Tendencias en Medicina Nº 44 - Uruguay by Farmanuario

AÑO XXII - Nº 44 - MAYO 2014 - ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149 - www.tendenciasenmedicina.com

AÑO XXII - Nº 44 - MAYO 2014

en Medicina

Encares clínicos • Clínica y radiología del paciente con artritis • Diabetes Mellitus Tipo 2 en el adulto mayor • Reproducción asistida para médicos y ginecólogos

Investigación clínica • Evaluación de Rivaroxabán

Actualización en terapéutica • Tratamiento de la Osteoporosis • Anemia y deﬁciencia de hierro en la infancia • Metabolismo lipídico y enfermedad cardiovascular • Antioxidantes de uso tópico en Dermatología

Montevideo - Uruguay

Revisión clínica • Fragilidad del adulto mayor • Dislipemia y actividad física

Puestas al día • Microbiota y probióticos en salud y en enfermedad • Vacunación en Diabetes Mellitus • Buenas prácticas de prescripción en Odontología • Estrés y procesos de enfermedad: enfoque psiconeurobiológico

Opinan los expertos • La incertidumbre en Medicina • Terapia de reemplazo hormonal y Cáncer de mama • Médicos, pacientes e internet • Epigenética: su impacto en el desarrollo

Publicación auditada

Revista Médica arbitrada e indexada en LATINDEX

Sistema de información de las revistas de investigación científica, técnico-profesionales y de divulgación científica y cultural de América Latina, el Caribe, España y Portugal.

Revista médica destinada a la educación médica continua. – Fundada en 1992 – Edición impresa y en Internet, disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com Año XXII, Nº 44 Mayo de 2014 ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149 Edición semestral Suscripción anual en Uruguay $ 600 Producida por Comercializada por INFORMEDICA S.R.L. Feliciano Rodríguez 2651 Tel. (+598) 2709 1533 Montevideo - Uruguay Asesoría Bibliográfica Daniela Humia

Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto Integra el Catálogo de LATINDEX www.latindex.unam.mx Impresión: Gráfica Mosca Dep. Legal Nº 358.289 Edición amparada por el Decreto 218/96

Comité Editorial Dr. Luis González Machado, Dra. Rosebel de Oliveira, Dra. Alejandra Battocletti E-mail: tendencias@farmanuario.com

Comité Científico Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Gustavo Arroyo Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dr. Gaspar Catalá Dra. Luciana D’Alessio Prof. Dra. Griselda De Anda Prof. Dr. Enrique de Mestral Dr. Alvaro D’Ottone Prof. Dr. Silvio Espínola Prof. Dr. Jorge Facal Dr. Luis Fontán Prof. Dr. Adolfo H. Galeano Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Prof. Dr. Ricardo Iramain Dr. Alvaro Lista Prof. Dr. Pedro Saúl Lipszyc Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Prof. Dr. Lorenzo Ricciardi Gill Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Juan B. Wasmosy Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Gastroenterología. UNA, Paraguay Farmacología, Facultad de Medicina CLAEH, Uruguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Dermatología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Neurología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Pediatría. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Farmacología. UBA, Argentina Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Cirugía. UNA, Paraguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología. Facultad de Odontología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, Uruguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina UDELAR: Universidad de la República, Montevideo, Uruguay UNA: Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay Las opiniones expresadas en Tendencias en Medicina reflejan los puntos de vista de los autores y no necesariamente representan la opinión del Comité editorial. Las normas de publicación y las instrucciones para los autores se publican en el primer número de cada año y están disponibles en www.tendenciasenmedicina.com Toda la colección de Tendencias en Medicina a partir del año 2007 está disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com. el resto de los artículos solicitarlos a tendencias@farmanuario.com Queda prohibida la reproducción o publicación en otros medios de los contenidos de Tendencias en Medicina sin autorización escrita de los editores y del autor.

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII, Nº 44

EDITORIAL AGORA BUSQUEDA

Año XXII, Número 44, Mayo de 2014

Temario Editoriales

Cumpliendo los objetivos propuestos Jorge Facal Médicos, pacientes e internet Antonio L. Turnes XXXV Congreso Nacional del CUDASS

5 9 13

Revisión clínica

Fragilidad del adulto mayor Julieta Arnaiz, Soad Ayul, Ítalo Savio Dislipemia y actividad física Leonardo Schiavone

17 25

Caso clínico

Diabetes Mellitus Tipo 2 en el adulto mayor Soad Ayul, Natalia Lladó, Mariana Rodríguez-Milhomens

Encare clínico

Encare clínico del paciente con artritis Luisa Servioli, Sandra Consani, Gabriel Maciel y col. Reproducción asistida Julio César Quintana

40 51

Investigación clínica

Evaluación de Rivaroxabán Elizabeth López, Ana María Lena, Datevig Attarian y col.

Opinión de expertos

TRH y Cáncer de mama Luis Danckers

Actualización en terapéutica

Tratamiento de la Osteoporosis Diana Wiluzanski Anemia y deficiencia de hierro en la infancia Antonia Vero, Karina Machado Metabolismo lipídico y enfermedad cardiovascular Nicolás Dell’Oca, Mario Stoll Antioxidantes de uso tópico en Dermatología Julio Magliano

69 77 84 91

Puesta al día

Microbiota y probióticos en salud y enfermedad María Rosa Cruells Vacunación en Diabetes Mellitus Hugo Dibarboure Epigenética en el desarrollo Roberto Rampoldi Buenas prácticas de prescripción en Odontología María Renée Romero La incertidumbre en Medicina Edgardo Sandoya Riesgo Residual en Hipertensión Arterial Edgardo Sandoya Estrés y procesos de enfermedad Raquel Zamora

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII, Nº 44

97 110 121 127 131 141 149

Año XXII, Número 44, Mayo de 2014

Summary Editorial Notes

Fulfilling the proposed objectives. Jorge Facal Doctors, patients and Internet. Antonio L. Turnes

5 9 13

XXXV CUDASS National Congress

Clinical review

Fragility in elderly adults Julieta Arnaiz, Soad Ayul, Ítalo Savio Dyslipidemia and physical activity Leonardo Schiavone

17 25

Case report

Type 2 Diabetes Mellitus in elderly adults Soad Ayul, Natalia Lladó, Mariana Rodríguez-Milhomens

Clinical encare

Clinical encare in arthritis patient Luisa Servioli, Sandra Consani, Gabriel Maciel et. al. Assisted reproduction Julio César Quintana

40 51

Clinical research

Rivaroxaban evaluation Elizabeth López, Ana María Lena, Datevig Attarian et. al.

Expert opinion

HRT and Breast Cancer Luis Danckers

Therapeutic update

Osteoporosis treatment Diana Wiluzanski Anemia and iron-deficiency in children Antonia Vero, Karina Machado Lipid metabolism and cardiovascular disease Nicolás Dell’Oca, Mario Stoll Topical Antioxidants in Dermatology Julio Magliano

69 77 84 91

Update

Microbiota and probiotics in health and disease María Rosa Cruells Vaccination in Diabetes Mellitus Hugo Dibarboure Epigenetics in development Roberto Rampoldi Good prescribing practices in Dentistry María Renée Romero Uncertainty in Medicine Edgardo Sandoya Residual Risk Hypertension Edgardo Sandoya Stress and disease processes Raquel Zamora

91 110 121 127 131 141 149

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII, Nº 44

Editorial Editorial

Cumpliendo los objetivos propuestos

on la publicación del volumen Nº 44, Tendencias en Medicina entra en su vigésimo segundo año de existencia. Sin duda, no ha sido una tarea sencilla mantener la continuidad en el tiempo, la diversidad de temas y autores, pero sobre todo, lograr el interés creciente del cuerpo médico nacional y en los últimos años, también de la región.

Profesor Dr. Jorge Facal Director de Clínica Médica “1”

Facultad de Medicina. Tendencias es una herramienta práctica, ameUniversidad de la República. na y sobre todo científica, que permite no Montevideo, Uruguay. sólo a médicos sino también a otros profesionales de la salud y estudiantes de medicina, mantenernos informados y actualizados. Sin duda, constituye una las fuentes más importantes y de consulta frecuente en la educación médica continua. Lo logra de una manera atractiva y dinámica, a través de distintos formatos: puestas al día, revisión de temas, encares clínicos y opiniones de expertos.

El libre acceso on line a los contenidos de la revista a través de nuestro sitio www.tendenciasenmedicina.com ha permitido en los últimos 2 años que la revista haya traspasado las fronteras regionales y se haya constituido ya hoy es material de consulta también en países distantes. Con los años han aparecido desafíos y metas que el Comité Editorial se ha planteado y que nos place compartir con Uds. Tendencias en Medicina dejó de ser una revista nacional no solo en la distribución, sino que también se incorporaron autores de países vecinos (Argentina, Paraguay, Chile, Perú, etc.). Se logró la indexación en LATINDEX, prestigioso catálogo de revistas científicas, que marca un primer paso hacia el reconocimiento no solo de la revista, sino de la calidad académica de los artículos que aquí se presentan. El próximo objetivo es el ingreso en la red SciELO (Scientific Electronic Library Online). SciELO es un modelo para la publicación electrónica cooperativa de revistas científicas en Internet. Este modelo proporciona a la comunidad científica de los países en desarrollo, en particular de América Latina y el Caribe, una solución eficiente para asegurar la visibilidad y el acceso universal a su literatura científica.

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII, Nº 44

Editorial Editorial La metodología aplicada por SciELO incluye criterios de evaluación de la revista basados en los estándares internacionales de comunicación científica. Tendencias cumple con estos criterios ya en los últimos 2 años. Este logro determinará una mayor exigencia a los autores por el pasaje de los artículos por un Comité de Arbitraje no solo nacional sino también internacional. Como contrapartida permitirá acceder a la publicación de los artículos ya no solo en la revista médica de mayor difusión en el país, sino también en una revista indexada, arbitrada y disponible como publicación electrónica en la Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe. El temario del volumen 44 propone diversidad de temas y enfoques, manteniendo el espíritu original de la revista de lectura ágil y amena. Los temas abordados recorren reflexiones sobre los nuevos medios de comunicación como Internet, sobre la incertidumbre en Medicina y aspectos de revisión en innovación respecto a temas de distintas especialidades: cardiología, neurología, reumatología, pediatría, ginecología y gastroenterología entre otros. El enfoque inicial del Comité Editorial y Científico fue brindar a los lectores un lugar donde encontrar los temas frecuentes de la consulta diaria con una visión práctica y actualizada. El nuevo objetivo planteado por nuestro Comité en nuestra reciente reunión anual que se testimonia en la foto adjunta, es aumentar el número de artículos científicos originales, manteniendo el carácter docente y práctico de la revista. Tendencias en Medicina es una revista abierta al cuerpo médico. El Comité Editorial espera que cada vez mas médicos nos sigan acompañando como lectores, pero también incorporándose como autores. El futuro nos entusiasma y a la vez nos compromete.

Reunión Anual del Comité Científico de Tendencias en Medicina. Marzo 2014, Montevideo Uruguay.

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII, Nº 44

AZUL FM

SALUS

Nota Editorial

Médicos, pacientes e Internet Dr. Antonio L. Turnes Miembro de la Academia de Medicina de Uruguay

esde hace más de veinte años Internet ha irrumpido en el mundo de las comunicaciones, transformando las formas de relacionamiento de las personas. Hoy buena parte de la humanidad emplea Internet para recibir información, desde los periódicos de cualquier parte del mundo, leer revistas científicas de acceso libre o por suscripción, ingresar a bibliotecas y museos o hacer compras locales o en países lejanos. Como ocurre a menudo con muchas actividades humanas, esta portentosa innovación tecnológica tiene sus ventajas y sus inconvenientes. Entre las ventajas: el rápido acceso a información amplia, poniendo en los buscadores algunas palabras que identifican lo que se quiere hallar, o entrando a sitios que ya son conocidos para encontrar la información o el dato buscado. Entre los inconvenientes: en el mundo virtual está todo mezclado, información adecuada y falsedades o conceptos equívocos. Seleccionar las fuentes es algo que hay que desarrollar, a través del tiempo. Pero sin duda, en Medicina no se está obteniendo todo el provecho que podría lograrse de este enorme y fabuloso recurso. En parte por desconocimiento y en parte por prejuicio, pero sobre todo por mala utilización o por no aprovechar las ventajas que este nuevo medio ofrece a médicos y pacientes. Los médicos en todo el mundo occidental han desarrollado a través de sus asociaciones profesionales o académicas, sitios para brindar información razonable para diversos públicos: los propios colegas, sus pacientes, los medios de prensa.

En Uruguay en esta materia estamos bastante retrasados, no obstante la penetración que la informática y la telemática han adquirido en esta última década, donde es posible acceder desde un teléfono móvil a todo lo que antes brindaba la computadora en un escritorio, cada vez con soportes más diminutos y variados. Los pacientes o sus familiares buscan información en Internet sobre alguna patología que les preocupa o afecta, o sospechan que tienen, o les han comunicado un diagnóstico, pero la información brindada en la fugacidad de una consulta médica les dejó más interrogantes que respuestas. Y acuden a ese medio virtual sin una orientación clara para diferenciar lo que puede ser información seria y confiable, de otra disparatada o interesada en captar incautos. Lo que ensombrece la relación. Parece que ha llegado la hora de aceptar, sin cortapisas, que Internet es un medio maravilloso que debería contribuir a mejorar la relación médicopaciente. Negarse, ofenderse o molestarse porque el paciente acude a la consulta con preguntas que obtuvo de la red global, puede llegar a ser una actitud necia de parte del profesional, porque no se puede tapar el sol con la mano. La información está al alcance de cualquiera, pero no hay un buen direccionamiento hacia las fuentes que pueden aportarle una mejor ilustración al paciente, y éste puede quedar confundido y su médico ofuscado. En Europa recientes encuestas, realizadas entre directores de comunicación del sector sanitario de España, Reino Unido, Francia, Alemania, Italia Polonia, países escandinavos y Suiza, así como más de 1.200 pacientes españoles, sitúan

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 9-10

Turnes, L

en un 35% de los pacientes que buscan información sobre medicamentos antes de tomarlos por primera vez. Un 20% ha llegado a automedicarse siguiendo indicaciones halladas en la red; lo que obviamente es un hecho deplorable. El 72% de los pacientes recurre a Internet para buscar información y sólo el 18% consulta los sitios web de los laboratorios, el 17% el de las asociaciones de pacientes; el 15% la de los centros hospitalarios y el 19% las páginas de noticias sanitarias. La comunicación directa a través de foros ha resultado la favorita de los pacientes, particularmente para conocer experiencias similares a las que ellos están cursando, pero el 67% de los pacientes se inclina por los contenidos que respalda un médico o una asociación médica de prestigio. La misma consulta revela que el 30% de los pacientes opina que el médico no les informa lo suficiente y un 35% indica, además, que el tiempo de consulta es también muy limitado. “En todas partes se cuecen habas y en mi casa calderadas”, dice un viejo refrán español. Así es probable que el paciente supla esta necesidad de información que no pudo obtener en la consulta fugaz, con la búsqueda en Internet. Otras veces, son los propios médicos, los que para abreviar el trámite, le indican directamente a sus pacientes: “Busque en Internet sobre esta enfermedad que Usted padece”. Y el paciente sale de la consulta con la sensación de que fue “despachado raudamente” y que la Red le proveerá la información que el profesional no pudo comunicarle. Pero irá a ciegas, sin orientación alguna. Parecería que Internet y las redes sociales han cambiado totalmente el paradigma de la comunicación tradicional, y la práctica médica no es ajena a estos cambios. Por eso, optimizar el uso de estos recursos de manera adecuada y profesionalmente idónea, debería ser el modo de complementar la consulta con la información. Si las instituciones profesionales dispusieran espacios para informar al público y a los periodistas acerca de las principales patologías, su diagnóstico, tratamiento, efectos colaterales y alternativas terapéuticas, estaríamos caminando en una dirección correcta que potenciaría no sólo la relación médico-paciente-sociedad, sino también prestigiando a la propia profesión. 10

Las investigaciones han mostrado que las consultas a Internet no reemplazan al médico ni minan su autoridad, sino que cambian el tipo de relación, aumentando la participación del paciente, lo que va de la mano con el creciente desarrollo de los derechos del paciente, que tardíamente se van incorporando al sistema de salud. Aunque los médicos vayamos lerdos, detrás, siguiendo modelos antiguos de relaciones paternalistas, donde el médico indicaba y el paciente obedecía; eso hace años se acabó, aunque todavía no nos enteramos del todo, o incluso lo vemos como una farsa. Esto también lleva a incrementar el número de consultas, por cuanto al encontrar información sospechosa sobre lo que padecen, acuden al médico en busca de una confirmación o rechazo de la hipótesis que les inquieta. De allí la necesidad de emplear de la mejor forma este recurso que es Internet, que debería ir a favor y no ser considerada un enemigo del médico. Todo depende del buen empleo que se haga, a través de las organizaciones profesionales, fundamentalmente: las asociaciones médicas de todo el país y las sociedades científicas, sin que interfieran intereses comerciales o planteos alejados de las normas éticas que la profesión ha defendido desde la Antigüedad. En el siglo XXI el recurso a Internet es ya irreversible, y debe ser tomado como una nueva alianza para mejorar la relación terapéutica y una ayuda para el cuidado de los pacientes, en lugar de verlo como un enemigo que distorsiona la relación. Si tal ocurre, es porque colectivamente estamos fallando, y debemos corregir esa actitud. Los pacientes reclaman, con razón, mayor inversión en campañas de concientización orientadas a la población, para la prevención de enfermedades, o para los aspectos ya mencionados. Y los medios de comunicación profesionales, particularmente, deberían aceptar este desafío y desarrollarlo. Porque también por allí pasa el cambio en la calidad de la relación, que tan afanosamente buscamos y deseamos establecer con los destinatarios de nuestros servicios. Hay amplio campo para mejorar, y el camino está abierto para recorrerlo. Ya lo dijo Albert Einstein: “Si buscas resultados distintos, no hagas siempre lo mismo”. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 9-10

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EL OBSERVADOR

CUDASS

XXXV Congreso Nacional del CUDASS

Estrategias para agregar valor a los servicios de salud Colegio Uruguayo de Administradores de Servicios de Salud El Colegio Uruguayo de Administradores de Servicios de Salud aspira hoy a mucho más de lo que establecen sus estatutos. El objeto del CUDASS, aprobado por el Poder Ejecutivo el 14 de febrero de 1978 era, entre otras cosas, congregar a los administradores de servicios de salud, desarrollar esfuerzos para su formación, velar por su perfeccionamiento, promover cursos, mantener intercambio con entidades similares. Por entonces, no existía tomografía computarizada, resonancia nuclear magnética, cirugía endoscópica ni robótica, ni los avances promovidos por Internet. El conocimiento y la comunicación transcurrían cansinamente a través de desgastadas líneas telefónicas o de un correo aún no informatizado. Tampoco se hablaba de reforma, ni de Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS). Pero los tiempos han cambiado. Hoy tenemos todo lo que no existía en 1977 y cumplimos ya más de 6 años de vigencia de la ley 18.211, que aprobada el 13 de diciembre de 2007 contiene la normativa referente a la creación, fundamento y financiación del SNIS. Entonces, como lo hemos dicho muchas veces, estamos enfrentados a nuevos desafíos, -al crecimiento y desarrollo tecnológico, al incremento del conocimiento, a nuevas formas de interacción de estructuras y sistemas, a la

mismísima reforma del sistema de salud-, elementos todos, de los que no puede estar ajeno el CUDASS, aportando su visión y opinión desde el punto de vista de los administradores de los servicios de salud. El SNIS planteó cambios en el modelo de asistencia (pasando de un modelo asistencialista a un enfoque preventivo), en el financiamiento (generación de un fondo común y retribución por capitas) y cambios en la gestión (incorporar acciones para alcanzar un mejor nivel asistencial). De ello, mucho se ha hablado, algo se ha intentado, pero poco se ha hecho al respecto. Por eso, el tema central del XXXV Congreso Nacional a desarrollarse el martes 29 y miércoles 30 de julio será de verdadera utilidad práctica. Porque son las estrategias que utilicemos las que permitirán agregar valor a los servicios de salud. Estrategias que tendrán un enfoque prioritario hacia los aspectos vinculados a la calidad, dada las limitantes que el sistema tiene en este sentido. Además, estaríamos en sintonía con una latente inquietud de todo momento, pero que, en el cuerpo médico hizo eclosión este año. La 9a. Convención Médica Nacional está tratando el tema desde cinco dimensiones, arribando ya a conclusiones.

Calidad: Cantera para promover acciones Pero el tema Calidad y Valor es una cantera inagotable de acciones. Abarca desde los

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 13-14

aspectos personales de los individuos hasta los colectivos, y va desde lo político hasta lo instrumental. Lo personal implica el cambio de cada uno de los integrantes del equipo de salud para ir generando la transformación colectiva que determine el cambio cultural que en definitiva, de eso se trata. Lo político pasa desde la voluntad de establecer la obligatoriedad progresiva de las organizaciones a implantar sistemas de gestión de la calidad certificados por instituciones independientes, hasta definir los criterios de un programa de acreditación. Y lo instrumental, implica trabajar en la mejora de los procesos, en el establecimiento de normas y protocolos, en determinar la responsabilidad de la Dirección para con el proceso, en la adecuación de los requisitos y competencias del personal y en la racionalización de la tecnología entre otros. No estamos en cero. Varias son las instituciones que han trabajado y trabajan con distintos modelos para gestionar la calidad de sus procesos y servicios. Pero muchas más son las que están lejos siquiera de pensar en ello. Este Congreso será entonces, un aporte más a fin de generar esa imprescindible cultura de la calidad, para que todos, -prestadores de servicios de salud, usuarios, proveedores de la industria e insumos y demás partes interesadas-, tengan la certeza y convicción de que cada día se trabaja pro13

CUDASS

curando mejorar los niveles de atención.

Control de riesgos y seguridad del paciente Pero todo este esfuerzo sería parcial y sesgado si no incluimos dentro de los conceptos de Calidad y Valor el control de riesgos y la seguridad del paciente. En octubre de 2006, por ordenanza ministerial en el ámbito de la Dirección General de Salud (DIGESA), se creó la Comisión Nacional Asesora de Seguridad del Paciente con el objeto de crear políticas y actividades para la seguridad de los pacientes y prevención del error en medicina. A su vez, en el marco de la reforma del sistema de salud, desde el año 2008 se estableció en forma obligatoria la creación y funcionamiento de Comisiones de Seguridad del Paciente (COSEPA), en las instituciones públicas y privadas, debiendo tener programas para promover prácticas seguras y gestionar los riesgos asistenciales a fin de disminuir aquellos evitables.En el contexto del Congreso se desarrollará una actividad simultánea, sin cargo, organizada por Licenciados de Enfermería para poner a punto y actualizar el tema. Entonces, por la incuestionable actualidad del enfoque del Congreso, por la jerarquía, experiencia y dedicación de los exponentes, -tanto locales como internacionales-, por la innegable posibilidad de interactuar con referentes reconocidos y por incursionar en la trascendencia de la seguridad del paciente, nadie puede faltar. La cita es el martes 29 y el miércoles 30 de julio en las instalaciones de UNIT (Instituto Uruguayo de Normas Técni-

cas), en Plaza Independencia 912, planta baja. A nuestra socios e interesados en general, comunicammos que se encuentra abierta la inscripción, pudiendo descargar el formulario correspondiente de la página web del Colegio, (www.cudas.com.uy). El costo hasta el 31 de mayo es de $ 800 para socios de CUDASS y de $ 1.600 para no socios. A partir del 1º de junio el costo será de $ 1.100 para socios y $ 2.200 para no socios. Las inscripciones se pueden realizar en nuestra sede de Monte Ca-

seros 2790 de lunes a viernes de 14:30 a 18:00 horas, o el día del congreso en la Secretaría allí instalada. Hay convenios con estacionamientos próximos. Para mayor información, comunicarse por el teléfono 24805067 en el horario referido. Esperamos contar con vuestra presencia apoyando la tarea que el Colegio realiza con la finalidad de aportar conocimientos y transmitir experiencia en la administración de los servicios de salud.

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 13-14

YERBA MONCAYO 6/6/14

GRAMON BAGO GILENYA

Revisión clínica

Fragilidad del adulto mayor – Diagnóstico y tratamiento integral –

Dra. Julieta Arnaiz*, Asistente Dra. Soad Ayul**, Profesor Dr. Ítalo Savio*** *Médico Residente de Geriatría, ** Asistente G° II de Geriatría y Gerontología, ***Profesor Titular de Geriatría y Gerontología, Director del Departamento de Geriatría y Gerontología del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, Facultad de Medicina, Director Coordinador del Programa del Adulto Mayor de ASSE (Gerencia Asistencial-Área Programática). Departamento de Geriatría y Gerontología del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La Fragilidad es un Síndrome Geriátrico, multifactorial, que se expresa con creciente frecuencia en la vejez. Sin embargo no es parte del proceso normal de envejecimiento, sino una condición patológica. Algunos marcadores clínicos, funcionales y biológicos identificables permiten diagnosticar Fragilidad (incluso en sus estadios mas incipientes) y realizar intervenciones estandarizadas destinadas a prevenirla y, hasta cierto punto, la recuperación. Se incluyen múltiples estrategias para intervenir sobre el Síndrome de Fragilidad en el anciano: la prevención del síndrome y sus complicaciones, el uso de instrumentos de tamizaje en la consulta, la realización de la valoración geriátrica integral para cuantificar y tratar los problemas médicos, mentales, funcionales y sociales, la realización de intervenciones para disminuir los efectos adversos de la hospitalización y el desarrollo de servicios geriátricos.

Palabras clave: fragilidad, adulto mayor frágil, comorbilidad, discapacidad, dependencia.

Introducción La “Fragilidad” es un síndrome geriátrico, igual que la falla cerebral aguda o crónica (confusión mental y demencia), las incontinencias, la depresión, la inestabilidad postural, las caídas, la malnutrición, la deE-mail: isavio42@hotmail.com

Abstract: Frailty is a multifactorial Geriatric Syndrome that appears with increasing frequency in old age. However it is not part of the aging process, but a pathologic condition. Some clinical, functional and biological markers permit the Frailty diagnose (even in incipient stages) enabling standardized interventions to prevent it and even recovery in some cases. There are multiple strategies to intervene over the Frailty Syndrome in elderly. These are: prevention of the syndrome and its complications, the use of screening instruments during consultation in order to identify frail elderly, perform Comprehensive Geriatric Assessment to quantify and treat the medical, functional, mental and social problems of frailty people, intervene to reduce the adverse outcomes of hospitalization and the development of geriatric care services in hospitals.

Keywords: frailty, frail older adult, comorbidity, disability, dependence.

clinación funcional e inmovilidad. Al igual que otros síndromes geriátricos, es una condición multifactorial escasamente reconocida y muchas veces mal manejada en la práctica médica habitual, todo lo que deriva en graves consecuencias, impactos en la familia y en los costos de la atención. Se trata de un tema de alto interés y frecuente investigación en Geriatría, por sus consecuencias adversas en los ancia-

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 17-24

Arnaiz, J; Ayul, S; Savio, I

Celsius - Viosterol

nos y porque es una condición potencialmente reversible si existen intervenciones oportunas una vez instalada. La mayoría de las personas adultas mayores son asistidas en el primer nivel de atención, razón por la cual los médicos deben conocer y ser competentes en el manejo de los principales problemas de salud de esta población, para poder prevenirlos, detectarlos y tratarlos adecuadamente. Ello incluye la derivación oportuna al geriatra, especialmente si se trata de ancianos vulnerables. Los ancianos frágiles son quienes más se benefician de la metodología de la Valoración Geriátrica Integral (VGI), de los modelos de atención geriátricos y de una oportuna derivación al especialista Geriatra. Desde los años 90 las investigaciones han permitido avanzar en una mejor y mayor aproximación conceptual a este problema. Ha sido referida en la literatura médica como: riesgo de “romperse”, aumento del riesgo de morir, susceptibilidad inusual de enfermar, pérdida de la fuerza y resistencia. Actualmente existe consenso general en que la principal característica de la Fragilidad es un incremento de la vulnerabilidad a estresores (1) y en que no es parte del proceso de envejecimiento normal. Si bien la prevalencia de esta condición aumenta con la edad, la vejez no es siempre sinónimo de vulnerabilidad. La Fragilidad es un síndrome clínico y como tal se expresa a través de signos y síntomas específicos, que no deben confundirse con otras situaciones, como la de “vulnerabilidad social”, precariedad socio-económica o entorno socio-familiar precario. Estas situaciones no siempre coexisten con la fragilidad, aunque seguramente contribuyen a agravarla, especialmente desde el punto de vista pronóstico. En lo sucesivo asumiremos que un “anciano frágil” es aquel que tiene una disminución de las reservas fisiológicas en múltiples sistemas corporales, con un mayor riesgo de declinar, lo que le sitúa en una situación de mayor vulnerabilidad ante perturbaciones externas y mayor 18

Consecuencias adversas de la Fragilidad • Hospitalización • Institucionalización (ingreso a residenciales) • Caídas • Deterioro funcional • Discapacidad • Dependencia • Muerte

Tabla 1

probabilidad de presentar consecuencias adversas en su estado global de salud (Sociedad Iberoamericana de Información Científica, SIIC, 2012). (Ver Tabla I) (2). Muchas de estas consecuencias se asocian e interactúan entre sí, se intrincan y contribuyen a agravar la evolución y a empeorar la situación, es decir que se establece un ciclo de eventos progresivos que se autoperpetúan. Por ello es importante comprender y aprender a detectar los ancianos frágiles, ya que esto tendrá implicancias en el pronóstico rehabilitador de un paciente o en la respuesta a intervenciones terapéuticas. Son algunos ejemplos: • Los pacientes frágiles con cáncer, que pueden tener mayor riesgo de toxicidad ante un tratamiento o menor expectativa de vida. Los objetivos de un tratamiento farmacológico pueden tener fines menos estrictos, más modestos o con precauciones adicionales. • Entre los ancianos sometidos a cirugía cardíaca la presencia de fragilidad ha demostrado ser mejor predictor de resultados adversos y complicaciones que las escalas de valoración preoperatorias tradicionales (3). en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 17-24

Fragilidad del adulto mayor

Diagrama de Venn

Criterios de Fried (Fried, 2001) • Fuerza de presión palmar (menos del 20% en la mano dominante)

27% Fragilidad

• Fatiga/paciente exhausto (respuesta positiva)

(más del 50% en > 80 años)

• Menos activo físicamente (menos de 20% del gasto calórico)

21% 46%

• Marcha lenta (Menos de 20% para caminar de 3 a 6 metros) • Pérdida de peso no intencional (4.5 Kg/año)

5.7%

6% Discapacidad

46% Comorbilidad

Tabla 2

También se ha demostrado que la condición de fragilidad predice mayor mortalidad en quienes la padecen y que es un determinante importante en el incremento del gasto sanitario.

Factores indicadores de fragilidad Se han definido diversos criterios y perspectivas para identificar mejor a los ancianos frágiles. Algunos de estos criterios o pautas son exclusivamente biomédicos y otros añaden diversos factores psicosociales. Existen diferentes aproximaciones al tema, las más aceptadas actualmente para interpretar la fragilidad son: • Considerarla como un fenotipo, • Presencia de factores o indicadores de riesgo • Limitación de la actividad y función física,

La fragilidad como fenotipo Este criterio está centrado en aspectos biomédicos. Una de las principales investigadoras sobre el tema, Linda Fried (4), publicó en 2001 los resultados del seguimiento de 5317 adultos mayores, de entre 65 años y 101 años, durante un período de 4 a 7 años, como parte del estudio de cohorte del Cardiovascular Health Study. En base a los resultados y conclusiones de este estudio, se definió a la Fragilidad como la presencia de 3 o más de 5 criterios en un individuo (Ver Tabla 2); se considera pre-frágil si existen hasta 1 o 2 criterios y se considera adulto mayor robusto a quien no presenta ninguno de los criterios. En este estudio se demostró que los pacientes que presentaban tres o más componentes del fenotipo padecían mayor riesgo de caídas, pérdida de movilidad, alteración en la capacidad para realizar las actividades de la vida cotidiana, hospitalización y muerte. Asimismo se concluyó, que la presencia de hasta dos criterios (pre-fragilidad), conforma el grupo de riesgo que más se beneficia de las intervenciones preventivas (1).

Figura 1

Intersección de Fragilidad con discapacidad (dependencia ≥ 1 AVD*) y/o comorbilidad (≥ 2 enfermedades). *AVD: actividades de vida diaria. (Fried, 2001).

Por otro lado, se vio que la Fragilidad no es sinónimo de discapacidad o comorbilidad y que éstas son condiciones diferentes y no excluyentes (Ver Figura 1). Se demostró que la Fragilidad se diferencia, como entidad específica, de la comorbilidad y/o discapacidad. Definimos la comorbilidad por la presencia de 2 o más patologías y discapacidad como la dificultad para realizar de forma autónoma o independiente alguna de las actividades de autocuidado como las que permiten al individuo vivir solo o las instrumentales de la vida cotidiana: hacer compras, preparar la comida o realizar labores de casa, desplazarse fuera del hogar, utilizar medios de transporte, usar el teléfono, administrar su dinero, etc. Si bien las mismas se diferencian, pueden coexistir y potenciarse mutuamente También se demostró que la presencia de este síndrome geriátrico tiene un valor pronóstico independiente de la comorbilidad, la severidad de las patologías que están presentes o la existencia de discapacidad. Fried y col. ubicaron a la Fragilidad como parte de un “continuo” o proceso, muchas veces silencioso, donde existe pérdida de la capacidad funcional en quien la padece: Fragilidad → Discapacidad → Dependencia

La dependencia es la necesidad de ayuda parcial o total de otra persona/cuidador para realizar actividades de la vida diaria. La evolución y progreso de una situación a otra, no está bien definida y no sigue un orden cronológico predeterminado. Aunque a la última etapa de este “continuo” (situación de dependencia), se puede llegar de forma aguda o subaguda, es más frecuente que se instaure de forma

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Declinación funcional progresiva, situación de fragilidad como síndrome clínico o fenotipo y sus consecuencias adversas Alteración Subyacente

Síndrome clínico de Fragilidad Fenotipo

Envejecimiento

+ Hábitos de vida no saludables

+ Procesos crónicos enfermedades

Figura 2

Consecuencias Proceso intercurrente infección, hospitalización, fármacos

Síntomas t 1ÏSEJEB EF QFTP t 'BUJHB BOPSFYJB t %FCJMJEBE t *OBDUJWJEBE Signos t 4BSDPQFOJB t 0TUFPQFOJB t "MUFSBDJØO EFM FRVJMJCSJP Z NBSDIB t %JTNJOVDJØO WFMPDJEBE EF NBSDIB Riesgos t 3FEVDDJØO SFTQVFTUB BOUF BHSFTPSFT t %JTNJOVDJØO EF SFTJTUFODJB

t $BÓEBT t -FTJPOFT t )PTQJUBMJ[BDJØO t &OGFSNFEBE BHVEB t %JTDBQBDJEBE t %FQFOEFODJB t *OTUJUVDJPOBMJ[BDJØO t .VFSUF

Modificado de L. Fried, 2001

progresiva, al menos en un 60% de los casos, aumentando este porcentaje conforme consideramos rangos de edades más avanzadas (2). (Ver Figura 2) En 2005, Rockwood y Mitnisky (5), complementaron el concepto de Fried y abordaron la Fragilidad como una acumulación de déficits, que llevan al adulto “Índice de Déficit”

Rockwood K et al, CMAJ, 2005 1. Robusto: activo, robusto, bien motivado, realiza ejercicio físico regularmente y se encuentra entre los mas saludables para su edad. 2. Sano: sin enfermedad evidente o activa, pero menos fuerte que la categoría 1. 3. Enfermo: con una o más enfermedades tratadas, asintomático. 4. Vulnerable: con enfermedades activas y síntomas, si bien no son dependientes realizan ABVDs e IAVDs con alguna dificultad. 5. Fragilidad leve: depende de terceros para actividades instrumentales de la vida diaria (IAVDs). 6. Fragilidad moderada: necesita ayuda para actividades instrumentales y requiere ayuda para algunas de las actividades básicas. 7. Fragilidad grave o severa: completamente dependiente, requiere de ayuda para las actividades básicas de la vida diaria o padece patologías en etapa terminal. Cuadro 1

mayor a la pérdida progresiva de su capacidad física. Añadieron otros factores indicadores, más allá de los biomédicos. En base a 70 ítems que incluyen enfermedades - condiciones de salud, síndromes geriátricos o grados de discapacidad, crearon una escala jerárquica con 7 niveles que abarcan desde la situación de adulto mayor robusto hasta la situación de fragilidad evidente y establecida o evolucionada. (Ver Cuadro 1) El “Índice de Déficits” es un predictor más sensible que los criterios de Fried en cuanto a complicaciones adversas en la salud de un adulto mayor frágil, pero es menos utilizado en la práctica clínica por la cantidad de parámetros que se evalúan (entre 30 y 70), por el tiempo requerido para su aplicación y porque requiere de entrenamiento.

Presencia de factores o indicadores de riesgo Una segunda aproximación al concepto de Fragilidad se basa en la presencia de una serie de factores o indicadores de riesgo. Éstos permitirían identificar a un grupo de riesgo para eventuales intervenciones y cuidados adecuados. Algunos de los factores de riesgo sobre los que existe mayor acuerdo entre expertos son: • La edad avanzada (igual o mayor de 80 años), aunque no como factor aislado o exclusivo, sino siempre asociado a otros que se mencionan a continuación. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 17-24

Fragilidad del adulto mayor

• La hospitalización dentro del último año. • Necesidad de asistencia domiciliaria frecuente o continuada (al menos una vez por mes casi todos los meses). • Caídas recurrentes, la alteración de la movilidad y el equilibrio. • Comorbilidad importante con potencial impacto sobre la función: enfermedad osteoarticular (artrosis, fractura de cadera, dolor osteomuscular, etc.), déficit sensorial (trastorno de la visión y audición), patología cardiovascular (ictus, cardiopatía, insuficiencia cardiaca) y/o patologías mentales (deterioro cognitivo, depresión, psicopatología). • Deficiente soporte o condicionantes sociales adversas (pobreza, aislamiento social, viudez o institucionalización reciente). • Polifarmacia (consumo continuado o habitual de 3 o más fármacos prescriptos o autoprescriptos) o consumo sin monitorización de determinados tipos de medicamentos (neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos y analgésicos opiáceos). • Malnutrición por déficit - deficiente estado nutricional (2).

Limitación de la actividad y función física. La Fragilidad también puede entenderse como la limitación de la actividad y función física. Predice

un deterioro posterior en las actividades de la vida diaria (AVDs). Cabe señalar que un inconveniente de este enfoque es la dificultad que conlleva determinar si esa situación es parte de la fragilidad o consecuencia de la misma. Su evaluación se realiza mediante pruebas objetivas, como las de “ejecución” o de “desempeño”, que consisten en breves y sencillas pruebas que valoran la marcha, el equilibrio y la movilidad. Las dos más empleadas son la valoración de la “velocidad de la marcha” y el test de “Up & Go”. En la valoración de la “velocidad de la marcha” se le solicita a la persona recorrer 6 metros de distancia en línea recta y a su ritmo de marcha habitual. La alteración en esta prueba (velocidad ≤ 0,8 m/segundo) constituye un predictor independiente de futura declinación funcional a corto plazo y es uno de los componentes del fenotipo de fragilidad de Fried, al igual que uno de los más utilizados. El “Up & Go Test” (“levántate y anda”), consiste en cronometrar el tiempo que tarda la persona en levantarse de una silla con posa brazos, caminar 3 metros en línea recta, girar y regresar directamente hasta la silla y volver a sentarse en ella. Se considera que es normal si lo realiza en 10 o menos segundos, y se considera sugestivo de fragilidad si lo realizan en 10 a 20 segun-

La belle Epoque

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Factores involucrados en la fisiopatología de la Fragilidad Figura 3

Insulino Resistencia Enfermedades del Sistema Nervioso Central

Citoquinas Anemia EPOC Falla cardíaca congestiva Ateroesclerosis

Hormonas anabólicas

Falla neurogénica

Depresión Dolor Inactividad física

Anorexia

Disminución del oxígeno tisular

Anorexia

Sarcopenia

Movilidad disminuida

Fragilidad Fuerza y Resistencia Morlev JE, Kim MJ, Harem MT, Kervokian R, Banks WA. Frailty and the aging male 2005, 8, 135-40

dos. El fallo en esta prueba parece constituirse como mejor predictor a corto plazo (a un año) de declinación funcional (2). Un componente muy importante de este síndrome clínico es la sarcopenia: pérdida de la masa muscular que se expresa en la disminución de la fuerza muscular; se relaciona también con osteopenia (osteosarcopenia) y es causa de declinación funcional. En varios estudios se destaca el rol decisivo de la debilidad muscular en el proceso de fragilidad, encontrándose la misma dentro de los Criterios de Fried Desde el punto de vista fisiopatológico, está en estudio el rol de diferentes marcadores biológicos en el estado preclínico de Fragilidad o “pre-fragilidad”; con lo cual se facilitaría la determinación del estado de fragilidad incluso antes de que surjan manifestaciones clínicas. Estos marcadores se vinculan al sistema músculoesquelético (sarcopenia y disfunción de las fibras musculares), al sistema endocrino (testosterona, leptina, hormona del crecimiento/IGF-1, cortisol, testosterona, dihidroepiandrosterona y vitamina D), a mediadores de la inflamación e inmunidad (citocinas, PCR, albúmina), e incluso cromosómicos. (Ver Figura 3) De todos ellos, los más estudiados se relacionan con la inflamación. Se ha propuesto que la Fragilidad constituye un estado inflamatorio crónico de bajo grado y que 22

probablemente hay una relación entre estos dos estados, desde un proceso inflamatorio inicial y luego mantenido, con activación de citocinas, la activación de ejes neurofisiológicos, y unas consecuencias físicas finales en el sistema óseo o endocrino metabólico (osteosarcopenia, resistencia a la insulina,etc.). Como ya señalamos, también existen aspectos psicológicos, sociales, cognitivos y ambientales en el concepto de Fragilidad, pero en este caso se requiere de mayor investigación para establecer claramente la contribución de cada uno de ellos en la patogenia de este síndrome geriátrico.

Estrategias de abordaje en la práctica clínica (6) Existen múltiples estrategias de intervención, destacándose: • la prevención del síndrome y sus complicaciones, • el uso de instrumentos de tamizaje en la consulta para identificar ancianos frágiles, • la realización de una Valoración Geriátrica Integral (VGI), para cuantificar y tratar los problemas médicos, mentales, funcionales y sociales, • la realización de intervenciones para disminuir los efectos adversos de la hospitalización y • el desarrollo de servicios geriátricos. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 17-24

Fragilidad del adulto mayor

Cuestionario “FRAIL” (“Frágil”) Fatiga: Resistencia:

¿Se siente Ud. fatigado? ¿No puede subir un tramo de escaleras? Actividad aeróbica: ¿No puede caminar una cuadra? Enfermedades: ¿Tiene más de 5 enfermedades? Pérdida de peso: ¿Ha perdido más del 5% de su peso en las últimas 6 semanas? Tabla 3

La prevención del síndrome Supone integrar y desarrollar en la práctica clínica todos los niveles de prevención, incluyendo también en estas actividades no solo la prevención hacia mayores robustos y socialmente integrados sino también hacia adultos mayores frágiles. • La prevención primaria comprende las inmunizaciones (antitetánica, antigripal y antineumocócica), la educación para la salud (nutrición adecuada y saludable, corrección de hábitos tóxicos, promoción de actividad física regular, etc.). • La prevención secundaria implica la detección, tamizaje y tratamiento precoz de enfermedades - problemas de salud y otros síndromes geriátricos que pueden contribuir a la fragilidad. Se incluye el tratamiento de componentes importantes de este síndrome como la osteosarcopenia (suplementación nutricional, aporte adecuado de vitamina D y calcio), etc. • La prevención terciaria incluye la rehabilitación y el mantenimiento de la función. • La prevención cuaternaria incluye medidas tales como evitar la polifarmacia, la revisión y cesación de medicamentos innecesarios, el asesoramiento para reducir factores de riesgo ambiental (prevención de caídas), el asesoramiento ante la necesidad de institucionalización (ingreso a una residencia para ancianos), la prevención de consecuencias adversas en las hospitalizaciones (inmovilidad por hospitalismo, etc.).

Identificación del síndrome La identificación se realiza mediante el uso de cuestionarios de screening o pruebas de evaluación funcional breves. Los instrumentos más utilizados incluyen: el Cuestionario FRAIL (Fatigue, Resistance, Aerobic, Ilnesses, Loss of weight) (7) (Ver Tabla 3), el Cuestionario o Inventario de Barber, el de Sherbrooke o test de valoración funcional basados en la ejecución: Velocidad de la marcha o Test de “Up & Go”.

Aplicar la Valoración Geriátrica Integral (VGI) La Valoración Geriátrica Integral es un proceso de evaluación estructurado, multidimensional, generalmente interdisciplinar, que permite detectar y cuantificar los problemas médicos, funcionales, mentales y sociales, sobretodo en etapas prodrómicas o iniciales, donde es posible lograr mejores resultados con las intervenciones. Existe evidencia científica que demuestra que los adultos mayores frágiles son quienes más se benefician de esta metodología y de la atención que realiza el médico geriatra.

Elaborar un plan terapéutico y de seguimiento Intervenciones multidimensionales sobre cada uno de los problemas detectados en las categorías comprendidas en la VGI: • Ejercicio físico, • fisioterapia, • estimulación cognitiva, • intervenciones nutricionales, • desprescripción de fármacos, etc. Este plan debe constar en la historia clínica y ser compartido con el equipo de salud. Debe contener metas razonables para cada intervención o medida, incluir un servicio de atención particular y un seguimiento para

SPEFAR - PERIFAR CODEINA

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asegurar el cumplimiento de los objetivos planteados y garantizar la continuidad de la atención.

Disminuir los efectos adversos de la hospitalización Debe evitarse la hospitalización tanto como sea posible, aplicando la VGI en los ancianos hospitalizados y actuando en consecuencia. En una reciente revisión en Cochrane la aplicación de la VGI y el aporte del Geriatra en la gestión de situaciones demostró importantes beneficios para los ancianos frágiles (9). Los ancianos vulnerables que fueron evaluados mediante la VGI y tratados con los fundamentos de la atención geriátrica integral, en contraste con la atención hospitalaria habitual, presentaron una mayor sobrevida, mayor cantidad de altas al domicilio, mejoría en las funciones cognitivas y menor probabilidad de deterioro. Puede también incluirse en este punto la implementación de protocolos y programas para reducir la frecuentación hospitalaria de pacientes frágiles institucionalizados (residentes de hogares para ancianos o residencias - “casas de salud”).

Implementar Servicios Geriátricos Se ha demostrado que la implementación de servicios geriátricos y articulados especialmente con el primer nivel de atención, obtienen mejores resultados en salud, a menor costo, con mayor satisfacción de pacientes y familias. Estos servicios comprenden las Unidades de Evaluación Geriátrica, las Unidades Geriátricas de Agudos (UGAs) y las Unidades de Media Estancia o Convalescencia en hospitales generales; los Servicios de Atención Geriátrica Domiciliaria y la inserción de la interconsulta con el Geriatra en la comunidad, especialmente en relación a la Medicina Familiar y Comunitaria y disciplinas generalistas. Se incluyen asimismo los servicios de cuidados de larga duración

(centros diurnos, residencias u hogares de ancianos, servicios de vivienda tuteladas) y una gama de servicios en el campo social, todos ellos focalizados en quienes son mayores frágiles.

Conclusiones Si somos capaces de identificar al paciente frágil, comprender la naturaleza, signos y síntomas de este síndrome, así como sus factores contribuyentes, podremos prevenir su aparición o tratarlo si se instala (1). • Las personas mayores frágiles tienen mayor riesgo de presentar eventos adversos (discapacidad, institucionalización, morbilidad, hospitalización y mortalidad) (1). • Existen marcadores clínicos, funcionales y biológicos identificables e intervenciones estandarizadas destinadas a diagnosticar la fragilidad, prevenirla y hasta cierto punto recuperarse. • Es muy importante integrar el Síndrome de Fragilidad a las estrategias de prevención, donde se deben agrupar todos los niveles de atención y de prevención (primaria, secundaria, terciaria, cuaternaria). A efectos prácticos deben implementarse o considerarse estrategias preventivas duales: prevención en mayores robustos o autoválidos y prevención en mayores frágiles. De esta manera se busca comprimir el impacto de la morbilidad y aumentar los años libres de discapacidad y dependencia, lo que redunda en un menor gasto y mejores resultados en salud. • Es fundamental encarar este problema de salud desde la perspectiva de la VGI y desarrollar modelos de atención geriátricos para detectar a los adultos mayores frágiles, proveerles de asistencia integral y continuada adecuada , así como cuidados anticipados y no solo en episodios de crisis o en agudizaciones. Recibido: 26 febrero 2014 Aprobado: 30 abril 2014

Bibliografía 1. Jauregui JR, Rubin RK. Fragilidad en el adulto mayor. Rev. Hosp. Ital. B. Aires, 2012; 32(2): 110-115 2. Martín Lesende I, Baztán Cortés JJ, Gorroñogoitia Iturbe A, Abizanda Soler P, Gómez Pavón J. Detección y manejo de la fragilidad en Atención Primaria; actualización. SIIC, 2012. 3. García CE. Evaluación y cuidado del adulto mayor frágil. Rev. Med. Clin, Condes - 2012; 23(1): 36-41. 4. Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, y col. Frailty in

older adults: Evidence for a phenotype. J Gerontol Med Sci 2001; 56:M146–56. 5. Rockwood K, Song X, MacKnight C, Bergman H, Hogan DB, McDowell I, y col. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. Can Med Assoc J 2005; 173: 489-95. 6. Vellas B, Cetac P, Morley JE. Implementing Frailty in Clinical Practice: We cannot wait. J Nutr Health Aging 2012; 16:7. 7. Morley JE, Malmstrom TK, Miller DK. A simple frailty questionnaire (FRAIL) predicts outcomes in middle aged African

Americans. J Nutr Health Aging 2012; 16:601–8. 8. Frailty: A time for action. Editorial / European Geriatric Medicine 2013; 4: 215–216. 9. Ellis G, Whitehead M, O’Neill D, Langhorne P, Robinson D. Evaluación geriátrica integral para pacientes de edad avanzada ingresados en el hospital (Revisión Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 7. Art. No.: CD006211. DOI: 10.1002/14651858. CD006211

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Revisión clínica

Dislipemia y actividad física Prevención primaria y secundaria Dr. Leonardo Schiavone Medico Deportólogo. Técnico Cineantropometrista Nivel 2 ISAK Secretario General Sociedad Uruguaya de Medicina del Deporte Asistente de la Cátedra de Medicina del Deporte y el Ejercicio Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: En nuestro país los factores de riesgo cardiovascular prevalentes son: hipertensión arterial, diabetes, obesidad, tabaquismo, dislipemia y sedentarismo. El tratamiento de la dislipemia se basa en: fármacos, dieta y ejercicio físico. Está demostrado que el ejercicio produce cambios favorables a nivel de lipoproteínas y lípidos plasmáticos y que la incidencia de enfermedad cardiovascular aumenta con altos niveles de LDL-C así como con bajos niveles de HDL-C. Existe una relación inversa entre el nivel de actividad física y los triglicéridos en sangre y el ejercicio además disminuye el tamaño de las partículas de VLDL. Los estudios sugieren que una combinación de ejercicio aeróbico con ejercicio de tonificación muscular, ya sea con máquinas o mancuernas, es recomendable para mejorar el perfil lipídico.

Palabras clave: sedentarismo, dislipemia, actividad física, ejercicio físico, prescripción.

Introducción Actualmente en las sociedades modernas como consecuencia de la tecnología, el confort y el consumismo nos encontramos con un estilo de vida predominantemente sedentario. Donde se presenta una reducción del gasto energético diario, ya que se han disminuido las tareas que insumían movimiento así como la actividad física recreativa. Por lo tanto, nos encontramos con un importante número de adultos con una disminución de su capacidad funcional y tolerancia a los esfuerzos físicos, sumado a una disalimentación con aumento sustancial del aporte energético, lo que lleva a un aumento en la incidencia de las enfermedades cardiovasculares (ECV). La prevención y el tratamiento de las dislipemias deben ser siempre considerados dentro del marco más amplio de la prevención de las ECV a nivel clínico (1). En Uruguay estas patologías son las primeras causas de mortalidad y morbilidad. Los factores de riesgo se encuentran presentes previamente a la manifestación de la E-mail: drleonardoschiavone@gmail.com

Abstract: In our country the prevalent cardiovascular risk factors are: hypertension, diabetes, obesity, dyslipidemia and physical inactivity. Treatment of dyslipidemia is based on: drugs, diet and exercise. It´s shown that exercise produces favorable changes in lipids liporpotein levels plasma and the incidence of cardiovascualr disease increases with high LDL-C and low HDL-C levels. There is an inverse relationship between the level of physical activity and blood tryglicerides and also exercise reduces the VLDL size. Studies suggest that a combination of aerobic exercise with muscle tone, either with machines or dumbbells is recommended to improve lipid profile.

Keywords: sedentarism, dyslipidemia, physical activity, exercise, prescription.

enfermedad, este es el motivo por el cual debemos realizar medidas preventivas de forma precoz. Según resultados de la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo realizada por el Ministerio de Salud Pública en el año 2009, la prevalencia es muy elevada de estos factores entre la población. Por lo tanto acciones sobre estos impactaran significativamente en la morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular. En nuestro país los factores de riesgo de mayor prevalencia son: hipertensión arterial (33%), diabetes mellitus (8%), obesidad 20% (según la Encuesta Nacional sobre Sobrepeso y Obesidad -ENSO 2-), tabaquismo (33%), dislipemia (33%), alimentación con escasa ingesta de frutas y verduras y sedentarismo (60%). El sedentarismo ha conducido a un aumento del número de enfermedades hipocinéticas (hipo: falta, cinética: movimiento) tales como: las enfermedades coronarias, la hipertensión arterial, la dislipidemia, la obesidad, los trastornos musculares y osteoarticulares. Se define como sedentarios a aquellas personas que comprenden el segmento menos activo de la población y

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Schiavone L

que se caracterizan por desempeñar tareas en las que se encuentran la mayoría del día sentado y que no realizan ejercicio o actividad física en su tiempo libre. El Colegio Americano de Medicina del Deporte (ACMS) define a la persona sedentaria como: “aquella que no realiza al menos 30 minutos de actividad física 5 o más veces a la semana”. Si bien los beneficios que presenta el ejercicio para la salud son conocidos, el sedentarismo sigue siendo un problema para la salud pública.

Beneficios de la actividad física y el ejercicio Debemos saber que cualquier aumento del nivel de actividad física ya es beneficioso para la salud. La relación entre actividad física y salud posee un comportamiento dosis-respuesta, por lo que realizando algo de actividad es mejor que no realizar nada y un mayor nivel de la misma, hasta cierto punto, es más beneficioso que un nivel inferior lográndose mejores niveles de condición física. La Tabla 1 resume los beneficios que conlleva la realización de actividad física y/o ejercicio físico. Los médicos especialistas en Medicina del Deporte y el Ejercicio tienen la obligación de promover, educar y motivar a sus pacientes para que incorporen la práctica de actividad física como parte de su estilo de vida. Los objetivos son: • Enlentecer la pérdida progresiva de la condición física. • Prevenir el desarrollo de ciertos tipos de cáncer (como por ej. colon, mama y cuello uterino). • Prevenir y tratar enfermedades degenerativas del aparato osteo-articular: artrosis, artritis, osteoporosis. • Prevenir y tratar ECV, como la cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad y la dislipemia.

Dislipemias Se ha demostrado que el ejercicio produce cambios favorables a nivel de lipoproteínas y lípidos plasmáticos y que la incidencia de ECV aumenta en asociación con altos niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), así como con bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). Entendemos por dislipemia o dislipoproteinemia a la alteración de la concentración de uno o más lípidos y/o lipoproteínas plasmáticas o tisulares, producidas por trastornos metabólicos congénitos, endocrinopatías, insuficiencia de órganos específicos o a causas externas (2). Es un hecho que la relación entre el aumento del colesterol plasmático y la enfermedad vascular aterosclerótica cumple todos los criterios de causalidad. En tal sentido la reducción de sus niveles disminuye el riesgo, habién26

Beneficios de la actividad física y ejercicios regulares Mejoramiento de la función cardiovascular y respiratoria • Aumento del consumo máximo de oxígeno resultado de adaptaciones centrales y periféricas. • Disminución de la ventilación/minuto a una intensidad submáxima absoluta dada. • Descenso de la demanda miocárdica de oxígeno ante intensidades submáximas de ejercicio. • Descenso de la frecuencia cardíaca y presión arterial a una intensidad submáxima dada. • Incremento de la densidad capilar muscular esquelética. • Incremento del umbral de acumulación de lactato en sangre relacionado al ejercicio. Reducción de factores de riesgo para enfermedad coronaria • Descenso de presión arterial sistólica y diastólica de reposo. • Aumento plasmático de lipoproteínas de alta densidad y descenso de triglicéridos. • Reducción de grasa corporal total e intraabdominal. • Reducción de los requerimientos de insulina y mejora de la tolerancia a la glucosa. • Reducción de la adhesividad y agregabilidad plaquetaria. Disminución de morbilidad y mortalidad • Prevención primaria • Niveles aumentados de actividad se asocian con menor incidencia de enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, stroke, diabetes tipo 2, cáncer de colon y de mama y litiasis vesicular. • Prevención secundaria • Disminución de la mortalidad cardiovascular y por toda causa en pacientes postinfarto agudo de miocardio, que participan en programas de rehabilitación cardíaca. Otros beneficios • Disminuye la ansiedad y depresión. • Mejora la funcionalidad e independencia en adultos mayores. • Genera sensación de bienestar. • Mejora el rendimiento laboral, recreacional y en actividades deportivas. • Disminuye el riesgo de caídas y lesiones en pacientes añosos. Terapia efectiva para el mejor manejo de un número considerable de enfermedades crónicas Tabla 1 en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 25-33

Dislipemia y actividad física

dose demostrado que un descenso del 10% de colesterol plasmático se asocia a una disminución de un 25% en la incidencia de enfermedad arterial coronaria luego de 5 años. Del mismo modo, una reducción de LDL-C de 40 mg/dL se acompaña de una disminución del 20 % en los episodios de cardiopatía isquémica. La evidencia también ha demostrado que los niveles aumentados de triglicéridos (TG) son un factor de riesgo independiente para coronariopatía, donde el aumento de 88 mg/dL se ha asociado a un incremento del riesgo de 14% para hombres y 37% para mujeres. En la Tabla 2 se muestra la asociación entre lípidos y lipoproteínas con el riesgo para coronariopatía junto a la modificación de sus niveles con el ejercicio.

Fisiopatología La dislipemia es la alteración de los lípidos que se vincula con las coronariopatías. Puede ser primaria (en relación a trastornos genéticos) o secundaria a otras enfermedades, a factores ambientales, a la alimentación, al estrés y a drogas. Está demostrado que niveles de Colesterol Total (CT) de 300 mg/dL mantenidos durante 5 años determina aumentos de entre 3 a 5 veces en el riesgo de desarrollar coronariopatía. Un valor elevado del índice CT/HDL-C incrementa de 4 a 9% el riesgo de enfermedad coronaria y si asocia hipertrigliceridemia llega al 11 %. La evaluación inicial de lípidos en sangre que se sugiere realizar mediante perfil lipídico es: colesterol, TG, HDL, VLDL y LDL(3). Alternativamente puede considerarse la dosificación de apo B y la relación apo B/apo A1, que se ha encontrado

ser al menos buenos marcadores de riesgo en comparación con los parámetros lipídicos tradicionales (3). En el desarrollo de aterosclerosis encontramos que las diferentes lipoproteínas influyen de la siguiente manera: LDL: se reconoce su relación con cardiopatía isquémica ya que ocasiona disfunción endotelial, produciendo accidente de placa, formación de trombo y obstrucción coronaria aguda. Bajos valores disminuye la incidencia y mortalidad de la cardiopatía isquémica. En ensayos clínicos se ha demostrado que cada 40 mg/dL en la reducción de LDL se asocia con la correspondiente reducción del 22% en la morbi-mortalidad por ECV (4). TG: actualmente es un tema de debate. Parecen estar más relacionados con descensos del HDL-C, obesidad y síndrome de resistencia a la insulina, los cuales están directamente vinculados con aumentos en el riesgo para enfermedad coronaria. Se los considera un factor de riesgo para enfermedad vascular periférica, así como enfermedad coronaria en mujeres y pacientes diabéticos. Niveles en ayunas > 150 mg/dL corresponde a riesgo cardiovascular aumentado. El consumo de alcohol tiene un gran impacto negativo en los niveles de TG. Incluso una pequeña cantidad de alcohol ejerce efectos perjudiciales si sólo la ingesta sobrepasa lo que se considera un consumo moderado (hasta 1-2 bebidas/día correspondiente a 10-30 g/día) (5). HDL: su descenso se asocia con mayor riesgo de cardiopatía isquémica, independiente del LDL-C. Concentraciones de HDL-C < 40mg/dL en varones y < 45mg/dL en mujeres se consideran marcadores de riesgo cardiovascular aumentado. Sobre sus niveles influyen factores genéticos y externos tales como tabaquismo, sedentarismo, obesidad y fármacos como los betabloqueantes.

Lípidos y lipoproteínas plasmáticas: relación con el riesgo coronario y efectos del ejercicio Lípido/Lipoproteína Relación c/riesgo coronario Efecto del ejercicio Quilomicrón

+++

Ninguno

VLDL

Disminución

IDL*

Disminución o sin cambio

LDL

+++++

Disminución o sin cambio

Lp(a)*

+++++

Sin cambio o poco impacto

HDL2*

Aumento

HDL3*

Disminución

Colesterol

+++++

Sin cambio

Triglicéridos

Disminución

(*) IDL: intermédiate-density lipoprotein, es el resultado de la remoción de triglicéridos desde las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Lp(a): lipoprotein (a), resultado de una modificación covalente sobre la apolipoproteina B100 de las lipoproteinas de baja densidad (LDL). HDL3: partículas de HDL recién secretadas por el hígado ricas en colesterol esterificado por acción de la enzima lecitin-colesterol acyltransferasa; HDL2: resultado de la expansión que ejerce el colesterol esterificado sobre las partículas de HDL3 lo que produce la conversión en HDL2, ahora en condiciones de reaccionar con quilomicrones o VLDL remanentes por medio de la enzima transferasa de colesterol esterificado, cediendo colesterol esterificado y enriqueciéndose de triglicéridos. Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation 2002; 22:385-398. Tabla 2 en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 25-33

Schiavone L

Por cada kilogramo de disminución del peso corporal cuando la reducción de peso se ha estabilizado genera un aumento de 0,4 mg/dL HDL(6). La actividad aeróbica física que corresponde a un gasto total de energía de entre 1500 y 2200 kcal/semana, por ejemplo, 25-30 km de caminar a paso ligero por semana puede aumentar HDL de 3,1-6 mg/dL (6).

Tratamiento El objetivo fundamental del tratamiento de las dislipidemias es la prevención primaria y secundaria de la ateroesclerosis y sus complicaciones, fundamentalmente la cardiopatía isquémica, el accidente cerebrovascular isquémico y la arteriopatía obstructiva. Todas las medidas que se plantean deben ser iniciadas precozmente y deben ser completas y continuas. El tratamiento de la dislipemia se basa en 3 elementos básicos: • los fármacos, • la dieta y • el ejercicio físico. Estos últimos son la medida inicial que debe adoptar el paciente, generando así un cambio de hábito saludable que deber mantenerlo durante toda su vida.

Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico se indica en aquellos pacientes que mantienen elevados los niveles de lípidos, luego de cumplir correctamente el tratamiento higiénico y dietético durante 6 meses. También se puede iniciar cuando las cifras de LDL son igual o mayor a 190 mg/ dL o mayor o igual a 160 mg/dL si además tiene otros 2 factores de riesgo. Es un tratamiento altamente efectivo, generalmente bien tolerado y es utilizado para reducir los niveles de lípidos y lipoproteínas. No obstante queremos resaltar que los cambios de hábitos a nivel de la actividad física y la alimentación son imprescindibles, actualmente son considerados adyuvantes del tratamiento farmacológico. La elección del fármaco dependerá del paciente y de los objetivos buscados. Estatinas: son el tratamiento farmacológico de inicio para la mayoría de los trastornos lipídicos y lipoproteicos. El ejercicio vigoroso puede ocasionar rabdomiólisis y es más frecuente en pacientes que asocian las estatinas con otros agentes hipolipemiantes, con ciclosporina, macrólidos y derivados azólicos. Otros fármacos como fibratos, niacina e inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares tienen su indicación específica dependiendo del trastorno, ejerciendo sus efectos sobre los distintos componentes del metabolismo lipídico. 28

Tratamiento higiénico-dietético Plan nutricional Un plan nutricional inadecuado es un factor de riesgo cardiovascular modificable y su corrección es un elemento muy importante en el tratamiento de la dislipemia. Es sabido que la cantidad y calidad de las grasas está estrechamente vinculado con el perfil lipídico. Dietas ricas en ácidos grasos saturados y colesterol aumentan los niveles de LDL con incremento de riesgo de enfermedad coronaria. Mientras que dietas ricas en ácidos grasos insaturados, especialmente con omega 3, presentan baja incidencia de coronariopatía. Además la ingesta hipocalórica y rica en grasas se asocia a mayor prevalencia de obesidad. Desde el punto de vista nutricional es importante seguir la siguiente recomendación: “disminución de las grasas totales hasta el 30% de las calorías totales, donde las grasas saturadas deberían ser menor al 7%. No se recomienda adoptar dietas hipograsas, por el riesgo de generar un descenso no deseado de HDL. Por lo tanto no disminuir el consumo de grasas totales por debajo del 25% (16). La FDA ha aprobado el uso de omega 3, ácido graso poliinsaturado derivado de pescados de agua fría, como un complemento de la dieta si los TG exceden de 496 mg/dL. La reducción media de TG es 30% y el beneficio parece ser dosis dependiente (7). Ejercicio físico El otro gran pilar en el tratamiento de las dislipemias es el ejercicio físico. Pero antes de abocarnos a este tema debemos saber diferenciar los términos Actividad Física y Ejercicio, ya que normalmente son confundidos. La Actividad Física se define como cualquier movimiento corporal producido por los músculos esqueléticos que tienen como resultado un gasto de energía. El Ejercicio Físico es un tipo de Actividad Física planificada, estructurada y repetitiva que tiene como fin la mejora de uno o más de los componentes del fitness o condición física relacionada con la salud, como son la resistencia cardio-respiratoria, la composición corporal, la fuerza y resistencia muscular y la flexibilidad. Se recomienda consultar al médico especialista del deporte y ejercicio a toda persona antes de iniciar un programa de ejercicio para realizar un Examen Médico Pre-Participativo (EMPP). Examen médico pre-participativo El EMPP es fundamental en medicina preventiva, consiste en la evaluación del estado de salud del individuo previo a un programa de ejercicio y actuar en consecuencia para evitar la aparición o enlentecer la progresión y complicaciones de las patologías. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 25-33

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Dislipemia y actividad física

La realización del examen médico previo tiene muchas indicaciones, pero la de mayor importancia es para la detección de factores que aumenten el riesgo de sufrir una complicación cardiovascular durante el esfuerzo, siendo la complicación más temida la muerte súbita del individuo. Debemos saber que no existe forma de eliminar totalmente el riesgo de sufrir complicaciones o muerte durante el ejercicio. Sin embargo el riesgo de muerte súbita durante el ejercicio es menor en las personas regularmente activas. “Todos los hombres y mujeres deberían preocuparse por ir al médico y ser controlados antes de tomar la decisión de realizar ejercicio regularmente, ya que el riesgo que esto implica hacia su salud es mucho mayor que el hecho de ser activos” P. Astrand. El EMPP tiene como objetivos: • Aumentar la seguridad en la práctica de ejercicio tanto en pacientes sanos como en pacientes con diferentes patologías. • Valorar el estado de salud integral y detectar la presencia de enfermedades crónicas degenerativas no transmisibles o factores de riesgo para desarrollarlas y estratificar el riesgo. • Detectar cualquier condición que limite la participación en programas de ejercicio o que predisponga al individuo a padecer una lesión cardiovascular o musculoesquelética por el esfuerzo. • Conocer el nivel de condición física del individuo. • Valorar la tolerancia al esfuerzo. Como resultado final se identificará al individuo como apto, no apto o apto condicional para realizar ejercicios, se estratificará el riesgo de padecer una complicación cardiovascular y se tendrá conocimiento de la condición física actual del individuo (16). Entonces antes de iniciar un programa de ejercicio físico se debe valorar en los pacientes con dislipemias la existencia de otros factores de riesgo cardiovascular y la concomitancia de otras enfermedades subclínicas. Se debe realizar una valoración previa detallada que incluya la anamnesis y examen físico exhaustivo. Dentro de la paraclínica complementaria se solicitará perfil lipídico, el cual será la guía de conducción del tratamiento. Asimismo debemos contar con glicemia, función renal, uricemia y exámen de orina. Como estudios paraclínicos funcionales cardíacos se debe solicitar un electrocardiograma y una prueba ergométrica graduada acorde a las condiciones del paciente. Con la valoración clínica y los estudios paraclínicos descritos es posible la prescripción del ejercicio más adecuada a los factores de riesgo y a la condición física del sujeto. Resulta fundamental en esta etapa la información nutricional habitual para corregir los malos hábitos alimentarios.

Debemos controlar algunas variantes cineantropométricas, como son el perímetro abdominal (también llamado perímetro de cintura) y el índice cintura/cadera (8). La medida del perímetro abdominal mayor o igual a 102 cm en el hombre y 88 cm en la mujer es un marcador de riesgo cardiovascular de relevancia (8). El índice cintura/cadera con valores superiores de 0.8 en la mujer y 1.0 en el hombre, indican la presencia de obesidad abdominovisceral asociada a un riesgo cardiovascular aumentado (8). • Prescripción de ejercicio en el paciente con dislipemia Al planificar la actividad y prescribir se deben respetar los principios generales del entrenamiento. Estos son el principio de la individualidad, la progresividad, la especificidad, la variabilidad y la relación carga y recuperación. Como objetivo tendremos el aumento del gasto calórico que nos lleve a modificar el perfil lipídico. Los ejercicios prolongados con requerimientos energéticos de 1200 Kcal o más poseen mayor impacto sobre el perfil de los lípidos y las lipoproteínas. Toda prescripción de actividad física programada debe ser dinámica y contemplar: • tipo de ejercicio, • intensidad, • duración de la sesión, • frecuencia semanal y • progresión del ejercicio. Toda sesión de ejercicio deberá incluir una entrada en calor, la sesión de ejercicio propiamente dicha y una vuelta a la calma. Tipo: se recomienda actividades aeróbicas que involucren grandes grupos musculares, a las que habrá que incluir los ejercicios de fortalecimiento muscular mínimo 2 veces/ semana. Intensidad: moderada, entre 40% y 75% de la frecuencia cardíaca de reserva. Duración: mínimo de 30 minutos a 60 minutos diarios. Sin embargo, como estrategia para mantener un peso corporal acorde se recomienda 60 min/día durante la mayoría de los días. Una alternativa efectiva es acumular la totalidad de los minutos recomendados en varias sesiones de ejercicio diario de 10 minutos de duración. Frecuencia: mínimo 3 o 4 sesiones. Ideal de 5 o más días a la semana a fin de maximizar el gasto calórico. Progresión: aumento gradual de la duración diaria y luego de la intensidad. Debemos considerar que si el paciente asocia otras condiciones como la hipertensión arterial, síndrome metabólico y/o diabetes mellitus el plan de ejercicios será modificado.

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Schiavone L

ICU VITA ROSULIP

Efectos luego de un programa de entrenamiento físico en el perfil lipídico Cuanto más deteriorado se encuentra el perfil lipídico al inicio, mayores son los cambios en la respuesta al ejercicio. El perfil lipídico en los individuos con mayor nivel de actividad física, se asocia según estudios retrospectivos, a un menor riesgo cardiovascular. Se recomienda el ejercicio aeróbico para revertir las alteraciones lipídicas, especialmente en sujetos con alto riesgo cardiovascular. Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico fue efectivo para incrementar significativamente los niveles de HDL-C y disminución de TG circulantes, especialmente en varones con factores de riesgo cardiovascular. En general, el sexo femenino presenta una respuesta al ejercicio menos favorable que el varón, se postulan factores fisiológicos y metabólicos como una menor masa muscular, mayor porcentaje de grasa corporal, distribución diferente de la grasa corporal, ciclos menstruales fluctuantes, uso de anticonceptivos orales, estados menopáusicos y terapia de reemplazo hormonal, que conducen a grandes variaciones en el metabolismo lipídico (9,10,11,12,16).

HDL-C Durstine y cols. sugieren que es necesario un gasto calórico mínimo de 1200 Kcal/semanales para que 32

los niveles de HDL aumenten en forma significativa. Por otra parte, los niveles de HDL no parecen estar influenciados por los valores basales, cambios de peso corporal, edad o sexo; en cambio la dieta puede afectar esos valores (13). La actividad física incrementa los niveles séricos de HDL-C de manera dosis-dependiente en relación al gasto energético. Esto se explica porque se produce un aumento de la sensibilidad a la insulina a nivel de los tejidos periféricos. De forma concomitante se incrementa en la actividad de la Lipo Protein Lipasa (LPL) en el músculo y el tejido adiposo proporcionando más sustrato para generar más HDL. La influencia del ejercicio en el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas se debe a la inducción de una mayor sensibilidad a la insulina, que disminuye la lipólisis e indirectamente la secreción de VLDL hepática. La inducción de la LPL favorece el catabolismo de las VLDL y el paso de HDL3 a la forma más protectora de la aterogénesis, la HDL2. Distintos estudios han mostrado que las concentraciones de HDL-C son de 4 a 24 mg/dL más altas en sujetos que tienen elevado grado de actividad física y en los sujetos que realizan entrenamiento de tipo aeróbico, en comparación con los sujetos menos activos. En el estudio HERITAGE luego de un programa de entrenamiento de 20 semanas de duración, la HDL-C en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 25-33

Dislipemia y actividad física

aumentó 3,6% sin diferencias entre sexo en sujetos normolipémicos (14). Es importante considerar la hemodilución fisiológica que se produce por efecto del entrenamiento crónico de resistencia donde la expansión del plasma, aún con incrementos en los niveles de HDL-C, puede determinar que su concentración plasmática no varíe o incluso se reduzca. Casi todos los estudios realizados han mostrado que las proporciones LDL-C/HDL-C y CT/HDL-C se reducen luego del entrenamiento de resistencia con disminución concomitante del riesgo (16,17). Se considera que la genética tiene un papel muy importante en la respuesta de las HDL-C frente al ejercicio. Los efectos del ejercicio se ven influidos por el polimorfismo de Apo E2, reduciendo la unión de Apo E a LDL.

TG Está demostrado que existe una relación inversa entre el nivel de actividad física y la concentración sérica de TG. El ejercicio afecta a los TG en forma más significativa en hombres que en mujeres. Se demostró en un programa de 20 semanas de entrenamiento que en hombres se produce un descenso del 15% de los TG. Las mayores reducciones en la concentración de TG luego de un plan de ejercicios programado, se producen en personas previamente sedentarias con niveles basales de TG aumentados. Sujetos con concentraciones iniciales no tan elevadas también presentan alguna reducción en los niveles luego de cumplido el plan de entrenamiento. El ejercicio además de descender los niveles de TG también disminuye el tamaño de las partículas de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Los niveles eleva-

dos de TG se suelen asociar a bajos niveles de HDL-C, de manera característica en pacientes con síndrome metabólico (16,17).

CT La mayoría de los estudios no concluyen afirmativamente la existencia de cambios en los niveles de CT sérico inducidos por el ejercicio. Se ha observado en sujetos con mayor nivel de actividad física la concentración de CT no es diferente a la de los sedentarios (16,17).

LDL-C La influencia del ejercicio sobre la concentración plasmática de LDL-C, se observan descensos de poca cuantía, 5-10%, y este efecto beneficioso es más frecuente si se acompaña de una reducción en la cantidad de masa grasa. La mayoría de los estudios recogidos en dos revisiones no sugieren efectos significativos de la actividad física sobre los niveles de LDL(13,15,16,17). En cuanto al tipo de ejercicio en pacientes con dislipemia, el entrenamiento de la fuerza y la resistencia muscular y su acción sobre las lipoproteínas, las investigaciones realizadas no evidencian asociación consistente. Las razones no son conocidas completamente siendo probable que estén vinculadas al total de calorías consumidas y al volumen de ejercicio completado. Los estudios sugieren que una combinación de ejercicio aeróbico con ejercicio de tonificación muscular, ya sea con máquinas o mancuernas es recomendable para mejorar el perfil lipídico. Recibido: 2 setiembre 2013 Aprobado: 5 marzo 2014

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EUROFARMA TALIS

Caso Clínico

Terapéutica de la Diabetes Mellitus Tipo 2 en el adulto mayor – Puesta al día y Caso Clínico –

Dra. Soad Ayul*, Dra. Natalia LLadó*, Dra. Mariana Rodríguez - Milhomens** *Asistente, ** Residente. Departamento de Geriatría del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Universidad de la República. Facultad de Medicina. Montevideo, Uruguay.

Resumen: El tratamiento de la diabetes 2 en el adulto

Abstract: Treatment of type 2 diabetes in the elderly is a

mayor es un genuino desafío clínico, dado que los ancianos constituyen una población de individuos muy heterogéneos; con diferente capacidad funcional y cognitiva, con diversos grados de comorbilidad y con distintas expectativas de vida. La tendencia a aconsejar objetivos de controles glucémicos estrictos junto al uso de terapias combinadas (antidiabéticos orales mas insulina) han aumentado el riesgo de hipoglucemias en la población anciana. En pacientes ancianos con integridad funcional y cognitiva, con buena expectativa de vida, los objetivos de control terapéutico deben ser similares a los de los sujetos más jóvenes. Un objetivo de HbA1c entre 7 y 7,5% puede ser razonable en estos casos. En ancianos con deterioro funcional o cognitivo o con una esperanza de vida limitada, el objetivo de control glucémico puede ser menos estricto, valores de HbA1c entre 7,6 y 8,5% parecen más adecuados en este segundo escenario. Los objetivos en el tratamiento de la Diabetes mellitus tipo 2 en el paciente anciano son: evitar la discapacidad o en caso de que esta haya aparecido, limitar su progresión procurando una mejor calidad de vida; evitar los efectos secundarios del tratamiento y tener una visión global del paciente.

genuine clinical challenge, since the elderly are a very heterogeneous population of individuals; with different functional and cognitive ability, with varying degrees of comorbidity and different expectations of life. The tendency to advise strict glycemic control targets by the use of combination therapies (oral antidiabetic more insulin) increased the risk of hypoglycemia in the elderly population. The tendency of advising strict glycemic controls together with the use of combined therapies (oral antidiabetic drugs plus insulin) has increased the risk of hypoglycemia in the elderly population. In elderly patients with functional and cognitive integrity, with high life expectancy, the therapeutic control objectives are similar to those for young subjects. An objective HbA1c between 7 and 7.5% may be reasonable in such cases. In older adults with functional or cognitive impairment or with a shortened life expectancy, the glycemic control objective can be less strict, that is, HbA1c values between 7.6 and 8.5% seems more appropriate in this second scenario. The objectives of the Diabetes Mellitus type 2 treatment in the elderly patient are: avoid disability or if it already exists, limit its progression trying to obtain a better quality of life; avoid the side effects of treatment and have a comprehensive view of the patient.

Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2, adulto mayor, tratamiento.

Keywords: Type 2 diabetes mellitus, elderly, treatment.

Introducción La diabetes mellitus (DM) es una alteración metabólica de etiología múltiple caracterizada por hiperglucemia crónica, que cursa con alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas; debido a una secuencia de defectos en la secreción o la acción de la insulina o una combinación de ambas. En el presente artículo se realiza una puesta al día a partir de una revisión bibliográfica actualizada y se presenta un caso clínico de interés. E-mail: soadayul@gmail.com

Los criterios diagnósticos están bien definidos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y se describen a continuación: • Dos glucemias de ayuno mayores o iguales a 126 mg/dl. • Glucemia al azar mayor a 200 mg/dl y síntomas típicos de diabetes. • Glucemia a las 2 horas de PTOG mayor a 200 mg/dl. • Hemoglobina glicosilada mayor o igual a 6.5% (1). La cantidad total de ancianos diabéticos va a aumentar en un futuro cercano por dos aspectos: • Por un lado el envejecimiento poblacional y por otro • La asociación de dicha población envejecida con la prevalencia de mayores patologías y declinación funcional vinculadas al envejecimiento poblacional.

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Ayul S, LLadó N, Rodríguez-Milhomens N

Modificaciones del estilo de vida - Dieta y Ejercicio

En nuestro país el último censo del año 2011 muestra una cifra de 14,6% de adultos mayores de 65 años. Además la prevalencia de la DM crecerá de forma considerable. Las proyecciones de diversos estudios estiman que las cifras de diabéticos aumentarán de 12 millones actuales a 39 millones en el 2050 (2). En las personas mayores la DM tipo 2 presenta muchas características diferentes que determinan que deba ser particularmente considerada. En esta población los objetivos deben ser individualizados incorporando a las decisiones la opinión del paciente y en muchos casos la del cuidador. Aunque las opciones terapéuticas son las mismas que para los más jóvenes, las metas son claramente diferentes, no se basarán en aumentar la expectativa de vida sino en mejorar su calidad (3). La población anciana es muy heterogénea lo que hace imprescindible una valoración geriátrica integral del paciente para planificar objetivos terapéuticos individualizados (4). Se han definido una serie de recomendaciones sobre el manejo de la DM 2 en el anciano, que se describen a continuación (5): • En pacientes ancianos con integridad funcional y cognitiva, con buena expectativa de vida, los objetivos de control terapéutico deben ser similares a los de los 36

sujetos más jóvenes. Un objetivo de HbA1c entre 7 y 7,5% puede ser razonable en estos casos. • En ancianos con deterioro funcional o cognitivo y/o con una esperanza de vida limitada, el objetivo de control glucémico puede ser menos estricto ( HbA1c entre 7,6 y 8,5%). En todos los casos resulta prioritario evitar las hipoglucemias así como hiperglucemias sintomáticas. Dada la mayor predisposición de los ancianos a las hipoglucemias y sus graves consecuencias deberían priorizarse las terapias antidiabéticas que minimicen el riesgo de episodios hipoglucémicos. La hipoglucemia es la complicación aguda más frecuente del tratamiento de la DM, con secuelas potencialmente devastadoras en el anciano. El riesgo de hipoglucemia no se distribuye de forma homogénea en la población anciana, siendo mayor en aquellos pacientes muy ancianos (mayores de 80 años), con deterioro funcional, en aquellos con elevada comorbilidad, con institucionalización permanente o pacientes con deterioro cognitivo o demencia; en estos últimos el riesgo es 3 veces mayor (6,7). La DM en el anciano duplica el riesgo de deterioro funcional, especialmente en la población más frágil, contribuye a la aparición o agravamiento de los síndromes geriátricos (caídas, incontinencia urinaria, depresión, demencia, dolor persistente) y comporta una mayor vulnerabilidad en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 35-39

Diabetes Mellitus Tipo 2

para padecer otras comorbilidades, que a su vez agravan el efecto sobre la independencia funcional, la calidad de vida y otras complicaciones asociadas (hospitalización, institucionalización permanente y muerte). Este impacto de la DM tipo 2 sobre la función, muy superior al impacto sobre la expectativa de vida, resulta de importancia crítica para definir los objetivos terapéuticos a conseguir. Otra consideración diferencial básica respecto a la población general con DM es el factor tiempo. Los beneficios asociados al control glucémico requieren un período de 5 a 10 años para la reducción de las complicaciones microvasculares y de unos 30 años para disminuir la mortalidad cardiovascular, por tanto el tiempo de evolución de la DM y la expectativa de vida total y activa del paciente resultan de gran importancia a la hora de planificar los objetivos terapéuticos Los objetivos a conseguir con el tratamiento de la DM 2 en el paciente anciano son: • Evitar la discapacidad o limitar su progresión, procurando una mejor calidad de vida. • Evitar los efectos secundarios al tratamiento, en especial los más asociados a deterioro (hipoglucemias, caídas). • Tener una visión global del paciente (8).

Consideraciones sobre el tratamiento de la DM Tipo 2 La dieta y el ejercicio son fundamentales en el tratamiento a lo largo de toda la vida del paciente diabético, pero es importante resaltar que las dietas muy hipocalóricas, que a menudo conllevan una ingesta proteica baja, deben evitarse en el anciano, dado que incrementan el riesgo de hipoglucemias. Además en edades avanzadas es frecuentae la obesidad sarcopénica, una condición caracterizada por un IMC elevado y baja masa muscular, por lo que las dietas muy restrictivas pueden empeorar la sarcopenia, una condición que se asocia a deterioro funcional, riesgo de caídas e institucionalización. La importancia del ejercicio físico está infravalorada en los pacientes mayores. Existen evidencias sobre la utilidad de programas adaptados de ejercicio físico de resistencia, con o sin ejercicio aeróbico complementario tanto en prevención de sarcopenia, caídas y deterioro funcional, como en la mejoría del control glucémico y de la calidad de vida. Como norma general del tratamiento farmacológico es recomendable iniciarlo con fármacos antidiabéticos a dosis bajas y titularlas progresivamente, no siendo necesario habitualmente alcanzar sus dosis máximas, puesto que aumenta la aparición de efectos secundarios sin incrementos significativos de eficacia (8).

Biguanidas La metformina es el fármaco de elección en el paciente con y sin sobrepeso y ha demostrado reducciones superiores al 30% en la mortalidad y en las complicaciones (macrovasculares y microvasculares). El riesgo de acidosis

láctica es muy bajo si se respetan sus contraindicaciones: alcoholismo, insuficiencia renal o hepática y en general, cualquier condición que favorezca la hipoxia tisular. La metformina está contraindicada en pacientes con filtrado glomerular menor a 60 ml/min aunque en el último algoritmo planteado por la ADA se considera seguro hasta un clearence de creatinina de 30 ml/min. Se debe empezar con un comprimido al día (850 mg) en la comida principal para mitigar los frecuentes efectos adversos gastrointestinales. Las dosis deberían incrementarse cada 1-2 semanas hasta un máximo de 2.200 mg, según la respuesta clínica. El 85% de los pacientes consiguen la máxima reducción de HbA1c (2%) con dosis de 2.000 mg, sin obtener reducciones adicionales cuando se llega a los 2.500 mg. El efecto secundario más frecuente es la diarrea (30%), que es dosis-dependiente, autolimitada y transitoria y suele remitir al reducir la dosis. Un 5% de los pacientes no toleran ni siquiera la dosis mínima. También es útil en el tratamiento combinado, asociada con insulina.

Sulfonilureas Su mecanismo de acción se basa en el aumento de la secreción de insulina pancreática en fase tardía, en respuesta a los estímulos fisiológicos sobre todo a la hiperglucemia. En monoterapia consiguen un descenso de 1,5 puntos de HBA1c. La glibenclamida es la más potente de este grupo, presenta mayor riesgo de hipoglucemias, hiperinsulinemia y aumento de peso. Su uso está desaconsejado en el adulto mayor, dado que puede generar hipoglucemias graves y prolongadas, con consecuencias devastadoras. Por lo cual debe considerarse siempre el riesgo-beneficio en esta población. Sería preferible el empleo de la Glimepirida o de la Gliclazida, que además aportan la ventaja de la dosis única diaria. Para reducir este riesgo, se recomienda: valorar la edad y la función renal, iniciar el tratamiento con dosis bajas con incrementos cada 1-2 semanas, revisar las interacciones farmacológicas y el consumo de alcohol. Las contraindicaciones de las sulfonilureas son la alergia a las sulfamidas, la insuficiencia renal o hepática grave.

Glinidas Las Glinidas, como la repaglinida, son secretagogos de acción rápida. Tienen mayor efecto sobre la hiperglucemia posprandial y menor riesgo de hipoglucemias e incremento de peso. No están contraindicadas en caso de insuficiencia renal o hepática leve. Serían útiles en pacientes en los que predominan las hiperglucemias posprandiales cuando el riesgo de las hipoglucemias es alto (ancianos, insuficiencia renal) y en casos de imposibilidad para seguir horarios regulares de alimentación. Deben administrarse inmediatamente antes de las comidas.

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Caso clínico

Paciente de sexo masculino, 73 años. Viudo, vive con una hija y nietos.

Valoración médica

Examen físico

Diabetes mellitus tipo 2. Retinopatía diabética, en control con oftalmólogo. Hipertensión arterial crónica. Dislipemia. FARMACOS: Glibenclamida 5 mg con el almuerzo y cena. Enalapril 10 mg/día. Atorvastatina 10 mg post-cena y Ácido acetilsalicílico 100 mg con el almuerzo.

Vigil, bien orientado en tiempo y espacio. Eupneico. PA: 130/80 mmHg. IMC: 32 Kg/m2 P y M: normocoloreadas, lengua húmeda. CV: ritmo regular 72 cpm, 2º ruido acentuado en foco aórtico, no soplos. No edemas de miembros inferiores. PP: buena entrada de aire bilateral, no estertores. ABD: blando, depresible e indoloro SNM: Disminución de agudeza visual. No déficit de fuerzas, reflejos osteotendinosos presentes y simétricos. Sin alteraciones a nivel de la sensibilidad superficial ni profunda. Coordinación sin alteraciones. Estática y marcha: sin alteraciones. Velocidad de la marcha: 1 m/seg. “Up and go” cronometrado: 10 seg.

Valoración mental Sin trastornos cognitivos ni síntomas depresivos.

Valoración funcional Abandonó actividades avanzadas de la vida diaria hace aprox. 4 meses, luego de experimentar caídas a repetición. Las mismas son intra y extradomiciliarias, precedidas de mareos y sudoración. Todas ellas coinciden con cifras de hipoglucemias constatadas por médico de emergencia móvil. No traumatismo encefalocraneano ni pérdida de conocimiento. No fracturas. Paciente relata que hace 6 meses le indican tratamiento con glibenclamida. Mantiene actividades instrumentales y básicas de la vida diaria (Índice de Katz A, Lawton y Brody 8/8)

Organos de los sentidos Disminución de la agudeza visual, a causa de su retinopatía diabética. Audición sin alteraciones.

Paraclínica Hemograma: Hb 14 g/dl. Hto 45%. Leucocitos: 7000/mm3. Plaquetas: 180000/mm3 Creatininemia: 0,90 mg/dl. Azoemia: 0,40 mg/dl. Ionograma: Na+: 140 mmEq/l, K+: 4,0 mmEq/l. TSH: 2,44 ug/ml. Glicemia en ayunas: 0,80 mg/dl. Hb Glic.: 6%.

Inhibidores de la alfaglucosidasa

Inhibidores de la di peptidil peptidasa 4 (DDP-4)

Los inhibidores como la acarbosa o el miglitol están indicados cuando predominan las hiperglucemias posprandiales y las glucemias basales son moderadas o existe contraindicación a otros fármacos. Los efectos gastrointestinales son frecuentes presentando flatulencia en el 30-60% de casos y diarrea en el 16%.

En este grupo se encuentran la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina. Son fármacos orales muy bien tolerados, no generan hipoglucemia ni aumento de peso. No presentan interacciones medicamentosas significativas lo que les convierte en una opción terapéutica muy atractiva para el tratamiento de la DM en el anciano. Puede suponer una opción eficaz y bien tolerada para el tratamiento en pacientes que presenten un control inadecuado de glucemia con dieta y ejercicio más un agente oral en monoterapia (metformina o glitazonas). No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Los datos de seguridad en sujetos con mayor o igual a 75 años son muy limitados con sitagliptina, saxagliptina y linagliptina. Solo la vildagliptina dispone en la actualidad de un estudio específico que avala su empleo en pacientes de edades avanzadas.

Glitazonas La principal indicación de la rosiglitazona y pioglitazona es el tratamiento combinado con metformina o sulfonilureas, aunque también pueden usarse en monoterapia en los pacientes con obesidad que no toleran la metformina. Recientemente se han publicado varios trabajos que cuestionan el empleo de este grupo farmacológico debido a efectos secundarios deletéreos con aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica. 38

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Diabetes Mellitus Tipo 2

Comentarios Hemos visto un paciente de 73 años, que presenta una declinación funcional de 4 meses de evolución a causa de hipoglicemias, las cuales motivaron caídas a repetición. Si bien se debe tener en cuenta que las caidas en los adultos mayores son multifactoriales, en este paciente identificamos como su causa principal los episodios de hipoglucemia. Estos comienzan a presentarse luego de iniciar tratamiento con un hipoglucemiante oral -glibenclamida)-, el cual fue indicado para el control de la glucemia en un paciente diabético tipo 2. Se trata de un anciano con comorbilidades, todas ellas relacionadas con factores de riesgo cardiovasculares; polifarmacia (4 o más fármacos), en este caso inadecuada a causa del hipoglucemiante oral como se verá más adelante.

Sin alteraciones a nivel cognitivo ni afectivo. Con disminución de la agudeza visual como repercusión microangiopática de la diabetes. No debe olvidarse que la disminución de la agudeza visual es otro factor que influye en las caídas. Con una velocidad de la marcha y un test de “up and go” adecuados. En cuanto a la paraclínica destacamos una glucemia en ayuno adecuada, con una HbA1c de 6% la cual evidencia el estricto control de las cifras de glicemia que ha tenido este paciente. En suma: se trata de un anciano frágil, con declinación funcional de causa médica secundaria a hipoglucemias. Recibido: 26 marzo 2014 Aprobado: 2 mayo 2014

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Natural Life Acido Alfalipoico

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Encare Clínico

Encare clínico del paciente con artritis

Enfermedades autoinmunes sistémicas: -del síntoma al diagnósticoDra. Luisa Servioli*, Dra. Sandra Consani**, Dr. Gabriel Maciel***, Dra. Victoria Altieri****, Dra. Mónica Barrera****. * Médica Internista, Reumatóloga, Ex Asistente de Clínica Médica 1. ** Médica Internista. Profesora Adjunta de Clínica Médica 3. *** Médico Internista, Reumatólogo. Profesor Agregado de Clínica Médica 1. **** Médicos Posgrados de Medicina Interna. Policlínica de Enfermedades Autoinmunes. Hospital Maciel. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Las artralgias y artritis son un frecuente

Abstract: Arthralgias and arthritis are frequent com-

motivo de consulta en la práctica clínica. El espectro de sus posibles etiologías es amplio. La clínica y el tiempo de evolución son las herramientas más útiles para el diagnóstico etiológico, dado que los estudios paraclínicos e imagenológicos suelen ser inespecíficos. En este artículo se destacan cuales son los parámetros clínicos a considerar, sus características e importancia en el algoritmo diagnóstico del paciente con artritis.

plaints in the daily clinical practice. There is a wide spectrum for their possible etiologies. The most useful tools for the diagnosis of a possible etiology are the clinical presentation and its clinical course because blood tests and imaging are nonspecific. In this article, were mentioned the characteristics and importance of these clinical tools and algorithm in the diagnostic of arthritis patients.

Palabras clave: artritis, conectivopatías, espondiloartropatías, poliartritis, oligoartritis, monoartritis, artritis reumatoide.

Introducción Las artralgias y artritis constituyen un motivo frecuente de consulta. El espectro de posibles etiologías es amplio. La historia clínica, el exámen físico y el control evolutivo del paciente, son las principales herramientas para obtener el diagnóstico de la causa de una artritis (1). Los estudios de laboratorio e imagen son costosos e inespecíficos y se deben interpretar según el contexto clínico. En el presente artículo se analizan cuales son aquellos aspectos clínicos más relevantes y su utilidad en el algoritmo diagnóstico de las principales causas de artritis.

Estudio de un paciente con artritis Frente a un paciente con dolor en una región articular, lo primero es definir si se trata de una artropatía o si el dolor se origina en las estructuras periarticulares. En la artropatía existe dolor a la palpación de la interlínea articular (ILA) y limitación a la movilización articular pasiva. E-mail: lfservioli@hotmail.com. 40

Keywords:arthritis; connective tissue diseases; spondyloarthropathies; polyarthritis; oligoarthritis; monoarthritis; rheumatoid arthritis.

La artropatía es inflamatoria cuando presenta: • dolor que persiste en reposo (ritmo inflamatorio), • limitación funcional, • rigidez matinal > 30 minutos, • calor, rubor, tumefacción/derrame, • fiebre y • adelgazamiento. La artropatía es mecánica (lo más común de origen degenerativo) si presenta: • dolor mecánico (alivia en reposo), • ruidos articulares, • disquinesia dolorosa post reposo y • no tiene rigidez matinal (o es < 30 minutos) (1). Una vez considerados estos aspectos se tendrá en cuenta: 1. Edad y sexo del paciente. 2. Número de articulaciones comprometidas. 3. Tiempo de evolución de la artritis 4. Patrón evolutivo de la artritis. 5. Patrón de distribución del compromiso articular 6. Manifestaciones extraarticulares. 7. Antecedentes del paciente. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 40-48

Encare clínico del paciente con artritis

Edad y sexo del paciente Algunas artritis son características de determinada edad y sexo. En la mujer joven con poliartritis predominan las enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y la Artritis Reumatoidea (AR). La gota es rara en la mujer premenopáusica, mientras que es común en el hombre mayor de 40 años. En el varón joven son frecuentes las espondiloartropatías (EpA) como la Artritis Reactiva (ARe) y la Espondilitis Anquilosante (EA). En jóvenes de ambos sexos se presentan artritis infecciosas a determinadas etiologías como gonococo, VIH o Parvovirus B19. La Fiebre Reumática también predomina en pacientes jóvenes (1). En ancianos, las microcristalinas son causa frecuente de artritis aguda, sobre todo la condrocalcinosis y por depósito de cristales de apatita. También el compromiso articular en la Polimialgia Reumática y Arteritis de Células Gigantes se ve en pacientes de edad avanzada (1).

Número de articulaciones comprometidas El interrogatorio y exámen articular debe ser completo. Si existen signos objetivos de sinovitis en una articulación se trata de una monoartritis (MA), en 4 o más es una poliartritis, y en 2 o 3 articulaciones es una oligoartritis (1). El patrón de presentación inicial puede variar en la evolución. Además de orientar en el diagnóstico etiológico, el número de articulaciones dolorosas y tumefactas son parámetros objetivos de la actividad de la artritis y forman parte de índices compuestos que valoran dicha actividad como el DAS 28, CDAI y SDAI, con implicancia pronóstica y terapéutica.

Tiempo de evolución de la artritis La artritis se cataloga como aguda o crónica en función de su duración inferior o superior a 6 semanas. Las artritis agudas suelen tener un inicio abrupto. Un ejemplo es la inflamación explosiva que se instala en horas o pocos días de las artritis sépticas o en las microcristalinas. Las artritis paraneoplásicas también pueden tener un inicio abrupto. Por el contrario, las artritis crónicas, como la AR, suelen ser de instalación insidiosa (1). La artritis de inicio reciente tiene un tiempo de evolución menor a un año y puede autolimitarse o persistir. En la artritis persistente, el tratamiento precoz con fármacos remisivos, evitaría el daño estructural e incluso podría cambiar la historia natural de la enfermedad (2, 3).

Deformidades características de la AR

Figura 1 Subluxación de articulaciones metacarpofalángicas, desviación en ráfaga cubital de los dedos, deformidad en cuello de cisne y en ojal, pulgar en z.

Intermitente La inflamación está presente por horas o días, se resuelve completamente y vuelve a presentarse. Es típico de las artritis microcristalinas y el Reumatismo Palindrómico. Migratorio La inflamación articular es secuencial con resolución en pocos días. Al remitir en unas articulaciones, aparece en otras y así sucesivamente. Es típico de la artritis gonocócica, Fiebre Reumática, Sarcoidosis, LES, Enfermedad de Lyme y endocarditis (1).

Patrón de distribución del compromiso articular Del compromiso articular periférico interesa valorar: a) bilateralidad y simetría; b) grado de inflamación articular. Las artritis infecciosas y microcristalinas son las más fluxivas. Son muy dolorosas y con importante limitación funcional. La inflamación es menos marcada en las artropatías inflamatorias crónicas.

Artropatía de Jaccoud

Patrón evolutivo de la artritis Puede ser aditivo, intermitente o migratorio.

Aditivo Es el más frecuente. Existe un aumento progresivo del número de articulaciones inflamadas. Típico de la AR, el LES y Artritis Psoriásica (APs).

Figura 2 Deformidades reductibles en cuello de cisne y pulgar en z.

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Servioli L, Consani S, Maciel G, Altieri V, Barrera M

Hallazgos radiológicos en la Artritis Reumatoidea Figura 3

En la APs son características las lesiones cutáneas y ungueales de psoriasis. En 20% de los casos aparecen después de la artritis. Pueden estar en sitios ocultos como cuero cabelludo, región retroauricular o umbilical. La ausencia de antecedentes familiares de EpA, uveítis, psoriasis, EA, CUC, Crohn aleja el diagnóstico de EpA.

Antecedentes Se tendrán en cuenta los antecedentes personales, familiares, socioeconómicos, laborales y recreacionales del paciente.

Encare clínico-radiológico del paciente con poliartritis c) articulaciones que están particularmente comprometidas y cuales están indemnes; d) forma de inicio: si fue mono, oligo o poliarticular, en miembros superiores o inferiores y en que topografía articular; e) evolución: progresiva o en empujes y remisiones; f) secuelas. A nivel axial interesa despistar la presencia de: a) lumbalgia inflamatoria, que es típica de las espondiloartropatías. Sus características son: inicio antes de los 40 años, comienzo insidioso, no mejora con el reposo, alivia con el ejercicio, dolor nocturno que mejora al levantarse (4). El dolor aparece tras períodos de reposo, o en la madrugada, obligando al paciente a levantarse de la cama. Es característica la rigidez axial matutina que desaparece con la actividad física a lo largo del día. Al examen de la columna puede hallarse limitación funcional, rigidez y deformidad. b) Sacroileítis. Se manifiesta por dolor glúteo alternante de lado y maniobras sacroilíacas positivas al exámen. Las EpA e infecciones son causas comunes de espondilitis y sacroileítis.

Las principales causas de poliartritis son: 1) Artritis Reumatoidea. 2) Conectivopatías: en particular Lupus (LES), Síndrome de Sjögren, y Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC). Las artralgias/artritis son tan frecuentes que su ausencia obliga a cuestionarse el diagnóstico de conectivopatías. 3) Vasculitis. 4) EpA: la APs puede ser causa de poliartritis. 5) Artritis microcristalinas. Se inician como mono u oligoartritis agudas recurrentes. Tras años de reiterar

Hallazgos radiológicos en la Artritis Psoriásica Figura 4

Manifestaciones extraarticulares En todo paciente con artritis, la anamnesis y examen físico deben ser sistematizados, órgano por órgano, buscando manifestaciones extraarticulares. Esto permite diagnosticar si se trata de una patología articular o sistémica; hallar síntomas y signos que orienten específicamente a una causa de artritis y realizar el balance lesional de la enfermedad de base. Las manifestaciones extraarticulares que orientan al diagnóstico de AR son los nódulos reumatoides, la afección pulmonar y la vasculitis reumatoidea (pueden ser tardíos). En las conectivopatías, la artritis se presenta en el debut de la enfermedad, casi siempre en un contexto plurisintomático que puede comprometer varios órganos y sistemas. En las EpA se observa entesitis (talalgia), ojo rojo (uveítis), dedo en salchicha (dactilitis), diarrea (en CUC y Crohn o ARe disentérica); uretritis o cervicitis (ARe venérea) y buena respuesta a los AINEs. 42

Erosiones con proliferación ósea en bigotes y reabsorción de falanges distales. El dedo medio muestra resorción de falange distal (flecha blanca), estrechamiento del espacio articular (flecha amarilla), erosiones marginales (flecha roja) y proliferación ósea en bigotes (flecha celeste). en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 40-48

SPEFAR MULSI D3

GRAMON BAGO ORAFIX

Encare clínico del paciente con artritis

estos episodios pueden evolucionar a formas poliarticulares crónicas. 6) Artritis infecciosas. Algunas etiologías pueden ser causa de poliartritis. 7) Artritis paraneoplásicas. 8) Otras (1). Se analizan las características clínico-radiológicas de las principales causas de poliartritis. (Ver Tabla 1)

Hallazgos radiológicos en la Artritis Psoriásica

Carácterísiticas clínico-radiológicas de las Poliartritis La poliartritis de la AR y conectivopatías es bilateral y simétrica y se presenta en la mujer joven. En la Artritis Psoriásica el inicio suele ser más tardío y sin predilección por sexo. Es una artritis asimétrica (puede ser unilateral), siendo la asimetría un rasgo principal para diferenciarla de la AR. En las tres entidades la poliartritis afecta grandes y pequeñas articulaciones con predominio en manos y pies. La diferencia está en que la AR y conectivopatías comprometen preferentemente las muñecas, MCFs, MTFs e IFPs con indemnidad de IFDs. Mientras que en la APs el rasgo más distintivo es la artritis de las IFDs que suele asociar onicopatía a ese nivel. Las muñecas y MCFs no suelen afectarse si no hay cambios distales típicos. La APs también puede adoptar un patrón simétrico indistinguible de la AR. En la AR y APs la sinovitis es de intensidad moderada a severa, centrando el cuadro clínico del paciente. En cambio en las conectivopatías la sinovitis suele ser leve. Si la artritis es severa y domina el cuadro clínico hay que sospechar otros diagnósticos como una AR o un solapamiento con AR o que se trate de una EMTC que es de las conectivopatías, la que puede asociar un compromiso articular severo (5, 6).

Figura 5 Imagen de lápiz en copa y anquilosis ósea.

La AR es erosiva, destructiva y deformante con secuelas características. (Ver Figura 1) La APs también es erosiva y deformante y puede llegar a ser muy destructiva, sobre todo la artritis de las IFDs. La artritis de las conectivopatías no suele ser erosiva ni deformante (a excepción de un 10%), principal diferencia con la AR (5, 7). La EMTC presenta un amplio espectro clínico desde formas leves hasta artritis destructivas o símil AR (6) . En pacientes con LES se ha descrito una artropatía erosiva símil AR (Rhupus). Para algunos sería una forma especial de artropatía lúpica, o una superposición con AR mientras que otros la consideran una entidad diferente del LES (5, 7, 8, 9,10). La Artropatía de Jaccoud, que puede observarse en el LES y otras enfermedades, es crónica y deformante. La

Características clínicas de las principales causas de poliartritis crónica Artritis Reumatoidea

Conectivopatías

Artritis Psoriásica

Mujer 30-50 años.

Mujer joven.

Ambos sexos. 40 años.

Crónica, bilateral, simétrica.

Crónica, bilateral, asimétrica unilateral.

Grandes/pequeñas articulaciones. Grandes/pequeñas articulaciones. Grandes/pequeñas articulaciones. Predominio muñecas, MCFs, MTFs, Predominio IFs manos y pies. Artritis de IFDs. Predominio muñecas, MCFs, IFPs. IFPs. Indemnidad IFDs. Forma símil AR. Sinovitis moderada/severa. Rigidez matinal.

Sinovitis leve.

Progresiva, aditiva.

Intermitente, migratoria o persistente. Aditiva.

Erosiva, deformante. Destructiva.

No erosiva, no deformante. 10% formas símil AR. Artropatía de Jaccoud.

Erosiva, deformante. Artritis destructiva de IFDs.

Axial: columna cervical. SAA. FR/anti-CCP positivos.

Sin compromiso axial. FR negativo (puede ser +).

axial: columna y/o sacroilíacas. FR/anti-CCP negativos.

Sinovitis moderada/severa.

AR: Artritis Reumatoidea; MCFs: metacarpofalángicas; MTFs: metatarsofalángicas; IFPs: interfalángicas proximales; IFDs: interfalángicas distales; SAA: subluxación atloidoaxoidea; FR: factor Reumatoideo; anti-CCP: anticuerpos anticitrulinados. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 40-48

Tabla 1

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sensibles como la ecografía y Resonancia Magnética (RMN), lo que es útil en la toma de decisiones terapéuticas. Los nuevos criterios de clasificación para la AR de 2010, excluyen el criterio radiológico, de manera de poder incluir artritis tempranas pre erosivas con vistas a iniciar un tratamiento remisivo precoz y así evitar el daño estructural (11). La APs presenta alteraciones radiológicas propias, como pinzamiento de la ILA, erosiones con proliferación ósea en bigote, reabsorción de los penachos de las falanges distales, artritis destructiva de IFs (imagen lápiz en copa) y subluxaciones, junto a otros hallazgos que son característicos de todas las EpA. (Ver Figuras 4 y 5)

Gota tofácea crónica

Figura 6 Tofo.

deformidad es por laxitud de partes blandas, no por destrucción articular, lo que la distingue radiológicamente de la AR. (Ver Figura 2)

Hallazgos radiológicos En las conectivopatías son inespecíficos: tumefacción de partes blandas y desmineralización yuxtaarticular. No suelen presentar alteración estructural articular. En la AR se observa tumefacción de partes blandas, desmineralización yuxtaarticular, erosiones óseas marginales y geodas en pequeñas articulaciones de manos y pies, pinzamiento difuso de la ILA, subluxaciones y anquilosis. (Ver Figura 3). Las erosiones son precoces. Si no son evidentes en la radiología, pueden demostrarse mediante técnicas más Radiología en la Gota Tofácea crónica

Poliartritis paraneoplásicas Sus características son: 1) Oligo/poliartritis asimétrica, no deformante. 2) Aparición explosiva, rápida evolución. 3) Edad tardía para inicio de AR. 4) Predominio en hombres. 5) Síndrome constitucional marcado. 6) Antecedentes o evidencia clínica de tumor primario (sólidos, hematooncológicos). Suelen preceder al tumor. 7) Resistencia al tratamiento, incluso a los corticoides. 8) Pueden presentar anticuerpos antinucleares positivos. Poliartritis infecciosas Las agudas suelen ser virales: VIH, Parvovirus B19, Hepatitis B y C, Epstein Barr. Son autolimitadas, no erosivas y no dejan secuelas. En las crónicas se plantean otras etiologías como: Endocarditis bacteriana, Sífilis, Enf. De Lyme, Brucelosis. En general, son seronegativas (algunas veces, pueden ser FR positivas). Asocian fiebre, un terreno predisponente, una puerta de entrada y conductas de riesgo para ITS (12, 13). Poliartritis microcristalinas a) Gota tofácea crónica. Este diagnóstico se plantea en un paciente con una poliartritis crónica con tofos y antecedentes de podagra, sumado a una radiología característica, que muestra compromiso de la MTF del 1° dedo del pie (14). (Ver Figuras 6 y 7) b) Artropatía por depósito de cristales de pirofosfato cálcico. Suelen ser ancianas que presentan una poliartritis crónica indistinguible de la AR, o empujes inflamatorios sobre una artropatía símil “artrosis” pero de localización atípica. Asocian antecedentes de MA recurrente de rodilla y radiografía con condrocalcinosis (15). (Ver Figura 8)

Encare clínico-radiológico del paciente con oligoartritis Figura 7 Aumento excéntrico de partes blandas (tofo), ausencia de desmineralización yuxtaarticular, espacio articular bastante conservado, erosiones periarticulares o alejadas con borde esclerótico y prominencia ósea sobresaliente. 46

La principal causa son las EpA como APs, EA, ARe, EpA relacionada a Enfermedad inflamatoria intestinal (CUC, Crohn) y EpA indiferenciadas. Se presentan como una mono/oligoartritis asimétrica de MMII, con espondilitis y sacroileítis. La artritis puede preceder, ser concomitante o posterior al compromiso axial. La espondilitis y/o sacroileítis pueden dominar el en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 40-48

Encare clínico del paciente con artritis

Artropatía por pirofosfato Figura 8

cuadro clínico (EA), ser subclínicas (solo radiológicas) o tardías (APs y ARe), o pueden estar ausentes. Actualmente, las EpA se clasifican según la presentación clínica como predominantemente axiales (incluye formas no radiográficas y EA) o predominantemente periféricas (16). Son FR negativas, pueden ser HLA B27 positivas. La artritis tiene características radiológicas propias que la diferencian de la AR: ausencia de desmineralización yuxtaarticular, proliferación ósea en “bigotes”, periostitis y anquilosis ósea (distinta de la anquilosis fibrosa de la AR). (Ver Figuras 4 y 5). La sacroileítis radiológica es tardía, por lo que ante la sospecha clínica con radiología negativa, debe solicitarse RNM con STIR. En columna se observan lesiones características. (Ver Figura 9)

Encare clínico-radiológico del paciente con monoartritis

Calcificaciones en rodilla.

Frente a una monoartritis aguda (MAA), el primer diagnóstico es MA séptica, bacteriana inespecífica, con implicancias pronósticas y terapéuticas. Por la evolución rápida a la destrucción articular constituye una urgencia reumatológica. Hace sospechar esta etiología: la presencia de fiebre (su ausencia no excluye el diagnóstico), tener un terreno predisponente o factores de riesgo para infección (generalmente una causa de inmunosupresión), presentar una puerta de entrada (suele ser una infección extraarticular),

PFIZER PMP

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Servioli L, Consani S, Maciel G, Altieri V, Barrera M

Radiología de las espondiloartropatías Figura 9

y antecedentes laborales, recreacionales o viajes (orientación al germen). En segundo lugar, frente a una MAA, se plantean las microcristalinas: a) Gota aguda. Hombres con episodios de MAA autolimitada de MMII con preferencia por la MTF del 1° dedo del pie (podagra). Asocia hiperuricemia y nefrolitiasis. Las crisis se desencadenan por transgresiones dietéticas o cambios en las dosis de medicamentos como diuréticos e hipouricemiantes. En la radiología no hay daño estructural articular hasta años después, con episodios reiterados y evolución a la etapa de gota tofácea. b) Artropatía por cristales de pirofosfato cálcico. Ancianas con episodios recurrentes de MAA autolimitada de rodilla y radiología con calcificaciones del cartílago (condrocalcinosis) en rodilla, ligamento triangular del carpo y sínfisis del pubis. (Ver Figura 8) c) La artropatía por cristales de apatita puede presentarse como una artritis destructiva del hombro en ancianos (“Hombro de Milwaukee”). También la MA puede representar el inicio monoarticular de artropatías oligo o poliarticulares como las EpA (sobre todo ARe y APs) o más alejado una AR (15, 17). Recibido: 28 marzo 2014 Aprobado: 3 mayo 2014

Sacroileítis.

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ESPACIO ROCHE SI SALE PASA A PRESENTACION

GRAMON BAGO SENSI FEMME

Encare Clínico

Reproducción Asistida

– encare clínico para el médico y el ginecóloco – Dr. Julio César Quintana Paunette Médico Ginecotocólogo Máster en Medicina Reproductiva. Universidad Rey Juan Carlos. Madrid, España Ex Profesor Adjunto de Clínica Ginecotocológica, Ex Asistente de Farmacología y Terapéutica Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen: La prevalencia de la infertilidad se observa en un

14 a 15% de las parejas. Su estudio y tratamiento requiere una evaluación de toda pareja que luego de más de un año de relaciones sexuales no protegidas, no ha logrado el embarazo. El presente artículo revisa las causas femeninas y masculinas de infertilidad, destacando que las mismas deben ser abordadas mediante una anamnesis y examen clínico riguroso, complementados por paraclínica específica.

Abstract: Infertility prevalence is observed in 14 to 15% of couples. Their study requires assessment and treatment of any couple with more than one year of unprotected sexual intercourse that fails to pregnancy. This article reviews the causes of male and female infertility, highlighting that they must be addressed through rigorous anamnesis and clinical examination, supplemented by specific paraclinical studies.

Palabras clave: Infertilidad, reproducción asistida.

Keywords: Infertility, assisted reproduction.

Introducción La fecundidad se define como la capacidad reproductora de un ser vivo. El ser humano como especie, tiene una tasa de fecundidad baja. Una pareja fértil se estima que tiene entre un 20 a 25% de tasa de embarazo por mes. Diferentes condiciones de la pareja, entre ellas la edad de la mujer, pueden hacer variar este porcentaje. Una pareja fértil con relaciones sexuales frecuentes y no protegidas, puede tener una tasa acumulada de embarazos entre un 85% al cabo de 1 año, un 92% a los 2 años y un 93% a los 3 años (1, 2, 3). Cuando una pareja bajo las condiciones anteriores, no logra la gestación en el período de un año, se le considera estéril por definición. La prevalencia de esta alteración es aproximadamente de un 14-15 % de las parejas. Esta patología genera muchas veces estrés importante, asimismo las expectativas son diferentes para un caso concreto, todos estos elementos deben ser tenidos en cuenta para iniciar el estudio, ya que la mayoría de los casos corresponden en realidad a subfertilidad y no a una esterilidad absoluta (4). Las definiciones suelen ser tema de controversia, hay quienes consideran sinónimos esterilidad e inE-mail: jcq2103@hotmail.com

fertilidad, incluso algunos autores usan solamente el término infertilidad. Utilizamos aquí las definiciones más usadas en España y Latinoamérica. La esterilidad puede ser primaria o secundaria según que la mujer haya tenido o no embarazos anteriores. El término infertilidad se aplica a aquella pareja que logra el embarazo, pero no llega tener un recién nacido vivo. El caso típico es la pérdida recurrente del embarazo, también denominada abortos a repetición (5). De acuerdo al origen, la esterilidad puede ser femenina, masculina o mixta. No es infrecuente encontrar más de una causa de esterilidad, lo que puede suceder hasta un 30% de los casos (6). Una consulta cada vez más frecuente en nuestra sociedad actual, es la realizada por modelos familiares diferentes a los tradicionales, como los homoparentales o los monoparentales. Estos modelos han visto posible el logro del embarazo, a través de técnicas de reproducción asistida, protegidas por nuestra legislación. En estos casos, suelen consultar mujeres que no tienen patologías de la reproducción, lo que mejora los resultados comparados con mujeres de la misma edad, con antecedentes de esterilidad. Este hecho sin embargo, no debe dar un optimismo desmesurado y se debe informar a la mujer o pareja de las posibilidades reales de gestación. Otro caso al que nos enfrentamos actualmente, son las mujeres que quieren por razones personales,

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sociales o médicas, diferir la maternidad lo que se logra fundamentalmente a través de la vitrificación de ovocitos o en casos especiales, la congelación de corteza ovárica. En estos casos el estudio básico de la mujer: anamnesis, ovulación, integridad anatómica del aparato genital, es similar al estudio de una mujer estéril.

Estudio de la pareja Basado en los anteriores conceptos, el estudio de una pareja con problemas de reproducción debe iniciarse al año de comenzar con relaciones sexuales frecuentes y no protegidas salvo circunstancias especiales, que surgirán del interrogatorio. Se debe comenzar con una completa anamnesis. En la mujer se comienza con los antecedentes familiares, personales, obstétricos, ciclo menstrual, hábitos tóxicos (alcohol, tabaco, drogas), tratamientos médicos, alergias, intolerancias medicamentosas, hábitos sexuales, tóxicos ambientales, etc. Es importante el cálculo del índice de masa corporal, ya que la obesidad influye negativamente en las posibilidades reproductivas. En el hombre se explorarán antecedentes familiares y personales, así como la existencia de hijos o embarazos con otras parejas. En ambos integrantes de la pareja, se pesquisarán antecedentes de enfermedades sistémicas que puedan afectar la fertilidad. También las enfermedades genéticas en uno o ambos miembros de la pareja. La frecuencia de las relaciones sexuales es un elemento a considerar ya que influyen en las posibilidades reproductivas, causas sociales como largos periodos de ausencia de uno de los miembros de la pareja por razones de trabajo, etc.

Anamnesis en la mujer • Edad: a partir de los 35 años la tasa de embarazo disminuye lo que se acentúa notoriamente a partir de los 40 años (7). Esto se debe fundamentalmente a una disminución de la calidad ovocitaria, causada por anomalías cromosómicas secundarias a un aumento de la fragmentación del ADN de dichos cromosomas. • Amenorrea u oligomenorrea mayor a 6 meses. • Antecedentes que hagan sospechar patología tubárica (enfermedades de transmisión sexual, pelviperitonitis, etc.). • Antecedentes de cirugía abdomino-pélvica. • Antecedentes de patología uterina, tubárica u ovárica, en especial endometriosis. • Antecedentes de 2 o más abortos espontáneos. • Mujeres sometidas a esterilización previa (ligadura tubárica, etc.). 52

Anamnesis en el hombre • La edad del hombre no ha demostrado tener mayor influencia en la reproducción, si bien algunos autores encuentran disminución de la fertilidad a partir de los 40 años (8). • Antecedentes de Enfermedades de transmisión sexual. • Antecedentes de patología genital. • Antecedentes de enfermedades infecciosas generales como la parotiditis urliana. • Cirugía urogenital previa. • Anomalías en la exploración genital. • Varicocele sintomático. • Hombres sometidos a vasectomía. Interrogar acerca de si tiene hijos con otra pareja, dado que es un elemento de buen pronóstico.

Causas de Esterilidad Femenina Alteraciones de la ovulación Las causas de disfunción ovulatoria pueden ser extraováricas o estar en el propio ovario. Causas Extraováricas • Alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario: • Hiperprolactinemia secundaria a un macro o microprolactinoma, síndromes como Sheehan o Kallmann, hipogonadismo-hipogonadotrófico. • Hipo o hipertiroidismo • Alteraciones suprarrenales: Síndrome de Cushing, hiperplasia suprarrenal congénita. • Medicamentos o sustancias toxicas que pueden alterar la ovulación: AINES (en especial indometacina), quimioterapia, pesticidas, cocaína, marihuana, etc. Causas Ováricas • Cirugía ovárica, • endometriosis, • quistes de ovarios, etc. El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) se caracteriza por una alteración en la síntesis y metabolismo de los andrógenos en el ovario. En la base de estas alteraciones estaría una disfunción en la secreción de gonadotrofinas, que llevaría a un predominio de la acción androgénica sobre la estrogénica en el ovario (9). Clínicamente se manifiesta por anovulación crónica en los casos más graves, hiperandrogenismo clínico y/o paraclínico y aspecto poliquístico de los ovarios en la ecografía. Se presenta con una prevalencia del 5 al 10% de las mujeres en etapa reproductiva. Esto hace que sea la patología endócrina más frecuente en las mujeres en esta etapa de la vida, con gran relevancia a nivel reproductivo. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 51-57

Reproducción Asistida

Este complejo síndrome se acompaña además de otras alteraciones metabólicas a nivel general como son: sobrepeso u obesidad, alteración del metabolismo glucídico, aumento de la resistencia a la insulina, metabolismo lipídico, etc (10). El consenso de Rotterdam del 2004 ha unificado los criterios para el diagnóstico. Una vez excluidas otras posibles causas de hiperandrogenismo con alteraciones de la ovulación, el diagnóstico de SOP se basa en la presencia de al menos 2 de los siguientes criterios: • Oligo o anovulación, • hiperandrogenismo clínico o paraclínico y • aspecto poliquístico de los ovarios en la ecografía. El hiperandrogenismo clínico se valora por el hirsutismo basado en escalas analógicas semicuantitativas como la de Ferriman-Gallwey y el paraclínico dosificando la testosterona libre. Los criterios ecográficos para definir ovarios poliquísticos se basan en la presencia de 12 o más folículos entre 2 y 9 mm de diámetro o un volumen ovárico por encima de 10 ml. Es suficiente que estas alteraciones se observen en un solo ovario, siempre que no esté bajo los efectos de anticonceptivos hormonales, no se vea un folículo dominante de más de 10 mm ni la presencia de un cuerpo lúteo (11). Alteraciones tubáricas y uterinas A nivel tubárico las infecciones, en especial por Chlamydias pueden dejar secuelas que comprometan la anatomía y/o funcionalidad de las trompas. Debe analizarse la existencia de cirugía pélvica previa que comprometa la integridad de las trompas, fundamentalmente por fenómenos adherenciales, o una esterilización quirúrgica. La endometriosis se caracteriza por el hallazgo de tejido endometrial compuesto por células epiteliales y estroma fuera de la cavidad uterina. Los sitios de implantación de estas células estrógeno dependientes es fundamentalmente a nivel pélvico, si bien es posible encontrar endometriosis fuera de la pelvis (12). El 10% de las mujeres en edad reproductiva padecen esta enfermedad, que puede aumentar hasta un 30-50% en las que padecen dolor pélvico o infertilidad (13). Los implantes pélvicos de la endometriosis pueden ser desde lesiones mínimas, muchas de ellas observables por laparoscopía, hasta grandes quistes fácilmente visualizados por ecografía. La endometriosis se ha asociado a la esterilidad por diferentes mecanismos, desde las alteraciones anatómicas de los órganos pélvicos, hasta fallos de implantación embrionaria, pasando por alteraciones inmunológicas y endocrinológicas. Sin embargo la relación no es clara y no hay concordancia entre la gravedad de la endometriosis y la infertilidad.

El útero puede estar alterado a nivel cervical por estenosis de diferentes orígenes, incluida la cirugía. También a nivel del cuerpo uterino pueden haber patologías como malformaciones congénitas, miomas (en especial submucosos) o secuelas quirúrgicas de las mismas.

Diagnóstico de Patologías Femeninas Ovulación Una mujer con ciclos regulares en edad fértil, en principio, ovula normalmente hasta en el 97% de los casos (14), aunque la única certificación de que ha ovulado es el embarazo. El control de la temperatura basal es el método más antiguo para determinar la ovulación, basado en un incremento leve de la temperatura por acción de la progesterona a nivel hipotalámico. Es sencillo, aunque poco preciso. No se usa prácticamente en la actualidad. Otros métodos indirectos de ovulación son: • Determinación de progesterona. • Biopsia endometrial. • Test de ovulación. • Seguimiento folicular por ecografía. La determinación de progesterona plasmática se realiza entre el día 20-22 del ciclo. Valores superiores a 10 ng/ml se corresponden en general, con un ciclo ovulatorio. Este método solo es válido para el ciclo que se realiza. La biopsia endometrial, como el anterior, es válido solo para el ciclo en que se realiza. Si se observa un endometrio secretor en la fase premenstrual se considera que ha habido ovulación. El test de ovulación se realiza a través de la detección del pico urinario de LH. Está basado en el cambio de color de tiras reactivas, ante la presencia de LH a nivel de la orina. Detecta el pico de dicha hormona que se produce entre 24 y 48 horas previas a la ovulación. Una de las limitantes es la breve duración del pico de LH, que no va más allá de 12 a 24 hs. Por otra parte, este test no descarta patologías como la del folículo luteinizado no roto. El seguimiento folicular por ecografía transvaginal consiste en la medición del número y tamaño de los folículos a partir del 5º día del ciclo en forma seriada, con la finalidad de observar el crecimiento del folículo dominante. La presencia de los llamados signos directos de ovulación, como son el colapso o disminución con irregularidades del folículo o signos indirectos como la aparición de líquido a nivel del fondo de saco de Douglas certificarían la ovulación. Las disovulaciones pueden ser causa de un 15 a 25% de los casos de esterilidad (15). Disfunción ovulatoria con ciclos regulares Si bien como hemos señalado, una mujer con ciclos regulares en edad fértil ovula normalmente en la mayoría

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de los casos, frente a una historia de esterilidad-infertilidad deben descartarse las siguientes patologías: • Síndrome del folículo luteinizado no roto (LUF). • Fallo ovárico oculto • Insuficiencia del Cuerpo Lúteo • Síndrome del folículo luteinizado no roto (LUF) Esta alteración de causa desconocida se estima que afecta el 4.9% de los ciclos y se repite en el 9% de los casos, por lo que es muy poco probable que se repita una vez diagnosticado. Se observa con mayor frecuencia en las mujeres con endometriosis o esterilidad de causa desconocida (16, 17, 18). El diagnóstico se basa en el seguimiento folicular diario por ecografía entre el día 10 y 20 del ciclo. Se observa un crecimiento del folículo dominante sin que el mismo colapse en el momento de la ovulación, incluso es posible un aumento del mismo en la fase lútea. Esta metodología no es del todo efectiva ya que una ovulación con relleno hemático del cuerpo lúteo puede enmascarar una ovulación. La endocrinología del ciclo es de características normales. Si existen dudas, la estimulación ovárica acompañada de la administración preovulatoria de hCG, en general soluciona el trastorno. • Fallo ovárico oculto Se observa en pacientes con ciclos menstruales normales, pero que tienen un capital folicular disminuido. La FSH dosificada en condiciones basales (tercer día del ciclo) esta aumentada. Los valores superiores a 20 mUI/ml se correlacionan con malos resultados en la FIV/ICSI. Conjuntamente con la FSH se debe valorar el estradiol (E2) ya que un aumento del mismo (frecuente en la foliculogénesis acelerada) puede enmascara el aumento de la FSH (19). La determinación de la hormona antimüleriana (AMH), una glucoproteína producida por los folículos preantrales y antrales pequeños, conjuntamente con la valoración ecográfica de los folículos antrales, nos da actualmente la idea mas clara de la reserva folicular ovárica. Los valores de la AMH pueden variar de acuerdo a la metodología empleada y a las características de las muestras de suero (20). Según Nelson, valores entre 0.7 y 2.1 ng/ml (o su equivalente en pmol/l.) se consideran normales y valores por debajo de 0.17 ng/ml se asocian a muy baja fertilidad (21). Otras acciones que nos ayudan al diagnóstico son: • Prueba del clomifeno que consiste en determinar la FSH el 4º día del ciclo, luego administrar Citrato de clomifeno 100 mg/d del 5º al 9º día del ciclo, seguido de una nueva dosificación de FSH el día 10º. Si la suma de los valores de FSH es superior a 24 mUI/ml, se considera que la paciente tiene una 54

baja reserva ovárica. Esta prueba se realiza muy poco en la actualidad, porque no ha demostrados ser mejor que la dosificación basal de FSH y E2 conjuntamente con la valoración ecográfica de los folículos antrales (3). • La valoración ecográfica de los folículos antrales es de gran valor para conocer la reserva ovárica, la presencia de menos de 6 folículos se considera una reserva baja (22). • Insuficiencia del Cuerpo Lúteo Es sabido que la acción de la progesterona sobre el endometrio es fundamental, para abrir lo que llamamos ventana de implantación. Esta entidad se considera secundaria a una foliculogénesis alterada. Desde el punto de vista práctico la diagnosticamos con la dosificación sérica de Progesterona 6 o 7 días después de la ovulación, considerando normal valores por encima de 15 ng/ml, insuficiente por debajo de 10 ng/ml y ciclos anovulatorios por debajo de 3 ng/ml (23). Otra metodología empleada es la biopsia de endometrio en fase lútea de 2 ciclos consecutivos. La ausencia de un endometrio secretor concordante con el día del ciclo, determina el diagnóstico de Insuficiencia de fase lútea para algunos autores (24). No obstante, para otros no hay correlación con una tercera biopsia e incluso las mujeres con estas alteraciones pueden ser reproductivamente normales (25, 26). Por esta razón, no la usamos en la actualidad.

Disfunción ovulatoria con ciclos irregulares Las causas de las alteraciones del ciclo pueden estar a múltiples niveles. Las más frecuentes se originan a nivel hipotálamo-hipofisario, suprarrenal u ovárico. • Hipotálamo-Hipofisario Se estudia mediante la dosificación deTSH y prolactina. La determinación de FSH y LH nos pueden orientar a numerosas patologías del eje hipófiso ovárico, entre ellas el hipogonadismo hipogonadotrofico de origen hipofisario y el hipogonadismo hipergonadotrófico de origen ovárico. La alteración de la relación FSH/LH con predomino de la segunda, es un elemento a favor del síndrome de ovario poliquístico, si se acompaña de otros elementos de dicha patología. • Suprarrenal Se estudia mediante la determinación de 17 OH progesterona, dihidroepiandrosterona-sulfato. • Ovárico Requiere la dosificación de testosterona libre, E2. La endometriosis se sospecha frente a un cuadro de dismenorrea, fundamentalmente si es secundaria y en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 51-57

Reproducción Asistida

Parámetros normales del seminograma Indicadores Volumen eyaculado pH Concentración espermatozoides/ml. Concentración Total de espermatozoides. Espermatozoides motiles progresivos (a+b) Espermatozoides motiles progresivos Totales (a+b+c) Morfología normal

progresiva, si bien puede estar presente con escasos o ningún síntoma. La presencia en la ecografía de imágenes de ecogenicidad mixta son el hallazgo más característico. En estos casos se debe realizar una laparoscopía para confirmar o descartar el diagnóstico. Diagnóstico de alteraciones tubáricas y uterinas Si en la anamnesis o examen clínico surgen sospechas de enfermedades de transmisión sexual, se deberán realizar los estudios correspondiente para descartar o tratar las mismas. • Cuello uterino La permeabilidad del cuello es posible valorarla con una maniobra muy sencilla, que es la introducción de un catéter de inseminación o transferencia embrionaria. En caso de imposibilidad o duda se debe realizar una cervicohisteroscopía, que nos permite visualizar y eventualmente corregir estenosis, pólipos, etc. La valoración anatómica se completa con una ecografía transvaginal que nos permite ver la amplitud y ayuda a valorar la anatomía del cuello. La realización del test post coital que consiste en visualizar el número de espermatozoides en el moco cervical, luego de una relación sexual en fase preovulatoria, es de dudosa eficacia y no la usamos actualmente. • Cuerpo Uterino La anatomía uterina la valoramos mediante ecografía transvaginal, histerosonografía, histerosalpigografía (HSG), histeroscopía y laparoscopía. Estas técnicas se solicitaran de acuerdo a cada paciente según surja

Kruger 1,5-6 mL 7,2-8 ˃ 20 millones ˃ 40 millones ˃ 50% ˃ 14%

Tabla 1

OMS 2010 ≥ 1,5 mL 7,2-8 ˃ 15 millones ˃ 39 millones ˃ 32% ˃ 40% ˃ 4%

de la anamnesis, antecedentes ginecológicos, obstétricos, etc. La ecografía transvaginal la realizaremos siempre, como complemento de la anamnesis y examen clínico. Si de estos tres elementos surgen sospechas de patología uterina, entre ellas malformaciones y/o masas como las más frecuentes, se complementaran con los demás estudios. Las malformaciones uterinas se pueden observar por ecografía. En estos casos la HSG y la histeroscopía pueden ser indispensables para completar el diagnóstico. La laparoscopia es también una técnica útil, fundamentalmente en los casos de útero septo o bicorne. La miomatosis uterina se identifica con la ecografía y se puede complementar con la histerosonografía. Cuando hay sospechas de patología de la cavidad endometrial, es importante descartar el compromiso de la misma por miomas y otras patologías mediante la histeroscopía, que además de diagnóstica es un método quirúrgico eficaz en muchos casos. • Trompas de Falopio La patología obstructiva de las trompas, sea total o parcial o las adherencias peritubarias pueden llegar a ser responsables de hasta un 30% de las causas de esterilidad, muchas veces asociadas a otras patologías (27). La histerosalpingografía es el método indicado para el diagnóstico. La valoración de las trompas también se puede realizar o complementar con la laparoscopía.

Diagnóstico de Patologías Masculinas Luego de una correcta anamnesis y examen físico, que incluya una valoración del estado del pene, meato

Nomenclatura empleada para los parámetros seminales más importantes - OMS 2010 Normozoospermia Azoospermia Oligozoospermia Astenozoospermia Aspermia Teratozoospermia

Tabla 2

Eyaculado normal Ausencia de espermatozoides Concentración de espermatozoides por debajo de lo normal Motilidad por debajo de lo normal Ausencia de eyaculado Mayor nº de espermatozoides morfológicamente anormales

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Bioquímica seminal (32) Elemento Ácido Cítrico Cinc Fructosa Alfaglucosidasa

Producción Próstata Próstata Vesículas seminales Epidídimo

Tabla 3

Alteración < en prostatitis < 2,4 µmol: < función prostática < niveles: Obstrucción ductal, ausencia de vesículas seminales Obstrucción epidídimo

uretral, testículos y deferentes palpables se solicitara un seminograma, en la primera consulta. En general hoy se sigue prefiriendo la valoración seminal convencional, ya que el análisis computarizado no ha demostrado ser mejor desde el punto de vista práctico (3). Se debe valorar el número de espermatozoides, la motilidad y la morfología de los mismos. Los valores normales han sido revisados por la Organización Mundial de la Salud en 2010, si bien muchos laboratorios de andrología continúan basándose en los parámetros tradicionales (Ver Tabla 1) (28). Se estima que el factor masculino es responsable de un 30% aproximadamente de los problemas de reproducción y un 20% corresponderían a causas mixtas, con implicancia del factor masculino (29). La interpretación básica de los parámetro seminales se presentan en la Tabla 2. Frente a un resultado patológico, se debe repetir el seminograma 2 o 3 semanas después para confirmar el diagnóstico, salvo en el caso de azoospermia que deberá repetirse inmediatamente. En este último caso habrá que realizar estudios complementarios con vistas a diagnosticar si la causa es obstructiva, secretoria o mixta. Se solicitará cariotipo,

mutaciones de fibrosis quística, microdelecciones del cromosoma Y, etc). La observación de las características físicas del semen son de gran ayuda para el diagnóstico: la coagulación del semen a poco de emitido es producida por la semenogelina originada en las vesículas seminales. Por lo tanto, la ausencia de coagulación se asocia con falta de fructosa, que también se origina en las vesículas seminales (30). La falta de licuefacción y el aumento de la viscosidad pueden asociarse a prostatitis, el color amarronado o rojo puede orientarnos a hematospermia, etc (31). Otro elemento importante es la bioquímica del semen (Ver Tabla 3). Finalmente, la biopsia testicular nos permite congelar espermatozoides si se encuentran, para un posterior ciclo de reproducción asistida o nos confirma la azoospermia. La teratozoospermia suele estar asociada a otras anomalías seminales, lo que se considera un signo de mal pronóstico reproductivo (33). Sin embargo, cuando la misma se observa aisladamente, hay autores que no consideran un parámetro que comprometa los resultados de la fecundación (34).

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Reproducción Asistida

Pautas para la primera consulta de Esterilidad Debemos hacer un encare práctico del estudio de la pareja, de tal manera de solicitar la paraclínica inicial que nos oriente al diagnóstico, evitando retrasar y encarecer el mismo con pruebas que pueden resultar innecesarias o muy costosas en una primera visita. Luego, si es necesario, se irán pidiendo pruebas complementarias. • La anamnesis y el examen físico nos permiten valorar en la mujer: • Los ciclos menstruales, si tiene menos de 35 años y son regulares es muy probable que ovule normalmente. • Antecedentes obstétricos • Historia de esterilidad de la pareja • Antecedentes médicos generales • Antecedentes de importancia que orienten el estudio paraclínico: ETS, miomatosis, etc. • En la ecografía transvaginal: • Es importante identificar patologías que deban tratarse previamente a la esterilidad. • Se debe complementar con histerosonografía, histeroscopía, laparoscopía, según los hallazgos. • Basado en lo anterior, podrán indicarse estudios complementarios hormonales basales: FSH, LH, Estradiol del 3º día del ciclo. • Valores de FSH por debajo de 10 mUI/ml se consideran normales, si se asocian a determinaciones de E2 por debajo de 40 pg/ml, una FSH de 10 a

15 se corresponde, en general, con disminución de la reserva ovárica y valores superiores a 15 mUI/ml son considerados patológicos, con mal pronóstico reproductivo. Se debe tener en cuenta siempre, determinar conjuntamente la FSH con el E2, ya que valores altos de éste debido a una foliculogénesis acelerada, pueden enmascara una FSH alta. En casos dudosos la valoración sérica de hormona antimüleriana nos ayuda al diagnóstico. Según la anamnesis se debe completar con otros estudios: Prolactinemia, TSH y hormonas tiroides, testosterona, Dehidroepiandrosteroan sulfato, (DHEA-S), Androstenediona, Proteína transportadora de esteroide sexuales (SHBG), etc. Las serologías de lúes, Hepatitis B, C y VIH deben también ser investigada. Con vistas a un futuro embarazo se valorara el estado inmunitario frente a la rubéola y la toxoplasmosis. En el hombre se debe indicar el Seminograma. Si se encuentran anomalías repetir el mismo. Antes de iniciar el tratamiento específico del trastorno reproductivo, es recomendable indicar ácido fólico 400 mcg/día con la finalidad de prevenir eventuales malformaciones fetales, sobre todo las derivadas del tubo neural (35). Recibido: 21 marzo 2014 Aprobado: 7 mayo 2014

Bibliografía follicle phenomenon in cycling women. Fertil Steril. 1983 Nov;40(5):620-6. 19. Muasher SJ, Oehninger S, Simonetti S, Matta J, Ellis LM, Liu HC, Jones GS, Rosenwaks Z.The value of basal and/or stimulated serum gonadotropin levels in prediction of stimulation response and in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 1988 Aug;50(2):298-307. 20. Rustamov O, Smith A, Roberts SA, Yates AP, Fitzgerald C, Krishnan M, Nardo LG, Pemberton PW. Anti-Mullerian hormone: poor assay reproducibility in a large cohort of subjects suggests sample instability. Hum Reprod. 2012 Oct;27(10):3085-91. 21. Nelson SM, Yates RW, Lyall H, Jamieson M, Traynor I, Gaudoin M, Mitchell P, Ambrose P, Fleming R. Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod. 2009 Apr;24(4):867-75. 22. Tarlatzis BC, Zepiridis L, Grimbizis G, Bontis J.Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review. Hum Reprod Update. 2003 Jan-Feb;9(1):61-76. Review. 23. Bomsel-Helmreich O, Vu N Huyen L, DurandGasselin I.Effects of varying doses of HCG on

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Desai KM. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility.Br Med J (Clin Res Ed). 1985 Dec 14;291(6510):1693-7 30. Bjartell A, Malm J, Moller C, Gunnarsson M, Lundwall A, H Lilja. Distribution and tissue expression of semenogelin I and II in man as demonstrated by in situ hybridization and immunocytochemistry. J Androl. 1996 Jan-Feb;17(1):17-26. 31. Martínez JM, Gil M. Valoración del semen. En: Manual Práctico de Esterilidad y Reproducción Humana. Cuarta Edición. Editorial Médica Panamericana. 2012: 39-46 32. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen (5th edition)]. WHO Press: 2010 33. WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and sperm-cervical Mucus Interation (4th edition)]. Cambridge: Cambridge University Press. 1999 34. Van Zyl JA, Menkveld R, van Kotze TJ, Retief AE, van Niekerk WA. Oligozoospermia: a sevenyear survey of the incidence, chromosomal aberrations, treatment and pregnancy rate. Int J Fertil.1975;20(3):129-32. 35. Quintana JC. Ácido fólico en la prevención de malformaciones congénitas. Arch Gin Obstet 2001; 39(3): 113-121.

ROCHE COAGUCHEK

Investigación clínica

Evaluación de la respuesta a rivaroxabán de dos pruebas básicas de coagulación en tres binomios equipo/reactivo Q.F. Elizabeth López*, Dra Q.F. Ana María Lena*, Lic. Datevig Attarian**, Lic. Nora Motta**, Lic. Gabriela Huelmo**, Dra. Ana María Otero*** * Profesoras Adjuntas de la Cátedra de Análisis Clínicos, Facultad de Química. **Licenciada en Laboratorio.***Profesora Agregada de la Cátedra de Hematología, Facultad de Medicina. Facultad de Química, Cátedra de Análisis Clínicos, Universidad de la República. Laboratorio Central del Hospital Maciel. CEAHT - Centro especializado en afecciones de Hemostasis y Trombosis.

Resumen: El Rivaroxabán es un nuevo anticoagulante oral que no requiere monitoreo salvo situaciones especiales. Si bien lo más adecuado es determinar anti-Xa para su cuantificación exacta, se ha sugerido el Tiempo de Protrombina (TP) o Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (APTT) para situaciones de emergencia, por su facilidad de acceso. En la presente investigación se ha evaluado la respuesta del tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) a diferentes concentraciones de Rivaroxabán en tres binomios equipo/ reactivo. Se concluyó que para dos de los binomios el TP es más sensible y para otro de los binomios en cambio, es más sensible el APTT. Es importante por tanto, que cada laboratorio verifique la respuesta de sus pruebas básicas de coagulación al Rivaroxabán.

Palabras clave: Nuevos anticoagulantes orales, monitoreo, Rivaroxabán, pruebas básicas de coagulación

Introducción El Rivaroxabán es un nuevo anticoagulante oral que actúa inhibiendo al factor X de la coagulación, aprobado para tromboprofilaxis en cirugía ortopédica y tratamiento de fibrilación auricular o trombosis venosa profunda (1, 2, 3). Se utiliza a dosis fijas una o dos veces al día hasta 30 mg máximo (8). Para una dosis de 20 mg/día a las 2 horas (pico) la concentración de Rivaroxabán es de 215 ng/mL (22-535) y a las 24 h (valle) es de 32ng/mL (6-239) (1). Sus ventajas respecto a otros anticoagulantes son la administración oral y el no requerimiento de monitoreo salvo situaciones especiales como insuficiencia renal, interacción de drogas o acumulación de drogas en tratamientos crónicos, sangrados, peso extremo, sospecha de sobredosis o no cumplimiento, y en caso de una E-mail: analena@adinet.com.uy

Abstract: The Rivaroxaban is a novel oral anticoagulant that does not require monitoring unless special situations. In spite of being advisable to determine anti-Xa for accurate quantification of Rivaroxaban, it has been suggested Prothrombin Time (PT) and Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) for emergencies, because of their accessibility. This research evaluated the responsiveness of the prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) at different concentrations of Rivaroxaban, in three equipment/ reagents binomials. It was concluded that PT responsiveness is better for two of the binomial. However APTT is better for the other. It is important, therefore, that each laboratory checks the responsiveness of basic coagulation tests to Rivaroxaban.

Keywords: New oral anticoagulants, monitoring, rivaroxaban, basic coagulation tests

cirugía de urgencia, en cuyo caso puede ser necesario su control por el laboratorio (4, 5, 6). Si bien el SSC de ISTH (Subcomité de estandarización de Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis) recomienda un test específico para su cuantificación exacta como el test anti –Xa, sugiere el Tiempo de Protrombina (TP) para situaciones de emergencia, por su facilidad de acceso (7). Otras referencias sugieren Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (APTT) como más adecuado (5, 6).

Objetivo del estudio Evaluar la respuesta del tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) a diferentes concentraciones de Rivaroxabán en tres binomios equipo reactivo. Se entiende por binomio la conjunción de un equipo reactivo dependiente y los reactivos correspondientes.

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López E, Lena AM, Attarian D, Motta N, Huelmo G, Otero AM

Tiempo de protombina y concentración de rivaroxabán

Rivaroxabán TP promedio de 3 determinaciones en seg. ng/mL BCT STA ACL

Tabla 1

Rivaroxabán APTT promedio de 3 determinaciones en seg ng/mL BCT STA ACL

11,3

12,9

9,8

31,2

28,4

29,7

11,9

13,7

11,4

35,5

32,3

32,5

100

12,5

14,7

12,7

100

39,4

34,0

34,1

250

14,3

19,5

16,9

250

45,5

39,5

37,9

500

17,4

23,0

23,5

500

53,9

47,1

44,3

NATURAL LIFE KRILL

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Evaluación de la respuesta a rivaroxabán

Metodología

Resultados

• Se prepararon calibradores de 0, 50, 100, 250 y 500 ng/mL incorporando a un pool de plasma normal una solución de rivaroxabán en dimetilsulfóxido al 7%. Para ello se preparó una solución stock de 25 ug/mL = 25000 ng/mL, con 20 mg de Rivaroxabán disueltos en 56 mL de DMSO 7%, tomando 7 mL de esa solución y llevándola a 100 mL de H2O. Se prepararon los calibradores 50, 100, 250 y 500 ng/mL utilizando la solución stock y el pool (3). • Se determinó por triplicado TP y APTT en segundos en diferentes equipos: 1. marca ACL TOP fabricado por Instrumentation Laboratory, 2. marca STA Compact fabricado por Stago y 3. marca BCT fabricado por Siemens, y se graficó vs. concentración de rivaroxabán. (Ver Figura 1). • Se aplicó el test de Friedman para determinar si existe equivalencia entre los distintos binomios. • A partir del gráfico obtenido de TP y APTT versus concentración de rivaroxabán, se determinó el valor de TP y APTT para una concentración de rivaroxabán de 215 y 32 ng/mL, que corresponden a pico y valle para una dosis de 20 mg /día según bibliografía (1). • Se determinó TP y APTT a tres pacientes que recibían Rivaroxabán, estimándose su concentración plasmática a partir de las curvas obtenidas.

Se obtuvo respuesta lineal para APTT y TP en segundos versus concentración de Rivaroxabán, aplicándose recta de regresión lineal, no utilizándose TP en porcentaje porque en dicho caso la respuesta no fue lineal. La diferencia entre los binomios es estadísticamente significativa (p<0,05) para APTT, no así para TP.

Bibliografía 1. Tripodi A, Chantarangkul V, Guinet C, Samama MM. The International Normalized Ratio calibrated for rivaroxabán has the potential to normalize prothrombin time results for rivaroxabán-treated patients: results of an in vitro study. J Thromb Haemost 2011; 9: 226–8. 2. Hillarp A, Baghaei F, Fagerberg Blixter I, Gustafsson KM, Stigendal L, Sten-Linder M, Strandberg K, Lindahl TL. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxabán on commonly used coagulation assays. J Thromb Haemost. 2011 Jan;9(1):133-9. 3. Samama MM, Contant G, Spiro TE, Perzborn E, Flem LL, Guinet C, Gourmelin Y, Martinoli JL. Evaluation of the prothrombin time for measuring rivaroxabán plasma concentrations using calibrators and controls: results of a multicenter field trial. Clin Appl Thromb Hemost. 2012 ;18(2):150-8. 4. Tripodi A. The Laboratory and the New Oral Anticoagulants. Clinical Chemistry 2013; 59(2):353-362. 5. Eby C. Novel anticoagulants and laboratory testing. Int J Lab Hematol 2013;35:262-268. 6. Helin TA, Pakkanen A, Lassila R, Joutsi-Korhonen L. Laboratory Assessment of Novel Oral Anticoagulants: Method Suitability and Variability between Coagulation Laboratories. Clin Chem 2013;59 (5): 807-814. 7. Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, Elalamy I, Buller H, Ageno W. Measuring Oral Direct Inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: A recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost. 2013 Jan 24. doi: 10.1111/ jth.12149. [Epub ahead of print]. 8. Guía de prescripción para Xarelto® Página 3 Consultado en: http:// www.anticoagulacion-oral.es/html/downloads/Physicians_guide.pdf

Valores de Referencia en segundos

BCT

STA

ACL

APTT

26 - 36

30 - 40

10 - 13

12 - 15,4 10 - 14,2

Para STA compact y ACL TOP se confirmó lo dicho en recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (ISTH) que el TP es más sensible, considerando sensibilidad la mayor variación que se produce en el TP frente a una variación en la concentración de rivaroxaban, lo que se pone de manifiesto en una pendiente mayor del gráfico. Para BCT, en cambio, es más sensible el APTT. Los tiempos obtenidos, en segundos, para las concentraciones de Rivaroxabán en la concentraciones estimadas pico (215ng/mL) y valle (32 ng/mL), para cada test son: PICO APTT (seg) TP (seg) VALLE APTT (seg) TP (seg)

BCT 42.5 13.9 BCT 34.7 11.7

STA 37.5 17.5 STA 31.0 13.6

ACL 36.7 15.8 ACL 31.6 10.8

Los 3 pacientes analizados dieron resultados (en concentración de Rivaroxabán, ng/mL) acordes a lo esperado, o sea en los rangos (22-535ng/mL para el pico y 6-239 ng/mL para el valle) y concordantes entre sí en ACL TOP y STA compact, calculados en función de la curva obtenida con TP.

ACL(ng/mL) STA(ng/mL) BCT(ng/mL)

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 (en el valle) (en el pico) (en el pico) 42 295 174 45 320 149 107 594 462

Conclusiones Se deduce que es importante que cada laboratorio verifique la respuesta de sus pruebas básicas de coagulación al Rivaroxabán, corroborándose en dos de los equipos lo expresado en las recomendaciones de la ISTH respecto al mejor desempeño del TP para el control del Rivaroxabán.

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Recibido: 17 febrero 2014 Aprobado: 29 abril 2014 61

libre

Opinión de expertos

Terapia de Reemplazo Hormonal y Cáncer de Mama Dr. Luis Danckers Ex Presidente de la Sociedad Peruana del Climaterio. Experto de la Federación Latinoamericana de Sociedades Latinoamericanas en Climaterio y Menopausia y de la North American Menopause Society

Resumen: Una de las dificultades que se tiene al indicar

Summary: One of the difficulties of prescribing hormo-

Palabras clave: TRH, terapia hormonal de reemplazo, Cáncer de Mama, Menopausia

Keywords: HRT, hormone replacement therapies, Breast Cancer, Menopause

una terapia hormonal de remplazo (TRH) es el temor al Cáncer de Mama. En la actualidad ese temor debe ser evaluado en el contexto de riesgo y beneficios para poder tener una idea de quién debe o no recibir dicho tratamiento. Muchas veces el desconocimiento de las pacientes o de los médicos, hacen que se deje de lado una terapia que es provechosa para cuando la mujer que ingresa al climaterio.

Introducción Cada día las mujeres viven más y por ello van a sufrir más tiempo el estado de deficiencia de estrógenos. No hay tratamiento mejor para la Menopausia que la Terapia de Remplazo Hormonal (TRH), por ello los fitoestrógenos no ayudan más que para los bochornos leves. Cuando en el 2002 el famoso estudio WHI hace su publicación (1) y señala que hay un incremento del 26% del riesgo de Cáncer de Mama, se provoca un gran revuelo entre pacientes y médicos porque los resultados se publicaron en revistas no médicas que asustaron a las pacientes. Recordemos que en este caso se utilizó el Estrógeno Equino Conjugado (EEC) y el Acetato de Medroxiprogesterona (MPA). Esto significaba que si se esperaban 30 casos en 10 000 mujeres, luego de 5 años se pasó a encontrar 38. Sin embargo, cuando se usó sólo EEC fueron 133 casos de Cáncer de Mama en el grupo placebo contra 94 en el grupo de EEC después de 7 años, es decir que

nal replacement therapy (HRT) is the fear of developing Breast Cancer. Currently, this fear needs to be weighted when balancing patient’s risk and benefits to obtain accurate assessment and distinction between patients who need or do not need the treatment. At many times, unawareness by the patient and/or treating physician neglects the benefits of replacement therapy that has been proven to be beneficial for women entering their climaterium.

disminuyó en 23% el riesgo de Cáncer de Mama. (Ver Figura 1) Entonces, puede concluirse que el Estrógeno no es el factor negativo. Existen otros factores negativos a tener en cuenta como la alimentación y la densidad mamaria que muchas veces dejamos de lado al prescribir la TRH. WHI: Estrógenos Equinos Conjugados y Acetato de Medroxiprogesterona Cáncer de Mama

TRH/10000

Placebo/10000

Efecto

No significativo

Jama 2002, 288:321-333

WHI: Estrógenos Equinos Conjugados Solos Cáncer de mama

0.77

Reducción no significativa

Edad 50 - 59 años

0.72

Reducción 28% 25 vs 35 casos

E-mail: ldanckers@hotmail.com en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 63-64

Figura 1

Jama 2004, Apr 14; 291(14) 1769

Danckers L

Si recordamos que una mujer cuando menstrúa tiene valores de alrededor de 50 pg/ml, al ovular entre 300-500 pg/ml y que cuando está gestando en el 8° mes llega a tener valores entre 15 000 y 40 000 pg/ ml, será muy sencillo pensar que en la gestación la mujer estaría más propensa a desarrollar Cáncer de Mama; pero esto no es así. Este cáncer se incrementa con el venir de los años. Es por ello importante que analicemos bien estas consideraciones en relación al Cáncer de Mama.

Resultados del estudio E3N. Riesgos desiguales de Cáncer de Mama asociado a diferentes TRH 2.354 casos de cáncer invasivo de mama en 80.377 mujeres postmenopáusicas: 2.92 o/oo • Estrógeno sólo

1.29 (1.02 - 1.65)

• E + Pg micronizada

1.00 (0.83 - 1.22)

• E + Dydrogesterona

1.16 (0.94 - 1.43)

• E + Pg sintéticas

1.69 (1.50 - 1.91)

Sin evidencia de riesgo según ruta de administración.

Terapia Hormonal y Cáncer de Mama Cuando tengo la oportunidad de prescribir a una paciente la TRH siempre me hace tres preguntas que son • ¿Voy a aumentar de Peso?, luego: • ¿Tendré sangrados? y finalmente: • ¿Este tratamiento, no genera cáncer de Mama? Es ahí donde enfoco mis conocimientos para explicar dichas interrogantes. Debemos recordar que es muy complicado que una hormona natural (estrógeno) que está en el cuerpo por más de la mitad de la vida, sea carcinogénica. Cuando vemos que es en la segunda mitad del ciclo menstrual que la apoptosis disminuye y aumenta la mitosis, es que sospechamos que algo tiene que ver con los progestágenos (2). Los receptores de progestágenos son de dos tipos y responden en diferente forma en relación al progestágeno que los estimula, (3) de ahí que ese sea el factor más importante que tengamos en cuenta y por ello el MPA actúa en diferente forma que la Progesterona (P) ya que estimula mucho más la mama en forma negativa (4). En el estudio de Fournier se ve que el estrógeno natural (estradiol) asociado con Progesterona micronizada no

Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan;107(1):103-11. Epub 2007 Feb 27. Figura 2

incrementa el riesgo de Cáncer de Mama y si con el acetato de medroxiprogesterona. (Ver Figura 2) Por ello creemos que es importante la selección del progestágeno, las vías de administración y el tiempo de establecida la menopausia

Conclusiones • El Estrógeno es mitogénico y no mutagénico. • La TRH debe darse en el tiempo y momento adecuado para cada paciente evaluando los factores de riesgo y beneficios. • El estrógeno no es el factor negativo para el cáncer de mama, sino el progestágeno sintético que se utiliza. • Recordar los factores de riesgo como dieta, peso, ejercicios y densidad mamaria. Recibido: 20 febrero 2014 Aprobado: 21 abril 2014

Referencias bibliográficas 1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA.2002;288(3):321-333. doi:10.1001/ jama.288.3.321. 2. Anderson TJ, Ferguson DJ, Raab GM.Cell turnover in the “resting” human breast: influence of parity, contraceptive pill, age and laterality. Br J Cancer. Sep 1982; 46(3): 376-382.

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Opinión de Expertos

El Dr. José Recoba*, Médico Cirujano especialista en Pediatría, recomienda la ingesta de los denominados “alimentos fortificados”

“Sin la fortificación de los alimentos, la dieta de una gran cantidad de jóvenes sería insuficiente” Dr. José Recoba Médico Cirujano, especialista en Pediatría y Urgencias Pediátricas, Universidad de San Martín de Porres, Perú. Miembro del Instituto Peruano del Deporte IPD y asesor del programa “Juégatela por tus hijos”. Médico Pediatra del Centro de Educación Inicial del Ministerio de Agricultura de Perú.

Alimentos fortificados Alimentos como las frutas, las verduras, los cereales, las carnes y el pescado, entre otros, son fundamentales en una dieta saludable, pero habitualmente se consumen en cantidades deficitarias. Ante esta realidad, los aportes de los alimentos enriquecidos cobran una gran relevancia, en especial para niños y adolescentes. “Sin la fortificación de los alimentos, la dieta de una gran cantidad de jóvenes sería insuficiente en términos nutricionales”, afirmó el Dr. José Recoba. En este sentido, el profesional destacó que numerosos estudios muestran que los alimentos fortificados llegan a aportar la mitad o más de la vitamina D, la tiamina y el ácido fólico necesarios en una dieta infantil. Además, este tipo de productos contribuye con entre el 20% y el 47% de los requerimientos de vitamina A, vitamina C y hierro. Originalmente concebido para suplir las carencias de poblaciones vulnerables de países pobres, el fortalecimiento de los alimentos comenzó por los cereales y la harina de trigo, que fueron enriquecidos con hierro. De forma paulatina, el proceso se extendió hacia los jugos de fruta naturales y los productos derivados de la leche, a los que se

les pasó a añadir principalmente vitaminas y minerales. Según el experto, los mejores complementos nutritivos actualmente son los cereales para el desayuno, la leche, las bebidas como los jugos enriquecidos y otros productos elaborados con granos enriquecidos. “El consumo de jugos naturales fortificados con zinc y vitaminas C y E, por ejemplo, le proveen a las personas la capacidad de mejorar sus defensas, controlar la diabetes, disminuir el riesgo de cáncer, mejorar la cantidad de antioxidantes, controlar el peso y la hipertensión y proteger la piel y la vista, entre otros beneficios”, detalló el profesional.

mentos enriquecidos con vitamina A permiten mejorar la calidad de la visión o con zinc, contribuyendo a fortalecer las defensas”, explicó Recoba. Asimismo, el especialista sostuvo que el consumo de “alimentos funcionales” es beneficioso tanto para las personas que habitualmente no siguen una dieta balanceada como para aquellas que sí lo hacen. “En el primer caso, las personas recibirán lo que necesitan para mantener una alimentación sana y así lograr un estado de salud óptimo, mientras que en el segundo caso obtendrán mayores beneficios funcionales y corporales, que de hecho mejorarán su estado de bienestar”, afirmó.

En los últimos años, en el universo de la nutrición se ha acuñado el concepto de “alimentos funcionales”, que engloba una serie de propiedades y características. “Un alimento en su forma convencional tiene como único objetivo proveer los requerimientos para subsistir. En tanto, un ‘alimento funcional’ es aquel que, además de lo anterior, incluye una cantidad de elementos –la mayoría micronutrientes como vitaminas y minerales–, en una concentración tal que otorgan beneficios sobre la mejoría en determinadas funciones corporales. Por ejemplo, ali-

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Alimentos funcionales

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Bibliografía

Un paso más hacia la contribución de la nutrición infantil La recomendación de consumir lácteos o sus derivados tres porciones al día y la promoción de un buen desayuno y merienda, contribuyen a conseguir un aporte nutricional adecuado. Ello mejora el rendimiento físico, intelectual y la actitud en el trabajo escolar, previniendo afecciones cada vez mas prevalentes, como la obesidad infantil. A la hora de elegir su consumo, es necesario disponer de herramientas que permitan competir de manera inteligente de la elección del niño, ofreciendo lácteos que resulten atractivos a la hora de seleccionar los componentes de cada instancia de alimentación La preferencia por el producto deberá estar acompañada de la calidad nutricional exigida en nuestros tiempos. La obesidad y sobrepeso especialmente en niños y adolescentes ha obligado a la revisión de las recomendaciones nutricionales en todo el mundo Así, la O.M.S. esta sugiriendo la reducción de la ingesta diaria de azúcar a 50 g, la mitad de lo que ha recomendado hasta ahora. Organizaciones como CFBAI que nuclea productores de todo el mundo, han acordado mejorar los contenidos nutricionales de los productos infantiles en un reconocimiento que la disminución del contenido de azúcares agregados, las grasas saturadas y trans tanto como el sodio, son un aporte fundamental para colaborar en la batalla contra el sobrepeso y obesidad. Una cantidad adecuada de grasas, cuya fracción saturada no supere los 2 g por porción, y el agregado ajustado de azúcares que no supere los 12 g por por-

ción, hacen que un alimento infantil sea adecuado a las tendencias mundiales y ayude a que el consumo diario del niño no supere las recomendaciones. Por eso CONAPROLE decidió, sin modificar el placer del sabor ya aceptado por el niño, reducir significativamente la cantidad de sacarosa y ajustar el contenido graso en el YOGUR CONAMIGOS semidescremado, que mantiene el mismo contenido de proteínas de alto valor biológico, las vitaminas y minerales de importancia en la dieta infantil, pero presenta ahora una reducción del 33% de azúcar. Los patrones de dulzor, ya instalados en el paladar infantil, quizás puedan ser revertidos en un futuro, pero la instancia de lograr la continuación del consumo de lácteos con disminución muy significativa del contenido de azúcares es un objetivo logrado exitosamente en este producto. La estrategia del uso de saborizantes y endulzantes naturales como la stevia , largamente utilizada por la humanidad, son en el mundo hoy en día una alternativa natural y sana, sin contraindicaciones para ninguna edad y estado fisiológico, que permite obtener aceptabilidad reduciendo el aporte de azucares a la dieta diaria. El aporte en calcio, hierro, zinc y vitaminas A, D3, E y Fólico, sumado a la reducción actual de azúcar, hacen del YOGUR CONAMIGOS un lácteo ideal y de actualidad en las tendencias nutricionales para la alimentación de los niños.

CONAPROLE

Actualización en terapéutica

Nuevos enfoques en el

Tratamiento de la Osteoporosis Dra. Diana Wiluzanski Doctora en Medicina. Densitometrista Clínica Directora de CENTROSEO. Montevideo, Uruguay

Resumen: Los resultados exitosos de los tratamientos en pacientes con riesgo de padecer osteoporosis, dependen de la valoración precisa de los síntomas precoces de la enfermedad. Los profesionales de la salud deben estar informados sobre sus signos y síntomas y conocer como evaluarlos. Si bien el objetivo del tratamiento debe ser eliminar el riesgo de fractura, solo se dispone de medicación que lo disminuye hasta en un 70% en columna lumbar. El presente artículo tiene como propósito brindar herramientas al médico que se desempeña en atención primaria, para que individualice el plan de tratamiento en los pacientes que necesiten recibir terapia medicamentosa. Se actualiza la información sobre los fármacos existentes y se realiza una reseña de los que están en estudio.

Palabras clave: tratamiento, osteoporosis, riesgo de fractura, nuevos fármacos.

Introducción La reducción del riesgo de fractura (Fx) comienza con el esfuerzo de optimizar la salud ósea temprano en la vida. Incluye conocer y mejorar el potencial genético para adquirir el pico máximo de masa ósea durante la adolescencia y la adultez temprana, y minimizar las pérdidas que ocurrirán más tarde. La formación de una adecuada densidad ósea desde la gestación se logra entre los 20 y 30 años. (Ver Figura 1). Hacia los 40 años, la Densidad Mineral Osea (DMO) comienza a disminuir de manera gradual en ambos sexos. La pérdida mayor ocurre en la mujer a partir de los 50 años o en la menopausia. Las herramientas clínicas como la densitometría ósea, la valoración de los factores de riesgo y/o el algoritmo FRAX (test de valoración de fracturas desarrollado por la Organización Mundial de la Salud) deben ser usados para identificar pacientes con alto riesgo de fractura, que serán quienes se beneficiarán con el tratamiento farmacológico. E-mail: diwilu@gmail.com

Abstract: Successful treatment in patients with risk of osteoporosis depends on an accurate assessment of early disease symptoms. Physicians should be informed about the signs, symptoms and know how to evaluate them. The goal of treatment should be eliminate the risk of fracture, but we have only medication that decreases up to 70% risk in the lumbar spine. This article is intended to provide tools to the doctor who works in primary care, to individualize treatment for patients who need to receive a pharmacological therapy. Is also carried out an update on the existing drugs and a review of those currently being investigated.

Keywords: treatment, osteoporosis, fracture risk, new drugs.

Los lineamientos de estilo de vida, ingesta adecuada de calcio, niveles aceptables de vitamina D (Vit D) y actividad física, son recomendables a la población en general. Deben indicarse siempre en la prevención de fracturas paralelamente a la eventual intervención farmacológica, especialmente en quienes presenten alto riesgo de sufrirlas. Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes deben ser evaluados para descartar causas secundarias de osteoporosis (OP). El tratamiento farmacológico de la OP tiene por objetivo primario reducir la incidencia de las fracturas osteoporóticas, y si ya sufrió la primera, que está sea la última (2).

Tratamiento La mayoría de los fármacos utilizadas para el tratamiento de la OP actúan disminuyendo la resorción ósea. Esta categoría incluye el uso de bisfosfonatos, moduladores selectivos de receptores estrógenicos (SERMs), calcitonina y denosumab.

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La reducción sobre la actividad total de los osteoclastos con estos agentes resulta en una disminución secundaria de la formación ósea, de ese modo se limita la ganancia de masa ósea. Contamos también con agentes anabólicos como la hormona paratiroidea y derivados, los cuales se administran diariamente. Actuales proyectos de desarrollo incluyen otras vías de administración de la PTH, así como el desarrollo de PTHrP y análogos.

Densidad mineral ósea a largo de la vida

Clasificación Los medicamentos para tratamiento de OP se clasifican en: • antirresortivos o anticatabólicos y • osteoanabólicos u osteoformadores. Recientes avances en el entendimiento de la regulación molecular y los mediadores de la regulación ósea

Rango de riesgo de fractura

BMD (g/cm3)

Opciones de tratamiento Las diferencias en eficacia, seguridad, forma de administración y costo, nos obligan a individualizar cada paciente y elegir el fármaco más adecuado a fin de evitar o reducir el riesgo de aparición de nuevas fracturas por fragilidad. Poseemos amplia base de datos sobre los beneficios de los medicamentos para el manejo de la OP que han mostrado beneficios clínicos en los diferentes ensayos y que fueron aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para la OP postmenopáusica. Todos demostraron disminuir el riesgo de Fx vertebral, y algunos también reducirían el riesgo de Fx de cadera y el riesgo de Fx no vertebrales. La excepción son los estrógenos, aprobados para la prevención, pero no para el tratamiento de la OP postmenopáusica.

Figura 1

Densidad mineral ósea máxima

Ganancia de hueso 0

Pérdida de hueso 30

Agentes Antirresortivos El inicio de la postmenopausia se acompaña generalmente de un aumento en el índice del remodelado óseo en el cual la resorción excede a la formación. Si éste desbalance continúa por mucho tiempo se pierde masa ósea y como resultado el hueso se hace osteoporótico aumentando el riesgo de fractura. Todos los agentes

Nombre

Tabla 1 Indicaciones

Prevención

Tratamiento

Alendronato

Risedronato

Ibandronato V/O

Ibandronato I/V

Zoledronato

Estrógenos

Calcitonina de salmón

Teriparatide

Modulador Selectivo del Receptor Estrogénico (SERM)

Raloxifeno

Biológico

Denosumab

identificaron potenciales “blancos” para intervenciones terapéuticas (Ver Tabla 1) (3).

Clase

Hormonal

Patrones variables de pérdida de hueso en la mujer tras el inicio de la menopausia hacia los 50 años. La rápida pérdida de densidad mineral del hueso (DMH) en algunas mujeres llamadas perdedoras rápidas contrasta con la pérdida de las perdedoras lentas. Las mujeres que desarrollan una DMH máxima baja tienen menos masa ósea que las que desarrollan una DMH normal, pero su pérdida de DMH puede ser tanto de tipo rápido como lento. (Copyright John J.B.Anderson and Sanford C. Garner)

Drogas aprobadas por la FDA para el tratamiento y/o prevención de OP Postmenopáusica (3)

Bisfosfonato

Edad (años)

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Tratamiento de la osteoporosis

antirresortivos trabajan restaurando la remodelación ósea y mejorando el balance resorción-formación. Con un remodelado lento el hueso tiene poca destrucción y se mineraliza mejor, se obtienen huesos más fuertes y se reduce el índice de fracturas.

fármaco antirresortivo desarrollado hasta la fecha (9). En hombres con cáncer de próstata que reciben supresión hormonal existe elevado riesgo de Fx, Denosumab reduce significativamente el riesgo, principalmente a nivel vertebral.

Bisfosfonatos Los bisfosfonatos son los agentes antirresortivos que comprenden los fármacos más usados para controlar la OP. Se dispone de cinco, de ellos tres son de administración oral: Alendronato, Risendronato e Ibandronato y dos son de uso I/V: Ibandronato y Zoledronato. En el mercado farmacéutico hay varios alendronatos genéricos, lo que los hace fácilmente accesibles a bajo costo. La toma semanal es la que más se prescribe. Los otros dos bifosfonatos por V/O. Risendronato e Ibandronato, ofrecen la conveniencia de tener una dosis mensual (4) (5) (6).

Agentes osteoanabólicos

Otros agentes antirresortivos: Raloxifeno, Calcitonina nasal y Denosumab El Raloxifeno es un Modulador Selectivo del Receptor Estrogénico (SERM). Tiene una ventaja particular, reduce el riesgo de cáncer de mama invasivo, por lo que es de elección en pacientes con riesgo de fractura y cáncer de mama (7). La Calcitonina se administra diariamente por vía intranasal, está aprobada para el uso en mujeres que se encuentran por lo menos 5 años después de la menopausia. Es el agente que ofrece menor seguridad en disminuir el riesgo de Fx, pero es la opción apropiada para indicar en pacientes que presentan dificultades por interacciones medicamentosas (8). El Denosumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la OP postmenopaúsica en mujeres con alto riesgo de fractura. Es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente al ligando del RANK (RANKL). El RANKL es una proteína crucial para la osteoclastogénesis. Denosumab se une al RANKL bloqueando su acción, inhibiendo la formación y la supervivencia del osteoclasto, produciendo una reducción rápida y prolongada de la resorción ósea. Reduce rápidamente los marcadores de resorción y luego de un mes ya aumenta la DMO. Se administra en 1 sola inyección de 60 mg S/C c/6 meses. Sus efectos se revierten al discontinuar el tratamiento. El estudio clínico de prevención Future Revascularization Evaluation in patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease (FREEDOM) demostró que Denosumab disminuye la resorción ósea en más de un 90%, disminuyendo el riesgo de Fx vertebral en un 70%, cerca de un 40% en cadera y de un 20% de las fracturas no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Es el más potente

Teriparatida En pacientes que se encuentran con un alto riesgo de fractura debe considerarse el tratamiento con un agente osteoanabólico como la Teriparatida. Se administra por vía S/C diariamente. Actúa incrementando el remodelado con aumento de la osteoformación sobre la resorción. Hay buenas evidencias que con el tratamiento de Teriparatida se forma hueso en zonas en que se había perdido. Aumenta el espesor trabecular y disminuyen los espacios intertrabeculares, se aprecia también ensanchamiento de la cortical y un modesto agrandamiento del hueso. A mayor tamaño del hueso mayor fuerza ósea. La FDA basándose en datos de estudios clínicos, aprobó una duración máxima de 2 años la continuación del tratamiento con teriparatida. Después de ese tiempo los pacientes previamente tratados con este agente deben cambiar a una terapia con un antirresortivo para poder mantener los beneficios adquiridos (10). Ranelato de Estroncio Mencionaremos al Ranelato de estroncio que se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. No está aprobado por la FDA. Es un agente de acción anabólico y secundariamente antirresortivo. Se administra por V/O, 1 dosis por día. Se ha comprobado que su administración continuada reduce en un 41% el número de Fx vertebrales en mujeres con osteoporosis tras un periodo de observación de 3 años. El 10 de enero de 2014, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó el resultado de los estudios realizados por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC), en donde concluyó que el balance beneficio-riesgo del uso de ranelato de estroncio, es desfavorable, debido a que su uso tiene como efecto secundario elevación del riesgo cardiovascular (infarto agudo de miocardio y tromboembolismo pulmonar entre otros) (11). En Marzo de 2014, la AEMPS, en su boletín mensual, comunica que el uso de este fármaco queda restringido para el tratamiento de la OP severa en mujeres posmenopáusicas, hombres adultos con alto riesgo de Fx en los que el tratamiento con otros medicamentos aprobados no es posible (por ejemplo por contraindicaciones o intolerancia). Mantiene las contraindicaciones mencionadas en el boletín anterior como son: antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial

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periférica, patología cerebro-vascular o hipertensión arterial no controlada (25,26).

Nuevos caminos en la terapia de la Osteoporosis Continuas investigaciones para descubrir y desarrollar una amplia variedad de nuevas opciones de fármacos para el tratamiento de la OP y por lo tanto de prevención de las Fx relacionadas, revelaron nuevos senderos tanto para inhibir la resorción ósea como para aumentar la formación. Un grupo de potenciales nuevos tratamientos están en fase II o III de estudios clínicos. Presentaremos acontinuación algunos de los agentes más promisorios.

Moduladores Selectivos de Receptores Estrogénicos (SERMs) Estudios clínicos evaluaron nuevos SERMs que mantienen la DMO tanto de la vértebra y de la cadera y reducen el riesgo de Fx vertebral. Estos nuevos agentes parecerían tener efectos estrogénicos potentes sobre el hueso y no estarían asociados a un aumento del espesor de la línea endometrial y otros efectos negativos sobre el útero. Se destaca entre ellos el Bazedoxifeno, estudios en fase III demostraron que tiene una acción en reducir el riesgo de incidencia de nuevas fracturas vertebrales similar al raloxifeno (12). Están en desarrollo otros dos: Lasofoxifene y Arzoxifene (13-14).

Inhibidor de la Catepsina K (Cat K) La Cat K es una proteasa, enzima que producen los osteoclastos y que degrada la matriz proteica ósea. El gran valor de este antirresortivo es que podría disminuir la resorción sin disminuir la formación ósea, y su actividad antirresortiva sería rápidamente reversible. El Odanacatib es un inhibidor de la Cat K que mejora la DMO bloqueando la resorción de las proteínas. Limitaría la resorción y permitiría la formación. Posiblemente

el Odanacatib promovería la formación, aunque aún no se ha hallado aumento en los marcadores de formación. Estudios clínicos mostraron un significativo aumento en la DMO en columna lumbar y cadera comparado con placebo (15-16). Hasta no tener datos de los estudios clínicos en fase III no podemos asegurar que tenga un poder antirresortivo con capacidad de disminuir el riesgo de Fx no vertebrales mayor que los tratamientos existentes.

Anticuerpo Antiesclerostina La esclerostina es una molécula producida por el osteocito maduro, no se encuentra en ninguna otra célula. Se produce en respuesta a la disminución de la carga. Inhibe la formación del osteoblasto, reduciendo la cantidad de nuevo hueso disminuyendo la fuerza ósea y aumentando el riesgo de fractura (17). Estudios experimentales demuestran que los anticuerpos antiesclerostina aumentan tanto la masa como la fuerza ósea en roedores como en primates. Los anticuerpos antiesclerostina parecerían ser los más potentes agentes osteoformadores hasta ahora desarrollados, con un potencial para restaurar rápidamente la masa ósea y la arquitectura normal. Los que se encuentran en estudio son: Romosozumab (18) y Blosozumab (19), una publicación reciente describe los resultados de fase I en voluntarios sanos. Comparado con placebo en 3 meses de tratamiento, con anticuerpo antiesclerostina aumentó la DMO en más de un 5% en columna lumbar y en un 3% en cadera total. Este cambio es mayor del que se ha visto con tratamientos antirresortivos de un año y mayor que los resultados vistos con teriparatida. Terminados los estudios clínicos que están en fase II, podremos determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento.

Duración de los tratamientos Todavía no conocemos el período óptimo durante el cual los pacientes deben tomar el medicamento para

Duración de los tratamientos

Cuadro 1

Bisfosfonatos (oral, i/v) Alto riesgo de fractura: 5-7 años - Múltipes fracturas vertebrales antes de iniciar el Tx con bifosfonatos. - Persistente baja DMO en el cuello de fémur con un T < -2.5D.E. después de 5 años de Tx. - Tx con dosis altas de glucocorticoides. Moderado riesgo de fracturas: 3-5 años - Aumento del riesgo de acuerdo al FRAX, pero ≤ 2 Fx vertebrales del Tx. - No Fx incidente, adecuada respuesta al Tx con aumento de la DMO. Denosumab ¿Continuar el Tx por 3-5 años? Teriparatida 18-24 meses seguido de un Tx antiresortivo. 72

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GSK PROLIA

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CELSIUS VIOSTEROL

maximizar su efectividad y minimizar los riesgos posibles. Se necesitan más investigaciones sobre el riesgo de Fx de huesos en los pacientes después de interrumpir el tratamiento. Sobre el uso de bisfosfonatos es que tenemos más datos sobre la evaluación de la persistencia del beneficio de reducción de riesgo de Fx luego de la cesación de la terapia, así como si volver a tomarlos podría resultar beneficioso. Cada uno de ellos tendría un efecto específico por un período de uso y otro de interrupción. En cualquier caso todos los pacientes en tratamiento por una enfermedad crónica, al suspenderlo por indicación médica por un cierto tiempo, deberán considerar la necesidad de continuarlo. Para decidirlo se tendrán en cuenta los deseos del paciente y los continuos avances del conocimiento (20). (Ver Cuadro 1)

Compartir la toma de decisiones La terapia solo los podrá beneficiar si se toma la medicación en forma correcta y por tiempo prolongado. Para mejorar el cumplimiento y la adherencia al tratamiento es necesaria una buena relación médico paciente, en la que ambos compartan conocimientos y la decisión de la elección del fármaco. El médico debe estar seguro que el paciente entendió la naturaleza de su enfermedad y las potenciales consecuencias clíni74

cas en caso de no cumplirla: riesgo de Fx, pérdida de la independencia y aumento de la mortalidad en casos de Fx vertebral y/o de cadera. Pese a que los efectos secundarios de la terapia son muy pocos, deben ser considerados, existiendo también muchos mitos sobre ellos. Después de iniciado el tratamiento es necesario instituir un plan de seguimiento (21).

Falla del tratamiento Puede ocurrir una Fx durante el tratamiento en pacientes que cumplan y se adhieran correctamente. Es una situación no deseada, sin embargo como hasta el momento ninguna medicación previene todas las fracturas, no se puede descartar el sufrir una. La posibilidad que suceda una Fx durante el tratamiento es alta, por lo que si ocurre no se considera necesariamente una falla en la respuesta. Recientemente la International Osteoporosis Foundation (IOF) definió falla de la respuesta al tratamiento cuando ocurren 2 Fx o más (22).

Conclusiones En la práctica clínica, para una adecuada individualización del tratamiento de la osteoporosis, el médico necesita actualizarse de manera continua dada en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 69-75

Tratamiento de la osteoporosis

la creciente diversidad farmacológica y las nuevas posibilidades terapéuticas basadas en distintos mecanismos de acción, como resultado de una investigación permanente. Los fármacos presentan efectividad variable para prevenir diferentes fracturas, ventajas y desventajas, distintos efectos adversos, efectos residuales al suspenderlos y también diferentes costos, perfiles de seguridad y eficacia por lo general favorable. Una mejor comprensión fisiopatológica molecular, celular y paracrina permitirán el desarrollo de nuevos fármacos antiosteoporóticos, más eficaces, con me-

nos efectos secundarios y con mejor cumplimiento y adherencia terapéutica. La diversidad farmacológica para el tratamiento de la OP y la prevención de la Fx puede dificultar la toma de decisiones a la hora de seleccionar el plan terapéutico más adecuado. Se recomienda ponderar los factores antes mencionados, considerando también la duración, así como la información y compromiso del paciente (23,24). Recibido: 24 abril 2014 Aprobado: 18 mayo 2014

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BAYER SUPRADYN

Actualización en terapéutica

Anemia y deficiencia de hierro en la infancia - cómo debe prevenirse -

Dra. Antonia Vero*, Dra. Karina Machado** *Pediatra. Asistente de Clínica Pediátrica. **Pediatra. Profesora Agregada de Clínica Pediátrica. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo. Uruguay

Resumen: La deficiencia de hierro o ferropenia es la carencia nutricional más prevalente a nivel mundial, siendo más común en países en desarrollo. Es la causa más frecuente de anemia en niños. En Uruguay afecta al 31.5% de los menores de 24 meses y al 41% de los niños entre 6 y 11 meses. La carencia de hierro tiene consecuencias muy importantes sobre la salud individual y de la población, algunas de las cuáles dejarán secuelas. Los factores que favorecen la deficiencia de hierro en la infancia son los que determinan una disminución del hierro corporal o los que aumentan los requerimientos de este nutriente. Los más afectados son los lactantes, los adolescentes, las mujeres en edad reproductiva y las embarazadas, porque en ellos son mayores los requerimientos. En Uruguay se han establecido en los últimos años varias medidas de salud pública para prevenir la deficiencia de hierro en la población. La última de ellas establece la obligatoriedad de medir la hemoglobina en sangre en niños menores de un año. El diagnóstico precoz de la anemia y su oportuno tratamiento contribuirán en forma muy importante a disminuir la prevalencia y las consecuencias de esta carencia nutricional.

Palabras clave: anemia, infancia, hierro, prevención, desarrollo, meta asistencial.

Importancia del problema a nivel mundial y nacional La deficiencia de hierro o ferropenia es la carencia nutricional más común y extendida a nivel mundial. Afecta a un gran número de niños y mujeres en países en vías de desarrollo, y es la única deficiencia nutricional cuya prevalencia es significativa en países desarrollados. Es el trastorno hematológico más frecuente en todo E-mail: kmachado30@gmail.com

Abstract: Iron deficiency is the most prevalent deficiency worldwide, being more common in developing countries. It is the most common cause of anemia in children. In Uruguay affects 31.5 % of children less than 24 months and 41 % of children between 6 and 11 months. Iron deficiency has important consequences on the health of each individual and the population, which may leave sequelae. In childhood factors favoring iron deficiency include decreased body iron or increasing requirements of this nutrient. The most affected are infants, adolescents, women of reproductive age and pregnant women, as their requirements are greater. In Uruguay in the last years, several public health measures were established to prevent iron deficiency. The last one determines the obligation to measure blood hemoglobin in children under one year. Early diagnosis of anemia and its treatment, contribute to reducing the prevalence and consequences of this nutritional deficiency.

Keywords: anemia, childhood, iron, prevention, development, care goal.

el mundo (1). Se estima que afecta aproximadamente a 2 billones de personas, que representan el 30% de la población mundial (2). Es más prevalente en países en vías de desarrollo. La deficiencia de hierro es la causa más frecuente de anemia en niños, especialmente en la edad comprendida entre 6 a 24 meses, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo siendo en este último 2,5 veces más frecuente. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que la prevalencia mundial de anemia en la población

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general es del 24.8%, afectando a 1.620 millones de personas. El 41.8% de las mujeres embarazadas en todo el mundo padece anemia, 24.1% en las Américas. La prevalencia mundial del trastorno en la edad preescolar es del 47.4%, afectando a 293 millones de niños. En las Américas se calcula una prevalencia del 20% para este grupo etario. Entre los niños de edad escolar la prevalencia mundial es del 25.4%, siendo de 12.7% en varones (3). En Uruguay la Encuesta Nacional sobre Lactancia, Estado Nutricional, Prácticas de Alimentación y Anemia en 2010-2011 realizada a niños menores de 2 años usuarios de servicios de salud del subsector público y del subsector privado reveló una prevalencia global de anemia: • para niños entre 6 y 23 meses de 31.5% de anemia, • en niños de 6 a 11 la prevalencia fue de 41%, • entre los de 12 a 17 meses de 29% y • entre los de 18 a 23 meses de 24% de anemia. Los niños que presentaron mayor prevalencia de anemia fueron los que presentaban retraso de talla, eran hijos de madre menor a 20 años, con menos de 6 años de escolaridad, prematuros y pertenecientes a servicios de salud del interior del país. La encuesta no mostró diferencias significativas según el nivel de ingresos de los hogares (4). La OMS clasifica la importancia de la anemia para la salud pública de acuerdo a su prevalencia en la población. Es moderada cuando la prevalencia es entre

20 y 39.9% y severa cuando afecta a 40% o más de la población (5). Por lo tanto, según esta clasificación la anemia en la población de niños uruguayos menores de 2 años, es una problemática moderada a severa.

Consecuencias sobre la salud de la deficiencia de hierro El hierro es un nutriente esencial para casi todos los organismos vivos, cofactor de múltiples sistemas enzimáticos. Desempeña funciones en procesos metabólicos tan importantes como: transporte de oxígeno, metabolismo oxidativo y crecimiento celular. Su deficiencia produce una enfermedad sistémica que afecta a múltiples órganos y tejidos. Las consecuencias negativas de la ferropenia pueden hacerse presentes aún en ausencia de anemia. La anemia es una de las manifestaciones más tardías del trastorno. La deficiencia de hierro tiene efectos deletéreos sobre el desarrollo del sistema nervioso, puede afectar el desarrollo morfológico, las reacciones bioquímicas, la sinaptogénesis y la regulación de neurotransmisores, entre otros (6). Las manifestaciones clínicas de este déficit tienen relación con su severidad, el momento en el que se produce y su duración (7, 8). El hierro participa en la mielinización de neuronas implicadas en los procesos de visión y audición. También tiene funciones en la morfogénesis neuronal y procesos bioquímicos de áreas donde tienen lugar fenómenos vinculados a la memoria, el desarrollo

Determinantes del contenido de hierro en el organismo en el niño y factores que los influyen Determinante del contenido de hierro

Reservas al nacimiento

Factores que influyen negativamente

Factores que influyen positivamente

Prematurez

Suplementación materna con hierro durante la gestación

Bajo peso al nacer

Embarazo de término

Anemia materna

Buen peso al nacer

Embarazo múltiple

Ligadura tardía del cordón umbilical

Alimentación con leche de vaca

Lactancia materna

Alimentos con bajo contenido de hierro Alimentos ricos en hierro Contenido de hierro de la dieta

Requerimientos Pérdidas

Alto contenido de hierro no-hem

Alto contenido de hierro hem

Alta cantidad de inhibidores de la absorción

Alta cantidad de favorecedores de la absorción

Malabsorción por otras patologías

Diversificación de la alimentación

Enfermedades

Fortificación de los alimentos

Períodos de crecimiento acelerado Hemorragias Parasitosis

Tabla 1

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Anemia y deficiencia de hierro en la infancia

Concentraciones de Hemoglobina y diagnóstico de anemia (g/dL) Población

Tabla 2

Sin anemia

Leve

Moderada

Grave

Niños de 6 a 59 meses de edad

≥11.0

10.0 - 10.9

7.0 - 9.9

< 7.0

Niños de 5 a 11 años de edad

≥11.5

11.0 - 11.4

8.0 - 10.9

< 8.0

Niños de 12 a 14 años de edad

≥12.0

11.0 - 11.9

8.0 - 10.9

< 8.0

Mujeres no embarazadas

≥12.0

11.0 - 11.9

8.0 - 10.9

< 8.0

Mujeres embarazadas

≥11.0

10.0 - 10.9

7.0 - 9.9

< 7.0

Hombres

≥13.0

10.0 - 12.9

8.0 - 10.9

< 8.0 * Hemoglobina en g/dL

del comportamiento, el control motor y los ciclos del sueño y el aprendizaje (9). Los lactantes y niños que sufrieron deficiencia de hierro tienen peores puntuaciones en pruebas que evalúan funciones cognitivas (10, 11). Actualmente existe evidencia que la suplementación con hierro brinda efecto beneficioso sobre el desarrollo mental del niño (8). El déficit férrico puede dejar secuelas sobre la conducta infantil y el desarrollo, con efectos a largo plazo sobre el rendimiento intelectual (12, 13). Las funciones inmunológicas se afectan de diversas formas ante la deficiencia de hierro, con alteración de la inmunidad celular y humoral. Cómo el hierro es necesario en el metabolismo bacteriano se ha sugerido que su suplementación podría favorecer el desarrollo de infecciones, sin embargo una revisión sistemática de la literatura publicada en 2002 no encontró evidencia a favor de esta asociación (14). La anemia ferropénica reduce el rendimiento físico, ya que disminuye el transporte de oxígeno y la capacidad oxidativa celular. La ferropenia y la anemia pueden afectar a individuos de todas las edades pero los más afectados son los lactantes, niños, los adolescentes, las mujeres en edad reproductiva y las embarazadas, porque en ellos son mayores los requerimientos (8).

reservas provienen fundamentalmente del aporte del hierro materno que durante el embarazo, y sobre todo en el último trimestre, es incorporado por el feto. A partir de los 6 meses de vida el lactante depende en gran medida de la ingesta dietética para cubrir los requerimientos férricos. En esta etapa de la vida el consumo de alimentos con escasa cantidad y/o biodisponibilidad de hierro es la principal causa que determina un balance negativo de este micronutriente.

Diagnóstico de anemia La anemia se define como una disminución del número de glóbulos rojos y de la hemoglobina. El diagnóstico se realiza través de la determinación de la concentración de hemoglobina en sangre. Los valores normales varían de acuerdo a la edad, el sexo, la altitud a nivel del mar en la que vive el individuo, si tiene hábito de tabaquismo y etapa del embarazo. La OMS ha establecido puntos de corte en diversas reuniones de técnicos, habiendo publicado la última versión en el año 2000 (5). Estos puntos de corte se muestran en la Tabla 2. Los niveles comprendidos en la categoría “anemia leve” son inadecuados, pues la carencia de hierro ya está avanzada cuando se detecta la anemia.

Factores que favorecen la deficiencia de hierro en la infancia Los determinantes del contenido de hierro del organismo en el niño y los factores que influyen sobre ellos se muestran en la Tabla 1 (15-19). Las necesidades de hierro son máximas en el primer año de vida, lo que está determinado por el incremento de la masa de hemoglobina, que tiene lugar en esta época, y que acompaña la gran aceleración del crecimiento. El recién nacido de término, con peso adecuado a su edad gestacional, tiene reservas suficientes para cubrir sus requerimientos hasta los 4-6 meses de vida. Estas

Acciones para prevenir la deficiencia de hierro En la prevención de la deficiencia de hierro en niños y adolescentes deben implementarse políticas dirigidas a toda la población y medidas específicas para niños de riesgo (20). Los grupos de mayor riesgo deben ser correcta y oportunamente identificados. Desde la OMS se ha remarcado la importancia de las intervenciones destinadas a la prevención de la deficiencia de hierro a nivel mundial (21). Estas intervenciones deben iniciarse en la etapa prenatal y continuarse durante la lactancia y primera infancia (22).

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Recomendaciones para la prevención de la deficiencia de hierro en Uruguay Grupo etario

Tabla 2 Tabla 3

Recomendaciones Ligadura tardía del cordón umbilical Adecuada alimentación • Lactancia exclusiva los primeros 6 meses. Alternativa: fórmulas fortificadas o enriquecidas con hierro. • No más de 700 ml/día de leche de vaca. • Introducción de carne desde el inicio de la alimentación complementaria. • Estimular el consumo de frutas cítricas en las comidas.

Suplementación con hierro medicamentoso • Prematuros o con peso al nacimiento < 3000 g: 2 mg/kg/día de hierro elemental a partir del mes de vida. Niños menores • Niños alimentados a pecho materno: 2 mg/k/día de hierro elemental a partir del 4º mes. • Niños alimentados artificialmente: 2 mg/k/día a partir del 4º mes. de 24 meses Diagnóstico precoz y tratamiento inmediato 1. Realizar hemograma por punción digital a todos los niños entre los 9 y 12 meses, repetir a los 18 meses en los niños con elevado riesgo de anemia: • Prematuros y niños con peso al nacer < a 3000 g. • Niños que consumen más de 700 ml de leche de vaca al día. • Niños alimentados a pecho que no reciben suplementación. • Niños con dietas carenciadas, desnutrición, parasitosis u otras causas de sangrado crónico. 2. Tratamiento de la anemia a dosis de 3 mg/k/día de hierro elemental. 3. Controlar la respuesta al tratamiento reiterando el hemograma al mes. Adecuación de la alimentación • Educación alimentaria, promoviendo consumo de alimentos fortificados o enriquecidos en hierro, alimentos fuente de hierro y alimentos que favorecen la absorción de hierro. Niños mayor de 2 años y adolescentes

Suplementación con hierro medicamentoso: no es necesario en forma universal Diagnóstico precoz y tratamiento 1. Realizar hemograma en adolescentes mujeres a partir de la menarca. 2. Realizar hemograma de control en niños y adolescentes varones con historia de deficiencia de hierro a edades tempranas. 3. Tratar la anemia con 60-120 mg/día de hierro elemental. 4. Controlar la respuesta al tratamiento con hemograma al mes. Adecuación de la alimentación • Educación alimentaria promoviendo el consumo de alimentos fortificados con hierro, alimentos fuente de hierro y alimentos que favorecen la absorción de hierro.

Mujeres adultas, embarazadas o en lactancia

Suplementación con hierro medicamentoso: • Indicar suplementos de hierro a todas las embarazadas desde el primer control, con 60 mg de hierro elemental en días alternos o 2 veces por semana. Esta suplementación debe continuar hasta los 6 meses de lactancia. • Suministrar suplementos de hierro a mujeres en edad reproductiva que tienen polimenorrea durante 3 meses al año. Diagnóstico precoz y tratamiento 1. Realizar los controles hematológicos establecidos en el control prenatal. 2. Tratar adecuadamente la anemia si está presente. 3. Controlar la respuesta al tratamiento con hemograma al mes. 4. Realizar hemograma a todas las mujeres adultas que tienen polimenorrea en forma anual.

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Anemia y deficiencia de hierro en la infancia

Durante la etapa prenatal • es muy importante asegurar el aporte adecuado de hierro a la mujer embarazada a través de una adecuada alimentación y suplementación medicamentosa (8). • Es muy importante el preciso control del embarazo. • Debe recomendarse espaciar las gestaciones. • Una medida de demostrada eficacia en la prevención de la ferropenia en el lactante es la ligadura tardía del cordón umbilical. El cordón debe ligarse en el momento que deja de latir, lo que habitualmente sucede en el 3er minuto de vida. Durante este período de tiempo existe un pasaje de sangre de la placenta al recién nacido, que tendrá como resultado el incremento de la masa de hemoglobina y de las reservas de hierro (23, 24).

Durante la etapa post-natal Las estrategias de prevención de la anemia ferropénica para la etapa post-natal son: • realizar recomendaciones dietéticas, • fortificar alimentos de uso extendido y • suplementar en forma medicamentosa (8). Estas medidas se complementan, no se excluyen. Dentro de las recomendaciones dietéticas, una de las que tiene mayor impacto en la prevención de ferropenia es mantener la lactancia materna exclusiva durante los 6 primeros meses de vida (25). El lactante que no recibe pecho materno debería alimentarse con fórmulas fortificadas con hierro, cuyo contenido férrico se ha estandarizado (26). La alimentación complementaria, que se inicia a los 6 meses de vida debe tener variedad de alimentos y debe contener, desde su inicio, alimentos ricos en hierro hem, como carnes rojas. En etapas posteriores de la infancia y adolescencia deben recomendarse dietas con diversificación de alimentos, ricas en hierro hem y en

sustancias que favorecen la absorción de hierro no-hem, y pobres en alimentos que inhiben su absorción. Fortificar alimentos que se consumen en forma habitual por gran parte de la población constituye una táctica eficaz, segura y económica para prevenir la ferropenia. Esta medida no implica un cambio en el comportamiento de los individuos, es de bajo costo económico, tiene rápido impacto y alta cobertura y es de fácil aplicación (27, 28). Se pueden fortificar diversos alimentos, dependiendo del consumo de la población. La suplementación con hierro medicinal se recomienda cuando no es posible la fortificación de alimentos o cuando la administración de hierro se requiere por un período corto de tiempo (29). Es una estrategia menos efectiva por la adherencia que debe lograrse y por la posibilidad de efectos adversos que pueden aparecer (8).

Medidas adoptadas en Uruguay para prevenir la deficiencia de hierro En Uruguay en el año 2006 se promulgó la Ley de Fortificación de Alimentos (Ley 18.071), que establece el la obligatoriedad de enriquecer o fortificar la harina de trigo con hierro, ácido fólico y vitamina B12 y la leche destinada a programas sociales con hierro (30). En el año 2007 el Ministerio de Salud Pública (MSP) publicó las “Guías para la prevención de la deficiencia de hierro” (31). Esta guía se basa principalmente en prevención primaria. Sus recomendaciones se muestran en la tabla 3. La mayoría de estas recomendaciones son de uso extendido. Otras, como la determinación de hemoglobina en lactantes, no se realizan en forma rutinaria. En el año 2013 el MSP incorporó como meta asistencial, la medición de la hemoglobina en sangre en lactantes entre 8 y 12 meses de edad como método de screening para el diagnóstico de anemia. Esta determinación puede ser realizada con la técnica que elija

CELSIUS VIOSTEROL FERROSTEROL

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la institución de salud que asiste al niño, por punción digital o por técnica de laboratorio. Los niños con hemoglobina menor de 11 g/dL deberán recibir tratamiento farmacológico con hierro. La exigencia del control de la anemia comenzará a auditarse en los niños que cumplen un año en el trimestre Abril-Mayo-Junio 2014. El resultado de la medición de la hemoglobina o el informe de laboratorio debe quedar consignado en la historia clínica del paciente. Los casos de anemia serán informados al MSP.

Esta estrategia de prevención secundaria nos permitirá conocer mejor la realidad de la anemia en la población infantil, realizar un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno para lograr descender la prevalencia de anemia por carencia de hierro y sus consecuencias sobre la salud de los niños y adolescentes. Recibido: 7 abril 2014 Aprobado: 28 abril 2014

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GRUPO BIMBO

Actualización en terapéutica

Metabolismo lipídico, micro RNAs y enfermedad cardiovascular – nuevas terapias génicas basadas en interferencia de ARN – Dr. Nicolás Dell’Oca*, Dr. Mario Stoll** *Asistente Médico del Programa Genyco. Área de Genética Molecular, Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular. Asistente Departamento de Genética-LOBBM. Facultad de Medicina. Universidad de la República. **Director del Programa Genyco. Área de Genética Molecular, Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular. Montevideo. Uruguay

Resumen: El descubrimiento de los microRNAs está im-

pactando la comprensión de la regulación del metabolismo lipídico y especialmente su modificación terapéutica. Los nuevos medicamentos ya están en plaza. El metabolismo lipídico está regulado de manera fina por múltiples micro RNAs que además juegan un papel fundamental en el inicio y la progresión de la aterosclerosis. Los micro RNAs son moléculas de ARNs doble cadena pequeñas de aproximadamente 22 nt. de largo que actúan como reguladores post transcripcionales de la expresión génica. Pueden regular al mismo tiempo muchos blancos a la vez e incluso vías metabólicas complejas en su totalidad, lo que los convierte en grandes candidatos para el desarrollo de nuevos fármacos. En este sentido ya están en vías de desarrollo distintas terapias génicas con inhibidores o análogos de miRNA para muchas enfermedades. El campo de la farmacología dio un gran salto con la aprobación por parte de la FDA de la primera terapia génica usando un RNA anti sentido contra el gen de la Apolioproteina B. Se trata del Mipomersen que ya está disponible en nuestro país para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar.

Abstract: The discovery of the microRNAs is changing

Palabras claves: micro RNAs, metabolismo lipídico, aterosclerosis, terapias génicas, mipomersen.

Keywords: microRNAs, lipid metabolism, atherosclerosis, gene therapies, mipomersen

Introducción El hallazgo de los micro ARNs reguladores tiene poco tiempo. Estos son moléculas de ARN doble cadena de pequeño tamaño que unen a los ARN mensajeros (ARNm) impidiendo la síntesis de proteínas. Los descubrimientos del primer micro ARN en 1993 (1) y E-mail: ndelloca@cardiosalud.org 84

the understanding of the regulation of lipid metabolism and particularly it’s therapeutic. We already have these new drugs. Lipid metabolism is regulated by multiple micro RNAs, which also play a critical role in the initiation and progression of atherosclerosis. The micro RNAs are double-stranded RNA molecules of about 22 nt. in length that act as regulators of gene expression after transcription. They can regulate many targets at the same time and even complex metabolic pathways, which makes them great candidates for the development of new drugs. In this sense, are under development, some gene therapies miRNA inhibitors or analogs for many diseases. Recently, pharmacology generated a great leap with the approval by the FDA of the first gene therapy using an antisense RNA against Apolioproteine B gene. We are talking about Mipomersen, which is already available in our country for the treatment of familial hypercholesterolemia.

el mecanismo de la interferencia de ARN en 1998 por Andrew Fire y Craig Mello(2) permitieron conocer un gran número de ARNs pequeños no codificantes (ncRNAs por la sigla en inglés). De esta gran población, los principales ncRNAs son micro RNAs (miRNA), piwiRNAs (piRNA) y ARNs pequeños de interferencia (siRNAs del inglés small interference RNAs). Estos juegan un papel fundamental en la regulación post transcripcional de la expresión génica y participan de en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 84-90

Metabolismo lipídico, micro RNAs y enfermedad cardiovascular

la regulación de procesos importantes como diferenciación celular, desarrollo, respuesta inmune e integridad del genoma. Si bien la biogénesis y el mecanismo de acción de cada una de estas moléculas es algo diferente, en estas vías de regulación siempre participan enzimas de la familia llamada Argonauta (3). Estas proteínas se asocian al microRNA y forman complejos ARN-proteína llamados RISC (RNA-Induced Silencing Complexes: complejos de silenciamiento inducidos por ARN). Los complejos RISC usan los microRNAs como guía para silenciar de forma específica los ARN mensajeros que contienen una secuencia complementaria al miRNA maduro, induciendo la degradación de los mensajeros o reprimiendo su traducción. En este artículo nos centraremos en las vías miRNAs y siRNA, las cuales permiten el mecanismo denominado interferencia de ARN (ARNi). Los miRNA están conservados prácticamente en todas las especies, lo que habla de su importancia como reguladores post transcripcionales de la expresión génica. El miRNA maduro consiste en un ARN doble cadena (RNAdc) de unos 22 nucleótidos

(nt) aproximadamente. Después de un proceso de maduración y de su llegada al citoplasma, el miRNA maduro es cargado dentro del complejo RISC (Ver Figura 1), que se encarga de unir al miRNA con su gen blanco. Solo una de las hebras del miRNA maduro (hebra guía) participa de la unión con el blanco, mientras que la otra hebra (hebra pasajera) es descartada. Una vez que reconocen su blanco mediante apareamiento imperfecto, se produce un bloqueo principalmente a nivel de la traducción de proteínas (4). El hecho de que solo una pequeña región del miRNA (llamada región semilla) sea la encargada del reconocimiento de su blanco permite que un miRNA pueda unirse y regular muchos genes a la vez. Los siRNAs actúan de manera muy similar a los miRNAs. Se generan a partir de secuencias endógenas (transposones, secuencias repetidas, secuencias antisentido), o esta vía puede activarse al introducir un ARNdc externo lo que se conoce como interferencia de ARN. Una vez generados los siRNAs son cargados en el complejo RISC con su propia Argonauta, se unen con homología completa a su blanco e inducen la de-

Biogénesis de miRNA y siRNA Figura 1

Vía siRNA

Dcr

Ago Complejo RISC Degradación de ARN

ARN de zonas de ADN repetitivo TRANSPOSONES y RETROTRANSPOSONES, Transcripción bidireccional

mRNA

Complejo RISC Bloqueo de la traducción

pri-miRNA

miRNA maduro

Ribosoma

Vía miRNA

RNA Pol II

iRNA RNAdc o siRNA exógeno

mRNA

Ago

pre-miRNA Psh Exp5

AAAAAn

Drh

Dcr

Esquema de una célula eucariota, el núcleo en verde, en gris el citoplasma y en rosado el exterior celular. Psh: Enzima Pasha; Drh: enzima Drosha; Exp5: Exportina 5; Dcr: Enzima Dicer; Ago: enzima Argonauta. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 84-90

Dell Oca N, Stoll M

gradación endonucleolítica del mRNA, que inhibe la expresión del gen. Los miRNAs regulan procesos importantes en humanos y uno de los mejor conocidos hasta ahora es la regulación del metabolismo lipídico y su influencia en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (5, 6, 7). Esto ha generado una rápida exploración de nuevas drogas basadas en este principio de interferencia con micro RNAs sintéticos que están revolucionando el campo de la medicina. El mipomersen sódico (Kinamro en E.E.U.U), un hipolipemiante, es la primer droga de este tipo aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) para un uso específico en los pacientes con Hipercolesterolemia Familiar (HF)(8).

Metabolismo lipídico y miRNAs Hoy sabemos que el metabolismo lipídico está regulado de manera fina por múltiples miRNAs (Ver Tabla 1). En particular, la familia del miRNA-33, juega un papel fundamental en la regulación del metabolismo lipídico y se han convertido en un nuevo blanco terapéutico para el posible tratamiento de desórdenes lipídicos (9). El miRNA-33, se ubica en intrones (regiones no codificantes) del gen SREBP-2 (sterol regulatory element binding protein), un factor de transcripción que participa en la biosíntesis de colesterol (10). El SREBP actúa en el núcleo uniéndose a las regiones SRE (del

inglés: Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes importantes en la homeostasis celular de esteroles, regulando su transcripción. SRBP-2 y miRNA-33 se co-transcriben y expresan juntos en diferentes células y tejidos con un efecto global en la regulación del colesterol. Uno de los principales blancos del miRNA-33 es el ABCA1 un miembro de la familia de transportadores ABC. Este gen estimula el transporte reverso de colesterol (eflujo de colesterol) de los tejidos a moléculas de HDL, lo que permite uno de los mecanismos de cleareance del exceso de colesterol de las células hacia el hígado para su posterior eliminación en la bilis. Esto es de vital importancia ya que permite eliminar el colesterol de macrófagos cargados de lípidos que forman parte de la placa de ateroma, un importante mecanismo antiaterosclerótico. Los niveles de miRNA-33 se correlacionan de manera inversa con los niveles de colesterol y con la expresión del ABCA1, lo que sugiere que este miRNA es regulado por la dieta. De esta forma cuando los niveles de colesterol en las células disminuyen, el aumento de la expresión de miRNA-33 asegura un nivel adecuado de colesterol en la célula. Además de regular el metabolismo lipídico, el miRNA33 participa en la regulación de otras vías importantes como: respuesta inflamatoria, secreción biliar, homeostasis de glucosa, balance energético, regulación del ciclo celular (Ver Figura 2). A través de la regulación de estas vías miR-33 juega un papel fundamental en

Vías metabólicas reguladas por miRNA 33 Figura 2

Diferenciación celular mieloide P53, ABCA1, ABCG1

Balance energético, señalización de insulina, Metabolismo de glucosa IRS-2, FOXO1, ABCA1, ABCG1, SLC25A25, NPC1, AMPKa, SIRT6

Metabolismo de ácidos biliares

Regulación del ciclo celular

ABCB11, ATP8B1, ABCG5/ABCG8

CDK6, CCND1, PIM-1, p53, c-Myc

Metabolismo de fosfolípidos y triglicéridos

miR-33

ATP8B1, SIRT6, ABCA1, ABCG1, RIP140

Metabolismo de ácidos grasos CROT, CPT1A, HADHB, AMPKa, FASN, FAS, GTAM, SREBF1, ACLY, ACACA

Biogénesis de HDL y homeostasis de colesterol

Respuesta Inflamatoria

ABCA1, ABCG1, NPC1, AKR1D1, CYP11A1, CYP7B1, HMGCR, HMGCS1,

RIP140, ARG1, IL-10, TNFa, TLR6, TLR13,

NL1H4, PCSK9, PRKAA1, PRKAA2, SOAT2, SREBF1, TRERF1, LRP61

Inos, TGFB1, ABCA1, ABCG1, SIRT6

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Metabolismo lipídico, micro RNAs y enfermedad cardiovascular

Regulación del metabolismo lipídico por miRNAs Blanco

miRNA miR-33

miR-122

miR-758 miR-26 miR-106b miR-370

Tabla 1

Efecto

ABCA1, ABCG1, NCP-1 ABCB11, ATP8B1 CROT CPT1A HADHb

Eflujo de colesterol Secreción biliar Regulación del metabolismo de ácidos grasos (β-oxidación)

SIRTUIN-6 AMPKa1

Regulación del metabolismo de glucosa Actividad HMGCoA-R y ACC

HMGCoA-R, 7DHCR, MVK, HMGCoAS1, FDPS, SQLE

Síntesis de colesterol

MTTP SREBP-1, FASN, ACC ½, SCD

Secreción de VLDL Contenido hepático de AG (FA)

ABCA1

Eflujo de colesterol

Cpt1A miR-122

β-oxidación Expresión de genes lipogénicos

miR-378/378* FABP-4, FASN, SCD-1 KLF15, Resistin

Regulación de síntesis y guardado de TG

Modificado de: Norata y colaboradores Atherosclerosis 2013 (6)

la iniciación y progresión de la aterosclerosis y se ha constituido en un importante blanco para nuevos fármacos (7).

Las nuevas terapias basadas en microRNAs Gracias al conocimiento de los microRNAs y de la interferencia de ARN una nueva generación de medicamentos basados en ARN se encuentra en desarrollo usando oligonucleótidos antisentido, siRNAs, homó-

logos de miRNA y distintos tipos de inhibidores de miRNA(11) (Ver Tabla 2). Empresas farmacéuticas como Santarispharma a/s, Regulus Therapeutics, miRNATherapeutics y Genzyme anuncian en sus páginas web el grado de avance de alguno de estos medicamentos para el tratamiento de enfermedades como cáncer, asma, enfermedades cardiovasculares y enfermedades infecciosas. Sin embargo solo uno de estos medicamentos llamado Mipomersen ha sido aprobado por la FDA para su uso en humanos para el tratamiento de pacientes

Desarrollo de drogas basadas en ARN para el tratamiento de enfermedades cardiovascualares Blanco ApoB

Droga

Enfermedad

Tabla 2

Laboratorio

Mipomersen ASO-LNA

Hipercolesterolemia familiar

Genzyme

miR 122

Miravirsen ASO-LNA

HCV, Hiperlipidemia

Santaris Pharma

PCSK9

SPC5001 anti PCSK9 ASO- LNA

Hipercolesterolemia familiar

Santaris Pharma

ApoB

SPC4955 ASO- LNA

Hipercolesterolemia familiar

Santaris Pharma

miR-208

MGN-9103 ASO-LNA

Mejora la función cardiaca miRagen Therapeutics Falla cardiaca tiene beneficios para tratar

miR-29

miR 29 mimético modificado

Fibrosis

miRagen Therapeutics

IAM Reducción del área de infarto mejora de la función cardíaca

miRagen Therapeutics

LNA-anti-miR-34a

Atenúa remodelación cardíaca y mejora función cardíaca

miRNA

anti-miR modificado

Mejora homeostasis de glucosa y sensibilidad a insulina

Regulus Therapeutics, Alnylam

Familia miR-15 MGN-1374 ASO-LNA miR-34 miR-103/107 miR-21

RG012 20 anti-miRNA modificado Fibrosis Síndrome de Alport

Regulus Therapeutics, Sanofi Aventis

Modificado de: Hennessy y colaboradores Journal of Cardiovascular Pharmacology 2013 (11)

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Dell Oca N, Stoll M

LDL-C

Placebo Mipomersen

Porcentaje de cambio en Apoliporproteina B

40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 -10.0 -20.0 -30.0 -40.0 -50.0 -60.0 1

13 17 Semanas

10.0 0.0 -10.0 -20.0 -30.0 -40.0 -50.0 1

26 28

Semanas

Porcentaje de cambio en el colesterol total

Colesterol total Placebo Mipomersen 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 -10.0 -20.0 -30.0 -40.0 -50.0 1 5 9 13 17 Semanas

13 17 Semanas

26 28

Non- HDL-C Placebo Mipomersen

50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 -10.0 -20.0 -30.0 -40.0 -50.0 -60.0 1

13 17 Semanas

26 28

Cambios porcentual promedio luego del tratamiento con Mipomersen durante 28 semanas frente a placebo de (A) LDL; (B) Apolipoproteina B ApoB; (C) Lipoproteina a Lp(a); (D) Colesterol no HDL y (E) Colesterol total. Fuente: McGowan y colaboradores Plos One 2012 (15).

26 28

homocigotos con hipercolesterolemia familiar (HF), lo que significa un gran avance en el campo de la farmacología.

Mipomersen: terapia génica dirigida al gen de la Apolipoproteina B Mipomersen es un ASO (oligonucleótido antisentido por sus siglas en inglés) de 20 nucleótidos, modificado para ser más estable y más específico, cuyo blanco es la Apolipoproteina B (ApoB), componente 88

D Placebo Mipomersen

Placebo Mipomersen

40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 -10.0 -20.0 -30.0 -40.0 -50.0

26 28

Lipoproteina (a) 20.0

Porcentaje de cambio en Lipoprotein (a)

Porcentaje de cambio en el Non-HDL-C

Porcentaje de cambio en el LDL-C promedio

Cambio porcentual promedio con el uso de Mipomersen hasta la semana 28 B Figura 3 Apo B

esencial de moléculas de LDL y otras moléculas aterogénicas (12). Mipomersen se administra en forma subcutánea y se distribuye en el hígado donde se une al ARNm de ApoB, bloqueando principalmente la traducción de este gen con la consecuente disminución de la concentración plasmática de esta proteína que lleva a una disminución del colesterol total y de LDL colesterol (8, 13,14). Recientemente la FDA aprobó el uso de Mipomersen para el tratamiento de pacientes homocigotos con HF, un desorden genético del metabolismo lipídico que se caracteriza por niveles aumentados de LDL y colesterol, y mayor riesgo de eventos cardiovasculares precoces(12). En un estudio randomizado, muticéntrico, doble ciego McGowan y colaboradores(15) demostraron que usando Mipomersen en una dosis semanal de 200 mg (controles=39 placebo=19) en pacientes con HF severa (LDL > 200 mg/dl más enfermedad coronaria o LDL > 300 mg/dl sin enfermedad coronaria) en dosis en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 84-90

Metabolismo lipídico, micro RNAs y enfermedad cardiovascular

máximas de hipolipemiantes, el tratamiento con Mipomersen conduce a una reducción de los niveles de LDL-C cercana al 36% sobre la línea de base. Otro efecto beneficioso del uso de este fármaco es que también se reducen los niveles de otras moléculas aterogénicas, o que han demostrado ser factores de riesgo cardiovascular como colesterol total, ApoB, lipoproteina a y colesterol no HDL (Ver Figura 3). En cuanto a la seguridad del fármaco, este trabajo demuestra que es seguro, presentando pocas reacciones adversas entre las que destacamos reacciones en el sitio de inyección y un síndrome de tipo gripal. Otros dos trabajos muestran que Mipomersen es efectivo en el tratamiento de pacientes con HF homocigotos (16) , o heterocigotos mas enfermedad coronaria (17) y que están al tope con sus terapias hipolipemianetes con reducciones significativas de los niveles de LDL y de otras lipoproteínas aterogénicas. Además Stein y colaboradores, muestran que en pacientes que no logran niveles óptimos de LDL a pesar de recibir dosis máximas de estatinas, el agregado de Mipomersen permite alcanzar la meta terapéutica de LDL < 100 mg en el 45% de los pacientes que recibieron este fármaco (17). En otro trabajo Akdim y colaboradores, evaluaron el uso de distintas dosis de Mipomersen en monoterapia

en una población de pacientes con hiperlipemia media a moderada (LDL de 119 a 266 con una media de 173) sin diagnóstico de HF, y sin ninguna otra condición que sea causa secundaria de dislipemia. En este grupo muestran una reducción significativa dosis dependiente de LDL y otras moléculas aterogénicas incluyendo grandes reducciones en los niveles de triglicéridos (18). En conclusión: • Mipomersen solo o en combinación con otros hipolipemiantes es efectivo para tratar pacientes homocigotos y heterocigotos con HF y pacientes con otras dislipemias que no sean HF. • Además, este fármaco es una gran alternativa en pacientes que no toleran estatinas, o que a dosis máximas de estas no llegan a los niveles recomendados de reducción del LDL con pocos efectos adversos.

Terapias génicas en desarrollo basadas en ARNs siRNAs Los siRNAs son ARNs doble cadena de unos 19-25 nucleótidos de longitud y tienen gran homología con su blanco, lo que les da mayor especificidad y minimiza la aparición de efectos indeseados. Sin embargo, hay dificultades para usar siRNA en la práctica clínica de-

RELLENO

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bido a problemas en la llegada a los órganos o tejidos blanco, reacciones en el sitio de inyección y respuestas inflamatorias mediadas por interferón (11).

miRNAs Los miRNAs están desregulados en muchas enfermedades desde cáncer (19) a depresión (20) y cómo actúan sobre muchos blancos a la vez, es posible a través de la regulación de la expresión de un miRNA modular una vía en su totalidad. Hoy en día se están desarrollando distintas estrategias para aumentar o inhibir la expresión de miRNAs.

Inhibidores de miRNA Para inhibir la expresión de un miRNA se están usando anti-miRNA que actúan uniéndose a su miRNA e impidiendo la unión del miRNA endógeno a su blanco. Los anti-miRNA contienen nucleótidos modificados LANs (loked nucleic acids), que aumentan su afinidad, estabilidad y especificidad por el blanco. También se pueden utilizar los llamados miRNA esponjas, que actúan secuestrando miRNAs, ya que presentan secuencias complementarias a las regiones

semillas de miRNA. Un problema al utilizar estos es que es difícil determinar su dosis. Pero como pueden ser administrados usando vectores virales, es posible inducir su expresión en un tipo determinado de célula y/o tejido (21).

Análogos de miRNA Los análogos de miRNA o miRNA miméticos pueden usarse terapéuticamente en enfermedades o distintas entidades en que ya sabemos que la disminución de la expresión de un miRNA tiene aparejado una consecuencia deletérea o la represión de una vía que lleva a determinada patología. Sin embargo por su característica de ARN, el desarrollo de este tipo de drogas ha encontrado las mismas dificultades que los fármacos basados en siRNA, principalmente dificultades en la llegada a determinados tejidos (11). Para resolver este problema se están utilizando vectores virales que permiten expresar o reprimir miRNAs en tejidos u órganos específicos habiendo obtenido resultados exitosos (22,23). Recibido: 14 abril 2014 Aprobado: 16 mayo 2014

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en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 84-90

Actualización en terapéutica

Antioxidantes de uso tópico en Dermatología Dr. Julio Magliano Dermatólogo. Asistente de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La radiación�� ultravioleta genera estrés�� oxidativo a nivel cutáneo y este produce como resultado fotoenvejecimiento y cáncer de piel. Los productos tópicos dermatológicos que contienen antioxidantes son utilizados con el fin de contrarrestar dicho daño a nivel cutáneo. Dentro de los antioxidantes naturales que utiliza la piel se encuentran predominantemente el ácido ascórbico -vitamina C- que protege el medio ambiente acuoso, el tocoferol -vitamina E- que protege las estructuras celulares, entre otros. Se necesitan ensayos clínicos controlados en humanos para establecer su rol como anticarcinogénicos. Palabras clave: Radicales libres, antioxidantes, daño oxidativo.

Introducción La mayoría de las moléculas biológicas se caracterizan por tener dos electrones orbitales (par de electrones). Cuando una reacción química rompe la unión de estos electrones, se desaparean y se convierten en radicales libres (sustancias reactivas de oxígeno, ROS). Los radicales libres (RL) son muy inestables y reactivos debido a su capacidad para perder o ganar electrones (1, 2). Pueden formarse continuamente a través del metabolismo celular y por la inducción de factores externos entre los cuales se destaca la radiación ultravioleta (RUV) (ver Figura 1) (3). Las reacciones de los RL con determinados componentes de la célula o la membrana celular pueden afectar las funciones celulares e incluso desencadenar la muerte celular (4). Los componentes celulares como los lípidos, las proteínas, el ADN y los hidratos de carbono son muy sensibles a la oxidación. Las reacciones de radicales libres con grupos tiol afectan las actividades de las enzimas (5), mientras E-mail: juliomagliano@gmail.com

Abstract: The ultraviolet radiation generates oxidative stress at skin level and this occurs as a result of photoaging and skin cancer. Dermatological topical products containing antioxidants are used in order to counter this damage at skin level. Among the natural antioxidants that the skin is used predominantly ascorbic acid -vitamin C- that protects the aqueous environment, tocopherol -vitamin E- that protects cell structures among others. Controlled clinical trials in humans are needed to establish its role as anticarcinogenic.

Keywords: Free radicals, antioxidants, oxidative damage.

que la reacción con el ADN puede conducir a un daño irreparable o reparaciones inexactas (4), lo que puede desencadenar citotoxicidad o mutación (5, 6). Por lo tanto la RUV genera estrés oxidativo a nivel cutáneo pudiendo generar como resultado fotoenvejecimiento y cáncer de piel (7). A nivel cutáneo los RL derivados de la cadena respiratoria pueden provocar lesiones oxidativas en el colágeno y la elastina, alteraciones en la matriz extracelular y fibrosis en los vasos dérmicos (ver Figura 2) (8). Clínicamente el fotoenvejecimiento cutáneo se manifiesta por la presencia de arrugas, sequedad cutánea, telangiectasias y trastornos dispigmentarios como la hiper e hipopigmentación (9). A nivel molecular, se ha demostrado que los ROS interfieren con la señalización celular normal al afectar la expresión de genes de transducción de señales. Las vías aberrantes del factor de activación de proteína 1 (AP-1) y el factor nuclear kB (NF-kB) se han implicado en la proliferación y la apoptosis celular que conduce a la carcinogénesis (10). Los productos tópicos dermatológicos que contienen antioxidantes (AO) son utilizados con el fin de proteger

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Magliano J

Efectos de los radicales libres

Figura 1 Los ROS se generan a partir de fuentes exógenas y endógenas. A nivel celular, los ROS tienen el potencial de causar mutaciones en el ADN, peroxidación lipídica y oxidación de proteínas. A nivel clínico, los ROS desempeñan un papel en el fotoenvejecimiento, en la inmunosupresión y en la fotocarcinogénesis. Los AO mantienen el estado redox para contrarrestar los RL(10).

la piel humana contra el daño causado por la RUV y por los ROS (11). Hoy en día, se prefiere el uso de AO naturales derivados de plantas en los preparados cosméticos sobre los AO sintéticos. Los extractos de antioxidantes de origen vegetal contienen generalmente una mezcla de compuestos naturales, que podrían tener efectos sinérgicos, por lo tanto, pueden tener mejores efectos y menos toxicidad (11).

Antioxidantes tópicos Los AO de acuerdo a su función se pueden dividir en antioxidantes primarios y secundarios o naturales y sintéticos. Los AO primarios comprenden AO minerales (tales como el selenio, cobre, hierro, zinc y manganeso), vitaminas (C y E) y fitoantioxidantes. Generalmente un AO mineral es un cofactor de antioxidantes enzimáticos. Las funciones de los AO secundarios o sintéticos son la captura de los ROS y la terminación de la reacción en cadena. 92

La creciente aplicación de AO de las plantas está sustituyendo a la aplicación de los AO sintéticos (12, 13). Los AO naturales pueden ser un único compuesto -puro-, una mezcla de compuestos, o extractos de plantas; estos son ampliamente utilizados en los productos cosméticos hoy en día (14). Los fitoantioxidantes consisten sobre todo en polifenoles y terpenos, esta diferenciación se basa en su peso molecular, polaridad y solubilidad. Los polifenoles tienen grupos hidroxilo (OH) unidos al anillo de benceno. Su actividad como AO se determina por el número y la posición de los grupos OH en el anillo de benceno. Grupos fenólicos modulan la fosforilación de proteínas por su capacidad para inhibir la peroxidación de lípidos (como eliminadores de radicales peroxilo de rotura de cadena). Los flavonoides y estilbenos son el mayor grupo de los polifenoles, mientras que el grupo más grande de terpenos son carotenoides que sirven como oxígeno singlete inactivadores. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 91-96

LOREAL Substiane Serum

Magliano J

Papel de los RL en el fotoenvejecimiento (10)

Figura 2

Vitamina C y E La piel utiliza AO naturales�� para proteger�� se de los efectos deletéreos de la RUV, utiliza predominantemente el ácido ascórbico (vitamina C) para proteger el medio ambiente acuoso y el tocoferol (vitamina E) para proteger las estructuras de lípidos incluyendo membranas. En muchos sistemas biológicos, las vitaminas C y E actúan en forma sinérgica, cuando la vitamina E es oxidada por los ROS, ésta es regenerada en la membrana por la vitamina C (15, 16). Vitamina C La vitamina C es un AO y un cofactor esencial en varias reacciones biológicas, como la biosíntesis de colágeno, metabolismo de prostaglandinas, transporte de ácidos grasos y síntesis de nordadrenalina. Los seres humanos son incapaces de sintetizar ácido ascorbico porque carecen de gulonolactona oxidasa, una enzima que convierte glucosa en ácido ascórbico (10). La vitamina C protege el ambiente extracelular neutralizando el radical superóxido, hidroxilo y peroxinitrito y desempeña un rol importante en la regeneración de la vitamina E (8). La aplicación tópica de vitamina C protege a la piel contra el eritema y la inmunosupresión producida por la RUV (17, 18). 94

En la piel humana, la epidermis contiene un nivel de vitamina C alrededor de cinco veces mayor que los niveles en la dermis. Esta diferencia puede reflejar un aumento de la utilización de la vitamina C para la regulación de la biosíntesis de colágeno y elastina, o del transporte facilitado para la vitamina C a partir de los vasos sanguíneos dérmicos a la epidermis (19). La epidermis requiere de la vitamina C para la formación eficiente de la barrera del estrato córneo. Este contiene sólo niveles muy bajos de vitamina C, en comparación con los niveles en capas epidérmicas subyacentes, posiblemente debido a que el estrato córneo es hidrófobo y está altamente expuestos al medio ambiente (20). De hecho, la exposición a la luz solar y al ambiente en realidad disminuye la vitamina C de las capas externas de la piel. Incluso una exposición a la RUV mínima de 1,6 dosis mínima de eritema (MED) disminuye el nivel de vitamina C a 70% de la concentración normal (21). Para penetrar en el estrato córneo, la vitamina C debe perder su carga iónica y estar en una formulación con un pH inferior a 3,5 logrando máximas concentraciones en piel entre un 15% y un 25% (8, 17). Vitamina E La vitamina E es el principal AO lipofílico en el plasma, membranas y tejidos. El término “vitamina E” en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 91-96

Antioxidantes tópicos en Dermatología

conjuntamente se refiere a las ocho moléculas de origen natural (cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles) que muestran la vitamina E activa (22). Su acción AO protege contra los daños agud�� os y cró(18) nicos inducidos por la RUV . En la piel, la vitamina E es especialmente abundante en el estrato córneo, depositado allí por la secreción sebácea. Su concentración es más alta en los niveles inferiores de la capa córnea, con una disminución gradiente hacia el exterior. Como defensa el estrato córneo es el primero para absorber el estrés oxidativo de la RUV. La protección del daño de la RUV se ve favorecida por la regulación en la vía de señalización celular del NF- kβ (6). Frente a la exposición,�� la vitamina E se �� va agotando, aunque no en forma tan marcada como sucede con la vitamina C. La exposición a 10 MED disminuye la vitamina E tan solo un 4%, contra el 55% de la vitamina C (9). Se encontraron niveles de vitamina E significativamente menores en la epidermis de pieles fotoenvejecidas en relación con la hallada en la epidermis de una piel jóven (10). Por lo tanto, la aplicación tópica podría ser particularmente ventajosa. La estructura lipofílica hace que la vitamina E favorezca la absorción tras la aplicación tópica (concentración al 1%) (18).

Polifenoles del té Los polifenoles son sustancias químicas naturales, orgánica�� s, caracterizadas�� por la presencia de múltiples unidades fenol. Gran parte de la información sobre los efectos de los polifenoles en el área de la salud ha sido obtenida de estudios in vitro o estudios con animales. Los resultados de estos estudios apoyan los efectos beneficiosos en varias patologías, entre ellas el fotoenvejecimiento y el cáncer de piel (23, 24, 25) . Durante los últimos años ha sido creciente el interés por el uso de los polifenoles, que por sus propiedades AO han demostrado efectos quimioprotectores contra el fotodaño producido por RUV, como se mencionó anteriormente (26). Los AO vegetales se han asociado con la disminución de la fotocarcinogénesis mediada por ROS (27). Estudios han demostrado la eficacia de este tipo de compuestos en reducir la inflamación, el daño en el ADN y la inmunosupresión producida por la RUV. Los polifenoles presentan también una función de filtro solar ya que pueden absorber en forma completa el espectro de longitud de onda de la RUV-B y en forma parcial la de RUV-A. Dadas estas propiedades, se ha pensado que pueden ser usados como agentes de quimioprevención, entendiéndose este concepto como un medio para la protección contra el cáncer

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mediante el uso de sustancias químicas o sintéticas que pueden suprimir, retardar o revertir el proceso de carcinogénesis (28).

La aplicación tópica de la genisteína ha demostrado que disminuye el daño oxidativo inducido por la RUV, tales como inmunosupresión y la inflamación (10).

Polypodium leucotomos

Resveratrol

El Polypodium leucotomos es un helecho nativo de las regiones tropical y subtropical de América que posee acciones antioxidantes, antiinflamatorias, inmunosupresoras y fotoprotectoras. El mecanismo AO es debido a la capacidad de inactivar el oxígeno singlete, así como a su eficacia frente a los ROS. También tiene un efecto preventivo del eritema producido por la RUV y previene de lesiones en el ADN (29).

El resveratrol es un compuesto que se encuentra en la uva (Vitis vinifera) y que posee importantes propiedades antioxidantes. Sus principales compuestos activos se encuentran en las semillas y la piel de la uva. También posee un efecto fotoprotector al prevenir el eritema solar y actúa sobre el envejecimiento cutáneo al activar la sirtuina 1, la cual favorece la transcripción de genes reparadores del ADN (32, 33, 34).

En suma

Isoflavonas Las isoflavonas son flavonoides que tienen semejanza estructural a los estrógenos. Las isoflavonas no son esteroides, pero tienen grupos hidroxilo en las posiciones 7 y 4 en una configuración análoga a la de los hidroxilos en la molécula de estradiol; esto le da propiedades pseudo-hormonales, tales como su capacidad para unirse a los receptores de estrógenos. Se encuentran casi exclusivamente en plantas leguminosas y contienen principalmente tres moléculas: genisteína, daidceína y gliciteína. La soja y sus productos son su principal fuente en la dieta (30, 31).

Los radicales libres de fuentes endógenas y exógenas (RUV) pueden dañar el ADN, la membrana lipídica y estructuras proteicas. Intervienen en la aceleración del fotoenvejecimiento y podrían jugar un papel en el desarrollo del cáncer de piel. Sin embargo, son necesarios ensayos clínicos controlados en humanos para establecer su rol como anticarcinogénicos. Recibido: 24 febrero 2014 Aprobado: 11 abril 2014

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Puesta al día

Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

“En la tierra no vivimos en la era del hombre o de los humanos, vivimos hoy, y siempre, en la era de la bacterias”. Stephen Jay Gould (1941-2002). Dra. María Rosa Cruells Álvarez Médica Gastroenteróloga. Ex-Profesora Adjunta de Gastroenterología Facultad de Medicina. Universidad de la República. Seguro Americano. Asociación Española. Montevideo, Uruguay.

Resumen: Desde su origen, la humanidad ha vivido en relación con distintos organismos: virus, bacterias, parásitos y hongos. Esta convivencia ha sido generalmente en armonía ya que los microorganismos ejercen sobre nosotros importantes funciones metabólicas e inmunológicas. Estos agentes convivientes son lo que hoy denominamos microbiota, que se encuentra presente en todos los tejidos superficiales (piel y mucosas) y constituye un ecosistema que desempeña un rol muy importante en nuestra salud. El estado de salud y enfermedad depende de la exposición del hombre a diferentes microorganismos. Con ellos puede desarrollarse en salud una convivencia transitoria o permanente (colonización), o producirse la aparición de la enfermedad. Muchas enfermedades, incluso no infecciosas y con origen autoinmune, tienen relación con la microbiota. El conocimiento de la interacción microbiota-hombre es un tema de interés creciente con aplicabilidad clínica cada vez mayor en el área terapéutica. Palabras clave: probióticos, microbiota, microbioma humano, enfermedades digestivas

Introducción La microbiota intestinal (MB) es un complejo ecosistema en el que conviven más de 400 tipos de bacterias, de modo que existen 10 bacterias por cada célula humana. Es la flora microbiana normal comensal de un individuo con la que convive en relación de simbiosis (1). Estas bacterias, pueden producir sustancias benéficas o perjudiciales para el hombre. La flora benéfica protege al intestino de la proliferación de la patógena. Incluso algunas veces bacterias benéficas E-mail: marocruells@gmail.com

Abstract: Since its inception, mankind has lived in re-

lation to different organisms: viruses, bacteria, parasites and fungi. This coexistence has been generally in harmony since microorganisms have on us important metabolic and immune functions. These agents cohabitants are what today we call microbiota and it is present in all the superficial tissues (skin and mucous membranes). This ecosystem plays an important role in our health. The State of health and disease depends on the exposure to different microorganisms. They can develop in health, transient or permanent coexistence (colonization), or allow the appearance of the disease. Many diseases, including non-infectious and autoimmune origin, relate to the microbiota. The knowledge of the microbiota- man interaction is a topic of growing interest with clinical applicability growing in the therapeutic area.

Keywords: probiotics, microbiota, human microbiome, digestive diseases

se expresan como perjudiciales, cuando cae la resistencia del huésped (2). La complejidad y cantidad de la flora bacteriana aumenta a lo largo del tubo digestivo en sentido distal, siendo el colon el albergue principal de las mismas. Allí habitan 100.000 millones de bacterias que representan el 90% de las bacterias de nuestro cuerpo (2, 3, 4, 5, 6). (ver Gráfico 1) Son múltiples los factores que inciden sobre la microbiotas: • factores genéticos, • factores fisiológicos, • estilo de vida,

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SPEFAR - METEOFAR

• alimentación, • estrés, • medio ambiente, • uso de antibióticos u otros fármacos. La diversidad y carga genética del microbioma es 100 veces superior al genoma humano completo. Cada individuo es huésped de un perfil bacteriano casi irreproducible. Cada hombre posee en común con el resto de la especie, tan sólo la mitad de los genes microbianos intestinales (300 mil). Esta característica, junto con la colonización inicial durante el nacimiento, hacen a la microbiota tan única como el ADN o las huellas dactilares (7). Conocimientos recientes sugieren que la flora intestinal humana pese a su heterogeneidad, puede agruparse de acuerdo a su simbiosis en 3 grandes géneros, llamados enterotipos: • Tipo I: Bacteroides (Bacilos Gram negativos, anaeróbicos con tolerancia al oxígeno, movilidad variable, comensales, patógenos oportunistas), • Tipo II: Prevotella (Bacilos Gram negativos, anaeróbicos, no esporulados pleomórficos e inmóviles, frecuentes en la biota oral) y • Tipo III: Ruminococcus (bacterias anaerobias, Gram positivas, división firmicutes, de la clase de los clostridium). Dentro de la microbiota, el 98% de los genes identificados pertenecen a especies bacterianas siendo los géneros más abundantes Bacteroidetes (enterotipo I), Faecalibacterium (enterotipo III) y Bifidobacterium (probiótico). La relación interindividual de cada uno es muy variable (7, 8). Estudios preliminares como el Proyecto MetaHit, financiado por la Unión Europea, sugieren vínculos entre los enterotipos y distintos patrones dietéticos. Así, el enterotipo I se relacionaría con dietas ricas en proteínas y grasas en tanto el genotipo II lo haría con dietas ricas en hidratos de carbono (7). Algunas de estas especies bacterianas nos ayudan a prevenir enfermedades. Louis Pasteur fue el primero que propuso que los animales no podían vivir en ausencia 98

de microorganismos. Cada vez más, tener una flora intestinal estable y equilibrada es el primer paso hacia la salud (6, 9, 10). Estos conocimientos han abierto un camino interesante en dos áreas, investigación microbiana y terapéutica. Si bien queda mucho por avanzar, actualmente es posible modular la microbiota a través de la introducción de especies bacterianas específicas en los alimentos. Son los llamados alimentos funcionales (1, 5, 11, 12) que ejercen un doble papel, nutritivo y terapéutico por su capacidad de restablecer y/o mantener la microbiota normal. Gráfico 1

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

Gráfico 2

Evolución de la microbiota intestinal La microbiota es un fenómeno dinámico, cambiante en las diferentes etapas de nuestra vida. Antes del parto el feto crece y se desarrolla in útero en un ambiente casi estéril (4, 5, 11). Con la ruptura de las membranas, queda expuesto a los microorganismos maternos (biota vaginal e intestinal) y del medio ambiente

que ingresan por su boca y nariz. Es el comienzo de la colonización del ser humano por bacterias en búsqueda del microbioma propio. El intestino se transforma rápidamente en las primeras 24 horas de un ambiente aeróbico a uno anaeróbico (4, 5, 7, 11). Durante la primera semana de vida, las enterobacterias y los streptococcus alcanzan las concentraciones más elevadas. Sin embargo la primera diferencia en la colonización del neonato (RN), dependerá de que haya nacido por parto (RNP) o cesárea (RNC). Es así que a los 4-6 días de vida, los RNP, están ya colonizados por bacterias anaerobias, frente al 9% de los RNC (5). Esto hace entendible que el desarrollo e inmunidad del recién nacido por parto sea superior al del RNC en las etapas iniciales de la vida. En esos primeros días, la microbiota es inestable y su composición dependerá también del tipo de alimentación. La leche materna aporta bacterias comensales para el intestino del neonato que es rápidamente colonizado por microorganismos anaerobios facultativos (Escherichia coli y Streptococcus spp). No ocurre lo mismo en el niño que recibe fórmulas sustitutas. Así, alrededor del décimo día, las bifidobacterias predominan en los lactantes, mientras que la microbiota es muy compleja y heterogénea en los niños alimentados con formulaciones sólidas (5). Esto hace que sean más frágiles y susceptibles a las infecciones. Durante el primer mes, Bifidobacterias y Escherichia coli son las predominantes, seguidas por Lactobacillus,

CELSIUS PLENUM

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Figura 1

Bacteroides y bacterias Gram positivas, todas ellas en las mismas proporciones. Después del primer año, ésta relación se invierte y la microbiota intestinal del niño se parece cada vez más a la del adulto siendo los principales grupos de bacterias: Staphylococcus aureus y epidermidis, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, estreptococos no hemolíticos, enterobacterias (E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia y Pseudomona aeruginosa) y Bifidobacterium spp. En esta etapa sólo podrá experimentar cambios relativamente pequeños. (ver Gráfico 2)

Funciones de la microbiota La microbiota desarrolla funciones muy importantes para el ser humano. Los gérmenes involucrados son diferentes en cada hábitat y cumplen roles variables dentro de las patologías de cada sector. (ver Gráfico 1 y 2) El cuerpo humano está cubierto por 2 metros cuadrados de piel, en tanto el tubo digestivo con sus 250 m2 de superficie es la principal zona de contacto y defensa del organismo frente a agentes externos (8, 9, 13). El metabolismo de sus integrantes junto con diversos factores fisiológicos (peristaltismo intestinal, pH del medio, actividad enzimática endógena y velocidad de recambio celular epitelial), lo definen como un órgano que incide directamente en el mantenimiento de la homeostasis del ser humano. Entre las funciones de la microbiota intestinal se destacan:

1. Funciones metabólicas, degradación de material no digerible de la dieta, regulación del almacenamiento de energía, biotransformación de xenobióticos, síntesis de vitaminas esenciales y aumento de absorción de minerales. En este sentido, las proteínas codificadas por las bacterias participan en más de 20.000 funciones biológicas (metabolismo de los hidratos de carbono, síntesis de aminoácidos y de colágeno) y de expresión genética a través de actividad ADN o ARN polimerasa y ATP sintetasa (5, 7). Representan mecanismos de auto-perpetuación ya que determinan la autonomía bacteriana y su simbiosis con el huésped (replicación, adherencia a la mucosa y aprovechamiento de nutrientes). 2. Funciones de defensa con actividad antimicrobiana, protegiéndonos frente a agentes infecciosos y a proliferación de especies microbianas con potencial patógeno y reforzando la Barrera mucosa. 3. Modulación del sistema inmune, la función de defensa depende de 3 factores: la barrera mucosa (BM), el sistema inmune asociado (tejido linfoide asociado al intestino, GALT) y la interacción entre los propios microorganismos (residentes y en tránsito) (5). La barrera mucosa está formada por los componentes estructurales y funcionales de la mucosa intestinal. Las mucinas son glicoproteínas que integran el moco y permiten la adhesión de las bacterias a sitios específicos. Al mismo tiempo los propios agentes bacterianos regulan gran parte de su producción. Las bacterias comensales y los probióticos se encargan de mantener y restablecer la permeabilidad de la BM, reforzando las uniones intercelulares y estimulando la

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

Figura 3

proliferación celular. Ejercen además un mecanismo de defensa adicional que auto-perpetúa la producción de sustancias antimicrobianas llamadas defensinas. Los agentes microbianos patógenos producen enfermedad alterando la permeabilidad intestinal y desarrollando mecanismos de resistencia a la BM. El GALT es considerado el principal órgano inmunológico del organismo (linfocitos del epitelio y lámina propia, nódulos linfáticos mesentéricos, placas de Peyer). Este tejido y la pared epitelial, poseen receptores (toll-like receptors) capaces de diferenciar entre microbiota normal y patogénica. Se supone que estos gérmenes generan señales antigénicas diferentes, desencadenantes de diversas respuestas como por ejemplo, la inflamatoria. Estas señales serían responsables de inducir y perpetuar respuestas inmunológicas. El GALT además, al enfrentarse a agentes exógenos inicia la respuesta inmune a través de la producción de mediadores celulares (inmunoglobulinas o citoquinas). Es así que una de las primeras respuestas defensivas de la BM frente a patógenos, es la producción de Inmunoglobulina A. Existe evidencia de que la maduración de la inmunidad humoral en el neonato, promoviendo la aparición de células productoras de Inmunoglobulinas A y M, dependen de la colonización intestinal (5). Las citoquinas son glicoproteínas necesarias para la inmunorregulación y juegan un rol importante en la respuesta inflamatoria. Para ejercer su acción deben unirse a receptores muy específicos y sensibles que se encuentran en escaso número en la superficie de las células diana. Aunque la cantidad de citoquina que se adhiere es pe-

queña, se genera una respuesta celular máxima (13). Están formadas por un grupo heterogéneo de sustancias (monocinas, linfocinas, interleucinas, hematopoyetinas, factor estimulante de colonias, factor de crecimiento tumoral) con funciones muy variadas que se ejercen a través de vías de señalización específicas. Unas favorecen las uniones intercelulares, otras estimulan la producción de proteasas y reactantes de fase aguda, inducen o inhiben la división celular y son capaces de provocar la lisis celular programada (apoptosis). Permiten dirigir las células hacia sitios específicos donde se origina el fenómeno inflamatorio y/o la fiebre (especialmente interleucinas 1 y 6) (13).

Probióticos, prebióticos, simbióticos y microbiota La microbiota es modificable a través de la introducción de agentes bacterianos con efecto pro o antibiótico. Probiótico significa a favor de la vida. Son microorganismos que administrados en cantidades apropiadas, tienen efectos benéficos para la salud. Deben ser habitantes normales del intestino, no patogénicos ni toxigénicos y ser capaces de sobrevivir a los cambios de pH fisiológicos (Ver Figura 1). Son bacterias Gram positivas, mayoritariamente firmicutes, clasificadas en lactobacilos, bifidobacterias, estreptococos, algunas cepas de enterococos y levaduras como el Saccharomyces boulardii. Tienen varios mecanismos de acción por lo que ejercen 4 tipos de funciones: inmunomoduladoras, antimicrobianas, metabólicas y homeostáticas. Pueden administrarse bajo forma de bacterias vivas o atenuadas, siendo más efectivas las primeras. Sin embargo en

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situaciones especiales como la inmunosupresión, la administración de agentes atenuados es de menor riesgo. Se ha reportado bacteriemia o fungemia tras la administración de probióticos (Saccharomyces boulardii) (1, 10, 14). Para evaluar el riesgo de complicaciones por uso de probióticos en la clínica, Carrillo y colaboradores han definido criterios específicos: 1. Criterios mayores dados por inmunodeficiencia severa y la prematurez. 2. Criterios menores como la presencia de vía venosa central, administración de probióticos por yeyunostomía, uso concomitante con antibióticos de amplio espectro con resistencia conocida del probiótico, enfermedad valvular cardíaca, probióticos con alta capacidad de adhesión a la mucosa intestinal o patogenicidad conocida, barrera intestinal incompetente (12). Los efectos terapéuticos de los probióticos se pueden ejercer a distintos niveles, es decir que no son generalizados sino dosis y cepa dependientes. Algunos actúan a nivel de la luz intestinal interactuando con la microbiota; otros sobre la BM y el sistema inmunológico que ella representa y los últimos sobre el sistema inmunológico sistémico y el cerebro (15). Los prebióticos son constituyentes normales de un alimento, que se caracterizan por ser no digeribles y por promover el crecimiento y establecimiento de gérmenes benéficos para la flora intestinal. Existen ejemplos de uso frecuente de los mismos y son: Fructooligosacáridos

(FOS), Galactooligosacáridos (GOS), Inulina, Transgalacto-oligosacárido (TOS), lactulosa, plantagoovata, pectina, betaglucano, fibra de cebada, goma guar hidrolizada, almidón resistente (2, 12). Los simbióticos son una mezcla de prebióticos y probióticos que ejercen un efecto en el huésped (2, 12).

Rol de la microbiota en diferentes enfermedades digestivas Cada día son más las enfermedades que se asocian a cambios en la composición de la microbiota. Nuevas investigaciones permitirán conocer los efectos específicos de cada cepa, individualizando la aplicabilidad a cada enfermedad. En cuanto a la dosis, se estima que la concentración de probióticos que deben llegar viables al intestino para generar un efecto beneficioso es ≥106 UFC (unidades formadoras de colonias)/ml en el intestino delgado y ≥108 UFC/g en el colon. La medicina de hoy, manipulando la composición de la microbiota, es capaz de actuar sobre distintas patologías, tanto en niños como en adultos.

Diarrea aguda asociada a antibióticos (DAAA) Es la que aparece en el curso de un tratamiento antibiótico sin que exista otro agente causal asociado. Puede hacerlo

Relleno

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

tan temprano como en las primeras dos horas luego del inicio del fármaco o tan tarde como dos meses después. Cualquier antibiótico puede ocasionarla, en particular aquellos que actúan sobre anaerobios. El riesgo es más alto con aminopenicilinas, sola o asociada a clavulánico; cefalosporinas y clindamicina. La incidencia es mayor en el niño, pacientes hospitalizados y en los adultos mayores y no parece relacionarse con la vía de administración. Estos últimos representan una población endeble. Su mayor susceptibilidad se relaciona con modificaciones de la microbiota intestinal con disminución cuali y cuantitativa en especies de bifidobacterias, asociadas a un aumento de los anaerobios facultativos (1, 10, 16). El Clostridium difficile es el más comúnmente asociado a la DAAA (10-20%). Este germen forma parte de la flora intestinal normal y está presente en el 3% de las personas sanas adultas y 66% de los niños. Es una bacteria Gram positiva. Cuando disminuyen los microorganismos Gram negativos normales de la microbiota, por lo general secundario al uso de antibióticos, existe un sobrecrecimiento del anterior así como también de otros gérmenes como Sthaphylococcus, levaduras y hongos (16). La evolución de las DAAA es variable, pudiendo ir desde un cuadro benigno hasta una presentación grave con riesgo vital como la colitis pseudomembranosa (5, 14, 16). Los antibióticos producen diarrea osmótica porque alteran la microbiota intestinal perturbando el metabolismo de los carbohidratos y la actividad antimicrobiana del colon. Al mismo tiempo hay algunos como la eritromicina y el ácido clavulánico, que además aumentan la motilidad intestinal, empeorando la aparición y curso de la diarrea (16). Existe evidencia de que el uso de diferentes cepas de probióticos, reducen la severidad y duración de la DAAA tanto en niños como en adultos. Sin embargo se puede prevenir la aparición de esta complicación con la administración precoz de probióticos hasta en un 80% (1, 10, 14 ). Por tanto en DAAA lo recomendable es la co-administración del probiótico-antibiótico. Siempre se deben evaluar

cuidadosamente aquellos pacientes de alto riesgo, según los criterios de Carrillo.

Diarrea aguda infecciosa (DAI) Existe evidencia de la efectividad de los distintos probióticos en la prevención y tratamiento de esta entidad. Pese a su variabilidad, son seguros y comparten mecanismos de acción; estimulando al sistema inmune, compitiendo con los patógenos por el receptor en la pared intestinal y elaborando sustancias antimicrobianas. La eficacia de las diferentes presentaciones comerciales de probióticos en el tratamiento de niños con diarrea aguda moderada varía según las bacterias utilizadas en su constitución (1, 14, 17). Su mayor eficiencia se ha demostrado en las DAI de origen viral, especialmente por rotavirus. En niños, administrados precozmente (24-48 hs) y por un lapso no menor de 5-10 días, reducen la duración y severidad de la enfermedad y acortan la hospitalización en un día. De este modo disminuye la morbimortalidad infantil y conlleva menores gastos en salud facilitando el precoz reintegro laboral de los adultos responsables. El uso de probióticos en el tratamiento de la DAI no suple sino que complementa a las soluciones de rehidratación oral (1, 7, 18). Los probióticos no han demostrado utilidad en las DAI provocadas por gérmenes entero-invasores (1, 8, 10).

Diarrea del viajero Es una diarrea aguda que afecta principalmente a los turistas de países desarrollados que visitan lugares con malas condiciones de higiene. En esta situación los probióticos son capaces de reducir a la mitad la incidencia de esta entidad.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) La EII se caracteriza por inflamación crónica a partir de una activación anormal del sistema inmune asociado con el intestino. Existe en estos enfermos una disbiosis, con una inversión del índice firmicutes/bacteroidetes asociado a un aumento de proteobacterias.

SPEFAR - ESOMEPRAZOL

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Cruells M

En pacientes con Enfermedad de Crohn, inclusive en aquellos operados en los que existe una recurrencia de la enfermedad, se ha observado una disminución en el número de Firmicutes, especialmente Faecalibacterium prausnitzii y de distintos grupos de Clostridium clusters. En paralelo existe aumento de enterobacterias: algunas cepas de Escherichia coli y Ruminococcus. El microbioma de estos pacientes muestra 25% menos genes que el sujeto sano y una reducción del número de proteínas bacterianas (17). Esto no se ha visto en los pacientes con Colitis Ulcerosa Crónica (CUC), en los que existe una reducción del número de lactobacilos en general, con alto número de enterobacterias y bacterias reductoras de sulfato (proteobacterias y peptococos) (17). Por tanto, la Colitis Ulcerosa Crónica y la Enfermedad de Crohn, son enfermedades multifactoriales en las que se involucran factores genéticos, inmunológicos, infecciosos, ambientales y de la microbiota. Ambas comparten un microbioma con profundas alteraciones y una reducción en sus funciones inmunomoduladoras (17). Por lo antes mencionado, hay evidencias a favor del uso de probióticos para evitar la pouchitis y las recidivas post-cirugía (17, 19). En las formas leves a moderadas de CUC, algunos probióticos pueden ejercer el mismo efecto que la mesalazina en inducir y mantener la remisión (19). El efecto antiinflamatorio de los probióticos se ejerce a través de varios mecanismos: • desplazando bacterias patógenas por competición el sitio de unión epitelial, • inhibición del crecimiento bacteriano y muerte por cambios de pH y elaboración de sustancias antimicrobianas, • estimulando la producción de ácidos grasos de cadena corta y • modulando la respuesta inmune de la mucosa intestinal.

Síndrome de Intestino Irritable (SII) Aunque se desconoce íntimamente la fisiopatología, hay datos que lo relacionan con la microbiota intestinal, siendo ésta diferente a la de los individuos sanos. El dolor presente en esta patología tiene relación en una tercera parte de los casos con procesos infecciosos gastrointestinales y se ha observado también en una alta proporción de estos pacientes, cuadros compatibles con sobre crecimiento bacteriano. La distensión abdominal y flatulencia constituyen un indicador frecuente en la práctica diaria. Estos síntomas y el dolor mejoran con el uso de probióticos (19).

Colopatía diverticular Al igual que en el SII, en las EII y otras, existe en la diverticulosis un sobrecrecimiento bacteriano intestinal que altera la microbiota, la permeabilidad de la mucosa, la 104

inmunomodulación y favorece la aparición de citoquinas proinflamatorias.

Intolerancia a la Lactosa (IL) Afecta al 70% de la población mundial y un alto porcentaje son ancianos. La lactosa llega sin digerir al colon (por falta de lactasa en el intestino delgado). A ese nivel es fermentada por la flora intestinal, con la consiguiente producción de agua, ácidos grasos y gases. Ello explica los síntomas acompañantes de diarrea, dolor y/o distensión abdominal. Las causas de IL incluyen alteración en la mucosa intestinal (Crohn), infección por bacterias o parásitos, el SII, y posiblemente una alteración en la composición de la microbiota. El uso de algunos probióticos mejora la digestión de la lactosa y consiguientemente los síntomas. Su mecanismo de acción es a través de aumentar la actividad de lactasa en el delgado (a través de bacterias productoras de ácido láctico y acético) y la fermentación de azúcares (lactosa)(17, 19).

Ulcera gastroduodenal e infección por Helicobacter pylori (Hp) Los factores etiológicos más importantes de la úlcera gastroduodenal son el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y la infección por Hp. El Hp debilita la barrera mucosa del estómago y duodeno y permite que el ácido afecte directamente a la mucosa gastroduodenal. El Hp puede sobrevivir en el estómago por ser capaz de elaborar enzimas neutralizantes del ácido y su forma helicoidal posibilita la penetración y ruptura de la mucosa. En pacientes con úlcera gastroduodenal existe una deficiencia de lactobacilos o de bifidobacterias, que puede incluso asociarse con aumento de enterobacterias oportunistas. El efecto de los probióticos en la erradicación de Hp es múltiple: 1. a través de la producción de ácidos que inhiben su crecimiento (acético o láctico) 2. por desplazamiento del Hp de sus sitios de unión al epitelio y 3. por reducción de los efectos colaterales de los antibióticos mejorando la adherencia al tratamiento (19).

Cáncer Colorrectal (CCR) El 70% de los CCR están asociados a factores ambientales, fundamentalmente a la dieta y sólo un 15% a factores genéticos (20). Cada día resulta más evidente que la microbiota juega un importante rol en la carcinogénesis del CCR, a través de su efecto inmunomodulador o de la producción de toxinas o genotoxinas bacterianas. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 97-107

ROEMMERS POLILAX

Cruells M

Los pacientes con CCR tienen una microbiota con mayor número de bacteroides y prevotella que la población sana. Del mismo modo, pacientes con adenomas de colon han presentado mayor número de Dorea spp, Faecalibacterium spp y menores proporciones de Bacteroides spp y Coprococcus que los pacientes sin adenoma (20). El uso de AINEs combinado con la edad modifican la MB, observándose un aumento de los bacteroidetes y un descenso de firmicutes, especialmente de Collinsella spp. Por tanto los AINEs pueden influir inhibiendo la carcinogénesis (20). Se plantea que los probióticos podrían tener un efecto oncoprotector en CCR a partir de diversos mecanismos: 1. inhibición de la producción de factores carcinogénicos a través de la inhabilitación de enzimas adyuvantes 2. inactivando compuestos procancerígenos 3. modulando la respuesta inmunológica proinflamatoria y 4. favoreciendo la muerte celular programada y anulando la proliferación celular (17, 20). Como en otras áreas, se necesitan más estudios epidemiológicos para poder sacar conclusiones.

Obesidad y Síndrome Metabólico Es bien conocido que la obesidad también se acompaña de una disbiosis. Constituye per se un estado inflamatorio crónico y un factor de riesgo para cáncer.

Recientemente se ha observado además que existe en estos pacientes un déficit en vitamina D. Esta vitamina ejerce un rol inmunomodulador y antiinflamatorio y sería fundamental en el establecimiento de la MB temprana. En la obesidad al igual que en el asma y la alergia existe un déficit de vitamina D y alteraciones de la microbiota. Aún se desconoce si esta vitamina interfiere directamente en la composición de aquella (4). La MB de pacientes obesos exhibe una reducción del número de bacteroidetes con aumento del de Firmicutes, en especial Mollicutes. Los niños con peso normal tienen mayor número de bifidobacterium, menor número de sthaphyloccocus aureusy de Archaeaque los niños obesos (4). La evidencia actual apoya el papel de la microbiota intestinal en la patogenia de la obesidad con sus trastornos metabólicos relacionados. Estas alteraciones pueden ser reversibles con la dieta o la manipulación de la microbiota intestinal (4). Se ha visto que microbiota de sujetos obesos, administradas a no obesos son capaces de producir obesidad. A la inversa microbiota no obesa administrada a sujetos obesos es capaz de producir reducción del peso corporal (4).

Hepatopatías En todas las enfermedades hepáticas: cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis fulminante o el

SANOFI ENTEROGERMINA

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Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

trasplante hepático, existe una disbiosis. Los cambios que presentan en la microbiota, aumentan la permeabilidad intestinal y modifican el sistema inmune y la respuesta inflamatoria (10). Nuestra microbiota posee una amplia gama de funciones interdependientes, con implicaciones de interés metabólico, nutricional e inmunológico. La barrera intestinal que separa nuestro organismo y la flora intestinal, es permeable y facilita el intercambio entre ambos. Nuestro sistema inmune penetra a través de las dendritas en la flora intestinal, para así recoger información antigénica que es enviada al resto del sistema inmune. Del mismo modo la flora intestinal se introduce en nuestro organismo a través del fenómeno de translocación bacteriana y modifica así el sistema inmune. La translocación bacteriana es muy importante en la patogenia de las infecciones bacterianas del paciente cirrótico, cirrosis, insuficiencia hepática fulminante y trasplante. Estos hechos generan una respuesta inflamatoria inadecuada que favorece el daño celular y la aparición de complicaciones hemodinámicas y funcionales como insuficiencia hepática, ascitis, insuficiencia renal, hemorragia digestiva o encefalopatía hepática.

En estos procesos se ha observado un aumento de la síntesis de óxido nítrico y de citoquinas proinflamatorias como el TNFα y la IL-6 (10). Los probióticos, podrían ser útiles en las enfermedades hepáticas a través de la inmunomodulación, corrigiendo la permeabilidad de la pared intestinal y regulando la respuesta inflamatoria. De este modo constituirían una opción alternativa y más segura que los antibióticos, en la prevención de las infecciones bacterianas en esta población.

Conclusiones Es mucho lo que conocemos sobre la interacción microbiota-salud- enfermedad. Sin embargo es necesario conocer si se trata de una relación causal. Del mismo modo es imperioso tener estudios controlados que permitan evaluar cada probiótico en forma específica, identificando indicaciones terapéuticas de cada cepa, su dosis ideal y las ventajas de su uso aislado o de asociaciones con otros probióticos. Recibido: 21 marzo 2014 Aprobado: 5 mayo 2014

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Puesta al día

La vacunación en el paciente con Diabetes Mellitus Dr. Hugo Dibarboure Rossini Doctor en Medicina, Post-grado de Especialidad Epidemiología. Gerente de la Unidad Sanofi Pasteur, Uruguay.

Resumen: La Diabetes Mellitus es una enfermedad crónica de alta prevalencia en la población. La falta de insulina o resistencia de los tejidos a la hormona, entre otras alteraciones en el organismo, determina que las defensas celulares no actúen de manera eficiente, sobre todo en los momentos de descontrol metabólico. También las repercusiones cardiovasculares con consecuencias en las arterias coronarias, cerebrales y renales, así como la propia acción de las infecciones en el descontrol de las cifras de glucemia, motivan la recomendación de algunas vacunas en particular. El paciente diabético, en todas las edades, se enfrenta a los esquemas habituales de vacunación, en muchos casos obligatorios como es el caso de la infancia, y también como el resto de la sociedad puede realizar un viaje, embarazarse, entrar en contacto con otras personas y tener actividades laborales que generan exposición a agentes que provocan enfermedades transmisibles y que se pueden prevenir con vacunación. El presente artículo aborda estos temas ubidado desde el paciente y hacia él se dirigen las recomendaciones de vacunación. Palabras clave: Diabetes Mellitus, vacunas, vacunaciones.

Introducción Diabetes: la enfermedad La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica. De acuerdo a la posición oficial de la Asociación Americana de Diabetes (ADA): la diabetes es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la hiperglucemia producto del defecto en la secreción de la insulina, la acción de la insulina o ambas. Las consecuencias de la hiperglucemia crónica de la diabetes se asocia a largo plazo con el daño, disfunción E-mail: hugo.dibarboure@sanofipasteur.com 110

Abstract: Diabetes Mellitus is high prevalence chronic

disease. Among other changes in the body as impact of the lack of insulin or tissue resistance to the hormone, cellular defenses not operate efficiently, especially in times of metabolic uncontrol. Diabetes generates cardiovascular repercussions with implications for coronary, cerebral and renal arteries as well as the action itself of infections in uncontrolled blood glucose levels, cause the recommendation of some vaccines. Diabetic patient faces the usual schemes, obligatory in many cases such as child and as the rest of society, can take a flight, become pregnant, contact with other people and have work activities that generate exposure to agents that cause communicable diseases that can be prevented with vaccination. This article addresses these issues, we will focus on the patient and towards him the vaccination recommendations.

Keywords: Diabetes mellitus, vaccines, vaccination.

o falla de diferentes órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos (1,2). Los procesos patológicos que se incriminan en la génesis de la enfermedad van desde alteraciones autoinmunes -destrucción de las células β del páncreas con su consecuencia, la deficiencia de insulina-, hasta las anormalidades que se traducen en la resistencia a la insulina. Como consecuencia, en todos los casos sea por la falta o por la resistencia a la insulina, se condena al metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas necesarios en los tejidos (2). Como manifestaciones de esas alteraciones en el metabolismo de esas moléculas, se observa mayor incidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (coronarias, riñón, miembros), alteración de los vasos sanguíneos periféricos (inen Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 110-120

La vacunación en el paciente con Diabetes Mellitus

suficiencia cardíaca) y enfermedad cerebrovascular (Stroke) entre otros (2). Si bien la clasificación etiológica de la DM es extensa, la mayoría de los pacientes se incluyen en las dos formas más conocidas de la enfermedad: DM tipo 1 (DM1) y DM tipo 2 (DM2) (1,2). La DM1 está asociada generalmente con la deficiencia absoluta de insulina (por destrucción de las células β del páncreas por alteración autoinmune vinculada a la inmunidad celular o idiopática). Su prevalencia es entre 5 y 10% de todos los casos diagnosticados y en general se manifiesta desde la niñez o adolescencia, aunque puede ocurrir en cualquier década de la vida. Una minoría de esta forma de manifestarse, es la idiopática, en los que no hay evidencia de alteraciones autoinmunes, que manifiestan un permanente nivel bajo de insulina y tendencia a la cetoacidosis (2). La DM2 por su parte tiene una prevalencia del 90 a 95% de los casos, aunque dado que existe un sub-diagnóstico, su participación en el total de casos podría ser mayor. Se trata generalmente de adultos (inicialmente >50 años, actualmente > de 35 años) con resistencia a la acción de la insulina y al menos al inicio, con relativa (escasa) deficiencia de la hormona. En la mayoría de los casos se asocia obesidad y otros indicadores como alteraciones de los triglicéridos e hipertensión (HTA), que trasciende hacia un síndrome metabólico complejo (2) . La DM2 es un factor de riesgo para enfermedad coronaria y aterosclerosis precoz (2). En la Figura 1 se detallan las posibles complicaciones de la DM y que justifican la vacunación. La DM es una enfermedad que está adquiriendo en los últimos años mayores proporciones preferentemente en áreas de Asia, África y América del Sur (3). La incidencia de DM2 en niños y adolescentes se ha incrementado en las últimas décadas, seguramente vinculada a los cambios en los hábitos alimenticios y al sedentarismo (2). En España la prevalencia se calcula en el 2,8-3,9%(4). Aumenta significativamente con la edad, alcanzando

el 10-15% en los > 65 años y el 20% en los > 80 años. En Uruguay, coincidiendo con la transición demográfica, hay cambios en la prevalencia de las enfermedades. La Primera Encuesta Nacional de Factores de Riesgo de Enfermedades Crónicas No Transmisibles realizada en el año 2006, demostró que el 5,5% de los adultos padecen de DM (5). Es probable que esta cifra esté subvalorada y que la prevalencia sea más cercana al 8%, aunque no se puede confirmar al no existir estudios que lo demuestren.

Diabetes e infección La asociación entre DM y las infecciones es un pensamiento que el médico clínico tiene presente en su práctica habitual. ¿Existe evidencia que demuestre que las infecciones en general y las provocadas por agentes de las Enfermedades Transmisibles Prevenibles con Vacunación (ETPV), son más frecuentes en el paciente con DM que en las que no la padecen? Para determinadas enfermedades infecciosas la respuesta es que si, para otras la evidencia no lo permite afirmar. Diversos autores presentan una asociación entre la DM y las alteraciones del sistema inmunológico: defectos en la movilización, quimiotaxis y adherencia leucocitaria, anomalías en la inmunidad celular y en la microcirculación, que podrían inducir a que sea más frecuente (6,7,8,9). A nuestro juicio, la pregunta complementaria a la anterior es: ¿las infecciones pueden ser más severas en el paciente con DM? En este caso, la respuesta es más clara. Existe evidencia en este sentido que el neumococo y el virus influenza entre las ETPV, pueden causar una infección más agresiva desde el punto de vista de la morbi-mortalidad. Parecería de consenso expresar también que en los pacientes con DM con control metabólico adecuado la

Diabetes Mellitus. Posibles consecuencias y relación con las vacunaciones • • • •

Retinopatía Nefropatía con falla renal Neuropatía Cardiovasculares -

Aumento en la incidencia de la aterosclerosis CV Enfermedad cerebrovascular Alteraciones de las arterias periféricas (coronarias, etc) HTA

Figura 1

Complicaciones vinculadas con las vacunaciones

• Descontrol metabólico: dieta, reacción a la medicación, stress, infecciones. Modificado de Diabetes Care 2011, Vol 34, Suppl 1. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 110-120

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Vacunas distribuidas en Uruguay Vacunas de uso sistemático • • • • • • • • •

BCG Pentavalente: TDP-Hi-HB Neumococo conjugada 13s Polio Inactivada Hepatitis A Triple Viral Varicela Triple bacteriana: TDP Triple bacteriana acelular: Tdap • Doble bacteriana: Td

Vacunas complementarias • • • • •

Influenza Neumococo de polisacáridos Virus de papiloma humano Hepatitis B Fiebre Amarilla

Figura 2

incidencia de las infecciones respiratorias son similares a las de las personas sin DM, pero que aumenta la incidencia en los casos que no existe tal control. Mientras que también existe consenso en que los cuadros infecciosos pueden ser más severos. La respuesta inmune puede ser menor y el caso puede ser más grave en sí mismo o porque la infección respiratoria, al igual que cualquier otra infección, puede descontrolar su estado metabólico (6,7,8,9).

Definición de Vacunas y Vacunas disponibles Una definición sencilla y aceptada de vacunas presentado por Plotkin (10) es: “una vacuna es una preparación de microorganismos, muertos o vivos, que es administrada para producir o aumentar artificialmente la inmunidad contra una enfermedad infecciosa en particular”.

Otras vacunas de uso según riesgo de exposición. Criterio individual • Influenza • Neumococo de polisacáridos • Neumococo conjugada 13s • Meningococo ACYW conjugada • Virus de papiloma humano • Hepatitis A • Fiebre Tifoidea • Hepatitis B • Polio Inactivada • Rabia • Cólera • Rotavirus • Triple bacteriana acelular: Tdap

Teniendo este concepto presente, las vacunas disponibles en Uruguay para su uso se presentan en la Figura 2. De acuerdo a las vacunas disponibles, se pueden clasificar en aquellas de uso sistemático y obligatorio -las vacunas del actual Certificado Esquema de Vacunación-; las vacunas complementarias distribuidas por el MSP y sin costo para el usuario, que son de uso sistemático pero no obligatorias; y un tercer grupo de vacunas que se aplican en usuarios del sistema de salud cuya indicación es individual para la prevención frente al riesgo de exposición.

Recomendación de vacunación en el paciente con DM Tomando en cuenta la disponibilidad de las vacunas en el país y al paciente con DM, el médico clínico puede rápidamente considerar las diferentes alternativas de

Recomendación de vacunación en el paciente con DM Figura 3

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La vacunación en el paciente con Diabetes Mellitus

uso de vacunas con el criterio de prevención correspondiente. La Figura 3 es una manera rápida de presentar las diferentes posibilidades de prevenir con vacunas, pensando de manera específica en un paciente con DM. A la vez de padecer la enfermedad crónica, tiene determinada edad, vive en sociedad, estudia o trabaja, viaja, etc., lo que genera recomendaciones como en todas las personas sin la enfermedad. Una premisa trascendente, es que si bien puede considerarse al paciente con DM algún grado de alteración del sistema inmunológico, no ingresa en la categoría de enfermedad con inmunocompromiso y por esa razón todas las vacunas de agentes vivos atenuados pueden ser aplicadas, es decir no tienen contraindicación de uso.

• Neumococo conjugada de 13 serotipos a los 2 y 4 meses como primo-vacunación y refuerzo a los 12 meses. • Polio Inactivada a los 2,4 y 6 meses en su primovacunación y un refuerzo a los 15 meses. • A los 12 meses la triple viral y varicela. • A los 15 y 21 meses de vida las dosis de hepatitis A. • A los 5 años se aplica el refuerzo de triple bacteriana DPT, triple viral SRP y varicela. • A los 12 años el refuerzo de difteria, tétanos y tos convulsa con la formulación de adolescentes y adultos, Tdap. • Cada 10 años refuerzo con la doble bacteriana Td.

Vacunas complementarias y Diabetes Otras 5 vacunas pueden corresponder a este grupo. Las vacunas contra la influenza estacional y neumococo de polisacáridos (durante la época de la vacunación antigripal) son distribuidas anualmente por el MSP a los grupos considerados prioritarios. Desde el año 2013 la vacuna contra el HPV en niñas de 12 años (se extiende en 2014 a las que tienen 13 años). No es una vacuna obligatoria pero si universal (a todas las niñas de esas cohortes) y sin costo para el usuario. La vacuna contra la hepatitis B se distribuye en los pacientes hemodializados a cargo del Fondo Nacional

Esquema actual y Diabetes En la Figura 4 se observa el esquema de vacunación para el año 2014. Todas las vacunas del esquema pueden ser aplicadas en el paciente con DM. La estrategia de prevención tiene el objetivo de prevención primaria y la edad es el eje del análisis (11). • BCG al nacer (siempre que exista un peso adecuado y la madre sea seronegativa para el VIH). • Pentavalente (Tétanos, Difteria, Pertussis, Haemophilus influenza tipo b y Hepatitis B) a los 2,4 y 6 meses en su primo-vacunación y un refuerzo a los 15 meses.

Calendario de Vacunaciones de Uruguay 2014 ⇒

Vacunas

Edad ⇒

Meses Al Nacer

Años 12

>65

14 - 64

BCG Pentavalente Tetanus, Difteria, Pertusis de célula entera, Haemophilus inluenzae tipo b y Hepatitis B (TDwP-Hib-HB) Polio Inactivada (VPI) Neumo Cj 13V Triple Viral Sarampión - Rubéola - Paperas (SRP) Varicela Hepatitis A Tripel bacteriana Tetanus, Difteria, Pertusis (TDP) Tetanus, difteria, pertussis acelular (Tdap) Virus Papiloma Humano (VPH) Doble Bacteriana Tétanos - difteria (Td)

Gripe

Personas de Riesgo. Incluye DM

Neumococo Polisacaridos de 23 s

Personas de riesgo. Incluye DM Obligatorias con vacunación Sistemática Vacunas Recomendadas, Distribuidas por el Ministerio de Salud sin costo para el usuario

Figura 4

Refuerzos cada 10 años

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de Recursos (FNR) y la vacuna contra la fiebre amarilla a los viajeros a zonas en la que la vacuna es obligatoria según regulaciones internacionales. Estas vacunas pueden ser aplicadas en el paciente con DM. La estrategia de vacunación con estas vacunas son para la prevención primaria como el caso de HPV y fiebre amarilla y una mezcla de prevención primaria y secundaria en los casos de influenza, neumococo y hepatitis B (11).

Vacunas especialmente recomendadas en el paciente diabético Todo paciente que tiene una determinada enfermedad crónica puede analizarse con el mismo razonamiento que se presenta en este artículo. Las vacunas especialmente recomendadas en un paciente con un factor de riesgo -enfermedad crónica-, debe tomar en cuenta el riesgo que genera la propia enfermedad para padecer una infección y que puede complicar su enfermedad de base. Por eso consideramos pertinente recordar el concepto de estos términos: • Factor de Riesgo: es la característica detectable de los individuos asociada con la probabilidad incrementada de experimentar un daño, que se traduce con un aumento en la incidencia del evento comparado a otros grupos, en determinado sitio y en un determinado momento (12). • Riesgo: es la probabilidad de experimentar un efecto o daño en un tiempo determinado. (12) • Acciones de prevención secundaria: tienen que ver con acciones dirigidas al individuo, no a la población, en los que los cuidados especiales tratan de evitar complicaciones de la enfermedad ya instalada (12). Las estrategias de prevención secundaria en vacunaciones tratan de mantener la calidad de vida de personas que ya están cursando otra etapa en el proceso salud-enfermedad (11). Vacuna contra Neumococo de polisacáridos El S. pnemoniae es el agente responsable de la mayoría de las neumonías bacterianas, así como de infecciones de meninges -meningitis- y la infección con bacteriemia. También es responsable de sepsis. Estas enfermedades se definen como enfermedad neumocóccica invasiva (ENI), es decir de sitios estériles del organismo (13,14). La precisa incidencia de la neumonía neumocóccica es difícil de precisar debido a que la mayoría de los diagnósticos de rutina no son lo suficiente específicos y sensibles para el hallazgo de la bacteria. Esta dificultad en el diagnóstico etiológico microbiológico también se traslada a los estudios de eficacia y efectividad de la vacunación. 114

Se estima que la tasa de incidencia de ENI en diabéticos es 6 veces superior a la de los pacientes saludables (13). La vacuna contra neumococo de polisacáridos está ampliamente recomendada a nivel internacional y también a nivel nacional en el paciente con DM (1,13,14,15,16,17,18,19) . Cada año, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) revisa los calendarios recomendados de inmunización para las personas de 0 a 18 años de edad y la de los adultos, a fin de asegurar que reflejen las recomendaciones vigentes para las vacunas autorizadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Estos calendarios de inmunización son aprobados por el ACIP, la Academia Americana de Pediatría, la Academia Estadounidense de Médicos de Familia, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos, el Colegio Estadounidense de Médicos. El calendario de inmunización se publica en los Annals of Internal Medicine y en el sitio web de los CDC. (www.cdc.gov/ vaccines/schedules/downloads/adult/adult-schedule. pdf (14). En Uruguay, anualmente se recomienda la vacunación contra el neumococo de polisacáridos durante la campaña de vacunación antigripal (17). La justificación, para esta especial recomendación, es que la neumonía en el paciente con DM se asocia a mayor morbilidad y mortalidad, por la mayor frecuencia de la bacteriemia cuando se compara con el paciente sin la enfermedad. A su vez, la mayor morbilidad se entiende porque las infecciones respiratorias al igual que otras infecciones, puede ser causa de descontrol metabólico. El proceso mórbido y la letalidad también se asocian cuando el paciente ya tiene consecuencias por la DM. Los pacientes que tienen alteraciones cardiovasculares o renales, empeoran su pronóstico en caso de una neumonía (13). Los pacientes con DM deben recibir al menos 1 dosis de esta vacuna. Cuando superan la barrera de los 65 años, pueden recibir una segunda dosis dejando un intervalo al menos de 5 años con la anterior. Si bien se entiende que es una muy buena oportunidad aplicar la vacuna contra el neumococo de manera simultánea con la vacuna contra la influenza durante la campaña de ese año, la persona que no lo hizo puede recibir la vacuna en cualquier época del año, ya que la enfermedad es atemporal. La vacunación simultánea tiene el fundamento de evitar la pérdida de oportunidades. En el caso de los niños que han recibido la vacuna contra neumococo conjugado de 13 serotipos, una dosis de vacuna de polisacáridos capsulares se puede aplicar al menos con 3 meses de diferencia una vez terminado el esquema. En las personas adultas en las que se les ha indicado la vacuna de neumococo conjugada, también en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 110-120

SANOFI VACUNAS

SANOFI LANTUS

La vacunación en el paciente con Diabetes Mellitus

se recomienda aplicar una dosis de la vacuna de polisacáridos al menos con esos 3 meses de intervalo. Esta vacuna contiene polisacáridos capsulares purificados de 23 serotipos de la bacteria. De acuerdo a la evidencia de las vigilancias de ENI, cubren entre el 85 y 90% de las cepas responsables de estos casos. Los estudios de efectividad de la vacuna soportan la evidencia de su beneficio en pacientes inmunocompetentes (13) . La vacunación se asocia a una reducción del riesgo de ENI entre el 44 y 81%. Si bien en general no ha sido posible demostrar efectividad de la vacuna frente a la neumonía aguda comunitaria, algunas experiencias recientes lo demuestran con un seguimiento prolongado, en el cual la mayor protección se presenta en los primeros 5 años de aplicada la vacuna (20). Vacuna contra la Influenza La influenza suele presentarse de manera estacional todos los años con una clara vinculación con los fríos en las zonas templadas. En el hemisferio sur, la mayoría de los casos se aprecian entre junio y agosto, aunque de acuerdo a la vigilancia de la infección, puede iniciarse antes de esa fecha y extenderse hasta octubre (21). La característica del virus con sus cambios antigénicos genera pandemias, la última de ellas registrada entre el año 2009 y 2010 (21). Mientras que el impacto en la influenza estacional se estima en una incidencia entre el 5 y 15% de la población mundial cada año, una de las enfermedades transmisibles más frecuentes, la pandemia se caracteriza no por el número de casos sino por su rápida difusión en varias regiones del mundo. La mayoría de los casos de la influenza estacional son de buena evolución y no requieren hospitalización, mientras que un porcentaje variable de casos, según la virulencia del virus, años de circulación entre la población y las coberturas de vacunación, pueden sufrir complicaciones, hospitalización y muerte (21,22) . Durante la pandemia suele verse afectadas edades u otras situaciones que no son esperables en momentos de la estacional, por ejemplo niños, obesidad mórbida, trastornos metabólicos y embarazo (21,22). En el paciente con enfermedad crónica, entre ellas DM, enfermedad cardiovascular y renales, la infección bacteriana secundaria causada por S. pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b y Staphylococcus aureus es una frecuente complicación de la influenza (21). La recomendación de la vacunación anual contra la influenza en el paciente con DM es extensa (1,15,16,17,18,19,21,22) . A su vez la Organización Mundial de la Salud en su Plan de Acción Global contra la Influenza (GAP) ha propuesto a las enfermedades crónicas -entre ellas la DM- como uno de los pilares estratégicos y la meta de cobertura en ellos, superior al 75% (23).

En Uruguay, la recomendación de vacunación contra influenza en pacientes con enfermedades crónicas, entre ellas la DM, data de 1996, primer año en la que la vacuna fue distribuida por el MSP (24). La efectividad global de la vacuna en personas menores de 65 años va del 70 al 90%, disminuyendo a medida que aumenta la edad (21,22). Particularmente en el paciente con DM se ha demostrado efectividad del 56% en la reducción de cualquier complicación, 54% en reducción de hospitalización y 58% de reducción de muerte (25). Otro estudio realizado específicamente en pacientes con DM activos demostró efectividad contra la neumonia e influenza (26). A su vez, sabiendo las posibles complicaciones cardiovasculares de la DM, se encuentran trabajos sobre efectividad de la vacuna en prevenir eventos isquémicos coronarios y stroke. (27,28,29). Esto motiva la recomendación de la vacunación como prevención secundaria en estos pacientes (30). Hepatitis B La vacuna contra la hepatitis B se recomienda en el paciente con DM y debería administrase de manera sistemática en el paciente no vacunado anteriormente menor de 60 años. Esta es la recomendación de la ACIP y de la ADA (1,15,16). Esta recomendación está justificada por la frecuente evolución de los pacientes a la falla renal y la implementación de diálisis crónica. Como en todos los pacientes adultos, la vacuna se aplica en 3 dosis en esquemas habituales de 0, 1 y 6 meses. En los pacientes que requieren diálisis crónica se realizan controles periódicos de medición de anticuerpos, y en el caso de estar debajo de los niveles aceptados como protectores, se aplican dosis adicionales con mayor carga antigénica -40 mcg en lugar de 20 mcg- (15,16,31).

Vacunas en situaciones especiales: vacunas del viajero, exposición laboral, embarazo, contacto Al igual que las personas que no padecen de DM, existen situaciones especiales que determinan la recomendación de recibir vacunas. La exposición durante un viaje, una actividad laboral, el embarazo, requieren ser analizadas para la recomendación de vacunas. Los Viajes En este mundo en el que vivimos, tomando en cuenta: • aspectos sociales: como el acceso al conocimiento, la mayor oferta y la generación de la demanda, así como nuevos horizontes y hábitos -destino asiático, turismo aventura, etc.-, • aspectos económicos: el crecimiento económico del país y su distribución en la población que permite que más personas puedan acceder a planes de viajes,

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• aspectos financieros, en el sentido que la población que desea realizar un viaje puede financiarlo por la estabilidad económica en el país. Más habitantes han viajado al exterior (>1,8 millones), con un crecimiento en los últimos 5 años que superan el doble, la cifra de viajes del año 2008, según el Anuario publicado por el Ministerio de Turismo y Deportes de Uruguay (32). Por otro lado, el acceso a nuevas terapias en el paciente con DM que llevan a una estabilidad sostenida en el tiempo, permiten con un razonamiento deductivo, crear la hipótesis que también los pacientes con la enfermedad realizan o planifican viajes como los pacientes sin la enfermedad. Manteniendo esta forma de razonamiento es que nos debemos realizar la pregunta: ¿El paciente con DM tiene alguna contraindicación a alguna de las vacunas para viajeros? La respuesta es categórica: ninguna vacuna tiene contraindicación, por lo que la recomendación dependerá de la situación epidemiológica del país

destino para compararla con nuestro país (un aumento de la prevalencia o incidencia justifica la recomendación), así como el antecedente de vacunación y/o ETPV (33,34). Las vacunas que pueden ser consideradas para los viajeros que padecen DM al igual que aquellos que no padecen la enfermedad son: • hepatitis A, • fiebre tifoidea, • influenza (sea con la composición hemisferio sur o con la composición hemisferio norte según el destino del viaje y la época del mismo), • hepatitis B, • fiebre amarilla, • cólera, • polio, • rabia, • meningococo. En la Figura 5 se presentan las vacunas a ser consideradas en caso de viajes según regiones geográficas.

Cólera

Meningocóccica ACYW

Rabia

Hepatitis A

Fiebre Tifoidea

Destinos del viaje

Hepatitis B

Fiebre Amarilla

Figura 5

Polio

Resumen de las recomendaciones de vacunación en viajeros

-A

ér ic a

Argentina Brasil Paraguay

Chile Otros destinos Centro América Caribe Norte América

Africa

Re s

Europa

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Asia Oceanía

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La vacunación en el paciente con Diabetes Mellitus

Embarazo Al igual que el resto de las embarazadas, en el caso de pacientes con DM, pueden recibir las vacunas recomendadas contra la influenza y doble bacteriana (difteria y tétanos) (15,16,19,21,22). Contactos con recién nacidos Independientemente que es una de las recomendaciones de vacunación contra la influenza (17,21,22), los pacientes con DM que están en contacto con un recién nacido pueden recibir la vacuna contra la tos convulsa, en lo que se denomina estrategia capullo (Cocoon) (35). Vacunación en el ámbito laboral Al igual que personas sin DM, la exposición frente al virus de la hepatitis A y rabia, hacen que exista la recomendación y no existe contraindicación a recibirla (36,37) .

Barreras A pesar de la evidencia, en algunos casos más importantes que en otras y de las recomendaciones que de ellas se derivan, los adultos y también la población que padece una enfermedad crónica, no tienen una buena cobertura de vacunación, lo que supone que existen barreras para que ellos las reciban (38).

Numerosos trabajos se han publicado en este sentido y en todos ellos las causas que provocan la falta de adhesión a la vacunación se pueden agrupar en tres grandes direcciones: • los costos, • la falta de educación (información que luego permita pasar a la acción) y • el acceso. Trabajar en esas direcciones, fundamentalmente en la educación y en el acceso, son claves a nuestro juicio y que hemos profundizado en una actualización anterior (11).

Registro de la vacunación Tan importante como lo anterior es el registro de las vacunaciones. En Uruguay no se disponen de datos de efectividad, entre otras razones porque no se dispone de datos de personas vacunadas con tal o cual vacuna. El Ministerio de Salud Pública ha realizado un extraordinario esfuerzo con el registro nominal de las vacunaciones de la infancia, pionero en el mundo, que permiten precisamente saber el nombre de los niños que aún no recibieron una de las dosis del esquema obligatorio. En el caso que exista una demora se les puede ubicar y aplicar para actualizarle el esquema.

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No ha sido posible ampliarlo a los adultos, aunque existen proyectos en ese sentido. Pero no existe el registro en las Instituciones que brindan servicios de salud de manera sistemática, lo que genera que depende de la iniciativa del médico escribirlo en la historia. A forma de recomendación general en este tema en particular, se requiere de este tipo de registros nominales para, entre otros beneficios, poder realizar estudios de efectividad con las vacunas especialmente recomendadas y así obtener indicadores propios que sirvan para retroalimentar con información local.

Comentarios finales Nos parece importante remarcar algunos puntos sobre el tema: • La DM es una enfermedad frecuente y en aumento por los hábitos de vida y alimentación de la población. • La DM provoca alteraciones en el sistema inmune, sobre todo mediado por células. • La DM puede evolucionar con frecuencia a alteraciones cardiovasculares, con lesiones de las arterias coronarias, cerebrales y renales. • Las infecciones, aunque no sean más frecuentes, pueden ser más graves en el paciente con DM, especialmente la influenza y el neumococo, que

son enfermedades que se pueden prevenir con vacunación. • Las recomendaciones de vacunación se pueden analizar de diversos ángulos: las obligatorias, las especialmente recomendadas por la enfermedad y aquellas que se pueden indicar en situaciones particulares del paciente, fundamentalmente vinculadas con la exposición. • Ninguna vacuna se contraindica en el paciente con DM y especialmente se recomiendan las vacunas contra la influenza, neumococo y hepatitis B. El resto de las vacunas como por ejemplo para la prevención frente a un viaje, exposición laboral y en los casos de embarazo y contacto, también se pueden considerar de igual manera que en los pacientes que no padecen la enfermedad. Recibido: 2 abril 2014 Aprobado: 15 mayo 2014

Agradecimientos

• Al Dr. Albert García, Epidemiólogo, Francia

Declaración de Conflicto de Intereses

• Declaro mi relación profesional con la empresa Sanofi Pasteur. Todo lo expuesto en el presente artículo ha sido escrito a título personal.

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Puesta al día

Impacto de la Epigenética en el desarrollo normal y patológico -nuevas perspectivas terapéuticasDr. Roberto Rampoldi Bestard Médico Dermatólogo. Montevideo, Uruguay. Medicare. Summum. Laboratorio Celsius - Dermur

Resumen: A partir del estudio de los cambios heredables en la función de los genes, la epigenética ha permitido entender nuevos aspectos de la fisiología y fisiopatología del desarrollo embrionario, del cáncer y otras enfermedades crónicas. El conocimiento más profundo de las modificaciones epigenéticas y de las “marcas epigenéticas” en cada tipo de enfermedad, permitirá diseñar mejores estrategias terapéuticas, con fármacos más específicos y con menores efectos colaterales. Los fármacos epigenéticos constituyen hoy un prometedor futuro terapéutico, así como la prevención de la acción de los agentes metilantes en el medio ambiente en su más amplio concepto. Palabras clave: Epigenética, epigenoma, marcas epigenéticas, agentes metilantes, fármacos epigenéticos.

Introducción La comprensión de la complejidad de los seres vivos no se logra al conocer la secuencia del ADN, se debe también entender como se expresan los genes. La Epigenética es la disciplina que estudia los cambios en la función de los genes, que acontecen sin que exista alteración de la secuencia del ADN, comportándose como cambios heredables, dinámicos y reversibles. Waddington en 1939 utilizó el término epigenética - cuyo significado etimológico es “por encima de la genética”,para explicar el hecho observado de individuos que siendo portadores de genotipos idénticos podían derivar en una amplia variedad de fenotipos durante su desarrollo (1, 2). Por medio de las modificaciones en la expresión de los genes se integran señales extrínsecas provenientes del medio ambiente a la fisiología de los organismos. En las últimas décadas los planteamientos de Waddington han tomado una nueva perspectiva, por lo que se reconoce el papel que ejerce el ambiente extranuclear, extracelular y social en la modulación de la actividad genética, incluso se ha demosE-mail: rampoldi.roberto@gmail.com

Abstract: From the study of heritable changes in gene

function, epigenetics has allowed to understand new aspects of the physiology and pathophysiology of embryonic development, cancer and other chronic diseases. The deeper understanding of epigenetic modifications and “epigenetic marks” in every kind of disease, allow the design of better therapeutic strategies, more specific drugs with fewer side effects. Epigenetic drugs are now a promising future therapeutic and prevention of the action of methylating agents on the environment in its broadest sense.

Keywords: Epigenetics, epigenome, epigenetic marks, methylating agents, epigenetic drugs.

trado como el nivel socioeconómico modifica la herencia del coeficiente intelectual de manera no lineal (3). Las células somáticas de un organismo pluricelular tienen básicamente la misma información genética, no obstante, cada uno de los tipos celulares que forman parte del organismo tienen una estructura y función característica. Esto se debe a la expresión diferencial del genoma, la cual es regulada principalmente por los mecanismos epigenéticos.

Genoma y Epigenoma El 15 de febrero del año 2001, la revista Nature hacía públicas las conclusiones de la composición genética de los seres humanos, el Proyecto Genoma Humano había finalizado. Los objetivos fundamentales de este proyecto incluían la determinación precisa de la secuencia, es decir, desde la identificación de todas y cada una de las bases nitrogenadas que conforman el acido desoxirribonucleico, ADN del genoma humano, la identificación de los genes y secuencias reguladoras hasta el almacenamiento de esta información en bases de datos accesibles a la comunidad científica. Dichos mapas serían utilizados para determinar

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121

Rampoldi, R

Figura 1

los cambios en las secuencias del ADN, o mutaciones que posteriormente afectarán la función biológica (4, 5, 6, 7, 8). (Ver Figura 1). Después que el proyecto Genoma Humano revelara la composición genética de los seres humanos, Manel Esteller (9) lidera el desarrollo del Proyecto Epigenoma Humano, que según el científico es más complicado porque cada uno de nosotros tiene un sólo genoma pero una centena de epigenomas, porque cada tipo de célula tiene un epigenoma distinto; p.e. el de las neuronas es distinto a las células del corazón o del pulmón.

Bases moleculares de la epigenética La comprensión en la relación entre genes y ambiente surge de los descubrimientos de las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación y el silenciamiento de los genes. Holliday propuso por primera vez en el año 1987 el posible papel de la epigenética en la herencia de las enfermedades y distinguió funciones de los genes en dos niveles: en la trasmisión del material genético de generación en generación (campo de la genética), y en el funcionamiento de los genes desde la fertilización hasta el adulto (campo de la epigenética). La genética clásica no puede explicar la totalidad de la diversidad fenotípica de una población. Los gemelos monocigóticos tienen idéntica secuencia de ADN y presentan diferencias fenotípicas como susceptibilidad a enfermedades a mayor edad, por lo que la definición de Epigenética deja bien claro que ello se debe a cambios heredables (por mitosis o meiosi) en la expresión génica que no se deben a alteraciones en la secuencia del ADN. Los hijos pueden heredar y expresar lo que aparentan ser nuevos rasgos provenientes del comportamiento y entorno de sus padres sin cambios en el ADN, pero sí variando su expresión (10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17), y esto se produce con el “silenciamiento o encendido”. 122

La expresión selectiva de los genes y su influencia en el comportamiento de las células se afecta por modificaciones químicas del ADN y sus proteínas asociadas (histonas). La alteración de estos factores epigenéticos o la pérdida de su control pueden causar cáncer u otras enfermedades. Se han identificado en los individuos patrones epigenéticos heredables, respecto a la metilación del ADN y la acetilación de las histonas. Cuando estos patrones son identificados (a través de la identificación del Epigenoma), es posible lograr un diagnóstico, pronóstico y tratamiento de las enfermedades que son causadas por estas alteraciones epigenéticas. El comportamiento de la célula entonces, es definido por sus proteínas constituyentes, las cuales son el resultado de patrones específicos de la expresión de genes. El ADN no existe en la célula como una molécula desnuda; está asociado a proteínas llamadas histonas, con las que constituye asociaciones llamadas nucleosomas, que a su vez forman un componente complejo conocido como cromatina, que a su vez conforma los cromosomas (18). Los cambios estructurales de la cromatina tienen una profunda influencia sobre la expresión genética. Si la cromatina se condensa, las enzimas involucradas en la expresión (p.e. ARN polimerasas) no pueden llegar y los genes están entonces “apagados” (silenciamiento cromosómico). Por el contrario, si la cromatina está “abierta”, los genes pueden ser “encendidos”cuando se requieran. Mientras varios desórdenes heredables por humanos son causados por mutaciones en las secuencias del ADN, un número de enfermedades como ciertos tipos de cáncer, son debidos a un silenciamiento de genes originados por modificaciones epigenéticas (19, 20, 21). Varios factores epigenéticos que afectan la expresión de nuestros genes responden a distintos factores del ambiente, como la exposición a sustancias tóxicas en el más amplio sentido (inhalantes, ingestión, por contacto), los en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 121-124

Impacto de la Epigenética en el desarrollo

hábitos alimenticios y en general el estilo de vida que lleva cada individuo, y esto es de fundamental importancia para entender los cambios epigenéticos (19). “La Epigenética explica como actúan los estilos de vida sobre los genes […] Todos los tumores tienen alterado su Genoma y su Epigenoma y ambas alteraciones son igual de importantes para el desarrollo del cáncer […]. La Epigenética ayuda a entender, entre otras cosas, por qué aparecen las enfermedades y por qué somos distintos unos de otros “. Manel Esteller (9, 22)

Mecanismos de las modificaciones epigenéticas El “silenciamiento”de los genes y las principales formas de modificación epigenética estudiadas son: • la metilación del ADN • la desacetilación de las histonas. El estudio de la Epigenética dio su primer paso con el descubrimiento de las ADN-metil transferasas (DMTs), enzimas que catalizan la unión de los grupos metilo (-CH 3) a los nucleótidos de citosina de una de las dos bandas, en base al molde de la banda complementaria, conociéndose este fenómeno como la “Teoría de la Metilación” (23, 24, 25) . Estas modificaciones químicas del ADN producen los fenómenos epigenéticos denominados “marcas epigenéticas”. Estas marcas constituyen una capa adicional de información (epigenoma) superpuesta a la derivada de la secuencia de nucleótidos, que constituyen el genoma. Las modificaciones de las histonas incluyen diversos mecanismos, tales como acetilación, metilación, fosforilación y afectan a diferentes aminoácidos. Estos procesos determinan efectos específicos que se traducen en la “activación” o en la “represión” de la actividad génica (26, 27, 28). El ADN está compuesto por cuatro bases diferentes que representan las cuatro letras del código genético, adenina, citosina, guanina y timina. A veces un grupo químico denominado metilo se añade a una base, lo cual agrega un nivel extra de información. En los organismos superiores la metilación está restringida principalmente a la base citosina, la cual cuando se metila se asocia a la formación de cromatina “cerrada” y por lo tanto se asocia a desactivación de los genes (29, 30, 31, 32). La metilación puede ser influida por agentes ambientales, infinidad de agentes tóxicos se comportan como agentes metilantes. La metilación generalmente silencia la expresión genética, y si altera la expresión de un gen, cambiará la estructura o expresión génica del individuo, es decir sus características, propagándose su patrón genómico desde una generación a otra, pudiendo durar hasta cuatro generaciones y siendo un fenómeno reversible, elemento a tener en cuenta por la posibilidad de una Terapia Epigenética. La metilación puede ser por exceso y por defecto y ambas causan variaciones, por ejemplo la hipometilación a lo largo del genoma puede activar oncogenes cercanos, y demasiada metilación puede apagar genes supresores de

tumores. Existen patrones de metilación aberrantes (hipermetilación e hipometilación) en algunos cánceres que conducen a genes supresores de tumores e inestabilidad del genoma (33, 34). En los mamíferos, la metionina y la colina y cofactores como el ácido fólico y las piridoxinas provenientes de la dieta operan como dadores de grupos metilo compitiendo con los agentes metilantes nocivos del ambiente, previniendo y/o evitando las enfermedades. La metilación excesiva de genes reguladores del ciclo celular como los genes supresores de tumores y reparadores de ADN puede favorecer el desarrollo de cáncer (35, 36, 37, 38). Las modificaciones químicas mencionadas operan en el ADN en concierto con modificaciones de las histonas sufriendo modificaciones postraduccionales (acetilación, fosforilación, metilación, deaminación y otras), modificando la estructura histona/nucleosoma, con lo cual se crea una nueva vía de señalización para la activación o la represión génica (29, 33, 35). El conocimiento de patrones de metilación en diferentes regiones del genoma (epigenoma), permitirá establecer en forma precisa, la aparición de cambios asociados con el estado de malignidad de diversos tumores y otras enfermedades. Además, como los cambios epigenéticos son reversibles, el diseño de estrategias terapéuticas encaminadas a corregir las alteraciones en la metilación del ADN con agentes desmetilantes, permitirá una nueva terapéutica para dichas afecciones. Si bien se conocen desde hace mucho tiempo la existencia de las enfermedades genéticas con mutaciones que dan lugar a un fenotipo alterado con consecuencias patológicas, debemos destacar la influencia de los factores epigenéticos en la expresión de los genes, concluyendo que el fenotipo puede resultar alterado también como consecuencia de errores epigenéticos. No obstante las lesiones epigenéticas son más difíciles de delimitar que las genéticas; mientras que es fácil precisar la naturaleza y alcance de un error genético, las alteraciones del Epigenotipo son más difíciles de advertir (17, 39, 40).

Terapia epigenética De la misma manera que se puede hablar con total propiedad de enfermedades epigenéticas, desde hace algunos años se ha comenzado a hablar de terapia epigenética, término acuñado por Baylin y Jones en el año 2006 (42). Si muchas enfermedades epigenéticas tienen como causa una aberrante metilación del DNA o una modificación errónea de las histonas, un medicamento que corrigiera estos defectos podría llamarse legítimamente medicamento epigenético. Hasta ahora se han utilizado fundamentalmente inhibidores de la metilación del DNA y de la desacetilación de histonas, con lo que se ha llegado a hacer numerosos ensayos clínicos. Se están experimentando inhibidores de histona desacetilasa para tratar tumores, policitemia y el virus de la inmunodeficiencia humana latente y otros ensayos para reducir la hipermetilación del DNA (43). Los inhibidores de la metilación del DNA que se utilizan en terapéutica son, principalmente, la 5-azacitidina,

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la 5-aza-2’-desoxicitidina y la zebularina, que pueden incorporarse a células tumorales. En ellas se convierten en trifosfatos, se incorporan al DNA e interaccionan con las DNA metilasas que quedan covalentemente unidas a estos análogos, inhibiéndose la metilación del DNA en las siguientes rondas de replicación. Para la inhibición de la histona desacetilasa se utilizan derivados del butirato, ácido hidroxámico y depsipéptidos, pero como inhiben todas las desacetilasas de forma inespecífica, resulta difícil predecir los efectos secundarios (39).

Conclusiones Los avances logrados en la Epigenética han permitido entender nuevos aspectos de la fisiología y fisiopatología del desarrollo embrionario, del cáncer y otras enfermedades crónicas.

El conocimiento más profundo de las modificaciones Epigenéticas (Epigenoma) y de las “marcas epigenéticas” en cada tipo de enfermedad, permitirá diseñar mejores estrategias terapéuticas. El reto para los investigadores en este campo es diseñar fármacos más específicos y con menores efectos colaterales (44, 45, 46). Los fármacos epigenéticos constituyen hoy un prometedor futuro terapéutico. Para prevenir los cambios epigenéticos, la Medicina apunta a prevenir la acción de los agentes metilantes en el medio ambiente en su más amplio concepto, tomando un papel muy importante en dicha prevención los avances en Nutrigenética y Nutrigenómica. Recibido: 6 febrero 2014 Aprobado: 30 abril 2014

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Puesta al día

Buenas Prácticas de prescripción en Odontología -Preservar la eficacia y supervisar la seguridad de los medicamentosDra. María Renée Romero Benvenuto Odontóloga. Profesora de la Cátedra de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Odontología. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay

Resumen: Uno de los mayores desafíos en la práctica

odontológica actual es el prescribir medicamentos eficaces y seguros para controlar el dolor y la infección. El avance del conocimiento farmacológico exige una actualización diaria, aunque existe poca información basada en la evidencia científica relacionada al área de la Odontología. La ausencia de guías de práctica clínica y la permanencia de protocolos estandarizados basados en el consejo de expertos, dificulta el uso racional de medicamentos en esta especialidad.

Palabras clave: prescripción, farmacología, odontología, AINE, antibióticos.

Introducción Hasta mediados del siglo pasado, los tratamientos odontológicos privilegiaban el conocimiento clínico y la experiencia profesional, estaban estandarizados y se basaban en la opinión o consejo de los “expertos”w, profesionales de extendida experiencia, en la materia. Este proceder aún no ha sido totalmente abandonado por el clínico, y sólo la cuarta parte de los tratamientos odontológicos están sustentados científicamente. La falta de soporte científico no los hace incorrectos, pero supone una práctica clínica que no ha sido analizada y avalada científicamente y que no prioriza la individualización de los tratamientos (1). Por otra parte el 50% de todos los medicamentos se recetan, dispensan o venden en forma inadecuada en el mundo (2). Siguiendo a Uribe (1),en el modelo clásico el clínico era un almacenador de información, y hoy ha evolucionando a un manejador de información, acercándose así a una práctica clínica basada en la evidencia científica. La práctica de la Odontología basada en la evidencia conjuga actividades indispensables para una actividad clínica éticamente aceptable: la revisión sistemática de E-mail: reromero@odon.edu.uy

Abstract: Today one of the biggest challenges in dental

practice is to prescribe effective and safe medicines to control pain and infection. Progress in pharmacological knowledge requires a daily update, although there is limited evidence-based information related to the area of odontology. The absence of clinical practice guidelines and permanence of standardized protocols based on expert advice, hinders the rationale use of drugs.

Keywords: prescription, pharmacology, dentistry, NSAIDs, antibiotics.

la evidencia, el acto clínico y la evaluación de la evidencia obtenida mediante la supervisión de los resultados terapéuticos. Las enfermedades bucales afectan a 3.9 billones de personas según el Global Burden Disease 2010 Study (3). Las caries dentales, son actualmente la enfermedad más prevalente de las enfermedades orales y afectan al 35% de la población mundial. La enfermedad periodontal ocupa el sexto lugar en prevalencia de estas enfermedades y las formas severas afectan al 11% de la población mundial. Es de destacar que la prescripción de medicamentos en odontología es un acto genuino y una valiosa herramienta terapéutica en el tratamiento de estas y otras afecciones estomatológicas, que no está exenta de consecuencias negativas sobre la población afectada. Si bien entre los objetivos de la prescripción están los de mejorar la situación clínica del paciente, combatir síntomas, y prevenir la aparición de otras enfermedades, también existen riesgos potenciales asociados a ella, como empeorar la situación clínica, dificultar el diagnóstico, favorecer la ineficacia de los medicamentos antimicrobianos, ocasionar la internación y otros daños o gastos al paciente y al sistema de salud. La participación que en estos tiempos ha adquirido el paciente en la consulta, en la aceptación o no del plan de tratamiento que se le propone, implica un acceso a la in-

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SPEFAR CLINDA CAP

formación y una actitud crítica, lo que hace necesaria una respuesta bien fundamentada por parte del profesional de la salud.

La prescripción en Odontología Los desafíos más importantes de la terapéutica farmacológica odontológica son la prevención y la mitigación del dolor y el tratamiento de las infecciones máxilo faciales. La administración de medicamentos al paciente sin receta y la prescripción propiamente dicha de medicamentos, son habituales en la práctica clínica odontológica. Entre los fármacos más prescriptos por los odontólogos se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos y los antimicrobianos, ellos constituyen la base de la farmacoterapia odontológica. Menos frecuentemente, de acuerdo con Perea (4) se realiza la prescripción de otros fármacos como ansiolíticos, analgésicos opiáceos y corticoides. Los medicamentos más administrados sin que medie una receta son los anestésicos locales y otros de aplicación tópica, antisépticos y remineralizantes. Todos estos pueden ocasionar eventos adversos. Curiosamente, las reacciones adversas más frecuentes de los medicamentos en la práctica médica, aparentemente no serían iguales en el área odontológica. Esta falsa impresión se debe al poco desarrollo de la cultura de la notificación de eventos adversos farmacológicos por parte de los odontólogos (4). En los centros de farmacovigilancia existen pocos datos acerca de eventos adversos de causa farmacológica o relacionados a dispositivos terapéuticos en Odontología, incluso en el Nodo de Farmacovigilancia de la Facultad de Odontología las notificaciones no son frecuentes. Por otro lado se han observado situaciones que ameritan una revisión y elaboración de guías de práctica clínica en Odontología. Numerosos relevamientos han puesto de manifiesto errores en las indicaciones, dosis y duración del tratamiento antimicrobiano, así como la administración de asociaciones innecesarias e ineficaces (5, 6). 128

El estudio de consumo de antibióticos constituye junto con la vigilancia de la resistencia microbiana, actividades de vital importancia reconocidas por la Organización Mundial de la Salud para el control de la resistencia microbiana (3). Los estudios de utilización de medicamentos se han enfocado en pacientes hospitalizados (7) y menos frecuentemente en la población ambulatoria, (8, 9, 10) característica de la policlínica odontológica, debido a que en la práctica clínica la información es más accesible. Un estudio basado en factores regionales de prescripción de medicamentos, pone en evidencia la diferencia entre los perfiles de susceptibilidad de los microorganismos periodontopatógenos y los antibióticos usados para el tratamiento de la enfermedad periodontal, en pacientes holandeses y españoles. En el estudio, resultaron menos susceptibles los microorganismos aislados en pacientes españoles. Dicho trabajo concluye que no sería posible desarrollar un protocolo uniforme de uso de antibióticos en el tratamiento de periodontitis severa en la Unión Europea (11). En América del Sur, un estudio realizado con muestras microbiológicas de una población colombiana en el que se obtuvo una mayor sensibilidad de la Porphyromonas gingivalis frente a moxifloxacina y a amoxicilina c/ácido clavulánico, y una moderada sensibilidad a clindamicina, metronidazol y amoxicilina, atribuye la emergencia de resistencia al amplio uso de éstos últimos antimicrobianos en Latinoamérica (12). Surge nuevamente la necesidad de una evidencia científica suficiente y no de recomendaciones universales ineficaces en nuestro medio. Con respecto a los analgésicos persisten hábitos inadecuados de administración y prescripción. La recomendación de “use a demanda” debería sustituirse por la administración anticipada, preventiva que apunta al cumplimiento de la posología y a la seguridad. Las asociaciones innecesarias entre antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), es otro hábito que deberíamos olvidar. Las buenas prácticas de prescripción en Odontología suponen un acceso a información de calidad, por lo que es imprescindible orientar al profesional en la selección de la literatura farmacológica. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 127-130

Buenas prácticas de prescripción en Odontología

¿Cómo trazaríamos el camino hacia un uso apropiado de los medicamentos? ¿Cómo pasamos de las clásicas recomendaciones de los expertos, de los protocolos estáticos a las guías de práctica clínica? La información publicada es mucha para estar correctamente actualizada. Facilitar al Odontólogo el acceso a información de calidad es una necesidad tangible, pero son escasos los metaanálisis y las revisiones sistemáticas de la mayoría de las situaciones problema que éste debe resolver. Una guía de práctica clínica tiene como objetivo ayudar a los profesionales y usuarios del sistema sanitario en el momento de tomar decisiones sobre cuáles serían las intervenciones más adecuadas en el abordaje de una condición clínica específica en una circunstancia concreta. Apunta a disminuir la variabilidad de la práctica clínica facilitando la coordinación entre el equipo de salud y promoviendo una mejor distribución de los recursos. En una guía de práctica clínica se plantean criterios explícitos, elaborados por un grupo multidisciplinar, una revisión sistemática de la literatura y una evaluación de la calidad de la evidencia con grados de recomendación. Por otro lado los protocolos no tienen criterios explícitos, los elaboran grupos de expertos con una revisión narrativa de la literatura sin evaluación de la calidad de la evidencia y de los grados de recomendación, tampoco contemplan la revisión externa, que sí poseen las guías. A pesar de todo, las guías tienen sus limitaciones. Son una ayuda en la toma de decisiones pero no sustituyen el juicio clínico, no dan respuesta a la multiplicidad de situaciones clínicas (13). Otro aspecto no menor a tener en cuenta es que en la decisión final sobre una intervención sanitaria participan diferentes actores como los valores (del profesional y del paciente), preferencias de los pacientes, las diferentes realidades de los sistemas sanitarios y las circunstancias económicas de cada región. Habría que elaborar para cada guía un proceso de adecuación a nuestra realidad, al paciente mediante la individualización del tratamiento y también tener en cuenta la visión de éste último con respecto a nuestra decisión.

¿Cuáles serían las Estrategias para alcanzar las buenas prácticas de prescripción? El método más eficaz para prevenir los problemas relacionados a los medicamentos (errores de medicación y reacciones adversas) es la educación con información de calidad. Fomentar el desarrollo de las competencias profesionales y facilitar el acceso a la información calificada, es imprescindible para una prescripción apropiada y segura. Las competencias del profesional de salud son un proceso dinámico y longitudinal en que se evalúa la utilidad del conocimiento para la aplicación en la práctica clínica, por lo que puede y debe ser influenciado por los avances de la investigación mediante la difusión y el fácil acceso a la información científica de calidad. Dentro de las competencias asistenciales están la capacidad para obtener información del paciente, la elaboración de un informe clínico, la comunicación y la capacidad para resolver problemas clínicos (14). Actualmente se han identificado 12 competencias básicas para una prescripción segura las que encarnan las cuatro etapas del proceso de prescripción: • recopilación de información (acerca de la enfermedad del paciente y tratamientos conocidos) • toma de decisiones clínicas, • comunicación, y • supervisión (15). Estas competencias, adaptadas a la práctica Odontológica, podríamos resumirlas en la habilidad para recoger la información de la historia médica y farmacológica del paciente (anamnesis farmacológica), conciliar la situación con nuestro posible plan de tratamiento, recabar suficiente información para evitar errores por comisión u omisión, considerar la deprescripción de medicamentos innecesarios generalmente producto de automedicación, fomentar la adhesión del paciente a nuestra propuesta terapéutica, anticiparnos a los eventuales problemas relacionados con los medicamentos y comunicar claramente nuestra decisión clínica, con los riesgos y los beneficios que ésta pueda ocasionar. La etapa de conciliación entre nuestro tratamiento y el que trae el paciente es de vital importancia. El conocimiento

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Las 4 etapas de la prescripción

Pirámide de Miller

Figura 1

Figura 2

en Farmacología debe guiarnos hacia una prescripción acertada que tenga en cuenta las interacciones medicamentosas y la duplicidad de medicación. En la Figura 1 se esquematizan las 4 etapas de la prescripción, recolección de información, decisión clínica, comunicación o información y supervisión o seguimiento, muy relacionadas a la pirámide de Miller (Ver Figura 2), con los 4 niveles para la evaluación de habilidades clínicas.

Conclusiones La práctica de la prescripción es un acto complejo que requiere conocimiento farmacológico y clínico, que implica una actitud ética y responsable (16). En la toma de decisiones terapéuticas en Odontología deberíamos tener siempre presente una alternativa no farmacológica, si esto no es posible, prescribir el medicamento apropiado, definir la posología, evaluar la duración del tratamiento y estimular la adhesión del paciente. Las guías de práctica clínica no son sinónimo de recomendaciones sólidas. Debe evaluarse el nivel de evidencia científica, si bien se han desarrollado criterios de credibilidad de guías de prác-

tica clínica que contribuyen a mejorar nuestras decisiones. Entre ellas se destaca la necesidad de una revisión sistemática de la evidencia disponible, que sean desarrolladas por un grupo multidisciplinario de expertos informados, que tengan en cuenta los valores de los pacientes. Constituyen una orientación que generalmente debemos adaptar a nuestra situación problema y con una vigencia acotada, sabiendo que toda guía debería revisarse y modificarse cuando existan pruebas de esta necesidad (13). Más allá de la decisión clínica tomada, la comunicación del tratamiento requiere especial atención. Generalmente nos dirigimos a un paciente angustiado ante un posible dolor postoperatorio, que recordará la mitad de nuestras indicaciones, por lo que además de la información verbal directa al paciente o al familiar debe dedicarse tiempo a la confección de la receta, legible, que incluya todos los requisitos legales establecidos por la autoridad sanitaria. La prescripción eficaz y segura es un gran desafío que exige una formación y una actualización permanente en Farmacología. Recibido: 12 marzo 2014 Aprobado: 30 abril 2014

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Puesta al día

La incertidumbre en medicina Dr. Edgardo Sandoya Profesor de Medicina Basada en Evidencia, Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este, Maldonado. Uruguay

Resumen: La medicina se maneja con probabilidades y

suposiciones informadas, no con certezas. Si bien la medicina basada en evidencia permite cuantificar la incertidumbre, lo hace desde un enfoque probabilístico y no individual, lo que necesariamente debe ser complementado con la atención a la dimensión humana de cada paciente. El médico, mediante una sólida formación en la ciencia y el arte de la medicina puede acotar la incerteza y sentirse cómodo al enfrentarla, siendo la tolerancia a la incertidumbre una habilidad central para la clínica. El justo equilibrio de confianza sin arrogancia y de humildad sin indecisión, conociendo lo que se hace y siendo consciente de lo que no se sabe, son habilidades difíciles de enseñar, de adquirir y de dominar, pero constituyen la esencia misma de la medicina.

Abstract: The medicine is managed with informed assumptions and probabilities, not certainties. While to quantify the uncertainty, evidence-based medicine does it from a probabilistic way, not individually, what should be supplemented with the human dimension of each patient. With a strong background in science and in art of medicine, the doctor can narrow the uncertainty and feel comfortable to confront it. Being the tolerance of uncertainty a central skill for the clinical. A right balance of confidence without arrogance and humility without doubts, knowing what you can do and what you can´t do, are difficult skills to teach, to acquire and to control, these things are part of the very essence of medicine.

Palabras Clave: Incertidumbre, calidad de la asistencia, toma de decisiones.

Keywords: Uncertainty, quality of health care, decision making.

“La medicina es una profesión increíblemente difícil, siendo el emprendimiento más ambicioso de la humanidad a lo largo de toda la historia. Aborda toda la gama de sufrimiento y enfermedad humana tratando de brindar a cada persona la mejor atención posible de forma individualizada. Es sorprendente que podamos tener éxito teniendo en cuenta lo difícil que es. Si bien las cosas son menos perfectas de lo que la gente espera que sean, son más extraordinarias que lo que creen.” A. Gawande La señora López, una nueva paciente, apenas accedió a la consulta le dijo: “Doctora vengo a usted porque mi doctor anterior la erró feo conmigo. Me mandó un remedio para la presión que me dio una tos bárbara. ¡Y pensar que yo antes confiaba en él!, pero después de que se equivocó así no puedo volver a él, no me da tranquilidad”. La médica pensó “otra paciente difícil”, e inmediatamente comenzó a interrogarla “¿desde cuándo tiene presión alta señora López?”…

Introducción En la mayoría de los aspectos de la vida no existen certezas sino probabilidades, sin embargo, cuando se trata de la salud los pacientes desean estar seguros de que todo irá bien; lo que habitualmente no saben es que nada en medicina es cien por ciento seguro. E-mail: esandoya@claeh.edu.uy

La historia clínica es incierta, el examen físico es incierto, los estudios complementarios son inciertos, el diagnóstico es incierto, los tratamientos son inciertos e incluso la anatomía es incierta. La medicina trata con probabilidades y suposiciones informadas, pero no con certezas (1,2,3). A partir de información que muchas veces es confusa, inexacta o contradictoria, el médico separa lo relevante de lo irrelevante para tomar decisiones, y aunque nunca puede estar seguro, debe actuar. El temor a la incertidumbre

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puede llevar a los pacientes a requerir nuevos estudios, a cambiar de médico y a volcarse a terapias alternativas en busca de una mayor seguridad. La imposibilidad de dar certezas a pesar de realizar una valoración exhaustiva y razonable genera ansiedad, lo que a veces desemboca en situaciones como la referida en el comienzo del artículo (4). La educación médica enseña el arte de obtener una historia clínica minuciosa, realizar la búsqueda cuidadosa de signos y solicitar los estudios apropiados para establecer qué aqueja al paciente. En la práctica, estudiantes y médicos jóvenes se esfuerzan en conseguir la perfección, y se sienten frustrados cuando no logran resolver una determinada situación clínica. La experiencia lleva a tomar conciencia que no es posible eliminar la incertidumbre, y que se trata de manejarla de la mejor forma posible, tratando de estimar su magnitud, causas y sus posibles consecuencias (5). Si bien cada vez existe más evidencia válida referida a diagnóstico, terapéutica y pronóstico, la dificultad se plantea al aplicar este conocimiento al paciente individual, ya que la forma de manifestarse la enfermedad así como la forma de vivirla es única para esa persona. Si bien la medicina basada en evidencia permite cuantificar y comunicar la incertidumbre, lo hace desde un enfoque probabilístico y no a nivel individual, por lo que esta información debe ser complementada con el conocimiento de la dimensión humana del paciente, ya que el buen cuidado requiere una visión global del individuo.

Causas de la incertidumbre En la práctica médica diversos elementos contribuyen a generar incertidumbre, los que dependiendo de la situación particular de cada encuentro clínico, pueden tener mayor o menor incidencia. Estos han sido descritos como una cadena “la cadena de la incertidumbre”, la que de acuerdo a esta concepción estaría constituida por varios anillos, los que representan los factores que pueden introducir incertidumbre en la interacción entre médico y paciente (Ver Figura 1) (1). Pueden apreciarse los diversos elementos de tipo biológico, psicológico, actitudinal y social que interactúan durante el proceso asistencial, los que pueden afectar tanto el diagnóstico como el tratamiento. La amplia gama de factores a considerar comprende desde variaciones anatómicas como el situs inversus, pasando por descartar el resultado de un estudio complementario porque se está convencido que el diagnóstico es otro, hasta convicciones religiosas como las de los Testigos de Jehová quienes no aceptan recibir transfusiones sanguíneas. Si bien la lista de factores intervinientes puede ser exhaustiva, una forma de aproximarse a ellos es agruparlos en diferentes categorías (Ver Tabla 1) (1): • vinculados al conocimiento médico, • relacionados al paciente, 132

Cadena de la incertidumbre del encuentro médico-paciente

Interacción médico-paciente

Figura 1

Variabilidad biológica Sesgos del paciente y el médico Errores de interpretación Motivaciones Incertidumbre que rodea la decisión Opiniones de pacientes y médicos Valores de pacientes y médicos

Diagnóstico y tratamiento Modificada de Ghosh AK.(1)

• debidos a la organización asistencial, • asociados a los estudios diagnósticos y • derivados del accionar médico.

Incertidumbre vinculada al conocimiento médico Esta categoría incluye aspectos tales como la forma en que se genera el conocimiento en medicina mediante la investigación, la manera en que se definen las enfermedades y las características del proceso evolutivo de la enfermedad.

Características de la investigación médica De acuerdo a Konrad Lorenz, “La verdad en ciencia puede ser definida como la hipótesis de trabajo más adecuada para dar paso a la siguiente mejor hipótesis” (6). Su aserto claramente refleja lo que ocurre en medicina, donde la verdad es un blanco en movimiento, el que cuando parece haber sido alcanzado, vuelve a alejarse. El conocimiento médico a nivel clínico-epidemiológico se genera observando o interviniendo a un grupo determinado de individuos, para luego aplicar dicho conocimiento al paciente individual. Si bien la enfermedad se manifiesta de forma única en cada paciente, el estado actual del conocimiento solo permite entender las enfermedades moviendo el foco desde el individuo a la población. De esa forma se puede establecer, por ejemplo, que cierto factor de riesgo se asocia al desarrollo de una enfermedad, pero dicho riesgo pierde significado preciso a nivel individual, ya que su estimación predice con exactitud el número de eventos que ocurrirá en una población, pero no el resultado futuro de una persona dada. No importa cuánto el paciente se asemeje a los individuos de la misma categoría de riesgo, la evolución de cualquier persona es incognoscible (7). en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 131-138

La incertidumbre en medicina

Lo mismo sucede respecto al pronóstico, dado que es posible saber lo que sucede en un grupo, pero no lo qué sucederá en un paciente individual. Por ejemplo la mortalidad de un paciente de 35 años que ingresa a la unidad coronaria por infarto agudo de miocardio inferior es de 1%, pero no hay forma de saber si él será uno de los 99 que van a tener una buena evolución o el único individuo que va a morir. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) constituyen el método de elección al evaluar un tratamiento, dado que la distribución al azar a uno u otro tratamiento (o placebo), permiten evaluar al mismo sin sesgos (8). No obstante, a pesar que un tratamiento haya demostrado ser beneficioso mediante un ECA apropiado, no existe forma de saber cómo responderá un individuo al mismo. A pesar de que el paciente sea exactamente igual a los incluidos en el estudio que ha demostrado la efectividad de ese tratamiento, la respuesta individual puede no ser la esperada.

Definición de enfermedad Cuando se analiza a pacientes claramente enfermos es fácil identificar los trastornos que caracterizan a esa enfermedad, pero buena parte de la medicina se practica en personas que no padecen enfermedades evidentes, sino más bien signos, síntomas o hallazgos que pueden o no representar una enfermedad. Muchas veces la línea divisoria entre normal y anormal no es nítida, y los indicios sobre los que se basa el diagnóstico pueden ser difíciles de ver, ocurriendo errores frecuentes de sub o sobrediagnóstico. Incluso si el diagnóstico es correcto, la alteración encontrada podría no causar ningún daño al paciente (5). Un ejemplo ilustrativo al respecto proviene del cáncer, enfermedad en la que en los últimos 30 años se ha puesto marcado énfasis en el diagnóstico precoz como forma de reducir su captación tardía y disminuir su mortalidad. Me-

diante programas de detección temprana y eliminación de lesiones precancerosas se han reducido la incidencia y la detección en etapa tardía del cáncer de cuello uterino y del cáncer de colon. En otros casos el aumento significativo en la enfermedad en estadio temprano no se ha traducido en disminución del cáncer en etapa avanzada (9). Esto ha permitido comprender mejor la complejidad de la patología a la que se denomina cáncer, palabra que invoca el fantasma de un proceso inexorablemente mortal. Sin embargo los cánceres son heterogéneos, incluyendo la enfermedad indolente que no causa daño durante la vida del paciente, como sucede con el cáncer de mama y el de próstata, los que en muchos casos son potencialmente insignificantes del punto de vista clínico (9). El cáncer de tiroides y el melanoma son otros casos en los que la generalización del screening ha ampliado la detección de enfermedad indolente. Es decir que aumentó la posibilidad de identificar un amplio espectro de tipos de cáncer, algunos de los cuales no son potencialmente mortales, lo que ha planteado la necesidad de revisar a qué entidades clínicas se debe denominar cáncer (10). Cada vez son más las enfermedades definidas a partir del resultado anormal en alguna determinación o estudio, quedando la incertidumbre acerca de su significado real (11). Encontrar a las enfermedades tempranas puede valer la pena, pero es difícil saber cuándo se trata de una enfermedad y cuándo es una anormalidad que no se asocia a mal pronóstico, tal como sucede con la prehipertensión (12). Por eso hoy existe debate sobre la definición de muchas enfermedades, y cuando existe acuerdo acerca de una definición, a menudo la misma es arbitraria. Esto hace que para muchas condiciones que enfrenta un médico clínico, no haya una definición clara que le brinde una guía inequívoca para la acción, con amplio margen para las diferencias de opinión y las variaciones en la práctica (5).

Factores que determinan incertidumbre Categoría Conocimiento médico

Pacientes

Organización asistencial Estudios complementarios

Médicos

Tabla 1

Factor Características de la investigación Definición de enfermedad Proceso evolutivo de la enfermedad Escasa recordación de los hechos Priorización inapropiada de la historia Respuesta variable a los tratamientos Acceso a información de diferente valor Influencia de la sociedad Resultado esperado de la consulta Tiempo para la asistencia Limitaciones a la práctica Variabilidad de los estudios Interpretación de los estudios Fallas en la comunicación Variabilidad interobservador e intraobservador Sobrediagnóstico y sobretratamiento Desconocer la evidencia disponible Modificado de Ghosh AK.(1)

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El gold standard representa la mejor evidencia existente para definir una enfermedad, como por ejemplo una biopsia en el cáncer, mediante la cual se puede constatar o descartar su presencia, sin embargo, hay ocasiones en que la interpretación de la biopsia no es clara, y no existe acuerdo acerca de la presencia de cáncer, requiriéndose estudios adicionales. En este caso, el gold standard no es lo suficientemente bueno para estar seguro de lo que está pasando. Otro ejemplo es el de fibromialgia, la que se diagnostica en base a una lista de criterios derivados de la investigación, pero que al aplicarse a un paciente individual no funcionan muy bien. En la práctica, el diagnóstico de fibromialgia se basa en el juicio de un médico y como el juicio puede variar ampliamente, la incertidumbre sobre el diagnóstico es común (13). La cinecoronariogafía es el gold standard para definir enfermedad coronaria, pues permite objetivar la presencia de lesiones coronarias significativas. Sin embargo, la mayoría de los eventos coronarios agudos ocurren a partir de la ruptura de una pequeña placa vulnerable no detectable por este estudio, por lo que éste no sirve para predecir una de las formas más graves de esta patología (14).

la memoria es poco fiable: se olvidan cosas, se cambian recuerdos, se combinan dos circunstancias en una sola o se recuerdan cosas que nunca sucedieron. Lo mismo ocurre cuando se emplean medidas que pretenden ser objetivas, como por ejemplo el dolor medido mediante una escala de 1 a 10. La valoración que haga el paciente va a depender de su estado de ánimo, de cómo entiende la pregunta y de si su tolerancia al dolor es elevada o baja (1). La enorme cantidad de información disponible a través de internet lleva a que algunos pacientes queden confundidos al acceder a diversos materiales, algunos de los cuales pueden ser relevantes y otros de dudoso valor. Asimismo, al comentar su situación con familiares o amigos muchas veces recibe múltiples opiniones que a muchos pacientes le generan mucha incertidumbre. Otro elemento relevante en la práctica es la incertidumbre acerca de lo que el paciente espera de la consulta. Muchas veces el paciente solo busca un oído amigable, otras veces solo quiere un simple control, mientras que en otros casos espera que se le brinde una opinión científicamente fundada, y no siempre está claro que es lo que viene buscando.

Proceso evolutivo de la enfermedad El diagnóstico de una enfermedad muchas veces está relacionado a su proceso evolutivo, por lo que a veces supuestos errores diagnósticos no son más que errores en retrospectiva, ya que en el momento de la asistencia se realizó el diagnóstico más probable, el más razonable y por tanto el más correcto. En medicina, frecuentemente se emplean para diagnosticar el reconocimiento de patrones y el razonamiento hipotético-deductivo (15). Ambas estrategias tienen un importante componente intuitivo, lo que ahorra tiempo y lleva a un diagnóstico correcto la mayoría de las veces. Sin embargo, hay un precio a pagar por esta eficiencia, pues a veces se hace el diagnóstico más probable, que puede que no sea el correcto. En retrospectiva, el diagnóstico correcto es obvio, pero en el complejo e incierto mundo de la práctica clínica, el diagnóstico más probable en el momento, es la forma más razonable de proceder, dado que el médico trata de equilibrar eficiencia y precisión (5).

Incertidumbre vinculada a la organización asistencial

Incertidumbre relacionada a los pacientes Diversos elementos de los pacientes son fuente de incertidumbre. A las variaciones biológicas ya apuntadas, se agregan elementos tales como escasa recordación de los hechos e inapropiada priorización de los elementos de la historia. Habitualmente los pacientes relatan hechos que llaman su atención, pero otros que no han notado pueden ser más importantes a los efectos de definir la presencia de una enfermedad. Muchos de estos hechos suceden porque 134

En muchos casos, según la organización de la salud en la que se desempeñe, el médico debe evaluar riesgos, hacer el diagnóstico, decidir tratamientos y establecer el pronóstico en un breve encuentro clínico, lo que lleva a que hechos potencialmente relevantes no sean integrados al manejo de la situación del paciente. En otras circunstancias la consulta se realiza fuera del ámbito asistencial (en la vía pública, en lugares de trabajo, etc.), lo que introduce elementos distractores que inciden sobre el adecuado desarrollo del acto médico. El análisis cuidadoso de la historia clínica completa muchas veces es obstaculizado por diversos factores organizacionales. En ocasiones es difícil acceder a los datos relevantes durante el encuentro clínico dado el tamaño y desorganización de la historia clínica, en otros casos por estar fraccionada y dispersa, en otras situaciones por la imposibilidad de acceder a la misma durante la asistencia. El frecuente cambio de marca y presentaciones disponibles de los fármacos indicados por el médico muchas veces confunde al paciente, por lo que como consecuencia de ello el tratamiento no se realiza de forma apropiada.

Incertidumbre en los estudios complementarios Diversos factores pueden afectar los resultados de los estudios complementarios. Elementos tales como variaciones fisiológicas, margen de error, muestras cambiadas, calibración incorrecta de equipos, error de procedimiento (ligadura dejada demasiado tiempo, anticoagulante incoen Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 131-138

NATURAL LIFE SALUD CARDIOVASCULAR

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rrecto, pérdida de la cadena de frío), errores administrativos (lectura errónea o copia incorrecta de resultados), interacción con medicamentos y rotulación inadecuada son fuentes de incertidumbre (1). En muchos procedimientos diagnósticos su resultado depende de quién lo realiza, como por ejemplo ocurrió en un procedimiento relativamente sencillo como el Papanicolaou, donde solamente 15% de los ginecólogos tomaron la muestra de forma correcta (5). Con esa magnitud de error en una prueba simple, es entendible la variación observada en los resultados de estudios más complejos, como por ejemplo la determinación del área valvular mediante ecocardiografía, en la que una inapropiada alineación del transductor puede arrojar resultados erróneos (16). El resultado del estudio también puede ser influenciado por algunas características del paciente, tal como ocurre con la fibrocolonoscopia, en la que el valor diagnóstico va a ser diferente si el paciente tolera el pasaje del equipo hasta el ciego o no. Del mismo modo las circunstancias en que se realiza un procedimiento pueden tener un efecto importante en el resultado, como por ejemplo lo que ocurre con la medida de la presión arterial, la que es frecuente que esté elevada al realizar el examen médico para obtener la libreta de conductor.

Incertidumbre vinculada al quehacer médico Diversos elementos en el accionar médico, tales como fallas en la comunicación, variabilidad intra e interobservador, sobrediagnóstico y sobretratamiento o no conocer la evidencia existente, entre otros, aumentan la incertidumbre.

Variabilidad interobservador e intraobservador Existe amplia variabilidad al interrogar síntomas, observar signos o interpretar resultados. Por ejemplo cuando cuatro médicos interrogaron acerca de tos, expectoración y disnea a una serie de individuos, la proporción de éstos que respondió a la pregunta ¿tiene tos? varió de 23% a 40% entre los diferentes médicos, de 13% a 42% a la pregunta ¿expectora? y de 10% a 18% a la pregunta ¿tiene falta de aire? Una investigación que exploró la capacidad de los médicos para diagnosticar cianosis teniendo como referencia la oximetría, mostró que sólo el 53% diagnosticó cianosis en sujetos con SatO2 muy baja, mientras que 26% dijo que existía cianosis en sujetos con SatO2 normal (5). En el análisis de un elemento objetivo como el ECG, el único diagnóstico en que todos los cardiólogos estuvieron de acuerdo fue en el de fibrilación auricular, mientras que en infarto agudo de miocardio y en hipertrofia ventricular izquierda existió un alto porcentaje de desacuerdo (17). Ni siquiera la visión del microscopio da respuestas definitivas, pues cuando un grupo de patólogos analizó biopsias 136

de cuello de útero, estuvo de acuerdo con su observación previa en 89% de los casos y con lo apreciado por un panel de patólogos senior en 87% de los casos (5).

Sobrediagnóstico y sobretratamiento En la práctica diaria, dado que las consecuencias del fracaso pueden ser muy malas, el médico a veces enfrenta la incertidumbre mediante el sobrediagnóstico y/o el sobretratamiento, ya que existe mayor propensión a resolver la incertidumbre mediante la acción que con la inacción (18). No es adecuado investigar exhaustivamente todas las posibles causas de la enfermedad o todas las consecuencias del tratamiento o no tratamiento, dado que las probabilidades son prácticamente ilimitadas, ya que cada ser humano es un organismo complejo, con múltiples sistemas interactuantes con el medio que le rodea. La búsqueda de una respuesta definitiva mediante el sobrediagnóstico puede ser inútil, costosa y dañina (19). No es raro que en estudios realizados en casos en los que no tenían justificación se detecten anomalías que requieran estudios adicionales, lo que conlleva semanas o meses de preocupación y afectación de la vida diaria. Si bien el esfuerzo para eliminar la incertidumbre es comprensible, el ir más allá de lo razonable puede causar más daño que beneficio al paciente, a la vez que impone una carga desmedida al sistema de salud. El momento adecuado para dejar de perseguir un diagnóstico es cuando existe certeza razonable de que las enfermedades graves se han descartado, cuando la probabilidad de que otros estudios encuentren algo tratable es muy pequeña y cuando otros estudios sólo son susceptibles de dañar al paciente a través de falsos positivos, falsa esperanza, ansiedad innecesaria y estudios invasivos potencialmente riesgosos (1). Desconocer la evidencia disponible En oportunidades la práctica clínica que se realiza habitualmente no tiene sustento basado en la mejor evidencia disponible, siendo ejemplo de ello lo que sucede en pacientes coronarios estables que requieren cirugía general de coordinación. Desde hace mucho tiempo es frecuente que en estos casos el anestesista no permita llevar adelante la cirugía si previamente el paciente no es intervenido de su patología coronaria. Este hecho, que sigue ocurriendo hoy, no tiene sustento que lo justifique, pues ya 10 años atrás se demostró que en pacientes que iban a ser sometidos a cirugía vascular aórtica o arterial de miembros inferiores, la revascularización coronaria previa no aportó beneficio (20). En esa investigación, realizada entre pacientes coronarios estables, a los que se distribuyó al azar una revascularización coronaria (mediante angioplastia o bypass) previo a la cirugía arterial o a la cirugía vascular, se encontró que no hubo diferencias en mortalidad, infarto de miocardio, ni accidente cerebrovascular. en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 131-138

La incertidumbre en medicina

Compartiendo la incertidumbre con los pacientes La relación médico-paciente conlleva una asimetría inevitable de poder, dado el desequilibrio de conocimientos entre uno y otro, y la vulnerabilidad física y psicológica del paciente pues se halla en juego su salud. La aceptación de esta desigualdad por ambas partes, combinada con la incertidumbre sobre la cual se basan todas las decisiones médicas, lleva a que a veces el médico adopte un rígido autoritarismo (1). Cuando los pacientes desean tomar parte en las decisiones acerca de su salud deben conocer su enfermedad, qué tratamientos hay disponibles para su manejo y cuáles son los resultados esperados. Pero también es muy importante que sepan que la incertidumbre es parte indisoluble de cada una de las decisiones médicas y que su médico puede no tener certeza acerca de su diagnóstico o saber si ese es el mejor tratamiento para su patología (21). Delante de los pacientes algunos médicos instintivamente reprimen y niegan su conocimiento incierto, tratando de brindar consuelo y esperanza, pero una investigación mostró que los pacientes expresan mayor satisfacción con los médicos que reconocen y usan elementos de incertidumbre que con aquellos más lacónicos en su conversación (22). Se ha visto que la comunicación de la incertidumbre es poco frecuente en la práctica (sólo en el 16% de 1.057 consultas), lo que podría deberse a que hay quienes sostienen que los pacientes quieren engañarse a sí mismos y que el conocimiento de la incertidumbre dañaría la relación, llevando a pérdida de la confianza e insatisfacción (23). La respuesta del paciente a la incertidumbre depende en buena medida de la forma en que el médico la expresa. Para el paciente es más perturbador que el médico la manifieste con expresiones tales como “No sé”, “Vamos a ver qué pasa”,” “Yo nunca he visto esto antes”, etc., que lo haga mediante comportamientos que reflejan incertidumbre: buscar respuesta en una computadora, consultar con otro médico, derivarlo al hospital. Asimismo, pedir consejo a una enfermera para el manejo de la incertidumbre genera mucha inquietud al paciente (21). Comunicar la incertidumbre de forma tal que el paciente la comprenda de forma cabal no es sencillo, por ejemplo si el médico plantea que en 15% de los casos el tratamiento indicado puede provocar tos, muchos pacientes quedan convencidos que les ocurrirá y tomarán la medicación con temor o directamente la descartarán. Esto obedece en buena medida a que no es habitual manejar el concepto de probabilidad, no solo en lo que refiere a la salud sino tampoco en otras áreas, por ejemplo la meteorología. Si, por ejemplo, se pronostica al día siguiente que existe un 80% de probabilidad de lluvia y finalmente no llueve, es habitual que se diga “otra vez meteorología se equivocó”, cuando en realidad lo que pasó fue que ocurrió lo menos probable (1 posibilidad en 5). En meteorología, al igual que en medicina, no es posible tener certeza de lo que va a suceder

(otra cosa distinta es que el pronóstico meteorológico o el diagnóstico médico no se realicen correctamente). Tampoco es fácil que el paciente quede tranquilo cuando el resultado de un estudio es anormal. Aunque en el contexto de su situación clínica ese resultado sea irrelevante, pues le cuesta aceptar que entre individuos sanos algunos van a tener un resultado anormal. Y habitualmente también es difícil hacer entender la situación al paciente cuando el resultado de un estudio paraclínico es normal y la enfermedad está presente.

Manejo de la incertidumbre La autoimagen del médico tiene fuerte relación con su percepción del éxito de su tarea, lo que implica un gran desafío, pues en su actividad clínica va a enfrentar situaciones cuya incertidumbre intrínseca hace que el fracaso sea en muchos casos inevitable. Esto a veces lleva a que el médico adopte una actitud de infalibilidad mediante la cual refuta la posibilidad de error, a los que todos los seres humanos son susceptibles, revistiendo sus actos de autoridad excesiva (1). Es mediante una sólida formación en la ciencia y en el arte de la medicina que el médico podrá acotar la incerteza y se sentirá cómodo al enfrentarla, no olvidando que la tolerancia a la incertidumbre es una habilidad central para la clínica. Diversas estrategias han sido planteadas para que en la práctica diaria el médico pueda equilibrar certezas e incertidumbres de manera tal que sea de beneficio tanto para el paciente como para sí mismo (Ver Tabla 2) (5). Un elemento central para tener éxito en este aspecto es la confianza recíproca: confianza del paciente en el médico y confianza del médico hacia el paciente.

Estrategias para el manejo de la incertidumbre médica Comunicar el diagnóstico, explicar los signos y síntomas y su relación con la enfermedad Descartar diagnósticos alternativos que preocupen al paciente (los que a veces pueden ser banales) Describir la posible evolución de la enfermedad y el alcance del tratamiento Identificar y negociar cuestiones clave que afectan al paciente y al médico Hacer hincapié en que evaluará un diagnóstico alternativo si los síntomas cambian o si surgen nuevos Establecer una fecha de seguimiento razonable para evaluar el cambio de los signos y síntomas Acordar una estrategia para hacer frente a cualquier situación que requiera acción inmediata Hacerse cargo de su problema y hacerlo saber al paciente Tabla 2

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Modificada de Ref. 5

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Un médico consciente de los límites de su propio conocimiento y capacidades, en un contexto de confianza mutua permite manejar la misma en la mayoría de los casos. Mientras el médico y el paciente mantengan una mente abierta acerca de la situación, la incertidumbre puede ser manejable. Una aproximación al paciente en el que no se ha llegado a un diagnóstico, luego que se ha descartado patología seria, podría ser: “Vamos a dejar de preocuparnos de por qué tiene estos síntomas y a centrarnos en cómo hacer frente a ellos y a mejorar su calidad de vida”. Pueden suceder tres cosas: que los síntomas desparezcan (en cuyo caso no le importa lo que los causó), que se mantengan igual, en cuyo caso veremos diferentes formas de hacer frente, o que empeoren o aparezcan nuevos síntomas, en ese caso será necesario reevaluarlo y considerar la necesidad de realizar más estudios (1). En base a la experiencia del médico y a su conocimiento del paciente decidirá en algunos casos compartir la in-

certidumbre, mientras que en los pacientes que desean seguridad y no aceptan o manejan mal la incertidumbre, no abordar la misma puede ser un enfoque pragmático, siendo consciente que algún grado de error será inevitable a lo largo de la práctica profesional y debe estar preparado para sobrellevarlo. La práctica de la medicina requiere de una cuidadosa mezcla de humildad y confianza. Encontrar este equilibrio es complicado, ya que la humildad puede llegar a ser indecisión vacilante y la confianza excesiva puede convertirse en arrogancia temeraria. La confianza sin arrogancia, la humildad sin indecisión, conocer lo que se hace siendo consciente de lo que no se sabe. Estas características y habilidades son difíciles de adquirir, difíciles de enseñar, difíciles de dominar, pero son el núcleo fundamental de la medicina, el verdadero corazón de la medicina (24). Recibido: 31/3/2014 Aprobado: 05/5/2014

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EUROFARMA ASTRO

BOEHRINGER MICARDIS

Puesta al día

Riesgo residual en hipertensión arterial Dr. Ernesto M. Ylarri Médico Cardiólogo. Profesor Adjunto, Departamento Biomédico, Escuela Superior de Ciencias de la Salud, Universidad del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Profesor Adjunto Profesional, Facultad de Ciencias Biomédicas Universidad Austral. Buenos Aires, Argentina.

Resumen: Los pacientes con prehipertensión tienen un

mayor riesgo cardiovascular a largo plazo que los pacientes que tienen una presión arterial óptima. Los scores actuales subestiman a los individuos de bajo riesgo que podrán desarrollar a lo largo de su vida ateroesclerosis y/o insuficiencia cardíaca. Es importante la búsqueda de marcadores de daño en órgano blanco, con el fin de adecuar la evaluación del riesgo y una mejor identificación y manejo de los pacientes que podrán desarrollar a lo largo de su vida enfermedad cardiovascular. El daño de órgano blanco precoz sugiere mayor riesgo en pacientes con cifras de presión arterial normal mantenida de forma espontánea (no hipertensos) en comparación con los pacientes que sostienen una presión arterial normal con terapia antihipertensiva. Probablemente un elemento fundamental en la determinación del riesgo residual sea el diagnóstico de alteraciones CV silentes en pacientes con bajo riesgo y que no lo pueden reducir a pesar de un tratamiento adecuado.

Abstract: Patients with prehypertension are at increased long-term cardiovascular risk than patients with optimal blood pressure. The current scores underestimate lowrisk individuals who may develop throughout their lives atherosclerosis and /or heart failure. It is important to identify markers of end-organ damage, in order to adapt risk assessment and better identification and management of patients who may develop throughout life cardiovascular disease. The early end-organ damage suggests increased risk in patients with normal blood pressure levels maintained spontaneously (without hypertension) compared with patients who maintain normal blood pressure with antihypertensive therapy. Probably a key element in determining the residual risk is the diagnosis of silent CV abnormalities in low-risk patients who can not reduce despite adequate treatment.

Palabras clave: Riesgo cardiovascular residual, daño en órgano blanco, presión arterial, hipertensión.

Keywords: Residual cardiovascular risk, end-organ damage, blood pressure, hypertension.

Introducción El mayor conocimiento de la fisiopatología y de la epidemiología de la hipertensión arterial (HTA) y de los demás factores de riesgo (FR) cardiovascular (CV) junto con el desarrollo de los fármacos antihipertensivos en los últimos 50 años han constituído unos de los avances más impresionantes en la medicina clínica. En la práctica, la prevención primaria se basa en la evaluación del riesgo CV, en realizar las intervenciones necesarias para disminuir los FR y en esperar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, que son la primera causa de hospitalización y muerte. Sin embargo la mayoría de los eventos ocurrirán en pacientes de “bajo riesgo”, simplemente porque ellos son muchos más que los pacientes de alto riesgo. Tal es así que E-mail: emylarri@fibertel.com.ar

el 43% de los eventos ocurren en pacientes con perfecto control de los FR, el 40-50% de los episodios de muerte súbita ocurrirá antes del diagnóstico o de la aparición de manifestaciones clínicas de enfermedad CV y se estima que el 1% de los individuos entre 50 y 60 años tendrán muerte súbita sin manifestaciones clínicas previas. Estos hechos evocan de la necesidad de buscar nuevos marcadores de riesgo, que mejoren su evaluación y permitan re-estratificar a los pacientes más allá de los scores habituales.

Scores de riesgo a corto plazo, a largo plazo y riesgo residual Los pacientes pre-hipertensos (pacientes con presión arterial (PA) “normal” o “normal alta” de la anterior clasificación anterior del JNC VI) presentan mayor riesgo CV en el largo plazo que los pacientes con PA

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Ylarri E

Riesgo CV

El riesgo CV fue significativamente mayor en pacientes tratados, para cualquiera de los eventos estudiados, cuando se dividió a los pacientes en tercilos de normotensos (PAS <140 mmHg), hipertensos grado 1 (PAS 140-160 mmHg) e hipertensos grado 2 (PAS >160 mmHg). Curiosamente eso no ocurrió en el mismo análisis con los pacientes que tomaban fármacos hipolipemiantes.

Riesgo Residual

¿Por qué el riesgo residual?

Efectos del tratamiento antihipertensivo sobre el riesgo cardiovascular

120

Figura 1

140

160

180

200

Presión arterial sistólica (mmHg) (Descripción en el texto)

“óptima”, esto es los que mantienen cifras de PA por debajo de 120/80 (1,2). Esto nos debe hacer considerar que los scores actuales de riesgo, lo consideran a un corto plazo, 5 o 10 años. Este hecho, si bien estratifica mejor a los pacientes de alto riesgo que comenzarán una terapéutica antihipertensiva o enfocada a los demás FR, subestimará el riesgo en los demás individuos con riesgo bajo, muchos de los cuales desarrollarán aterosclerosis y/o insuficiencia cardíaca a lo largo de su vida. Esto es especialmente cierto en pacientes jóvenes (hombres de menos de 50 años o mujeres de 60), que tienen un riesgo bajo a 10 años, pero alto en más de la mitad de de ellos en el largo plazo (3). Esto aboga por la búsqueda de marcadores, especialmente de daño de órgano blanco (DOB), que ayuden a corregir la evaluación del riesgo e identificar y manejar mejor a pacientes que desarrollarán enfermedad CV a lo largo de su vida. La presencia de este DOB precoz está sugerida por la estimación de riesgo realizado por los diferentes scores como por ejemplo el de Framingham o el del National Cholesterol Education Program (NCEP), del National Heart, Lung and Blood Institute que consideran un riesgo CV alrededor de un 30% mayor en aquellos pacientes que mantienen cifras de PA normal espontáneamente (porque no son hipertensos) que los que las mantienen a costa de medicación antihipertensiva, con igual corrección de todos los demás factores de riesgo. Es así como el mayor riesgo CV producido por la elevación de las cifras de PA no es corregido en forma simétrica por la medicación antihipertensiva, indicando un riesgo residual de eventos CV, si bien las cifras tensionales son el principal factor a modificar (Figura 1). Este riesgo residual no es informado en casi ningún ensayo clínico pues no existen en los mismos grupos controles no hipertensos que sirvan de comparación. En este sentido en el estudio PRIME (4) se relacionó la PA sistólica con el riesgo CV a 10 años (en muerte, evento CV fatal o no fatal, stroke y enfermedad coronaria) en pacientes con y sin tratamiento antihipertensivo, ajustados según todos los demás FR. 142

Podríamos mencionar diferentes hipótesis en la determinación de la causa del riesgo residual. En primer lugar se puede plantear descender más la presión arterial. Sin embargo y sin entrar en la consideración de la presencia y el detalle de las causas de la curva J (mayor riesgo CV a presiones más bajas), podríamos plantear que la reducción de la PA sistólica a menos de 120 mmHg y la diastólica a menos de 70 mmHg -especialmente en pacientes con HTA sistólica con el consiguiente incremento de la presión de pulso- ha sido considerada como de incremento de riesgo al menos en 2 estudios, el ONTARGET (5) para la PA sistólica y el TNT (6) para la diastólica. Esta hipótesis es válida al menos para algunos pacientes como los de alto riesgo, adultos mayores, presencia de enfermedad coronaria, diabetes, enfermedad renal y en hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Los mecanismos postulados son plausibles e incluyen (7) los hechos de que hay un mecanismo de autorregulación para el flujo sanguíneo y el umbral de PA para adecuar la perfusión, es mayor en órganos con enfermedad vascular, que debe haber un valor de PA por debajo del cual es imposible la sobrevida y que la “naturaleza” de la HTA incluye un mecanismo compensador para preservar la función de órganos. Otra causa, si bien no es estrictamente pertinente a lo que mencionamos como riesgo residual, lo es en un sentido práctico. Muchos pacientes hipertensos con su PA controlada pueden seguir teniendo un riesgo cardiovascular muy elevado si no corrigen además otros factores de riesgo. Alderman demostró ya hace más de 15 años en su estudio observacional en el largo plazo (8) que la estratificación del riesgo con otros FR fuera de la HTA -que estaba controlada en todos los pacientes- continuaba definiendo a los pacientes que tenían alto riesgo a pesar de tener PA normal a lo largo de los años. También pudo predecir el tipo de eventos, que iban cambiando a lo largo del tiempo; por ejemplo que la insuficiencia cardíaca solo aparecía como primer evento luego de 10 años de tratamiento. Como tercer elemento podremos considerar que la PA de algunos pacientes hipertensos puede no estar adecuadamente controlada, a pesar de parecerlo por los métodos habitualmente utilizados como la presión de consultorio o los controles domiciliarios. El monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA) correlaciona mejor el DOB que las mediciones de consultorio (9). El diagnóstico de HTA oculta identifica a pacientes de alto riesgo y además el MAPA permite calcular otros patrones en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 141-146

Riesgo residual en HTA

de presión arterial durante el día (y la noche) que están relacionados con mayor riesgo CV y DOB como: • el incremento matinal de la PA (morning surge) (10), • la variabilidad de la PA(11) y • el índice de suavizamiento (12). La aplicación adecuada de estos métodos permitirá identificar a pacientes que creen estar adecuadamente tratados pero que están en riesgo de eventos CV.

Daño de órgano blanco y riesgo residual Probablemente el elemento más importante que determine el riesgo residual sea el diagnóstico de las alteraciones CV silentes en pacientes de bajo riesgo que no lo pueden reducir a pesar de un tratamiento adecuado. Nadir (13), en un estudio destinado a evaluar el papel de los biomarcadores en la identificación de DOB silente en pacientes en tratamiento para prevención primaria de enfermedad CV, determinó que el 34% de estos pacientes de bajo riesgo y adecuadamente tratados presentaban DOB: casi el 30% de los pacientes presentaban HVI, 22% disfunción diastólica, 15% agrandamiento de aurícula izquierda, disfunción sistólica y cardiopatía isquémica silente en el 6% cada uno de ellos. Notablemente el 40% de los individuos tenía 3 o 4 factores de riesgo (13% del total de los pacientes). De esta forma sugieren un enfoque orientado al manejo del DOB además del descenso de la PA. Sin embargo debemos preguntarnos si la presencia de DOB indica mayor riesgo cardiovascular. Muchos trabajos contestan afirmativamente esta pregunta (14), no obstante, es interesante el estudio de Sehestedt (15)que describe como en una población aparentemente sana, la presencia de DOB subclínica era un determinante muy importante de riesgo, independientemente del score “convencional” de riesgo que tenían. La HVI prácticamente duplicaba el riesgo CV tanto en pacientes con score de riesgo <5% en 10 años, como en los que este era mayor al 5% pero sin embargo para los otros parámetros de DOB evaluados (la presencia de placas ateroscleróticas, la velocidad de onda de pulso > a 12 m/seg y la relación albuminuria/ creatinina > al percentilo 90) el incremento del riesgo era 2 a 4 veces mayor entre los pacientes de bajo riesgo que los de alto riesgo (Figura 2). La combinación de estos DOB mejoraba particularmente la re-estratificación.

¿Cómo diagnosticamos el daño de órgano blanco? El desafío consiste en lograr un correcto diagnóstico en el momento adecuado, de la presencia de DOB especialmente en pacientes de bajo riesgo. Chocamos en algunos casos con factores económicos de modo que se debe hacer una correcta evaluación del costo/efectividad de cada uno de estos estudios. Además debemos probar que sean sensibles, es decir que identifiquen a todos los individuos con la condición buscada, que los resultados sean reproducibles, es decir que no haya variabilidad intra o inter-observador, que esté probada su capacidad de valor incremental en la predicción del

Incremento del riesgo cardiovascular 8 7 6

Riesgo < 5% Riesgo > 5%

Figura 2

5 4 3 2 1 0

HVI

Placas VOP>12 m/seg IAC > percen lo 90 ateroscleró cas

Incremento del riesgo cardiovascular (en ordenadas) por la presencia de daño de órgano blanco por sobre el riesgo estimado en forma convencional. Excepto por la hipertrofia ventricular izquierda que prácticamente duplica el riesgo en todos los pacientes, los demás parámetros tienen mayor incidencia en pacientes en pacientes de bajo riesgo. HVI: Hipertrofia ventricular izquierda, VOP: Velocidad de onda de pulso, IAC: Índice albuminuria/creatinina. Elaborado a partir de datos de Sehestedt 15

riesgo por encima de los scores utilizados y sobre todo que a la detección de los individuos pueda seguir una intervención temprana capaz de generar un impacto clínico y epidemiológico de significación. De esta manera no basta con determinar el riesgo CV a corto o largo plazo sino que debemos identificar el fenotipo de nuestros pacientes, es decir saber si tienen o no DOB. Este no depende solo de los niveles de PA sino también de factores genéticos que pueden favorecer su aparición aún en etapas subclínicas precoces (16).

Identificación de DOB en pacientes hipertensos Evaluación cardíaca

Evaluación de isquemia

Evaluación vascular Evaluación renal Otras evaluaciones

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Electrocardiograma Ecocardiograma/doppler cardíaco Ergometría Eco stress (ejercicio o farmacológico) Perfusión con talio Score de calcio en tomografía computada Espesor íntima media Placas ateroscleróticas Velocidad de onda de pulso Microalbuminuria Clearence estimado Acido úrico Bnp/TnT

Tabla 1 143

Ylarri E

Electrocardiograma El electrocardiograma es obviamente una técnica de amplio uso, disponibilidad y utilidad en este contexto. Presenta enorme utilidad en la evaluación de arritmias, trastornos de conducción e isquemia, aunque obviamente los parámetros más utilizados en el paciente hipertenso son la evaluación de HVI (por ejemplo con el índice de Sokolov), la presencia de sobrecargas ventriculares (evidenciado con trastornes inespecíficos en la repolarización) y dilatación de aurícula izquierda. El problema es la poca sensibilidad del método para el diagnóstico de los últimos 3 hallazgos de modo que presenta un valor predictivo negativo muy bajo. Sin embargo el hallazgo de HVI y de sobrecarga ventricular por el método son claramente marcadores independientes de riesgo CV: la presencia de estos trastornos (strain) determinó la predicción de riesgo en lo referente a mortalidad CV, stoke, infarto de miocardio muerte súbita y mortalidad por todas las causas. Particularmente importante para la predicción del riesgo fue el nuevo desarrollo de los trastornos electrocardiográficos en el lapso de 1 año (17). Ecocardiograma El ecocardiograma es una herramienta imprescindible en la evaluación de función ventricular sistólica y diastólica, HVI y de anormalidades morfológicas y funcionales de corazón y grandes vasos. Su disponibilidad es cada vez mayor y los datos son fácilmente obtenibles y reproducibles. Cuando solicitamos un ecocardiograma a un hipertenso se debe solicitar mínimamente los siguientes datos (18,19). 1. Presencia de HVI medida como masa ventricular izquierda. Sus valores de corte son de 95 gr/m2 en mujeres y 105 gr/m2 en hombres, calculadas simplemente a partir de los datos de espesor septal, de pared posterior y diámetro diastólico del ventrículo izquierdo. 2. Geometría ventricular, evaluada a partir del espesor parietal relativo del ventrículo izquierdo en relación con el diámetro diastólico. Los valores mayores de 0.42 definen una geometría concéntrica (Figura 3). 3. Función diastólica del ventrículo izquierdo, donde además de los valores de relación de las ondas E/A del flujo mitral, tiempo de relajación isovolumétrica y desaceleración de onda E, hoy deben incorporarse los parámetros de velocidad del doppler tisular en anillo mitral septal (valor normal <8 cm/seg.) y lateral (hasta 10 m/seg). Es muy útil la relación E/e’ (velocidad de onda e del flujo mitral /promedio de las velocidades septales y laterales del anillo) que definen la presencia de incremento de las presiones de lleno del ventrículo izquierdo cuando la relación es mayor de 13. 4. Tamaño de aurícula izquierda, evaluada no en el corte antero-posterior del modo M sino como volumen, siendo normal un valor menor a 34 cm3/m2 de superficie corporal. 144

5. Función sistólica del ventrículo izquierdo global y regional, con estimación precisa de la fracción de eyección. 6. Otros elementos como raíz de aorta, insuficiencias valvulares, presión de arteria pulmonar, etc. Tanto la HVI como la geometría ventricular concéntrica son claros predictores de riesgo y aún en forma incremental; esto es, cuanto mayor sea la HVI mayor es el riesgo. Además, como elemento muy importante, para cada valor de HVI, el riesgo es mayor cuando la geometría es concéntrica y no excéntrica. Aún con una masa normal, la presencia de geometría concéntrica (remodelado concéntrico) implica un incremento en los eventos y por lo tanto en el riesgo (20). Tsang (21) describe el valor predictivo del ecocardiograma para eventos CV en ancianos. Determina que la presencia de dilatación auricular izquierda, la HVI, la fracción de eyección y la presencia de cualquier disfunción diastólica son predictores independientes de eventos CV, tanto como la edad, el sexo, la diabetes y la propia HTA. De esta forma su grupo sugiere un score de riesgo que incluye estos parámetros. También está claramente estudiada la relación entre HVI, albuminuria y lesión renal. Cuanto mayor es la masa ventricular izquierda, mayores son las posibilidades de que el paciente eleve su creatinina, disminuya su clearence o entre en diálisis en algún momento de su evolución (22). La última Guía Europea de Manejo de la Hipertensión Arterial (23) , sugiere realizar ecocardiograma en pacientes hipertensos en las siguientes condiciones: 1. Riesgo moderado, para definir HVI no detectada por el electrocardiograma. 2. Trastornos electrocardiográficos de HVI, para su cuantificación y determinar la geometría. 3. Síntomas cardiovasculares, para determinar mecanismos de los mismos y patología subyacente.

Geometría Ventricular Figura 3

Grosor pariental rela vo

Además de los análisis de laboratorio que son esenciales y básicos describiremos brevemente el valor de diferentes técnicas en la estimación del riesgo (Tabla 1).

REMODELADO CONCÉNTRICO

HIPERTROFIA CONCÉNTRICA

NORMAL

HIPERTROFIA EXÉNTRICA

0,42

105 g/m2

Masa ventricular izquierda Definición de la geometría concéntrica en función del espesor parietal relativo. La geometría concéntrica está asociada a un aumento de eventos, aún en pacientes sin incremento de la masa (remodelado concéntrico) en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 141-146

Riesgo residual en HTA

4. Screening vascular (incluyendo examen de aorta y vascular), para determinación más precisa del riesgo. Recomiendan que idealmente debería ser realizado en todos los hipertensos luego de una adecuada evaluación de costos.

Examen vascular en carótidas Probablemente el método más usado para determinar la aterosclerosis subclínica sea la evaluación ecográfica de carótida. Si bien ha habido en el pasado discusión acerca de su valor, tanto la estimación del espesor íntimamedia así como la presencia y caracterización de placas (y la medición de la distensibilidad local con los soft más modernos) son hoy marcadores de riesgo aceptados y validados. Los problemas de subjetividad del operador en su evaluación pueden ser salvados con los nuevos equipos que permiten medir automáticamente el espesor y sacar un promedio del mismo en un segmento predeterminado de la arteria carótida. Si bien diversos estudios muestran el valor predictivo del espesor íntima-media y de la presencia de placas en la predicción del riesgo (24) especialmente en los pacientes con riesgo intermedio, la repetición sistemática no ha demostrado utilidad en la evaluación posterior, probablemente por la importancia de regresiones mínimas, no evaluables por la sensibilidad de los métodos usados. Los valores de corte aceptados son un espesor de 0,9 mm aunque en adultos mayores se aceptan valores mayores, entre 1,06 y 1,16 mm (25,26). Por otro lado, la presencia de placas se define por un engrosamiento mayor a 1,5 mm. Velocidad de onda de pulso La velocidad de la onda de pulso en aorta es un marcador de la compliance aórtica, incrementada por múltiples trastornos como HTA, diabetes o enfermedades renales, permite una evaluación adecuada de aterosclerosis preclínica. La disminución de la compliance (aumento de la rigidez) aórtica es un determinante de la PA sistólica, de la presión de pulso y del riesgo cardiovascular, aunque

Algoritmo diagnóstico. Redefinición del riesgo y personalización de la terapéutica

Figura 4 Adaptado de Bia D(31)

los métodos para evaluarla no están completamente estandarizados (27,28). Es importante en este sentido utilizar este método, pues los valores normales dependen de la edad (aumentan con ésta) y muy buenos esfuerzos se han realizado a nivel regional por el grupo Cuiidarte (29). Valores por encima de 12 m/seg están claramente asociados a aumento del riesgo CV (30).

Pruebas de esfuerzo La enfermedad coronaria asintomática implica un riesgo importante en pacientes con HTA y debe ser investigada en forma sistemática en individuos con riesgo intermedio (23). La ergometría convencional presenta una muy buena sensibilidad pero su especificidad es muy pobre, especialmente en pacientes con HVI. Pruebas alternativas deben ser valoradas con prueba positiva, especialmente en mujeres, en pacientes de más de 75 años o en los que presentan alteraciones electrocardiográficas basales (HVI o bloqueo de rama izquierda). El eco stress de ejercicio es una técnica muy útil en este contexto, con una excelente sensibilidad y especificidad,

CELSIUS AMBIX NEBIBLOC

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Ylarri E

así como lo son los valores predictivos positivos y negativos. En presencia de anormalidades segmentarias de contracción en reposo o la imposibilidad de ejercicio, deben hacer considerar pruebas de stress farmacológicas. Las pruebas con talio tienen una excelente sensibilidad aunque son de menor especificidad.

Otras evaluaciones Sin entrar en detalle, el índice tobillo brazo, la vasodilatación mediada por flujo, la evaluación de calcio coronario, o los índices de aumentación y presión arterial central han sido descritos extensamente (31).

Conclusiones La redefinición del riesgo CV en pacientes hipertensos debe ser una preocupación desde la atención primaria de salud. En pacientes de bajo riesgo es importante no solo considerar cifras tensionales sino evaluar los marcadores de

DOB subclínico subyacentes que incrementan el riesgo a largo plazo en estos pacientes. Los métodos habituales son en general sencillos y están al alcance de prácticamente todos como el electrocardiograma, el ecocardiograma y las pruebas de esfuerzo. En pacientes específicos, podrán realizarse pruebas de evaluación vascular no invasiva, con métodos que muchas veces no son tan complejos, y que pueden dar información adicional. La implementación de algoritmos diagnósticos en estos pacientes (Figura 4) podrá colaborar a la reducción de eventos, de costos de internación y procedimientos invasivos en el futuro y a mejorar la calidad de vida de la población. Recibido: 20 agosto 2013 Aprobado: 07 octubre 2013

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GRAMON BAGO DIAPRESAN

ROEMMERS E-ZENTIUS

Puesta al día

Estrés y procesos de enfermedad -Visión desde la psiconeuroinmunoendocrinologíaDra. Raquel Zamora Cabral Médica Pediatra y Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Terapeuta cognitivo-conductual. Sociedad Uruguaya de Análisis y Modificación de la Conducta, SUAMOC. Profesor Asociado del Post-grado de especialización Integración en Salud desde la Psiconeuroinmunoendocrinología, Facultad de Psicología de la Universidad Católica del Uruguay. Profesor Asociado de la Facultad de Medicina del Centro Latinoamericano de Economía Humana (CLAEH). Vice-presidente de la Sociedad de Psiquiatría Biológica del Uruguay (SPBU). Montevideo, Uruguay.

Resumen: El objetivo del presente trabajo es sensibilizar a los médicos y demás integrantes del equipo de salud sobre la importancia de desarrollar formas adecuadas para lidiar con los estresores cotidianos. Se presenta una revisión y actualización sobre el estrés y las patologías que surgen como consecuencia de éste, tomando como base el paradigma de integración de sistemas desde la psiconeuroinmunoendocrinología. Se definen y conceptualizan términos como estrés, alostasis, carga alostática y distrés de acuerdo a distintos aportes y clasificaciones. Se describen las etapas de la respuesta al estrés, los sistemas involucrados en cada nivel, los neurotransmisores, hormonas y centros nerviosos. También se presenta el concepto de ritmos circadianos. Se realiza una reseña de la evolución filo y ontogénica. Se explica qué es lo que ocurre cuando se pasa de los cambios adaptativos necesarios para el mantenimiento de la homeostasis a la aparición de patología por sobrecarga. Finalmente se ofrecen recomendaciones para mejorar el afrontamiento del estrés. Palabras clave: Estrés, distrés, homeostasis, alostasis, enfermedad, psiconeuroinmunoendocrinología.

Introducción Los médicos son profesionales de riesgo para el desarrollo de patologías relacionadas al estrés. En el estudio realizado por el Dr. Turnes y colaboradores de las características demográficas y de especialidad de los médicos fallecidos en Uruguay entre los años 1974 y 2002, se observó que el 25% de los hombres y el 50% de las mujeres mueren antes de los 60 años (1). Teniendo en cuenta las especialidades, los cardiólogos y anestesiólogos son los más afectados. “Estar siempre en contacto con enfermos, cerca del sufrimiento humano, de situaciones de gran dramatismo, vinculadas a la salud y a la muerte a los largo de toda la carrera profesional, es un estrés diferente” (2). E-mail: zamora19@gmail.com

Abstract: The aim of this study is to sensitize physicians and other health team members about the importance of developing appropriate measures to deal with everyday stressors forms. A review and update on stress and diseases that arise from this paradigm based on the integration of systems from psychoneuroimmunology is presented. Stress, allostasis, allostatic load and distress are defined and conceptualized according to various inputs and different classifications. Stages of the stress response are described, so as the systems involved in each level, neurotransmitters, hormones and nerve centers. Circadian rhythms concept is also presented. An overview of the cutting edge and ontogenetic evolution is performed. We explain what happens since adaptive changes necessary for the maintenance of homeostasis to the onset of pathology overload. Finally, recommendations are offered to improve stress.

Keywords: Stress, distress, disease, allostasis, psychoneuroimmunology.

Los autores señalan la necesidad de desarrollar estrategias de prevención para corregir los efectos adversos encontrados. En nuestro país, estudiando 298 fallecimientos de médicos entre los años 1998-2002, se encontró que la primera causa de muerte fue la cardiovascular (35,5%) y la segunda los neoplasmas (30%) (3). La muerte por suicidio acontece con mayor frecuencia que en la población general, siendo las especialidades más propensas la anestesiología y la psiquiatría. También surgió el dato que las mujeres médicas se suicidan con más frecuencia que sus colegas masculinos en contraposición con lo que ocurre con la población en general (4). Todo esto lleva a preguntarnos si es que los que eligen la carrera de medicina son personas predispuestas al suicidio, o más depresivas, o si es que el desempeño de la profesión los hace más vulnerables.

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Zamora R

Relación entre Sistemas Nervioso, Endócrino e Inmune Figura 1

los procesos psicológicos y con el entorno ambiental y sociocultural. La comunicación entre dichos sistemas es determinada por diferentes tipos de señalización molecular. El sistema psíco-neurológico emplea neurotransmisores, el inmune lo hace a través de citoquinas y el endócrino por hormonas. Así, cada uno de ellos es capaz de relacionarse con el otro y comunicarse entre sí generando un idioma químico en red a través de mensajeros moleculares. Se puede decir que todos los órganos que forman el sistema PNIE poseen receptores específicos para las diferentes sustancias biológicas, permitiendo la interrelación de los sistemas antes mencionados conformando una red psico-neuro-inmuno-endócrina (7, 8, 9, 10, 11).

¿Cómo surge la psiconeuroinmunoendocrinología? En relación a ciertos hábitos de vida, surge la incidencia del tabaquismo. Una encuesta realizada en el año 2005 mostró que el 29% de los médicos docentes uruguayos fumaban, para una prevalencia de 23 a 32% de la población general (5). Otros estudios han mostrado que los médicos son proclives al sobrepeso u obesidad, hipertensión arterial y tienen mayores factores de riesgo cardiovascular (6). También presentan con frecuencia gastritis o úlcera gástrica. Un 15% duerme menos de 6 horas, un 69% entre 6 y 7 y sólo un 15% llega a dormir 8 horas o más. En cuanto a la práctica de deportes o ejercicios físicos, el 42 % manifestó tener vida sedentaria, el 44% realiza alguna actividad física entre una o dos veces por semana y sólo el 14% manifestó practicar a diario alguna actividad física. En relación al vínculo trabajo y estrés, el 50% de los entrevistados declararon tener tres o más trabajos remunerados, mientras que el 53% manifestó realizar entre 21 y 40 horas semanales haciendo guardias. En cuanto a la auto-percepción de estrés, un 43% declaró sentirse severamente estresado, con predominio del sexo femenino. El 68% asignó el estrés a su trabajo y un 22% a problemas vinculados con su hogar (2). Con estos datos concluimos que un alto porcentaje de la población médica del Uruguay se encuentra severamente estresada y no cuida de manera adecuada su salud. Si los propios médicos no se cuidan a sí mismos, ¿cómo pueden transmitir la importancia de la prevención? En un intento por contribuir a la toma de conciencia de este grave problema, se expone y actualiza el tema del “estrés y sus consecuencia” teniendo presente que la mera información no es suficiente para cambios de conductas. Se parte de un modelo de integración mente-cuerpo, de una visión desde la psiconeuroinmunoendocrinología (PNIE) que estudia la modulación recíproca e interactiva de los sistemas nervioso, inmune y endócrino con 150

En los años 20, los investigadores soviéticos, Metal´kinov y Chorine estudiaron en el Instituto Pasteur de París las respuestas inmunológicas e inflamatorias condicionadas en conejillos de Indias. Metal’kinov escribía en 1934: “La inmunidad presenta un problema no sólo biológico y fisicoquímico, sino también psicológico. En general, no tenemos suficientemente en cuenta el papel que desempeña el sistema nervioso ni tampoco el de la acción psíquica sobre la vida del organismo”. En los años 50 y 60 se realizaron numerosos experimentos siguiendo la misma línea. Entre ellos se destacan los del psiquiatra George Solomon de la Universidad de Stanford (12). Él, junto con Rudolf Moss, acuñó en1964 el término psicoinmunología. De forma paralela, los rusos Elena Korneva y L. M. Khai demostraron la relación del cerebro en la inmunorregulación. Es en 1975 que aparece el término psiconeuroinmunología como resultado de las investigaciones del psicólogo Robert Ader y el inmunólogo Nicholas Cohen (13). En 1977 Basedosky y E. Skornin observaron que la activación inmune desencadena una reacción inmune del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. En 1985 J.E. Blaclok descubrió un circuito bi-direccional entre los sistemas inmune y endócrino. A partir de ese momento algunos investigadores ampliaron la terminología y así surgió la psiconeuroinmunoendocrinología. (Ver Figura 1) En Argentina en el año 1996, comenzaron los cursos de la Maestría en Psicoinmunoneuroendocrinología en la Universidad Favaloro de Buenos Aires, desde esa fecha se replicó la experiencia en otras universidades y sociedades científicas de países latinoamericanos. En Uruguay, la Dra. Margarita Dubourdieu, pionera en la difusión del nuevo paradigma, dirige desde hace cerca de una década el postgrado de especialización: Integración en Salud desde la Psiconeuroinmunoendocrinología, Modelo de abordaje terapéutico en el área Médica y en el área Psicológica, de la Facultad de Psicología de en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 149-160

Estrés y procesos de enfermedad

Eje Hipotálamo - Hipofiso Adrenal

Figura 2

la Universidad Católica del Uruguay (8). En estos años varias generaciones de médicos de diferentes especialidades, licenciados en psicología y otras profesiones afines, con un fuerte interés en la visión integradora, han pasado como alumnos. La Sociedad Uruguaya de Psiconeuroinmunoendocrinología (SUPNIE), forma parte de la Federación Latinoamericana de Psiconeuroinmunoendocrinología (FLAPNIE).

Estrés y distrés El término estrés deriva del griego “stringere” que significa tensión. Las primeras versiones médicas del estrés fueron realizadas por el francés Claude Bernard y están relacionadas a la constancia del medio interno. En 1932, el fisiólogo Walter Cannon, de la Universidad de Harvard, introdujo el término homeostasis refiriéndose a fenómenos de autorregulación que permiten el mantenimiento o recuperación de un equilibrio perdido como consecuencia de cambios ocurridos en respuesta a distintos estímulos -modificaciones bruscas de temperatura del ambiente, pasaje del reposo a una actividad física, entre otros-. Son fenómenos destinados a proteger al individuo y restaurar el equilibrio corporal (14). El científico húngaro Hans Selye de la universidad de Mac Gill en Canadá (considerado uno de los padres de la teoría del estrés) definió en 1935 a la homeostasis como el conjunto de respuestas normales de adaptación del organismo ante distintos estímulos (10). Se requiere de un evento estresor que por su cualidad, intensidad y cronicidad exceda el umbral o los recursos adaptativos de un sujeto, sistema social o sistema orgánico. Como consecuencia de éste, se produce la aparición de un patrón específico de respuestas de estrés. Estas se traducen,

en una primera instancia, a nivel neuro-hormonal por la activación simultánea del sistema simpático y del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. (Ver Figura 2) Se suman posteriormente cambios en otros ejes neuro-endócrinos y en el resto del sistema neurovegetativo e inmunitario, es decir, todo el organismo. Luego Seyle diferenció el estrés -sistema de respuesta normal- del distrés, que es el sistema de respuesta patológica. En 1936 con sus investigaciones en animales inmovilizados, describió el Síndrome General de Adaptación con las fases de alarma, resistencia y agotamiento, como se ve en la Figura 3, caracterizado por agrandamiento de las glándulas adrenales, atrofia del bazo, timo y otras glándulas linfáticas y ulceraciones en la mucosa gástrica. Los siguientes estudiosos de la respuesta de estrés hicieron aportes en relación a las características que debía cumplir el estresor. Mason planteó que debía ser inédito, y Lazarus y Folkman jerarquizaron los procesos cognitivos y la valoración y evaluación que realiza el individuo respecto al estresor (15). No todos responden de la misma forma frente al mismo estresor, cada individuo da un significado distinto: para algunos puede ser amenazante tener que hablar en público y para otros no, depende de mecanismos individuales de “copping” o afrontamiento. Con sus investigaciones, el científico francés Henry Laborit aportó al concepto de estrés la función de inhibición de la acción biológica, llamada contrarregulación. La respuesta adecuada al estrés requiere de procesos contrarreguladores que previenen descargas exageradas dañinas al organismo (16). El científico estadounidense Robert Sapolsky, profesor en la Universidad de Stanford, viaja todos los años a Kenia para estudiar una población de monos salvajes con el objetivo de identificar las fuentes de estrés en su entorno, y la relación entre personalidad y patrones de enfermedades ligadas al estrés. Él introdujo la variable temporal del estresor, planteando la perpetuación de los sistemas y la posibilidad de que en el largo plazo la alarma benéfica inicial se convierta en una fuente de daño potencial (16).

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Síndrome General de Adaptación

Figura 3

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Desde la Universidad de Pennsylvania, Bruce Mc Ewen (17) desarrolló el concepto de los sistemas de alostasis implicados en las respuestas de estrés, refiriéndose a las acciones que se ponen en marcha como respuesta a un estímulo que desestabilizó el sistema, con la finalidad de recuperar un nuevo estado de equilibrio dinámico. Ejemplos de estados alostáticos son la hipertensión que aparece cuando se corre, la redistribución del flujo sanguíneo en la etapa post-prandial, los cambios neurovegetativos cuando se permanece en una sala con una refrigeración excesiva y las modificaciones corporales cuando se cambia de uso horario. El término alostasis fue introducido por primera vez por Sterling y Eyer en 1988. Ellos agregaron con sus investigaciones la idea de que diariamente nuestros sistemas se modifican para poder adaptarse a las nuevas situaciones. Si el desequilibrio continúa, si se abusa de los sistemas de alostasis, por activaciones frecuentes, sucesivas o crónicas de gran intensidad, aparecerán los síntomas de carga alostática o distrés, la respuesta psicofísica desadaptativa al estrés, es el costo que el organismo paga por su esfuerzo adaptativo (18). La obesidad abdominal es un ejemplo. Los estados alostáticos pueden desgastar los sistemas regulatorios. Una activación prolongada produce una desensibilización de los receptores o regulación en menos (fenómeno de down regulation) dando lugar a fallas en los mecanismos de autorregulación, llevando a un freno en la liberación de sustancias o por el contrario a una liberación desenfrenada. El distrés, por lo tanto, constituye un factor de riesgo de desorganización psicosomática. La insatisfacción de un individuo con su vida constituye un estado de distrés y es considerado un relevante predictor de enfermedad (17). No siempre el agente que oficia de estresor es evaluado como algo negativo. Hay situaciones altamente placenteras que por su intensidad pueden producir la ruptura brusca de la homeostasis y llevar a una enfermedad aguda que culmine con la muerte del individuo. Todos hemos escuchado de personas que han fallecido al enterarse que ganaron una suma muy grande de dinero en un juego de azar, o al salir campeón el cuadro de fútbol del que son hinchas fervorosos.

Clasificación de tipo de estresor o respuesta Lazarus y Cohen (19) dividieron los estímulos estresantes en tres: • Cambios mayores que afectan a varias personas simultáneamente, las que pierden el control de la situación. Son cambios agudos, con efectos en el tiempo o situaciones crónicas intensas. Dentro de ellos se encuentran los desastres naturales como terremotos, huracanes e inundaciones, las guerras o guerrillas, los atentados terroristas. • Cambios mayores que generalmente afectan a una sola persona, como ocurre en situaciones de 152

secuestro, robos con amenaza de muerte, accidentes de tránsito, abuso sexual, fallecimiento de un ser querido, entre otros. • Situaciones adversas de la vida cotidiana, que pueden proceder del medio socio-económico y cultural, de la familia, del instituto de estudios, del ambiente laboral, del estilo de vida. Es el caso de los conflictos conyugales, acoso o maltrato laboral, trabajos desgastantes y regímenes de estudio muy exigentes. Gonzalez de Rivera y Revuelta (20) optó por clasificar las situaciones de estrés en: • Inespecíficas: secundarias a estados crónicos de sobrecarga. Son las que favorecen el desarrollo de enfermedades como el lupus eritematoso sistémico, algunas neoplasias, la artritis reumatoide o la tiroiditis, o enfermedades psiquiátricas como la depresión. • Semi-específicas: cuando diferentes factores externos se combinan con otros elementos patológicos Entre los ejemplos de este segundo grupo está la coronariopatía isquémica, las infecciones respiratorias víricas, las reacciones alérgicas. También ubicamos aquí las descompensaciones sintomáticas agudas de trastornos de personalidad, los episodios disociativos, las psicosis reactivas y muchos trastornos de ansiedad. • Específicas: en este caso los factores externos son los causantes de la patología. Ejemplos de estas son los estados de intensa desregulación neurovegetativa que pueden concluir en muerte súbita y que han sido observados en sujetos sanos sometidos a situaciones de estrés particularmente agudas e intensas, los trastornos adaptativos, el trastorno agudo de estrés y el trastorno por estrés postraumático que se incluyen en el capítulo de Trauma de la clasificación de desórdenes mentales de la Asociación de Psiquiatría Americana (21).

Respuesta de estrés La respuesta al estrés tiene diferentes fases o niveles: (7)

• la percepción del estresor, • respuestas inmediatas, • respuestas de largo plazo.

La percepción del estresor Los cambios deben ser captados para que la información llegue al cerebro. La mayor parte de las modificaciones procede del exterior y es captada por los órganos sensoriales; pero también viene desde nuestro interior a través del nervio vago, del glosofaríngeo o por medio del sistema inmunológico (22). Las señales llegan entonces por vía neurosensorial o por vía química en la sangre (9). En el sistema nervioso central se produce el procesamiento de la información. Los primeros neurotransmisores en actuar son el aminoácido excitatorio glutamato y el inhibitorio ácido gabaminobutírico (GABA). El primero se une a dos tipos de receptores, unos median los flujos sinápticos en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 149-160

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rápidos, mientras los otros los modulan. Se plantea que la interferencia entre uno y otro receptor puede producir amnesia, lo que estaría relacionado con los recuerdos del evento estresante o flashbacks del trastorno por estrés post-traumático. El GABA inhibe los sistemas de neurotransmisores que amplifican la respuesta al estrés como el glutamato. Podría ser que en casos como el surgimiento de la ansiedad anticipatoria del pánico hubiera una reducción de la sensibilidad del receptor del GABA.

Síndrome General de Adaptación Figura 4

Respuestas inmediatas Se producen como consecuencia del procesamiento inmediato del estresor percibido. Dado que es el primer nivel de respuesta debe ser rápido. Incluye como centros nerviosos la médula espinal, el tronco encefálico -especialmente el núcleo ceoruleus- el hipotálamo y la amígdala. Las respuestas son reflejas, estereotipadas, no conscientes e implican la participación del sistema nervioso vegetativo y la secreción adreno-medular. En esta respuesta las catecolaminas juegan un papel destacado. La liberación de noradrenalina en el núcleo ceoruleus aumenta la vigilancia y pone en alerta a nuestro cerebro (7). La liberación de adrenalina por la médula suprarrenal está asociada a la anticipación del miedo. (Ver Figura 4) Respuestas de largo plazo Este tipo de respuestas requieren de estructuras nerviosas más nuevas, filogenéticamente hablando. La información es dirigida mediante múltiples relevos y proyecciones hacia áreas corticales específicas -como la visual primaria, la auditiva y la somato-sensorial- que están conectadas con la corteza pre-frontal, el hipocampo, la amígdala y el área septal. A este nivel participan varios neuropéptidos. La hormona liberadora de corticotrofina o CRH es el principal mediador y coordinador entre los que actúan en la respuesta al estrés a través del sistema nervioso vegetativo, el endócrino y el inmune. Se sintetiza en núcleos específicos del hipotálamo y viaja por vía sanguínea hasta el lóbulo anterior de la hipófisis, donde estimula la secreción de corticotrofina (ACTH). El CRH estimula las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus, las que activan las neuronas CRH. En forma concomitante se segrega arginina-vasopresina (AVP) que junto al CRH potencian la secreción de ACTH por la adeno-hipófisis. Esta hormona actúa a nivel de la corteza suprarrenal y produce la liberación de cortisol y hormona dehidroepiandrosterona (DHEA). (Ver Figura 4) La DHEA tiene acciones opuestas al cortisol. Se ponen en acción sistemas de retroalimentación negativos y positivos. El aumento de concentración plasmática de ACTH y cortisol, por mecanismo de retroalimentación negativo, frena la secreción de CRH. En el sistema límbico, a nivel del hipocampo, amígdala y corteza pre-frontal, hay dos tipos de receptores: el mineralocorticoide (RCM) y el glucocorticoide (RGC). Estos últimos tienen gran

afinidad por el cortisol. La unión de ambos forma un complejo molecular cortisol-receptor que se convierte en factor de transcripción capaz de entrar al núcleo de la célula y modificar la expresión de genes (9). Ambos tipos de receptores desempeñan un papel muy significativo en las características de la respuesta al estrés. De ellos depende la capacidad de adaptación de cada uno de nosotros. La prolactina, considerada la hormona más lábil al estrés, aumenta su concentración en plasma en situaciones de estrés agudo adaptativo, como durante un examen ginecológico o una crisis de pánico. También interviene como sustancia inmuno-estimulante. En situaciones de estrés crónico puede mantenerse elevada, es lo que ocurre en personas que han sufrido experiencias traumáticas tempranas como violencia doméstica o abuso sexual. Por la interrelación entre los diferentes ejes neuroendócrinos, durante el estrés, aparece disminución de hormona tirotrófica (TSH) y de conversión de T4 en T3 en tejidos periféricos. La CRH disminuye la secreción de hormona del crecimiento. También aparecerá disminución de secreción de gonadotrofinas y de esteroides sexuales. Como el sistema inmune forma parte de la integración, también se darán modificaciones que en primera instancia son adaptativas. Entre ellas citamos la disminución significativa de producción de anticuerpos, aumento del

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número total de linfocitos y neutrófilos y disminución de la activación T por la interleuquina 2 (Il-2) (23). A nivel del núcleo arcuato se produce pro-opiomelanocortina - precursor de péptidos neuromodulatoriosentre ellos la beta-endorfina que al aumentar produce efecto analgésico y estimula el sistema dopaminérgico mesolímbico (9). Aparece así la sensación de bienestar experimentada al practicar deportes, bailar, cantar. Diferentes estudios muestran el peso genético en relación a la respuesta al estrés (24, 25). Esto no significa que estemos condenados. Los cuidados post-nacimiento, el tipo de vínculo de apego y los estilos saludables de educación pueden contrarrestar lo que heredamos. Si es necesario también está la posibilidad de uso de fármacos y la psicoterapia.

Estrés y ritmos circadianos Todas las sustancias involucradas en la respuesta al estrés varían su secreción según ritmos circadianos, coordinados con los ciclos de luz y oscuridad o por el patrón de sueño y vigilia. Las alteraciones de estos patrones pueden llevar a producir enfermedades. Como bien explica Daniel Cardinali, “la actividad del circuito tálamo-cortical es determinante de tres estadios funcionales, vigilia, sueño lento y sueño REM. Cada uno está caracterizado por el nivel de compuerta talámica que deja pasar la información sensorial ascendente o no. Durante la vigilia y el sueño REM entra información sensorial, mientras que en el sueño lento, la compuerta está cerrada y llega mínima información a la corteza” (26). Cada estadio tiene diferentes secreciones neuroendócrinas y actividad inmune. Cuando se duerme poco, se empobrece el sueño lento y por ende disminuye el tono parasimpático, se reduce la inmunidad celular y aumenta la humoral. La inmunidad celular es necesaria en la defensa ante tumores y virus, mientras que un predominio de la humoral favorece el crecimiento tumoral. A su vez, los cánceres y virosis se acompañan de una reducción significativa de sueño lento (26). Los turnos rotativos de trabajo, habituales en los profesionales recién egresados, perjudican el organismo. Es diferente la situación de quienes trabajan desde hace tiempo en un turno vespertino o durante la noche porque ya se produjo una adaptación estable. Cuando viajamos para participar en un congreso o jornada en las antípodas de donde vivimos, lo prudente sería llegar varios días antes para dar tiempo a nuestro cuerpo a la adaptación. Lo mismo al retornar: debemos prever de no retomar el trabajo enseguida. Nuestra profesión nos lleva con frecuencia a sobrecargar el organismo en su esfuerzo por adaptarse. Como dice el Dr. Álvaro Lista: “Un individuo en condiciones de salud posee capacidades de reaccionar rápidamente, prendiendo (activando) y apagando (inhibiendo) su sistema de alarma-estrés. 154

Si este sistema responde lentamente (hiporrespuesta) o en forma excesiva (hiperrespuesta), los mediadores químicos (hormonas, neurotransmisores, citoquinas) del estrés aumentan la vulnerabilidad a enfermedades que se está genéticamente predispuesto” (24).

Evolución filogenética de la respuesta al estrés Como afirma el Dr. Carlos Soria de la ciudad de Córdoba, Argentina, la respuesta al estrés ha evolucionado. “Los movimientos que se generan en nuestro organismo cuando somos perseguidos por un depredador, imprescindibles para sobrevivir hace diez mil años, carecen de sentido en un mundo civilizado, el tigre de antes es ahora el jefe de la oficina, y la sabana es el ambiente laboral” (16). Nuestras respuestas neurobiológicas ancestrales, genéticamente determinadas, dependen del genoma que no se ha modificado. En organismos primitivos, la respuesta de alarma y miedo es mediatizada por catecolaminas y la puesta en marcha del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal que produce la secreción de cortisol. En la medida que pasamos a especies más organizadas, surge la jerarquización social y así el miedo a perder el rango social ocupado. Los circuitos involucrados requerirán otros neurotransmisores como la serotonina y la testosterona. A mayor nivel de complejidad se desarrolla el vínculo afectivo, surge el maternaje y con él el tercer nivel de respuesta: el miedo a la pérdida de seguridad, a ser abandonado. Se suman otras hormonas a la cascada de respuesta, la oxitocina y la hormona anti-diurética o vasopresina. La oxitocina a nivel cerebral está relacionada con las conductas parentales, sexuales, sociales y de ingesta. La vasopresina actualmente está reconocida por sus efectos en el estrés. Puede actuar a nivel hipotalámico potenciando la liberación de CRH (9). Estas hormonas también juegan un papel importante en el desarrollo de la conciencia moral (27). Al decir de Soria, los humanos alcanzamos un cuarto nivel de respuesta dado que somos capaces de anticipar en forma simbólica, nos proyectamos al futuro. Esta respuesta pone en acción estructuras como la amígdala y el hipocampo, pero también la corteza prefrontal. El desarrollo de una corteza pre-frontal nos habilita a las funciones ejecutivas, algo fundamental para afrontar el estrés cotidiano: procesar la información, comparar lo que nos llega por vía sensorial con nuestro aprendizaje previo y tomar decisiones acertadas a las circunstancias (16).

Evolución ontogénica de la respuesta al estrés El estudio del estrés debe incluir las diferentes etapas de neurodesarrollo, ya que en cada una de ellas pueden actuar diferentes estresores y la respuesta será distinta (28) . En nuestra publicación sobre bases biológicas de la en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 149-160

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Estrés y procesos de enfermedad

personalidad y sus trastornos desarrollamos detalladamente este tema (29). El estrés durante el embarazo indudablemente influye en el feto y puede hacerlo de dos maneras: • La reacción normal al estrés, con la activación del sistema endocrino-adrenal, descarga de catecolaminas e hiperfunción hipofiso-suprarrenal o • la reacción anormal al estrés en respuesta a un estrés excesivo o crónico con agotamiento (30). Una actividad serotoninérgica excesiva puede asociarse a un cuadro emocional, fundamentalmente depresivo, con inhibición inmunitaria, desánimo y conducta de abandono. Según el momento en que aparezca el estresor, se producirán efectos diferentes. Aun así, ante los mismos estímulos unos fetos están más afectados que otros (31). Posibles explicaciones incluyen vulnerabilidad genética específica tanto en la madre como en el niño, el momento de la exposición prenatal, y la naturaleza de la atención y cuidado postnatal. Estos últimos pueden mejorar o agravar los efectos del estrés prenatal. Una activación inapropiada del eje hipotálamo-hipofisoadrenal (HPA) o el traspaso de glucocorticoides de la madre a la placenta, pueden aumentar las concentraciones de glucocorticoides fetales y por tanto influenciar en su desarrollo. Los niños expuestos a estrés prenatal exhiben, con mayor frecuencia que los no expuestos, pobres habilidades cognitivas, lingüísticas y de juego. También se puede constatar una mayor asimetría dermatoglífica, reducción de la materia gris en áreas específicas del cerebro relacionadas con el procesamiento cognitivo y deterioro del funcionamiento de la corteza cerebral. Aumenta el riesgo de sufrir ansiedad, trastorno por déficit atencional con hiperactividad, problemas de conducta y emocionales, retraso del lenguaje (32). La situación se agravará si luego del nacimiento no se desarrolla un buen vínculo entre la madre y el niño. Un adecuado y sano apego será fundamental para el desarrollo de una personalidad segura, empática, cooperadora, con adecuadas estrategias de afrontamiento para defenderse de los obstáculos de la vida cotidiana. (29, 33) Estos conocimientos deberían ser considerados en las médicas embarazadas: durante la preñez tendrían que ser exoneradas de los trabajos generadores de distrés porque no sólo afectan a la madre sino al hijo en desarrollo. A veces por desinformación la mujer es la que se exige desmedidamente, se obliga, por ejemplo, a dar los últimos exámenes de la carrera porque “después será más difícil”. Durante el primer año de vida las prolongaciones de cada neurona establecen las conexiones definitivas. Aunque este proceso esta genéticamente determinado, el papel del ambiente en el que se produce el desarrollo va a ser definitivo para el mantenimiento de varias conexiones. Se podrá favorecer que se produzcan los cambios neurales responsables de procesos como el aprendizaje, o actuar en forma negativa y producir daños como en la

desnutrición y en situaciones de estrés agudo a edades tempranas (29). La exposición a situaciones altamente estresantes durante la infancia lleva asociada un aumento en las respuestas de estrés. Los mecanismos que actúan ante los niveles de ansiedad a los que se ve sometido el niño activan los sistemas biológicos de respuesta de estrés. Los principales cambios adversos observados son la pérdida acelerada de neuronas, retrasos en el proceso de mielinización, anormalidades en el desarrollo apropiado de la poda neural, inhibición en la neurogénesis o estrés inducido por factores de crecimiento cerebral. A su vez, se observan importantes efectos neurobiológicos funcionales y estructurales que parecen desempeñar un papel relevante junto con otros. A pesar de la alta probabilidad de que estos desórdenes y modificaciones cerebrales estén presentes en los niños con historia de abusos, no todos los menores maltratados desarrollan dificultades, destacándose el papel de las diferencias individuales (34). En el origen de esta vulnerabilidad personal podrían encontrarse, entre otras causas, factores genéticos como la presencia del gen de la monoaminooxidasa A (MAO-A) implicado en la regulación de los mecanismos neuronales de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. El gen que codifica la MAO-A ejerce un efecto moderador sobre los efectos ambientales del maltrato, ya que los niños abusados, con altos niveles de MAO-A expresada por el gen, son menos propensos a desarrollar una conducta antisocial que aquellos niños portadores del genotipo con niveles más bajos de la enzima MAO-A (35). La vulnerabilidad individual, evidenciada en los niños maltratados, es notablemente modulada por la resiliencia, entendida en este ámbito como la adaptación positiva y la consecución de un desarrollo óptimo a pesar de la exposición a experiencias altamente traumáticas infantiles. La resiliencia depende de factores tan diversos como las variables personales, el contexto social de desarrollo y las diferencias demográficas (30, 36, 37).

Personalidad, estilos de afrontamiento y estrés Las características de personalidad inciden en los estilos de afrontamiento. Afrontamiento es la forma de responder a los estresores e implica una serie de procesos cognitivos y conductuales estrechamente relacionados. Por una parte, dependen de la evaluación que realiza el sujeto sobre la situación y, por otra, del uso de estrategias conductuales utilizadas para aliviar la carga que supone el estresor sobre el bienestar psicológico. Hay estilos que pueden ser funcionales a corto plazo dado que logran el objetivo de disminuir el impacto del estresor, pero que a largo plazo llegan a comprometer de manera considerable la calidad de vida, la salud y el bienestar psicológico general de las personas (38).

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Los estilos de afrontamiento activos son aquellos que implican una confrontación adecuada de las propias emociones. Se encuentran relacionados con estados afectivos positivos. Los estilos pasivos implican una tendencia a perder el control sobre la situación, se caracterizan por estados de depresión y afecto negativo. Entre ellos está la auto-focalización negativa caracterizada por indefensión, culpa, sentimientos de incapacidad para afrontar la situación y creencia de que las cosas suelen salir mal. Este estilo de afrontamiento afecta de manera considerable la calidad de vida percibida. Las estrategias centradas en la emoción, que pretenden evitar los problemas y que se acompañan de una fuerte tendencia a catastrofizar, se han relacionado con síntomas depresivos, menor percepción de apoyo social, ansiedad, percepción de malestar psicológico y detrimento en la calidad de vida percibida. Las formas de afrontamiento dependen de las dimensiones predominantes de personalidad. En la publicación sobre el estrés producido por las pruebas de oposición en España, se encontró que el afrontador eficaz, es el individuo extravertido, estable, amable y abierto. Utiliza adecuadamente la expresión emocional, la resolución de problemas, la autocrítica. El afrontador poco eficaz es introvertido, inestable, desconfiado, poco responsable y cerrado. En tercer lugar está el pasivo, representando a un individuo que se esfuerza poco en manejar el estrés de opositar, centrándose en las dificultades y el esfuerzo que supone conseguir un trabajo seguro (39). Friedman y Rosenman describieron diferentes tipos de personalidades o patrones de conducta en relación a las enfermedades que pueden desarrollar: • El patrón de la conducta tipo A se presenta en personas que necesitan constantemente conseguir logros cada vez más importantes. Tienen que sentir que poseen el control de todas las tareas en las que están presentes, son competitivos, agresivos, muy ambiciosos e irritables y están en alerta constante. No les gusta delegar responsabilidades y sienten gran preocupación por la puntualidad. Siempre quieren ser protagonistas. Son candidatos de padecer problemas cardiovasculares, en una proporción seis veces mayor que en otras personas (40). • El patrón de conducta tipo B se presenta en personas tranquilas, confiadas, relajadas, abiertas a emociones, que prefieren el trabajo en equipo, delegan responsabilidades, no les gusta vivir pendientes de horarios y disponen a menudo de su tiempo libre. Son quienes tienen menores chances de enfermar por estrés. • El patrón de conducta tipo C se relaciona al realismo excesivo, estoicismo, laboriosidad, híper-responsabilidad, perfeccionismo, pobreza y dificultad en la expresión de emociones y sentimientos -alexitimia-, dependencia y tendencia a la depresión entendida como desesperanza y desamparo. Su estilo de afrontamiento es represivo, están más predispuestas a padecer cánceres, enfermedades reumáticas, alérgicas, infecciones y enfermedades dermatológicas (41). 158

Estrés y sus repercusiones en los diferentes sistemas y aparatos Acorde a lo ya expuesto, todo el organismo puede verse afectado por el estrés crónico. A continuación desarrollaremos algunos de los sectores más frecuentemente afectados.

Sistema Cardiovascular Estrés agudo. Es lo que acontece cada mañana cuando nos levantamos. Se produce un aumento de la presión arterial y del flujo sanguíneo hacia el cerebro. En el resto del día se dan los cambios necesarios acorde a las demandas de cada organismo: si salimos a caminar, a correr, si nos apuramos para no llegar tarde a la consulta de policlínica o para relevar a un compañero en una guardia. Estrés crónico. Si nuestro trabajo nos exige estar muy atentos, atender a más pacientes de lo adecuado, si casi no almorzamos o lo hacemos parados ingiriendo en breve tiempo, si tenemos que atravesar la ciudad para no llegar tarde al siguiente lugar y esto se repite día a día, nuestro organismo se dañará. La presión arterial se mantendrá alta, tendremos un aumento del colesterol y triglicéridos, así las paredes de las arterias se dañaran y aumentarán las probabilidades de sufrir un infarto de miocardio, entre otras afecciones. Metabolismo Estrés agudo. La secreción aumentada de glucocorticoides promueve la conversión de proteínas y lípidos en carbohidratos que sirven al cuerpo a corto plazo para un ajuste adaptativo. Incrementa el apetito y la actividad motriz, así estamos en condiciones de realizar ejercicio físico. Estrés crónico. Si en lugar de eso, vamos a buscar el coche y luchamos para sacarlo del garaje, si manejamos evitando atropellar a todas las motos que nos pasan raudamente, si llegamos y las fichas clínicas no están como deberían; si nos cambiaron la hora de la cirugía porque apareció una emergencia y así transitamos cada uno de nuestro días, aparecerán los síntomas de estrés crónico. Los glucocorticoides permanecerán altos, aumentará la insulina en plasma, se promoverá la acumulación de grasa corporal y pasaremos fácilmente del sobrepeso a la obesidad, posiblemente asociada a hiperinsulinemia, hipertensión arterial y síndrome metabólico. Aparato sexual Estrés agudo. En una respuesta sexual humana hay variaciones en el organismo que incluyen cambios neurovegetativos, secreciones hormonales, redistribución del flujo sanguíneo. Estrés crónico. Cuando se vive en estado de distrés el aumento persistente de CRH suprime la liberación de LH RH a nivel hipotalámico y se da el freno del eje hipotálamo-hipófiso gonadal, con la consecuente disminución de estradiol y progesterona, pérdida de libido y cambios en el ciclo menstrual femenino, que pueden en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 149-160

Estrés y procesos de enfermedad

llegar a la amenorrea. En el varón, la testosterona aumenta en estrés agudo pero luego disminuye y aparecen consecuencias negativas.

Sistema Nervioso Central Estrés agudo. En etapa adaptativa, el aumento de adrenalina y cortisol promueven y mejoran la memoria de situación y permiten tomar decisiones acertadas. Estrés crónico. Si las mismas hormonas se segregan en demasía y durante un tiempo mantenido, aparecen consecuencias de distrés. Hay neuronas que se atrofian en el giro dentado del hipocampo, se detiene la neurogénesis, se activa el locus coeruleus y la liberación de adrenalina en hipocampo. Además se dan cambios en amígdala, corteza cingulada anterior, corteza prefrontal, y la memoria se perjudica. Es lo que ocurre cuando la persona cursa una depresión crónica. Esto puede ser revertido con los antidepresivos (24). Sistema inmune Estrés agudo. Se produce un aumento de movimiento de células inmunes a lugares en que son necesitadas para ofrecer defensa. Los leucocitos tienen receptores para varias hormonas y péptidos: Prolactina, ACTH, GH, catecolaminas. La prolactina y la GH poseen acciones inmunoestimulantes, los corticoides y catecolaminas son inmunodepresores. Estrés crónico. El aumento mantenido de glucocorticoides disminuye la función inmune. La persona puede desarrollar patologías infecciosas, oncológicas o autoinmunes.

Desórdenes psicopatológicos asociados al estrés Acorde a la vulnerabilidad personal los trastornos pueden variar. Hay personas que desarrollan cuadros depresivos, otras presentan trastornos de ansiedad que pueden adoptar diferentes expresiones clínicas yendo desde la depresión ansiosa a trastornos específicos como la agorafobia y las crisis de pánico (21). Dependiendo de la intensidad y características del estresor pueden aparecer cuadros que entran en la categoría de trauma (21). Dentro de ellos están los adaptativos, el estrés agudo por fallecimiento repentino de un familiar, sufrir un accidente de tránsito. También podemos llegar a desarrollar un trastorno por estrés post-traumático (42). En este caso lo que se constata es una hipocortisolemia, posiblemente porque el cerebro al intentar disminuir el índice de secreción del factor de liberación de corticotrofina (CRH) compensa reduciendo el número de receptores (43). Hay una patología, relacionada al ámbito laboral, que es lo que se conoce como “Síndrome de Burnout” (estar quemado). Fue descripta por Freundenber y Malash sólo para los profesionales de la educación y la salud, aunque en la actualidad se aplica a cualquier profesión. Es un agotamiento psicofísico que lleva a un sentimiento de fracaso, con falta de interés hacia las personas que tenemos a nuestro cuidado o falta de interés hacia la tarea que tenemos asignada (17). No se produce de manera súbita sino que pasa por fases: 1. De forma paulatina se produce un desequilibrio entre la demanda de trabajo y los recursos para afrontarla.

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2. Desequilibrio emocional. 3. Modificación de la conducta hacia el trabajo, haciendo lo mínimo imprescindible y evitando poner en peligro la seguridad en su puesto. Resumiendo podemos decir que todo tejido y toda célula del organismo sufrirá los estragos del estrés crónico. Dependerá de variantes individuales cuál o cuáles enfermedades desarrollaremos.

Cómo mejorar el afrontamiento al estrés Indudablemente cada uno de nosotros llega a la adultez con diferentes personalidades y destrezas para afrontar las situaciones de estrés. Aún así podemos intentar adoptar conductas que nos ayuden a tener una vida más saludable como las que se señalan. • Respetar ciclos circadianos, estar despiertos en horas de luz y dormir en la noche. Dormir las horas necesarias para cada organismo. A veces es muy útil dormir una siesta reparadora de 30 a 40 minutos, ya sea usando un sillón confortable o una colchoneta que tengamos en el consultorio. • Realizar una dieta saludable consumiendo con cautela bebidas estimulantes y controlando el consumo de alcohol. • Evitar el tabaquismo. • Evitar el sedentarismo realizando actividades físicas acorde a la edad y preferencias. Siempre que sea posible caminar en lugar de usar el coche para distancias

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cortas. Aún en horarios de trabajo se puede poner esta premisa en práctica usando escaleras en lugar de ascensores, cambiando de posición el cuerpo y realizando ejercicios de higiene de cuello y columna. Desarrollo de actividades placenteras, en lo posible que estimulen la creatividad y vínculos sociales. Recordar que al reír segregamos endorfinas. Disfrutar de la naturaleza. Ir a lugares verdes de la ciudad como plazas, parques, playas. Tomar vacaciones planificadas y también cuando sentimos que estamos muy cansados. A veces un fin de semana puede ser reparador. Realizar ejercicios mentales y evitar la rutina y monotonía cambiando, por ejemplo, del camino para ir de un lugar a otro. Actividades que ayuden a controlar la ansiedad como yoga u otras prácticas. Hacer uso adecuado de la tecnología, evitando la aparición de adicciones. No dejarse llevar por el mundo consumista que nos crea la necesidad de comprar en forma permanente. Cuidar de no convertirse en un comprador compulsivo. Si aparecen síntomas de ansiedad excesiva, angustia, desesperanza, depresión hay buscar apoyo psicológico, consultar un psicoterapeuta. No medicarse uno mismo, se debe consultar a un psiquiatra. Recibido: 21 marzo 2014 Aprobado: 30 abril 2014

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