Tendencias en Medicina Vol. 42 by Farmanuario

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Revista médica destinada a la educación médica continua. – Fundada en 1992 – Edición impresa y en Internet, disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com Edición semestral Año XXI, Nº 42 Mayo 2013 ISSN 0797-7271 Suscripción anual en Uruguay U$S 40 Otra producción de Comercializa y distribuye INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay Asesoría Bibliográfica Secretaria Editorial Lic. Valeria Monti Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto Integra el Catálogo de LATINDEX por cumplir sus criterios de calidad editorial

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Comité Científico Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Gustavo Arroyo Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dr. Gaspar Catalá Dra. Luciana D’Alessio Prof. Dra. Griselda De Anda Prof. Dr. Enrique de Mestral Dr. Alvaro D’Ottone Prof. Dr. Silvio Espínola Prof. Dr. Jorge Facal Dr. Luis Fontán Prof. Dr. Adolfo H. Galeano Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Prof. Dr. Ricardo Iramain Dr. Alvaro Lista Prof. Dr. Pedro Saúl Lipszyc Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Prof. Dr. Lorenzo Ricciardi Gill Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Juan B. Wasmosy Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Gastroenterología. UNA, Paraguay Farmacología, Facultad de Medicina CLAEH, Uruguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Dermatología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Neurología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Pediatría. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Farmacología. UBA, Argentina Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Cirugía. UNA, Paraguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología. Facultad de Odontología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, Uruguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay Las opiniones expresadas en Tendencias en Medicina reflejan los puntos de vista de los autores y no necesariamente representan la opinión del Comité editorial. Las normas de publicación y las instrucciones para los autores se publican en el primer número de cada año y están disponibles en www.tendenciasenmedicina.com Toda la colección de Tendencias en Medicina está disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com Queda prohibida la reproducción o publicación en otros medios de los contenidos de Tendencias en Medicina sin autorización escrita de los editores y del autor.

en Medicina • Mayo 2013; Año XXI, Nº 42

LA MAISON PRESENTACION

Año XXI, Número 42, Mayo 2013

Temario Notas Editoriales

Nuevas dimensiones de la atención médica Luis González Machado La seguridad del paciente Antonio L. Turnes

5 9

Puestas al día

Obesidad en el niño y en el adolescente Karina Machado Obesidad Infantil: un problema de niños y adultos Sonia Nigro Telorragia en recién nacidos Selva Lima Salud bucal y diabetes: abordaje bidireccional María Renée Romero Benvenuto Marcadores cardíacos en Terapia Intensiva Pedro Amonte Gallo Las buenas prácticas en la Investigación Clínica Gustavo Arroyo Estatinas seguras Mario Zelarayán, Mario Stoll, Rossana Gambogi Alergia medicamentosa en la práctica médica Juan Francisco Schuhl Actualización en Glaucoma Alvaro Abelenda Buzó Vacuna antigripal: evolución de las recomendaciones Hugo Dibarboure Narcolepsia: trastorno crónico del sueño subdiagnosticado Augusto Baccelli Achille, Marisa Pedemonte Benvenuto

13 23 24 29 35 45 57 71 79 86 96

Actualización en Diagnóstico

Detección de Helicobacter pylori en pacientes con Dispepsia José M. Masi Sienra, Jaime A. Guggiari D, Osvaldo J. Laterza B

105

Actualización en Terapéutica

Anticoagulantes orales en cardiología: una nueva era Pablo Asadurian Alertas en farmacovigilancia Juan Pablo García Nuevos conceptos en el tratamiento de la alopecia –Dinámica capilar e hipoxia– Agentes biológicos en psoriasis Julio Magliano

109 119 129 132

Investigación Clínica

Infecciones vaginales por Chlamydia trachomatis –Incidencia en grupos poblacionales de Uruguay– Walter Pedreira, Libia Cuevas

139

Guías Clínicas

Deficiencia de vitamina D: Guías clínicas Beatriz Mendoza Patología otológica frecuente Matías López Paullier, Andrés Munyo

Normas de Publicación en Medicina • Mayo 2013; Año XXI, Nº 42

149 161 167 3

Volume XXI, Number 42, May 2013

Summary Editorials

New dimensions of care Luis González Machado Patient safety Antonio L. Turnes

5 9

Updating

Obesity in children and adolescents Karina Machado Childhood Obesity: a problem for children and adults Sonia Nigro Telorragia in newborns Selva Lima Oral health and diabetes: bidirectional approach María Renée Romero Benvenuto Cardiac markers at Intensive Care Units Pedro Amonte Gallo Good practices in Clinical Research Gustavo Arroyo Sure statins Mario Zelarayán, Mario Stoll, Rosana Gambogi Drug allergy in medical practice Juan Francisco Schuhl Update on Glaucoma Alvaro Abelenda Buzó Influenza Vaccine: Development of recommendations Hugo Dibarboure Narcolepsy: underdiagnosed chronic sleep disorder Augusto Baccelli Achille, Marisa Pedemonte Benvenuto

13 23 24 29 35 45 57 71 79 86 96

Update on Diagnosis

Detection of Helicobacter pylori in patients with dyspepsia José M. Masi Sienra, Jaime A. Guggiari D, Osvaldo J. Laterza B

105

Update on Therapeutics

Oral anticoagulants in cardiology: a new era Pablo Asadurian Pharmacovigilance alerts Juan Pablo García New concepts in the treatment of alopecia –Capillary dynamic and hypoxia–

109 119 129

Biological agents in psoriasis Julio Magliano

132

Clinical Research

Vaginal Infections by Chlamydia trachomatis –Impact on populations – Walter Pedreira, Libia Cuevas

139

Clinical Guidelines

Deficiency of vitamin D: clinical guidelines Beatriz Mendoza Common otologic pathology Matías López Paullier, Andrés Munyo

Publication Rules 4

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Editorial Editorial Nuevas dimensiones de la atención médica La transición epidemiológica, el envejecimiento poblacional, el contexto cultural y los avances tecnológicos son determinantes conocidos del cambio de modelo en la atención médica. Junto a estos, conviven otros factores, vinculados a cambios del entorno social y político, que generan a su vez un importante impacto en el quehacer de la Medicina, que con frecuencia no son cabalmente valorados. En Uruguay comenzó a implementarse hace ya cinco años el Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS), pasando a incluirse dentro del ámbito y la responsabilidad de la atención médica, situaciones y patologías con un fuerte componente social, lo que está impactando imprevista y fuertemente en el sistema.

Dr. Luis González Machado

La nueva realidad del SNIS ha extendido la cobertura mutual a nuevos grupos de población que ahora acceden a atención de mejor calidad. Ellos acceden a prestaciones médico-quirúrgicas y tratamientos medicamentosos que antes no recibían, generando una demanda agregada por patologías acumuladas no resueltas. A su vez, el Ministerio de Salud ha establecido un programa explícito y obligatorio de prestaciones y se han fijado metas asistenciales para todas las instituciones. Se ha incorporado a la cobertura de salud el abordaje de la drogadicción y la salud mental en sentido amplio, junto con la atención a víctimas de violencia doméstica. Estos nuevos lineamientos, que generan un beneficio global para la sociedad, impactan fuerte e irreversiblemente en el modelo de atención, en el trabajo de los médicos y en el funcionamiento de las instituciones, todos involucrados ahora en un concepto de salud más abarcativo e incluyente. En el próximo Volumen de Tendencias en Medicina publicaremos una puesta a punto sobre las Metas Asistenciales en Uruguay y su impacto en la realidad sanitaria, junto con una revisión de las acciones en materia de Violencia Doméstica. En paralelo, y junto a la preocupación por estos nuevos temas del área de la Medicina Social, continuamos presentando al lector aportes de valor en varios temas clínicos, del área de la prevención y la nutrición, como muestra el temario de esta Tendencias Nº 42 que presenta 20 artículos originales de autores destacados. En esta época de cambios de paradigma, el compromiso de Tendencias con nuestros lectores es de mantener actualizado el conocimiento médico con sentido práctico, se extiende e incluye el abordaje de estas nuevas dimensiones de la atención médica, manteniendo la responsabilidad de seguir poniendo al día los temas clásicos de la Medicina. El Sistema Nacional de Salud requiere buenos médicos: sensibles a los nuevos desafíos y dimensiones de la medicina social, pero siempre vigentes y actualizados en las nuevas tendencias del conocimiento científico y su aplicación a la práctica médica.

en Medicina • Mayo 2013; Año XXI, Nº 42

CONAPROLE Enfrentadas Par Antes que Danone

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EL PAIS Institucional IMPAR

Nota Editorial Editorial Nota

La seguridad del paciente Dr. Antonio L. Turnes

Miembro de la Academia Nacional de Medicina

El 14 de abril de cada año se conmemorará en Uruguay y en todas las organizaciones de salud, el Día de la Seguridad del Paciente. Según la OMS, la Seguridad del paciente es un problema grave de salud pública en todo el mundo. Se calcula que en los países desarrollados hasta uno de cada 10 pacientes sufre algún tipo de daño durante su estancia en el hospital. En los países en desarrollo, la probabilidad de que los pacientes sufran algún daño en los hospitales, es mayor que en los países desarrollados.

Diez datos sobre seguridad del paciente, según la OMS • La seguridad del paciente es un problema grave de salud pública en todo el mundo. La preocupación de los países por mejorar la seguridad de los pacientes ha aumentado en los últimos años. En la Asamblea Mundial de la Salud de 2002, los Estados Miembros de la OMS adoptaron una resolución sobre la seguridad del paciente. • Se calcula que en los países desarrollados hasta uno de cada 10 pacientes sufre algún tipo de daño durante su estancia en el hospital. El daño puede ser consecuencia de distintos errores o efectos adversos. • En los países en desarrollo, la probabilidad de que los pacientes sufran algún daño en los hospitales es mayor que en los países desarrollados. En algunos países en desarrollo, el riesgo de infección asociada con la atención médica llega a ser hasta 20 veces superior al registrado en los países desarrollados. • La higiene de las manos es la medida más importante para combatir las infecciones asociadas con la atención médica y la aparición de resistencia a los antimicrobianos. • En los países en desarrollo, por lo menos el 50% de los equipos médicos no está en condiciones de ser utilizado o sólo se puede utilizar en parte. A menudo, los equipos no se usan por falta de personal capacitado o de elementos y, por lo tanto, no se pueden realizar procedimientos diagnósticos o tratamientos. En esta situación, la calidad de los diagnósticos o tratamientos es inferior a la norma y los procedimientos pueden ser peligrosos, poner en riesgo la seguridad del paciente y provocar lesiones graves o muerte.

• En algunos países, la proporción de inyecciones aplicadas con jeringas o agujas que se reutilizan sin esterilizar llega al 70%. Se expone así a las infecciones a millones de personas. Todos los años, las inyecciones peligrosas causan 1,3 millones de muertes, principalmente a causa de la trasmisión hemática de patógenos como el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C y el VIH. • La cirugía es una de las intervenciones médicas más complejas. Cada año, más de 100 millones de personas necesitan una intervención quirúrgica por diferentes razones médicas. En los países desarrollados, los problemas asociados con la seguridad en las intervenciones quirúrgicas constituyen el 50% de los episodios adversos evitables cuyo resultado es la muerte o la discapacidad. • Las razones económicas para mejorar la seguridad de los pacientes son poderosas. Los estudios muestran que en algunos países se han perdido entre US$ 6.000 millones y US$ 29.000 millones por año a causa de la prolongación de la estancia en el hospital, los litigios, las infecciones intrahospitalarias, el lucro cesante, la discapacidad y los gastos médicos. • Actividades supuestamente de alto riesgo, como la aviación o las plantas nucleares tienen un historial de seguridad muy superior al de la atención médica. La probabilidad de que un pasajero sufra algún daño en un avión es de 1 en 1.000.000. En cambio, la probabilidad de que un paciente sufra algún daño ocasionado por la atención médica es de 1 en 300. • La experiencia y la salud de los pacientes están en el centro del movimiento por la seguridad del paciente. La Alianza Mundial para la Seguridad del Paciente está trabajando por mejorar

en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 11-12

Turnes A

la seguridad de la atención médica en el mundo con 40 campeones que han sufrido a causa de la falta de medidas para garantizar la seguridad del paciente.

La situación en Uruguay El 1º de noviembre de 2012, fue promulgada la Ley 18.995, que declara el 14 de abril de cada año como Día de la Seguridad del Paciente. La iniciativa promovida por el senador Dr. Luis José Gallo Imperiale tiene una exposición de motivos que sintetiza su fundamento: “La complejidad de las organizaciones y de los procedimientos actuales disponibles para la atención de la salud, relacionado a los continuos avances científicos y tecnológicos en Medicina, hace que se produzcan situaciones, que de no estar bien preparados, pueden ocasionar graves perjuicios a los pacientes, desde lesiones irreparables hasta la pérdida de la vida. Muchas veces estas situaciones están vinculadas al desconocimiento o a la falta de aplicación de las precauciones que son universalmente exigibles en la materia. Estos hechos van desde la falta de precaución en la preparación y dispensación de insumos, la utilización de vías inadecuadas para la utilización de fármacos y alimentos, fallas en los controles o la carencia de observar normas técnicas o protocolos elementales para evitar que se produzcan dichos eventos. Y estos eventos adversos son, muchas veces, responsabilidad de la organización sanitaria a través de sus instituciones prestadoras y de los profesionales y técnicos que integran los equipos de salud.” “Una circunstancia fundamental debería ser la atención que deberían prestar las organizaciones y el personal de salud en todos sus niveles, para fomentar la cultura de la seguridad del paciente, conociendo los posibles factores que conducen a estos hechos y que son prevenibles, a través de la formación e información sistemática y adecuada.” En este proyecto de ley se recoge la iniciativa que ha propuesto la Asociación Civil “Rodrigo Aguirre Camblor - Cuidar la Vida” que trabaja a favor de los cuidados de salud en los pacientes, de instituir una fecha para convertirla en el Día Nacional de la Seguridad del Paciente. Asimismo, al recibir esta iniciativa, ocurrió en nuestra sociedad y en el área de la salud el peor antecedente que registra nuestra historia contemporánea, como lo fue la muerte intencional dada a pacientes por parte de dos enfermeros en dos centros asistenciales de nuestro país. Ambas situaciones convergen para proponer el 14 de abril, día del nacimiento del joven Rodrigo 10

Aguirre, fallecido víctima de mala praxis, y que da nombre a la Fundación, como fecha simbólica para la realización de actividades en todo el país, generando múltiples y adecuados espacios y eventos de reflexión, análisis y difusión, que permitan concientizar, no solo sobre la trascendencia de los valores en juego a preservar, sino también sobre el alto nivel existente en la materia que tiene nuestro sistema sanitario. Y que no por desgraciados hechos aislados e individuales o colectivos, logran disminuir la cotidiana noble entrega de los profesionales de la salud en aras de garantizar cuidados adecuados y seguridad a los pacientes. No existen hasta la fecha registros confiables de cuánto incide este tema en nuestro sistema de salud. Pero es frecuente ver en los medios de comunicación exposición de asuntos que señalan la existencia de una preocupación creciente de la comunidad por la ocurrencia de fenómenos. Deberíamos actuar previniendo la ocurrencia de eventos adversos, que como se ve de las recomendaciones de la OMS, se trata de medidas sencillas, pero que por no aplicarlas, derivan en situaciones litigiosas, muerte o incapacidades diversas, como daño físico, mental y social para las personas y sus entornos. Pero además generan pérdidas económicas cuantiosas que son generalmente poco consideradas. Desde 2007 se han venido desarrollando acciones generales para llamar la atención sobre este fenómeno, con la creación de las Comisiones de Seguridad del Paciente (COSEPA) en todas las instituciones. Pero hasta ahora no se ha tomado con la energía y vigor necesarios para hacer de esto un tema que figure al tope de la agenda de la salud pública y privada. Por eso es que consideramos excelente esta iniciativa de recordar un día para la seguridad del paciente, que debe estar presente todos los días y todas las horas, para los médicos, enfermeros, parteras, psicólogos y todos cuantos trabajan en el ámbito de la salud, sean o no profesionales. Los esfuerzos que se hagan en este sentido siempre serán pocos. La toma de conciencia por este grave problema es lo que está llamando a la puerta. Se impone un cambio cultural que implique la adopción sistemática de medidas tan simples como el lavado de manos, entre paciente y paciente, y actuar con la debida diligencia y el mayor cuidado en cada actuación profesional de todos los actores de la salud. Porque prevenir, sigue valiendo más que lamentar. Dr. Antonio L. Turnes en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 11-12

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CABA Explorador PRESENTACIÓN

Puesta al día

Obesidad en el niño y en el adolescente

-Prevalencia, diagnóstico y etiopatogeniaDra. Karina Machado Médico Pediatra. Profesora Adjunta de Clínica Pediátrica Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La obesidad infantil es una enfermedad crónica que predispone a numerosos trastornos, en la niñez y en la edad adulta. Su prevalencia ha aumentado dramáticamente en los últimos años, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, sobre todo en éstos últimos. Se define por el incremento de la masa grasa corporal, la que se estima a través del índice de masa corporal (IMC). La etiopatogenia de la obesidad es compleja, con múltiples factores implicados. En la mayoría de los casos es multifactorial, teniendo como factor determinante principal un desequilibrio entre ingesta y gasto energético. Este equilibrio está modulado por una predisposición genética que canaliza la energía hacia el almacenamiento en forma de tejido adiposo y por influencias del medio ambiente. El objetivo de esta presentación es resumir las diferentes problemáticas vinculadas a la obesidad infantil, realizando una extensa revisión de la bibliografía Palabras Clave: Sobrepeso, obesidad, factores de riesgo, obesidad infantil.

Importancia del tema La obesidad infantil debe ser considerada como una enfermedad crónica, por su persistencia en el tiempo, las implicancias para la salud que determina y su asociación con otras enfermedades crónicas. Predispone, tanto en la niñez como en la edad adulta, a otros trastornos crónicos como dislipemias, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), resistencia a la insulina, síndrome metabólico, enfermedad coronaria, síndrome de ovario poliquístico, esteatosis hepática y algunas neoplasias.(1, 2) Además, los adolescentes obesos sufren discriminación por sus pares, que puede causar baja autoestima, dismiE-mail: kmachado@adinet.com.uy

Abstract: Childhood obesity is a chronic disease that predisposes to numerous disorders. Its prevalence has increased dramatically in recent years both in developed countries and in developing countries, especially in the latter. The etiology of obesity is complex, with multiple factors involved. In most cases it is multifactorial, with the principal determinant an imbalance between energy intake and expenditure. This balance is modulated by a genetic predisposition that channels power to the storage as adipose tissue and environmental influences. The aim of this presentation is to summarize the various issues related to childhood obesity, performing an extensive review of the literature.

Keywords: Overweight, obesity, risk factors, childhood obesity.

nución de la calidad de vida y problemas sicológicos y siquiátricos.(3) Determina un importante costo social y económico, por lo que ha sido reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un problema de Salud Pública.(4) La prevalencia de obesidad en niños y adolescentes ha aumentado en los últimos 30 años en relación con cambios en la dieta y el estilo de vida.(5) También se ha constatado el aumento de las enfermedades crónicas no transmisibles asociadas a obesidad.(6) En muchos países se ha logrado descender la prevalencia de algunas enfermedades, como infecciones y algunos factores de riesgo de enfermedades no transmisibles tales como tabaquismo, hipercolesterolemia e HTA. Sin embargo, en ningún país se registró descenso en la prevalencia de obesidad.(7)

en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 13-22

Machado K

Actualmente es el trastorno nutricional más prevalente a nivel mundial, aunque en algunos países coexiste con desnutrición.(8) El gran aumento del número de casos ha llevado a considerarla una pandemia mundial.(9)

Criterios diagnósticos para la obesidad en la infancia La obesidad se define por el aumento en la grasa corporal. Diversas técnicas estiman el contenido de grasa del organismo, como la antropometría, la pletismografía por desplazamiento de aire, la absorciometría dual de rayos X y la impedanciometría, entre otras. En la práctica clínica el método más utilizado es la antropometría. El índice antropométrico que mejor traduce este incremento es el índice de masa corporal (IMC).(10) La principal limitación de este índice es la no diferenciación entre masa grasa y masa libre de grasa. Sin embargo, en individuos obesos aumentan ambos tipos de tejidos.(11) Además de cuantificar la grasa corporal es importante conocer su patrón de distribución, ya que algunas anomalías metabólicas se correlacionan con acumulación central de tejido adiposo. Este patrón de distribución del tejido graso está presente desde la infancia y adolescencia y es hereditario. Puede determinarse utilizando distintos índices antropométricos como el índice cintura/cadera y relación pliegue tricipital/pliegue subescapular.(11) El IMC ha sido utilizado por diferentes grupos, con diferentes poblaciones de referencia, diferentes formas de comparación con esta población y distintos puntos de corte. El Center for Disease Control and Prevention (CDC) recomienda el uso de las gráficas publicadas por el National Center for Health Statistics (NCHS) de Estados Unidos, para lactantes de 0 a 36 meses y para niños mayores de 2 a 20 años.(12) Estas gráficas tienen percentiles específicos para sexo y edad. Se diagnostica sobrepeso cuando el IMC se encuentra entre los percentiles 85 y 94, y obesidad cuando está en el percentil 95 o lo sobrepasa. En el año 2000 el International Obesity Task Force (IOTF) publicó un estudio internacional incluyendo niños y adultos de hasta 25 años, de ambos sexos, de varios países. Recomendaba como punto de corte, a la edad de 18 años, un valor de IMC de 25 y 30 kg/m para diagnosticar sobrepeso y obesidad respectivamente.(13) La OMS en el año 2006 publicó los estándares de crecimientos para menores de 5 años, desarrollados en un estudio multicéntrico. En el año 2007 se publicaron los correspondientes para niños y adolescentes de 5 a 19 años. Constan de curvas y tablas específicas para sexo y edad.(14) Se define sobrepeso cuando el puntaje Z del IMC se encuentra entre 1 y 2, y obesidad cuando es igual o mayor a 2. 14

Prevalencia En niños preescolares (menores de 5 años) de países en desarrollo, se estima una prevalencia actual de sobrepeso y obesidad de 6.7%.(15) En países desarrollados la prevalencia es mayor (11.7%), pero en los primeros se encuentra la gran mayoría de niños afectados. La prevalencia mundial actual de sobrepeso/obesidad en niños en edad escolar y adolescentes (5 a 19 años) es de 10%.(2) Las cifras son muy altas en la mayoría de países en desarrollo y varían ampliamente, desde 5.7% en Pakistán a más de 40% en Méjico.(2) En Argentina, Kovalskys et al reportaron una prevalencia de 35.5% de sobrepeso y obesidad en niños de 10-11 años, usando los puntos de corte del CDC.(16) En Brasil, De Assis et al en 2005 informaron una prevalencia de sobrepeso/obesidad de 22.1% para niños entre 7 y 10 años, utilizando los puntos de corte del IOTF.(17) En Uruguay, el estudio ENSO realizado en el año 2000 con niños entre 9 y 12 años, de todo el país, utilizando los puntos de corte del CDC, reveló una prevalencia de sobrepeso de 17% y de obesidad de 9%.(18) La Encuesta sobre estado nutricional, prácticas de alimentación y anemia en niños de 0 a 2 años, realizada por el Ministerio de Salud Pública entre agosto de 2010 y junio de 2011 reveló una prevalencia de obesidad de 9.5%.(19)

Evolución de la prevalencia de la obesidad En los países de altos ingresos la epidemia de obesidad comenzó durante la década de 1970. En los años posteriores tuvo lugar un aumento en los países de medianos ingresos y algunos de los de bajos ingresos. En 2008 se estimaba que a nivel mundial había 170 millones de niños (menores de 18 años) con sobrepeso/obesidad.(7) En los últimos años, la prevalencia mundial de sobrepeso/ obesidad en niños preescolares aumentó de 4.2% en 1990 a 6.7% en 2010 y la previsión para 2020 es de 9.1%. Este incremento es mayor en países en desarrollo (+65%) que en países desarrollados (+48%).(15) En escolares y adolescentes también se constató un incremento alarmante en la prevalencia de sobrepeso/ obesidad, sobre todo en países en desarrollo. Por ejemplo, en Brasil, entre los años 70 y 90, la prevalencia de sobrepeso/obesidad en niños de 6 a 18 años aumentó de 4.1% a 13.9%.(2)

Etiopatogenia La etiopatogenia de la obesidad es compleja, con múltiples factores implicados. En la mayoría de los casos es multifactorial, teniendo como factor determinante principal un desequilibrio entre ingesta y gasto energético. La obesidad se produce cuando existe un balance energético positivo, por la ingestión de más calorías de las que se consumen. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 13-22

Obesidad en el niño y en el adolescente

Este equilibrio está modulado por una predisposición genética que canaliza la energía hacia el almacenamiento en forma de tejido adiposo y por influencias del medio ambiente. Se considera que en la historia del hombre, a través de mecanismos regulatorios y para proteger la especie y evitar su extinción, se ha contribuido con el desarrollo de obesidad. El “genotipo ahorrador”, en poblaciones primitivas, era muy eficiente para utilizar la energía de los alimentos, acumular peso y depositar grasa en períodos de abundancia y ahorrar energía para sobrevivir en períodos de escasez.(20) Por efecto de este “genotipo ahorrador” los humanos estamos adaptados biológicamente para acumular grasa corporal cuando existe consumo excesivo de energía. En la actualidad, por efecto de la industrialización, existe alta disponibilidad de alimentos, con productos de alta densidad energética, que se suma a una importante reducción de la actividad física, y constituyen los principales determinantes de un ambiente obesigénico.(21, 22) El “genotipo ahorrador” actúa desde la vida fetal, con programación de órganos y tejidos como hígado, músculo y grasa que se hacen resistentes a la acción de la insulina y aumentan la disponibilidad de glucosa para el cerebro.

Mecanismos endógenos de regulación del peso corporal Los factores que determinan el peso corporal están estrechamente relacionados entre sí y regulados por un sistema muy sensible que controla la homeostasis energética y mantiene el peso corporal entre determinados umbrales. La obesidad se produce cuando estos mecanismos se alteran. El paciente obeso parece tener alterados los umbrales específicos entre los cuáles el sistema funciona en forma eficiente. El sistema de control endógeno está integrado por el tejido adiposo, el tubo digestivo, el sistema nervioso central (SNC) y las conexiones neuroendócrinas que existen entre ellos. El tejido adiposo secreta hormonas denominadas adipocitoquinas, como la leptina, que actúan a nivel del SNC, controlando ingesta y gasto energético. La leptina es segregada a la sangre en cantidad proporcional al contenido total de grasa corporal, actúa a nivel de núcleos hipotalámicos, desencadenando respuestas neuroendócrinas que resultarán en disminución de la ingesta y aumento del gasto energético. La disminución de los niveles de leptina produce efecto contrario: aumento de la ingesta y disminución del gasto energético.(23, 24, 25) El aparato digestivo regula la ingesta a corto plazo a través de mecanismos de regulación mecánicos (distensión gástrica), neurológicos (estimulación vagal), químicos (presencia de nutrientes en el lumen intestinal) y endocrinológicos (hormonas de acción parácrina y sistémica), que se intrincan entre sí.

Algunas hormonas digestivas actúan a nivel del SNC, con acción anorexigénica u orexigénica. La única hormona periférica orexigénica proviene del tubo digestivo, es la ghrelina. Esta hormona tiene un importante papel en la regulación de la masa corporal, aumentando la adiposidad por aumento de la ingesta y disminución del gasto energético.(25) Los niveles de ghrelina disminuyen en individuos obesos y aumentan en pacientes con malnutrición. Una excepción a esto lo constituyen pacientes con síndrome de Prader Willi, que presentan niveles muy elevados de ghrelina. Las acciones a nivel del hipotálamo de la ghrelina son antagónicas a las de la leptina. Alteraciones a nivel de la secreción de estas hormonas o sus receptores son fundamentales para el desarrollo de fenotipos obesos.

Gasto energético El gasto energético se distribuye en varios componentes: mantenimiento del funcionamiento corporal, actividad física, y adaptación a cambios en la dieta o la temperatura (termogénesis adaptativa). La energía que no se utiliza se deposita. La termogénesis adaptativa es la más regulada y sujeta a variaciones entre los individuos. Esta forma de termogénesis podría tener relación con el desarrollo de obesidad.(25) En el organismo existen numerosos mecanismos de control del gasto energético. La eficacia en el uso de la energía para crear depósitos es diferente entre los individuos. Esto podría explicar en parte por qué algunas personas engordan más que otras. Habría grupos en la población resistentes a la obesidad, con mayor termogénesis adaptativa y menor depósito de energía.

Causas secundarias de obesidad Solamente 5% de los casos de obesidad son secundarios a enfermedades endocrinológicas o genéticas. Las principales endocrinopatías que pueden determinar sobrepeso son: • el hipercortisolismo, • el hipotiroidismo y • el déficit de hormona de crecimiento.(25) Existen síndromes que se acompañan de obesidad, en general tienen signos clínicos que aparecen desde la etapa neonatal. Los principales síndromes son el Prader-Willi, el pseudo-hipoparatiroidismo, el de Bardet-Biedl y el de cromosoma frágil.(25) Los desórdenes genéticos monogénicos que causan obesidad son raros. Entre éstos se encuentran: mutaciones en el receptor de la melanocortina, deficiencia de leptina, deficiencia de proopiomelanocortina. Algunos fármacos pueden inducir obesidad: antidepresivos tricíclicos, anticonceptivos orales, antipsicóticos, anticonvulsivos, glucocorticoides.(26)

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Obesidad en el niño y en el adolescente

Factores de riesgo para el desarrollo de obesidad

tribución de mecanismos epigenéticos que modifican la expresión de los genes.

En la actualidad se han identificado múltiples factores de riesgo para el desarrollo de obesidad. Existe una fuerte interrelación entre ellos, que impide poder separarlos totalmente. Es habitual la identificación de varios factores de riesgo en cada niño/adolescente obeso. Pueden esquematizarse en factores de riesgo dependientes del individuo, de los alimentos que consume y del ambiente donde se desarrolla. (Ver Tabla 1)

Sexo En los países en desarrollo las escolares y adolescentes de sexo femenino realizan más actividades dentro del hogar y menos deportes o juegos que determinan más actividad física. Diversos estudios han constatado una prevalencia más alta de obesidad en el sexo femenino, si bien estos datos no han sido confirmados por otros autores.(2)

Factores dependientes del individuo Son todas aquellas características individuales que se asocian con más probabilidad de desarrollar obesidad: edad, sexo, genética, influencias prenatales, factores fisiológicos, estilo de vida, nivel de actividad física. Individuos expuestos al mismo ambiente y con dietas similares tienen variaciones en su IMC, lo que indica la presencia de características individuales que participan en el desarrollo de obesidad.(7) Esta variabilidad entre los individuos podría ser atribuida a interacciones entre los genes, el medioambiente y el comportamiento, incluyendo interacciones en el ambiente intrauterino.(27, 28) Esta interacción podría explicar la con-

Tabla 1.

Edad Se han identificado períodos de la infancia y adolescencia de mayor riesgo de desarrollar obesidad.(1) En el primer año de vida la alimentación con fórmula o leche de vaca predispone a sobrepeso. A los 5-6 años tiene lugar un incremento fisiológico de la masa grasa corporal, que se ha denominado rebote adiposo. Algunos estudios encontraron relación entre un adelanto de este fenómeno y el desarrollo de obesidad. (29)

La adolescencia es una etapa de riesgo, lo que se relaciona con el cambio en los hábitos, conductas oposicionistas, búsqueda de autonomía, etc. El 80% de los adolescentes obesos serán adultos obesos.

Factores de riesgo para el desarrollo de sobrepeso/obesidad en niños/adolescentes

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Machado K

Genética Se ha identificado la participación de 600 genes, marcadores y regiones cromosómicas, asociados o ligados a fenotipos de obesidad. La acción de estos genes está fuertemente influida por el medio ambiente. Algunos de estos genes tienen relación con el control del hambre y la saciedad, con la regulación del gasto energético y con la adipogénesis. El riesgo de obesidad aumenta cuando el padre, la madre o ambos son obesos. El riesgo es mayor si la madre es la afectada, con respecto al padre. Si ambos progenitores son obesos el riesgo es mayor que la suma de los riesgos separados. Influencias prenatales El retraso de crecimiento, así como el exceso de crecimiento intrauterino se asocian a obesidad en etapas posteriores. El tabaquismo materno se relaciona a mayor probabilidad de obesidad. Actividad física El rápido incremento de la obesidad de las últimas décadas podría estar relacionado con un cambio en el tipo de actividades de escolares y adolescentes, que pasaron de ser entretenimientos al aire libre a juegos adentro de la casa. Estos últimos, además se caracterizan por determinar muy poca actividad física. En la mayoría de las comunidades existen pocos espacios abiertos para juegos y entretenimientos deportivos. La inseguridad en las ciudades impide actividades al aire libre como caminar o andar en bicicleta. La mayoría de los escolares y adolescentes se traslada en vehículos al colegio.(2) Estilo de vida Dedicar muchas horas a ver la televisión o a los videojuegos configura un estilo de vida que va más allá del sedentarismo.(31) La televisión ha contribuido en forma importante al incremento de la obesidad en niños y adolescentes, ya que dedicarle mucho tiempo implica dejar de hacer actividades que determinan mayor gasto energético como juegos o deportes. Además, la publicidad que acompaña los programas infantiles estimula el deseo y la necesidad de consumir alimentos, sobre todo los de mayor contenido calórico. Actualmente la TV forma parte de todos los hogares y la mayoría de los niños y adolescentes la considera una actividad rutinaria que ocupa gran parte de su tiempo de ocio.(32)

Factores dependientes de los alimentos Las características de los alimentos que consumen actualmente las poblaciones favorecen el sobrepeso: bajo costo, alta palatabilidad, alta densidad energética. 18

La industria ha mejorado la distribución de los alimentos, haciéndolos más accesibles y convenientes, y la promoción y el marketing son más persuasivos.(7) Muchos estudios han demostrado que el aumento de energía proveniente de los alimentos que consumen las poblaciones es suficiente para explicar el aumento de la prevalencia de la obesidad en los diferentes países.(7) Aunque la diferencia entre la ingesta y el gasto energético juega un rol muy importante en el desarrollo de la obesidad, el balance energético del organismo es más complejo que la simple diferencia entre estos procesos. La sola reducción de la cantidad de energía consumida no siempre determina el descenso de peso en niños y adolescentes obesos. Son necesarios más estudios para entender el verdadero rol de la dieta en la patogenia de la obesidad.(33)

Alimentación materna Los hábitos dietéticos y el estado nutricional de la madre pueden ser factores de riesgo de obesidad en el niño. Alimentación en los primeros años de vida La leche materna es un elemento protector contra el desarrollo de sobrepeso. Su efecto protector es proporcional a la duración de la lactancia e independiente de los hábitos dietéticos y la actividad física en años posteriores.(34) La composición lipídica y proteica de las fórmulas lácteas industrializadas son importantes factores en la génesis de la obesidad infantil.(35, 36) La alimentación complementaria, su inicio en forma muy precoz, así como un aporte excesivo de hidratos de carbono y/o proteínas, puede predisponer al sobrepeso. Alimentación durante la niñez y adolescencia • Composición de la dieta El rol de los diferentes macronutrientes en la patogenia de la obesidad no se conoce con exactitud. El consumo de carbohidratos simples se ha propuesto como probable determinante de obesidad, mientras que los de absorción lenta serían protectores, lo que tendría relación con la menor saciedad que producen los primeros. También parece ser importante el índice glucémico de los alimentos.(33) El consumo de grasas siempre se relacionó al aumento de peso corporal, de la masa grasa y del contenido total de grasa corporal. Estudios recientes confirmaron esta relación en varones pero no en niñas; otros estudios no pudieron confirmar una relación significativa entre cantidad de grasa consumida y desarrollo de obesidad. El rol de los diferentes tipos de grasa de la dieta como determinantes tempranos de obesidad no se comprende en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 13-22

Obesidad en el niño y en el adolescente

totalmente. Se piensa que es altamente probable que el contenido total de grasas y de determinados lípidos en la dieta guarden relación con el desarrollo de obesidad(33). Se ha observado que los individuos obesos prefieren alimentos con mayor contenido graso; en ellos la ingesta de lípidos no causa el grado de saciedad que causa en individuos delgados. Con respecto a las proteínas, se ha sugerido una relación positiva entre su alto consumo y el desarrollo posterior de obesidad. Las proteínas de origen animal tienen mayor relación con el sobrepeso que las de origen vegetal.(33) • Frecuencia de comidas El número de comidas diarias tiene relación inversa con el riesgo de obesidad. Se observó que adolescentes que se alimentan más de 3 veces al día tienen puntaje Z de IMC más bajos.(37) Es probable que los individuos que se alimentan en forma más frecuente practiquen más actividad física y prefieran dietas más sanas.(33) • Desayuno El hábito de saltearse el desayuno ha sido sugerido como factor de riesgo de obesidad. Diversos estudios demostraron que los niños y adolescentes que se alimentan a la mañana tienen un riesgo menor de sobrepeso/obesidad y tienen un IMC menor (38).

Los niños que se saltean el desayuno, habitualmente consumen alimentos con mayor densidad energética y mayor cantidad de lípidos. Estos niños tienen más apetito durante el día, lo que determina mayor ingesta. • Tipo y cantidad de alimentos El consumo de comidas rápidas, con alta densidad energética, alto contenido en grasas saturadas y grasas trans, gran carga de azúcar y bajo contenido en fibras puede causar sobrepeso.(33) Las colaciones frecuentes también se asocian a sobrepeso.

Factores ambientales Diversas características del ambiente que rodea a niños y adolescentes favorecen el desarrollo de la obesidad, lo que se ha denominado “ambiente obesigénico” (Ver Figura 1). Están relacionadas a cambios en los hábitos alimentarios, disminución en la actividad física y condiciones sociales que las favorecen. Diversas características del ambiente contribuyen en forma importante con el desarrollo de obesidad en la población: ciudades altamente edificadas, gran oferta de sistemas de transporte, escasas oportunidades de recreación, gran oferta y bajo costo de alimentos poco sanos en comparación con los alimentos sanos.

CELSIUS Ferrosterol / Viosterol

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Obesidad en el niño y en el adolescente

Figura 1.

Factores que contribuyen al ambiente obesigénico

Medio socio-económico En los países desarrollados el medio socio-económico tiene una relación inversa con el desarrollo de obesidad en la infancia, mientras que en los países en desarrollo es más alta la prevalencia en familias de mejor poder adquisitivo.(2) Si bien los grupos más carenciados en los países en desarrollo parecen estar más expuestos por consumir dietas de mala calidad y no realizar actividad física, los de mayor poder adquisitivo tienen estilos de vida que predisponen a sobrepeso. Estos niños consumen alimentos de alta densidad energética, ricos en grasas y azúcares simples y bebidas azucaradas en forma muy frecuente; pueden adquirirlos en el colegio ya que tienen dinero en efectivo. Además, tienen estilos de vida muy sedentarios, con muchas horas

de pantalla, traslado en vehículos y escasa práctica de deportes.(2)

Area de residencia El estilo de vida, las actividades de niños y adolescentes y el tipo de dieta varían en las diferentes áreas de residencia en los países en desarrollo. En las grandes ciudades existen condiciones que favorecen el desarrollo de obesidad.

Conclusiones Varios son los aspectos que el pediatra debe conocer en profundidad sobre esta enfermedad. La bibliografía que existe al respecto es muy vasta, por lo que el objetivo de esta presentación es resumir las diferentes problemáticas vinculadas a la obesidad infantil, realizando una extensa revisión.

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Machado K

Para hacer más práctica la actualización, el tema se presenta en dos partes: “Prevalencia, Diagnóstico y Etiopatogenia” y “Consecuencias sobre la Salud, Evaluación y tratamiento” que se publicará en el próximo Volumen Nº 43 de Tendencias en Medicina. Se recomienda la lectura

de ambas partes, ya que están muy relacionadas y los conceptos no se reiteran, sino que se complementan. Artículo recibido: 02/2013 Aprobado para publicar: 04/2013

Bibliografía 1. Daniels S, Arnett D, Eckel R, Gidding S, Hayman L; Kumanyika S et al. Overweight in children and adolescents. Pathophysiology, consequences. Prevention and treatment. Circulation 2005; 111: 19992012. 2. Gupta N, Goel K, Shah P, Misra A. Childhood Obesity Developing Countries: Epidemiology, Determinants and Prevention. End Rev 2012; 33: 48-70. 3. Wang Y, Beydoun M. The obesity epidemic in the United States - gender, age, socioeconomic, racial/ethnic, and geographic characteristics: A systematic review and meta-regression analysis. Epidemiol Rev 2007; 29: 6-28. 4. Lobstein T, Baur L, Uauy R. IASO International Obesity TaskForce. Obesity in children and Young people: a crisis in public health. Obes Rev 2004; 5 Suppl 1: 4-85. 5. Daniels S, American Heart Association. Childhood Obesity Research Summit Report. Circulation 2009; 119 (15): 489-517. 6. Misra A, Khurana L. Obesity and the metabolic síndrome in developing countries. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: S9-S30. 7. Swinburn B, Sacks G, Hall K, McPherson K, Finegood D, Moodie M et al. The global obesity pandemic: shaped by global drivers and local environments. Lancet 2011; 378: 804-14. 8. Carrascosa A. Obesidad durante la infancia y adolescencia. Una pandemia que demanda nuestra atención. Med Clin (Barc) 2006; 126 (18): 693-4. 9. Kimm SYS, Obarzanek E. Childhood Obesity: A new pandemic of the new millennium. Pediatrics 2002; 110: 1003-7. 10. Organización Mundial de la Salud. El estado físico: uso e interpretación de la antropometría. Informe de un Comité de Expertos de la OMS. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1995 (OMS, Serie de Informes Técnicos Nº 854). 11. Chueca M, Ascona C, Oyarzábal M. Obesidad infantil. Anales Sis San Navarra 2002; 25 (Supl. 1): 127-41. 12. Kuczmarski R, Ogden C, GrummerStrawn L, Flegal K, Guo S, Wei R et al. CDC growth charts: United States. Adv Data 2000; 314: 1-27. 13. Cole T, Bellizzi M, Flegal K, Dietz W. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide:

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Puesta al día

Obesidad Infantil:

un problema de niños y adultos Profesora Licenciada en Nutrición Sonia Nigro - Magister en Nutrición Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya para el Estudio de la Obesidad

Trascendencia de la Obesidad La obesidad infantil es uno de los problemas de salud pública más graves del siglo XXI y su prevalencia aumenta a ritmo alarmante. Se calcula que en 2010 habían 42 millones de niños con sobrepeso en todo el mundo, de los cuales cerca de 35 millones viven en países en desarrollo.(1) La obesidad es el resultado de la interacción de factores genéticos, metabólicos, endocrinológicos, psicosociales y ambientales.(2) Para desarrollar la enfermedad es necesario el efecto combinado de la predisposición genética y la exposición a condiciones externas adversas, destacándose el sedentarismo y la sobrealimentación.(3) Es conocido que si ambos padres son obesos el riesgo para la descendencia será 70 a 80%; si un solo padre es obeso será 40 a 50% y si ninguno lo es, el riesgo desciende a 9%.(4) A su vez, los niños con sobrepeso tienen más chance de ser obesos en la edad adulta y más probabilidad de padecer enfermedades crónicas no transmisibles a edades tempranas.(1) El sedentarismo es casi siempre la primera causa ambiental; los niños dedican mucho tiempo a la televisión, los videojuegos y la computadora. La práctica de deportes, las caminatas y los juegos al aire libre son cada vez más escasos. A su vez, los hábitos alimentarios se establecen con ausencia de desayunos, ingestión de grandes porciones, consumo de alimentos de alta densidad calórica y escaso uso de verduras y frutas.(4-5)

Incidencia de los adultos Varios investigadores señalan otros factores ambientales predisponentes como lactancia materna insuficiente, la incorporación temprana de alimentos, la falta de percepción materna del sobrepeso del niño y la incapacidad

de poner límites, utilizando la comida para premiar o castigar.(4-5-6) De lo expresado se concluye que los adultos inciden en la obesidad de los niños, a través de la genética, de la construcción de hábitos (actividad física y alimentación) y de la importancia que dan al sobrepeso y su prevención o tratamiento. Suele predominar el fomento del sedentarismo (incluso al momento de la diversión), el consumo de comida comprada (generalmente de mayor densidad calórica y rica en grasas), la autonomía e independencia temprana de los niños para manejar dinero y la indiferencia del grupo familiar para mejorar la calidad de vida.

Situación en Uruguay En Uruguay, en niños de 9 a 12 años de Montevideo e Interior Urbano, uno de cada cuatro tiene sobrepeso u obesidad y uno de cada diez presenta riesgo médico por esta condición, sin diferencias para sexo ni para nivel socioeconómico. El 37% de los niños evaluados son sedentarios y pudo observarse asociación significativa entre el estado nutricional del niño y del padre/madre presente en la entrevista.(7) En adolescentes escolarizados de 13 a 15 años se observó 27% de sobrepeso y 7% de obesidad; 70% de los varones y 60% de las mujeres no desayunaban, sólo 24% alcanzaba el consumo recomendado de verduras y frutas y 28% eran físicamente activos.(8) La prevención está en manos de las políticas sanitarias, del apoyo de la industria, de la educación nutricional, de la familia y otros referentes del niño, pero también del aporte del equipo de salud que los asiste. El consejo breve y la derivación oportuna de niños con sobrepeso, son herramientas para al menos acotar el crecimiento de la obesidad y sus complicaciones.

Bibliografía 1. Organización Panamericana de la Salud. Estrategia regional y plan de acción para un enfoque integrado sobre la prevención y control de las enfermedades crónicas. Washington, DC, 2007. OMS. 2. Reilly JJ, Wilson D. La obesidad definida como un exceso de grasa en el cuerpo con aumento de la morbilidad es cada vez más común en niños y adolescentes. BJM 2006; 333: (1207-10). 3. Cole TJ, Belizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Definición estándar de sobrepeso y obesidad

en niños: estudio internacional British Medical Journal 2000; 320: 1-6. 4. Durá Travé T, Sánchez-Valeverde Visus F. Obesidad infantil: un problema de educación individual, familiar o social? Acta Pediátrica Española 2005; 63 (204-207). 5. Ebbeling CB, Pawlak DB, Ludwing DS. Childhood obesity: public-health crisis common sense cure. The Lancet 2002; 360: 473. 6. Field AE, Cook NR, Gillman MW. Weight Satatus in Childhood as a Predictor of Becoming Over-

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Puesta al día

Telorragia en recién nacidos – Alarma sin consecuencias graves – Dra. Selva Lima Ginecóloga, Instituto CLAEH, Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay.

Resumen: La telorragia es un hallazgo clínico infrecuente en recién nacidos y niños. Se caracteriza por un sangrado por el pezón, uni o bilateral, que puede asociarse a tumoración subareolar y elementos inflamatorios locales. La ectasia ductal mamaria es la causa más frecuente de telorragia en niños, se describe como una dilatación de los conductos galactóforos subareolares de causa no determinada. Se presenta de forma indistinta en ambos sexos y en la mayoría de los casos se resuelve espontáneamente en pocos meses lo que permite mantener una conducta expectante. En ocasiones, debido a la aparición de complicaciones puede ser necesaria la intervención quirúrgica o el inicio de tratamiento antibiótico.

Palabras clave: Telorragia, sangrado, pezón, neonato.

Introducción Mientras la galactorrea es un hecho común en recién nacidos y durante los primeros meses de vida, la telorragia (sangrado por el pezón) es una rara situación clínica, que habitualmente provoca mucha alarma, afortunadamente sin consecuencias severas. Se presenta en forma espontánea con sangrado por el pezón, uni o bilateral, generalmente de escasa entidad y sin elementos fluxivos, con o sin tumoración, independiente del sexo. La glándula mamaria del recién nacido de ambos sexos puede presentar una leve tumoración y aun galactorrea, producto de la estimulación hormonal de la madre. Esta situación se presenta con relativa frecuencia, solo requiere observación y tranquilizar a los padres, es autolimitada y desaparece espontáneamente en pocos meses. En el caso de presentarse una telorragia en recién nacidos o lactantes de ambos sexos interesa descartar patologías, aunque prácticamente en el 99,9% de los casos es de resolución espontánea. E-mail: zaraeche@adinet.com.uy 24

Abstract: Thelorrhagia is an uncommon clinical finding

in newborns and children. It is characterized by bloody nipple discharge, unilateral or bilateral, which may be associated with subareolar mass and local inflammatory elements. The most common cause of thelorrhagia in children is mammary duct ectasia , which is described as dilated subareolar ducts of undetermined cause. Present in both sexes, in most cases it resolves spontaneously within a few months. This resolution allows maintaining an expectant behavior. Occasionally, due to the occurrence of complications, surgery or initiation of antibiotic treatment may be required.

Keywords: Thelorrhagia, bloody discharge, nipple, newborn.

Existen en la literatura escasos reportes de casos, en los que la conducta varió desde la observación, a la conducta intervencionista con exéresis de la tumoración. Los casos en los que se realizó intervención quirúrgica, la histología mostró siempre la existencia de una ectasia ductal mamaria, y en los estudios citológicos no se observaron infiltrados inflamatorios. (Ver Tabla 1 y 2)

Causas de telorragia La causa más frecuentemente encontrada como responsable de la telorragia es la ectasia ductal de la mama. Esta dilatación de los conductos galactóforos subareolares no tiene una causa bien determinada. Se propone que la acción hormonal materna, los estrógenos y progestágenos, inducen la proliferación del epitelio ductal y dilatación de los ductos. Esta dilatación determina distorsión del tejido circundante y acumulación de detritos intracanaliculares que determinan una reacción inflamatoria. Asimismo, dicha reacción produce una ulceración del epitelio ductal con la aparición de la hemorragia. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 24-26

Telorragia en recién nacidos -Alarma sin consecuencias graves-

Tabla 1.

Telorragia: reporte de casos

Caso

Edad

Examen físico Mama aumentada Mama aumentada Mama aumentada Mama aumentada

Duración de síntomas

Cultivo

Seguimiento (duración)

Días

Negativo

7,5 meses

Días

Negativo

7,5 meses

1 semana

20 meses

6 meses

Sexo

Lado

6 semanas

3 años

Gershin y Mogilner

3 meses

West et al.

7 meses

1 año

Fenster

8 meses

Normal

6 semanas

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus -

Normal

8 semanas

6 meses

Sigalas

7 meses

Normal

6 semanas

3 meses

Normal Pequeño nódulo Mormal

8 semanas

Staphylococcus epidermidis -

3 meses

Berkowitz e Inkelis

Menken y Roll

Stringel et al.

5 meses

Weimann

8 meses

? 4 meses

12 meses 2 semanas 6 meses

4 meses 6 meses

F: Femenino, M: Masculino, D: Derecha, I: Izquierda Adaptado de: Imamoglu M, Cay A, Reis A, Ozdemir O, Sapan L, Sarihan H. Bloody nipple discharge in children: possible etiologies and selection of appropriate therapy. Pediatr Surg Int 2006;22(2):158-63.

En niños más grandes (mayores de 1 año) puede presentarse con importante dilatación quística del ducto subareolar y proliferación estromal, que determina la presencia de una masa subareolar. En estos casos la ecografía revela la existencia de imágenes quísticas de tamaño variable. Esta situación se describe en la literatura como más frecuente en varones. La mayoría de las intervenciones quirúrgicas, en las que se realizó la exéresis de la masa quística, fueron efectuadas en esta situación clínica. Otros hallazgos han demostrado la existencia de pequeños papilomas subareolares. Una situación muy infrecuente en niñas es la existencia de un tumor Phyllodes, cuya característica presentación es un crecimiento rápido, siempre evolutivo.

Manejo clínico El manejo clínico de la presentación de telorragia en niños implica un interrogatorio exhaustivo y el examen físico, donde se debe valorar las características del sangrado, la presencia de tumoración subareolar, y la presencia o no de elementos inflamatorios. En la mayoría de los casos se trata de niños sanos, en los que se evidencia la telorragia y puede detectarse una tumefacción subareolar o no, generalmente sin ningún elemento sugestivo de inflamación.

El cultivo de la secreción del pezón permite descartar un compromiso infeccioso. De existir éste, se debe en la mayoría de los casos a la contaminación con Staphylococcus aureus. El tratamiento con antibióticos adecuado y oportuno resuelve la situación sin secuelas. La ecografía mamaria permite detectar la ectasia ductal en la mayoría de los casos. En los casos que presentan tumefacción retroareolar, la determinación hormonal en plasma de estradiol, progesterona, y prolactina se justifica fundamentalmente para descartar un compromiso del eje hipotálamohipófiso-ovárico (H-H-O).

Tratamiento Una vez realizada la evaluación mediante las medidas relatadas, cabe adoptar una conducta expectante ya que esta situación retrocede espontáneamente en un tiempo variable, por lo que no se justifica ningún tipo de intervención quirúrgica. La exéresis se desaconseja ya que podría dejar secuelas como distorsión y disfunción del tejido mamario que se manifestarán en la evolución del desarrollo mamario, como se han descrito en aquellas situaciones donde se adoptó esta conducta sobre todo si son niñas.

en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 24-26

Lima S

Tabla 2.

Telorragia: reportes de casos por año (1983-2009)

Caso Nº 1

Ref. Nº 2

Año

Edad

Sexo

1983

6 semanas

Femenino

1983

8 meses

Masculino

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

5 6 3 3 4 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

1984 1986 1986 1986 1990 1992 1992 1993 1996 2003 2003 2005 2006 2006 2008 2008 2009 2009 2009

8 meses

Masculino

7 meses

Masculino

3 años

Masculino

5 meses

Femenino

4 años

Masculino

2 años

Masculino

3 meses

Femenino

3 años

Femenino

2 años

Masculino

4 años

Masculino

8 meses

Masculino

3 años

Masculino

3 meses

Femenino

4 meses

Masculino

2 meses

Masculino

3 meses

Masculino

7 meses

Masculino

4 meses

Femenino

3 años

Masculino

Hallazgos ecográficos -

Procedimiento

Invasivo -

Resultado

9 meses después Perdido en seguimiento 4 meses después 3 meses después Mastectomía / EDM 3 meses después Exéresis Bx / EDM Mastectomía / EDM 6 meses después 8 meses después Mastectomía / EDM Exéresis Bx / EDM EDM 6 meses después EDM 1 mes después EDM 7 meses después 3 meses después EDM 2 semanas desp. EDM 1 mes después 3 meses después No especificado Sin datos EDM 5 meses después EDM: Ectasia Ductual Mamaria.

Adaptado de: Ji Yeon Seo et al. Bloody nipple discharge in an infant. Korean Journal of pediatrics. 2010;53(10):917-20.

El seguimiento debe ser clínico y ecográfico, en forma periódica, hasta la desaparición del síntoma. Importa detectar una posible sobreinfección valorando las características de la secreción y la presencia o ausencia de un proceso fluxivo. Si la infección apareciera como complicación, debe iniciarse el tratamiento con antibióticos que cubra al Staphylococcus aureus, germen frecuentemente invo-

lucrado en lesiones próximas a la piel, como se expreso anteriormente. No debe masajearse ni manipular el área afectada, ello favorecería la ulceración del epitelio ductal con reaparición o incremento del sangrado y riesgo de contaminación microbiana. Artículo recibido: 07/2012 Aprobado para publicar: 01/2013

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RADIO ORIENTAL Institucional

BOEHRINGER Trayenta Presentaci贸n

Puesta al día

Salud bucal y diabetes – Un abordaje bidireccional – María Renée Romero Benvenuto Odontólogo. Profesora de la Cátedra de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Odontología. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: El tratamiento del paciente diabético, exige

un abordaje bidireccional, que hace imprescindible la comunicación entre el médico y el odontólogo. Las complicaciones estomatológicas asociadas con la diabetes, de la misma manera que las afecciones sistémicas, están vinculadas con el grado de control de la glicemia. Garantizar la seguridad del paciente, establecer un plan de tratamiento odontológico que prevea las complicaciones quirúrgicas y establecer un programa de detección, prevención, tratamiento y vigilancia de las enfermedades bucales y manifestaciones estomatológicas de la medicación, es la línea de atención que se impone en el manejo odontológico de los diabéticos.

Abstract: Diabetic patient treatment requires a bidirec-

Palabras clave: Salud bucal, salud general, diabetes, farmacovigilancia.

Keywords: Oral health, overall health, diabetes, pharmacovigilance

Introducción La salud bucal es esencial para el bienestar general, considerar sano a un individuo implica conocer las condiciones de su boca. Durante más de un siglo se atribuyó a la salud bucal una relación causal con muchas enfermedades sistémicas. La enfermedad periodontal era considerada como factor de riesgo cardiovascular, junto con el hábito de fumar, la edad y la diabetes mellitus.(1) Si bien no existe suficiente evidencia para establecer una relación causal directa entre la enfermedad periodontal y la enfermedad aterosclerótica vascular, ni para afirmar que el tratamiento periodontal prevenga la enfermedad cardiovascular, el accidente cerebro vascular o modifique el curso de la enfermedad ateroesclerótica vascular,(2) en los individuos que padecen diabetes se observa frecuentemente que el deterioro ocasionado por niveles altos de glicemia agrava la situación periodontal y que el tratamiento periodontal E-mail: reromero@odon.edu.uy

tional approach, communication between the doctor and the dentist is essential. Oral complications associated with diabetes as well as conditions related systemic disease, are linked to the glycemic control degree. The patient safety, propose a treatment plan that provides dental surgical complications and establish a program of detection, prevention, treatment and surveillance of oral diseases and oral adverse drug reaction, is the imposed rational behavior on the diabetics dental management .

contribuye a estabilizar los niveles de glicemia, siendo esta condición más significativa en diabetes tipo 2.(1) Las complicaciones orales asociadas con la diabetes al igual que las afecciones sistémicas relacionadas con la enfermedad están vinculadas con el grado de control de la glucemia. Los diabéticos controlados padecen menos enfermedad bucal que los no controlados.(3) La interrelación médico-odontólogo es fundamental para el éxito de los abordajes terapéuticos en el paciente diabético.

Atención odontológica en el paciente diabético La diabetes mellitus ocasiona un trastorno multisistémico que afecta al 4% de la población mundial y es reconocida sólo en el 50%. Se estima que en el año 2030, la prevalencia mundial de la diabetes llegue al 4,4%.(3, 5) La creciente prevalencia de diabetes, el aumento de esperanza de vida y la creciente eficacia de los protocolos

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Romero R

diagnósticos y terapéuticos indican que los odontólogos tratarán cada vez más pacientes diabéticos.(5) La atención odontológica del diabético plantea varios desafíos: • garantizar la seguridad del paciente estableciendo una adecuada gestión de los riesgos causados por reacciones adversas a medicamentos y errores de medicación • contemplar en el plan de tratamiento odontológico las complicaciones quirúrgicas en estos pacientes. • desarrollar un plan de detección, prevención, tratamiento y vigilancia de las enfermedades y manifestaciones estomatológicas debidas a la enfermedad o a las ocasionadas por la medicación antidiabética. Las guías de práctica clínica, entre ellas las elaboradas para el diabético, difieren en su calidad y en las recomendaciones para un mismo problema, por lo que debe realizarse una valoración adecuada al ser aplicadas a cada paciente.(4)

Diagnóstico de diabetes desde la boca El conocimiento y la detección de síntomas y signos de diabetes por parte del odontólogo conducen al diagnóstico precoz de la diabetes. Los primeros síntomas y signos de la enfermedad pueden observarse en la boca.(6) La anamnesis farmacológica en la historia clínica odontológica es de particular importancia para establecer un plan de tratamiento seguro y eficaz. El odontólogo debe familiarizarse con la medicación del diabético para conocer sus reacciones adversas y evitar interacciones medicamentosas. En la diabetes mellitus tipo 2 (que abarca entre el 90 y 95% de los diabéticos) las lesiones bucales son de gran relevancia, ya que frecuentemente manifiestan las condiciones generales de estos pacientes. La prevalencia no muestra grandes diferencias entre hombres y mujeres.(3) La boca del diabético reúne condiciones particulares para el desarrollo de varias enfermedades estomatológicas y los medicamentos utilizados en el control de la diabetes pueden tener reacciones adversas de manifestación bucal. Las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus tienen un enorme impacto en la salud pública. Con respecto a la cavidad bucal, la diabetes aumenta la prevalencia de: • candidiasis, 30

• hiposialia, • enfermedad periodontal e • infecciones de tejidos duros y blandos.(3) Para hacer el diagnóstico de diabetes desde la boca, se consideran una serie de síntomas y signos: pacientes con alteraciones en la función salival, desórdenes mucosos, infecciones fúngicas, pueden ser diabéticos.(7) La evidencia demuestra que la atención odontológica tiene un efecto positivo muy significante en la salud general y bucal del paciente con diabetes mellitus.(8, 9)

Signos y síntomas frecuentes en la boca del diabético Los pacientes con hiperglicemia pueden presentar aliento frutal (“fruity breath”).(8) Las enfermedades bucales más prevalentes, caries y enfermedad periodontal, son frecuentes en el diabético. No se ha podido establecer aún, una asociación identificable entre la presencia de caries y diabetes. Esta condición podría relacionarse con la reducción del flujo salival.(9) La falta de control de la glicemia se asocia con la incidencia y progresión de las complicaciones de la diabetes, entre ellas la gingivitis, la periodontitis y la pérdida de hueso alveolar. En 1993 Löe propuso a la periodontitis como la sexta complicación de la diabetes mellitus y en 2008, Taylor y Borgnakke identificaron a la periodontitis como un posible factor de riesgo en el deficiente control metabólico de los pacientes con diabetes mellitus.(5) Esta relación bidireccional entre diabetes mellitus y la enfermedad periodontal atribuye a la diabetes una especial implicancia odontológica.(8) Los diabéticos mal controlados tendrían mayor prevalencia de periodontitis severa y la primera manifestación de diabetes la darían los cambios en las estructuras periodontales.(9) Se han propuesto varios mecanismos que explican el aumento de susceptibilidad a la enfermedad periodontal: • alteraciones en la respuesta, • actividad de la flora sub-gingival, • alteraciones en el metabolismo del colágeno, • alteraciones en la vascularización, • características del fluido gingival y • patrones hereditarios. También estarían implicados en el aumento de la pérdida del hueso alveolar mecanismos fisiopatológicos que involucran compromiso de la función de los neutrófilos, disminución de fagocitosis y de leucotaxia. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 29-34

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Salud bucal y diabetes

Existe evidencia de que la infección periodontal dificulta el control de la glicemia en el paciente diabético. Se sugiere que la bacteriemia inducida por la periodontitis aumenta la concentración plasmática de citoquinas proinflamatorias conduciendo a hiperlipidemia y al síndrome de insulino-resistencia, contribuyendo a la destrucción de las células beta pancreáticas. De lo que puede deducirse que el tratamiento de la enfermedad periodontal sería esencial en el tratamiento de la diabetes.(9) El desarrollo de las guías de salud bucal basadas en la relación entre enfermedad periodontal y diabetes se explican por la fisiopatología. La enfermedad inflamatoria infecciosa como la periodontitis puede ocasionar efectos deletéreos en personas con diabetes, alterando la respuesta inmune y reparativa.

Impacto de la periodontitis en el estado inflamatorio del diabético El odontólogo debe intervenir en los factores involucrados con la prevención, control y tratamiento de la periodontitis en los diabéticos, en interrelación con el médico tratante. La diabetes acelera la gravedad de la enfermedad periodontal. Está claro que la diabetes no se relaciona con altos niveles de placa microbiana. Pero los índices o niveles de glicemia son importantes en la severidad y extensión de la enfermedad periodontal.(8, 9, 10) La periodontitis es más prevalente y más severa en diabéticos que en no diabéticos.(9) Existen mecanismos biológicos que explican esta asociación.(9, 11) Se cree que la diabetes promueve la periodontitis a través de la respuesta inflamatoria exagerada a la microflora periodontal. La microflora del paciente diabético es equivalente a la del paciente no diabético con periodontitis. La disponibilidad en exceso de glucosa hace que ésta se contacte con proteínas, entre ellas las estructurales y se formen productos finales de glicosilación avanzada (AGE). Cuando los AGE se unen a receptores celulares específicos (RAGE) que están en las células endoteliales y los monocitos (importantes en la periodontitis) se ponen en marcha eventos pro-inflamatorios que son los responsables del mantenimiento de la respuesta inflamatoria. La respuesta inflamatoria aumenta la apoptosis. Se produce aumento de la inflamación, destrucción tisular y disminución de la reparación tisular. Todo esto contribuye a que la periodontitis sea una complicación de la diabetes.(9) Por otro lado, se cree que la influencia en el control de la glicemia de la periodontitis severa resulte de la respuesta infamatoria en los tejidos periodontales.

Las Citoquinas presentes en la enfermedad periodontal, (factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 6 e interleuquina 1), antagonizarían a la insulina. Estos mediadores a través de la microcirculación del periodonto accederían a la circulación general y afectarían órganos y tejidos a distancia.(9)

Otras alteraciones estomatológicas en los diabéticos En los pacientes diabéticos pueden presentarse algunas alteraciones mucosas como el liquen plano, estomatitis aftosa recurrente y el síndrome de boca ardiente. La disfunción de las glándulas salivares, xerostomía, sensación de boca seca, y la alteración del sentido del gusto han sido relacionadas con la presencia de diabetes. Esta situación no es patrimonio del paciente diabético. El flujo salival puede verse afectado en varias situaciones, entre ellas por el uso de medicamentos, la edad, el grado de neuropatía. Existe subjetividad en cuanto a la sensación de boca seca.(9) Los diabéticos tienen compromiso inmunológico y son susceptibles a desarrollar infecciones fúngicas. La candidiasis oral se ve con frecuencia en pacientes diabéticos. Es una manifestación del compromiso inmunológico, que tiene además como factor de riesgo la disminución del flujo salival. El uso abusivo de antibióticos en estos pacientes, como en otros, provoca alteraciones en la flora bucal. Esto hace que se manifiesten infecciones por oportunistas como es el caso de la candidiasis. Puede manifestarse en la lengua, y con dolor, lo que ocasiona dificultades para deglutir. Las infecciones fúngicas son más frecuente en pacientes fumadores, portadores de prótesis dentales, en los que están bajo tratamiento antimicrobiano y en los que presentan niveles altos de glucosa.

Problemas relacionados al tratamiento La necesidad de la administración de antibióticos en tratamientos odontológicos invasivos dependerá de cada caso en particular, el tipo de diabetes, las condiciones generales del paciente, el tipo de intervención. En caso de presencia de infección se plantea drenaje y administración de antimicrobianos bactericidas.(12) Con respecto a la medicación antidiabética, algunas reacciones adversas en la esfera odontológica se relacionan con el uso de antidiabéticos orales.

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Las Biguanidas, entre ellas la metformina ocasiona sabor metálico y con la Glimepirida se han relatado alteraciones del gusto. Se han descrito trastornos dentarios con el uso de Glitazonas (pioglitazona, rosglitazona) y riesgo de fracturas. En la bibliografía consultada, con el uso de anestésicos locales con vasoconstrictor adrenalina al 1/100.000, en dosis terapéuticas, no se han encontrado notificaciones de reacciones adversas relacionadas con el aumento de la glicemia a esas concentraciones.

Conclusiones Las Guías de Práctica Clínica incluyen recomendaciones con el fin de optimizar la atención de los pacientes. Están basadas en una revisión sistemática de la evidencia y en una evaluación de beneficios y riesgos de las

opciones de atención. Estas guías difieren en su calidad y en las recomendaciones para un mismo problema, por lo que debe realizarse una valoración adecuada al ser aplicadas a cada paciente.(4) En el diabético es imprescindible la individualización del tratamiento. El manejo farmacológico y clínico del diabético en odontología exige un abordaje bidireccional. El odontólogo tiene el rol de actuar como conciliador de tratamientos, evaluando en forma conjunta con el médico la eficacia y la seguridad del plan de tratamiento odontológico. La optimización de los resultados de los tratamientos odontológicos en el diabético se basa en un encare multi e interdisciplinario. Artículo recibido: 08/2012 Aprobado para publicar: 01/2013

Bibliografía 1. Azarparazhooh, A. Tenenbaum,H. Separating fact from fiction: Use of high level evidence from research syntheses to identify diseases and disorders associated with periodontal disease. J Can Dent Assoc 2012; 78: c25. 2. Lokhart, P. Bolger, A. Papapanou, P. Periodontal disease and atherosclerotic vascular disease : does the evidence support an independent association? A Scientific Statement From the American Heart Assiciation. Circulation May 22,2012. 125. 3. González-Guevara, M. Linares-Vieyra,C. Rodríguez-de Mendoza, L. Prevalencia de trastornos bucales en población de diabetes mellitus tipo 2. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2008;46(3):237-245. 4. Gamende, I. Hermosilla, T. Los problemas de calidad de las guías de práctica clínica.

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Puesta al día

Marcadores cardíacos en Terapia Intensiva Dr. Pedro Amonte Gallo Cardiólogo, Intensivista, Internista Coordinador del Centro de Terapia Intensiva de Hospital Evangélico Ex Profesor Adjunto de Cardiología y Terapia Intensiva Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Los niveles en sangre de los marcadores cardíacos se elevan en diversas situaciones clínicas que cursan con injuria cardíaca. Entre ellos se distinguen marcadores de lesión miocárdica, de sobrecarga cardíaca y marcadores inflamatorios. En el presente artículo se evalúa su utilidad y pertinencia en pacientes ingresados en centros de terapia intensiva, cuyas características los hacen singulares. Se analizan las indicaciones con una lógica de relación costo/beneficio, además de los fundamentos teóricos de los mismos.

Palabras clave: Marcadores cardíacos, troponinas, injuria cardíaca, cuidados de terapia intensiva.

Abstract: Cardiac markers rise in various clinical

situations with cardiac injury. Among them there are markers of myocardial injury, cardiac overload and inflammatory markers. In this article we assess their usefulness and pertinence in patients admitted to intensive care units, whose characteristics make them unique. Indications are analyzed with a logic cost/benefit relation, besides their theoretical background.

Keywords: Cardiac markers, troponins, cardiac injury, intensive care.

Introducción La causa más común de injuria cardíaca es la isquemia y el infarto, pero no son las únicas. Los enfermos críticos, por razones obvias, son oligosintomáticos y en ellos la complicación o afectación cardíaca por otra patología, condiciona un pronóstico distinto y requiere de tratamiento. Los marcadores cardíacos de disponibles hoy en día pueden subdividirse en: • marcadores de lesión miocárdica • marcadores de sobrecarga cardíaca • marcadores de fibrinólisis • marcadores inflamatorios Estos marcadores, muy útiles en el contexto de cuadros cardiológicos puros, deben ser usados e interpretados con cautela cuando se usan para diagnóstico en enfermos con infección o multiinjuriados. En algunos enfermos complejos y graves su uso seriado puede ser útil para monitorear la evolución del tratamiento. E-mail: lospeches@gmail.com

Marcadores de lesión miocárdica Troponinas Como ya hemos dicho en un artículo precedente,(21) el diagnóstico de lesión miocárdica –isquémica o no– se centra en la determinación de las troponinas en sangre,(1, 3) porque poseen la mejor correlación con los datos histológicos. La lesión miocárdica se diagnostica cuando se comprueba una concentración de troponina superior al percentil 99; con excepción de la isquemia postangioplastia donde se requiere un ascenso de 4 veces el nivel de discriminación. Si el contexto es de una historia de isquemia, el ascenso de las troponinas mostrará la presencia de un infarto o una angina de riesgo; si el contexto es de embolia pulmonar marcará riesgo de compromiso hemodinámico y si se están usando citostáticos para tratamiento antineoplásico, su elevación muestra un efecto cardiotóxico.(2, 3) Las troponinas son marcadoras de daño miocárdico, pero no de la naturaleza del mismo.

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¿Cómo se establece entonces la naturaleza del daño? es a través de la historia clínica que reconocemos si la enfermedad isquémica es aguda o sub aguda. En la isquemia, una vez producido el daño, los marcadores suben desde las 2 a 4 horas del evento y suelen mantenerse altos entre 7-10 días, acompañándose la mayoría de las veces de trastornos en el electrocardiograma.(1, 4) En la embolia pulmonar, como veremos más adelante, hay hipoxia sin edema pulmonar, el ECG muestra sobrecarga derecha, y el ecocardiograma dilatación del ventrículo derecho (VD) y/o compromiso de la motilidad de la pared lateral media del VD.(5) Las troponinas descienden en 1 o 2 días. En el caso de la toxicidad por citostáticos los marcadores comienzan a subir en sucesivas series sin alcanzar los valores de isquemia; esta situación señala que se debe interrumpir su administración (Ver Tabla 1). Las dos Troponinas T e I, son homólogas en su uso clínico. Su sensibilidad, valor predictivo positivo y negativo para la isquemia es clínicamente superponible. Su detección se hace por ELISA (anticuerpos marcados). El fabricante del test de Troponina T es único, lo que hace que los valores de referencia sean universales. La Troponina I es producida por varios fabricantes. Cuando se produce la lesión se libera la proteína íntegra y fracciones. En la circulación la troponina se sigue fraccionando en subproductos. Los anticuerpos de cada fabricante actúan contra diferentes fracciones de proteínas, lo cual hace que los valores discriminatorios para Troponina I sean diferentes según el fabricante. El médico deberá estar en conocimiento de los valores de referencia en su hospital si se usa Troponina I. Recientemente se ha introducido en el mercado la Troponina ultrasensible (HS-Tr), para la detección de ambas Troponinas T e I.(7) Con esta troponina, el valor discriminador es 40 ng/ml a las 3 h. En pacientes con dolor precordial y ECG normal o dudoso, un valor de HS-Tr por debajo de 40 ng/ml a las 3 h, tiene un valor predictivo negativo (VPN) para infarto de un 84% y un valor predictivo positivo (VPP) de 85,7%, superior al nivel antedicho. Esto significa alta probabilidad que el dolor haya sido por daño miocárdico isquémico. Se ha señalado que cuando el valor supera los 100 ng/ ml se está frente a un síndrome coronario agudo (SCA) seguro y de alto riesgo (por área extensa amenazada). Riechlin(18) comunica en su trabajo, realizado en un grupo de 872 pacientes con dolor precordial entre 1 y 12 h previas a la consulta, que HS-Tr T de 12 ng/ ml, o que no aumentó más de 3 ng/ml en 1 hora; tiene un VPN para infarto de 99% con una mortalidad por 36

cualquier causa de 0,2% a 30 días. A estos pacientes se les puede otorgar el alta inmediatamente. Los pacientes cuya primera determinación era 52 ng/ ml, o en quienes la concentración de HS-Tr T sube más de 5 ng/ml en la primera hora, cuentan con un VPP para infarto o angina inestable de 84% y una especificidad de 97%. Su mortalidad a 30 días fue de 4,5 %. Las personas del grupo con valores entre los consignados (12 ng/ml a 52 ng/ml) deberían ser observadas y valoradas con otras técnicas. Si se confirman estos resultados, las estadías en emergencia, el uso de test de ejercicio o tomografías se reducirían enormemente. En un paciente en respirador la extensión del edema en la radiología puede tener varias causas, una puede ser el agravio miocárdico con insuficiencia cardíaca. Si las troponinas aumentan, muestran que hay daño miocárdico con lo que el agravamiento del edema será cardiogénico; este compromiso cardíaco no necesariamente es isquémico. Valor Pronóstico de las Troponinas En la enfermedad isquémica el ascenso de las troponinas tanto T como I se asocia a peor pronóstico, su ascenso es uno de los considerados por el Score TIMI para categorizar el riesgo. Ambas son de valor clínico comparable, salvo en los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) y hemodiálisis donde la Troponina T(7) puede estar alta sin compromiso isquémico. En centros de terapia intensiva (CTI) esta situación es importante porque con frecuenTabla 1. Cuadros clínicos de pacientes en CTI que pueden elevar los niveles de Troponinas • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Arritmias Disección de Aorta Insuficiencia Cardíaca Aguda Cardiomiopatía (post parto) Vasculitis Contusión Cardíaca. Quimioterapia Hipertensión arterial severa Miocarditis Embolia Pulmonar. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) Takotsubo Insuficiencia renal Hipertensión endocraneana (HEC) Hipertensión pulmonar severa Ablación por radiofrecuencia Cardioversión eléctrica (CVE) Pericarditis Ejercicio extremo

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Marcadores cardíacos en Terapia Intensiva

cia se encuentran ingresados pacientes portadores de IRC o con necesidad de diálisis. No se deben prodigar las determinaciones de troponinas; se deben usar para resolver situaciones donde el diagnóstico de compromiso cardíaco es difícil y donde un tratamiento adecuado cambia el pronóstico. Asimismo, no debemos hacer determinaciones para valorar el pronóstico en enfermos críticos no cardíacos, ya que éste depende en su mayoría de otros factores más que del nivel de troponinas.

Creatinfosfokinasa MB La Creatinfosfokinasa fracción MB (CPK-MB) comienza a liberarse entre 2-4 h luego del evento isquémico, llega al máximo a las 24 h y se normaliza a las 72 h de la isquemia con lesión. Cumple un rol muy importante en la actualidad para el diagnóstico, sin embargo, la superan las troponinas en sensibilidad y especificidad. A nuestro entender, como se normaliza en 72 h, la CPK-MB es útil frente a un nuevo dolor al tercer, cuarto o quinto día en un paciente reperfundido. En ese momento las troponinas pueden encontrarse elevadas por el episodio inicial y un nuevo aumento de la CPK MB muestra reoclusión. Novack y cols(19), en el estudio EVENT, analizaron la incidencia de infarto post-angioplastia mediante la dosificación de Troponinas y CPK-MB; las cuales debían superar 4 veces el límite de discriminación para diagnosticar infarto. Encontraron un 7,2% de pacientes con infarto según la CPK-MB y 24,3% según las troponinas. La mortalidad de los pacientes que tenían la CPK-MB elevada superó ampliamente la de los pacientes con troponinas elevadas; lo cual ejemplifica que la CPK-MB señala lesiones más extensas.

Proteína de unión a ácidos grasos Las proteínas de unión a ácidos grasos (PUAG) son pequeñas proteínas que facilitan el transporte intrace-

lular de los ácidos grasos y otros lípidos. Son liberadas a la circulación tanto por la isquemia como por la necrosis cardíaca. Hay un tipo cardíaco que aparece en sangre entre 1 y 3 hs, normalizándose entre las 12 y 24 h. Tiene una sensibilidad de 93%, superior a la de Troponina.(8) No obstante, es prudente esperar más trabajos que confirmen estos hallazgos.

Marcadores de sobrecarga cardíaca Péptidos Natriuréticos El BNA, BNP, tipo c y la urodilatina; constituyen un sistema basado en una familia de péptidos y receptores específicos en otros tejidos que regulan el metabolismo hidromineral. Se distinguen por su composición y lugar del organismo donde fueron aislados inicialmente. Con criterio práctico, denominaremos a todos BNP. El BNP se encuentra en varios parénquimas incluido el corazón. Dentro de la célula se encuentra como una pre-hormona de 134 aminoácidos. Cuando la pared de una cavidad (aurícula o ventrículo) se distiende éste es liberado al torrente sanguíneo. La endoproteasa corina lo divide en BNP y NT-pro BNP. El primero es un mediador que inhibe la endotelina 1, disminuye las resistencias periféricas y promueve la natriuresis. El NT-pro BNP no es biológicamente activo, pero es un marcador en todo igual al BNP, salvo que el BNP se metaboliza en el receptor y el NT pro-BNP se elimina por la orina. La vida media del BNP es media hora, la del NT proBNP 24 h; por lo tanto el BNP es mejor reflejo de un evento agudo. Ambos ascienden cuando hay distensión de una cavidad, aun sin síntomas. Se ha demostrado la utilidad de la determinación de cualquiera de los dos marcadores en emergencia para determinar la causa de disnea en pacientes complejos.(9-10)

CELSIUS Ambix / Nebibloc

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Al mismo tiempo, son útiles en el seguimiento intrahospitalario del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (que cuando es adecuado debe acompañarse de su descenso) y para el alta ya que si sus valores persisten altos la tasa de re-hospitalización es también muy alta. La insuficiencia cardíaca con FEVI baja muestra valores de péptidos natriuréticos más altos que si ésta se encuentra preservada. De todos modos, este resultado no sustituye el uso del ecocardiograma para valorar la función cardíaca. El nivel discriminatorio depende de la edad y del sexo (es mayor en las mujeres), por lo que recomendamos que se interpreten los valores por la referencia que dé el laboratorio donde son realizados. Como ejemplo: un valor de BNP < 100 pg/ml tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad de 75% que permitiría descartar insuficiencia cardíaca; si usamos 50 pg/ml como umbral, la sensibilidad pasa a 97% mientras que la especificidad cae a 62%. Para confirmar Insuficiencia Cardíaca Aguda se aceptan valores de BNP > 125 pg/ml hasta 75 años; por encima se necesita que supere los 450 pg/ml. Lo más importante, cuando se usa BNP para diagnóstico, es que el nivel discriminatorio es distinto para una persona con insuficiencia cardíaca aguda del paciente que tiene una insuficiencia cardíaca crónica

-con niveles altos debidos a esta-, que actualmente se agravó. Se acepta que para la Insuficiencia Cardíaca Aguda un valor de BNP de 125 pg/ml es diagnóstico, mientras que en Insuficiencia Cardíaca Crónica agudizada se requieren valores > 400 pg/ml. Con el NT-pro BNP se debe ajustar según el valor de referencia del laboratorio. En terapia intensiva estos péptidos pueden estar aumentados por la insuficiencia renal o la sepsis, no siempre por insuficiencia cardíaca; razón por lo cual no los usamos sin orientación clínica. Analizaremos más adelante las situaciones en las que son de utilidad.(11)

Marcadores de fibrinólisis La fibrina formada en un trombo sufre lisis por los mecanismos normales de la misma. Como consecuencia de esto se encuentran en sangre fragmentos de fibrina; entre ellos los dímeros D. Los dímeros D se pueden medir mediante técnica de inmunoensayo (ELISA), por test de aglutinación en suero o en sangre total (como point of care). De los tres métodos el más sensible es la técnica de ELISA que tiene una sensibilidad de 98 a 100%; una especificidad entre 35 a 39%; con un VPN de 98 a 100% y un VPP de

NATURAL LIFE Multi Gummies

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Marcadores cardíacos en Terapia Intensiva

3 a 40%(20); utilizando 0,5 mg/dl como concentración de referencia. Basta mirar los números precedentes para darse cuenta que los dímeros D son excelentes para descartar una trombosis de significado clínico; si son negativos la mortalidad a 30 días es del 0,4%. Sin embargo, son poco útiles para afirmarla. Se debe tener en cuenta que se elevan no solo frente a una trombosis también se elevan en un hematoma post cirugía, en el curso de una infección y durante el embarazo. La determinación de dímeros D es de utilidad en diversas situaciones clínicas: • Para descartar una flebotrombosis venosa profunda, si son negativos no se justifica el uso de ultrasonografia. • Frente a la posibilidad de tromboembolismo pulmonar (TEP), si son negativos y la gammagrafía es de mediana o baja probabilidad, se descarta también. • Durante el uso de drogas fibrinolíticas, donde su ascenso confirma efectividad del tratamiento. • En los pacientes con prótesis valvulares o con fibrilación auricular anticoagulados, cuando se logra el tiempo de protrombina deseado, hay interferencia de la warfarina con la síntesis de las proteínas de la coagulación. Si se quiere medir la eliminación en la formación de trombos, el valor de dímeros D debe encontrarse por debajo de 0,5 mg/dl. • Cuando se suspende una anticoagulación; p.e. luego de flebotrombosis, hay autores que al mes miden los dímeros D. Si están elevados se indica retomar la anticoagulación.

Marcadores inflamatorios Se han estudiado varios marcadores inflamatorios en el contexto de la cardiología convencional, sobre todo para la etiopatogenia de la enfermedad coronaria. Dentro de ellos cabe citar PCR, IL18, fibrinógeno. En el ámbito de la terapia intensiva, existen tantas causas para elevar dichos marcadores, que su uso no se encuentra indicado. El hacerlo, aumenta los costos sin beneficio para el enfermo.

Situaciones clínicas prácticas Insuficiencia Cardíaca Aguda En este contexto las Troponinas pueden estar aumentadas sin que exista enfermedad coronaria, su nivel elevado agrava el pronóstico. El valor de BNP alto confirma el diagnóstico de insuficiencia cardíaca aguda y deberá observarse su descenso con el tratamiento. Esto es importante sobre todo cuando se usan fármacos, a veces imprescindibles

en el manejo agudo, que han demostrado aumentar la mortalidad como los inotrópicos o vasoconstrictores (noradrenalina). La continuación de su uso hasta la mejoría de los parámetros hemodinámicos requiere la constatación de una mejoría de la saturación venosa mixta, lactacidemia y descenso del BNP. Hay evidencia en la literatura científica de mejoría clínica sin descenso del BNP, sin embargo, estos pacientes no evolucionan favorablemente más adelante.

Insuficiencia Renal Crónica Es muy frecuente que enfermos en diálisis tengan ingreso a los CTI por razones diversas, en general infecciosas. El enfermo en diálisis al ingreso en terapia intensiva presenta en general HTA, insuficiencia cardíaca, probablemente enfermedad coronaria, alto gasto por la fistula y eventualmente infección. Suele ser difícil el diagnóstico de insuficiencia cardíaca. En estas situaciones los marcadores deben ser utilizados con una orientación diagnóstica clara. La Troponina T puede estar aumentada, sin presentar isquemia miocárdica, en insuficiencia renal crónica (IRC) y sobre todo en pacientes dializados. Pero como estos enfermos tienen una prevalencia de enfermedad coronaria grave se debe siempre, ante concentraciones de troponinas elevadas, descartar isquemia miocárdica. Para hacer diagnóstico de evento coronario agudo se requiere un ascenso del 20% de la concentración que tenía el enfermo entre 4 y 9 hs luego del evento clínico guía. El no descenso del BNP o NT-pro BNP, así como la presencia de troponinas aumentadas, agrava el pronóstico.

Embolia pulmonar Si la embolia ocluye por uno o varios trombos un área significativa del árbol pulmonar, existe sobrecarga cardíaca con ascenso de las troponinas y BNP. Cuando esto sucede, automáticamente el paciente deja de ser de bajo riesgo para pasar a ser de riesgo intermedio. Si además se comprueba dilatación del VD, trastornos de la motilidad de la pared lateral media, con ascenso de uno o dos marcadores, se convierte en un paciente con pronóstico grave con una mortalidad superior al 15%; aun sin compromiso hemodinámico actual. En esta situación se debe considerar el uso de trombolíticos.(13-14)

Neumopatía aguda En nuestra experiencia observamos diariamente que una neumopatía aguda luego de su inicio muestra deterioro del intercambio gaseoso y aparecen en la otra base pulmonar elementos de edema. Entonces nos preguntamos si estamos frente a la progresión de la

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infección pulmonar o si el paciente ha presentado una insuficiencia cardíaca como complicación. Un metanálisis reciente publicado en la literatura inglesa (diciembre del 2011), encontró que la frecuencia de las complicaciones cardíacas de la neumonía adquirida en la comunidad era: • Insuficiencia Cardíaca: 17,7% • Síndrome Coronario Agudo: 14,1% • Arritmias: 5,3% El ascenso de las troponinas o BNP -no el valor inicial, sino la curva- es a nuestro criterio útil, porque el tratamiento cambia radicalmente según sea el agravamiento respiratorio, infeccioso o cardíaco. Los eventos coronarios post-neumopatía aguda pueden ser por complicación de placa provocada por mediadores inflamatorios, y aunque raramente, puede provocar el sindrome de Takotsubo o miocardiopatía inducida post-stress.

Sepsis Entre el 12 y 80% de los pacientes con sepsis tiene las troponinas aumentadas; estos pacientes son de mal pronóstico.(15) El aumento del BNP muestra, con una especificidad del 70%, depresión miocárdica en la sepsis. Se debe tener presente en la interpretación que en un 30% puede no deberse a compromiso cardíaco.(16) La determinación de las Troponinas o BNP no está justificada, con excepción de una indicación por compromiso del gasto cardíaco de origen dudoso, cambios en el electrocardiograma o edema pulmonar.

Edema de pulmón no cardiogénico Se ha reportado que un BNP < 250 pg/ml apoya fuertemente el diagnóstico de edema pulmonar no cardiogénico, sobre todo cuando se usa en enfermos sin insuficiencia renal.(14)

BNP para la extubación Se ha comunicado que si los pacientes tienen un BNP superior a 270 pg/ml o 1359 pg/ml de NT-pro-BNP la extubación muy probablemente fracasará por la insuficiencia cardíaca subyacente. Nosotros indicamos el intento por los parámetros clásicos, cuándo un intento fracasa recién ahí determinamos los valores de BNP.

Conclusión Los marcadores cardíacos son un avance indudable. A pesar de esto, no son la panacea. Tienen un alto costo y su uso indiscriminado aumentaría los gastos sin beneficio para el enfermo y con sangría económica de los servicios. Su uso con un adecuado razonamiento clínico, aporta datos que pueden mejorar el pronóstico de los enfermos, y también disminuir costos al diagnosticar complicaciones oligosintomáticas que permiten instaurar los tratamientos específicos adecuados. Artículo recibido: 08/2012 Aprobado para publicar: 02/2013

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Puesta al día

Las buenas prácticas en la Investigación Clínica Dr. Gustavo Arroyo PhD MD. MSc Toxicología, PhD Farmacología y Terapéutica, PhD Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Profesor Asociado en Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este, Uruguay.

Resumen: La investigación clínica es indispensable

en el proceso de la Investigación y el Desarrollo de un nuevo principio activo biológico o no biológico. Su aprobación requiere que se hayan realizado estudios clínicos en humanos. Se constata actualmente la aparición de regiones emergentes para la realización de investigación clínica y la tendencia creciente a que los patrocinadores subcontraten servicios a organizaciones que puedan ejecutarlas en menor tiempo. La realización de investigación clínica fortalece la imagen del país, genera fuentes de trabajo médico y paramédico altamente especializado, da la posibilidad a los sujetos de acceder a los tratamientos más avanzados, promueve la protocolización institucional de tratamientos y favorece la aplicación de modelos fármaco económicos de perfil favorable.

Palabras clave: Estudios Clínicos, Investigación Clínica y Desarrollo, Buenas Prácticas Clínicas.

Introducción El proceso de descubrir una nueva droga que represente una opción de tratamiento novedosa y más efectiva requiere de un esfuerzo multifactorial muy importante por parte de la industria farmacéutica. En promedio, una de 5.000 moléculas que empiezan pruebas pre-clínicas llega finalmente solo una al mercado. El costo de una nueva molécula se estima en millones de dólares americanos. A su vez, el costo de investigar y desarrollar un medicamento está estimado entre 800 millones a 1.300 millones de dólares americanos. Dicha cifra considera el costo de las miles de pruebas fallidas en un estudio. Aproximadamente de cada 10.000 compuestos que entran en Investigación y Desarrollo (I+D) solamente uno será finalmente aprobado para el uso en seres humanos. (Ver Figura 1) Para justificar la aprobación de un fármaco, es necesario demostrar que su uso aportará beneficios hasta ahora E-mail: arroyog48@gmail.com

Abstract: Clinical research is essential in the process

of research and development of new biological active substance or biological. Their approval requires that clinical trials have been conducted in humans. Actually we can observe the appearance of emerging regions for conducting clinical research, and the growing trend that sponsors subcontracted to organizations that can execute in less time. Conducting clinical research strengthens the country's image, generates jobs highly specialized medical and paramedical staff, provides an opportunity for individuals to access the most advanced treatments, promotes institutional treatment protocols and promotes drug applying economic models favorable profile.

Keywords: Clinical Trials, Clinical Research and Development, Good Clinical Practice.

inexistentes o con menores efectos secundarios en la evolución de una enfermedad o del tratamiento ya conocido y aceptado. Esto debe ser confirmado por hechos sometidos al rigor de análisis estadísticos. A este principio se lo denomina genéricamente “medicina basada en la evidencia”. Superadas las etapas de desarrollo químico y prueba en animales, la prueba decisiva para un fármaco se lleva a cabo en la clínica, y tiene por objeto decidir si la sustancia activa ensayada en la experimentación animal es apta para el empleo terapéutico en el ser humano. Claro está que la IC tiene que realizarse en el mayor número posible de enfermos, con el juicio crítico necesario y teniendo en cuenta el efecto de todos los factores, tales como características genéticas, étnicas, ambientales, dietéticas, etarias, geográficas, socio económico culturales, sexo, etc. Es por esta razón que durante los últimos años se ha extendido la nueva técnica metodológica de estudios controlados internacionales y multicéntricos. Dichos estudios son conducidos una vez que el fármaco se encuentra en

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Figura 1. Costos asociados al desarrollo de una nueva droga

las últimas etapas de autorización regulatoria (donde es necesario evaluar un gran número de sujetos) y pueden ser realizados en más de un centro médico o clínico en diferentes países. Los beneficios de este tipo de estudio se basan en la inclusión de un mayor número de sujetos y de una mayor amplitud geográfica de estudio. De esta forma es posible obtener información sobre la eficiencia, eficacia y seguridad en distintos grupos de población con una misma patología, lo que permitirá un abordaje más integral y posteriormente facilitará la evaluación de los resultados obtenidos.(2)

Definición de Investigación Clínica La óptica epidemiológica asegura que una IC es “el estudio experimental de la eficacia y tolerabilidad de los fármacos en sujetos humanos”. Incluso hay epidemiólogos más restrictivos, que consideran insuficiente o poco preciso el concepto anterior. Para ellos, sólo tienen consideración los estudios controlados, aleatorios y de doble ciego. Parece una definición demasiado técnica, en exceso especializada, y que deja al margen de ella aspectos tan trascendentes como el bioético.(3) La IC, en el sentido más amplio, es cualquier investigación realizada en los seres humanos. En el sentido habitual, una IC controlada es un estudio prospectivo en el que se compara el efecto de un fármaco con el de un placebo u otro fármaco en personas sanas o enfermas a las que se ha asignado de forma aleatoria a cada grupo.(4) Tomando en consideración otras definiciones, la FDA determina que “una IC es un estudio de investigación en seres humanos cuya finalidad es responder preguntas específicas sobre la salud. Conducida cuidadosamente, las investigaciones clínicas son la manera más segura y rápida de encontrar tratamientos que funcionen para los personas y a su vez encuentren nuevas formas de mejorar la salud”.(5) En una IC se pueden estudiar nuevos fármacos, nuevas asociaciones de fármacos en el mismo medicamento, nuevas formas farmacéuticas, nuevas indicaciones y nuevas pautas de administración. Es preciso recalcar 46

que es la única prueba que asegura metodológicamente resultados concluyentes. Las IC se utilizan para probar nuevos medicamentos, terapias y dispositivos diagnóstico terapéuticos en voluntarios humanos. Hoy en día, las IC se llevan a cabo utilizando protocolos que se adhieren a los estándares aceptados de seguridad, donde el cuidado del sujeto de investigación y la correcta interpretación de los datos forman los pilares de la IC cumpliendo normas consensuadas internacionalmente de Buenas Prácticas Clínicas. Sin embargo, la historia demuestra que el bienestar del sujeto de investigación no siempre fue una prioridad tan alta en tiempos antiguos.(6)

Primeros antecedentes Se considera a James Lind como el padre de la IC, ya que fue el primero en introducir los grupos de control en sus experimentos, documentando que los frutos cítricos en la dieta pueden prevenir el escorbuto. Lind realizó investigaciones en el mar a bordo del buque Salisbury en 1747. Todos los pacientes con escorbuto fueron suministrados con una misma dieta, pero esta fue complementada con varios elementos adicionales, incluida la sidra, el vitriolo elixir, el vinagre, el agua de mar, la nuez moscada y (fundamentalmente), las naranjas y los limones. En sólo seis días, los pacientes que tomaban cítricos eran aptos para el servicio. Aunque los resultados fueron claros, Lind dudó en recomendar el uso de las naranjas y los limones, porque eran demasiado caras. Fue casi 50 años antes de que la Marina hiciera finalmente el jugo de limón parte obligatoria de la dieta en las tripulaciones de alta mar.

Investigaciones clínicas modernas Desde 1800 en adelante, la IC comenzó a aumentar y se prestó más atención en el diseño del estudio. Los placebos fueron utilizados por primera vez en 1863, y la metodología de la asignación al azar fue introducida en 1923. La primera IC al azar utilizando adecuadamente una metodología se llevó a cabo en 1948 por el Consejo de Investigaciones Médicas (Medical Research Council, MRC) con el uso de la estreptomicina para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Este estudio también incluyó las evaluaciones de un grupo doble ciego, donde ni los investigadores ni los sujetos sabían a qué grupo de tratamiento pertenecían, lo que permitía un análisis imparcial de los resultados. Desde 1945, las repercusiones éticas de la IC se han convertido cada vez más importantes, dando lugar a una reglamentación estricta de los experimentos en seres humanos. Estos reglamentos han sido consagrados en documentos como el Código de Nuremberg, Declaración de Helsinki, Boston, ICH, algunas de ellas motivo de reuniones internacionales regulares para discusión y actualización consensuada de ser necesario. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 45-54

Investigación Clínica

La IC se ha convertido así en un procedimiento estándar, de alta calidad, centrándose en la seguridad del sujeto y requiriendo el proceso del consentimiento informado de los participantes en todo momento.

Importancia de la IC La necesidad de realizar investigación de nuevos procedimientos tecnológicos y medicamentos es de trascendental importancia para el desarrollo de la humanidad.(7) Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) hasta la fecha no existen tratamientos adecuados para tres cuartas partes de las dos mil quinientas afecciones médicas reconocidas en la actualidad. Sin dudas, la investigación de nuevas sustancias terapéuticas en los siglos XX y XI, ha contribuido a una disminución considerable en la morbi-mortalidad general y específica; por ejemplo se han reducido en un 80% las muertes por causa de enfermedades infecciosas, 75% por enfermedades reumáticas, 68% por arteriosclerosis, 67% por hipertensión arterial y en 61% por causa de enfermedades ulcerosas.(8) Por otro lado, los tratamientos existentes para determinadas patologías pueden no ser igualmente efectivos para toda la población. Las IC determinan si los nuevos tratamientos pueden ser más efectivos o seguros que los que actualmente están siendo utilizados. Sin embargo algunos estudios no demuestran ser tan efectivos. En conclusión la importancia de las IC radica en el hecho de ser el paso más importante para corroborar la eficacia y seguridad de los nuevos tratamientos.

Estructura de una IC Desarrollo y autorización de un nuevo fármaco Las grandes instancias en el proceso de investigación y desarrollo (I+D) de un nuevo fármaco son: • el desarrollo químico-farmacéutico, • el desarrollo preclínico y • el desarrollo clínico. El desarrollo químico-farmacéutico suele partir desde un proceso biológico sobre el que se desea actuar o de una estructura química que se pretende modificar. Los nuevos fármacos pueden extraerse o sintetizarse a partir de fuentes naturales, como plantas o microorganismos. Cuando el punto de partida es un proceso biológico que se quiere modificar se parte de modelos en animales vivos, tejidos o cultivos celulares. Cuando se parte de un fármaco previo, se analiza la relación entre estructura y actividad, se modifica la estructura para aumentar la eficacia, reducir la toxicidad o mejorar las características fármaco–técnicas.

Luego del desarrollo químico-farmacéutico, se realiza el desarrollo preclínico donde se estudia y define el mecanismo de acción, posibles efectos terapéuticos, las características fármaco-técnicas y la toxicidad del nuevo fármaco. El desarrollo clínico se inicia cuando los estudios preclínicos demuestran que el nuevo fármaco tiene unos efectos farmacológicos que sugieren que pueda ser igual o más eficaz que otros fármacos existentes en una determinada patología y que este efecto se consigue con menores niveles de toxicidad. El objetivo del desarrollo clínico es confirmar en humanos las pruebas hechas en animales respecto a la eficacia y seguridad del nuevo fármaco y establecer las dosis y la pauta de administración con que deberá utilizarse para que sea eficaz y seguro. Para ello hay que realizar los estudios de farmacología humana, estudios exploratorios y estudios de uso terapéutico.

Tabla 1. Clasificación de investigaciones clínicas Factor de clasificación

Tipos de IC

Fase I Fase II Desarrollo clínico Fase III Fase IV Aspecto de la Explicativos intervención Pragmáticos Equivalencia Terapéutica Búsqueda de dosis Dosis-respuesta ConcentraciónObjetivo respuesta Bioequivalencia Biodisponibilidad Estudio piloto No enmascarado / Abierto EnmascaSimple ciego ramiento Enmascarado/ Doble ciego Ciego/Cerrado Triple ciego Paralelo Exposición Cruzado Controlado Control No controlado Aleatorizado Aleatorización No aleatorizado Fuente: QUINTANA DURAN, José Antonio (2004). Investigación en Terapéutica clínica: Ensayos clínicos con medicamentos. Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla. Hospital Universitario Virgen Macarena. Servicio de Farmacología Clínica. Sevilla. 2004 Barcelona.

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En su libro Farmacología Humana, Jesús Flórez los identifica de la siguiente manera: • Investigaciones en farmacología humana en los que se establece las dosis que son seguras y las características fármaco-técnicas y pautas de administración. • Investigaciones exploratorias en los que se valora el efecto terapéutico en un grupo muy seleccionado y controlado de sujetos con el fin de establecer las dosis y la pauta de utilización que debería utilizarse en los estudios posteriores, así como el índice terapéutico del fármaco. Para continuar con el estudio suele ser necesario que el índice terapéutico sea igual o mayor que el de otros fármacos existentes. • Investigaciones confirmatorias en los que se demuestra la eficacia y seguridad del nuevo fármaco en una indicación y en un grupo de población concretos y en número de suficiente de sujetos como para que los resultados sean concluyentes. Estas investigaciones son esenciales para la autorización, incluyendo los estudios poblaciones especiales en los que se vayan a utilizar y que requieran dosis o pautas de administración especiales. • Investigaciones de uso terapéutico. No son esenciales para la autorización del fármaco, pero son importantes para optimizar su uso, incluyendo la comparación con otros fármacos, las interacciones y los estudios de farmacovigilancia.(9) Los tipos de Investigaciones Clínicas se presentan en la Tabla 1.

Fases del desarrollo de un nuevo fármaco El desarrollo de un fármaco comprende un conjunto de fases con estudios sucesivos en el que los resultados de un estudio sirven para diseñar los siguientes.

Figura 2.

Se inicia en la fase 0 o preclínica, continua en las fases I, II, III de evaluación (Ver Figura 2). Desarrollar una nueva molécula puede insumir 15 años, desde el momento en la cual es descubierta hasta que es posible utilizarla en seres humanos. Todas las fases de IC farmacológica se realizan bajo los parámetros de la Buenas Prácticas Clínicas (BPC) (en inglés Good Clinical Practice, por sus siglas en inglés (GCP), que incluye una serie de procedimientos o normas internacionales diseñadas con el fin de evitar errores y fraudes, y asegurar que los derechos de los sujetos que participan en una IC son respetados.(10)

Investigación Clínica Fase I Se realiza la investigación del medicamento estudiando su comportamiento en un estudio con voluntarios sanos seleccionados, usualmente de 20 a 100 individuos; busca responder las siguientes respuestas: • Si el tratamiento trata la enfermedad. • La respuesta del cuerpo humano ante la nueva droga. • El rango de la dosis compatible con los niveles de seguridad. • Efectos secundarios. La administración de la droga en el primer sujeto se hace a una dosis muy baja. Si el resultado es positivo de acuerdo a las hipótesis consideradas, al próximo sujeto se le administrará una dosis levemente mayor. Así, la dosis se incrementará gradualmente y los efectos que se generan se monitorean estrictamente para obtener información sobre la respuesta del cuerpo ante la presencia de la nueva droga hasta que los efectos tóxicas sean mayores que la efectividad. El diseño de estos estudios es abierto, por lo general simple o doble ciego, con una duración promedio de 9 a 18 meses.

Fases en la Investigación Farmacológica

Fuente: PhRMA (2007) Drug Discovery and Development understanding the R+D process. Consultado 20 de abril 2010. <www.pmda.go.jp/2009bio.../II-2_Vodicka_PhRMA>.

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Investigación Clínica

Figura 3.

Diseño de una investigación clínica II o III –aleatorio-

Fuente: FLÓREZ, Jesús (2008), Farmacología Humana 5ta edición, Departamento de Fisiología y Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander. <http://www.diazdesantos.es/wwwdat/pdf/SP0644101388.pdf>.

Se hace excepción en medicamentos que se encuentren en investigación para el tratamiento del cáncer y el SIDA con el fin de acelerar su desarrollo, ya que son patologías consideradas prioritarias pues requieren nuevos y mejores tratamientos.

Investigación Clínica Fase II Aproximadamente 70 de 100 nuevos tratamientos logran pasar a la Fase II. Estos estudios se realizan en personas que tengan un mismo tipo de patología o con diferentes variantes de una determinada enfermedad. Se incluyen de 100 a 500 sujetos. Los criterios de inclusión y exclusión son menos estrictos y su duración es de uno a cuatro años. Sirven para determinar: • Si el nuevo tratamiento es lo suficientemente adecuado para ser investigado en la siguiente fase. • Contra qué tipo de patologías es efectivo. • Mayor detalle sobre los efectos secundarios. • Obtener mayor información sobre la dosis más efectiva.

Investigación Clínica Fase III Si se obtiene una razonable evidencia de las Fases I y II, comienzan las investigaciones de la Fase III, que pueden involucrar múltiples médicos, tratando a miles de sujetos en diferentes partes del mundo.

Durante esta fase se compara el nuevo tratamiento con el mejor tratamiento disponible o tratamiento estándar para determinada patología. (Ver Figura 3). Aparte de verificar la eficacia de la droga, se busca determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta fase se obtiene una mejor perspectiva de la relación entre seguridad y eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el contexto del desorden que se pretenda tratar.

Investigación Clínica Fase IV También conocidos como estudios de farmacovigilancia, consisten en el seguimiento del fármaco después que el mismo ha sido autorizado para su comercialización por las autoridades sanitarias. Es decir que el producto está a la venta de acuerdo a las reglamentaciones del país. Se busca básicamente la detección de toxicidad previamente insospechada, así como de la evaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase 4 se pueden detectar reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el descubrimiento de aquellas con frecuencia menor a 1/1000. Además, los estudios Fase IV pueden establecer determinadas tendencias de nuevas indicaciones para el mismo

SPEFAR Perifar Codeína

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compuesto farmacéutico, para lo cual se deberá realizar posteriormente una IC fase III con el fin de determinar la nueva indicación, algo muy común, sobre todo en productos oncológicos.

Si bien existen diversas etapas en el proceso de la ejecución y planeación de una IC, vale la pena recalcar que todas las IC tienen un común denominador el cual es la necesidad de tener un protocolo aprobado. Por protocolo se entiende el “documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de una investigación”(11) Las partes intervinientes en una IC se detallan en la Figura 4. A continuación, se describen los distintos conceptos utilizados en el cuadro precedente.

Las responsabilidades del patrocinador pueden incluir entre otras múltiples acciones: • Desarrollo del protocolo de investigación y presentación de la fórmula IND(12) ante la autoridad competente. • Seleccionar investigadores, sitios y monitores para el estudio. • Proveer toda la información necesaria para la conducción de la investigación. • Monitorear y asegurar que el estudio se esté realizando de acuerdo al protocolo y a las BPC (GCP). • Asegurar la adherencia a las normas con las diferentes entidades regulatorias. • Informar en caso de estar bajo el dominio de la FDA o EMEA sobre efectos adversos y reportes de seguridad. • Monitorear información de eficacia y seguridad. • Proveer el producto para la ejecución de la IC. • Realizar la valoración y el análisis estadístico adecuado y reportar los resultados.

Patrocinador

CRO’s (Contract Research Organization)

Es un individuo, organización o empresa, (fabricante de productos farmacéuticos, dispositivos o biotecnología), que inicia una IC. En los últimos años las compañías patrocinadoras realizan sociedades con distintos organismos como los Institutos Nacionales de Salud y/o Centros Académicos de Salud para gestionar las investigaciones en distintas áreas terapéuticas.

Es una organización de servicios que provee soporte al patrocinador en la forma de tercerización de servicios de investigación para medicamentos y dispositivos médicos(13). El rango de operación y funciones que puede tener una CRO es muy amplio, desde pequeñas operaciones en determinados nichos a la planificación, ejecución, mo-

Participantes de una IC

CETAE

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Investigación Clínica

nitoreo y control de nuevas drogas o dispositivos, desde los estadios tempranos de desarrollo hasta la aprobación por la autoridad regulatoria sanitaria que aprueba su comercialización. Al subcontratar parte de su responsabilidad, el patrocinador puede destinar un menor número de recursos a la ejecución de investigaciones clínicas. De acuerdo al código de regulaciones federales CFR (por sus siglas en inglés) una CRO es “una persona legal que puede ser una corporación, que asume como contratista independiente con el patrocinador, una o más obligaciones de este, por ejemplo diseño de un protocolo, selección y/o monitoreo de las investigaciones, evaluación de reportes y preparación de materiales a ser presentados ante la FDA”.(14) A su vez las normativas establecidas por esta misma entidad mantienen que el patrocinador debe describir por escrito cuales serán exactamente las responsabilidades y obligaciones transferidas a la CRO.

Autoridad Regulatoria La IC en seres humanos está sujeta a ciertas normas éticas y reglamentarias. Aunque las interpretaciones y aplicaciones pueden variar en parte de un país a otro, se presentan como principios generales que se aplican a los estudios, independientemente del lugar en el que se llevan a cabo. Para entender las implicancias en la realización de investigaciones es importante entender primero las normas mundiales. El código de Nuremberg firmado después de la Segunda Guerra Mundial sirve como base ética en la investigación en seres humanos. El código contiene 10 principios, de los cuales el más importante establece que “el consentimiento voluntario del sujeto humano es absolutamente esencial”. El documento también dictamina que cada sujeto debe encontrarse en una posición de “ejercer libremente el poder de elección” basado en información precisa y debe también encontrarse libre de “cualquier elemento” de coerción. Además el estudio debe ser “de una naturaleza tal que produzca resultados provechosos para la sociedad que no puedan ser obtenibles por otros métodos o medios”.(15) “El grado de riesgo que ha de ser tomado no debe exceder nunca el determinado por la importancia humanitaria del problema que ha de ser resuelto con el experimento” y “Durante el curso del experimento el sujeto humano debe estar en libertad de interrumpirlo si ha alcanzado un estado físico o mental en que la continuación del experimento le parezca imposible”. El principio de consentimiento informado ha sido la contribución más importante del código, el cual ha sido adoptado mundialmente por la comunidad científica.(16) Existe otro documento que sirve también como guía a nivel mundial en lo que a IC y es la Declaración de Helsinki, adoptada por la 18ª Asamblea Medica Mundial realizada en Helsinki, Finlandia, en el año 1964.

Una de sus mayores contribuciones fue la introducción del Comité de Ética en la conducción de IC. A pesar de no ser un instrumento legal que vincule intencionalmente, su autoridad emana del grado de codificación interna y de la influencia que ha ganado a nivel nacional e internacional.(17) Las IC también deben recibir alguna forma de aprobación por parte de una autoridad local que sea legalmente autorizada para la reglamentación. La Guía para las BPC creada por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH por sus siglas en inglés) establece los principios de la supervisión normativa. Originalmente aprobada por los EE.UU., Japón y la UE en 1996, las BPC han sido integradas paulatinamente por muchos países dentro de sus ordenamientos jurídicos como normas para la investigación que involucre a seres humanos. Las BCP incluyen la protección de los derechos humanos como sujeto particicpante de una IC. A su vez dictaminan que los nuevos compuestos a investigar deben proveer ciertos estándares de seguridad y eficacia. Adicionalmente proporciona una guía estandarizada basada en patrones de calidad, sobre cómo deben ser conducidas las IC detallando los roles y las responsabilidades de los patrocinadores de la investigación, los monitores o los CRO, entre otros actores de la investigación. En definitiva se trata de asociaciones gubernamentales e internacionales que reciben toda la información referente a la investigación de un nuevo producto para la aprobación de este en un determinado mercado.

Figura 4. Actores participantes en una Investigación Clínica Farmacológica

Fuente: Dr. Arroyo Gustavo (2009). Foro de Innovación de las Américas 2009. Investigación Clínica en el Uruguay desde el punto de vista del patrocinador. Montevideo 2009.

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Los patrocinadores que desean que sus productos sean comercializados en determinado mercado deben entregar a estas asociaciones toda la información referente a las IC realizadas para probar la efectividad y seguridad del producto. Dichas agrupaciones basan sus estudios en varias normativas internacionales que fijan estándares para la realización de las IC.

Comités de Ética (CE) Los CE fueron Introducidos por primera vez en la Declaración de Helsinki, inciso 13, donde se estableció que: “El proyecto y el método de todo procedimiento experimental en seres humanos debe formularse claramente en un protocolo experimental. Este debe enviarse, para consideración, comentario, consejo, y cuando sea oportuno, aprobación, a un comité de evaluación ética especialmente designado, que debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida. Se sobreentiende que ese comité independiente debe actuar en conformidad con las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la Investigación experimental. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. El investigador también debe presentar al comité, para que la revise, la información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, otros posibles conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio”.(18) El rol del CE es garantizar que los beneficios de la investigación son mayores que sus riesgos. Además asegura

que los sujetos estén correctamente informados sobre sus derechos y de los riesgos involucrados en la participación de la IC, que no están sujetos a una presión indebida para inscribirse, por ejemplo a través del pago de sumas de dinero excesivas. Además se encargan de examinar la investigación durante todo el proceso de su curso lo cual se hace en conjunto con el trabajo realizado por el patrocinador y las CRO. Existen distintas nomenclaturas para los CE dependiendo del país. Algunos ejemplos son los Consejos de Revisión Institucional (IRB, por sus siglas en inglés, EE.UU.) las Juntas Éticas en Investigación (ORE, por sus siglas en inglés, Canadá), los Comités de Ética en Investigación (CER, por sus siglas en inglés, UE), los Comités Helsinki (Israel), los Comités de Bioética (Polonia) y los Comités Éticos de Protección (CEP, por sus siglas en portugués, Brasil). Algunos países donde la investigación está bien establecida y con experiencia regular, ofrecen a menudo centralizar la revisión ética en un estudio multicéntrico, normalmente se instalan dentro de la institución responsable de conducir el estudio. Los CE están compuestos de acuerdo a reglamentaciones internacionales, regionales y nacionales. Generalmente por profesionales de la medicina, representantes del grupo de pacientes, expertos legales, éticos, religiosos, psicólogos, paramédicos.

Asociación de pacientes El rol que las organizaciones de pacientes pueden desempeñar en el proceso de investigación es a menudo pasado por alto.

Bibliografía 1. Cámara de Especialidades Farmacéuticas y Afines (2005). Política de Medicamentos, documento de posición publicado por CEFASE. (Política de Medicamentos CEFASE), Documento de Posición. Julio 2005, Montevideo. 2. UNITED STATES NACIONAL INSTITUTE OF HEALTH (sf) Registro Federal de Ensayos Clínicos conducidos en todo el mundo. Understanding Clinical Trials, FAQ. Consultado en línea 15 de Noviembre 2009. <http://www.clinicaltrials.gov/ct2/info/ understand>. 3. QUINTANA DURAN, José Antonio (2004). Investigación en Terapéutica clínica: Ensayos clínicos con medicamentos. Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla. Hospital Universitario Virgen Macarena. Servicio de Farmacología Clínica. Sevilla. 2004 Barcelona 4. Sustancia que no tiene efecto en el cuerpo. Se emplea particularmente a la hora de realizar estudios sobre los efectos de medicamentos: el placebo es aquél que se administra a un grupo de pacientes mientras que el medicamento que se está estudiando se le da a otro grupo. Fuente: HOSPITAL ALEMÁN (2009). Diccionario Médico. Consultado el

17 mayo 2010. <http://www.hospitalaleman.com.ar/hospital/diccionario.htm>. 5. FDA (2009). Food and Drug Administration U.S Questions Answers about Clinical Trials. Extraído de la base de datos para el paciente. Consultado el 17 de septiembre 2009.<http://www.fda.gov/ForConsumers/ ByAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm121345.htm>. 6. TWYMAN, Richard (2004). A brief history of clinical trials. The Human Genome consultado el 01 de febrero 2010. <http://genome. wellcome.ac.uk/doc_WTD020948.html>. 7. PhRMA (2007) Drug Discovery and Development understanding the R&D process. Consultado 20 de abril 2010. <www. pmda.go.jp/2009bio.../II-2_Vodicka_(PhRMA)>. 8. MARTÍNEZ, Jairo Andrés (s.f.) Desarrollo de investigación clínica de un medicamento Primera parte. Revista de Gastroenterología. Profesor titular del Postgrado en Farmacología, Universidad Nacional de Colombia, Asesor Médico - Jefe de Farmacovigilancia CS&E, Dirección Médica. Novartis de Colombia S.A. Consultado el 30 de abril 2010. <http://www.encolombia.com/medi-

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Investigación Clínica

Las últimas cuatro décadas no solo demuestran un aumento constante de organizaciones de pacientes sino también un creciente interés en el proceso de I+D de fármacos. Hay una gran diferencia entre los consumidores como usuarios ocasionales de los servicios de la salud y los pacientes que utilizan dichos servicios de una manera constante. El objetivo principal de los consumidores es el de minimizar los costos asociados a los servicios de salud. Paradójicamente, estas mismas personas en su rol de paciente están interesados en cuestiones tales como ¿Dónde puedo encontrar el mejor médico?, ¿El mejor hospital?, ¿El mejor tratamiento o medicamento para mi enfermedad? Por esta razón la postura de las asociaciones de pacientes es la de defender a la comunidad científica actuando como un “socio” critico que acompaña el proceso de investigación para el descubrimiento de necesidades médicas que no han sido cubiertas. Por el contrario las organizaciones de consumidores adoptan en general una postura de confrontación, subrayando los riesgos, peligros y problemas de la IC.(19) Las organizaciones de pacientes representan las necesidades, opiniones y perspectivas de los pacientes. Su rol principal se basa en el soporte psicológico e informativo. Sin embargo en los últimos tiempos se han tornado también como agrupaciones de soporte al proceso de investigación debido a la experiencia práctica que poseen sobre las patologías investigadas. Como resultado, estas agrupaciones están trabajando más cerca de los patrocinadores con el objetivo de contribuir

en el proceso de desarrollo de nuevas drogas y terapias, especialmente en patologías graves para las cuales no existe una atención adecuada o al menos una estabilización en los síntomas. La participación no solo se limita a la investigación médica, sino también a las pautas del tratamiento médico y con las normas de atención al usuario. Esto se evidencia en el cambio del modelo de las agrupaciones. En el pasado las organizaciones de pacientes se basaban en tres pilares fundamentales educación/información, soporte y defensa. Actualmente se ha sumado un cuarto rol fundamental, participación y asesoría en las IC y en las cuestiones relacionadas con la política. Un ejemplo de esta nueva función es la EULAR (por sus siglas en inglés) European League Against Rheumatism. Gracias a la colaboración de esta asociación de pacientes, los investigadores pudieron encontrar dos nuevos parámetros importantes, además del dolor, en la determinación de la efectividad de las nuevas drogas contra la artritis reumatoidea, fatiga y somnolencia.(20) Este hecho ejemplifica como las asociaciones de pacientes pueden proveer conocimiento adicional a los procesos de IC lo cual agrega un valor importante durante la conducción de estudios clínicos y posteriormente en los resultados obtenidos. Por lo tanto la combinación del conocimiento científico tradicional, basado en la evidencia con la práctica, basada en la experiencia por parte de las organizaciones de pacientes, crea un valor agregado muy importante el cual desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la IC.

Bibliografía 12. Investigational New Drug: permiso otorgado por la FDA para el embarque y movimiento de drogas experimentales. 13. ACRO, Asociation of Clinical Research Organizations (2010) The CRO Market . Pagina web de la asociación de organizaciónes de servicios en investigación clínica. Consultado el 18 de Agosto 2010. <http:// www.acrohealth.org/cro-market1.html>. 14. FDA, Food and Drug Administration (2010). Código de Normativas Federales, titulo 21, Volumen 5, última revisión Abril 1, 2009, 21CFR312.3. Consultado 15 de agosto 2010. <http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch. cfm?fr=312.3>. 15. UNITED States Holocaust Memorial Museum (s.f.). The Nuremberg Code (1946) Extraído de los tribunales de guerra bajo el control del Consejo de Leyes No.10. Consultado el 20 de julio 2010. <http://www.ushmm. org/research/doctors/Nuremberg_Code. htm>. 16. Laughton Adam (2007). Somewhere to run, somewhere to hide?: International regulation of human subject experimentation. Duke

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20. RAWLINS M.(2004). Cutting the Cost of Drug Development. Nature Reviews Drug Discovery, 3 (1) pp 360-364 (2004). Portal de ciencia y Medicina. Consultado el 15 de Julio 2010.< http://www.nature.com/nrd/ journal/v3/n4/full/nrd1347.html>. 21. Estadísticas extraídas en base a Instituto Nacional de Salud de EE.UU; a través de su biblioteca Nacional de Medica (NLM por sus siglas en inglés) y en colaboración con la Food and Drug Administration (FDA por sus siglas en inglés), como resultado de la Ley de Modernización de la FDA aprobada en noviembre de 1997. Pagina web de busquedas. <http://www.clinicaltrials.gov/ ct2/search/advanced>. 22. U NIVERSITY OF KENTUCKY (2006). Conducting Clinical trials from A-Z “who are the players and their roles and responsibilities?. Manual de conducción de Investigación clínica redactado por la Universidad de Kentucky actuando como organización de investigación clínica. Manual para potenciales sujetos de investigación – CRO- Consultado el 19 de Agosto 2010. <http://www.mc.uky.edu/ ukcro/manual/roles_and_responsibilities_page.htm>.

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Academia Las universidades juegan varios roles simultáneos. Por un lado son las instituciones encargadas de formar a los investigadores en lo que se refiere a las BPC y todas las normativas necesarias para llevar acabo IC alineadas con las políticas de los organismos reguladores. Por otro lado sirven como centro de investigación para la realización de IC. El financiamiento de dichas investigaciones puede provenir de patrocinadores de las investigaciones, por los diferentes gobiernos o por las instituciones educativas en si. De acuerdo al portal de información del Institutito Nacional de Salud de los EE.UU., se calcula que actualmente existen unos 1800 estudios clínicos realizados por organizaciones educativas solo en EE.UU.(21) Si bien las universidades juegan un papel muy importante como centros de IC en los países desarrollados aún no se observa una tendencia en IC tan importante en los países en desarrollo.

Monitor o Asociado de Investigación CRA Son intermediarios entre el centro donde se lleva a cabo la IC y el patrocinador o CRO. El asociado puede ser un empleado de la compañía patrocinadora o CRO. Actúan en nombre de dichas organizaciones y pueden estar involucradas en todas o algunas de las siguientes actividades: • Evaluación del sitio de IC e iniciación de actividades. • Asegurar que los requisitos regulatorios sean cumplidos. • Asegurar que el personal del centro de investigación este entrenado y bien informado sobre los roles y responsabilidades del estudio. • Asegurar que el sitio de investigación tenga todos los materiales requeridos para la conducción de la IC. • Monitorear la información y verificar su fuente. • Supervisar el progreso del estudio a nivel local.

Sujeto de investigación Es el individuo que participa en la IC. Los sujetos de investigación pueden ser individuos sanos o pacientes con una determinada patología o condición. Pueden ser sujeto de una intervención de investigación o un sujeto de control. Cuando el sujeto es parte de una intervención recibirá una nueva entidad en estudio. Por otro lado cuando forman parte de un grupo de control pueden recibir un placebo, presentación inactiva, líquido, polvo, etc. que no tiene valor como tratamiento, o un tratamiento similar al cual se está estudiando que sirve para comparar la efectividad del nuevo fármaco.

Grupo de Investigación Un grupo de investigación se compone de un Investigador Principal y Sub-Investigador. 54

El investigador principal es el individuo que conduce y supervisa todos los aspectos de la IC. Es responsable por asegurar la adherencia a las diferentes normativas regulatorias como BPC y por el cumplimiento fiscal en la conducción de la investigación. Está incluido en la determinación de un plan de reclutamiento, evaluación y tratamiento de los sujetos de investigación, así como en la supervisión del personal médico que participa en el estudio. A su vez es responsable por la revisión oportuna de toda la información clínica y por la interpretación y lectura de los análisis, por ejemplo rayos x, tomografías, etc. Por otro lado debe asegurar que cualquier evento adverso sea reportado.(22) La FDA requiere que los investigadores cuenten “con la formación y experiencia necesaria para servir como investigador principal de una investigación”. A su vez las normas internacionales especifican que todas las decisiones y el cuidado médico de un sujeto de investigación deben ser tomadas por un profesional médico u odontólogo, cuando aplique. El investigador principal puede no ser un profesional médico. Si este fuera el caso, se designa un médico como sub-investigador para supervisar y ejercer todas las funciones en las cuales se requiere de conocimiento médico. El investigador principal puede delegar tareas al personal encargado de llevar acabo el estudio siempre y cuando sean personas calificadas para dicha tarea. Generalmente se realiza un documento con todas las tareas delegadas y sus respectivos responsables. Lo que nunca puede delegar es la responsabilidad de la IC. Para algunas excepciones como las decisiones médicas, tratamiento, respuesta a efectos adversos, resultados anormales en estudios, dosificación, etc., pueden ser realizadas por el médico investigador, si bien las tareas son delegadas no es posible transmitir la responsabilidad. Los sub-investigadores son otros médicos y profesionales que forman parte del equipo de investigación y soportan al investigador principal en la realización del estudio. Son colaboradores directos del investigador principal y responden al mismo.

Conclusiones La investigación clínica es trascendental para el desarrollo de la humanidad y reviste importancia estratégica a nivel nacional. El proceso de I+D para un nuevo principio activo y/o una nueva indicación de uno conocido consta de varias fases I, II, III y IV. En la realización de la IC resulta de consideración imprescindible la aplicación de las BPC, teniendo en cuenta los principales protagonistas de una IC, sus responsabilidades, derechos y obligaciones. Artículo recibido: 07/2012 Aprobado para publicar: 02/2013 en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 45-54

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Puesta al día

Estatinas seguras Dr. Mario Stoll*, Dr. Mario Zelarayán**, Dra. Rosana Gambogi*** *Médico genetista, Coordinador del Area de Genética Cardiovascular de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular. **Médico Cardiólogo. Director Ejecutivo de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular. ***Médico internista, Responsable de los programas de Prevención del Fondo Nacional de Recursos. Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular. Montevideo, Uruguay

Resumen: El tratamiento con estatinas es mundialmente

reconocido como efectivo, seguro y económico en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, desde los innumerables estudios clínicos con resultados contundentes hacia los beneficios y la realidad de los resultados en la población, existe un puente maltrecho llamado “adhesión”. Su uso sigue siendo limitado en el escenario clínico real, no lográndose el tratamiento continuado y las dosis efectivas, por una serie de factores que dependen, entre otros, tanto del paciente como del médico tratante. En este artículo revisamos algunas de las evidencias que resaltan los beneficios de su empleo, insistiendo sobre la seguridad de su uso y en la prevención de complicaciones circulatorias. Encaramos el tema considerando nuestra experiencia en el registro de pacientes con hipercolesterolemia familiar, adultos, jóvenes y niños que necesitan esta medicación para vivir más, en ocasiones a altas dosis y siempre de por vida.

Palabras Clave: Estatinas, prevención, adhesión al tratamiento.

Abstract: Statin therapy is widely recognized as an effective, safe and economical in patients with established cardiovascular disease or high cardiovascular risk. However, from the many clinical studies with strong results towards the benefits and the reality of the results in the population, a battered bridge called “adhesion”. Its use is still limited in the actual clinical setting, not achieving continued treatment and dose effects for a number of factors that depend, between others, on both the patient and the treating physician. In this article we review some evidence that highlight the benefits of their use, insisting on the safety of use and prevention of circulatory complications. We face the issue considering our experience in the registration of patients with familial hypercholesterolemia, adults, youth and children who need this medication to live, sometimes at high doses and long lifetime. Keywords: Statins, cardiovascular prevention, treatment adherence.

Introducción

Indicaciones actuales de las Estatinas

La baja adherencia al tratamiento de las enfermedades crónicas es universalmente reconocida y padecida al punto de transformarse en un nuevo factor de riesgo de la enfermedad(1). El problema trasciende el ámbito estrictamente médico para elevarse al estatus de problema de salud pública.(2) Las estatinas sin duda, comparten esta misma problemática de todos los tratamientos crónicos. Como este trabajo está referido básicamente al uso de las estatinas, no profundizaremos en la adherencia a tratamientos coadyuvantes en las hipercolesterolemias como son la alimentación adecuada y la actividad física, ya que como sabemos la adherencia a estas indicaciones es aún más baja que la medicamentosa en tanto involucra “cambios de hábitos”. Cambiar conductas implica dirigirse a causas que están a muchos niveles en los procesos que determinan el comportamiento humano y no solo el comportamiento individual.

La aterosclerosis vascular es una enfermedad crónica y progresiva que comienza temprano en la vida y se desarrolla lentamente durante varias décadas antes de convertirse en clínicamente manifiesta. Además, asociada a la hipertensión, la obesidad y la diabetes tipo 2 configuran el núcleo duro y devastador de las enfermedades crónicas actuales. Es intuitivamente atractiva la hipótesis de que la reducción de LDLc de comienzo temprano en la vida puede prevenir o retrasar sustancialmente la progresión de la aterosclerosis en general y la coronaria en particular y mejorar significativamente las perspectivas vitales de estos pacientes. Las estatinas se recomiendan como primera línea para la prevención primaria y secundaria, porque hay buena evidencia científica respecto a que su uso se asocia con una reducción significativa en el riesgo de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio fatal y no fatal, angina de pecho estable, y variables combinadas de mortalidad y morbilidad cardíacas.

E-mail: comiscv@cardiosalud.org

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Stoll M, Zelarayán M, Gambogi R

Está aprobado su uso en las Hipercolesterolemias dominantes puras con elevación del LDLc como la hipercolesterolemia familiar hetero cigótica y en la dislipidemia mixta a colesterol y triglicéridos. Además, puede ser tratamiento complementario o combinado en una serie de situaciones clínicas cada vez más amplias, extendiéndose cada vez más la indicación en prevención primaria en todas las patologías donde el progreso de la aterosclerosis es un factor de riesgo cardiovascular.

Mecanismo de acción Las estatinas contituyen un grupo de moléculas capaces de reducir la síntesis intracelular de colesterol a nivel hepático. Lo hacen al unirse de forma reversible al sitio activo de la enzima HMG-CoA reductasa (3-hidroxi3-metilglutaril coenzima A reductasa), desplazando de manera efectiva al sustrato natural, la HMG-CoA e inhibiendo la síntesis de mevalonato, un precursor del colesterol. Las diferencias en los modos de interacción con la enzima están en la base de su potencia farmacológica y su selectividad. Al reducir la síntesis de colesterol intracelular se aumenta la síntesis del receptor de LDL, que en la membrana del hepatocito promueve la captación de LDLc circulante y la disminución del LDLc plasmático. Además. las estatinas reducen la inflamación vascular en forma selectiva y dosis dependiente, mejorando la función endotelial, la estabilidad de las placas ateroscleróticas, disminuyen el estrés oxidativo e inhiben la respuesta trombogénica, por mecanismos alternos que no tienen relación con sus efectos sobre el metabolismo del colesterol. Muchos de estos efectos pleiotrópicos están mediados por la inhibición de isoprenoides, que actúan en la señalización intracelular.(4)

La optimización del perfil lipídico La optimización del perfil lipídico con la reducción de LDLc ha sido uno de los pilares de la terapia de prevención en enfermedades aterogénicas en las últimas dos décadas, y el grupo de las estatinas es el más ampliamente prescrito, constituyendo los más potentes reductores de lípidos plasmáticos conocidos. En los más modernos trabajos de randomización mendeliana se ha demostrado que la exposición prolongada a bajos niveles de LDLc en plasma, comenzando

Tabla 1.

Hitos negativos en la historia de las Estatinas En el año 2001, la empresa Bayer retiró voluntariamente del mercado mundial la cerivastatina debido a las notificaciones de debilidad muscular, rabdomiolisis y muertes asociadas(3). En Estados Unidos, la FDA revisó los informes de 31 muertes debidos a rabdomiolisis grave asociada con el uso de cerivastatina, 12 de las cuales involucraron el uso concomitante con gemfibrozilo. El manejo científico, comercial y mediático dejó una huella de desconfianza que tuvo un impacto en el cumplimiento, la adhesión de los pacientes y que todavía perdura en la memoria popular.

tempranamente en la vida, se asocia a una sustancial reducción del progreso de la aterosclerosis y el riesgo de enfermedad coronaria, que es mayor que la reducción observada con el tratamiento con estatinas tardíamente y que la disminución del riesgo es incluso independiente del modo de bajar el colesterol y dependiente del tiempo y magnitud de la reducción(5). Estos hallazgos reafirman la necesidad de mantener los niveles de LDL en rango toda la vida, para prevenir la enfermedad aterosclerótica en los pacientes de alto riesgo, con elevación crónica de los niveles de colesterol. Sabemos que el descenso de lípidos plasmáticos reduce significativamente la incidencia y tasas de morbilidad y mortalidad de la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con hipercolesterolemia. En el Cholesterol Program Adult Treatment Panel Educación (NCEP-ATP) III(6), -que muchos adoptamos como guía de la indicación de hipolipemiantes- queda claro el importante papel que tiene la reducción del LDLc en la reducción del riesgo de desarrollo y la progresión de la enfermedad aterosclerótica. Estas conclusiones ampliamente aceptadas por la experiencia y experimentación que resumen, alientan a bajar el nivel de colesterol LDL como objetivo y a cifras específicas según la estimación del riesgo cardiovascular. Sin embargo, sabemos que existe un bajo cumplimiento de las recomendaciones de las Guías en el manejo de los lípidos tanto en prevención primaria como secundaria y que los pacientes que más beneficio tendrían por un adecuado tratamiento hipolipemiante son los que menos alcanzan las metas terapéuticas(7). En Estados Unidos se encontró que menos del 33% de los pacientes con IAM llevaban tratamiento hipolipemiante al alta y que la probabilidad de que el médico ajuste la dosis de estatinas en pacientes con LDLc >160 mg/dl es

Test de Cumplimiento Autocomunicado de Morinski-Green-Levine

Valora si el paciente adopta actitudes correctas en relación con la terapéutica 1. ¿Se olvida alguna vez de tomar los medicamentos? 2. ¿Es descuidado con la hora en que debe tomar la medicación? 3. Cuando se encuentra bien, ¿deja alguna vez de tomarlos? 4. Si alguna vez le sientan mal, ¿deja de tomar la medicación? Se considera adherente a la persona que responde “NO” a las cuatro preguntas, si contesta “SI” en al menos una de las preguntas se clasifica como no-adherente. Se establece que un paciente que cumple con el 80% de las indicaciones en frecuencia y dosis, tiene una correcta adherencia por el hecho de que con ese porcentaje igual se obtiene los beneficios del tratamiento.

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Estatinas seguras

menor del 30%.(8-9) Resultados semejantes se obtuvieron en Reino Unido(10) donde sólo el 35% de los varones y el 20% de las mujeres alcanzaban los objetivos terapéuticos recomendados y España(11), donde sólo el 13% de los pacientes con dislipemia alcanzaba la meta de LDLc en el tratamiento inicial, un 13% la alcanzaba tras cambios en el tratamiento y un 74% no la alcanzó después de 3 años de seguimiento. En la práctica no se alcanzan los objetivos terapéuticos recomendados por las guías clínicas por dosis insuficientes, inicio tardío del tratamiento o discontinuidad. Este sub-tratamiento es muy frecuente y provoca un costo en morbilidad y mortalidad. Este costo en salud, es especialmente importante en la población de pacientes crónicos de alto riesgo, donde la prevención de eventos cardiovasculares requiere medidas terapéuticas permanentes.

Inercia terapéutica Este fracaso terapéutico en el uso adecuado de las estatinas, se inscribe en lo que llamamos inercia terapéutica (IT), es decir, el fracaso de los médicos en iniciar, inten-

Tabla 2.

sificar o mantener una terapia que está indicada, común en el tratamiento de enfermedades crónicas, como hipercolesterolemia, hipertensión arterial y diabetes(12, 13). Entre las causas de IT, se encuentran factores dependientes de la enfermedad, del paciente y del médico. Cuando este sobrestima el grado de adherencia a la medicación, y no se enfrenta o resuelve el temor a los efectos colaterales graves, se priva al paciente de aprovechar los beneficios de la medicación hipolipemiante. El desafío en resolver esta cuestión es trascendental en generar menos morbilidad y más vida.

Adherencia a la medicación Las múltiples estrategias para mejorar la adhesión a los tratamientos parten de la premisa de no culpabilizar al paciente y en comprender que el fenómeno es multicausal. Por eso se habla de adhesión terapéutica en tanto evoca un concepto que involucra los cambios dinámicos y complejos necesarios de muchos actores durante períodos prolongados y no simplemente de cumplimiento que recuerda un aspecto de sumisión por parte del paciente.

Causas de abandono del tratamiento

Relacionadas al paciente: • Nivel de educación, conocimiento de su patología, percepción del riesgo. • Edad: A mayor edad, mayor conformidad y cumplimiento • Beneficios: se perciben como posibles. En los tratamientos crónicos se ven a largo plazo. • Efectos indeseados: se perciben en el corto plazo: se los constata en el presente. • Miedo al medicamento. Desconocimiento de su acción. Sobrevaloración de los efectos secundarios. “Mala prensa”: que destaca riesgos y desconoce beneficios en el contexto “industria farmacéutica perversa”. • Confianza en el medicamento indicado, desconfianza en el equivalente: originales vs genéricos. • Opciones: filosóficas, políticas, naturalistas, dependientes de su contexto educativo y cultural: imposición de medicación vs dietas y remedios naturales. Comercialización de alimentos con argumentos de reducir colesterol: lácteos con fitosteroles, probióticos, cremas vegetales, etc. • Acceso a la medicación: pacientes dependientes, lejanía de los centros asistenciales, horarios laborales extensos, costo de tickets, coberturas parciales. Relacionadas a la patología • Tratamientos crónicos: una baja adherencia relacionada al tiempo de tratamiento. (Hay que tener en cuenta que aún en las patologías agudas existe una no adherencia entre el 20 al 30%). • Patología asintomática efectos terapéuticos no apreciados (Dislipemias aterogénicas). • Coexistencia de otras enfermedades: poca jerarquización del tratamiento de la dislipemia en el contexto de otras patologías (DM2, HTA, Enfermedad reumática, etc.) Relacionados al tratamiento • Falla del plan terapéutico para llegar a un objetivo de LDLc (p.e. 100 mg/dL) que demanda tiempo, con varios exámenes y consultas. • Cantidad de tomas diarias: la adhesión es inversamente proporcional. • Costo mensual: depende de los sistemas y de los seguros de salud y el costo del medicamento indicado; costo de tickets y consultas reiteradas. Relacionados al equipo asistencial • Conocimiento insuficiente e inseguridad del tratamiento con estatinas por el médico y entorno médico. • Contradicciones en la prescripción en distintos niveles de atención que genera dudas y baja credibilidad. • Falta de estrategias para incrementar la adhesión • Poco tiempo de discusión del plan terapéutico: beneficios vs riesgo; prevención de la no adherencia. No integración del tratamiento crónico a la rutina del paciente. Causas más comunes consideradas en el estudio de la baja adherencia a estatinas, cuando se descartan las causas objetivas de toxicidad o efectos indeseados.

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Estatinas seguras

Tabla 3. Estrategias recomendadas para mejorar la adherencia a la medicación con estatinas El médico • Reforzar en los médicos el conocimiento de los beneficios y el control de efectos secundarios. • Sistematizar la detección del abandono o la baja adherencia incorporando regularmente preguntas a la anamnesis. • Estudiar los motivos del abandono o baja adherencia y motivarse para proponer soluciones. Excluir los síntomas no relacionados con la droga. • Determinar qué pacientes tienen efectivamente elementos que imposibilitan la continuidad del tratamiento y discontinuar el tratamiento cuando existen síntomas físicos o biológicos de efectos secundarios o malestar o rechazo del paciente. • Discutir una suspensión temporal del tratamiento por 6 semanas (vacaciones de estatinas) en pacientes con enfermedad crónica como Hipercolesterolemias dominantes o alto riesgo. • Re-indicar el tratamiento después de 6 semanas con cambios de estatina o recomenzando con dosis progresivas en nuevo plan terapéutico, en los pacientes en que se descarta la intolerancia o efectos secundarios. • Reenganche (rechallenge). • Mayor cumplimiento en quienes han recibido estatinas previamente. La conformidad con el tratamiento resulta ser mayor en grupos de pacientes que han tomado previamente estatinas. Este hallazgo, ha sido destacado en varios estudios.(19,20) • Evaluar la disminución de dosis o la dosis día salteado(21) • Considerar asociación con otro fármaco con diferente forma de acción, como ezetimibe. • Educar al paciente en la interpretación de su perfil lipídico y en los objetivos de descenso del LDLc según sus factores de riesgo. • Motivar al paciente en la prevención de eventos cardiovasculares, detener la progresión silente de la aterosclerosis, revertir el crecimiento de las placas de ateroma. • Aumentar el conocimiento de los pacientes y sus familiares sobre la enfermedad, el modo de acción de la estatina y el plan terapéutico y el monitoreo preventivo de intolerancia. • Proponer terapia individual o grupal en pacientes que tienden a negar su enfermedad o rechazan la toma de medicamentos cuando se han agotado las estrategias de reversión del rechazo. La institución de salud • Asegurar el acceso permanente a la medicación indicada, las dosis adecuadas y los controles necesarios. Respetar la elección médica del tipo de estatina seleccionada en pacientes de alto riesgo. Disminuir los costos cuando el plan terapéutico lo requiera. • Monitorear el tratamiento a largo plazo: registro y seguimiento a través del correo postal, llamadas telefónicas, mensajes tipo SMS, correo electrónico, entrevistas personales, etc. • Promover campañas públicas a favor de los controles médicos periódicos y de la importancia de la adhesión al tratamiento (tratando de derribar mitos y costumbres). • Fomentar la asociación de pacientes con patología específica. Se consideran solo algunos elementos vinculados al médico y las instituciones. (Basado en Simpson et al. Modificado).

Específicamente, en varios grandes estudios y revisiones las estatinas no superan el 50% de adherencia a los tres años(14). En general se acepta que los tratamientos medicamentosos para la diabetes, hipertensión arterial e hipercolesterolemia tiene una adherencia entre el 40 al 60% a los tres años -para los pacientes psiquiátricos 25% y para los asmáticos 30%-(15). La falta de adhesión, muy similar para toda clase de drogas, sugiere de por sí, que la baja adherencia no está mayormente relacionada a efectos secundarios específicos de las drogas y que otros elementos juegan un papel en la intolerancia. El diagnóstico de la adhesión debe ser personalizado por la anamnesis. Primero, preguntar si sigue tomando la medicación para establecer la persistencia al tratamiento. En caso negativo, se establece como abandono. Si la respuesta es positiva se sugiere seguir con el test de Morisky-Green para medir la adhesión (Ver Tabla 1). El análisis de la baja adherencia se debe centrar en el porqué, y realizar diferentes intervenciones en la población con estrategias para combatir sus causas. En la Tabla 2 se enumeran algunas causas con las cuales se intenta ordenar el estudio de la baja adherencia a los tratamientos crónicos, cuando se descartan las causas objetivas de toxicidad o efectos indeseados.

Propuestas para aumentar la adherencia al tratamiento Las estrategias para aumentar la adherencia del paciente al tratamiento a largo plazo han generado varios estudios, pero en general sigue siendo un tema no resuelto por los médicos y los sistemas de salud.(16) En 2011, se publicó el Consenso Canadiense sobre Diagnóstico, Prevención y Tratamiento de los Efectos Adversos e Intolerancia a Estatinas(17). El reporte muestra que la proporción de pacientes con efectos adversos e intolerancia es muy baja. Asimismo, establece que el uso cada vez más extendido y la ampliación de las indicaciones generan un número significativo de pacientes con efectos indeseados y provee una revisión de una variedad de efectos adversos asociados con estatinas, seguido por un enfoque de consenso para la prevención, evaluación y diagnóstico. El objetivo de generar certeza en el manejo de los pacientes y garantizar que la reducción del riesgo cardiovascular pueda ser tratada de manera segura y con confianza. Así como de innumerables estudios clínicos surgió el beneficio del tratamiento con estatinas, en otros se estableció una clara relación de la adhesión con la disminución de la mortalidad(18) y recomendaciones de estrategias que de algún modo han contribuido a mejorarla, advirtiendo que ninguna de ellas es por sí sola suficiente o enteramente eficaz. (Ver Tabla 3)

La reindicación: el reenganche Recientemente, Zhang y col.(22), explorando la discontinuidad en el tratamiento con estatinas en las historias de más de 107.000 pacientes entre el 2000 y el 2008 en un sistema hospitalario, encontraron que muchos pacientes

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que discontinuaban el tratamiento por varias razones, lo toleraban bien si este era reiniciado. Un alto porcentaje de las personas que habían discontinuado el tratamiento con estatinas lo habían restablecido y mantenido, por lo que parece poco probable que tuvieran verdadera intolerancia al fármaco o la reacción fue moderada. El “re-enganche” en el tratamiento es una estrategia que tenemos que jerarquizar en el plan hipolipemiantes y debemos trasmitir al paciente con confianza. Las “vacaciones” de estatinas, generalmente entre las 4 y 6 semanas, nos permiten un replanteo de la terapia, recomenzando con dosis más bajas, días alternos (con rosuvastaina o atorvastina de larga vida media), o la misma dosis que generó el rechazo, vigilando el regreso paulatino a los niveles objetivos planteados para el paciente. El reenganche puede ser indicado una vez resueltos los síntomas clínicos y eventualmente enzimáticos.

Combinación con otros hipolipemiantes En las dislipemias, los tratamientos con monoterapia continúan siendo de elección. Los tratamientos combinados pueden ser útiles en algunas situaciones clínicas. En los pacientes con hipercolesterolemias dominantes del tipo de la Hipercolesterolemia familiar, la combinación de altas dosis de estatinas con ezetimibe es una práctica estándar. Esto resulta en una disminución del nivel de LDLc entre 15 y 23% comparado con la monoterapia con estatinas. Además, el ezetimibe se ha utilizado en los pacientes que no toleran altas dosis de estatinas con buenos resultados. La combinación con fibratos o niacina puede estar indicada en pacientes con hipertrigliceridemia y bajo HDLc en tratamiento con estatinas, evitando el gemfibrozilo que aumenta el riesgo de rabdomiólisis.

Miopatía por estatinas: Mialgia, Miositis y Rabdomiólisis La mialgia constituye el principal síntoma referido y limitador en el uso de las estatinas y los síntomas musculares

Tabla 4.

en dosis altas pueden ser más comunes y ejercer un mayor impacto en la vida cotidiana de lo que se pensaba. En 2002, se propusieron definiciones que ayudaron a estandarizar la terminología sobre la toxicidad muscular(23) que sigue siendo utilizada: • Miopatía: término general que se refiere a cualquier enfermedad muscular. • Mialgia: dolor muscular o debilidad con los niveles de CK normales. • Miositis: “mialgia” con aumento de los niveles de CK. • Rabdomiólisis: síntomas musculares con marcada elevación de CK (típicamente >10 × LSN) y con elevación de creatinina. Los signos clínicos de miopatía pueden incluir dolor, debilidad, rigidez y calambres musculares que pueden o no estar asociados con elevaciones en suero de los niveles de CK. Los síntomas se asocian frecuentemente con debilidad muscular que puede ser la única presentación. El dolor leve o moderado puede llegar a ser inhabilitante en un bajo porcentaje y en un 15% de los casos comienzan en una media de 3 a 6 meses luego del inicio del tratamiento. Las estimaciones de la incidencia de miopatía dependen de la definición clínica utilizada, y el tipo de estudios del que deriva la estimación. En los ensayos clínicos randomizados la incidencia de miopatía con estatinas es siempre más baja (1,5% a 5,0%)(24), en relación a la encontrada en estudios más cercanos a la clínica real. En el estudio PRIMO (Prédiction du Risque Musculaire en Observationnel), encontraron que el 10,5% experimentó algún tipo de síntoma relacionado con el músculo durante un período de 12 meses(25). PRIMO -uno de los estudios observacionales más grande y mejor definido- se realizó sobre 7924 pacientes franceses ambulatorios con hipercolesterolemia, de edades entre 18 a 75 años, que recibían altas dosis de estatinas en 3 o más meses antes del estudio. Las dosis diarias incluyeron atorvastatina 40 a 80 mg, fluvastatina 80 mg, pravastatina 40 mg y simvastatina 40 a 80 mg. Entre los pacientes que identificaron un desencadenante el 40% refirió actividad física inusual y la adición de una nueva droga. El 70% describió pesadez, rigidez o

Características de los síntomas musculares asociados con estatinas

Localización:

generalizada (60%) o localizada a un grupo de músculos extremidades inferiores con mayor frecuencia Tipo: pesadez, rigidez, calambres “Equivalente” del dolor muscular: • debilidad, a veces la única presentación • tendinitis Frecuencia y duración: 75% intermitente que dura varios minutos a horas Posible desencadenante: presente en el 40% exceso de actividad física o inicio de un nuevo medicamento Gravedad: leve o leve a moderada: 54% moderada: 38% intensa: 4% (con grave interrupción de las actividades diarias) Momento de aparición: promedio 1 mes después del inicio de las estatinas o aumento de la dosis Resume resultados de estudio PRIMO 2005. (Bruckert et al.)

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calambres, 25% debilidad y otro 25% mialgias durante el ejercicio. El 60% refirió dolor difuso y más común en las extremidades inferiores. (Ver Tabla 4) Un meta-análisis de 21 ensayos clínicos, llevado a cabo por la Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force de EE.UU. en 2006(26), que reunió 180.000 personas-año de seguimiento, encontró que la miopatía, definida por síntomas musculares y los niveles de creatina quinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior normal (LSN), se produce en cinco pacientes por cada 100.000 personas-año. La rabdomiólisis, definida por los niveles de CK por encima de 10.000 UI/L o por encima de 10 veces el LSN con una elevación en la creatinina sérica o la necesidad de terapia de hidratación, se produce en 1,6 pacientes por cada 100.000 personas-año. La frecuencia de miopatía con CK ligeramente elevados fue de 640 por 100.000 en un estudio de cohorte de 215.191 pacientes expuestos a las estatinas. La frecuencia se redujo a 160 casos por cada 100.000 pacientes utilizando un punto de corte más estricto de CK> 1500 U/L o >10 veces el LSN. En la rabdomiólisis pueden aparecer consecuencias secundarias tales como hipercalemia, hipocalcemia, arritmia o paro cardiorespiratorio, coagulación intravascular diseminada, o aumento de la cretinina y deterioro de la función renal, usualmente con orina marrón y mioglobinuria con mayor gravedad y mortalidad. (Ver Tabla 5)

Monitoreo de lípidos y enzimas Debemos tener en cuenta que el seguimiento clínico es el primer criterio en la prevención de las complicaciones junto con la educación del paciente sobre los síntomas de las complicaciones musculares: dolor, hiperestesia o debilidad muscular, que son las más frecuentes. El monitoreo rutinario debe ser jerarquizado en los pacientes de alto riesgo cardiovascular, con cifras elevadas de colesterol, que requerirán terapias de mayor dosis y prolongadas, y por tanto están expuestos a mayor probabilidad de eventos indeseables. En estos, durante las primeras fases del proceso de introducción a la terapia hipolipemiante, es recomendado el monitoreo hepático y muscular. (Ver Tabla 8)

Test a realizar antes del comienzo de la terapia Funcional hepático

La indicación de estatinas como proceso El manejo del paciente crónico que recibirá por primera vez estatinas debe incluir una evaluación integral y del riesgo cardiovascular global, previa al tratamiento, asesoramiento y seguimiento continuo. La indicación de estatinas, especialmente en los pacientes de alto riesgo, no es una instancia, sino un proceso para ejecutar un plan de tratamiento en una enfermedad crónica. Este concepto debe ser trasmitido al paciente que comenzará un tratamiento de por vida. La anamnesis debe incluir un interrogatorio dedicado, un examen físico e investigaciones de laboratorio apropiadas. Se deben destacar los antecedentes personales o familiares

Tabla 5.

que puedan orientar a elementos de susceptibilidad capaces de exacerbar la sintomatología muscular y causas de elevación de CK (Ver Tabla 6). Se interrogará sobre miopatías familiares, ya que las estatinas pueden enmascarar o empeorar síntomas musculares en pacientes con miopatías preexistentes. Las interacciones farmacológicas dentro de los factores exógenos (Ver Tabla 7) son comunes y requieren un interrogatorio adecuado y la alerta al paciente para la prevención de las complicaciones.

Los temores de hepatotoxicidad contribuyen claramente a la subutilización de las estatinas. Mientras que muchos medicamentos pueden causar enfermedad del hígado, la evidencia indica que la patología hepática atribuible a las estatinas es rara(30). El mecanismo propuesto para la elevación de las enzimas es la alteración de componentes de la membrana de los hepatocitos, lo que aumenta la permeabilidad y la pérdida de las enzimas hepáticas.

Determinación de transaminasas La incidencia de niveles de transaminasas elevadas (más de 3 veces LSN) con diferentes tipos de estatinas

Terminología recomendada para los síndromes miopáticos e hiperCKemia

Miopatía sintomática Mialgia CK ≤ LSN Miositis CK ≥ LSN CK > 10 veces LSN Rabdomiólisis (CK> 10.000 U/L) HiperCKemia Leve, grado 1 CK>LSN, ≤ 5 veces LSN Leve, grado 2 CK≥5 veces LSN, ≤10 veces LSN

dolor/debilidad muscular dolor/debilidad muscular dolor/debilidad muscular, disfunción renal puede ser consecuencia de mioglobinuria, necesidad de terapia de hidratación

puede/no puede tener miositis puede/no puede tener miositis puede/no puede tener rabdomiólisis Moderado CK>10 veces LSN, ≤50 veces LSN con/sin disfunción renal puede/no puede tener rabdomiólisis Grave CK>50 veces LSN con/sin disfunción renal CK creatino quinasa; LSN: límite superior normal. En pacientes que comienzan con CK elevada crónica idiopática los síntomas y los descriptores de severidad deben ser referidos al nivel basal específico del paciente (de Integrated Canadian Working Group consensos).(27) 64

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generalmente no excede el 3% de los pacientes tratados y es menos frecuente con las sintéticas atorvastina y rosuvastatina. El fenómeno es observado con toda clase de hipolipemiantes por lo que se considera propio del descenso de lípidos, y no por el efecto directo de las estatinas. Generalmente se resuelve espontáneamente, sin necesidad de discontinuar la estatina. La elevación basal de las enzimas hepáticas es muy frecuente en la dislipidemia, la obesidad y la diabetes mellitus que comparten características de la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Las personas que tienen enzimas hepáticas elevadas sin superar tres veces el límite superior de normalidad establecido por el laboratorio, no deben ser excluidas del tratamiento con estatinas.

Test de creatinoquinasa (CK) Debe ser indicado en personas con riesgo aumentado de toxicidad muscular: por ejemplo: adultos mayores o cuando se combinan estatinas con otras drogas hipolipemiantes o que se sabe aumentan la miotoxicidad. También debe indicarse en adultos jóvenes con dislipemias dominantes (hipercolesterolemias familiares) que requerirán ajuste de dosis y tratamientos prolongados.(31)

renal crónica redujo los eventos CV, sin un aumento asociado en los efectos adversos sobre resultados renales.(33) El panel de expertos renales de la National Lipid Association llegó a la conclusión de que las estatinas no causan lesión renal aguda (excepto en un subgrupo muy raro de los pacientes que desarrollan rabdomiólisis), ni daño tubular, glomerular, hematuria o enfermedad renal crónica y pueden ser utilizadas con seguridad en pacientes con enfermedad renal crónica, estén o no recibiendo diálisis.(34)

Diabetes Se ha planteado la preocupación sobre el potencial efecto diabetogénico de estos fármacos a partir de algunos estudios. Sin embargo, los beneficios cardiovasculares de las estatinas en la prevención de eventos en diabéticos son incuestionables. De acuerdo a hallazgos recientes, no se han modificado las recomendaciones actuales para la prevención de la enfermedad cardiovascular en pacientes no diabéticos ya que los beneficios vasculares son considerablemente mayores que el pequeño aumento de riesgo de desarrollar diabetes. Este riesgo debe ser evaluado para la prescripción de estatinas en prevención primaria para sujetos con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular, cuando existen antecedentes familiares de DM2 que adviertan sobre una susceptibilidad individual o mayor riesgo de progreso a la DM2 en pacientes con Síndrome metabólico.

Uso de estatinas y otras enfermedades crónicas Enfermedad renal La enfermedad renal crónica no limita el uso de estatinas, sin embargo, la dosis de algunas estatinas debe ser ajustada en sujetos con insuficiencia renal moderada o severa. La FDA en 2006 concluyó que las estatinas no causan toxicidad renal.(32) En el estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) del 2010, la combinación de la terapia de simvastatina con ezetimibe en pacientes con enfermedad

Tabla 6.

Interacciones con otros fármacos y la actividad física El gemfibrozilo es el medicamento más comúnmente asociado con la rabdomiólisis producida por las estatinas, debido a la inhibición de la glucuronidación, una ruta catabólica de las estatinas, lo que las eleva a niveles tóxicos. En contraste, fenofibrato es más seguro cuando es utilizado en combinación con las estatinas ya que no afecta la glucuronidación y tiene un efecto mínimo en su metabolismo.

Diagnóstico diferencial de miopatía o elevaciones de CK no debidas a terapia hipolipemiante

Elevaciones de CK Síntomas musculares • Esfuerzo físico • Esfuerzo físico • Enfermedad viral • Hipotiroidismo • Deficiencia de vitamina D • Miopatías metabólicas o inflamatorias • Hipo o hipertiroidismo • Alcoholismo • Síndrome de Cushing o insuficiencia adrenal • Neuropatía o radiculopatía • Hipoparatiroidismo • Convulsiones o escalofríos intensos • Fibromialgia • Trauma • Polimialgia reumática • Medicamentos (drogas ilícitas [cocaína o anfetaminas], antipsicóticos) • Polimiositis • Etnicidad (pacientes afrodescendientes • Lupus eritematoso sistémico con niveles elevados de CK basal) • Trastorno en tendones o articulación • hiperCKemia idiopática • Trauma (CK alta sin causa demostrable) • Convulsiones o escalofríos intensos • Enfermedad arterial periférica • Medicamentos (glucocorticoides, antipsicóticos, fármacos antirretrovirales, drogas ilícitas [cocaína o anfetaminas]) Diagnóstico diferencial de miopatía o elevaciones de CK no debidas a terapia hipolipemiante. Adaptado de Joy and Hegele(28)

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Tabla 7. Factores predisponentes a analizar en la miopatía asociada a estatinas Factores endógenos Factores exógenos • Edad avanzada (>80 años) • Sexo femenino • Etnia asiática • Bajo índice de masa corporal, la contextura corporal delgada • Historia de dolor pre-existente inexplicado de músculos/ articulaciones/tendones • Historia de la elevación de CK • Antecedentes familiares de miopatía • Antecedentes familiares de miopatía con la terapia con estatinas • Enfermedad muscular metabólica (p.e., Enf de McArdle, deficiencia de carnitin palmitilo transferasa II) • Enfermedad renal grave • Hepatopatía aguda/descompensada • Hipotiroidismo (sin tratar) • Diabetes mellitus • Polimorfismos genéticos de las isoenzimas CYP

• Dosis alta de estatinas • El abuso de alcohol • El uso de drogas ilegales (cocaína, anfetaminas) • Los antipsicóticos • Interacciones de fármacos con estatinas • Los fibratos (especialmente gemfibrozilo) • El ácido nicotínico • La amiodarona • Verapamilo • Warfarina • Ciclosporina • Antibióticos macrólidos • Antifúngicos azoles • Inhibidores de proteasas • Las grandes cantidades de pomelo, jugo de granada • Cirugía con altas demandas metabólicas • Ejercicio alto o no acostumbrado

Factores predisponentes a analizar en la miopatía asociada a estatinas. Adaptado de Joy and Hegele(29)

Todas las estatinas sufren metabolismo microsomal mediante el sistema citocromo P450 CYP3A4, CYP2C9 por lo que la interacción con medicación competitiva debe ser tenida en cuenta en la prescripción de estatinas especialmente en pacientes en prevención secundaria con mucha medicación. Los Inhibidores potentes CYP3A4 por ejemplo ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, aumentan el riesgo de miopatía especialmente en dosis altas de estatinas. Una interacción a tener en cuenta es con la actividad física regular. La intolerancia a estatinas ha sido reportada en jugadores de elite y en deportes intensos. La prescripción

Tabla 8.

de actividad física y tratamiento hipolipemiante juntas debe ser considerada por el médico como un posible disparador de miopatía. Sin embargo, se debe buscar para cada paciente el plan adecuado de introducción, así como el equilibrio terapéutico. El tratamiento con estatinas y el aumento de la aptitud física (fitness) están asociados de forma independiente con una baja mortalidad en los dislipémicos. La combinación del tratamiento con estatinas y el aumento de la actividad física resultan en una considerable reducción del riesgo de mortalidad, superior que consideradas separadas, lo que refuerza la idea que la prescripción de actividad física es tan importante como la prescripción de estatinas en los

Recomendaciones para el monitoreo de lípidos y enzimas en pacientes en tratamiento con estatinas

Control de lípidos y Monitoreo de enzimas - Perfil lipídico 4 a 6 sem. del comienzo o ajuste de dosis Anual (alcanzado el objetivo si hay adherencia) - Enzimas hepáticas antes del tratamiento para establecer nivel basal (Transaminasas) 4 a 6 sem. después de comienzo o cambio de dosis Anualmente si las enzimas están en rango o sus niveles son menores de 3X LSN Con enzimas elevadas < 3x LSN Continuar terapia y re chequear en 4 a 6 semanas ≥ 3x LSN Para estatinas o reducir dosis y re chequear en 4 a 6 semanas Reintroducir a terapia cautamente cuando las enzimas retornan a la normalidad - Enzimas musculares Antes de comenzar el tratamiento para establecer nivel basal (CK) Con enzima elevada No comenzar tratamiento, rechequear, derivar para estudio especializado > 5x LSN Con enzima en rango Comenzar tratamiento Chequear CK si aparecen síntomas de mialgia. Especial atención en adultos mayores, terapias concomitantes y múltiples, enfermedad hepática o renal Elevación durante el tratamiento Si ≤5xLSN Sin síntomas musculares. Continuar tratamiento alertando al paciente para reportar síntomas. Monitorear CK. Considerar desencadenantes de elevación ejercicio, interacciones medicamentosas etc. Considerar otras causas de miopatía si persiste elevación Con síntomas musculares. Continuar tratamiento con Control clínico y de CK regular Si > 5xLSN Parar el tratamiento. Chequear la función renal y monitorear CK cada 2 semanas Considerar desencadenantes de elevación ejercicio, interacciones medicamentosas, etc. Considerar otras causas de miopatía si persiste elevación LSN: Límite superior normal

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grupos con mayor riesgo cardiovascular.(35) Sin embargo, la actividad física puede generar mayor vulnerabilidad del sistema músculo esquelético a efectos secundarios.

Mecanismos de la reacción miopática La fisiopatología de la miopatía inducida por estatinas no se conoce totalmente. Existen múltiples mecanismos fisiopatológicos que pueden contribuir a la miotoxicidad de las estatinas. Las hipótesis más aceptadas se basan en la reducción de los metabolitos importantes debido al bloqueo del colesterol en la síntesis de mevalonato en el comienzo de la vía metabólica, como los isoprenoides, ubiquinona y efectos pleiotrópicos en numerosas vías de señalización que conducen a alteraciones en la manipulación de las proteínas y la expresión génica. En pacientes con desórdenes metabólicos subyacentes, cualquier agente hipolipemiante que disminuye el sustrato de lípidos a disposición del músculo puede resultar en toxicidad muscular y rabdomiólisis, como en la aféresis de lípidos, sin drogas presentes. Esto explica porqué los pacientes pueden desarrollar los mismos síntomas con diferentes agentes hipolipemiantes. La toxicidad, así como la eficacia es diferente para diferentes estatinas. Medida por la elevación plásmática de CK, resulta dosis dependiente pero no relacionada al grado de reducción del LDLc. (Ver Figura 1)

Factores genéticos: variación en los transportadores de estatinas Los resultados de un estudio dentro del programa SEARCH (Eficacia de la reducción adicional de colesterol y la homocisteína) encontraron un polimorfismo de nucleótido simple (SNP) en el gene SLCO1B1 que

icu vita rosulip

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se asoció significativamente con el riesgo de desarrollo de miopatía inducida por estatinas (P = 4x10 -9). El gen codifica el transportador orgánico aniónico llamado OATP-1B1, y sus sustratos incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Esta variante (C) que altera la funcionalidad del transportador, por un cambio no-sinónimo de aminoácidos en la proteína Val173Ala (Valina por Alanina en la posición 173), explica el 60% de los casos de miopatía asociada a estatinas.(36,37) Una copia del alelo de riesgo (heterocigotos C/T) (variante rs4149056 de SLCO1B1) otorga un aumento de aproximadamente 5 veces el riesgo de miopatía, con respecto al promedio a dosis altas (40 a 80 mg de simvastatina/d), y más de 16 veces en los portadores de dos copias (homocigotos C/C) a dosis altas en relación a los homocigotas normales T/T.

El diagnóstico predictivo de estos genotipos de riesgo será un dato importante para establecer la susceptibilidad individual.

Conclusiones Destacamos que el control del LDLc sigue siendo un factor muy importante en la reducción del riesgo cardiovascular y que las estatinas son los fármacos más eficaces y seguros para reducir el LDLc. La identificación precoz de factores predisponentes a las complicaciones y las estrategias para mejorar la adherencia, son parte de la responsabilidad médica para optimizar los resultados de esta terapia, mejorando la confianza de los pacientes en sus beneficios. Artículo recibido: 04/2013 Aprobado para publicar: 05/2013

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Alergia medicamentosa en la práctica médica Dr. Juan Francisco Schuhl Presidente de la Sociedad Uruguaya de Alergia e Inmunología Fellow American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Past President de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología Past Profesor Adjunto de Alergia e Inmunología Cátedra de Dermatología. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Las reacciones inmunológicas denominadas Reacciones Adversas por Hipersensibilidad (RAH), se caracterizan por la aparición de cuadros clínicos originados por estimulación inmune, actuando el medicamento como un antígeno. Presentan síntomas característicos de afecciones por hipersensibilidad, como erupciones cutáneas, alteraciones en órganos, poniendo en riesgo la vida del sujeto. Las RAH aparecen con las dosis habituales del medicamento, utilizado por cualquiera de las vías de introducción. Las RAH se dividen en inmunológicas, si se puede demostrar un mecanismo inmune, y RAH no inmunes si esto no es posible. Cualquier medicamento puede causar una RAH, siendo los más frecuentemente involucrados los antibióticos y los AINE. En el manejo de un paciente con RAH se deben encarar dos aspectos: por un lado el diagnóstico y tratamiento del episodio agudo, y por otra parte la prevención de consecuencias futuras. Palabras clave: Reacciones por hipersensibilidad, alergia a los medicamentos, reacciones inmunológicas.

Introducción Los medicamentos son definidos por la OMS como toda preparación administrada a sujeto vivo con fines terapéuticos, diagnósticos o preventivos. Pueden ser de naturaleza variada, (sustancias químicas, productos biológicos o derivados vegetales o herbáceos). Todos ellos presentan acciones farmacológicas que son las que motivan su uso y acciones no farmacológicas. Dentro de éstas se encuentran las reacciones adversas que como indica su nombre involucra situaciones de riesgo para el sujeto que recibe dicha medicación. Las reacciones adversas se dividen en previsibles (o Tipo A), e imprevisibles (o Tipo B). Las reacciones adversas previsibles son derivadas del estudio farmacológico prejfschuhl@adinet.com.uy

Abstract: Hypersensitivity adverse drug reactions are characterized by the appearance of clinical manifestations caused by immune stimulation, the drug acting as an antigen. Usually characteristic symptoms of hypersensitivity conditions are seen, such as rashes, changes in organs, endangering the life of the subject. The hypersensitivity adverse drug reactions appear with the usual doses of the drug, used by any of the routes of introduction. They are divided into immunological if an immune mechanism can be demonstrated, and nonimmune if this is not possible. Any medication can cause RAH, the most frequently involved antibiotics and NSAIDs. In the management of a patient with RAH two aspects must be addressed: first the diagnosis and treatment of the acute episode, and moreover preventing future consequences.

Keywords: Hypersensitivity reactions, drug allergies, immune reactions.

vio del medicamento; básicamente las acciones tóxicas por sobredosis, las interacciones con otros medicamentos, las acciones enzimáticas alteradas por el metabolismo del medicamento, las alteraciones mutagénicas posibles. Se ha descrito un tercer tipo de reacciones adversas llamada Tipo C. Las reacciones adversas imprevisibles son aquellas que no aparecen en los estudios farmacológicos (de ahí su nombre), y suelen describirse después de un cierto tiempo de uso del medicamento en la población. Estas se clasifican en 3 tipos: Intolerancia, Idiopáticas, Inmunológicas. Las reacciones adversas por intolerancia se caracterizan por la aparición de manifestaciones tóxicas a dosis terapéuticas o aun menores. Las reacciones idiopáticas corresponden a la aparición de síntomas sin relación con los síntomas de toxicidad, o de la

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farmacología del fármaco. Por lo general por alteraciones enzimáticas o metabólicas previas del paciente. Las reacciones inmunológicas que hoy se denominan Reacciones Adversas por Hipersensibilidad (RAH), se caracterizan por la aparición de cuadros clínicos originados por estimulación inmune actuando el medicamento como un antígeno. El medicamento ya bajo su fórmula normal o por medio de un metabolito actúa como antígeno sensibilizando al sistema inmune del sujeto. Aparecen clínicamente con síntomas característicos de afecciones por hipersensibilidad como ser erupciones cutáneas diversas, alteraciones en órganos variados, poniendo en riesgo la vida del sujeto. Las RAH se dividen en RAH inmunológicas si se puede demostrar un mecanismo inmune y las RAH no inmunes si esto no es posible. Las RAH aparecen con las dosis habituales del medicamento, utilizado por cualquiera de las vías de introducción.

Factores epidemiológicos Del punto de vista epidemiológico todas las reacciones adversas a medicamentos afectan entre el 3 al 5% de la población. En pacientes hospitalizados esta cifra asciende al 10 al 15%. El 8% de las internaciones hospitalarias corresponden a reacciones adversas a medicamentos de las cuales las RAH son alrededor del 1/3 de éstas. En niños las cifras son sobrediagnosticadas, pues muchas veces niños con cuadros virales sometidos a antibióticos, en especial a betalactámicos, hacen a los pocos días de tratamiento cuadros eruptivos que se diagnostican como alérgicos al medicamento sin haberse demostrado esto. Las cifras de prevalencia de las RAH varían con el tipo de medicamento. Los medios de contraste radiológicos iodados (MCR), hiperosmolares tienen una prevalencia del 4 al 12%. Los iso e hipoosmolares de 0.7 al 3%. Los casos de RAH perioperatorias afectan al 1/13000 intervenciones, por lo general a los bloqueadores neuromusculares. Los anticomiciales entre 1-10 /10000 pacientes-año. Los antibióticos, en especial los betalactámicos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), son los tipos de medicamentos con mayor prevalencia de RAH.

Factores de riesgo Se han descrito factores de riesgo que afectan la epidemiología en las RAH, en relación con los medicamentos, formas de tratamiento y factores en relación con los pacientes.

Factores en relación con los fármacos Aunque el número de sustancias farmacológicamente activas en uso es muy grande y aumenta cada día, los medicamentos implicados en RAH son un grupo mucho menor. Para ser inmunogénico es necesario que el fármaco 72

o su metabolito tenga un peso molecular mayor a 1000 daltons para ser capaz de unirse a una proteína y configurar un antígeno completo. Un pequeño grupo de fármacos de peso molecular menor, puede ser aún inmunogénico al ser capaz de unirse directamente a un receptor inmune del linfocito T y desencadenar de esta forma una respuesta inmune, (concepto p-i, “pharmacological-immune”).

Factores en relación con la forma de tratamiento Existen estudios que demuestran que la administración intermitente y repetida de una medicación es más sensibilizante que la administración ininterrumpida. Si bien se considera que la vía parenteral es más sensibilizante no existe evidencia demostrada que la vía oral sensibilice menos.

Factores en relación con los pacientes Todos los estudios observan un predominio de las RAH en el sexo femenino, independientemente de la edad. En cambio las manifestaciones clínicas y la severidad son similares en ambos sexos. En niños si bien aparentemente la prevalencia es menor, los estudios no son concluyentes. Los antecedentes de atopía son un riesgo en ciertas reacciones a los AINE. La medicación previa con betabloqueantes si bien no se ha demostrado que induce la aparición de RAH, sí exacerba los síntomas de ésta. Se han descrito RAH en ciertos tipos genéticos con fármacos definidos. Los sujetos con patrón HLA-B*5701 han demostrado mayor sensibilidad al abacavir. En pacientes con HLA-B*1502 se ha demostrado la aparición de dermatosis bullosas con la administración de carbamazepina. En grupos de asiáticos con HLA-B*5801 existe una gran frecuencia de reacciones dermatológicas al allopurinol. También incide en la aparición de RAH las afecciones de fondo de los pacientes. Los asmáticos tienen mayor prevalencia a reacciones a los AINE; los pacientes con infección a VIH presentan una prevalencia 10 a 100 veces mayor de reacciones cutáneas a medicamentos; las manifestaciones cutáneas en las infecciones por mononucleosis infecciosa tratadas con aminopenicilina son muy frecuentes.

Fisiopatología La respuesta inmune involucra una amplia gama de células con sus distintos elementos moleculares receptores y secretores, centrado en los Linfocitos T. Incluye las células dendríticas, distintos tipos de linfocitos: (T1, T2, B), mastocitos, basófilos, neutrófilos. Clásicamente según Gell y Coombs estas respuestas inmunes se clasifican en 4 grupos: • Tipo I: El antígeno (medicamento en este caso), determina la formación de un anticuerpo específico de tipo inmunoglobulina E (IgE). Esta molécula de IgE se coloca en su receptor específico a nivel de los mastocitos y basófilos; al unirse con su antígeno específico, (medicamento en este caso), se activan los en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 71-76

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mecanismos de estas células con la liberación sistémica de sus mediadores. Son los cuadros más conocidos por la acción de la histamina y otras sustancias: urticaria, angioedema, erupciones eritematosas, síntomas respiratorios, hemodinámicos, anafilaxia. • Tipo II: Induce la formación de inmunoglobulina G (IgG), específica. La unión del antígeno medicamentoso con la IgG se realiza junto a una célula (eritrocitos, trombocitos, neutrófilos o células parenquimatosas); activa complemento y determina la lisis celular. Son entonces fenómenos citotóxicos: anemia, neutropenia, trombocitopenia, hepatitis, nefritis, etc. que aparecen como consecuencia clínica de la RAH. • Tipo III: Reacciones por inmunocomplejos. También inducidos por IgG, pero la unión es endovascular, activando el complemento, induciendo a una vasculitis limitada a uno o varios órganos o sistémica (enfermedad del suero). • Tipo IV: No existe formación de anticuerpos específicos. El mecanismo inmune es exclusivamente celular centrado en el linfocito T. Son los denominados fenómenos de inmunidad celular. Estos se subclasifican de acuerdo con la células efectoras en: • Tipo IV a: La célula efectora es el macrófago. Los cuadros clínicos son de tipo dermatitis de contacto. • Tipo IV b: La célula efectora es el eosinófilo. Los cuadros clínicos son de erupciones cutáneas con eosinofilia con o sin síntomas de afección de órganos (síntomas de DRESS, asma, rinitis persistentes).

• Tipo IV c: La célula efectora en un linfocito T sobre todo linfocitos citotóxicos, con síntomas de dermatitis bullosas, hepatitis, nefritis. • Tipo IV d: La célula efectora es el neutrófilo y los síntomas clínicos son de tipo Enfermedad de Behcet, la pustulosis exantemática aguda diseminada (AGEP).

Manifestaciones clínicas Los cuadros de alergia medicamentosa pueden aparecer en períodos variables después de la administración del medicamento. Pueden ser: a) inmediatas: entre pocos minutos de la administración del medicamento hasta 2 horas después; b) aceleradas: entre 2 y 48 horas; c) tardías: después de las 48 horas. Existe una relación entre la rapidez de la aparición clínica y el mecanismo inmunológico en juego. Las manifestaciones clínicas pueden ser generalizadas como la anafilaxia, enfermedad del suero, vasculitis o bien localizadas por órgano afectado: piel, aparato respiratorio, aparato circulatorio, hígado, riñón. Las manifestaciones cutáneas son la mayoría de los síntomas clínicos de RAH: exantemas máculo-papulosos, urticaria, lesiones pustulosas como en la AGEP (Pustulosis aguda exantemática generalizada), lesiones bullosas (síndrome de Stevens-Johnson, Necrolisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell; eritemas polimorfos). Las manifes-

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taciones cutáneas pueden ser aisladas o acompañarse de alteraciones en otros órganos que dependen del mecanismo inmunológico; pueden ser benignas o muy severas con compromiso vital. Las IgE-dependientes refieren a urticaria con o sin angioedema, síntomas respiratorios como rinoconjuntivitis aguda, edema de laringe con disfonía, tos laríngea, disnea severa que puede llevar a la muerte por insuficiencia respiratoria como puede observarse en la anafilaxia. Otras veces son cuadros de asma aguda. La afectación cardiovascular se aprecia por taquicardia, hipotensión a veces muy importante, arritmias, colapso cardiovascular o paro cardíaco. Los síntomas digestivos pueden ser náuseas, vómitos, diarrea. La conjunción del compromiso de 2 o más órganos configura la anafilaxia. Por lo general estas manifestaciones aparecen en forma inmediata, aunque en ocasiones pueden aparecer entre 2 y 8 horas después de la administración del medicamento, dependiendo que el antígeno responsable sea un metabolito del medicamento. Las manifestaciones clínicas por IgG con activación del complemento varían si afecta exclusivamente un órgano: neutropenias, trombocitopenias, anemias, hepatitis, nefritis, con los síntomas clásicos de afectación hepática o renal aguda; o bien si afecta todo el organismo con los síntomas de enfermedad del suero: erupciones urticarianas (fracciones del complemento activado liberan histamina), con artritis y adenopatías. Por lo general aparecen como reacciones aceleradas y tardías, entre las 8 y 48 horas. Cuando se trata de un fenómenos de IgG con activación del complemento endovascular aparecen los síntomas de vasculitis con las manifestaciones cutáneas (erupciones papulomatosas que no ceden a la vitropresión, púrpuras) y afectación renal. Finalmente, las manifestaciones de inmunidad celular activada dependen de las células efectoras, como ha sido mencionado anteriormente.

Medicamentos frecuentemente responsables Cualquier medicamento puede causar una RAH, aún cuando se administra por primera vez o aún si no hay antecedentes en la literatura médica de RAH referidas al fármaco. Desde el punto de vista general los medicamentos más involucrados en RAH son los antibióticos y los AINE. Los medicamentos que más frecuentemente son responsables de los fenómenos IgE-dependientes (urticarias, angioedemas, anafilaxia, síntomas respiratorios) son: • Proteínas heterólogas (sueros antiofídicos, anticuerpos quiméricos); • Inmunoglobulinas (IgA); • Antibióticos betalactámicos (penicilina, cefalosporinas); Quinolonas; • Bloqueadores neuromusculares (alergias perioperatorias); 74

• Medios de contraste radiológicos, • Expansores plasmáticos. Los AINE que también inducen a cuadros clínicos similares se analizan por separado, pues a veces responden a otro mecanismo que no es el de respuesta inmune. Los medicamentos más frecuentemente responsables en síndromes cutáneos severos como Stevens-Johnson, Necrolisis epidérmica tóxica, Síndrome de Dress o la pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) son: • Aminopenicilinas • Carbamazepina • Nevirapina • Allopurinol • Fenitoína • Lamotrigina • Sulfazalasina • Quinolonas • Terbinafina • Diltiazem • Cotrimoxazol Estos son los medicamentos más frecuentemente descritos, pero regularmente aparecen casos determinados por otros medicamentos, por ejemplo los inhibidores de bomba de protones, los quimioterápicos derivados de las sales de platino, los taxanos, doxorubicina y anticuerpos monoclonales: rituximab, trastuzumab.

Manejo del paciente portador de una RAH En este tema se debe encarar dos aspectos. Por un lado el episodio agudo, su diagnóstico y tratamiento; por otro, las consecuencias futuras. En el cuadro agudo, aunque clínicamente muy variable, es en general muy sugestivo el diagnóstico de RAH pues es un cuadro que aparece en el curso de un tratamiento de otra afección aguda: por ejemplo un episodio de urticaria en un paciente que está bajo antibióticos, una alergia perioperatoria, la infusión de un fármaco quimioterápico. En estos casos aunque el cuadro puede ser relacionado con el medicamento utilizado, puede deberse a otro medicamento concomitante; por ejemplo un paciente con un cuadro infeccioso que comienza con antibióticos y simultáneamente se administra AINE por sus síntomas febriles. Con tratamientos crónicos con medicación mantenida por períodos muy prolongados (hipotensores, hipoglicemiantes por ejemplo); es muy poco frecuente la aparición de RAH a dicha medicación aunque no se puede descartar a priori. El tratamiento del episodio agudo es similar al tratamiento del mismo cuadro clínico por otras causas. Pero previamente debe suprimirse la medicación administrada hasta ese momento (todas ellas, no solamente la que se sospecha como causante del cuadro agudo). En los casos en los cuales no se puede dejar al paciente sin medicación de fondo puede administrarse otros medien Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 71-76

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camentos sin relación química con aquellos anteriormente administrados. En las urticarias, angioedemas, o eritemas papulosos, la medicación de fondo son los antihistamínicos de segunda generación. Cuando los síntomas cutáneos son más severos, incluyendo las formas bullosas con o sin síntomas sistémicos se debe recurrir a los corticoides por lo general por vía endovenosa, junto con las otras medicaciones habitualmente utilizadas para esos cuadros. Los empujes obstructivos respiratorios se tratan de manera habitual.

Métodos diagnósticos Para identificar al posible medicamento responsable se debe hacer en primer lugar una historia clínica con el mayor detalle posible en cuanto a toda medicación administrada, las dosis, la relación temporal con la aparición de las manifestaciones clínicas, la presencia de las posibles factores de riesgo antes mencionados (VIH, administración previa intermitente, tipo de medicación: si se trata de anticuerpos quiméricos o humanizados, etc.). La historia clínica es muy importante, imprescindible para un estudio de la droga responsable, pero no es exclusiva. Una vez pasado el episodio agudo de una RAH deberá realizarse el estudio alergológico especializado para descubrir o confirmar al medicamento responsable. Ello consiste en una historia clínica, pruebas cutáneas cuando están indicadas, pues existen situaciones que contraindican toda prueba in vivo: dermopatías bullosas, afectaciones parenquimatosas como hepatitis y nefritis. Referidos a ciertos medicamentos las pruebas cutáneas están normatizadas; los medios de contraste radiológicos se estudian por pruebas intradérmicas diluidos al 1/10. Para la penicilina existen los determinantes antigénicos mayores y menores en forma de reactivos para pruebas cutáneas y de laboratorio. Cuando no existen contraindicaciones al uso de las pruebas cutáneas, éstas se realizan de manera graduada, primero por punctura, posteriormente por intradermorreacción a concentraciones crecientes, por lo general a

Tabla 1. Antiinflamatorios No Esteroideos Anti-Ciclo-Oxigenasa-1 Acido Acetilsalicílico

Piroxicam

Ibuprofeno

Indometacina

Sulindac

Tolmetin

Naproxeno

Fenoprofeno

Meclofenamato

Acido Mefenámico

Ketoprofeno

Diclofenac

Ketorolac

Flurbiprofeno

Diflunisal

Etodolac

Nabumetona

Oxaprozin

partir de diluciones de 1/1000, de acuerdo con el cuadro clínico que haya experimentado el paciente. Cuando se trata de cuadros severos como urticarias diseminadas, o síntomas respiratorios o anafilaxia, es mejor comenzar con pruebas de contacto con lectura a los 20 y 40 minutos, 24 y 48 horas antes de proseguir con las demás pruebas cutáneas. La sensibilidad de estas pruebas es baja, algo mejor es la especificidad, es decir los falsos negativos son elevados, los falsos positivos son bajos. Por ello la predictibilidad de una prueba cutánea positiva es muy elevada, en cambio la predictibilidad de una prueba negativa es muy baja, no descarta al medicamento como responsable de una RAH. Los estudios de laboratorio para alergia medicamentosa comprende la dosificación de IgE específica para el medicamento, que es muy onerosa y limitada a pocos medicamentos normatizados. La prueba de transformación linfocitaria, estudio de activación de basófilos por citometría de flujo, son otros exámenes que tienen sus indicaciones y han sido normatizados. Todas las técnicas de estudios in vitro tienen bajos porcentajes de sensibilidad y especificidad.

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Cuando los estudios alergológicos son negativos y el medicamento responsable no aparece claro, como es el caso de pacientes multimedicados, se puede plantear las pruebas de provocación controladas. Estas pruebas se indican sobre todo en pacientes que necesitan de la medicación sospechosa como es el caso de los quimioterápicos antineoplásicos; un antibiótico necesario que no puede ser sustituido. Para ello se utilizan protocolos de administración progresiva del medicamento, que debe realizarse en CTI o en lugares donde existan instrumental y personal entrenado para reanimación cardiorespiratoria, debe ser siempre en medio hospitalario y con consentimiento informado del paciente.

Conducta con un paciente que ha presentado una RAH a un medicamento definido Lo habitual es la contraindicación del uso de dicho fármaco, debiendo entregarse al paciente una lista completa de los nombres comerciales de dicho fármaco en su medio. También debe necesariamente constar en la historia clínica del paciente, ya sea escrita o electrónica, por medio de avisos adecuados. Un caso frecuente son adultos que muchos años antes, de niños, tuvieron un episodio eruptivo en el curso de un tratamiento antibiótico en un episodio viral. Esos pacientes que no han vuelto a tomar ese antibiótico, no presentan historia clara de sensibilización y necesitan en ese momento del antibiótico, se puede reintroducirlo bajo control médico, sin llegar a realizarse una prueba de provocación. Los pacientes que necesitan de la medicación que ha sido responsable de una RAH, pueden someterse al tratamiento de desensibilización rápida a dicha medicación. Se realiza al igual que las pruebas de provocación en pacientes internados con consentimiento informado, por personal entrenado en la maniobra y con el equipamiento de reanimación cardiorespiratoria. Existen protocolos para ello y los pacientes llegan a tolerar bien las dosis terapéuticas. La desensibilización rápida sólo sirve para esa administración. Por ejemplo un paciente neoplásico que debe recibir sales de platino a las cuales se encuentra sensibilizado, cada sesión debe ser realizada con desensibilización rápida. Cuando se trata de una medicación por vía oral y cuando el paciente ha tolerado la dosis terapéutica después de la administración gradual de aumento de la dosis, debe seguir tomando la medicación diariamente para mantener la tolerancia. La interrupción de la medicación determina que posteriormente deba volverse a realizar una desensibilización rápida.

Reacción a los AINE La medicación antiinflamatoria no esteroidea (AINE), anti-ciclooxigenasa-1 (anti-Cox1) forma un conjunto de fármacos de diferente fórmula química pero con similares 76

acciones farmacológicas. Cualquiera de ellos como otros fármacos son capaces de inducir RAH. Pero además en sujetos genéticamente predispuestos aparecen reacciones clínicamente similares a RAH con la característica que aparecen con cualquiera de los AINE sin que esto tenga que ver con sensibilización cruzada ni con elementos inmunológicos. Se caracterizan por la aparición de asma al medicarse con cualquier AINE anti-Cox1, y lo repiten con cualquiera de los AINE. Anteriormente se conocía como asma inducido por aspirina; hoy en la literatura anglosajona se denomina: “Aspirin Exacerbated Respiratory Disease” (AERD). Por lo general son sujetos portadores de rinitis y muy frecuentemente de poliposis nasosinusal con ocasionales episodios de asma, los cuales al recibir éstos fármacos hacen episodios de asma a veces muy severos. Por ello, en el estudio de cualquier paciente asmático se debe siempre interrogar acerca de la tolerancia de los AINE anti-Cox1. También se conoce a estos pacientes como portadores de la tríada de Samter (rinitis, poliposis nasosinusal y asma inducido por AINE). Otro grupo de pacientes, hacen episodios de urticaria y edema angioneurótico también muy severos con la administración de cualquier AINE anti-Cox1. Tampoco presentan otras características clínicas especiales que permitan sospechar esta reacción. Ambas situaciones no se deben a un mecanismo inmunitario en especial IgE dependiente como podría pensarse por la clínica. Se debe a la propia acción farmacológica de los AINE. Estos para ejercer su acción antiinflamatoria deben inhibir la acción de la enzima ciclooxigenasa que metaboliza el ácido araquidónico a prostaglandinas. Esta acción determina que el ácido araquidónico se metabolice por vía de las lipo-oxigenasas induciendo la formación de leucotrienos responsables de los cuadros obstructivos respiratorios y de las reacciones cutáneas. Por ello, en estos pacientes es indispensable eliminar la administración de toda AINE anti-Cox1 (Ver Tabla 1). Muy excepcionalmente pueden aparecer con los AINE anti-Cicolooxigenasa-2, (Celecoxib, Etoricoxib, Meloxicam, Nimesulida). Pero también los AINE anti-Cox1 pueden determinar individualmente RAH, adoptando cualquiera de las formas clínicas mencionadas anteriormente. En estos casos los pacientes sólo se encuentran sensibilizados a un fármaco y toleran los demás AINE sin que exista reacción cruzada. Artículo recibido: 03/2013 Aprobado para publicar: 05/2013

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Actualización en Glaucoma – Conceptos básicos y aplicación práctica – Dr. Alvaro Abelenda Buzó Ex Profesor Adjunto de Oftalmología Departamento de Glaucoma de Clínica de Ojos Montevideo Departamento de Glaucoma del CASMU-IAMPP Montevideo, Uruguay.

Resumen: El glaucoma es una enfermedad progresiva del nervio óptico casi siempre debida a un aumento de la presión ocular, que daña las células ganglionares de la retina y sus fibras nerviosas, modificando de forma característica el campo visual. Después de la retinopatía diabética y de la degeneración macular relacionada con la edad, constituye la tercera causa de ceguera irreversible. Se describen en este artículo los conceptos básicos del glaucoma refiriendo a los diferentes tipos, su diagnóstico, y opciones terapéuticas, enfatizando su relación con diferentes enfermedades y tratamientos de otros sistemas, que el médico clínico se puede enfrentar.

Abstract: Glaucoma is a progressive disease of the optic nerve almost always due to increased intraocular pressure, which damages the ganglion cells and nerve fiber layer of the retina, changing the visual field in a specific form. Glaucoma is the third cause of irreversibly blindness after diabetic retinopathy and age related macular degeneration. This article describes the basic concepts of glaucoma in relation to its different subtypes, diagnosis and therapeutic options, emphasizing its relationship with different diseases and their treatment.

Palabras clave: Glaucoma, nervio óptico, campo visual.

Keywords: Glaucoma, optic nerve, visual field.

Introducción El glaucoma es una enfermedad del nervio óptico, provocada en la mayoría de los casos por la elevación de la presión intraocular. Es de muy lenta evolución, puede progresar en forma asintomática y silenciosa durante años, por lo general afectando la periferia o el centro del campo de visión. Si no se diagnostica y trata a tiempo, su consecuencia puede ser una severa discapacidad visual o la ceguera. Efectivamente, el glaucoma en sus fases avanzadas puede llevar a la ceguera, pero esto raramente ocurre cuando el glaucoma se diagnostica en etapas precoces, dado que el tratamiento es eficaz para prevenir la aparición o la progresión del mismo. Lamentablemente el oftalmólogo aun sigue viendo pacientes que en la primera consulta vienen con pérdida de más de la mitad del campo visual, por no realizarse un diagnóstico precoz. Cuando se produce una pérdida del campo visual, aunque sea pequeña, ello traduce daño o muerte de fibras nerviosas de la retina y nervio óptico que no se recuperan.

abelenda.oft@gmail.com

También es importante que el médico clínico tenga en cuenta el glaucoma, debido a que varios medicamentos que se usan en varias patologías de diferentes especialidades pueden elevar la presión del ojo y poner en riesgo al paciente con glaucoma. La incidencia del glaucoma es relativamente alta, entre un 2.5 a 3% de la población padece diferentes formas de glaucoma. Entre ellos, un porcentaje importante desconoce que padece la enfermedad, dado que la misma puede cursar asintomática hasta etapas avanzadas de su evolución. La incidencia va aumentando con la edad. Si bien a los cuarenta años la incidencia puede ser del 1%, después de los 70 años la incidencia puede ser del 3.5%. Vemos así que la edad constituye un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma. El glaucoma se puede presentar en cualquier edad, incluso hay glaucomas congénitos, infantiles o juveniles. Estas formas de glaucoma, a diferencia de las del adulto tienen incidencia mucho menor y se deben por lo general a alteraciones del desarrollo de las estructuras del ojo en donde se produce la salida del humor acuoso a nivel del ángulo de la cámara anterior. La incidencia de estas formas puede ser menor al 0.5%. Los glaucomas en niños y adolescentes pueden deberse a manifestaciones tardías de los trastornos del desarrollo referidos.

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• avanzado cuando afecta más de la mitad del campo, • terminal, cuando queda un remanente central o periférico de visión. Otra clasificación tiene en cuenta si el glaucoma es de tipo primario o secundario. El primario ocurre cuando hay compromiso del nervio óptico, sin ninguna otra alteración ocular o general. El glaucoma secundario es cuando el daño del nervio óptico es consecuencia de alguna enfermedad ocular (uveítis, traumatismos, etc.) o secundario a una enfermedad general. Se incluyen en esta categoría los de origen medicamentoso como los corticoides.

Figura 1.

Humor acuoso El ojo en su interior contiene líquido -humor acuoso-, con una dinámica de formación, circulación y salida. Su formación se produce en el cuerpo ciliar, que está ubicado en el sector intermedio de la úvea, capa media del ojo. La úvea está formada en el sector anterior por el iris, en el intermedio por el cuerpo ciliar y en el posterior por la coroides. La circulación se realiza desde la cámara posterior (ubicada entre la cara anterior del cristalino y la cara posterior del iris) a la cámara anterior (ubicada entre la cara anterior del iris y la córnea). La salida es por la malla trabecular que está ubicada en el ángulo que forma el iris con la córnea. Por alteraciones que se producen en la formación, circulación y salida del humor acuoso, la presión ocular puede subir. Si ello ocurre en forma mantenida puede dañarse el nervio óptico y el campo visual de una manera característica, constituyendo así el glaucoma.

Clasificación Existen varias formas de clasificar el glaucoma. Una de las más usadas es de acuerdo a la anatomía del ojo. Según como sea la amplitud del ángulo que forman la córnea con el iris periférico se distinguen: • glaucomas de ángulo abierto y • glaucomas de ángulo estrecho o cerrado. El glaucoma de presentación más común es el llamado glaucoma crónico de ángulo abierto, que cursa en forma asintomática, muy lentamente progresivo y que en forma desapercibida puede provocar pérdida de sectores del campo visual, llamados escotomas, en forma irreversible. En los portadores de glaucoma de ángulo estrecho o cerrado puede ocurrir el glaucoma agudo, que frecuentemente se presenta en los servicios de urgencia como ojo rojo, con dolor intenso y disminución de visión. Si no se trata o no se revierte la situación aguda, pueden quedar secuelas visuales importantes. Otra forma de clasificar el glaucoma es según el grado de daño que tenga el nervio óptico o el campo visual en: • glaucoma leve, cuando no tiene afectado el campo visual, • moderado, cuando el campo visual se comienza a afectar,

Cómo se estudia y diagnostica el glaucoma El interrogatorio sobre antecedentes familiares puede orientar a la sospecha o al diagnóstico ya que algunos glaucomas pueden tener fuerte carga genética. El glaucoma por lo general cursa en forma asintomática, por lo que el interrogatorio aporta limitada información. La presencia de halos de color al ver luces, o un leve dolor ocasional pueden orientar a la suba de presión ocular. Del examen oftalmológico clínico pueden surgir elementos claros para hacer el diagnóstico de glaucoma. Si con el examen clínico surgen sospechas o dudas se puede recurrir a exámenes complementarios, ninguno de ellos invasivo. En el examen clínico se destacan tres pasos: a) el estudio del fondo de ojo, para evaluar el nervio óptico, b) el estudio de la presión ocular y c) el estudio del ángulo de la cámara anterior del ojo para evaluar si es un ojo con ángulo abierto o estrecho. De los exámenes complementarios paraclínicos se destacan los estudios estructurales y funcionales. Los estructurales comprenden estudios de imagen del nervio óptico y de la retina para evaluar al daño estructural u orgánico que la enfermedad puede provocar. Los estudios funcionales son varios pero por lejos el más importante es el estudio del campo visual, en sus diferentes formas.

Examen oftalmológico clínico El estudio del fondo de ojo Es fundamental para acceder a conocer el estado del nervio óptico. Normalmente el nervio presenta el borde bien definido, por dentro del borde está el anillo neurosensorial que delimita una depresión llamada excavación o copa, por donde sale el pedículo vascular con la arteria central de la retina y la vena central de la retina (Ver figura 2). Las modificaciones que se ven en el glaucoma son varias, las más importantes y también las más precoces son un afinamiento del anillo neurosensorial, que lleva como consecuencia a un aumento de la excavación y a una alte-

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Nervio óptico normal. El sector más claro donde salen los vasos es la excavación, la rodea el anillo neural rosado.

Nervio óptico con glaucoma. Anillo neural fino y pálido. Excavación más grande. Atrofia retineana peripapilar.

ración en la disposición del pedículo vascular que cambia su aspecto normal al perder el soporte de las estructuras que se han modificado (Ver figuras 2 y 3).

Estudio de la presión ocular Es esencial para el diagnóstico. Hay varios instrumentos de medida de la presión ocular, pero el más seguro es el llamado tonómetro de aplanación, que se llama así porque al tomar contacto con el ojo, que es curvo, ejerce una leve fuerza que aplana una pequeña área de la córnea central, dando el valor de presión ocular según la resistencia que se obtiene a esa aplanación. Se consideran normales valores que están por debajo de aproximadamente 20 mm de Hg. Este dato surge porque la mayoría de la población no modifica su nervio óptico por debajo de 20 mm Hg, sin embargo no es un valor fijo ni seguro, porque hay pacientes que padecen la enfermedad con presiones por debajo de 20, así como hay pacientes que no modifica su nervio óptico si la presión está algo por encima de ese valor. La valoración completa, clínica y paraclínica es la que hace el diagnóstico de glaucoma. La presión ocular no tiene ninguna relación con la presión arterial (PA), más adelante vamos a ver que el glaucoma sí puede tener relación con la presión arterial. A diferencia de la presión arterial, la presión ocular tiene una cifra única, no tiene sistólica ni diastólica. También se diferencia de la PA que tiene un rango de normalidad desde 7 u 8 mm de Hg hasta 20 o 22 mm de Hg. También la presión ocular, a diferencia de la PA, sufre oscilaciones de hasta 4 o 5 mm de Hg en el día, por lo que es necesario tomar la presión varias veces o a diferentes horas para tener una aproximación real de los valores de presión ocular. El estudio llamado “curva diaria de presión ocular” toma a lo largo del día cada 3 horas la presión ocular para tener valores más fieles de las cifras de presión y de la oscilación diaria que pueda ocurrir. Independientemente de cuales sean los valores de presión, tener una diferencia mayor de 6 mm de Hg entre 2 tomas de la curva sugiere sospecha. Adelantos tecnológicos actuales permiten tomar la presión ocular de varias maneras, entre ellas se encuentra la au82

totonometría, con instrumentos de medida mediante los cuales el paciente puede tomarse la presión por sí mismo en su domicilio, incluso en las horas de sueño, para acceder mejor a los valores y fluctuaciones que la presión ocular puede tener en las 24 horas del día. El oftalmólogo tiene en cuenta muchas medidas de la presión ocular para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento del glaucoma. Surgen así los conceptos de presión ocular media, que corresponde al promedio de las presiones tomadas, por ejemplo, en el último año, y el concepto de picos de presión, dado que hay pacientes que tienen presión normal en el consultorio pero evaluada su historia clínica o su curva de presión surgen valores altos. También es importante el concepto de presión “target”, “blanco” o “meta”, relacionada al daño que el nervio óptico o el campo visual tienen. Cuanto más avanzada esté la enfermedad, más baja debe ser la presión y en estos casos los valores referidos de 20 mm como de normalidad no son válidos.

Estudio del ángulo de la cámara anterior Este es un paso muy importante porque la evolución del glaucoma puede ser diferente según como sea el ángulo de la cámara anterior. Como establecimos antes, está formado por el ángulo diedro que forma el plano del iris periférico y la córnea. Habitualmente es de aproximadamente 40 grados, si la inserción del iris es más anterior, la apertura angular puede Figura 4. Cámara anterior ángulo estrecho

Angulo entre iris y córnea estrecho de 9 grados. Riesgo de glaucoma agudo.

Figura 5. Cámara anterior ángulo abierto

Angulo entre iris y córnea abierto de 43 grados.

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ser menor, de 20 grados o 10 grados, poniendo en riesgo de obstruir la salida del humor acuoso y provocar cierre angular, con elevación brusca de presión ocular. El estudio del ángulo se efectúa observando la córnea e iris periféricos con un lente que tiene incorporado espejos que dirigen la luz de la lámpara de hendidura o biomicroscopio hacia la periferia de la cámara anterior. Más adelante se establecerá la importancia de este estudio clínico, llamado gonioscopía, cuando se prescriben determinados medicamentos que modifican la amplitud del ángulo, pudiendo desencadenar aumento de la presión ocular que pueden descompensar un glaucoma. (Ver figuras 4 y 5) Es importante destacar que el ángulo de la cámara anterior es una conformación anatómica que puede ser abierta o estrecha sin la presencia de glaucoma; el glaucoma se constituye cuando debido a la presión alta el nervio óptico se daña. Tener el ángulo estrecho constituye un factor de riesgo para desencadenar una crisis aguda, por lo que al diagnosticarlo se indica el tratamiento preventivo con láser.

Paraclínica Los estudios paraclínicos ayudan en el diagnóstico de glaucoma cuando la clínica orienta a su presencia. Ellos complementan el estudio abordando al ojo del punto de vista estructural y funcional. Los estudios estructurales son más útiles en los estadios precoces de la enfermedad, se usan con fines diagnósticos y para el seguimiento de la enfermedad. Los estudios funcionales son más útiles en los estadios intermedios o avanzados de la enfermedad, fundamentales en el control evolutivo, evalúan en forma precisa lo más importante y esencial en la evolución del glaucoma: si la visión se está perdiendo o no.

Estudios estructurales Evalúan en forma cualitativa y cuantitativa el nervio óptico, la capa de fibras ganglionares de la retina, y también las estructuras del ángulo de la cámara anterior cuando la gonioscopía tiene limitaciones, por ejemplo en opacidades corneales o poca colaboración del paciente. El más simple y de los más importantes estudios es la documentación gráfica del nervio óptico mediante fotografías del mismo. La fotografía digital con todos los adelantos y facilidades que ella provee, ofrece un abordaje de imagen clara del nervio óptico y de la capa de fibras, así como de otros elementos que indican actividad y progresión del glaucoma, como la presencia de microhemorragias de la papila, espasmos focales de los vasos papilares, que en el examen del fondo de ojo pueden pasar desapercibidos. La magnificación mediante la función de zoom, el cambio de contraste, brillo e intensidad de color contribuye

a identificar mejor las alteraciones y cambios papilares en el tiempo. Las estructuras que más interesa estudiar son el anillo neurorretinal del nervio óptico, el estado de la excavación o copa, evaluando la relación copa-disco, la presencia de atrofia peripapilar coriorretiniana y elementos anormales como microhemorragias. Otro estudio de imagen para la evaluación estructural es la oftalmoscopía confocal o tomografía confocal del nervio óptico. Mediante cortes tomográficos el estudio puede aportar datos cualitativos y cuantitativos, midiendo una serie de parámetros del nervio óptico que pueden ser comparados con una base de datos primero, y con los datos del propio paciente en la evolución, a los efectos de ayudar en el diagnóstico y seguimiento. Los axones de las células ganglionares que conforman la capa de fibras ganglionares de la retina, van a formar el nervio óptico cuando alcanzan el canal óptico. El estudio de las mismas puede por lo tanto aportar datos de valor para el diagnóstico precoz del glaucoma. Mediante la tomografía de coherencia óptica (OCT por su sigla en inglés) se puede medir el espesor de la capa de fibras ganglionares en los 360 grados peripapilares, prediciendo así, en caso de estar reducido, el daño focal del nervio óptico.

Estudios funcionales El más importante estudio funcional es el estudio del campo visual, que evalúa el daño funcional provocado por el glaucoma. Históricamente fue el principal y único estudio que se hacía para el glaucoma y mantiene hoy plena vigencia. Desde el básico estudio del campo visual por confrontación hasta los más sofisticados programas de perimetría computarizada, el mapeo de la extensión y profundidad de los defectos perimétricos permiten hacer un seguro

Figura 6. Campo visual

Progresión gradual de un campo visual normal a un campo terminal. Los sectores claros son de buena visión, los negros sin visión.

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diagnóstico y seguimiento de los defectos por glaucoma. El advenimiento del campo visual computado permite detectar con precisión defectos del campo visual cambiando el concepto de la simple detección de los límites o bordes del campo de visión del paciente a la detección del umbral de sensibilidad luminosa en cada punto del campo visual. Antes se medía solo la extensión de campo visual, ya que el glaucoma puede afectar la periferia del campo de visión, en forma leve y gradual, sin que el paciente lo pueda notar hasta que el defecto se acerca al campo central. En el momento en que se aprecia la limitación visual por el paciente, por lo general se está frente a fases avanzadas de la enfermedad, de carácter irreversible. Hoy se pueden detectar diferentes umbrales de sensibilidad que permiten el diagnóstico precoz de la enfermedad. Por ejemplo, se evalúan umbrales de sensibilidad luminosa -cuál es la luz más tenue que se puede detectar

en toda la extensión del campo visual, umbrales de sensibilidad de contraste -cuál es el contraste más tenue entre el blanco y negro que se puede detectar en todo el campo visual-, umbrales de sensibilidad a determinados colores, al movimiento, etc. Cada una de estas funciones visuales, percepción de luz, colores, contrastes, movimientos, son llevadas a la integración central por diferentes tipos de células ganglionares, la disfunción de cada una de ellas puede detectarse por las formas modernas de perimetría computarizada, facilitando el diagnóstico precoz del glaucoma, ya que constituyen alteraciones tempranas de la neuropatía óptica por glaucoma (Ver figura 6). En el próximo Volumen Nº 43 de Tendencias en Medicina, se presentará la segunda parte del presente artículo, referido al Tratamiento del glaucoma. Artículo recibido: 04/2013 Aprobado para publicar: 05/2013

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FARMASHOP Institucional

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ALFA FM Institucional

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Vacuna antigripal:

- evolución de las recomendaciones Dr. Hugo Dibarboure Post-Grado de Epidemiología de la Universidad de la República Gerente de la Unidad Sanofi Pasteur, Uruguay

Resumen: La Gripe se mantiene como una de las más prevalentes entre las Enfermedades Transmisibles Prevenibles con Vacunación. Davenport la definía en 1977 (puede decirse en la era pre-vacunación) como “la última gran peste de la humanidad que continúa fuera de control”.(1) La vacuna trivalente inactivada ampliamente distribuida en Uruguay por el Ministerio de Salud Pública desde 1996, ha demostrado ser segura, eficaz y efectiva, y ha participado entre otras intervenciones en salud pública, para alcanzar el control del último proceso pandémico por el virus A/H1N1 entre 2009 y 2010.(2)

Abstract: Flu remains one of the most prevalent among

Palabras clave: Gripe, vacuna, recomendaciones, información, educación adecuada.

Keywords: Influenza, vaccines, recommendations, information and suitable education.

La vacuna antigripal y la complejidad de su análisis

lidad de pandemia, el impacto de la enfermedad y su carga cuando se agregan sus costos en todas las edades (remarcamos esto, es una enfermedad que afecta a todas las edades); • la globalidad de la circulación del virus en el mundo con la necesidad de la vigilancia permanente (hemisferio sur y norte bien definidos en el año con los posibles cambios antigénicos, y la variabilidad en el trópico); • las propias cualidades de la vacuna en términos de inmunogenicidad, seguridad, eficacia, efectividad en todas las edades y en diferentes grupos de riesgo, además de su posología; • requiere anualmente de ensayos clínicos para cumplir con los procesos regulatorios de las agencias más exigentes en lo que tiene que ver con la seroconversión, seroprotección y Títulos Medios Geométricos (TMG); • finalmente los grupos de personas en las que se recomienda, con más énfasis destinar la vacunación según las prioridades de los Ministerios de Salud considerando los distintos aspectos: carga de enfermedad en la población, estrategia en las políticas de salud y el destino de los recursos económicos para cumplir con las políticas. Sobre cada uno de estos puntos, se podría profundizar y al estar toda la población comprendida como riesgo de enfermar, las dificultades son sobresalientes. En esta

Si comparamos las vacunas disponibles contra más de 20 Enfermedades Transmisibles, tal vez la vacuna antigripal sea una de las más complejas en su análisis. En la mayoría de los casos solamente nos acercamos al diagnóstico presuntivo (exclusivamente clínico) de gripe, rara vez confirmado por test diagnóstico (confirmación de virus influenza) y menos aún cepa y sub-tipificación, ya que los aislamientos para confirmar la cepa circulante se realiza en centros centinelas, y cuyo objetivo no es la confirmación diagnóstica del caso, sino fundamentalmente conocer la cepa circulante para integrarlo a la vigilancia mundial para así colaborar en la recomendación de integración de la vacuna. Por lo tanto, otros virus respiratorios y otros virus (como el Dengue que por el momento no aplica en Uruguay, pero sí en otros países), pueden confundir no solo el diagnóstico, también el concepto de la efectividad vacunal. Otras consideraciones tienen que ver con la vacuna antigripal: • la distribución de la enfermedad (datos epidemiológicos) durante el período inter-pandémico y la posibiE-mail: Hugo.Dibarboure@sanofipasteur.com 86

the communicable diseases preventable with vaccination. The Davenport author defined it in 1977 (can be in the pre-vaccination era) as `the last great plague of humanity that continues out of control.(1) Trivalent vaccine inactivated widely distributed in Uruguay by the Ministry of health since 1996, has proved to be safe, efficient and effective and has participated among other interventions in public health, to achieve control of the last pandemic process by the A/H1N1 virus between 2009 and 2010.

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Vacuna antigripal: evolución de las recomendaciones

ocasión destinaremos este espacio para analizar las recomendaciones de la vacuna y su evolución en el tiempo. En realidad, tomando en cuenta todos los puntos descritos, es que los comité asesores, justifican las recomendaciones. Tomamos dos ejemplos, la evolución de las recomendaciones: 1) del Comité en Prácticas de Inmunizaciones (ACIP por las siglas en inglés) del Centro de Control de Enfermedades Infecciosas (CDC) y 2) del Ministerio de Salud Pública de Uruguay. En la última Posición Oficial de la OMS se destaca la importancia de la información de los países sobre los grupos considerados de riesgo, el impacto de la enfermedad y el análisis costo-efectividad para definir en la toma de decisiones los grupos target y el momento de la vacunación. También cuando el programa de vacunación ya está lanzado y con grupos definidos (como sería el caso de toda Sudamérica), otros grupos adicionales deben continuar incorporándose, con énfasis en la embarazada.

Evolución de las recomendaciones ACIP 1990-2012 La vacuna antigripal en EEUU se aplica desde antes de 1990, pero utilizaremos el período 1990 - 2012 por disponer del acceso a los archivos digitales desde ese año. Iniciando con las recomendaciones de los años 1990 y 1991(5) se distinguen tres grandes categorías y en cada una de ellas, diferentes grupos de personas: (Ver Figura 1) Categoría A: Son los grupos más vulnerables, es decir aquellos en los que se consideran realmente grupos de alto riesgo de padecer una mala evolución o una complicación tras la gripe. La integran 5 grupos que se mantendrán a lo largo de todo el período, aunque algunos de ellos tendrán ampliación. 1. Personas > 65 años de edad.

Para que una vacuna logre tener una recomendación en determinados grupos poblacionales, es necesario contar con el producto y en cantidades suficientes, es decir disponibilidad. De nada serviría realizar una recomendación sin que se disponga del producto y en una cantidad suficiente para cubrir al grupo recomendado. La recomendación en estos grupos está basada a su vez en la evidencia científica de los beneficios y de los datos epidemiológicos del impacto y/o carga de enfermedad. De no disponer de esta evidencia y datos como propios, es posible tomar como referencia las evidencias y datos de otros países, teniendo presente que pueden existir diferencias.

2. Residentes en Casas de Reposo. 3. Adultos y niños con desórdenes crónicos del sistema cardiovascular o pulmonar (incluye asma). 4. Adultos y niños con enfermedades metabólicas crónicas, disfunción renal, hemoglobinopatías o inmunocomprometidos por enfermedad o tratamiento. 5. Niños y jóvenes (6 meses-18 años de edad) recibiendo terapia con aspirina a largo plazo. Categoría B: Esta categoría corresponde a los grupos de personas que son contactos de los primeros (difusores) o que están más expuestos al virus. 1. Personal de Salud de hospital y de sitios ambulatorios que mantienen contacto con personas de riesgo de todos los grupos, incluyendo niños. 2. Empleados de Casas de Reposo y Centros de Cuidado de salud de pacientes crónicos. 3. Cuidadores en domicilio de pacientes que pertenecen a los grupos de riesgo. 4. Familiares que tienen contacto con personas de grupos de riesgo.

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Vacuna antigripal: evolución de las recomendaciones

Categoría C: Esta categoría corresponde a la población en general. 1. Cualquier persona que no quiera discontinuar sus actividades. 2. Personas que trabajan en servicios esenciales. 3. Estudiantes Institucionalizados para evitar discontinuar las actividades curriculares. 4. Embarazada con el antecedente de enfermedad crónica. Hasta ese momento la evidencia documentaba el exceso de mortalidad en las embarazadas durante las pandemias (1918-1919 y 1957-1958), por lo que frente a la asociación con un factor de riesgo (enfermedad crónica) se recomendó la vacunación posterior al primer trimestre si bien la vacuna se consideraba segura. 5. Personas infectadas con el VIH. Por reportes en los que se mostraba prolongación de los síntomas y el riesgo de complicaciones, la vacunación constituyó una prudente indicación. 6. Viajeros. Sobre todo personas mayores de edad o con enfermedades crónicas debilitantes, una gripe durante el viaje podría ocasionar algún inconveniente o complicaciones durante el viaje. Las recomendaciones de los años 1992 al 1996 (6, 7, 8, 9, 10) no introducen cambios o agregados. Sin embargo, se profundiza en la justificación de las recomendaciones: • Las personas mayores y con condiciones debilitantes tiene un incremento del riesgo de padecer complicaciones tras la enfermedad. Por ejemplo, las tasas de hospitalizaciones en estos grupos aumentan de 2 a 5 veces en relación a las de la población general, dependiendo del grupo considerado. • También en la época de influenza se demostró un exceso en la mortalidad. El incremento de las muertes no solamente se debe a la influenza y neumonía, también a las exacerbaciones de los pacientes cardiovasculares y otras enfermedades crónicas. El 80 al 90% de estos excesos de muerte en los que se les atribuye responsabilidad a la influenza y neumonía, tenían 65 años de edad o más. Los estudios de mortalidad en la década de 1972-1973 a 1990-1991, estimaron un promedio anual de 20.000 muertes asociadas a la influenza y durante tres de esos 10 años, más de 40.000 muertes asociadas. Para tener una referencia con estas cifras absolutas, EEUU es casi 100 veces el tamaño poblacional de Uruguay y al extrapolar las cifras (aunque de manera poco rigurosa científicamente), 8% de las muertes estarían asociadas a la influenza, y en los momentos críticos, cerca del 16%. Esto dista del 2% que históricamente se asocia las muertes a la Influenza-neumonía en Uruguay, según la clasificación por el CIE-10. Más allá de que no son extrapolables, parece razonable plantear la hipótesis que en Uruguay podría existir una subestimación de causas de muerte relacionadas con la gripe. • Un aporte que siempre estará presente en los reportes será el de la efectividad de la vacuna en prevenir o atenuar la enfermedad. La efectividad depende de la edad y de la competencia inmunológica y también en

el grado de coincidencia (match) entre el virus circulante durante la época de la influenza y las cepas que integran la vacuna. Con respecto a este punto, queda claro la importancia de la vigilancia internacional para poder cumplir con este requisito. Cuando el match se cumple, la vacuna mostró en las evaluaciones de esos años, una efectividad del 70% en prevenir la enfermedad en niños, adultos jóvenes y menores de 65 años. Asimismo, los estudios realizados en esos años demostraron una efectividad del 70% en reducir hospitalizaciones por neumonía e influenza en adultos mayores que viven en la comunidad. En los adultos mayores institucionalizados, la efectividad de la vacuna va del 50 al 60% en prevenir la hospitalización y neumonía y 80% de efectiva en prevenir la muerte. La efectividad baja al 30 - 40% en los adultos mayores frágiles (con co-morbilidades). Si bien la vacuna en los adultos mayores puede no ser tan efectiva como en personas jóvenes y niños, la vacunación puede ser efectiva en evitar complicaciones y reducir hospitalizaciones y muertes. Finalmente, también los estudios demostraron que mantener altas coberturas de vacunación en esos centros, mostró que reduce la diseminación del agente una vez que se introduce en él (desde el personal de salud, familiares, cuidadores) lo que significa la existencia de “inmunidad de rebaño”. El año 1997 presenta el 1er cambio en las recomendaciones.(11) Dentro de la Categoría A se incluye un sexto grupo: toda embarazada que curse el segundo y tercer trimestre durante la época de la influenza. La justificación para este cambio radica en los reportes de casos y estudios limitados en cantidad de población, que sugerían que el embarazo puede incrementar el riesgo de complicaciones de consideración durante el mismo teniendo a la influenza como responsable. Esas complicaciones se detallan como: alteraciones cardiovasculares, mayor consumo de oxígeno, disminución de la capacidad pulmonar y cambios en la función inmunológica. Pero en ese momento se conocieron los resultados de un estudio que analizó 17 temporadas de influenza estacional. Se demostró un aumento del riesgo de hospitalizaciones por alteraciones cardiopulmonares, con un Riesgo Relativo que aumenta 1,4 veces en las embarazadas entre las 14 y 20 semanas de gestación y hasta 4,7 veces entre las semanas 37 y 42 comparado con las mujeres entre 1 y 6 meses de post-parto. Más aún, las tasas de hospitalización de las embarazadas en el tercer trimestre son comparables con las mujeres no embarazadas que tienen condiciones debilitantes (enfermedades crónicas), en las que la vacuna ha sido tradicionalmente recomendada. Tras los resultados se estimó que con la vacunación, se podían evitar 1 a 2 hospitalizaciones por la influenza por cada 1.000 embarazadas. Para sostener esta recomendación, a su vez, se aportaron datos de seguridad, con un seguimiento de más de 2.000 embarazadas vacunadas en años previos (que tenían condiciones debilitantes y que era la razón para recibir la vacuna en años previos a 1997). Este seguimiento demostró la ausencia de efectos adversos en el feto tras

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la vacunación. Hasta tanto no disponer de más datos, los expertos prefirieron el segundo y tercer trimestre para la vacunación, para evitar la confusión de los abortos espontáneos más frecuentes en el primer trimestre. En 1998 y 1999 no se generan cambios en las recomendaciones.(12, 13) Sin embargo, se presentan mayores argumentos que justifican las recomendaciones vigentes, fundamentalmente sobre la morbilidad. Durante 24 temporadas de la gripe (1969-1970 - 1993-1994) analizadas las bases de datos, se estimó un rango de 20.000 (aproximadamente 0,8% de la población) a 300.000 (aproximadamente algo más que 10% de la población de EEUU en esos momentos) de hospitalizaciones por temporada con un promedio de 130.000 a 170.000 (aproximadamente 5 al 6% de la población se EEUU en esos momentos) de ingresos asociados a la influenza por año. Estos datos permiten establecer una importante carga de la enfermedad por año (impacto llevado al análisis de costos). En el año 2000 se presenta el 2º cambio en las recomendaciones.(14) Se incorpora el grupo de personas de 50 a 64 años. Aproximadamente el 15% de la población de EEUU forma parte de esta franja de edad. Es el grupo por debajo de los 65 años, con mayor prevalencia de enfermedades crónicas. Se estimó que en esta franja de edad, que entre el 24% y el 32% tiene al menos una condición de riesgo en la que la vacuna está recomendada. Sin embargo, en el resto que se consideran saludables, la influenza puede ocasionar un número importante de visitas a los sistemas de salud, mayor uso de antibióticos y ausentismo laboral. Dado que es más eficiente la indicación de vacunación por edad (estrategia poblacional), que por condiciones debilitantes (estrategia individual), se sostiene esta nueva recomendación. En el año 2001 no hay cambios en las recomendaciones, pero se aprecia una profundización de los datos que justifican las ya incluidas.(15) Se presentan los datos de 25 temporadas (1969-1970 a 1994-1995), una más que el análisis presentado en el año 1999. Las cifras de hospitalizaciones tienen un rango de 16.000 a 220.000, con un promedio de 114.000 por año. Desde la aparición en 1968 del virus pandémico A/H3N2, las mayores hospitalizaciones han ocurrido por esta cepa. En los análisis de mortalidad se informa que durante 19 temporadas de gripe (1972-1973 a 1994-1995), la tasa de muerte asociada a la influenza tuvo un rango de 30 a 150 muertes/100.000 personas >65 años. Se presentan también datos en cuanto a la efectividad y estudios de evaluaciones económicas. La vacunación redujo costos en gastos en salud, además de reducir hospitalizaciones y muerte en personas >65 años. En menores de 65 años, la vacunación redujo los costos médicos directos y los indirectos con la disminución del ausentismo. Se estimó una reducción de entre 34 y 44% de visitas médicas, una reducción de 32 a 45% de días laborales perdidos y una reducción del uso de antibióticos del 25%. En el año 2002 se presenta el 3er cambio en las recomendaciones.(16) Se incorpora el grupo de niños sanos de 6 a 90

23 meses. Este cambio ya se venía gestando desde el año anterior donde se presentan datos de tasas de hospitalizaciones en niños de 0 a 5 años. En aquellos niños que además de la edad tenían un factor de riesgo, la tasa de hospitalizaciones era de 500/100.000 contra 100/100.000 sin una condición mórbida asociada a la edad. Entre ellos, el grupo de 0 a 1 año es el de mayor tasa comparable con las personas mayores de 65 años. Sin embargo, estos datos pueden tener la confusión por la co-circulación del virus sincicial respiratorio, que también es responsable de enfermedad respiratoria severa en la misma época de la influenza, y/o previa y/o posterior a ella. Dado que los niños de 6 a 23 meses (la vacuna no está registrada para menores de 6 meses) tienen un aumento considerable del riesgo de hospitalizaciones vinculadas a la influenza, se recomienda la vacunación en este grupo de edad. A su vez se recuerda la necesidad de la vacunación de los contactos de niños de 0 a 6 meses. En el año 2003 se presenta el 4º cambio. Se recomienda la vacunación de todos los niños y adolescentes de 2 a 18 años en contacto con niños entre 0 y 2 años.(17) Esta recomendación tiene que ver con la anterior del 2002, en donde el foco es el niño pequeño. Evitar la difusión del agente entre cohabitantes (concepto de vacunación familiar) es el objetivo de esta recomendación. En el año 2004 se presenta el 5º cambio.(18) Ya no se hace diferencia en el momento del embarazo para recibir la vacuna. Se recomienda en cualquier momento de la gestación cuando transite durante la época de la influenza. El cambio radica en la seguridad del producto también durante el primer trimestre y después de haber tenido la experiencia de 7 años de recomendación de la vacunación en el 2º y 3er trimestre. Durante el 2005 se presenta el 6º cambio: se incluyen dentro de los grupos de alto riesgo a las personas con compromiso de la función respiratoria, mal manejo de secreciones y riesgo de aspiración. Incluye personas con disfunción cognitiva, injuria del cordón espinal, desórdenes convulsivos (enfermedad epiléptica o vascular) y desórdenes neuromusculares.(19) En el año 2006 se produce el 7º cambio de recomendación.(20) Se incorpora el grupo de niños sanos de 24 a 59 meses de edad. La extensión se fundamenta en la cantidad de visitas a las emergencias de los niños en esta franja de edad por año y en que las tasas de hospitalizaciones son mayores que niños mayores cuando circula el virus, comparables con las tasas de personas con factores de riesgo (co-morbilidades). En las evaluaciones de esos años, la mortalidad por influenza en los menores de 5 años era la mayor entre las enfermedades transmisibles prevenibles con vacunación. Ese año, 8 grandes grupos de personas tenían recomendación de recibir la vacuna dentro de la categoría A y aproximadamente 218 millones de personas (aproximadamente un 70% de la población) tenían recomendación de recibir anualmente la vacuna antigripal. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 86-95

Vacuna antigripal: evolución de las recomendaciones

Grupos considerados prioritarios para recibir la vacuna antigripal

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2011

2012

Recomendación de vacunación antigripal, Ministerio de Salud Pública. Uruguay 1995 - 2012. 1996

Tabla 1.

Personas >65 años Personas con Enf. CV >6 meses Personas con Enf. Resp.>6 meses Personas con Enf. Metabólica >6meses Personas con compromiso inmunológico >6 meses Personal de Salud Niños y adolescentes en tratamiento crónico del AAS Niños de 6 a 23 meses Personal de avícolas y criaderos de aves de corral Embarazada en todo momento del embarazo durante la temporada de la gripe Personas con obesidad mórbida (con Indice de Masa Corporal >40) Personas con Enfermedad neuromuscular Niños de 24 a 59 meses Contactos de enfermos crónicos Contactos de niños menores de 6 meses Contactos de personas >65 años Puérperas hasta los 6 meses Otros: Personal Docente (Primaria, Secundaria y Universitarios) Otros: Personal de Fuerzas Públicas (Armadas, Policía, Bomberos) Otros: Personal de Comunicación Social Universal: a partir de los 6 meses de edad (con énfasis en grupos prioritarios)

En el año 2007 no se producen cambios(21) Sin embargo, se presentan datos que refuerzan las recomendaciones sobre todo de la infancia. La eficacia en mayores de 6 meses varía de acuerdo a la forma de evaluar y el año. Un estudio de eficacia de 5 temporadas en niños y adolescentes de 1 a 15 años, mostró que la vacunación redujo la enfermedad Influenza A confirmada por laboratorio en un 77 a 91%. Otros estudios demostraron una eficacia en un solo año del 56% en niños sanos de 3 a 9 años y el 100% en adolescentes de 10 a 18 años. Otro estudio realizado en la temporada 2003-2004 sobre una base de 30.000 niños de 6 meses a 8 años, demostró una efectividad del 51% cuando coincide la integración de la vacuna con la circulación del virus. En el 2008 se produce el 8vo cambio de recomendación.(22) Se incorpora el grupo de niños y adolescentes sanos de 5 a 18 años. Todos los estudios que fueron presentados en el año 2007 fueron la base para esta nueva recomendación. Esta extensión de la recomendación entre los 5 a los 18 años se justifica por: • Evidencia acumulada en que la vacuna es efectiva y segura en niños escolares.

• Aumento de la evidencia que la enfermedad por el virus influenza genera un impacto negativo en esa franja de edad y en sus contactos: ausentismo escolar, aumento del uso de antibióticos, mayor número de visitas al sistema de salud y pérdida de días de trabajo de los padres. • Facilita la recomendación de uso de aquellos que tienen riesgos adicionales, como ser una condición mórbida o estar en contacto con grupos en los que la vacuna está recomendada. El niño tiene una tasa de ataque mayor que otros grupos todos los años y son considerados los grandes difusores del virus en la comunidad. Las recomendaciones del año 2009 es previo a la pandemia (la recomendación data del 31 de julio de 2009 y la pandemia fue declarada en agosto de ese año).(23) Ese año no tuvo modificaciones con respecto al anterior. Finalmente, en las recomendaciones del uso de la vacuna estacional 2010 se establece el último de los cambios y se encuentra vigente hasta la fecha.(24, 25) La misma recomienda la vacunación de manera universal a toda persona mayor de 6 meses de edad.

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El CDC estableció que según los grupos recomendados en el año 2006 (antes del cambio de 2008), un total de 218 millones de personas serían pasibles de recibir la vacuna, aproximadamente un 70% de la población del país. Este número se incrementa con el agregado del 2008 (niños y adolescentes sanos de 5 a 18 años). La evolución que se puede apreciar en el período, incluyendo nuevos grupos en la recomendación para recibir la vacuna todos los años, se acompañó de la correcta oferta de cantidades suficientes de producto para cumplir con la demanda. Para alcanzar la recomendación universal se transitó por un proceso que necesariamente involucra a la producción suficiente del biológico.

Evolución de las recomendaciones en Uruguay, 1995-2012 (Ver Tabla 1) La primera recomendación en Uruguay data de 1996(26) y los 3 grupos considerados son: 1. Personas >65 años. 2. Personas con enfermedad crónica cardiovascular, bronco-pulmonar, metabólica, renal o con compromiso inmunológico de cualquier etiología sea causada por una enfermedad o por su tratamiento. 3. Personal de salud

Tabla 2.

Una vez ingresado como grupo de riesgo, estos se mantuvieron en el período. En el año 1997 se agrega el tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico a niños y adolescentes hasta 18 años. (27) Esta recomendación se mantiene hasta el año 2003. (28, 29, 30, 31, 32, 33)

En el año 2004 recién se agrega otro grupo: niños de 6 a 23 meses, siendo de los primeros países al igual que EEUU de incluir este grupo entre las recomendaciones.(34) El año 2005 no agrega cambios.(35) En el año 2006 y frente al riesgo de cambios antigénicos menores y mayores del virus, se incorpora a los trabajadores de las avícolas.(36) Esta recomendación se mantiene durante los años 2007 y 2008.(37,38) En el año 2009 es uno de los primeros países en Latinoamérica de incorporar como grupo de riesgo a las embarazadas y niños de 24 a 59 meses.(39) Ese mismo año incorpora a otros grupos: • embarazadas, • niños de 24 a 59 meses, • personas con enfermedad neuromuscular o secuelas que dificulta el manejo de las secreciones bronquiales, • personas con obesidad mórbida y • contactos de niños menores de 6 meses, enfermos crónicos y mayores de 65 años.

Población estimada con recomendación a recibir la vacuna antigripal según grupos prioritarios, MSP Uruguay 2013

Población estimada Personas >65 años 465,251 Personas con enfermedad crónica CV de 5 a 64 años (8% de la población = 2,688,730) 215,098 Personas con enfermedad crónica broncopulmonar de 5 a 64 años (3% de la población = 2,688,730) 80,662 Personas con enfermedad crónica metabólica de 5 a 64 años (3% de la población = 2,688,730) 80,662 Personas con alteración del sistema inmune de 5 a 64 años (3% de la población = 2,688,730) 80,662 Personal de Salud 40,000 Niños y adolescentes en tratamiento crónico con AAS 0 Niños de 6 a 23 meses (1/2 cohorte + segundo año de vida) 71,576 Personal de avícolas y criaderos de aves de corral 1,000 Embarazada en todo momento del embarazo durante la temporada de la gripe (1/2 cohorte) 23,883 Personas con obesidad mórbida (con Índice de Masa Corporal >40) 26,887 Personas con enfermedad neuromuscular 13,444 Niños de 24 a 59 meses 142,968 Contactos de enfermos crónicos (se estima 5% de todos los pacientes crónicos = 470.528) 23,526 Contactos de niños menores de 6 meses (se considera 1 contacto por niño) 23,883 Contactos de personas >65 años (se estima 1 contacto en el 10% de los >65años) 46,525 Puérperas hasta los 6 meses 23,883 Otros: Personal Docente (Primaria, Secundaria y Universitarios) 50,000 Otros: Personal de Fuerzas Públicas (Armadas, Policía, Bomberos) 80,000 Otros: Personal de Comunicación Social 2,000 TOTAL 1,491,910 Grupos considerados prioritarios para recibir la vacuna antigripal

Fuente: INE. Población Total: 3,392,407. Población de 5 a 64 años: 2,688,730. Cohorte de nacimientos: 47,765

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Tabla 3. Distribución de vacuna antigripal en Sudamérica 1. Argentina

244,1 / 1.000 habitantes

2. Bolivia

68,6 / 1.000 habitantes

3. Brasil

230,8 / 1.000 habitantes

4. Colombia

114,3 / 1.000 habitantes

5. Chile

246,1 / 1.000 habitantes

6. Ecuador

76,3 / 1.000 habitantes

7. Paraguay

192,6 / 1.000 habitantes

8. Perú

121,9 / 1.000 habitantes

9. Uruguay

162,8 / 1.000 habitantes

10. Venezuela

149,7 / 1.000 habitantes

TOTAL Sudamérica

194,4 / 1.000 habitantes

Fuente: http://www.indexmundi.com/map Datos personales aportados a través de consultas a profesionales de los país

El año 2010 no se considera porque fue el año de la pandemia. En 2011 se incorporó como grupos para la recomendación de la vacuna estacional a los siguientes grupos:(40) • puérperas hasta los 6 meses, • otros grupos: personal docente (Primaria, Secundaria y Universitarios), personal de fuerzas públicas (Armadas, Policía, Bomberos), personal de comunicación social. La suma de todas las personas que pertenecen a los grupos definidos prioritarios y con la salvedad que en muchos de ellos se hizo una estimación conservadora, corresponde aproximadamente a 1 millón y medio de personas, es decir el 44% de la población de Uruguay según la proyección del Instituto Nacional de Estadísticas (INE) para el 2013. (Ver Tabla 2) Pero además se establece por primera vez y se mantiene en el 2012,(41) que toda persona puede recibir la vacuna sin requerir indicación médica, lo que significa el concepto de vacunación Universal a partir de los 6 meses de edad (aunque se pone énfasis en grupos prioritarios).

Recomendaciones actuales Con las últimas recomendaciones del año 2013,(42) que son las mismas que en 2012, haciendo una proyección poblacional de acuerdo a la fuente del INE, las 540.000 dosis que serán distribuidas este año corresponde al 16% de la población, y de recibir la vacuna situaría a Uruguay en una tasa de distribución por debajo del promedio en Sudamérica, aproximadamente 160 por cada 1.000 habitantes, contra aproximadamente 200 por cada 1.000 habitantes en Sudamérica. (Ver Tablas 2 y 3) Esa cifra de dosis distribuidas corresponde al 36% de la población definida como grupos prioritarios por el Ministerio de Salud. Una rápida lectura podría indicar la falta del MSP en distribuir menos dosis para cumplir con la oferta de los grupos prioritarios propuestos. Una lectura en profundidad permite interpretar que existen barreras a la vacunación antigripal. Como en la mayoría de las vacunas, pero especialmente en esta las barreras se pueden agrupar en tres ejes: • costos, • acceso a la vacunación e • información y Educación adecuada. Analizados en detalle cada uno, para los grupos prioritarios definidos por el MSP en el caso de la vacuna antigripal, no corresponden las barreras de costos y accesos. La vacuna es distribuida por el MSP sin costo adicional para toda la población y está disponible en los más de 450 centros de vacunación de todo el país. En nuestra opinión las barreras son las que tienen que ver con la información y con la educación. Y en ese sentido, las responsabilidades son compartidas entre el binomio Médico-Paciente y nacen de los siguientes factores, enumerados en numerosas publicaciones científicas internacionales el respecto: • desconocimiento de las consecuencias de la enfermedad, • a la Gripe se le considera una enfermedad benigna, • temor al pinchazo, • temor a los efectos adversos de la vacuna, • temor a que la vacuna pueda reproducir la enfermedad, • dudas de su eficacia,

GLAXO (???)

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• desconocimiento de los beneficios tras la vacunación (efectividad) y • desconocimiento de la seguridad de la vacuna.

Comentarios finales Considerando lo que ha sucedido con las recomendaciones de la ACIP como con las de Uruguay, podemos hacer estos comentarios finales. 1. Hay grupos de personas que se mantienen en el tiempo desde el inicio de las recomendaciones. 2. Hay grupos de personas que se amplían en edad. Es el ejemplo de la incorporación de los niños, inicialmente de 6 a 23 meses, luego hasta los 59 meses y en el caso de la ACIP hasta los 18 años; mientras que también

se baja la edad de 65 años a los 50 para el caso de la ACIP. 3. Hay grupos que se amplían al agregar otras condiciones debilitantes: las alteraciones neurológicas, la obesidad mórbida, las personas HIV+, a las iniciales crónicas cardiovasculares, respiratorias, metabólicas, renales e inmunodepresión. 4. Hay nuevos grupos que se incorporan como prioritarios como es el caso de las embarazadas, que a su vez se modifica en el tiempo: inicia con la recomendación de embarazadas que tienen una patología crónica, pasa a las embarazadas que transcurren el 2º y 3er trimestre de embarazo durante la época de la influenza y finalmente embarazadas en cualquier momento del embarazo. 5. También en las otras categorías se aprecian cambios, iniciando con los contactos más cercanos de los pa-

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1995;44(RR-3);1-22 http://www.cdc.gov/ mmwr/preview/mmwrhtml/00037214.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 1996;45(RR-5);124. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/00041170.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 11. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 1997;46(RR-9);125. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/00047346.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 1998;47(RR-6);128. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/00052500.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 1999;48(RR-4);130. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/00057028.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 14. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 2000;49(RR-3);1-38. http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ rr4903a1.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 15. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza

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cientes de riesgo, hasta los que están en contacto con el niño pequeño (niños, adolescentes y la propia puérpera), hasta llegar a la recomendación de vacunación universal. 6. Las recomendaciones y cambios se basan en la evolución de las evidencias, tanto de seguridad, inmunogenicidad, eficacia y efectividad, pero también la evolución de la disponibilidad de la oferta del biológico en cantidades que pueden corresponder a la demanda generada desde el propio órgano rector. 7. La baja cobertura de vacunación que fundamentalmente se desprende de la discordancia entre las recomendaciones de vacuna antigripal y la cantidad de dosis distribuidas y aplicadas, se deben buscar sobre todo en la falta de una correcta información-educación y que sobre todo, involucra al binomio médico-paciente.

Agradecimientos • Al Dr. Fernando Arrieta, Jefe de Inmunizaciones de la Comisión Honoraria de Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes. • A los colegas de Latinoamérica, John Rosenberg, Julián Jerez, Mónica Aragao, María Laura Cuadrado, Cecilia Adorno. Declaración de Conflicto de Interés. • Declaro mi relación profesional con la empresa Sanofi Pasteur. Todo lo expuesto en el presente artículo ha sido escrito a título personal.

Artículo recibido: 02/2013 Aprobado para publicar: 05/2013

Bibliografía 21. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 2007;56(RR-6);1-54. http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ rr5606a1.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 22. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 2008;57(RR-7);1-60. http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ rr5707a1.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 23. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 2009;58(RR-8);1-52. http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ rr5808a1.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 24. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) MMWR 2010;59(RR-8);1-62. http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ rr5908a1.htm?s_cid=rr5908a1_w. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 25. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of influenza with vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2011. MMWR 2011;60(33):1128– 32. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/mm6033a3.htm. Fecha de ingreso: 25 de marzo de 2013. 26. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 1996. Comunicado al Cuerpo Médico.

27. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 1997. Comunicado al Cuerpo Médico. 28. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 1998. Comunicado al Cuerpo Médico. 29. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 1999. Comunicado al Cuerpo Médico. 30. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2000. Comunicado al Cuerpo Médico. 31. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2001. Comunicado al Cuerpo Médico. 32. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2002. Comunicado al Cuerpo Médico. 33. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2003. Comunicado al Cuerpo Médico. 34. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2004. Comunicado al Cuerpo Médico. 35. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2005. Comunicado al Cuerpo Médico.

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36. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2006. Comunicado al Cuerpo Médico. 37. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2007. Comunicado al Cuerpo Médico. 38. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2008. Comunicado al Cuerpo Médico. http://www.msp.gub.uy/ noticia_1774_1.html. Fecha de consulta: 18/junio/2008. 39. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2009. Comunicado al Cuerpo Médico. http://www.msp.gub.uy/ ucepidemiologia_2859_1.html. Fecha de consulta: 24/marzo/2009. 40. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2011. Comunicado al Cuerpo Médico. http://www.msp.gub. uy/ucimprimir_4997_1.html. Fecha de consulta: 13/abril/2011. 41. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2012. Comunicado al Cuerpo Médico. http://www.msp.gub.uy/ ucepidemiologia_6274_1.html. Fecha de consulta: 18/abril/2012. 42. Dirección de Epidemiología, Departamento de Inmunizaciones, Ministerio de Salud Pública de Uruguay. Campaña de vacunación antigripal, Uruguay 2013. http://www. msp.gub.uy/uc_7517_1.html. Fecha de consulta: 3/abril/2012.

Puesta al día

Narcolepsia

– trastorno del sueño subdiagnosticado – Dr. Augusto Baccelli Achille*, Prof. Dra. Marisa Pedemonte Benvenuto** *Centro de Medicina del Sueño. Facultad de Medicina, Instituto Universitario CLAEH **M.D., Ph D. Profesora Catedrática de Fisiología, Facultad de Medicina CLAEH Directora del Centro de Medicina del Sueño. Investigadora Primer Nivel PEDECIBA

• La narcolepsia se enmarca dentro de las patologías crónicas de la esfera del sueño. • Es causada por una alteración del sistema nervioso central en la modulación del ciclo sueño-vigilia.

Resumen: La narcolepsia tiene una prevalencia de 1

Abstract: The prevalence of narcolepsy is 1 in 2000-

en 2000 a 4000 habitantes. Si bien no existen datos que lo cuantifiquen, varios autores de referencia en el tema, acusan un alto nivel de subdiagnóstico. Clínicamente la tétrada narcoléptica se caracteriza por somnolencia diurna excesiva (ESD), cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas. Las líneas de investigación más recientes han demostrado alta asociación a alelos específicos del sistema de histocompatibilidad mayor (MHC). El estudio del sistema de hipocretinas ha demostrado desbalances en la neurotransmisión y ha permitido reconocer a la narcolepsia como una enfermedad neurológica crónica debilitante.

4000 people. Even though there is no quantifying statistical data, several authors assert a high degree of sub-diagnosis. Clinically, the narcolepsy tetrad is characterized by excessive daytime sleepiness (ESD), cataplexy, sleep paralysis and hypnagogic hallucinations. Recent breakthrough investigations have demonstrated a high degree of association with the major histocompatibility complex (MHC). The study on hypocretins has demonstrated imbalances in neurotransmission and has enabled to include the narcolepsy among a chronic debilitating neurological disease.

Palabras clave: Narcolepsia, hipocretina, cataplejía, alucinaciones, parálisis de sueño, somnolencia diurna excesiva.

Keywords: Narcolepsy, hypocretin, cataplexy, hallucinations, sleep paralysis, excessive daytime sleepiness.

Introducción La narcolpesia -del griego nárke, “sopor” y lepsis “posesión”-, también conocida en sus inicios como síndrome de Gélineau o epilepsia del sueño, fue descrita en el año 1872 por Westphal. Posteriormente fue tipificada por el neurólogo francés Gélineau en 1880.(1) Las primeras observaciones fueron descritas como episodios de sueño irresistibles, de corta duración y con intervalos pequeños entre sí, acompañados de forma ocasional por “caídas” o “atasias”, condición que actualmente conocemos como cataplejía, interpretadas en aquel momento como una neurosis rara o poco conocida. Posteriormente Adie(2) redefinió el concepto, la cataloga como entidad única, independiente de la neurosis y de otros trastornos de asociación frecuente como la epilepsia. E-mail: Marisa.pedemonte@gmail.com 96

En el año 1930 Daniels(3) resaltó la asociación de sueño diurno excesivo o hipersomnia, cataplejía, parálisis de sueño y alucinaciones hipnagógicas, describiéndolo como “tétrada clínica”. La palabra narcolepsia definida por los participantes del Primer Simposio Internacional sobre Narcolepsia en el año 1975 hace referencia a un síndrome de origen desconocido que se caracteriza por tendencias anormales al sueño, incluyendo hipersomnia, acompañada habitualmente de trastornos del sueño nocturno. Se asocia a manifestaciones patológicas en una etapa especial del sueño: el sueño paradójico o REM (Rapid Eyes Movements). Esta etapa de sueño aparece con latencias acortadas con respecto a los sujetos normales. Según la segunda edición de la clasificación internacional de los trastornos de sueño (ICSD) de la American Academy of Sleep Medicine del año 2005, pertenece al grupo de las hipersomnias de origen central. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 96-103

Narcolepsia

Epidemiología En Uruguay no existen registros, ni estudios poblacionales con referencia a la distribución de la narcolepsia. La prevalencia de la narcolepsia ha sido objeto de investigación en varios estudios poblacionales que muestran valores de 1 entre 2000-4000 habitantes.(4) Uno de los estudios más importante en relación a la prevalencia de la narcolepsia, es el Finnish cohort study, basado en una población de etnia caucásica en el que han participado 16,179 pacientes gemelos monocigotos y disigóticos. Se les ha realizado un cuestionario “Ullanlinna Narcolepsy Scale”, mediante seguimiento telefónico y, previo a la finalización, mediante polisomnografía se ha obtenido resultados de prevalencia de 0.026% (con un intervalo de confianza de 95%, 0.0-0.06).(5) Estudios de prevalencia en otras poblaciones tales como Gran Bretaña, Francia, República Checa, han arrojado valores semejantes: 0.02 a 0.067. La prevalencia es similar a la esclerosis múltiple y algunos autores proponen que los bajos registros se deben al subdiagnóstico. Un estudio realizado en Minnesota dio a conocer una incidencia de 1.37/100.000 por año 1.72 para hombres, 1.05 para mujeres.(6) Con distribución bimodal(7) la narcolepsia se presenta más frecuentemente en la adolescencia, aunque se puede presentar años más tarde con igual afectación para ambos sexos.

Fisiopatología de la Narcolepsia La similitud entre la cataplejía y la atonía que se genera durante el sueño REM, con frecuentes episodios de alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño y la propensión a iniciar el sueño en etapa REM en los pacientes narcolépticos, ha sugerido que la narcolepsia es una “enfermedad primaria del sueño REM”.(25) Sin embargo esta hipótesis fue considerada simplista, ya que no explica la presencia de ESD (somnolencia excesiva diurna), la corta latencia de sueño lento o nREM y REM durante la noche, ni las siestas reparadoras. Otra hipótesis complementaria sugiere que en la base de la patología se genera una disrupción en los mecanismos de control del ciclo sueño-vigilia.(26) Acorde con esta hipótesis, los episodios de cataplejía representarían una intrusión del sueño REM durante la vigilia, dando lugar a las alucinaciones hipnagógicas, especialmente en pacientes que presentan Fases de Sueño REM durante el Test Múltiple de Latencia (del SOREMPs). La cataplejía es asociada con la inhibición de los reflejos monosinápticos y polisinápticos profundos. En sujetos controles la abolición de estos reflejos sólo se manifiesta durante la etapa REM. Estos hallazgos apoyan la idea de relación entre el proceso de inhibición motora durante el sueño REM, las atonías repentinas y arreflexia vista durante la cataplejía. Estudios en ejemplares caninos,

sugieren diferencias en los mecanismos de inducción de la arreflexia.(27)

Clínica de la Narcolepsia Es clásico encontrar en diferentes textos cuatro síntomas descritos como predominantes de la enfermedad, pero solamente en un 11 a 14% de los pacientes, en concordancia de varios autores, se observa una tétrada clínica completa: • somnolencia diurna, síntoma predominante (100%), • cataplejía (70%), • parálisis del sueño (35-50%) y • alucinaciones hipnagógicas (20%).

Somnolencia diurna excesiva (ESD) La hipersomnia diurna se presenta en varias patologías relacionadas con trastornos del sueño y tal vez sea el síntoma más incapacitante en pacientes con narcolepsia, disminuyendo la performance laboral, y la actividad social. Se presenta como ataques de sueño irresistibles durante la vigilia en situaciones cotidianas. Al despertar es habitual que los pacientes continúen con su actividad con una ligera disminución en el estado de conciencia, utilizando vocablos inapropiados. A diferencia de la ESD que se presenta en otras patologías, este síntoma suele aliviarse luego de un sueño de corta duración con un intervalo de minutos u horas. Se han visto asociaciones de actividad motora con pérdida de la memoria, debido a la disminución del estado de vigilia. Ocasionalmente se presenta como ataques de sueño incoercibles sin previa sensación subjetiva premonitoria de sueño. La imposibilidad para mantener el estado de sueño y/o vigilia genera irrupciones de sueño en vigilia y sueño nocturno fragmentado, si bien la cantidad de horas de sueño en 24 hs es similar entre pacientes con y sin narcolepsia.(28)

Cataplejía La cataplejía consiste en episodios súbitos y generalmente breves de pérdida bilateral del tono muscular durante la vigilia, que en sujetos normales se presentan durante el período REM. En pacientes narcolépticos se desencadena por emociones(29), a menudo por emociones positivas, como por ejemplo la risa. Es el síntoma patognomónico de la narcolepsia, se puede presentar de forma generalizada o afectando a ciertos grupos musculares, faciales o de extremidades. La pérdida de fuerzas generalmente es rápida y progresiva, pero permite evitar los traumatismos por caída. La duración del episodio es de segundos y en raras ocasiones se prolongan o reiteran, más aun si el paciente abandona la medicación.(30)

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El mecanismo por el cual se genera atonía muscular luego de un estímulo emocional se originaría en una disminución en las aferencias excitadoras al SNC, principalmente por déficit del sistema de hipocretinas lo que generaría un desequilibrio en el balance de la neurotransmisión. Durante los episodios de cataplejía cesa la actividad noradrenérgica en el locus coeruleus, disminuye en las neuronas serotoninérgicas, pero la actividad de neuronas histaminérgicas se mantiene a niveles similares a los de la vigilia.(31)

Parálisis de sueño y alucinaciones hipnagógicas/hipnopómpicas Al igual que la cataplejía, la parálisis de sueño se considera una intrusión parcial del sueño REM en la vigilia, originando atonía muscular generalizada respetando los músculos oculares y el diafragma. Los ensueños que acompañan al REM se presentan en la vigilia como alucinaciones, asociadas al despertar (hipnopómpicas) o al inicio del sueño (hipnagógica), las más frecuentes son alucinaciones visuales y auditivas. Duran unos pocos segundos, son autolimitadas o cesan al estimular al paciente.

Otros síntomas asociados a Narcolepsia Otros síntomas pueden presentarse relacionados a la narcolepsia, pero con menor frecuencia que los descritos anteriormente. El insomnio o dificultad para el mantenimiento del sueño nocturno se presenta como interrupciones repentinas de sueño y posterior dificultad o imposibilidad para su reinicio.(32) Se han observado asociaciones con el síndrome de piernas inquietas o movimientos periódicos de miembros inferiores, otras parasomnias, y apnea obstructiva del sueño.(33) Otros estudios hacen referencia a la asociación con otras patologías; ya que los pacientes narcolépticos con frecuencia presentan obesidad o diabetes mellitus tipo II entre otras.(34) En una primera instancia estas patologías fueron consideradas como secundarias a la privación de sueño, recientemente estos trastornos metabólicos se han asociado de forma específica a pacientes con bajos niveles de hipocretina,(35) lo que sugiere cierta implicancia fisiopatológica. La sintomatología de la narcolepsia puede ser observada en el transcurso de otros trastornos neurológicos.

- Caso clínico Setiembre 2001. L.B., 26 años, sexo femenino, 63 kg, talla 1,75m. Motivo de consulta: Somnolencia diurna excesiva, episodios de debilidad muscular. Comienza a los 15 años, luego de viaje a Bariloche con su grupo liceal. Aparecen episodios de somnolencia diurna, se queda dormida mirando la TV, leyendo, en espectáculos, conversando con amigos, etc, aunque la actividad le resulte interesante. Al despertarse tiene la sensación de sueño reparador y llega a mantenerse despierta sin sueño 1 a 2 horas. Concomitantemente comienza con episodios de debilidad muscular generalizada e importante disminución del tono muscular de la cara con caída de la mandíbula, siempre desencadenada por la risa intensa. Nunca presentó caídas al piso. Relata pesadillas frecuentes con ensueños recurrentes, imágenes hipnagógicas e hipnopómpicas. Episodios de parálisis de sueño al despertar. Sin antecedentes personales de ninguna enfermedad crónica, no endocrinopatías ni trastornos neurológicos. Se realizó múltiples electroencefalogramas, tomografías y una Resonancia con resultados totalmente normales. En múltiples oportunidades fue tratada con psicofármacos que fueron interrumpidos por la paciente. Tratamiento con psicoterapia durante 8 años. En estos 11 años no pudo terminar el liceo, no logró mantener ningún trabajo estable, ha perdido amigos y no logró consolidar una pareja. Examen físico: normal. Se le indica Polisomnografía y Test Múltiple de Latencias de Sueño (Figura 1). Durante la preparación para la Polisomnografía se presencian ataques de cataplejía a nivel facial provocadas por la risa. Se trató con metilfenidato y antidepresivos tricíclicos. En los siguientes 3 años de seguimiento toda su sintomatología fue controlada, terminó sus estudios, comenzó a trabajar y se casó. En el 2004 se fue del país.

Figura 1. Polisomnogramas de paciente narcoléptica

Arriba: la polisomnografía nocturna del sueño fisiológico muestra el comienzo del sueño en etapa de sueño paradójico (SP o REM, por Rapid Eye Movements). Sueño con muchos despertares (V, vigilia) y Sueño lento (etapas 1, 2, 3 y 4) con configuración ultradiana. Abajo: el Test Múltiple de Latencias de Sueño (MSLT), realizado a la mañana siguiente con dos horas de separación entre cada uno y tratando de mantener despierta a la paciente en estos lapsos, muestra sueño con presencia de sueño paradójico en todos. Este protocolo paraclínico confirma el diagnóstico clínico.

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Narcolepsia

- Etiología Los mecanismos de la narcolepsia no son bien conocidos, si bien algunos factores citados son: el traumatismo encéfalo-craneano, los cambios repentinos en el hábito del sueño o la vigilia y las infecciones, entre los más importantes. A su vez se describen algunos casos de narcolepsia secundaria por afectación del área hipotalámica: por patología tumoral, ictus o esclerosis múltiple, si bien no son muy frecuentes. Algunos estudios estiman que un 10% de narcolepsias son secundarias.

Genética Algunos estudios de familiares de primer grado revelan un aumento del riesgo para la enfermedad de 10 a 40 veces. Estudios más recientes utilizan criterios diagnósticos estandarizados para casos familiares en Japón: 4.3%,(8) en Estados Unidos: 7.6%,(9) en Francia: 9.9%.(7) Han sido reportados 16 casos de gemelos monocigóticos hasta la fecha en la literatura, de los cuales uno es portador de narcolepsia y se ha visto concordancia solamente en 4 o 5 casos (según el criterio diagnóstico). Distintos autores concluyen que si bien existe un aumento del riesgo en pacientes monocigóticos, es ostensiblemente bajo y los factores ambientales son los favorecedores del aumento del riesgo.

Sistema mayor de histocompatibilidad La narcolepsia es una de las enfermedades con más alta asociación a alelos específicos del sistema HLA (10) .Este sistema está involucrado en el reconocimiento de antígenos. Los alelos implicados en la narcolepsia varían según el grupo poblacional estudiado. En caucásicos y japoneses, la asociación más alta ocurre con el HLA de tipo II DQB1*0602, que se suele asociar por un desequilibrio de ligamiento al DR15.(12) Más del 90% de los pacientes narcolépticos que presentan cataplejía tienen una asociación a estos alelos y sólo un 70% de narcolepsia familiar y un 40% de pacientes narcolépticos sin cataplejía son DQB1*0602 positivos. Esta relación sugiere una etiología autoinmune para la enfermedad pero aún no hay suficientes evidencias que confirmen esta hipótesis.(13)

Sistema hipocretina/orexina

El estudio de este sistema ha permitido reconocer a la narcolepsia como una enfermedad neurológica crónica debilitante. En el hipotálamo en la región dorsal, posterior y lateral(14) se sitúan un grupo de neuronas polimorfas con proyección difusa al sistema nervioso central (SNC). Estas neuronas sintetizan péptidos que luego utilizan como neuromoduladores a los que se ha denominado hipocretinas (Hcrt) u orexinas.

El sistema de hipocretinas parece estar presente en varias funciones fisiológicas, entre ellas en el control del apetito de donde surge la denominación orexinas. Estudios recientes concluyen que el sistema de hipocretinas es mayoritariamente excitatorio con efecto en la actividad de los sistemas monoaminérgicos [dopamina (DA), norepinefrina (NE), serotonina (5-HT) e histamina] y colinérgicos principalmente en estado de vigilia.(16) Al parecer el déficit de hipocretinas en la neurotransmisión induce un desbalance en los clásicos sistemas de neurotransmisión, con efectos sobre la organización del sueño y la vigilia. En necropsias de pacientes narcolépticos se detectaron niveles elevados de DA y NE.(17) Es posible que estas modificaciones sean la respuesta de mecanismos compensadores, ya que en el tratamiento de esta patología, se utilizan fármacos agonistas dopaminérgicos y/o antagonistas noradrenérgicos. La histamina es otra monoamina implicada en el control de la vigilia. El sistema histaminérgico funciona como mediador indirecto en el mecanismo utilizado por el sistema de hipocretinas que favorece el despertar. Dos estudios demostraron que la concentración de histamina en el líquido céfalo raquídeo (LCR) es significativamente menor que en los controles.(18) De todas formas, el rol funcional de la histamina en el LCR aun no es bien conocido pero se sabe que no está limitado a la narcolepsia-cataplejía, y se vincula a las hipersomnias primarias. Las neuronas hipocretinérgicas están activadas durante la vigilia según datos obtenidos mediante estudios de la expresión c-Fos,(19) se han encontrado también variaciones de inmunoreactividad para Hcrt-1 y ARN mensajero de la preprohipocretina en la protuberancia e hipotálamo(20) y en la medición de concentraciones extracelulares de hipocretina en el hipotálamo.(21) El sistema podría tener una función de estabilización del estado de vigilia. Por medio del núcleo supraquiasmático, principal reloj biológico cerebral, el área hipocretinérgica recibe aferencias que mantienen un control circadiano sobre su función.(22) El hallazgo de la asociación de narcolepsia con un déficit en el sistema hipocretinérgico abre puertas hacia la búsqueda de recursos diagnósticos y terapéuticos. La cuantificación de niveles de Hcrt-1 en el LCR como método diagnóstico estándar es sensible y específico. Aproximadamente el 90% de los pacientes narcolépticos tiene niveles indetectables de Hcrt-1 en el LCR, sólo raros casos de síndrome de Guillain-Barré tienen ausencia de hipocretinas en el LCR.(23) Este método diagnóstico ha encontrado un lugar como complemento de la clínica, junto a la polisomnografía y al test múltiple de latencias al sueño. El reciente hallazgo de niveles plasmáticos de Hcrt-1 descendidos en pacientes narcolépticos-catapléjicos posibilitaría el diagnóstico con un método menos invasivo.(24)

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Baccelli A, Pedemonte M

Un meta-análisis reciente(36) realizado con 116 pacientes con criterios para narcolepsia según la ICDS (The International Classification of Sleep Desorders) y desórdenes neurológicos explicaría la somnolencia diurna excesiva. Desórdenes neurológicos de causa genética (n=38), tumores del SNC (n=33) y Traumatismo encéfalo-craneano (n= 18) son las causas más frecuentes de síntomas de narcolepsia.

Diagnóstico de narcolepsia El diagnóstico clínico se basa en el reconocimiento de la sintomatología. La somnolencia diurna excesiva (ESD) es la primera manifestación detectable a partir de la anamnesis o episodios de sueño irresistibles frecuentes, habitualmente únicos durante un período mínimo de seis meses. El diagnóstico clínico es facilitado ante la clara presencia de un episodio de cataplejía.(36) Según la ICSD el diagnóstico puede ser realizado en presencia de ESD, sin cataplejía, y la presencia de otro síntoma asociado (parálisis de sueño, alucinaciones hipnagógicas, actividades automáticas y/o incapacidad para el mantenimiento del sueño nocturno). En la Polisomnografía se verifican los siguientes resultados: promedio de latencia de sueño corto menor a 8 minutos o con Fases de Sueño REM durante el Test Múltiple de Latencia (SOREMPs), durante un Múltiple Sleep Latency Test (MSLT). La Asociación Americana de Enfermedades del Sueño recomienda realizar un MSLT a todos los pacientes sospechosos de narcolepsia. Consiste en darle al paciente 4 o 5 posibilidades para dormir de 15 a 20 minutos de duración con un intervalo de 2 horas, entre las 9:30 am y 17:30 pm. Sin embargo, la presencia de SOREMP es relativamente inespecífica, dado que pueden presentarse en otras entidades que cursen con hipersomnia.(37) No obstante, un número elevado de SOREMPs es altamente sugestivo de narcolepsia. Se ha visto que hasta un 15% de pacientes con claros episodios de cataplejía con un período de latencia, corto o no, presentan dos o más SOREMPs.(38) Se recomienda que la noche previa a este estudio se realice una polisomnografía con el objetivo de determinar otras causas de ESD como el síndrome de piernas inquietas, o la apnea obstructiva del sueño. Deben ser retiradas todas las sustancias que infieren en la estructura del sueño.

Marcadores diagnósticos La determinación de HLADQB1*060210 se utiliza para apoyar al diagnóstico, pese a su baja especificidad. Entre un 12% y 38% de la población normal es positiva para este gen. El biomarcador más utilizado para el diagnóstico de narcolepsia-cataplejía con una sensibilidad de 87% y una especificidad de 99% es la concentración de 100

Hrt-1 en el LCR.(39) Niveles de 110 pg/ml, un tercio del valor de referencia, fue incluido en la segunda revisión del ICSD. Algunos estudios afirman que la baja concentración de Hrts-1 en el LCR guarda correlación con la población neuronal hipotalámica.(40) Por lo general, otras hipersomnias tienen un valor de Hcrt-1 en LCR normal (mayor de 200 pg/ml). Otras enfermedades en las que se han descrito niveles indetectables de Hcrt-1 en LCR son el síndrome de GuillainBarré y la encefalitis paraneoplásica anti-Ma2.(41) Estas técnicas son utilizadas habitualmente como métodos de investigación clínica, no aportan datos para el diagnóstico, ni generan implicancias en los protocolos terapéuticos.

Diagnósticos diferenciales Habitualmente la narcolepsia está mal diagnosticada, se incluye dentro del espectro de patologías psiquiátricas o como una variante de epilepsia. También se confunde con otras formas de hipersomnia como la apnea del sueño, la hipersomnia idiopática o hipersomnia asociada a la depresión. Por todo esto se realizan tratamientos equívocos aumentando la iatrogenia. La presencia de cataplejía es patognomónica y permite diferenciarla de otros tipos de hipersomnia. En estos casos es imprescindible reconocerla como tal y no confundirla con síncopes o “drop attacks”. Narcolepsia sin cataplejía puede confundirse con hipersomnia idiopática.

Tratamiento El tratamiento del la narcolepsia actualmente es sintomático y básicamente apunta a la reducción de la ESD por un lado y al control de la cataplejía; reinsertar al paciente a la vida social, laboral y mejorar su desempeño. Se debe considerar al paciente desde el punto de vista bio-psico-social, tener en cuenta el entorno familiar y las patologías asociadas, bien sean secundarias o no a la narcolepsia. Para el control de ESD y cataplejía es útil establecer un patrón de sueño-vigilia lo más regular posible, evitando privaciones de sueño o cambios bruscos del ciclo circadiano, (esto puede ocurrir en los cambios de turno laborales).(42) Se recomendará realizar siestas a intervalos estratégicamente situados supone una mejoría, incluso llegando a reducir la necesidad de tratamiento farmacológico. Siguiendo los criterios de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas se exponen los tratamientos más actualizados.(43)

Tratamiento para la ESD Está autorizado en el tratamiento de la ESD como primera línea, el modafinilo a una dosis de 100-400 mg/día, máximo 600 mg en 2 tomas. Sus posibles mecanismos en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 96-103

Narcolepsia

de acción son la estimulación adrenérgica alfa-1 y las interacciones en los sistemas dopaminérgicos o la participación de mecanismos serotoninérgicos/GABAérgicos. Como segunda línea está indicado el metilfenidato a una dosis de 10-60 mg/día. Induce la liberación de dopamina y sus efectos secundarios son la irritabilidad, hiperactividad, alteraciones del estado de ánimo, cefalea, palpitaciones, sudoración, temblores, anorexia e insomnio. Los derivados anfetamínicos aumentan los niveles sinápticos de monoaminas al bloquear su recaptación. El aumento de las concentraciones de DA, probablemente sea importante en el efecto potenciador de vigilia.(44) El modafinilo, fármaco estimulante cuyo mecanismo de acción no es bien conocido, pero que podría actuar a través de la activación del sistema dopaminérgico y/o hipocretinérgico, presenta una mayor vida media que el metilfenidato, que le permite asociarse a éste o bien usarlo en monoterapia. En la actualidad en Europa está en evaluación el oxibato sódico (nivel B) para su autorización en todos los síntomas de la narcolepsia. Las guías americanas a diferencia de las europeas solo se diferencian porque indican como primera línea, además del modafinilo, el oxibato sódico con un nivel A de evidencia. En Uruguay actualmente el Modafinilo y el Metilfenidato están disponibles para el tratamiento de estos pacientes.

Tratamiento de la cataplejía El oxibato sódico es aceptado como primera línea. Este neurotransmisor-neuromodulador natural actúa a través de sus propios receptores o a través de la estimulación de los receptores GABA-B24. Los efectos secundarios descritos son náuseas, enuresis, despertares con confusión y cefalea. La dosis inicial es de 4,5 g/noche dividida en 2 tomas iguales de 2,25 g con incrementos progresivos de 1,5 g, hasta un máximo de 9 g/noche. Los fármacos anticatapléjicos bloquean de forma más o menos selectiva la recaptación de NE y disminuyen la transmisión colinérgica, lo que en conjunto inhibe el sueño REM. En segunda línea de tratamiento están indicados los antidepresivos tricíclicos inhibidores de la recaptación de NA y/o serotonina como la clomipramina, a una dosis de 10-75 mg/día. Sus efectos adversos descritos consisten en acciones anticolinérgicas, como sequedad de boca, sudoración, estreñimiento, taquicardia, aumento de peso, hipotensión, dificultad miccional e impotencia. Otros antidepresivos de segunda línea, como venlafaxina y reboxetina no tienen evidencia de su eficacia. En las guías americanas no recomiendan como segunda línea la clomipramina sino los demás antidepresivos. Respecto a las medidas conductuales se evitarán, siempre que sea posible, los desencadenantes conocidos.

NATURAL LIFE Melatonina

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NATURAL LIFE Triple Strenght

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Narcolepsia

Perspectivas en el tratamiento de la narcolepsia

Conclusiones

Están en estudio nuevas terapias que buscan controlar todos los síntomas de la narcolepsia. Se están ensayando tratamientos sintomáticos de modulación endócrina/transmisora con agonistas selectivos de la histamina (antagonistas H3), antagonistas de la hormona liberadora del crecimiento (GHRH), agonistas del gamma-hidroxibutirato (GHB) y agonistas del ácido gamma-aminobutírico tipo B (GABA-B).(45) También se están realizando tratamientos basados en la hipocretina con agonistas de la hipocretina y trasplantes celulares, orientados hacia la reposición de hipocretina o incluso prevenir la pérdida de neuronas que contienen este neuropéptido. Otros tratamientos son los inmunológicos, que se realizan con corticoides, Inmunoglobulina I/V y plasmaféresis.(46)

La narcolepsia es una patología subdiagnosticada, si bien cursa habitualmente con sintomatología clara y debería ser percibida por el médico que se desempeña en los primeros niveles de atención. Las consecuencias económicas debido al excesivo consumo de recursos para arribar al diagnóstico podrían ser evitados con la profundización del conocimiento de las patologías vinculadas al sueño. Si bien la narcolepsia-cataplejía tiene alta asociación con el sistema HLA, aun no existe suficiente evidencia para explicar su etiología, por tanto, no se puede considerar dentro de las enfermedades autoinmunes. Artículo recibido: 08/2012 Aprobado para publicar: 04/2013

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GRAMON BAGO (Sponsor) Gastrial Plus

Actualización en Diagnóstico

Detección de Helicobacter pylori en pacientes con Dispepsia

– Utilidad del Test del Aliento con Carbono14 – Dr. José M. Masi Sienra*, Dr. Jaime A. Guggiari D.**, Dr. Osvaldo J. Laterza B.*** * Médico Gastroenterólogo. Director del Centro de Enfermedades Digestivas. Centro de Endoscopia Sanatorio San Roque e Instituto de Previsión Social ** Médico Alergista. Director de Clínica Guggiari *** Médico Gastroenterólogo. Director de Centro de Enfermedades Digestivas CEED Coordinador del Centro de Endoscopía del Sanatorio San Roque Asunción - Paraguay Dr. José M. Masi Sienra

Resumen: El diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori puede realizarse, además de por endoscopía, a través de métodos no invasivos. Dentro de estos, el Test del Aliento con Carbono14, es un método útil como diagnóstico de infección por Helicobacter pylori en paciente dispépticos. Se presentan los resultados de la aplicación del Test en 98 pacientes, con una verificación de los resultados mediante endoscopía. Los resultados obtenidos mostraron una alta sensibilidad (95%) y especificidad (98%).

Palabras Clave: Dispepsia, Test del Aliento, Helicobacter pylori.

Introducción La dispepsia es una entidad clínica compleja, frecuentemente asociada a la infección por el Helicobacter pylori cuya prevalencia oscila en un 20-40% de la población general. El diagnóstico de dispepsia orgánica, se establece mediante la demostración de la existencia de lesiones mediante la endoscopía digestiva y la identificación (o no) de la infección por Helicobacter pylori, cuya prevalencia es clínicamente relevante. El objetivo de este trabajo es demostrar a los clínicos y gastroenterólogos, que el Test de Aire Espirado es útil como diagnóstico de Helicobacter pylori en pacientes dispépticos y así poder realizar una terapéutica en forma más rápida. En la actualidad se reconoce al Helicobacter pylori como el principal agente causal de la gastritis crónica, enfermedad ulceropéptica y un factor de riesgo para el linfoma gástrico y el Adenocarcinoma. Por lo mismo, es de enorme importancia contar en la clínica diaria con E-mail: jmasi@pla.net.py

Abstract: The diagnosis of Helicobacter pylori infection can be performed not only by endoscopy, through noninvasive methods. Within these, the Breath Test Carbon-14 is useful as a diagnostic method for Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients. We present the results of applying the test in 98 patients, with a verification of the results by endoscopy. The results showed high sensitivity (95%) and specificity (98%). Keywords: Dyspepsia, Breath Test, Helicobacter pylori.

métodos diagnósticos, que sean rápidos, confiables y accesibles. Según los estudios recientes, más de 50% de la población mundial está infectada. Entre 90 a 95% de los pacientes con úlcera duodenal y entre 60 a 85% de aquellos con úlcera gástrica están colonizados por este microorganismo.

El Test del Aliento El Test del Aliento es un estudio no invasivo que consiste en la administración al paciente de una solución de urea marcada con C14 por vía oral. En caso de existir colonización de la mucosa gástrica por Helicobacter pylori, la ureasa producida por éste desdobla la urea, por lo que el paciente libera a través del aliento CO2 marcado con C14. Se solicita al paciente que espire a través de un tubo antes (valor basal) y luego de 30 minutos de haber ingerido un comprimido de urea marcada. La evaluación comparativa del C14 contenido en el aliento a través de un espectrómetro de masa, permite evidenciar la presencia de infección por Helicobacter pylori.

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Masi J, Guggiari J, Laterza O

Dispepsia Orgánica y Dispepsia Funcional

La prevalencia de la infección causada por el Hp en países de Latinoamérica es alta, oscila entre 30-90% con un promedio de 60% dependiendo de las condiciones socioeconómicas. En Paraguay se cuenta con tres estudios poblacionales, en los que la prevalencia oscila entre 60 a 70%. El método ideal de diagnóstico primario para la infección por Helicobacter pylori es la endoscopía la cual permite la obtención de biopsias para cultivo, prueba rápida de la ureasa, la reacción en cadena de la polimerasa y el análisis histológico. Los métodos no invasivos incluyen la detección del anticuerpo (serología), hoy recomendada para estudios poblacionales como screening en grupos de riesgo; prueba de antígeno en heces y la prueba de la urea espirada o Test del Aliento.

Objetivo del estudio El objetivo del estudio realizado consistió en determinar la confiabilidad del Test del Aliento (TA) con

La Dispepsia orgánica puede ser de origen digestivo o una manifestación de una enfermedad sistémica. Causas habituales de Dispepsia Orgánica son: • Ulcera péptica. • Pancreatitis. • Cáncer gástrico, de hígado o de páncreas. • Enfermedad celíaca • Hepatopatía crónica Dentro de las enfermedades generales que provocan dispepsia orgánica, cabe citar a la diabetes y la insuficiencia renal. La endoscopía es considerada la técnica principal para el estudio de la dispepsia ya que permite confirmar o descartar la presencia de una causa orgánica, contando con la ventaja de permitir la toma de biopsias y la investigación de Helicobacter pylori.

Tabla 1. Pacientes con dispepsia estudiados y su correlación con histología N

Estudio Positivo Negativo 14 Test de Aliento C 40 (40,82%) 58 (59,18%) Coincidencias 39 56 = 95 (96,94%) 98 Discrepancias 2 1 = 3 (3,06%) Total histología 41 57 Histología

La Dispepsia es un síndrome caracterizado por un conjunto de síntomas persistentes o recurrentes, centrados en la región epigástrica y vinculados al aparato digestivo alto, incluyendo: • Distensión abdominal y sensación de pesadez postprandial. • Saciedad o plenitud precoz. • Eructos. La dispepsia se subdivide en Dispepsia orgánica y Dispepsia funcional. En la Dispepsia orgánica se reconocen causas orgánicas que explican la sintomatología y han sido confirmadas en estudios paraclínicos. En la Dispepsia funcional no se encuentran causas orgánicas o sistémicas luego de la evaluación clínica y paraclínica.

Carbono14 (C14) en la detección de la infección por Helicobacter pylori en pacientes dispépticos.

Material y Métodos Se incluyó en el estudio a 98 pacientes portadores de dispepsia, que acudieron a la consulta externa, a quienes se les indicó previamente una endoscopía alta y biopsia gástrica.

SPEFAR Meteofar 200

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Detección de Helicobacter pylori en pacientes con Dispepsia

A todos ellos se les practicó igualmente el Test de Aliento, que se realizó con cápsulas de urea marcada con C14. El diagnóstico de infección por Helicobacter pylori se basó en el análisis histológico con coloración de hematoxilina-eosina. Entre la biopsia y el estudio del Test de Aliento con C14 los pacientes evitaron el tratamiento con antibióticos, compuestos del bismuto, sucralfato e inhibidores de la bomba de protones cuatro semanas antes de la prueba.

Resultados Obtenidos De los 98 Test de Aliento con C14 realizados, 40 dieron positivo al Helicobacter pylori (40.81%). Correlacionando con la histopatología como el gold standard, se observaron resultados coincidentes en 95 pacientes (96.94 %), en 2 pacientes se obtuvo un resultado falso negativo y en un paciente un falso positivo. En función de los resultados obtenidos, la sensibilidad del Test de Aliento con C14 para la detección de

Tabla 2. Test de aliento con Carbono14 y detección de Helicobacter Pylori Sensibilidad

Especificidad

95,24%

98,31%

la infección por Helicobacter pylori se estableció en nuestro estudio en un 95.24% y la especificidad en el 98.31%. (Ver Tabla 1 y 2)

Conclusiones El Test de Aliento con C14 demuestra en este estudio una sensibilidad del 95.24% y una especificidad del 98.31%. Estos resultados lo confirman como una importante herramienta diagnóstica no invasiva para la determinación de la infección por Helicobacter pylori. Merece destacarse que se trata de una prueba rápida de realizar y sin molestias al paciente. Artículo recibido: 02/2013 Aprobado para publicar: 04/2013

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BOEHRINGER Pradaxa PRESENTACION

Actualización en Terapéutica

Anticoagulantes orales en Cardiología – una nueva era –

Dr. Pablo Asadurian Médico Cardiólogo. Ex Profesor Adjunto de Cardiología. Ex Profesor Adjunto de Clínica Médica 1. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay. Instituto Nacional de Cirugía Cardíaca (INCC), Centro de Estudio de Afecciones de Hemostasis y Trombosis (CEAHT). Presidente de la Comisión de Hemostasis, Trombosis y Salud Cardiovascular del Sindicato Médico del Uruguay Miembro de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis (ISTH). Miembro fundador de Investigación y Ciencias en Hemostasia y Trombosis (ICHT). Miembro del grupo latinoamericano de Hemostasia y Trombosis (CLATH).

Resumen: La terapia anticoagulante en la prevención del

Abstract: Anticoagulant therapy in preventing stroke

embolismo sistémico y el stroke en pacientes con fibrilación auricular no valvular, debe realizarse en pacientes seleccionados con los scores CHADS o CHA2DS2 VASc y con el conocimiento del riesgo hemorrágico. La prevención se beneficia con los nuevos anticoagulantes orales que tienen igual o menor riesgo tromboembólico que la warfarina, igual o menor riesgo hemorrágico, menor riesgo de sangrado intracraneano. y reducen la mortalidad. Su indicación debe ajustarse a la función renal del paciente.

and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation, should be performed in selected patients with CHADS or CHA2DS2 VASc scores and the knowledge of the bleeding risk. Prevention benefits from the new oral anticoagulants that have equal or lower thromboembolic risk than warfarin, less risk of bleeding, lower risk of intracranial bleeding. and reduce mortality. Their prescription must fit the patient's renal function.

Palabras clave: Fibrilación auricular, anticoagulación, dabigatrán, rivaroxabán.

Keywords: Atrial fibrillation, anticoagulant therapy, dabigatran, rivaroxaban

Introducción Son cada vez más los pacientes que tienen indicación de terapia anticoagulante dirigida a la reducción de complicaciones tromboembólicas y que merecen terapia anticoagulante: • síndromes coronarios agudos (SCA), • intervención coronaria percutánea (ICP), • válvulas cardíacas mecánicas, • fibrilación auricular (FA) con score CHADS o CHA2DS2 VASc de riesgo o • enfermedad tromboembólica venosa (ETEV). Las posibles alternativas a las heparinas y a los clásicos antagonistas de la vitamina K (AVK), son los nuevos anticoagulantes orales (AO); antagonistas directos del factor Xa («xabanes») rivaroxabán, apixabán, endoxabán; el inhibidor directo de trombina dabigatrán y la tecarfarina, un nuevo AVK. En Uruguay, contamos con la posibilidad de uso de dabigatrán y ribaroxabán. (Ver Tabla 1) La indicación y el uso de los nuevos AO en los síndromes coronarios agudos no ha recibido la aprobación de la FDA ni de la EMEA para su uso en la clínica. En lo que se E-mail: asadurian@gmail.com

refiere a la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), al día de hoy solo rivaroxabán tiene la aprobación para su uso clínico en el tratamiento de la Trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolismo pulmonar (TEP). En este artículo haremos referencia a la prevención del embolismo sistémico y stroke en Fibrilación auricular y prótesis mecánicas, y algunos aspectos del manejo práctico de los nuevos AO.

Fibrilación Auricular (FA) La fibrilación auricular ha sido la fuente de pacientes para el estudio de los nuevos AO dada su alta prevalencia y lo devastador de su complicación: el stroke. La prevalencia mundial está en claro ascenso, esperando que en EEUU se triplique para el año 2050 con cifras que rondarán las 16 millones de personas. La prevalencia de la fibrilación auricular (FA) aumenta con la edad: en la población general es de 1-2%, a los 60 años es de 4% y a los 80 años llega a 10%. La FA no valvular se relaciona con un riesgo 5 veces mayor de ataque cerebro-vascular (ACV).(2) El ACV cardioembólico se asocia con una mortalidad de 25% a los 30 días(3) y una mortalidad de 50% al año.(4) A su vez, el primer ACV es discapacitante en el 60% de los casos.

en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 109-116

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Asadurian P

Tabla 1.

Nuevos anticoagulantes orales. Comparación con los Dicumarínicos(1)

6-10 h 10-15 h 12-14 h

Depuración Renal (%) 40 30 80

Cruza la Placenta + + +

30-50 h

Droga

Acción

Vida media

Rivaroxabán Apixabán Dabigatrán

Anti-Xa Anti-Xa Anti-IIa (Anti-trombina) Inhibe la síntesis de factores Vitamina-K

Warfarina

Tabla 2.

Puntajes CHADS 2

Factores de riesgo Puntaje Insuficiencia cardíaca, disfunción sistólica 1 HTA 1 Edad ≥75 años 1 Diabetes 1 Stroke isquémico /TIA/ TE 2

Tabla 3.

Puntaje CHA2DS2 VASc

Factores de riesgo Puntaje Insuficiencia cardíaca, disfunción sistólica 1 HTA 1 Edad ≥75 años 2 Diabetes 1 Stroke isquémico /TIA/ TE 2 Enfermedad vascular (IAM previo, 1 AOCMMII, Enf. carotídea, enf. Aorta) Edad 65 - 74 años 1 Sexo (femenino) 1

Los pacientes que embolizan tienen mayor riesgo de recurrencia que los que nunca lo hicieron. El 75% de las embolias son al SNC, de las cuales 70% son definitivas o producen la muerte del paciente. Por otro lado, las microembolias pueden provocar demencia y depresión. Es por ello que la estrategia de anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular, ha tomado mucha jerarquía, reduciendo el riesgo tromboembólico y con ello la morbi-mortalidad. En la estratificación de riesgo tromboembólico del paciente con fibrilación auricular, se utiliza el puntaje de CHADS. (Ver Tabla 2)(6) Pacientes con puntaje de riesgo ≥2 puntos tienen indicación formal de anticoagulación. En pacientes con puntaje de 1, el riesgo de stroke isquémico es moderado pero la prevalencia no es baja (15-24%).(7) Pacientes con score de CHADS de 0-1, se debe aplicar el nuevo puntaje CHA2DS2 VASc (Ver Tabla 3), para realizar una estratificación de riesgo más ajustada a la realidad.(8) Este nuevo score agrega otras variables; a la edad ≥75 años, se le adjudican 2 puntos, y de 65 a 74 años 1 punto. Por otro lado, debe considerarse el sexo femenino como otro indicador de riesgo, (cuando la edad es por encima de 75 años) pues la prevalencia de la FA en esta población aumenta respecto al sexo masculino, además la mortalidad aumenta en esta población.(9-10) De acuerdo (5)

110

Dosis Fija 1 x día Fija 2 x día Fija 2 x día Control de INR 1 x día

al puntaje obtenido, la recomendación terapéutica surge de la tabla 4. En suma, los pacientes con fibrilación auricular aislada y menores de 65 años o con score de CHA2DS2 VASc de 0, no merecen terapia antitrombótica.

Warfarina y Dabigatrán La complicación tromboembólica de la FA se ha reducido en 67% con el tratamiento crónico con warfarina y 26% la incidencia de muerte.(11) A pesar de ello, no está exento de complicaciones, dado su escaso margen terapéutico con aumento importante de la hemorragia intracraneal con INR >4.(12) En los estudios clínicos, el tiempo en rango es de 60-65%, en la vida real apenas se logra un 44%. Los motivos son muchos: respuesta terapéutica imprevisible; ventana terapéutica estrecha; comienzo y desaparición del efecto lento; controles rigurosos del INR; frecuentes ajustes de dosis; interferencia de otros fármacos y alimentos que modifican el INR, incluso la existencia de resistencia a la warfarina.(13) Todo esto ha llevado al estudio de nuevas opciones terapéuticas y así se pusieron en marcha los estudios RE-LY, el ROCKET-AF y el ARISTOTLE, ENGAGE AF, utilizando dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y endoxabán respectivamente. (Ver Tabla 5) El estudio RE-LY compara dabigatrán vs warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular con riesgo de ACV,(14) con una media de seguimiento: 2 años. El objetivo primario fue la incidencia de ACV total y embolia sistémica, y demostrar la no inferioridad del dabigatrán respecto a la warfarina. Los pacientes se distribuyeron al azar en tres grupos de 6000 cada uno: dabigatrán 110 mg cada 12 h, dabigatrán 150 mg cada 12 h, y otro con warfarina en rango de INR entre 2-3. Las características de la población se pueden observar en la tabla 6. Tabla 4. Recomendación terapéutica en función del puntaje CHA2DS2 VASc

CHA2DS2 VASc Recomendación terapéutica Warfarina (INR 2-3), Dabigatrán ≥2 o Rivaroxabán AO o AAS 75-325 mg/d. 1 (se prefiere AO) AAS o nada. 0 (Se sugiere no terapia)

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Anticoagulantes orales en cardiología

Tabla 5 Estudio RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF

Medicación Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Dosis 110 y 150 mg 2 x día 15 y 20 mg 1 x día 5 mg 2 x día 30 y 60 mg 1 x día

Las características de las poblaciones son similares en los 3 grupos, con un puntaje de CHADS promedio de 2 puntos, el porcentaje de pacientes en prevención secundaria (stroke previo) fue de 20%. Cuando se analiza la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) y embolia sistémica, ambas dosis de dabigatrán cumplieron el criterio de no inferioridad (valor p < 0.001). La dosis de 150 mg dos veces al día demostró superioridad (con IC 95% ubicado muy por debajo de la línea de la unidad y un valor de p < 0.001). Ambas dosis de dabigatrán redujeron significativamente la incidencia de ACV hemorrágico (un elemento del objetivo primario de eficacia incluyendo ACV y embolismo sistémico) comparado con warfarina: la reducción de riesgo relativo (RRR) para dabigatrán 110 mg dos veces al día fue 69% y para 150 mg fue 74% (p < 0,001). La mortalidad de causa vascular no demostró diferencia estadísticamente significativa, entre los 3 grupos. Cuando se analizan las tasas de sangrado mayor, las dosis menores de dabigatrán (110 mg cada 12 h) demostraron una reducción del RR de 20% (p <0.003), superior a warfarina. Para las dosis de 150 mg cada 12 h la reducción del RR no fue significativa (7% p=0,31). De los eventos adversos respecto al uso de dabigatrán, los más destacables fueron la intolerancia digestiva alta y la dispepsia. Con las dosis de 150 mg cada 12 h hubo un aumento de IAM de 34%, hallazgo que no ha logrado determinar una explicación clara. Un planteo probable es que la warfarina tenga efecto protector.

Tabla 6.

Población 18.113 14.000 15.000 16.500

Tipo de Estudio Abierto Doble ciego Doble ciego Doble ciego

La FDA aprobó el uso de dabigatrán a dosis de 150 mg cada 12 h. Como conclusión, las dos dosis de dabigatrán ofrecieron ventajas diferentes y complementarias respecto de la warfarina. a) 150 mg 2 veces por día mostró eficacia superior con similar tasa de sangrado. b) 110 mg 2 veces por día produjo eficacia similar con menos sangrado.

Warfarina y Rivaroxabán El estudio ROCKET AF analiza rivaroxabán vs warfarina en prevención de ictus (ACV) en pacientes con fibrilación auricular.(15) Se trata de un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, con grupos paralelos, multicéntrico, basado en eventos de no inferioridad en aproximadamente 14.000 pacientes con fibrilación auricular. La administración aleatoria fue de rivaroxabán 20 mg una vez al día vs dosis ajustada de warfarina a INR 2-3. Para los pacientes con clearance de creatinina entre 30-49 ml/min la dosis de rivaroxabán fue de 15 mg/día. Las variables principales son: ictus (ACV) o embolia cerebral y embolia sistémica. (Ver Tabla 7) De esta población se destaca su mayor riesgo, el score CHADS promedio fue de 3.48, al igual que pacientes en prevención secundaria 55%. Cumpliendo con criterios de no inferioridad, hubo una reducción de 21% de eventos, con una P = 0.015 de significación estadística. No mostró diferencias estadísticas respecto a warfarina en los sangrados, pero sí redujo

Características de la población del Estudio RE-LY

Características Aleatorizados Edad promedio (años) Hombres % Puntaje CHADS2 (promedio) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) ACV/AIT previo (%) IAM previo (%) ICC (%) AAS al ingreso (%) Sin warfarina previa (%)

Dabigatrán 110 mg 6015 71,4 64,3 2,1 32,6 34,7 32,7 19,9 16,8 32,3 40,0 50,1

Dabigatrán 150 mg 6076 71,5 63,2 2,2 32,2 35,2 32,6 20,3 16,9 31,8 38,7 50,2

Warfarina 6022 71,6 63,3 2,1 30,9 37,0 32,1 19,8 16,1 31,9 40,6 48,6

Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

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Asadurian P

Tabla 7 Población ROKET AF CHAD2 score (media) Uso previo de AVK (%) IC previa (%) HTA (%) Diabetes (%) Stroke previo (%) IAM previo (%)

Rivaroxabán (7081)

Warfarina (7090)

3.48

3.46

63 90 40

62 91 39

significativamente los sangrados mayores que ponen en riesgo la vida (HR 0,50 P 0.003) así como el sangrado intracraneano (HR 0,67 P 0.019). El rivaroxabán ya se encuentra aprobado por FDA y EMEA para su uso en EEUU y Europa. El estudio ARISTOTLE utiliza apixabán vs warfarina en prevención de ACV y embolia sistémica en pacientes con FA. Es aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, en aproximadamente 15.000 pacientes. El apixabán se administró en dosis de 5 mg dos veces al día vs warfarina con un rango INR entre 2-3. El score de CHADS promedio de esta población fue de 2,1; el 19% de los pacientes tenían stroke previo. Se produjo una reducción de riesgo de stroke para el criterio de no inferioridad de un 21% con una P< 0,001 y una reducción de sangrado mayor de 31% (P< 0,001) y reducción de la

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mortalidad de 11% (P=0,0047). El apixabán está en vías de aprobación para su uso en la fibrilación auricular no valvular. En suma: 1. Los nuevos AO vs Warfarina tienen igual o menor riesgo tromboembólico. (Ver Figura 1) 2. Los nuevos AO vs Warfarina tienen igual o menor riesgo hemorrágico. (Ver Figura 2) 3. Los nuevos AO vs Warfarina tienen menor riesgo de sangrado intracraneano. Todos reducen el riesgo de la complicación más devastadora. (Ver Figura 3) 4. Los nuevos AO vs Warfarina, reducen la mortalidad, allí el apixabán tiene mayor significación estadística. (Ver Figura 4) La evidencia surge de trabajos que reúnen más de 60.000 pacientes que fueron randomizados entre los estudios Rely, Roket, Aristotle y Engage, sin contar muchos otros que están en marcha no dirigidos exclusivamente a la fibrilación auricular, donde este número aumenta sustancialmente. De todos modos se deben seleccionar adecuadamente los pacientes, a cada caso particular. La indicación de nuevos anticoagulantes orales en la fibrilación auricular no valvular, son referidos en las nuevas Guías Europeas sobre fibrilación auricular 2012(16), guías de CHEST 2012(17) y Guías Canadienses 2011,(18) apoyando su uso respecto a la warfarina. La indicación de los nuevos AO de novo, o el cambio desde warfarina requiere una meditación profunda y una evaluación de cada paciente en particular.

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BAYER Xarelto

Asadurian P

¿A qué pacientes debemos indicar los nuevos AO? Los beneficios de los nuevos AO en la Fibrilación Auricular son: • Dosis fija, • anticoagulación estable, • no requiere controles de test de coagulación, • menor riesgo de hemorragia intracraneana, • menores interacciones farmacológicas. Al día de hoy todo paciente con FA e indicación de anticoagulación, sería recomendable el inicio con los nuevos AO, salvo que por falta de disponibilidad esto no se pueda realizar, allí la warfarina sigue teniendo total vigencia. Una indicación formal de switch, son los pacientes con INR inestables. Los pacientes que sangran por INR fuera de rango, pueden ser mejor manejados con los nuevos AO dado su efecto anticoagulante más estable; en cambio si en sangrado ocurre el paciente con INR en rango, allí lo importante es descartar una causa orgánica del sangrado, antes de definir el switch. Antes de iniciar la anticoagulación debemos conocer el riesgo tromboembólico en base al score de CHADS o CHA2DS2 VASc, y concomitantemente predecir el riesgo hemorrágico (score de HASBLED). (Ver Tabla 8) El score de HASBLED igual o mayor a 3, sugiere más riesgo de sangrado, pero esto no es una contraindicación formal para anticoagular. Evaluando cada caso en particular el descenso de la dosis puede ser una buena opción y la vigilancia clínica más estrecha. En ocasiones nos enfrentamos a pacientes que optan por dabigatrán o rivaroxabán, y esto es respetable, igualmente requiere un análisis pormenorizado, de las indicaciones y de las eventuales contraindicaciones, (score de sangrado HASBLED ≥ 3, filtrado glomerular menor a 30 mg/dl). Cuando definamos utilizar nuevos AO, debemos conocer el filtrado glomerular. Los pacientes añosos presentan un filtrado disminuido, que puede llegar a contraindicar o requerir un descenso de dosis en este grupo. Además se requiere un estricto seguimiento del filtrado glomerular pues su caída puede provocar complicaciones por sobre anticoagulación, así es que cada 4-6 meses aproximadamente se deba realizar control paraclínico de la creatinina con cálculo del filtrado glomerular. Especialmente esto aplica con más precaución para el dabigatrán que tiene 80% de eliminación renal. Se sugiere dabigatrán 150 mg c/12 h, o rivaroxabán 20 mg/día, para tratamiento crónico de la FA no valvular. En caso de pacientes mayores de 75-80 años, HASBLED ≥3 o clearance de creatinina de 30-49 ml/min se indica utilizar las dosis de dabigatrán 110 mg c/12 h o rivaroxabán 15 mg/día.(16) No se recomienda el uso de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con filtrado glomerular menor de 30 ml/min, y es absoluta la contraindicación con filtrada menor de 15 ml/min. 114

Tabla 8.

Score de HASBLED

H Hipertensión A Anormal función renal o hepática S Stroke B Sangrados L Labilidad del INR E Edad > 65 años D Drogas o alcohol

1 1o2 1 1 1 1 1o2 Total 9 puntos

En EEUU se aprobaron dosis de dabigatrán de 75 mg cada 12 h, pero esta indicación no ha sido analizada en el estudio Rely. Por otro lado, aquel paciente tratado con warfarina, estable, en rango, adherido a los controles, no requiere modificar su tratamiento.

¿Cómo hacer el switch? Cuando se toma la decisión de pasar de warfarina a un nuevo AO, se suspende la medicación 2 a 3 días antes, y cuando el rango de INR se encuentra por debajo de 2 se asocia el nuevo AO recordando que el pico plasmático ocurre alrededor de las 2-3 h de iniciada la medicación. (19, 20)

¿Qué ocurre con la necesidad de realizar un procedimiento invasivo? Como en todo paciente anticoagulado, la decisión debe tomarse de un adecuado balance entre riesgo hemorrágico, riesgo tromboembólico, edad, función renal y hepática, y conocimiento del tiempo de ingesta de la última dosis del anticoagulante. Dado el perfil farmacocinético predecible de los nuevos AO, no se requiere monitorización. La dosis y los intervalos entre ella no deberían modificarse por cambios en los test de coagulación. No parece adecuado su control de rutina, salvo ante situaciones especiales (sangrado, procedimientos invasivos o cirugía de urgencia, etc.). Cuando se requiera cirugía de coordinación en un paciente anticoagulado, debe suspenderse la medicación ajustando su vida media a la función renal y al riesgo de sangrado que el procedimiento conlleve. Si el riesgo de sangrado es elevado (p.e. cirugía vascular) con función renal normal (clearence de creatinina > 50 mg/min), se debe suspender dabigatrán 1-2 días antes de la cirugía, si la función renal está alterada (clearence de creatinina < 50 mg/min) no menos de 3-4 días. Si el riesgo de sangrado quirúrgico es bajo, y la función renal es normal, alcanza con 24 h de suspensión. No re requiere terapia puente para este período, debiendo reiniciar el AO precozmente luego de la cirugía cuando la hemostasia esté controlada, en las próximas 24 h. Si el requerimiento de cirugía es de urgencia, para dabigatrán se solicita el KPTT antes de la próxima dosis (a las 12 h de la última toma), si el valor es menor a en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 109-116

Anticoagulantes orales en cardiología

Tabla 9 Nº pacientes ETE pre CVE Trombo en AI Trat. 3 semanas previas Embolia post CVE

Dabigatrán 110 647 25,5% 1,8% 76,4% 0,8%

40 seg, se asume que no hay dabigatrán en sangre y no habría contraindicación para la cirugía. Si el KPTT es mayor de 80 seg se debe esperar a que este valor disminuya, sabiendo que hasta el 15% de pacientes en rango pueden tener valores normales de KPTT. El KPTT es muy sensible pero su prolongación no se relaciona con los niveles plasmáticos de dabigatrán.(21, 22) De la misma manera el tiempo de trombina o eicarina demuestra sensibilidad pero no informa cuán anticoagulado está el paciente. Para rivaroxabán, los tiempos son similares. Es probable que dada su menor eliminación renal, requiera menor tiempo de suspensión del fármaco, y con clearence mayor de 30 ml/min alcanza con suspender 24 h. Para los procedimientos de urgencia, el tiempo de protrombina aumentado, puede ser un orientador de la presencia de rivaroxabán en sangre, (menos de 7 h de la última dosis), si el tiempo de protrombina es normal (sugiere más de 7 h de la última dosis) no se relaciona con niveles plasmáticos. En INR no es válido para rivaroxabán.(20) Es probable que la dosificación del factor X activado sea algo más específico, aunque no hay mucha información al respecto, y no es un estudio accesible en situaciones de emergencia. No existe al día de hoy un test específico, sencillo y de costo accesible al respecto. Tanto el KPTT y el tiempo de Trombina para dabigatrán así como el tiempo de protrombina para rivaroxabán son demasiado inespecíficos, solo nos informan que el paciente está bajo efecto del anticoagulante pero no son capaces de definirnos cuán severamente anticoagulado está. Esto es motivo de estudio y preocupación para los hematólogos que trabajan en hemostasia y trombosis, quienes son consultados cuando surgen las complicaciones.

¿Qué hacer en caso de hemorragia mayor? Siempre se suspende la medicación anticoagulante y se debe realizar control de la hemorragia y tratamiento de reposición, de ser posible factor VII activado o complejo protrombínico. Si la última dosis tiene menos de 2 h debe intentarse el rescate del fármaco con carbón activado. Para dabigatrán el 60-68% del fármaco puede removerse con hemodiálisis, no así rivaroxabán que se une más a las proteínas plasmáticas. El mayor beneficio de los nuevos AO es su vida media corta, esto hace que aproximadamente luego de 12 h el efecto anticoagulante cae rápidamente.

Dabigatrán 150 672 24,1% 1,2% 79,2% 0,3%

Warfarina 664 13,3% 1,1% 85,5% 0,6%

¿Qué ocurre en la cardioversión eléctrica? ¿La ventana terapéutica de 3 semanas de anticoagulación pre CVE sigue siendo válida para los nuevos AO? En un subanálisis de estudio RE-LY el 7% de la población requirió CVE. Se realizaron 1983 cardioversiones en 1270 pacientes.(23) Solo la cuarta parte de los pacientes con dabigatrán fueron evaluados con Ecocardiograma transesofágico (ETE). La incidencia de eventos adversos fueron similares con y sin ETE previo. De todos modos, vale destacar que este es un análisis de un subgrupo y no fue un estudio diseñado a tal fin. Con respecto al rivaroxabán, en el estudio Rocket solo el 1,4% de los pacientes recibieron cardioversión, los pacientes con CVE programada constituían un criterio de exclusión, por lo que los datos son con un “n” pequeño y no permiten sacar conclusiones. Es probable que luego de 3 semanas de anticoagulación a las dosis indicadas la CVE sea posible, de todos modos la realización de un ETE previo no parece desacertado, por lo menos hasta que la experiencia con estos anticoagulantes nos permita ser menos cautelosos.

Nuevos anticoagulantes en valvulopatías Los nuevos AO han sido evaluados en la fibrilación auricular no valvular. No están probados en pacientes con valvulopatías. Ya desde el estudio Framingham, la FA no valvular aumenta el riesgo de stroke en 5 veces respecto a la población general, y para la FA vinculada a la estenosis mitral este riesgo llega a 17 veces más. Por lo tanto, en el contexto de una valvulopatía mitral reumática, específicamente en la estenosis mitral, con tan alto riesgo tromboembólico, los pacientes deben ser anticoagulados con warfarina con un rango de INR entre 2-3. No se han estudiado los nuevos AO en este contexto clínico. Tampoco han sido incluidos en los estudios de pacientes con prótesis valvulares. En las prótesis biológicas es probable que pasados 3 meses de la cirugía de sustitución valvular, con la válvula ya endotelizada, probablemente puedan ser candidatos a los nuevos anticoagulantes orales. En el estudio RE-LY

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Asadurian P

un bajo número de pacientes portadores de prótesis biológicas recibieron dabigatrán sin problemas. Las válvulas mecánicas, fueron criterio de exclusión de todos los trabajos realizados con los nuevos AO, por lo que es inaceptable su uso en este contexto clínico. El riesgo tromboembólico no es el mismo para válvulas aórticas de alto flujo, que para válvulas en posición mitral con menor flujo transvalvular y por ende con mayor riesgo tromboembólico. Las válvulas mecánicas tienen un alto riesgo tromboembólico y deben anticoagularse con warfarina. En las válvulas en posición aórtica y ritmo sinusal el rango de INR es entre 2-3. Las válvulas mecánicas en posición mitral, requieren un rango de INR entre 2,5-3,5. En caso de asociar 1 factor de riesgo, se asciende el rango un escalón más o se asocia bajas dosis de ácido acetil salicílico 100 mg/día, aumentando con ello el riesgo de sangrado. Se consideran factores de riesgo adicionales, la FEVI ≤35%, fibrilación auricular, complicación tromboembólica previa. Los nuevos AO comienzan a ser evaluados en este contexto clínico. Está en marcha el nuevo estudio RE-ALIGN, en fase II,(22) que compara dabigatrán vs warfarina en prótesis mecánicas. Criterios de inclusión: • Edad de 18-75 años • Prótesis mecánicas en posición mitral y/o aórtica.

• Implante realizado en un período menor a 3 meses. La dosis de dabigatrán se ajusta al filtrado glomerular estimado. La dosis estimada es entre 150 y 300 mg cada 12 h. La planificación del estudio es incorporar 270 pacientes para el grupo dabigatrán de un total de 405 pacientes incluidos. La finalidad del estudio es definir la dosis para el desarrollo de la fase III.

Conclusiones Los nuevos AO son una interesante arma terapéutica. Al día de hoy múltiples estudios con miles de pacientes avalan su uso en cardiología. Actualmente su indicación es la fibrilación auricular no valvular. Su utilización requiere un adecuado balance de riesgo; conocer la función renal es quizás uno de los elementos fundamentales para su adecuado uso. La selección del fármaco y una dosis adecuada a cada paciente es obligatorio para lograr el beneficio que esperamos. Quedan aún más fármacos de esta nueva generación por incorporar a la clínica, y muchas otras indicaciones que ya están en estudio por lo que es necesario incorporarlos a nuestro manejo clínico cotidiano. Artículo recibido: 02/2013 Aprobado para publicar: 05/2013

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farmanuario

AZUL FM Poder ciudadano

Actualización en terapéutica

Reportes recientes en Farmacovigilancia Dr. Juan Pablo García Magister en Farmacología Clínica Docente Asistente de Farmacología Facultad de Medicina CLAEH

Resumen: Continuamente se detectan efectos adversos

desconocidos potencialmente graves, muchas veces en fármacos que no son nuevos. Cuando un medicamento comienza su fase de comercialización, contamos con información clínica que luego puede no coincidir con lo que es observado en su utilización real en la práctica clínica. Todo esto se refleja en problemas de seguridad y en la nueva información que se va incorporando durante la vida de un medicamento. Este proceso es el cometido de la farmacovigilancia. En el presente artículo se presentan algunos de los principales reportes de farmacovigilancia que han sido publicados en los últimos 2 años.

Abstract: Continually are detected unknown potentially serious adverse effects, often with drugs that are not new. When a drug begins its marketing phase, we have clinical information that then may not match what is after observed in their use in clinical practice. All this is reflected in security issues and new information to be incorporated during the life of a drug. This process is the role of pharmacovigilance. In this article we present some of the main pharmacovigilance reports, that have been published in the last 2 years.

Palabras clave: Medicamentos, riesgo/beneficio, reacción adversa, alertas.

Keywords: Medications, risk/benefit, adverse reactions, alerts.

Introducción Los medicamentos o agentes biológicos pueden generar una respuesta nociva y no buscada cuando son utilizados con fines terapéuticos. La farmacovigilancia estudia, identifica, evalúa y previene los riesgos relacionados a los medicamentos, luego de su comercialización. En el presente artículo, como lo hemos realizado en trabajos anteriores, se detallan los principales eventos reportados internacionalmente en el periodo 2011-2012. De la selección y análisis de esas principales alertas de farmacovigilancia, hemos comprobado que la toxicidad de los medicamentos sigue siendo una cuestión prioritaria y preocupante. Los fármacos para los que se han detectado los principales efectos adversos desconocidos y, en algunos casos, potencialmente graves no son fármacos nuevos. Aunque parezca contradictorio no debería llamarnos la atención que cada día se planteen nuevas dudas sobre fármacos que en teoría ya han sido evaluados. El perfil de reacciones adversas de un medicamento y la información sobre su seguridad clínica están en permanente E-mail: jpg@montevideo.com.uy

actualización desde el inicio de la comercialización hasta que podemos considerar a éste como un veterano de la práctica clínica. Cuando un medicamento comienza su fase IV o “de comercialización” cuenta con información clínica que procede fundamentalmente de resultados de ensayos clínicos. Esto significa que su eficacia y seguridad ha sido evaluada en unos cuantos cientos, en ocasiones miles, de pacientes, seleccionados, bajo condiciones controladas en estudios de duración limitada. Estas circunstancias frecuentemente no coinciden con las que acompañan su utilización real en la práctica clínica, tanto por los pacientes que los van a utilizar, como por las condiciones terapéuticas en las cuales se van a desempeñar. Por lo tanto, los ensayos clínicos son la mejor herramienta de la que disponemos para conocer los efectos y la eficacia de un tratamiento, pero indudablemente no tienen la misma representación en cuanto a las potenciales reacciones adversas. Esto ocurre no sólo porque la eficacia y la seguridad son dos dimensiones diferentes, sino porque no se pueden medir y valorar de la misma manera. De esta forma, cabe esperar que la eficacia a corto o a medio plazo se mantenga, sin embargo, no es así en el caso de las reacciones adversas, ya que en estudios a corto o mediano plazo, con un número más o menos reducido de pacientes, sólo podremos detectar

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las reacciones adversas que son frecuentes y que tienen tiempo de latencia corto. Todo esto se refleja en los problemas de seguridad y la nueva información que a su respecto se va incorporando durante la vida de un medicamento. Todos estos nuevos datos de seguridad deben ser identificados, evaluados y finalmente incorporados a la valoración del balance riesgo/ beneficio del fármaco. La evaluación permanente de este balance puede concluir en varias alternativas, desde la incorporación de una nueva reacción adversa, interacción, contraindicación, etc., a la información disponible sobre la alternativa terapéutica concreta, hasta la suspensión de su comercialización. Este proceso no es ni más ni menos que el cometido de la farmacovigilancia, con el cual todos debemos estar comprometidos. Reportar sospechas de reacciones adversas al Sistema Nacional de Farmacovigilancia sólo redundará en mayor seguridad para nuestros pacientes y la comunidad entera.

Estas agencias recomiendan que previo al inicio del tratamiento se realice una evaluación cardio y cerebrovascular así como un control rutinario de la frecuencia cardíaca y la presión arterial durante el tratamiento y especialmente durante los primeros meses de tratamiento o tras el aumento de la dosis. Cabe destacar que en el 2006 este fármaco ya había sido sometido a revisión por la MHRA, momento en el cual ratificaba el balance riesgo/beneficio positivo para el fármaco pero también advertía sobre potenciales alteraciones del ritmo cardíaco y la prolongación del intervalo QT. En ese entonces recordaba además que la información relacionada con el aumento del riesgo de convulsiones, pensamientos y conductas suicidas y lesión hepática severa, reflejaba con exactitud los datos disponibles.(4, 5)

Atomoxetina

Health Canada, en noviembre de 2011, suspende a bevacizumab (Avastin) la indicación de tratamiento de cáncer de mama metastásico en combinación con paclitaxel (sin afectar los demás usos aprobados para el fármaco).(6) La indicación eliminada estaba aprobada con la condición de que el fabricante realizara estudios adicionales para verificar el beneficio clínico del fármaco en la misma. Cabe recordar que en diciembre de 2010 el Comité de la Agencia Europea de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) retiró la indicación de uso en cáncer de mama tras considerar que el balance riesgo/beneficio de bevacizumab en combinación con docetaxel resultaba negativo. Sin embargo, mantuvo esta indicación en asociación con placlitaxel ya que a su entender los datos disponibles demostraban de manera convincente su eficacia en prolongar la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama sin que se afectara negativamente la supervivencia global.(7) En USA, Bevacizumab en combinación con quimioterapia, fue aprobado en febrero de 2008 bajo el programa de aprobación acelerada de la FDA, basándose en los resultados de un ensayo clínico conocido como “E2100”, desarrollado en pacientes que no habían recibido quimioterapia para su cáncer de mama metastásico HER2-negativo. En julio de 2010, después de revisar todos los datos disponibles, un comité consultivo independiente de la FDA, integrado principalmente por oncólogos, votó 12-1 para eliminar la indicación de cáncer de mama de la etiqueta de Avastin. Los estudios clínicos adicionales mostraron sólo un pequeño efecto sobre la “supervivencia libre de progresión”, sin evidencia de una mejoría en la supervivencia global o un beneficio clínico para los pacientes, suficiente para compensar los riesgos. El pequeño aumento de la “supervivencia libre de progresión” refleja un efecto pequeño y temporal para frenar el crecimiento del tumor. Los estudios clínicos demostraron que el bevacizumab no prolonga la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama o proporciona un beneficio suficiente en la progresión de la enfermedad para contrarrestar sus potenciales

Incremento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina con indicación en el tratamiento del déficit de atención con hiperactividad (TDAH). En octubre de 2011, Eli Lilly Canada Inc en colaboración con la agencia canadiense (Health Canada) informaban sobre el incremento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con atomoxetina y establecían su contraindicación en pacientes con afecciones cardiovasculares moderadas a severas, hipertensión arterial o cualquier afección que pudiese verse afectada por el incremento de la presión arterial o la frecuencia cardíaca. En febrero de 2012 las agencias de Australia y del Reino Unido (Therapeutic Goods Administration (TGA) y The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) respectivamente) también alertaron sobre esta eventualidad. LA MHRA directamente aconsejó no utilizar el fármaco en pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves.(2, 3) Una revisión reciente de los datos de ensayos clínicos en niños y adultos con TDAH mostraron incrementos medios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca con atomoxetina (presión arterial: <5 mm Hg, pulso: <10 latidos por minuto). Aproximadamente un 6-12% de los niños y adultos estudiados presentaron cambios clínicamente significativos en los valores de presión arterial (≥15-20 mm Hg) o del ritmo cardíaco (más de 20 latidos por minuto), o ambos. El incremento de estos valores habría sido progresivo en el 15 al 32% de los pacientes. Debe tenerse especial precaución si se prescribe atomoxetina a pacientes con condiciones médicas subyacentes que podrían agravarse por el aumento en la presión arterial y/o la frecuencia cardíaca (HTA, taquicardia o enfermedad cardio o cerebrovascular) así como también en pacientes con antecedentes familiares, o con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT. 120

Bevacizumab Retiro de indicación

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efectos adversos (hipertensión arterial, sangrado y hemorragias, lesiones ulcerosas en el cuerpo, incluso en nariz, estómago e intestinos, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca).(8)

Citalopram y escitalopram Prolongación del intervalo QT Citalopram, una mezcla racémica de R y citalopram S, es un ISRS indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo. Escitalopram es el enantiómero S del citalopram y tiene indicación en episodios depresivos mayores, trastornos de pánico con o sin agorafobia, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de ansiedad generalizada y trastorno obsesivo compulsivo. En diciembre de 2011, la MHRA publica en su boletín Drug Safety Update que citalopram y escitalopram pueden determinar, de manera dosis dependiente, una prolongación del intervalo QT por lo cual no deben prescribirse a pacientes con síndrome de QT largo congénito, prolongación del intervalo QT preexistente, o en combinación con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT y deben además corregirse los posibles trastornos electrolíticos (potasio y magnesio) existentes antes de iniciar el tratamiento. Pacientes metabolizadores lentos del CYP2C19, o aquellos que se

encuentren en tratamiento con inhibidores del CYP2C19 tampoco deben recibir dosis de citalopram >20 mg/día.(9) Se redujeron las dosis máximas diarias de ambos fármacos quedando para citalopram en adultos: 40 mg, mayores de 65 años y pacientes con insuficiencia hepática: 20 mg. Para escitalopram: mayores de 65 años: 10 mg/día. En tanto, en enero y marzo de 2012 la Food and Drug Administration (FDA)(10, 11) y Health Canada(12) hicieron lo propio anunciando que no deben emplearse dosis de citalopram >40 mg/día. Justificaban este ajuste no solo a la prolongación del intervalo QTc sino también a que en ensayos clínicos dosis mayores no han demostrado una mayor eficacia en el tratamiento de la depresión. Los pacientes con insuficiencia cardíaca, bradiarritmias, o aquellos que reciben medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT se debe considerar para más frecuente monitorización del ECG debido al mayor riesgo de desarrollar torsade de pointes. Todas las agencias recomiendan que previo a la prescripción de citalopram y escitalopram, especialmente en dosis elevadas, se debe valorar adecuadamente el balance riesgo/ beneficio en pacientes con factores de riesgo pre-existentes de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con bradicardia significativa, IAM reciente, o insuficiencia cardíaca descompensada. Además, la presencia de palpitaciones, vértigo, síncope o convulsiones durante el tratamiento requieren de una evaluación cardíaca completa con el objetivo de excluir una

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NATURAL LIFE Levadura

potencial arritmia cardíaca maligna o una prolongación del intervalo QTc >500 milisegundos, si la duración del intervalo QTc se encuentra entre 480 y 500 ms se debe considerar la reducción de la dosis o la retirada gradual del fármaco.

Meprobamato Retiro del mercado Europeo El meprobamato es un carbamato utilizado para el tratamiento a corto plazo de los estados de ansiedad o trastornos músculo-esqueléticos con contractura o espasmo muscular doloroso. En enero de 2011, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado la suspensión de todas las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contienen meprobamato para uso oral en la Unión Europea (UE). Esta decisión se basa en que para la agencia el riesgo de ocurrencia de efectos secundarios graves en el sistema nervioso central, son mayores que sus beneficios. El retiro de todas las presentaciones que contienen meprobamato se realizará de forma gradual dentro de los 15 meses siguientes a la decisión de la Comisión Europea.(13) Esta revisión de seguridad se inició luego de que las autoridades francesas anunciasen, en julio de 2011, su intención de suspender la comercialización de todas las presentaciones orales con meprobamato en su formulación. La EMA realizó una revisión del fármaco y consideró que se corría el riesgo de efectos secundarios graves y potencialmente mortales, estos riesgos se incrementan debido al peligro de sobredosis no intencional debido al estrecho rango terapéutico que el fármaco presenta (distancia entre dosis mínima eficaz y dosis máxima terapéutica –o mínima tóxica). Meprobamato posee potencial adictivo y existe un riesgo real de efectos secundarios graves y fatales si su administración se interrumpe de manera brusca tras su empleo por tiempo prolongado. LA MHRA del Reino Unido, en el año 2008 ya había determinado la retirada gradual de meprobamato en todas sus presentaciones.(14) 122

En el 2007, la EMA había solicitado el retiro del mercado del carisoprodol (meprobamato es el principal metabolito activo del carisoprodol).(15) Desde enero de 2012, la Drug Enforcement Administration (DEA) de EEUU ha puesto al carisoprodol y sus sales, isómeros o sales de isómeros, en una categoría de la Lista IV de la Ley Federal de Sustancias Controladas. Varios Estados de EEUU trataban ya al carisoprodol como una sustancia controlada de acuerdo con las leyes de su estado.(16)

Calcitonina Restricción de uso y posible retirada del mercado La calcitonina es una hormona que inhibe la resorción ósea tras su administración por vía parenteral o por pulverización intranasal. Los preparados parenterales están indicados en la prevención de la pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, en enfermedad de Paget y en hipercalcemia maligna. Los preparados para administración intranasal están indicados en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica para reducir el riesgo de fracturas vertebrales. Tras una revisión del balance riesgo/beneficio, los datos indicaron la existencia de un ligero aumento en el riesgo de aparición de nuevos tumores tras tratamientos prolongados con calcitonina. Este hecho, sumado a la disponibilidad de otras alternativas terapéuticas más seguras, hizo que el comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (CHMP) desaconsejara su empleo intranasal para el tratamiento de osteoporosis.(17) El análisis de todos los datos disponibles ha mostrado que, aunque el número de casos de tumores identificados fue bajo, existe un ligero incremento del riesgo de tumores en pacientes que recibieron durante un tiempo prolongado calcitonina, sin que se haya asociado a un determinado tipo de tumor. El riesgo absoluto en comparación con los pacientes que recibieron placebo osciló entre el 0,7% y el 2,4% en los ensayos clínicos realizados a largo plazo con la calcitonina intranasal. Teniendo la eficacia relativa de la calcitonina en comparación con otros tratamientos disponibles para reducir el en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 119-126

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riesgo de fracturas vertebrales en la osteoporosis postmenopáusica, el CHMP ha concluido que los beneficios del uso de calcitonina en esta indicación no superan los riesgos. Por tanto, ha recomendado que la solución para pulverización intranasal, únicamente indicada para el tratamiento de la osteoporosis, sea retirada del mercado. Para el resto de las indicaciones autorizadas, enfermedad de Paget, prevención de pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina e hipercalcemia causada por cáncer, el balance beneficio-riesgo de calcitonina por vía parenteral permanece favorable, pero se recomienda que el tratamiento se limite al periodo de tiempo más corto posible. Para el tratamiento de la enfermedad de Paget se recomienda limitar el uso de calcitonina parenteral a una segunda línea de tratamiento en pacientes que no respondan a tratamientos alternativos o para aquellos en los que estos tratamientos no son adecuados (por ejemplo, en aquellos con insuficiencia renal grave). El tratamiento no debe superar los 3 meses, a menos que se den circunstancias excepcionales, en las que el tratamiento puede ser ampliado a 6 meses. La repetición intermitentemente del tratamiento puede valorarse si los beneficios potenciales superan los riesgos. Para la prevención de pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, como en el caso de pacientes con fracturas osteoporóticas recientes, el tratamiento con calcitonina parenteral deberá limitarse a 2 o 4 semanas. Si bien aún resta la decisión final de la Comisión Europea, algunas agencias nacionales han comenzado a adoptar medidas precautorias. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED) ha recomendado no iniciar nuevos tratamientos y revisar los tratamientos en curso en pacientes con osteoporosis, valorando posibles alternativas terapéuticas.(18)

Finasteride y Dutasterida Cáncer de próstata de alto grado(19) En marzo de 2012, la agencia Canadiense Health Canada informa que los pacientes tratados con finasteride o dutasterida pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata de alto grado (forma grave de cáncer de próstata). El cáncer de próstata de alto grado es poco frecuente, y el aumento del riesgo observado con los medicamentos finasteride y dutasterida se considera todavía muy pequeño. La nueva información de seguridad se basa en una revisión llevada a cabo por esta agencia de dos grandes estudios clínicos internacionales: Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) y el Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE). Ambos estudios mostraron que el uso diario por más de 4 años de finasteride (5 mg) y dutasterida en hombres de 50 años o más se asoció con un riesgo pequeño, pero estadísticamente significativo, de aumento de cáncer de próstata de alto grado. La presentación de finasteride de 1 mg no fue incluida en estos ensayos, pero no puede descartarse un potencial riesgo. El propósito de los ensayos clínicos fue aportar pruebas en apoyo de un nuevo uso para el finasteride y dutasteri-

da: para prevenir el cáncer de próstata. Ambos ensayos mostraron que los posibles beneficios de estos fármacos en la prevención de cáncer de bajo grado de próstata son pequeños en relación con el riesgo de desarrollar cáncer de alto grado de próstata. Finasteride y dustasterida no están aprobados para la prevención del cáncer de próstata en Canadá.

Ranelato de Estroncio Riesgo de tromboembolismo venoso y reacciones dermatológicas graves(20) El ranelato de estroncio está autorizado desde 2004 en la UE para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Tras la publicación en Francia de un estudio en el cual se identificaron 199 reacciones adversas graves, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA ha revisado el balance beneficio-riesgo de ranelato de estroncio. Aproximadamente el 50% de los casos descritos en este estudio correspondían a tromboembolismo venoso (TEV) y 25% a reacciones dermatológicas, RAMs ya conocidas para este fármaco. El riesgo de TEV se identificó en ensayos clínicos y las reacciones dermatológicas graves DRESS (del inglés Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET), fueron notificadas tras su comercialización. Después de la revisión de toda la información disponible se ha concluido que el riesgo de aparición de TEV es mayor en pacientes con antecedentes de TEV, pacientes inmovilizados y en pacientes de edad avanzada tratados con ranelato de estroncio. Como consecuencia, se ha contraindicado el fármaco en pacientes con TEV actual o previo, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, así como aquellos que presenten inmovilización temporal o permanente. Las reacciones dermatológicas graves son de baja incidencia. Aunque se recuerda que el período de mayor riesgo de aparición de SSJ o NET es en las primeras semanas de tratamiento, en el caso de DRESS es en las 3-6 primeras semanas. Teniendo en cuenta estas conclusiones y restricciones de uso, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda: • Suspender y no iniciar nuevos tratamientos con ranelato de estroncio en pacientes con TEV o antecedentes personales del mismo. • Suspender el tratamiento en pacientes que se encuentren inmovilizados de forma temporal o permanente. • Valorar la necesidad de continuar este tratamiento en pacientes mayores de 80 años con riesgo de TEV. • Informar a las pacientes, particularmente al inicio del tratamiento, sobre la posible aparición de reacciones dermatológicas graves y de sus signos y síntomas con objeto de facilitar su detección precoz. • En el caso de aparición de síntomas de reacción de hipersensibilidad grave, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y no reiniciarse en ningún momento.

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Tabla 1. Estatina

Atorvastatina

Rosuvastatina

Simvastatina

Limitación en dosis de estatinas Inhibidor de la proteasa Tipranavir + ritonavir Telaprevir Lopinavir + ritonavir Darunavir + ritonavir Fosamprenavir Fosamprenavir + ritonavir Saquinavir + ritonavir Nelfinavir Atazanavir ± ritonavir Lopinavir + ritonavir HIV inhibidores de la Proteasa Boceprevir Telaprevir

Recomendación Contraindicada Precaución y emplear mínima dosis posible de atorvastatina. Atorvastatina: Dosis máx. 20 mg/día. Atorvastatina: Dosis máx. 40 mg/día Rosuvastatina: Dosis máx. 10 mg/día Contraindicada

Estatinas Retiro de advertencia, nuevas interacciones y reacciones adversas La FDA ha decidido retirar de los prospectos de las estatinas la recomendación de realizar un control periódico de la función hepática mientras dure el tratamiento. Ahora únicamente se recomienda que se determine la función hepática antes de iniciar el tratamiento y luego acorde a la evolución clínica. La FDA ha concluido que el daño hepático grave con estatinas es un evento raro e impredecible, y que el seguimiento rutinario y periódico de las enzimas hepáticas no resulta eficaz en la detección o prevención de este evento adverso grave. Nuevos eventos adversos, no graves y usualmente reversibles, han sido agregados a los prospectos: trastornos cognitivos (pérdida de memoria, confusión), elevación de los niveles de glucosa sanguínea y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). La FDA continúa creyendo que los beneficios cardiovasculares de las estatinas superan estos pequeños riesgos crecientes. Se actualizaron además las interacciones farmacológicas con fármacos antivirales inhibidores de la proteasa para VIH y hepatitis C (VHC), ya que su administración conjunta puede incrementar los niveles plasmáticos de las estatinas y en consecuencia el riesgo de miopatías, en especial rabdomiólisis.(21) Aún no se han validado los resultados de un estudio sobre la interacción entre atorvastatina y lopinavir/ritonavir por lo que se eliminó la precaución de emplear dosis máxima de 20 mg de atorvastatina cuando se administra conjuntamente con lopinavir/ritonavir. Mientras la validación de este estudio esté pendiente se debe emplear la menor dosis necesaria de atorvastatina. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan significativamente los niveles plasmáticos de lovastatina y simvastatina. El itraconazol puede aumentar hasta 20 veces la concentración de lovastatina y 13 veces la de simvastatina y por consiguiente el riesgo de causar rabdomiólisis. 124

Por lo tanto, es de esperarse que otros inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, los inhibidores de proteasa del VIH y del VHC aumenten significativamente la exposición a lovastatina y simvastatina. Por lo tanto, se contraindica la administración concomitante de lovastatina y simvastatina con IP del VIH o del VHC (boceprevir y telaprevir).(22) La asociación de inhibidores de proteasa del VIH de lopinavir/ritonavir con atazanavir/ritonavir aumenta hasta tres veces la exposición a la rosuvastatina, por lo que se debe limitar a 10 mg. (Ver Tabla 1)

Drospirenona Riesgo de trombosis(23) El 10 de abril de 2012, la FDA completó su análisis sobre nuevos estudios observacionales (epidemiológicos) realizados en relación al riesgo de desarrollar trombosis venosa con ACOs con drospirenona (progestágeno sintético). La FDA ha concluido que los ACOs con drospirenona pueden asociarse con un incremento en el riesgo de trombosis en relación con otros progestágenos. Los estudios examinados no proporcionaron estimados uniformes sobre el riesgo comparativo de trombosis entre los ACOs con y sin drospirenona. Además, estos estudios tampoco tomaron en cuenta los potenciales factores de riesgo que podían presentar las pacientes para el desarrollo de trombosis con la administración de ACOs. Por estas razones, no está claro si el incremento en el riesgo de trombosis en algunos de los estudios epidemiológicos se debe en efecto al contenido de drospirenona. Algunos de estos estudios indican un incremento de hasta el triple en el riesgo de trombosis con productos que contienen drospirenona en comparación con ACOs con otro progestágeno, en tanto otros estudios epidemiológicos no encontraron ningún riesgo adicional de trombosis con productos que contienen drospirenona. Más allá del incremento en el riesgo detectado por estos estudios debemos poner en perspectiva el tema. El riesgo en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 119-126

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Figura 1.

Probabilidad de desarrollar trombosis

Riesgo de trombosis en mujeres no embarazadas y que no toman ACOs; entre las que toman ACOs; embarazadas, y mujeres en el puerperio. Por ejemplo: Si se hace un seguimiento durante un año a 10.000 mujeres que no están embarazadas y que no usan pastillas anticonceptivas, de 1 a 5 de ellas desarrollarán un coágulo de sangre. La FDA ha emitido comunicados respecto a este tema en mayo, septiembre y octubre del 2011. Es de esperar nuevos comunicados sobre este tema una vez que la Agencia de por concluida la investigación sobre este tema.

de desarrollar una trombosis venosa debido a ACOs es, obviamente, mayor en mujeres que toman anticonceptivos que en quienes no los toman, pero en quienes toman ACOs el riesgo sigue siendo menor que el que ocurre durante el embarazo y el puerperio (Ver Figura 1).

Quetiapina Señal de seguridad emergente En diciembre de 2011, Medsafe de Nueva Zelanda informó que se debe considerar a la quetiapina como una potencial causa de cardiomiopatía de etiología inexplicable y que el tratamiento debe suspenderse de inmediato si aparecen indicios de esta afección en pacientes bajo tratamiento con este fármaco. La quetiapina está estructuralmente relacionada con la clozapina y la olanzapina. Clozapina ha sido previamente asociada con casos de miocarditis y cardiomiopatía. El mecanismo biológicamente plausible para esta asociación no ha sido aún confirmado, sin embargo, algunos autores han sugerido que, al igual que con la clozapina, esta se deba a fenómenos de hipersensibilidad. Quetiapina también puede tener un efecto indirecto sobre el desarrollo de la cardiomiopatía, causando obesidad y diabetes.(24)

Una señal es la información comunicada sobre una posible relación causal entre un acontecimiento adverso y un medicamento, cuando dicha relación es desconocida o no está bien documentada. Una señal de seguridad o alerta se refiere a una inquietud acerca de un exceso de eventos adversos comparados con los que podrían ser esperados a estar asociados con el uso de un producto. Las señales generalmente indican la necesidad de futuras investigaciones, las cuales pueden conducir o no a la conclusión de que el medicamento causó el evento. Después que una señal es identificada, adicionalmente debe ser evaluado si esta señal representa un riesgo potencial en la seguridad, y si otras acciones deben ser tomadas.(25)

Pramipexol Posible riesgo de insuficiencia cardíaca(26-28) La FDA ha informado recientemente sobre la posibilidad de un riesgo mayor de insuficiencia cardíaca con pramipexol, aunque se requiere de un estudio adicional de los datos disponibles. Esta evaluó un análisis combinado de pruebas clínicas aleatorias y descubrió que la insuficiencia cardíaca es más

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frecuente en pacientes bajo tratamiento con pramipexol que con un placebo; sin embargo, estos resultados tienen valor limitado desde el punto de vista estadístico. Debido a fuertes limitaciones en los dos estudios publicados, no se puede determinar fehacientemente si pramipexol aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca. Resulta difícil de explicar los resultados de uno de los estudios, el cual indica un mayor riesgo de insuficiencia

cardíaca durante los primeros tres meses de terapia, ya que se considera que por lo general, la insuficiencia cardíaca surge crónicamente. La FDA ampliará la información en cuanto se cuente con mayores datos, en tanto no se recomiendan cambios en la prescripción. Artículo recibido: 11/2012 Aprobado para publicar: 02/2013

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Actualización en terapéutica

Nuevos conceptos en el tratamiento de la alopecia – Células madre y estemoxidina –

Durante el reciente congreso RADLA en el Hotel Conrad de Punta del Este, la Directora Médica de L´Oréal, la Dra. Anne Bouloc se refirió a la dinámica del ciclo capilar y a un nuevo agente para el tratamiento de la alopecia: la estemoxidina. El ciclo de actividad capilar

La importancia de la hipoxia

Ante un auditorio colmado de especialistas, la Dra. Anne Bouloc se refirió a las cuatro distintas fases de actividad del folículo piloso y su alternancia: las fases de crecimiento o anágena, de reposo o catágena, de caída o telógena, y la fase de latencia que puede durar hasta 12 meses y se expresa a través de la existencia de folículos vacíos. A continuación, la experta francesa presentó los avances de recientes estudios de investigación que permitieron detectar dos tipos de depósitos de células madre en el entorno del folículo piloso. En estos estudios se evaluó la posibilidad de activar la proliferación de las células madre, promoviendo la salida del folículo de su fase latente, dando lugar a un proceso de regeneración capilar.

En los estudios referidos se determinó que la hipoxia juega un papel clave en el proceso de regeneración capilar, ya que permite conservar adecuadamente las células madre. A su vez, la hipoxia actúa en la funcionalidad del folículo, siendo capaz de inducir la regeneración del cabello mediante la activación de las células madre y la reducción de la fase latente del folículo piloso. Este efecto se produce a través de un mecanismo molecular en cascada en el que intervienen factores de transcripción que son inducidos por la propia hipoxia. Como consecuencia de este efecto de la hipoxia, los factores de transcripción se fijan al ADN y se activa la expresión de genes que promueven la proliferación celular, comprobándose experimentalmente la aparición de pelo donde antes había sólo folículos vacíos.

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Presentadores en el simposio: Dr. Robinson Guerrero, Dra. Anne Bouloc y Dr. Gilberto Adams; Dr. Carlos Bazzano, moderador

De la hipoxia a la estemoxidina A partir de los descubrimientos referidos, distintos estudios se enfocaron a la obtención de agentes químicos capaces de producir el reclutamiento y activación de las células madre, emulando el efecto del entorno hipóxico. De este modo se llegó a identificar la estemoxidina, cuya acción remeda el efecto de la hipoxia sobre las células madre del folículo piloso. La aplicación in vitro y luego in vivo de esta molécula en estudios doble ciego realizados contra placebo en voluntarios con alopecia, demostró eficacia significativa en el aumento de la densidad del cabello, en diámetro y número de fibras. Se demostró además que la aplicación tópica del producto es de muy buena tolerancia y cosméticamente agradable. 130

La estemoxidina logra aumentar y estabilizar los factores de transcripción y desencadena fenómenos intranucleares que activan la cascada de la proliferación en los folículos pilosos. La experimentación in vivo y luego in vitro demostró una adecuada seguridad en el uso de la estemoxidina, molécula que, como señaló la conferencista, complementa el efecto de otros principios activos anticaída, ya que su objetivo es mejorar la densidad del cabello. Los estudios citados han demostrado que la estemoxidina y la hipoxia tienen un efecto similar sobre el efecto regenerativo de las células madre. La hipótesis sostenida por la Dra. Bouloc en su conferencia es que la estemoxidina constituye un nuevo enfoque para poder sostener el crecimiento y el aumento de la densidad del cabello. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 129-130

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Actualización en terapéutica

Agentes biológicos en psoriasis Dr. Julio Magliano Médico Dermatólogo. Asistente de la Cátedra de Dermatología Médico – Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela” – Universidad de la República Montevideo – Uruguay.

Resumen: La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica y recidivante que afecta al 2% de la población mundial. Existen diversos tratamientos sistémicos aprobados para su uso en la psoriasis, que pueden ser empleados solos, en combinación con tratamientos tópicos o combinados entre sí. Desde hace pocos años es posible el tratamiento de la psoriasis con moléculas generadas por biología molecular mediante tecnología de ADN recombinante, cuyo objetivo es bloquear etapas específicas del proceso de activación inmunológica. En el presente artículo se analizan las caracterísiticas y usos de Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Efalizumab, Alefacept y Ustekinumab.

Palabras Clave: Psoriasis, terapia biológica, tratamiento, biología molecular.

Introducción La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica y recidivante que afecta al 2% de la población mundial.(1) En los últimos años ha cambiado el concepto de la enfermedad debido a su asociación con una serie de comorbilidades que tienen un gran impacto sobre la morbimortalidad en las formas graves de la enfermedad. Es considerada un trastorno inmune mediado que implica la activación de células T y la producción de citoquinas.(2) Para definir la gravedad de la enfermedad en la práctica clínica dermatológica se utiliza normalmente el porcentaje de superficie corporal afectada (BSA) (considerando la palma de la mano como un 1% de dicha superficie) o el Psoriasis Área and Severity Index (PASI).(3, 4, 5, 6) La afectación cutánea objetivable es en muchos casos insuficiente como criterio de gravedad desde el punto de vista de las necesidades del paciente, y en la actualidad existe consenso en establecer una definición operativa de psoriasis moderada/grave, como la que presentan los pacientes que son candidatos a tratamiento sistémico.(7) Existen diversos tratamientos sistémicos aprobados para su uso en la psoriasis, que incluyen la fototerapia (radiaE-mail: juliomagliano@gmail.com 132

Abstract: Psoriasis is a chronic, relapsing inflammatory

disease that affects 2% of the world population. There are various systemic therapies approved for use in psoriasis, which may be used alone, in combination with topical treatments or in combination. Since a few years it is possible the treatment of psoriasis with agents generated by molecular biology using recombinant DNA technology, which aims to block specific stages of immune activation. In this paper we analyze the characters and settings uses Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Efalizumab, Alefacept and Ustekinumab.

Keywords: Psoriasis, biological therapy, treatment, molecular biology.

ción ultravioleta A [UVA], radiación ultravioleta B [UVB] o UVB de banda estrecha), fotoquimioterapia (psoralenos más radiación UVA [PUVA]), agentes sistémicos clásicos (ciclosporina, metotrexato y acitretin) y agentes biológicos. Estos pueden ser empleados solos, en combinación con tratamientos tópicos o combinados entre sí.(8) Desde hace pocos años es posible el tratamiento de la psoriasis con moléculas generadas por biología molecular mediante tecnología de ADN recombinante. La caracterización de la inmuno-fisiopatología de la psoriasis mostró que las citoquinas, en particular el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina-12 (IL-12) y la interleucina-23 (IL-23) representan dianas terapéuticas.(2) Dado que los agentes biológicos se introdujeron para los pacientes con psoriasis de moderada a severa, ensayos aleatorios controlados han demostrado beneficios sustanciales de estos tratamientos, tanto en términos de afectación clínica de la piel y en términos de calidad relacionada con la salud de la vida.(9)

Patogenia de la psoriasis La psoriasis es una enfermedad con susceptibilidad genética. Múltiples estudios han implicado a varios alelos de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) de clase 1 en la susceptibilidad a la psoriasis. La principal susceptibilidad en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 132-138

Agentes biológicos en psoriasis

es con el HLA-C * 0602 (PSORS1), que está presente en 60% de la mayoría de las series. Un grupo de alelos HLA-B, incluyendo HLA-B57, HLA-B37 y HLA-B13 también están asociados.(10) Aunque la etiología y patogenia de la psoriasis no son del todo conocidas, existen evidencias que indican que es una enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T.(4) Esto es así ya que los fármacos efectivos para la psoriasis suprimen la respuesta de los linfocitos T y de las células presentadoras de antígenos (CPA) como las células de Langerhans, macrófagos y células dendríticas. La ciclosporina por ejemplo, inhibe selectivamente la secreción de citoquinas por los linfocitos T. Las CPA con el antígeno unido al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) migran a los ganglios linfáticos regionales interactuando con los linfocitos T virgen. Allí se forman los linfocitos efectores. Estos linfocitos activados son los responsables de la secreción de citoquinas, con los correspondientes cambios vasculares y epidérmicos de las lesiones de psoriasis.(11, 12) Estos elementos sugieren que esta es una enfermedad antígeno dependiente. Las CPA tienen la capacidad de reconocer sustancias extrañas al organismo, porque expresan en su superficie el CMH de clase II.

En los pacientes con psoriasis se demostró un alto nivel de lL-2 e INF- γ, citoquinas secretadas por las células de Langerhans como respuesta a la inducción de los linfocitos T. El INF- γ estimula la proliferación de los queratinocitos, aspecto esencial en la patogenia de la psoriasis.(13) En la dermis de los pacientes con lesiones de psoriasis hay un marcado número de células dendríticas mieloides (CD11c+), estas migran a la piel en respuesta de señales quimiotácticas y sintetizan altos niveles de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo IL-12 e IL-23).(14) Los linfocitos Th1 son los que predominan en las lesiones y liberan citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleuquinas (IL) 6 y 8, interferón γ y el factor estimulador de colonia granulocitomacrófago (GM-CSF). El TNF-α, a su vez, estimula la síntesis de numerosas citoquinas proinflamatorias, incluyendo IL-6, IL-8 y GM-CSF; favorece la activación de los linfocitos T, por parte de las células de Langerhans; induce la síntesis de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) en las células endoteliales y en queratinocitos, lo cual favorece la llegada de células inflamatorias a la piel; promueve la proliferación de queratinocitos y estimula al queratinocito

Figura 1. Esquema de algunos de los factores implicados en la patogenia de la psoriasis14

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DERMICO Psoriasis PRESENTACION

Agentes biológicos en psoriasis

psoriático a producir factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) con la consiguiente angiogénesis.(4) Además de los linfocitos Th1, se han identificado un subconjunto de linfocitos que secretan IL-17 (Th-17) jugando un papel central en la psoriasis. La presencia del factor de crecimiento transformante-β 1 (TGF- β1) y de citoquinas proinflamatorias son factores clave en la diferenciación en los Th17. Las bajas concentraciones de TGF-β 1 en presencia de citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-21 e IL-23, promueven la expresión del receptor de la IL23 y favorece la diferenciación de los linfocitos Th17, mientras que los altos niveles de TGF-β 1 y la ausencia de citoquinas proinflamatorias inhiben la diferenciación Th17, cambiando la balanza hacia el desarrollo de las células T reguladoras. Los linfocitos Th17 promueven la producción de IL-6, IL-8, GM-CSF e ICAM-1 en los queratinocitos. (Ver Figura 1) (15, 16, 17)

Agentes biológicos Los agentes biológicos han sido definidos por la FDA como “cualquier virus, suero terapéutico, antitoxina, vacuna, sangre y sus derivados, producto alergénico o autólogo aplicable a la prevención, tratamiento o curación de enfermedades humanas”.(18) La diferencia entre los agentes biológicos y las drogas convencionales es que provienen de un organismo vivo – humano, animal, vegetal o microorganismo – en tanto que los fármacos tradicionales se sintetizan químicamente.(18) Los agentes biológicos están formados por proteínas farmacológicamente activas, obtenidas por técnicas de recombinación de ADN. Estas proteínas tienen como

Figura 2. Diferentes mecanismos de acción de los fármacos biológicos empleados en psoriasis14

objetivo bloquear etapas específicas del proceso de activación inmunológica (Ver Figura 2). Las moléculas generadas por biología molecular para el tratamiento de enfermedades de origen inmunitario se pueden clasificar en anticuerpos monoclonales, proteínas de fusión y citoquinas. Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos que se unen a proteínas localizadas en la superficie celular. Pueden ser quiméricos, humanizados y humanos. Los humanos son 100% de origen humano; los quiméricos están constituidos por una fracción constante de origen humano (Fc) y una fracción variable (Fab) de origen murino, y los anticuerpos humanizados presentan una fracción constante de origen humano y una fracción variable mixta (humana y murina). Las proteínas de fusión son moléculas que están constituidas por la unión de secciones de diferentes proteínas. Las proteínas de fusión empleadas en la psoriasis están formadas por un receptor de una proteína humana unida a la fracción constante de una inmunoglobulina (Ver Figura 3). Para constatar su origen reciben diferentes nombres que terminan en ximab si son anticuerpos quiméricos, zumab sin son anticuerpos humanizados, umab si son anticuerpos humanos o cept si son proteínas de fusión.(18) Los tratamientos biológicos son moléculas que actúan inhibiendo de forma selectiva la activación y maduración de las CPA, la activación y proliferación de los linfocitos T, su migración a la piel y su función efectora o reactivación y secreción de citoquinas, evitando una inmunosupresión global. Aunque pertenecen todos a un mismo grupo, se diferencian en su mecanismo de acción, vía de administración, eficacia, seguridad y tolerancia.

Etanercept El etanercept es una proteína de fusión dimérica, constituido por dos partes, el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) y otra el fragmento Fc de la Inmunoglobulina (IgG1) humana.(19, 20)

Figura 3. Categoría de los agentes biológicos4

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Magliano J

El mecanismo de acción del etanercept en la psoriasis es en gran medida la neutralización soluble del TNF-α que conduce a una modulación de la respuesta inmune durante el tratamiento.(20) Se administra por vía subcutánea y la dosis recomendada es de 25 mg dos veces a la semana, pero pueden ser administrados 50 mg dos veces a la semana durante 12 semanas seguidas, si es necesario.(4) El tratamiento con etanercept es generalmente continuo hasta que se logra la remisión de la psoriasis, hasta 24 semanas. La repetición del tratamiento, por lo general, permite a los pacientes recuperar la eficacia obtenida previamente con el primer ciclo de tratamiento. La terapia continua más allá de 24 semanas se ha introducido más recientemente como un enfoque alternativo para el manejo de la psoriasis en la edad adulta, en casos seleccionados.(21, 22) Debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o predisposición a infecciones (por ejemplo, diabetes mal controlada), en riesgo de tuberculosis; con antecedentes de neoplasias; trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central; antecedentes de anomalías hematológicas o insuficiencia cardíaca congestiva.(23)

Infliximab Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico formado por la unión de la región constante de la inmunoglobulina humana y la región variable de origen murino específica para TNF-α. Infliximab neutraliza la actividad del TNF-α. Se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la transmembrana. Provoca además la lisis celular mediada por complemento de las células que sintetizan TNF-α. Se administra intravenoso y la dosis para la psoriasis es de 5 mg/kg de peso.(24) El tratamiento con infliximab debe administrarse bajo supervisión y control médico. Tras administrarse es necesario un período de observación de 2 h debido a las reacciones agudas relacionadas con la perfusión. Debe tenerse preparado un equipo de emergencia que incluya adrenalina, antihistamínicos, corticoides y ventilación artificial. Para prevenir el riesgo de reacción relacionado con la perfusión puede administrarse, antes de la infusión, un antihistamínico, un corticoide y puede disminuirse la velocidad de perfusión. Se indican tres dosis en las semanas 0, 2, 6 y, posteriormente, se mantiene el tratamiento cada 8 semanas para evitar la pérdida de respuesta observada en los pacientes que recibían tratamiento intermitente con infliximab.(25) Antes de iniciar el tratamiento con infliximab es imprescindible evaluar en todos los pacientes la existencia de una infección tuberculosa activa o latente. La evaluación debe incluir una historia clínica detallada con antecedentes personales de tuberculosis o posible contacto con la enfermedad y terapia inmunosupresora previa o actual. Se debe realizar un radiografía de tórax y una prueba de tuberculina intradérmica inoculada en la cara anterior del antebrazo (Mantoux) previa al tratamiento.(26) Infliximab es un tratamiento eficaz para la psoriasis; la tasa de respuesta al tratamiento es muy alta (similar a la 136

de ciclosporina) y el inicio de respuesta es rápido (a las 2-4 semanas).(27) Asimismo, diferentes estudios han demostrado remisiones prolongadas de hasta 6 meses o más. Entre sus inconvenientes hay que destacar que tiene que ser administrado por vía intravenosa y bajo control médico y que debe vigilarse estrechamente la aparición de infecciones.(28)

Adalimumab Es el primer anticuerpo IgG1 anti-TNF de naturaleza totalmente humana, producido en células CHO (células de ovario de hámster) genéticamente modificadas. El mecanismo de acción y las propiedades de unión de adalimumab son similares a las de infliximab; cada molécula de adalimumab se puede unir hasta dos trímeros de TNF, y un solo trímero de TNF puede unirse hasta tres moléculas de adalimumab.(29) Adalimumab está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoidea (asociado o no a metotrexato), artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes a otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA.(30) La dosis recomendada de adalimumab para pacientes adultos con psoriasis moderada a grave es inicialmente de 80 mg en la semana 0 seguida de 40 mg administrados en semanas alternas empezando una semana después de la dosis inicial.(31) La administración se lleva a cabo por el propio paciente. La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en sujetos que no hayan respondido en este periodo de tiempo. (32) Adalimumab está contraindicado en pacientes con una historia de hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes, con tuberculosis u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas y en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave.(30) Antes de iniciar el tratamiento con adalimumab debe excluirse la presencia de enfermedades desmielinizantes y antecedentes de neoplasia. Se debe evaluar la posibilidad de infección en el paciente antes, durante y después del tratamiento con adalimumab. Si se diagnostica una tuberculosis inactiva (latente) debe iniciarse quimioprofilaxis antes del inicio del tratamiento con adalimumab. No se recomienda el tratamiento en mujeres embarazadas (FDA categoría B) ni durante la lactancia. El perfil de seguridad de adalimumab es similar al de los demás antagonistas del TNF. En los ensayos clínicos controlados, el 14% de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el lugar de la inyección (eritema y/o prurito, dolor o tumefacción) frente al 8% de los que recibieron placebo o comparador activo.(33) Aunque en general la respuesta al tratamiento se mantiene a largo plazo, en un pequeño porcentaje de pacientes (5%) sometidos a tratamiento continuo durante un año se produce una pérdida de respuesta; se desconoce el posible en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 132-138

Agentes biológicos en psoriasis

efecto de un aumento en la frecuencia de administración o el tratamiento combinado con metotrexato u otros tratamientos sistémicos. Se desconoce el posible efecto diferencial de la obesidad en la respuesta de los pacientes al tratamiento. Al igual que otros agentes inhibidores del TNF, está especialmente indicado en pacientes con artritis psoriásica.

Efalizumab Es un anticuerpo monoclonal cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la subunidad CD-11 del antígeno 1 asociado a la función linfocitaria (LFA-1) del linfocito T. Inhibe la respuesta de los linfocitos T y mejora los síntomas de la psoriasis al obstaculizar los mecanismos bioquímicos de la cascada inmunológica. En el año 2009 se retira del mercado tras aparecer varios casos de efectos secundarios graves. Tres pacientes a los que se les había administrado el producto presentaron leucoencefalopatía multifocal progresiva que resultó mortal en dos de ellos.

Alefacept El alefacept es una proteína de fusión. Está formada por el dominio extracelular del LFA-3 unido a la región constante de la IgG1. Actúa impidiendo la activación de los linfocitos T de memoria y produciendo su apoptosis. El dominio extracelular del LFA-3 del alefacept se une al CD2 del linfocito bloqueando la interacción LFA-3 presente en las

CPA con el CD2 de los linfocitos. Además, la fracción constante de la IgG1 se une a macrófagos y células natural killer (NK) induciendo la apoptosis de los linfocitos T. Las células T memoria activadas (CD4+/CD45RO+ y CD8+/CD45RO+) son las que producen más CD2, por lo que el alefacept produce una disminución selectiva de estas células. Las células T naive, las células NK y los linfocitos B tienen baja expresión de CD2, por lo que se ven poco afectadas por alefacept. El alefacept, por tanto, produce una reducción selectiva apoptótica de linfocitos T memoria.(34) Puede administrarse por vía intravenosa en forma de infusión rápida (30 s) o por vía intramuscular. Las dosis empleadas son de 7,5 mg por vía intravenosa y de 15 mg por vía intramuscular semanalmente durante un período de 12 semanas. Se recomienda monitorizar semanalmente el número de linfocitos CD4+ durante el tratamiento. Si el número de linfocitos es inferior a 250 debe interrumpirse la administración de alefacept de forma temporal y, si esa cifra se mantiene más de un mes, hay que suspender el tratamiento definitivamente. (35, 36) Alefacept ha demostrado ser un tratamiento bien tolerado para la psoriasis moderada o grave. Los diferentes estudios realizados (alguno de los cuales con pacientes que han recibido hasta 9 cursos de 12 semanas de alefacept) indican que los efectos secundarios más frecuentes asociados a alefacept son escalofríos que aparecen en las primeras 24 h de su administración, faringitis,

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náuseas, prurito, tos, mareo y mialgia. A veces se producen reacciones en los puntos de inyección.(36) Por otro lado, no hay incremento de procesos infecciosos o neoplásicos en los pacientes en tratamiento con alefacept comparado con el grupo placebo. Sin embargo, como disminuye el número de linfocitos, son necesarios controles semanales. Aproximadamente el 3% de los pacientes desarrollan anticuerpos anti-alefacept.

Ustekinumab La IL-12 y la IL-23 son citoquinas heterodiméricas secretadas por la activación de las CPA y comparten una subunidad en común, la proteína p40. De relevancia para la psoriasis, la IL-12 activa los linfocitos CD4 y células NK para inducir la expresión de citoquinas de tipo 1 (TNFα e interferón γ) mientras que la IL-23 estimula la supervivencia y la proliferación de un subconjunto de células T que producen IL-17 (linfocitos Th17).(37, 38) Estudios inmunológicos y genéticos indican un papel importante de la IL-23 en la patogénesis de la psoriasis. El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente y con alta afinidad a la subunidad p40 de las IL-12 y IL-23, previniendo la interacción de dichas citoquinas con el receptor IL-12Rβ1 de la superficie celular.(39) Recientemente, el ustekinumab fue aprobado para su uso en psoriasis moderada a extensa en los adultos en quienes

otros tratamientos sistémicos, incluidos la ciclosporina, el metotrexato o la fototerapia, han fallado, se encuentran contraindicados o no se toleran. La forma recomendada para la administración del ustekinumab es iniciar con una dosis subcutánea de 45 mg a la semana 0, la 4 y posteriormente cada 12 semanas. Para los pacientes con un peso mayor de 100 kg, se recomienda iniciar con 90 mg a la semana 0 y la 4 y, posteriormente, cada 12 semanas. Con respecto a su biodisponibilidad, después de dos semanas de administrar 0,1 a 5 mg/kg de ustekinumab a pacientes con psoriasis, se disminuyó la expresión de las citoquinas proinflamatorias IFNγ, IL-8, TNFα, IL-12 e IL-23, en las placas de psoriasis.(40) Un meta-análisis comparó la respuesta del Índice de Gravedad y Área afectada de Psoriasis del ustekinumab con la de otros agentes biológicos en el tratamiento de inducción de la psoriasis en placas moderada a severa. De acuerdo con este análisis, ustekinumab ocupó el segundo lugar después de infliximab. Estos fueron seguidos por adalimumab, etanercept y alefacept.(41) Su uso no es inocuo, puede producir efectos secundarios como disminución de la respuesta inmune, por lo que favorece la aparición de infecciones respiratorias. Archivo recibido: 02/2013 Aprobado para publicar: 04/2013

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Investigación Clínica

Infecciones vaginales

por Chlamydia trachomatis

Incidencia en diferentes grupos poblacionales en Uruguay 2da. Parte Dr. Walter Pedreira* Dra. Libia Cuevas** * Médico especialista en Microbiología. Profesor Agregado del Departamento de Bacteriología. Universidad de la República. Médico Jefe de Laboratorio Montevideo. ** Médica especialista en Ginecotocología. Ex presidente de la Sociedad Uruguaya de Infecciones de Trasmisión Sexual. (UPACITS) Montevideo, Uruguay

Resumen: Las infecciones de trasmisión sexual (ITS) son las enfermedades más prevalentes en la edad reproductiva. Las ITS causadas por Trichomonas vaginalis (Tv) y Chlamydia trachomatis (Ct) son las denominada “ITS curables” por tener un tratamiento estándar conocido, disponible, eficaz y de bajo costo, pero tienen un alto impacto a nivel de Salud Pública por la morbilidad que producen si no son diagnosticadas y tratadas precozmente. Una de las principales limitaciones para su control es la ausencia de técnicas diagnósticas con alta sensibilidad y especificidad que permitan conocer su impacto en distintas poblaciones de riesgo. En el presente artículo se muestran los resultados de múltiples trabajos realizados sobre incidencia de Tv y de Ct en poblaciones con distintos factores de riesgo. Se ha encontrado una alta incidencia con técnicas poco sensibles lo que hace pensar que su incidencia real es mayor. Es imprescindible en nuestro medio la incorporación de nuevas técnicas diagnósticas de alta sensibilidad (amplificación genética) para mejorar esta situación.

Abstract: Sexually transmitted Infections (STI) are more prevalent in humans in reproductive age. STIs caused by Trichomonas vaginalis (Tv) and Chlamydia trachomatis (Ct), are the so-called "curable STIs" by having a standard treatment known, available, effective and low-cost, but have a high impact at the level of public health by the morbidity that produce if they are not diagnosed and treated early. One of the main constraints to effective control of these STIs is the lack of availability of diagnostic techniques with high sensitivity and specificity that reveal the real impact in different populations of risk. In this article we present the results of multiple works on Tv and Ct incidence in populations with different risk factors. We founded a high incidence with little sensitive techniques, so we assume that its real impact is greater. It is essential in our country the incorporation of new highly sensitive diagnostic techniques (gene amplification) to improve this situation.

Palabras Clave: Infecciones de transmisión sexual, Chlamydia trachomatis, prevalencia, diagnóstico.

Keywords: Sexually transmitted infections, Chlamydia trachomatis, prevalence, diagnosis.

Introducción Las infecciones de trasmisión sexual (ITS) son las enfermedades más prevalentes en el ser humano en edad reproductiva; la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha calculado que anualmente aparecen más de E-mail: wpedreir@adinet.com.uy

340 millones de casos nuevos de ITS de las denominadas curables, su prevalencia viene en aumento a pesar de los esfuerzos gubernamentales y no gubernamentales (ONG) que promueven su control. Se están extendiendo en todo el mundo, con una mayor prevalencia en los niveles socio económico más deficitarios, pero también se presentan en otras clases sociales y constituyen la causa de morbilidad más frecuente entre los adolescentes.

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Figura 1. Ciclo intracelular de Chlamydia trachomatis

Muchos estudios clínicos han demostrado la efectividad de intervenciones para reducirlas: • fortalecimiento de la gestión, • realizar intervenciones de salud sexual reproductiva para los adolescentes, • información a la comunidad para lograr cambios de comportamiento, • promoción y distribución de preservativos y • aplicación de tratamientos masivos basados en el encare sindrómico. Sin embargo, todas estas acciones no han arrojado los resultados esperados y en ninguno se ha encontrado una supremacía sobre otro.(1) Probablemente ello sea debido a: • una inconsistente limitación de los factores de riesgo de las personas, • el inicio cada vez más precoz de las relaciones sexuales, • las múltiples parejas, • la falta de uso de mecanismos de barrera (preservativo) y • la baja percepción de los riesgos que ello entraña. También es importante señalar que esto se asocia a fenómenos medioambientales, socioeconómicos, culturales y también probablemente inmunológicos aun no bien dilucidados. 140

Figura 2. Ct

Esta microfotografía muestra monocapas de células McCoy con cuerpos de inclusión por Chlamydia trachomatis; ampliada 200X. CDC/Dr. E. Arum; Dr. N. Jacobs.

En este estudio enfocamos la atención a una de las ITS no virales de gran prevalencia: Chlamydia trachomatis (Ct). La infección a Chlamydia no es en el Uruguay de denuncia obligatoria (al igual que en otros países). A pesar de ser una de las denominadas “ITS curables” por tener un tratamiento estándar conocido, disponible, eficaz y de bajo costo, tiene un alto impacto a nivel de Salud Pública en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 139-146

Infecciones vaginales por Chlamydia trachomatis

por la morbilidad que producen en la mujer y el hombre si no es diagnosticada y tratada precozmente.(2, 3) La Ct tiene en común con la Tv su adaptabilidad al huésped susceptible, facilidad de trasmisión y un curso asintomático en un 60-80% de los casos. Una de las principales limitaciones para un control eficaz de estas ITS es la ausencia de disponibilidad de técnicas de diagnóstico con alta sensibilidad y especificidad que permitan conocer el impacto real en distintas poblaciones de riesgo (adolescentes, trabajadoras/es sexuales). El objetivo del presente trabajo es analizar los resultados de estudios controlados de investigación de la infección a Ct, realizados con diferentes técnicas diagnósticas disponibles en el último quinquenio, en poblaciones con distintos factores de riesgo.

Infección a Chlamydia trachomatis Chlamydia trachomatis (Ct) es una bacteria que pertenece al género Chlamydia de la Familia Chlamydiaceae. Es un género de microorganismos procariotas, parásitos intracelulares obligados de las células eucariotas con un distintivo ciclo de vida bifásico. Su genoma es muy pequeño, no disponen de las enzimas para obtener energía dependiendo de nutrientes de las células que infectan para subsistir. Tienen una estructura similar a la bacterias Gram negativas con una capa de lipopolisacáridos externa, carecen de peptidoglicano a pesar de contar con genes para su síntesis. La forma extracelular infectante, pero metabólicamente inerte, es el cuerpo elemental (350 nm) y la de replicación intracelular, el cuerpo reticulado (800 nm). Infectan primariamente el epitelio columnar, pero también otras células endoteliales, musculares, linfocitos, macrófagos, monocitos. Las células blanco de Ct son las del epitelio columnar del endocervix y del tracto genital superior, la conjuntiva, la uretra y el recto en la mujer. En el hombre también probablemente el epidídimo y la próstata. En los recién nacidos es la conjuntiva y en lactantes las células susceptibles son el epitelio columnar del tracto respiratorio. Existe varios serotipos : los agentes del Tracoma son A, B, C y los responsables de infecciones genitourinarias, respiratorias y oculares son serotipos D A K y los del linfogranuloma venéreo son L1, L2 y L3.

Sucesión de eventos que siguen a una infección Los receptores TRL2 de las células son los inductores de la respuesta aguda, inflamación, movilización de polimorfonucleares y liberación de citoquinas (interferón gamma) que contribuyen a la destrucción celular. Ct codifica un antígeno sensibilizante (60 KD heat shock proteins) que genera fenómenos de autoinmunidad, ya que los anticuerpos dirigidos contra estos antígenos están

vinculados a las complicaciones posteriores. La respuesta inmune celular posterior y sistémica no son protectoras y no son totalmente conocidas. (Ver en la figura 1 el ciclo intracelular de Ct y en figura 2 la microfotografía). La presencia de una Vaginosis bacteriana es una facilitadora para adquirir la infección por Ct.(4, 5) La adolescencia es un factor de riesgo por sí, la Ct por ser un microorganismo intracelular infecta el cuello uterino inmaduro, aun más si existen lesiones en éste. El elemento más importante es la detección temprana, ya que las infecciones responden a un tratamiento estándar eficiente (>95% de respuesta) a dosis única con antibiótico (ATB) de amplia disponibilidad, que tienen un doble efecto: 1. la curación, 2. la prevención de las secuelas y evitar la diseminación a otras parejas. Si la infección por Ct no se trata precozmente, la susceptibilidad de adquirir el VIH(6) aumenta (3 a 5 veces) y también la coinfección con N. gonorrhoeae.(5)

Epidemiología La Ct en la mujer es el microorganismo que produce más complicaciones ginecológicas. Es llamada una enfermedad silenciosa por ser muy frecuentemente asintomática y manifestarse ya en etapa de complicaciones severas.(7) • En adolescentes sin actividad sexual con síntomas genitales (leucorrea) y artritis reumática aguda, se encontró el 1.7% de chlamydias diagnosticadas por técnicas de amplificación genética a partir de muestras del introito vaginal. En el 10% se encontró Ureaplasma urealyticum. Este trabajo, muy reciente, expande el potencial infeccioso de Ct en edades tempranas.(8) • Las adolescentes sexualmente activas tienen una incidencia muy alta de infecciones muy a menudo asintomáticas (50% a 80%). La prevalencia es muy variable de acuerdo a los grupos de población estudiados con entornos sociales diferentes y con factores de riesgo como el no uso de mecanismo de barrera. El 50% ocurre en el grupo etario < de 25 años. Un factor de riesgo mayor es la primo infección no diagnosticada y la reiteración dentro de los primeros seis meses del inicio de las relaciones sexuales.

Complicaciones de las infecciones por Chlamydia trachomatis Chlamydia trachomatis es una de las causas más importantes de enfermedad inflamatoria pélvica aguda (EIPA) y/o crónica, causa daño en la mucosa de las trompas de Falopio, causa una necrosis de las células superficiales secretoras, desciliación con su obstrucción, comprometiendo la fertilidad. Accesoriamente, pero de menor importancia, la Ct puede dañar también las glándulas de Bartholino, el cérvix, el endometrio y la uretra.(9) Las edades más jóvenes están asociadas a infecciones múltiples y reinfecciones. Incrementan el riesgo de in-

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CIBELES Gardasil

Infecciones vaginales por Chlamydia trachomatis

fertilidad, embarazo ectópico y aborto. Si la infección se extiende al peritoneo comprometiendo la región hepática estamos ante el Síndrome de Fits-Hugh-Curtis. También puede presentarse como una artritis, con lesiones en la piel, inflamación de los ojos y de la uretra configurando el síndrome de Reiter, por mecanismo autoinmune. Un estudio escandinavo de cohorte con 1800 mujeres con salpingitis confirmada por laparoscopía, mostró que cada episodio duplica el riesgo de infertilidad tubárica: 8% un episodio; 20% dos episodios y 40% tres episodios o más.(9) El aspecto epidemiológico más importante e impactante en la salud individual y en Salud Pública es la infección en la mujer embarazada, ya sea primaria y/o recurrente no diagnosticada, que puede tener consecuencias graves para el embarazo. En la evolución del embarazo puede desencadenar rotura prematura de membranas con parto prematuro; la infección del líquido amniótico puede comprometer la vida del feto y de la mujer y culminar con una infección puerperal (endometritis post-parto).(11, 12) En mujeres con abortos espontáneos recurrentes se han encontrado títulos muy elevados de anticuerpos de la clase IgG contra Ct, pero asociados con cultivos negativos del endocervix (endometritis silenciosa). Por otra parte, mujeres con altos títulos de anticuerpos IgM tuvieron nacimiento de niños con bajo peso.(11) Por último, en aquellas mujeres embarazadas diagnosticadas con Ct y tratadas se observó una disminución significativa de rotura prematura de membrana y una mejor sobrevida perinatal. El cúmulo de evidencias recientes sugieren que debe identificase y tratarse siempre una infección por Ct en el embarazo. (12, 13, 14) En el recién nacido (RN) se produce la transmisión vertical. Contrae la infección en el canal del parto y es causante de conjuntivitis neonatal, neumonía del lactante, raramente puede provocar una infección sistémica y también una infección intrauterina.(15)

Métodos de diagnóstico Los diferentes métodos difieren en sensibilidad y especificidad. El diagnóstico por pruebas cromatográficas se caracteriza por: a) revelar la presencia de antígenos (lipopolisacáridos). b) utilizar anticuerpos dirigidos contra las membranas externas de las clamidias. Estas pruebas son específicas, pero tienen muy baja sensibilidad y no se recomiendan para diagnóstico ni para el seguimiento en aquellas poblaciones de baja prevalencia (≤ al 5%). Se acompañan de una proporción significativa de falsos positivos y tiene un valor predictivo negativo muy bajo.

Los métodos por inmunofluorescencia directa (IFD) son estudios microscópicos que investigan la presencia de cuerpos elementales (CE). Son los únicos que determinan la calidad de la muestra, con una sensibilidad del 60-70%. Detectan solamente la presencia de más de 1000 CE con aumento de 450X y tienen el inconveniente de necesitar un microscopio especial y un técnico experimentado. Los estudios por cultivos tienen una sensibilidad mayor (80-85%), pero no están disponibles de manera rutinaria en ningún laboratorio, además tienen un elevado costo. Los estudios con técnicas de ELISA realizan la detección de antígeno, se caracterizan por tener una sensibilidad alta entre el 70-85% y una especificidad del 90%, pero solo detectan un 104 - 105 CE.(16) Las pruebas de amplificación genética son las de elección para el diagnóstico, detectan de 1 a 10 CE, constituyendo las únicas que pueden ser realizadas con cualquier tipo de muestra, incluyendo orina. Estas han sido recientemente validadas para el diagnóstico de abuso sexual con pruebas que incluyen Tv, Ct y Neisseria gonorrhoeae.(17, 18)

Estudios de prevalencia de Ct en Uruguay Los estudios iniciales centinelas se realizaron en nuestro país a partir del año 1999.(19)

Primer estudio Se utilizaron técnicas de amplificación genética (Ligase Chain Reaction®) con muestras de orina. La población seleccionada fueron las concurrentes a obtener carné de salud, hombres y mujeres; población asintomática, cuyas edades oscilaban entre 14 y 24 años.

Resultados Se encontró la mayor incidencia de Ct en las mujeres ≤19 años de 5.1% y en los hombres >de 20 años de 4.7%. (Ver tabla 1)

Segundo estudio Se realizó con igual metodología que el primer estudio, en el año 2000. Se estudiaron dos poblaciones de embarazadas controladas: una en Instituciones de Asistencia Médica Colectiva (IAMC) y la otra en Policlínicas de primer nivel de asistencia del MSP (Programa Nacional de ITS, MSP).

Tabla 1. Mujeres Hombres

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Incidencia de Ct Edades 14-19 Años 20-25 Años 15-19 Años 20-25 Años

Frecuencia 5.1% 3.7% 0.9% 4.7% 143

Pedreira W, Cuevas L

Tabla 2. Año 2000. Incidencia de Ct. Embarazadas asintomáticas. Instituciones de Asistencia Médica Colectivizadas (IAMC) 14 - 18 años Frec. 1%

Figura 3. Edad de las trabajadoras sexuales

1er Nivel de Atención en Hospitales Públicos (MSP) 14 - 18 años Frec. 11%

Resultados Se encontró una incidencia de Ct de un 11% en usuarias del MSP vs un 1% en las usuarias de las IAMC. (Ver Tabla 2) En el Uruguay no se publicaron otros estudios de investigación de prevalencia en distintas poblaciones de riesgo para agentes de ITS hasta la implementación de las Pautas Nacionales de diagnóstico, tratamiento y control epidemiológico de las ITS, del MSP en el 2005. Las pautas plantean la utilización del manejo sindrómico (MS).

Figura 4. Los principales agentes encontrados

Tercer estudio Se realizó desde el 11/09/2008 al 15/12/2008. Dicha investigación se realizó según las “Directrices para la atención integral de las trabajadoras sexuales femeninas (TSF)” del MSP.

Objetivo Investigar la prevalencia de patógenos que causan las ITS y alteraciones de la microflora vaginal en una población de TSF, incorporando la toma de pH vaginal con guante. Se realizó en la Policlínica de Profilaxis Venérea del Hospital Maciel. La población estudiada fue de 118 TSF con libreta que autoriza a ejercer la profesión que le exige el control periódico de salud del MSP.(20) Material y métodos Se realizó una historia clínica, la toma de pH vaginal, examen en fresco y directo del fondo del saco vaginal (Gram) e hisopado de endocervix. El examen en fresco para investigación de Tv y una prueba rápida que detecta antígenos específicos (OSOM TV®): medio selectivo para cultivo de Neisseria gonorrhoeae y para Cándida sp; medios enriquecidos de Agar sangre para el diagnóstico de Vaginitis aeróbica y una muestra del endocervix, exudado faríngeo y de orina. Se utilizó como método diagnóstico de Ct un ensayo inmunóptico (IDEA ™ PCE Chlamydia)(21) nuevo en prueba (OXOID®) y otro cromatográfico para la detección de antígenos de membrana externa de Ct validado para muestras de exudado y orina (ACON®).(21) Característica de la población trabajadoras sexuales (TS) Edad: entre 18 y 56 años. El 60% de la población eran < de 30 años. (Ver figura 3) 144

Presentación clínica El motivo de la consulta fue en el 70% por control preventivo y eran mayormente asintomáticas. Interrogado síntomas específicos como: dispareunia, dolor pélvico, disuria, dolores abdominales y sequedad vaginal, solo se encontró que un 17% presentaba dolor pélvico de evolución variable y el 2% relató tener flujo vaginal. Resultados Microbiológicos Se estudiaron 118 pacientes, el 7% presentaron Ct. La incidencia mayor se encontró en la población < de 25 años que recién iniciaban o estaban en trámite de obtención del carné de trabajadora sexual. La Ct estaba presente solo con pH vaginales normales en un 9%. El pH no mostró ser confiable para orientar hacia un diagnóstico de Chlamydia trachomatis. La incorporación de este nuevo método (IDEIA PCE Chlamydia) mostró un pobre resultado de mejoría de diagnóstico de 1.8% con relación a las técnicas inmunocromatográficas. Por su laboriosidad y necesitar un número muy grande de muestras no representó una ayuda en el diagnóstico. en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 139-146

Infecciones vaginales por Chlamydia trachomatis

Figura 5. Florida. COMEF agentes etiológicos 2010 - 2011. Población: 145

Tabla 3.

Indicencia de Ct

Montevideo CASMU CT N=45 n 0

Florida COMEF CT N=145 n Frecuencia% 9 6.2%

Cuarto Estudio Se realizó desde el 2008-2011.

Objetivo Validación del manejo sindrómico. Material y método La metodología utilizada fue la misma que en el trabajo tres. Población estudiada Se estudiaron 190 mujeres que asistieron para control ginecológico, asintomáticas, al primer nivel de asistencia a policlínicas de la IMAC CASMU en Montevideo y en la IAMC COMEF en el Departamento de Florida. Resultados La incidencia encontrada fue de un 6.2%. (Ver tabla 3) Las pacientes que presentaron Ct tenían un promedio de edad de 26 años, 5 de las 9 tenían menos de 23 años. Relataban más de 3 parejas sexuales. Presentaban asociada una cervicitis microscópica. El pH vaginal fue entre 4 y 5.5. Esto marca nuevamente la diferencia de comportamiento en las diferentes poblaciones. Los agentes etiológicos encontrados en esta investigación de las 145 mujeres estudiadas se muestran en la Figura 5. La investigaciones realizadas nos muestran que en ausencia de presentación clínica y de un diagnóstico de laboratorio con técnicas poco sensibles hay factores

de riesgo que orientan a la toma de decisiones terapéuticas que coinciden con la literatura internacional, como ser: • el inicio temprano de la actividad sexual, • múltiples parejas sexuales, • más de una pareja sexual en los últimos 90 días, • conductas sexuales de riesgo: no uso de preservativo (aun con una sola pareja), • desconocimiento de las ITS, • antecedentes de otras ITS, • menores de 20 años y • pareja sexual con síntomas de ITS. La epidemiología internacional más reciente utilizando las Pruebas de Amplificación Genética ha mostrado: • En Argentina, en el 2008 Farinati A. y cols(23) utilizando técnicas más precisas de amplificación genética y cultivos celulares encuentran un 8.7% de Ct positivas en el grupo de adolescentes asintomáticas. En la ciudad de Córdoba la incidencia en adolescentes fue: 13,7% mujer y 4.1% hombre. En este estudio se encontraron diferencias significativas con respecto al comportamiento sexual y al uso de diferentes métodos anticonceptivos. • En Chile en el 2009,(24)estudios poblacionales mostraron una prevalencia de 2,6% a 4,7%.(24) En algunos estudios clínicos, las tasas comunicadas son aún más altas 5% a 15%(40). • Comunidad Europea: en 2012(25, 26) ECCMID, Marzo 2012, Poster presentado en Londres. Se muestra la prevalencia y los factores de riesgo asociados con infecciones de Ct, Neisseria gonorrhoeae y Mycoplasma genitalium en mujeres francesas embarazadas. La prevalencia de Ct fue de: 7,9% (18 a 24 años) similar a Clínicas de ITS. En la población general la prevalencia de Ct fue de 3,6%. • En EE.UU. en 2012,(27) por amplificación genética encuentran que la mayor tasa está en mujeres >18 <20 y es de un 14%, y decaen de manera abrupta en mayores de 30 años. Los porcentajes mayores de prevalencia se encuentran en las clínicas de planificación familiar en los hospitales públicos, en las clínicas especializadas de ITS y en las cárceles con un rango de 12 a 8%. Estos estudios realizados con técnicas de referencia revelan la importancia creciente de esta infección y la necesidad de conocer su distinta distribución en los grupos etarios por el impacto económico y de morbilidad que conllevan.

Conclusiones La infección por Ct es una de las ITS que presenta más dificultades de diagnóstico con las técnicas disponibles en el país. Se demostró que, aún con técnicas poco sensibles, la incidencia de Ct es muy alta y claramente tiene diferentes poblaciones de riesgo. La incorporación de técnicas alternativas para el diagnóstico no mostró los

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resultados esperados, por lo cual es imprescindible la incorporación de técnicas de amplificación genética. La necesidad de un diagnóstico en el consultorio, disponer de un método rápido (point of care) se hace cada vez mas imprescindible.(28) En las poblaciones de riesgo un tratamiento preventivo es recomendado para tratar de

curar a las/os pacientes y su/s compañeras/os para cortar la cadena de transmisión,(29) sin dejar de jerarquizar las acciones implementadas a nivel de la clínica y los estudios epidemiológicos. Artículo recibido: 08/2012 Aprobado para publicar: 02/2013

Agradecemos profundamente a la Licenciada en Laboratorio de análisis clínico: Sylvia Nasta, por la recolección y procesamiento de la gran mayoría de las muestras.

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en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 139-146

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Guías Clínicas

Deficiencia de vitamina D

-Guías clínicas para su diagnóstico y tratamientoDra. Beatriz Mendoza Profesora Agregada de la Cátedra de Endocrinología y Metabolismo. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: No hay dudas de la importancia de la vitamina D, aunque existen controversias en la cantidad diaria recomendada de vitamina D. En el año 2011 la Sociedad de Endocrinología Americana elaboró una guía clínica sobre la evaluación, tratamiento y la prevención de la deficiencia de vitamina D, con énfasis en la atención de pacientes que están en riesgo de deficiencia de vitamina D, a cargo de expertos en el tema y se basó en revisiones sistemáticas de la literatura. La información fue analizada usando el sistema que evalúa estudios de medicina basada en evidencia. En el presente artículo destacaremos algunos puntos relevantes de dichas guías, que consideramos aplicables en nuestro país.

Abstract: There is no doubt about the importance

Palabras clave: Guías clínicas, hipovitaminosis D, diagnóstico, tratamiento.

Keywords: Clinical guidelines, hypovitaminosis D, diagnosis, treatment.

of vitamin D although there are controversies in the recommended daily amount of vitamin D. In 2011 the American Endocrine Society developed a clinical guideline on the evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency, with emphasis on the care of patients who are at risk of VD deficiency, which was carried out by experts in the field and based on systematic reviews of the literature. The information was analyzed using the system that evaluates medical studies based on evidence. This article will highlight some relevant points of these guidelines, which we consider applicable in our country.

Introducción Aunque no existen dudas acerca de la importancia de la vitamina D en la salud humana, la cantidad diaria recomendada de vitamina D es un tema de controversia. En junio del 2011, la Sociedad de Endocrinología Americana dio a conocer una guía de práctica clínica sobre la evaluación, el tratamiento y la prevención de la deficiencia de vitamina D con énfasis en la atención de los individuos E-mail: bmendoza@montevideo.com.uy en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 149-158

que están en riesgo de la deficiencia de dicha vitamina. En este artículo nos dedicaremos a detallar algunos aspectos de dicha guía clínica que pueden ser de utilidad a la hora de prescribir vitamina D a nuestros pacientes.(1) La elaboración de dicha guía estuvo a cargo de expertos en el tema y se basó en 2 revisiones sistemáticas de la literatura. La información fue analizada usando el sistema que evalúa los estudios de medicina basada en evidencia: Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) un sistema que describe la fuerza y la 149

Mendoza B

calidad de las recomendaciones en base a los datos de la literatura.

Síntesis de Vitamina D La piel expuesta a los rayos ultravioletas produce la transformación de la provitamina D (7-dehidrocolesterol) en colecalciferol. Tanto el colecalciferol como la Vitamina D que proviene de la dieta (pescados azules y/o alimentos fortificados) son biológicamente inertes. Una vez que pasan al torrente circulatorio son transportadas por una proteína ligadora de la Vitamina D denominada DBP. Esta proteína además tiene la función de aumentar la vida media de dicha vitamina y modular la distribución de sus metabolitos. Para que la vitamina D3 se transforme en la forma activa se requieren 2 hidroxilaciones: la primera es en el hígado donde se forma la 25OHD y la segunda puede ocurrir en: • a) el túbulo proximal renal o • b) en las células de otros órganos, donde por la acción de la enzima 1α hidroxilasa se transforma en calcitriol, 1,25(OH)2 D.(2, 3-8) La Vitamina D activa estimula la absorción intestinal de calcio y fósforo y favorece la mineralización del hueso.

• 2) parácrinas y • 3) autócrinas. Múltiples células tienen la capacidad de transformar la vitamina D inactiva en activa. El calcitriol es responsable de la regulación de más de 200 genes, por este motivo se explican muchos de los beneficios en la salud, que se le han reportado a Vitamina D.(3-7)

El déficit de Vitamina D La deficiencia de Vitamina D es un factor asociado a la pérdida de masa ósea y masa muscular, con mayor predisposición a las caídas y las fracturas. Por otro lado, se asocia con un mayor riesgo de enfermedades degenerativas y crónicas, como las afecciones autoinmunes, diabetes mellitus, esclerosis múltiple, enfermedades infecciosas, diferentes tipos de cáncer tales como mama y colon, la tuberculosis, al igual que la gripe estacional y las enfermedades cardiovasculares. Para el diagnóstico del déficit de vitamina D se recomienda medir 25OHD en individuos en riesgo de hipovitaminosis, al igual que en aquellos que se desea optimizar el tratamiento, se sugiere realizarse a los tres meses de comenzado.

(3, 9, 10)

El calcitriol actúa mediante la unión al receptor de Vitamina D que se encuentra distribuido en múltiples tejidos del organismo, por esta razón tiene una amplia gama de acciones biológicas, que incluyen: • la inhibición de la proliferación celular, • la inducción de la diferenciación, • inhibición de la angiogénesis, • estimulación de la producción de insulina, • inhibición de la producción de renina, • la producción de macrófagos. La Vitamina D actúa como una verdadera hormona esteroidea con acciones: • 1) endócrinas, 150

Prevalencia de la deficiencia de vitamina D Para conocer el estado nutricional de la Vitamina D, se recomienda utilizar la medida de 25OHD, realizada por un ensayo confiable, debido a que existen importantes variaciones entre los diferentes ensayos. La deficiencia de vitamina D se define como un valor de 25OHD < 20 ng/ml (50 nmol/l), la insuficiencia: entre 21-29 ng/ ml (55-75) nmol/l, y los niveles óptimos o adecuados: >30 ng/l (>75 nmol/l).(11) • Deficiencia < 20 ng/ml • Insuficiencia: 21-29 ng/ml • Niveles Suficientes: >30 ng/l en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 149-158

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Deficiencia de Vitamina D -Diagnóstico y Tratamiento-

Indicaciones de medición de 25OHD. Candidatos para screening. • Raquitismo • Osteomalacia • Osteoporosis • Enfermedad renal crónica • Insuficiencia hepática • Síndromes de malabsorción • Fibrosis quística • Enfermedad inflamatoria intestinal • Enfermedad de Crohn • Cirugía bariátrica • Enteritis por radiación • Hiperparatiroidismo • Medicamentos * Anticonvulsivantes * Glucocorticoides * Medicamentos para el SIDA * Antifúngicos (ketoconazol) * Colestiramina • Niños y adultos afro-americanos e hispanos • Mujeres embarazadas y lactantes • Adultos mayores con antecedentes de caídas • Adultos mayores con antecedentes de fracturas no traumáticas • Niños y adultos obesos (IMC > 30 kg/m2) • Sarcoidosis • Tuberculosis • Histoplasmosis • Coccidiomicosis • Beriliosis • Linfomas

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Valores superiores a 150 ng/ml son considerados tóxicos y se acompañan de hipercalcemia e hipercalciuria, que son los efectos secundarios del exceso de vitamina D. En base a estos valores, se estima que entre el 20 y 100% de los ancianos que viven en Estados Unidos, Canadá y Europa son deficientes de Vitamina D. Personas jóvenes y niños también están en riesgo de hipovitaminosis D en todo el mundo.(3, 12) Las mujeres embarazadas y en lactancia aunque consuman suplementos vitamínicos antes de la gesta, están en riesgo de insuficiencia de vitamina D.(13) En el año 2006 realizamos un estudio en una muestra de mujeres posmenopáusicas asistidas en la Clínica de Endocrinología y Metabolismo del Hospital de Clínicas de Montevideo. Encontramos que el 75% de dichas mujeres se presentaban con valores deficientes de vitamina D. Otro trabajo realizado por el Grupo de Estudio de Osteoporosis de la Sociedad Uruguaya de Reumatología, mostró datos similares no solo en mujeres sino también en varones. Causas de la deficiencia de Vitamina D La principal causa de deficiencia de vitamina D es la exposición inadecuada a la luz solar. Además, debe tenerse en cuenta que el uso de un protector solar factor 30, reduce la síntesis de vitamina D en la piel en más del 95%. También influye la estación, la polución atmosférica.(15) Las personas de piel oscura requieren por lo menos tres a cinco veces más tiempo de exposición que las personas de piel blanca.(16) Hay una asociación inversa de los niveles en suero de 25OHD y el índice de masa corporal, por lo tanto, la obesidad se asocia con la deficiencia de vitamina D.(17) Como se observa en la Figura 1, los pacientes con síndromes malabsortivo 153

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y síndrome nefrótico pierden Vitamina D, el uso de anticonvulsivantes y medicamentos para tratar el SIDA aumentan al catabolismo de la 25OHD.(18) Individuos portadores de enfermedades granulomatosas, linfomas e hiperparatiroidismo primario también se encuentran en alto riesgo de deficiencia de vitamina D. Consecuencias de la deficiencia de vitamina D La deficiencia de vitamina D disminuye la absorción de calcio y fósforo en el intestino, lo que resulta en un aumento en los niveles de hormona paratiroidea (PTH).(3,10) El hiperparatiroidismo secundario debido al aumento de la PTH mantiene el calcio sérico en valores normales a expensas de la movilización calcio del esqueleto y el aumento de fósforo. Esto lleva a una disminución generalizada en la densidad mineral ósea, lo que resulta en osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas frente a mínimos esfuerzos físicos. En los niños pequeños que tienen alteración en la mineralización del esqueleto, se presentan una variedad de deformidades esqueléticas conocidas clásicamente como raquitismo.(20) Cuando esta alteración ósea ocurre en adultos se denomina osteomalacia, y se manifiesta por dolores óseos, fatiga muscular y aumenta el riesgo de fracturas.

Fuentes de vitamina D La fuente más importante es la exposición solar, si bien hay que considerar una variedad de factores que reducen su producción en la piel(3), tales como aumento de la pigmentación, el envejecimiento, el uso de protectores solares. A latitudes mayores de aproximadamente 33°, la síntesis de la vitamina D3 en la piel es muy baja durante la mayor parte del invierno. Cabe recordar que Uruguay se encuentra a 35º latitud sur. 154

Por otro lado, son pocos los alimentos que contienen de forma natural Vitamina D. En el año 2001 realizamos un trabajo con una población de adultos de mediana edad y encontramos que la cantidad promedio consumida de Vitamina D era de 45 ± 36 UI (media ± DS) con un rango entre 00 y 162 UI, valor muy por debajo de lo necesario, estos datos son concordantes con los relatados en la literatura(21). Por este motivo la dieta proporciona mínimas cantidades de dicha vitamina D. Por otra parte, en Uruguay los escasos alimentos que se encuentran suplementados con vitamina D tienen escasas cantidades. De lo antes expuestos surge que existe un sector importante de la población que requeriría uso de suplementos farmacológicos, dado que se encuentra en riesgo de deficiencia de dicha vitamina.

Ingesta diaria recomendada Se sugiere que los bebés y niños entre 0-1 año requieren al menos 400 UI/d de vitamina D y entre 1-19 años se requieren al menos 600 UI/d para maximizar la salud de los huesos. Actualmente, no se conoce si estas dosis son suficientes para proporcionar todos los beneficios potenciales de la Vitamina D sobre la salud ósea y la función muscular. Para aumentar los niveles en sangre de 25OHD siempre por encima de 30 ng/ml. se puede requerir 1000 UI/d de vitamina D en la infancia y adolescencia.(11) Se sugiere para adultos de 19-50 años un aporte de al menos 600 UI/d de Vitamina D para maximizar el hueso, la salud y la función muscular. Se desconoce si 600 UI/d es suficiente para proporcionar todo el potencial de sus efectos. Para aumentar los valores de forma consistentemente (>30 ng/ml) se puede requerir al menos 1500-2000 UI/d de Vitamina D.(11) en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 149-158

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Mendoza B

En adultos de 50-70 años o más se requiere por lo menos 600 e 800 UI/d, respectivamente, para maximizar a la salud ósea y muscular. Tampoco se conoce si estas dosis son suficientes para proporcionar todo el potencial no esquelético de la Vitamina D. Entre las personas de 65 años o mayores recomendamos 800 UI/d, para prevenir caídas y fracturas, aunque para aumentar el nivel sanguíneo de 25OHD por encima de 30 ng/ml puede ser necesario el uso de al menos 1500-2000 UI/d.(11) En personas de 65 años o mayores pueden ser necesarios entre 1500 a 2000 UI al día para prevenir caídas y fracturas por fragilidad. Las mujeres embarazadas y en lactancia necesitan al menos 600 UI/día de vitamina D. Podrían ser necesarios 1500-2000 UI/d de Vitamina D para mantener un 156

nivel en sangre de 25OHD por encima de 30 ng/ml.(11) En caso de niños y adultos obesos, que consuman anticonvulsivantes, glucocorticoides o medicamentos para el SIDA, las dosis deben ser 2 a 3 veces mayores que lo sugerido para la edad.(11) Niños y adultos obesos (IMC mayor de 30) requieren dosis 2 a 3 veces mayores que lo necesario para su edad. Sugerimos que los límites máximos tolerables de mantenimiento de la vitamina D, deben ser: • 1000 UI/día para niños de hasta 6 meses, • 1500 UI/día para niños de 6 meses a 1 año, • 2500 UI/d para niños de 1-3 años, en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 149-158

Deficiencia de Vitamina D -Diagnóstico y Tratamiento-

• 3000 UI /día para niños 4-8años, y • 4000 UI/día para todos aquellos mayores de 8 años. Sin embargo, dosis de 2000 UI/d para niños 0-1 años, 4.000 UI/día para los niños de 1-18 años, y 10.000 UI/día para niños mayores de 19 años y adultos pueden ser necesarias para corregir la deficiencia

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de vitamina D.(11) Esto se ajustará a cada caso recordando que 100 UI de vitamina D suelen aumentar los niveles de 25OHD en 1 ng/ml. Todas estas recomendaciones deberán adaptarse a cada paciente en particular y a la disponibilidad de las presentaciones farmacológicas de la vitamina D. En

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Uruguay existe solo vitamina D3 y se presenta en forma líquida o en comprimidos.

Conclusiones Existe hipovitaminosis D en todas las latitudes y en todas las etapas de la vida. En Montevideo los trabajos han demostrado que también existe déficit de vitamina D. Hay individuos con mayor vulnerabilidad a presentar niveles insuficientes de vitamina D, en ellos es oportuno la medida de 25OHD; un re-

sultado de 30 ng/ml o más se considera adecuado. Existen cantidades de vitamina D recomendadas para: 1) prevenir la deficiencia o 2) para corregir dicha deficiencia, estas van a depender de la edad y de la causa que la provoca. Por otro lado existen los límites máximos tolerables de vitamina D que son diferentes según el grupo etario, los cuales deben tenerse presentes a la hora de prescribir suplementos farmacológicos de colecalciferol. Artículo recibido: 04/2013 Aprobado para publicar: 05/2013

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Guías Clínicas

Patología otológica frecuente -Puesta al día en O.R.L.-

Dr. Matías López Paullier*, Dr. Andrés Munyo** *Médico Otorrinolaringólogo, Asistente Grado 2 de la Cátedra de Otorrinolaringología. **Médico Otorrinolaringólogo Facultad de Medicina, Universidad de la República.

Resumen: Dentro de la otorrinolaringología, las afec-

Abstract: In otolaryngology, ear diseases, are the most

ciones del oído constituyen la causa más frecuente de consulta, tanto en policlínica como en urgencia. Mientras la patología en el oído medio y externo se va a manifestar fundamentalmente con dolor y otorrea, la patología del oído interno se va a presentar con hipoacusia. La otoscopía, maniobra instrumental rápida y sencilla, es el principal método de diagnóstico en la patología de oído medio y externo. Estacionalmente, la patología del oído medio prevalece en invierno y la patología del oído externo en verano.

frequent cause of ear nose and throat appointments,both in clinic and in urgency. While the external and middle ear pathology will primarily manifest pain and otorrhea, the inner ear pathology is presented with hearing loss. Otoscopy, quickly and easy instrumental maneuver, is the main method of diagnosis in the pathology of external and middle ear. The middle ear pathology will prevail in winter and the external ear pathology in summer.

Palabras clave: Enfermedades del oído, otoscopía, oído interno, oído medio, oído externo.

Keywords: Diseases of the ear, otoscopy, inner ear, middle ear, outer ear.

Introducción El oído, a pesar de su pequeño tamaño, es un órgano sensorial complejo, cuya función primordial es la audición, pero también tiene una participación activa en el control del equilibrio. La audición es el primer sentido que se desarrolla. Desde el octavo mes de embarazo el bebé muestra respuesta ante los estímulos sonoros del medio ambiente. En lo que refiere a la fisiología auditiva, el oído externo conduce el sonido, el oído medio lo amplifica y el oído interno es el encargado de transformar un estímulo sonoro en uno eléctrico, que será representado a nivel de la corteza auditiva como una percepción auditiva.

Patología del oído externo La patología del oído externo predomina ampliamente en el verano, ya que el principal factor de riesgo lo constituye el exceso de agua en el canal auditivo, relacionado con los baños de inmersión en playas y piscinas. (Ver Tabla 1)

Otitis externa difusa aguda Es la infección de la piel del conducto, dermo-epidermitis, que se produce por la maceración de la piel por exceso de

agua (piscina, termas) o por una lesión traumática (limpieza del conducto con cotonetes). El paciente consulta por otalgia intensa, otorrea y oído tapado. Se evidencia dolor a la palpación del trago y del piso del conducto auditivo, y a la inspección se observa la piel del conducto eritematosa y edematosa con secreciones y detritus en su interior. Los gérmenes más habituales son gram negativos (Pseudomona aeruginosa, la más frecuente) y Staphylococcus aureus.(2) El tratamiento inicialmente es tópico, con gotas de antibiótico (ciprofloxacina) asociadas a corticoides (hidrocortisona), además de aspirar las secreciones y medidas de oído seco (no mojar el oído y secador de pelo con aire frío). En infecciones con extensión al pabellón auricular, severas o persistentes, y en inmunodeprimidos se administra además antibiótico por vía oral (ciprofloxacina).(3)

Otomicosis Es la infección micótica del conducto auditivo externo (CAE), que cursa con prurito intenso. Es causada generalmente por Aspergillus niger y Candida albicans y se reconoce por el material algodonoso blanco grisáceo que puede ocluir todo el conducto. El tratamiento se basa en una aspiración exhaustiva del CAE bajo visión microscópica y gotas locales antimicóticas.

en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 161-165

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López Paullier M, Munyo A

Breve reseña anatómica(1) La descripción y el conocimiento de los detalles anatómicos de las tres porciones del oído determinará en gran medida, el éxito en el diagnóstico y en el tratamiento de las diferentes patologías a tratar.

Figura 1. Esquema de las tres porciones del oído

El oído externo Está conformado por el pabellón auricular y el conducto auditivo externo, del cual los dos tercios internos son óseos y el tercio externo es cartilaginoso. Tiene como misión captar las variaciones de presión sonora transmitidas por el aire y conducirlas hacia el oído medio.

El oído medio El oído medio es un conjunto de cavidades aéreas interconectadas, labradas en el hueso temporal, el

Tabla 1.

Diagnóstico diferencial de las otitis Otitis Externa Difusa Aguda

Otitis Media Aguda

Época del año

Verano

Invierno

Vía de entrada

CAE (playas, piscinas)

Trompa de Eustaquio (IRA Alta)

Etiología

Pseudomona, S. aureus

S. pnemoniae, H.influenzae

Clínica

Dolor en trago/Otoscopía

Otoscopía

Tópico (Ciprofloxacina)

Sistémico (Amoxicilina)

Tratamiento

Tapón de cerumen Es el cerumen compactado e impactado en el conducto auditivo externo, que cuando obstruye por completo el CAE produce hipoacusia y sensación de oído tapado encontrando en la otoscopía un tapón de color marrón o negro. El tratamiento es la extracción mediante un lavado con agua tibia (siempre y cuando no haya perforación timpánica), aspiración o maniobras instrumentales. Si está muy seco conviene ablandarlo previamente mediante la colocación de agua oxigenada de 10 volúmenes por 48-72 horas.

Cuerpos extraños Es frecuente que vuelen insectos y se introduzcan en el CAE, produciendo un dolor intenso y la desesperación de la persona frente al aleteo del insecto. El tratamiento consiste en ahogar y matar al insecto con alcohol o una sustancia oleosa (vaselina líquida), para luego extraerlo con un lavado o maniobras instrumentales. Los cuerpos extraños inanimados como una cuenta de collar, o una piedra, conviene derivarlo al especialista, ya que si no 162

tenemos la práctica e instrumental adecuados podemos producir más daño que beneficio.

Patología del oído medio La patología del oído medio predomina ampliamente en el invierno, ya que el principal factor de riesgo lo constituyen las infecciones respiratorias altas, con mayor incidencia en esta época del año. (Ver Tabla 1)

Otitis Media Aguda (OMA) La otitis media aguda es un proceso infeccioso agudo de la mucosa que tapiza las cavidades del oído medio, que, en condiciones normales, es estéril. Suele ser una infección monobacteriana y los gérmenes más habituales son: Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, M.catarrhalis y S. pyogenes. Presenta 3 estadios clínico patológicos: • una primer fase de hiperemia y congestión, • una segunda fase de exudación y • una tercera fase (que no siempre se produce) de supuración.(4) en Medicina • Mayo 2013; Año XXI Nº 42: 161-165

Patología otológica frecuente

cual incluye tres estructuras: caja timpánica, trompa de Eustaquio y mastoides. En el interior de la caja del tímpano se encuentra la cadena osicular conformada por el martillo, yunque y estribo. Destacamos que la trompa de Eustaquio prolonga las vías aerodigestivas altas hacia el interior del peñasco, por lo que el oído medio constituye parte de estas vías. La pared externa de la caja está conformada por la membrana timpánica, la cual consta de dos zonas separadas por los ligamentos tímpano-maleolares: • Pars tensa: es la más extensa, en ella protruye el mango del martillo, consta de tres capas y tiene el triángulo luminoso en el cuadrante antero-inferior.

Figura 2. Imagen otoscópica normal

de invaginación o de retracción hacia el oído medio.

El oído interno o laberinto

• Pars flaccida o membrana de Shrapnell: en la parte superior, no tiene capa intermedia fibrosa y, por tanto, es más débil, lo que la hace más susceptible

La vía de propagación más común es a través de la trompa de Eustaquio, con una diseminación retrógrada de infecciones del tracto respiratorio superior hacia el oído. La mayor incidencia de la enfermedad se presenta en los meses de invierno y entre los 6 meses y los 3 años de edad. La mayor incidencia en niños es debido a

El oído interno es una estructura ósea (laberinto óseo), en cuyo interior, flotando en la perilinfa, está el laberinto membranoso, que contiene en su seno la endolinfa. Se pueden definir dos zonas con funciones distintas: • Laberinto anterior o cóclea, en su interior, sobre la membrana basilar, está el órgano de Corti, con las células ciliadas internas y externas. • Laberinto posterior, consta de dos partes: el vestíbulo (compuesto por sáculo y utrículo) y los tres conductos semicirculares, que parten del utrículo y están dispuestos en los tres planos del espacio.

una deficiente función de la trompa de Eustaquio (más horizontal y más corta) y a la presencia de un reservorio de bacterias patógenas en rinofaringe por la frecuente hipertrofia adenoidea. La otitis media aguda se presenta en el contexto de una infección respiratoria alta, con otalgia, hipoacusia, sen-

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López Paullier M, Munyo A

Figura 3. Otomastoiditis Exteriorizada

vía oral, puede realizarse ceftriaxona I/M de 1 a 3 dosis. Debido a la buena respuesta a los antibióticos, rara vez es necesario, recurrir a la cirugía como ser una timpanocentesis y/o mastoidectomía.(6,7)

Otitis Media Crónica (OMC)

sación de oído tapado, y en el niño fiebre, irritabilidad y rechazo al alimento. Al examen no presenta dolor a la palpación del trago y en la otoscopía se ve una membrana timpánica procidente, opaca, congestiva y sin el brillo característico.(5) Su tratamiento médico temprano con antibióticos detiene, cura y minimiza el riesgo de complicaciones. Se lleva a cabo mediante antibioterapia sistémica empírica de amplio espectro. La amoxicilina es de primera elección, en adultos 500 mg cada 8 horas y en niños 50 a 100 mg/kg/ día, en tres dosis, por 10 días. Frente a una mala evolución y/o la sospecha de gérmenes productores de betalactamasas, indicaremos amoxicilina clavulánico o cefuroxime axetil. En los pacientes alérgicos a los betalactámicos se indican macrólidos, y si no toleran el antibiótico por

Se trata de una inflamación crónica (más de 3 meses de evolución) del oído medio, cuya característica fundamental es la presencia de una otorrea purulenta crónica o recidivante. Existen dos grandes formas clínicas: • Otitis media crónica simple o benigna: es la inflamación crónica y recidivante de la mucosa del oído medio, debido a la presencia de una perforación timpánica central. • Colesteatoma u otitis media crónica colesteatomatosa: a punto de partida de una perforación marginal (periférica) el epitelio del conducto auditivo externo invade las cavidades del oído medio, conformando un quiste epitelial, el cual se comporta como un pseudo tumor. El mismo es capaz de sintetizar una serie de sustancias que producen osteólisis, destrucción del oído medio y, por tanto, un elevado riesgo de complicaciones que obligan siempre a su tratamiento quirúrgico.(8) En ambos tipos, los gérmenes involucrados son saprofitos del CAE por lo que constituye una flora mixta polimicrobiana, donde predominan Pseudomona aeruginosa, gramnegativos y S. aureus). El tratamiento durante la fase activa supurativa se realiza con antibioticoterapia local (3 gotas cada 12 horas) y/o sistémica, siendo los antibióticos de elección las quinolonas del tipo ciprofloxacina.

Complicaciones de las otitis medias agudas y crónicas Debido a la cercanía del oído medio con estructuras nobles, como ser las meninges o el nervio facial, una otitits media aguda o crónica puede complicarse, las complicaciones pueden clasificarse en dos grupos: • Intratemporales u otógenas e • Intracraneales.

SPEFAR Clinda Cap

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Patología otológica frecuente

Intratemporales u otógenas

Sordera súbita

• Mastoiditis La mastoiditis constituye la complicación más frecuente, y supone no sólo la existencia de una ocupación mastoidea, sino de una afectación ósea con osteólisis. En la clínica hay persistencia de los síntomas, con dolor a la presión mastoidea, edema y eritema retroauricular, con fiebre y malestar general. Frente a la sospecha de mastoiditis es necesario ingresar al paciente, comenzar antibióticos parenterales y solicitar una Tomografía de Urgencia, ante la necesidad de un tratamiento quirúrgico con timpanocentesis y/o mastoidectomía según la evolución.(9) (Ver Figura 3) Otras complicaciones intratemporales son la parálisis facial periférica, petrositis y laberintitis.

Constituye una hipoacusia neurosensorial, generalmente unilateral, de inicio brusco, acompañada frecuentemente de acúfeno, la cual implica la claudicación súbita del sistema auditivo. En estos pacientes se debe realizar evaluación audiológica, estudios de sangre para descartar patología infecciosa, autoinmune y resonancia magnética para descartar neurinoma del acústico.

Intracraneales Por orden de frecuencia son las siguientes: • Meningitis otógena • Abscesos subdural, extradural y cerebral • Tromboflebitis del seno lateral: cursa con cefalea, síntomas sépticos (fiebre en picos y malestar general). El diagnóstico se realiza con RMN y/o arteriografía. Conviene recordar que casi todas las complicaciones de las otitis medias crónicas requieren tratamiento quirúrgico.(10)

Patología del oído interno (hipoacusias) Presbiacusia Constituye el envejecimiento de todo el sistema auditivo, es el tipo de sordera más frecuente en las personas mayores de 50 años y se manifiesta como una hipoacusia bilateral, simétrica y progresiva. Cuando dicha hipoacusia afecta la calidad de vida, el tratamiento debe apuntar a la reinserción social mediante la amplificación con audioprótesis.

Ototoxicidad Existen algunos medicamentos (aminoglucósidos, diuréticos, agentes quimioterápicos, etc.) que poseen efectos tóxicos sobre la cóclea. En la actualidad, las emisiones otoacústicas nos permiten hacer diagnóstico antes de que se manifieste la sintomatología.

Trauma acústico La hipoacusia inducida por ruido puede ser causada por un solo estímulo sonoro intenso, como el disparo de un arma de fuego o por una exposición prolongada a estímulos menos intensos (exposición laboral). De forma característica, en el audiograma tonal se afecta en primer lugar los 4000 Hz, dando un escotoma en esa frecuencia.

Hipoacusias infantiles Afecta a 1 por cada mil recién nacidos vivos y el 80% de los casos comienzan en el primer año de vida. Pueden ser prelinguales (antes de la adquisición del lenguaje, en menores de 2 años), o postlinguales (después de adquirir el lenguaje, mayores de 5 años) y las causas las podemos dividir en genéticas (60%) y adquiridas (40%).(11) El tratamiento debe instaurarse lo más rápido y temprano posible para adquirir un lenguaje y un desarrollo intelectual adecuados. Este consiste en el empleo de prótesis auditivas, si existe reserva coclear útil, o mediante la colocación de implantes cocleares en las sorderas bilaterales cocleares con pérdida mayor a 90 dB. Artículo recibido: 04/2013 Aprobado para publicar: 05/2013

Bibliografía 1. Testut L, Lataryet A. Tratado de Anatomía Humana. Ed Salvat; 1975.

4. Gil-Garcedo LM. Otología. Valladolid: Vila Sala hnos; 1995.

2. López-Cor tijo J, Vegara J. Patología del oído externo: Manual de Otorrinolaringología. Madrid: Editorial Mc Graw-Hill Interamericana; 1998; 1:p 45-52.

5. Georges GA. Acute otitis media and otitis with effusion. Cap 156. En: Cummings Otolaryngology, 1996.

3. Richard M. Rosenfeld, Lance Brown, C. Ron Cannon et al. Clinical practice guideline: Acute otitis externa. Otolaryngology - Head and Neck Surgery, Volume 134, Issue 4, Supplement, April 2006, Pages S4-S23.

6. Glasziou P, Hayem M, Del Mar C. Antibiotics for acute otitis media in children. 2000. The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 7. Lieber thal A., Carroll A., Chonmaitree T. et al. The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. Pediatrics 2013;131(3):964-999.

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8. Gil-Garcedo, LM et al. Otología. Capítulo 11; editorial Menarini Area Científica; 1995. P. 282-97. 9. Cummings CW, et al. Otolaringology, Head and Neck Surgery. 3 ed. 1999; edit Mosby. 10. Dhooge IJ, Albers FW, Van Cauwenberge PB. Intratemporal and intracranial complications of acute suppurative otitis media in children: renewed interest. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1999;49:S109– S114. 11. Paparella MM, et al. Otolaryngology, 1991; third edition.

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Tendencias en Medicina – Normas de publicación –

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Gramón Bagó: Galvus / Galvus Met, 31; Gastrial Plus, 104; Onbrize, 70; Orafix 150, 148 IcuVita: Rosulip, 67

La Maison Senior Apartments: Institucional, 2

La Roche Posay: Iso-Urea, 128 Laboratorio Dérmico Farmacéutico: Psoriasis, 134

Montevideo Refrescos: Hidratarte Hace Bien, 11

Natural Life: Black Cherry, 88; Glucosamine Chondroitin Complex, 127; Levadura de Cerveza, 122; Melatonina, 101; Multi Gummies, 38; Triple Strenght Fish Oil, 102 Radio Oriental: Institucional, 27 Residencial En Compañía: Publicity, 42, 43 Roche: Tarceva, 44 Roemmers: Línea Poen, 78 Sanofi Pasteur: Menactra, 16; Vacuna Gripe Para Empresas, 55 Spefar: Clinda Cap, 164; Meteofar 200, 106; Moxifar Plus, 77; Mulsi D3, 155; Perifar 600, 34; Perifar Codeína, 49 Unilever: Vasenol, 131

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