En nuestra experiencia con varias observaciones[18] se comprueba, que las lesiones de la fibrosis retroperitoneal que rodean al aneurima aórtico inflamatorio, tiene igual constitución que las lesiones ateroescleróticas de la íntima, con LT, FC, inmunocomplejos, MM, colágeno y depósito de ICC constituidos por Auto Ac-LDL-ox; 5. eventos trombóticos (atero-trombosis), como IAM, stroke, angor, arritmias, muertes bruscas; que no dependen del grado de estenosis de las lesiones, sino de la severidad y evolución del proceso inflamatorio. Como se analizó, la trombosis ocurre sobre lesiones arteriales, por el grado de

• Agosto 2007 •

activación y lesión endotelial, fisura de la placa mediante MMP, con exposición de colágeno subendotelial y FT (Figura 4). Indices de actividad inflamatoria Parámetros humorales que miden la actividad inflamatoria, se relacionan con el desarrollo de enfermedad y sus complicaciones. La proteína C reactiva, se describe como un marcador sensible de actividad inflamatoria, relacionado a la frecuencia de ateromas y sus complicaciones.[3,18] En pacientes con ateroesclerosis conocida, estados inflamatorios, elevaciones de PCR, fibrinógeno, y leucocitosis, son marcadores de riesgo de eventos trombóticos.

Infecciones Evidencias clínicas - epidemiológicas y la presencia de gérmenes o productos de ellos en los ateromas, sugieren que las infecciones en algunos casos actuarían como desencadenantes. Se describen asociaciones con chlamydias, citomegalovirus, herpes y porfiromonas gingivalis. Entre los procesos inflamatorios crónicos vinculados a la etiopatogenia se describen la periodontitis. Estudios iniciales basados en el uso preventivo de antibióticos como azitromicina, sugirieron beneficios que

luego no se confirmaron en ensayos mayores (estudio WIZARD). Infecciones y estados inflamatorios relacionados, se vinculan al desencadenamiento de eventos. En pacientes con lesiones, los eventos se desencadenan con afecciones que aumentan la actividad inflamatoria. Se describe un posible efecto pleiotrópico de las vacunas antigripal y antineumocóccica con trabajos que detectan en vacunados menor frecuencia de eventos. Los siguientes mecanismos explicarían la acción desencadenante de las infecciones: • Exposición a Ag ocultos. Lesiones tisulares se exponen a Ag propios normalmente ocultos e ignorados. • Ambiente inflamatorio. Aporte de citocinas, adhesinas, quimioquinas, que favorecen la respuesta inmune frente a la presentación del Ag. • Mimetismo molecular. Ag ampliamente expresados en toda la escala zoológica, (desde seres unicelulares a los más complejos, como el hombre) denominados “públicos”. Entre ellos se destacan: HSP (proteínas de choque térmico), moléculas chaperonas que tienden a proteger las células, reparando el daño de diferentes agresiones físicas, biológicas y químicas. Las HSP están presentes en: chlamydias, mycoplasmas, porfiromonas, tejidos humanos como el endotelio vascular, con muy escasas diferencias en su composición. Reiteradas infecciones de gérmenes con HSP, activan LT memoria, específicos frente a ellos.

Revisión de evidencia experimental Con estos objetivos realizamos un estudio descriptivo en nuestra población de pacientes con EAIS,[18] detectándose: a) 53.8% de pacientes con ateroesclerosis clínica, 43,8% con placas de ateroma, 52.1% con disfunción endotelial. Figuras 5,7,8.[11.12.13.14.15] b) El registro de eventos fue muy elevado, 18 veces superior a una población general. c) La prevalencia de los factores de riesgo clásicos de Framingham, no demostró diferencias significativas (Figura 6) entre los pacientes con y sin ateroesclerosis. De modo que dichos factores no explican las particularidades en estudio. d) Se detectó relación significativa entre la prevalencia de ateroesclerosis y la actividad clínica de EAIS. (Figura 7) e) Los niveles de PCR demostraron estar significativamente relacionados a la frecuencia de ateroesclerosis (Figura 8) y al grado de disfunción endotelial.[18] De estos hallazgos se destaca que son similares a referencias internacionales, aunque en estas últimas no se estudió la disfunción endotelial.[11, 12, 13, 14, 15 ]

La presencia de LT autorreactivos y Ag específicos no es suficiente para el desarrollo de respuesta inmune; se necesita que el Ag sea procesado y presentado por células especializadas (CD, MM, endotelio activado con Ag HLA-II) en conjunto con moléculas coestimulantes y un microambiente inflamatorio (adhesinas, integrinas, citocinas).

Enfermedades autoinmunes sistémicas (EAIS) Mejores estrategias terapéuticas determinaron importantes incrementos en la expectativa de vida, actualmente

más del 80% de los pacientes con lupus sobreviven a los 10 años. Las causas de muerte dependen cada vez menos de la propia afección y más de infecciones y ateroesclerosis. Por tanto se plantea que la ateroesclerosis es más frecuente, precoz, severa y mayor causa de muerte en estos pacientes.[11,12,13,14,15,16,17,18] Para conocer su prevalencia y explicar esta mayor severidad,[11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18] se evalúan: • Vinculación a efectos adversos de los fármacos empleados en las EAIS. • Incidencia de los factores de riesgo clásicos. • Relación con la actividad de la afección inmune inflamatoria.

En consecuencia se propone: • considerar a los pacientes con EAI crónicas como población de riesgo vascular, similar a pacientes diabéticos, estableciendo los controles y medidas preventivas necesarias; • destacar que en ellos obtener y mantener la remisión completa de su EAIS, no sólo mejora su pronóstico intrínseco, sino que disminuye los riesgos de morbi-mortalidad, por ateroesclerosis. Los mecanismos propuestos para explicar lo observado son: • oxidación intravascular de LDL por la actividad inflamatoria; • alta concentración de mediadores inflamatorios: moléculas de adhesión, citocinas, TNFα, quimioquinas; • Agosto 2007 •

Ateroesclerosis e inmunidad • inmunocomplejos circulantes que adhieren y “perforan” el endotelio, activación del complemento (C) por vías alternativas. Se ha documentado la presencia de depósito de C en placas de ateroma; • Ac anti fosfolípidos (AcAFFL), frecuentes en EAIS. Se ha confirmado complejos circulantes de LDL-ox–GPI e inmunocomplejos Auto Ac LDLox–GPI en placas de ateroma. • Ac antiendotelio, generando activación y acciones procoagulantes, • Ac antinucleares, sobretodo anti DNA nativo adheridos al endotelio.

Efectos pleiotrópicos de fármacos en ateroesclerosis Estatinas. Procurando demostrar su beneficio en prevención primaria y secundaria de cardiopatía isquémica, se comprobó: • Beneficios muy precoces (4 a 6 meses) y superiores a los esperados, sólo por descenso del colesterol. • En pacientes transplantados renales, además de prevenir vasculopatías, mejoran los índices de tolerancia del injerto. Surgen así evidencias de sus propiedades inmunomoduladoras: • Reducen la inducción de Ag de histocompatibilidad HLA-II endoteliales. • Inhiben moléculas de adhesión (ICAM, ELAM , VCAM), in-

• Agosto 2007 •

tegrinas, selectinas, citocinas inflamatorias. • Inhiben activación del factor de transcripción nuclear que induce citocinas inflamatorias, determinando descenso de IL-6. • Modulan la respuesta de LT y MM, propiedad documentada en ensayos experimentales y en Esclerosis Múltiple, motivando ensayos terapéuticos en desarrollo. • Inhiben MMP. Se documentó descenso de actividad inflamatoria de las placas, con disminución de heterogeneidad térmica de las mismas, menor expresión de FT, reducción de reactividad plaquetaria, todo lo cual explica su demostrada propiedad de prevenir eventos.

• Reducen disfunción endotelial expresada a través de la producción de NO (óxido nítrico). Inhibidores de la enzima de conversión de Angiotensina. Además de sus conocidas propiedades, se comprueban acciones antiinflamatorias, que al igual que lo referido a las estatinas, multiplica sus acciones preventivas en ateroesclerosis, más allá del control de la hipertensión: • reducen MMP, IL-6 mediadores inflamatorios y aumentan IL-10 que tiene propiedades anti inflamatorias; • inhiben oxidación de LDL; • modulan la activación de las células de músculo liso de la media y su hipercontractilidad; • inducen aumento de bradikinina con vasodilatación.

Revisión de evidencia experimental

Acido acetil salicílico. El Physician’s Health Study, comprobó 44% de reducción de eventos. Se demostró que el beneficio era significativamente superior en el grupo de pacientes con PCR elevada. Agonistas del receptor regulador de genes inflamatorios (PPAR). Además de su utilidad en la resistencia a la insulina en la diabetes,

regulan el metabolismo lipoproteico, disminuyen la activación endotelial, reducen MMP y descienden niveles de PCR y PAI.

Proyecciones En base a los conceptos incorporados, los objetivos serían identificar nuevos factores, situaciones y poblaciones de ries-

go, para avanzar en prevención primaria. A los pacientes con EAIS, demostrados como nuevo grupo de riesgo, proyectamos sumar, otras situaciones. En este aspecto estamos iniciando, un estudio caso control evaluando una afección altamente prevalente como la periodontitis. Procurar un mejor conocimiento de la fisiopatología del síndrome metabólico; causa más importante de ateroesclerosis. Valorando el rol del “tejido adiposo” como fuente de mediadores inflamatorios, que intervienen en la resistencia a la insulina y aterogénesis. Mejorar la sensibilidad, para detectar y prevenir los eventos vasculares. Estos conceptos permitirán también progresar en prevención secundaria, mejorando la utilización de los fármacos disponibles, al reconocerles propiedades adicionales (pleiotrópicas), e identificando nuevos “blancos”, para obtener más y mejores estrategias terapéuticas.

Bibliografía 1. Organización Panamericana de la Salud. Organización Mundial de la Salud. Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud. CIE-10. Décima Revisión. Volumen 1. Publicación Científica Nº 554. Washington, D.C.: OPS,.1995. 2. Danesh John et al. C-Reactive Protein and Other Circulating Markers of Inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine. Vol 350(14). 1 April 2004. 1387-1397. 3. Ridker,Paul M, Rifai Nader , Rose Linda, Buring Julie, CooK Nancy. Comparison of C- Reactive protein and low density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med, Vol 347, Nº 20- November 14,2002. 1557-1565. 4. Koenig Wolfgang. Predicting risk and treatment benefit in atherosclerosis the role of C- reactive protein. International Journal of Cardiology. 98(2005) 199-206. 5. Willerson James, Ridker Paul , . Inflammation as a Cardiovascular Risk Factor. Circulation. 2004; 109(suppl II): II-2-II-10. 6. Coretti M C, Anderson T J, Celermayer D, Charboneau F, Creager m A. Guidelines for the ultrasound Assesment of Endothelial- dependent Flow-Mediated Vasodilatation of the Braquial Artery. A report of the International Braquial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 2002, 39: 257-65. 7. Manfredi J A, Pisabarro R, Recalde A, Chaftare Y, Ronco A. Disfunción endotelial, espesor intima media y placas de ateroma carotídeas en pacientes con factores de riesgo aterosclerótico. Rev Urug Cardiol 2005; 20: 21-31. 8. Argimón Pallás J.; Jiménez Villa J. Métodos de investigación. Clínica y epidemiológica. 2ª Edición. Madrid: Ed. Harcourt. 2000. 9. Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrel K, Fitzgerald SG, Rairie JE, Tracy RP, et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42:51-60. 10. Pisabarro R, Irrazábal E & Recalde A. Primera encuesta nacional de sobrepeso y obesidad (ENSO I). Rev. Med. Uruguay. 2000; Vol. 16. Nº 1. Montevideo: SMU. 11. Petri M, Perez-Gutthann S, Spence D, Hochberg MC. Risk factors for coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med 1992;93:513-19. Bibliographic Links [Context Link].

12. Ian N Bruce, et al. Arteriosclerosis premature en Lupus Eritematoso sistémico. Rheumatic Disease Clinics of North America (Edición Española) Lupus Eritematoso Sistémico. Vol 2. Nº2. 2000: 263-284. 13. Hahn Bevra Hannahs. Systemic Lupus Erythematosus and Accelerated Atherosclerosis. The New England Journal of Medicine Vol 349 (25). 18 December 2003. 2379-2380. 14. Roman,Mary et al. Prevalence and Correlates of Accelerated Atherosclerosis in Systemic Lupus Erythematosus , The New England Journal of Medicine. Vol 349, 18 de diciembre 2003: 2399-2406. 15. Asanuma Yu et al. Premature Coronary-Artery Atherosclerosis in Systemic Lupus Erythematosus. The New England Journal of Medicine. Vol 349 (25). 18 December 2003: 2407-2415. 16. Park YB, Ahn CW, Choi HK, et al. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: morphologic evidence obtained by carotid ultrasound. Arthritis Rheum 2002; 46:1714-19. 17. Kumeda Y, Inaba M, Goto H, et al. Increased thickness of the arterial intima-media detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 1489-97. 18. Catalá, Gaspar; Huarte, Alvaro; Consani, Sandra: Benia, Wilson; Manfredi, Aníbal; Pisabarro, Raúl; Casavieja, Gabriela; Catalá, Pablo; Maiche, Marinilla; Procopio, Patricia; Mencia, Ximena; Devoto, Noelia; González, Carlos; Ferrando, Carlos and López Elizabeth., Atherogenesis in systemic autoimmune diseases. CLINICA E INVEST. ED DOYMA ESPAÑA. Rv 1007. En prensa. 19. Doria Andrea et al. Inflammation and Accelerated Atherosclerosis: Basic mechanisms. Rheum Dis Clin N Am 31 (2005). 355-362. 20. Hartas G et al. Inflammatory and immune aspects of atherosclerosis.lsd Med Assoc J 1999; 112-116. 21. Stoll, Guido MD et al. Inflammation and Atherosclerosis: Novel Insights Into Plaque formation and destabilization. Stroke. Volumen 37(7),July 2006, p 1923-32. 22. Eiji Matsuura, PhD, et al. Accelerated Atheroma in the Antiphospholip Syndrome. Rheum. Dis. Cli N Am. 32 (2006). 537-551. 23. Michael Knoflach, MD et al. Atherosclerosis as a paradigmatic disease of the elderly: role of the immune system. Immunol. Allergy Clin N Am. 23 (2003). 117-132.

• Agosto 2007 •

Prevención Cardiovascular

ESTATINAS: su rol actual en el control de las dislipemias y la prevención cardiovascular • La amplia disponibilidad de datos clínicos persuasivos y la relativa seguridad de las estatinas las han establecido como estrategia cada vez más aceptada para el control farmacológico de los lípidos sanguíneos. • Por desgracia, muchos pacientes que serían candidatos óptimos para el tratamiento con estatinas y otros hipolipemiantes todavía no los están recibiendo.2 • En el presente artículo se realiza una puesta al día sobre las acciones de las estatinas demostradas en ensayos clínicos recientes, y en particular sobre la rosuvastatina, una estatina particularmente potente y con acciones antiateroscleróticas adicionales al control del metabolismo lipídico.

Introducción La determinación de lípidos en sangre es esencial en el seguimiento de casi todos los pacientes cardiópatas de mediana edad o ancianos. El establecimiento de los factores de riesgo es asimismo una cuestión clave para el control de todos los pacientes cardiovasculares: los médicos pueden ayudar a dirigir a los pacientes más jóvenes hacia hábitos cardiosaludables a largo plazo tratando los factores de riesgo en forma temprana, mientras que los pacientes de mediana edad y los de edad avanzada pueden necesitar un control más intensivo como consecuencia del riesgo de enfermedad coronaria a corto plazo.1

Estatinas y dislipoproteinemias Los hipolipemiantes disponibles hoy día se pueden dividir en estatinas, secuestradores de ácidos biliares, ácido nicotínico, fibratos y los inhibidores de la absorción del colesterol. Todos ellos reducen el C-LDL (lípidos de baja densidad). Dentro de estos fármacos, las estatinas, con sus relativamente pocos efectos secundarios y sus beneficios fiables en la reducción del C-LDL, son los fármacos de primera opción en la actualidad. Las estatinas son un grupo de drogas que se clasifican dentro del grupo de los inhibidores de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-

Soung Ick Cho. M.D. Instructor de la Cátedra de Farmacología.

Laurentino Barrios M.D. Ph.D. Cardiólogo. Profesor Titular de la Cátedra de Semiología Médica Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

coenzima A (HMG-CoA), mecanismo a través del cual disminuyen la síntesis hepática del colesterol. Puede considerarse que desde su introducción han revolucionado el tratamiento de la hipercolesterolemia. (Figura 1). Resultan muy eficaces en la reducción del colesterol total y del CLDL, aumentan por lo general el CHDL (lípidos de alta densidad), y su seguridad y eficacia a largo plazo se encuentran bien establecidas. El relevante Scandinavian Simvastatina Survival study (4S) demostró que la simvastatina usada en prevención secundaria produce una reducción de la mortalidad total y de los episodios coronarios.3 En el MRC/BHF • Agosto 2007 •

Estatinas

Heart Protection Study se dedujo que el uso de 40 mg diarios de simvastatina durante 5 años podría prevenir un evento vascular importante en 70–100 personas por cada 1.000 (y tratamientos más prolongados alcanzarían prevenciones aún superiores).4 Otros estudios han demostrado reducciones de eventos cardiovasculares similares con otras estatinas.5, 6 Estas constataciones fueron seguidas por un estudio acertado de prevención primaria con pravastatina en el varón de riesgo elevado. La exitosa prevención primaria de acontecimientos comunes se ha encontrado en pacientes con valores de C-LDL cerca de la media nacional en Estados Unidos. Al margen de su actuación sobre la placa ateromatosa, un interesante concepto reciente es que los fármacos hipolipemiantes pueden tener otras funciones, por ejemplo, la mejora de la función endotelial, la estabilización de las plaquetas, la reducción del fibrinógeno (lo que se correlaciona con los nive-

• Agosto 2007 •

les de triglicéridos) o la inhibición de la respuesta inflamatoria asociada a la aterogénesis. Estos beneficios “no lipídicos” se invocan sobre todo como base de la terapéutica con estatinas, aunque su importancia clínica ha sido muy difícil de confirmar. La visión dominante y opuesta es que la reducción lipídica es lo que importa, sobre todo del C-LDL. Algunos autores afirman que las estatinas son para la aterosclerosis, lo que fue la penicilina para las enfermedades infecciosas.7, 8 Aparte de la reducción de los niveles de LDL, las estatinas incrementan los niveles de HDL de 2 a 15% mediante el aumento de la síntesis de la apolipoproteina A-I.9 Algunas de ellas han probado ser capaces de reducir la mortalidad total, el riesgo de infarto de miocardio (IM), ictus y la necesidad de revascularización. La reducción intensiva de lípidos con 80 mg de atorvastatina, comparada con 40 mg de pravastatina, disminuyó la relación de riesgo de muerte o un evento cardiovascular mayor en 16%.10 El “efecto pleiotrópico” (efectos que no dependen de la reducción de los niveles de colesterol) es un concepto que describe un cambio raro e inesperado de varias características cuando se suponía que sólo una iba a cambiar. Las propiedades antiinflamatorias se encuentran entre los efectos pleiotrópicos más importantes de las estatinas. Estas propiedades parecen resultar de la inhibición de la formación del ácido mevalónico. Entre los productos finales de la vía, aparte del colesterol, se encuentran diversos intermediarios isoprenoides que son utilizados por los lípidos para unirse a diversas moléculas de señalización, incluyendo aquellas que controlan la división celular y la presentación de antígenos. Se ha demostrado que las estatinas producen una atenuación de diversas patologías de base inmunológica, incluyendo la Artritis Reumatoidea y el Lupus Eritematoso Sistémico.11, 12

Algunos afirman que los efectos antiinflamatorios de las estatinas están relacionados al cambio en los niveles de LDL y que los efectos no–LDL de las estatinas sobre la inflamación son de menor magnitud. En un meta-análisis reciente se ha visto que las mayores reducciones de la PCR (proteína C reactiva) se obtuvieron en las terapias combinadas de estatina – ezetimibe, en las que se utilizaban dosis altas (> 80 mg) de estatinas, con una mayor reducción del LDL; y existe una fuerte correlación entre los cambios de los niveles de LDL y PCR (r < 0.80, p< 0.001).13 Es sabido actualmente que la acción de las estatinas no se circunscribe sólo a la reducción de las LDL sino también a la función endotelial, las células progenitoras endoteliales, la proliferación de células musculares lisas, la hemostasia y la pared vascular. Un informe preliminar publicado este año da cuenta de una reducción de la mortalidad en pacientes con disfunción diastólica tratados con estatinas. Sus efectos benéficos a largo plazo tampoco se limitan al aparato cardiovascular, sino a la incidencia de cáncer, aún cuando los hallazgos parecen no ser estadísticamente significativos. Asimismo, se ha encontrado una relación benéfica en cuanto a la disminución de riesgo de fracturas osteoporóticas en usuarias de estatinas y una esperanza prometedora en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Por otra parte, la irrupción al mercado del ezetimibe, una droga cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la absorción del colesterol procedente de la dieta y la secreción biliar, representa una alternativa más en casos en que no se alcanzan las metas de reducción del LDL sólo con las estatinas, existan contraindicaciones o efectos adversos producidos por las mismas, o en casos de hipercolesterolemia familiar homocigota.

Prevención Cardiovascular Caracteristicas farmacológicas y eficacia de las 6 estatinas actualmente disponibles25 Reducción del CT, %

Reducción del C-LDL, %

Aumento del C-HDL, %

Reducción de TG, %

Dosis (mg)

Atorvastatina

25-45

26-60

5-13

17-53

10, 20, 40, 80

CYP3A4

13-30

Fluvastatina

16-27

22-36

3-11

12-25

20, 40, 80

CYP2C9

0.5-3.0

Lovastatina

16-34

21-42

2-10

6-27

10, 20, 40

CYP3A4

>95

2-4

Pravastatina

16-25

22-34

2-12

15-24

10, 20, 40, 80

Sulfacion

43-67

2-3

Rosuvastatina

33-46

45-63

8-14

10-35

5, 10, 20, 40

CYP2C9

Simvastatina

19-36

26-47

8-16

12-34

5, 10, 20, 40, 80

CYP3A4

95-98

1-3

Droga

Enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y otras situaciones El uso terapéutico de las estatinas en el tratamiento de las dislipoproteinemias es objeto de continuas y constantes investigaciones. Su utilización en cardiopatía isquémica ya ha sido suficientemente probada. Asimismo, estudios importantes como el MIRACLE, y el PROVE-IT TIMI 22 han demostrado irrefutablemente su utilidad en los síndromes coronarios agudos, especialmente con los tratamientos “intensivos”, con dosis altas de estatinas.14, 15 Los pacientes con síndrome coronario agudo con niveles bajos de PCR luego de la terapia con estatinas, presentan una mejor evolución clínica que aquellos con niveles elevados de PCR, sin importar los niveles de LDL.16 En los pacientes con enfermedad coronaria, se observó una menor tasa de progresión a la aterosclerosis con un tratamiento intensivo con estatinas, que con un tratamiento moderado, y está asociado a una reducción significativamente mayor tanto en los niveles de LDL como de PCR.17, 18 La terapia intensiva de reducción del LDL con 80 mg de atorvastatina por día en pacientes con enfermedad coronaria estable demostró un beneficio significativamente superior al proporcionado con 10 mg por día de atorvastatina; a su vez, este beneficio estuvo acompañado de una mayor tasa de aumento de los niveles de aminotransferasas.19, 20

Metabolismo

En un estudio Post – hoc del TNT Study, se observó que el tratamiento intensivo con estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria estable, reduce de manera significativa las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Este beneficio se observaba solo en aquellos pacientes con antecedente de insuficiencia cardíaca.21 En los pacientes con insuficencia cardíaca sin uso previo de estatinas, el inicio de la terapia con estatinas estuvo asociado de manera independiente a la reducción de la mortalidad y de las hospitalizaciones, tanto en pacientes con o sin enfermedad coronaria.22 En aquellos pacientes con un ACV (accidente cerebrovascular) reciente o un AIT (accidente isquémico transitorio), sin enfermedad coronaria, 80 mg de atorvastatina por día redujo la incidencia total de ACV y eventos cardiovasculares, a pesar de un pequeño incremento en la incidencia de ACV hemorrágicos.23, 24 En pacientes con estenosis aórtica no hubo diferencias significativas en cuanto a la progresión hemodinámica entre los sujetos que recibieron atorvastatina en comparación a aquellos que recibieron placebo.26 Las guías actuales se han vuelto más rigurosas en cuanto a los niveles del LDL y se han enfocado estudios para reducción de los mismos incluso por debajo de los señalados en las guías en pacientes de alto riesgo, utilizándose dosis más elevadas que las habituales, con alentadores resultados. Así pues, las metas actuales se dirigen más allá del LDL y ello tiene relación con las propiedades de las

Unión Proteica, %

T1/2, h

Hidrofílico

estatinas que no se limitan sólo al LDL, sino que se prolongan beneficiando la función endotelial, cuya deficiencia es origen primigenio del proceso aterosclerótico; la proliferación de células musculares lisas arteriales y células progenitoras endoteliales, la hemostasia y la pared vascular y la reducción del riesgo de ACV.

Indicaciones de las estatinas Los grandes ensayos con estatinas demuestran más allá de la duda el logro de objetivos favorables a nivel cardiovascular, con variaciones según el fármaco elegido, los pacientes seleccionados y si el objetivo es la prevención primaria o secundaria. En la prevención primaria, las estatinas disminuyen la morbilidad y la mortalidad coronaria, así como la necesidad de procedimientos de revascularización. Las ventajas agregadas en prevención secundaria o equivalentes de riesgo en enfermedad coronaria son la reducción de riesgos para la mortalidad de toda causa y la enfermedad cerebrovascular. El tratamiento para prevenir cualquier objetivo final esencial hace su uso rentable, sobre todo en la prevención secundaria. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clínica, las estatinas se pueden utilizar para retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria, como parte de una estrategia de tratamiento global. En pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemias mix• Agosto 2007 •

Estatinas tas, las estatinas reducen los niveles de colesterol total, de C-LDL, de apo B y de triglicéridos. Algunas están aprobadas para aumentar el C-HDL. En hipercolesterolemia familiar homocigota, las estatinas se indican para reducir el colesterol total y los niveles de C-LDL. Si a la hora del alta del hospital, tras un acontecimiento coronario agudo, el nivel de C-LDL iguala o excede los 100 mg/ dl (2,6 mmol/l) la terapia con estatinas puede considerarse. En pacientes hipertrigliceridémicos el C-LDL puede ser bajo o normal, a pesar de un colesterol total elevado. Las estatinas no están indicadas en dicha situación. En los pacientes VIH positivos las estatinas, a excepción de la pravastatina, rosuvastatina, y la fluvastatina, son metabolizadas por la CYP3A4. Debido a que los inhibidores de proteasas pueden inhibir la CYP3A4, se debe evitar el uso de estatinas metabolizadas por la CYP3A4 en combinación con inhibidores de proteasas. Basado en la potencia, el perfil farmacocinético y la seguridad, la pravastatina y la rosuvastatina son las estatinas preferidas en los pacientes con VIH. La atorvastatina posee una baja afinidad por la CYP3A4, y ha sido utilizado de manera exitosa en los pacientes que se encuentran recibiendo HAART.27

Efectos adversos y precauciones Daño hepático y miopatía La monoterapia con estatinas suele ser bien tolerada, con una baja frecuencia de eventos adversos. Los efectos adversos más importantes asociados con el uso de las estatinas son la miopatía y la elevación de transaminasas, ambos efectos con una baja tasa de ocurrencia. Sin embargo debido a que las estatinas son prescriptas a largo plazo, se debe prestar especial atención a las interaccciones que puedan ocurrir con otros fármacos, utilizados para patologías concomitantes.28

• Agosto 2007 •

Efectos colaterales de las estatinas29 Sitio

Tipo de Efecto

Piel

Rash

Sistema Nervioso

Pérdida de la concentración, trastornos del sueño, cefaleas, neuropatía periférica.

Hígado

Hepatitis. Pérdida del Apetito, pérdida de peso. Aumento de las aminotransferasas séricas 2 a 3 veces por encima del límite superior normal.

Tracto Gastrointestinal

Dolores abdominales, náusea, diarrea.

Músculos

Dolor o debilidad muscular. Miositis (con niveles séricos de Creatinin Kinasa > 1000 U/L.) Rabdomiólisis con Insuf. renal.

Sistema Inmune

Síndrome Lupus - Like (Lovastatina, Simvastatina, o Fluvastatina)

Unión Proteica

Reducción de la unión proteica de la warfarina (Lovastatina, Simvastatina, o Fluvastatina)

Se recomienda efectuar pruebas de función hepática previas al tratamiento, y repetir después de 12 semanas, y luego cada semestre. En la práctica, la lesión grave del hígado es muy rara en comparación con el placebo. Con respecto a la miopatía y la rabdomiólisis, existen diversos grados que van desde dolores musculares, miopatía objetiva, a lisis de miocitos, que puede causar a su vez insuficiencia renal potencialmente fatal por mioglobinuria. Se diagnostica miopatía cuando los niveles de creatinkinasa en sangre exceden 10 veces los valores normales. Debe advertirse al paciente por adelantado que debe informar de inmediato al médico cuando aparezca dolor, sensibilidad o debilidad muscular, e interrumpir la estatina. La suplementación con Coenzima Q10, puede reducir el dolor muscular asociado al tratamiento con estatinas, por lo que la suplementación con Coenzima Q10 podría ser una opción válida a la suspensión de las estatinas.30 Trastornos musculares relacionados a las estatinas El ACC define 4 síndromes: · Miopatía por estatinas (cualquier molestia muscular que se relacione con estas drogas). · Mialgia (molestia muscular sin elevación de los niveles de CK). · Miositis (síntomas musculares con elevación del CK).

· Rabdomiólisis (elevaciones marcadas de los niveles de CK mayores a 10 veces el límite superior normal, con una elevación de la creatinina sérica consistente con nefropatía por pigmentos). Otros proponen una clasificación más detallada: · Miositis clínicamente importante y rabdomiólisis: dolor muscular, con niveles de CK mayores a 10 veces el límite superior normal. · Elevaciones leves de CK: elevaciones asintomáticas de CK menores a 10 veces el límite superior normal. · Mialgia: dolor muscular que afecte la calidad de vida del paciente y el cumplimiento del régimen terapéutico. · Debilidad Muscular: en asociación con miositis y rabdomiólisis, pero puede ocurrir en paciente con poca o nula elevación del CK. · Calambres musculares: anecdóticamente relacionado a las estatinas. · Persistencia de Mialgia / Elevación del CK luego de la suspensión de la estatina: se debe evaluar al paciente en busca de otras condiciones subyacentes que pueden haber sido desenmascaradas por las estatinas, como: polimialgia reumática, arteritis de la temporal e hipotiroidismo. Sin embargo, en un ensayo muy grande sobre 10.000 pacientes en cada grupo, la miopatía diagnosticada por enzimas en 5 años apare-

Prevención Cardiovascular ció sólo en el 0,11% frente al 0,06% en controles y rabdomiólisis en sólo el 0,05% frente al 0,03% en controles. Los casos fatales son muy raros, y únicamente se producen en 0-0,12 por millón de prescripciones. Todavía no se sabe si la supervisión regular de los niveles de creatinkinasa ayudará a predecir la toxicidad de forma incipiente. Al menos, un nivel basal de creatinkinasa debe obtenerse antes de comenzar el tratamiento con estatina.32 Valores anormales a menudo se resuelven con el cese del tratamiento. La predisposición a miopatía se ve favorecida por el tratamiento combinado con fibratos, niacina, ciclosporina, eritromicina o agentes antifúngicos azólicos. Por ejemplo, en agosto de 2001, el fabricante de la cerivastatina retiró de forma voluntaria dicha estatina del mercado debido a un número desproporcionado de informes de muertes asociadas a rabdomiólisis, sobre todo cuando se combinaba cerivastatina con gemfibrocilo. Esta retirada renovó la atención sobre la seguridad de los fármacos hipolipemiantes. Mientras que el riesgo relativo de miopatía puede aumentar cuando se administran estatinas y fibratos comparados con el placebo, los índices absolutos de miopatía (y en menor medida de rabdomiólisis), son bajos en seguimientos clínicos publicados.33 La combinación de una estatina y un fibrato está reconocida como potenciadora del riesgo de miopatía,

Figura 2: Mecanismos de miotoxicidad por estatinas. Las concentraciones elevadas de estatinas pueden ocurrir cuando existen interacciones a nivel de las enzimas CYP, y/o sistemas de enzimas de UGT. En la figura se muestran las isoformas predominantes de CYP que participan en el metabolismo de las estatinas. La isoforma predominante en el metabolismo de las estatinas es la CYP 3A4, que sirve como vía metabólica de la lovastatina, simvastatina, atorvastatina, y la cerivastatina. El efecto principal del gemfibrozilo (GFZ) es la inhibición de la glucuronidación de las estatinas. El gemfibrozilo mismo sufre una glucuronidación extensa por isoformas de la UGT que a su vez median la glucuronidación de las estatinas. El gemfibrozil, también inhibe a las CYP 2C8 y CYP 2C9. Los mecanismos de los efectos miotóxicos de las estatinas sugieren acciones fisicoquímicas que acompañan a la depleción del colesterol en las membranas celulares de los miocitos, depleción de intermediarios en la vía de síntesis del colesterol que modulan la actividad de pequeñas proteínas fijadoras de GTP como Rho y Rac, reducciones de la ubiquinona o la Coenzima Q10, y la depleción del ATP. Otros mecanismos propuestos incluyen efectos en la proteína de resistencia a multidrogas (MRP2), que se expresa en el músculo y juega un papel en el eflujo de las estatinas del músculo.34

pero, en general, la incidencia de esta interacción es de casi el 0,12%. Una explicación propuesta es que el gemfibrocilo parece inhibir el metabolismo de las estatinas, sobre todo la cerivastatina, de tal modo que aumentan los niveles de estatina activa en la circulación y el riesgo de miopatía (Figura 2). Dicho riesgo no es una contraindicación

absoluta en contra de la combinación de una estatina y un fibrato, pero se advierte a los médicos que estén atentos al riesgo. La debilidad y los dolores musculares afectan del 1% al 5% de los pacientes tratados con estatinas, y la rabdomiólisis fatal tiene una incidencia de 0.15 muertes por 1 millón de prescripciones.34

• Agosto 2007 •

Estatinas Estatinas en el embarazo Las estatinas no se deben prescribir en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. El colesterol es un componente esencial del desarrollo fetal, incluidos la síntesis de esteroides y el desarrollo de las membranas. Las estatinas se excretan por la leche de la madre, así que las mujeres que las toman no deben amamantar.

Estatinas y cáncer En un estudio de Follow-Up de las 4S, no se observó diferencias en cuanto a la mortalidad por cáncer ni en cuanto a la incidencia de cáncer entre el grupo simvastatina y el grupo placebo.35 No se ha demostrado ninguna relación entre las estatinas y el cáncer. Ningún tipo de cáncer es afectado por las estatinas, y ningún subtipo de estatinas afecta el riesgo de cáncer.36, 37, 38

Figura 3: Regresión de la aterosclerosis en un paciente durante el Asteroid, demostrado mediante ultrasonografía intravascular.

Estatinas en combinación con nuevas drogas Se realizaron estudios del uso combinado de estatinas (atorvastatina) con el nuevo fármaco torcetrapib, con la intención de demostrar los efectos del último en cuanto a la elevación del HDL. Se demostró una elevación significativa del HDL con el torcetrapib y una reducción del LDL tanto con torcetrapib en monoterapia, o combinado con estatinas.39, 40

La rosuvastatina La rosuvastatina es una estatina excepcionalmente potente en la reducción del colesterol y de los niveles de C-LDL. Experimentalmente reduce la aterosclerosis, más allá y de manera independiente a la reducción alcanzada del colesterol. Este beneficio adicional puede ser explicado en parte por su actividad antiinflamatoria.42 Se trata de un compuesto hidrofílico con un alto índice de captación y

• Agosto 2007 •

selectividad en su sitio de acción en el hígado. Como otras estatinas, la rosuvastatina produce sus efectos modificadores de los lípidos inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, y aumentando el número de receptores de LDL hepáticos así como la captación y el catabolismo del LDL. Su semivida es aproximadamente de 19 horas. Al igual que la fluvastatina y la pravastatina, no es metabolizada por el sistema CYP 3A4, así que se reduce el riesgo de ciertas interacciones farmacológicas relevantes. El fármaco fue aprobado en Estados Unidos en agosto de 2003 para tra-

tar las dislipidemias, y fue lanzada al mercado a un precio inicial más bajo que las otras estatinas.41

Ensayos clínicos recientes con rosuvastatina "Galaxy", es el nombre del programa conjunto de más de 16 ensayos clínicos diversos sobre rosuvastatina en diferentes situaciones clínicas que se vienen realizando. Cada estudio lleva de nombre un término “cósmico”: Mercury, Stellar, Orbital, Asteroid, Meteor, Jupiter, Aries, etc.43 En el estudio ARIES se comparó la rosuvastatina con la atorvastatina

Prevención Cardiovascular

para evaluar la eficacia, potencia y la seguridad de ambas. Se demostró una mayor potencia de la rosuvastatina en cuanto a reducción del LDL, colesterol total, colesterol No – HDL, y la concentración de la apolipoproteina B.44 En el estudio MERCURY II se comparó el descenso del LDL producido por la rosuvastatina contra el alcanzado con la atorvastatina, ambas a 10 mg, y con la simvastatina a 20 mg. Más pacientes lograron el nivel objetivo de LDL en el estudio (100 mg/dL) con la rosuvastatina, que con la atorvastatina (66% vs 42%, Pb .001) o con simvastatin 20 mg (73% vs 32%, Pb .001).45 El estudio ASTEROID evaluó si la terapia intensiva con estatinas (rosuvastatina) era capaz de producir una regresión de la aterosclerosis coronaria, determinada mediante la medición del volumen del ateroma coronario a través de ultrasonido intravascular, en pacientes que recibieron rosuvastatina, 40 mg/día. El nivel promedio del LDL se redujo de 130.4 (34.3) mg/dL a 60.8 (20.0) mg/dL, con una reducción promedia de 53.2% (P: 001). El nivel promedio del HDL se incrementó de 43.1 (11.1) mg/dL a 49.0 (12.6) mg/dL, con un incremento promedio de 14.7% (P: 001). El cambio porcentual del volumen del atero-

ma fue de 0.98% (3.15%), con una mediana de 0.79% (97.5% CI, 1.21% a 0.53%) (P: 001 vs línea de base). El volumen total del ate-

roma mostró una reducción mediana de 6.8%, con una reducción promedia de 14.7 mm³ (25.7), y una mediana de 12.5 mm³ (95% CI, 15.1 a 10.5) (P: 001 vs línea de base). 46 (Figura 3). La Rosuvastatina es el único medicamento para la reducción del LDL que demostró una reducción significativa del volumen del ateroma.47 (Figura 4) En el estudio Meteor se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre el espesor de la íntima y media de la carótida (CIMT) durante un tratamiento de 2 años con 40 mg (dosis máxima) de rosuvastatina diaria en pacientes con un riesgo de Framingham de 10% o menos. No se consiguió reducir el CIMT, pero se consiguió reducir la tasa de progresión del CIMT en comparación al grupo placebo.48, 49 (Figura 5)

Figura 6: Efectos adversos con rosuvastatina durante el estudio Meteor. Efecto adverso

Algún evento

Rosuvastatina (n = 700)

Placebo (n = 281)

583 (83.3)

226 (80.4)

Mialgia

89 (12.7)

34 (12.1)

Artralgia

71 (10.1)

20 (7.1)

Dolor de espalda

59 (8.4)

29 (10.3)

Espamos musculares

26 (3.7)

8 (2.8)

Diarrea

24 (3.4)

11 (3.9)

Tendinitis

23 (3.3)

6 (2.1)

Dolor en extremidades

20 (2.9)

6 (2.1)

Aumento de CK

18 (2.6)

2 (0.7)

Hematuria

16 (2.3)

8 (2.8)

Náuseas

16 (2.3)

7 (2.5)

Constipación

16 (2.3)

12 (4.3)

Homalgia

14 (2.0)

8 (2.8)

Dolor en cuello

11 (1.6)

3 (1.1)

Aumento de enzimas hepáticas

11 (1.6)

2 (0.7)

Artritis

11 (1.6)

2 (0.7)

Aumento de ALAT

10 (1.4)

Rigidez muscular

8 (1.1)

Aumento de ASAT

7 (1.0)

10 (3.6) 0

Proteinuria

6 (0.9)

3 (1.1)

Debilidad

5 (0.7)

3 (1.1)

• Agosto 2007 •

Estatinas Figura 7: Características individuales de las reacciones adversas de rabdomiólisis, proteinuria / nefropatía, o Insuf. renal aguda, asociadas con rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, o atorvastatina, registradas en EEUU entre Octubre del 2003 a Setiembre de 2004 (1er año post venta de rosuvastatina). Rosuvastatina (n = 145)

Simvastatina (n = 381)

Pravastatina (n = 52)

Atorvastatina (n = 315)

5.2

29.8

15.0

72.9

59.6 ± 1.3

65.3 ± 0.8†

66.3 ± 1.5‡

62.1 ± 0.9

Dosis de estatina (mg)

16.7 ± 0.9

53.1 ± 2.8†

18.8 ± 2.0

21.8 ± 1.4*

Duración del tratamiento (días)

69.8 ± 7.8

731.3 ± 68.4†

744.7 ± 228.7†

368.8 ± 46.0†

Otros medicamentos en forma concomitante

4.2 ± 0.3

5.0 ± 0.4

6.2 ± 0.8*

5.7 ± 0.4

Prescripciones/millón Edad Hombres (%)

Abandono del tratamiento: Muerte

15‡

10‡

Hospitalización

No hospitalizados

2†

24 *P<0.05, †P<0.001, ‡P<0.01

Indicaciones actuales de rosuvastatina La rosuvastatina está indicada como tratamiento adjunto a la dieta para reducir el colesterol total, C-LDL, apo B, colesterol no HDL y los niveles de triglicéridos, y para aumentar el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta. La rosuvastatina también tiene un efecto favorable sobre los triglicé-

ridos en pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero. En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la rosuvastatina se puede utilizar junto con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo: aféresis de LDL), o como monoterapia si no están disponibles otros tratamientos. La eficacia y el perfil de seguridad de las estatinas, para niños y adolescentes parece ser similar que en los adultos. La rosuvastatina actualmente está siendo estudiada para su uso en

niños con hipercolesterolemia familiar, pero todavía no demostró poseer un perfil excelente de eficacia y seguridad como en los adultos.50

Rosuvastatina con otros hipolipemiantes Se evaluó la interacción farmacodinámica entre el ezetimibe y la rosuvastatina en un estudio. La coadministración del ezetimibe con la rosuvastatina causó un descenso estadísticamente significativo mayor del colesterol total que cada

Bibliografía Referencia Básica: Gotto A, Opie L. Hipolipemiantes y Antiateroscleróticos. Capítulo 10. Opie Lionel H., Fármacos para el Corazón. 6ta. Edición. Elsevier. Madrid. España. 2005. 1. Neil J. Stone et al. Adult Treatment Panel III Guidelines Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Circulation 2004; 110; 227 - 239. 2. Michael S. Lauer, MD. Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease - The High Public Burden of Low Individual Risk. 1376 JAMA 297: 1376. 3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383 - 89. 4. Heart Protection Study Collaborative Group* MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high - risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002; 360: 7 - 22. 5. Peter S Sever, et al for the ASCOT investigators*. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower - than - average cholesterol concentrations, in the Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT - LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149 - 58. 6. Lars H Lindholm, Ola Samuelsson. What are the odds at ASCOT today THE LANCET Vol 361 1144. 7. Roberts WC. The underused miracle drugs: the statin drugs are to atherosclerosis what penicillin was to infectious disease. Am J Cardiol 1996; 78: 377 - 8.

• Agosto 2007 •

8. Michael R. Ehrenstein, Ph.D., F.R.C.P., Elizabeth C. Jury, Ph.D., and Claudia Mauri, Ph.D. Statins for Atherosclerosis - As Good as It Gets? N Engl J Med. 352; 1: 73. 9. M. Dominique Ashen, Ph.D., C.R.N.P., and Roger S. Blumenthal, M.D. Low HDL Cholesterol Levels. N Engl J Med 2005; 353: 1252 - 60. 10. M. Dominique Ashen, Ph.D., C.R.N.P., and Roger S. Blumenthal, M.D. Low HDL Cholesterol Levels. N Engl J Med 2005; 353: 1252 - 60. 11. Goran K. Hansson, M.D., Ph.D. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685 - 95. 12. Robert S. Munford, M.D. Statins and the acute - phase response. N Engl J Med, Vol. 344, No. 26, 2016. 13. Scott Kinlay, MBBS, PHD, FRACP, FACC. Low - Density Lipoprotein Dependent and - Independent Effects of Cholesterol - Lowering Therapies on C - Reactive Protein A Meta - Analysis. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2003 - 9. 14. Christopher P. Cannon, M.D., Eugene Braunwald, M.D., Carolyn H. McCabe, B.S., Daniel J. Rader, M.D.,Jean L. Rouleau, M.D., Rene Belder, M.D., Steven V. Joyal, M.D., Karen A. Hill, B.A., Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D., and Allan M. Skene, Ph.D., for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators*. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495 - 504. 15. Matthias Briel, MD et al. Effects of Early Treatment With Statins on Short - term Clinical Outcomes in Acute Coronary Syndromes A Meta - analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA. 2006; 295: 2046 - 2056.

Prevención Cardiovascular ducciones marcadas de los triglicéridos y del C-LDL cuando fue utilizada sola o en combinación con el fenofibrato en pacientes con diabetes tipo 2 que presentaban niveles elevados de colesterol y triglicéridos. Esto podría constituir una opción terapéutica válida para la población diabética.51

Dosis y efectos secundarios

una de las drogas aisladas (p<0.01). También se observó una reducción porcentual mayor de la media del C-LDL (61,4%) con la coadministración de las dos drogas que con la rosuvastatina sola (44,9%), con una reducción del 16,4% (IC 95% 26,3 a 6,53). No hubo aumentos significativos o cambios en los parámetros de laboratorio, particularmente aque-

llos relacionados a la toxicidad muscular o hepática, y tampoco hubo una interacción farmacocinética significativa entre el ezetimibe y la rosuvastatina. La coadministración de la rosuvastatina con el fenofibrato fue evaluada en pacientes diabéticos que presentaban una dislipidemia combinada. Los resultados indicaron que la rosuvastatina produjo re-

La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día, tomados con o sin alimentos. Con esta dosificación hay una reducción prevista del 52% en los niveles de C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria. En estos mismos pacientes, la rosuvastatina produce un aumento de alrededor del 10% en el C-HDL y una disminución del 24% en los triglicéridos. Para los enfermos de edad avanzada o con insuficiencia renal, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg/día. Los pacientes renales pueden recibir hasta 10 mg/día. Aquellos que reciben tratamiento concomitante con ciclosporina deben rebajar la rosuvastatina a 5 mg/día. En tratamientos combinados eon gemfibrocilo, la rosuvastatina debe rebajarse a 10 mg/día. Sus efectos secundarios y adverten-

Bibliografía 16. Paul M Ridker, M.D., Christopher P. Cannon, M.D., David Morrow, M.D., Nader Rifai, Ph.D., Lynda M. Rose, M.S., Carolyn H. McCabe, B.S., Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D., and Eugene Braunwald, M.D., for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT - TIMI 22) Investigators. C - Reactive Protein Levels and Outcomes after Statin Therapy. N Engl J Med 2005; 352: 20 - 8. 17. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C - Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. Steven E. Nissen, M.D., E. Murat Tuzcu, M.D., Paul Schoenhagen, M.D., Tim Crowe, B.S., William J. Sasiela, Ph.D., John Tsai, M.D., John Orazem, Ph.D., Raymond D. Magorien, M.D., Charles O’Shaughnessy, M.D., and Peter Ganz, M.D., for the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators* N Engl J Med 2005; 352: 29 - 38. 18. Paul M. Ridker et al. For the air force/texas coronary atherosclerosis prevention study investigators. measurement of c - reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001; 344: 1959 - 65. 19. John C. LaRosa, M.D., Scott M. Grundy, M.D., Ph.D., David D. Waters, M.D., Charles Shear, Ph.D., Philip Barter, M.D., Ph.D., Jean - Charles Fruchart, Pharm.D., Ph.D., Antonio M. Gotto, M.D., D.Phil., Heiner Greten, M.D., John J.P. Kastelein, M.D., James Shepherd, M.D., and Nanette K. Wenger, M.D., for the Treating to New Targets (TNT) Investigators* Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425 - 35.

20. Frank M. Sacks, MD. High - Intensity Statin Treatment for Coronary Heart Disease. JAMA, March 3, 2004 - Vol 291, No. 9: 1132. 21. Kiran K. Khush, David D. Waters, Vera Bittner, Prakash C. Deedwania, John J.P. Effect of High - Dose Atorvastatin on Hospitalizations for Heart Failure: Subgroup Analysis of the Treating to New Targets (TNT) Study. Circulation 2007; 115; 576 - 583. 22. Alan S. Go, MD, Wendy Y. Lee, Jingrong Yang, MA, Joan C. Lo, MD, Jerry H. Gurwitz, MD. Statin Therapy and Risks for Death and Hospitalization in Chronic Heart Failure. JAMA. 2006; 296: 2105 - 2111. 23. David M. Kent, M.D. Stroke - An Equal Opportunity for the Initiation of Statin Therapy. N Engl J Med 355; 6: 613. 24. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High - Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2006; 355: 549 - 59. 25. Carl J. Vaughan and Antonio M. Gotto, Jr. Update on Statins: 2003. Circulation 2004; 110; 886 - 892. 26. Raphael Rosenhek, M.D. Statins for Aortic Stenosis. N Engl J Med 352; 23: 2441. 27. Caryn G. Morse, MD, MPH Joseph A. Kovacs, MD Metabolic and Skeletal Complications of HIV Infection. The Price of Success JAMA. 2006; 296: 844 - 854. 28. Stefano Bellosta, PhD; Rodolfo Paoletti, MD, PhD; Alberto Corsini, PhD. Safety of Statins Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Circulation. 2004; 109 [suppl III]: III - 50 - III - 57.

• Agosto 2007 •

Estatinas cias son similares a las de otras estatinas. 52 La dosis máxima de 40 mg de rosuvastatina se reserva para pacientes que no tienen respuesta adecuada con 20 mg. Se han comunicado casos infrecuentes de proteinuria con hematuria microscópica, y la frecuencia puede ser mayor a dosis de 40 mg si se compara con dosis más bajas.53 Sin embargo, la interpretación de este dato es discutible. En estudios clínicos en 10.275 pacientes, el 3,7% se interrumpió debido a reacciones adversas atribuibles a la rosuvastatina. Los acontecimientos adversos más frecuentes (≥ 2%) fueron hipertensión, mialgia, estreñimiento, astenia y dolor abdominal. En el estudio Meteor, se describieron los siguientes efectos colaterales: mialgias (12.7%), artralgias (10.1%), dolores lumbares (8.4%), espasmos musculares (3.7%), tendinitis (3.3%), dolor en extremidades (2.9%), elevación de la CK (2.6%), hematuria (2.3%), elevación de enzimas hepáticas (1.6%), proteinuria (0.9%). (Figura 6)

Al igual que la fluvastatina, la rosuvastatina se metaboliza por la isoenzima del citocromo P-450 2C9, interaccionando menos con medicamentos que utilizan la vía del citocromo P-450 3A4, como el

ketoconazol o la eritromicina. La interacción con warfarina supone un mayor riesgo. No obstante, sigue habiendo advertencias habituales respecto al tratamiento combinado de estatinas con fibratos o

Bibliografía 29. Robert H. Knopp, M.D. Drug treatment of lipid disorders. N Eng J Med Volume 341 Number 7; 499. 30. Giuseppe Caso, MD, MSc, PhD, Patricia Kelly, DO, Margaret A. McNurlan, PhD, and William E. Lawson, MD. Effect of Coenzyme Q10 on Myopathic Symptoms in Patients Treated With Statins. Am J Cardiol 2007; 99: 1409 - 1412. 31. Paul D. Thompson, MD. Priscilla Clarkson, PhD. Richard H. Karas, MD, PhD. Statin - Associated Myopathy. JAMA. 2003; 289: 1681 - 1690. 32. Richard C. Pasternak, Sidney C. Smith, Jr, C. Noel Bairey - Merz, Scott M. Grundy, James I. Cleeman, Claude Lenfant and Writing Committee Members: ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins Circulation 2002; 106; 1024 - 1028. 33. Amir Kashani, MS, MD et al. Risks Associated With Statin Therapy A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials. Circulation. 2006; 114: 2788 - 2797. 34. Carl J. Vaughan and Antonio M. Gotto, Jr. Update on Statins: 2003. Circulation 2004; 110; 886 - 892. 35. Timo E Strandberg et al. Mortality and incidence of cancer during 10 year follow - up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 2004; 364: 771 - 77. 36. Krista M. Dale, PharmD Craig I. Coleman, PharmD Nickole N. Henyan, PharmD Jeffrey Kluger, MD C. Michael White, PharmD. Statins and Cancer Risk. JAMA. 2006; 295: 74 - 80. 37. Jenny N. Poynter, M.P.H. et al. Statins and the Risk of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2184 - 92. 38. Ernest Hawk, M.D., M.P.H., and Jaye L. Viner, M.D., M.P.H. Statins and Cancer - Beyond the “One Drug, One Disease" Model. N Engl J Med 352; 21: 2238.

• Agosto 2007 •

39. Brousseau ME et al. Effects of an Inhibitor of Cholesteryl Ester Transfer Protein on HDL Cholesterol. N Engl J Med 2004; 350: 1505 - 15. 40. Jerry Avorn, M.D. Torcetrapib and Atorvastatin - Should Marketing Drive the Research Agenda? N Engl J Med. 352; 25: 2573. 41. Thomas H. Lee, M.D. “Me - Too” Products - Friend or Foe? N Engl J Med 350; 3: 211. 42. Robert Kleemann, Hans M.G. Princen, Jef J. Emeis, J. Wouter Jukema, Ruud D. Fontijn, Anton J.G. Horrevoets, Teake Kooistra and Louis M. Havekes. Rosuvastatin Reduces Atherosclerosis Development Beyond and Independent of Its Plasma Cholesterol - Lowering Effect in APOE*3 - Leiden Transgenic Mice: Evidence for Antiinflammatory Effects of Rosuvastatin. Circulation 2003; 108; 1368 - 1374. 43. Editorial. The statin wars: why AstraZeneca must retreat. THE LANCET - Vol 362 - 1341. 44. Keith C. Ferdinand, MD et al. for the ARIES Study Group. Comparison of Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in African American Patients in a Six - Week Trial. Am J Cardiol 2006; 97: 229 235. 45. Christie M. Ballantyne, MD, et al. Achieving LDL cholesterol, non - HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high - risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J 2006; 151: 975.e12975.e9. 46. Nissen SE, et al. Effect of Very High - Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis - The ASTEROID Trial. JAMA. 2006; 295: 1556 - 1565. 47. Steven E. Nissen, M.D et al. for the ILLUSTRATE Investigators* Effect of Torcetrapib on the Progression of Coronary Atherosclerosis N Engl J Med 2007; 356: 1304 - 16.

Prevención Cardiovascular niacina, aunque el fenofibrato parece seguro. La coadministración de ciclosporina o gemfibrocilo con rosuvastatina produce una reducción del aclaramiento de este fármaco, de modo que ambos están contraindicados. Un antiácido (combinación de hidróxido de aluminio y de magnesio) disminuye las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina, y debe tomarse 2 horas después, y no antes de la rosuvastatina. El temor a la rabdomiólisis e insuficiencia renal por uso de estatinas potentes, se repite con la aparición de la rosuvastatina. En las siguientes gráficas se muestran las reacciones adversas de las diferentes estatinas.55

Existen reportes que señalan que la FDA conocía de los riesgos de rabdomiólisis de la rosuvastatina a dosis de 80 mg antes de la aprobación de la venta del mismo, y que el mismo aumentaba especialmente en los siguientes casos: interacciones farmacológicas, disfunción renal, y descendientes japoneses, y que la elevación de la CK era mayor con rosuvastatina a 80 mg, que con otras estatinas. Además existía un aumento de la proteinuria y hematuria que son dosis dependientes, que aumentaban de manera llamativa a dosis de 80 mg (Figura 9). Ha habido 12 casos reportados de insuficiencia renal en pacientes que recibían rosuvastatina, de los cuales, 9 recibían dosis de 10 mg.56, 57

Conclusiones Al ser una estatina más potente, la rosuvastatina permite alcanzar objetivos de LDL no logrados anteriormente con otras estatinas y reducciones del volumen del ateroma y una reducción de la tasa de progresión del CIMT. Probablemente con la rosuvastatina se consiga alcanzar niveles de LDL de 1 mmol/L (38.6 mg/dL), que algunos proponen sería el nivel con el cual se conseguiría la erradicación de la enfermedad coronaria.58 Aún así, no se debe olvidar que la rosuvastatina posee mayores efectos adversos que otras estatinas y estos aumentan sustancialmente a partir de dosis mayores a 40 mg/día.

Bibliografía 48. John R. Crouse III, MD, Joel S. Raichlen, MD, Ward A. Riley, PhD, Gregory W. Evans, MA, Mike K. Palmer, PhD, Daniel H. O’Leary, MD, Diederick E. Grobbee, MD, PhD, Michiel L. Bots, MD, PhD for the METEOR Study Group. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima - Media Thickness in Low - Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis - The METEOR Trial. JAMA. 2007; 297: 1344 - 1353. 49. John R. Crouse III a, Diederick E. Grobbee b, Daniel H. O’Leary c, Michiel L. Bots b, Gregory W. Evans a, Mike K. Palmer d, Ward A. Riley a and Joel S. Raichlen e, on behalf of the METEOR Study Group. Carotid intima media thickness in low - risk individuals with asymptomatic atherosclerosis: baseline data from the METEOR study*. Current Medical Research and Opinion® Vol. 23, No. 3, 2007, 641 - 648. 50. Brian W. McCrindle, Elaine M. Urbina, Barbara A. Dennison, Marc S. Jacobson, Julia Steinberger, Albert P. Rocchini, Laura L. Hayman and Stephen R. Daniels. Drug Therapy of High - Risk Lipid Abnormalities in Children and Adolescents: A Scientific Statement From the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, With the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation 2007; 115; 1948 - 1967.

51. Koop R. Una estatina más potente: la Rosuvastatina. Rev Soc Parag Cardiol 2006; 4: 171 - 182. 52. Shepherd J, Hunninghake DB, Stein EA, Kastelein JJ, Harris S, Pears J, Hutchinson HG. Safety of rosuvastatin. Am J Cardiol. 2004; 94: 882 - 888. 53. Paul M Ridker, MD, MPH; on behalf of the JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Among Patients With Low Levels of Low - Density Lipoprotein Cholesterol and Elevated High - Sensitivity C - Reactive Protein Rationale and Design of the JUPITER Trial* Circulation. 2003; 108: 2292 - 2297. 54. Scott M. Grundy, MD, PhD. The Issue of Statin Safety Where do We Stand Circulation. 2005; 111: 3016 - 3019. 55. Alawi A. Alsheikh - Ali, MD; Marietta S. Ambrose, MD; Jeffrey T. Kuvin, MD; Richard H. Karas, MD, PhD. The Safety of Rosuvastatin as Used in Common Clinical Practice. A Postmarketing Analysis. Circulation. 2005; 111: 3051 - 3057. 56. Alicia Ault. Pressure group urges rosuvastatin recall. THE LANCET - Vol 363 - 871. 57. Sidney M Wolfe. Dangers of rosuvastatin identified before and after FDA approval THE LANCET - Vol 363 - June 26, 2004 - 2189. 58. Viewpoint. Circulation. March 27, 2007. F51.

• Agosto 2007 •

IECA y ARA II en Prevención

Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina mucho más que descenso de la presión arterial Dr. Ernesto Miguel Ylarri Docente Adscripto, 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

Resumen • Los IECA y los ARA son grupos de fármacos que se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la HTA. • Cuando se considera a esta entidad, y por ende al SRAA, como una de las bases fisiopatológicas de todo el escenario sintomático del “continuo cardiovascular”, es razonable justificar la utilización de aquellas en otras entidades asociadas a la HTA. La evidencia parece avalar estas especulaciones fisiopatológicas. Abstract: Renin angiotensin system inhibitors are one of the cornerstones in the management of arterial hypertension, and also in the symptomatic consequences trough the “cardiovascular continuum”. There is a pathophysiologic link that justifies the treatment of these entities and arterial hypertension with this type of therapy. Also, many clinical trials give evidence to this approach. In this issue we analyze the indications in diabetes and/or nephropaty prevention and in atherothrombosis and atrial and ventricular arrhythmias.

Introducción La HTA es de gran importancia epidemiológica pues existe una clara relación entre los incrementos de las cifras de presión arterial y daño de órgano blanco con la consiguiente mortalidad y morbilidad. Además es claro que el tratamiento intensivo de la misma evita muertes y el desarrollo de nefroesclerosis, insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular, sin que se logre un umbral por debajo del cual no se logre un beneficio, aún con cifras tan bajas como 115/75.(1) Esto es particularmente cierto cuando se tratan concomitantemente otros factores de riesgo como dislipemia y diabetes, y cuando las cifras de presión arterial se controlan tempranamente en la evolución de la enfermedad, antes del desarrollo de daño de órgano blanco. Este hecho fue claramente descripto por Dzau y

* En este trabajo analizaremos efectos y probables indicaciones de la inhibición del SRAA en algunos aspectos del “continuo cardiovascular”, como sobre la incidencias de diabetes, nefroprotección, ateroesclerosis y trombosis, y arritmias.

• Agosto 2007 •

Actualidad en Cardiología Braunwald hace varios años.(2) Estos autores desarrollaron el concepto de que los factores de riesgo asintomáticos inician los eventos fisiopatológicos que conducen a hipertrofia ventricular izquierda, y ateroesclerosis con la consecuencia de infarto de miocardio, stroke, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, arritmias y muerte. A esto llamaron el “continuum” cardiovascular, para señalar la unidad fisiopatológica entre los factores de riesgo y la fase sintomática del proceso. (Ver Figura 1) El tratamiento efectivo de la hipertensión y demás factores de riesgo, es esencial en la prevención o retraso de aparición de la fase sintomática de este continuo.

Sin embargo, algunos pacientes hipertensos parecen no beneficiarse con el uso de algunos fármacos, como los beta bloqueantes (BB) o

los diuréticos, por el desarrollo de alteraciones metabólicas que pueden contrarrestar los beneficios en la morbilidad por la disminución de la presión arterial. Muchos recomiendan no utilizarlos en el tratamiento inicial de la HTA.(3) Un caso inverso parece ocurrir con la inhibición del SRAA. El bloqueo del SRAA con IECA o ARA ha logrado mejorar la morbimortalidad en la hipertensión arterial pero también en diabetes tipo 2, stroke, nefropatías, insuficiencia cardíaca, arritmias, infarto agudo de miocardio y cardiopatía isquémica, es decir en todas las etapas del “continuo” cardiovascular. Ya es clara la indicación de éstas drogas en la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal y la prevención cardiovascular por los beneficios logrados en varios puntos finales que son independientes en muchos casos del descenso de la presión arterial. Es objetivo de este trabajo revisar el mecanismo de acción de las drogas inhibidoras del SRAA, la fisiopatología de los principales síndromes asociados a la HTA en este “continuo”, y los efectos de aquellas que puedan deberse a mecanismos independientes del descenso de la presión arterial.

Diferencias entre los IECA y los ARA La inhibición del sistema renina angiotensina puede ser logrado por Inhibidores de la enzima (IECA) y antagonistas del receptor AT 1 (ARA), • Agosto 2007 •

IECA y ARA II en Prevención

Mientras los ARA antagonizan los efectos de la ATII a través del receptor AT1, dejando indemnes los efectos sobre otros receptores, los IECA disminuyen la activación de todos los receptores al disminuir la síntesis y por lo tanto la concentración de ATII. También al inhibir la degradación de BK, aumenta la concentración y los efectos de ésta, lo que juega un rol importante en la vasodilatación y tal vez otras acciones (a través de la liberación de ON y PG) especialmente en etapas iniciales del tratamiento. También el bloqueo puede realizarse en otros niveles con los nuevos antagonistas de renina -IR- (enalkiren, aliskirén) y con los antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona). Los beta bloqueantes diminuyen también la liberación de renina.

pero también con antagonistas de la aldosterona, con los nuevos antagonistas de la renina y aún por beta bloqueantes que inhiben la secreción de renina. (Ver Figura 2) La enzima convertidora de angiotensina convierte la angiotensina I (ATI) en ATII, reacción inhibida por los IECA. Está presente en la membrana plasmática y es liberada a la circulación por una carboxipeptidasa. Sin embargo, el 90% de la ECA está ligada a los tejidos, y solo el 10% es la fracción circulante mencionada. Aún pequeñas cantidades de ATII de producción local pueden provocar significativos efectos en tejidos periféricos. La ATII presenta funciones endócrinas, autócrinas y parácrinas y produce múltiples efectos como la vasoconstricción, trombosis, aumento del estrés oxidativo, hipertrofia miocárdica y vascular y muchos otros a través de los receptores AT 1 (Ver Tabla 1), aunque los efectos mediados por el receptor AT 2 pueden ser en parte antagónicos a los del receptor AT 1 y por lo tanto beneficiosos. (Ver Tabla 2) Este último punto no

• Agosto 2007 •

deja de ser de todas maneras discutido y especulativo, pues la distribución de los receptores AT 2 es mucho más limitada en el adulto que la de los AT 1.(4) En los tejidos, la ATII puede formarse por vías independientes de la ECA, como son las quimasas o catepsina G y otras, e incluso por otras vías independientes de la renina. Esto permite que los niveles de angiotensina se incrementen con la administración crónica de IECA, fenómeno denominado “escape de angiotensina”. (Ver Figura 3) Este hecho marca una diferencia en la acción de los IECA y de los ARA. Los primeros pueden inhibir solo parcialmente la conversión de ATII, al no poder evitar la conversión de la misma por otras vías. Los ARA pueden inhibir todas las acciones tisulares de la ATII (hipertrofia, fibrosis, apoptosis, isquemia, arritmias, remodelación) al inhibir selectivamente su receptor AT1, evitando el “escape de angiotensina” y mantener por tanto los efectos teóricamente beneficiosos de la ATII sobre sus receptores tipo 2.

Otro interrogante es si aquellos IECA con mayor lipofilicidad y por lo tanto afinidad tisular (ramipril, trandolapril) suprimen más la ECA tisular que los de menor afinidad (enalapril, captopril) a pesar de similares acciones sobre la ECA circulante.(5) Se puede especular que éstos IECA tendrían ventajas sobre efectos como la mejoría de la función endotelial o la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Si bien no hay estudios importantes que comparen ambos tipos de IECA, los resultados de distintos ensayos clínicos, al menos con el uso de IECA en insuficiencia cardíaca, no arrojan diferencias en los puntos finales. La asociación de un IECA con un ARA puede en teoría ser de beneficio al evitarse por un lado el “escape de angiotensina” y por otro elevar los niveles de BK y ON, logrando un bloqueo más completo del sistema. Sin embargo no existe certeza de que esto sea útil en todos los contextos clínicos. El estudio Val-Heft(6) demostró una reducción de puntos combinados de mor-

IECA y ARA II en Prevención talidad y morbilidad cercano al 14% con la combinación, comparado con el tratamiento solo con IECA, pero no fue un estudio diseñado para evaluar la combinación. De hecho 7% (366 p) recibieron valsartán solamente, sin IECA, y en ellos la reducción de la mortalidad fue del 33% comparable a la lograda con IECA solamente. Como punto adicional, hubo un aumento de la mortalidad en pacientes que recibían ARA, IECA y BB en comparación con los que recibían solo IECA y BB. Por su parte el estudio CHARM-ADDED(7) es el único que compara la asociación de IECA con ARA y demuestra una mejoría en los puntos finales con la asociación, y la seguridad de un triple bloqueo con BB (aunque sin mejoría de la mortalidad). Como se demuestra más abajo, no obstante, la asociación puede ser útil en la prevención de neuropatía. En este trabajo analizaremos efectos y probables indicaciones de la inhibición del SRAA en algunos as-

pectos del “continuo” cardiovascular, como sobre la incidencias de diabetes, nefroprotección, ateroesclerosis y trombosis, y arritmias.

Inhibición del SRAA e incidencia de Diabetes Mellitus El aumento en la incidencia de síndrome metabólico y Diabetes Me-

llitus produjo un interés en los efectos de las drogas antihipertensivas sobre estas entidades. En un artículo previo(8) analicé los efectos metabólicos poco favorables de los beta bloqueantes. Es conocido también el efecto de los diuréticos, sobre todo por causar hiperglucemia e hipercolesterolemia.(9) Sin embargo los IECA y los ARA, no sólo no causan efectos metabóli-

La posibilidad de que la ATI (y aún el angiotensinógeno) se transformen en ATII por mecanismos que no involucran la ECA es responsable a nivel tisular del mantenimiento de los niveles de ATII aún con tratamiento con IECA (1). Esta ATII es responsable del daño local como hipertrofia, fibrosis y apoptósis, mediadas en general por los receptores AT1. Puede especularse que el bloqueo selectivo de éstos por ARA (2) es una ventaja en la inhibición de los efectos de la ATII a nivel local independientes del descenso de la presión arterial. Tabla 2

Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores específicos AT2 •Vasodilatación •Natriuresis •Disminución de la hipertrofia y crecimiento celular •Efecto pro-apoptótico y antipro-liferativo •Aumento del ON y PG renales. •Dilatación de la arteriola aferente. •Liberación de renina. •Reducción de la “sobrecompensación” en circunstancias como insuficiencia cardíaca o hipertrofia. •Diferenciación celular - angiogénesis •Papel en la fase tardía del crecimiento fetal y en injuria vascular.

• Agosto 2007 •

Actualidad en Cardiología cos indeseables, sino que pueden disminuir la incidencia de diabetes con su uso prolongado.(10, 11, 12) Estos efectos no son homogéneos entre los dos tipos de fármacos(13) y más aún parece que existen diferencias entre drogas de un mismo grupo, por lo que parece que el efecto no corresponde estrictamente a un “efecto de clase”. Los mecanismos propuestos por los que la ATII produce aumento de la resistencia a la insulina incluyen disfunción microvascular con disminución del flujo sanguíneo (por un disbalance en la activación de AT 1 y AT 2), una disminución en la captación de glucosa y un bloqueo en la diferenciación de adipocitos, lo que causa que la grasa sea secuestrada en el músculo, hígado y páncreas. Por su parte la inhibición del SRAA, reduce estos efectos metabólicos de la ATII a múltiples niveles periféricos y centrales: aumenta la adiponectina, modula las vías de señalización de la insulina, incrementa el flujo sanguíneo tisular, disminuye el estrés oxidativo, y disminuye la activación del simpático y la adipogénesis.(14) Los IECA pueden producir aumento de la sensibilidad a la insulina al interferir en la formación de ATII pero también al aumentar los niveles de BK (la que no es aumentada por los ARA) y a través de ella por los receptores β2, aumentar el ON y el transportador GLUT4 para la glucosa, por vía de la fosfolipasa C, tirosin-kinasa e incremento de las concentraciones intracelulares de calcio.(15) Por su parte los ARA poseen efectos positivos sobre la glucemia y sensibilidad a la insulina más limitados y controvertidos.(16) Pocos estudios compararon efectos de IECA y ARA y algunos demostraron que los efectos de los últimos son menores.(17) Este hecho puede explicarse por la opinión de algunos de que los efectos sobre el metabolismo de la glucosa de la ATII no depende de los conocidos receptores tipo 1 o tipo 2 de la angiotensina, sino de otro tipo, lo que explicaría

estos mayores efectos de los IECA (que disminuyen las concentraciones de ATII) respecto de los ARA que bloquean el receptor AT 1. A pesar de los resultados de estos estudios relativamente pequeños, son bien conocidos los de grandes ensayos como el LIFE(18) o el VALUE(19) y del estudio CROSS(20) en los que se demostró una significativa reducción en los nuevos casos de diabetes en pacientes hipertensos tratados con ARA (losartán en el LIFE, valsartán en el VALUE, candesartán en el CROSS) cuando se comparó con atenolol, amlodipina e hidroclorotiazida respectivamente. Sin embargo, estos estudios no compararon el desarrollo de diabetes con placebo, sino con drogas que tienen un efecto diabetogénico conocido (atenolol, hidroclorotiazida) y otra con un efecto metabólicamente “neutro” (amlodipina). Solo el estudio CHARM Preserved(21) compara candesartán con placebo demostrando la reducción de los nuevos casos de diabetes, aunque no es tan claro en las otras ramas del CHARM, Alternative y Added. Esto indicaría que al menos parte de los beneficios son secundarios al bloqueo del receptor AT1. Se esperan para este año los resultados del estudio ONTARGET, donde se comparan los efectos de ramipril y telmisartán y a este último con

placebo respecto al desarrollo de diabetes. Además existen diferencias entre los distintos ARA. Casi todos tienen una estructura química semejante al losartán, esto es con un grupo bifenil-tetrazólico. Solo el telmisartán presenta una estructura diferente (un grupo carboxilo en lugar de la cadena lateral tetrazólica) lo que le confiere una alta liposolubilidad y gran volumen de distribución además de otros posibles efectos como la disminución de la resistencia a la insulina por activación de los receptores de PPARγ independientes de la acción sobre AT 1. (Figura 4) Estos receptores, de extensa distribución en tejido adiposo, pero también en músculo liso y monocitos, expresan genes involucrados en el metabolismo de carbohidratos y lípidos y tienen un papel muy importante tanto en el aumento de la sensibilidad a la insulina como en la prevención de la ateroesclerosis. (22) El grupo de las glitazonas tiene un papel creciente en el tratamiento y prevención de la diabetes mellitus y síndrome metabólico. El hecho de que el telmisartán, y en menor medida el irbesartán estimulen a dosis terapéuticas estos receptores –son agonistas parciales a diferencia de las glitazonas que son totales–, abre un interrogan• Agosto 2007 •

IECA y ARA II en Prevención

te respecto a su papel en el tratamiento de las complicaciones del hipertenso diabético. (23) Faltan ensayos clínicos que confirmen este punto.

Inhibición del SRAA y nefroprotección Los pacientes hipertensos severos pueden desarrollar daño renal como consecuencia de la HTA. Esto es más frecuente e importante en los pacientes con nefropatía crónica tanto de etiología diabética como no diabética.(24) La causa parece ser un impedimento de los mecanismos de autorregulación renales que normalmente atenúan la transmisión de las presiones sanguíneas elevadas al glomérulo. El marcado incremento de los niveles intrarrenales de ATII y de angiotensinógeno en los pacientes hipertensos,(25) podría ser el mecanismo. Gran parte de esa ATII proviene de la circulación pero también de la producción local. Por ello es necesaria una disminución de las cifras tensionales, para no superar este “umbral” de lesión renal, que es más bajo en los diabéticos por lo que se insiste en ellos en lograr presiones arteriales menores. Los efectos de los IECA y los ARA parecen deberse entonces a una reducción efectiva de la presión arterial especialmente en pacientes tratados con diuréticos, aunque no se descartan mecanismos independientes, como es la modificación de la

• Agosto 2007 •

hemodinamia renal. Estas drogas provocan vasodilatación de la arteriola eferente más que de la aferente (efectos opuestos a los provocados por la ATII), y de esa forma pueden disminuir la presión glomerular y así disminuir la proteinuria y la esclerosis glomerular. Otro mecanismo propuesto es la disminución de la proliferación y crecimiento de células mesangiales. Tanto los IECA como los ARA son útiles para reducir la proteinuria tanto en la nefropatía diabética como no diabética. En los diabéticos, el estudio IDNT(26) y el RENAAL(27) demostraron en pacientes con nefropatía diabética, que el irbesartán disminuye significativamente el desarrollo de insuficiencia renal, medida por la incidencia de duplicación de los valores de creatinina sérica. Esa reducción es del 20% respecto a placebo y 23% respecto a amlodipina en el IDNT y del 16% respecto a placebo en el RENAAL. El estudio IRMA 2(28) demuestra también reducción significativa del desarrollo de nefropatía diabética medida por el desarrollo de nueva microalbuminuria con irbesartán respecto a placebo. Como se mencionó más arriba, es en la presencia de insuficiencia renal donde la asociación de un IECA con un ARA ha demostrado en varios estudios reducir la albuminuria más que con cualquiera de los dos. Este efecto parece lograrse sin mayor reducción de la presión arterial. Si bien la reducción de la proteinu-

ria es solo un punto subrrogante, la disminución de la progresión de la insuficiencia renal también se ha demostrado con la asociación de éstas drogas.(29)

Inhibición del SRAA y prevención de aterotrombosis Menos conocidos son los efectos de los inhibidores del SRAA sobre el desarrollo de ateroesclerosis y sobre los eventos coronarios agudos. Los estudios SAVE(30) y SOLVD(31) demostraron una reducción aproximada del 25% en la frecuencia de infarto agudo de miocardio recurrente en pacientes de alto riesgo con enalapril y el estudio HOPE(32) más reciente, demostró la reducción de eventos vasculares con otro IECA, el ramipril, en pacientes de alto riesgo. Todos estos efectos fueron independientes de la reducción de la presión arterial. Tres mecanismos parecen relacionar la ATII con los eventos coronarios agudos y el desarrollo de ateroesclerosis: la inhibición de la fibrinólisis, los trastornos de la función endotelial y la inflamación vascular.

SRAA y fibrinólisis Cuando ocurre la ruptura de una placa ateroesclerótica se forma un trombo que puede ser oclusivo. El mantenimiento de ese trombo formado depende del equilibrio entre los componentes fibrinolíticos endógenos, activador tisular del plasmi-

Actualidad en Cardiología nógeno (t-PA) y activador uroquinasa del plasminógeno (u-PA); y el principal inhibidor de la fibrinólisis, el PAI-1. Sin embargo este último tiene importancia, no solo en la fisiopatología de la trombosis sino también en el propio desarrollo y progresión de la placa ateroesclerótica. Incluso su elevación puede preceder al desarrollo de eventos coronarios.(33) En la patogenia de la placa ateroesclerótica coronaria, es bien conocido el papel de la activación de macrófagos por el colesterol de LDL oxidadas y su migración en la neoíntima y la amplificación del sistema de metaloproteasas de la matriz, con migración y activación de células musculares lisas. Justamente, este último paso es el que puede ser estimulado por PAI-1, conduciendo a remodelación vascular siendo esto independiente de su papel en el sistema fibrinolítico.(34) La ATII es capaz de estimular la liberación de PAI-1 mientras que la BK incrementa los niveles de t-PA. En concordancia con esto, el tratamiento con ramipril en el

HOPE demostró una caída en los niveles de PAI-1 que puede explicar los beneficios obtenidos con esta droga al reducir la incidencia de IAM y otros eventos vasculares. Sin embargo los resultados no coinciden con los de otros estudios previos más pequeños.(35, 36) Esto probablemente se deba a que los IECA más liposolubles y con mayor penetración en la pared del vaso (ramipril, quinapril) producen mayor inhibición del PAI-1 que los hidrosolubles (enalapril). (37) También hay diferencias en los efectos de IECA con los de ARA. Los últimos, al bloquear el receptor AT 1, y a diferencia de los IECA, incrementan las concentraciones de ATII y no actúan sobre los niveles de BK. Justamente son los niveles de angiotensina IV, derivado de la ATII, y la BK los responsables de la disminución del PAI-1 y del aumento de t-PA, respectivamente. Por ello los resultados con ARA no suelen ser tan alentadores para mejorar el balance del sistema fibrinolítico como los IECA.(38, 39)

SRAA y función endotelial El endotelio tiene una función esencial en la regulación del tono vascular, así como de su arquitectura (modulación de proliferación e hipertrofia), en la trombosis y función plaquetaria. La ET-1 (endotelina 1) y el ON son los principales constituyentes de este balance, y su síntesis está regulada directa e indirectamente por el SRAA, fundamentalmente por ATII de producción local.(40) La ATII estimula la endotelina a través de sus dos tipos de receptores, AT 1 y AT 2, por un mecanismo que involucra al factor nuclear kappa B (NF-kB).(41) Diversos estudios no demostraron diferencias entre IECA y ARA en la inhibición de la endotelina, aunque con su combinación se lograban mayores descensos.(42) Esto podría explicarse por el bloqueo solo parcial de ambos tipos de inhibidores: la selectividad de los ARA por los receptores AT 1, y por la ineficiente inhibición de la ATII tisular por los IECA. Algo semejante ocurre cuando se evalúan los niveles de ON. Este aumenta con IECA y ARA,(43) aunque

Bibliografía 1 Lewington S et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913. 2 Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 991;121:1244–63. 3 Beevers GD. The end of beta blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005;366:1510-1512. 4 Appel GB and Appel AS. Angiotensin II Receptor Antagonists: Role in Hypertension, Cardiovascular Disease, and Renoprotection. Progress in Cardiovascular Diseases, 2004;47:105-115. 5 Jorde UP. Suppression of the Renin–Angiotensin–Aldosterone System in Chronic Heart Failure Choice of Agents and Clinical Impact. Cardiology in Review 2006;14: 81–87. 6 Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345: 1667– 1675. 7 McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM Added trial. Lancet. 2003;362:767–771. 8 Ylarri E. Hipertensión arterial. Sistema nervioso simpático y terapéutica. Tendencias Nº 28, página 10. Año XIV. Junio 2006. 9 Edwin K. Jackson. Diuretics. In Goodman and Gilman’s The Pharmacological Bases of Therapeutics. McGraw-Hill, New York, 2001. 10 Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001; 286:1882–1885.

11 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981–2997. 12 Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, Olsen MH, et al. Risk of newonset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study. J Hypertens 2002; 20:1879–1886. 13 Chow L, De Gasparo M, Levens N. Improved glucose metabolism following blockade of angiotensin converting enzyme but not angiotensin AT1 receptors. Eur J Pharmacol 1995; 282:77–86. 14 Kurtz TW and Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renin–angiotensin system. Journal of Hypertension 2004, 22:2253–2261. 15 Kudoh A, Matsuki A. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on glucose uptake. Hypertension 2000; 36:239–244. 16 Bernobich E, de Angelis L, Lerin C, Bellini G The role of the angiotensin system in cardiac glucose homeostasis: therapeutic implications. Drugs 2002; 62: 1295-314. 17 Fogari R, Zoppi A, Lazzari P, et al. ACE inhibition but not angiotensin II antagonism reduces plasma fibrinogen and insulin resistance in overweight hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32:616–620. 18 Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol Lancet 2002:359:1004-1010.

• Agosto 2007 •

IECA y ARA II en Prevención por dos mecanismos diferentes: en el caso de los IECA por un aumento de la BK y de los ARA por un efecto incrementado sobre receptores AT 2. Otro efecto mediado por la ATII a través de los receptores AT 1 es la producción de superóxidos generados por la NAD(P)H oxidasa, que producen respuesta inflamatoria, y que son inhibidos por pretratamiento con losartán.(44)

SRAA e inflamación vascular El SRAA es responsable de la expresión de múltiples marcadores de inflamación,(34) generados muchos de ellos a través de los efectos por el receptor AT 1 de la ATII como la molécula de adhesión celular-vascular (VCAM-1), que promueve la adhesión de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos, MCP-1 que promueve la movilización de monocitos y linfocitos-T y NF-kB que modula a través de ARNm la producción de citoquinas (especialmente Interleukina 6 -IL-6-). Justamente la Proteína C reactiva (PCR) es un biomarcador de la IL-6 y es un

predictor de eventos coronarios a corto y largo plazo.(45, 46) Sin embargo la administración de IECA como de ARA han logrado resultados muy limitados sobre la inflamación vascular.

Inhibición del SRAA y arritmias Arritmias ventriculares La ATII puede generar arritmias ventriculares por varios mecanismos, relacionados o no al receptor AT1, entre ellos se destacan:(47) • La ATII puede inducir reducción del período refractario y disminución de la velocidad de conducción. • La inducción de formación de tejido fibrótico en parches en el miocardio, es un sustrato para la arritmogénesis debido a la facilitación de reentradas. • La ATII estimula la liberación de noradrenalina y ET-1 que poseen propiedades arritmogénicas per se y se ha descrito una inhibición central del sistema parasimpático por acción sobre el área postrema lo que favorece un disbalance auto-

nómico responsable de disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, dispersión del QT y la potencial generación de arritmias malignas. • Otros mecanismos son el aumento de la actividad automática y la producción de isquemia y/o necrosis por la vasoconstricción coronaria y el aumento de la postcarga. Estas pueden causar incremento de la dispersión de la repolarización, la reducción de la duración del potencial de acción y la inducción de postdespolarizaciones. La dispersión del QT es disminuida por el losartán y el irbesartán, en forma independiente de los descensos de la presión arterial y de los efectos sobre la hipertrofia del VI.

Fibrilación auricular La aparición y persistencia de fibrilación auricular (FA) luego de cardioversión obedece a un fenómeno de “remodelado” auricular, que es eléctrico, mecánico y estructural.(48) Esto produce dilatación y fibrosis auricular, lo que la hace refractaria a drogas antiarrítmicas.(49)

Bibliografía 19 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363:2022–2031. 20 Grassia G, SEravallec G, Dell’Oroa G et al. Comparative effects of candesartan and hydrochlorothiazide on blood pressure, insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hypertensive individuals: results of the CROSS study J Hypertens 21:1761–1769;2003. 21 Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362:777–781. 22 Berger JP, Akiyama TE and Meinke PT. PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. Trends in Pharmacolog Sciens 2005;26:244-51. 23 Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboyina A et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR{gamma}-modulating activity. Hypertension 2004; 43:993–1002. 24 Bidani AK Grffin KA Pathophysiology of Hypertensive Renal Damage Implications for Therapy Hypertension. 2004;44:595-601. 25 Navar LG, Harrison-Bernard LM, Nishiyama A et al. Regulation of Intrarenal Angiotensin II in Hypertension Hypertension 2002;39[part 2]:316-322.) 26 Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60. 27 Brenner BM, Cooper ME, e Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropaty. N Engl J Med 2001;345:861-9.

• Agosto 2007 •

28 Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan onteh developement of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:870-8. 29 Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al: Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): A randomized controlled trial. Lancet 361:117-124, 2002. 30 Pfefer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE investigators. N Engl J Med 1992;327:669-77. 31 The SOLVD Investigators. The effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327:685-91. 32 Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients N Engl J Med 2000;342:145-153. 33 Juhan-Vague I, Pyke SDM, Alessi MC et al. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. Circulation 1996;94:2057-63. 34 Tsikouris JP and Cox CD Pharmacologic Blockade of the ReninAngiotensin System: Vascular Benefits Beyond Commonly Understood Pharmacologic Actions. Pharmacotherapy 2003;23:1141-1152. 35 Jansson JH, Boman K, Nilsson TK. Enalapril-related changes in the fibrinolytic system in survivors of myocardial infarction. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:485-8. 36 Pederson OD, Gram J, Jeunemaitre X, et al. Does long-term angiotensin converting enzyme inhibition affect the concentration of tissue-type plasminogen activator- plasminogen activator inhibitor-1 in the blood of

Actualidad en Cardiología El mecanismo de la remodelación parece ser un aumento en el depósito de colágeno en aurículas, produciendo heterogeneidad y retraso en la activación auricular, sustratos de la fibrilación auricular.(47) Una remodelación en el corto plazo ocurre debido a una alteración en los niveles de Ca++ intracelular y a una limitación en la función de los canales L de calcio voltaje dependientes mientras que la de largo plazo obedece a una disminución en la expresión de esos canales. La consecuencia final estructural es la inducción de apoptosis, fibrosis y dilatación auricular; y la eléctrica es la reducción de la velocidad de conducción, del período refractario o de la dispersión de éste. Otras consecuencias son la rarefacción y disminución de la densidad de capilares en la aurícula y la disminución de la expresión de trombomodulina, lo que induce a un estado procoagulante.(50) También la activación del sistema nervioso simpático por la ATII puede activar focos automáticos auriculares, responsables de extrasístoles causantes de FA.

La inhibición del SRAA parece reducir este remodelado y reducir la incidencia de FA en varios contextos clínicos.(51, 52, 53)

Conclusiones Los inhibidores del SRAA actualmente en uso (IECA y ARA) están indicados en la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y en la nefroprotección, ya sea nefropatía diabética y no diabética. También se ha demostrado efectos beneficiosos en entidades como la disfunción diastólica, la hipertrofia ventricular izquierda, la cardiopatía isquémica, arritmias, prevención de diabetes y de enfermedades cardiovasculares, aunque las guías de tratamiento en muchos casos no hayan aún validado su indicación. Este beneficio se debe en parte al descenso de la presión arterial, pero también a mecanismos independientes de éste descenso. Se analizaron en esta primera parte las diferencias farmacológicas más importantes entre los IECA y los ARA, demostrando que sus efectos no siempre son equivalentes. Sus

diferencias residen especialmente en los incrementos de bradicinina y en los efectos sobre la ATII tisular, aunque diversos compuestos pueden distinguirse también por su grado de lipofilicidad, efectos sobre PPARγ por el incremento de las acciones del receptor AT 2 de la ATII o por otros mecanismos. La inhibición del SRAA no solo no produce efectos metabólicos desfavorables como otros antihipertensivos sino que puede disminuir el riesgo de diabetes y reduce los efectos metabólicos de la ATII a múltiples niveles periféricos y centrales. Parece clara la indicación de la asociación de IECA y ARA en el tratamiento de la nefropatía diabética por causas que se explican. Son útiles en la cardiopatía isquémica, no solo por evitar el remodelamiento ventricular sino también por sus efectos sobre la fibrinólisis, función endotelial e inflamación vascular. Por último parecen de utilidad en el tratamiento de la fibrilación auricular al evitar el remodelamiento de la aurícula izquierda.

Bibliografía 37

39 40 41 42

patients with a previous myocardial infarction? Coron Artery Dis 1997;8:283-91. Tsikouris JP, Suarez JA, Ziska M, Meyerrose GE. Questioning a class effect: does angiotensin-converting enzyme inhibitor tissue penetration influence markers of myocardial reinfarction risk [abstr]. Pharmacotherapy 2002;22:1326-7. Goodfield N, Newby DE, Ludlam CA, et al. Effects of acute angiotensin II type 1 receptor antagonism and angiotensin converting enzyme inhibition on plasma fibrinolytic parameters in patients with heart failure. Circulation 1999;99:2983-5. Fogari R, Zoppi A, Preti P, et al. Differential Effects of ACE-Inhibition and Angiotensin II Antagonism on Fibrinolysis and Insulin Sensitivity in Hypertensive Postmenopausal Women AJH 2001; 14:921–926. Mombouli JV, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J Mol Cell Cardiol 1999;31:61-74. Wolf G, Wenzel U, Burns KD, et al. Angiotensin II activates nuclear transcription factor-kB through AT1 and AT2 receptors. Kidney Int 2002;61:1986-95. Krombach RS, Clair MJ, Hendrick JW, et al. Angiotensin converting enzyme inhibition, AT1 receptor inhibition, and combination therapy with pacing induced heart failure: effects on left ventricular performance and regional blood flow patterns. Cardiovasc Res 1998;38:631-45. Hornig B, Landmesser U, Kohler C, et al. Comparative effect of ACE inhibition and angiotensin II type-1 receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;103:799-805. Rajagpalan S, Kurtz S, Munzel T et al. Angiotensin II mediated hypertension in the rat increase vascular superoxide production via membrene NADH/NADPH oxidase activation. J Clin Invest 1996;97:1916-23.

45 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardio-vascular disease in women. N Engl J Med 2001;342:836-43. 46 Mendall MA, Strachan DP and Butland BK. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J 2001;21: 1584-90. 47 Garg S, Narula J, Marelli C et al. Role of Angiotensin Receptor Blockers in the Prevention and Treatment of Arrhytmias. Am J Cardiol 2006;97:92125. 48 Nattel S, Li D. Ionic remodeling in the heart: pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation. Circ Res 2000;87:440 -7. 49 Brundel BJJM, Henning RH, Kampinga HH et al. Molecular mechanisms of remodeling in human atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002;54:315– 324. 50 Goette A, Bukowska A and Lendeckel U. Non-ion channel blockers as anti-arrhythmic drugs (reversal of structural remodeling) Curr Opinion in Pharmacol 2007, 7:219–224. 51 Pedersen OD, Bagger H, Kober L, et al. Trandolapril reduces the incidence of atrial fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999; 100:376 - 80. 52 Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction. Insight from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trials. Circulation 2003;107:2926 -31. 53 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Am Heart J 2005;149:548-57.

• Agosto 2007 •

Eyaculación prematura

Trastornos eyaculatorios Los trastornos eyaculatorios son más frecuentes de lo que muchos creen y alcanzan en su conjunto uno de cada tres hombres,(1) pero lo más grave está en que no es reconocido por la gran mayoría de ellos. Existe actualmente conciencia de la importancia que juega una sexualidad sana en el buen desarrollo de la vida afectiva de las parejas. Es por ello que se han iniciado múltiples estudios con el fin de determinar las causas y tratamientos de las distintas disfunciones masculinas y femeninas. Dentro de ellas, se encuentran los trastornos eyaculatorios masculinos, siendo el más importante la eyaculación rápida (anteriormente denominada precoz). Luego le sigue en frecuencia la disfunción orgásmica masculina (DOM) que incluye la eyaculación retardada, eyaculación retrógrada, eyaculación asténica y la aneyaculación. Esto se debería a distintas causas, una de las cuales seria el desconocimiento de la respuesta sexual normal tanto del hombre como de la mujer. La educación sexual tiene una relevancia preponderante en dar luz a estos problemas, ya que permite hacer una identificación temprana del problema por parte del afectado y además da cuenta del daño que este tipo de disfunciones puede producirle a su calidad de vida familiar si no se acude al profesional experto en la materia, sin contar con el efecto preventivo que juega, si esta se genera a edades tempranas de la vida.

• Agosto 2007 •

Eyaculación rápida Definición Anteriormente se la definía de acuerdo a la cantidad de movimientos pélvicos a través de los cuales el varón alcanzaba el orgasmo, esto es que después de "X" número de movimientos no era eyaculador precoz y con menos movimientos si era considerado eyaculador precoz. Por supuesto esta forma de hacer el diagnóstico es bastante ambigua. Luego se describió como eyaculador precoz al que tardara menos de " X " minutos, pero se llegó a la conclusión de que no era un buen indicador aunque fuera preciso. Otros definieron al eyaculador precoz como aquel que alcanzara el orgasmo antes que su pareja; esto tampoco era una buena medida pues si la pareja del varón era anorgásmica entonces por mucho tiempo que tardara siempre sería un eyaculador precoz. Masters y Johnson definieron”hay eyaculación precoz cuando en más del 50% de las ocasiones eyacula antes de que su pareja sexual alcance el orgasmo”. El problema de esta definición es que la gran mayoría de las mujeres normales no logra llegar al orgasmo solamente con la penetración vaginal, requiriendo la estimulación clitorídea para alcanzarlo. En definitiva, sólo una minoría de las

Dr. Santiago Cedrés. Médico Internista. Asistente de Clínica Médica “2” Sexólogo Clínico.

mujeres (cercana al 25% para casuísticas espa7ñolas) logra orgasmos exclusivamente por estimulación vaginal, lo que se contrapone con la definición anterior. Helen S. Kaplan la define como “la falta de un control voluntario adecuado sobre la eyaculación, con el resultado de que llega al orgasmo involuntariamente antes de quererlo”. Esta definición fue adoptada por la Asociación Norteamericana de Psiquiatría y por la Organización Mundial de la Salud. El control eyaculatorio debe ser natural, sin esfuerzo y voluntario y esto no se cumple en el eyaculador precoz ya que su relación sexual, está envuelta en un halo de ansiedad y angustia por evitar la eyaculación temprana no deseada.

Denominación La Terminología aceptada por la Academia Internacional de Sexología Médica para este trastorno es Eyaculación Rápida (ER), anteriormente denominada “precoz” por la OMS y la FLASSES (Federación Latinoamericana de Sociedades de Sexología y Educación Sexual), “prematura” por el DSM-IV y “temprana” por Goldstein.(1) Causas La eyaculación rápida no es una enfermedad, sino una expresión de la

Puesta al día falta de aprendizaje de las sensaciones placenteras en la respuesta sexual del hombre, que lleva a no reconocer el momento previo a la eyaculación inminente (el paso de la fase de meseta a la fase de emisión), que posibilita prolongar la fase de meseta y por ende el acto sexual. No se encuentran en general causas médicas que la produzcan, muy rara vez están presentes procesos infecciosos en los genitales o malformaciones anatómicas en la glándula prostática que den cuenta de este trastorno. Masters y Johnson, sobre la base de sus estudios, han establecido que se debe a una falta del aprendizaje de la recepción y la integración de la información sensorial placentera percibida durante el acto sexual, que lleva a no saber reconocer el momento en que se puede prolongar el mismo. En el inicio de la vida sexual activa, las primeras veces que el joven presenta eyaculación se debe a poluciones nocturnas o por intermedio de la masturbación, por lo tanto cuando tiene las primeras relaciones sexuales, no se tiene conocimiento de generar otra respuesta que no sea eyacular desde el momento en que comienza dicha relación. Además, el grado de excitación producido por sus primeros encuentros es tan importante que llega al orgasmo sin darse cuenta con claridad de lo que está ocurriendo exactamente. A medida que se enfrenta nuevamente a estas situaciones va a lograr definir claramente las distintas fases de su respuesta sexual y podrá prolongarlas en la medida de lo posible. Este proceso normal de aprendizaje no se presenta en los eyaculadores precoces y esto se debería a que algunos hombres se excitan demasiado, lo que les impide reconocer las sensaciones percibidas. Además, por lo general, las primeras relaciones sexuales se producen en ambientes de tensión, por temor a ser descubierto, con sentimiento de culpa y asociado a la ansiedad lo que lleva a tener un patrón eyaculatorio rápido que se traduce en un condicionamiento que se repite a través del tiempo.

experiencia). Es con estas consideraciones que se plantea que en la mayoría de los casos, el control de la eyaculación es una respuesta aprendida con una gran influencia sociocultural.

Desde la base filogenética, el coito en especies antecesoras al hombre era breve (<10 seg), a fin de ser menos expuestos a los depredadores. Se plantea que el hombre tiene esta marca genética que puede ser modificada por el tiempo y el aprendizaje del sujeto (crucial la primera

Valoración diagnóstica En vistas al diagnóstico de eyaculación rápida se debe realizar una historia clínica médica y sexológica e investigar el agente causal o los factores que puedan provocarla. Se debe clasificar a la ER como global o situacional, de toda la vida o creciente en su desarrollo y valorar la presencia o ausencia de otras disfunciones sexuales, como la disfunción eréctil o trastornos del deseo sexual. Los detalles de la respuesta eyaculatoria de los pacientes deben ser investigados, así como la valoración subjetiva de la latencia eyaculatoria. La sensación del control eyaculatorio y el nivel de insatisfacción o molestia debe evaluarse totalmente. La pareja sexual y emocional del paciente necesita también atención, particularmente la presencia o ausencia de disfunción sexual o dolor. Están disponibles cuestionarios o breves escalas de síntomas para evaluar la ER, los cuales no están bien estandarizados hasta la fecha. La anamnesis es fundamental en el diagnóstico, ya que investigaciones electro fisiológicas como medir potenciales evocados, evaluación del reflejo bulbocavernoso o medir la velocidad de conducción del nervio dorsal del pene, no han sido establecidos, y por su complejidad, costo e incomodidad para el paciente, no están incorporados a la rutina diagnóstica. (Ver Cuadro 1) Criterios diagnósticos • CIE 10 establece una duración mínima de los síntomas de por lo menos 6 meses. • Para la Academia Internacional de Sexología Médica, debe ser

• Agosto 2007 •

Eyaculación prematura

una condición persistente o recurrente en que el hombre no puede percibir y/o controlar la sensaciones propioceptivas que preceden al reflejo eyaculatorio, produciendo malestar personal y/o en la relación con su pareja. • Posibilidad de retrasar la eyaculación durante autoejercicio de la función sexual.

Clasificación En relación a la clasificación de la ER y en concordancia con lo propuesto por la FLASSES en su Manual Diagnóstico de Enfermedades en Sexología, por la OMS en su CIE-10 y por la APA (Asociación Americana de Psiquiatría), en su DSM-IV, la Academia presenta las siguientes clasificaciones: (Ver Tablas 1, 2 y 3) Tratamiento Se debe realizar un tratamiento sexológico con apoyo farmacológico. Desde el punto de vista sexológico, la terapia es breve, focalizada a in40

• Agosto 2007 •

tegrar otros aspectos individuales o de la relación de pareja. Se debe mantener el vínculo de pareja lo menos conflictivo posible, para que se pueda contar con al colaboración de la compañera, invitándola a asistir a las sesiones y colaborando activamente en los ejercicios indicados, teniendo en cuenta las necesidades sexuales y afectivas de la pareja para la adecuada evolución de la terapia. Se utilizan técnicas de modificación de la conducta a través de ejercicios pautados que deben adaptarse a las situaciones de cada paciente. Estas técnicas de aprendizaje tienen como objetivo la disminución de la ansiedad, la mejora de la comunicación diádica y la mejora de la autoestima. Con respecto al tratamiento farmacológico, hay medicamentos que no evidenciaron efecto clínico, como los anestésicos locales. Basados en la teoría de la hipersensibilidad del glande, se usaron en crema o spray; no habiéndose demostrado ningún

efecto sobre el control eyaculatorio.(9,20) El principal efecto adverso era que anestesiaban las paredes vaginales. Mucho se ha publicado acerca del uso de fármacos antidepresivos para lograr el retardo eyaculatorio, fundamentalmente de los inhibidores de la recaptación de Serotonina (ISRS). (3,4,5,6,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16,19,20)

De los mismos se han descrito varias repercusiones en la esfera sexual: el retraso eyaculatorio en primer lugar (Balon 1997), anestesia de glande (Deisenhammer et al, 1999) y trastornos del deseo (Seagraves et al 2000). No se ha descrito repercusión de estos fármacos en la función eréctil (Coleman et al 1999).(2) Como mecanismo farmacológico se plantea la acción de la serotonina acumulada por inhibición de su recaptación, actuando a nivel cerebral en los centros de emisión y eyaculación, inhibiéndolos. Este efecto secundario de los ISRS fue valorado como efecto terapéuti-

Puesta al día co por varios investigadores para el tratamiento de la eyaculación precoz (Kim y Sea 1998 y Kim y Paick 1999). DS Strassberg et al. evaluaron la acción de diferentes fármacos en vistas al retraso eyaculatorio de 1000 pacientes, independientemente de si eran tomados antes de la relación sexual como tomados diariamente.(4) Se ilustran a continuación sus resultados, donde cada punto representa el tiempo de latencia intravaginal para fármacos o placebo en un sólo brazo de un estudio aleatorizado. (ver Cuadro 2). Los efectos secundarios fueron aquellos asociados con los antidepresivos. La incapacidad para la eyaculación se observó ocasionalmente y fue reversible tras la reducción de dosis o la suspensión del fármaco. La Academia de Sexología recomienda iniciar el tratamiento con la mitad de las dosis medias (Sertralina 50 mg/día, Paroxetina 20 mg/día, Fluoxetina 20 mg/día), y aumentar la dosis cuando se considere necesario.(1) Como segunda línea se ubica la Clomipramina, por sus efectos colaterales. La forma de administración de los antidepresivos en la eyaculación rápida puede ser continua, sola o combinada.(5,6,7,12,16,17) El tratamiento no debe durar menos de 6-8 semanas, y siempre debe estar acompañado de ejercicios sexológicos en vistas de reaprender el control, sin los cuales, la recaída al dejar el fármaco es la norma.(1,4,5,10,11,14) La eficacia del tratamiento combinado (terapia sexual e ISRS) se encuentra en el 98%, sin observarse reinstalación de los síntomas.(4,5) (ver Cuadro 3). Alternativas terapéuticas quirúrgicas mediante neurotomía selectiva (método invasivo, radical e irreversible) ameritan estudios profundos multicéntricos para determinar ventajas y desventajas. La Sociedad Latinoamericana para el estudio de la

impotencia lo condena categóricamente; la Academia desconoce estudios que aprueben este procedimiento.(1)

Disfunción orgásmica masculina (DOM) De acuerdo a la segunda reunión internacional sobre disfunción sexual en hombres y mujeres, se define a la DOM como el conjunto de desórdenes eyaculatorios que van desde el retardo de la misma hasta la incapacidad completa de eyacular, tras una fase de excitación normal.(1) En el manual diagnóstico de Enfermedades en Sexología (FLASSES 1993), la definen como una patología de la situación/estímulo sexual – respuesta sexual en el tiempo de funcionamiento sexual, caracterizada por una excesiva lentitud en el mismo.

Definiciones 1-Eyaculación retardada: es la que se produce en forma involuntaria muy tardíamente. Masters y Johnson la definen como una inhibición específica del reflejo eyaculatorio. Esto sólo se aplica a la eyaculación intravaginal y no así para la masturbación. 2-Eyaculación retrógrada: se produce la fase de emisión, pero en vez de seguir el trayecto uretral anterógrado, la totalidad o parte del semen pasa a la vejiga; esto se observa en las cirugías prostáticas, tanto en su técnica abierta como endoscópica, ya que en ambas se lesiona el esfínter liso de la uretra prostática. Otras causas son de origen neurológico. 3-Eyaculación asténica: es la que se produce durante un período largo de abstinencia, que se traduce en una

eyaculación débil, debida a ausencia de contracciones musculares que impulsen el semen. También se presenta en pacientes con lesiones medulares por debajo de L1. 4-Aneyaculación: se caracteriza por la ausencia absoluta de algún fluido eyaculado, encontrándose conservada la sensación orgásmica, ya que se producen las contracciones rítmicas de los músculos perineales sin que tenga lugar la fase de emisión.

Criterios diagnósticos El DSM IV y la clasificación CIE10 proponen criterios diagnósticos prácticamente iguales, salvo en que la CIE-10 establece una duración mínima de los síntomas de por lo menos 6 meses. La CIE-10 propone una única tabla de criterios diagnósticos para el trastorno orgásmico, aplicable tanto a varones como a mujeres: • Ausencia o retraso persistente o recurrente del orgasmo, tras una fase de excitación sexual normal, en el transcurso de una relación sexual que el clínico, teniendo en cuenta la edad del individuo, considera adecuada en cuanto a tipo de estimulación, intensidad y duración. • El trastorno provoca malestar acusado o dificultades en las relaciones interpersonales. • El trastorno orgásmico no se explica mejor por la presencia de otro trastorno (excepto otra disfunción sexual) y no es debido exclusivamente a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o una enfermedad médica. Se debe especificar: • Tiempo de evolución: de toda la vida o adquirido

• Agosto 2007 •

Eyaculación prematura • Tipo: general o situacional • Etiología: debido a factores psicológicos o debido a factores combinados.

Diagnóstico diferencial Se debe diferenciar del trastorno sexual debido a una enfermedad médica, que son los que se consideran debido exclusivamente a efectos fisiológicos de una enfermedad (ej: hiperprolactinemia, o reducción del umbral sensitivo por neuropatías sensitivas o lesiones medulares). Si coinciden la DOM y la enfermedad médica, el diagnóstico es Trastorno sexual debido a factores combinados. Cuando la causa del trastorno es el efecto directo del consumo de sustancias (alcohol, opiáceos, antihipertensivos, antidepresivos, neurolépticos típicos o atípicos), se denomina Trastorno sexual inducido por sustancias. Los problemas orgásmicos ocasionales, que no son persistentes o recidivantes o no se acompañan de malestar acusado o dificultad en las relaciones interpersonales, no se consideran trastorno orgásmico masculino. A medida que los varones envejecen, pueden necesitar un período de estimulación más largo para llegar al orgasmo. El clínico debe asimismo cerciorarse de que se produce una estimulación de suficiente intensidad como para alcanzarlo. Etiología Las causas de las 4 variedades de DOM se describen simultáneamente. A veces, cada una de ellas puede provocar otro tipo en el mismo paciente (alternancia de eyaculación retrógrada y de orgasmo sin eyaculación luego del desgaste de los nervios periféricos, alternancia de eyaculaciones sin orgasmo y de eyaculaciones asténicas en ciertos casos de pacientes parapléjicos). Se han identificado múltiples factores etiológicos, incluyendo elementos psicogénicos como orgánicos. Cualquier enfermedad médica, fármaco o procedimiento quirúrgico 42

• Agosto 2007 •

que interfiera en el control central de la eyaculación y con el control periférico e las vías simpáticas hacia los vasos y el cuello de la vejiga, nervios somáticos eferentes del piso pélvico o los nervios somáticos aferentes del pene, pueden resultar en este trastorno. Los trastornos provocados por fármacos pueden ser orgasmo sin eyaculación (por inhibición de la actividad motriz de las glándulas anexas), eyaculación retrógrada (por disfunción del esfinter interno de la vejiga) o aneyaculación sin orgasmo (por prolongación del período de latencia eyaculatorio).(1,3,10,12) El Dr. A. Flores Colombino en su libro Fármacos y sexualidad(3) hace las siguientes consideraciones: "Los tóxicos más estudiados como causa de estos trastornos son los siguientes: (ver Tabla 4). Con respecto a los antihipertensivos, para los betabloqueantes no se mencionan efectos sobre el orgasmo. Los alfabloqueantes adrenérgicos son más específicos para la producción del trastorno orgásmico como la doxazosina y la prazosina, Sadock (1997) describe en los alfabloqueantes una disminución del tono simpático de los centros vasomotores cerebrales, lo que provoca menor volúmen eyaculatorio y eyaculación retrógrada. Los antiarrítimicos como la atropina y quinidina pueden producir retención aguda de orina y trastornos eyaculatorios. Los hipolipemiantes estatinas y fibratos afectan la excitación pero no el orgasmo masculino, al igual que los vasoactivos hemorreológicos, vasopresores y flebotróficos". De los ansiolíticos benzodiazepínicos de vida media corta o intermedia, el alprazolam provoca trastornos eyaculatorios con una frecuencia del 50% (Lydiard y col. 1987), describiendo que los efectos sexuales son dosis-dependientes. Ghadirian y col (1992) demostraron que bajas dosis de alprazolam pueden mejorar el deseo y el orgasmo y a altas dosis, inhibirlos, al igual que las otras benzodiazepinas de vida

media corta: bentazepam, cloxazolam, loflazepato de etilo, lorazepam y oxazepam, y los ansiolíticos de vida media prolongada, el bromazepam, el clobazam, el clonazepam, el clorazepato y el diazepam. Con respecto a los antidepresivos ISRS, la sertralina provoca trastornos sexuales en el 16.5%, la paroxetina en el 13%, la luoxetina en el 8.3%, el citalopram en el 5.3% y la fluvoxamina en menos del 1% (Balon, 1997). Se ha investigado la acción más eficaz de la fluoxetina rerspecto a la fluvoxamina, explicando que los estímulos e la primera son mediatizados por vía de los receptores 5HT2C, mientras que las de la fluoxamina son primariamente mediatizados por vía de los receptores 5HT1A (5 hidroxitriptamina). Son tan conocidos los efectos inhibidores del orgasmo y la eyaculación de los ISRS (sobre todo la sertralina y la paroxetina), que han desplazado francamente a los tricíclicos y a la tioridazina en el tratamiento de la ER (Modell y col. 1997). El bupropion, antidepresivo ISRC (inhibidor selectivo de la recaptación de catecolaminas) aumenta la actividad noradrenérgica y dopaminérgica, y puede mejorar también la disfunción eréctil y la anorgasmia inducida por ISRS. Con respecto a los estabilizadores del humor, el carbonato de litio provoca disminución en la calidad del orgasmo en un 34% (Ghadirian y col, 1992). Está previsto que los neurolépticos provoquen disfunción eréctil en el varón, junto a otros efectos secundarios por su acción bloqueante dopaminérgica, adrenérgica y colinérgica. Son la clorpromazina, el clorprotixeno, la flufenazina, el haloperidol, la levomepromazina, la pimozida, la pipotiazina, la propericicina, la tioridazina y el zucleopentixol. Reckler (1985) ya menciona que la tioridazina, junto a otros neurolépticos, ocasiona un bloqueo colinérgico y alfa-adrenérgico periférico, lo que menoscaba la eyaculación pues interfiere en la transmisión a los cen-

Puesta al día tros medulares respectivos. Además provoca eyaculación retrógrada en un 50% de los casos. Los antipsicóticos atípicos, provocan pocos efectos sobre la sexualidad, nada sobre el orgasmo. Con respecto al alcohol, cuando es consumido en forma crónica representa la causa más frecuente de polineuropatías autónomas causantes de disfunciones eyaculatorias (seguidas en segundo lugar por las de causa diabética). También se suman a estos efectos los provocados por el hiperestrogenismo secundario a la hepatopatía alcohólica crónica, como la atrofia gonádica, disminución de FSH y LH, hiperprolactinemia e hiperestrogenemia, que explican la disfunción orgásmica. El uso de fármacos descongestivos prostáticos (prazosina y tamsulosina) también pueden provocan eyaculación retrógrada. La disfunción eyaculatoria ocurre muchas veces secuela de un tratamiento quirúrgico de vejiga o próstata y ha sido reportada en asociación con síntomas del tracto urinario bajo en adultos mayores. La resección del cuello vesical y la prostatectomía simple producen específicamente una eyaculación retrógrada. Las intervenciones que estropean las fibras simpáticas pueden provocar las cuatro variedades de la DOM. La anenyaculación siempre se produce después de la cirugía por cancer de próstata y vejiga. En este caso, algunos pacientes registran algunas sensaciones orgásmicas pero la mayoría padecen de disfunción eréctil. Algunas aneyaculaciones post-quirúrgicas remiten espontáneamente con el tiempo. Son poco frecuentes las endocrinopatías como causa de estos trastornos, pero se han descrito los hipoandrogenismos y la hiperprolactinemia. Con respecto a las causas psicológicas, Helen Kaplan definió a factores causales muy diferentes (intrapsíquicos, interpersonales o circunstanciales).(12)

Todos estos factores causales convergen a menudo en un mismo paciente; sobre todo los fenómenos psicológicos personales (el miedo al fracaso, la ansiedad excesiva en el momento del acto sexual) y los interpersonales (reacción inadecuada de la compañera/o a sus fracasos) que refuerzan el síntoma e instalan en los pacientes y en las parejas más frágiles un círculo realmente vicioso que condiciona una conducta sexual inadecuada. Se puede en este caso hablar de causalidad circular y este modelo explica la proporción de éxito en el abordaje terapéutico de las terapias comportamentales.

Evaluación diagnóstica Se debe realizar una exhaustiva historia clínica, con especial énfasis en la historia farmacológica, que incluya consumo de drogas de uso ilícito. El interrogatorio completo sexológico se impone, ya que la calidad de las dos primeras fases del ciclo sexual (deseo y excitación) influyen en la calidad de la tercera (eyaculación). Se debe interrogar la presencia o ausencia de orgasmo, la sensación de pródromo del punto de inevitabilidad eyaculatoria, el progreso de la misma, el nivel de insa-

tisfacción sexual, la frecuencia de actividad sexual y el grado de estímulo sexual. Desde el punto de vista emocional, se debe valorar la repercusión de esta disfunción sobre la vida del paciente y sobre su pareja. El examen físico debe ser exhaustivo, para establecer si los testículos y el epidídimo son normales, así como valorar la sensibilidad peneana. (ver Cuadro 4).

Tratamiento Debe ser dirigido a la etiología específica y a la solución de la infertilidad en el hombre de edad reproductiva. Con respecto a la eyaculación retardada, si la causa es farmacológica debe intentarse la suspención del fármaco responsable. El resto del tratamiento es exclusivamente de los componentes psicológicos. El enfoque psicoterapéutico tradicional, intenta sólo resolver los conflictos intrapsíquicos y las dificultades conyugales que subyacen a este síntoma. En el enfoque conductual ortodoxo, la intervención terapéutica se limita a las experiencias de desensibilización, el terapeuta conductual no hace nin• Agosto 2007 •

Eyaculación prematura gún intento para tratar las dificultades intrapsíquicas y conyugales del paciente. La terapia emplea una combinación integrada de modalidades psicoterapéuticas junto con experiencias sexuales específicamente estructuradas para tratar la eyaculación retardada. Los resultados de este método son muy prometedores. Cuando la disfunción es la eyaculación retrógrada, el manejo involucra educar y tranquilizar al paciente, farmacoterapia (Agonistas alfa adrenérgicos), o en raros casos intervención quirúrgica. Para lograr la recuperación de los espermatozoides contenidos en la orina, el principal obstáculo es el carácter naturalmente hipertónico y ácido de la orina que de ese modo altera la vitalidad de los espermatozoides. Los diferentes métodos utilizados para solucionar esto, durante el período pre-ovulatorio de la pareja, son: • Masturbación • Micción • Centrifugación suave de la orina • Resuspensión en medio adecuado • Inseminación. Cuando estamos frente a una aneyaculación, se realiza tramiento

etiológico cuando es posible. Si la causa era farmacológica, se debe realizar la supresión del medicamento responsable. Cuando es por una neuropatía periférica, se debe tener en cuenta que a nivel pelviano las fibras adrenérgicas estimulan la eyaculación, en tanto que las fibras parasimpáticas la inhiben. Es por ello que eyaculaciones anterógradas pueden ser obtenidas en ciertos casos de eyaculación retrógrada en el curso del coito o de la masturbación luego de la administración de simpaticomiméticos a (de elección la fenilpropanolamina) o de parasimpaticolíticos (imipramina), o una combinación de los dos tipos de drogas. Cuando la causa es una mielopatía, la inyección intrarraquídea de prostigmina obtiene una eyaculación anterógrada en el 60 a 75% de los pacientes parapléjicos. Se pueden obtener embarazos luego de la recolección de esperma obtenida de esta manera. Se cuenta con diversos tratamientos mecánicos para los pacientes portadores de DOM, como la estimulación del glande por un vibromasajeador que puede inducir la

eyaculación en los aneyaculadores sin orgasmo cuando los centros medulares y los circuitos nerviosos están en buen estado. Este método obtiene eyaculaciones en el 75 % de los pacientes parapléjicos (aunque a veces la eyaculación obtenida es retrógrada). Otro método mecánico es la electroestimulación endorrectal, por el cual se pueden obtener eyaculaciones en más del 50% de los casos refractarios al vibromasajeador, tanto anterógradas como retrógradas. Está reservado a centros especializados, pues se corre riesgo de aparición de hiperreflexia autonómica. Una eyaculación retrógrada se puede transformar en anterógrada practicando la electroestimulación bajo anestesia general. De esta manera se obtiene un alto porcentaje de embarazos. En todos los trastornos eyaculatorios, el apoyo psicoterapéutico complementario al tratamiento médico es fundamental, por la repercusión emocional que inevitablemente tienen todas estas disfunciones en el paciente afectado. El manejo consiste en terapia conductual y/o psicoterapia.

Bibliografía 1. Blanco F., Suarez M., Cádenas R., Baena B. Resumen de las recomendaciones sexuales en el hombre. Revista Sexología- Venezuela, Vol.X, Nro.2, JulDic 2005, 30-43. 2. Flores Colombino A., Cedrés S. Tratamiento con Sertralina en pacientes con Eyaculación Precoz. Valoración de su eficacia. Revista Sexología- Venezuela, X, N..2, Jul-Dic 2005, 17-29. 3. Flores Colombino.A. Fármacos y Sexualidad. A&M Ed., Montevideo, 2004,72-80. 4. Strassberg D.S. et al. Clomipramina in the treatment of rapid (premature) ejaculation. Journal of Sex and Marital Therapy 1999 25: 89-101. 5. McMahon CG. Treatment of premature ejaculation with sertraline hydrochloride: a single-blind placebo controlled crossover study. Journal of Urology 1998 159: 1935-1938. 6. Balon R (1997). Sexual dysfunction with SSRI: a comparative analysis, 150 th Annual Meeting of American Psychiatric Association, San Diego, USA 7. Balon R (2002) Los efectos de los antidepresivos en la sexualidad humana: diagnóstico y manejo actuales, Psiquiatría y Salud Integral 2(1): 67-77 8. Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ et al. (1999). Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo-controlled comparison of bupropion sustained release and sertraline treatment, Ann Clin Psychiatry 11:205-215. 9. Deisenhammer EA, Trawoger R (1999). Penile anesthesia associated with sertraline unse. J Clin Psychiatry 60:869-870. 10. Flores Colombino A (2000). Disfunciones y Terapias Sexuales del 2000, Lumen Humanitas 4ª, Buenos Aires.

• Agosto 2007 •

11. Flores Colombino A (2001). Disfunciones del varón inducidos por sustancias. Investigación de 1435 casos, 15º Congreso Mundial de Sexología, Ponencia 11 pp, Paris, 24-18 de junio. 12. Kaplan H. La nueva Terapia Sexual – Eyac. Retardada. 140-322. 13. Kim SC, Sea KK (1998). Efficacy and safety of fluoxetine, sertraline and clomipramine in patients with premature ejaculation: a double blind placebo controlled study. J Urol 159: 425-427. 14. Kim SW, Paick JS (1999). Short-term analysis of the effects of as needed use of sertraline at 5 pm for the treatment of premature ejaculation. Urology 54: 544-547 15. Seagraves RT, Kavoussi R, Hughes AR, et al. (2000). Evaluation of sexual dysfunction in depressed outpatients: a double-blind comparison of sustained-release bupropion and sertralina treatment. J Clin Psychopharmacol. 20: 122-128. 16. Auditory event-related potentials in patients with premature ejaculation Urology 2001 Dec;58(6): 1025-9 17. Effective daily treatment with clomipramine in men with premature ejaculation when 25 mg (as erquired) is ineffective. BJU Int 2001 Mar; 87(4): 357-60 18. Magnesium in human semen: possible role in premature ejaculation. Arch Androl 2001 Jan-Feb; 46 (1): 59-66 19. Assessment of as needed use of pharmacotherapy and the pause-squeeze technique in premature ejacultation. Int J Impot Res 2001 Feb; 13(1): 41-5 20. Comparison of the efficacy of fluoxetine alone vs. Fluoxetine plus local lidocaine ointment in the treatment of premature ejaculation. 21. Premature ejaculation: a psychophysiological approach for assessment and management. J Sex Marital Ther 2000 Oct-Dec; 26(4): 293-320.

Fármaco - Terapéutica

Intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Clínica, diagnóstico y alternativas Prof. Dr. Silvio Mario Espínola Velázquez. Jefe de Departamento de Alergia e Inmunología. Facultad de Ciencias Médicas Asunción, Paraguay

A pesar de la larga convivencia del médico con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el reconocimiento temprano de los principales tipos de reacciones –de tipo cutáneo y anafilactoide en 1903 y respiratorias en 19221–, no es hasta la mitad de los años setenta del siglo pasado cuando se aborda, de forma sistemática, la posibilidad de clasificar estas reacciones.2 Introducción Sin duda, varios factores han influido en esta demora. En primer lugar, el desconocimiento del mecanismo patogénico que subyace a este tipo de reacciones. A pesar de ello, hay dos momentos diferentes en los que se han establecido los elementos fisiopatológicos que, hoy, nos ayudan a comprender estas reacciones. El primero de ellos, en el año 1975, es la formulación de la teoría general de la ciclooxigenasa (COX). En ella se establecía que la inhibición de al menos una isoforma de ésta, la COX-1, era la base de toda la cadena de acontecimientos que conducía a la producción de un exceso de leucotrienos sulfidopeptídicos y condicionaba la aparición de las reacciones debidas a los AINE.3 Además, ésta teoría nos permitía explicar otro fenómeno demostrado desde finales de los años 60, como era la reactividad cruzada entre los AINE.4 El segundo de ellos es más reciente, en 2003, momento en que se identifica a través de experimentos con ELISA la existencia de IgE específica frente a la propifenazona en pacientes que habían sufrido una reacción anafilactoide (RA) inducida por este fármaco,5 y

que definitivamente sustenta un hecho clínico conocido desde 1916, que es la existencia de reacciones sistémicas graves inducidas selectivamente por un AINE y determinadas por un probable mecanismo inmunitario.6 Otro de los factores que ha influido en esta falta de sistematización ha sido el empleo de diferentes métodos para detectar estas reacciones. La provocación oral a simple ciego controlada con placebo (POSCCP) es la prueba de referencia para diagnosticar este tipo de reacciones7 y, sólo a través de su empleo, podremos establecer el complejo sindrómico asociado a estas reacciones. Sin duda, el asma inducida por ácido acetilsalicílico (AAS) es la más popular de las reacciones a AINE entre los médicos, desde el redescubrimiento de esta entidad en 1968 por Samters y Beers.8 Ellos acuñaron uno de los términos que más éxito ha tenido en la literatura médica, el de síndrome ASA, tríada constituida por asma bronquial, poliposis nasal y reacción a AAS. A todo esto no es ajeno el hecho de que los principales grupos de investigadores estadounidenses y europeos se centraran casi exclusivamente en

las reacciones a los AINE de tipo respiratorio, de las que hoy se conocen de forma exhaustiva su evolución natural, su pronóstico y las diferentes técnicas de tratamiento.9,10 Todos estos factores han contribuido a evaluar inadecuadamente la heterogénea respuesta clínica que un sujeto susceptible puede presentar tras la administración de un AINE. Por ese motivo, en 1996 se publicó una primera serie de 98 pacientes estudiados exclusivamente a través de POSCCP que incluía los tres tipos esenciales de reacciones idiosincrásicas descritas, la respiratoria, la cutánea y la anafilactoide, y que detectaba alguna de sus peculiares asociaciones a ciertas enfermedades concomitantes de tipo atópico y los diferentes grados de reactividad cruzada entre los AINE que ocurría en todas ellas.11 Nosotros hemos estudiado 30 pacientes intolerantes a AINE en el año 2003,12 a quienes provocamos con el fármaco rofecoxib, con muy buena tolerancia pero como se retiró del mercado, hemos trabajado con 56 pacientes intolerantes a AINE a los que provocamos con celecoxib otro COX-2 selectivo con el cual también tuvimos muy buena tolerancia en el año 2006. • Agosto 2007 •

Intolerancia a los AINE

Manifestaciones clínicas Las reacciones que aparecen durante la provocación oral controlada con AINE o en pacientes susceptibles incluyen síndromes clínicos bien definidos.13 Estas reacciones pueden ser de tipo cutáneo (urticaria y angioedema), de tipo respiratorio (rinitis y asma bronquial) y de tipo sistémico, indiferenciables de una reacción anafiláctica. En nuestro estudio encontramos una predominancia de reacciones cutáneas con relación a las demás. (Ver Gráfico 1) Dentro del grupo de pacientes con reacciones de tipo cutáneo debemos destacar aquellos que presentan una combinación variable de urticaria, angioedema o exantemas maculo papulosos entre 1 y 6 horas tras la administración del AINE.14 Dentro de ellas tenemos que hablar de un grupo especial de pacientes: aquellos que presentan angioedema periorbitario, habitualmente bilateral y aislado, aunque pueda asociarse hasta en un 12% de casos a formas combinadas con síntomas respiratorios (especialmente rinitis y asma bronquial). El segundo grupo de reacciones son de tipo respiratorio. Basándose en diferentes estudios previos de caracterización clínica de pacientes con asma inducido a través de la provocación oral controlada,14 Stevenson y Simon en la década de los 80 sistematizaron las reacciones a AAS en varios grupos:15 • la reacción nasoocular pura, • la reacción asmática pura, y • la reacción clásica, que es la combinación de síntomas nasooculares más un descenso del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF 1) mayor del 20% y la reacción asmática parcial, en la que el descen-

• Agosto 2007 •

so del VEF 1 oscila entre un 15 y 20%. El tercer grupo de síndromes son las reacciones anafilactoides. La principal característica clínica de estas reacciones es su similitud con otras anafilaxias. Suelen ser mayoritariamente mujeres, presentan una combinación variable de síntomas cutáneos (fundamentalmente urticaria), con signos sugestivos de obstrucción respiratoria del tracto superior (estridor y disfonía) e hipotensión arterial.16, 17 Otro grupo de reacciones adversas a los AINE constituyen la hemorragia digestiva alta, insuficiencia renal y los problemas cardiovasculares que últimamente han sido causa del retiro del rofecoxib de plaza, a pesar de la efectividad en pacientes intolerantes a otro tipo de AINE especialmente los inhibidores fuertes de la ciclooxigenasa 1.

Reacciones cruzadas de los AINE Los AINE son un grupo heterogéneo de fármacos de estructura química diferenciada, pertenecientes a diversas familias químicas y cuyo nexo en común es la inhibición de las diferentes isoformas de la COX-2. Hay experiencia clínica en el sentido de que un paciente con reacción a un determinado AINE puede presentar reacciones a otros de estos fármacos a lo largo de su vida, aunque previamente nunca haya sido expuesto.2 Es lo que se ha dado en llamar reacción o reactividad cruzada. Fue Vancelow quien describió por primera vez la reacción cruzada de tipo respiratorio entre el AAS y la indometacina, un salicilato y un acético.4 En 1975 Szczeklik estableció que la capacidad de inhibición in vitro de la COX por parte de los AINE está en

estrecha relación con su capacidad de producir este tipo de reacciones.2 Es decir cuanto más potencia tenga el AINE, más posibilidad tiene de producir una reacción. En un trabajo realizado en 140 pacientes se observó que el 85% demostraba una reactividad o reacción cruzada entre AINE durante la prueba oral controlada. Pero se observó también que su aparición era muy dependiente del tipo de reacción.18 Así, aparecía en el 100% de pacientes con reacciones respiratorias y en el 90% de los pacientes con reacciones cutáneas. Por el contrario, y aunque se han descrito formas variantes de reacciones anafilactoides, con reactividad o reacción cruzada,18 éstos pacientes presentaron en más del 90%, un patrón de reactividad o reacción de tipo selectivo, es decir sólo reaccionaban frente al AINE implicado en la reacción o bien frente a otros pertenecientes a la misma clase química.18

Isoformas de COX Se conocen dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa, las cuales presentan notables características diferenciales (Ver figura 1). La ciclooxigenasa 1 (COX-1), o isoforma constitutiva está presente en casi todos los tejidos, aunque su expresión está aumentada en tracto gastrointestinal, riñón, células endoteliales y plaquetas. En 1971, Vane19 demostró que el AAS, y la indometacina producían una inhibición dosis-dependiente de la producción de prostaglandinas en una preparación cruda de prostaglandina-sintetasa (actualmente ciclooxigenasa o COX). Vane propuso que estos medicamentos inhiben la conversión del ácido araquidónico al intermediario endoperóxido inestable, prostaglandina G2 (PG2), una reacción que es catalizada por la enzima ciclooxigenasa, aportando así una explicación capaz de englobar tanto sus acciones terapéuticas como sus efectos secundarios.19 Por otra parte, la COX-2 , que es indetectable basalmente en la mayoría de los tejidos, es una isoforma inducida que puede ser expresada prácticamente por cualquier célula o tejido como respuesta a citocinas pro-inflamatorias, promotores tumorales o factores de crecimiento. Fu y col.20 identificaron en 1990 esta nueva isoforma de ciclooxigenasa pre-

Fármaco - Terapéutica sente en los monocitos estimulados con interleucina 1 (IL-1). Se especuló entonces que dado que la COX-2 es inducida por estímulos inflamatorios, los efectos antiinflamatorios de los AINE provendrían de la inhibición de la COX-2, mientras que sus efectos indeseables como el gastroerosivo, tendrían su origen en la inhibición de la enzima constitutiva COX-1. La caracterización de la estructura tridimensional de éstas enzimas mediante estudios cristalográficos y de fluorescencia han permitido conocer más profundamente el mecanismo de acción de los AINE. Se sabe que este grupo de fármacos compiten con el ácido araquidónico, liberado en la respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo en los canales enzimáticos. Se ha postulado que los AINE bloquean la COX al ligar enlaces de hidrógeno a la arginina polar en posición 120. Para explicar la selectividad de los AINE, parece crítica la presencia de un aminoácido clave en la posición 523 de éstas enzimas, concretamente la isoleucina para la COX-1 y la valina para la COX-2, que deja una abertura en la pared del canal que permite el acceso a un lugar de acoplamiento para muchas estructuras selectivas de COX-2 como las sulfonas o las sulfonamidas. Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran tamaño de la isoleucina en posición 523 de la COX-1 produce el bloqueo del acceso al locus activo en el canal.21 Se ha comprobado que la simple sustitución de valina por isoleucina es capaz de convertir a la COX-1 en una enzima que puede ser inhibida por sustancias selectivas para la COX-2. 22

El conocimiento de éstos conceptos ha sido fundamental a la hora de diseñar nuevos fármacos cada vez más selectivos para COX-2 que, manteniendo sus propiedades terapéuticas, produzcan menores efectos indeseables.

Determinación de la selectividad COX La capacidad de un medicamento para inhibir la actividad de COX se determina cuantificando la reducción de los productos catalizados por dicha enzima. Para COX-2 se expone lipopolisacáridos bacterianos frente a leucocitos y se expresa como concentración inhibitoria (COX-2 IC50 ) aquella que inhibe el 50% de la síntesis de PGE2; en el caso de COX-1 se mide la concentración del fármaco que reduce al 50% las síntesis del tromboxano plaquetario durante la coagulación (COX-1 IC50 ). La selectividad a COX-2 viene dada por un cociente entre COX-2/IC50 y COX-1/IC50 inferior a 1.23 El cociente disminuye cuanto más selectivo es el compuesto.21 Los nuevos inhibidores de COX-2 (nimesulida, meloxican, flosulide, rofecoxib y celecoxib), altamente selectivos, presentan cocientes menores o igual a 0.1 aproximadamente.24

Clasificación de los inhibidores selectivos de la COX-2 Los primeros inhibidores selectivos de la COX-2 conocidos fueron el diarilheterociclo DuP697 y el ácido sulfonanilido NS398.25, 26 En los últimos años se ha trabajado intensamente sobre la estructura del anillo diarilhe-

rociclo para intentar mejorar la especificidad sobre la COX-2. Actualmente los inhibidores selectivos de la COX-2, se clasifican en preferenciales y específicos. Dentro del primer grupo se incluyen aquellos AINE "preferentemente" selectivos para la COX-2. Los primeros disponibles en el mercado a principio de la década de los 90 fueron nimesulida y meloxican, inhibidores significativamente mejores de COX2 que de COX-1. El meloxican es una enolcarboxamina relacionada con el piroxican y se estima que tiene una selectividad entre 3 y 77 veces mayor para COX-2.27 Esta selectividad para COX-2, sin embargo, disminuye al aumentar la dosis del fármaco. El nimesulide se autorizó en España en 1996 y pertenece a la familia de las sulfonanilidas, presenta una selectividad entre 5 y 16 veces mayor para COX-2 y al igual que en el caso del meloxican, a partir de ciertas dosis más elevadas pierde la selectividad COX-2. En 1999 se comercializó el grupo de AINE inhibidores específicos de la COX-2, que engloba a 2 nuevos fármacos mucho más selectivos para ésta enzima y que no pierden dicha selectividad a dosis más altas. Celecoxib y rofecoxib son los principales representantes de este último grupo. Ninguno de estos 2 medicamentos tiene actividad antiagregante; además inducen un menor número de complicaciones gastrointestinales.28 El celecoxib es un compuesto derivado del 1,5 – diarilpirazol con una selectividad 375 veces mayor para COX-2, mientras que el rofecoxib es un derivado metilsulfonilfenil que presenta una relación COX-2/COX-1 superior a 800.

• Agosto 2007 •

Intolerancia a los AINE Es éste último grupo el que más ha aumentado su consumo en los últimos años al ofrecer aún mayores ventajas terapéuticas y de seguridad con respecto a los inhibidores " preferentemente" selectivos, pero fue retirado del mercado debido a sus efectos a nivel cardiovascular.

Diagnóstico de las reacciones adversas a los AINE El diagnóstico del las reacciones por AINE, se puede realizar o bien por criterios clínicos o mediante la realización de los diferentes test de provocación descritos. En algunas ocasiones, con una historia clínica sugestiva, puede ser suficiente para realizar el diagnóstico. Utilizando la historia clínica para el diagnóstico de intolerancia a AINE, se ha descrito una especificidad y sensibilidad del 97% y 71% respectivamente.29 El gold standard actual para el diagnóstico de este síndrome es el test de provocación oral,30,31 test que posee los mayores valores en cuanto a sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo. A pesar de ello, hay que tener en cuenta que este test consume mucho tiempo, puede producir reacciones severas, reacciones tardías importantes y no se puede realizar en pacientes obstruidos en situación basal.

Con el fin de disminuir el riesgo y gravedad de las reacciones, y de acortar su duración se ha propugnado la realización del test de inhalación bronquial con ASA-lisina,32, 33 test descrito como más seguro y de menor duración que la provocación oral, pero que sigue sin poder realizarse en pacientes con obstrucción bronquial basal y en ocasiones se ha descrito la aparición de reacciones tardías. No obstante, tras 15 años de experiencia parece ser una técnica eficaz para el diagnóstico de este síndrome. En fechas más recientes se ha descrito el test de provocación nasal con ASA-lisina, que se basa en la instilación de ASA-lisina en el cornete in-

ferior de ambas fosas nasales y la posterior monitorización de los síntomas nasales desencadenados (obstrucción nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos en salvas). La obstrucción nasal es el parámetro más objetivo que podemos valorar, pudiéndose monitorizar mediante la utilización de diferentes métodos como la rinomanometría anterior activa (RNM), la valoración del pico flujo inspiratorio nasal (PFIN) y la rinomanometría acústica (RA).34, 35 Este test es el que requiere menos tiempo para su realización, tiene menor riesgo y se puede realizar en los pacientes con obstrucción bronquial basal, y a los que no se debe de retirar su tratamiento antiasmático habitual.

Bibliografia 1. Shuaib Nasser SM. Lee TH. Leukotrienes in aspirin-sensitive asthma: history of aspirin-induced reaction. En Szczeklik A, Gryglewski RJ, Vane JR, eds. Eicosanoids, aspirin and asthma. New Cork: Marcel Dekker Inc 1998: 317-318. 2. Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czerniawska-Mysik G. Clinical patterns of hypersensitivity to non-steroidal antinflammatory drugs and their pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 1977; 60: 276-284. 3. Israel E, Fischer A, Rosenberg M, Lilly CM, Callery JC, Shapiro J, y cols. The pivotal role of 5-lipooxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am Rev respir Dis 1993; 148:1447-1451. 4. Vanselow NA, Smith JR. Bronchial asthma induced by indomethacin. Ann Intern Med 1967; 66: 568-573. 5. Himly M, Jahn-Schmid B, Pittertschatscher K, Bohle B, Grubmayr K, Ferreira E, y cols. IgE-mediated immediate type hypersensitivity to the pyrazolone drug propyphenazone. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 882-888. 6. Czerniawska-Mysik G, Szczeklik A. Idyosincrasy to pyrazolone drugs. Allergy 1981; 36: 381-384. 7. Stevenson DD, Simon RA, Zuraw BL. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. En: Adkinson AF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST. Simons FER. Eds. Middleton`s Allergy Principles and Practice, vol II. St Luois: Mosby Inc 2003: 1695-1710. 8. Samter M, Meers RF. Intolerance to aspirin. Ann Allergy 1968; 68: 975-978. 9. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J. Allergy Clin Immunol 2003; 111:913-921.

• Agosto 2007 •

10. Szczeklik A, Sanak M, Nizankowska-Mogilnicka E, Kielbasa B. Aspirin intolerante and the cycloowygenase-leukotriene pathways. Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 51-56. 11. Quiralte J, Blanco C, Castillo R, Delgado J, Carrillo T. Intolerance to nonsteroidal antinflammatory drugs: results of controlled drug challenges in 98 patients. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 678-685. 12. Espínola S, Mora D, Brizuela M. Intolerancia al rofecoxib en pacientes intolerantes a AINE Archivos Alergia Inmunol Clin 2001; 32: 121-124 13. Jones R. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Prescribing: Past Present and future. Am J Med 2001;110: 4S – 7S 14. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA. Aspirin sensitive rhinosinusiti/asthma: spectrum od adverse reaction to aspirin. J Allergy Clin Immunol 1983; 71: 580-587 15. Stevenson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and non-steroidal antiinflammatory drugs. In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, eds. Allergy. Principles and Practice. Vol 11. St. Louis: Mosby-year Book, Inc 1993:1750 16. Leung R, Olomley R, Czarny D. Paracetamol anaphylaxis Clin Exp Allergy 1992; 22: 831-833 17. Ou D, Mitchell LA, Tingle AJ. HLA-DR restrictiuve supertypes dominante promiscuous T cell recognition: association of multiple HLA-DR molecules with susceptibility to autoimmune disease. J Rheumatol 1997; 24: 253-261 18. Bochenek G, Nizankowska E, Szczeklik A. The atopy trait in hypersensivity to non-steroidal antiinflammatory drugs. Allergy 1996; 51: 16-23 19. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs Nature New Biology 1971; 231: 232-235

Fármaco - Terapéutica Debido a la menor sensibilidad demostrada por parte de la provocación bronquial y nasal con respecto a la provocación oral "gold standard", existe unanimidad en que se debe de realizar la prueba de provocación oral en los casos en los que la bronquial y nasal sea negativa, es decir, la negatividad de la provocación bronquial y nasal no descarta el diagnóstico de intolerancia a AINE. Son necesarios estudios que definan la sensibilidad y especificidad de estas exploraciones diagnósticas en series más grandes antes de poder aconsejarlas definitivamente para su utilización de forma rutinaria con fines diagnósticos. Hasta ahora, los protocolos de provocación descritos son diferentes dependiendo de los diferentes grupos de trabajo, variando en su metodología, dosis administrada, criterios de evaluación y duración del periodo de observación. En un intento de homogeneizar la metodología el Aspirin Induced Asthma Network European (AIANE) está realizando actualmente un estudio multicéntrico comparativo de los tres métodos de provocación con un único protocolo para cada vía de administración. Se ha intentado encontrar una metodología in vitro para establecer el diagnóstico de intolerancia a AINE.

Se ha valorado la quimioluminiscencia que presentan las plaquetas al incubarlas con AAS,36 la modificación plasmática de la PG F2 al exponer el plasma a AAS,37 la valoración del LT E4 en orina de estos pacientes, y la liberación de los sulfidoleucotrienos al exponer leucocitos enriquecidos con basófilos a AAS en presencia de C5 e IL-3 (CAST .).38,39 Hasta el momento solo ésta última técnica parece tener unos porcentajes de especificidad y sensibilidad aceptables, no obstante es necesario el estudio de mayores series para valorar su posible aplicación clínica. Una forma práctica de manejo en nuestro departamento de alergia e inmunología para diagnosticar alergia o intolerancia a AINE es el siguiente: 1. Prueba cutánea con el medicamento que produjo la reacción: prick test positivo, existe una alta posibilidad que se trate de una alergia al medicamento. Realizamos entonces una prueba oral de provocación controlada con un fármaco fuertemente inhibidor de la COX1, si no hay reacción nuestro juicio diagnóstico de reacción alérgica se vuelve más evidente. Este paciente presenta intolerancia solo al antiinflamatorio involucrado. 2. Prueba cutánea con el medicamento involucrado: prick test ne-

gativo, realizamos una prueba oral de provocación controlada con un fármaco fuertemente inhibidor de la COX-1, (no el involucrado) si resulta positiva, se trata de una intolerancia a AINE. Este paciente tiene una alta posibilidad de tener reacción cruzada con otros AINE sobre todo inhibidores de la COX-1.

Manejo del paciente intolerante a los AINE Al paciente con intolerancia a AINE, deberíamos realizarle una prueba de provocación oral controlada con un antiinflamatorio inhibidor selectivo de la COX-2 que son los más seguros que se conocen hasta la fecha, como el celecoxib. Otros fármacos con un alto rango de seguridad constituyen el meloxican, la nimesulida y el paracetamol pero este último es dosis dependiente, pues por arriba de los 2 gramos ya suele producir reacción en pacientes intolerantes a AINE. Es importante además proporcionar una lista de antiinflamatorios que el paciente no debe consumir ante la posibilidad de reacción cruzada con el mismo que le produjo la reacción.

Bibliografia 20. Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needleman P. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenasa) in human monocytes J Biol Chem 1990; 265: 16737-16740 21. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors Lancet 1999; 353: 307-314 22. Gierse J, Mc Donald J, Hauser S, Rangwala SH, Koboldt CM, Seibert K. A single aminoacid difference between cycloocygenase-1(COX-1) and –2(COX-2) reverses the selectivity of COX-2 specific inhibitor J Biol Chem 1996; 271: 15810-15814 23. Cryer B, Feldman M. Cycloocygenase-1 and Cyclooxygenase –2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drungs Am J Med 1998; 104: 413-421 24. Feldman M, McMahon AT. Do Cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional Nonsteroidal Anti-inflammatory Drungs, with less Gastrointestinal Toxicity? Ann Intern Med 2000; 132: 134-143 25. Gans KR, Galbraith W, Roman RJ, Harber SB, Kerr JS, Schmidt WK. Anti-inflammatory and safety profile of DuP 697, a novel orally effective prostaglandin synthesis inhibitor J Pharmacol Exp Ther 1990; 254: 180-187 26. Futaki N, Takahashi S, Yokoyama M, Arai I, Miguchi S, Otomu S. NS398, a new anti-inflammatory agent, selectively inhibits prostaglandin G/H synthase / cyclooxygenase (COX-2) activity in vitro Prostaglandins 1994; 47: 55-59 27. Noble S, Balfour JA. Meloxicam Drungs 1996; 51: 424-432 28. Geiss GS, Hubbard RC, Callison DA. Safety and efficacy of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor Rheumatol Eur 1998; 27: 118 29. Castillo JA, Picado C Prevalence of aspirin intolerance in asthmatics treated in a hospital Respiration 1986; 50: 153-157

30. Szczeklik A Relationship of inhibition of prostaglandin biosynthesis by analgesic to asthma attacks in aspirin-sensitive patients Br Med J 1975; 1: 67-69 31. Szczeklik A, Nizankowska E, Nizankowski R. Bronchial reactivity to prostaglandins F2a, E2 and histamine in different types of asthma Repiration 1977; 34: 323-331 32. Bianco S, Robuschi M, Petrigni G. Aspirin-induced tolerance in aspirinasthma detected by a new challenge test IRCS J Med Sci 1977; 5: 129 33. Dahlen B, Zetterstrvm O. Comparasion of bronchial and per oral provocation with aspirin in aspirin-sensitive asthmatics Eur Repir J 1990; 3: 527-534 34. Ortolani C, Mirone C, Fontana A, Folco GC, Miadonna A, Moltalbetti N et al Study of mediators of anaphylaxis in nasal wash fluids after aspirin and sodium metabisulfite nasal provocation in intolerant rhinitic patients Ann Allergy 1987; 59: 106-112 35. Alonso A, CastellanoA, Robledo T, Cimarra M, Chamorro M, Martinez C. Rentabilidad diagnóstica de la provocación nasal con aspirina. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1999; 14: 30-36 36. Ameisen JC. Aspirin sensitive asthma: a model for a role of platelets in hypersensivity reactions Ann Inst Pasteur Immunol 1986; 137: 141-147 37. Wiliams WR, Pawlowicz A, Davies BH. In vitro tests for the diagnosis of aspirin-sensitive asthma J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 445-451 38. Kubota Y, Imalaya S, Toshitani A, Miyahara H, Tanahashi T, Uemura Y et al Sulfidoleukotriene release test (CAST) in the hypersensivity to nonsteroidal antiinflammatory drungs Int Arch Allergy Immunol 1997; 114: 361-366 39. May A, Weber A, Gall H, Kaufmann R, Zollner TM. Means of increasing sensivity of and in vitro diagnostic test for aspirin intolerance Clin Exp Allergy 1999; 29: 1402-1411 • Agosto 2007 •

Puesta al Día

Mecanismos patogénicos y lineamientos actuales en la terapéutica de la

fibromialgia

Dra. Ana Prodanov Ex Profesora Adjunta de Reumatología

Los hechos comunes a todos los portadores de FM son dolor difuso e hipersensibilidad en diversos puntos específicos que se constatan a la palpación. Introducción A partir del conocimiento de los mecanismos de génesis y regulación del dolor se ha llegado a aceptar el diagnóstico de fibromialgia (FM) y se ha visto positivamente el reconocer y tratar esta entidad. Los pacientes se ven afectados de sintomatología asociada: fatiga crónica, trastornos del sueño, síntomas gastrointestinales, alteraciones de la esfera anímica, etc. La diversidad de presentaciones, síntomas asociados de diversos órganos, etc. la hace compleja en lo que respecta al tratamiento. Los tratamientos no farmacológicos, entre ellos el ejercicio debe siempre asociarse o muchas veces ser la terapéutica principal en la FM. Es necesario diseñar un programa para cada caso particular de acuerdo a la sintomatología predominante de FM o a la comorbilidad de la que sea portador el paciente.

Alteraciones en el procesamiento del dolor Una característica distintiva de la FM es la sensibilidad anormal: estímulos no dolorosos e inocuos, percibidos como presión en sujetos normales, despiertan dolor, a veces importante en los sujetos con FM, alteración conocida como halodinia.

Otra característica que se constata en el paciente fibromiálgico es la hiperalgesia: amplificación de un estímulo doloroso. Estos hechos han llevado a investigar la alteración anormal en el procesamiento del dolor a nivel periférico y central. Existe una “sensibilización central” en la FM consistente en amplificación de impulsos nociceptivos debidos al fenómeno llamado neuroplasticidad: el estímulo prolongado de determinadas neuronas activa receptores de N- metil D-aspartato, llevando a una remodelación sináptica a nivel del asta dorsal que resulta en amplificación de los impulsos de los nociceptores. Otros aminoácidos que contribuyen a la excitación de estos nociceptores como el glutamato y neuropéptidos como la sustancia P, el factor de crecimiento de los nervios, etc., se elevan en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con FM. La inhibición y bloqueo de estos aminoácidos y neuropéptidos se consideran actualmente estrategias terapéuticas en aplicación y en curso de investigación. A nivel cortical se ha podido definir la participación de varios centros en la percepción del dolor. La imagenología de Resonancia Magnética Funcional, (iRMF), un estudio que utiliza el nivel de oxíge-

no en la sangre como trazador indirecto, ha mostrado activación de diversas áreas por estímulos dolorosos. El efecto conocido como NSDO (nivel sanguíneo dependiente del oxígeno), (BOLD, de su abreviatura en ingles), ha permitido conocer detalladamente y con mayor poder de resolución que los conocidos métodos PET y SPECT,diversas características vinculadas a dolor y distimia en los pacientes fibromiálgicos y en otros trastornos dolorosos. El estímulo doloroso causa activación neuronal en el cortex somatosensorial, en el cortex cingular anterior, a nivel de la ínsula y en el tálamo. Se identificó de esta manera una red cerebral de procesamiento del dolor. El sistema límbico, del que forman parte algunas de las estructuras descritas se asocian al procesamiento afectivomotivacional del dolor. La ínsula anterior tiene conexiones con el sistema somatosensorial y con el sistema límbico. Esto hace que se vincule una integración de las señales nociceptivas con los procesos emocionales. Estos y otros hechos están identificando y aclarando vínculos entre factores biológicos, psicosociales, etc. que influyen en la percepción del dolor y en el “comportamiento doloroso” de los pacientes con FM. • Agosto 2007 •

Fibromialgias La desadaptación y el alto nivel de sensación de “percepción de catástrofe personal”, hechos característicos en FM se asocian a alta actividad neuronal en el cortex cingular anterior(1). La sintomatología depresiva está asociada a mayor actividad neuronal en la ínsula anterior, reconocida por iRMF.(2) Ambos hechos, depresión y sentimiento de catástrofe personal pueden modular la experimentación de dolor, pero no alteran la hiperalgesia en los pacientes con FM.(3) Existen entonces mecanismos patogénicos independientes de los trastornos anímicos en la FM y por medio de estas técnicas de imagen se ha podido asegurar que la fibromialgia es entonces más que una enfermedad siquiátrica y existen pacientes en los que el cuadro hiperalgésico puede no asociarse a depresión. Si bien estos métodos de neuroimagen aun no son utilizados en la práctica para diagnóstico de FM, están aportando información de su patogénesis y permitiendo el desarrollo controlado de ensayos farmacológicos con drogas activas sobre los centros mencionados del SNC. Se ha podido por medio de los mismos visualizar la acción de dichas intervenciones para actuales y futuros tratamientos.

Avances en neuropsicofarmacología La FM asocia frecuentemente depresión y ansiedad a la sintomatología dolorosa y el tratamiento de esta sintomatología contribuye a mejorar el dolor. Los fármacos más utilizados en su tratamiento son los antidepresivos.(4) Se conoce actualmente que éstos tienen propiedades analgésicas que no dependen de la mejoría de la depresión. El mecanismo exacto de cómo inducen analgesia está siendo elucidado. Se sabe que el mecanismo de acción de muchos antidepresivos es la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina a nivel del SNC y en otras topografías. Serotonina y noradrenalina son neurotransmisores que están involucrados en diversos pasos inhibitorios descen-

• Agosto 2007 •

dentes que se originan a nivel periacueductal y a nivel del locus ceruleus. Tanto el locus ceruleus como los núcleos del rafe tienen pasos moduladores ascendentes que actualmente se conoce están vinculados al contenido afectivo emocional del dolor, modulando señales que se proyectan a nivel del tálamo y del cortex. La alteración de estas vías monoaminérgicas puede dar lugar a gran parte de la disrregulación del dolor presente en la FM y la regulación de la recaptación de dichas monoaminas puede ser la productora de analgesia por los antidepresivos.(5) Los antidepresivos tricíclicos y entre ellos la amitriptilina, fueron identificados como potentes analgésicos y han sido efectivos en el tratamiento del dolor crónico y de la FM específicamente.(6) Actualmente se conoce el efecto analgésico similar a los tricíclicos y el mayor grado de tolerancia de antidepresivos activos sobre la noradrenalina y la serotonina como son la venlafaxina y mirtazapina.(7) También se conocen efectos beneficiosos del Citalopram en el tratamiento del dolor. En junio de 2006, la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR), ha tratado de elaborar lineamientos de tratamiento de la FM, ha propuesto el uso de milnacipran y duloxetina en el tratamiento de esta entidad. Milnacipran es un compuesto no tricíclico que inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina. En la FM existen evidencias de su acción sobre el dolor, igual o superior al de

amitriptilina pero con mejor perfil de seguridad que esta última.(7) Existen también estudios acerca de su efecto beneficioso sobre depresión y fatiga con este fármaco. Duloxetina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Aprobado y usado en incontinencia urinaria en mujeres, ha demostrado gran eficacia en la FM. Dicha eficacia ha sido probada en pacientes mujeres con o sin sintomatología depresiva asociada.(8) En el síndrome de vejiga irritable, con sintomatología urinaria importante, asociado frecuentemente a FM sería una herramienta terapéutica a considerar. Si bien es conocido entonces el efecto analgésico de los antidepresivos, actuando sobre serotonina y noradrenalina, otros mecanismos como la modulación de los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) tienen importancia como argumento para uso de estas drogas. Los receptores de NMDA tienen un importante rol en los mecanismos ya mencionados de “sensibilización central”, responsables de amplificación y perpetuación del dolor. Varios antidepresivos han demostrado reducir la liberación de ligandos de receptores de NMDA glutamato y aspartato, teniendo esta acción importancia fundamental en lo que respecta a analgesia mediante antidepresivos. Otro rol importante, estudiado fundamentalmente en otras afecciones reumáticas y recientemente identificado en FM, dolor y depresión,

Cuadro 1

Sindromes asociados a fibromialgia • Fatiga • Trastornos del sueño • Disfunción cognitiva

• Depresión y ansiedad • Intestino irritable • Vejiga irritable

Cuadro 2 Dolor Disfunción endócrina Disautonomía Desacondicionamiento físico Impacto sobre la esfera psíquica Anteriores sindromes asociados

Puesta al Día Figura 1

Topografía de los puntos dolorosos a la palpación o “tender points”. 1 - Suboccipitales 2 - Cervicales anteriores. A nivel de los espacios intertransversos C6-C7 3 - Trapecios: a nivel de la mitad del borde superior 4 - Supraespinosos 5 - Segunda costilla: boñaterañes a nivel del la segunda articulación costo condral 6 - Epicondíleos, 2 cms distales a los epicóndilos 7 - Glúteos bilaterales: en el cuadrante superior y externo de los músculos glúteos 8 - Trocánter mayor: bilaterales posteriores a la prominencia del trocánter 9 - Rodilla: bilaterales a nivel de la interlínea interna

es el de las citoquinas proinflamatorias. Se conoce la inducción de Interleukina 8 (IL-8) por stress crónico y se investiga su rol en la perpetuación del dolor. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) tiene un importante rol en la sintomatología del dolor crónico y depresión, actualmente en estudio.(9)

En conclusión • Existen hechos a nivel del SN central y periférico que pueden actualmente ser estudiados por nuevas técnicas de imagen, que se constatan en los síndromes dolorosos crónicos y específicamente en la FM. • Estos hechos permiten introducir nuevos fármacos, con mejor tolerancia y menos efectos secundarios que los utilizados hasta el momento actual, entre ellos nuevos antidepresivos que actúan específicamente sobre el dolor.(10, 11, 12)

Bibliografía 1. Geisser ME, Grant Ma Catastrophizing and neural ressponses to pain among persons with fibromyalgia. Brain:835-843,2004. 2. Bornhovd K uante M Glauche V, Broma B Weiller C, Buchel C Painful stimuli evoke different stimulus-response functions in the amygdala, prefrontal, insula and somatosensory cortex: a single –trial fMRI study Brain, 125:11326-1336,2002. 3. Gieseccke T Does depression influence mechanical hiperalgesia/allodynia in patients with fibromyalgia (FM)? Arthritis and Rheum:586,2003. 4. Rao SG The management of fibromyalgia. Drugs Today:539-554,2004. 5. Bomolt SF, Mikkelsen JD, Blackbuurn.Munro G Aantinociceptive effects of the antidepressant amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute persistent and neuropatic pain. Neuropharmacology 252-263,2005. 6. Fishbain D: Evidence based data on pain relief with antidepressants Ann Int Med 305-316,2000. 7. Gendreau RM, Thorn MD, Gendreau JF Kranzler JD Ribeiro S, Gracely RH, Williams DA, Mease PJ, MC Lean SA Clauw DJ Efficacy of milnacipran in patients with fibromyalgia. J Rheumatol 30 1975-1985,2005. 8. Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ, Wohlreich M, Detcke MJ, Tzenjar S, Goldstein DJ A double blind multicenter trial coparying duloxetine with placebo in the treatment of fybromialgia in patients with or without depressive disorder. Arthritis Rheum 40 2974-2981,2004. 9. Ignatovsky TA Sud R KnightPR, Spengler RN The dissipation of nauropathic pain paradoxically involves the presence of tumor necrosis factor alpha (TNF). Neuropharmacology 448-460, 2005. 10. Gracely R Choy E Fibromyalgia: about mechanism En: Supports from Lab Pierre Fabre 2005. 11. Salemi S, Detection of interleukin 1 beta, Il6 and tumor necrosis factor alfa in skin of patients with fibromyalgia. J Rheum, 30: 1 146 /150,2003. 12. Diatchenko L, Genetic basis for individual variations in pain perception and the developement of a chronic pain condition. Hum. Mol Genet, 2004.

• Agosto 2007 •

Farmacología del Ibuprofeno

IBUPROFENO – revisión farmacoterapéutica – El ibuprofeno, analgésico, antipirético y antiinflamatorio, es uno de los AINE clásicos, que en los últimos años ha sido redescubierto.

Dr. Juan Pablo García. Postgrado en Farmacología Clínica y Farmacoeconomía. Universidad de Montevideo

Actualmente está viviendo una gran expansión en su uso, debido a su buena relación eficacia analgésica/tolerancia, que lo posiciona como una de las mejores opciones disponibles.(1, 2)

La analgesia en la práctica clínica Se estima que el 40% de la población suele padecer cefaleas tensionales, la lumbalgia afecta a más de 30 millones, y el dolor artrítico a otros 20 millones de personas en el mundo. Millones de individuos son afectados por dolores asociados al cáncer, las cardiopatías y otras enfermedades. La primera opción en analgesia la constituyen los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a los cuales "farmacológicamente" se los puede describir como un grupo de fármacos químicamente heterogéneo con un mecanismo de acción compartido y reacciones adversas cualitativamente similares pero con perfiles de seguridad y actividad antipirética, analgésica y antiinflamatoria diferentes para cada integrante. Se trata de un grupo farmacológico muy versátil, con utilidad en diversas situaciones clínicas. Son analgésicos de alta efectividad en el tratamiento del dolor leve o moderado de origen somático, visceral u óseo, usualmente prescriptos en dosis únicas o regladas y habitualmente por períodos acotados. En ocasiones, para el tratamiento sintomático del dolor y la inflamación articular asociados a enfermedades reumáticas, es necesario su

• Agosto 2007 •

empleo por períodos prolongados a dosis mayores. El rápido desarrollo farmacológico de este grupo y su crecimiento constante ha hecho pasar, en pocos años, de un número reducido de fármacos a más de 100 moléculas en todo el mundo. En Uruguay disponemos de 24 fármacos diferentes, que en conjunto ofrecen más de 343 presentaciones comerciales.

El ibuprofeno El ibuprofeno es producto de un largo programa de investigación que durante la década de 1950 y 1960 buscaba desarrollar una "super aspirina" para el tratamiento de la artritis reumatoidea con el objetivo de que ésta fuera tan o más efectiva que la existente pero fundamentalmente más segura. En 1964, dentro de un grupo de promisorios compuestos, es seleccionado para pasar a la fase de experimentación clínica. Dos años después se aprueba su incorporación al mercado británico. En 1972 se aprueban formulaciones pediátricas. En Estados Unidos es aprobado su empleo en 1974. Basados en su eficacia y perfil de seguridad como fármaco de prescripción y su comparación con los fármacos hasta el momento disponibles para venta libre (paracetamol

y AAS), en 1983 el ibuprofeno obtiene el status de venta libre para adultos con una dosis máxima de 1200 mg/día en el Reino Unido, en 1984 en Estados Unidos y en 1995 para su empleo sin prescripción médica en niños.(5) En 1996 fue responsable de cerca de 5.5 millones de recetas en Inglaterra.

Perfil farmacológico Es un antiinflamatorio no esteroideo con fuertes propiedades analgésicas y antipiréticas. Inhibe de forma no selectiva las enzimas ciclooxigenasa 1, 2 y 3. Fue el primer derivado del ácido fenilpropiónico y dado su éxito motivó el desarrollo de naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, ácido tiaprofénico, oxaprozina y otros derivados de menor uso clínico. Los fármacos derivados del ácido propiónico son un grupo de estructuras químicas relativamente diferentes, pero bastante homogéneo en sus características farmacológicas y las diferencias entre ellos son fundamentalmente farmacocinéticas. Se los considera en conjunto como antiinflamatorios de eficacia moderada, con una potencia similar a una dosis de 2-3 g/día de AAS en enfermedades inflamatorias crónicas.

Puesta al Día En su mayoría, las formas farmacéuticas son mezclas racémicas de los enantiómeros R (–) y S (+), siendo la forma S (+) la farmacológicamente activa; en el caso del ibuprofeno en una alta proporción el enantiómero R (–) es invertido a S (+) a nivel hepático.(5, 6, 7) Farmacocinética El ibuprofeno es un fármaco insoluble en agua. Puede emplearse de forma pura o en sales tales como el arginato y el lisinato de ibuprofeno, con lo cual se mejora su solubilidad y perfil farmacocinético.(7, 8) En su forma pura presenta por vía oral una rápida y casi completa absorción, siendo su biodisponibilidad mayor al 80%. La concentración plasmática máxima, o pico plasmático, se logra entre los 60 y 120 minutos. Su administración conjunta con alimentos puede reducir su velocidad de absorción, pero no la cantidad total absorbida.(8) Por vía rectal su absorción es más lenta e irregular; su aplicación tópica determina concentraciones en tejidos profundos elevadas y suficientes como para inhibir las enzimas inflamatorias.(9) Su unión a proteínas plasmáticas es mayor al 99,5%. Su vida media plasmática aproximada es de 6 horas, presenta metabolización hepática por hidroxilación y carboxilación vía CYP2C8 y fundamentalmente 2C9, siendo sus principales metabolitos el 3- y el 2-hidroxiibuprofeno.(10) Su excreción es por vía urinaria, el 90% de la dosis administrada se excreta de forma inactiva como metabolitos conjugados con ácido glucurónico y menos del 10% lo hace de forma inalterada.(7, 11, 45) En la obesidad el metabolismo oxidativo del ibuprofeno está aumentado hecho que puede requerir la administración de dosis mayores a las habituales.(12) Posee una buena difusión, pasa la barrera hemato-encefálica, la barrera placentaria y llega al líquido sinovial en el cual alcanza concentraciones próximas al 50% de las plasmáticas. Tras la administración de una dosis única de 400 mg se obtienen concentraciones plasmáticas pico de 20-40 mcg/mL en aproximada-

mente 120 minutos, las cuales disminuyen a 5 mcg/mL tras 6 horas. El fármaco penetra al tejido sinovial por medio de su vascularización, por lo que es de esperar que la concentración máxima en el líquido sinovial se logre de forma más lenta que la concentración pico plasmática, y posteriormente sea más alta en el líquido sinovial que en el plasma. El tiempo que toma el equilibrio de las concentraciones entre plasma y líquido sinovial se correlaciona bien con las vidas medias de los diferentes AINE. Tras suministrar dosis múltiples de 1200 mg/día (400 mg c/8 hs) durante dos días a 15 pacientes con artritis, las concentraciones medias de ibuprofeno en plasma detectadas fueron de 20 mcg/mL, con una media para la concentración sinovial de 7,5 mcg/mL.(13)

Mecanismo de acción El ibuprofeno es un AINE con acciones antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas muy potentes. Los efectos analgésicos se deben a sus efectos periféricos y centrales. Al igual que los demás AINE, sus acciones principales radican en la inhibición de la síntesis de algunos productos de la vía de la lipooxigenasa. Es un potente inhibidor de la enzima ciclooxigenasa y por lo tanto, un potente reductor de la síntesis de prostaglandinas (PG).(1, 7) La inhibición de la formación de PGE 2 se asocia de forma directa con la disminución de la vascularización y de la trasudación de fluidos al medio extracelular evitando de esta forma, en gran medida, dos de las manifestaciones más importantes que la respuesta inflamatoria implica.(1, 14) Interacciones medicamentosas En pacientes anticoagulados con warfarina no se observaron cambios en el tiempo de protrombina ni en otros parámetros de la coagulación. Con el propósito de evitar efectos gastrolesivos importantes, incremento de su débil acción antiagregante plaquetaria e interferencia en los mecanismos de eliminación; debe evitarse la coadministración con otros AINE o dosis elevadas de AAS.

Ibuprofeno

Nombre químico: 2-(4-Isobutylphenyl) propionic acid. Sinónimos: Ibuprofen; Ibuprofenum; RD-13621; U-18573. Fórmula molecular: C13H18O2 =206.3

Al igual que el resto de los AINE, puede determinar un aumento de la concentración plasmática de litio de hasta el 30 al 60% por disminución en su excreción, así como también aumento de los niveles séricos de metrotexate y digoxina. Disminuye, además, la acción de diuréticos (furosemide y tiazidas), todas estas interacciones son debidas a la disminución de la síntesis de prostaglandinas renales que su mecanismo de acción determina. A nivel cardiovascular el ibuprofeno, así como el AAS y todos los antinflamatorios no esteroideos en diferente grado, inhibe la síntesis y liberación de prostaglandinas plaquetarias tras su administración oral; demostrando también "in vitro" un Cuadro Incidencia de Hemorragia Digestiva Alta por AINE Fármaco Aceclofenaco Meloxicam Naproxeno

Ibuprofeno Nabumetona Dexketoprofeno Ketoprofeno Diclofenac Piroxicam Niflumico Tenoxicam Indometacina Ketorolac

Incidencia /1000hab 1.73 2.17 3.09

3.23 3.82 4.98 5.11 7.00 10.29 11.18 11.22 23.17 25.78 • Agosto 2007 •

Farmacología del Ibuprofeno efecto inhibitorio frente a la prostaglandino-sintetasa. La coadministracion de ibuprofeno a dosis analgésicas con AAS a dosis de antiagregación plaquetaria atenúa en más de un 90% el efecto antiagregante plaquetario de este último. Esta interacción determina una severa disminución de la efectividad del AAS en la prevención de eventos cardio y cerebrovasculares. La administración de una dosis única de 400 mg de ibuprofeno debe realizarse al menos 30 minutos después de la ingestión del AAS o con más de 8 horas de antelación a la ingestión de ésta.(15, 16, 17) La coadministración con cafeína a dosis de 65 a 200 mg puede potenciar el efecto analgésico de ibuprofeno, AAS o paracetamol.(18) No se han observado interacciones con el uso de antibióticos, benzodiazepinas, corticoides o tiroxina.(1)

Reacciones adversas Los AINE a dosis equipotentes presentan una eficacia comparable, por lo que una diferencia en la seguridad y tolerabilidad entre ellos puede definir la elección farmacológica. Las reacciones adversas están, en su mayor parte relacionadas con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y pueden afectar a diferentes sistemas. La incidencia global de efectos adversos atribuibles al ibuprofeno es baja. Los efectos adversos más frecuentes son a nivel de la esfera gastrointestinal; náuseas y vómitos los más conspicuos. La diarrea, la constipación, el ardor y dolor epigástricos son menos habituales. De forma ocasional, se han comunicado mareos, inestabilidad y cefaleas, así como también erupciones cutáneas y prurito. Aunque no se ha establecido una relación causal firme se han informa-

do, en escasos pacientes, episodios de ambliopía tóxica, afección caracterizada por una disminución brusca de la agudeza visual con dificultades en la discriminación de los colores, reversible tras la suspensión del tratamiento. Los efectos adversos a nivel renal asociados con AINE son poco comunes a las dosis usualmente prescriptas pero de ocurrir pueden resultar severas. Los AINE de vida media corta se asocian a un riesgo relativo menor de efectos adversos renales. Se ha reportado que tratamientos prolongados en ancianos a dosis de 1200 mg/día no incrementan significativamente el riesgo de daño renal, el mismo se ha reportado fundamentalmente en sobredosis.(19) La administración de dosis de 2400 mg/día o superiores puede asociarse con un aumento del riesgo relativo de episodios aterotrombóticos.(20, 21) Tabla 1

Reacciones Adversas por Ibuprofeno Incidencia > al 1% pero < al 3% Relación causal probable

Incidencia precisa desconocida (< al 1%) Relación causal desconocida

Gastrointestinal

Náuseas*, dolor epigástrico*, acidez gástrica*. Diarrea, distensión abdominal, vómitos, cólicos y disconfort abdominal, distensión abdominal y flatulencias.

Ulcera gastroduodenal con sangrado y/o perforación. Hemorragia gastrointestinal, gastritis, aumento de enzimas hepáticas, hepatitis, ictericia, pancreatitis

SNC

Vértigos y mareos*, cefalea, ansiedad.

Depresión, insomnio, confusión, labilidad emocional, somnolencia, meningitis aséptica con fiebre y coma.

Parestesias, alucinaciones, alteraciones del sueño, Sd. Pseudomotor cerebral.

Dermatológicas

Rash*, prurito

Erupción vesiculobullosas, urticaria, eritema multiforme, Sd. Stevens-Johnson, alopecia.

Necrolisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad.

Organos de los Sentidos

Tinitus

Pérdida de la audición, ambliopía.

Conjuntivitis, diplopía, neuritis óptica, cataratas.

Neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, trombocitopenia con o sin púrpura, eosinofilia.

Hemorragias leves.

Hematológicas Endocrino / metabólicas

Anorexia

Cardiovascular

Edema, retención hidrosalina

Ginecomastia. Hipoglucemia. Acidosis Insuf. cardíaca congestiva en pacientes con función cardíaca límite, HTA, palpitaciones.

Taquicardia o bradicardia sinusal

Alérgica

Sd. dolor abdominal, fiebre, chuchos, náuseas y vómitos, anafilaxia, broncospasmo

LES. Vasculitis de Schonlein-Henoch. Angiodema.

Renal

Insuf. renal aguda, disminución ClCr. Poliuria, cistitis, hematuria

Necrosis papilar renal.

Miscelánea

Xerostomía, xeroftalmia, úlceras gingivales, rinitis.

* Incidencia > al 3% pero < al 9%

Incidencia precisa desconocida (< al 1%) Relación causal probable

• Agosto 2007 •

Puesta al Día Tabla 1

Comparación del riesgo de un evento gastrointestinal entre ibuprofeno y otros AINE Estudio caso-control (27)

Estudio cohorte

(28)

Ibuprofeno

1.0

Fenoprofeno AAS Diclofenac Sulindac Diflusinal Naproxeno Indometacina Tolmetina Piroxicam Ketoprofeno Azopropazona

1.6 (1.0 a 2.5) 1.6 (1.3 a 2.0) 1.8 (1.4 a 2.3) 2.1 (1.6 a 2.7) 2.2 (1.2 a 4.1) 2.2 (1.7 a 2.9) 2.4 (1.9 a 3.1) 3.0 (1.8 a 4.9) 3.8 (2.7 a 5.2) 4.2 (2.7 a 6.4) 9.2 (2.0 a 21)

3.1 (0.7 a 13)

Es considerado por la FDA como potencialmente seguro o clase "B" para su uso durante el embarazo, a excepción del tercer trimestre en el cual pasa, como todos los AINE, a la clasificación "D" debido al potencial efecto sobre el cierre del ductus arterioso que presenta el grupo. Es ampliamente aceptado para su utilización durante la lactancia, dado que el mismo pasa en cantidades ínfimas a la leche materna; se estima que el lactante ingiere menos del 0.0008% de la dosis materna.(7, 8, 11) No modifica la actividad hormonal tiroidea ni sexual, pero presenta cierto efecto glucocorticoideo que puede ponerse de manifiesto por una mínima reducción de la excreción de agua y electrolitos. Puede ocasionar interferencia analítica en las determinaciones de fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y glucosa; e interferencia biológica con discretos aumentos de las enzimas hepáticas (sin evidencia de ictericia) y disminución de la función renal, descenso de la albúmina y el ácido úrico.(7, 8) Puede determinar una coloración de la orina rojizo-amarronada o rojiza-anaranjada.(22)

Seguridad de uso Está ampliamente demostrado que los distintos AINE no muestran un perfil de seguridad similar o parecido y presentan importantes diferencias en cuanto a la incidencia de efectos adversos y complicaciones.(23)

1.4 (0.7 a 2.6)

1.4 (0.9 a 2.5) 1.3 (0.7 a 2.3) 2.8 (1.8 a 4.4) 1.3 (0.7 a 2.6) 4.1 (2.5 a 6.7)

El uso de estos agentes se asocia con toxicidad gastrointestinal que puede ir desde dispepsia hasta complicaciones de mayor entidad como ser hemorragia digestiva y perforación entre otros eventos, por lo que el empleo de estos agentes es una causa importante de morbi-mortalidad. Se estima que los pacientes tratados con AINE tienen, por este mero hecho, 3 a 5 veces más posibilidades de sufrir un sangrado gastrointestinal que quienes no los consumen y que un 5 a 8% de quienes habitualmente los consumen desarrollarán una úlcera duodenal.(23) Para obtener una real ponderación del riesgo individual de cada paciente se debe sumar el riesgo asociado a factores mayores tales como edad superior a 65 años, uso concomitante de anticoagulantes, antecedentes de úlcera péptica con o sin complicaciones, hábito tabáquico.

Algunos autores estiman la ocurrencia de una complicación gastrointestinal mayor por cada 10 mil prescripciones en pacientes mayores de 60 años; lo cual parece a simple vista algo no muy llamativo, pero si tenemos presente la altísima frecuencia con que estos fármacos son indicados, el número de episodios es también elevado.(24) En los EE.UU. las internaciones asociadas a complicaciones por el tratamiento con AINE asciende a más de 41.000, y a 3.300 los adultos mayores que fallecen anualmente.(25) La presentación más común de estas complicaciones es el sangrado gastrointestinal el cual es más frecuente en hombres que en mujeres y su frecuencia se incrementa con la edad. En los sujetos consumidores habituales de AINE la incidencia base de padecer una complicación por úlcera péptica aumenta en 4 veces como promedio.(25) Las complicaciones gastrointestinales están presentes en todos los AINE; inclusive en aquellos con inhibición preferente para la COX-2 (meloxicam, nabumetona) los cuales a dosis elevadas (dentro del rango terapéutico aconsejado) perderían su selectividad y presentan una incidencia de complicaciones similar a los demás AINE. De los AINE más comúnmente empleados en la práctica clínica diaria el ibuprofeno y el diclofenac parecerían ser los fármacos asociados a un menor riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales (GI) severas en tanto que indometacina, naproxeno, sulindac y el AAS se asocian a un riesgo intermedio para el desarrollo de estas complicaciones, azapropazona, tolmetina,

Comparación del riesgo de un evento gastrointestinal entre AINE y no uso de los mismos

Tabla 2

Estudio Caso-control italiano(29)

No uso Ibuprofeno Diclofenac Naproxeno Indometacina Piroxicam Ketoprofeno Ketorolac

1.0 2.1 (0.6 a 7.1) 2.7 4.3 5.4 9.5 3.2 24.7

(1.5 a 4.8) (1.6 a 11.2) (1.6 a 18.9) (6.5 a 13.8) (0.9 a 11.9) ( 9.6 a 63.5) • Agosto 2007 •

Farmacología del Ibuprofeno

ketoprofeno y piroxicam son los que más alto riesgo asocian. Algunas de estas diferencias aparentes en la toxicidad podrían estar influenciadas por las dosis usualmente empleadas. Para algunos autores, y acorde al resultado de algunos estudios, el bajo riesgo de complicaciones GI que presenta el ibuprofeno estaría muy relacionado a las dosis relativamente bajas que comúnmente se prescriben dado que dosis altas se relacionan con riesgos similares a los observados para naproxeno e indometacina. La aparente ventaja del ibuprofeno sobre los demás fármacos dejaría de ser tal si la dosis prescripta fuera mayor a 1.600 mg/ día.(26) Las complicaciones graves (hemorragia grave, perforación, muerte) representan la mayor amenaza, especialmente en las poblaciones de riesgo: mayores de 75 años, historia de enfermedad ulcerosa, hemorragia gastrointestinal previa). La administración de ibuprofeno -como todos los AINE- puede producir lesiones gastrointestinales severas, pero se ha demostrado que su administración a largo plazo se correlaciona con una menor incidencia de sangrado intestinal en relación con otros AINE. Tres estudios publicados a finales de la década del 90; un meta-análisis de estudios de caso-control, un estudio cohorte en Escocia con cerca

• Agosto 2007 •

de 130.000 pacientes mayores a 50 años, y un estudio caso-control en Italia con una población de 780.000 pacientes, ponen claramente en evidencia que no todos los AINE presentan el mismo perfil de seguridad y que unos se asocian con más efectos adversos que otros. A pesar de las variaciones en magnitud, la dirección de las diferencias presenta la misma tendencia a menor riesgo de hemorragia en los tres estudios. (Ver Tabla 1 y 2) Existen diferencias claras entre los distintos AINE, y algunos se asocian con un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal que otros, Melero y col. reportan una incidencia para ibuprofeno de 3.23 casos/1000 hab.(30) (Ver Cuadro 1). El estudio italiano demuestra un mayor riesgo con ketorolac, también demostró el hecho de que la dispepsia o el uso de fármacos antiulcerosos, y el diagnóstico de úlcera previa son factores de riesgo mayores para sangrado gastrointestinal con AINE.(29) (Ver Cuadro 2)

Eficacia La eficacia de un analgésico frecuentemente es definida de manera indirecta, teniendo en cuenta la proporción de pacientes que al tomarlo experimentan una disminución de su dolor mayor al 50% en comparación con placebo. El concepto de Número Necesario a Tratar (NNT) es par-

ticularmente útil para trasmitir este resultado. El NNT hace referencia al número total de pacientes que deben emplear el tratamiento para que uno se beneficie. Por ejemplo cuando se dice para un fármaco "X" que tienen un NNT de 4 comparado con placebo significa que cada 4 pacientes que toman el fármaco, en lugar de placebo, uno de ellos experimentó al menos un 50% de alivio en su dolor, los otros 3 pueden haber presentado una disminución del 30 o 45% de su dolor pero no se refleja en el NNT.(31) Ibuprofeno posee un poder analgésico dosis-dependiente tal como lo demuestra la variación del NNT a diferentes dosis. Para dolores leves a moderados la dosis de 400 mg presenta un NNT de 2.7; la dosis de 600 mg un NNT de 2.4 y la dosis de 800 mg un NNT de 1.6. El NNT para la dosis de 400 mg es el más confiable, fue obtenido a través de un estudio con una población de 2898 pacientes, los restantes NNT son productos de estudios más débiles.(32, 33) (Ver Cuadro 3)

Uso Clínico En estudios comparativos a doble ciego entre placebo, paracetamol, ibuprofeno y ergotamina en pacientes con migraña y cefaleas tensionales se demostró una significativa superioridad analgésica del ibuprofeno con un alivio del dolor a las 2 horas en más del 50% de los pacientes.(34, 35, 50) En cefaleas tensionales una dosis única de 200 mg de ibuprofeno resultó más eficaz que 500 mg de AAS.(36, 37) En pacientes con osteoartritis estudios a doble ciego demostraron que 1600 mg/día de ibuprofeno presentaban similares efectos terapéuticos que: • 1000 mg/día de nabumetona, • 3600 mg/día de AAS, • 75 a 150 mg/día de indometacina o • 500 mg/día de naproxeno.(38) Los pacientes con artritis reumatoidea generalmente requieren dosis mayores de hasta 1600-3200 mg/ día.(46) La dismenorrea primaria afecta entre un 40% a 70% de las mujeres en edad fértil, limitándolas en el normal desarrollo de las actividades co-

Puesta al Día La administración tópica es una innovación analgésica eficaz, que comparada con la vía oral y en dosis repetidas puede lograr concentraciones hasta 4-7 veces mayores en los meniscos y cartílagos, y hasta cien veces más en las vainas tendinosas.(23) Resultan así concentraciones en suero más bajas que por vía oral (menos del 5% que las plasmáticas) lo cual explica la ausencia de efectos adversos gastrointestinales por esta vía.(23, 40)

tidianas, constituyendo una frecuente causa de absentismo laboral o escolar. En el tratamiento de esta afección 275 o 550 mg de naproxeno, 400 mg de ibuprofeno y 250 a 500 mg de ácido mefenámico administrados c/6 hs durante 3 días resultaron ser efectivos, con número necesarios para tratar de 2.4 (IC: 2.2 a 2.7), 2.6 (IC: 2.2 a 3.2) y 3.0 (IC: 2.4 a 4.0) respectivamente para conseguir un alivio del dolor en un 50%.(39) La dosis usual, en adultos, para el tratamiento de la fiebre y el dolor agudo de cualquier etiología es de 1.200 a 1.800 mg/día en dosis fraccionadas hasta c/6 hs, la dosis de

mantenimiento es de 600 a 1200 mg/ día. La dosis máxima recomendada varía dependiendo de la fuente consultada siendo de 2.400 mg/día en el Reino Unido y de 3.200 mg/día en los Estados Unidos. Las dosis pediátricas para el tratamiento del dolor y la fiebre en niños es de 10 a 30 mg/kg/día en dosis fraccionadas c/4-6 hs dependiendo de la severidad de los síntomas y la respuesta obtenida en dosis previas. Dosis mayores a 40 mg/kg/día pueden ser empleadas en la artritis juvenil idiopática. En niños de 2 a 3 meses de edad 50 mg resultan de utilidad para el tratamiento de la fiebre y el dolor post vacunación.

Sobredosis y toxicidad Los únicos requisitos con los que un fármaco o sustancia debe cumplir para que exista abuso y sobredosis (intencionales o no) es que éste se encuentre en el mercado y sea de fácil acceso. En el año 2001 en el London Center of the United Kingdom National Poisons Information Service (NPIS), el 5% de todas las consultas y reportes recibidos, lo cual equivale a más de 10.200 casos, fueron relacionados al manejo de la sobredosificación con ibuprofeno.(41) Los efectos tóxicos de la sobredosis con ibuprofeno se relacionan con su mecanismo de acción a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y la acumulación de dos metabolitos ácidos 2-hidroxiibuprofeno y el 2-carboxilibuprofeno. Lo más contundente de todas las series y reportes de casos de sobredosificación intencional o accidental es que la gran mayoría de los pacientes pasaron asintomáticos o los síntomas fueron leves o moderados (dolor abdominal, náuseas y vómitos, letargia, adormeciemiento, cefaleas, tinnitus, y ataxia.).(51)

• Agosto 2007 •

Farmacología del Ibuprofeno La sobredosis con dosis que superan 10 o 20 veces la dosis máxima determinan efectos leves a moderados. Si comparamos este hecho con los restantes analgésicos comúnmente empleados ninguno de ellos presenta un margen de seguridad de esta entidad. Se requieren dosis superiores a los 400 mg/kg para que la entidad de los síntomas sea de moderada a severa. Los cuadros graves pueden presentar apnea (particularmente en lactantes e infantes), insuficiencia respiratoria, acidosis metabólica, coma, convulsiones, insuficiencia renal aguda, rabdomiolisis, hipotensión, hipotermia. El inicio de la sintomatología ocurre a las 4 horas de la ingestión.(51) Sintomatología de la sobredosis Gastrointestinales: náuseas, vómitos y disconfort abdominal con una incidencia aproximada de 4 a 6%.

No se han reportado casos de úlcera, colitis o hemorragia gastrointestinal ocurridos “de novo”. Renales: en la teoría, dado el mecanismo de acción del fármaco, la insuficiencia renal ante sobredosis es un hecho esperable pero en la práctica la disfunción renal es mínima o indetectable. Los reportes de insuficiencia renal severa, con oliguria y acidosis metabólica asociada, sobrevienen con concentraciones sanguíneas de ibuprofeno mayores a 280 mg/L. Factores agravantes son deshidratación, insuficiencia renal previa y tratamientos prolongados. Alteraciones del medio interno: la acidosis metabólica es infrecuente, ocurre a dosis masivas con concentraciones plasmáticas de 600 a 1000 mg/L. La toxicidad del ibuprofeno aumenta con la coadministración de otros fármacos o sustancias, o insuficiencia renal preexistente. Sistema nervioso central: visión borrosa, nistagmo, tinitus, vértigos y cefalea. A dosis mayores adormeci-

miento, depresión sensorial o coma leve pueden ocurrir. El coma profundo se asocia a acidosis metabólica. Otros: Se han reportado casos aislados de disnea y arritmias de breve duración. Tratamiento de la sobredosis Tanto para adultos como en niños este es sintomático, con control y apoyo de las funciones vitales, manteniendo una buena hidratación y control del volumen urinario. Administración de carbón activado (1 g/kg) a fin de disminuir la absorción del fármaco cuando esta sea factible.

Conclusión Las reacciones adversas gastrointestinales graves de los antiinflamatorios no esteroideos representan un importante problema de salud pública. Estas complicaciones podrían ser evitadas con una utilización racional de estos medicamentos.(49)

Bibliografía 1. Dollery, Churchill. Ibuprofen. Therapeutic Drugs 1991; 1:11-14. 2. Evans AM, Nation RL, Sansom LN, et al. Stereoselective Plasma Protein Binding of Ibuprofen Enantiomers. European Journal of Clinical Pharmacology 1989; 36: 283-290. 3. Towheed T. Shea B. Wells G. Hochberg M. Analgesic and non aspirin, non-steroidal antiinflamatory drugs for osteoarthritis of the hip. (Cochrane review) in: The cochrane library, issue 4, 1999, oxford: Update software. 4. Dolinsky D. Analgesia en reumatología. Tendencias en Medicina. 2001; 19: 71-81. 5. Rainsford, KD. Discovery, mechanisms of action and safety of ibuprofen. Int J. Clin Pract Suppl. 2003 Apr;(135):3-8. 6. Feria, M. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos. En: Florez J, Armijo J, Mediavilla A. Farmacología humana. 3ra Ed. Barcelona. Masson, 1998:pp.355-387. 7. Ibuprofen AHFS monograph. Disponible en: http://www.medscape.com/ druginfo/Druginf?DrugType=1&GeneralStatement=N&id=13723&ClassId=N&MenuId=Usedos&name=Ibuprofen+Oral 8. Mosby's drug consult. (16th Ed). Drug information, "I" Monographs, Ibuprofen. A. M. Maheswaran, A. (Ed). MOSBY'S DRUG CONSULT. 16th Ed. St. Louis, Missouri: Mosby, Inc.;2006. 9. McQuay, H. et al. Systematic review of outpatient services for chronic pain control. Topical NSAIDs in chronic painful conditions. Health Technology Assessment 1997; 1(6):93. 10. Andersson, T; et al. An evaluation of the in vitro metabolism data for predicting the clearance and drug-drug interaction potential of cyp2c9 substrates. 2004;DMD 32:715–721. 11. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. In Mitchell C. (Ed): Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 5th ed. Baltimore: William & Wilkins; 1998; pp: 524-526. 12. Aramillo, J. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los fármacos. En Florez J, Armijo J, Mediavilla A. Farmacología Humana. 3ra ed. España. Barcelona: Masson; 1999; pp: 131-155. 13. Bejarano, P. Ibuprofeno y analgesia. EMB (Ed. Esp.). 2006;(5):39-42.

• Agosto 2007 •

14. Abramson SB y Weissmann G. The Mechanisms of Action of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Arthritis and Rheumatism 1989; 32(1): 1-9. 15. MacDonald, T. Wei, L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573–74. 16. FDA. Ibuprofen and Aspirin Taken Together. 2006, September 8. Healthcare Professional Sheet disponible en: http://www.fda.gov/cder/ drug/InfoSheets/HCP/ibuprofen_aspirinHCP.htm 17. Catella-Lawson, F., Reilly, M.P., Kapoor, S.C., et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J. Med.,da: 2001, 345:1809-1817. 18. Drugs for Pain. The Medical Letter. 2000: 42 (W1085A);74-79. 19. Nonprescription use of ibuprofen and the risk of gastrointestinal toxicity. International Ibuprofen Foundation. August 2002. disponible en: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/briefing/ 3882B2_06_International%20Ibuprofen%20Foundation 20. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo, Garcia Rodriguez LA. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 93:266-74. 21. McGettigan P andHenry D. Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase: A Systematic Review of the Observational Studies of Selective and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2. JAMA 2006 0: 296.13.jrv60011 (Published online: September 12, 2006). 22. Goldfrank's Toxicologic Emergencies - 8th Ed. (New York): The McGrawHill Companies, Inc. 2006. Chu, J. Genitourinary Principles. En Flomenbaum, N (Ed.): Goldfrank's Toxicologic Emergencies - 8th Ed. (2006). New York: The McGraw-Hill Companies, Inc.;2006:table 28.6. 23. García Rodríguez LA, Walker AM, Pérez Gutthann, S. Nonsteroidal antiinflammathory drugs and gastrointestinal hospitalizations in Saskatchewan: a cohort study. Epidemiology 1992; 3: 337-342. 24. Langman M, Weil J, et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflamatory drugs. Lancet 1994; 343: 1075-1078. 25. Griffin, M. Epidemiology of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Associated Gastrointestinal Injury. The American Journal of Medicine 1998; 104(3ª):23S-29S.

Puesta al Día Se debe tomar real conciencia de que al recetar cualquier AINE como analgésico o antiinflamatorio en pacientes mayores de 75 años con antecedentes de úlcera gastroduodenal (con o sin sangrado) o enfermedad cardiovascular estamos aumentando de forma significativa (acorde al fármaco y la dosis prescripta) el riesgo absoluto de complicaciones gastrointestinales graves. En el tratamiento con AINE interesa no sólo las características y dosis del fármaco a administrar, sino también la duración del tratamiento y tener en cuenta al momento de plantear el balance riesgo/beneficio factores tales como la edad del paciente, su patología de base o terreno, sus antecedentes personales y en especial lo que respecta a la esfera gastrointestinal si presenta antecedentes de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal.(42, 43) Siendo uno de los AINE más estudiado, el ibuprofeno es un referente de eficacia y perfil de seguridad den-

Comparación de dosis equianalgésicas de ibuprofeno con otros AINE(47,48) Ibuprofeno “ “ “ “ “ “ “ “

200 400 400 400 400 400 400 400 400

mg mg mg mg mg mg mg mg mg

= ≥ > = = = = = >

AAS 650 mg Paracetamol 1000 mg analgesia y duración que AAS 650 mg Paracetamol/Codeína Ketorolac 20 mg v/o Ketoprofeno 25 mg analgesia pero > duración que Naproxeno 440 mg Rofecoxib 50 mg (cirugía odontológica) Celecoxib 200 mg (cirugía odontológica)

tro de su grupo, gracias a la información proveniente de las ciencias básicas y clínicas. La aplicación adecuada de esta información será la base de una terapia racional y segura.(13) La realidad dista, hasta el momento, bastante de la teoría. La presunta mayor selectividad de algunos AINE no se ha traducido en una disminución de los efectos adversos graves. La medida de la selectividad por la COX-2 es diferente se-

gún los distintos ensayos e incluso difiere según el animal donde se han realizado los mismos. Es curioso ver como el ibuprofeno, que en principio es poco selectivo de la COX-2, aparece en todas las series y trabajos como uno de los AINE más seguros. No hay que olvidar la complejidad del proceso inflamatorio y del ser vivo en general y no confundir hipótesis seductoras con demostraciones clínicas.(44)

Bibliografía 26. García Rodríguez, L. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3A):30S–34S. 27. D Henry, L Lim, L García Rodríguez et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ1996;312:1563-6. 28. TM MacDonald, SV Morant, GC Robinson et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997;315:1333-7. 29. LA García Rodríguez et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Int Med 1998;158:33-39. 30. Melero MJL, Burillo JMT, Marcet AZ, et al. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Rev Esp Enferm Dig. 2002; 94(1):13-18. 31. Sachs, C. Oral Analgesics for Acute Nonspecific Pain. American Family Physician. 2005;71(5):913-8. 32. Gavillero Martín, A. Zalacaín, A. Estudio de aplicaciones de los AINE para el dolor leve-moderado. El Peu 2004;24(1):22-31. 33. Tramer MR, Williams JE, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA, McQuay HJ. Comparing analgesic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs given by different routes in acute and chronic pain: a qualitative systematic review. Acta Anaesthesiol Scand.1998;42:71-9. 34. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared. Headache 1989; 29:507-9. 35. Pearce I, Frank GJ, Pearce JMS. lbuprofen compared with paracetamol in migraine. Practitioner 1983; 227: 465-7. 36. Lance, J. W., Tension-type headache. In Lance IW ed. Mechanism and management of headache. Butterworth-Heinemann. Oxford 1993; 1:144162. 37. Kellstein DE, Lipton RB, Geetha R, Koronkiewicz K, Evans FT, Stewart WF, et al. Evaluation of a novel solubilized formulation of ibuprofen in the treatment of migraine headache: a randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-ranging study. Cephalalgia 2000; 20: 233-43.

38. Anónimo. Nabumetone - A new NSAID. The Medical Letter. 1992: 34(868);38-40. 39. Zhang WY, Li Wan Po A.Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 1O5: 780-9. 40. Skeith KJ, Wright M, Davis P. Differences in NSAID Tolerability Profiles. Fact or Fiction?. Drug Safety 1994: 10(3): 183-195. 41. Volans, G., Monaghan, Jj., Colbridge, M. Ibuprofen overdose. IJCP 2003;135:54-60 42. Fung HB, Kirschenbaund HL. Selective Ciclooxygenase-2 Inhibitors to the treatment of Artritis. Clin Therm 1999; 21:1131-1157. 43. Silverstein FE,Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman RM Geis GS. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal antiinflammatory drugs: a randomized, double-bllind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123(4):241-9. 44. López, A. Antiinflamatorios no esteroideos y efectos adversos gastrointestinales. Un problema sin resolver. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra. 1999;2(22). Disponible online en: http:// www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol22/n2/revis2a.html. 45. Anónimo. DRUG INTERACTIONS. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 2003;45 (W1158B):46-48. 46. Anónimo. Drugs for Rheumatoid Arthritis. Treatment Guidelines from The Medical Letter.2005; 3(40):83-90. 47. Anónimo. Drugs for Pain. Treatment Guidelines from The Medical Letter. July 2004; 2(23):47-53. 48. Anónimo. Drugs for pain. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 2000; 42(W1085A):73-79. 49. Boletín terapéutico andaluz. Utilización de Medicamentos. Prevención de las lesiones gastrointestinales por AINES: utilización de antiulcerosos. 1997;13(2). Disponible en: www.easp.es/web/documentos/BTA/ 00001243documento.pdf 50. Anónimo. Drugs for migarine. Treatment Guidelines from The Medical Letter. 2004; 2(25):63-66. 51. Toll LL, Hurlbut KM (Eds). Poisindex® System. Greenwood Village, Colorado: 1974?2007. Micromedex® Healthcare Series acesso online: 20/02/2007.

• Agosto 2007 •

Puesta al día

La psiquiatría actual en el contexto médico Sinopsis de la conferencia: “PSIQUIATRIA: Dilemas actuales y tendencias futuras”, dictada en el COLOQUIO DE TERAPEUTICA PRACTICA del XXXIII Congreso Nacional de Medicina Interna de Uruguay

Dr. Alvaro D´Ottone Médico Psiquiatra Profesor Adjunto de Clínica Psiquiátrica Miembro de la Asociación Uruguaya de Psicoterapia Psicoanalítica.

Introducción Insistiendo acerca de la intersección entre la clínica general y la psiquiatría, en las tablas sucesivas repasemos dos tipos de circunstancias. En la Cuadro 1 vemos la encuesta etiológica que el psiquiatra debe formularse cuando se enfrenta a las dos patologías más frecuentes en la especialidad: la depresión y la ansiedad, para no omitir un diagnóstico básico: ¿el síndrome psíquico que el paciente presenta, puede ser secundario a un trastorno médico? En el cuadro 2, se analiza la situación inversa: qué causas psiquiátricas pueden llevar a una persona a una consulta médica, a partir de un malestar que se refiere al cuerpo. Allí figura en último término una de las grandes fuentes de consulta médica: los trastornos llamados somatomorfos. Este grupo de enfermedades mentales tiene como característica el expresarse predominantemente como síntomas físicos; tienen la forma de un trastorno somático, de ahí su nombre: somatomorfos. Ante dichos síntomas, surge en primer lugar la sospecha de una enfermedad médica o quirúrgica. Pero la exploración clínica y paraclínica minuciosa no detecta patología orgánica suficiente para explicar la sintomatología. Tampoco es ésta atribuible a una enfermedad psíquica del tipo enumerado antes (delirios

corporales, depresión, crisis de angustia o pánico, etc.). Por otra parte, se detecta un tipo de actitud que es común a casi todos los trastornos somatomorfos: la preocupación por los síntomas no disminuye cuando se les comunica que aquellos no tienen base médica o quirúrgica; la desconfianza –y en cierto modo, la frustración ante ese hallazgo– hace que el paciente repita múltiples consultas y lleva a que se le soliciten estudios innecesarios, que van formando voluminosas historias clínicas. Raramente están de acuerdo en aceptar sus síntomas como expresión de un desorden psíquico, y en general se rehúsan a recibir tratamiento psicológico o psiquiátrico. Cuadro 1 Causas médicas de depresión y ansiedad TRASTORNOS NEUROLOGICOS: Alzheimer incipiente Parkinson Tumor Frontal Accidente vascular encefálico Esclerosis múltiple TRASTORNOS ENDOCRINOS Y METABOLICOS: Hipo e Hipertiroidismo Addison Cushing Diabetes Carencia vitamínica TRASTORNOS INFECCIOSOS: Infecciones Crónicas Mononucleosis Hepatitis SINDROMES PARANEOPLASICOS: Tumor de páncreas COLAGENOPATIAS TRATAMIENTOS FARMACOLOGICOS

El concepto de “trastornos somatomorfos” no debe confundirse con el de las llamadas “enfermedades psicosomáticas”. Estas son enfermedades netamente orgánicas, con lesión anátomo-patológica, pero que poseen la característica de que el estado psíquico las detona o empeora. En la nomenclatura actual, no figuran como un capítulo de los trastornos mentales, sino en el rubro “factores psicológicos que afectan al estado físico”. De los trastornos somatomorfos, (cuadro 3) el más impactante es seguramente el trastorno conversivo (la histeria de los clásicos) por su notable capacidad de remedar síntomas neurológicos (paresia, anestesia, convulsión, ceguera) sin patología estructural del sistema nervioso. Pero el más frecuente es seguramente el trastorno de somatización (cuadro 4) que produce la mayor cantidad de consultas, estudios y tratamientos por paciente.

Cuadro 2 Enfermedades mentales que se presentan con o como síntomas somáticos. • Depresión • Trastorno de ansiedad generalizada • Trastorno de pánico • Psicosis (delirios corporales) • Uso de sustancias psicoactivas • Trastornos de la conducta alimentaria • Disfunciones sexuales • Trastornos somatomorfos

• Agosto 2007 •

La Psiquiatría actual Recursos terapéuticos de la psiquiatría actual Un prototipo de abordaje terapéutico psiquiátrico puede encontrarse en el tratamiento de los trastornos depresivos. El primer nivel a considerar es qué tipo de profesional debe dirigir el tratamiento. La depresión no es una mera “falla de carácter” (concepto este último que desemboca en el popular consejo “tienes que poner voluntad”) ni un puro error conceptual (ahora el consejo es “pero mira todas las cosas buenas que te rodean”). Tampoco es un fenómeno mecánico donde “falta una sustancia en el cerebro” y basta dar la píldora que la repone. Por el contrario, se trata de un síndrome biopsíquico, que pone de manifiesto una vulnerabilidad cuyos orígenes van desde la carga genética hasta las circunstancias externas e inmediatas. Y su abordaje es esencialmente médico, pero no entendiendo por “médico” el enfoque exclusivamente biológico. Un médico especialista deberá definir varios niveles de trabajo en el programa de tratamiento. En primer lugar, intentará la alianza terapéutica con un paciente que no siempre está en condiciones ni siquiera de comprender que está enfermo. Cuando por esta causa la alianza con él resulta frágil, se deberá apuntalar con los allegados, buscando un entorno respetuoso, cuidadoso y vigilante, porque la depresión es una enfermedad grave, dado que puede poner en riesgo la vida, especialmente por vía de suicidio. Cuando ni la situación sintomática del enfermo ni el entorno ofrecen garantías, la internación es el recurso inevitable, fundamentalmente para proteger del riesgo suicida y para que se cumpla la primera etapa del tratamiento, de fuerte impronta biológica. En efecto, en la mayor parte de las depresiones es necesario un primer rescate con medicación específica (antidepresivos; y/o estabilizadores del ánimo en el caso de depresiones en enfermos bipolares). Al mismo tiempo que se apela a los sedantes e hipnóticos para recuperar

• Agosto 2007 •

Cuadro 3 Trastornos somatomorfos • Trastorno conversivo • Trastorno de somatización • Trastorno somatomorfo indiferenciado • Disfunción vegetativa • Trastorno por dolor • Hipocondría • Trastorno dismórfico corporal

rápidamente la calma, el descanso y el apetito mientras se desarrolla el período de latencia de los antidepresivos. Afortunadamente hace 15 años, desde que apareció la fluoxetina, pueden usarse con bajo riesgo de secundarismos graves, también se cuenta con los demás inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) donde de esa selectividad depende la nobleza en cuanto a efectos adversos. A los ISRS se agregaron luego otros antidepresivos (venlafaxina, bupropión, trazodone, mirtazapina) que agregan o cambian el mecanismo de acción pero mantienen el buen perfil de tolerabilidad. No son fármacos capaces de generar dependencia –como sí lo son muchos sedantes e hipnóticos– aunque debe reconocerse un breve período con algunos síntomas de retirada ante la suspensión brusca. El uso prolongado de antidepresivos que algunos pacientes necesitan, no es porque se hayan “acostumbrado” por una dependencia física o psíquica, sino que responde al genio evolutivo de algunos trastornos depresivos, que de no estar permanentemente medicados tienden a recaer. Desde el comienzo del tratamiento, o apenas la mejoría anímica lo permite, debe analizarse los factores propios de la estructura psicológica del paciente que pueden haber favorecido la entrada en la depresión. Un ejemplo sería el de una persona con una sutil fobia social (timidez), como problema permanente, de bajo ruido, pero que merma sus posibilidades de desempeño social y en el mundo amoroso. Se va aislando, sus oportunidades laborales son meno-

res, no accede al mundo amoroso porque su inhibición lo autoexcluye. A veces estas personas han sido así toda su vida, y ya ni siquiera se dan cuenta de dicha inhibición. Realizan una (seudo) racionalización de su conducta: “la gente está muy difícil”, “yo no tengo interés en la vida social”, y así su situación tiende a congelarse, hasta que las frustraciones emocionales acumuladas activan su vulnerabilidad depresiva y por primera vez llegan a la consulta. Se torna obvio que para luchar contra esa estructuración deficitaria de su sistema de vida, no alcanza con el “salvataje” anímico que los recursos biológicos le proveen: el psiquiatra deberá indicar el tipo de psicoterapia que le parezca más adecuado para el paciente en cuestión –tratamiento que en general no realiza él mismo, ya que no tiene porqué tener formación específica en el tipo de técnica que el paciente precisa, y además porque en algunos enfoques psicoterapéuticos no es técnicamente adecuado que el mismo profesional se encargue del aporte médico y del psicológico–. En el campo del tratamiento de la depresión sigue operativo uno de los recursos con peor prensa e imaginario popular: la electroconvulsoterapia (ECT), conocida por el intimidatorio nombre de “electroshock” y eufemizada por los psiquiatras como “micronarcosis”. Esta es la técnica biológica que mayor tasa de éxito tiene en el tratamiento de la depresión (cercano al 90%, contra el 70% de cualquier fármaco) pero no se prodiga porque deja una secuela transitoria (días a meses) de mengua en la memoria de fijación, que se desea evitar para que a la salida de la depresión el paciente pueda retomar sus actividades sin esa interferencia. De todos modos, cuando la severidad del cuadro pone en riesgo inmediato la vida (obsesión suicida, rechazo alimentario) o la situación hace poco deseable el uso de fármacos (primer trimestre del embarazo) es un recurso que no debe dejarse de lado por temores inadecuados (la ECT no “mata neuronas”, como se cree popularmente, ni deja ninguna secuela permanente).

Puesta al día Hablamos más arriba de la escasez de reacciones adversas graves con los antidepresivos actuales. De todos modos, los fármacos disponibles generan a veces alguna de las tres complicaciones siguientes, mientras se estén utilizando: • temblor, • disfunción sexual (la más frecuente, retardo o bloqueo del orgasmo), • y en el uso prolongado, tendencia a engordar. Si completamos la panorámica de los tratamientos psiquiátricos de tipo biológico analizando los antipsicóticos, los estabilizadores anímicos y los ansiolíticos e hipnóticos, debemos decir que los antipsicóticos actuales son mucho mejor tolerados que los clásicos (haloperidol, cloropromazina) en cuanto a efectos extrapiramidales (parkinsonismo, distonías agudas, disquinesias tardías), y además casi no producen el embotamiento intelectual y emocional

que solía caracterizar el efecto de los anteriores. Como nuevos problemas, se plantea la desregulación metabólica (tendencia a aumentar de peso y a generar hiperglucemia). La clozapina es por lejos el más efectivo de los antipsicóticos, capaz de mejorar situaciones refractarias a todos los demás, pero obliga a un monitoreo hematológico permanente por el riesgo (1%) de agranulocitosis. El problema de la ganancia de peso también lo tienen los estabilizadores anímicos más reconocidos, el litio y el valproato. El más probado de los estabilizadores de nueva generación, la lamotrigina, puede en las etapas de instalación significar el riesgo (1 en 3000) de un síndrome cutáneo-mucoso tan severo como el Stevens-Johnson. De todos modos, la enfermedad bipolar es tan devastadora, que no se debe renunciar a todo tratamiento en

Cuadro 4. Trastorno de somatización * Historia de múltiples síntomas físicos, de comienzo en la juventud y de varios años de evolución, incluso en diferentes momentos de la evolución: 1- Dolores en varias (4) zonas del cuerpo 2- Síntomas no dolorosos a nivel digestivo, genital, conversivo o disociativo. * Descripción exagerada y confusa de sus síntomas y de su historia. * Realizan numerosas consultas con diferentes especialistas. * Conocen y consumen infinidad de fármacos y terapéuticas. * A menudo presentan • biografías caóticas: conductas impulsivas, IAE, conflictos interpersonales. • definidos trastornos de personalidad: histriónico, borderline, antisocial • complicaciones depresivas o por abuso.

aras de no correr riesgos de secundarismos. En materia de tratamiento inmediato de la ansiedad y el insomnio, no ha habido en las últimas décadas novedades de importancia: seguimos, como desde que aparecieron las benzodiazepinas hace casi 50 años, teniendo dos mecanismos de acción: el de las benzodiazepinas y similares (acción de potenciación sobre el complejo receptorial GABA) o la acción antihistamínica, propia de los neurolépticos y los antialérgicos de vieja generación (difenhidramina, etc.). En cambio, los inhibidores de la recaptación de serotonina, han demostrado que además de ser antidepresivos, son eficaces en el tratamiento de fondo de la neurosis obsesiva y del trastorno de pánico. Ellos y la venlafaxina, también suelen proveer (período de latencia mediante) alivio sintomático en el “Trastorno de Ansiedad Generalizada”, cuya característica central es una tendencia a sobrevalorar la probabilidad de que los hechos cotidianos tengan resultados catastróficos. Finalmente, deseamos resaltar el gran aporte que realiza el generalista o cualquier especialista en quien el paciente deposita su confianza, tanto a la hora de recomendar a este que haga una consulta psiquiátrica venciendo la habitual reticencia que el público aún mantiene, por prejuicio o por sensación vergonzante (“me van a tomar por loco”) así como ulteriormente, cuando avala y apuntala las indicaciones del psiquiatra.

• Agosto 2007 •

Novedad en Terapéutica

Resistencia a los fármacos antirretrovirales El pronóstico de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ha cambiado sustancialmente desde el surgimiento de esta pandemia, pasando desde una evolución casi inexorable al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y muerte, a convertirse en una enfermedad crónica.

Introducción El cambio evolutivo en la infección por VIH se debe al uso de drogas antirretrovirales combinadas en los regímenes conocidos como Terapia Antirretroviral Altamente Efectiva(1). Desde el año 1987 en que se aprueba la zidovudina (AZT) para su uso como antirretroviral (ARV) hasta el momento actual, se han aprobado 21 drogas con esta indicación. A pesar de las múltiples posibles combinaciones teóricas que pueden realizarse con las drogas disponibles, sólo unas pocas han demostrado ser eficaces. La eficacia de un régimen antirretroviral se define por la mayor durabilidad y potencia, menor incidencia de efectos adversos a corto y largo plazo, así como menor potencial de desarrollo de resistencias. Un régimen antirretroviral es potente y durable cuando logra los objetivos de restaurar y mantener la función inmune y la supresión completa viral, por el tiempo más prolongado posible. El potencial de desarrollar resistencias está condicionado por características intrínsecas de las drogas. Un aspecto crítico en el manejo de los infectados VIH es la elección de la

pauta inicial de tratamiento antirretroviral (TARV). Las posibilidades de un éxito duradero del TARV son mayores si el primer tratamiento se elige adecuadamente, ya que en los sucesivos tratamientos en pacientes con fallos previos nos encontramos con cepas virales progresivamente más resistentes, que harán cada vez más difícil la tarea de diseñar una pauta efectiva. El seguimiento de los pacientes VIH bajo TARV se realiza a través de parámetros clínicos y paraclínicos, monitoreando la eficacia a través de la población linfocitaria (CD4) y la carga viral (CV). Cuando el paciente presenta viremia detectable bajo un régimen ARV se habla de fallo virológico. Es de vital importancia la detección precoz de esta situación ya que inevitablemente conducirá a fallo inmunológico (descenso de la población linfocitaria) y finalmente al temible fallo clínico (ocurrencia y/o recurrencia de enfermedades marcadoras). Una de las causas de fallo terapéutico es la resistencia a las drogas antirretrovirales, por lo que actualmente –siempre que se cuente con él– es inaceptable un cambio de plan ARV sin la previa realización de un test de resistencia, que permita la

Dra. Susana Cabrera * Dr. Eduardo Savio Larriera **

elección de un nuevo régimen optimizado y efectivo. Por otro lado, es creciente y preocupante la detección de resistencia primaria en pacientes recientemente infectados, con una prevalencia reportada de alrededor del 15% y que probablemente refleja la adquisición de la infección desde infectados VIH que han estado expuestos a drogas ARV.(2,3) En Uruguay aun no se efectúan los test de resistencia ni se efectivizaron trabajos tendientes a conocer los niveles de resistencia primaria a los fármacos ARV, pero se hacen esfuerzos desde el sector público para contar próximamente con esos tests. En este artículo queremos aproximar a los médicos generales, infectólogos y otros médicos que tratan pacientes infectados por VIH, conceptos sobre la valoración de resistencia a los fármacos ARV y la medida en la que es hoy ineludible conocer la misma para tomar decisiones terapéuticas que beneficien al paciente y al propio Sistema de Salud.

Causas de fallo virológico El fallo virológico traduce la supresión sub-óptima de la replicación viral, la que puede responder a múl-

* Asistente ** Profesor Director. Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina. Instituto de Higiene piso 4º. Avda. A. Navarro 3051. e-mail: clinfec@fmed.edu.uy • Agosto 2007 •

Test de Resistencia a Antirretrovirales

tiples causas. La primera de ellas por su frecuencia y que es prioritario descartar es la falta de adherencia al tratamiento. Está bien demostrado que la obtención de una respuesta óptima exige un nivel de adherencia mayor a un 95% de las dosis prescritas y que la falta de adherencia tiene una directa correlación con la falta de respuesta terapéutica.(4-6) Descartada esta causa de fallo terapéutico se deberán investigar las posibles causas relacionadas a las drogas, como la potencia sub-óptima del régimen ARV o las interacciones entre drogas. Estas últimas pueden conducir a alteraciones farmacocinéticas que en última instancia determinen niveles plasmáticos subterapéuticos de ARV, inapropiados para lograr la supresión viral. Descartadas estas causas probablemente estaremos frente a un fallo terapéutico directamente vinculado con el virus. En otras palabras, probablemente el virus haya adquirido las suficientes mutaciones de resistencia que le permiten eludir la acción antiviral y replicarse libremente.

Resistencia a los antirretrovirales La resistencia del VIH a las drogas antirretrovirales se define por la pre68

• Agosto 2007 •

sencia de mutaciones que reducen la susceptibilidad a las drogas en comparación con la susceptibilidad de las cepas virales salvajes. La resistencia es la consecuencia de mutaciones que emergen en las proteínas virales blanco de acción de las drogas ARV. Dos conceptos son importantes para comprender los mecanismos de desarrollo de resistencia. En primer lugar el VIH es un virus que se caracteriza por la alta tasa de producción y “turnover” (recambio) viral. En segundo lugar la población viral en infectados es muy heterogénea. El proceso de transcripción del ADN proviral desde el ARN viral, regulado por la enzima transcriptasa reversa, es notoriamente propenso al error, introduciendo en promedio una mutación por cada genoma viral transcripto. La alta tasa de replicación, sumada a la elevada tasa de mutaciones que ocurre en cada ciclo de infección, asegura que los pacientes tengan una compleja y diversa mezcla de quasiespecies virales, cada una difiriendo de otras en una o más mutaciones. Bajo estas circunstancias es fácil comprender que si alguna de estas mutaciones confiere una ventaja selectiva al virus, tal como una reducida sen-

sibilidad a drogas ARV, las quasiespecies podrían predominar sobre el resto siguiendo un simple proceso de selección darwiniana. La rapidez de este proceso depende del nivel de ventaja selectiva conferido por la mutación, la prevalencia de mutantes dentro de la población viral y el nivel de drogas en el sitio de replicación viral. En algunos casos la sustitución de un aminoácido simple puede producir un alto nivel de resistencia para un agente ARV, en otros una sola mutación confiere un bajo nivel de resistencia y se necesita la acumulación de mutaciones adicionales para que se desarrolle un alto nivel de resistencia o resistencia completa a una droga ARV.(7) La terapia de combinación ARV puede bloquear este proceso por 2 razones: son requeridas múltiples mutaciones para que ocurra resistencia a todas las drogas que conforman un régimen, y aunque exista un pequeño número de variantes resistentes primariamente a alguno de los componentes del régimen, es muy poco probable que lo sean a todos los componentes del mismo. En pacientes bajo TARV el surgimiento de resistencia es posible sí continúa la replicación viral en presencia de niveles de drogas insufi-

Novedad en Terapéutica cientes para bloquear completamente la replicación viral, pero suficientes para ejercer una presión selectiva sobre las variantes con susceptibilidad reducida a las drogas. Bajo estas condiciones, pueden emerger virus con resistencia a todos los componentes del régimen.

Zona de alta presión selectiva Un concepto fundamental que ayuda a comprender la selección de resistencia en presencia de drogas antirretrovirales es el de “zona de alta presión selectiva”. (8) Luego de administrada una droga ARV las concentraciones caen a través del tiempo. El parámetro farmacocinético más utilizado para medir la actividad antirretroviral de una droga es la CI50% (concentración inhibitoria 50%) y traduce la concentración requerida para suprimir el 50% de la replicación viral. La CI50% requerida para suprimir la cepa mutante es mayor que la requerida para suprimir a la cepa salvaje. Entre estas dos CI50% existe un rango de concentración de la droga en que se ve favorecida la replicación de la cepa mutante mientras se encuentra inhibida la replicación de la cepa salvaje, es la zona de alta presión selectiva. Las características de esta zona que favorecen la replicación de la cepa mutante, confiriéndole una ventaja selectiva son:

1) el tiempo entre la última dosis de la droga y la llegada a la zona de alta presión selectiva: cuanto más corto es este tiempo, más se favorece la replicación de mutantes; 2) el rango entre la CI50% de la cepa mutante y la CI50% de la cepa salvaje, en otras palabras, el ancho de esta zona de alta presión selectiva: cuanto mayor sea más se favorece la replicación de la cepa mutante; y 3) el tiempo en que la concentración de la droga permanece en esta zona: cuanto mayor es este tiempo, mayor es la replicación selectiva de mutantes, con riesgo de incorporar mayor número de mutaciones. Estas características son diferentes para las diferentes drogas ARV, lo que en parte explica el mayor potencial de desencadenar mutaciones de algunas de ellas.

Barrera genética Es la “distancia” genética al desarrollo de resistencia antirretroviral completa y esta condicionada por: • número de mutaciones requeridas, • rapidez en que se seleccionan las mutaciones y • perfil de mutaciones necesarias (facilitadas por ciertas asociaciones ARV). La barrera genética varía con la clase de drogas.

Conducta ante un fallo terapéutico En primer lugar, como ya fue mencionado, se debe descartar una adherencia sub-óptima al régimen ARV por parte del paciente, así como investigar sus posibles causas: intolerancia, complejidad del régimen, uso de sustancias de abuso, etc. Cuando la causa es intolerancia a uno de los componentes del régimen éste debe ser sustituido precozmente. Sí la causa es la complejidad del plan por el número de comprimidos y frecuencia de dosificación se debe seguir una estrategia de simplificación. Cuando existan trastornos del comportamiento y uso de sustancias de abuso se debe realizar un manejo multidisciplinario que integre al infectólogo y equipo psico-social en la asistencia del paciente. Otra frecuente causa de fallo terapéutico es la presencia de concentraciones plasmáticas sub-óptimas de las drogas debido a interacciones con alimentos o con drogas concomitantes (anticonvulsivantes, antibióticos, inhibidores de la bomba de protones, etc.). Estas interacciones pueden alterar la absorción, metabolismo y la excreción de los ARV. Debe investigarse el uso de medicación concomitante para proceder a los ajustes necesarios en las dosis o al cambio de la misma.

• Agosto 2007 •

Test de Resistencia a Antirretrovirales Finalmente, descartadas estas causas comunes de fallo terapéutico, muy probablemente estemos frente a un virus resistente a alguno o todos los componentes del régimen. En esta situación esta indicada la realización de un ensayo de resistencia. La conducta final frente a un fallo terapéutico implica siempre el cambio del esquema antirretroviral. Sin embargo, los objetivos de este nuevo régimen varían de acuerdo a la experiencia previa del paciente con drogas ARV. En los primeros fallos se debe ser muy exigente en obtener una recuperación inmune y una supresión completa de la CV, sin embargo, en pacientes multiexperimentados priorizaremos el mantener un aceptable nivel de CD4 y al paciente libre de síntomas, aún a expensas de una CV detectable, ya que las opciones terapéuticas probablemente serán más limitadas. La probabilidad de obtener una respuesta terapéutica ideal será mayor cuanto más precoz sea el cambio del régimen en fallo, ya que el mantenimiento del mismo favorecerá la continua selección y acumulación de mutaciones de resistencia, aumentará la probabilidad de seleccionar mutaciones cruzadas a otras drogas ARV y agotará las opciones terapéuticas futuras.(9)

Ensayos de Resistencia Existen 2 tipos de ensayos de resistencia: genotípicos y fenotípicos. Los test genotípicos detectan mutaciones en las enzimas virales transcriptasa reversa y proteasa. El resultado se correlaciona con un padrón de referencia de mutaciones conocidas que determinan resistencias específicas a las drogas ARV. Algunas de las ventajas de estos test son: mayor experiencia acumulada en su realización, rapidez en la obtención del resultado (aproximadamente 2 semanas), detección precoz de mutaciones que pueden no tener aún expresión fenotípica y menor costo. Sus desventajas son:

• Agosto 2007 •

no detectan mutaciones “archivadas” ni cepas minoritarias. Los test fenotípicos requieren del cultivo del virus en presencia de drogas ARV. Se cuantifica la susceptibilidad del virus a diferentes concentraciones de los ARV (CI50%, CI90%, CI95%) y se compara con la susceptibilidad de la cepa salvaje. Se expresa como un incremento en “X” veces de la CI50% de la cepa del paciente respecto de la del virus salvaje (“puntos de corte”). La principal ventaja de estos ensayos es que son más fáciles de interpretar por los clínicos. Sus desventajas son: requieren de condiciones especiales de bioseguridad del laboratorio, no están claramente definidos los “puntos de corte” para todos los ARV, son ineficaces para cepas minoritarias y son más costosos. Por último el fenotipo virtual consiste en un software que realiza la interpretación fenotípica a partir del genotipo. Este método no está ampliamente disponible y es costoso. En la tabla 1 se definen algunos de los términos utilizados en resistencia.

Utilidad de los ensayos de resistencia Ambos tipos de ensayos de resistencia están avalados por numerosos estudios prospectivos. La evidencia más contundente es a favor de los ensayos genotípicos respecto a los fenotípicos. Los estudios respecto a los ensayos fenotípicos arrojan resultados más controversiales, lo que en parte puede explicarse por la falta de “puntos de corte” de susceptibilidad bien definidos para algunas drogas (falta de correlación entre la actividad “in vitro” y la actividad “in vivo”). Su mayor utilidad parece estar demostrada cuando se utilizan en asociación a los test genotípicos o cuando se realiza un fenotipo virtual en pacientes con múltiples fallas terapéuticas.(10-12) Varios estudios prospectivos y randomizados demuestran que el cambio de terapia antirretroviral en un fallo terapéutico guiado por el re-

sultado de test de resistencia genotípica más la interpretación por expertos, se asocia a una significativa mejor respuesta terapéutica.(13-15) Sí bien esta ventaja es evidente sobre todo en los primeros fallos, un reporte reciente también demuestra el beneficio en la respuesta terapéutica y sobrevida en pacientes multiexperimentados.(16) Por último, el ensayo nos brindará información útil de las mutaciones de resistencia a las drogas que el paciente está recibiendo al momento de la realización del mismo, pero no detectará mutaciones archivadas que pueden estar presentes debido a la exposición a planes previos de TARV. Por lo tanto, la interpretación de los test de resistencia requiere del conocimiento de la historia previa de exposición a ARV y de un conocimiento profundo de las vías mutacionales y posibles resistencias cruzadas entre diferentes drogas de la misma clase.

Condiciones para realizar un ensayo genotípico Un test de resistencia genotípico se debe realizar mientras el paciente está tomando la medicación ARV o en las primeras 4 semanas de su interrupción. Esto es porque luego de la suspensión de las drogas en un tiempo variable, predomina nuevamente la cepa salvaje debido a su mayor capacidad replicativa respecto a los mutantes. Si éstos últimos están presentes en una proporción menor a un 10-20% de la población viral circulante muy probablemente no serán detectados por los ensayos de resistencia. Para la realización de los test de resistencia se recomienda que el paciente tenga una CV mayor a 10005000 copias/ml, dado que con viremia menor puede ser imposible realizar la amplificación del genoma viral. En la tabla 2 se resumen las indicaciones de los test de resistencia según las últimas recomendaciones de las guías para uso de antirretrovirales en adultos y adolescentes elabo-

Novedad en Terapéutica

radas por el Department of Health and Human Services de los EEUU.(17)

Conclusiones La pérdida de eficacia de un TARV expresado como fallo terapéutico puede responder a varias causas: • adherencia sub-óptima,

• falta de potencia del régimen ARV, • interacciones farmacocinéticas, • desarrollo de resistencia. Existen múltiples estrategias y opciones para evitar estas dificultades. Sin embargo cuando se asiste a un fallo terapéutico por resistencia a ARV la única opción es cambiar precozmente el régimen por uno nuevo con drogas plenamente activas. El

diseño de un plan con estas características sólo es posible guiado por los resultados de un test de resistencia. La realización de este ensayo sumado a la interpretación por expertos redunda en un demostrado beneficio en la respuesta terapéutica y sobrevida de los pacientes y permite la optimización y racionalización de los recursos.

Bibliografía 1. Egger M et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002; 360 (9327): 119-29 2. Weinstock HS et al. The epidemiology of antiretroviral drug resistance among drug-naive HIV-1-infected persons in 10 US cities. J Infect Dis 2004; 189: 2174-80 3. Wensing AM et al. Prevalence of drug-resistance HIV-1 variants in untrated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis 2005; 192: 958-66 4. Low-Beer S et al. Aherence to triple therapy and viral load response. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23: 360-1 * 5. Paterson DL et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000; 133: 21-30 * 6. Wood et al. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 261-8 ** 7. Clavel F, Hance AJ. HIV drug resistance. N Engl J Med 2004; 350: 1023-35 8. Bertz R et al. Estimation of selective pressure by Lopinavir/ritonavir (LPV/r) vs. Nelfinavir (NFV) by examination of terminal phase pharmacokinetics (PK) of steady-state. 5th Intl Workshop Clin Pharm HIV, 1-3 April 2004, Rome, Abstract 6.1 ** 9. Kantor R et al. Evolution of resistance to drugs in HIV-1infected patients failing antirretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1503-11 *10. Vray M et al. Predictors of the virological response to a change in the antiretroviral tratment regimen in HIV-1-

infected patients enrolled in a randomized trial comparing genotyping, phenotyping and standard of care (Narval trial, ANRS 088). Antivir Ther 2003; 8: 427-34 *11. Cohen CJ et al. A randomized trial assessing the impact of phenotypic resistance testing on antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16: 579-88 *12. Mazzotta F et al. Real versus virtual phenotype to guide treatment in heavily pretreated patients: 48-week followup of the Genotipo-Fenotipo di Resistenza (GenPheRex) Trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 26880 *13. Cingolani A et al. Usefulness of monitoring HIV drug resistance and adherence in individuals failing highly active antiretroviral therapy: a randomized study (ARGENTA). AIDS 2002; 16: 369-79 *14. Tural C et al. Clinical utility of HIV-1 genotyping and expert advice: the HAVANA trial. AIDS 2002; 16: 209-18 *15. Wegner SA et al. Long-term efficacy of routine access to antiretroviral-resistance testing in HIV type 1-infected patients: results of the clinical efficacy of resistance testing trial. Clin Infect Dis 2004; 38: 723-30 16. Palella FJ Jr et al. Enhanced survival associated with use of HIV susceptibility testing among HAART-experienced patients in the HIV Outpatient Study (HOPS). 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 58 February 2006, Abstract 654 *17. DHHS Guidelines, mayo 2006. http://aidsinfo.nih.gov

*Importante

**Muy Importante

• Agosto 2007 •

Puesta al día

Cáncer de cabeza y cuello: biopsia del ganglio centinela ¿Es un método seguro para indicar o no, la disección electiva en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello? Introducción El carcinoma espinocelular de cabeza y cuello se disemina preferentemente por vía linfática a ganglios vecinos, la controversia permanece en determinar cuáles serán los pacientes que realmente presentan metástasis linfática cervicales y cuáles serán los ganglios comprometidos. El examen clínico y las técnicas radiológicas son relativamente inexactas, con aproximadamente 30% de falsos negativos y falsos positivos en la determinación de que los cuellos realmente estén libres de enfermedad o no. El único método orientador ha sido el estudio histopatológico del espécimen quirúrgico de una disección del cuello.(1) La disección cervical electiva en el paciente con carcinoma espinocelular de cabeza y cuello está indicada cuando la probabilidad de metástasis linfática es mayor al 20%, de acuerdo con la localización y el estadio del tumor primario. A pesar que el riesgo del 20% justifica la disección electiva en todos los pacientes con ese riesgo, muchas de las piezas quirúrgicas, - hasta en un 80% - serán histopatológicamente negativas. Falta entonces un método seguro para determinar cuál es el paciente que realmente se beneficiará con una operación que conlleva riesgo de morbilidad.(1, 2) Siendo la presencia de metástasis linfática uno de los factores pronósticos más importantes, (2° peor pronóstico en cáncer de cabeza y cuello), corresponde analizar el valor de la identificación de un ganglio centinela, técnica que ha demostrado ser de gran valor en el tratamiento del cáncer de mama y melanoma, últimamente.

• Agosto 2007 •

Dr. José V. Quiroz Prof. Adjunto y Jefe del Departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello, Cátedra de Otorrinolaringología, Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, UNA. República del Paraguay.

El objetivo de este estudio es revisar la literatura y realizar una puesta al día sobre el método a aplicar y los resultados obtenidos y su aplicabilidad. La identificación de un ganglio centinela en el carcinoma espino celular, según el área que se encuentra es un método todavía experimental y su rol en el tratamiento no está aún bien definido. El valor de la biopsia del ganglio centinela se debe a que el tumor primario se disemina por vía linfática al nódulo primario, y sucesivamente de estación a estación pudiéndose predecirse el grupo ganglionar comprometido.(3, 4)

Historia La evolución del concepto del ganglio centinela comienza en 1955 cuando fue introducido el concepto de 1ª estación ganglionar.(5) El término de nódulo centinela fue acuñado en 1960 y la primera biopsia de dicho nódulo fue realizada en 1977 en un paciente con cáncer de pene. Esto gracias a un estudio del drenaje linfático del miembro inferior y el pene, y también el valor del compromiso del ganglio centinela para la disección ganglionar regional, llevado a cabo por un grupo liderado por un médico paraguayo de nombre Cabañas, M.R. obteniendo bastante éxito.(6, 7)

El concepto fue revisado posteriormente por Morton en 1992 y aplicado en el melanoma N0. Desde ahí ha venido a standarizarse para el tratamiento del Melanoma y el Cáncer de Mama N0.(8) La aplicación de la biopsia del ganglio centinela no ha sido tan fácil en cabeza y cuello como en pacientes con melanomas en el tronco y extremidades y en el cáncer de mama. O’Brien delineó 4 inconvenientes de su aplicación en cabeza y cuello:(9) 1. La dificultad de visualizar las cadenas linfáticas usando linfocintillografía por la proximidad del sitio de la inyección. 2. El rápido pasaje del radio trazador a los vasos linfáticos. 3. Si más de un nódulo es visible puede ser difícil identificar el nódulo considerado como primera estación. 4. El nódulo centinela puede ser pequeño y no fácilmente accesible. Biopsias de ganglio centinela han dado excelentes resultados en pacientes con tumores malignos cutáneos de cabeza y cuello.(10) Desde 1996 se ha demostrado que es posible practicar biopsia del ganglio centinela en carcinoma espinocelular de la faringe y la cavidad oral. El primer informe fue sobre la hipofaringe, pero muchos investigadores han centrado sus esfuerzos en

Ganglio centinela los cánceres de la cavidad oral. Existen múltiples pequeñas series de estudios que demuestran la factibilidad del método a pesar de no tener una técnica estandarizada entre las diferentes instituciones. Todas las series comparan la eficacia de la localización preoperatoria ó intraoperatoria mediante la linfocentellografía con el gamma-probe con o sin contraste con pateen blue y los resultados patológicos de los especimenes de la disección linfoganglionar.(10, 11)

Técnica Las técnicas preoperatorias incluyen la inyección de un radio trazador que sea ávido por los linfáticos, pero que permanezca por período de tiempo suficiente en ellos como para marcar a los mismos. El tecnecio es el isótopo radioactivo más usado. (Fig. 1) Este se inyecta vía submucosa en los cuadrantes alrededor del tumor 24 hs antes de la cirugía. La cantidad de inyección del radio trazador no afecta la capacidad de absorción del ganglio centinela en la linfocentellografía, de acuerdo a un reciente meta-análisis. (de 10 a 30 mBq de Tc 99 en c/cuadrante).(12)

Figura Figura21- Rx lateral (der. e izq.) tomada en la fase dinámica.

Figura 1 - Neoprobe manual.

Se discute el uso de anestésicos locales porque algunos investigadores han visto que su uso perjudica la absorción del radiomarcador. El escape del radio trazador debe evitarse en la inyección del radioisótopo.(13) Luego de 45 a 60 minutos después de inyectar el isótopo, el paciente es llevado a realizarse una linfocintillografía dinámica seguida por una linfocentellografía estática. Típicamente, el ganglio centinela puede ser visto por 15 minutos durante la fase dinámica del estudio,

se toman radiografías antero posterior, lateral y oblicuas que ayudan a confirmar la imagen dinámica y dejar que la imagen estática revele aspectos posteriores. Usando un lápiz de cobalto se marcan los limites de la mandíbula, mentón, cricoides y muñón esternal que ayudan en la localización del nódulo.(Fig. 2) No todos los investigadores usan el "Azul Patente" para localizar el ganglio. Aquellos que lo usan inyectan el colorante cerca de 20 minutos antes de la operación. Los que no lo usan, dicen que aumenta el tiempo quirúrgico y puede haber extravasación del contraste en el lecho operatorio lo que dificultaría la identificación correcta del margen quirúrgico de la disección. Aparte de afirmar que no contras-

tan bien los ganglios, ayudan al fracaso del procedimiento.(Fig. 3)(13) También se realizan otras tomas gammagráficas en otras zonas vecinas para encontrar otros niveles comprometidos, luego el campo operatorio es examinado. Luego de resecados los ganglios, éstos son examinados nuevamente por la gammacámara, contados y comparados con el lecho operatorio. Si la diferencia es significativa se envía para estudio por congelación. Otros nódulos encontrados deben tener más de 10% del radio trazador para ser removidos.(14, 15) El examen histopatológico del ganglio con cortes seriados e inmunohistoquímica son importantes para evitar los falsos negativos, ya que es sabido que con la técnica conven• Agosto 2007 •

Puesta al día cional se realizan solo dos cortes a cada ganglio.(15) Muchas veces puede ser útil remover el tumor primario, principalmente en los de piso de boca, donde pueden interferir en el radio trazador. La mayoría de las veces, según el investigador, se ha tenido un nivel de éxito del 90%. Las revisiones europeas muestran que los estudios que tienen pocos casos estudiados, cirujanos con menos de 10 casos, llegan a un 56% de éxito. Cuando el nódulo centinela se encuentra en 2 o 3 ganglios la frecuencia de portar metástasis es de un 46%. La posibilidad de falsos negativos es de un 6 a 10%, principalmente en tumores T3, lo que puede deberse al gran compromiso del ganglio. Complicaciones del procedimiento se han relatado en menos del 1%. Todos los informes relatados se refieren a malignidades cutáneas y también a limitaciones insicionales y lesiones del nervio facial.

Comentario final Como el carcinoma de cabeza y cuello en Paraguay es relativamente frecuente, figurando como la sexta causa de muerte por cáncer en el sexo masculino,(16) debe promoverse la realización de programas preventivos y mejorar el diagnóstico temprano de las lesiones. Los tumores T1,T2 y T3 que tienen el cuello clí-

Figura 3 - Inyección de Patent blue en el tumor 1°.

nicamente negativo, o sea N0, podrían ser removidos por vía transoral y beneficiarse con la técnica de pesquisa por biopsia del ganglio centinela con una disminución de la morbilidad y costos del tratamiento que implica una cirugía mayor como la disección electiva, y/o radioterapia complementaria. Nuevos estudios prospectivos están siendo llevados a cabo sobre la biop-

sia del nódulo centinela en carcinomas orales para comparar la efectividad de las disección electivas en los caso N0, ya que la posibilidad de un examen negativo de por los menos 6% y la posibilidad de metástasis reales no justifican aún que este análisis determine con su negatividad no tratar ese cuello con disección electiva, y/o radioterapia complementaria.

Bibliografía 1. Byers, R:M:, Modified neck disectón: A study of 967 cases from 1970 to 1980. Am. J. Surg. 1985, 150: 414-21. 2. Shah, JP, ANdersen PE Teh impact of patterns of nodal metasta ojn modifiocations of neck dissection, Ann Surg. Oncol, 1994;1: 521-532 3. Spiro, RH Huvos,AG, Wong GY, Spiro JD. Predictive value of tumor thickness in squamous cell carcinoma confined to tongue and floor of the mouth.Am J.Surg.1986;152: 345-50. 4. Kowalski, LP, Magrin,J, Waskman,G.,Santos, GFE, Lopez,MEF; Paula,RP, Pereira,M Torloni,H.Supraoomohyoid neck dissection in the treatment of head and neck tumors, survival results in 212 cases.Arch. Otolaryngol Head and Neck Surg..1993,119:958-63. 5. Ferlito, A et al. Neck Dissection: past, present and future? J. Laryngol Otol. 2005 (1) 16. 6. Strong,EW, Preopoerative radiation and radical neck dissection. Surg. Clin.North Am. 1969:49:271-76.7. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977;39:456-66. 8. Morton,D.L., Wen, DR, Wong,JH et al. Techinical details of intraoprative lymphatic mapping of early stage melanoma. Arch Surg. 1992 127: 392-99. 9. O’ brien, JL. A selective approach to neck dissection for mucosal squamous cell carcinoma Aust.N Z J Surg. 1993, m64: 236-41.10. Civantos, F, Moffat, F, Goodwin, W. Lymphatic Mapping and Sentinel Lymphadenectomy for 106 Head and Neck Lesions: Contrasts Between

• Agosto 2007 •

11.

12. 13. 14. 15.

16.

17.

Oral Cavity and Cutaneous Malignancy Laryngoscope, 2006, 116 (Suppl. 109):1–15. Werner,JA, Dunne, AA Ramaswamy,A. Brandt, D., Kulkens, C. Flz BJ, Molol,R, Lippert, BM. The sentinele node concept in head and neck squamous cell carcinoma; a critical analysis in 100 patients. Laryngorhinolootologie 2002 81(1). 31-9. Alex, JC Krag, DN Gamma- probe guided localitation of lymph nodes Surg. Oncol. 1993, 2: 137-143.-13Shoaib, T. The Accuracy of Head and Neck Carcinoma Sentinel Lymph Node Biopsy in the Clinically N0 Neck CANCER June 1, 2001 / Volume 91 / Number 11.Koch,WM; Choti,MA, Civelek C. Eisele DW. Saunders, J:R. Gammaprobe directed biosy of the sentinel node in oral squamous cell carcinoma Arch. Otolaryngol. Head and Neck Surg.1998;124:455-59. Tschopp, L, Nuyens, M, Stauffer, E, Krause, T, Zbaren, P. The value of frozen section analysis of the sentinel lymph node in clinically N0 squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx Bern, Switzerland Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132:99-102. Hydea, E. Prvulovichb, L. Newmanc, W.A. Waddingtonb, D. Visvikisb, P. Ellb. A new approach to pre-treatment assessment of the N0 neck in oral squamous cell carcinoma: the role of sentinel node biopsy and positron emission tomography Oral Oncology 39 (2003) 350–360 Fleitas Kanonicof, Tania. La Oncología en Paraguay. Conferencia presentada en el Hospital La Fe Valencia España febrero 2006.

Prótesis Neurales

Prostética Neural su rol terapéutico en Neurología y Psiquiatría Ing. Luis Nicolás González Castro Laboratorio de Control Neuromotor División de Ingeniería y Ciencias Aplicadas. Universidad de Harvard lngonzal@deas.harvard.edu

Recientes avances en el área de la bioingeniería y la ingeniería médica han permitido el desarrollo de prótesis implantables para estimulación eléctrica del sistema nervioso que han demostrado ser efectivas en el tratamiento de varias afecciones neurológicas y psiquiátricas: • la estimulación del nervio vago (ENV) en el tratamiento de la epilepsia con resistencia a drogas antiepilépticas y la depresión con resistencia a drogas antidepresivas. • la estimulación cerebral profunda (ECP) del subtalámo o del globo pálido interno en el tratamiento del mal de Parkinson y la depresión fármaco-resistente. • se anuncian resultados promisorios para la rehabilitación sensorial (auditiva y visual), rehabilitación motriz, el tratamiento del dolor crónico, y el tratamiento de la incontinencia urinaria. Introducción A pesar que el descubrimiento de la naturaleza eléctrica de los fenómenos del sistema nervioso data ya de muchos años, recientes avances en distintas áreas de la bioingeniería y la ingeniería médica han posibilitado el desarrollo de prótesis implantables que actúan eléctricamente a nivel del sistema nervioso para mejorar distintas condiciones neurológicas y psiquiátricas.(1, 4, 5, 9, 12) El presente artículo pretende dar a conocer al lector las tecnologías y técnicas detrás de algunas de estas prótesis y sus aplicaciones terapéuticas.

Estimulación del Nervio Vago (ENV) El neurólogo enfrentado a un paciente con epilepsia fármaco-resistente, o con reacciones adversas in-

• Agosto 2007 •

deseables a drogas antiepilépticas, se ve obligado a considerar tratamientos no farmacológicos. Además de los tratamientos quirúrgicos, altamente efectivos en pacientes con focos identificables, y las dietas ketogénicas, efectivas pero estrictas y difíciles de implementar sobretodo en pacientes infantiles, el tratamiento por estimulación del nervio vago (ENV) ha demostrado ser una alternativa efectiva y segura para el tratamiento de la epilepsia.

Consideraciones Neuroanatómicas El nervio vago (X par craneal), Figura 1, contiene fibras eferentes (20%; parasimpáticas y somatomotoras) y aferentes (80%, sensoriales).(5, 19) Las fibras eferentes están relacionadas con distintas funciones parasimpáticas (regulación autonómica

de la faringe, laringe, esófago, corazón, aorta y la mayoría de los órganos gastrointestinales) y somatomotoras (innervación de cuerdas vocales y músculos estriados de la laringe). Las fibras aferentes llevan información sensorial de la cabeza, cuello, abdomen, y tórax al complejo medular dorsal, particularmente al núcleo del tracto solitario.(5, 19) El tracto solitario proyecta hacia distintas estructuras de los hemisferios cerebrales, incluyendo núcleos del tálamo e hipotálamo, el núcleo central de la amígdala, la base del núcleo de la estría terminalis, y el núcleo accumbens.(19) A través de sus proyecciones a la amígdala, el núcleo del tracto solitario obtiene acceso a áreas de la corteza del sistema límbico (amígdala, hipocampo, corteza entorhinal) que se asocian a crisis epilépticas complejas.(19)

Fronteras de la Neurociencia Terapéutica por Estimulación del Nervio Vago (ENV) El sistema terapéutico por estimulación del nervio vago (VNS Therapy System™) o ENV fue desarrollado a finales de los años 80 por Cyberonics Inc., Houston, TX, y obtuvo la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos en 1997, Figura 2.(3) La aprobación original fue concedida únicamente para el tratamiento de la epilepsia fármaco-resistente en adultos y niños mayores a 12 años. Actualmente, el sistema también está aprobado en Canadá y la Unión Europea.(3) El sistema consiste de un estimulador implantable conectado a un electrodo bipolar circumneural o perineural (Figura 2) que envía señales eléctricas intermitentes y de baja frecuencia en la secc ión cervical del nervio vago izquierdo. El estimulador se implanta a nivel subcutáneo en la pared anterior del tórax mediante un procedimiento quirúrgico que generalmente no requiere internación. En una posterior intervención, el cirujano realiza una incisión en el cuello y enlaza el electrodo circumneural al nervio, fijándolo a través de un anclaje (Figura 2).(5) Finalmente, el cable del electrodo es guiado por un trayecto subcutáneo y se conecta al estimulador (Figura 3). Luego de la colocación del estimulador y el electrodo, el neurólogo programa el estimulador utilizando un dispositivo de comunicación inalámbrica.(3, 5) Los parámetros de estimulación programables incluyen la amplitud de la corriente (0-3.5 mA), la frecuencia del pulso (1-30 Hz), la duración del pulso (130-1000 µs), y los tiempos de encendido (7-60 s) y apagado del estimulador (1210800 s).(5) El esquema de programación habitual para el tratamiento de la epilepsia fármaco-resistente esta descripto en la Tabla 1. Mecanismo de acción de la ENV No se ha alcanzado un consenso sobre el mecanismo de acción de la

Tabla 1 - Parámetros habituales para la programación del estimulador en el tratamiento de la epilepsia fármaco-resistente.(4, 5) Parámetro de Estimulación Amplitud de Corriente Frecuencia Duración del Pulso Tiempo de Encendido Tiempo de Apagado

ENV en el tratamiento de la epilepsia, en cierta medida porque la fisiopatología de las distintas formas de epilepsia no ha sido completamente elucidada. (5, 19) Diferentes grupos de investigadores han propuesto distintas teorías que apuntan a distintos mecanismos, no necesariamente excluyentes.(5) Las crisis epilépticas están caracterizadas por la activación sincronizada de distintas poblaciones neuronales en el sistema nervioso central. Basándose en esta observación, se ha demostrado a través de registros electroencefalográficos en humanos y en experimentos con modelos animales de la enfermedad que la ENV contribuye a perturbar esta sincronía .(5, 19) También se ha especulado que la ENV contribuye a una reducción global de la excitabilidad cortical. En un estudio reciente con pacientes epilépticos recibiendo ENV se encontró que los pacientes presentaban un umbral de reposo más alto durante la estimulación que 30 minutos después de suspendida la estimulación.(5) A partir de este resultado se interpreta que la ENV tiene un efecto depresor sobre la corteza motora.(5)

Eficacia y Seguridad del Tratamiento por ENV La eficacia de la ENV para el tratamiento de la epilepsia ha sido establecida a partir de ensayos clínicos con 313 pacientes, asignando al azar tratamientos de 12 o 14 semanas de duración con alta estimulación (30 Hz, 500 µs de duración del pulso, 30 s encendido / 5 minutos apagado) o baja estimulación (1 Hz, 130 µs de duración del pulso, 30 s encendido / 90-180 minutos apagado).(3, 5)

Valor Hasta 3.5 mA 30 Hz 500 µs 30 s 5 min

Dentro de los pacientes que recibieron tratamiento corto (12 semanas); el grupo que recibió alta estimulación experimentó un decrecimiento promedio en el número de crisis del 24.5%, mientras que el grupo que recibió baja estimulación solo experimentó una reducción promedio del 6.1%.(3, 4, 5) En el grupo que recibió tratamiento por 14 semanas, los pacientes que recibieron estimulación alta experimentaron una reducción en el número de crisis del 28%, mientras que en los que recibieron baja estimulación la reducción fue del 15%.(3, 4, 5) En un estudio retrospectivo de 12 años con 48 pacientes, se observó que el tratamiento con ENV produjo una reducción promedio de crisis del 26% luego de un año, del 30% luego de 5 años, y del 52% luego de 12 años.(2) A pesar de la falta de consenso sobre los mecanismos terapéuticos de la ENV, las siguientes propiedades antiepilépticas han sido demostradas y replicadas: (i) efecto abortivo agudo - la crisis disminuye su duración e intensidad si la ENV es comenzada durante la misma; (ii) efecto profiláctico agudo - los agravios que inducen las crisis son menos efectivos para provocar una crisis cuando se presentan luego de algunos minutos de un tren de estimulación; (iii) efecto profiláctico crónico y progresivo - la cantidad de crisis disminuye en el tiempo mientras el tratamiento se mantiene.(19) Más de 30.000 pacientes a nivel mundial han recibido ENV para el tratamiento de la epilepsia fármacoresistente.(5) El tratamiento ha de• Agosto 2007 •

Prótesis Neurales mostrado ser seguro generando reacciones adversas de relativa baja frecuencia y de menor entidad. Entre las observadas se encuentra, disfonía (56%), parestesia (29%), disnea (27%), tos (23%), dolor de garganta (8%), dolor de cabeza (8%), hipofonía (4%), parálisis de las cuerdas vocales (4%), sensación de constricción en la garganta (2%), dolor abdominal (2%), dolor en la mandíbula (2%), diplopía (2%), enrojecimiento (2%), y agitación (2%).(2, 5) La mayoría de las reacciones adversas desaparecen tras un periodo de adaptación, y cesan inmediatamente al suspenderse la estimulación.(2) Los pacientes pueden detener la estimulación voluntariamente sosteniendo un magneto sobre el estimulador.(5) En relación a la muerte súbita en pacientes epilépticos, estudios comparativos concluyen que pacientes tratados con ENV no se encuentran bajo mayor riesgo.(4) La ENV no ha sido estudiada en pacientes con arritmias, insuficiencia cardíaca o con otras disfunciones de órganos inervados por el nervio vago.(19)

ENV en el tratamiento de la Depresión A partir de mejoras en el estado del humor que fueron observadas de manera anecdótica en los primeros pacientes epilépticos tratados con ENV, se comenzó a evaluar a los pacientes con epilepsia en forma prospectiva con escalas estándar de severidad de depresión.(5) Este análisis permitió demostrar que la ENV estaba asociada a mejoras estadísticamente significativas en el estado del humor que no estaban relacionadas con reducciones en la frecuencia de crisis epilépticas.(5) Paralelamente, otros estudios aportaron evidencia indirecta de los posibles efectos de la ENV sobre los trastornos del humor. Estudios imagenológicos con tomografía por emisión de positrones (PET, por su sigla en inglés) demostraron reducciones en la actividad metabólica de la amígdala, el hipocampo, y el 80

• Agosto 2007 •

Figura 1

Figura 3

Figura 2

Figura 1. Sección transversal del nervio vago humano (X par craneal) a nivel cervical. El nervio contiene aproximadamente 100,000 axones, 80% de los cuales son aferentes desmielinizados.(5) Figura 2. Sistema terapéutico por estimulación del nervio vago (ENV).(5) Figura 3. Esquema de la implantación del sistema para ENV.(3)

girus cynguli, estructuras asociadas con la regulación del humor.(5) Adicionalmente, la eficacia documentada de anticonvulsivos como la carbamazepina, la lamotrigina, y el valproato como estabilizadores del humor, y las propiedades anticonvulsivas de la terapia electroconvulsiva (TEC) utilizada en el tratamiento de la depresión, concuerdan con la hipótesis de que la ENV es efectiva en el tratamiento de la depresión.(5) Estudios en un modelo de depresión en animales han demostrado una efectividad de la ENV comparable a la de la TEC o la administración de desipramina.(5) En el año 2001 el sistema terapéutico por estimulación del nervio vago (ENV), fue aprobado para el tratamiento de la depresión fármaco-resistente o con intolerancia a los fármacos en Canadá y la Unión Europea.(5) La eficacia de la ENV para el tratamiento de la depresión fármaco-resistente fue evaluada en un estudio piloto de 10 semanas con 60 pacientes. De los 59 pacientes que completaron el estudio, el 30.5% respondió positivamente al tratamien-

to con ENV, experimentando una reducción mayor o igual al 50% en la puntuación basal obtenida con la escala Hamilton de severidad de depresión con 28 ítems, HAMD-28.(5) Evaluados nuevamente al año, el número de pacientes que obtuvo reducciones mayores o iguales al 50% en HAMD-28 ascendió a 44.1%.(5) Al igual que en el tratamiento de la epilepsia fármaco-resistente, el mecanismo de acción de la ENV en el tratamiento de la depresión no ha sido completamente elucidado. Diferentes grupos de investigación trabajan actualmente en este problema utilizando métodos bioquímicos para monitorear sustratos neurales, e imagenológicos para observar cambios en sistemas de neurotransmisores en pacientes recibiendo ENV para la depresión fármaco-resistente.(5)

Estimulación Cerebral Profunda (ECP) La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva ocasionada por la degeneración y muerte de neuro-

Fronteras de la Neurociencia Cuadro 1 - Circuitos excitatorios e inhibitorios del modelo fisiopatológico del Parkinson La sustancia nigra es un núcleo mesencefálico con dos regiones anatómica y funcionalmente distintas. La parte compacta está compuesta de neuronas dopaminérgicas que proyectan hacia el núcleo estriado de los ganglios basales, compuesto por los núcleos caudado y putamen. La parte reticular está compuesta de neuronas gabaérgicas que proyectan hacia los centros locomotores del tronco encefálico. En un individuo sano, la acción de la sustancia nigra compacta en los ganglios basales ayuda a regular dos circuitos motores antagónicos. En el circuito llamado directo, neuronas gabaérgicas del núcleo putamen proyectan hacia la región interna del globo pálido. A su vez, neuronas gabaérgicas del globo pálido proyectan hacia los núcleos ventral anterior y ventral lateral del tálamo. Desde los núcleos talámicos ventral anterior y ventral lateral neuronas glutaminérgicas proyectan hacia la corteza motora. La inhibición del putamen sobre la región interna del globo pálido en el circuito directo disminuye la inhibición del último sobre los núcleos de relevo del tálamo, resultando efectivamente en un efecto excitador que permite el flujo de comandos motores hacia la corteza motora. Utilizando una analogía matemática: proyección inhibitoria del putamen

proyección inhibitoria del globo pálido interno

(-)

aumento en la actividad de los núcleos del tálamo

(+)

En el circuito llamado indirecto, neuronas gabaérgicas del putamen proyectan hacia la región externa del globo pálido. Desde la región externa del globo pálido neuronas gabaérgicas proyectan hacia el subtálamo, y neuronas glutaminérgicas del subtálamo proyectan hacia la región interna del globo pálido y la sustancia nigra reticular. Desde la región interna del globo pálido surgen proyeccciones gabaérgicas hacia los núcleos ventral anterior y ventral lateral del tálamo, al igual que en el circuito directo. La inhibición de la región externa del globo pálido por parte del putamen previene la inhibición del subtálamo por parte de la región externa del globo pálido. Consecuentemente la proyección excitadora del subtálamo aumenta la inhibición de los núcleos ventral anterior y ventral lateral de tálamo por parte de la región interna del globo pálido, previniendo el flujo de comandos motores hacia la corteza motora. Utilizando la misma analogía matemática: proyección inhibitoria del putamen

(-)

proyección inhibitoria del globo pálido externo

(-)

proyección excitadora del subtálamo

proyección inhibitoria del globo pálido interno

(+)

(-)

disminución en la actividad de los núcleos del tálamo

(-)

Si bien la sustancia nigra compacta no forma parte directa en ninguno de los dos circuitos, la misma provee, a través de su proyección dopaminérgica al putamen, el estímulo regulador de ambos. El putamen posee dos tipos de receptores dopaminérgicos, D1 y D2.(2) Los receptores D1 predominan en aquellas neuronas que proyectan directamente hacia la región interna del globo pálido, mientras que los receptores D2 predominan en las neuronas que proyectan hacia la región externa del globo pálido.(2) La dopamina tiene efectos distintos sobre estos receptores. Los receptores D1 tienen una respuesta excitadora ante la presencia de dopamina, mientras que los receptores D2 tienen una respuesta inhibidora. Consecuentemente, la proyección de la sustancia nigra compacta al putamen, estimula el circuito directo (excitador) al tálamo, mientras que inhibe el circuito indirecto (inhibidor).(2)

nas dopaminérgicas, principalmente en la sustancia nigra compacta. El Parkinson afecta a un 0.3% de la población general, y al 3% de la población mayor a 65 años.(20) Los síntomas característicos de la enfermedad son de carácter motor (rigidez, lentitud en la ejecución de movimientos, paso corto, encorvamiento, y temblores) aunque también se observan síntomas de carácter cognitivo, principalmente demencia.

La estimulación cerebral profunda, ECP, de núcleos de los ganglios basales o del tálamo permite un tratamiento seguro y efectivo de los síntomas motores de la enfermedad.

Fisiopatología del Parkinson Como se señala en el Cuadro 1, ante la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra compacta observada en la enfermedad de Parkinson, los circuitos directo e in-

directo al tálamo se desrregulan, observándose una reducción en la actividad del circuito directo, y un aumento en la actividad del circuito indirecto. Esto produce una depresión significativa de la actividad de la corteza motora, explicando la rigidez y lentitud en la ejecución de movimientos observados en los pacientes afectados por la enfermedad. Adicionalmente, el aumento de la actividad del subtálamo sobre la sustancia nigra reticular, aumenta la in• Agosto 2007 •

Prótesis Neurales versibles y habitualmente se ven asociados a otras complicaciones, incluyendo déficit cognitivo. (21) Ante la presencia de complicaciones importantes asociadas a tratamientos farmacológicos y quirúrgicos, la estimulación cerebral profunda se presenta como una alternativa terapéutica efectiva y segura para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Figura 4. Sistema terapéutico por estimulación cerebral profunda (ECP): componentes y áreas de implantación.(22)

hibición de esta última sobre los centros locomotores mesencefálicos, dando cuenta de los déficits observados en la locomoción y en la postura. Por más de treinta años, el tratamiento de primera opción para el parkinsonismo ha sido la administración de levodopa, catecolamina precursora de la dopamina que atraviesa la barrera hemato-encefálica y es convertida por acción de la enzima dopamina decarboxilasa. La dopamina sintetizada a partir de la levodopa compensa el déficit generado por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra compacta. Desafortunadamente el efecto compensatorio de la dopamina sintetizada a partir de levodopa disminuye a medida que la enfermedad progresa y el tratamiento se mantiene. Otra de las desventajas del tratamiento con levodopa es la aparición de movimientos incontrolados (diskinesias) inducidos por la acción de la dopamina. El desarrollo de técnicas imagenológicas ha promovido un resurgimiento de los tratamientos quirúrgicos.(21) Estos se basan en la interrupción de los circuitos regulatorios de los ganglios basales a través de la destrucción, total o parcial, unilateral o bilateral, de diferentes núcleos. Las núcleos de elección para las intervenciones quirúrgicas son el sector interno del globo pálido (palidotomía), y los núcleos ventral anterior y ventral lateral del tálamo (talamotomía). Los tratamientos quirúrgicos son irre-

• Agosto 2007 •

Sistema Terapéutico por ECP El primer sistema utilizado para realizar estimulación cerebral profunda con fines terapéuticos fue desarrollado por Medtronic Inc., Minneapolis, a principios de los años ochenta. El mismo se utilizó por primera vez en 1987 por el Prof. Alim Benabid de la Universidad de Grenoble en Francia, para el tratamiento de los temblores en pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson.(23) A pesar que el sistema ha evolucionado con los años, los componentes esenciales siguen siendo los mismos: estimulador y electrodo(s). El estimulador es similar al utilizado en ENV y se implanta a través de un procedimiento análogo en la pared anterior del tórax. Los electrodos son de tipo aguja y se clasifican en unipolares y bipolares. Los unipolares, utilizados para estimulación unilateral, están generalmente conectados al cátodo del estimulador, y utilizan como ánodo a la propia caja de titanio del estimulador.(12) En los bipolares, cátodo y ánodo están presentes en el electro-

do mismo y ambos se encuentran a poca distancia del tejido estimulado.(12) La técnica de implantación de los electrodos requiere una intervención significativamente más compleja que la utilizada para el electrodo en la ENV. En este caso, previamente a la implantación se realizan estudios imagenológicos con resonancia nuclear magnética para la identificación estereotáctica de las zonas blanco. Los electrodos son guiados con micromanipuladores y se activan en el modo de grabación para utilizar los patrones de activación de distintos núcleos como una ayuda para la navegación a través de los mismos. Una vez alcanzado el entorno de la zona blanco, los electrodos se activan en el modo de estimulación para detectar la ubicación final a partir de la aparición de efectos terapéuticos deseados. En este modo, los parámetros del estimulador son variados ya que los efectos terapéuticos pueden aparecer únicamente ante ciertas combinaciones de parámetros. Una vez terminada la intervención, el neurólogo tratante puede ajustar los parámetros del estimulador (amplitud, duración, y frecuencia del pulso) a través de un control remoto. A diferencia de la ENV, la ECP es continua.

Eficacia y Seguridad del Tratamiento por ECP A modo general, el mecanismo de acción de la ECP en el tratamiento del parkinsonismo se basa en la interrupción/corrección de circuitos en

Tabla 2 - Parámetros habituales del pulso de estimulación en el tratamiento del mal de Parkinson. Los rangos disponibles son 0-10.5 V para la amplitud, 2-250 Hz para la frecuencia, y 60-450 µs para la duración del pulso.(12, 24) Parámetro de Estimulación Amplitud Frecuencia Duración

Valor 1–5V 100 - 185 Hz 60 - 200 µs

Fronteras de la Neurociencia los ganglios basales. Se hipotetiza que la interrupción o corrección de un circuito es producto de los efectos causados por la estimulación en la activación de canales iónicos activados por voltaje, o la estimulación eléctrica directa en los axones de las neuronas de la zona blanco.(9, 24) La estimulación de diferentes zonas blanco produce diferentes efectos en los pacientes, y estos efectos no siempre pueden ser explicados utilizando el modelo fisiopatológico de la enfermedad.(9, 24) La estimulación del núcleo ventral intermedio del tálamo (región difusa entre el núcleo ventral anterior y el núcleo ventral lateral) produce un alivio del temblor en el miembro contralateral en el 80-90% de los pacientes.(23, 24) Desafortunadamente, la estimulación de esta zona blanco no produce efectos significativos en los otros síntomas de la enfermedad o en las diskinesias inducidas por la

levodopa.(9, 23, 24) El núcleo ventral intermedio del tálamo es entonces una zona altamente efectiva para el tratamiento de pacientes con temblor esencial, pero no para aquellos que sufren un parkinsonismo desarrollado.(24) La estimulación del globo pálido interno produce efectos beneficiosos en todos los síntomas motores de la enfermedad, incluyendo disminución de las diskinesias inducidas por la levodopa.(9, 24) La reducción en los resultados de la Escala Unificada para la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, por su sigla en inglés) durante la fase no medicada se sitúa entre el 30 y 50%.(24) Se han registrado reducciones significativas en los resultados de la UPDRS para la lentitud del movimiento, la postura, el paso, y los temblores.(24) La estimulación del globo pálido interno también reduce calambres y síntomas sensoria-

les presentes en la fase no medicada. Sin embargo, la estimulación de esta zona blanco no permite una reducción en las dosis de levodopa, excluyendo de este procedimiento particular a aquellos pacientes que tienen reacciones adversas severas a la medicación.(9) La estimulación del subtálamo actúa sobre todos los síntomas motores, con mayor efectividad que la estimulación del globo pálido interno, y permite reducir la dosis de levodopa administrada al paciente, reduciendo las reacciones adversas generadas por la misma.(9, 24) La estimulación bilateral produce reducciones en la UPDRS durante la fase no medicada del 50 al 70%.(24) La reducción promedio en la dosis de levodopa es del 50-65%, y en algunos estudios, un número variable de pacientes (10-50%) han podido discontinuar la medicación.(24) Como consecuencia de esto, las diskinesias

• Agosto 2007 •

Prótesis Neurales inducidas por levodopa se ven reducidas.(24) El subtálamo se ha convertido en la zona blanco de primera opción para el tratamiento del parkinsonismo con ECP.(24) El grado de beneficio de la ECP del subtálamo o del globo pálido interno generalmente no excede el obtenido con la administración de dosis individuales de levodopa.(9) En el caso de los síntomas que afectan la locomoción, la ECP combinada con levodopa logra un efecto sinérgico, restableciendo los parámetros cinemáticos y dinámicos de los pacientes a valores observados en individuos normales.(18) En términos generales, la ECP introduce dos beneficios importantes para el paciente: • reduce la duración de los efectos de la fase no medicada (cuando el beneficio de una dosis individual disminuye), • permite, en el caso de la ECP del subtálamo, la reducción de la dosis de levodopa administrada al paciente.(9) Considerando las zonas blanco en el contexto del modelo fisiopatológico de la enfermedad, la elección de algunas de estas zonas para realizar la ECP podría parecer contraproducente. La estimulación del núcleo ventral intermedio del tálamo coincide con el modelo, ya que la estimulación contrarrestaría el efecto inhibitorio de las proyecciones del globo pálido interno. Sin embargo, tanto la estimulación del globo pálido interno, como la estimulación del subtálamo parecerían contraproducentes ya que teóricamente aumentarían la inhibición de los núcleos ventrales del tálamo. Los resultados empíricos demuestran que esto no es así. Para aceptar esta discordancia se debe considerar que el modelo fisiopatológico es un modelo incompleto con poder explicativo limitado, y mas importante aún, que la ECP se realiza con parámetros que no son fisiológicos. Los parámetros habituales de la ECP para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se incluyen en la Tabla 2. Las reacciones adversas de la ECP son de distinta entidad, y están rela-

• Agosto 2007 •

cionadas a los procedimientos quirúrgicos de la implantación, a fallas en el hardware del sistema, a la estimulación, y a cambios en la medicación efectuados para optimizar el tratamiento.(24) El mayor riesgo quirúrgico esta asociado a déficits permanentes causados por una hemorragia intracraneal.(24) La incidencia de hemorragia intracraneal es baja (3.9%) y no está correlacionada con el número de trayectorias exploratorias realizadas en la intervención.(10, 24) Otras reacciones adversas asociadas a la cirugía incluyen confusión temporal (15.6%), infección (1.7%), convulsiones (1.5 %), embolia pulmonar (0.3%) y otras de diversa entidad (3.6%).(10, 24) Reacciones adversas asociadas al hardware de la ECP incluyen funcionamiento incorrecto de cable/ guía/electrodo (4.4%), funcionamiento incorrecto del estimulador (3%), infección (1.9%), y migración de electrodo(s) (1.5%).(10, 24) Entre las reacciones adversas asociadas con la estimulación se encuentran la disartria (9.3%), aumento de peso (8.4%), depresión (6.8%), apraxia en la elevación del párpado (3.6%), diskinesias (2.6%), episodios maníacos (1.9%), otras de entidad motora (4.0%), y otras de entidad psiquiátrica (3.5%).(10, 24) La disminución en la dosis de levodopa después de la intervención puede generar síndrome de abstinencia de los efectos psicotrópicos de la levodopa, pudiendo inducir depresión en los meses posteriores a la intervención.(11, 24) La mayoría de los síntomas neuropsiquiátricos son transitorios, tratables, y potencialmente prevenibles.(11)

ECP en la Depresión Fármaco-resistente Muchos de los síntomas y reacciones adversas psíquicos observados en pacientes recibiendo ECP han sido atribuidos a cambios en la dosis de levodopa administrada posteriormente a la implantación. Sin embargo, existe evidencia de que estas observaciones pueden ser atribuidas

en muchos casos a la estimulación colateral de áreas adyacentes a las zonas blanco en pacientes con parkinsonismo.(11, 14) Stefurak y cols. observaron los cambios del humor experimentados por una paciente que recibió ECP bilateral en el subtálamo.(14) El electrodo derecho de la paciente se había elevado y desplazado lateralmente, estimulando la zona incierta y provocando episodios de disforia aguda.(14) Mayberg y otros cols. de este mismo estudio, realizaron un estudio para analizar el potencial de la ECP en el tratamiento de la depresión.(13) A través de estudios preliminares de resonancia nuclear magnética funcional en pacientes depresivos, se identificó a la región del cyrus cynguli subgenual (área 25 de Brodmann) como zona blanco para la estimulación.(13) Seis pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor fármaco-resistente fueron seleccionados para el estudio.(13) Durante la implantación de los electrodos los pacientes no manifestaron ningún fenómeno motor o sensorial anormal.(13) Una vez alcanzada la zona blanco, la amplitud del pulso de estimulación fue aumentada y los pacientes fueron interrogados tras los distintos ajustes.(13) Todos los pacientes expresaron espontáneamente efectos beneficiosos significativos a determinado nivel de ajuste de la estimulación.(13) Entre los efectos manifestados por los pacientes se encuentran “serenidad repentina”, “aumento de luz en la sala operatoria”, aumento en la percepción, aumento en el interés, y “sensación de estar conectado al mundo”.(13) Aumento en la velocidad de los movimientos, y en el volumen, velocidad, y riqueza del lenguaje también fueron observados.(13) Los efectos desaparecieron al suspender la estimulación o al estimular con valores inferiores a los del umbral en el cual se observaron los efectos.(13) Aunque todos los pacientes presentaron mejorías, solo cuatro de los seis pacientes que participaron en el estudio satisfacieron el criterio de respuesta positiva (reducción mayor o igual al 50% en la pun-

Fronteras de la Neurociencia tuación basal obtenida con la escala Hamilton de severidad de depresión con 17 ítems, HAMD-17).(13) Este estudio, y otros estudios similares enfocados en otras afecciones (síndrome de Tourette y síndrome obsesivo compulsivo), abren una nueva línea de investigación, y terapéutica en la ECP, y prometen resultados auspiciosos para enfermedades previamente intratables o de difícil tratamiento.(9, 13)

Perspectivas Futuras La estimulación eléctrica precisa y segura de diferentes áreas del cerebro abre las puertas para la realiza-

ción de estudios que permitan mejorar nuestro conocimiento de los centros activos de la regulación del comportamiento y de la función motora.(14) Al mismo tiempo, la estimulación del sistema nervioso se ha convertido en una herramienta terapéutica segura y efectiva cuyas aplicaciones incluyen el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, el tratamiento del dolor crónico, y el control de la incontinencia urinaria.(9, 12) La prostética neural también ha logrado resultados importantes en el restablecimiento de déficits senso-

riales (implantes cocleares para la sordera, implantes retinales para restaurar la visión) y motores (estimuladores musculares funcionales, prótesis biónicas para miembros superiores e inferiores).(6, 7, 8, 15, 16, 17)

Muchas de éstas tecnologías ya se encuentran maduras y disponibles, mientras que otras continúan en fase de investigación, generando perspectivas prometedoras para el desarrollo de nuevas técnicas y herramientas que permitan un mejor conocimiento, rehabilitación, y desarrollo de las potencialidades humanas.

Bibliografía 1 Malmivuo, J and R. Plonsey (1995) Bioelectromagnetism: Principles and Application of Bioelectric and Biomagnetic Fields. Oxford University Press. 2 Uthman, B.M., Reichl, A.M., Dean, J.C., Eisenschenck, S., Gilmore, R., Reid, S., Roper, S.N. and B.J. Wilder (2004) Effectiveness of Vagus Nerve Stimulation in Epilepsy Patients: A 12-year Observation. Neurology 2004, 63:1124-1126. 3 Schachter, S.C. (2002) Vagus Nerve Stimulation Therapy Summary: Five Years after FDA Approval. Neurology 2002, 59: S15S29. 4 Schachter, S.C. (2006) Therapeutic Effects of Vagus Nerve Stimulation in Epilepsy and Implications for Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Clin. Auton. Res. 2006, 16: 29-32. 5 Nemeroff, C.B., Mayberg, H.S., Krahl, S.E., McNamara, J., Frazer, A., Henry, T.R., George, M.S., Charney, D.S. and S.K. Brannan (2006) VNS Therapy in Treatment-Resistant Depression: Clinical Evidence and Putative Neurobiological Mechanisms. Neuropsychopharmacology 2006, 31: 1345-1355. 6 Walmsley, B., Berntson, A., Leao, R.N. and R.E.W. Fyffe (2006) Activity-dependent Regulation of Synaptic Strength and Neuronal Excitability in Central Auditory Pathways. J. Physiol. 2006, 572.2: 313-321. 7 Arts, H.A., Jones, D.A and D.J. Anderson (2003) Prosthetic Stimulation of the Auditory System with Intraneural Electrodes. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2003, 112: 20-25. 8 Clopton, B.M. and F.A. Spelman (2003) Technology and the Future of Cochlear Implants. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2003, 112: 26-32. 9 Perlmutter, J.S. and J.W. Mink (2006) Deep Brain Stimulation. Annu. Rev. Neurosci. 2006, 29 :229-57. 10 Kleiner-Fisman, G., Herzog, J., Fisman, D.N., Tamma, F., Lyons, K.E., Pahwa, R., Lang, A.E. and G. Deuschl (2006) Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation: Summary and Meta-Analysis of Outcomes. Movement Disorders 2006, 21:S290-S304. 11 Voon, V., Kubu, C., Krack, P., Houeto, J. and A.I. Tröster (2006) Deep Brain Stimulation: Neuropsychological and Neuropsychiatric Issues. Movement Disorders 2006, 21:S305-S326. 12 Testerman, R.L., Rise, M.T. and P.H. Stypulkowski (2006) Electrical Stimulation as Therapy for Neurological Disorders. IEEE EMBS 2006, 25:74-78.

13 Mayberg, H.S., Lozano, A.M., Voon, V., McNeely, H.E., Seminowicz, D., Hamani, C., Schwalb J.M. and S.H. Kenndy (2005) Deep Brain Stimulation for Treatment-resistant Depression. Neuron 2005, 45:651-660. 14 Stefurak, T., Mikulis, D., Mayberg, H., Lang, A.E., Hevenor, S., Pahapill, P., Saint-Cyr, J. and A. Lozano (2003) Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease Dissociates Mood and Motor Circuits: A Functional MRI Case Study. Movement Disorders 2003, 18:1508-1516. 15 Hochberg, L.R. and J.P. Donoghue (2006) Sensors for BrainComputer Interfaces. IEEE EMBS 2006, 25:32-38. 16 Ohta, J., Tokuda, T., Kagawa, K., Furumiya, T., Uehara, A., Yasuo, T., Ozawa, M., Fujikado, T. and Y. Tano (2006) Silicon LSI-Based Smart Stimulators for Retinal Prosthesis. IEEE EMBS 2006, 25:47-59. 17 Weiland, J.D. and M.S. Humayun (2006) Intraocular Retinal Prosthesis: Big Steps to Sight Restoration. IEEE EMBS 2006, 25:60-66. 18 Ferrarin, M., Rizzone, M., Bergamasco, B., Lanotte, M., Recalcati, M., Pedotti, A. and L. Lopiano (2005) Effects of Bilateral Subthalamic Stimulation on Gait Kinematics and Kinetics in Parkinson’s Disease. Exp. Brain Res. 2005, 160:517-527. 19 Henry, T.R. (2002) Therapeutic Mechanism of Vagus Nerve Stimulation. Neurology 2002, 59: S3-S14. 20 Lang, A.E. and A.M. Lozano (1998) Medical Progress: Parkinson’s Disease – First of Two Parts. New England Journal of Medicine 1998, 339 (15): 1044-1053. 21 Lang, A.E. and A.M. Lozano (1998) Medical Progress: Parkinson’s Disease – Second of Two Parts. New England Journal of Medicine 1998, 339 (16): 1130-1143. 22 Medtronic, Inc. (2006) Your Activa® Therapy With a Kinetra® or Soletra® Neurostimulator – Patient Manual. Medtronic, Inc. Minneapolis, MN. 23 Benabid, A.L., Pollak, P., Gervason, C., Hoffmann, D., Gao, D.M., Hommel, M., Perret, J.E. and J. de Rougemont (1991) Long-term Suppression of Tremor by Chronic Stimulation of the Ventral Intermediate Thalamic Nucleus. The Lancet 1991, 337: 403-407. 24 Breit, S., Schulz, J.B. and A.L. Benabid (2004) Deep Brain Stimulation. Cell and Tissue Research 2004, 318: 275-288.

• Agosto 2007 •

Puesta al día

Vitamina D tratamiento de la osteoporosis con efecto anabolizante De la Redacción de Tendencias, basado en la conferencia del Dr. Gustavo Duque, “Perspectivas futuras de la osteoporosis”, en el Congreso Nacional de Medicina Interna, Noviembre de 2006, Montevideo, Uruguay

• La osteoporosis senil se caracteriza por recambio óseo reducido con menor actividad de los osteoblastos que no logran rellenar las cavidades resortivas de reciente formación. • Se ha demostrado que la administración de calcio (1.000 mg/día) y de vitamina D (800 UI) reduce el riesgo de fractura de cadera en un 43% respecto del grupo placebo, y el número total de fracturas no vertebrales se reduce en un 32%. Fisiopatología de la osteoporosis La epidemiología de la osteoporosis es sencilla “todos envejecemos... y cuanto más viejos somos, más nos fracturamos”. Hay aspectos particulares de la osteoporosis en general y otros específicos de la osteoporosis senil. En la osteoporosis hay dos grandes protagonistas: los osteoclastos encargados de la resorción ósea y los osteoblastos encargados de formación ósea de novo. Durante la locomoción y el cotidiano vivir se producen numerosos microtraumas a nivel óseo. Cuando estos microtraumas ocurren sobre huesos "de mala calidad" dan lugar a múltiples señales que inducen a los núcleos de las células precursoras de macrófagos a diferenciarse en osteoclastos. Estos osteoclastos llegan al sitio de donde partió la señal, destruyen localmente al hueso y realizan orificios en éste, los que deberán ser rellenados por los osteoblastos con hueso nuevo de mejor calidad. Los osteoblastos, a diferencia de los osteoclastos, proceden de los fibroblastos y producen el nuevo hueso a

• Agosto 2007 •

partir de la mineralización del osteoide colágeno. Los osteoclastos, una vez finalizada su labor, sufren un proceso de apoptosis (muerte celular programada) en tanto que los osteoblastos tienen maneras diferentes de terminar sus días: unos mueren por apoptosis, algunos se convierten en osteocitos (se meten dentro del osteoide y se rodean del mineral); otros se diferencian a células lineales y pasan a encargarse de monitorear si la calidad del hueso es suficiente como para resistir la tensión funcional a la cual es sometido. Osteoblastos y osteoclastos, dependiendo de la edad del paciente, sufren apoptosis en porcentajes variables: en el joven y en el adulto solamente el 30% de los osteocitos muere, quedando el restante 70% como células lineales o como osteocitos activos. Al envejecer esta relación se invierte y cerca del 60% de los osteoblastos mueren al finalizar su labor. Las células estromales son precursoras de dos tipos celulares muy diferentes. Cuando estas se unen en la médula ósea se reproducen, estimulan y diferencian a osteoblastos (que posteriormente se transformarán en células lineales, osteocitos, o mori-

rán por apoptosis) o bien se convertirán en adipocitos. Por ello nuestra médula ósea, desde edades tempranas, es invadida por grasa en forma progresiva. Al envejecer tenemos menos células mesenquimatosas, menos células se convierten en osteoblastos y muchas más se convierten en adipocitos. Se trata de un proceso que básicamente depende de la edad y el cual poco o nada tiene que ver con los niveles hormonales, el hueso también tiene derecho a envejecer. Ocurre, además, un incremento considerable de osteoblastos y osteocitos que sufren apoptosis, por tanto con el transcurrir del tiempo, la cantidad de osteoblastos disponibles para reconstruir lo que los osteoclastos han destruido, disminuye notoriamente. La médula ósea joven posee abundancia de osteoblastos que al envejecer se sustituyen progresivamente por grasa. Esta grasa presentaría múltiples funciones y hay investigaciones en curso que intentan demostrar si esta grasa es o no, tóxica para los osteoblastos. Lo interesante de esto es que el osteoblasto comanda o dirige al osteoclasto. El osteoblasto es la úni-

Vitamina D ca célula que puede responder a los estímulos que aceleran la resorción ósea o destrucción del hueso. Por tanto el osteoblasto es el único que puede responder a la hormona paratiroidea. Esta es quien comanda, en el hueso, las señales de diferenciación que el osteoblasto le envía al osteoclasto para que se diferencie y active. Este proceso de diferenciación y activación involucra cambios morfológicos en el osteoclasto, el cual adquiere un borde rugoso. En el momento en que el macrófago es reclutado para transformarse en osteoclasto, es el osteoblasto el que lo controla de forma indirecta mediante los mediadores RANK y RANKL. Esta comunicación al mismo tiempo es controlada, de forma negativa, por mediadores (OPG) que regulan la actividad de los osteoclastos. Se estima que en aproximadamente 2 años estarían saliendo al mercado fármacos inhibidores de esta interacción.

En las mujeres, durante la quinta y la sexta década de vida, el número de osteoclastos esta francamente aumentado, lo cual determina una pérdida acelerada del capital óseo constituyendo la llamada osteoporosis de la postmenopausia. La presencia de estrógenos regula en el hueso la diferenciación, proliferación y activación de los osteoclastos. En suma: los bajos niveles de estrógenos de la postmenopausia se relacionan directamente con el aumento de la actividad osteoclástica. Pero no se debe interpretar o confundir a la osteoporosis de la postmenopausia con la osteoporosis senil, ya que se trata de dos entidades diferentes. La osteoporosis senil tiene en su patogenia un incremento de la adipogénesis, una disminución en la osteoblastogénesis, y un incremento en la apoptosis del osteoblasto. En el laboratorio, al tomar células estromales y diferenciarlas en oste-

oblastos o en adipocitos, hemos descubierto que los adipocitos que invaden la medula ósea pueden ser reconvertidos a osteoblastos. Este tipo de adipocitos son diferentes a los del tejido graso abdominal, se trata de adipocitos que hasta el momento actual no se les ha reconocido ningún papel o función metabólica.

Vitamina D en la actualidad El concepto de vitamina D ha cambiado de forma sustancial y definitiva, sabemos que esta cumple múltiples roles en el organismo. Deberíamos empezar a hablar de "hormona D". Al estudiar los niveles séricos de vitamina D en una población geriátrica ambulatoria, no institucionalizada de Montreal hallamos que el 35% de ellos presentaba deficiencias críticas.(1) Lo usual al leer estos resultados es pensar en la localización geográfica de Montreal en donde la

Vitamina D La vitamina D es esencial en los organismos vivos. En los humanos su fuente principal es la síntesis cutánea de colecalciferol: la pro-vitamina D se transforma en vitamina D por la acción de la radiación ultravioleta. Mediante un proceso enzimático de hidroxilación, el colecalciferol se transforma en 25-hidroxivitamina D (calcidiol) en el hígado. Su dosaje establece el tenor de vitamina D del organismo. Uno de los productos finales del sistema es el 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), verdadera hormona que procede de la hidroxilación del calcidiol. Se sintetiza en el riñón, mediante la enzima 1-alfa hidroxilasa que es regulada por la hormona paratiroidea (PTH), la hipofosfatemia, los estrógenos, el IGF-1 (los que incrementan su actividad). La función esencial del calcitriol es estimular la absorción intestinal de calcio y fósforo, inhibir la síntesis de PTH, y madurar las progenies osteoblástica y osteoclástica. El envejecimiento de la piel disminuye la síntesis de vitamina D, el mecanismo alterado es la fotoconversión. A igual intensidad de exposición a la luz ultravioleta, los pacientes jóvenes alcanzan niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D más elevados que los ancianos. Para algunos autores la hidroxilación hepática del ergocalciferol a 25-hidroxivitamina D se encuentra

disminuida en ancianos. La actividad de la 1-alfa hidroxilasa renal se pierde con los años. En ancianos o pacientes con insuficiencia renal severa (filtración glomerular <30 mL/min) existe pérdida de la capacidad del riñón para la síntesis del calcitriol. Los descensos críticos de la 25-hidroxivitamina D se acompañan de niveles descendidos de calcitriol, en este caso por falta de sustrato. El descenso del calcitriol circulante trae aparejada la disminución de la síntesis de los receptores de los órganos blanco como el intestino y las paratiroides, favoreciendo la deficiente absorción intestinal del calcio y el hiperparatiroidismo secundario por dos vías, indirecta por la hipocalcemia y directa por la falta de inhibición de la síntesis de HPT. Por otra parte, los hábitos sociales y culturales en el adulto mayor favorecen la vida en el interior de las viviendas. La latitud y los cambios estacionales marcan diferencias en los niveles de vitamina D circulantes, los cuales dependen de las áreas geográficas y las épocas del año. El aporte natural exógeno de vitamina D se obtiene de pocos alimentos: pescados, hongos y huevos entre otros. En épocas de pobre radiación solar el aporte alimentario suple la síntesis cutánea, pero los alimentos ricos en vitamina D son escasos en la naturaleza. Estos factores contribuyen a la hipovitaminosis D referida de este grupo etario.

• Agosto 2007 •

Puesta al día duración de la luz solar no es mayor a 6 horas diarias durante los meses de invierno e interpretar el resultado del estudio en base a esta idea. Resultados de un estudio que se realizó en 18 países del mundo, que incluía todos los tipos de clima, obtuvo resultados similares: un déficit de vitamina D en la población anciana de aproximadamente 20 a 30% en todas las poblaciones.(2)

En el momento actual sabemos que la vitamina D actúa tanto en el hueso como en el músculo, estimula cambios proteicos y funcionales mejorando la contracción y tamaño de la fibra muscular. En tanto que en el hueso induce la mineralización y mejora la sobrevida de los osteoblastos.(3) Dos metaanálisis publicados en JAMA demostraron que la suplemen-

tación de vitamina D a dosis de 700 a 800 UI/día disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.(4, 5) La fractura de cadera está íntimamente relacionada con la falta de actividad osteoblástica, en tanto que la fractura vertebral se vincula al aumento de la actividad osteoclástica. Por ello la fractura de cadera es más frecuente en el anciano con osteoporosis senil.

800 UI de vitamina D para la prevención de fracturas Recker et al.(1) demostraron, en una población de mujeres ancianas con fracturas previas y baja ingesta de calcio, que el tratamiento exclusivo con 1.200 mg/día de calcio lograba prevenir las fracturas vertebrales. En el mismo sentido, y luego de medicar a la población con una dosis única de 300.000 UI de vitamina D, Chevalley et al.(2) comprobaron que en las pacientes tratadas con 800 mg de calcio la incidencia de fracturas vertebrales disminuía, comparada con la de aquellas que recibieron placebo. La población de personas mayores de 65 años se favorece con el tratamiento sustitutivo de calcio, no así las mujeres con menopausia reciente. El estudio DECAYLOS en ancianas institucionalizadas en Francia(3) puso de relieve que las dosis diarias y fisiológicas de vitamina D (800 UI) asociadas con 1.200 mg/día de calcio previenen la fractura de cadera en el 23% de las mujeres tratadas. La protección conferida contra fracturas no vertebrales está en el mismo rango, en una observación efectuada en un período de 3 años. El trabajo finlandés de Heikinheimo(4) ha demostrado también que la dosis anual preventiva de ergocalciferol inyectable (150.000 ó 300.000 UI) lograba disminuir la incidencia de fractura de cadera en el 22%, y la de los miembros superiores en el 52% de los tratados (vs. placebo). El tercer trabajo de importancia es el efectuado en los Estados Unidos por Dawson-Hughes et al(5) quienes han observado un riesgo relativo de

fracturas no vertebrales de 0,5 en hombres y mujeres tratados diariamente con 700 UI de vitamina D, asociados a 500 mg suplementarios de calcio y dieta rica en calcio, con un aporte total que superaba los 1.000 mg/día de este elemento. En contraposición, dos trabajos no lograron prevenir nuevas fracturas: Lips(6) y Meyer(7) tratan a su población con 400 UI/día de vitamina D sin sustitución de calcio. En ninguno de ambos estudios se logró reducir el nivel circulante de HPT, sugiriendo que las dosis de vitamina D no fueron suficientes y que el aporte adicional de calcio es necesario. Por otra parte el estudio observacional MEDOS da cuenta de que los sujetos tratados con vitamina D disminuyeron la incidencia de fracturas de cadera ante mínimos traumas en un 26%, siendo la población de menor cociente pondoestatural y mayor de 80 años la más beneficiada.(8) Del análisis de estas investigaciones se desprende que la población de adultos mayores de 65 años se beneficia con el tratamiento combinado de calcio y vitamina D, en dosis de 800 UI/día, disminuyendo la incidencia de fracturas en un porcentaje que oscila entre 22 y 70% según las series. A aquellos sujetos que no se exponen a la luz del día se les debería administrar dosis mayores a 1000 UI/día. La máxima dosis diaria aceptada es 2.000 UI/día.

Bibliografía 1. Recker RR, Hinders S, Davies KM, et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spine fractures in elderly women. J Bone Miner Res. 1996; 11: 1961-1966. 2. Chevalley T, Rizzoli R, Nydegger V, Slosman D, et al. Effects of calcium supplements on femoral bone mineral density and vertebral rate in vitamin D replete elderly patients. Osteoporos Int. 1994; 4: 245-252. 3. Lilliu H, Pamphile R, Chapuy MC, Schulten J, Arlot M, Meunier PJ. Calcium-vitamin D3 supplementation is cost-effective in hip fractures prevention. Maturitas. 2003 Apr 25;44(4):299-305 4. Heikinheimo R, Inkovaara J, Harju E, et al. Annual injection of vitamin D and fractures of aged bones. 1992; Calcif Tissue Int. 51:105-110. 5. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med. 1997 Sep 4;337(10):670-6. 6. Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, Bezemer PD, Bouter LM. Vitamin D supplementation and fracture incidence in elderly persons. Ann Intern Med.1996; 124:400-406. 7. Meyer HE, Smedshaug GB, Kvaavik E, et al. Can vitamin D supplementation reduce the risk of fracture in the elderly? A randomized controlled trial. J Bone Min Res. 2002 ; 17: 709-715. 8. Kanis JA, Johnell O, Gullberg B, et al. Evidence for the efficacy of bone active drugs in the prevention of active fractures. Br Med J.1992; 305: 1124-1128.

• Agosto 2007 •

Vitamina D La vitamina D ha demostrado, además, ser efectiva en la prevención de caídas y de fracturas al estimular la actividad osteoblástica y actuar sobre el trofismo muscular. La terapia durante tres meses con calcio y vitamina D mejoró la función muscular con respecto a las mujeres tratadas sólo con calcio, con una disminución significativa en la incidencia de caídas de un 49% en el grupo tratado con vitamina D.(6) Una investigación realizada en ratones a los cuales se les administró

vitamina D logró demostrar que ésta no solo estimula la formación de hueso sino que inhibiría la adipogénesis en la médula ósea.(7) Investigaciones posteriores reafirmaron este concepto pero, además, descubrieron que la vitamina D también es capaz de transconvertir los adipocitos maduros en osteoblastos.(8)

La importancia de la dosis Un artículo publicado en febrero de 2006 en el New England Journal of Medicine, sobre el estudio Women Health Iniciative, afirmaba que en pacientes con osteoporosis postmenopáusica la suplementación con vitamina D solamente había incidido de forma leve en la densidad mineral ósea de la cadera. (9) (Cuadro 1) Esto era una verdad a medias, la dosis de vitamina D empleada en el estudio al cual hacía referencia la publicación había sido de 400 UI/día. La prensa tomó este artículo e hizo un gran ruido diciendo que la vitamina D carece de utilidad. Pero lo que carece de utilidad en osteoporosis es la dosis de 400 UI/día, pero no la vitamina D. Este artículo lo que si demostró es que la densidad mineral ósea de la cadera se

puede mejorar y ayudó a corroborar lo que otras publicaciones ya afirmaban: que la vitamina D podía producir un incremento de la masa ósea de la cadera.

¿Cuánta vitamina D podemos dar? Un consenso publicado en setiembre de 2006 sobre el tratamiento de osteoporosis en instituciones de larga estancia en Québec define que a todos los pacientes de larga internación se les debería administrar mínimo 1.000 mg (óptimo 1.500 mg) de calcio al día y no menos de 800 UI de vitamina D al día. Hay evidencia que demuestra la utilidad de la administración de 10.000 UI una vez por semana o incluso 10.000 UI diarias, otros investigadores más avanzados han propuesto dosis trimestrales de 300.000 UI. La vitamina D dada a estas dosis no es tóxica, existen muy pocos casos reportados sobre toxicidad por vitamina D. Mientras que su efectividad clínica está más que demostrada. En cuanto a los nuevos tratamientos en osteoporosis, existen dos grupos claramente diferenciados: • los que inhiben la actividad osteoclástica, • los que estimulan la actividad osteoblástica y son capaces de transconvertir la grasa en hueso.(10) Los tratamientos que inhiben la actividad osteoclástica son de utilidad en las fracturas vertebrales, ocurridas en la perimenopausia ya que es en este momento cuando hay mayor actividad osteoclástica. Estos tratamientos no resultan tan efectivos en la pre-

• Agosto 2007 •

Puesta al día Suplemento de vitamina D en el tratamiento de la osteoporosis(12) Calcio1500 mg/día Vitamina D3: 800 UI/día 10.000 UI/semana 300.000 UI/3 meses

vención de las fracturas de cadera, debido a que no presentan un efecto anabólico, sólo algunos de ellos presentan un efecto anabólico parcial. Los estrógenos han sido dejados de lado y lo que más empleamos en la clínica actualmente son los bifosfonatos. Estos bloquean la actividad osteoclástica al inhibir la diferenciación del osteoclasto, inhiben el desarrollo del borde rugoso y hacen una inducción de la apoptosis del osteoclasto.

construcción de nueva masa ósea que es lo que se necesita en el tratamiento anabólico.

Tratamientos con efecto anabólico

Los bifosfonatos son efectivos en las fracturas vertebrales, pero no son tanto en la prevención de las fracturas no vertebrales por tanto, si bien son de utilidad, no son el tratamiento ideal en la osteoporosis senil. Debemos buscar tratamientos que puedan ofrecer un efecto anabólico. Los bifosfonatos inhiben la resorción ósea, mantienen e incrementan la masa ósea y reducen el riesgo de fractura, pero adolecen en la

En base a la evidencia actual debemos considerar a la vitamina D como parte del grupo de tratamientos con acción anabólica. Otros tratamientos anabólicos con efectos demostrados son la coadministración de hormona paratiroidea (HPT) la cual mejora la densidad mineral ósea y previene fracturas. Otra opción es el ranelato de estroncio o strontium, el cual presenta un efecto anabólico similar a la vitamina D y la HPT, a dosis de 2 g/día determina un incremento de la masa

Ciclo del remodelado óseo El conocimiento sobre el remodelado óseo ha tenido un avance extraordinario con el descubrimiento del sistema RANK-RANKL-OPG, que se considera la vía común a través de la cual actuarían todas las hormonas y factores locales involucrados para regular la interacción osteoblastoosteoclasto y el remodelado óseo. (Figura 2) El RANK (Receptor for Activation of Nuclear Factor KB; NFkB) es un receptor de los osteoclastos, al que se une el RANKL (ligando de RANK) presente en la membrana de las células de estirpe osteoblástica y del estroma medular. Esta unión estimula la proliferación y actividad de los osteoclastos, inhibiendo su apoptosis. Por otro lado, los osteoblastos producen un receptor soluble, osteoprotegerina (OPG), que es capaz de unirse al RANKL, impidiendo la unión RANK-RANKL, por lo que su acción es inhibidora de la actividad osteoclástica. Es, por tanto, la relación entre RANKL y OPG lo que determina la cantidad de resorción ósea. El osteoblasto produce, además, el factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF), que se une al receptor C-Fms de los osteoclastos, siendo también necesario para la osteoclastogénesis y complementario a la acción del sistema RANK-RANKL (Figura 3).

• Agosto 2007 •

Hoy sabemos que la producción de RANKL en los osteoblastos se estimula por la vitamina D, HPT, TNF-á, glucocorticoides, PGE-2, IL-1, IL-11, hormona tiroidea, FGF-2 y IGF-1, entre otros, inhibiendo muchas de estas moléculas la expresión de OPG. Los estrógenos, al contrario, inhiben la producción de RANKL y M-CSF y estimulan la producción de OPG y TGF- á. En condiciones normales, la fase de resorción ósea del remodelado dura unas 2 semanas y la formación unos 3 meses. En el adulto joven, la masa ósea se mantiene porque existe un equilibrio entre la actividad de osteoclastos y osteoblastos y la cantidad de hueso formado y destruido es similar. En estas condiciones de normalidad se calcula que al cabo de un año se renueva el 4-5% del hueso cortical y el 25% del hueso trabecular. Cuando este equilibrio se rompe, como ocurre en la osteoporosis, por un aumento de actividad osteoclástica con creación de cavidades de resorción más profundas y/o por fallo de los osteoblastos para rellenar esas cavidades, se produce una pérdida ósea difícilmente recuperable.

Vitamina D ósea en el cuello del fémur, en la espina lumbar y en la cadera. En cuanto a los bifosfonatos debemos tener presente que en los ancianos son efectivos, si bien no tanto como hubiésemos deseado, pero funcionan. En cuanto a su frecuencia de administración: diaria, semanal, mensual o anual (en investigación), digamos que el ibandronato era esperanzador en cuanto a tolerancia y eficacia al ser administrado de forma diaria o mensual, pero se ha demostrado que tiene las mismas características que los demás bifosfonatos en la prevención de las fracturas. Un estudio publicado en Osteoporosis International sobre la adherencia a los diferentes tratamientos de osteoporosis tanto semanal como mensuales encontró que la compliance era similar, hasta los 6 meses, luego el 60% de los pacientes ya no lo cumple de forma regular. Son pocos los que estan dispuestos a pagar por el tratamiento de una enfermedad que no presenta ningún síntoma ni señal de alerta.(11)

Nuevas perspectivas Las perspectivas para los próximos 2 años son un inhibidor de la Catespsina K el cual inhibe la activi-

dad osteoclástica y un inhibidor del RANKL el cual regula la actividad osteoclástica. Pero se deben investigar y desarrollar tratamientos con efectos anabólicos ya que es ésta la perspectiva de tratamiento de la osteoporosis en el futuro. En el momento actual los únicos tratamientos con efecto anabólico son la HPT (Hormona paratiroidea) y la vitamina D. La HPT es costosa y de difícil administración. Seguramente en un futuro cercano tengamos algún desarrollo con respecto al interferón gamma y de factores de trascripción que inducen la adipogénesis y que van adicionados a la vitamina D. No estamos hablando de hipótesis, estamos hablando de hechos, del futuro próximo, de grandes cambios en el enfoque del tratamiento de la osteoporosis en los pacientes ancianos. Estamos convencidos de dos cosas: primero que la grasa invade el hueso y, segundo que la grasa es mala para el hueso, destruye los osteoblastos. Pero también pensamos que la grasa tiene un "talón de Aquiles" y es que podemos convertirla en hueso de reserva.

Por lo cual debemos comenzar a considerar a la grasa en el hueso como un factor predictor de fracturas, como un factor diagnóstico y como un mecanismo de hacer un tratamiento anabólico de la osteoporosis.

El paciente geriátrico Resultados de un estudio realizado en un hospital cuaternario de Montreal, con altos recursos tecnológicos, mostró que el 60% de los pacientes dados de alta tras haber sufrido fracturas osteoporóticas lo hicieron sin tratamiento para la osteoporosis y la mayoría de ellos sufrieron posteriormente deterioro funcional por dolor y deformidad. Al mismo tiempo que hacemos una intervención para osteoporosis tenemos que hacer una intervención para evitar las caídas de nuestros pacientes. En la actualidad el Dr. Duque y su equipo están trabajando con inhibidores de la adipogénesis y la inducción de la osteoblastogénesis para desarrollar un efecto anabólico. Recientemente han demostrado que tratar osteoblastos y células madres con interferón mejora la diferenciación osteoblástica e inhibe la adipogénesis.

Bibliografía 1. Concepción Vecino-Vecino, C., Gratton, M., Kremer, R., Rodriguez-Mañas, L., Duque, G. Seasonal Variance in Serum Levels of Vitamin D Determines a Compensatory Response by Parathyroid Hormone: Study in an Ambulatory Elderly Population in Quebec. Gerontology. 2006;52 (1):33-39.

2. Lips, P., Hosking, D., Lippuner, K., et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J Intern Med. 2006 Sep;260(3):24554.

3. Montero-Odasso, M., Schapira, M., Duque, G., Soriano, E., Kaplan, R., Camera, L. Gait disorders are associated with non-cardiovascular falls in elderly people: a preliminary study. BMC Geriatr. 2005 Dec 1;5 (1):15 16321159.

4. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY, Wong JB. Effect of Vitamin D on

falls: a meta-analysis. JAMA. 2004 Apr 28;291(16):1999-2006. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, DawsonHughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005 May 11;293(18):2257-64. Bischoff HA, Stahelin HB, Dick W, Akos R, Knecht M, Salis C, et al. Effects of vitamina D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2003;18:34351. Duque G, Macoritto M, Dion N, SteMarie LG, Kremer R.1,25(OH)2D3 acts as a bone-forming agent in the hormone-independent senescence-accelerated mouse (SAM-P/6). Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Apr; 288(4):E723-30. Epub 2004 Nov 30. Duque, G., Macoritto, M., Kremer, R. Vitamin D treatment of senescence ac-

10.

11.

12.

celerated mice (SAM-P/6) induces several regulators of stromal cell plasticity. Biogerontology. 2004;5(6):421-9. Jackson, R., LaCroix, A., Gass, M., et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med. 2006 Feb 16;354(7):669-83. Goltzman, D. Discoveries, drugs and skeletal disorders. Nat Rev Drug Discov. 2002 Oct;1(10):784-96. Rossini, M., Bianchi, G., Di Munno, O., et al. Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporos Int. 2006;17(6):914-21. Epub 2006 Mar 15. Duque, G., Mallet, L., Roberts, A., et. al. To treat or not to treat, that is the question: proceedings of the Quebec Symposium for the Treatment of Osteoporosis in Long-term Care Institutions, SaintHyacinthe, Quebec, November 5, 2004. J Am Med Dir Assoc. 2006 Sep;7(7): 435-41. Epub 2006 Jul 7.

• Agosto 2007 •

Alarma Sanitaria

Epidemia de Dengue de en Paraguay Dr. Adolfo H. Galeano Jiménez Infectólogo. Asesor de la Comisión de Contingencia del manejo del Dengue. Prof. de Farmacología. Facultad de Medicina de Asunción. Director del Hospital de Clínicas de Paraguay.

v La reaparición de una nueva y previsible epidemia de dengue en Paraguay ha puesto al desnudo las falencias de destrezas, conocimientos, prácticas y estructuras del país. v La llegada del virus se ha convertido en endemia. Un término que tiene más significado de "quedarse en un lugar, sitio, ó país" y más apropiado que el de epidemia o brote que dan idea de fugacidad y temporalidad autolimitada. v Su endemización nos dice que vino, se quedó y ya no se irá por las centurias que resten excepto que alguna glaciación modifique las condiciones ecológicas en milenios futuros. v En el año 2007, a la fecha de redacción del presente artículo se habían atendido en todo el país formalmente a más de 20.000 casos y la prensa habla de numerosos subregistros, con unos cuarenta casos hemorrágicos o con shock y 12 muertes.

Introducción Considerando sus características geográficas y ecológicas, Paraguay fue siempre un presumible santuario de este tipo de epidemias. Su condición de país subtropical con características de tropical, con historia pluviométrica exuberante todo el año, con temperaturas medias de 25° a 40° celsius durante gran parte del año (casi 10 meses reales), latitud 35° S, con altitud media sobre el nivel del mar de 800 metros y una humedad de moderada a alta favorecen el desarrollo del vector. A ellos se suma una caótica urbanización con viviendas urbanas en condiciones de hacinamiento, gran predisposición a la colección de diversos artefactos inservibles(1) en el hogar –fruto de una ancestral tradición de temor de quedar desabastecido "de lo que sea"–, abandono de las prácticas de limpieza y una educación deficiente y constantemente reformada con programas foráneos de globalización en vez de poner énfasis en la historia y problemas autóctonos.

De nada han servido los llamados de atención sobre la alta infestación larvaria en diversos barrios del Gran Asunción que en algunos casos llegaba al 35%, era evidente que el polvorín estaba inestable, solo faltaba la circulación del virus, el cual transportado por enfermos de otras zonas asoladas, ha hecho eclosión en el 2007.

Epidemiología Originalmente las afecciones provocadas por el virus del dengue denominadas DEN(8, 9, 10, 11, 12) fueron descriptas como males del lejano sudeste asiático que migraron a otras comarcas a través del tráfico marítimo cercanos al 1700. Su comportamiento clínico aparentemente lo eran del tipo clásico y por lo tanto benignos, de baja letalidad. En América se las encuentra desde el siglo XVIII con brotes en Filadelfia y Cuba(1). • Agosto 2007 •

Epidemia de Dengue en Paraguay En Europa fueron descriptas como "calenturas benignas de Sevilla"(1) afectando a Sevilla y Cádiz. Posteriormente se asientan en el Caribe tanto insular como continental (América Central) en sucesivas pandemias que lo vuelcan lentamente a la endemización hacia el Sur (meridionalización del Aedes primeramente y del virus DEN después ), ingresando por Venezuela (1880) hacia Guyana, Brasil por el nordeste y luego ya los consabidos brotes en todo su territorio.(1, 6) Debido al fluido intercambio humano con el Brasil (y con todos los demás países) hasta por comercio marginal de estupefacientes, el virus viaja en avionetas, bicicleta, a pie, en barcazas siguiendo a su portador hasta nuestro país.

El dengue en Paraguay En Paraguay hasta la década del 80, el dengue era una palabreja carente de materialidad como lo son en este momento por ejemplo peste o cólera, enfermedades circundantes en los países limítrofes. En 1988 aparece una epidemia de casos febriles con multialgias y casi ningún problema hemorragíparo que retrospectivamente correspondía al ingreso tardío del virus procedente probablemente de la gran epidemia de la Baixada Flumínense de Río de Janeiro, sin aislamiento del virus causal y solo reconocido muy posteriormente cuando ingresaron los estudios de IgG en nuestro país. La situación siguió latente hasta que a finales de 1999 llama la atención una inusitada agitación febril no "griposa" en Asunción y ciudades como Ciudad del Este, Pedro Juan Caballero y Caaguazú. En marzo del 2000 estalla la epidemia con aislamiento del virus DEN-1, corroborada en el Instituto Malbrán y FIOCruz. La epidemia alcanza niveles de grandes ribetes con gran impacto en el sistema de salud. El Laboratorio de Salud Pública –único capaz de diagnosticar por tecnología y capacidad materialsolo había confirmado cerca de 20.000 casos a través de la IgM para serotipo 1, en dicha oportunidad también se hallaron alta prevalencia de IgG atribuibles a la epidemia de 1988.

Se estima un alto sub-registro de casos orillando presumiblemente 400.000 a 600.000 casos. La estimación se estableció a través del siguiente análisis: cada hogar (generalmente compuesta en promedio por 5 miembros) en el Gran Asunción, tuvo un caso de dengue, siendo la población del Gran Asunción de 2.000.000 de habitantes aprox., se infiere 400.000 casos, a los que se deben sumar los casos ocurridos en las ciudades del interior del país, mencionadas anteriormente en las que se podrían estimar la ocurrencia de cien mil a doscientos mil casos. El autor de este artículo también padeció de dengue en el 2.000 y a la sazón se desempeñaba como Director del Instituto de Medicina Tropical, hospital de referencia en la epidemia. Este instituto atendió durante esa epidemia 6.161 casos de los que se internaron 164 pacientes con sangrado y plaquetopenia, finalmente benignos, sin óbitos, en un período de tiempo comprendido entre el 2 de marzo y el 30 de abril del 2.000.(20) En el año 2007, a la fecha de redacción del presente artículo se habían atendido en todo el país formalmente a más de 20.000 casos y la prensa habla de numerosos subregistros, con unos cuarenta casos hemorrágicos o con shock y 12 muertes. El subregistro es motivado principalmente por la relativización de la fiebre por dengue de parte de los enfermos más que por ineficiencia sanitaria (manifestada según la prensa por la saturación de pacientes febriles en los servicios de urgencias). El serotipo circulante es del tipo 3 cuya cepa de origen y genio presumible de virulencia no se habían determinado, precisado o divulgado. Es una epidemia iniciada muy tempranamente hablando en términos de calendario, pero la acentuación de abundancia y volumen de lluvias con una humedad elevada por el fenómeno del niño, conocido y previsto meteorológicamente al que se debe sumar la poca colaboración ciudadana por no asumir aún los alcances de su protagonismo hacen presumir que solo la estación invernal podría ponerle freno en el mes de junio y por unos pocos meses.

Los factores responsables de la explosión de una epidemia se resumen en: • abundancia de mosquitos en los 68 barrios asuncenos, • gran carga viral circulante, • pacientes afectos con virus que transfieren a los mosquitos, • y por último la susceptibilidad de la población (pacientes que no han padecido aún la enfermedad del serotipo circulante). Cuadro 1

• Agosto 2007 •

Alarma Sanitaria Clasificación de enfermos de Dengue en grupos según cuadro clínico, nivel de atención y tratamiento GRUPO A • Cuadro clínico compatible: - fiebre, algias y/o fiebre indiferenciada (sospechosos de dengue), - no hay hemorragia, deshidratación o signos de alarma. • Nivel de atención: ambulatorio. • Laboratorio: no solicitar análisis de rutina al inicio, hemograma y plaquetas al 3er día, excepto si es menor a 2 años, hay dudas diagnósticas o aparición de signos de alarma. • Tratamiento: ambulatorio con reposo domiciliario, hidratación oral generosa, uso de mosquiteros, instrucción sobre signos de alarma, paracetamol 500-1000 mg c/6 hs según necesidad, control cada 24 hs y hasta 48 hs después de cedida la fiebre, consulta inmediata si hay hemorragias y/o signos de alarma.

GRUPO B • Cuadro clínico: - fiebre complicada con hemorragias inducidas o espontáneas, - pacientes con patologías asociadas, - trombocitopenia (menos de 100.000/mm3), - ausencia de signos de alarma. • Nivel de atención: Hospitales Distritales, Regionales o de Referencia (Instituto de Medicina Tropical). • Laboratorio: hemograma con recuento plaquetario al ingreso y cada 24 hs. • Tratamiento: hospitalización hasta 24 hs después de apirexia, hidratación vía oral si puede o IV a dosis de mantenimiento, excepto si está deshidratado donde se usa el esquema siguiente: a) niños hasta 10 kg: 100 mL/kg/día; b) de 11 a 20 kg: 1000 mL más 50 mL por cada kilo mayor de 10 kg; c) mayor de 20 kg: 1500 mL más 20 mL por cada kilo mayor de 20 kg. La solución para hidratación recomendada es Dextrosa 5% 1.000 mL más cloruro de sodio 14 mL, más cloruro de potasio 7 mL.

GRUPO C • Cuadro clínico: aparición de uno más signos de alarma (dolor abdominal moderado o intenso, vómitos persistentes, caída brusca de la temperatura, trastornos de la conciencia), ascitis, derrame pleural, hemoconcentración (aumento del hematocrito) que modifica evidentemente el hematocrito inicial, signos tempranos de shock (taquicardia, taquipnea, hipotermia distal, hipotensión postural, disminución de la presión de pulso menos de 20 mmHg). Sospecha de Dengue hemorrágico/shock por dengue. • Nivel de atención: Hospitales Regionales o de Referencia. • Laboratorio: Hematocrito y hemoglobina al ingreso y cada 2-4 hs mientras persista el shock o la hemocon centración, control de plaquetas cada 24 hs, radiografía de tórax, ecografía tóraco-abdominal. En pacientes con signos tempranos de shock: gasometría, ácido láctico, electrolitos, urea, creatinina, TGP (transaminasa glutamicopirúvica), crasis sanguínea. Tomar prueba del antígeno a partir del día cero al cuarto día de fiebre, IgM desde el día cinco. • Tratamiento: Ringer lactato o solución salina isotónica alrededor de 20 mL/kg en 30 minutos a una hora. Reevaluación permanente para reposición de líquidos cada 20 minutos hasta 3 veces, oxígeno 2-3 litros por cánula nasal, control de signos vitales cada 15-30 minutos por 4 hs y hasta estabilizar el paciente, auscultar bases pulmonares, control de cianosis circumoral, transfusión de sangre (isogrupo), transfusión de plaquetas si fuera necesario. Los cuidados se extreman en pacientes mayores de 65 años y con patologías crónicas preexistentes.

GRUPO D • Cuadro clínico: estado de shock recurrente, profundo o prolongado. Shock con presión de pulso inferior a 10 mmHg, presión sistólica menor a 70 en menores de 1 año, menor de 80 en menores de 5 años y/o menor de 90 en mayores de 5 años o adultos. Sospecha de dengue hemorrágico. • Nivel de atención: terciario (UTI) con Banco de sangre. • Laboratorio: hemograma cada 2-4 hs, tipificación, electrolitos, TGP, recuento plaquetario cada 12-24 hs, Tiempo de protrombina, TPTA (tiempo parcial de tromboplastina activada), urea, creatinina, gasometría, radiografía de tórax, ecografía tóraco-abdominal, ecocardiografía, proteínas (albúmina). Tomar prueba del antígeno a partir del día cero al cuarto día de fiebre, IgM desde el día cinco. • Tratamiento: iniciar el tratamiento en el lugar de atención primaria: hidratación 20 mL/kg en bolo, repitiendo según necesidad cada 20 minutos hasta volumen de 60 mL/kg/h, referir a hospitales de referencia, ingresar a UTI, oxígeno por cánula nasal, control de PVC, que si es menor de 8 cm H2O administrar más cristaloides, necesarios para recuperar presión arterial o diuresis de 1 cc o más/kg/h, valoración de pérdidas ocultas, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, sangrado en SNC, uso de inotrópicos, transfusión de sangre completa o plaquetas, cristaloides o expansores plasmáticos como haemacel o albúmina 5% o plasma fresco congelado. No se recomienda el uso de dextrán.

• Agosto 2007 •

Epidemia de Dengue en Paraguay Clínica, clasificación y tratamiento Una cartilla distribuida en la primera semana de febrero del 2007 por el Ministerio de Salud Pública del Paraguay, clasifica al dengue en cuatro grupos (A, B, C, y D)(4) basados en normas utilizadas en Brasil(5), para facilitar su manejo por la comunidad médica.(ver cuadro 2) Debemos destacar que el manejo sanitario global requiere de un Ministerio de Salud con: • un liderazgo eficiente, • participación de técnicos avezados en epidemias anteriores, • la validación y socialización efectiva de manuales de procedimientos,

• educación sanitaria intensiva y supervisada de la comunidad que es finalmente la que deberá controlar una afección erradicable de la faz de la tierra.

Pronóstico Es la perpetuación crónica de factores económicos, educacionales y sociales en paupérrimas condiciones que serán decisivos para recidivar cíclicamente brotes y epidemias. A ellos se agrega el temor de la acechanza de otro flavivirus: el de la fiebre amarilla, que tiene elevada letalidad y utiliza urbanamente el mismo vehículo del virus del dengue: la mosquita adulta del género aedes aegypti y albopictus, esta última todavía no se ha sumado como problema en Paraguay.

Bibliografía 1. Martínez Torres, Eric. Dengue y Dengue Hemorrágico. Buenos Aires, Jace Impresores S.A.1989. 269 pág. 2. Dengue. Manual de manejo. Aspectos clínicos y diagnósticos de la fiebre dengue y dengue hemorrágico. Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Documento revisado de acuerdo a la II Edición de Publicación de la OMS. Ginebra, 1998. Enero, 2002. Asunción. Paraguay. 32 pág. 3. Cartillas del Ministerio de Salud del Paraguay. 2007 4. Dengue. Diagnóstico e diagnóstico clínico. Ministerio de Saude. Brasilia DF. 2ª Edicao. 24 pag. Año 2005 5. CDC Guía De respuestas a emergencias mèdicas para directores Salud pública estatales, locales y tribales. Versión 1. 6. Boletín Epidemiológico Semanal. Bol Epid Nº 3, Año 5. Ministerio Salud Pública y Bienestar Social. 14/01/07 7. Dengue y dengue hemorrágico en las Américas: guías para su prevención y control. Publicación Científica N° 548. Organización Panamericana de la Salud. Washington. E.U.A.1995. 110 pág. 8. Seminario Taller Centroamericano sobre Estrategias para la prevención Control del Dengue y Dengue Hemorrágico. Informe final. Guatemala, Guatemala. OPS/HCP/HCT/95.58. 2-4, Mayo, 1995. 9. Capacitación en el diagnóstico clínico y tratamiento del Dengue Hemorrágico y organización de la asistencia médica en caso de epidemias. Curso Taller. Informe final. OPS/HPC/HCT/ 95.059.

• Agosto 2007 •

10.

11.

12. 13.

14.

15.

16. 17.

Original: Español. Managua, Nicaragua. 23-27 de octubre, 1995. 23 pág Boletín trimestral. Fundacao de Medicina Tropical/ Instituto de Medicina Tropical - Amazonas. Gobierno del Estado de Amazonas. Brasil. Abril / Junio 2002.Año VIII, N° 30 El Manual Merck. 9ª Edición (Correspondiente a la 16ª Edición original). Mosby / Doyma Libros. Barcelona, España. 1994. Pág. 1-306. Gubler, D.J. Dengue and Dengue Hemorraghic Fever. Clin. Microbiol. Rev. 11 (3): 480-496. Ballcels, Alfonso. La clínica y el laboratorio. Interpretación de análisis y pruebas funcionales. Exploración de los síndromes. Cuadro biológico de las enfermedades. Masson. 17ª Edición. Barcelona. España. 1997. Vaughn, D.W. Gree, S. et al. Dengue viremia Titer, Antibody Response ptter and virus Isotype Correlate with Disease Severity. Journal of Infectious Diseases (JID).2001. Vol. 181: 2-9. Gubler DJ. Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. Clin. Microbiol. Reviews, 11:480,1998. Ministério da Saúde. Fundação Nacional da Saúde. Manual de Dengue: Vigilância Epidemiológica e Atenção ao Doente. Brasília, Ministério da Saúde, 1995. Taller para la promoción del control de Aedes Aegypti / Dengue. OPS/OMS. Asunción, Paraguay. 1-3, abril, 1996.

AÑO XV - Nº 30 - MAYO 2007 - ISSN 0797-7271 AÑO II - Nº 2 - AGOSTO 2007

Tendencias N° 2 - AÑO II - AGOSTO 2007

Ibuprofeno: revisión farmacológica Evolución terapéutica en Psiquiatría Test de Resistencia a antirretrovirales Paraguay

Biopsia del ganglio Centinela Prótesis neurales en Neurología Vitamina D: terapia anabolizante Epidemia de Dengue en Paraguay