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El queratocono como enfermedad neuro-inflamatoria Por Jesús Merayo-Lloves Este artículo está basado en una conferencia que dio el Dr. Jesús Merayo-Lloves en el XXXVIII Curso Interamericano de Oftalmología.
El XXXIX Curso Interamericano se celebrará del 19 al 22 de noviembre de 2017 en el Hotel Intercontinental de Miami. Para más información consulte el sitio web oficial de Curso Interamericano www.cursointeramericanodeoftalmologia.com
Licenciado en medicina y cirugía en la Universidad de Valladolid (1986), especialista en oftalmología (1992), doctor en medicina y cirugía (1995), con trabajos de investigación sobre alergia ocular.
Dr. Jesús Merayo Lloves Instituto Universitario Fernández-Vega. Fundación de Investigación Oftalmológica. Universidad de Oviedo (España). merayo@fio.as
El Dr. Jesús Merayo-Lloves es director del Instituto Universitario “Fernández-Vega” (IUFV) y profesor titular de la Universidad de Oviedo, España. Dirige la Unidad Clínica de Superficie e Inflamación Ocular y su actividad investigadora se centra en medicina regenerativa de la superficie ocular, con aportaciones originales en alergia ocular, ojo seco, cirugía refractiva, uveítis, queratocono y terapias avanzadas.
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Al terminar la residencia, hizo la alta especialidad (Fellowship) en Inmunología Ocular y Uveítis en el Massachusetts Eye and Ear Infirmary de la Universidad de Harvard, EEUU (1993-95) y realizó la formación postgraduada en Cirugía Refractiva en la Universidad Autónoma de Bucaramanga (Colombia, 1997) y los estudios de Óptica y Optometría en la Universidad CEU-San Pablo de Madrid (2002). Su formación en gestión es un máster en Dirección y Administración de Empresas (EAP, Madrid 1997). Es autor de más de 130 artículos científicos (H 20), más de 60 publicaciones de libros y capítulos de libros, tres patentes y, más de 600 participaciones en congresos, cursos y seminarios. Ha participado en 62 proyectos de investigación (30 como investigador principal). El Dr. Merayo es el coordinador de los programas de formación postgraduada (fellowships) del IUFV.
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En los libros, el queratocono se define como una enfermedad no inflamatoria de la córnea (1) que produce disminución de la visión y que se caracteriza por el adelgazamiento corneal, ectasia, opacidades y astigmatismo irregular. Sin embargo; hay factores patogénicos (epidemiológicos, genéticos y ambientales) que hacen que esta patología sea considerada como una enfermedad inflamatoria (2). Esta publicación se centra en revisar el papel neuro-inflamatorio en la etiopatogénesis del queratocono y sus implicaciones terapéuticas.
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El rascado o frotamiento de los ojos es el único factor predictivo para el desarrollo del queratocono que tiene un significado estadístico en estudios multivariantes (3), por lo que se puede considerar como factor de riesgo más importante y el que tienen en común la mayoría de los pacientes con queratocono. Otros factores, como la alergia o la atopia, actuarían como causa de riesgo, a través del frotamiento ocular. A nivel clínico, también se tiene la evidencia que el queratocono está más desarrollado en el lado de la mano dominante (4). Pero, ¿por qué el rascado en los pacientes con queratocono?
Inervación sensorial de la corneal normal La córnea es el órgano del cuerpo humano con mayor riqueza de inervación sensorial, unas 300-600 veces más que la piel. Estos nervios provienen de la rama oftálmica del trigémino, a través de los nervios ciliares largos que forman un plexo anular en el limbo y penetran en la córnea perdiendo la mielina. Dentro de la córnea se distribuyen, fundamentalmente en la parte anterior, forman el plexo sub-basal, perforan la membrana de Bowman y acaban en terminales libres en el epitelio corneal (5, 6). Los receptores de membrana de las terminales Inervación Sensorial de la Cornea Inervación Sensorial del de la Cornea Rama Oftálmica Trigémino Rama Oftálmica del Trigémino
Transmisión de la información Sensi1va Transmisión de la información Sensi1va (dolor, moles1as) (dolor, moles1as) Mantenimiento del trofismo de los
+ bomba peristáltica y venturi + no requiere aire comprimido externo + cassette de uso multiple + hasta 12,000 cortes por minuto con el vitréctomo MACH2
Mantenimiento del trofismo de los tejidos: Patología neurotrófica tejidos: Patología neurotrófica Brazo aferente del parpadeo y de la Brazo aferente del parpadeo y de la secreción de lágrima: Ojo Seco secreción de lágrima: Ojo Seco
Queratocono como Enfermedad Neuro-Inflamatoria Queratocono como Enfermedad Neuro-Inflamatoria FIGURA 1
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La córnea es el órgano del cuerpo humano con mayor riqueza de inervación sensorial, unas 300-600 veces más que la piel. Estos nervios provienen de la rama oftálmica del trigémino, a través por los nervios ciliares largos que forman un plexo anular en el limbo y penetran en la córnea perdiendo la mielina.
nerviosas son heterogéneos y responden a diferentes estímulos. Los Polimodales representan el 70% y se manifiestan a temperaturas extremas e irritantes exógenos y mediadores de inflamación endógenos. El 20% con mecano-receptores y responden a presión y, por último, el 10% son termoreceptores y se expresan a estímulos de frío (7). Su función es la transmisión de la información sensitiva, formar el arco aferente de la secreción lagrimal y del parpadeo y funciones de trofismo del órgano. Estas funciones pueden ser alteradas por múltiples causas (envejecimiento, traumatismos o cirugía corneal) y provocar patologías relacionadas con la inervación corneal. La alteración de la función sensitiva puede evocar molestias oculares o dolor (hiperalgesia, alodinia, dolor neuropático). La alteración del arco aferente puede causar un síndrome de disfunción lagrimal (ojo seco neuro-deprivativo, ojo seco asociado a la edad) y la alteración del trofismo puede estar en relación con patologías como las úlceras neurotróficas o con patologías como el queratocono (Figura 1).
en el plexo sub-basal como incremento de la tortuosidad, disminución del número de fibras y reducción de la densidad de las ramificaciones (9-12).
Inervación corneal en pacientes con queratocono
Cambios funcionales
Cambios anatómicos Se han descrito cambios anatómicos en pacientes con queratocono. A nivel clínico, se describen (8) como nervios prominentes que también se encuentran asociados a otras patologías como neoplasias endocrina múltiple, lepra o neurofibromatosis. A nivel histológico, y con tomografía de coherencia óptica, se han descrito cambios
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Cambios bioquímicos En el proceso de reparación de la herida corneal, las células epiteliales, la lágrima y los nervios secretan mediadores, factores de crecimiento y factores neurotróficos que raparan y regeneran la herida similares al secretoma plaquetario en tejidos que tienen vasos. Los nervios corneales secretan diferentes mediadores neurales como la sustancia P (SP), el péptido relacionado con la calicitonina (CGPR), péptido intestinal vasoactivo (VIP) que modula el trofismo, la regeneración y la inflamación (13). Entre ellos, destaca el primero en ser descrito, el factor de crecimiento neural (NGF). Lambiase (14) en el año 2005, describió que los pacientes con queratocono carecían del receptor para el NGF (TrkA) y tenían un incremento del represor de la transcripción Sp3, por lo que se puede deducir que esta alteración puede influir en la patogénesis del queratocono al hacer que los queratocitos no “escuchen” las señales neurotróficas del NGF. Este mismo grupo ha publicado incrementos en el VIP y CGRP en los pacientes con queratocono. (15)
La sensibilidad corneal está disminuida en los pacientes con queratocono. Los estudios, llevados a cabo con el estesiómetro de gas, han demostrado un incremento del umbral y una disminución de la sensibilidad para estímulos mecánicos, térmicos y químicos en los pacientes comparados con los voluntarios sanos (16, 17). En base en estas alteraciones anatómicas (menor inervación), funcionales (menor sensibilidad corneal) y bioquímicas (no poder “escuchar” a las señales
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neurotrĂłficas) se podrĂa establecer que los pacientes con queratocono realizan un frotamiento corneal o rascado mĂĄs intenso para evocar la misma sensaciĂłn que un paciente sin alteraciĂłn de la sensibilidad corneal. AdemĂĄs, las cĂłrneas de los pacientes con queratocono no responderĂan a los factores trĂłficos neurogĂŠnicos como el NGF y tendrĂan alterados mecanismos de reparaciĂłn neurotrĂłfica de la cĂłrnea con incremento de mediadores de inflamaciĂłn neurogĂŠnica.
InervaciĂłn / Rascado L C Hormonal E. SistĂŠmicas InflamaciĂłn
E.Oxidativo
Apoptosis
IL-1r
Heparanasa
Proteasas
Oxido NĂtrico
IL-1
Lisil- Oxidasa
IL-6
DisminuciĂłn de Inhibidores:
Superoxido dismutasa
Muerte celular programada
MMP 9
TNFa
TIMP´s A Proteinasa A2 macroglobulina
DisminuciĂłn de encimas: Aldehido Deshidrogenasa
GenĂŠtica ColĂĄgeno
P52 ProliferaciĂłn DiferenciaciĂłn
Sistemas de proteasas IL1 NGF-TrkA EstrĂŠs Oxidativo SOD1
DegradaciĂłn y AlteraciĂłn SĂntesis del Tejido Corneal
DeformaciĂłn y Adelgazamiento Corneal FIGURA 2.
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El factor neuro-inflamatorio en la patogenia del queratocono es compatible con otros factores ya descritos como: el incremento de mediadores de la inflamaciĂłn (IL1, IL6, TNFa), aumento de las proteasas (metaloproteasa 9, heparanasa, lisil-oxidasa) y disminuciĂłn de los inhibidores de las metaloproteasas, alteraciĂłn en el metabolismo del Ăłxido nĂtrico, causando estrĂŠs oxidativo (aumento de la superĂłxido dismutasa y disminuciĂłn de la aldehĂdo deshidrogenesa), incremento de los mecanismos de muerte celular y factores genĂŠticos (como la alteraciĂłn en el receptor del NGF). AdemĂĄs, otros factores como el uso de lentes de contacto, alteraciones hormonales y ciertas enfermedades sistĂŠmicas pueden provocar, directa o indirectamente, el incremento de la inflamaciĂłn (figura 2).
Queratocono como enfermedad neuro-inamatoria
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Implicaciones terapéuticas: impedir el frotamiento o rascado y evitar la inflamación neurogénica Se corrigen las alteraciones de la forma corneal, de los pacientes con queratocono, con lentes de contacto, entrecruzamiento de colágeno con luz ultravioleta, segmentos de anillos intraestromales y queratoplastias. Pero a la vista de las nuevas aproximaciones a los mecanismos patogénicos se pueden establecer medidas preventivas y tratamientos médicos, que aunque necesitan ser avalados por más estudios clínicos, pueden ayudar a estos pacientes. Se debe educar a los pacientes para evitar el frotamiento ocular, ya que esta conducta puede acelerar la progresión de la enfermedad.
Los tratamientos para evitar el frotamiento se han realizado con el mismo abordaje que para tratar la alergia ocular, aunque en este caso, fuera de la indicación aprobada para los fármacos antialérgicos. Hay autores que emplean los inhibidores de la calcionurina como la ciclosporina A tópica con buenos resultados clínicos (18) y se ha confirmado que este tratamiento disminuye los biomarcadores de la inflamación (19). Si al hacer la historia clínica se detecta un frotamiento patológico y este no responde a la medicación tópica se podría plantear un tratamiento sistémico con antihistamínicos orales como la hidroxicina. Para evitar la inflamación neurogénica también se recomienda el tratamiento del posible ojo seco asociado (20). Como futuros tratamientos, que necesitan más investigación traslacional, se podría plantear el empleo de fármacos en relación con los biomarcadores alterados (receptor del NGF, lisil oxidasa, heparanasa), factores de crecimiento o fármacos neuroprotectores.
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