6bb09e77b1cf470f9575caf25ae5ad34

9 “Hvad skal jeg gøre?”

Kliniske retningslinjer – Clinical Guidelines Henrik Jørgensen

Nøglebudskaber Referenceprogrammer og clinical guidelines: • sammenfatter den bedst tilgængelige evidens med den kliniske erfaring • er tværfaglige og inddrager ofte organisatoriske og sundhedsøkonomiske forhold • bygger på systematisk litteratursøgning og kritisk litteraturvurdering ved hjælp af tjeklister • er ledsaget af direkte klinisk anvendelige anbefalinger • anbefalingerne er tildelt en styrke på baggrund af evidensniveauet.

Sygehistorie En 67-årig mand indlægges akut i modtageafsnittet fra vagtlægen under diagnosen obs. blødende ulcus. Han har været alment utilpas igennem to dage, haft øvre abdominalsmerter, sort afførring og en enkelt mørkfarvet opkastning. Han ryger 15-20 cigaretter/dag og drikker 20-25 genstande/uge. Han har sukkersyge (type 2), slidgigt og forhøjet blodtryk. Ved indlæggelsen findes han vågen, alment påvirket, bleg og let svedende.

Puls 110; BT 110/60; RF 22. Let ømhed i epigastriet og ud under højre kurvatur. Ved rektal undersøgelse er der tydelig melæna.

Ingen sikre cirrosestigmata. Paraklinisk: Hgb 5,7; Na+ 129; K+ 3,1; kreatinin 86; karbamid 10,5 (mmol/l). Ved ankomsten anlægges en perifér iv-adgang.

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 159

159

28-05-2010 13:28:02

I forbindelse med vagtskiftet kl. 16 blev det diskuteret, hvad den tentative diagnose skulle være, og hvilken behandling patienten skulle tilbydes. I forlængelse af dette blev det også indgående diskuteret, om patienten skulle gastroskoperes akut, og hvorledes patienten skulle observeres før og efter gastroskopi. Endelig var der uenighed om, hvilken afdeling patienten skulle tilknyttes.

Mange spørgsmål meldte sig: Skulle vi starte intravenøs protonpumpehæmmer-behandling umiddelbart på mistanken om ulcus?

Var patienten ustabil? Var patienten shokeret? Var det bedst med plasmaekspander eller skulle vi nøjes med krystalloider? Skulle vi rekvirere SAG-M? Skulle det være på ABO-forlig? Hvordan skulle en lokaliseret blødning behandles? Hvor ofte skulle plejepersonalet monitorere? Hvad skulle de monitorere? Der var nok at være i tvivl om, og der var utrolig mange svar. Som første spørgsmål ville vi se på, hvorledes blødningen skulle standses. Hvad er der egentlig evidens for i denne klassiske kliniske situation?

9.1 Generelt om kliniske retningslinjer og clinical practice guidelines Hvis man har brug for hurtigt at få adgang til opdaterede oplysninger om flere specifikke emner i en case eller et patientforløb, kan man med fordel søge hjælp i en klinisk retningslinje eller en clinical practice guideline. En clinical practice guideline er en samling af “systematisk udviklede udsagn, som bør indgå i fagpersoners og patienters beslutning om den relevante behandling for en given sygdom” (1). Traditionelt opfattes begrebet klinisk retningslinje relativt bredt, og blev af Sundhedsstyrelsen oprindeligt betegnet som et referenceprogram. I det aktuelle tilfælde med en patient, der er mistænkt for at have blødende ulcussygdom, fandt jeg først en engelsksproget clinical guideline publiceret af Scottish Intercollegial Guideline Network (SIGN) i september 2008: “Management of acute upper and lower gastrointestinal bleeding” (2) og herefter en dansk klinisk retningslinje “National klinisk retningslinje om behandling af blødende ulcus” fra 2010 (3).

160

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 160

28-05-2010 13:28:02

En god klinisk retningslinje indeholder en overskuelig oversigt med operationelle anbefalinger vedrørende væsentlige specifikke kliniske problemstillinger inden for et afgrænset område, udarbejdet med baggrund i bedste tilgængelige viden på området (4). I modsætning til metaanalyser, systematiske oversigtsartikler og almindelige oversigtsartikler er den kliniske retningslinje betydeligt mere anvendelig til planlægning af et patientforløb (4). Kliniske beslutninger om valg af undersøgelsesprogram eller behandlingsstrategi er ganske komplekse med mange afvejninger af fordele mod mulige bivirkninger eller komplikationer. En klinisk retningslinje, som fx den om blødende ulcus, skal som enhver anden videnskabelig publikation vurderes med hensyn til, om anbefalingerne kan anvendes på den aktuelle kliniske situation, og om den kliniske retningslinje er troværdig. Kliniske retningslinjer kan være ganske omfattende, og det er derfor praktisk at anvende en tjekliste, når den kliniske retningslinje skal vurderes (tabel 9.1 kan downloades fra www.gads-forlag.dk under E-materiale til “Evidensbaseret medicin”). Der findes andre eksempler på tjeklister til kritisk vurdering af kliniske retningslinjer, fx evalueringsredskabet AGREE (7,8,9). AGREE indeholder 23 tjekpunkter og en beregningsmodel til at vurdere den kliniske retningslinjes kvalitet.

9.2 Tjekliste til kliniske retningslinjer Når man skal vurdere en klinisk retningslinjes anvendelighed, bør man primært tage stilling til, om man har tillid til retningslinjens indhold, specielt anbefalingerne, som er kernen i en klinisk retningslinje. For at afgøre dette, må metoden til udarbejdelse af den kliniske retningslinje være beskrevet. Følgende punkter skal være opfyldt:

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 161

161

28-05-2010 13:28:02

Tabel 9.1 Tjekliste til kliniske retningslinjer 1)

Den kliniske retningslinjes brugbarhed • Er formålet med den kliniske retningslinje tydeligt beskrevet og svarer den til min problemstilling?

2)

Anbefalingernes troværdighed • Er der anvendt en specifik metode til at identificere, udvælge og sammenfatte evidensen?

• Er alle væsentlige behandlingsmuligheder og udfald beskrevet?

• Er der anvendt en specifik metode til at vurdere betydningen af de forskellige udfald?

• Har den kliniske retningslinje inddraget de nyeste undersøgelser?

• Har den kliniske retningslinje gennemgået peer-review før publikation?

3)

Anbefalingernes indhold • Er der udledt klinisk relevante og anvendelige anbefalinger?

• Hvilken styrke har anbefalingerne?

4)

Anbefalingernes anvendelighed i praksis • Kan anbefalingerne anvendes på mine patienter?

9.3 Den kliniske retningslinjes brugbarhed 9.3.1. Er formålet med den kliniske retningslinje tydeligt og svarende til din problemstilling?

Enhver klinisk retningslinje skal have et klart formuleret formål.

Det kan fx være, at den kliniske retningslinje kan reducere forekomsten af komplikationer til en behandling eller en sygdom, at morbiditeten reduceres, eller at overlevelsen forbedres, hvis anbefalingerne i programmet følges. I den kliniske retningslinje om blødende ulcus står der, at der er usikkerhed om indikationerne for og fordele ved de nyere metoder med røntgenologisk transarteriel embolisering i forhold til konventionelle endoskopiske eller operative metoder. Derudover bør den kliniske retningslinje tydeligt definere, hvilke kliniske problemstillinger den omhandler, og hvor bredt tværfaglige og tværspecialemæssige områder beskrives, fx om diagnostik og behandling er medtaget, og om plejeperspektivet, organisatoriske og økonomiske forhold er inddraget (6). Det bør også fremgå, hvem målgruppen er. Det kan 162

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 162

28-05-2010 13:28:02

være alment praktiserende læger, hospitalslæger, sygeplejersker eller administratorer.

9.4 Er anbefalingerne troværdige?

9.4.1 Er der anvendt en specifik metode til at identificere, udvælge og sammenfatte evidensen?

Det er vigtigt, at litteraturen, som den kliniske retningslinje bygger på, er fundet ved en systematisk litteratursøgning, og at litteraturen er kvalitetsvurderet. Man skal sikre sig, at der er søgt i flere databaser. Søgestrategien må ikke være for smal, så vigtige studier overses. I både SIGN’s guideline om øvre gastrointestinal blødning og i den danske retningslinje om blødende ulcus er litteratursøgningen kort beskrevet, idet de forskellige databaser er nævnt (Cochrane, Medline, Pubmed, EMBASE), men de enkelte søgeord er desværre ikke nævnt i den danske udgave. Man kan derfor ikke være sikker på, at der er søgt på fx både peptic ulcer, upper gastrointestinal bleeding, acute hemorrhage og andre relevante søgeord. En af de største fejlkilder ved kliniske retningslinjer, og i øvrigt ved alle andre former for litteraturoversigter, indtræder allerede ved udvælgelsen af de artikler, som anbefalingerne bygger på. Man må mistænke bias, hvis metoden til udvælgelse af artikler ikke er beskrevet detaljeret. Validiteten af de studier, der er inkluderet i den kliniske retningslinje, er i bedste fald evalueret ved brug af tjeklister. Når man udfylder tjeklisten, får man hurtigt et overblik over de enkelte artiklers kvalitative standard. Artikler, der ikke har et velbeskrevet design, eller som ikke er gennemført i henhold til studiedesignet, må ofte udelades. For at sammenligne studierne kan man for overskuelighedens skyld opliste evidensen fra de enkelte artikler i en evidenstabel på ét eller to A4-ark. Herefter er det mere overskueligt at sammenfatte en konklusion eller anbefaling. I den kliniske retningslinje om blødende ulcus er der, som i de fleste evidensbaserede kliniske retningslinjer, angivet et evidensniveau fra Ia til IV, og de kliniske anbefalinger er ledsaget af en styrke fra A til D (Tabel 9.2) (6).

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 163

163

28-05-2010 13:28:02

Tabel 9.2 Graduering af litteratur og styrke af anbefalinger Publikationstype

Evidens

Styrke

Metaanalyse eller systematisk oversigt af RCT’er Randomiseret, kontrolleret studie (RCT)

Ia Ib

A

Kontrolleret, ikke-randomiseret studie Kohorteundersøgelse Diagnostisk test (direkte diagnostisk metode)

IIa

B

IIb

Case-kontrol-undersøgelse Diagnostisk test (indirekte nosografisk metode) Deskriptiv undersøgelse

III

C

Mindre serier, oversigtsartikel Ekspertvurdering, ledende artikel

IV

D

9.4.2. Er alle væsentlige behandlingsmuligheder og udfald heraf beskrevet? Én af casens problemstillinger var valg af terapeutisk metode i det tilfælde, hvor der blev påvist blødning fra et ulcus ved en diagnostisk gastroskopi. I retningslinjen om blødende ulcus er der beskrevet anvendelse af injektionsbehandling med adrenalin, som kan kombineres med bipolar elektrokoagulation, hæmoclips eller sklerosering. Det er anført, at kombinationsbehandling er behæftet med flere komplikationer i forhold til monoterapi, mens der til gengæld ikke er forskel på effekten af de enkelte modaliteter (2). Retningslinjen har således taget stilling til effekt, komplikationer og modaliteternes relative effekt. Derudover er der også beskrevet andre former for terapi (operation og transarteriel embolisering). Retningslinjen har dermed opflydt kriterierne. Det er lige så vigtigt at vurdere en ineffektiv eller skadelig behandlingsform, som det er at vurdere den bedste.

9.4.3. Er der anvendt en specifik metode til at vurdere betydningen af de forskellige udfald eller diagnostiske undersøgelser?

Det kan være svært at sammenligne resultaterne fra forskellige studier. Studierne har ofte stor variation i inklusionskriterier, 164

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 164

28-05-2010 13:28:02

forsøgsdesign samt dosis af medicin, og ofte er der flere interventioner i et enkelt studie. Ved gennemgang af retningslinjen må man sikre sig, at der kun er medtaget sammenlignelige studier, og at det er sket på et objektivt grundlag. I den kliniske retningslinje om blødende ulcus står der ikke, hvorledes man har vurderet det ene udfald mod det andet. I vejledningen er dog anført, at arbejdsgruppen har sammenlignet de forskellige studiers udfald af samme behandling. Efter en diskussion i arbejdsgruppen er der tilsyneladende udkrystalliseret en konsensusbeslutning (6).

Konsensusbeslutninger kan anfægtes, idet der er risiko for, at dominerende personer i arbejdsgruppen kan påvirke konklusionen. Man bør derfor gennemlæse retningslinjen og se, om der er omtalt nogle strukturerede processer, som har sikret, at der er blevet udledt de mest hensigtsmæssige konklusioner (10).

Optimalt er patienternes synspunkt inddraget i den kliniske retningslinjes centrale anbefalinger. I den danske retningslinje om blødende ulcus er der desværre ingen oplysninger om inddragelse af patienternes interesser eller synspunkter, hvorimod SIGN guidelinen indeholder en liste med 15 punkter, patienterne bør informeres om under forløbet. I praksis er det nu også ganske svært at få en objektiv patientvurdering af forskellige undersøgelses- eller behandlingsmodaliteter. Indtrykket fra den første behandling står jo dybest i patientens erindring. Desuden har de fleste kirurgiske patienter heldigvis kun prøvet én behandling.

Derfor vil det ofte være diagnostikeren eller behandleren, der foretager en mere eller mindre uvildig vurdering af de forskellige behandlingers komplikationer og risici mod en given positiv gevinst.

9.4.4. Har den kliniske retningslinje inddraget de nyeste undersøgelser?

For at kunne have tillid til en klinisk retningslinje er det afgørende, at den er opdateret og har medtaget de nyeste relevante studier. Litteraturlisten kan hurtigt ses igennem, og referencernes årstal bemærkes. Arbejdsprocessen med afgrænsning af område, litteratursøgning og -vurdering og specielt opnåelse af konsensus “HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 165

165

28-05-2010 13:28:02

i arbejdsgruppen er ret tung, og det tager derfor relativt lang tid at udarbejde en klinisk retningslinje i forhold til fx en systematisk oversigt. Der kan gå op til 1½ år fra litteratursøgningen blev foretaget, til retningslinjen udgives. Det er en god idé altid at kontrollere tidspunktet for, hvornår litteratursøgningen er afsluttet, hvornår den senest inddragne evidens er publiceret, og hvornår den kliniske retningslinje er udgivet. En god retningslinje inddrager i diskussionen de væsentligste studier, der blev publicerede, mens arbejdsprocessen stod på. Der kommer hele tiden nye, opdaterede resultater fra forskningen, og det er en god idé at holde øje med studier, der er publicerede efter retningslinjens udgivelse, da de kan støtte en svag anbefaling eller ændre på en usikker anbefaling. Med den udvikling, der er indenfor de farmakologiske områder af den sundhedsvidenskabelige forskning, er det nødvendigt at opdatere en klinisk retningslinje jævnligt.

I retningslinjen om blødende ulcus er der anført, at den har en gyldighedsperiode på to år, hvorefter den skal opdateres. SIGN’s guideline bliver opdateret efter tre år. Inden for fx kardiologien kan det dog være nødvendigt med en hyppigere opdatering, måske hvert år. I modsat fald kan man risikere, at den kliniske retningslinje anbefaler en sekundær behandling eller ikke omtaler væsentlige nyopdagede bivirkninger af behandlingen.

9.4.5. Har den kliniske retningslinje gennemgået peerreview og en pilotundersøgelse før publikation?

Ofte er der områder i en klinisk retningslinje, hvor evidensen er meget svag, og anbefalingerne har lav styrke. Det gælder hyppigt indenfor diagnostik, plejeområdet, kirurgi, interventioner og andre non-farmakologiske behandlingsmodaliteter. I disse tilfælde har arbejdsgruppen større indflydelse på udvælgelsen og tolkningen af evidensen. Peer-review af retningslinjen ved eksterne eksperter kan minimere eller belyse denne risiko.

Selvom arbejdsgruppen er bredt sammensat af førende danske eksperter, og selvom man er opmærksom på problematikken ved konsensusbeslutninger i arbejdsgruppen, kan der alligevel være forskellige fortolkninger af den tilgængelige evidens. Optimalt 166

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 166

28-05-2010 13:28:02

bør peer-reviewere udpeges af en uafhængig instans og ikke af arbejdsgruppen selv. I alle SIGN guidelines er navnene på de eksterne peer-reviewere anført.

Det øger også troværdigheden, hvis programmet eller de væsentligste punkter har været afprøvet ved en pilotundersøgelse på nogle institutioner eller i en region, og erfaringerne er taget til efterretning.

9.5 Anbefalingernes indhold 9.5.1. Er der udledt klinisk relevante og anvendelige anbefalinger?

For at en klinisk retningslinje umiddelbart er anvendelig til daglig klinisk brug, må retningslinjen have anbefalinger, som let kan findes i teksten. En anbefaling er “svaret på” en klinisk problemstilling, når evidensen systematisk er indsamlet, gennemgået, vurderet og til sidst sammenfattet. I både den danske retningslinje og hos SIGN er der mange anbefalinger, som dels er fremhævet og dels er koncist formuleret, fx står der om den endoskopiske behandling af et blødende ulcus: “Det anbefales at indlede behandlingen med injektion af fortyndet adrenalin og efterfølgende applicere behandling med termisk kontaktprobe eller clips”.

Væsentlige anbefalinger må forventes at gøre en forskel, hvis de bliver fulgt. Anbefalingerne skal således ikke bare være konklusionen på et tidsrøvende litteraturstudie, som ender ud i, at der er ganske små klinisk irrelevante forskelle på to forskellige behandlinger. Oplysninger om enten absolut risikoændring, procentændringer ledsaget af basisniveau eller forventet gevinst i fx medicinforbrug er værdifulde for anvendeligheden.

9.5.2. Hvilken styrke har anbefalingerne?

I den kliniske retningslinje er anbefalingerne tildelt en styrke fra A til D (Tabel 9.2) (6). Anbefalingens styrke fører tilbage til kvaliteten af den litteratur, som anbefalingen bygger på. De inklude“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 167

167

28-05-2010 13:28:02

rede artikler er hver især blevet tildelt et evidensniveau fra Ia til IV, hvor Ia er det højeste evidensniveau fra metaanalyser, Cochrane reviews eller systematiske oversigtsartikler. Til tider eksisterer der ikke egentlige studier, hvorfor der kan være inddraget små serier eller ekspertvurderinger i anbefalingen. I sådanne tilfælde er evidensniveauet IV og anbefalingen er styrke D. Det, at en anbefaling er af styrke D, er ikke ensbetydende med, at den er mindre vigtig end en anbefaling af styrke A. Fx er der i retningslinjen om blødende ulcus anbefalet med styrke A, at “Behandling med H2receptorantagonister, somatostatin eller tranexamsyre anbefales ikke”, hvilket så har et højt niveau af evidens, men er klinisk mindre betydende. Herefter er det anført med styrke D, at “det anbefales at give ilttilskud, til iltsaturationen er > 93 %”, hvilket er en væsentlig klinisk anbefaling. Anbefalingens styrke kan dog bruges som et overskueligt værktøj til hurtigt at afgøre, hvor godt underbygget en anbefaling er, og i hvor høj grad man kan sætte sin lid til den enkelte anbefaling. Det er klart, at en anbefaling af styrke A, der bygger på Ia-evidens ikke uden videre kan overhøres.

Jo højere styrke en anbefaling tildeles, jo mere specifik og entydig må den være udformet. I retningslinjen står der: “Det anbefales, at der efter endoskopisk behandling gives højdosis PPI i form af intravenøs bolus fulgt af kontinuert infusion i tre døgn.” Anbefalingen har styrke A med evidensniveau Ib. Der er således ingen tvivl om, hvilken farmakologisk behandling der skal iværksættes i denne situation.

9.6 Anbefalingernes anvendelighed i praksis 9.6.1. Kan anbefalingerne anvendes på min patient?

Anbefalingerne vedrørende undersøgelse og behandling skal være så nøjagtigt beskrevet, at de kan udføres af de relevante fagpersoner. Det er også vigtigt at kunne udlede, om den aktuelle patient svarer til den patientpopulation, som den kliniske retningslinje er skrevet for. De fleste af de litteraturreferencer, 168

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 168

28-05-2010 13:28:02

som retningslinjen bygger på, er europæiske og amerikanske, og der er også inkluderet nogle danske undersøgelser. Der er næppe den store forskel på undersøgelses- og behandlingsteknikker i de vestlige lande, og den kliniske retningslinje kan anvendes i tilfældet med den 67-årige mand med mistænkt øvre gastrointestinal blødning.

På den anden side er det langt fra sikkert, at en klinisk retningslinje om skizofreni fra USA eller Australien kan appliceres på danske patienter. Det må også tages med i betragtning, om den evidens, den kliniske retningslinje hviler på, er udledt fra almen praksis eller fra et medicinsk ambulatorium på et universitetshospital.

Med den kliniske retningslinje i hånden og en ny vurdering af patienten kan man beslutte at monitorere patienten, påsætte nasal ilt, initiere intravenøs PPI-behandling, siden foretage gastroskopi og i tilfælde af blødning foretage kombinationsbehandling med injektion og en anden modalitet.

Litteratur 1. Lohr KN, Field MJ. A provisional instrument for assessing clinical practice guidelines. In Field MJ, Lohr KN (eds.), Guidelines for Clinical Practice. From Development to Use. Washington DC, 1992 2. Scottish Intercollegial Guideline Network. Management of acute upper and lower gastrointestinal bleeding. A National Clinical Guideline. Edinburgh, 2008. www.sign.ac.uk 3. NIP Sekretariatet, DGS, DKS. National klinisk retningslinje om behandling af blødende ulcus. Århus, 2010.

4. Institute of medicine. Clinical Practice Guidelines: Directions for a new Program. Washington DC: National Acadamy Press;1990.

5. Referenceprogrammer – en vej til kvalitet. København, Sundhedsstyrelsen, 1992.

6. Sekretariatet for Referenceprogrammer. Vejledning i udarbejdelse af referenceprogrammer. København, SfR, 2002 7. Hayward RSA, Wilson MC, Tunis SR et al. JAMA 1995;274:570-574.

8. Wilson MC, Hayward RSA, Tunis SR et al JAMA 1995;274:1630-1632.

9. The AGREE Collaboration. AGREE instrument. www. agreecollaboration.org; 2001.

10. Sackman H. Delphi Critique: Expert opinion, forecasting, and group process. Lexington, Mass: Lexington Books;1975.

“HVAD SKAL JEG GØRE?” KLINISKE RETNINGSLINJER – CLINICAL GUIDELINES

82968_evidensbaseret_4k.indd 169

169

28-05-2010 13:28:02