Memoria 2017 (1) by Instituto Oftalmológico Fernández-Vega

2017

Memoria de InvestigaciĂłn y Docencia â&#x20AC;&#x2DC;17

ÍNDICE MEMORIA INSTITUCIONAL 5 CARTA DEL PRESIDENTE

CARTA DEL DIRECTOR

QUIÉNES SOMOS

INSTALACIONES 9 EN CIFRAS

GRUPOS DE INVESTIGACIÓN

INSTITUTO UNIVERSITARIO

INVESTIGADORES PRINCIPALES

SOMOS NOTICIA

MECENAS 26

MEMORIA DE INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA 29 ESTRUCTURA ORGANIZATIVA DE LA FUNDACIÓN DE INVESTIGACIÓN OFTALMOLÓGICA (FIO)

ÁREA DE INVESTIGACIÓN

I. Investigación Básica

II. Investigación Traslacional

III. Investigación Clínica

ÁREA DE DOCENCIA

I. Estudios de Grado

II. Estudios de Postgrado

PROYECTOS CON FINANCIACIÓN COMPETITIVA

DIVULGACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA

103

I. Tesis Doctorales Defendidas

104

II. Artículos Originales

105

III. Comunicaciones a Congresos

110

PERTENENCIA A ESTRUCTURAS ESTABLES DE INVESTIGACIÓN

113

Memoria de Investigación y Docencia ‘17

MEMORIA INSTITUCIONAL

“

de hoy “esLalainvestigación curación de mañana

CARTA DEL PRESIDENTE Investigación y docencia, junto a la actividad clínica del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega, conforman los tres pilares fundamentales de esta Institución, que vela día a día por mejorar la salud ocular de los pacientes. Los avances científicos, que desde el año 2009 la Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO) lleva a cabo en tres subespecialidades de la oftalmología,- superficie ocular, glaucoma y retina-, se ponen de manifiesto a través de más de 200 publicaciones en revistas de prestigio internacional. Estos artículos son la muestra del esfuerzo realizado por los más de 30 profesionales del equipo multidisciplinar de la FIO. Se trata de oftalmólogos, ópticos-optometristas, farmacéuticos, biólogos, químicos y un largo etcétera de especialistas. Muchos de ellos, a su vez, se dedican a la enseñanza junto a docentes de la Universidad de Oviedo, a través del Instituto Universitario Fernández-Vega. El trabajo de nuestro equipo persigue que sus descubrimientos puedan ser aplicados a nuevos tratamientos en beneficio de los pacientes. Para ello, trabaja en los laboratorios de nuestra Fundación poniendo su empeño en avanzar en el conocimiento de las bases de las enfermedades que causan ceguera y alteraciones de la visión. En este sentido, la investigación traslacional adquiere un papel destacado en nuestro Instituto, donde conviven oftalmólogos y científicos bajo un mismo techo, lo que permite trasladar los descubrimientos que se logran directamente al paciente. Este año, se han llevado a cabo numerosos avances en este sentido. Para avanzar en todos estos proyectos y lograr que la investigación de hoy sea la salud de mañana, es necesario el apoyo económico y de mecenazgo de las entidades y pacientes que nos ayudan a diario. A todos ellos, les agradezco su colaboración.

Prof. Luis Fernández-Vega Sanz Presidente de la FIO y del Instituto Universitario Fernández-Vega Catedrático de Oftalmología de la Universidad de Oviedo

CARTA DEL DIRECTOR Hace ya dos años que se firmó el Convenio de Colaboración entre la Universidad de Oviedo y la Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO), mediante el cual la FIO fue adscrita como Instituto Universitario de Investigación a la Universidad de Oviedo, formando así el Instituto Universitario Fernández-Vega (IUFV). Este acuerdo permite aumentar la masa crítica de investigadores y realizar sinergias entre instituciones para profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares, bioquímicos, celulares, genéticos, fisiopatológicos y epidemiológicos de las enfermedades oculares y así poder ofrecer nuevas médicas preventivas y tratamientos para problemas no resueltos que causan ceguera. En estos momentos estamos muy localizados en poder desarropar tejidos artificiales, las patologías de superficie ocular, la neuroprotección y enfermedades neurodegenerativas (glaucoma y degeneración macular asociada a la edad). Esta actividad de investigación y estar muy cerca de los problemas clínicos genera un potencial docente que se vehicula a través de los programas de postgrado que incluyen la participación en los programas de doctorado, el master oficial en neurociencias y 11 títulos propios de Máster y Experto universitario (Córnea, Retina, Glaucoma, Enfermería oftalmológica, optometría clínica, terapias avanzadas, Uveitis, cirugía aditiva de la córnea, lentes fáquicas, extracción y manipulación de tejidos oculares y el programa de formación continuada en oftalmología y ciencias de la visión), que junto a los programas de prácticas clínicas y de prácticas de empresa ya han formado más de 900 alumnos. Los proyectos de investigación que desarrolla la FIO y los programas de formación del IUFV se financian en parte por proyectos públicos competitivos y gracias a la labor de mecenazgo de entidades privadas y pacientes que ayudan al esfuerzo de la organización Fernández-Vega a que este sueño se haga realidad cada año. A todos ellos muchas gracias por confiar en nosotros.

Dr. Jesús Merayo-Lloves Director del Instituto Universitario Fernández-Vega. Profesor Titular de la Universidad de Oviedo.

QUIÉNES SOMOS

Investigamos para avanzar en la salud ocular de nuestros pacientes. La Fundación de Investigación Oftalmológica, presidida por el Profesor Luis Fernández-Vega, inició su actividad en abril de 2009 con un claro objetivo: avanzar en el conocimiento de las bases de las enfermedades que causan ceguera y alteraciones de la visión, para lograr nuevas medidas de prevención, diagnóstico y tratamiento médico-quirúrgico. A esta misión se suma nuestro compromiso docente, que se ha visto consolidado desde que el pasado 3 de Junio, el Boletín Oficial del Principado de Asturias publicó el decreto 40/2015, por el cual la Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO) se adscribe a la Universidad de Oviedo como Instituto Universitario, dirigido por el Doctor Jesús Merayo. Este reconocimiento facilita continuar con las actividades de investigación y docencia en oftalmología y ciencias de la visión, con el marchamo de calidad de la Universidad de Oviedo y su Campus de Excelencia Internacional. Asimismo, la actividad de la FIO queda reforzada con la incorporación de investigadores, lo que nos permite ser más eficientes en las tareas de investigación biomédica y docencia postgraduada. Todo ello realizado en un entorno singular de íntima relación con la actividad médico-quirúrgica del Instituto Oftalmológico Fernandez-Vega.

INSTALACIONES

La FIO cuenta con una superficie de más de 1.250 m2 dedicada a la investigación. Los tres grupos de investigación, superficie ocular, neurobiología de la retina y genética de glaucoma, trabajan en cuatro laboratorios equipados con la última tecnología. Así, entre sus equipamientos cabe destacar la unidad de microscopía avanzada y la unidad de experimentación animal, que cuenta con un quirófano experimental dotado con láser Excimer. Asimismo, los distintos laboratorios de la FIO están dotados con microtomos de rotación y de corte en congelación (criostato), así como con un microscopio endotelial especular, sistemas de detección de proteínas y ácidos nucleicos por electroforesis, un equipo de electroforesis capilar (secuenciador de ADN) y un sistema de fotodocumentación de geles, sin olvidar varios termocicladores y RT-PCR. También cabe destacar entre su equipamiento una unidad de cultivos celulares que consta de una sala de cultivos primarios y una sala de líneas celulares, y una unidad de criopreservación dotada con ultracongeladores y otra con nitrógeno líquido.

EN CIFRAS

269

46 Publicaciones de libros 223 Artículos científicos

PUBLICACIONES

379

CONGRESOS

PATENTES

18 con financiación competitiva 28 de investigación

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOS

ENSAYOS CLÍNICOS ACTIVOS

Ensayos clínicos

Pacientes incluidos en ensayos

695

684 Alumnos de Grado 11 Alumnos Rotantes Internacionales

ALUMNOS DE GRADO

223

27 85 57 54

Alumnos de doctorado Alumnos de máster Alumnos de experto universitario Alumnos de Formación Médicos Residentes

ALUMNOS DE POSTGRADO

11 Tesis doctorales leídas 16 Tesis doctorales activas

TESIS DOCTORALES

341

102 44 46 106 34 9

TRABAJOS DE MÁSTER Y DE GRADO

Sesiones clínicas Sesiones bibliográficas Sesiones de actualización Seminarios de investigación Seminarios regionales de oftalmología Seminarios / Jornada monográfico/a de oftalmología

SEMINARIOS Y SESIONES

GRUPOS DE INVESTIGACIÓN Superficie Ocular

Las patologías de la superficie ocular afectan cada vez más a la población de los países desarrollados. Muchas de estas enfermedades no tienen tratamiento curativo en el momento actual. Nos referimos a: ● Ojo seco. ● Queratocono. ● Dolor neuropático. ● Alteraciones del trofismo ocular. ● Transplante de tejidos oculares.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ● OJO SECO.

● ENVEJECIMIENTO Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. ● QUERATOCONO. ● MEDICINA RENERATIVA DE LA CÓRNEA. ● TERAPIAS AVANZADAS: Terapia celular, Ingeniería tisular.

Genética del Glaucoma

Los estudios en materia de Genética ocular se centran en varias líneas diferenciadas para la detección precoz del glaucoma, -segunda causa de ceguera en el mundo-, mediante la búsqueda de biomarcadores proteicos de la enfermedad y el estudio de los genes de riesgo asociados. Estas importantes investigaciones básicas están encaminadas a curar las enfermedades que causan ceguera y a medida que se descubren, van trasladándose rápidamente a la clínica, en beneficio del paciente.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ● BIOMARCADORES PARA EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL GLAUCOMA. ● GENÉTICA DEL GLAUCOMA PSEUDOEXFOLIATIVO.

Neurobiología de la Retina

La investigación de la neurobiología de la retina se centra en las células dañadas en la retina (células ganglionares) para evitar su muerte y lograr una supervivencia más larga mediante el empleo de factores que protegen la parte de la célula que le da energía (las mitocondrias). Entre los factores, se encuentran la modulación de la luz que entra al ojo (dejando pasar la que protege y bloqueando la que hace daño) o fármacos como la rapamicina. Asimismo, hay abierta una investigación dedicada al estudio de la implicación del zinc y las metalotioneínas (las proteínas más importantes en la regulación de los niveles de zinc) en el desarrollo de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ● DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD. ● NEUROPROTECCIÓN DE LA RETINA.

Investigación Clínica La investigación clínica está centrada en el estudio del segmento anterior y posterior del ojo. Un equipo multidiscliplinar del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega, compuesto por oftalmólogos, optometristas, enfermeros, farmacéuticos y personal auxiliar, entre otros, se dedica a estudiar las patologías y tratamientos que afectan a la córnea, el cristalino, la retina y el glaucoma. Estas investigaciones son posibles gracias a la gran afluencia de pacientes que pasan por el Instituto al año, más de 110.000, lo que se traduce en más 220.000 ojos que pueden ser analizados para poder avanzar en la investigación de las patologías oculares. Estos importantes trabajos científicos están encaminados a curar las enfermedades que causan ceguera y a medida que se descubren, van trasladándose rápidamente a la clínica, en beneficio del paciente.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ● SEGMENTO ANTERIOR: - CRISTALINO - CÓRNEA ● SEGMENTO POSTERIOR: - RETINA - GLAUCOMA

Quiénes somos En el mes de abril de 2015 se firmó el Convenio de Colaboración entre la Universidad de Oviedo y la Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO) mediante el cual, la FIO se adscribió a la Universidad como Instituto Universitario Fernández-Vega. Dicha adscripción fue autorizada por el Gobierno del Principado de Asturias, a través del decreto 40/2015 de 3 de junio. El Instituto Universitario Fernández-Vega es el primero de estas características en Oftalmología y Ciencias de la Visión de la Universidad de Oviedo y el único de carácter mixto público-privado.

Docencia e investigación La docencia y la investigación son dos de los pilares del Instituto Universitario Fernández-Vega, que de la mano la Universidad de Oviedo forma a nuevos profesionales en el campo de la oftalmología en los ámbitos teórico y práctico.

Postgrado MÁSTERES

DOCTORADO

MONOGRÁFICOS

MIR

El Instituto Universitario Fernández-Vega ofrece a Oftalmólogos, Ópticos-Optometristas, Enfermeros, Investigadores, así como a alumnos de pre y postgrado en ciencias de la salud, una formación de excelente calidad basada en una rigurosa actividad clínica y de investigación.

El Instituto Universitario Fernández-Vega está en premanente contacto con la actividad clínica e investigadora.

Pregrado Acuerdo con la Universidad de Oviedo Existe un convenio con la Universidad de Oviedo que tiene como objeto fomentar la formación práctica de estudiantes universitarios en la Fundación, y al que pueden acceder los alumnos de las siguientes enseñanzas: Enseñanzas renovadas Aquellos alumnos que tengan superados el 50 por 100 de los créditos necesarios para obtener el título universitario de las enseñanzas que estuviesen cursando. Enseñanzas no renovadas Los alumnos de los dos últimos cursos de una Facultad, Escuela Técnica Superior o Escuela Universitaria.

INVESTIGADORES PRINCIPALES SUPERFICIE OCULAR Dr. Jesús Merayo • Licenciado en Medicina y Cirugía en la Universidad de Valladolid (1986), Especialista en Oftalmología (1992), Doctor en Medicina y Cirugía (1995) con trabajos de investigación sobre alergia ocular. • Al terminar la residencia, hizo la Alta Especialidad (Fellowship) en Inmunología Ocular y Uveítis en el Massachusetts Eye and Ear Infirmary de la Universidad de Harvard, EEUU (1993-95) y realizó la formación postgraduada en Cirugía Refractiva en la Universidad Autónoma de Bucaramanga (Colombia, 1997) y los estudios de Óptica y Optometría en la Universidad CEU-San Pablo de Madrid (2002). Su formación en Gestión es un Máster en Dirección y Administración de Empresas (EAP, 1997); Especialista Universitario en Evaluación, Planificación y Gestión de la Calidad en Sanidad (2000) y curso de dirección y gestión de fundaciones (1999). • Es autor de 182 artículos científicos, 60 publicaciones de libros y capítulos de libro, 3 patentes y, más de 600 participaciones en congresos, cursos y seminarios. Ha participado en 62 proyectos de investigación (30 como Investigador Principal) • En la actualidad es el Director del Instituto Universitario “FernándezVega” (2016), Profesor Titular de la Universidad de Oviedo (2012) y acreditado para el cuerpo de Catedrático (2015). Su actividad clínica, investigadora y docente se centra en la superficie e Inflamación ocular, con aportaciones originales en alergia, ojo seco, cirugía refractiva, uveítis y medicina regenerativa ocular.

Prof. Carlos Belmonte • Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid. • Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid. • Especialidad en Análisis Clínicos. • Adjunct Full Professor, Department of Ophthalmology, School of Medicine, University of Utah (USA). • Catedrático de Fisiología General y Especial, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Miguel Hernández, Campus de San Juan. • Representante de los Directores de Institutos Universitarios, Junta de Gobierno, Universidad de Alicante. • Director del Instituto de Neurociencias de Alicante, Centro Mixto de la Universidad Miguel Hernández – Consejo Superior de Investigaciones Científicas. • Vocal de la Comisión Gestora de la Universidad Miguel Hernández. • Miembro de la Comisión de Investigación de la Universidad Miguel Hernández. • Miembro Electo del Claustro Constituyente de la Universidad Miguel Hernández. • Representante en el Consejo de Gobierno de la Universidad Miguel Hernández. • Investigador principal de la Fundación de Investigación Oftalmológica.

Dr. Álvaro Meana • Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Oviedo, realizó la especialidad de Medicina Interna en el Hospital Universitario Central de Asturias y es Master en Virología Médica y Virología General por el Instituto Pasteur de París. • Realizó una estancia de 2 años en el Hospital Bichat-Claude Bernard de París (Laboratorio de Virología) como becario del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). • Posteriormente realizó una estancia de 6 meses en el Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST) - Genova. • Ha trabajado como facultativo especialista de área en los hospitales asturianos de Valle del Nalón, Jove y Cabueñes. • Desde 1995 trabaja en la Unidad de Ingeniería de Tejidos del Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias y actualmente dirige el propio Banco de Tejidos. • Tiene publicados más de 60 trabajos en revistas internacionales de Medicina regenerativa y solicitadas 8 patentes en dicho campo. • Ha codirigido 8 Tesis Doctorales relacionadas con ingeniería tisular. • Ha participado en 14 proyectos de investigación. • Ha participado en más de 60 congresos internacionales y ha sido profesor en dos cursos de formación ortganizados por la Agencia Internacional de Energía Atómica. • Desde 2012 desarrolla un programa de Medicina Regenerativa en Oftalmología en la Fundación de Investigación Oftalmológica del Instituto Universitario Fernández-Vega.

Dr. Ignacio Alcalde • Licenciado en Ciencias Biológicas por la Universidad de Salamanca (año 2000). • Doctor en Neurobiología por la Universidad de Valladolid con la calificación de Sobresaliente Cum Laude (año 2012). • Ha sido profesor de Histología, de Biología y de Biología Celular en la Universidad de Valladolid (2007 - 2011). • Dirige proyectos de investigación en lesión y regeneración nerviosa de la superficie ocular y tratamiento del dolor ocular neuropático. • Ha publicado numerosos artículos científicos en revistas especializadas en el campo de la reparación tisular y la regeneración nerviosa. • Es coordinador de los Seminarios de Investigación del IUFV, asignatura anual del Programa de Formación Continuada en Oftalmología y Ciencias de la Visión (2011-2017). • Es miembro asociado del Instituto de Neurociencias del Principado de Asturias y Académico Corresponsal de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid. • Mantiene colaboraciones con la Universidad de L’Aquila (Italia), Universidad de Valladolid (Grupo de Investigación Reconocido (GIR) en Neurobiología), Instituto de Neurociencias de Castilla y León. • Miembro y promotor del grupo de trabajo de Buenas Prácticas de la Reference Site de Asturias para el Envejecimiento Activo y Saludable. • En la actualidad es Investigador Principal del Grupo de Investigación en Degeneración y Regeneración Nerviosa en la Superficie Ocular (NEUROSURFACE), del Instituto Universitario Fernández-Vega y dirige el laboratorio de Histología y Microscopía de la Fundación de Investigación Oftalmológica.

GENÉTICA DEL GLAUCOMA Dr. Héctor González • Licenciado en Química por la Universidad de Oviedo. • Doctor Europeo en Química por la Universidad de Oviedo. • Ha dirigido hasta la fecha seis proyectos de investigación de concurrencia competitiva, uno de ellos otorgado por la fundación sin ánimo de lucro radicada en Nueva York “The Glaucoma Foundation. • Ha publicado más de 25 artículos científicos, participado en numerosos congresos internacionales y es coautor de una patente. • Ha participado en más de 40 congresos internacionales. • Ha participado en más de 10 proyectos de investigación competitivos. • Delegado de la Acción Europea COST TD1304, “The network for the biology of zinc”, Líder del Grupo de Trabajo “Industrial Liaison”, y miembro de la Sociedad Española de Glaucoma. • En la actualidad es investigador principal de la unidad de genética ocular de la Fundación de Investigación Oftalmológica.

NEUROBIOLOGÍA DE LA RETINA Prof. Neville N. Osborne • Catedrático de Neurobiología Ocular en la Universidad de Oxford. • Internal examiner for sixteen D.Phils. en la Universidad de Oxford. • External examiner en las Universidades de Birmingham; Cardiff; East Anglia; Glasgow; London; Manchester; St. Andrews y Strathclyde. • Miembro de: Biochemical Society of Great Britain; International Society of Neurochemistry; European Society of Neurochemistry; British Pharmacological Society; International Society for Eye Research; Association for Research in Vision and Ophthalmology; European Association of Eye Research; Biochemische Gesellschaft; European Retinitis Pigmentosa Society. • Vicepresidente de la European Vision and eye Research. • Ha realizado más de 350 publicaciones científicas entre las que se encuentran numerosos libros y artículos de divulgación. • Y ha dirigido más de 30 tesis doctorales. • En la actualidad, es Investigador principal de retina en la Fundación de Investigación Oftalmológica.

Dra. Susana del Olmo • Licenciada en Biología por la Universidad de León; Máster Universitario en Investigación en Ciencias de la Visión. Universidad de Valladolid. • Programa oficial de doctorado en Morfología y Biología Celular por la Universidad de Oviedo. Julio 2016. Doctora. Tesis titulada: “Papel de la mitocondria en la patogénesis del glaucoma y neuroprotección”. • Colaboradora Honorífica del departamento de Cirugía, Oftalmología,Otorrinolaringología y Fisioterapia. Universidad de Valladolid y en el departamento de Fisiología de la Universidad de León. • Cooperadora en el Área de Microbiología y Parasitología del Complejo Hospitalario de León. • Estancia en Nuffield Laboratory of Ophthalmology, John radcliffe Hospital. Universidad de Oxford. • Ha participado en 7 proyectos de investigación: 4 proyectos de investigación de financiación competitiva y 3 no competitivos y colaborado en 13 publicaciones científicas. • Ha presentado trabajos de investigación en 33 Congresos: 9 de ámbito nacional y 24 de ámbito internacional y ha participado en distintos comités científicos organizando seminarios bibliográficos en I+D+I • En la actualidad desarrolla su actividad como investigadora principal en la línea de investigación de Retina de la Fundación de Investigación Oftalmológica.

Somos Noticia SE PRESENTAN NUEVAS TECNOLOGÍAS PARA EL SEGUIMIENTO DE LOS NIVELES DE ZINC EN LAS PERSONAS MAYORES Y SU IMPLICACIÓN EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO LA DMAE La Fundación de Investigación del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega y la Universidad de Oviedo organizan este congreso europeo, celebrado del 4 al 6 de Abril, sobre la biología del zinc y la espectrometría de masas, dentro de la Acción Europea “The Network for the biology of Zinc: Zinc-net”. Más de 50 investigadores de diversos países de la Unión Europea se han reunido para mostrar los avances tecnológicos

basados en espectrometría de masas y su aplicación para el estudio del zinc en sistemas biológicos e implicación en patologías neurodegenerativas como la Degeneración Macular Asociada a la Edad y el Alzheimer. El envejecimiento disminuye los niveles de zinc y los desajustes en su concentración se encuentran relacionados con patologías neurodegenerativas como la degeneración macular asociada a la edad.

Oviedo, 7 Abril 2017.- En el Congreso celebrado del 4 al 6 de Abril en el Instituto Oftalmológico Fernández-Vega y organizado por la Fundación de Investigación Oftalmológica y la Universidad de Oviedo, se han presentado nuevas tecnologías para el seguimiento de los niveles de zinc en las personas mayores y sus implicaciones en enfermedades neurodegenerativas como la Degeneración Macular Asociada a la Edad y el Alzheimer.

HALLADA UNA VARIANTE GENÉTICA IMPLICADA EN EL SÍNDROME DE EXFOLIACIÓN La exfoliación es una enfermedad de progresión lenta que afecta a varios órganos del cuerpo y puede producir glaucoma en el 44% de los casos. El síndrome exfoliativo tiene una prevalencia en España del 6,5%, alcanzando el 19% en el Noroeste. La Unidad de Genética Ocular de la Fundación de Investigación del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega ha participado en un estudio genético internacional junto a otros centros de 35 países

Oviedo, 20 julio 2017.- El Instituto Of-

talmológico Fernández-Vega, a través de su Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO), ha participado, junto con otros centros de 35 países, en un estudio genético internacional. En esta investigación se ha hallado una nueva variante del gen LOXL1 (lysyl-oxidasa like protein 1), descubierta en una población asiática, que protege 25 veces más a la persona la porta a desarrollar el síndrome exfoliativo, una patología común relacionada con la edad y con una importante asociación genética. En ciertas regiones del mundo, como en el noroeste de España, la prevalencia entre pacientes con dicho síndrome puede alcanzar hasta el 19%.

EL PROYECTO SURFEYE CONCLUYE APORTANDO IMPORTANTES AVANCES EN EL TRATAMIENTO Y DIAGNÓSTICO DE LAS PATOLOGÍAS DE LA SUPERFICIE OCULAR El consorcio público-privado español SURFeye ha llevado a cabo el desarrollo de terapias avanzadas y sistemas de diagnóstico para enfermedades asociadas a la superficie ocular El consorcio SURFeye está formado por las empresas Sylentis, Biodan, Bioftalmik y BTI y por los centros Fundación de Investigación Oftalmológica, Universidad de Santiago de Compostela y Universidad del País Vasco.

Durante los tres años de duración del proyecto se han movilizado más de 1.230.000 euros, de los que gran parte ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad a través de la convocatoria RETOS-COLABORACIÓN. Se han conseguido nuevas formulaciones, tratamientos y métodos de diagnóstico.

Oviedo, 13 de marzo de 2017. El pro-

yecto SURFeye tiene como objetivo realizar un abordaje específico de cada tipo de alteración de la superficie ocular, superando así los planteamientos clásicos -y menos específicos- de diagnóstico y tratamiento de estas patologías. De este modo, el proyecto ha contribuido a mejorar el tratamiento y diagnóstico de las enfermedades de la superficie ocular, generando una gran ventaja competitiva en este campo. El proyecto se inició en 2014 y ha tenido tres años de duración. A lo largo de su desarrollo se han movilizado más de 1.230.000 euros, de los que gran parte ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad como parte del subprograma RETOS-COLABORACIÓN del Plan Estatal de I+D+i.

LAS PRINCIPALES CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LA RETINA Y CÓMO TRATARLAS BAJO EL PRISMA DE UN EXPERTO EN EL DÍA MUNDIAL DE LA VISIÓN En España hay más de 900.000 personas afectadas de “alta miopía” o miopía patológica, que puede producir problemas en el fondo de ojo y la retina. Más del 50% de los desprendimientos de la retina ocurren en pacientes miopes. El equipo de Neurobiología de la Retina de la Fundación de Investigación del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega está analizando la capacidad de la luz roja para tratar de forma no invasiva diferentes enfermedades oculares.

Oviedo, 11 de octubre de 2017- Con motivo del Día Mundial de la Visión el 12 de octubre, el Dr. Álvaro Fernández-Vega, Subdirector Médi-

co y Director de la Unidad de Retina y Vítreo del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega, ha ofrecido una visión actualizada de las principales causas de enfermedad de la retina y las estrategias más eficaces para hacerles frente, tanto desde el punto de vista de la prevención como con la utilización de los últimos tratamientos y técnicas disponibles para combatirlas.

MECENAS El Instituto Oftalmológico Fernández-Vega, siguiendo su compromiso de investigar patologías oculares, colabora con la Fundación de Investigación Oftalmológica realizando aportaciones económicas y cediendo parte de sus instalaciones donde están ubicados los laboratorios en los que desarrolla su labor de investigación.También, los profesionales del Instituto participan en proyectos con la FIO y personal del Instituto colabora en actividades de administración, gerencia y gestión.

La Fundación Rafael del Pino continúa con su apoyo a nuestra Fundación. En el año 2017 se firmo un nuevo convenio para la realización del proyecto, “Nuevos abordajes para el estudio de enfermedades oculares neurodegenerativas: glaucoma y DMAE”, del que es Investigador Principal el Dr. Héctor González Iglesias.

Fundación BBVA, ha reconocido al Profesor Neville Osborne de la Universidad de Oxford con la “Cátedra en Biomedicina Fundación BBVA” en la FIO desde el año 2009. El Profesor Neville Osborne realiza sus trabajos como Investigador principal dentro del laboratorio de Neurobiología de la Retina, con el fin último de profundizar en el conocimiento de patologías oculares neurodegenerativas.

La Fundación Ramón Areces presta especialmente su colaboración a proyectos relacionados con patologías de la superficie ocular.

Este año se ha firmado un nuevo convenio con Telefónica para la realización del proyecto: Desarrollo mediante técnicas de ingeniería tisular de estructuras con actividad biológica obtenidas a partir de productos autólogos y/o heterólogos para su empleo para la patología ocular.

La compañía STAAR Surgical, colabora con la Investigación Clínica que se desarrolla en la Fundación de Investigación Oftalmológica: “Análisis de resultados de Lentes intraoculares epicristalinianas”.

La Obra Social la Caixa continúa apoyando a los investigadores de la FIO. Su aportación ha sido destinada a financiar parte del proyecto: “Nanotecnología aplicada al tratamiento de la generación nerviosa, el dolor y la inflamación ocular”.

La Caja Rural ha contribuido a financiar, durante el 2017, el proyecto: “Innovación en el tratamiento de la degeneración nerviosa periférica. Una aproximación neuroprotecotra”.

Bayer ha patrocinado el proyecto: Estudios in vitro de la funcionalidad del epitelio pigmentario de retina en relación con el aminoácido metionina.

El laboratorio ALCON, colaboran con el área docente del Instituto Universitario Fernández-Vega, a través del patrocinio de los seminarios, que se realizan dentro del Programa de Formación Continuada en Ciencias de la Visión.

Laboratorios Thea ha financiado parcialmente la beca concedida al alumno Susy Pachón Cunha , para la realización del Título Propio Máster en Glaucoma durante el curso 2017- 2018.

La Fundación ha contado con el apoyo económico de patrocinadores a título individual, entre los que cabe destacar la valiosa aportación de D. Antonio Biosca Carbonell, así como la contribución que, desde el inicio de nuestra actividad, nos viene prestando D. Tomás Rey Gómez. Agradecemos a todos nuestros pacientes las donaciones que realizan voluntariamente, colaborando de esta manera en el desarrollo de los diferentes proyectos de investigación que lleva a cabo la FIO.

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ESTRUCTURA ORGANIZATIVA DE LA FUNDACIÓN DE INVESTIGACIÓN OFTALMOLÓGICA (FIO)

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DIRECCIÓN DE LA FUNDACIÓN DE INVESTIGACIÓN OFTALMOLÓGICA PATRONATO Presidente: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz Secretaria: Dña. María Victoria Cueto-Felgueroso Botas Vocales: D. Álvaro Fernández-Vega Sanz y D. Javier Fernández-Vega Sanz DIRECCIÓN DE INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA Dr. Jesús M. Lloves EQUIPO ASESOR, GERENCIA Y GESTIÓN Asesores del Presidente: Prof. Carlos Belmonte Martínez, D. Enrique Chico Picaza Gerencia: D. Gonzalo Macías Gómez y D. Luis A. Machín Gutiérrez Administración: D. Alfredo Cernuda Albuerne COMISIÓN DE INVESTIGACIÓN Dr. José F. Alfonso Sánchez, Prof. Carlos Belmonte Martínez, D. Gonzalo Macías Gómez y Dr. Jesús M. Lloves

DIRECCIÓN DEL INSTITUTO UNIVERSITARIO FERNÁNDEZ-VEGA COMISIÓN MIXTA UNIVERSIDAD DE OVIEDO-FUNDACIÓN DE INVESTIGACIÓN OFTALMOLÓGICA Presidente: Prof. Santiago García de Granda (Rector de la Universidad de Oviedo) Secretario: Dr. Jesús M. Merayo Lloves (Director de Investigación y Docencia de la FIO) Vocales: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz (Presidente del Patronato de la FIO), D. Álvaro Fernández-Vega Sanz (Vocal del Patronato de la FIO), Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Profesora del Área de Oftalmología) y Dr. Alfonso López Muñiz (Decano de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud) CONSEJO DE DIRECCIÓN Presidente: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz Secretario: D. Luis Ángel Machín Gutiérrez Vocales: Prof. Carlos Belmonte Martínez, D. Enrique Chico Picaza, D. Gonzalo Macías Gómez y Dr. Jesús M. Merayo Lloves DIRECTOR Dr. Jesús M. Merayo Lloves SUBDIRECTOR Dr. Luis M. Quirós Fernández COORDINADORA DE DOCENCIA Dra. Begoña Baamonde Arbaiza COORDINADORES DE UNIDADES Neurobiología de la Retina: Prof. Neville Osborne Medicina Regenerativa de la Superficie Ocular: Dr. Álvaro Meana Infiesta Investigación Traslacional: Dra. Ana C. Riestra Ayora (hasta 24/04/17) y Dr. Jesús M. Lloves Investigación Clínica: Dr. José F. Alfonso Sánchez

Memoria de Investigación y Docencia ‘17

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ÁREA DE INVESTIGACIÓN

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I. INVESTIGACIÓN BÁSICA I.I. MEDICINA REGENERATIVA DE LA SUPERFICIE OCULAR I.I.I. INVESTIGACIÓN EN BIOLOGÍA CELULAR DE LA SUPERFICIE OCULAR Investigadores Principales:

Dr. Jesús Merayo Lloves. Director del IUFV. Doctor en Medicina y Médico Especialista en Oftalmología. Alta especialidad (Fellowship) en Inmunología Ocular y Uveítis (Universidad de Harvard, USA) y Cirugía Refractiva (FOSCAL-UNAB, Colombia). Diplomatura en Óptica y Optometría (USPCEU, Madrid) y Máster en Dirección de Empresas (EAP. Madrid). Investigador experto en superficie e inflamación ocular. Tiene más de 130 publicaciones y un índice H 19. El Dr. Merayo, es Profesor Titular de Oftalmología (acreditado para Catedrático) de la Universidad de Oviedo.

Prof. Carlos Belmonte Martínez El Profesor Carlos Belmonte, Catedrático de Fisiología en las Facultades de Medicina de las Universidades de Valladolid y Alicante, ha sido fundador del Instituto de Neurociencias de la Universidad Miguel Hernández y el CSIC. Es Académico de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales y de la Academia Europea y Premio Nacional de Investigación Biomédica. Ha participado en el diseño y planificación de las actividades científicas de la Fundación desde su inicio, donde investiga las bases neurobiológicas de la sensibilidad y el dolor ocular.

Dr. Ignacio Alcalde Domínguez Investigador Principal de la línea de Biología Celular de la Superficie Ocular (NeuroSurface Group) del IUFV. Licenciado en Ciencias Biológicas por la Universidad de Salamanca y Doctor en Neurobiología por la Universidad de Valladolid. Coordinador de los Seminarios de Investigación del IUFV. Miembro asociado del Instituto de Neurociencias del Principado de Asturias y Académico Corresponsal de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid.

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Equipo Investigador:

Investigadora Postdoctoral:

Dra. Andrea Acebes Huerta

Investigadores Predoctorales:

D. Federico Bech Díaz

D. Omar González González

Técnico de laboratorio:

Dña. Joana Serrano Ortiz

Estudiantes en formación:

D. Bruno Rodríguez Meana

Dña. Elena Reiriz Martínez

Dña. Marta Pérez Alba

Dña. Cristina Sánchez Fernández

Investigadores colaboradores externos de la Universidad de Oviedo:

Dra. Olivia García Suárez, Profesora Titular

D. Jorge García Piqueras

Prof. Jorge L. Arias Pérez, Catedrático

Investigadores colaboradores externos del Centro de Investigación Biomédica de la Universidad de Granada:

Dr. David Carmona López

Investigadores colaboradores externos de la Universidad de L’Aquila (Italia):

Prof. Silvia Bisti, Catedrática de Fisiología

Dr. Stefano di Marco, Profesor Titular

Investigadores colaboradores externos del University College of London (Reino Unido):

Dra. Natalia Arias del Castillo

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PRESENTACIÓN El objetivo general de la línea de investigación es el estudio de los procesos degenerativos que afectan a la inervación sensorial de la córnea, así como de los mecanismos de regeneración, para la búsqueda de terapias neuroprotectoras y regenerativas. La integridad y la transparencia de la córnea dependen en gran medida del correcto funcionamiento del sistema nervioso de la superficie ocular. Además de ser un sistema de alerta extremadamente sensible, la inervación sensorial de la córnea juega un papel importante en la homeostasis del epitelio. Es conocida la relación entre la infección o la lesión de las aferencias sensoriales del trigémino y la aparición de lesiones en la córnea, incluyendo la formación de úlceras y perforaciones. De esta manera, la ceguera corneal y la necesidad de trasplante estarían relacionadas directamente con el correcto funcionamiento de la inervación de la córnea. Por otro lado, los nervios intervienen en los procesos de inflamación en la córnea y son el fundamento del dolor neuropático, lo que les convierte en uno de los ejes directores de la salud de la superficie ocular. Enfermedades altamente prevalentes como el ojo seco o la queratitis neurotrófica están directamente relacionadas con alteraciones en la inervación de la córnea. Pese a su importancia, los procesos celulares y moleculares responsables de su disfunción son todavía poco conocidos. Las actividades de la línea de investigación en Biología Celular de la Superficie Ocular se reparten en investigación y docencia. La investigación se divide a su vez en Investigación básica e Investigación aplicada o preclínica.

INVESTIGACIÓN BÁSICA PROYECTO I LESIÓN Y DEGENERACIÓN NERVIOSA EN LA SUPERFICIE OCULAR Los procesos degenerativos de las fibras nerviosas periféricas de la córnea son poco conocidos. Numerosos factores pueden inducir la degeneración de los axones y la pérdida de su función. Entre estos factores se encuentran el envejecimiento, la lesión nerviosa inducida por la práctica de la cirugía fotorrefractiva o la exposición a agentes externos lesivos como la radiación luminosa intensa. 1. Envejecimiento: Hemos identificado en nuestro laboratorio dos poblaciones de neuronas receptoras de frío en la superficie ocular - funcional y molecularmente diferentes - y que son dependientes de TRPM8. El primer tipo tiene un papel regulador de la producción de lágrima e inhibidor del dolor, mientras que el segundo tiene características típicas de un nociceptor clásico. En los animales envejecidos se observan procesos degenerativos singulares en las aferencias corneales que afectan a estos dos tipos de neuronas. De manera interesante, la degeneración nerviosa asociada a la edad se da casi exclusivamente en uno de los dos tipos de fibras, mientras que el otro no está afectado significativamente. La desaparición selectiva del primer tipo de fibras TRPM8 se asocia con la disfunción de la producción de lágrima, mientras que el segundo tipo de fibras permanecen en número normal y expresan marcadores de dolor e inflamación. En nuestra opinión ésta sería la explicación de la aparición de las sensaciones molestas y dolorosas que acompañan a la disfunción lagrimal en los pacientes de ojo seco. La actividad eléctrica de los terminales de frío en animales envejecidos se parece a la de las fibras reguladoras (actividad basal constante) pero presentan una intensidad de la respuesta superior y más prolongada, similar a la de las fibras polimodales nociceptoras. La degeneración distal de las terminaciones sensoriales no se corresponde, sin embargo, con la muerte de un número equivalente de somas en el ganglio trigémino, pero sí se corresponde con un cambio en el fenotipo de las neuronas TRPM8, incrementando significativamente las que presentan marcadores de inflamación y dolor. De manera paralela estudiamos la neuroquímica de los elementos nerviosos que intervienen en la regulación de la función de las glándulas anejas del ojo durante el envejecimiento y su relación con la patología de ojo seco.

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2. Radiación luminosa: La degeneración selectiva de un grupo de fibras durante el envejecimiento sugiere una mayor vulnerabilidad de determinadas estirpes nerviosas. Ya que la degeneración asociada a la edad está relacionada con la acumulación de radicales libres y especies reactivas productos del estrés oxidativo, utilizamos agentes desencadenantes de estrés oxidativo para estudiar su efecto en las distintas estirpes de receptores presentes en la superficie ocular. Utilizamos la luz de una determinada longitud de onda para inducir un daño en la inervación corneal. La luz pasa a través de la córnea en su camino hacia la retina y en la córnea se absorben radiaciones de longitud de onda muy energéticas, como UV, que son dañinas para los tejidos. Por esto, pensamos que las estructuras epiteliales y nerviosas de la córnea podrían estar expuestas a un elevado estrés lumínico que las dañara de manera similar a lo documentado en la retina. Hemos reconocido axones en degeneración en la córnea coincidente con un proceso degenerativo del tipo “Dying back”. Nuestra hipótesis, compartida con el Dr. Neville Osborne, es que la luz interfiere en la normal actividad de la cadena respiratoria de la mitocondria, reduciendo su capacidad de respuesta frente al estrés oxidativo. La acumulación de especies reactivas del oxígeno (ROS) produce el fracaso de la función mitocondrial, necesaria para la actividad normal de la neurona. En el ambiente local del axón, los microtúbulos se desestabilizan a consecuencia del déficit mitocondrial y de la fosforilación de TAU, agrupándose en varicosidades a lo largo del axón. El tráfico vesicular a lo largo del axón se ve interrumpido y finalmente la membrana plasmática del axón se reabsorbe, originando esferoides degenerativos. La función de la fibra nerviosa se pierde. Este proceso de formación de esferoides degenerativos es muy frecuente en los axones TRPM8 de tipo I, relacionados con la percepción de temperaturas de 18 a 28 °C. Estos terminales son los únicos en la córnea que, por tanto, tienen una estimulación constante y presentan una actividad electrofisiológica basal elevada. Tal actividad requiere de un aporte energético alto. Estas fibras se caracterizan por presentar una gran cantidad de mitocondrias en sus axones, agrupadas en engrosamientos de la membrana que llamamos “beads”. Los beads se diferencian fácilmente de las varicosidades distróficas por su regularidad y frecuencia y por la correcta disposición de los microtúbulos. La consecuencia última de la degeneración sensorial es la pérdida de la función. Las lesiones nerviosas mal resueltas derivan en procesos de dolor neuropático e inflamación neurogénica. Dado el conocimiento acumulado a lo largo de nuestros trabajos sobre los distintos fenotipos neuroquímicos y características funcionales de las fibras nerviosas de la córnea, sabemos que los canales iónicos TRP tienen numerosas funciones en la regulación del dolor neuropático y de la inflamación en la superficie ocular.

Degeneración de las fibras nerviosas sensoriales en la córnea del ratón tras la aplicación de radiación luminosa nociva. La disminución de la densidad de fibras es evidente una semana tras la exposición al estímulo (A: control; B: expuesto a luz; C: Expuesto a menor intensidad de luz). Los axones se muestran fragmentados desde los primeros instantes (imágenes inferiores: interrupción del axoplasma y del citoesqueleto), presentan varicosidades y terminan en microneuromas.

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PROYECTO II DEGENERACIÓN AXONAL EN LA CÓRNEA COMO BIOMARCADOR TEMPRANO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS En estrecha relación con el envejecimiento, se encuentran las patologías neurodegenerativas. En la actualidad se considera que las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades sistémicas con sintomatología y afectación acentuadas en el sistema nervioso central. Las evidencias clínicas que definen una enfermedad neurodegenerativa suelen ser déficits cognitivos severos, detectados en edades avanzadas. Sin embargo, el inicio y el progreso de la enfermedad ocurren en etapas mucho más tempranas de la vida. Los procesos de plasticidad neural y sináptica del cerebro ocultan la progresión de la patología y mantienen la funcionalidad cognitiva y motora hasta un punto de inflexión tardío. En algunas enfermedades neurológicas como el Parkinson, se pueden detectar altos niveles de α-sinnucleína en biopsias de colon hasta 15 años antes de la presentación de los primeros síntomas motores. En la enfermedad de Alzheimer se pueden detectar también neuropatías periféricas en biopsias de piel de los enfermos. En modelos animales de enfermedades neurodegenerativas hemos observado que el ojo es extremadamente vulnerable a los insultos sistémicos, como por ejemplo en el caso de la encefalopatía hepática. Tanto la retina como la inervación de la córnea podrían mostrar signos precoces de degeneración nerviosa previos a la aparición de las deficiencias cognitivas. En nuestro caso, hemos observado que ratones con patologías neurodegenerativas presentan neuropatías en la córnea. Los axones distróficos, en este caso, muestran similitudes tanto con procesos “Dying back” como con degeneraciones anterógradas similares a Walleriana. Esta mezcla podría indicar la afectación neuronal directa, apoyada por la presencia de TAU hiperfosforilada en el soma y el axón; y a su vez, la modificación de otros tejidos como el epitelio, ya sea de manera primaria o secundaria al inicio de la patología. En el epitelio de ratones transgénicos dobles APP/PS1 hemos observado por primera vez incrementos de expresión del precursor de β-amiloide. Lo interesante de estos hallazgos es que los hemos observado en etapas muy anteriores al inicio de los síntomas neurológicos y podrían tener importancia a la hora de diseñar un marcador precoz de la enfermedad. El objetivo de estos experimentos es describir en detalle la anatomía celular y los procesos degenerativos y establecer los parámetros para la detección temprana de la patología en pacientes por medios no invasivos, como la microscopía confocal in vivo del plexo subbasal. Estos estudios pueden completarse con la exploración de la retina. En relación con las alteraciones morfofuncionales de la inervación corneal, otro de nuestros intereses en una patología frecuente en la clínica es la demostración de la implicación nerviosa en la evolución de la enfermedad de queratocono. La participación de los nervios corneales en la patogénesis del queratocono no ha recibido la debida atención en el pasado, y sólo la prominencia y visibilidad de los nervios corneales centrales han sido consideradas como un signo clínico precoz del queratocono. Los recientes avances en imagen confocal in vivo de la córnea han proporcionado nuevos e interesantes datos sobre las alteraciones microestructurales del tejido corneal en el queratocono. De acuerdo con estos hallazgos, se ha demostrado también la implicación de los nervios corneales en la progresión del queratocono usando técnicas de inmunohistoquímica. Aún no está claro si estos cambios son manifestaciones patológicas primarias o secundarias.

PROYECTO III REGENERACIÓN NERVIOSA EN LESIONES QUIRÚRGICAS EXPERIMENTALES Los mecanismos de regeneración nerviosa en la córnea son poco conocidos y su importancia es clave por el relevante papel de las aferencias nerviosas en el mantenimiento de la homeostasis de la córnea. Las técnicas de cirugía refractiva dañan severamente la inervación de la córnea y de su correcta regeneración depende la recuperación de la función corneal. Numerosas patologías afectan a la capacidad de regeneración de los nervios de la córnea. Utilizando el modelo de lesión de la córnea por ablación láser (PRK) podemos producir una lesión nerviosa (axotomía) de todo el plexo subbasal. A lo largo de un periodo de 3 meses se estudian los parámetros morfológicos de regeneración, su relación con la cicatrización del tejido y la recuperación de la función anterior a la lesión mediante electrofisiología. El objetivo de este estudio es caracterizar los cambios electrofisiológicos y morfológicos que acompañan a la lesión y a la regeneración de los nervios sensitivos en la córnea. Para describir y caracterizar los estados lesivos y regenerativos de los terminales nerviosos corneales se han realizado registros electrofisiológicos para el estudio de las propiedades funcionales de dichas terminales. Además, se han hecho análisis morfológicos mediante la inmunotinción de las fibras nerviosas corneales con un marcador específico (β-Tubulina III) y la obtención de micrografías con un microscopio confocal.

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A nivel morfológico podemos observar que tres días después de la lesión aparecen terminales nerviosos en la zona lesionada, con una arquitectura aberrante y una densidad muy baja en comparación a las córneas sanas. No es posible registrar ninguna actividad hasta 7 días después de la lesión, siendo esta actividad anómala en la mayoría de los casos. Tras un mes de recuperación aún se observan anomalías en las propiedades funcionales de algunas de las terminaciones nerviosas registradas. Los resultados de esta línea serán muy valiosos para diseñar terapias dirigidas a la reparación corneal y al alivio del dolor postquirúrgico.

Ejemplos de la reconstrucción esquemática de las fibras nerviosas en regeneración desde el borde de la lesión.

Estos proyectos de investigación (1, 2 y 3) son posibles gracias a la ayuda de Caja Rural de Asturias (Ayuda de investigación: “Innovación en el tratamiento de la degeneración nerviosa periférica. Una aproximación neuroprotectora”).

PROYECTO IV REPARACIÓN DE LA SUPERFICIE OCULAR Uno de los problemas centrales de la clínica de la superficie ocular es la dificultad de la reparación de las lesiones de la córnea. Esta estructura transparente se puede ver dañada por traumatismos o infecciones y la inflamación y edematización de la córnea generan pérdidas de visión. En los casos en los que la cicatrización no es satisfactoria, la córnea puede dañarse de manera irreversible, haciendo necesario un trasplante. Por otro lado, los tratamientos quirúrgicos de la superficie ocular como la cirugía fotorrefractiva producen la ablación de tejido corneal para la corrección de ametropías. Después de la intervención, los tejidos reaccionan generando estructuras cicatriciales que interfieren la visión y que podrían prolongarse en el tiempo reduciendo la eficacia de la cirugía. El tratamiento para la reparación tisular debe conseguir la recuperación de la función del órgano, esto es, la transparencia. En nuestro laboratorio ensayamos terapias avanzadas para la regeneración tisular de la córnea, tales como compuestos sintéticos biomiméticos, nanomateriales o tratamientos experimentales basados en células madre. Se utiliza un modelo animal de lesión láser de la córnea desarrollado y validado por investigadores de la FIO. La ablación de la córnea en este modelo es equivalente a la realizada mediante queratectomía fotorrefractiva en clínica. La adición de una suspensión de células madre derivadas de tejido adiposo (CMTA) sobre la córnea lesionada de ratones produce una regeneración tisular rápida y ordenada, similar a la de otras terapias regenerativas como el suero autólogo y con una mejoría significativa respecto a los controles sin tratamiento. Además, la terapia con células madre consigue reducir el número de miofibroblastos durante la cicatrización de la córnea, favoreciendo la recuperación de la transparencia en un periodo de tiempo corto.

El panel de la izquierda muestra ejemplos de células en proliferación en la región central del epitelio de la córnea 7 días después de la lesión. En el grupo tratado con CMTA (A), se observa un número residual de células Ki67+ (en rojo, flechas), comparable al número encontrado en un epitelio sano. No se observaron células proliferativas en el estroma. Por el contrario, en los ojos control (B) se encontraron numerosas células Ki67+ tanto en la región central como en la periferia. El panel de la derecha muestra inmunotinción para α-SMA (en rojo) a los 7 días de la lesión. Los ojos tratados con CMTA contenían un número muy bajo de miofibroblastos en el estroma (C). Los ojos control mostraron una expresión elevada de α-SMA en el estroma anterior, con muchos miofibroblastos filamentosos (D). El grupo tratado con suero autólogo también mostró gran cantidad de miofibroblastos α-SMA+ en el estroma (E). (Barras de escala: 20 µm). Publicado en Zeppieri et al., 2017.

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PROYECTO V DOLOR E INFLAMACIÓN NEUROGÉNICA EN LA SUPERFICIE OCULAR La actividad dual del canal TRPM8 (regulación de la hidratación ocular y polimodal – nociceptora), ha hecho de este canal iónico el centro de atención para numerosas terapias analgésicas basadas en el frío o en sus agonistas sintéticos y naturales (mentol, eucaliptol) o en sus antagonistas. Recientemente se ha descrito un papel de TRPM8 en mecanismos de inflamación. Una parte de las neuronas TRPM8 presentan marcadores de dolor e inflamación, como CGRP (Calcitonin GeneRelated Peptide) o el receptor TrkA de alta afinidad de NGF (Nerve Growth Factor). Además, se ha relacionado TRPM8 con la respuesta a agentes inflamatorios como prostaglandina E2 o bradiquina, a través de las proteín kinasas A y C respectivamente. Nuestros resultados más recientes apuntan también a que las neuronas TRPM8 podrían intervenir en procesos inflamatorios mediados por interleucina 6 e interleucina 1β. De manera muy interesante, son solamente las neuronas que responden característicamente a agonistas específicos de TRPM8, como el mentol o la icilina, las que se activan en respuesta a las interleucinas. Además, cada una de estas interleucinas tendría sus receptores en uno de los dos subtipos de neuronas TRPM8 identificadas por nuestro laboratorio. Estos experimentos se realizan en sistemas de cultivo y se replican en modelos de comportamiento animal. La comprensión de la actuación de cada uno de los tipos de neuronas TRPM8 mejorará el diseño de fármacos de precisión para el tratamiento del dolor.

Cultivo de neuronas de ganglio trigémino de ratón TRPM8-EYFP adulto. A: se muestra una neurona TRPM8, con emisión de fluorescencia EYFP (verde). B: en rojo, la misma neurona expresa CGRP. C: montaje de las dos imágenes anteriores. (Barras de escala: 50 μm).

PROYECTO VI PROPIEDADES FUNCIONALES DE LAS TERMINACIONES NERVIOSAS SENSITIVAS DE LA CÓRNEA DE RATÓN El objetivo de este estudio es describir las propiedades de las terminaciones nerviosas sensitivas que inervan la córnea de ratón, es decir, definir los distintos patrones de la respuesta frente a estímulos externos de diferente modalidad en dichas terminales nerviosas. Para ello se han usado ratones adultos (de entre 3-6 meses de edad) wild type (C57BL/6J). El protocolo experimental llevado a cabo consiste en localizar y registrar las terminaciones nerviosas en la córnea de un ojo de ratón colocado en una cámara de registro. Todo el proceso se lleva a cabo con un equipo de electrofisiología extracelular que nos permite realizar diversos estímulos térmicos, mecánicos y/o químicos, y que, además, está acoplado a un software informático que permite registrar y, posteriormente, analizar los patrones de disparo de las terminales nerviosas corneales. Según lo anteriormente explicado, se han podido describir tres tipos de poblaciones funcionalmente diferenciadas: mecanociceptores puros (que representan un 9.5% del total de terminales encontradas), que responden exclusivamente frente a estímulos mecánicos, nociceptores polimodales (representan un 41% del total) que son activados por calor, fuerzas mecánicas y otros químicos nocivos, y termorreceptores de frío (representan el 49.4% restante) que responden a frío no nocivo. A su vez, este último grupo puede dividirse en dos, atendiendo a su umbral de respuesta frente al estímulo de frío: alta actividad espontánea-bajo umbral de respuesta (HB-LT) y baja actividad espontánea-alto umbral de respuesta (LB-HT). Según estos resultados, las terminales nociceptoras mecánicas y polimodales podrían ser las responsables de la detección de los estímulos mecánicos y químicos nocivos, mientras que los termorreceptores de frío podrían ser los responsables de la respuesta basal y frente a irritación para evocar el lagrimeo y el parpadeo.

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INVESTIGACIÓN APLICADA (ENSAYOS PRECLÍNICOS) Y SERVICIOS La línea de Biología Celular de la Superficie Ocular lleva a cabo parte de sus tareas de investigación en colaboración con otras entidades para el desarrollo de productos terapéuticos para uso humano. Para ello, realiza ensayos preclínicos in vitro e in vivo en el marco de proyecto de investigación conjuntos de base tecnológica o bien como prestador de servicios de investigación contratados, por ejemplo para compañías farmacéuticas españolas e internacionales. Además, se encarga de la coordinación de la Unidad de Histología y Microscopía Avanzada y de la Unidad de Experimentación Animal de la FIO, que dan apoyo a los ensayos preclínicos. También es responsable del Laboratorio de apoyo a Anatomía Patológica Ocular y del Biobanco del IUFV.

ENSAYOS PRECLÍNICOS La línea de Biología Celular de la Superficie Ocular realiza ensayos preclínicos de moléculas de interés terapéutico bajo contrato o como parte de proyectos de investigación de base tecnológica. Se han desarrollado y validado numerosos modelos experimentales como base para distintos ensayos preclínicos: test de tolerancia ocular, de acuerdo con la normativa europea y las Test Guidances de la OCDE (proyectos SURFEYE y SEKEYE); ensayos de biodistribución (SURFEYE y SEKEYE); modelos de lesión y regeneración tisular de la córnea (wound healing) mediante ablación láser de tejido (SEKEYE); ensayos de biocompatibilidad in vivo (siguiendo la norma ISO 10993); modelos de evaluación del dolor ocular (proyecto BEGICARE); modelos in vitro de inflamación neurogénica (BEGICARE); modelos in vitro de desecación e hidratación de la superficie ocular (colaboración con ESTEVE, S.L.).

PROYECTO I SERVICIOS CIENTÍFICOS DE REALIZACIÓN DE MODELO EXPERIMENTAL DE OJO SECO Y EVALUACIÓN DEL DOLOR IN VIVO (INV-FEDER 2017-09) Contratación perteneciente al proyecto SEKEYE (Soluciones innovadoras para el tratamiento del ojo seco combinado con dolor ocular) para el ensayo de moléculas o formulaciones seleccionadas sobre un modelo animal de ojo seco neurodeprivativo y evaluación del dolor in vivo por parte de investigadores de la FIO (responsable Ignacio Alcalde). La eficacia de las formulaciones seleccionadas como agentes terapéuticos en la enfermedad de ojo seco, así como de algunos de sus componentes de interés, se han evaluado durante 2017 en un modelo animal de ojo seco asociado a cirugía refractiva. Se utiliza un modelo animal desarrollado y validado por investigadores de la FIO, en el que se realiza una lesión de un fragmento de la córnea inducida con láser. Este sistema se considera un modelo robusto de ojo seco neurodeprivativo. La ablación de la córnea conlleva la eliminación tanto del epitelio corneal como de la innervación sensitiva aferente proveniente del nervio trigémino. La secreción lacrimal es dependiente del estímulo nervioso de las células de la córnea central. La ablación de la córnea en este tipo de cirugía provoca por lo tanto una disminución severa de la secreción lacrimal que suele acompañar de por vida a los pacientes que se someten a queratectomía fotorrefractiva y otras cirugías de la córnea. La evolución clínica en este modelo animal se sigue durante un periodo de 15 días en los que se realizan observaciones clínicas, se mide el diámetro de la lesión y se realizan fotografías periódicas del ojo en presencia y ausencia de fluoresceína. Diariamente se evalúa la secreción basal de lágrima mediante el test de las tiras de rojo fenol para validar la consecución de la situación de sequedad ocular tras cirugía refractiva.

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RESULTADOS Durante 2017 estudiamos la eficacia regenerativa del heparán sulfato. Este GAG está ampliamente representado en la córnea y tiene características especiales que le convierten en idóneo para la reparación de un tejido conectivo. Su capacidad de unión de factores solubles, incluyendo citoquinas y quimioquinas, faculta a los glicosaminoglicanos para desempeñar un papel esencial en el control de los procesos inflamatorios y de cicatrización y regeneración tisular. Además, posee propiedades higroscópicas y lubricantes análogas a las del ácido hialurónico y otros derivados sacarídicos, pero además es el glicosaminoglicano de mayor complejidad estructural, resultando esencial en procesos de señalización e interacción con ligados. Analizamos en paralelo el comportamiento del condroitín sulfato (una mezcla de A, B y C) otro GAG ampliamente distribuido en los tejidos corneales.

Evolución de la cicatrización de la lesión en los animales tratados con BSS (control), cóctel de Condroitín Sulfato y con Heparán Sulfato.

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Transcurridas 24 horas desde la lesión se observó una reducción rápida de la superficie dañada (impregnada por fluoresceína) en todos los grupos. Aunque el promedio del área de defecto epitelial fue menor en los grupos CS y HS que en el control BSS, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. A las 48 horas de la lesión, la úlcera epitelial tenía un diámetro reducido en la mayoría de los individuos, y en muchos casos se encontró la superficie epitelial totalmente restaurada. En este punto de análisis el grupo tratado con CS mostró un área promedio significativamente menor que los ojos operados y tratados con BSS (p = 0,042 test de Mann-Whitney) y sin diferencias respecto a HS. Un 70% de los ojos tratados con CS estaban totalmente reepitelizados a las 48 horas. También un 80% de los tratados con HS mostró una superficie íntegra. En cambio, tan sólo un 30% de los ojos tratados con BSS estaba totalmente epitelizado. A partir del tercer día de análisis, los resultados de la comparación de los grupos en sus puntos temporales no resultó estadísticamente significativa y el área impregnada con fluoresceína se reducía progresivamente en los días siguientes. El séptimo día después de la inducción de la lesión observamos que todos los ojos tratados con HS estaban correctamente epitelizados, sin mostrar focos de tinción positiva a fluoresceína. Tras 15 días de tratamiento todas las córneas observadas, independientemente del grupo experimental, presentaban una cubierta epitelial y no mostraron tinción positiva para fluoresceína. Sin embargo, hasta los 7 días encontramos una leve retención de fluoresceína en la córnea. Esta tinción difusa no fue encontrada en animales no operados (grupos SHAM) y representa una señal de defectos en la función de barrera del epitelio corneal debidos a microalteraciones de la citoarquitectura. En cuanto a la recuperación de la hidratación ocular, los ratones presentaron un déficit de producción de lágrima similar al ojo seco postquirúrgico alrededor el décimo día después de la lesión. El tratamiento con dos de los compuestos seleccionados, así como con una solución salina, consigue restaurar los valores de producción de lágrima previos a la lesión, mientras que uno de los compuestos no tiene efecto terapéutico.

Comparativa de la recogida de muestras de lágrima en función del tratamiento y del tiempo.

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PROYECTO II EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD ANALGÉSICA DEL PRGF EN UN SISTEMA DE REGISTRO ELECTROFISIOLÓGICO IN VITRO (SUBCONTRATACIÓN DEL PROYECTO BEGICARE DE LA UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO Y DEL GOBIERNO VASCO) El objetivo del proyecto es incorporar nuevos conocimientos a los planteamientos clásicos de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de ojo seco, transformándolo en un abordaje de tratamiento específico para cada tipo de trastorno que causa la enfermedad. De este modo se podrán diseñar tratamientos personalizados para el ojo seco que cursa con dolor, el ojo seco leve-moderado y el ojo seco severo. La participación de la línea de Biología Celular consistió en el desarrollo de un sistema in vitro de cultivo de neuronas sensitivas del ganglio trigémino (que inerva directamente la córnea) para el estudio de los marcadores moleculares implicados en la degeneración de las neuronas responsables de la generación de ojo seco y en la aparición de inflamación neurogénica y dolor. Una vez conseguido, se probará la eficacia de un colirio rico en factores de crecimiento para la disminución de marcadores moleculares de inflamación. Hemos desarrollado un método de cultivo de neuronas sensitivas que hace posible la obtención de cultivos estables de neuronas de ganglio trigémino de animales adultos. La estabilidad y viabilidad de los cultivos fue comprobada hasta los 15 días después de la extracción de los ganglios.

Aspecto de los cultivos en distintas fases de la producción. A: vista de un explante de ganglio trigémino de un ratón TRPM8BAC-EYFP de tres meses de edad mostrando cuerpos neuronales con fluorescencia verde. B: los cultivos obtenidos de la disociación del explante no consiguen adherirse al sustrato y sobrevivir. C: la disociación directa del ganglio y el cultivo sobre placas con tratamiento de superficie produce una gran cantidad de células, la mayoría proliferativas. D: la adición de sustancias mitostáticas mantiene una densidad baja de células no neuronales. (Barras de escala: 200 μm en A, C y D; 100 μm en B).

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PROYECTO III IN VITRO EVALUATION OF THE EFFICACY OF NEW TEST FORMULATIONS IN A DESICCATION STRESS TEST USING CULTURED HUMAN CORNEAL EPITHELIAL CELLS Trabajos de investigación en colaboración con la empresa farmacéutica española ESTEVE S.L. para la demostración de la eficacia hidratante y protectora de una formulación ocular para el tratamiento de la sequedad ocular. Los trabajos consisten en pruebas de viabilidad celular ante estrés celular inducido por un ambiente con humedad relativa baja (menor del 40%). Las pruebas se realizan en cultivos de células epiteliales de córnea humana (sv40-transfected Human Corneal Epithelial Cells; HCE-2 [50.B1] ATCC© CRL-11135) sobre los que se aplica la formulación protectora, comparados con cultivos sobre los que no se aplica tratamiento. La evaluación de la viabilidad celular se consigue mediante ensayos colorimétricos basados en la actividad celular y es medida a través de la variación de la absorbancia del cultivo.

UNIDAD DE HISTOLOGÍA Y MICROSCOPÍA AVANZADA Las funciones de la Unidad son: • Formación y asesoramiento en la elaboración de preparaciones histológicas para microscopía convencional, confocal y electrónica. • Implementación de técnicas y protocolos de microscopía adaptados a las necesidades de los investigadores y sus diseños experimentales. • Asesoramiento en la obtención y el procesamiento de imágenes microscópicas. • Asesoramiento en técnicas de análisis morfométrico de resultados de investigación. La unidad está coordinada por el Dr. Ignacio Alcalde y cuenta con equipamiento de altas prestaciones para la preparación y análisis de muestras biológicas: microtomo de rotación y criostato; robot de procesamiento de muestras biológicas; un lector de placas multimodal; microscopio vertical Leica DM6000B y microscopio invertido Leica DMI6000, ambos equipados con cubos de fluorescencia que permiten la detección simultánea de múltiples marcadores moleculares, tanto en preparaciones histológicas como en cultivos celulares. Durante 2017 la unidad de Microscopía fue utilizada un total de 425 horas por 15 investigadores diferentes.

UNIDAD DE EXPERIMENTACIÓN ANIMAL La unidad de experimentación animal, es una estructura de investigación dirigida al desarrollo de ensayos preclínicos y que también da soporte a las líneas de investigación básica de la FIO. Está coordinada por el Dr. Ignacio Alcalde y recibe el apoyo técnico de D. Enol Artime. Consta de: • Centro Usuario de Animales de Experimentación (CUAE) • Quirófano experimental

CENTRO USUARIO DE ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN El CUAE es un servicio destinado fundamentalmente a la estabulación y el mantenimiento de las diferentes colonias de animales de experimentación para proporcionar a los diferentes investigadores los animales necesarios para desarrollar sus labores de investigación. En la actualidad da servicio a 10 proyectos de investigación de los grupos de investigación de la FIO.

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Los animales son mantenidos en las condiciones que exige la legislación para cada especie (RD 53/2013), empleando las jaulas y módulos de estabulación en las mejores condiciones higiénico- sanitarias y ambientales. Los trabajos realizados con animales necesitan un informe favorable del Comité Ético de Experimentación Animal del Principado de Asturias, no pudiéndose realizar ninguna manipulación experimental que no cumpla los requisitos. El centro usuario de animales de experimentación del IUFV es un centro dependiente del Bioterio de la Universidad de Oviedo a nivel administrativo en las materias normativas de control veterinario y sanidad animal.

QUIRÓFANO EXPERIMENTAL Las funciones del quirófano experimental son dar apoyo al desarrollo de técnicas de cirugía experimental; el establecimiento de modelos animales de experimentación para los diferentes ensayos preclínicos; y a la realización de intervenciones quirúrgicas en el marco de los procedimientos experimentales de un proyecto de investigación. Además, funciona como wetlab para el entrenamiento en las técnicas quirúrgicas de investigadores y cirujanos. El quirófano experimental está totalmente equipado para la cirugía en animales de experimentación con microscopios quirúrgicos, electro-retinógrafo para animales pequeños, láser excímero para uso experimental, mesas de cirugía, instrumental quirúrgico y sistema de anestesia y recuperación para animales de experimentación.

LABORATORIO DE APOYO A ANATOMÍA PATOLÓGICA OCULAR La FIO, en colaboración con el Servicio de Anatomía Patológica del HUCA, pone al servicio de los pacientes del IOFV que lo requieran, la interpretación por expertos de la biopsia de tejidos oculares una unidad especializada en el tema. Las funciones del Laboratorio se centran en la recogida adecuada de las biopsias, su procesamiento con técnicas avanzadas de anatomía patológica y su envío para el informe de un Patólogo profesional. Además, desarrolla técnicas especiales adaptadas a la Patología Ocular, como la utilización de la citología de impresión para la obtención de marcadores genéticos y moleculares. El Laboratorio está coordinado por el Dr. Ignacio Alcalde y aprovecha los medios existentes en la FIO (microtomos, microscopios, ultracongeladores y sistemas de archivo). Durante el año 2017 se han procesado y analizado 15 muestras.

BIOBANCO DEL IUFV El Biobanco del IUFV forma parte del Biobanco del Principado de Asturias (nº B.0000827 en el registro de plataformas del ISCIII) con fecha de autorización 06/09/2013 y se rige por sus normas éticas y legales. La figura legal del Biobanco IUFV dentro del Biobanco del Principado de Asturias es doble: • Grupo clínico asociado al Banco de ojos (Tejidos oculares) • Banco de ojos asociado al Biobanco del Principado de Asturias. El Biobanco no está constituido como un servicio, sino que es una estructura transversal dentro de la institución que trata de integrar las colecciones de muestras humanas obtenidas por las distintas unidades clínicas y grupos de investigación, con el objetivo de unificar criterios, cumplir los requerimientos ético-legales, establecer la trazabilidad de las muestras y crear una plataforma abierta a la comunidad científica. Su coordinador es el Dr. Ignacio Alcalde. Se compone de colecciones de tejidos oculares, banco de ADN de patologías oculares, colecciones de muestras de anatomía patológica, colecciones de líneas celulares de patologías oculares y otra serie de muestras biológicas derivadas de donaciones voluntarias de pacientes con patología ocular (lágrimas, etc.). El acceso a las bases de datos y colecciones de muestras está limitado al personal autorizado. La recogida de muestras y el tratamiento de los datos personales y clínicos del donante se rigen por la LOPD, la Ley de Investigaciones Biomédicas y la Ley de Biobancos. Durante 2017 se almacenaron en el Biobanco del IUFV un total de 127 valiosas muestras biológicas de diferente naturaleza (sangre, lágrima, tejido).

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I.I.II. GLICÓMICA, MATRIZ Y SEÑALIZACIÓN COLABORACIÓN UNIVERSIDAD DE OVIEDO

Investigadores Principales:

Dr. Luis M. Quirós Fernández Doctor en Biología (Especialidad de Biología Fundamental) por la Universidad de Oviedo con Premio Extraordinario. Investigador experto en síntesis de moléculas bioactivas, antibióticos y antitumorales, en las universidades de Cambridge (Reino Unido, Departamento de Bioquímica) y Oviedo (Área de Microbiología). Director del grupo de investigación sobre proteoglicanos y cáncer del Instituto de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA) y del grupo de proteoglicanos en matriz y superficie ocular en el IUFV.

Prof. Fernando Vázquez Valdés. Jefe del Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Central de Asturias y Catedrático de Universidad Vinculado de la Facultad de Medicina de Oviedo. Doctor en Medicina y Cirugía y Médico Especialista en Microbiología y Parasitología. Máster en Seguridad de Pacientes y Calidad Asistencia por la Universidad Miguel Hernández (Alicante). Fellowship de The Wellcome Trust (University of Leicester, Reino Unido). Tiene más de 140 publicaciones, 36 capítulos de libros, 30 proyectos de investigación, 6 patentes y 3 contratos con empresas, y 19 premios.

Dra. Olivia García Suárez Doctor en Biología por la Universidad de Oviedo. Investigador experto en el estudio de animales deficientes en factores neurotróficos en las Universidades de Messina (Italia) y Oviedo (Área de Anatomía y Morfología Humana). Miembro del grupo de excelencia de la Universidad de Oviedo en sistema nervioso periférico y órganos de los sentidos y del grupo de proteoglicanos en matriz y superficie ocular en el IUFV. Segundo puesto en el ranking nacional de mejores investigadores en el área Anatomía y Morfología.

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Equipo investigador:

Dra. Beatriz García Fernández.

Dr. Iván Fernández Vega.

Dra. Carla Martín Cueto.

Dña. Sara González Fernández.

D. Víctor Lozano Iturbe.

Dña. Helena Ordiales Trabanco.

PRESENTACIÓN Esta unidad de investigación centra su interés principal en el estudio del papel que los glicosaminoglicanos (GAGs) desempeñan en el desarrollo de ciertas patologías, tanto infecciosas como no infecciosas. Los GAGs son los heteropolisacáridos más abundantes en el cuerpo. Aunque algunos de ellos pueden presentarse en forma libre, habitualmente una o varias cadenas de GAG se unen a una proteína central para dar lugar a moléculas de proteoglicano (PG) (Figura 1). Los GAGs están constituidos por unidades repetidas de disacárido en cadenas largas y no ramificadas, y se clasifican sobre la base de la estructura del disacárido unidad en 4 especies distintas: heparán sulfato (HS), condroitín sulfato (CS), queratán sulfato (KS) y ácido hialurónico.

Figura 1. Estructura de los proteoglicanos. Aparecen representados diferentes tipos de proteoglicanos de heparán sulfato. El heparán sulfato es la especie de glicosaminoglicano con mayor complejidad estructural, y aparece habitualmente situado en la superficie celular o en la matriz extracelular. Los proteoglicanos asociados a la superficie celular incluyen la familia de los sindecanos, integrada por 4 isoformas diferentes de proteínas transmembrana, y la de los glipicanos, integrada por 6 isoformas ancladas a la membrana por un residuo de glicosilfosfatidilinositol. Las moléculas de matriz incluyen el colágeno XVIII, la agrina y el perlecano representado en la imagen. Las cadenas de heparán sulfato están constituidas por la repetición de un disacárido de ácido glucurónico y N-acetil-glucosamina, y experimentan durante su biosíntesis una serie de reacciones de modificación esquematizadas en la figura. Algunos proteoglicanos pueden llevar unidas varias especies de glicosaminoglicanos diferentes, como es el caso de las cadenas de condroitín sulfato presentes en el sindecano de la figura.

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Los GAGs se sintetizan por mecanismos no plenamente conocidos que implican la modificación química de las cadenas. En el caso del HS, la especie con mayor complejidad estructural, estas reacciones incluyen N-sulfatación, epimerización y diversas sulfataciones (Figura 1), generando una estructura heterogénea integrada por regiones altamente sulfatadas separadas por regiones de baja sulfatación. Los disacáridos modificados aparecen localmente ordenados, particularmente dentro de los domios sulfatados, originando secuencias específicas capaces de codificar la información necesaria para el cumplimiento de las distintas funciones biológicas. Las células son capaces de controlar y alterar de forma dinámica la estructura de los GAGs que expresan en función de los tipos celulares concretos, los tejidos, el estado de desarrollo y las condiciones fisiológicas y patológicas. Los GAGs están implicados en una amplísima variedad de procesos biológicos que abarcan desde cuestiones mecánicas, esenciales para mantener la integridad estructural, a aspectos como la motilidad y adhesión celular, y también influencias complejas sobre organogénesis y desarrollo embrionario, diferenciación celular, angiogénesis, regulación de la coagulación sanguínea, metabolismo lipídico, interacción con factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas, reciclado de ligandos, patogénesis microbiana, etc. La mayoría de estas funciones implican interacciones con ligandos proteicos. Estas interacciones pueden ser muy específicas y dependen del tipo de GAG, su localización y, en su caso, de su liberación controlada de la superficie celular. Son, por tanto, muy dependientes de la estructura local generada durante su biosíntesis. La acumulación de datos acerca del papel que los GAGs desempeñan en diferentes procesos patológicos abre la posibilidad de su estudio para definir la base molecular de estos procesos. También permite plantear posibles aplicaciones como dianas terapéuticas u otro tipo de acciones que contribuyan al control de enfermedades. Durante el ejercicio de 2017, nuestro laboratorio se ha centrado en describir el papel de estas moléculas en relación con ciertos tipos de patologías oculares: el queratocono, infecciones microbianas y formación de biofilms bacterianos.

PROYECTO I ALTERACIONES EN LA EXPRESIÓN DE PROTEOGLICANOS EN EL ESTROMA CORNEAL DE PACIENTES CON QUERATOCONO La córnea es el principal elemento refractivo del ojo adulto. Consiste en tres capas, incluyendo una capa media gruesa conocida como estroma, separada por membranas basales de un epitelio estratificado externo y una capa interna de células endoteliales. El queratocono es una ectasia corneal que da lugar a que la córnea tome una forma cónica, impidiendo que la luz que entra en el ojo se enfoque correctamente en la retina y provocando distorsión de la visión (Figura 2). Causa astigmatismo severo, cicatrización y, en última instancia, pérdida de la visión en uno de cada cinco pacientes, que requieren trasplante de córnea. El queratocono es esencialmente una condición bilateral, aunque la presentación puede ser asimétrica. La incidencia del queratocono se estima entre 29 y 229 por 100.000, sin predominio de género, y está documentado que estas tasas varían entre los diferentes grupos étnicos.

Figura 2. Histológicamente, el queratocono exhibe muchas características anormales que afectan a diferentes capas de la córnea. El queratocono es un trastorno multifactorial con patrones de herencia complejos en el que factores ambientales como el uso de lentes de contacto, el frotamiento ocular crónico o la atopia del ojo parecen desempeñen un papel igualmente importante. El queratocono se presenta frecuentemente en aislamiento, pero a menudo se asocia con una amplia gama de trastornos oculares, incluyendo catarata, atopia, queratoconjuntivitis vernal, retinitis pigmentaria, amaurosis congénita de Leber, frotamiento ocular y uso de lentes de contacto duras. Esta patología también se produce con una serie de anomalías cromosómicas y trastornos del tejido conectivo como el síndrome de Ehlers Danlos, osteogénesis imperfecta, prolapso de la válvula mitral y craneosinostosis.

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El estroma central constituye el 90% del espesor de la córnea, y consta de una matriz extracelular intercalada con queratocitos que ocupan aproximadamente el 10% de la sustancia propia. El estroma corneal se compone principalmente de fibrillas de colágeno, cada una de las cuales consiste en un núcleo de colágeno tipo V recubierto por colágeno tipo I, recubierto a su vez por diferentes PGs. Hay 5 PGs principales localizados en la matriz corneal: decorina (DCN), lumicano (LUM), keratocano (KERA), osteoglicina (OGN) y biglicano (BGN). Todas estas moléculas están incluidas en el grupo de pequeños proteoglicanos ricos en leucina (SLRPGs), aunque la decorina y el biglicano llevan cadenas de CS, mientras que los otros son las llevan de KS. Además, los queratinocitos expresan proteoglicanos de heparán sulfato (HSPGs), que están ubicuamente presentes en los tejidos y asociados principalmente con la superficie celular y la ECM. El modelo molecular actual del estroma corneal sugiere que los PGs desempeñan un papel fundamental en el establecimiento y mantenimiento de la disposición de fibrillas de colágeno regularmente espaciadas y uniformemente delgadas, lo que permite que la luz pase a través de la córnea (Figura 3). Con anterioridad a nuestro trabajo, existían pocos estudios que examinasen las alteraciones en los PGs y GAGs corneales en relación con el queratocono, con el agravante de que las muestras analizadas en algunos de estos estudios incluyeron otras enfermedades y no sólo queratocono. Nuestros estudios abordaron la cuantificación de los niveles de transcripción de los genes que codifican todas las proteínas núcleo de PGs presentes en la córnea, sí como todos los codificantes de los enzimas implicados en la síntesis de las distintas cadenas de GAGs asociadas. Los productos de expresión de aquellos genes que mostraron cambios en sus niveles de transcripción, incluyendo las cadenas de GAG, se analizaron mediante inmunohistoquímica en cultivos y en cortes corneales (Figura 3).

Figura 3. Expresión diferencial de proteoglicanos en estroma de córneas con queratocono. A: sección de una córnea con queratocono. B: matriz estromal; modelo de interacción entre fibras de colágeno (círculos azules) y proteoglicanos (líneas negras), incluyendo proteoglicanos de queratán sulfato (lumicano, queratocano, osteoglicina) y proteoglicanos de heparán sulfato (decorina, biglicano). C: unidad disacarídica del queratán sulfato. D: Unidad disacarídica del condroitín sulfato. E: queratinocitos corneales. F: unidad disacarídica del heparán sulfato.

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Las células estromales corneales de pacientes con queratocono mostraron subexpresión en los niveles de transcripción de los PGs portadores de cadenas de KS presentes en el estroma corneal, así como en varios de los enzimas responsables de la síntesis de las cadenas de KS. Con respecto a los PGs de CS, dos especies son relevantes en el estroma corneal: decorina (DCN) y biglicano (BGN), produciéndose una disminución de la transcripción de este último en células estromales corneales de queratocono. En lo referente a las cadenas de CS, se sobreexpresaron dos de los enzimas responsables de la polimerización y varios de sulfatación, resultando en un incremento de cadenas de GAG sulfatadas. Los PGs que acarrean cadenas de HS aparecen dispuestos tanto en la superficie de las células como pericelularmente. En la superficie celular se sitúan principalmente 4 isoformas de sindecanos (SDC1-4) y 6 de glipicanos (GPC1-6), observándose descenso en la transcripción de SDC1 y -2, así como de GPC4 y -6 en células de queratocono. Otras moléculas de HSPGs presentes en las células, incluyendo betaglicano (TGFBR3), CD44v3, neuropilina-1 (NRP1) y serglicina (SRGN) no mostraron alteraciones. En la zona pericelular aparecen 3 especies moleculares: perlecano (PRCAN), agrina (AGRN) y colágeno XVIII (COLXVIIIA1), apareciendo únicamente este último sobreexpresado en células patológicas. Todas estas alteraciones pudieron observarse mediante inmunohistoquímica. En lo referente a las cadenas de HS, pudieron determinarse mayoritariamente sobreexpresiones, afectando tanto a genes de polimerización como de síntesis de la estructura fina de la molécula, aunque también algunas subexpresiones concretas, lo que indica cambios importantes en la estructura del HS. Muchos de estos datos ya fueron publicados en Investigative Ophthalmology and Visual Sciences (IOVS) 2016 May 1;57(6):2618-28. doi: 10.1167/iovs.15-16692. No obstante, el interés de los mismos llevó a la publicación de una revisión comentada en el número de marzo de 2017 de World Biomedical Frontiers.

PROYECTO II ALTERACIONES EN LA EXPRESIÓN DE HEPARANASA EN CÓRNEA Y LÁGRIMAS DE PACIENTES CON QUERATOCONO La heparanasa en un enzima capaz de fragmentar las cadenas des HS. El enzima es capaz de reconocer la estructura en dominios de estas cadenas, e hidrolizar enlaces internos (endo-β-D-glucuronidasa), liberando fragmentos que contienen actividad biológica. La expresión de este enzima se encuentra muy restringida en las células sanas, pero aparece sobreexpresado en la gran mayoría de tumores, asociándose con una menor esperanza de vida de los pacientes y un incremento de las metástasis. En los procesos tumorales, la heparanasa actúa fragmentando la matriz extracelular para permitir la progresión del cáncer, a la vez que libera factores de crecimiento y otras citoquinas asociadas a los mismos, promoviendo la evolución de la patología. (Figura 4). La heparanasa se ha asociado también con patologías inflamatorias, como es el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal o la artritis reumatoide, si bien se desconoce su mecanismo de acción, aunque se ha descrito que la degradación enzimática del HS afecta a numerosos aspectos de la respuesta inflamatoria.

Figura 4. Heparanasa en progresión tumoral: los tumores producen el enzima, el cual favorece su crecimiento y diseminación, originando metástasis

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En el caso del queratocono, hemos podido detectar la existencia de una fuerte sobreexpresión de ha heparanasa tanto en el epitelio como en el estroma corneal respecto de individuos sanos (Figura 5). Interesantemente, el queratocono se ha descrito tradicionalmente como una patología no inflamatoria, en base a la ausencia de neovascularización y a la ausencia de infiltración celular; sin embargo, diversos estudios recientes han cuestionado este aspecto, en base al papel de enzimas proteolíticos, citoquinas o radicales libres. Los datos referentes a la heparanasa refuerzan este papel sugiriendo que el queratocono presenta, al menos en parte, características inflamatorias.

Figura 5. Imagen microscópica de un corte de córnea procedente de un ojo sano (izquierda) y de un paciente con queratocono (derecha). El color oscuro denota la presencia de la molécula de heparanasa

Para explorar el posible interés diagnóstico de la sobreexpresión de heparanasa en queratocono, se llevaron a cabo ensayos de actividad enzimática, midiendo la degradación de HS por lágrima de individuos sanos y de pacientes con diferente grado de queratocono. Los resultados mostraron una relación directa entre los niveles de actividad y el grado de la patología (Figura 6)

Figura 6. Actividad heparanasa en lágrima de individuos sanos y de pacientes con diferente grado de queratocono.

Estos resultados fueron publicados en Disease Markers, Volume 2017, Article ID 3502386, y también han permitido la elaboración de una patente por su interés diagnóstico

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PROYECTO III FORMACIÓN DE BIOFILMS SOBRE SUPERFICIES PLÁSTICAS, LENTES DE CONTACTO Y CÉLULAS CORNEALES: EFECTO DE DIFERENTES ESPECIES DE GAGS En torno a 500.000 pacientes sufren infecciones oculares en todo el mundo, las cuales pueden conducir a una disminución de la agudeza visual, cicatrización irreversible, e incluso ceguera. El epitelio corneal constituye la interfase con el medio ambiente y representa una barrera activa contra patógenos, bacterias comensales, estímulos tóxicos y alérgenos. Debido a la constante alteración física que supone el pestañeo y el flujo de lágrimas, así como a la presencia de numerosos componentes antibacterianos, la superficie ocular de individuos sanos sustenta intrínsecamente a una pequeña población de bacterias. El desarrollo de procesos infecciosos en la córnea implica necesariamente la participación de receptores de reconocimiento de patrones que permitan la adherencia y colonización por patógenos. Estos receptores pueden no sólo estar implicados en el anclaje de los microorganismos, sino también en otros aspectos del proceso infeccioso tales como el tropismo tisular, el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria del huésped o la invasión microbiana. Los GAGs poseen estructuras complejas que definen sitios de unión para una multitud de ligandos específicos, y esta característica los faculta para ser usados por los patógenos para mediar la interacción específica con ciertos tipos celulares del hospedador. De este modo, las interacciones entre GAGs y proteínas patógenas son a menudo el factor decisivo en las etapas iniciales de la infección. Estudios previos en nuestro laboratorio habían mostrado el papel esencial que los GAGs desempeñan en los procesos de adhesión y colonización bacteriana del epitelio corneal, así como las bases moleculares sobre las que se sustentan dichos procesos. Un problema añadido lo constituye el hecho de que las bacterias aparecen frecuentemente adheridas a superficies sólidas formando colonias denominadas biopelículas o biofilms. Se trata de estructuras complejas, en las cuales las bacterias adquieren muchos comportamientos de organismos pluricelulares, alterando la expresión de sus genes, generando una matriz extracelular o estableciendo mecanismos de intercomunicación (figura 7).

Figura 7. Etapas de la formación de un biofilm bacteriano sobre una superficie.

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Los biofilms constituyen un importante problema sanitario, dado que en numerosos procesos infecciosos las bacterias no aparecen libres, sino que forman este tipo de estructuras, lo que les confiere una elevada resistencia a tratamientos antimicrobianos, y en particular a los antibióticos. Un problema añadido en el ámbito sanitario es la formación de biofilms en diferentes materiales de uso clínico, así como en prótesis. En nuestro grupo de investigación hemos abordado los mecanismos de formación de biofilms en diferentes situaciones de interés oftalmológico, incluyendo materiales plásticos (Figura 8), lentes de contacto (figura 9) y cultivos de células corneales

Figura 8. Efecto de diferentes GAGs sobre la formación de biofilms por diferentes bacterias patógenas sobre superficies plásticas. A: CS; B: heparina; C: HS

Dado el papel que los GAGs desempeñan como receptores de superficie corneal, los estudios prestaron especial atención al efecto que la adición de diferentes especies de los mismos tenía sobre la formación de biofilms por diferentes cepas de bacterias patógenas. En superficies plásticas, se pudo determinar que el CS incrementaba la formación de las biopelículas, mientras la heparina producía un efecto variable e, interesantemente, el HS lo inhibía (Figura 8). Sin embargo, cuando el efecto se analizó sobre lentes de contacto, los resultados siguieron un patrón diferente, pues en este caso el efecto sobre la formación de biofilm fue más dependiente de la especie bacteriana concreta que de la molécula de GAG utilizada (figura 9).

Figura 9. Efecto de diferentes GAGs sobre la formación de biofilms por diferentes bacterias patógenas sobre lentes de contacto. A: CS; B: heparina; C: HS

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PROYECTO IV ESTRUCTURA DIFERENCIAL DE EXOSOMAS PRODUCIDOS POR CÉLULAS DE QUERATOCONO: POSIBLES USOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS Los exosomas son nanovesículas liberadas al medio extracelular caracterizadas fundamentalmente por su tamaño, comprendido entre 30 y 120 nm. La composición molecular de los exosomas es definida y dependiente de la célula de la que provienen. Entre las proteínas específicas que los integran se incluyen moléculas de citoesqueleto, tetraspaninas y otras asociadas, o implicadas en el tráfico vesicular. En cuanto al contenido en ARN, los exosomas aparecen enriquecidos tanto en ARNs mensajeros como otras pequeñas especies de ARN no codificantes. Los exosomas son liberados tanto por células normales como tumorales, y desempeñan un papel esencial en la comunicación intercelular (Figura 10). Cuando los exosomas entran en contacto con las células receptoras, éstas pueden experimentar una estimulación inmediata a través de la señalización celular mediada por proteínas exosomales, o bien su comportamiento celular puede ser modificado por acción de las proteínas, microARNs o ARNm presentes en las vesículas.

Figura 10. Exosomas: producción y composición

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Junto a proteínas, lípidos y ARNs, en la composición de estas nanovesículas también aparecen PGs, particularmente HSPGs. Además, estas moléculas también desempeñan papeles esenciales en relación con la biogénesis, secreción y composición de los exosomas, así como en su internalización por la célula receptora y su actividad funcional en la misma. Los HSPGs son responsables asimismo del control de la unión e internalización de estas nanovesículas en las células receptoras, así como de su actividad funcional. El proceso es dependiente de las cadenas de HS. La heparanasa participa en la regulación de los procesos de producción y secreción de exosomas, en la composición molecular de las nanovesículas, así como en su funcionalidad. Por añadidura, los exosomas cuya producción ha sido estimulada por la heparanasa presentan funciones diferenciales, como una capacidad de incrementar la propagación de las células receptoras. En nuestro laboratorio hemos llevado a cabo estudios en los últimos años acerca de las alteraciones moleculares de los PGs en relación con el queratocono y otras patologías oculares. Estos estudios han mostrado que el desarrollo del queratocono supone cambios importantes que afectan a los PGs corneales, tanto de matriz como de superficie celular. Los cambios afectan tanto a las proteínas núcleo como a la estructura de las cadenas sacarídicas. Estas últimas presentan alteraciones tanto en la polimerización como en su estructura fina, particularmente a nivel de sulfatación. Hemos relacionado estos datos con la desregulación de diversas moléculas señalizadoras cuya función es mediada por unión a estos PGs. Por otro lado, nuestros estudios previos han mostrado la sobreexpresión de heparanasa en la lágrima de pacientes con queratocono, y hemos podido determinar que los niveles del enzima se relacionan con el grado de la patología. También hemos podido determinar las alteraciones que las dos isoformas humanas de la heparanasa experimentan en los tejidos corneales durante el desarrollo de la patología. Dado el papel esencial de los PGs y la heparanasa en la síntesis, secreción y función de los exosomas, las alteraciones observadas asociadas al desarrollo de queratocono sugieren claramente la posibilidad de cambios importantes en la estructura y función de los exosomas producidos por células patológicas. En este sentido, en nuestro laboratorio hemos purificado exosomas a partir de células estromales corneales, sanas y de queratocono, y hemos iniciado estudios proteómicos acerca de la composición de los mismos. Los resultados de los primeros análisis muestran la existencia de marcadores diferenciales que, interesantemente, están constituidos fundamentalmente por proteínas relacionadas con el proceso inflamatorio y con el desarrollo neural. Por otra parte, para explorar las posibilidades terapéuticas, se están llevando a cabo estudios en los que se analiza el efecto que la adición de exosomas aislados de células sanas produce sobre células de queratocono. El estudio se centra en análisis de la transcripción de genes relativos a la síntesis de proteoglicanos cuya expresión se altera en queratocono, y los datos indican que dicha expresión se normaliza en valores superiores al 50%.

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I.II. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS I.II.I. NEUROPROTECCIÓN Investigadores Principales:

Prof. Neville Osborne Catedrático de la Universidad de Oxford (Inglaterra). Editor de la revista “Progress in Retinal and Eye Research”. Experto en retina y neuroprotección. Tiene con más de 300 publicaciones y un índice H 51. El Profesor Osborne cuenta con diversas distinciones internacionales como el Merit Award de Venezuela, Alcon Research Prize Award, Paul Kayser Award y The Endre A. Balazs Price.

Dra. Susana del Olmo Aguado. Licenciada en Biología por la Universidad de León; Master Universitario en Investigación en Ciencias de la Visión. Universidad de Valladolid. Ha presentado en 33 congresos, participado en 7 proyectos de investigación, Cooperadora Honorífica del departamento de Cirugía, Oftalmología, Otorrinolaringología y Fisioterapia. En la actualidad desarrolla su actividad como investigadora principal en la línea de investigación de Retina de la Fundación de Investigación Oftalmológica.

Equipo investigador:

Dña. Claudia Núñez Álvarez. Dña. Carlota Suárez Barrio.

Investigadora colaboradora:

Dña. Eva García Pérez.

Estudiantes en formación:

D. Pablo Manuel Fernández Corredoira.

Investigadores Principales colaboradores del Instituto Universitario Fernández-Vega:

Dr. José F. Alfonso Sánchez.

Investigadores Principales colaboradores del ITMA Materials Technology:

Dr. Amador Menéndez Velázquez.

Investigadores Principales colaboradores de INDO:

D. Antoni Vilajoana i Mas. Dr. Franco Rigato.

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PROYECTO I EXPOSICIÓN A LA LUZ Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS DE LA RETINA El estudio de cómo las longitudes de onda corta del espectro visible (zona del azul) afectan negativamente a las mitocondrias y su consecuente efecto en la retina, sigue siendo una de las prioridades del grupo de Neurobiología de la Retina. Estas mitocondrias cuentan con una serie de proteínas, agrupadas en los llamados complejos enzimáticos, e involucradas en los procesos de fosforilación oxidativa (complejos I – V). Estos complejos se ven afectados por la luz, pero el lugar en la mitocondria sobre el que actúa esta luz no está aún descrito. La luz de corta longitud de onda actúa sobre la fosforilación oxidativa disminuyendo la cantidad de ATP producido (energía celular) y da lugar a la formación de especies reactivas del oxígeno. Para evaluar el efecto que la luz azul tiene sobre estos orgánulos y determinar las vías celulares que median los procesos de muerte celular desencadenados tras la exposición a luz azul de las células in vitro, se estudió en cultivos primarios de ganglio trigémino el efecto que tiene la inhibición por separado de cada uno de los complejos enzimáticos en oscuridad o bajo luz azul de baja intensidad Los resultados muestran cómo la exposición a luz de longitud de onda corta a baja intensidad tiene un efecto especialmente dañino cuando se encuentran inhibidos los complejos II, IV y V.

Figura 1. Esquema de la cadena de transporte de electrones situada en la membrana interna mitocondrial.

Figura 2. Gráfica de la viabilidad de cultivos primarios de ganglio trigémino frente a diferentes daños bloqueando los complejos mitocondriales I (CI), II (CII), III (CIII), IV (CIV) y V (CV) en condiciones de oscuridad o de luz azul de baja intensidad.

Figura 3. Fotografías de cultivos primarios examinados con la tinción para evaluar actividad mitocondrial JC1. En verde la tinción no procesada por las mitocondrias y en rojo el compuesto metabolizado por las mitocondrias activas.

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PROYECTO II BASES MOLECULARES DE LA NEUROPROTECCIÓN POR LUZ ROJA La función neuroprotectora de las longitudes de onda larga del espectro visible (zona del rojo) han sido estudiadas por el grupo de Neurobiología de la retina desde hace varios años. Durante la pasada anualidad, se ha avanzado en el esclarecimiento del mecanismo por el cual las longitudes de onda largas del espectro visible son capaces de bloquear el efecto producido por diferentes daños y tienen un efecto positivo en la supervivencia celular. Los resultados en células ARPE19 muestran que la luz roja es eficaz protegiendo frente a los daños que afectan a los complejos I, II, III y IV, pero ineficaz cuando se inhibe la acción del complejo V (ATP sintasa). Estos resultados aportan información muy importante para que se pueda seguir definiendo el mecanismo mediante el cual la luz de longitud de onda larga del espectro visible protege frente a diferentes daños celulares.

Figura 4. Gráfica de la viabilidad de cultivos de células de la línea ARPE19 frente a diferentes daños bloqueando los complejos mtocondriales I (CI), II (CII), III (CIII), IV (CIV) y V (CV) en condiciones de oscuridad o de luz roja.

Figura 5. Gráfica de la viabilidad de cultivos de células de la línea ARPE19 frente a daño por luz azul en condiciones de oscuridad o de luz roja. O=oscuridad, LA=luz azul y LR=luz roja. La primera letra hace referencia a las primeras 12 horas de cultivo y la segunda a las siguientes 12 horas de cultivo antes del ensayo.

Figura 6. Fotografías de células ARPE19. En verde la proteína HO-1, marcador de daño oxidativo. En azul los núcleos celulares.

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PROYECTO III NEUROPROTECCIÓN MEDIANTE MATERIAL NANOLUMINISCENTE. RETINETA El presente proyecto ha realizado un desarrollo experimental traslacional de aplicación clínica a corto plazo mediante el estudio de neuroprotección de un innovador sistema de modulación de luz que puede permitir exponer la retina a luz protectora y bloquear la que induce daño. Los estudios experimentales realizados con el material desarrollado muestran la capacidad protectora de éste frente a diversos agentes citotóxicos conocidos por su capacidad de generar estrés oxidativo y muerte celular.

Figura 7. Incremento de la producción de especies reactivas del oxígeno (EROs) por exposición de las células a luz ultravioleta (UV) Se observa cómo el material desarrollado reduce la producción de EROs producida por la luz UV a niveles similares a los detectados en las células control (panel superior). El efecto beneficioso del material también se observa en el mantenimiento de la morfología y estructura de las células, similar a la observada en células en condiciones normales, expuestas al daño en presencia del material protector.

PROYECTO IV LENTES TERAPÉUTICAS CON PELÍCULAS LUMINISCENTES PARA LA PROTECCIÓN DE LA SUPERFICIE OCULAR, CÓRNEA Y RETINA. EYECARELENS El proyecto EYECARELENS da continuidad al proyecto RETINETA finalizado en este año 2017. En él, la FIO y el IOFV, junto con la Fundación ITMA, la Universidad de Oviedo y la empresa Indo Optical S.L.U., se desarrollan las aplicaciones de los materiales luminiscentes estudiados en el proyecto RETINETA y se estudia la capacidad protectora de lentes oftálmicas, ya disponibles en el mercado, que portan un modelo de filtro diferente al desarrollado por el equipo investigador, y que está basado en tintes, como son los filtros amarillos. Durante este periodo se han descrito las distribuciones espectrales de diferentes fuentes de luz y se está trabajando para la consecución del film más adecuado para su aplicación terapéutica compatible además con los sistemas de producción de las lentes oftálmicas actuales y una calidad óptica elevada.

Figura 8. Gráfica que representa la distribución espectral de la luz emitida por diferentes fuentes de luz comunes. A: espectro de la luz solar; B: espectro de un LED blanco; C: espectro de una lámpara fluorescente.

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En la actualidad, el uso de lentes intraoculares (LIOs) en diversos tipos de cirugía está muy extendido y existe un número elevado de usuarios jóvenes que portarán esas lentes durante décadas, de ahí se hace indispensable un estudio sobre el efecto de dichas lentes en la función visual. El uso de filtros amarillos en las LIOs está justificado, ofreciendo una ventaja neuroprotectora gracias al filtrado de longitudes de onda del espectro azul. Sin embargo, existen diversos estudios que muestran disparidad en los resultados generando cierta controversia sobre su uso. Estudios experimentales in vivo han mostrado que el uso de LIOs con filtro UV/amarillo ofrece una ventaja neuroprotectora frente a un daño fototóxico en la retina. Otros autores sugieren que el efecto protector de los filtros amarillos es similar al producido por las LIOs con filtro UV, pero con una pérdida de la fotopercepción respecto al filtro UV. El proyecto de investigación que se está realizando combina estudios experimentales in vitro con un estudio retrospectivo clínico, con el objetivo de ofrecer mayor información sobre la capacidad protectora de las lentes con filtros amarillos, enfocado principalmente a la protección frente a patologías de la retina como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Los resultados de este proyecto pueden ofrecer nuevas ayudas de valor añadido al tratamiento de diversas patologías oculares.

PROYECTO V NEUROPROTECCIÓN EN RETINA POR PLASMA RICO EN FACTORES DE CRECIMIENTO (PRGF) El plasma rico en factores de crecimiento (PRGF®-ENDORET®, BTI) consiste en un plasma autólogo rico en plaquetas que contienen numerosos factores de crecimiento involucrados en el mantenimiento de las células. Entre otros se incluyen el factor de crecimiento epitelial (del inglés, EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (del inglés, PDGF), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y el factor de crecimiento nervioso (del inglés, NGF). La naturaleza trófica del PRGF® estimula la proliferación celular, la migración y la diferenciación favoreciendo los procesos de cicatrización de heridas. Dadas las características del PRGF® es posible que tenga la capacidad de atenuar el estrés oxidativo y la inflamación, procesos base en diversas enfermedades donde se produce la muerte de células/neuronas. El potencial clínico del PRGF® es muy significativo. Éste ha sido aplicado con éxito en implantología oral, en medicina deportiva y traumatología. En el campo de la oftalmología son varios los trabajos realizados en diversas patologías de la superficie ocular. Es efectivo en el tratamiento de un amplio abanico de defectos epiteliales persistentes de la córnea. También estimula la cicatrización corneal por el incremento de la proliferación y migración de queratocitos y fibroblastos, e inhibe la diferenciación a miofibroblastos. Además, reduce las señales y síntomas del ojo seco y/o el síndrome de Sjögren. La luz azul (400-500 nm) que incide en la retina durante el proceso de envejecimiento parece jugar un importante papel en la patogénesis de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Estudios de laboratorio han mostrado que la luz azul tiene la capacidad de actuar en pigmentos asociados con las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y de los fotorreceptores, causando estrés oxidativo e inflamación llevando en última instancia a la muerte celular. Estas observaciones son consistentes con las realizadas en tejidos patológicos de DMAE, donde ambos tipos celulares se ven afectados.

Figura 9. Inmunofluorescencia de epitelio pigmentario de retina (EPR) de rata para los marcadores DAPI (azul), ZO-1 (verde) y RPE65 (rojo). Ambos EPR fueron sometidos a un tratamiento con luz azul durante 4 horas. Las imágenes superiores muestran el efecto del tratamiento control, mientras que las inferiores muestran el efecto del tratamiento con PRGF. Como se puede observar, el EPR tratado con PRGF mantiene la integridad del tejido, mientras que, en el tratamiento control, el efecto fototóxico producido por la luz induce una degeneración del mismo.

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Los estudios previos del grupo de investigación han mostrado que la luz azul afecta a la función mitocondrial de manera negativa, siendo éste un orgánulo significativamente abundante en células del EPR y fotorreceptores, y esa interacción produce estrés oxidativo y posiblemente inflamación. De este modo, el estudio de la capacidad del PRGF para reducir el efecto nocivo de la luz azul en las células del EPR en modelos in vitro e in vivo puede aportar evidencias reseñables para su uso en el tratamiento de patologías como la DMAE.

Figura 2. Inmunofluorescencia de epitelio pigmentario (EPR) de rata para los marcadores DAPI (azul) y Hemoxigenasa-1 (verde) (marcador de estrés oxidativo). Ambos EPR fueron sometidos a un tratamiento con luz azul. La imagen de la izquierda muestra el efecto del tratamiento control, mientras que la imagen de la derecha muestra el efecto del tratamiento con PRGF. Se observa que el daño fototóxico ocasionado por la luz azul produce un aumento en la expresión de HO-1 en el caso del tratamiento control, a diferencia del tratamiento con PRGF.

I.II.II. GLAUCOMA Investigador Principal:

Dr. Héctor González Iglesias Doctor en Química con Mención Internacional por la Universidad de Oviedo. Investigador experto en Proteómica y Metalómica aplicadas al estudio de enfermedades oculares neurodegenerativas como el glaucoma y la degeneración macular asociada a la edad. Es delegado de la AcciónEuropea COST TD1304, “The network for the biology of zinc” y Líder del Grupo de Trabajo “Industrial Liaison”.

Equipo Investigador: Dra. Lydia Álvarez Fernández. Dra. Montserrat García Díaz.

Investigadores Pre-Doctorales: Dña. Sara María Rodríguez Menéndez. Dña. Eva Valencia Angulo.

Investigadores Colaboradores Externos:

Prof. Rosario Pereiro García, Prof. Imre Lengyel, Prof. Alfredo Sanz-Medel, Prof. Julio Escribano, Prof. José Ignacio García Alonso, Dra. Beatriz Fernández García, Dr. Pablo Rodríguez González.

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PRESENTACIÓN El incremento en la esperanza de vida y la disminución de la tasa de natalidad tienen un efecto directo en la proporción de personas mayores de 65 años, grupo poblacional que está aumentando rápidamente en España. Durante el envejecimiento aumenta el riesgo de padecer ciertas enfermedades, entre las que se encuentran las enfermedades neurodegenerativas. El ojo, considerado como una extensión de nuestro cerebro, es un órgano muy propenso a padecer patologías neurodegenerativas asociadas a la edad. Por ello, con objeto de potenciar un envejecimiento saludable de la población española, la actividad investigadora de esta unidad se centra en dos de las principales causas de ceguera irreversible en España y en el mundo: el glaucoma y la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). A continuación se resumen los resultados más relevantes de las líneas de investigación dedicadas al estudio genético de glaucoma y DMAE, y al papel de los metales en el envejecimiento y su posible implicación en enfermedades oculares.

GENÉTICA OCULAR PROYECTO I ESTUDIO DE ASOCIACIÓN GENÉTICA DEL SÍNDROME EXFOLIATIVO El síndrome exfoliativo (SE) es un trastorno sistémico asociado a la edad que afecta a la matriz extracelular (MEC). Se caracteriza por la producción excesiva y la acumulación progresiva de un material fibrilar extracelular anormal en diversos tejidos de todo el cuerpo, incluidos los tejidos oculares. Esta enfermedad es común en muchas poblaciones, con aproximadamente 60 a 70 millones de personas afectadas en todo el mundo. El SE es el factor de riesgo más común para el desarrollo del glaucoma pseudoexfoliativo (GPEX). El GPEX es una de las principales causas de ceguera en todo el mundo. La prevalencia del SE varía ampliamente entre las diferentes poblaciones étnicas, siendo alta en ciertas áreas de diversos países con pocas características en común, incluida la zona noroeste de España. Estas diferencias se han atribuido principalmente a las variaciones en el fondo genético entre estas poblaciones. El fuerte patrón de agregación familiar para el SE indica una contribución genética sustancial al desarrollo de la enfermedad. Además, las variantes en dos genes, LOXL1 y CACNA1A, se han asociado previamente con SE, lo que refuerza aún más el componente genético de la enfermedad. Sin embargo, no se ha establecido un patrón de herencia claro, por lo que parece ser una patología multifactorial con una gran variedad de genes y / o factores ambientales involucrados. Nuestro grupo de investigación ha participado en un estudio multicéntrico internacional sobre el SE con el objetivo de dilucidar aún más la base genética de este trastorno. Se recolectó una gran cantidad de muestras de casos de SE en todo el mundo para refinar la asociación del gen LOXL1, que anteriormente mostraba resultados inconsistentes entre poblaciones, e identificar nuevas variantes asociadas con el SE. Se realizó una secuenciación profunda de todo el gen en 5.570 casos de SE y GPEX y 6.279 controles, de nueve países diferentes. El locus CACNA1A también se secuenció para evaluar si las variantes raras en el gen que codifica las sustituciones de aminoácidos no sinónimas podrían proporcionar información adicional. Además, para identificar variantes genéticas adicionales asociadas con XFS, se realizó un estudio ampliado de asociación de todo el genoma (GWAS) con 13.838 casos y 110.275 controles de países de los seis continentes (Figura 1). Este estudio permitió la identificación de una rara variante protectora no sinónima en el gen LOXL1, rs201011613 (p.Tyr407Phe). El alelo rs201011613 se observó solo en 2 de los 3.909 casos del SE (0,026%), pero se identificó en 68 de los 5.338 controles (de la misma edad) sin trastorno ocular (0,64%), lo que confiere una resistencia a desarrollar el SE de 25 veces (prueba exacta de Fisher, p=2,9×10-14). Esta variante se encontró exclusivamente en la población japonesa y su efecto protector podría ser una consecuencia de la estabilización de la MEC debido a un aumento en la deposición de elastina y fibrilina-1, al tiempo que mejora la adhesión celular. Contrariamente, en este estudio no se observó evidencia consistente de asociación entre variantes raras en CACNA1A y susceptibilidad al SE. Además, se identificaron cinco nuevos loci asociados con el SE que pueden implicar nuevas vías biológicas que podrían ser importantes para la patogénesis de la enfermedad.

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Figura 1. Gráfico de Manhattan de los resultados del descubrimiento del estudio GWAS más metanálisis de replicación in silico que comprende hasta 11.366 casos de SE y 102.481 controles. Marcadores SNPs: LOXL1, CACNA1A, POMP, TMEM136, AGPAT1, SEMA6A y RBMS3.

El descubrimiento de una variante rara de cambio de sentido en el gen LOXL1, con efectos protectores frente al SE, destaca un papel potencial en la patofisiología de la enfermedad de las variantes de LOXL1 raras que se producen naturalmente. Aunque el efecto de esta variante es fuerte, la protección que proporciona no es absoluta ya que la variante se observó en dos casos del SE. En resumen, la variante rara de LOXL1, p.Tyr407Phe, protege fuertemente contra el SE, lo que abre la posibilidad de utilizar el gen LOXL1 con fines terapéuticos. Para obtener información completa y detallada, consulte: Nature Genetics, 2017, 49, 993-1004, doi: 10.1038/ng.3875.

PROYECTO II ESTUDIO DE ASOCIACIÓN GENÉTICA DE LAS METALOTIONEÍNAS CON LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD EN LA POBLACIÓN DEL NORTE DE ESPAÑA La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad ocular neurodegenerativa, caracterizada por una pérdida progresiva de la visión central y la principal causa de ceguera irreversible entre las personas mayores de 60 años en los países desarrollados. La genética, el entorno, la edad, el tabaquismo, la obesidad y el consumo de grasas en la dieta son factores de riesgo muy importantes que inciden en el desarrollo y la progresión de esta enfermedad. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP por sus siglas en inglés – single nucleotide polymorphism) en genes implicados en el sistema del complemento, en el metabolismo de los lípidos, en la remodelación de la matriz extracelular y en la angiogénesis, han sido asociados con un mayor riesgo de padecer la DMAE. La desregulación homeostática de zinc se ha relacionado con enfermedades de la retina, demostrándose que en estado libre contribuye a la agregación de proteínas y lípidos, lo que desencadena la formación y el crecimiento de drusas, la principal característica clínica de las formas inicial y temprana de la DMAE. Estudios recientes realizados en nuestro laboratorio han demostrado que las metalotioneínas (MTs), las principales proteínas citosólicas de unión a iones zinc, se expresan abundantemente en los tejidos oculares y sus niveles disminuyen con el envejecimiento y la DMAE. Debido a la posible implicación de la desregulación homeostática de zinc y MTs en la patogénesis de la DMAE, hemos examinado la posible asociación de los SNPs más relevantes descritos hasta la fecha en los genes de las metalotioneínas (MT1A: rs11076161, rs11640851, rs8052394 y rs7196890; MT1B: rs8052334, rs964372 y rs7191779; MT1M: rs2270836 y rs9936741; MT2A: rs28366003, rs1610216, rs10636 y rs1580833; MT3: rs45570941, ver Figura 2) y la DMAE, en una población del norte de España.

Figura 2. Gráfico de desequilibrio de ligamiento (LD). Diagrama LD de catorce SNPs de MTs estudiados.

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El hallazgo más importante de este estudio es la fuerte asociación del alelo G del SNP rs28366003 en el gen MT2A, con la forma seca de la DMAE (p = 4,40x10-4), lo que sugiere un alto riesgo (10 veces) de padecer esta enfermedad para los portadores de este alelo en nuestra cohorte poblacional (OR = 9,80; IC 95%: 1,11-86,25). Además, la frecuencia del genotipo heterocigoto AG fue significativamente mayor en los casos de DMAE seca que en los controles (p = 2,65x10-4), lo que indica que una copia del alelo de riesgo (el alelo G) es suficiente para tener un impacto en la enfermedad (OR = 9,39; IC 95%: 2,1141,72). Esta variante genética (rs28366003) está localizada en el centro de la secuencia consenso TGCACTC, entre la región TATA y el sitio de iniciación de la transcripción en el gen MT2A. El factor de transcripción regulador de metal (MTF-1) induce la expresión de las metalotioneínas uniéndose a la secuencia consenso (TGCRCNC) de los elementos sensibles a metales en la región promotora de MT2A. Sin embargo, la presencia de la variante G de rs28366003 en el centro de esta secuencia inhibe la unión de MTF-1 a la región del promotor central, causando una disminución en la inducción de la transcripción del gen MT2A. La disminución de la proteína MT2A, una de las metalotioneínas de mayor expresión en los tejidos oculares, incluido el RPE y la retina, podría afectar a la homeostasis controlada del zinc en pacientes con la forma seca de la DMAE. En resumen, hemos estudiado por primera vez la asociación de polimorfismos de MTs con la DMAE obteniendo una correlación positiva entre el SNP rs28366003 (gen MT2A) y la forma seca de la DMAE en nuestra cohorte, lo que sugiere que este SNP representa un factor de riesgo genético para la forma seca de DMAE en la población del norte de España. Para obtener información completa y detallada, consulte: Ophthalmic Genetics, 2017, 38(5), 451-458, doi: 10.1080/13816810.2017.1288825.

PAPEL DE LOS METALES EN PATOLOGÍAS OCULARES PROYECTO III DISTRIBUCIÓN CUANTITATIVA DE ZN, FE Y CU EN EL CRISTALINO HUMANO Y ESTUDIO DEL SISTEMA ZINC-METALOTIONEÍNA EN CÉLULAS EPITELIALES DE CRISTALINO El cristalino es un tejido avascular transparente cuya función principal es transmitir y enfocar la luz sobre la retina. Está formado por dos tipos celulares, las células epiteliales y las células de fibra alargadas, ambas encerradas en una cápsula elástica delgada con curvatura biconvexa asimétrica. El cristalino humano está constantemente sometido a estrés oxidativo de diverso origen, incluido la exposición diaria a la luz ultravioleta, los insultos químicos y un medio altamente oxidativo. El daño oxidativo desempeña un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades oculares relacionadas con la edad, más específicamente en la formación de cataratas. El estrés oxidativo normalmente se minimiza por la presencia de una gama de antioxidantes, sistemas de reparación celular y enzimas metabólicas que requieren metales, como Zn, Cu y Fe, y semi-metales, como Se, para actuar como cofactores para sus funciones. Por el contrario, el metabolismo inadecuado de estos elementos esenciales puede contribuir a la formación de especies inductoras de estrés oxidativo. Por lo tanto, el conocimiento de la distribución sub-celular de estos elementos en el cristalino es muy útil para obtener información bioquímica de los metales y su homeostasis. Recientemente, hemos estudiado en el ojo humano un sistema antioxidante asociado con el complejo redox de zinc-metalotioneína. Este sistema antioxidante captura y neutraliza los radicales libres a través de los ligandos de azufre de la cisteína presentes en las metalotioneínas (MTs) que actúan como donantes de iones de zinc en una forma redox dependiente. Las MTs son un grupo de proteínas citosólicas de unión a zinc de baja masa molecular altamente expresadas en todos los tejidos oculares, particularmente en el cristalino. Los niveles más altos de expresión y diversidad de las diversas isoformas de las MTs pueden estar relacionados con el sometimiento continuo del ojo a insultos ambientales. El estudio de los metales implicados en los mecanismos de defensa del ojo frente al estrés oxidativo y su papel en las funciones biológicas y las enfermedades oculares es de gran interés. Con este fin, se ha llevado a cabo la determinación de la concentración de Zn, Fe, Cu y Se en cristalinos humanos, procedentes de ojos de donantes post mortem, mediante espectrometría de masas elemental. De todos los elementos analizados, el Zn es el más abundante, encontrándose presente de manera similar tanto en la cápsula (9,7±2,5 μg/g de tejido) como en el cristalino (9,5±1,2 μg/g de tejido). Por el contrario, el Fe se encuentra 6 veces más abundante en la cápsula (1,6±0,4 μg/g) que en el cristalino (0,2±0,1 μg/g). El zinc en la lente se asocia principalmente a proteínas de alta masa molecular, mientras que en la cápsula se une principalmente a proteínas de masa molecular baja y media. Además, se estudió la distribución elemental de Zn y Cu en secciones criogénicas de cristalinos humanos mediante ablación con láser acoplada al detector de espectrometría de masas elemental, y se compararon estos hallazgos con la distribución molecular de las MT en secciones de cristalino en parafina (Figura 3). La localización de Zn, Cu y MTs en la lente mostró su co-distribución preferencial en la capa de células epiteliales de la lente, debajo de la cápsula anterior.

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Finalmente, para comprender mejor el papel del sistema redox Zn-MTs en los mecanismos de defensa frente el daño oxidativo y el estrés inflamatorio, se utilizó un modelo celular in vitro representativo de las células epiteliales del cristalino humano (HLEsv). Se estudiaron los efectos de los metales (es decir, Zn en forma de ZnSO4) y de citoquinas inflamatorias (es decir, IL1α) sobre las proteínas MTs, en células HLEsv mediante el uso de isótopos estables enriquecidos y detección por espectrometría de masas. El zinc y la interleuquina inducen la expresión de las MTs, mientras que las proteínas cristalinas no se ve en alteradas, lo que sugiere una vía reguladora específica de metal en el cristalino. El zinc y una citoquina proinflamatoria son capaces de aumentar la concentración de MTs e inducir un cambio estequiométrico de Zn3-MT a Zn7-MT, aumentando su capacidad de ligando a metales para llenar todos sus sitios de unión a zinc y potencialmente otorgando mayor resistencia a las células del cristalino frente al estrés oxidativo y procesos inflamatorios.

Figura 3 Imágenes elementales de zinc y cobre en secciones congeladas de cristalinos humanos (100 μm de grosor) obtenidas mediante ablación con láser y detección basada en espectrometría de masas.

En líneas generales, este trabajo engloba un estudio multidisciplinario que aborda la especiación de Zn, Fe y Cu en la lente humana y el uso de un modelo in vitro de células epiteliales de cristalino para investigar el sistema Zinc-MTs. La combinación de espectrometría de masas elemental con metodologías bioanalíticas, incluida la inmunohistoquímica, la expresión génica y las células en cultivo, resulta de gran interés para comprender las funciones del metal y de la proteína de unión a metales en el cristalino humano. Para obtener información completa y detallada, consulte: J. Anal. Atom. Spectrom. 2017, 32, 1746-1756. Young Analytical Scientist Special Issue, doi: 10.1039/C6JA00431H.

PROYECTO IV EFECTO PROTECTOR DE LA SUPLEMENTACIÓN CON SELENIO EN EL EPITELIO PIGMENTARIO DE LA RETINA, DESPUÉS DEL ESTRÉS OXIDATIVO MEDIADO POR LA GLUCOSA La retina está constituida por dos capas principales, una retina neurosensorial interna y un epitelio externo simple, el epitelio pigmentario de la retina (EPR). El ojo, específicamente la retina neurosensorial y el EPR, está constantemente sometido a estrés oxidativo. Específicamente, durante el envejecimiento, se produce daño oxidativo y procesos inflamatorios en la retina y las células del EPR, contribuyendo al desarrollo y progresión de la retinopatía diabética (RD), una enfermedad ocular neurodegenerativa irreversible y devastadora que afecta la visión y la principal causa de ceguera en individuos jóvenes y de mediana edad. El EPR determina la selectividad de la barrera hemato-retiniana externa, y sus funciones celulares son críticas para mantener la salud y la integridad de las células fotorreceptoras. Las alteraciones del EPR se observan en la RD, incluso en la forma inicial. Considerando estas características esenciales del EPR, es importante comprender el daño en las funciones de las barreras específicas de este epitelio y cómo estas lesiones pueden contribuir al desarrollo de la RD. Sin embargo, las modificaciones de la capa EPR y las regulaciones fisiopatológicas durante la RD aún no se comprenden.

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Los principales factores de riesgo de RD son la hiperglucemia, el estrés oxidativo, la hipertensión, la dislipidemia, la genética y el medio ambiente. Los niveles altos de glucosa inducen una producción excesiva de estrés oxidativo, promueven la peroxidación lipídica e inhiben la proliferación celular. Los tejidos oculares internos contienen una amplia gama de enzimas antioxidantes, incluyendo superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa (GPx). Cada una de estas enzimas requiere un metal o un semi-metal para su actividad y función (específicamente la GPx requiere selenio). La enzima antioxidante GPx pierde su actividad y antigenicidad en pacientes con diabetes, mientras que las enzimas responsables del ciclo redox de glutatión (GPx y glutatión reductasa) y la biosíntesis y degradación, se ven comprometidas. En este estudio hemos investigado en el EPR humano el papel del selenio frente el estrés oxidativo inducido por la glucosa y sus implicaciones en la actividad de la GPx. Para este fin, utilizamos un modelo de cultivo celular in vitro (línea celular HRPEsv), representativo del epitelio pigmentario retiniano humano, para examinar los mecanismos que regulan la actividad de la GPx y los efectos nocivos de la glucosa (ver Figura 4). Se han aplicado técnicas bioquímicas para estudiar los efectos de los suplementos de selenio y la hiperglucemia en las células del EPR. En vista de los resultados obtenidos, puede concluirse que la presencia de glucosa en los cultivos celulares no parece afectar los niveles de selenio, pero si afecta la actividad de las selenoproteínas. Curiosamente, la presencia de glucosa en las células conduce a una disminución en la actividad de la GPx, debido a la glicación de la enzima. Sin embargo, cuando el selenito se incorpora a las células de HRPEsv, actúa como un agente protector que evita que la proteína pierda su actividad.

Figura 4. Distribución celular de GPx3 en células HRPEsv obtenida mediante microscopía óptica, con tinción DAPI de micrografía de núcleos celulares (izquierda), micrografía marcada con Alexa 488 (centro) e imagen fusionada (derecha). Panel A: Control. Panel B: selenito 100 nM (77Se); Panel C: glucosa 20 mM; Panel D: 100 nM 77Se (pretratamiento) + glucosa 20 mM. Barra de escala 20 μm.

Por tanto, la suplementación con selenio en forma de selenito es capaz de mantener la actividad de la GPx, incluso después del estrés oxidativo crónico mediado por la glucosa, en las células del EPR. Este hecho puede tener implicaciones muy importantes en la gestión de la RD. Si la GPx permanece activa en condiciones de hiperglucemia, los niveles de estrés oxidativo pueden controlarse o revertirse. Así pues, la suplementación con selenio puede tener un papel protector en las células del EPR frente a los efectos perjudiciales y crónicos de la glucosa durante la retinopatía diabética. Para obtener información completa y detallada, consulte: Metallomics, 2017, doi: 10.1039/C7MT00209B.

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II. INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL II.I. MEDICINA REGENERATIVA DE LA SUPERFICIE OCULAR

Investigador principal:

Dr. Álvaro Meana Infiesta: Coordinador del Grupo e Investigador Principal. Doctor en Medicina. Investigador experto en trasplantes de tejidos y terapias avanzadas. Director del Centro Comunitario de tejidos del Principado de Asturias.

Equipo investigador:

Dña. Natalia Vázquez Moreno.

Dña. Iriana Zambrano Andazol.

Dña. Mairobi Persinal Medina.

D. Manuel Chacón Rodríguez.

PRESENTACIÓN En Oftalmología, los trasplantes de tejidos se realizan desde hace más de 50 años con un buen resultado clínico. Sin embargo, el número de tejidos provenientes de donaciones no es suficiente para la demanda clínica actual, la cual se espera que aumente en los próximos años debido a los mejores resultados refractivos que se están obteniendo con las nuevas técnicas de trasplante. Es por ello que la investigación en Oftalmología se dirige hacia el desarrollo de tejidos artificiales que suplan el actual déficit de donantes. En este sentido, las líneas de investigación de nuestro grupo van encaminadas al desarrollo de lamelas corneales anteriores y posteriores, así como de nuevos productos biotecnológicos de interés diagnóstico y/o terapéutico.

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MEDICINA REGENERATIVA Y TERAPIAS AVANZADAS DE LA SUPERFICIE OCULAR PROYECTO I MEDICINA REGENERATIVA CORNEAL. NUEVOS TRATAMIENTOS PARA EL DÉFICIT LIMBAR El décifit limbar o insuficiencia límbica es una enfermedad que puede causar ceguera y cuyo tratamiento con los trasplantes convencionales no tiene buen pronóstico. El trasplante de células limbares expandidas ex vivo sobre una matriz o soporte, es un tratamiento prometedor para restaurar el déficit limbar. Sin embargo, la mayoría de metodologías actuales utilizan suplementos xenogénicos para dicha expansión como por ejemplo el suero bovino fetal. Este hecho conlleva desventajas cuando se trata de aplicar este tipo de tratamientos en la práctica clínica, debido a la posibilidad de transmisión de patógenos de origen animal. Como consecuencia, las directrices reguladoras para el uso clínico de productos celulares pretenden reemplazar los suplementos xenogénicos, que no cumplen con las exigencias de las buenas prácticas de fabricación (GMP), por productos alogénicos obtenidos siguiendo las GMPs. En este contexto, el objetivo de nuestra unidad ha sido desarrollar un método de expansión de las células limbares en ausencia de suplementos xenogénicos, que cumpla con las actuales pautas regulatorias y que sea tan efectivo como la metodología de expansión actual. Para este propósito hemos desarrollado una nueva técnica basada en la tecnología PRGF-Endoret tanto para la expansión de células limbares, como para la creación de un scaffold que permita el crecimiento de dichas células. La metodología de cultivo desarrollada, no solo ha resultado ser más eficiente que las actuales (Riestra et al. 2017), sino que también ha demostrado su eficacia en un modelo animal de déficit limbar (datos pendientes de publicación) y además cumple con las actuales exigencias reguladoras dándonos la oportunidad de aplicar en la práctica clínica un tratamiento más eficiente y seguro para tratar a los pacientes con déficit limbar.

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PROYECTO II MEDICINA REGENERATIVA CORNEAL. DESARROLLO DE UN ENDOTELIO ARTIFICIAL El trasplante de córnea de donantes cadavéricos es la principal alternativa para el tratamiento de las disfunciones endoteliales. Sin embargo, este procedimiento está limitado por la escasez de córneas de donantes de alta calidad ya que solo el 3035% de las córneas son adecuadas para su uso en queratoplastias lamelares endoteliales, por lo que el desarrollo de lamelas endoteliales artificiales que suplan la necesidad actual de donantes se hace de vital interés. En este sentido, nuestra unidad ha desarrollado lamelas endoteliales artificiales creadas a partir de tejidos que se procesan en los bancos de tejidos y que actualmente no se utilizan en trasplantes: anillos esclerocorneales, sobrantes de queratoplastias penetrantes, para obtener células endoteliales corneales y colágeno tipo I, obtenido de hueso esponjoso humano, para obtener membranas de Descemet artificiales. Estas lamelas artificiales no solo han demostrado poder ser utilizadas con las actuales técnicas quirúrgicas, sino que también han demostrado su eficacia clínica en un modelo animal de disfunción endotelial (Vázquez et al. 2016), estando actualmente nuestra unidad centrada en transferir la metodología para cumplir con las GMPs y poder implementar estos resultados a la práctica clínica.

PROYECTO III MEDICINA REGENERATIVA OCULAR. BIOMATERIALES BASADOS EN GRAFENO El grafeno y sus derivados son biomateriales prometedores que, debido a sus propiedades físicas y electrónicas, han incrementado su interés en biomedicina. De todos ellos, el óxido de grafeno es el biomaterial más prometedor para su uso en aplicaciones biomédicas debido a su alta solubilidad en agua y solventes polares, a sus grupos funcionales oxigenados y a sus propiedades antibacterianas contra una gran variedad de microorganismos. En Oftalmología varias membranas biológicas son utilizadas comúnmente en cirugía o en técnicas de Ingeniería Tisular para el tratamiento de diferentes trastornos oculares. Debido a sus singulares propiedades, concretamente las propiedades antibacterianas, el desarrollo de membranas derivadas de óxido de grafeno podría ofrecer grandes ventajas para este tipo de aplicaciones.

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En esta línea de trabajo, nuestra unidad ha desarrollado y caracterizado una membrana de óxido de grafeno reducida para su uso en Medicina Regenerativa ocular, y ha estudiado su biocompatibilidad in vitro e in vivo y su genotoxicidad con diferentes tipos de células oculares humanas. De este modo, hemos probado que las membranas de óxido de grafeno permitieron el crecimiento de diferentes células oculares y que no indujeron inflamación, citotoxicidad o genotoxicidad a corto plazo. Estos resultados (publicación pendiente) indican que las membranas de óxido de grafeno podrían ser un candidato prometedor en Medicina Regenerativa para el tratamiento de diferentes patologías oculares.

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DESARROLLO DE NUEVOS PRODUCTOS PROYECTO IV BIOTINTAS HUMANAS PARA SU USO EN BIOIMPRESIÓN 3D Las tecnologías innovadoras como la impresión 3D o la fabricación aditiva se están transfiriendo actualmente al campo biomédico, permitiendo el desarrollo de estructuras complejas altamente controladas. Además, la bioimpresión 3D podría mitigar problemas actuales no resueltos en el desarrollo de órganos artificiales, como es el caso de la vascularización interna. Para este propósito, nuestra unidad colabora actualmente en el diseño y la fabricación de una impresora biológica 3D, centrándose en el control del proceso de bioimpresión y en el estudio de la compatibilidad celular de las biotintas de origen humano que se encuentran actualmente en desarrollo.

Estos estudios conducirán a la fabricación de una bioimpresora 3D que podría resolver los problemas actuales de escasez de donantes mediante la generación de estructuras vivas altamente complejas.

PROYECTO V ENSAYOS DE TOXICIDAD Y PERMEABILIDAD USANDO MODELOS TISULARES Los productos farmacéuticos de aplicación tópica en la córnea o la conjuntiva son el tratamiento de primera elección para los trastornos de la córnea. Sin embargo, su uso requiere de una caracterización previa de su efecto tóxico en la prueba de Draize. Esta prueba precisa del uso de modelos animales y, hasta la fecha, es la única metodología aceptada por todos los organismos reguladores. Siguiendo la Directiva Europea 2010/63/UE, que recomienda el desarrollo de métodos alternativos para el estudio toxicológico de productos farmacéuticos, nuestra unidad está desarrollando modelos de tejidos artificiales para ser utilizados en la caracterización del efecto tóxico de los productos farmacéuticos, que evitarían la necesidad de modelos animales, obteniendo resultados más reproducibles.

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III. INVESTIGACIÓN CLÍNICA III.I. SEGMENTO ANTERIOR Investigadores Principales:

Prof. Luis Fernández-Vega Sanz Licenciado en Medicina y Cirugía en la Universidad Autónoma de Madrid (1975). Especialista en Oftalmología (Madrid, 1977). Doctor en Medicina y cirugía (1979), recibiendo el Premio Extraordinario. Catedrático de Oftalmología de la Universidad de Oviedo (1983). Completó su formación con diversas estancias en el extranjero, habiendo tenido la oportunidad de trabajar con el Dr. Ramón Castroviejo. Jefe del servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Central de Asturias desde 1983. Es autor de más de 200 publicaciones en la especialidad, varios capítulos de libros, así como numerosas presentaciones a congresos nacionales e internacionales, habiendo dictado conferencias en gran parte de las universidades del país. Está en posesión de numerosos premios de la Especialidad, destacando entre ellos el Arruga y el Castroviejo. Es miembro de las Sociedades Oftalmológicas más importantes del mundo, habiendo sido Presidente de la Sociedad Española de Cirugía Ocular Implanto Refractiva, (SECOIR), desde 1996 hasta 2000 y de la que ahra es Presidente de Honor. En octubre de 2005 fue nombrado Académico de Número por la Academia Médico-Quirúrgica Española. Del 2011 al 2015 ha sido el Presidente de la Sociedad Española de Oftalmología.Director Médico del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega. Presidente de la Comisión Nacional de Oftalmología (2013- actualidad). Es miembro del Colegio Libre de Eméritos desde el año 2015

Dr. José F. Alfonso Sánchez Licenciado en Medicina y Cirugía en la Universidad Complutense de Madrid (1981). Doctorado en Medicina y Cirugía (Lectura de la Tesis Doctoral, 1987). Especialista en Oftalmología (1988). Profesor Titular de Oftalmología en la Universidad de Oviedo (1991). Autor de múltiples libros y publicaciones, así como de numerosas presentaciones en congresos nacionales e internacionales. Es el presidente actual de la Sociedad Española de Cirugía Ocular Implanto Refractiva (SECOIR), así como miembro de las Sociedades Oftalmológicas nacionales e internacionales más importantes. Premio Castroviejo 2016. Coordinador de investigación clínica y jefe de la Unidad de Cirugía de Córnea y Cristalino en el Instituto Oftalmológico Fernández- Vega.

Dr. Jesús M. Merayo Lloves Director del IUFV. Doctor en Medicina y Médico Especialista en Oftalmología. Alta especialidad (Fellowship) en Inmunología Ocular y Uveítis (Universidad de Harvard, USA) y Cirugía Refractiva (FOSCAL-UNAB, Colombia). Diplomatura en Óptica y Optometría (USP-CEU, Madrid) y Máster en Dirección de Empresas (EAP. Madrid). Investigador experto en superficie e inflamación ocular. Tiene más de 130 publicaciones y un índice H 19. El Dr. Merayo, es Profesor Titular de Oftalmología (acreditado para Catedrático) de la Universidad de Oviedo.

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ENSAYOS CLÍNICOS: 1. AVX012 CT001. “Fase II. A phase I/II, double-blind, placebo-controlled study assessing the safety and efficacy of AVX-012 ophthalmic solution in subjects with mild-to-moderate dry eye syndrome” IP Dr. Jesús Merayo 2. SYL1001 IV (S33E1601): “ A double-masked study of SYL1001 in patients with moderate to severe dry eye disease (DED)” IP Dr. Jesús Merayo 3. Study MC2-03-C1- PADciclo: “a PHASE II, multicenter, randomized, double-masked, 4 parallel arms, controlled 6 month trial designed to evaluate the safety and efficacy of PAD Ciclosporin ( CsA 0,06% and 0,03%) ophthalmic dispersion administered once daily in combination with lubricant therapy and a 3 month post-treatment safety follow up in moderate to severe dry eye patients”. IP Dr. Jesús Merayo

III.II. RETINA Investigadores Principales:

Dr. Álvaro Fernández-Vega Sanz Licenciado en Medicina y Cirugía en la Universidad Autónoma de Madrid (1982). Superespecialidad en Retina y Vítreo en el Centro Médico de San Juan de Puerto Rico y en el Eye Foundation, Kansas City, USA (1988-1989). Es miembro de las Sociedades Oftalmológicas más importantes, nacionales e internacionales, tales como la Sociedad Española de Oftalmología, la Schepens International Society of Retina o la American Academy of Ophthalmology.

Dra. Beatriz Fernández-Vega Sanz Licenciada en Medicina y cirugía por la Universidad de Oviedo. 1986. Especialista en oftalmología. Programa de doctorado de investigación en del departamento de Biología y morfología celular de la Universidad de Oviedo: bases morfologías y funcionales de la neurología clínica con suficiencia investigadora.Súper especialidad en retina y vítreo en el Instituto Oftalmológico Fernández-Vega. Miembro de la Sociedad Española de Oftalmología, Sociedad Italiana de Oftalmología y Sociedad Española de Retina y Vítreo. Participa como subinvestigadora en diversos estudios multicentricos. Autora de múltiples trabajos y publicaciones en revistas médicas nacionales e internacionales.

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ENSAYOS CLÍNICOS: 1. Phase III . Alcon . Harrier .RTH258-C002 . “A Two-Year, ramdomized, Dobule-Masked, Multicenter, Two-Arm Study comparing the efficacy and safety of RTH258 6 mg Versus Aflibercept in subjects with neovascular age-related macular degeneration”. IP: Álvaro Fernández-Vega Sanz 2. Phase III Bayer. Aries . “Managing neovascular age-related macular degeneration (nAMD) over 2 years with a treat and extend regimen of 2 mg intravitreal (IVT) aflibercept- a randomized, open-label, active-controlled, parallel-group phase IV/IIIb study”. IP: Álvaro FernándezVega Sanz 3. Phase IV. Bayer. Centera. “A multicenter, single-arm, interventional phase 4 study to evaluate a treat and extend regimen of intravitreal aflibercept for treatment of macular edema secondary to central retinal vein occlusion”. IP: Álvaro Fernández-Vega Sanz 4. Atlantic A randomized, double-masked, Sham-controlled Phase 4 Estudy on the Efficacy, safety and tolerability of intravitreal Aflibercept Monotherapy compared to Aflibercept with Adjunctive Photodynamic Therapy in patients with Polypoidal Choroidal Vasculopathy. IP: Álvaro Fernández-Vega Sanz

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ÁREA DE DOCENCIA

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La actividad clínica y de investigación del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega genera una alta capacidad docente, que se materializa en los estudios de grado y post-grado realizados en el Instituto Oftalmológico Fernández-Vega, la Fundación de Investigación Oftalmológica, Instituto Universitario Fernández-Vega, en colaboración con la Universidad de Oviedo y otras Instituciones Académicas. El objetivo final es la formación de investigadores profesionales de la oftalmología y ciencias de la visión, altamente cualificados. Aunque somos conscientes del coste que conlleva la formación, desde la FIO, se apuesta de forma estratégica por ella, ya que es la clave para mantener el cuidado de los pacientes y la actividad investigadora en niveles de excelencia. Coordinadora de Docencia: Begoña Baamonde Arbaiza

I. ESTUDIOS DE GRADO Cursan prácticas alumnos de la Asignatura de Oftalmología de la Facultad de Medicina, dentro de las Asignaturas Proyecto I, Proyecto II y Proyecto III, así como en la especialidad de Oftalmología. Alumnos Asignatura Proyecto I de Oftalmología Tutor de la Asignatura: Dr. Jesús Merayo Lloves Dña. Marta Martín Vélez Dña. Natalia Arganza Patallo Dña. Carmen Viñes Collada Dña. Marina Arias Sánchez

Alumnos Asignatura Proyecto II de Oftalmología Tutor de la Asignatura: Jesús Merayo Lloves Dña. Claudia Solar Chamarro Dña. Mónica Suárez Pizarro Dña. Nerea Tamés García Dña. Irene Carretero González Dña. Julia Pérez Prada

Alumnos de 3er curso del grado de Medicina Dña. Lucía Moreno Fernández- Tutor: Dr. Tomás Parra Rodríguez

Alumnos de 5º curso del grado de Medicina Los alumnos de la Asignatura de Oftalmología, procedentes de la Universidad de Oviedo, que han realizado prácticas de Medicina en el Instituto Oftalmológico Fernández- Vega, bajo la supervisión del Dr. José F. Alfonso Sánchez y el Dr. Jesús Merayo Lloves, durante el curso lectivo 2017- 2018 son los siguientes: D.Rubén Díaz Díaz, Dña. Valeria de Gobbi, Dña. Isabel Martínez Burgos, D. Ovidio José Rodríguez Fernández, D. Álvaro Vilarejo Pérez, Dña. Paula Díaz Fernández, Dña. Tania González Martínez, Dña. Clara Mattner, Dña. Beatriz Rodríguez, D.

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Alejandro Vázquez González, D. David Fernández Fernández, Dña. Noelia Mora Castelao, Dña. Carla Rodríguez de la Torre González, D. Andrea Visalli, Dña. María Covadonga Álvarez Fernández, D. Pablo Flores Crespo, D. Samuel González- Pola Yuncal, Dña. Andrea María Moreno González, D. Luis Romero Rosal, Dña. Belén Álvarez García- Rovés, D. Antonio Menéndez Lobo, D. Juan Ramón del Olmo Díaz, D. Álvaro Romero Suáre, D. Eduardo Berville Aldana, Dña. Carmen Alonso Llada, Dña. Cristina Fuente Díaz, Dña. Cristina González Álvarez, D. Raúl Ptaszynski Lanza, Dña. Maria Cruz ÁlvarezBuylla Puente, D. Iván García Díaz, D. Oihan Loidi Lázaro- Carrasco, Dña. Lucía Pérez Suárez, Dña. Isabel Fanego, Dña. Helene André, Dña. Ana García Fuentes, Dña. Jeanne Lara Hirt, Dña. María Rodríguez Alonso, Dña. Ana Rubio Granda, Dña. María Elia Asensi Díaz, Dña. Sara García Gómez, Dña. Andrea Leonardi, Dña. Lavirianita Parisi, D. Luis Javier Segurola Escribano, Dña. Marina Bernal Palacios, D. Alfonso Sánchez Gutiérrez, D. Diego López Martínez, Dña. Sara Rodríguez Arboleya, D. Pablo Solís Sánchez, Dña. Verónica Álvarez García, Dña. Alejandra Martín Rosique, D. José Rodríguez Castro, Dña. Giulia Vatteroni.

De igual modo, realizaron el Trabajos Fin de Grado de Medicina, dirigidos por el Dr. Jesús Merayo Lloves los alumnos: Dña. Marta Pérez Alba D. Manuel Rodríguez Iglesias D. Antonio Meneses Gutiérrez D. Luis Iglesias Gutiérrez- Cecchini D. Pablo M. Fernández Corredoira Dña. Tanya Fernández Fernández D. Javier Fernández González- Cuevas

Además de la formación a los futuros médicos en oftalmología, el IOFV y la FIO acogen la asignatura de “Prácticas de Empresa” de los grados de Biología, Química y Matemáticas, así como Ingeniería Mecánica de la Universidad de Oviedo. D.Iván Menéndez Valle: prácticas de empresa, Biología Tutor: Dña. Claudia Núñez Álvarez D. Manuel Chacón Rodríguez: prácticas de empresa, Biología Tutor: Dña. Claudia Núñez Álvarez Dña. Sandra María Baizán López: prácticas de empresa, Química Tutor: Dr. Héctor González Iglesias D. Pelayo Viescas Álvarez: prácticas de empresa, Ingeniería Mecánica Tutor: D. Luis A. Machín Gutiérrez Dña. Rebeca Teruelo Díaz: prácticas de empresa, Matemáticas Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves

La alumna Dña. Guía Prieto Fernández, procedente de la Universidad de Valladolid, realizó prácticas de Optometría bajo la tutoría de D. Javier Lozano Sanroma

También realizaron con nosotros el trabajo Fin de Grado en Biología los alumnos: Dña. Elena Reiriz Martínez Director: Dr. Luis Quirós e Dr. Ignacio Alcalde Domínguez D. Bruno Rodríguez Meana Director: Dr. Ignacio Alcalde Domínguez y Dr. Rafael Cernuda

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Por otra parte, realizaron con nosotros su trabajo fin de máster: * Máster en Análisis Químico, Bioquímico y Estructural, Departamento de Química Física y Analítica Dña. Lorena Olivares Peláez. Directores Trabajo Fin de Máster: Dr. Héctor González Iglesias y Dra. Montserrat García Díaz Dña. Eva Valencia Agudo Directores: Dr. Héctor González Iglesias y Prof. Rosario Pereiro García Dña. Ana Lores Padín Directores: Dr. Héctor González Iglesias y Dra. Beatriz Fernández García * Máster en Biomedicina y Oncología Molecular Dña. Helena Ordiales Trabanco Director: Dr. Jesús Merayo Lloves y Dr. Ignacio Alcalde Domínguez

OTROS: ROTACIONES INTERNACIONALES Dña. Mª Soledad Domínguez - Instituto Zaldívar (Argentina) Rotación en la Unidad de Cirugía de Córnea y Cristalino Tutor: Dr. José F. Alfonso Sánchez

Dña. Angélica Vieira- Hospital Santa María da Feira (Portugal) Rotación en la Unidad de Cirugía de Córnea y Cristalino Tutor: Dr. José F. Alfonso Sánchez

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II. ESTUDIOS DE POSTGRADO II.I. TÍTULOS OFICIALES II.I.I.PROGRAMA DE DOCTORADO Alumnos del Programa de Doctorado en Medicina D.Dagoberto Almanzar Brito (República Dominicana), D. Virgilio Galvis Ramírez (Colombia), D. Guilherme Hermeto Ferrara (Brasil), D. Carlos Lisa Fernández, D. Miguel Naveiras Torres-Quiroga, D. Alejandro Tello Hernández (Colombia), D. Jorge Eugenio Valdez García (México), D. Tomás Villacampa y Dña. Raquel Salazar Méndez.

Alumnos del Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud Línea de Investigación en Oftalmología y Ciencias de la Visión D. Andrés Fernández-Vega Cueto-Felgueroso, D. Álvaro Fernández-Vega Sanz, D. Álvaro Fernández-Vega González, D. Carlos A. Rodríguez Barrientos, D. Omar González González, Dña. Almudena Íñigo Portugués, Dña. Natalia Vázquez Moreno, Dña. Claudia Núñez Álvarez, Dña. Mairobi Persinal, Dña. Carlota Suárez Barrio, Dña. Susy Pachon Cunha, D. José Ignacio Blázquez García, D. Pedro Pablo Rodríguez Calvo, Dña. Silvia Berisa Prado, Dña. Nancy Jurado Guano.

Coordinador en la Comisión Académica de la Línea de Investigación de Oftalmología y Ciencias de la Visión: Dr. Jesús Merayo Lloves Miembros de la línea de investigación y directores de tesis: Coordinador: Dr. Jesús Merayo Lloves Profesores: Prof. Luis Fernández-Vega, Dr. José F. Alfonso Sánchez, Prof. Neville Osborne, Dra. Begoña Baamonde Arbaiza, Dr. Álvaro Meana Infiesta, Dr. Luis M. Quirós Fernández.

Premio Extraordinario De Doctorado Curso 2015-2016 El Dr. Luis Fernández-Vega Cueto-Felgueroso ha recibido, este año, el Premio Extraordinario de Doctorado curso 20152016 por su investigación sobre queratocono. Con esta tesis, es el primer miembro de la quinta generación de la familia de oftalmólogos que se ha doctorado en Medicina. Este título le ha permitido sumarse al equipo investigador de la FIO.

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TESIS DEFENDIDAS 24 de mayo, “Catarata Secundaria al Implante de Lente Intraocular Fáquica (ICL) en Cámara Porterior”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Dagoberto de Jesús Almánzar Brito TRIBUNAL: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. Ignacio Jiménez-Alfaro Morote (Universidad Complutense de Madrid), Secretario, Dr. Juan José Pérez Santoja (Univ. de Alicante), Vocal. Director de Tesis: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Co-director de tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dra. Begoña Baamonde Arbaiza

2 de junio, “Corrección del Queratocono con Segmentos Intracorneales Tipo Ferrara: Estrategia personalizada para su implante”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Carlos Lisa Fernández TRIBUNAL: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. David José Galarreta Mira (IOBA), Secretario; Dra. Cristina Peris Martínez (Fundación Oftalmológica Mediterráneo), Vocal. Director de Tesis: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo) Co-director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Universidad de Oviedo)

16 de junio, “Queratoplastia endotelial de membrana de Descemet asociada a cirugía de catarata” Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Miguel Naveiras Torres- Quiroga TRIBUNAL: Dr. Gregorio Garrido Cantarero (Organización Nacional de Trasplantes), Presidente; Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Universidad de Oviedo), Secretaria; Dr. Francisco Arnalich Montiel (Vissum), Vocal. Director y Tutor de Tesis: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo) Co-director de Tesis y Tutor: Dr. Álvaro Meana Infiesta (Centro de Trasplantes y Tejidos)

26 de junio, “Análisis de Resultados de la Implantación de Anillos de Ferrara en Pacientes con Queratocono en Brasil” Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Guilherme Hermeto Ferrara de Almeida Cunha TRIBUNAL: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. Álvaro Meana Infiesta (Fundación de Investigación Oftalmológica/ Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias), Secretario; Dr. David José Galarreta Mira (IOBA), Vocal. Director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo)

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26 de junio, “El Efecto del Espesor Corneal en la Cirugía Foto-Refractiva”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Jorge Eugenio Valdez García TRIBUNAL: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. Álvaro Meana Infiesta (Fundación de Investigación Oftalmológica/ Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias), Secretario; Dr. David José Galarreta Mira (IOBA), Vocal. Director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo)

6 de julio, “Análisis de la Eficiencia de una Metodología de Aprendizaje por Objetivos en la Formación Médica Postgraduada para el Acceso a la Especialización”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Tomás Villacampa Castro Director de Tesis: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz (Universidad de Oviedo)

29 de septiembre, “Lentes Intraoculares Fáquicos de Apoyo en Iris” Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Alejandro Tello Hernández. TRIBUNAL: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Presidente; Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Universidad de Oviedo), Presidenta Suplente; Dr. Radhamés Hernández Mejía (Universidad de Oviedo), Secretario Director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo)

II.I.II. MASTER OFICIAL EN NEUROCIENCIAS Los profesores e investigadores del IUFV colaboran con la Asignatura de Innovación y trasferencia tecnológica en Neurociencias. Coordinador de la Asignatura: Dr. Jesús M. Merayo Lloves Profesores: Dra. Susana del Olmo Aguado, Dr. Héctor González Iglesias, Dr. Luis Quirós Fernández, Dra. Beatriz García Fernández, Dr. Gorka Orive, Dr. Sabino Padilla, Dr. Ignacio Alcalde Domínguez.

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II.II. TÍTULOS PROPIOS II.II.I. MÁSTER Máster en Superficie Ocular, Córnea, Cristalino y Cirugía Aditiva. Máster profesionalizador clínico y de investigación (equivalente a los fellowship en el sistema de E.E.U.U.) que pretende dar una alta especialización al oftalmólogo en la investigación traslacional, prevención, diagnóstico y tratamiento médico quirúrgico en el área de la superficie ocular, córnea, cristalino y cirugía refractiva. El objetivo final es que el oftalmólogo sea autosuficiente en el manejo de la patología de la subespecialidad. Este máster está destinado a oftalmólogos con interés en la sub-especialidad de la Superficie Ocular, Córnea, Cristalino y Cirugía Refractiva con vocación investigadora y docente. Alumnos del Máster: Dña. Belén Alfonso Bartolozzi Coordinadores: Dr. José F. Alfonso Sánchez y Dr. Jesús Merayo Lloves

Máster en Retina y Vítreo. Máster profesionalizador clínico y de investigación (equivalente a los fellowship del sistema de EE.UU.) que pretende subespecializar al oftalmólogo en la investigación traslacional, prevención, diagnóstico y tratamiento médico quirúrgico en el área de vítreo-retina. El objetivo final es que el oftalmólogo sea autosuficiente en el manejo de la patología de la subespecialidad. Alumno del Máster: D.Carlos Robayo Esper Coordinador: Dr. Álvaro Fernández-Vega Sanz y Prof. Luis Fernández-Vega Sanz

Máster en Glaucoma. Máster profesionalizador clínico y de investigación (equivalente a los fellowship del sistema de EE.UU.) que pretende subespecializar al oftalmólogo en la investigación traslacional, prevención, diagnóstico y tratamiento médico quirúrgico en el área de glaucoma. El objetivo final es que el oftalmólogo sea autosuficiente en el manejo de la patología de la subespecialidad. Alumno del Máster: Dña. Susy Pachon Cunha Coordinador: Dr. Pedro Pablo Rodríguez Calvo y Prof. Luis Fernández-Vega Sanz

Máster en Optometría Clínica. Máster profesionalizador clínico y de investigación (equivalente a los fellowship de EEUU) que pretende subespecializar al Óptico-Optometrista para que pueda integrarse en equipos multidisciplinares de las clínicas oftalmológicas o departamentos oftalmológicos.

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El objetivo final es que el óptico–optometrista sea autosuficiente en la aplicación de medidas optométricas como ayuda al manejo integral del paciente oftalmológico y que pueda desarrollar la aplicación del método científico de la subespecialidad. Está destinado a ópticos-optometristas con interés en la optometría clínica y con vocación investigadora y docente. Alumnos del Máster: Dña. Guía Prieto Fernández Dña. Laura Cerqueira Comesaña Dña. Deborah Bagur González D.Pedro Estevez Fernández D.Juan Francisco Queiruga Piñero Coordinadores: D. Javier Lozano Sanroma y Dr. Jesús Merayo Lloves

Máster en Enfermería Oftalmológica. Máster profesionalizador clínico y de investigación (equivalente a los fellowship de EEUU) que pretende subespecializar al DUE (Diplomado Universitario en Enfermería) para que pueda integrarse en equipos multidisciplinares de las clínicas oftalmológicas o departamentos oftalmológicos. El objetivo final es que los DUES sean autosuficientes en la aplicación de conocimientos oftalmológicos como ayuda al manejo integral del paciente oftalmológico dentro y fuera del quirófano, y que pueda desarrollar la aplicación del método científico a la subespecialidad. Alumnos del Máster: Dña. Natalia Rodríguez Fernández Coordinadores: D. Avelino Ojanguren Fernández y Dr. Jesús Merayo Lloves

Máster en Terapias Avanzadas y Medicina Regenerativa. El Máster tiene una duración de 9 meses organizado con un total de 60 créditos ECTS. MÓDULO 1: Marco regulatorio, bioseguridad y control de calidad en ATMP MÓDULO 2: Metodología básica de los cultivos celulares y las técnicas de terapia génica, terapia celular e ingeniería tisular MÓDULO 3: Implicaciones de las ATMP en los modelos de negocio, limitaciones éticas y protocolos de investigación y transferencia tecnológica. MÓDULO 4: Trabajo de investigación Al finalizar del Máster el alumno deberá ser capaz de: Conocer el marco regulatorio europeo y nacional en el área de terapias avanzadas “advanced therapy medicinal products (ATMP), conocer las buenas prácticas de laboratorio, bioseguridad y riesgos en ATMP, y control de calidad en ATMP. Conocer la metodología básica de los cultivos celulares y las técnicas de terapia génica, terapia celular e ingeniería tisular Conocer las implicaciones de las ATMP en los modelos negocio, limitaciones éticas y protocolos de investigación y transferencia tecnológica Saber realizar un proyecto y trabajo de investigación en ATMP Alumnos del Máster: Dr. Eugenio Ignacio Alcalde Domínguez Coordinadores: Dr. Álvaro Meana Infiesta y Dr. Jesús Merayo Lloves

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II.II.II. EXPERTO UNIVERSITARIO Curso de Experto Universitario en Cirugía Aditiva de la Córnea. Curso de experto universitario que pretende formar al oftalmólogo experto en córnea y cirugía del segmento anterior en las técnicas de cirugía aditiva de la córnea para la corrección ortopédica y refractiva de las ectasias corneales (queratocono, degeneración marginal pelúcida de la córnea, ectasias iatrogénica, traumática y otras) Además, el oftalmólogo, podrá formarse en investigación traslacional en queratocono y técnicas de cirugía aditiva de la córnea. El objetivo final es que el oftalmólogo sea autosuficiente en el manejo de la patología susceptible de ser tratada con cirugía aditiva de la córnea. Alumnos del curso: Dña. Olaia Guergué de Cerio D. Carlos Plaza Laguardia Coordinadores: Dr. José F. Alfonso Sánchez y Dr. Jesús Merayo Lloves

Curso de Experto Universitario en Lentes Fáquicas epicapsulares. Curso de experto universitario que pretende formar al oftalmólogo experto en córnea y cirugía de lentes fáquicas epicapsulares. Alumnos del curso: Dña. Sofía Almagro Sotelo D. Carlos Plaza Laguardia D. Carlos Rodríguez Balsera Dña. Marta Álvarez Coronado Coordinadores: Dr. José F. Alfonso Sánchez y Dr. Carlos Lisa Fernández

Curso de Experto Universitario en inmunología ocular y uveítis. Curso de experto universitario que pretende formar al oftalmólogo experto en el diagnóstico y manejo de la patología inmunológica y uveítis. Alumnos del curso: Dña. Belén Alfonso Bartolozzi D. Carlos Plaza Laguardia Coordinadores: Dr. Jesús Merayo Lloves

Curso de Experto Universitario en donación, extracción, manipulación y gestión de tejidos oculares. Curso de experto universitario que pretende formar al oftalmólogo experto en Donación, Extracción, Manipulación y gestión de Tejidos Oculares. Alumnos del curso: D.Andrés Fernández-Vega Cueto-Felgueroso Coordinadores: Dr. Jesús Merayo Lloves

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II.II.III. PROGRAMA DE FORMACIÓN CONTINUADA EN CIENCIAS DE LA VISIÓN El objetivo de este programa es acreditar la formación continuada en oftalmología y ciencias de la visión en la Universidad de Oviedo. Esta actividad cuenta con el patrocinio de los laboratorios ALCON y THÉA Todos los oftalmólogos del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega son habitualmente matriculados en este programa y algunos de los médicos residentes del Hospital Central de Asturias.

Asignaturas del Programa de Formación Continuada en Ciencias de la Visión 1. Seminarios de Investigación.

Coordinador de la Asignatura: Dr. Ignacio Alcalde Domínguez • “Estudio de las Aplicaciones Biomédicas de Nanopartículas de Diversa Naturaleza”. 2 de febrero. Ponente: Sara González Fernández (Departamento de Biología Funcional- Universidad de Oviedo) • “Tecnologías de Imagen Óptica y Modelos Bio-optomecánicos para Diagnóstico y Tratamiento Personalizado”. 16 de febrero. Ponente: Andrés de la Hoz Durán (Laboratorio de Biofotónica y Óptia Visual- Instituto de Óptica, CSIC). • “Bacterial keratitis update”. 9 de marzo. Frank Larkin (Moorfields Eye Hospital). • “Exosomas en Queratocono: Interés Fisiológico y Diagnóstico”. 15 de marzo. Ponente: Víctor Lozano Iturbe (Departamento de Biología Funcional- Universidad de Oviedo) • “Importancia del Estrés Oxidativo en el Entorno Celular”. 23 de marzo. Ponente: David Hevia Sánchez (Bioquochem, S.L.) • “Targeting microglia for the Treatment of Retinal Degenerative Diseases”. 20 de abril. Ponente: António Francisco Rosa Gomes Ambrósio (Institute for Biomedical Imaging and Life Sciences, Faculty of Medicine- University of Coimbra) • “Genetic, Epigenetic and Cellular Strategies in Human Disease and Aging”. 23 de mayo. Ponente: Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Salk Institute, La Jolla- California) • “Strategies for Improving Corneal Graft Survival”. 23 de mayo. Ponente: Vito Romano (Moorfields Eye Hospital, Londres) • “Corneal Tissue Engineering”. 23 de mayo. Ponente: Hannah Lewis (University of Liverpool) • “Sonocéutica Aplicada al Envejecimiento Activo”. 1 de junio. Ponente: Javier Otero (Investigación y Desarrollo Theel) • “Glicosaminoglicanos y Desarrollo de Biofilms”. 8 de junio. Ponente: Carla I. Martín Cueto (Universidad de Oviedo) • “Matriz Extracelular”. 14 de junio. Ponentes: Manuel Rodríguez Iglesias, Antonio Meneses Gutiérrez y Luis I. Gutiérrez-Cecchini (Universidad de Oviedo) • “Evaluación cognitiva mediante técnicas derivadas de la electroencefalografía (EEG) en pacientes con Esclerosis Múltiple”. 6 de julio. Ponente: Alejandro Galvao (Laboratorio de Neurociencia Humana. Universidad Loyola Andalucía). • “Las células ganglionares fotorreceptoras melanopsínicas y sus múltiples funciones”. 13 de julio. Ponente: José Manuel García Fernández (Departamento de Morfología y Biología Celular. Universidad de Oviedo). • “Tratamiento del estrés a través de la neuroestimulación del nervio vago”. 26 de octubre. Ponente: Miguel López (Walden Medical) • “La anatomía Patológica en la era de las ciencias ómicas”. 14 de diciembre. Ponente: Iván Fernández Vega (Banco de Tejidos Neurológicos del Principado de Asturias – HUCA, Universidad de Oviedo)

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2. Sesiones Clínicas

Coordinador de la Asignatura: Dr. José F. Alfonso Sánchez. • “Cirugía de Córnea y Cristalino. 10 Ideas para este Año. Coloquio, Parte II”.30 de enero. Ponente: José F. Alfonso Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Cirugía de Córnea y Cristalino. 10 Ideas para este Año. Coloquio, Parte III”.6 de febrero. Ponente: José F. Alfonso Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Cirugía de Córnea y Cristalino. 10 Ideas para este Año. Coloquio, Parte IV”.13 de febrero. Ponente: José F. Alfonso Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Cirugía de Glaucoma. 10 Ideas para este Año. Coloquio”.6 de marzo. Ponente: Pedro Pablo Rodríguez Calvo. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Cirugía de Retina. 10 Ideas para este Año. Coloquio”.20 de marzo. Ponente: Eva Villota Deleu. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Fondo de Ojo Miópico”. 3 de abril. Ponente: Álvaro Fernández-Vega Sanz. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Perspectivas Futuras en Tratamiento de la Patología Retiniana”. 10 de abril. Ponente: Eva Villota Deleu. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Conjuntivitis Adenovírica e Infiltrados Subepiteliales”. 24 de abril. Ponentes: Silvia Berisa Prado y Mariano Yllera Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Cirugía de la Presbicia: Opciones en el Cristalino”. 8 de mayo. Ponente: José F. Alfonso Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Casos de Oculoplastia”. 15 de mayo. Ponente: Javier Fernández-Vega Sanz. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Trasplante de la Membrana de Bowman”. 22 de mayo. Ponente: Miguel Naveiras Torres-Quiroga. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Dos Casos Clínicos Interesantes”. 29 de mayo. Ponente: José Ignacio Blázquez García. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Orientación Quirúrgica Post-Queratotomía Radial”. 12 de junio. Ponente: José F. Alfonso Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Casos Clínicos”. 26 de junio. Ponente: Álvaro Fernández-Vega González. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Casos Clínicos II”. 3 de julio. Ponente: Álvaro Fernández-Vega González. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “E>Eye Tecnología IRPL para Tratamiento de la Superficie Ocular en Casos de Disfunción de Glándula de Meibomio”. 10 de julio. Ponentes: Filiberto Rosado y Santiago de Diego (Equipsa, S.A.) • “Rotura Capsular y Lentes Multifocales”. 23 de octubre. Ponente: José F. Alfonso (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Manejo del Fracaso de la Cirugía Filtrante del Glaucoma”. 6 de noviembre. Ignacio Rodríguez Uña (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Protocolos”. 20 de noviembre. Ponente: Jesús Merayo Lloves (Instituto Universitario Fernández- Vega) • “Coloquio sobre lentes multifocales, indicaciones y estrategias de seguimiento”. 4 de diciembre. Ponente: José Fernando Alfonso Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega) • “Nuevas Lentes Multifocales”. 18 de diciembre. Ponente: José Ignacio Blázquez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega)

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3. Sesiones Bibliográficas

Coordinador de la Asignatura: D. Omar González González • “Autologous Method for ExVivo Expansion of Human Limbal Epithelial Progenitor Cells Based on Plasma Rich in Growth Factors Technology”. 25 de enero. Ponente: Ana C. Riestra Ayora. Instituto Universitario Fernández-Vega • “Spanish Experience as a Leading Country: What Kind of Measures were taken? 22 de febrero.Ponente: Álvaro Meana Infiesta. Instituto Universitario Fernández-Vega • “Neurosurface”. 29 de marzo. Ponente: Ignacio Alcalde Domínguez. Instituto Universitario Fernández-Vega • “Cambios Morfo-Funcionales durante la Regeneración Nerviosa Corneal tras PRK”. 17 de mayo. Ponentes: Federico Bech y Omar González. Instituto Universitario Fernández-Vega • “Fuerza Muscular”. 27 de septiembre. Ponente: José Patricio López- Jaramillo (Fundación Oftalmológica de Santander- FOSCAL, Colombia) • “Queratocono (Biomecánica y corrección)”. 18 de octubre. Ponente: César Carriazo (Clínica Carriazo, Colombia) • “Three-year outcomes in a randomized single- blind controlled trial of intravitreal Ranibizumab and oral Supplementation with Docosahexaenoic acid an antioxidants for diabetic macular edema”. 27 de noviembre. Ponente: María Lafuente (Hospital Meseguer de Murcia)

5. Sesiones de Actualización

Coordinador de la Asignatura: Dra. Beatriz García Fernández. • “Trasplante de Progenitores Hamtopoyéticos”. 9 de febrero. Ponente: José García Gala (Servicio de Hematología, HUCA) • “Microarrays”. 17 de febrero. Ponente: Miguel Alaminos (Universidad de Granada) • “3D Bioprinting”. 20 de febrero. Ponente: José Luis Jorcano (Universidad Carlos III) • “iPS”. 2 de marzo. Ponente: José María Pérez Freije (Dpto. Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Oviedo) • “Creación de EBTs y Planificación de Negocio”. 6 de marzo. Ponente: Belén Flecha Sors (Centro Europeo de Empresas e Innovación (CEEI)) • “Planificación Económico-Financiera y Fuentes de Financiación”. 20 de marzo. Ponente: Verónica Álvarez (Centro Europeo de Empresas e Innovación (CEEI)) • “Aproximación Terapéutica a la Patología de la Retina”. 31 de marzo. Ponente: Eva Villota Deleu (Instituto Universitario Fernández-Vega) • “Aproximación Terapéutica a las Patologías de la Córnea y del Cristalino”. 7 de abril. José F. Alfonso Sánchez (Instituto Universitario Fernández-Vega) • “Edición Genética: la Revolución CRISPR”. 26 de abril. Ponente: Clea Bárcena Fernández (Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias) • “Poliméricos Bioactivos para la Liberación Localizada y Controlada de Medicamentos. Una Aproximación Biomimética de Sistemas Autoorganizados”. 3 de mayo. Ponente: Julio San Román (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)) • “Células Madre Mesenquimales en Ingeniería Tisular y Medicina Regenerativa”. 18 de mayo. José Antonio Andrades (Universidad de Málaga) • “Tratamiento de la Insuficiencia Límibica con Epitelio cultivado. Resultados del Trasplante Experimental”. 13 de noviembre. Ponente: Álvaro Meana Infiesta (Instituto Universitario Fernández- Vega) • “Coloquio sobre lentes multifocales, indicaciones y estrategias de seguimiento”. 11 de diciembre. Ponente: José Fernando Alfonso Sánchez. (Instituto Oftalmológico Fernández- Vega)

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6. Seminarios Regionales de Oftalmología.

Coordinadora de la Asignatura: Dra. Begoña Baamonde Arbaiza.

Estos seminarios son organizados por la Cátedra de Oftalmología de la Universidad de Oviedo y el Servicio de Oftalmología del HUCA. 8 de abril 2017 Conferencia “Terapia Regenerativa: membrana amniótica y expansión celular”. Dres. J.M. Herreras, M. López Paniagua y S. Galindo de la Rosa Comunicaciones “Qué hacer cuando la vía lagrimal está totalmente impracticable”. Dres. J. Junceda, E. Suárez, V. dos Santos y A. Diez Lage “Retinopatia por eclipse solar hallazgos mediante angio-OCT y En-Face”. Dres. G. Pérez Carro, R. Martínez y T. Díaz Luengo. 3 de junio 2017 Conferencia “Cuáles son los factores que pueden inducir DR en el pseudofaco”. Prof. A. Piñero Comunicaciones “Dos causas infrecuentes de papiledema en la infancia”. Dras. R. Corzo, C. Junceda, P. Rozas y S. Macias “Sindrome de SUSAC”. Dres. L. Fernández Díaz, JM. Ruiz Llames y L. Pérez Belmonte 21 de octubre 2017 Conferencia “Diagnóstico por imagen de las lesiones melanociticas coroideas”. Dra. J. Bañuelos Comunicaciones “A propósito de un caso de sindromede Vogt-Koyanagi-Harada unilateral”. Dres. J Ruiz Llames, RM. Sánchez Avila y M. Colunga “Hallazgos oftalmológicos en la cistinosis una serie de casos”. Dras. M. Fernández García, M. Álvarez Coronado, C. Costales y P. Rozas 16 de diciembre 2017 Conferencia “La patología ocular en la pintura a través de la historia clínica oftalmológica”. Dra. C. Fernández Jacob Comunicaciones “Síndrome de Wyburn-Manson cuando un hallazgo casual, puede ser vital”. Dres. C. Rodríguez Balsera y C. Burgueño Montañes “Agujeros negros en la interpretación de la OCT macular”. Dres. A. Garcia Alonso, M. Fonolla Gil y M. Álvarez Coronado

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6. Curso Monográfico de Oftalmología V Curso de Actualización en Retina y Vítreo Oviedo, 19 y 20 de mayo de 2017 Director: Dr. Álvaro Fernández- Vega

7. Congreso Internacional Elemental and Molecular Mass Spectrometry-based technologies to study zinc and its proteome Oviedo, 3 a 7 de Abril de 2017. Subvencionado por la Acción Europea COST TD1304, The network for the biology of zinc. Directores: Dr. Héctor González Iglesias (IOFV) y Dra. Beatriz Fernández (Uniovi)

II.III. FORMACIÓN DE MÉDICOS RESIDENTES Y OTRAS ESTANCIAS FORMATIVAS Coordinador: José F. Alfonso El IOFV está acreditado para la formación de médicos residentes de oftalmología y recibe periódicamente a oftalmólogos en formación para realizar estancias cortas. La acción formativa es de especial importancia en subespecialidades como la de córnea, cirugía refractiva y catarata, donde la oferta de formación en los sistemas públicos de salud es muy limitada. Aunque esta oferta formativa tiene especial dedicación a los MIR de los hospitales de Asturias, también está abierta a nivel nacional e internacional. D.Jorge Sánchez Cañizal Complejo Asistencial Universitario de León Dña. Belén Alfonso Bartolozzi Clínica Universidad de Granada Dña. Mª Teresa Sagrario Fustero Hospital Comarcal de Melilla Dña. Sofía Almagro Sotelo Complexo Hospitalario Universitario de Vigo Dña. Olaia Guergué Díaz de Cerio Hospital Universitario de Basurto Dña. Angélica Vieira Barros Hospital Santa María da Feira (Portugal) D.Carlos Rodríguez Balsera Hospital Universitario Central de Asturias D.Carlos Plaza Laguardia Complejo Asistencial Universitario de León Dña. Laura Bernal Montesdeoca Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

II.IV. PROFESORADO Profesores de la Universidad de Oviedo, Instituto Oftalmológico Fernández-Vega y Fundación de Investigación Oftalmológica.

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PROYECTOS CON FINANCIACIÓN COMPETITIVA

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PROYECTOS CONCEDIDOS A LA FUNDACIÓN DE INVESTIGACIÓN OFTALMOLÓGICA Y/O SUS INVESTIGADORES Nacionales. TÍTULO DEL PROYECTO: Desarrollo de metodologías basadas en espectrometría de masas y su aplicación al estudio de posibles dianas terapeúticas en degeneración macular asociada a la edad (MS-DMAE) ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Economía y Competitividad, Agencia Estatal de Investigación y FEDER REFERENCIA: CTQ2016-79015-R IMPORTE: 148.000 € Desde enero 2017 a diciembre 2019

TÍTULO DEL PROYECTO: El queratocono como enfermedad neuroinflamatoria: caracterización histopatológica, funcional (sensibilidad corneal y electrofisiología) y bioquímica. Implicaciones terapéuticas. GRADO DE CONTRIBUCIÓN: Investigador NOMBRE INVESTIGADOR PRINCIPAL: Luis Fernández-Vega Cueto-Felgueroso ENTIDAD FINANCIADORA: Fundación Ramón Areces TIPO DE ENTIDAD: Fundación CIUDAD DE LA ENTIDAD FINANCIADORA: Madrid, Comunidad de Madrid, España FECHA DE INICIO: 1/10/2017 DURACIÓN: 1 año CUANTÍA TOTAL: 26.400 €

TÍTULO DEL PROYECTO: Validación de Biomarcadores del Glaucoma: Traslación Clínica. ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Economía y Competitividad. Instituto de Salud Carlos III. REFERENCIA: PI13/01961 DURACIÓN: Desde 01/01/2014 a 31/12/2017. IMPORTE: 69.575,00 €

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TÍTULO DEL PROYECTO: Grupo de investigación de Oftalmología, Ciencias de la visión y Terapias avanzadas (GOVITA) ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de Economía de Empleo del Principado de Asturias (Fondo europeo de desarrollo regional), Centro Cooperante FYCIT REFERENCIA: FC-15-GRUPIN14-141 PARTICIPANTES: Universidad de Oviedo. El Instituto Oftalmológico Fernández-Vega (IOFV) y la Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO) colaboran de forma estable con el grupo de investigación GOVITA, dentro del acuerdo marco y específicos con la Universidad de Oviedo. En concreto, en las instalaciones de estos centros es el lugar donde se imparte el postgrado y en sus laboratorios se realiza parte de la investigación. DURACIÓN: 2014- 2017 IMPORTE: 128.000 €

TÍTULO DEL PROYECTO: Soluciones innovadoras para el tratamiento del ojo seco combinado con dolor ocular (SEKEYE) ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Economía y Competitividad (Convocatoria Retos- Colaboración) REFERENCIA: RTC-2016-4884-1 PARTICIPANTES: Sylentis, S.A, Universidad de Oviedo (FIO subcontratada por FUO), Universidad de Santiago de Compostela, Universidad de Valladolid DURACIÓN: Junio 2016- mayo 2018 IMPORTE: 59.350.00 Euros

TÍTULO DEL PROYECTO: Producción de córneas artificiales en mini-salas blancas ENTIDAD FINANCIADORA: GOBIERNO DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS- Consejería de Empleo, Industria y Turismo- Dirección General de Innovación y Emprendimiento REFERENCIA: IDI/2017/000087 Duración: 2018 IMPORTE: 24.000,00 Euros.

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TÍTULO DEL PROYECTO: Aplicación terapéutica de PRGF en patologías de origen retiniano ENTIDAD FINANCIADORA: INSTITUTO DE SALUD CARLOS III REFERENCIA: PI17/01549 Desde 1 de enero de 2018 hasta 31 de diciembre de 2020 IMPORTE: 87.120,00 €

PROYECTOS CONCEDIDOS AL INSTITUTO OFTALMOLÓGICO FERNÁNDEZ-VEGA Internacionales TÍTULO DEL PROYECTO: IMCUSTOMEYE. Imaging- based customised eye diagnostics and treatments ENTIDAD FINANCIADORA: Unión Europea. European Framework Programme for Research and Innovation- Horizon 2020 (H2020-ICT-2017-1) Referencia: 779960 IMPORTE: 261.121 € Desde 01/01/2018 hasta 31/12/2021

Nacionales TÍTULO DEL PROYECTO: Lentes oftálmicas con peliculas luminiscentes en la neuroprotección de superficie ocular, córnea y retina: la gafa terapéutica. (EYECARELENS). ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Economía y Competitividad. Retos de la Sociedad 2016. REFERENCIA: RTC-2016-4964-1 Desde junio 2016 a mayo 2018 IMPORTE: Subvención (FIO: 56.797,62 - IOFV: 36.585,62) Euros Préstamo 120.678,30 Euros

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Regionales TÍTULO DEL PROYECTO: Biomateriales y sensores basados en grafeno y nanomartículas para medicina regenerativa (MEDGRAPH) ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de economía y empleo del Principado de Asturias. REFERENCIA: IDE/2015/000889 Desde 01/12/2015 a 28/10/2017. IMPORTE: 140.425,54 Euros.

TÍTULO DEL PROYECTO: APLICACIÓN DE ASTAXANTINA DE MICROALGAS EN LA DEGENERACIÓN MACULAR. (MIDMAE) ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de economía y empleo del Principado de Asturias. REFERENCIA: IDE/2015/000811 Desde 01/12/2015 a 31/03/2017. IMPORTE: 20.922,74 Euros.

TÍTULO DEL PROYECTO: Biomarcadores de Glaucoma para el Diagnóstico Precoz ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de economía y empleo del Principado de Asturias. REFERENCIA: IDE/2015/000736 Desde 01/11/2014 a 30/06/2017. IMPORTE: 120.194,46 Euros.

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TÍTULO DEL PROYECTO: Aplicaciones biomédicas de modelos de tejido artificial en pruebas de toxicidad y permeabilidad de preparaciones tópicas. (BIO-TEAR) ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de economía y empleo del Principado de Asturias. Subvenciones dirigidas a la ejecución de proyectos de I+D+i del Principado de Asturias. REFERENCIA: IDE/2016/000215 Desde 01/09/2016 a 16/07/2018 IMPORTE: 90.643,57 Euros.

TÍTULO DEL PROYECTO: Investigación y desarrollo de tejidos corneales por impresión 3D a partir de biotintas de origen humano (HUMANINKS) ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de economía y empleo del Principado de Asturias. Subvenciones dirigidas a la ejecución de proyectos de I+D+i del Principado de Asturias. REFERENCIA: IDE/2016/000189 Desde 01/09/2016 a 16/07/2018 IMPORTE: 93.668,14 Euros.

TÍTULO DEL PROYECTO: Establecimiento de un modelo in vitro y estudio de dianas terapéuticas en degeneración macular asociadas a la edad (TARGET DMAE) ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de economía y empleo del Principado de Asturias. Subvenciones dirigidas a la ejecución de proyectos de I+D+i del Principado de Asturias. REFERENCIA: IDE/2016/000214 Desde 01/09/2016 a 16/07/2018 IMPORTE: 99.532,62 Euros.

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TÍTULO DEL PROYECTO: Producción de biotintas a partir de sangre y tejidos humanos para fabricación aditiva de tejidos humanos. ENTIDAD FINANCIADORA: GOBIERNO DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS- Consejería de Empleo, Industria y Turismo, Dirección General de Innovación y Emprendimiento, PCTI, Unión Europea (FEDER) REFERENCIA: IDI/2017/00023 PROGRAMA “JOVELLANOS” Desde 1 de diciembre de 2017 hasta 31 de noviembre de 2019 IMPORTE: 23.898,03 €

TÍTULO DEL PROYECTO: Digitalización y modernización de los servicios de salud, con específica aplicación a la especialización en la oftalmología, mediante el desarrollo innovador de procesos y estrategias de la Industria 4.0 y la metodología “lean” ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de Empleo, Industria y Turismo, Gobierno del Principado de Asturias, IDEPA REFERENCIA: IDE/2017/000788 Desde 02 de octubre de 2017 hasta 28 de septiembre de 2019 IMPORTE: 151.886,07 €

TÍTULO DEL PROYECTO: Promoción internacional de Instituto Oftalmológico Fernández-Vega ENTIDAD FINANCIADORA: Consejería de Empleo, Industria y Turismo, Gobierno del Principado de Asturias, IDEPA REFERENCIA: PPI-IOFV17 Desde 1 de enero hasta 31 de diciembre 2017 IMPORTE: 5.613,64 €

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DIVULGACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA

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I. TESIS DOCTORALES DEFENDIDAS 24 de mayo, “Catarata Secundaria al Implante de Lente Intraocular Fáquica (ICL) en Cámara Porterior”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Dagoberto de Jesús Almánzar Brito TRIBUNAL: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. Ignacio Jiménez-Alfaro Morote (Universidad Complutense de Madrid), Secretario, Dr. Juan José Pérez Santoja (Univ. de Alicante), Vocal. Director de Tesis: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Co-director de tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dra. Begoña Baamonde Arbaiza 2 de junio, “Corrección del Queratocono con Segmentos Intracorneales Tipo Ferrara: Estrategia personalizada para su implante”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Carlos Lisa Fernández TRIBUNAL: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. David José Galarreta Mira (IOBA), Secretario; Dra. Cristina Peris Martínez (Fundación Oftalmológica Mediterráneo), Vocal. Director de Tesis: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo) Co-director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Universidad de Oviedo) 16 de junio, “Queratoplastia endotelial de membrana de Descemet asociada a cirugía de catarata” Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Miguel Naveiras Torres- Quiroga TRIBUNAL: Dr. Gregorio Garrido Cantarero (Organización Nacional de Trasplantes), Presidente; Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Universidad de Oviedo), Secretaria; Dr. Francisco Arnalich Montiel (Vissum), Vocal. Director y Tutor de Tesis: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo) Co-director de Tesis y Tutor: Dr. Álvaro Meana Infiesta (Centro de Trasplantes y Tejidos) 26 de junio, “Análisis de Resultados de la Implantación de Anillos de Ferrara en Pacientes con Queratocono en Brasil” Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Guilherme Hermeto Ferrara de Almeida Cunha TRIBUNAL: Dr. José Fernando Alfonso (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. Álvaro Meana (Fundación de Investigación Oftalmológica/ Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias), Secretario; Dr. David José Galarreta Mira (IOBA), Vocal. Director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) 26 de junio, “El Efecto del Espesor Corneal en la Cirugía Foto-Refractiva”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Jorge Eugenio Valdez García TRIBUNAL: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Presidente; Dr. Álvaro Meana Infiesta (Fundación de Investigación Oftalmológica/ Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias), Secretario; Dr. David José Galarreta Mira (IOBA), Vocal. Director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) 6 de julio, “Análisis de la Eficiencia de una Metodología de Aprendizaje por Objetivos en la Formación Médica Postgraduada para el Acceso a la Especialización”. Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Tomás Villacampa Castro Director de Tesis: Prof. Luis Fernández-Vega Sanz (Universidad de Oviedo)

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29 de septiembre, “Miopía en Colombia: Epidemiología, Epigenética e Intervención en la Progresión” Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Virgilio Galvis Ramírez. TRIBUNAL: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Presidente; Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Universidad de Oviedo), Presidenta Suplente; Dr. Radhamés Hernández Mejía (Universidad de Oviedo), Secretario Director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) 29 de septiembre, “Lentes Intraoculares Fáquicos de Apoyo en Iris” Defensa Pública de Tesis Doctoral, D. Alejandro Tello Hernández. TRIBUNAL: Dr. José F. Alfonso Sánchez (Universidad de Oviedo), Presidente; Dra. Begoña Baamonde Arbaiza (Universidad de Oviedo), Presidenta Suplente; Dr. Radhamés Hernández Mejía (Universidad de Oviedo), Secretario Director de Tesis: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo) Tutor: Dr. Jesús Merayo Lloves (Universidad de Oviedo)

II.

ARTÍCULOS ORIGINALES

II.I.

UNIDAD DE MEDICINA REGENERATIVA DE LA SUPERFICIE OCULAR

Inervación 1. González-González O, Bech F, Gallar J, Merayo-Lloves J, Belmonte C. Functional Properties of Sensory Nerve Terminals of the Mouse Cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Jan 1; 58(1): 404-415. doi: 10.1167/iovs.16-20033. PubMed PMID: 28118665. Factor de Impacto: 3,303; Posición en Área 11/59 (Ophthalmology) Q1; Citaciones: 3.

Biología Celular 2. Arias N, Méndez M, Alcalde I, Íñigo-Portugués A, Merayo-Lloves J, Arias J, Arias JL. Assessing the brain through the eye: New ways to explore hepatic encephalopathy. Physiol Behav. 2017 May 1; 173: 263-271. doi: 10.1016/j. physbeh.2017.02.022. PubMed PMID: 28238775. Factor de Impacto: 2,341; Posición en Área 30/51 (Beavioral Sciences) Q3, 6/14 (Psychology Biological) Q2; Citaciones: 0. 3. Gallego-Muñoz P, Ibares-Frías L, Valsero-Blanco MC, Cantalapiedra-Rodriguez R, Merayo-Lloves J, Martínez-García MC. Effects of TGFβ1, PDGF-BB, and bFGF, on human corneal fibroblasts proliferation and differentiation during stromal repair. Cytokine. 2017 Aug; 96: 94-101. doi: 10.1016/j.cyto.2017.03.011. PubMed PMID: 28390267. Factor de Impacto: 3,488; Posición en Área 97/290 (Biochimestry & Molecular Biolgoy) Q2, 91/190 (Cell Biology) Q2, 59/151 Immunology (Q2); Citaciones: 1. 4. Zeppieri M, Salvetat ML, Beltrami A, Cesselli D, Russo R, Alcalde I, Merayo-Lloves J, Brusini P, Parodi PC. Adipose Derived Stem Cells for Corneal Wound Healing after Laser Induced Corneal Lesions in Mice. J Clin Med. 2017 Dec 5; 6 (12). doi: 10.3390/jcm6120115. PubMed PMID: 29206194

Medicina Regenerativa 5. Riestra AC, Vazquez N, Chacon M, Berisa S, Sanchez-Avila RM, Orive G, Anitua E, Meana A, Merayo-Lloves J. Autologous method for ex vivo expansion of human limbal epithelial progenitor cells based on plasma rich in growth factors technology. Ocul Surf. 2017 Apr; 15(2): 248-256. doi: 10.1016/j.jtos.2017.01.003. Epub 2017 Jan 20. Review. PubMed PMID: 28115245. Factor de Impacto: 4,383; Posición en Área 5/59 (Ophthalmology) Q1; Citaciones: 1. 6. Vázquez N, Rodríguez-Barrientos CA, Aznar-Cervantes SD, Chacón M, Cenis JL, Riestra AC, Sánchez-Avila RM, Persinal M, Brea-Pastor A, Fernández-Vega Cueto L, Meana Á, Merayo-Lloves J. Silk Fibroin Films for Cor-

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neal Endothelial Regeneration: Transplant in a Rabbit Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Jul 1; 58(9): 3357-3365. doi: 10.1167/iovs.17-21797. PubMed PMID: 28687847. Factor de Impacto: 3,303; Posición en Área 11/59 (Ophthalmology) Q1; Citaciones: 0. 7. Villatoro AJ, Fernández V, Claros S, Alcoholado C, Cifuentes M, Merayo-Lloves J, Andrades JA, Becerra J. Regenerative Therapies in Dry Eye Disease: From Growth Factors to Cell Therapy. Int J Mol Sci. 2017 Oct 28; 18(11). pii: E2264. doi: 10.3390/ijms18112264. Review. PubMed PMID: 29143779. Factor de Impacto: 3,226; Posición en Área 117/290 (Biochemistry & Molecular Biology) Q2, 54/166 (Chemistry, Multidisciplinary) Q2; Citaciones: 0. 8. Soria J, Acera A, Merayo-LLoves J, Durán JA, González N, Rodriguez S, Bistolas N, Schumacher S, Bier FF, Peter H, Stöcklein W, Suárez T. Tear proteome analysis in ocular surface diseases using label-free LC-MS/MS and multiplexed-microarray biomarker validation. Sci Rep. 2017 Dec 12; 7(1):17478. doi: 10.1038/s41598-017-17536-2. PubMed PMID: 29234088. Factor de Impacto: 4,259; Posición en Área 10/64 (Multidisciplinary Sciences) Q1; Citaciones: 0.

Matriz Extracelular y Microbiología 9. García B, Martín C, García-Suárez O, Muñiz-Alonso B, Ordiales H, Fernández-Menéndez S, Santos-Juanes J, Lorente-Gea L, Castañón S, Vicente-Etxenausia I, Piña Batista KM, Ruiz-Díaz I, Caballero-Martínez MC, Merayo-Lloves J, Guerra-Merino I, Quiros LM, Fernández-Vega I. Upregulated expression of heparanase and heparanase 2 in the brains of Alzheimer´s Disease. J Alzheimer Dis. 2017; 58 (1): 185-192. DOI: 10.3233/JAD-161298. PubMed PMID: 28387673. Índice de Impacto: 3,371; Posición Área 77/258 (Neurosciences) Q2; Citaciones: 2. 10. Lorente-Gea L, García B, Martín C, Quirós LM, Fernández-Vega I. Heparan sulfate proteoglycans and heparanases in Alzheimer’s disease: current outlook and potential therapeutic targets. Neural Regen Res. 2017 Jun; 12 (6): 914-915. doi: 10.4103/1673-5374.208571. PubMed PMID: 28761422. Índice de Impacto: 1,769; Posición Área 154/190 (Cell Biology) Q4, 203/259 (Neurosciences) Q4; Citaciones: 0. 11. Miguelez-Rodriguez A, Santos-Juanes J, Vicente-Etxenausia I, Perez de Heredia-Goñi K, Garcia B, Quiros LM, Lorente-Gea L, Guerra-Merino I, Aguirre JJ, Fernandez-Vega I. Brains with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and copathology showed a prolonged end-stage of disease. J Clin Pathol. 2017 Nov 2. pii: jclinpath-2017-204794. doi: 10.1136/jclinpath-2017-204794. PubMed PMID: 29097599. 12. García-Mesa Y, García-Piqueras J, García B, Feito J, Cabo R, Cobo J, Vega JA, García-Suárez O. Merkel cells and Meissner’s corpuscles in human digital skin display Piezo2 immunoreactivity. J Anat. 2017 Dic. 231(6): 978-989. doi: 10.1111/joa.12688. PubMed PMID: 28905996. Índice de Impacto: 2.182; Posición Área 3/21 (Anatomy & Morphology) Q1; Citaciones: 0. 13. Rajas O, Quirós LM, Ortega M, Vazquez-Espinosa E, Merayo-Lloves J, Vazquez F, García B. Glycosaminoglycans are involved in bacterial adherence to lung cells. BMC Infect Dis. 2017 May 2; 17(1): 319. doi: 10.1186/s12879017-2418-5. PubMed PMID: 28464847; PubMed Central PMCID: PMC5414233. Índice de Impacto: 2,768; Posición Área 37/84 (Infectious Diseases) Q2; Citaciones: 0. 14. García B, Martín C, García-Suárez O, Muñiz-Alonso B, Ordiales H, Fernández-Menéndez S, Santos-Juanes J, Lorente-Gea L, Castañón S, Vicente-Etxenausia I, Piña Batista KM, Ruiz-Díaz I, Caballero-Martínez MC, Merayo-Lloves J, Guerra-Merino I, Quirós LM, Fernández-Vega I. Upregulated Expression of Heparanase and Heparanase 2 in the Brains of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2017; 58(1): 185-192. doi: 10.3233/JAD-161298. PubMed PMID: 28387673. Índice de Impacto: 3,731; Posición Área 77/259 (Neurosciences) Q2; Citaciones: 2. Beatriz García, Olivia García-Suárez, Jesús Merayo-Lloves, Guilherme Ferrara, Ignacio Alcalde, Carlos Lisa, José F. Alfonso, Fernando Vázquez, Luis M. Quirós. Heparanase overexpresses in keratoconic cornea and tears depending on the pathologic grade. Disease Markers (2017). 2017:3502386. doi:10.1155/2017/3502386. PubMed PMID: 29379222. Índice de Impacto: 2.348; Posición Área 31/79 (Pathology) Q2..

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II.II. UNIDAD DE NEUROBIOLOGÍA DE LA RETINA Neuroprotección 1. Núñez-Álvarez C, Del Olmo-Aguado S, Merayo-Lloves J, Osborne NN. Near infra-red light attenuates corneal endothelial cell dysfunction in situ and in vitro. Exp Eye Res. 2017 Aug; 161:106-115. doi: 0.1016/j.exer.2017.06.008. Epub 2017 Jun 13. PubMed PMID: 28619506.

Enfermedades Neurodegenerativas 2. González de Vega R, García M, Fernández-Sánchez ML, González-Iglesias H, Sanz-Medel A. Protective effect of selenium supplementation following oxidative stress mediated by glucose on retinal pigment epithelium. Metallomics. 2017 Nov 9. doi: 10.1039/c7mt00209b. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29119175. 3. García M, Álvarez L, Fernández Á, González-Iglesias H, Escribano J, Fernández-Vega B, Villota E, FernándezVega Cueto L, Fernández-Vega Á, Coca-Prados M. Metallothionein polymorphisms in a Northern Spanish population with neovascular and dry forms of age-related macular degeneration. Ophthalmic Genet. 2017 Sep-Oct; 38(5): 451-458. doi: 10.1080/13816810.2017.1288825. Epub 2017 Mar 1. PubMed PMID: 28635422. Índice de Impacto: 1,277; Posición Área 138/167 (Genetics & Heredity) Q4, 45/59 (Ophthalmology) Q4; Citaciones: 0. 4. Fernández-Menéndez S, Fernández-Sánchez ML, González-Iglesias H, Fernández-Colomer B, López-Sastre J, SanzMedel A. Iron bioavailability from supplemented formula milk: effect of lactoferrin addition. Eur J Nutr. 2017 Dec; 56(8): 2611-2620. doi: 10.1007/s00394-016-1325-7. Epub 2016 Oct 18. PubMed PMID: 27757594. Índice de Impacto: 4,37; Posición Área 14/81 (Nutritition & Dietetics) Q1; Citaciones: 1. 5. Aung T, Ozaki M, Lee MC, Schlötzer-Schrehardt U, Álvarez L, García M, González-Iglesias H, Rodríguez-Calvo PP, Fernández-Vega Cueto L…et Alt. Genetic association study of exfoliation syndrome identifies a protective rare variant at LOXL1 and five new susceptibility loci. Nat Genet. 2017 Jul; 49(7): 993-1004. doi: 10.1038/ng.3875. Epub 2017 May 29. PubMed PMID: 28553957. Índice de Impacto: 27,959; Posición Área 2/167 (Genetics & Heredity) Q1; Citaciones: 1. 6. Gonzalez Iglesias H., Petrash C., Rodríguez-Menéndez S. M., Garcia M., Alvarez L., Fernández-Vega Cueto L., Fernández B., Pereiro R., Sanz-Medel A. and Coca-Prados M. Quantitative distribution of Zn, Fe and Cu in the human lens and study of the Zn-metallothionein redox system in cultured lens epithelial cells by elemental MS. Journal of Analytical Atomic Spectometry 2017 DOI: 10.1039/C6JA00431H. Índice de Impacto: 3,379; Posición Área 17/76 (Chemistry Analitical) Q1, 6/42 (Spectroscopy) Q1; Citaciones: 0. 7. Sara Rodríguez-Menéndez, María Cruz Alonso, Beatriz Fernández, Héctor González Iglesias, Montserrat García, Lydia Álvarez, Miguel Coca-Prados, Rosario Pereiro. Development of new bioimaging methodologies by LAICP-MS to study the role of zinc in age-related macular degeneration. Actualidad Analítica. Boletin de la Sociedad Española de Química Analítica. ISSN: 2444-8818. 2017, 37-39.

II.III. UNIDAD DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL 1. Gallego-Muñoz P; Ibares-Frías L; A. Garrote J; Valsero-Blanco M Cruz; Cantalapiedra R; Merayo-Lloves J; MartínezGarcía M Carmen. Human corneal fibroblast migration and extracellular matrix synthesis during stromal repair: Role played by platelet-derived growth factor-BB, basic fibroblast growth factor, and transforming growth factor-β1.Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. April, 2017 DOI:10.1002/term.2360. PubMed PMID: 27860428. 2. Anitua E; de la Fuente M; Merayo-Lloves J; Muruzabal F; Orive G. Allogeneic blood-based therapies: hype or hope? Eye. 31 - 4, pp. 509 - 510. Nature Publishing Group, 04/2017. ISSN 0950-222X DOI: 10.1038/eye.2016.268. PubMed PMID: 27911449.

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3. Prado SB, Riestra Ayora AC, Fernández CL, Rodríguez MC, Merayo-Lloves J, Alfonso Sánchez JF. Topical Tacrolimus for Corneal Subepithelial Infiltrates Secondary to Adenoviral Keratoconjunctivitis. Cornea. 2017 Sep; 36(9):1102-1105. doi: 10.1097/ICO.0000000000001279. PubMed PMID: 28704319. Índice de Impacto: 2,01; Posición Área 26/59 (Ophthalmology) Q2; Citaciones: 0. 4. Galvis V, Tello A, Parra MM, Merayo-Lloves J, Larrea J, Julian Rodriguez C,Camacho PA. Topical Atropine in the Control of Myopia. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2016 Fall; 5(3): 78-88. Review. PubMed PMID: 28293653; PubMed Central PMCID: PMC5347209. 5. Nowinska AK, Módis L, Koprowski R, Merayo-Lloves J. Novel Diagnostic and Therapeutic Methods in Ocular Surface and Corneal Diseases. J Ophthalmol. 2017;2017:6137821. doi: 10.1155/2017/6137821. Epub 2017 Apr 16. PubMed PMID: 28491469; PubMed Central PMCID: PMC5410372. Índice de Impacto: 1,712; Posición Área 84/128 (Medicine, Research & Experimental) Q3, 35/59 (Ophthalmology) Q3; Citaciones: 0. 6. Galvis V, Tello A, Camacho PA, Parra MM, Merayo-Lloves J. Bio-environmental factors associated with myopia: An updated review. Arch Soc Esp Oftalmol. 2017 Jul; 92(7):307-325. doi: 10.1016/j.oftal.2016.11.016. Epub 2017 Feb 3. English, Spanish. PubMed PMID: 28162831. 7. Geerling G, Baudouin C, Aragona P, Rolando M, Boboridis KG, Benítez-Del-Castillo JM, Akova YA, Merayo-Lloves J, Labetoulle M, Steinhoff M, Messmer EM. Emerging strategies for the diagnosis and treatment of meibomian gland dysfunction: Proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf. 2017 Apr; 15(2): 179-192. doi: 10.1016/j.jtos.2017.01.006. Epub 2017 Jan 27. PubMed PMID: 28132878. Índice de Impacto: 4,383; Posición Área 5/59 (Ophthalmology) Q1; Citaciones: 0.

II.IV. UNIDAD DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Superficie Ocular 1. Sanchez-Avila RM, Merayo-Lloves J, Riestra AC, Fernandez-Vega Cueto L, Anitua E, Begoña L, Muruzabal F, Orive G. Treatment of patients with neurotrophic keratitis stages 2 and 3 with plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) eye-drops. Int Ophthalmol. 2017 Jun 15. doi: 10.1007/s10792-017-0582-7. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28620707. 2. Sanchez-Avila RM, Merayo-Lloves J, Riestra AC, Anitua E, Muruzabal F, Orive G, Fernández-Vega L. The Effect of Immunologically Safe Plasma Rich in Growth Factor Eye Drops in Patients with Sjögren Syndrome. J Ocul Pharmacol Ther. 2017 Jun; 33 (5): 391-399. doi: 10.1089/jop.2016.0166. Epub 2017 Apr 4. PubMed PMID: 28375790. Índice de Impacto: 1,679; Posición Área 37/59 (Ophthalmology) Q3, 188/257 (Pharmacology & Pharmacy) Q3; Citaciones: 0. 3. Benítez-Del-Castillo J; Labetoulle M; Baudouin C; Roland M; Akova YA; Aragona P; Geerling G; Merayo-Lloves J; Messmer EM; Boboridis K. Visual acuity and quality of life in dry eye disease: Proceedings of the OCEANgroup meeting. Ocular Surface. 2017 Apri. 15 (2); 169-178. DOI: 10.1016/j.jtos.2016.11.003. Índice de Impacto: 4,383; Posición Área 5/59 (Ophthalmology) Q1; Citaciones: 0. 4. Costales-Álvarez C, Álvarez-Coronado M, Rozas-Reyes P, González-Rodríguez CM, Fernández-Vega L. Topical imiquimod 5% as an alternative therapy in periocular basal cell carcinoma in two patients with surgical contraindication. Arch Soc Esp Oftalmol. 2017 Feb; 92 (2): 93-96DOI: 10.1016/j.oftal.2016.07.002

Cornea y Cristalino 5. Fernández-Vega Cueto L, Lisa C, Madrid-Costa D, Merayo-Lloves J, Alfonso JF. Long-Term Follow-Up of Intrastromal Corneal Ring Segments in Paracentral Keratoconus with Coincident Corneal Keratometric, Comatic, and Refractive Axes: Stability of the Procedure. J Ophthalmol. 2017; 2017:4058026. doi: 10.1155/2017/4058026. PubMed PMID: 28948045; PubMed Central PMCID: PMC5602624. Índice de Impacto: 1,712; Posición Área 84/128 (Ophthalmology) Q3, 35/59 (Ophthalmolgoy) Q3; Citaciones: 0. 6. Lisa C, Fernández-Vega Cueto L, Poo-López A, Madrid-Costa D, Alfonso JF. Long-Term Follow-up of Intrastromal Corneal Ring Segments (210-Degree Arc Length) in Central Keratoconus With High Corneal Asphericity. Cornea. 2017 Nov; 36(11):1325-1330. doi: 10.1097/ICO.0000000000001339. PubMed PMID: 28834812.

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7. Martín-Escuer B, Alfonso JF, Esteve-Taboada JJ, Fernández-Vega Cueto L, Montés-Micó R. Implantation of Implantable Collamer Lenses After Radial Keratotomy. J Refract Surg. 2017 Jun 1; 33(6): 395-398. doi:10.3928/10 81597X-20170426-01. PubMed PMID: 28586500. Índice de Impacto: 3,709; Posición Área 7/59 (Ophthalmology) Q1, 26/197 (Surgery) Q1; Citaciones: 0. 8. Alfonso JF, Lisa C, Fernández-Vega Cueto L, Poo-López A, Madrid-Costa D, Fernández-Vega L. Sequential intrastromal corneal ring segment and monofocal intraocular lens implantation for keratoconus and cataract: Long-term follow-up. J Cataract Refract Surg. 2017 Feb; 43(2): 246-254. doi: 10.1016/j.jcrs.2016.11.044. PubMed PMID: 28366374. Índice de Impacto: 3,709; Posición Área 15/59 (Ophthalmology) Q2, 57/197 (Surgery) Q2; Citaciones: 0. 9. Esteve-Taboada JJ, Domínguez-Vicent A, Ferrer-Blasco T, Alfonso JF, Montés-Micó R. Posterior chamber phakic intraocular lenses to improve visual outcomes in keratoconus patients. J Cataract Refract Surg. 2017 Jan; 43 (1): 115-130. doi: 10.1016/j.jcrs.2016.05.010. Review. PubMed PMID: 28317664. Índice de Impacto: 2,687; Posición Área 15/59 (Ophthalmology) Q2, 57/197 (Surgery) Q2; Citaciones: 0. 10. Ferrer-Blasco T, Domínguez-Vicent A, García-Lázaro S, Diez MA, Alfonso JF, Esteve-Taboada JJ. In vitro optical quality of monofocal aspheric toric intraocular lenses: effect of cylindrical power. Int Ophthalmol. 2017 Apr 25. doi: 10.1007/s10792-017-0537-z. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28444524. 11. Monteiro T, Mendes JF, Faria-Correia F, Franqueira N, Madrid-Costa D, Alfonso JF. Adjustment of Intrastromal Corneal Ring Segments After Unsuccessful Implantation in Keratoconic Eyes. Cornea. 2017 Nov 13. doi: 10.1097/ICO.0000000000001449. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29135710 12. Matarazzo F, Day AC, Fernandez-Vega Cueto L, Maurino V. Vertical implantable collamer lens (ICL) rotation for the management of high vault due to lens oversizing. Int Ophthalmol. 2017 Nov 1. doi: 10.1007/s10792-0170757-2. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29094301.

Glaucoma 13. Rodriguez-Una I, Azuara-Blanco A, King AJ. Survey of glaucoma surgical preferences and post-operative care in the United Kingdom. Clinical and Experimental Ophthalmology 2017; 45:232-240. doi: 10.1111/ceo.12846. PMID: 27726283 ISSN: 1442-6404. Índice de Impacto: 2,546. Posición Área 16/56 (Ophthalmology). Cuartil: Q2. Citaciones: 0. 14. Rodríguez-Una I, Rodríguez-Calvo PP, Fernández-Vega Cueto L, Lisa C, Fernández-Vega Cueto A, Alfonso JF. Intraocular Pressure After Implantation of a Phakic Collamer Intraocular Lens With a Central Hole. J Refract Surg. 2017 Apr 1; 33 (4): 244-249. doi: 10.3928/1081597X-20170110-01. PubMed PMID: 28407164. Índice de Impacto: 3,709; Posición Área 7/59 (Ophthalmology) Q1, 26/197 (Surgery) Q1; Citaciones: 0. 15. Rodriguez-Una I, Rotchford AP2, King AJ1. Outcome of repeat trabeculectomies: long-term follow-up. Br J Ophthalmol. 2017 Sep; 101(9): 1269-1274. doi: 10.1136/bjophthalmol-2016-309318. PubMed PMID: 28137824. Índice de Impacto: 3,806; Posición Área 6/59 (Ophthalmology) Q1; Citaciones: 0.

Retina 15. Delas B, Julio G, Fernández-Vega Á, Casaroli-Marano RP, Nadal J. Reduction of foveal bulges and other anatomical changes in fellow eyes of patients with unilateral idiopathic macular hole without vitreomacular pathologic changes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017 Nov;255(11):2141-2146. doi: 10.1007/s00417-017-3765-z. Epub 2017 Aug 23. PubMed PMID: 28836231. Índice de Impacto: 2.349; Posición Área 19/59 (Ophthalmology) Q2; Citaciones: 0.

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III. COMUNICACIONES A CONGRESOS Congresos Internacionales • XI Curso Internacional de Oftalmología FOSCAL. Bucaramanga (Colombia). 16 de enero de 2017. • XI Curso Internacional de Oftalmología FOSCAL. Bucaramanga (Colombia). 16 de enero de 2017. • 21st ESCRS Winter Meeting. Maastrich (Holanda). 10 de febrero de 2017. • European Winter Conference on Plasma Spectrochemistry Sankt Anton am Arlberg - AUSTRIA19 - 24 Feb. 2017 • Sonoma Eye Annual Conference 2017. California (EEUU), 24 a 26 de febrero 2017. • III Simposio Internacional Biomateriales y Superficie Ocular: Lentes de Contacto. Xátiva, Valencia. 2 abril 2017. • Pan-american Associations of Ophthalmology (PAAO). Baltimore (EEUU). 6 de Mayo, 2017. • FOIS 2017. The Foster Ocular Immunology Society. Baltimore (EEUU). 7 de Mayo, 2017. • 7th World Glaucoma Congress 2017. Helsinki (Finlandia). Junio 2017 • SOE (European Society of Ophthalmology) 2017. Barcelona. 10 junio 2017. • 43rd European Cornea Conference (ECC) 2017. Versalles. 23 de junio. • European Society of Cataract & Refractive Surgeons. Lisboa. 7 Octubre

Congresos y Cursos Nacionales • Secoir Formación. Curso de Actualización para MIR y POSTMIR. Toledo. 13 y 14 de enero. • Conferencia. Salud de la Superficie Ocular en Pacientes con Glaucoma. Madrid. 17 de enero de 2017. Jornada de Actualización en el Tratamiento del Glaucoma. Glaucoma 20/20 • Sociedad Gallega de Oftalmología. XLIII Reunión. Santiago de Compostela. 28 de enero • V Reunión de Vitrectomía en el Centro de Congresos de Elche. FacoElche. 2 de febrero. Elche • Curso de Introducción a la Oftalmología Ramón Castroviejo. 10 de febrero. Madrid • Colegio Oficial de Médicos. Terapia Regenerativa de la Superficie Ocular y Queratoplastias. 17 de febrero. Valladolid • Simposio Vítreo-Retina Marzo 2017 • XXI Congreso Sociedad Española de Retina y Vítreo Marzo 2017 • Reunión de Usuarios EVO Visian ICL. 17 de marzo. Madrid • 12º Congreso de la Sociedad Española de Glaucoma. Valencia. Marzo 2017. • Colegio Oficial de Médicos. Reunión Asturiana de Actualización en Oftalomología. 17 de marzo. Oviedo • XV Reunión anual del GESOC. Madrid. 31 marzo 2017. • Reunión de Usuarios Evo Visian ICL • Congreso Centenario de la Asociación Oftalmológica de la Comunidad Valenciana en el Ateneo Mercantil de Valencia. 20 de Abril de 2017 • V Reunión de Vitrectomía en el Centro de Congresos de Elche. 20 Enero 2017 • 3RD Glaucoma Barraquer Meeting Barcelona. 28 de octubre 2017 • Curso «Obt Oftaltech Brain Trust» Madrid. 20 Octubre de 2017 • Lifelong Learning Programme de Bausch + Lomb (Curso del Atlántico). Madrid. 21 Octubre de 2017 • V Curso de Actualización en Retina y Vítreo. Oviedo. 19 y 20 de mayo. • 32 Congreso SECOIR (Sociedad Española de Cirugía Ocular Implanto- Refractiva). Oviedo. 24 a 27 de mayo. • XI Congreso de la Asociación Española de Bancos de Tejidos. Bilbao. 8- 10 de junio

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• Instituto Barraquer- Avances en Cirugía Refractiva. 9 de junio. Barcelona • 17 Congreso Nacional de la Sociedad Española de Neurociencia (SENC). Alicante. Septiembre • 93º Congreso de la Sociedad Española de Oftalmología. Zaragoza, Septiembre 2017. • I Congreso Europeo de Pacientes Mácula-Retina en Sevilla Octubre 2017

Comunicaciones Congreso ARVO The Association for research in Vision and Ophthalmology (Baltimore, 6 al 11 de mayo de 2017). Presentación de Comunicaciones: Jesús Merayo Lloves • AUTORES: Ana Isabel Jiménez, C. Pañeda, T. Martínez, A. Guerra, N. Fonseca, S. Monteiro, C. Salvador, J. MerayoLloves, I. Alcalde, V. Ruz, V. Gonzalez. TÍTULO: Efficacy of SYL1001 in different animal models of Dry Eye Disease Invest. Ophthalmol Vis Sci. 2018;58;ARVO E-Abstract 458 • AUTORES: Jesus Merayo-Lloves, J. L. Cenis, S. D. Aznar, M. Chacón, N. Vázquez, C. Rodriguez-Barrientos, M. Medina, I. Zambrano1, A. C. Riestra, A. Meana TITULO: Tissue engineered silk fibroin endothelial graft in a Descemet’s membrane keratoplasty. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58:ARVO E-Abstract 1479

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PERTENENCIA A ESTRUCTURAS ESTABLES DE INVESTIGACIÓN

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I. GRUPO CLÍNICO ASOCIADO A LA RED TEMÁTICA DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA. INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII) . MINISTERIO DE ECONOMÍA Y COMPETITIVIDAD (MEYC).

II. GRUPO DE INVESTIGACIÓN CONSOLIDADO (GRUPIN-GOVITA). GOBIERNO DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS

III. GRUPO CONSOLIDADO DEL INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS (IISPA-FINBA).

IV. GRUPO ASOCIADO AL BIOBANCO DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS. RED NACIONAL DE BIOBANCOS. ISCIII. MEYC.

V. COST ACTION - THE NETWORK FOR THE BIOLOGY OF ZINC (ZINC-NET)”. REFERENCE TD1304. EUROPEAN COOPERATION IN SCIENCE AND TECHNOLOGY. 7/2013 TO 12/2017. (GRUPO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS).

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