DIAGNÓSTICO DE DEMENCIA: GENERALIDADES ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA: Los pilares básicos para el diagnóstico sindrómico de una demencia son la historia y evaluación clínica. En estos casos es imprescisdible completar la historia clínica con una entrevista a un informador fiable que nos ofrezca de primera mano una descripción de la situación real del paciente, que en muchos casos puede presentar una anosognosia (falta de consciencia de enfermedad) que le impida ser consciente de sus déficits. Debemos establecer la forma de comienzo del proceso (aguda, subaguda, insidiosa), así como su curso (lenta o rápidamente progresivo, fluctuante), la sintomatología cognitiva (alteraciones de la memoria, lenguaje, orientación, praxis), conductual (ideación delirante, alucinaciones, agresividad, cambios con respecto a su personalidad previa), alteraciones en el estado del ánimo y del sueño, así como síntomas somáticos (trastornos de la marcha, crisis, pérdida de peso). La evaluación de la capacidad funcional es también un aspecto imprescindible ya que forma parte de los criterios diagnósticos (DSM-IV). Las capacidades funcionales se clasifican a efectos prácticos en básicas, instrumentales y avanzadas. Las primeras son necesarias para el autocuidado (comer, aseo personal, vestirse, bañarse, movilidad en el domicilio), las actividades instrumentales engloban por ejemplo el manejo de aparatos como electrodomésticos, la realización de tareas domésticas o el control de la medicación; por último, las tareas avanzadas engloban las actividades sociales, el trabajo, viajes y aficiones. Son estas últimas las primeras en verse afectadas en un sujeto con demencia, mientras que observamos una limitación para realizar actividades básicas en fases más evolucionadas. La evaluación cognitiva es esencial tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de un paciente con demencia. Podemos comenzar la exploración utilizando tests de cribado que empleamos como filtro (MMSE, test del Reloj, test MOCA, test Euro). Se trata de instrumentos que nos permiten discriminar aquellos sujetos que presentan una alta probabilidad de presentar un deterioro cognitivo. Deben ser breves y rápidos, poco influenciables por nivel educativo y edad, sencillos de aplicar y corregir y sobre todo fiables. Hay que tener en cuenta que los tests de cribado tienen un efecto techo en las primeras fases de la enfermedad, y un efecto suelo en las últimas, por lo que no deben sustituir nunca a una exploración neuropsicológica detallada. En una primera consulta podemos emplear, por ejemplo, el test de alteración de memoria (T@M) para evaluar memoria episódica además de orientación temporal, y completarlo con algún tests de memoria visual como la copia y recuerdo de figuras de CERAD (que también nos permite explorar la praxis constructiva),unas fluencias tanto fonémica (palabras que empiecen por la letra "p") y semántica ("animales") e imitación de gestos con una y dos manos (praxis ideomotora). 1
A continuación es necesario realizar una exploración neurológica detallada que nos permita descartar la presencia de extrapiramidalismo, mioclonías o reflejos regresivos, por ejemplo.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DSM-IV: Según la DSM-IV podemos diagnosticar a un paciente de demencia siempre que presente una alteración de memoria y al menos uno de los siguientes dominios: lenguaje, praxis, gnosias o función ejecutiva. Estos defectos cognitivos han de ser lo suficientemente graves como para provocar un deterioro significativo de la actividad social y laboral y representan un déficit respecto al nivel previo de actividad (repercusión funcional). Además, esta clínica no debe estar causada por otro trastorno, como por ejemplo un síndrome confusional, una enfermedad psiquiátrica o un proceso focal cerebral.
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS: Como parte del proceso diagnóstico de una demencia debemos realizar algunos estudios complementarios que nos descarten causas potencialmente reversibles o tratables. Es imprescindible realizar un estudio analítico completo que incluya vitamina B12, ácido fólico (y si es posible en nuestro hospital, también homocisteína) así como hormonas tiroideas. Además, debemos completar el estudio con una prueba de neuroimagen (TC craneal o RNM) que nos descarten otros procesos tales como áreas de isquemia, tumores o hidrocefalia cronica del adulto. Además, la presencia de determinados patrones de atrofia en las pruebas de neuroimagen permiten estabecer un mayor grado de certaza diagnóstica en determinados procesos degenerativos, y son fundamentales para un diagnóstico probable de otros.
AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO DE DEMENCIAS: DETERIORO COGNITIVIO LEVE: Los criterios clásicos que se han venido empleando para el diagnóstico de un paciente con demencia, implican necesariamente una repercusión funcional de los déficits. Esto implica que, en un importante número de casos, éstos eran diagnósticados en fases evolucionadas de la enfermedad. Hoy en día, la tendencia es hacia diagnosticar estos procesos en fases inicales, con síntomas leves e incluso en fases prodrómicas de la enfermedad. Para ello ha sido fundamental el concepto de deterioro cognitivo leve, que hace referencia a un trastorno cognitivo de baja intensidad que supondría una situación intermedia entre el envejecimiento normal y la demencia. Se trata por lo tanto de alteraciones en el rendimiento en test objetivos que evaluan memoria episódica u otros dominios, 2
con puntuaciones normales en tests de cribado; en ningún caso estas alteraciones tienen repercusión en las actividades del individuo. La creación de esta entidad clínica nos permite identificar sujetos con mayor riesgo que la población general de desarrollar una demencia en los años siguientes ya que cerca del 50% de estos individuos desarrollan Enfermedad de Alzheimer a los 3 años de seguimiento (Mattsson, Zetterberg et al. 2009).
CONCEPTO DE BIOMARCADOR: El estudio de la aplicabilidad clínica de distintos modelos de biomarcadores, nos permite distinguir en algunos casos la neuropatología subyacente, además de prececir la progresión en sujetos con deterioro cognitivo leve o incluso en fases presintomáticas de la enfermedad. El empleo de biomarcadores nos permite además realizar un diagnóstico más preciso y, por lo tanto, comenzar tratamientos específicos en fases más precoces. Los biomarcadores son características biológicas que se pueden medir de forma objetiva y se pueden evaluar como un indicador de un proceso normal o patológico o como respuesta a una intervención terapéutica (Biomarkers Definitions Working G. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69:89-95). Algunos estudios complementarios que actuan como biomarcadores en los distintos tipos de procesos neurodegerativos que resultan en un deterioro cognitivo o una demencia, nos permiten identificar cambios estructurales y funcionales tempranos, así como distintas moléculas implicadas en la enfermedad. Existen distintas modalidades de biomarcadores, que pueden ser clasificados en marcadores clínicos, marcadores de imagen estructural, funcional y molecular, marcadores genéticos y marcadores bioquímicos.
BIOMARCADORES DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: Marcadores neuropsicológicos: la alteración de la memoria episódica (declarativa, autobiográfica) se ha establecido como el principal marcador clínico de riesgo para la conversión a Enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo leve. Marcadores genéticos: la mayor parte de los casos de Enfermedad de Alzheimer son esporádicos y en menos de un cinco por ciento de los casos podemos hablar de formas genéticamente determinadas con herencia mendeliana autosómica dominante. Conocemos tres genes implicados: PSEN1 (cromosoma 14), PSEN2 (cromosoma 1) y APP (cromosoma 21). En familias en las que observemos un patrón de herencia AD y en aquellos casos en los que la enfermedad debute en edades preseniles, el estudio genético puede sernos de utilidad. Marcadores de imagen estructural: la presencia de atrofia temporal medial de forma simétrica en imagen de resonancia magnética, permite diferenciar sujetos 3
con Enfermedad de Alzheimer de aquellos con un envejecimiento normal. La sensibilidad y especificidad puede alcanzar un 80-85% (Duara R, Loewestein DA, Potter E, et al. Medial temporal lobe atrophy on MRI scns nd diagnosis of Alzheimer's disease. Neurology 2008;71:1986-92). Esta atrofia temporal medial puede precedir que individuos con DCL tienen mayor riesgo de desarrollar Enfermedad de Alzheimer en los años siguientes. Mediante métodos de medición del grosor cortical en RNM se ha observado además en fases iniciales una disminución en el grosor cortical de áreas mediales e inferiores del lóbulo temporal. Marcadores de imagen funcional: PET-FDG. Nos permite medir el metabolismo cerebral de glucosa y traduce actividad neuronal. Aquellas zonas con menor metabolismo en el la imagen del PET serán aquellas áreas cerebrales con mayor afectación. Es típico encontrarnos áreas de hipometabolismo en pacientes con EA a nivel temporo-parieto-occipital, generalmente de forma simétrica. Aunque es una prueba bastante sensible (85-95%), es poco específica, ya que no nos aporta información sobre la patolgía subyacente. Marcadores de imagen molecular: PET-PiB. Mediante imagen molecular, y utilizando ligandos de la proteína amilode (compuesto B de Pittsburgh) podemos obtener imágenes que pongan de manifiesto la presencia de amiloide cortical en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. La captación estará aumentada a nivel de la corteza frontal, parietotemporal, cuerpo estriado y precúneo con respecto a los controles sanos. Una de las principales limitaciones de esta técnica diagnóstica es que podemos observar depósito cortical de amiloide hasta en un 30% de los ancianos sanos. Por ello, se han establecido unas recomendaciones sobre su uso, tratando de limitarlo únicamente determinadas situaciones: demencias de inicio presenil, síndromes focales, la presencia de comorbilidad que podría explicar el deterioro cognitivo (por ejemplo patología psiquiátrica) y procesos rápidamente proresivos (Rik Vandenberghe et al, 2013) así como en el Deterioro Cognitivo Leve.
Marcadores bioquímicos: el LCR es una gran fuente de biomarcadores en procesos degenerativos, por su contacto directo con el SNC. En la enfermedad de Alzheimer encontramos niveles más bajos de Aβ1-42 y más elevados de Tau y PTau que en sujetos sanos, lo que traduce la fisiopatología de esta enfermedad. La utilidad clínica de estos marcadores aumenta cuando se evalúan conjuntamente. Los marcadores del futuro: en la actualidad se están tratando de desarrollar nuevos marcadores de EA que permitan su diagnóstico de forma específica y precoz. Algunos ejemplos son el PET que emplea trazadores de TAU los disitintos niveles de algunas moléculas en plasma sanguíneo.
BIOMARCADORES EN OTRAS DEMENCIAS: DEGENERACIÓN LOBAR FRONTOTEMPORAL (DFT): 4
Marcadores genéticos: aproximadamente un tercio de los pacientes con DFT presentan en su familia un patrón de herencia autosómico dominante; los tres genes que más comúnmente se asocian a formas hereditarias de DFT son la expansión de hexanucleótidos en C9orf72, las mutaciones en proteína Tau asociada a microtúbulos (MAPT) y las mutaciones en el gen de la progranulina (GRN). La imagen estructural es fundamental para el diagnóstico de pacientes con sospecha clínica de DFT; el patrón de atrofia en la resonancia magnética es característico y debe ser cuidadoseamente evaluado. La atrofia afecta preferentemente a áreas frontales mediales, corteza órbitofrontal e insula anterior en la variante conductual; en la forma APP no fluente la atrofia suele predominar en la corteza perisilviana y opérculo inferior del hemisferio dominante; en las formas semánticas suele observarse una atrofia asimétrica de la región temporal anterior. A diferencia de los casos de Enfermedad de Alzheimer, en la imagen funcional (PET-FDG) observamos un hipometabolismo predominante en regiones anteriores. La imagen molecular con PET-PiB es negativa (no hay depósito de amiloide cortical). DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY DIFUSOS (DCLw): La RNM no es útil a la hora de diferenciar EA de DCLw ya que ésta también puede presentarse con atrofia en regiones posteriores si bien no tiene por qué ser tan manifiesta la atrofia de los lóbulos temporales mediales. Puede sernos de utilidad el empleo del DatSCAN, que mide los transportadores de dopamina a nivel de los ganglios basales; de forma típica encontraremos una disminución de dichos transportadores (sensibilidad 80%, especificidad 90%).
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