Revista GECP, Nº 1 de 2014 by GECP

Revista do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão

Director Dr. Agostinho Costa Corpo Redactorial Dr. Fernando Barata Dr.ª Teresa Almodôvar Dr.ª Ana Barroso Prof. Dr. Venceslau Hespanhol Dr. Paulo Costa Conselho Cientíﬁco Dr.ª Bárbara Parente Pneumologista

Prof. Dr. António Araújo Oncologista – Inst. Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil

Prof. Dr. Henrique Queiroga

Pneumologista – Centro Hospitalar S. João, Porto

Dr. Hernâni Lencastre Cirurgião Torácico

Dr.ª Cármen Calçada Radioterapeuta – Centro de Radioterapia do Porto

Dr.ª Ana Fernandes

Pneumologista – Centro Hospitalar Trás-os-Montes e Alto Douro

Dr.ª Ana Figueiredo

Pneumologista – Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Dr.ª Rosete Nogueira

Anatomopatologista – Centro de Genética Clínica, Porto

Dr. Ulisses Brito

Pneumologista – Centro Hospitalar do Algarve

Dr.ª Marta Soares

Oncologista – Inst. Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil

Direcção do GECP Dr. Fernando Barata Presidente Dr.ª Teresa Almodôvar Secretária Dr.ª Ana Barroso Tesoureira Prof. Dr. Venceslau Hespanhol Vogal Dr. Paulo Costa Vogal

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Índice Revista do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão Volume 11. Número 1, 2014 Página da Direcção ..................................................................

Editorial.....................................................................................

Artigos de Revisão A importância da medicina translacional no cancro do pulmão ......................................................... Venceslau Hespanhol, Hans Dabo

Marcadores moleculares – A quem, quais e quando pedir... 19 Encarnação Teixeira, Margarida Felizardo Tratamento do carcinoma do pulmão não pequenas células avançado com EGFR mutado ........................................... 25 Bruno Santos, Ulisses Brito Gene de fusão do ALK e terapêutica com crizotinib ......... 33 Jessica Jones, Alice Pego Imunoterapia no cancro do pulmão ................................... 43 Catarina Ferreira, Cláudia Lares, Fernando Barata Antiangiogénicos no tratamento do CPNPC ..................... 49 Júlio Oliveira, Ana Rodrigues, Inês Pousa, Isabel Azevedo, Marta Soares Toxicidades das novas terapêuticas ................................. 59 Jorge Dionísio, Cecília Moura Avaliação da resposta tumoral ......................................... 75 Isabel Duarte Novos usos dos novos fármacos: Doença precoce e localmente avançada ...................................................... 83 Ana Antunes, Sérgio Campainha, Ana Barroso Actividades do GECP ............................................................... 89

Propriedade: Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão Sede: Avenida Dr. Antunes Guimarães, n.º 554 – 4100-074 Porto Telefone: 351 226 165 450 – gecp@skyros-congressos.com – www.gecp.pt Design, Pré-impressão e impressão: Publicações Ciência e Vida, Lda. – Praça de Alvalade, N.º 9 - 4.º Sala 4.7 Telefone: 214 787 850 Fax: 214 020 750 E-mail: pub@cienciaevida.pt Assinatura anual: 20  Número avulso: 10  Distribuição gratuita aos Sócios do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão, Sociedades Científicas afins, Entidades Oficiais e Privadas de âmbito médico Tiragem: 500 exemplares impressos em Acid Free Paper Periodicidade: semestral ISSN 1645-9466 Depósito legal: 208 344/04

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Página da Direcção 6.º Congresso Português do Cancro do Pulmão O Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão (GECP) vai organizar o 6.º Congresso Português do Cancro do Pulmão. De dois em dois anos, este evento constitui um marco na abordagem científica desta patologia. Vai decorrer em Lisboa, na Fundação Oriente, nos dias 9, 10 e 11 de Outubro de 2014. Esta opção para o evento e os locais de estadia foram decididas face ao atual enquadramento legal. Novos temas, novas técnicas, novas terapêuticas surgiram desde o nosso último Congresso. Elaborámos um programa aliciante, com problemáticas muito atuais e procurámos convidar Colegas de referência internacional e nacional para dum modo dinâmico, multidisciplinar e interativo em conjunto com todos os Colegas portugueses abordar esta patologia de crescente prevalência. Mais uma vez, o 6.º Congresso será o ponto de encontro de todos quantos partilham objetivos e projetos no diagnóstico e tratamento em oncologia pulmonar. Como anteriormente, todos (médicos, técnicos, indústria farmacêutica) vamos procurar colaborar com o objetivo último de bem tratar todos aqueles que nos procuram. Desafiamos os mais novos a estarem presentes com os seus trabalhos prospetivos ou retrospetivos, casos clínicos ou outras experiências de aquisição de conhecimento. Desafiamos os mais experientes a partilharem o seu saber de décadas consolidado numa larga experiência de quem dedicou toda uma vida a tratar os doentes com Cancro do Pulmão. Esperamos por vós.

Abril de 2014 Fernando Barata Presidente do GECP

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Editorial Novos Tratamentos, Nova Era? O Tema deste número da Revista do GECP “Novos marcadores e novas terapêuticas no Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células”, para além de grande actualidade, representa simultaneamente um desafio e uma esperança para todos os profissionais envolvidos no tratamento desta doença. A elevada mortalidade do Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) relaciona-se com a frequência com que o seu diagnóstico é efectuado em estádio avançado, com a resposta precária à terapêutica clássica e com a elevada incidência de recaídas. A identificação das vias moleculares, determinantes do crescimento tumoral no CPNPC e o desenvolvimento recente de fármacos dirigidos a alvos específicos relacionados com o aparecimento e/ou disseminação do cancro, abriram uma nova perspectiva no tratamento destes doentes. O Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células é neste momento um paradigma da medicina moderna no que concerne à noção de terapêutica personalizada, ou melhor ainda, de terapêutica de precisão. O primeiro desafio é o conhecimento das alterações a nível genético e molecular. Em seguida, desenvolvimento de fármacos com actuação potencial sobre essas alterações. Esta estratégia exige um diálogo próximo entre clínicos e investigadores. Desta forma se favorece a progressão e avaliação do conhecimento e dos resultados num diálogo que vai da bancada do laboratório para a cama do doente (from bench to bedside). As vias moleculares implicadas no crescimento tumoral proporcionaram já a aplicação na prática clínica destas descobertas, primeiro nos adenocarcinomas e agora também nos carcinomas escamosos, que se traduzem por sub-classificações do CPNPC numa quantidade de cancros com alterações genéticas e moleculares diversas. No caminho para a precisão terapêutica, as alterações devem ser identificados com base individual, o que representa um exercício de perícia no cancro do pulmão, pois as amostras de tumor para diagnóstico são de dimensão reduzida. Aqui coloca-se o desafio da hierarquização dos pedidos com base na clínica e na histologia. As terapêuticas dirigidas às mutações do EGFR foram as primeiras a serem usadas no CPNPC e a sua descoberta e evolução são actualmente um case study em oncologia. Os inibidores da tirosinacinase (TKIs) anti-EGFR de primeira geração (geftinib e erlotinib) são eficazes em doentes que exibem mutações, prolongando a sua sobrevivência. Mas os tumores adquirem resistência a estes fármacos, facto que tende a ser ultrapassado com o desenvolvimento de novos fármacos anti-EGFR de 2.ª geração, inibidores irreversíveis eficazes nos tumores resistentes aos TKIs de 1.ª geração. Conhecer as modificações tumorais surgidas com a exposição à terapêutica relança a questão do interesse/neces-

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Editoral

sidade de rebiopsar o tumor para reavaliação histológica e molecular com o objectivo de aumentar a precisão na escolha do fármaco seguinte. A terapêutica anti-angiogénica, que interfere na disseminação do tumor e sua metastização, tem como agente mais estudado o anticorpo monoclonal anti-VEGF, bevacizumab, que associado à quimioterapia aumenta a sobrevivência dos doentes com doença disseminada. Tem porém complicações associadas graves, sendo a selecção de doentes fundamental. A translocação do ALK, associada a um inibidor específico, o crizotinib, demonstrou grande eficácia nos doentes que apresentam esta alteração duplicando o tempo livre de progressão, quando comparado com os outros fármacos utilizados em 2.ª linha. As resistências primárias e adquiridas ao crizotinib levaram já ao desenvolvimento de novos fármacos. Foram identificados também dois alvos novos para o crizotinib – ROS1 e c-MET, cujas alterações são menos frequentes que os re-arranjos ALK. Outra linha farmacológica em desenvolvimento tem como objectivo destruir as células tumorais por mediação imunológica (imunoterapia). Estes fármacos estão ainda em estudo mas os resultados preliminares são animadores. Falta ainda determinar o timing certo para a sua utilização, e em que doentes. A evolução farmacológica resultou nos benefícios que estão detalhados nos artigos deste número, mas igualmente em novas toxicidades, relacionadas quer com os epitélios (TKIs, anti-EGFR), quer com efeitos vasculares (anti-VEGF), quer ainda com implicações imunológicas sobretudo na imunoterapia. Adicionalmente os outcomes classicamente utilizados na avaliação da eficácia da terapêutica, como a redução do volume tumoral estão também em reavaliação, não só porque podem não ter significado biológico estrito e ainda, como no caso da imunoterapia, a resposta inicial poder paradoxalmente ser a de aumento da lesão tumoral. A reavaliação dos critérios RECIST e novos critérios como o PRECIST e os critérios WHO modificados parecem ser necessários nestes novos caminhos. Outras portas se abrem, que serão igualmente abordadas: a intervenção em estádios mais precoces da doença e associações com outras terapêuticas como a radioterapia e a cirurgia. Concluindo, avanços recentes no diagnóstico e na implementação de terapêuticas personalizadas e precisas do Cancro Pulmão de Não Pequenas Células abrem caminhos para a esperança na redução da morbilidade e da mortalidade do cancro do pulmão, com implicações na sobrevivência e na qualidade de vida destes doentes. Agradecemos aos Colegas que contribuíram para esta revisão, com a generosidade do compromisso dos seus tempos livres e com a vontade permanente de partilhar conhecimentos. Bem hajam! Teresa Almodôvar, Ana Figueiredo

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Artigo de revisão

Importância da medicina translacional no desenvolvimento das terapêuticas-alvo no cancro do pulmão Venceslau Hespanhol1, Hans Dabo2 hespanholv@gmail.com 1 Serviço de Pneumologia – Centro Hospitalar S. João; Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 2 Serviço de Pneumologia – Centro Hospitalar S. João

RESUMO A Medicina Translacional é hoje uma estratégia fundamental do conhecimento científico e médico em particular. A aplicação desta estratégia no estudo e desenvolvimento das terapêuticas-alvo permitiu duplicar o tempo livre de progressão e a sobrevivência dos doentes com mutações sensibilizadoras específicas. Os desenvolvimentos entretanto ocorridos, se comprovados na clínica, poderão permitir estender esses benefícios a um número muito maior de doentes bem como, mantê-los por períodos muito mais prolongados, melhorando a qualidade de vida e a sobrevivência. Palavras-chave: terapêuticas alvo, TKis, tempo livre progressão, sobrevivência, autofagia.

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1. INTRODUÇÃO A Medicina Translacional caracteriza-se pela capacidade de transferir para clínica do dia a dia conhecimentos resultantes da pesquisa realizada em ciência básica. A imagem muitas vezes utilizada para caracterizar medicina translacional, “from the bench to bed-side”, tem vindo a expandir-se para as mais diversas áreas do saber, independentemente da existência ou não, de pesquisa unicamente laboratorial. A transformação de um tecido normal num tumor é marcada pelo desenvolvimento de vários traços1 possíveis de ser identificados ao longo de todo um percurso até à doença clínica. Estes pontos comuns no desenvolvimento dos tumores incluíam até há algum tempo: sinal proliferativo permanente, fuga aos supressores do crescimento, resistência à morte celular, imortalização celular, indução da angiogénese, ativação da invasão e metastização. Nos últimos anos foi possível identificar mais duas características determinantes, a reprogramação da energia celular, a evasão às defesas imunológicas1 e uma nova dimensão de complexidade, o micro ambiente tumoral1. O micro ambiente tumoral constitui um novo conceito estratégico-funcional onde além das células neoplásicas participam células normais que contribuem para a complexidade funcional que caracteriza aquilo que na clínica conhecemos dos tumores, a sua individualidade, tanto no que concerne à agressividade como à resposta ao tratamento. Todos estes mecanismos têm vindo a ser extensamente estudados, entre estes, o sinal proliferativo celular mantido2, um dos traços oncogénicos mais importantes. O Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) está associado ao sinal proliferativo celular e tem uma importância crítica na tumorigénese3. Muitos cancros humanos sobre-expressam o EGFR4 incluindo, aproximadamente

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80 % dos carcinomas de não pequenas células. A sobrexpressão do EGFR está associada a doença avançada e a sobrevivência limitada5. A pesquisa de inibidores deste receptor foi realizada ao longo de mais de uma década6 tendo-se verificado excelente atividade antitumoral em estudos pré-clínicos. A ativação do EGFR estimula os processos responsáveis pelo crescimento tumoral e progressão tumoral incluindo a promoção da proliferação celular, angiogénese, invasão e metastização e inibição da apoptose7. Os dois primeiros inibidores do EGFR disponíveis para aplicação clínica foram o Gefitinib e o Erlotinib. O conhecimento acumulado pela aplicação clínica destas moléculas e a sua transformação em opções terapêuticas válidas permitiu estabelecer uma ponte entre o laboratório e a clínica que foi fundamental para que muitos outros alvos terapêuticos e moléculas inibidoras surgissem como potenciais tratamentos. Ao longo deste artigo vamos analisar a evidência científica subjacente ao desenvolvimento dos atuais tratamentos dirigidos a alvos e analisar muitos outros que serão possíveis num futuro próximo.

2. SINAL PROLIFERATIVO SUSTENTADO A capacidade das células proliferarem permanentemente é provavelmente a mais intuitiva das alterações celulares associadas à oncogénese. Talvez tenha sido essa a motivação, mais que qualquer outra, que tenha impulsionado o estudo desta característica da biologia tumoral com o objectivo da sua aplicação na clínica. O tecido normal controla cuidadosamente os sinais promotores que ordenam às células que cresçam e entrem em divisão celular de forma que o tecido a que pertencem mantenha a mesma estrutura arquitetural e funcional1. Num tecido neoplásico, por definição, estes sinais encontram-

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-se desregulados8. As células tumorais8 podem adquirir a capacidade de manterem o sinal proliferativo de várias formas: aumentando a quantidade de factor de crescimento (ligandos) produzido pelas células neoplásicas capaz de estimular o receptor, das mesmas células, daí resultando uma estimulação autócrina; produção de ligandos no âmbito do microambiente tumoral quando as células neoplásicas estimulam as células do estroma de suporte do tumor e estas produzem vários factores de crescimento capazes de induzir proliferação (parácrina); aumento do número de receptores de sinal na superfície celular multiplicando a resposta proliferativa mesmo quando a quantidade de ligandos não está aumentada; alteração estrutural do receptor extracelular facilitando geração de sinal, independente da existência ligando e finalmente ativação constitutiva do próprio receptor. Todas estas formas de ativação9 originam a criação do sinal proliferativo que progride ao longo de várias cascatas com múltiplas redundâncias, provocando, no final, crescimento e divisão celular desordenada que está na base da formação tumoral. Tal como se disse este é, muito resumidamente, um dos mecanismos reconhecidos, como estando na base do racional que impulsionou o desenvolvimento clínico e utilização das terapêuticas dirigidas alvos atualmente em uso na clínica.

células normais estando desregulados em muitos cancros10. O HER1/EGFR encontra-se sobre-expresso em 40 -80 % dos carcinomas não pequenas células do pulmão11 e em muitos outro cancros epiteliais. O receptor do EGFR é descrito como constituído por três domínios10: o domínio externo ou extracelular, onde se verifica a estimulação do EGFR despoletado pela ligação de factores de crescimento circulantes (ligandos) aos receptores do EGFR; o domínio transmembranar e o domínio citoplasmático com atividade tirosina-kinase (TK)10. É no domínio citoplasmático que se verifica a autofosforilação ou transfosforilação da TK que determina a criação de um sinal que vai estimular os receptores a jusante que são efetores da atividade proliferativa celular daí resultando, no final, progressão para a divisão celular12. A ligação da molécula do ligando ao receptor extracelular determina dimerização entre moléculas do EGFR ou heterodimerização com outros receptores existentes nas proximidades, por exemplo HER210 daí resultando a fosforilação (ligação ao ATP) no domínio da TK e todo o posterior influxo do sinal para jusante. Este é o mecanismo normal contudo, no âmbito da desregulação inerente ao desenvolvimento tumoral, existe uma formação de sinal proliferativo permanente, promovendo a produção autócrina ou parácrina de ligandos, aumento da sensibilidade dos EGFR aos ligandos, aumento do número de receptores ou ainda, por ativação constitutiva dos receptores13.

3. EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) Resultados Clínicos com Inibidores EGFR O EGFR pertence à família HER, constituída por quatro receptores transmembranares muito relacionados uns com os outros10: HER1/EGFR (erbB1), HER2 (erbB2 or neu), HER3 (erbB3), e HER4 (erbB4). O HER1/EGFR e o HER2 estão envolvidos no crescimento e na diferenciação das

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Em busca de preditores de resposta e sobrevivência O reconhecimento que 40 a 80 % dos carcinomas de não pequenas células do pulmão

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sobre-expressam EGFR12. O aumento do número de receptores EGFR ser um dos mecanismos reconhecidamente associado à existência de um sinal proliferativo sustentado. A existência de inibidores dirigidos ao domínio citoplasmático do EGFR cuja alteração genética, ao nível da TK, determina o sinal proliferativo sustentado potencialmente oncogénico14 justifica o racional que esteve na base da translação destas investigações do laboratório para a clínica. A história subjacente ao efeito terapêutico dos inibidores das tirosinoquinases (TKis) inicia-se nos ensaios pré-clínicos que foram progressivamente demonstrando algum efeito inibitório da proliferação celular e uma clara independência entre a atividade antineoplásica e a expressão do EGFR11. Os primeiros ensaios de fase II15 mostraram uma atividade terapêutica modesta, com respostas variando entre 10 – 19 % em doentes já refratários à quimioterapia15. Um destes primeiros estudos, IDEAL1, integrou doentes japoneses e não asiáticos tendo-se verificado que a taxa de resposta aos inibidores do EGFR foi significativamente superior entre os doentes pertencentes a esta etnia asiática15. Globalmente, o tempo livre de progressão e a sobrevivência global não foi muito diferente do obtido utilizando quimioterapia citostática15. Embora biologicamente a utilização de TKis determine por um lado, efeito antiproliferativo mediado pelo p27 determinando paragem do ciclo celular G1, por outro, o seu efeito anti-apoptótico poderá favorecer o efeito anti-tumoral da quimioterapia16. Assim, enquanto pelo primeiro mecanismo (paragem em G1) as células não entrariam em mitose, não fazendo sentido quimioterapia cujo mecanismo é essencialmente dependente da divisão celular, pelo segundo (inibição da apoptose) poderia favorecer o efeito antitumoral da quimioterapia. Os estudos pré-clínicos mostraram um impressio-

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nante efeito aditivo entre quimioterapia e TKis, se ministradas numa sequência lógica16. De imediato, quatro ensaios clínicos envolvendo os dupletos de quimioterapia mais ativos em doentes com carcinoma de não pequenas células do pulmão em estádios avançados foram testados em associação com TKis ou isoladamente17,18,19,20. Os resultados foram desapontadores, verificando-se em todos eles que a adição TKis à quimioterapia não aumentou a eficácia clínica, não melhorando a taxa de resposta, tempo livre de progressão ou a sobrevivência global17,18,19,20. Estes resultados levaram ao “Back to the Bench” para reavaliação. Esta análise incluiu um estudo alargado envolvendo a expressão, o número de cópias do gene e claro, o estudo mutacional do EGFR, referenciado como preditor da resposta às TKis12,13. O resultado desta avaliação permitiu concluir que a identificação das mutações somáticas no gene do EGFR pareciam identificar o subgrupo de doentes que respondiam ao Gefitinib, mas sem que isso tenha determinado aumento da sobrevivência21. Como resultado destes fracassos estes fármacos que tanto tinham prometido passaram a ser testados isoladamente em 2.ª e 3.ª linhas, tendo sido comparado o erlotinib e o tratamento de suporte. O resultado deste estudo demonstrou benefício da utilização de erlotinib22 em relação ao melhor tratamento de suporte22. Infelizmente este estudo não comparou o erlotinib com o melhor comparador, que teria sido o docetaxel, já, nessa altura, aprovado para tratamento de 2.ª linha. Esta dificuldade de opção ainda se mantém e vários estudos já publicados23,24,25 pesquisando preditores de resposta e sobrevivência, não foram completamente conclusivos, de forma a definir critérios claros de decisão relativamente ao doente que progride após 1.ª ou 2.ª linhas de tratamento anti-neoplásico.

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Mutações Ativadoras do EGFR Embora muito se discutisse sobre quais os melhores candidatos ao tratamento com os inibidores do EGFR a confusão era total. Havia, porém, indícios uns mais fortes – mutações somáticas do EGFR nos cromossomas 19 e 21 e aumento da probabilidade de resposta ao tratamento com inibidores das TKs12; outros mais débeis – adenocarcinomas, mulheres, não fumadores e etnia asiática respondiam melhor que outros grupos22. É neste contexto que se vai realizar um novo estudo em que são testados, em primeira linha, Gefitinib e dupleto de quimioterapia, em doentes com adenocarcinoma do pulmão avançado. Foram selecionados unicamente adenocarcinomas e os doentes deviam ser não fumadores ou ex-fumadores leves. Estes doentes, de etnia chinesa, foram randomizados para realizarem, Gefitinib ou Carboplatino+Paclitaxel. O primeiro objectivo era comparar o tempo livre de progressão bem como a taxa de resposta. Os resultados foram avassaladores verificando-se que o tempo livre de progressão era, entre os doentes tratados com Gefitinib, o dobro do conseguido pelos doentes tratados com o dupleto de quimioterapia26. A observação atenta dos resultados deste ensaio, mormente a análise atuarial do tempo livre de progressão (observável na curva de Kaplan Meyer) permite verificar que o traçado da curva referente à quimioterapia tem a configuração usual retratando o efeito da quimioterapia nestes pacientes. Porém, ao observarmos o tempo livre progressão do grupo de doentes tratados com Gefitinib a configuração da curva atuarial é completamente diferente. Após uma queda brusca nos primeiros meses pós-tratamento assiste-se a uma estabilização da proporção dos doentes que se mantêm livres de progressão da doença ao longo de um número significativo de meses26. Esta situação salienta

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aquilo que se define como “effect modifier”, ou seja, algo aconteceu, não tido em conta no desenho da investigação, condicionando os resultados27. É de boa prática científica que o grupo de doentes cujo comportamento é suspeito de ter sido influenciado por “effect modifier” deva ser profundamente estudado, que foi o que ocorreu26. O estudo desse grupo permitiu verificar que a proporção de doentes com mutações ativadoras do EGFR atingiu os 60 % o que foi crítico para ter sido associada de forma inequívoca mutação-resposta e tempo livre de progressão. Tornou-se claro que no braço tratado com Gefitinib a queda brusca verificada na curva de KM se refere aos doentes submetidos a Gefitinib que eram EGFR negativos. A estabilização da curva de KM entre os 50 – 60 % corresponde aos doentes sem progressão sob Gefitinib, os EGFR positivos que respondem ao tratamento26. É interessante verificar que este tipo de comportamento já era observável em estudos prévios, infelizmente não tido em conta21. A partir deste ensaio clínico foi assumido que o rastreio das mutações do EGFR é um factor chave quando o tratamento possa incluir TKis. Nos múltiplos ensaios, que se seguiram, para comprovar o efeito dos TKis em doentes com mutações ativadoras do EGFR 28,29 o rastreio destas mutações transformou-se em condição de recrutamento. Rapidamente, os mesmos resultados foram reproduzidos nas mais diversas latitudes28,29, consistentes e com a mesma direção – doentes com mutações ativadoras do EGFR beneficiam largamente do tratamento os TKis. Esse benefício verifica-se na taxa de resposta e no tempo livre de progressão (TLP)28,29. Frequentemente é referido que o tratamento utilizando TKis aumenta a taxa de resposta, aumenta o TLP, mas não aumenta a sobrevivência global em relação aos doentes tratados com quimioterapia, é um sofisma!... De facto, analisando os diversos estudos não se observa benefício da

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sobrevivência global entre os doentes tratados com TKis e os tratados com dupleto de quimioterapia27,28,29. Contudo, isso só acontece porque os doentes do braço da quimioterapia podem aceder ao tratamento com TKis logo que progridem, beneficiando extensamente desse tratamento impedindo, em termos matemáticos, que os dois braços sejam comparáveis, no final, em relação à sobrevivência global (cross-over).

A Metodologia expande-se e reproduz-se Após todo este percurso a metodologia translacional foi-se generalizando e a procura de genes mutados implicáveis na carcinogénese e potencialmente bloqueáveis – “druggable mutations” foi-se expandindo, da identificação laboratorial para a clínica. Criaram-se consórcios multi-institucionais e rapidamente foram identificadas mutações, potencialmente “druggable” em mais de 50 % dos adenocarcinomas do pulmão, utilizando a mesma metodologia antes aplicável para o EGFR30. A translocação do ALK-EMLC foi a alteração genética que após o EGFR mais mudou a prática clínica31. Embora muito menos frequente que as mutações do EGFR, a translocação do ALK está presente em 4 % (3 – 7 %) dos adenocarcinomas. É uma mutação oncogénica (quando está presente é a causa da proliferação tumoral) e é bloqueável com o Crizotinib31, sendo atualmente um dado adquirido da prática clinica. Apesar do extraordinário impacto que estes tratamento determinaram duplicando ao tempo livre de progressão e estendendo a sobrevivência para níveis jamais conseguidos com outros tratamentos, independentemente do receptor bloqueado ou do inibidor das TKs utilizado, após 9 – 12 meses de controlo da doença de novo surge progressão28,29,31,32. Parece existir um efeito de classe terapêutica que

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até ao momento não foi possível ultrapassar sugerindo a necessidade de usar tratamentos multimodais que possam potenciar-se optimizando os efeitos terapêuticos.

Talvez ir mais além?... Uma das “marcas” fundamentais do desenvolvimento tumoral é o estímulo proliferativo mantido. O EGFR funciona criando um sinal proliferativo e um sinal anti-apoptótico. O EGFR encontra-se sobreexpresso em 40 – 80 % dos CNPC do Pulmão, se os Tkis inibem não só o sinal proliferativo, mas também o sinal anti-apoptótico, então porquê só resulta quando existem mutações somáticas ativadoras? Porque é que a esmagadora maioria dos doentes com CNPC do pulmão possuindo efeito proliferativo mediado pelo EGFR (a sobreexpressão do EGFR assim o demonstra) conseguem resistir ao bloqueio realizado pelas TKis e progridem exibindo como que uma resistência inata a este tratamento? A resposta óbvia é que, ao contrário dos tumores EGFR mutados, os tumores possuidores de EGFR não mutado (“wild type”) possuem mecanismos redundantes que permitem manter o sinal proliferativo ativo e portanto o crescimento tumoral33,34. Será possível ultrapassar esta situação e estender este tratamento à esmagadora maioria dos CNPC?

Autofagia mecanismo de adaptação das células tumorais quando submetidas aos TKis A autofagia35 é o processo pelo qual as células capturam proteínas intracelulares, lipídeos e organelos em autofagossomas que são posteriormente apresentados aos lisossomas surgindo os

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autofagolisossomas. A degradação destes produtos é um processo que permite manter viável a célula e funciona tanto para a célula normal como para a célula neoplásica33,35. Embora se conheça qual a maquinaria necessária para o processo autofágico e até que este processo se encontra sobreregulado nas células neoplásicas com mutações do Ras, muito ainda é desconhecido36. Nas múltiplas investigações utilizando culturas celulares sabe-se que juntando erlotinib em dose equivalente à dose terapêutica (150 mg/ dia), correspondendo a 2 mM/mL, se verifica uma tendência para a autofagia das células de adenocarcinoma com EGFR não mutado33 em muito maior proporção que das com EGFR mutado. Esta tendência para a autofagia também se verifica quando em culturas celulares de adenocarcinoma EGFR mutado se adiciona erlotinib e, após algum tempo, se verifica que uma subpopulação celular sofre transformação epitelial-mesenquimatosa35. As células desta colónia também adquirem uma maior tendência para autofagia quando em condições desfavoráveis, p. ex. hipóxia35. Esta transformação autofágica permite-lhes sobreviver sob essas condições. Porém, se bloquearmos o gene que controla o processo de autofagia (ATG5) ou adicionarmos cloroquina (um inibidor da autofagia) esta capacidade de resistir num ambiente hostil perde-se e a célula entra em processo de morte celular programada, apoptose35. Este mesmo mecanismo foi também comprovado quando monitorizamos o que acontece com as células tumorais EGFR negativas em cultura uma vez adicionado de erlotinib a 2 mM/mL. A extensa tendência para autofagia33 observada e sobrevivência celular desaparece se adicionarmos cloroquina ou hidrocloroquina ao meio. Uma enorme tendência pró-apoptótica instala-se na cultura celular devido à presença do inibidor da autofagia33.

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4. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO Uma relação próxima entre o laboratório e a clínica é fundamental para o progresso científico. Os pequenos passos aqui descritos, ainda que limitados, permitiram quando aplicados na clínica diária benefícios significativos para os doentes. Os atuais conhecimentos do fenómeno da autofagia celular e dos resultados que o seu bloqueio pode condicionar “in vitro” são prometedores. À luz desses conhecimentos, atualmente, ao utilizarmos TKis unicamente estamos a usar um dos seus efeitos terapêuticos, inibição do sinal proliferativo, e de forma limitada, só nas células em que esse sinal está dependente do caminho via EGFR, que são as células EGFR mutadas. Nas células EGFR não mutadas, as redundâncias que possuem permitem-lhes manter os sinais proliferativos quando o do EGFR é bloqueado pela TKis. Contudo, os TKis também são pró-apoptóticos, infelizmente este efeito parece ser extensamente contrariado pela transformação autofágica das células quando o ambiente é adverso. A possibilidade desta transformação poder ser bloqueada poderá tornar sensível ao tratamento com TKis a esmagadora maioria dos tumores. A translação destes conhecimentos de “in vitro” para “in vivo” poderá permitir estender os benefícios atuais a muito mais doentes e durante muito mais tempo.

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Importância da medicina translacional no desenvolvimento...

a Randomized Phase II Trial of First-Line Therapy with Gemcitabine, Erlotinib, or the Combination in Elderly Patients (Age 70 Years or Older) with Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2013; 8: 443-51. 26. Mok TS, Wu YL, Thongprazert S, et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-57. 27. Hennekens CH, Buring JE. Analysis of Epidemiologic studies: Evaluate the role of confounding. In: Sherry L Mayrent, ed. Epidemiology in Medicine. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 1987: 287-323. 28. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362: 2380-88. 29. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239-46. 30. Kris MG, Jonhson BE Kwiatkowski DJ. Identification of driver mutations in tumor speciments from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI´s Lung

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Artigo de revisão

Marcadores moleculares Encarnação Teixeira1, Margarida Felizardo2 e-teixeira@netcabo.pt, margaridafelizardo@yahoo.com 1 Serviço de Pneumologia. Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE. 2 Serviço de Pnumologia. Hospital Beatriz Ângelo. Loures

O CANCRO DO PULMÃO (CP) CONTINUA A SER A PRINCIPAL CAUSA DE MORTE POR DOENÇA ONCOLÓGICA A NÍVEL MUNDIAL. A maioria dos doentes com Carcinoma Pulmonar de Não Pequenas Células (CPNPC), no momento do diagnóstico, encontra-se numa fase avançada da doença, sendo por isso recomendada quimioterapia em 1.ª linha. Os regimes baseados em platino proporcionam um benefício moderado na sobrevivência, mas elevada toxicidade sobretudo em doentes com mau performance status, comorbilidades e idosos. Os avanços da biologia molecular na última década, permitindo identificar mutações driver, marcaram uma nova era da medicina molecular no cancro do pulmão. O desenvolvimento de fármacos target, ao permitir uma terapêutica mais dirigida aos alvos moleculares com destruição preferencial das células malignas e sendo relati-

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vamente inócuos para as células normais, pode proporcionar um melhor perfil de toxicidade requerido para tratamentos de longa duração. Em 2004, com a identificação de mutações somáticas no domínio da tirosina cinase (TK) do gene recetor do fator de crescimento epidérmico EGFR (exões 18-21) do CPNPC, reconheceu-se uma doença biologicamente distinta com um curso mais indolente e uma sensibilidade marcada aos inibidores da tirosina cinase (TKIs) Desde então, vários foram os estudos de fase III que compararam em 1.ª linha os TKIs com a quimioterapia standard com dupleto de platina em CPNPC EGFR mutados. Em 2007, foi identificada a translocação do gene ALK (anaplastic lymphoma kinase), trata-se de um rearranjo genético que consiste na inversão no braço curto do cromossoma 2 (2p) com ou sem deleção intersticial, inv(2)(p21p23), que funde exões 1-13 do EML4 (echinoderm microtubule-associated protein like 4) a exões 20-29 do ALK,

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resultando num produto de fusão denominado EML4-ALK. Esta translocação está presente em 4-7 % de CPNPC. Tumores com esta translocação são sensíveis a inibidores da tirosina cinase do ALK como o crizotinib. Todos os estudos demonstraram que, em populações seleccionadas, a terapêutica dirigida é acompanhada por um aumento significativo da taxa de resposta, sobrevivência livre de progressão e melhor qualidade de vida. Em relação à sobrevivência global, não há diferenças significativas devido ao impacto do crossover das terapêuticas. O screening das mutações driver tornou-se standard no diagnóstico do CPNPC e a informação resultante é útil na escolha entre a quimioterapia, na ausência de uma mutação, versus terapêutica targeted. Enfatiza-se a importância de estabelecer recomendações para selecionar os doentes que beneficiam de estudos moleculares, determinar que mutações devem ser testadas e o timing dos estudos.

ocorrência de mutação EGFR no tumor é potencialmente uma consideração importante, pois pode influenciar os resultados de screening da mutação. Com pequenas amostras de biopsia, a heterogeneidade do tecido pode resultar na amostra analisada ser não representativa do tumor, levando à má interpretação dos resultados de mutação. O Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) em 552 doentes com CPNPC identificou uma ou mais mutações em 51 % dos doentes. Os genes mais frequentes foram o KRAS (24 %), EGFR (13 %), PIK3CA (4 %), e translocações envolvendo o ALK (5 %). Os doentes com uma mutação driver devem ser tratados com um agente targeted quando aprovado, ou incluídos em ensaio clínico, quando se encontra em investigação. Quando não há agente estabelecido ou não é possível a inclusão em ensaio clínico, devem ser tratados com quimioterapia como os que não têm mutação.

RECOMENDAÇÕES: QUE MUTAÇÕES PESQUISAR? Muitos são os alvos moleculares conhecidos no CPNPC, mas as amostras disponíveis para a análise mutacional são muitas vezes limitadas pelo tamanho demasiado pequeno do tecido de biopsia (FFPE- formalin-fixed paraffin-embedded). Em vários estudos aleatorizados de TKIs do EGFR apenas 24 a 28 % dos doentes têm células tumorais suficientes na amostra e apenas 59 a 90 % destas amostras demonstram resultado informativo para sequenciação. Assim, a eficiência de detecção de mutações em FFPE é um importante factor limitante nos estudos. A possibilidade de heterogeneidade do tecido para a

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Na prática clínica só há indicação de pesquisar as mutações para as quais há fármacos aprovados. Como na maioria dos casos as mutações não se sobrepõem: • Pesquisar em 1.º lugar a mutação do EGFR • Pesquisar a translocação ALK nos EGFR negativos

COMO SELECIONAR OS DOENTES? Mutações do EGFR – No CPNPC as mutações do EGFR são mais frequentes na população asiática (35 %), no sexo feminino, adenocarcinoma (ADC) e não fumadores. Na população caucasia-

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na a incidência é de 10-16 %. Contudo, estas características não têm especificidade nem sensibilidade para selecionar os doentes para tratamento com inibidores tirosina cinase (TKIs). No CPNPC avançado, a presença de mutação do EGFR confere um prognóstico mais favorável e é preditivo de sensibilidade aos TKIs como o gefitinib, erlotinib ou afatinib. Deve ser pesquisada em todos os ADC, CPNPC a favorecer ADC, CPNPC possível adenoescamoso e CPNPC-NOS. Também pode ser pesquisada no não fumador com carcinoma de células escamosas. Nos caso do tecido ser insuficiente ou inadequado, deve tentar- se nova biopsia se clinicamente indicado. Mutações EGFR não são detectadas em carcinoma do pulmão pequenas células (CPPC), exceto em tumores mistos de CPPC com componente de ADC. Também há casos de ADC EGFR mutados que são tratados inicialmente com boa resposta com TKI, mas que mostram transformação em CPPC na recidiva como mecanismo de resistência. As mutações EGFR são raras em tumores do pulmão grandes células, carcinomas sarcomatóides e carcinomas neuroendócrinos de grandes células. Não se encontram em carcinóides. A pesquisa de mutações pode ser feita no tecido do tumor primitivo ou nas metástases; a amostra escolhida deve ser a que apresentar maior quantidade e “qualidade” de tumor. Doentes com metástases ou recaídas após resposta inicial aos TKIs devem ser re-biopsados para analisar o mecanismo de resistência. Em doentes com ADC primitivos do pulmão múltiplos, aparentemente separados, deve ser testado cada tumor individualmente, porque não é rara a presença de mutações diferentes. Translocação ALK – Em populações não selecionadas com CPNPC o rearranjo do ALK é

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relativamente raro, variando consoante as séries entre 4-7 %. A frequência é semelhante em populações asiáticas e ocidentais. No entanto, a incidência do ALK em doentes não fumadores ou fumadores ligeiros (inferior a 10 UMA) e com histologia de ADC pode atingir os 13 %. Nesta população, se o teste do EGFR é negativo a frequência é superior, podendo um em cada três ser ALK positivo. Os doentes ALK positivos são relativamente mais novos que os doentes com cancro do pulmão sem esta anormalidade, sendo referida a idade média de 52 anos, quando a dos doentes com cancro do pulmão é de 66 anos. Numa série de 255 doentes ALK positivos 70 % eram não fumadores e 28 % ex-fumadores. Em relação à histologia, 97 % eram ADC. Alguns estudos referem a associação com células em anel de sinete ou com o subtipo acinar. A translocação ALK deve se testada em todos os CPNPC avançados EGFR negativos. Mutações KRAS – O oncogene mutado mais comum no ADC do pulmão é o KRAS (30 %). A frequência das mutações varia de acordo com os grupos étnicos, mais frequente em europeus/ americanos (25-35 %) e menos em asiáticos (5-10 %). Cerca de 90-95 % dos doentes KRAS mutados têm história de tabagismo, contudo cerca de 5 % de doentes são não fumadores. As mutações KRAS e EGFR excluem-se, por isso mesmo um teste rápido e barato de KRAS pode ser feito inicialmente para excluir os tumores KRAS mutados da pesquisa de EGFR, salvaguardando que a amostra é suficiente para pesquisa de EGFR e ALK caso KRAS negativo. Os doentes não mutados que progridem após quimioterapia de 1.ª linha poderão fazer TKI em 2.ª linha. Nestes doentes a mutação KRAS pode prever uma pior resposta aos TKIs, visto estar associada a resistência intrínseca aos mesmos.

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A presença da mutação KRAS nos estádios precoces está associada a pior prognóstico. Numa análise de quatro estudos de quimioterapia adjuvante, os doentes com mutação KRAS no codão 12 tiveram um benefício da quimioterapia semelhante aos doentes com KRAS wild-type, enquanto que a presença da mutação no codão 13 foi preditiva de pior sobrevivência. Os múltiplos esforços para identificar um inibidor específico RAS clinicamente útil nos cancros do pulmão KRAS mutados têm sido mal sucedidos. A inibição MEK com selumetinib em doentes com mutação KRAS encontra-se em investigação. Nos doentes que não podem participar num ensaio clínico, as recomendações actuais de tratamento do CPNPC com mutação KRAS são semelhantes aos que têm o estado da mutação desconhecida. Translocação ROS1 – ROS1 é um receptor tirosina cinase da família de receptores da insulina que actua como um oncogene driver em 1 a 2 % do CPNPC. As características histológicas e clínicas que estão associados com a translocação ROS1 incluem doentes jovens, não fumadores com ADC. A translocação ROS1 é identificada pelo método de FISH semelhante ao usado na translocação ALK. A maioria dos doentes responde ao crizotinib, sendo este a terapêutica recomendada sempre que possível.

Imediatamente no diagnóstico em doentes em estádio IV que tenham condições para serem tratados ou no momento da progressão/recorrência em doentes que inicialmente apresentavam doenças em estádios iniciais e que por isso não foram testados. No estádio IV, os doentes devem fazer estudo das mutações no momento do diagnóstico; se forem mutados, a terapêutica com TKI em 1.ª linha levará a melhores resultados que a quimioterapia standard. As pesquisas das mutações em estádios precoces devem ser decididas individualmente pelos centros de referência, mas a relação custo/benefício não justifica a sua realização. Sabe-se que testes EGFR podem ser usados como factor de prognóstico favorável, independente do seu uso como preditivo de resposta a TKIs.

RECOMENDAÇÕES:

TEMPO ÚTIL DE RESPOSTA

• Os biomarcadores mais caracterizados são as mutações do EGFR e a translocação ALK. A identificação destes biomarcadores leva a tratamentos altamente específicos que re-

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sultam em grande avanço na terapêutica dos tumores portadores dessas anormalidades. • A presença do oncogene de fusão ALK define um subtipo molecular do CPNPC com características clínicas e patológicas distintas. Os doentes são relativamente mais jovens, não fumadores ou fumadores ligeiros e adenocarcinomas. • Se possível, antes do tratamento devem ser testadas as mutações para as quais existe terapêutica específica.

QUANDO TESTAR AS MUTAÇÕES?

Para uma boa prática clínica é fundamental aguardar o estudo mutacional e seguir as guidelines de tratamento com TKIs em primeira linha em doentes mutados. Se o conhecimento do

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resultado é posterior ao inicio do tratamento com quimioterapia, o TKI será administrado de acordo com a avaliação do clínico, pelo menos logo que surja a progressão. O tempo de resposta ideal deve ser entre cinco a dez dias uteis e é essencial uma boa comunicação entre o clínico, o patologista e o laboratório de medicina molecular. Os testes devem ser realizados em laboratórios de referência e que façam prova de participação com sucesso em atividades de controlo externo de qualidade. O laboratório deverá definir, através de validação do método, a proporção mínima de células tumorais para deteção de mutações EGFR. É recomendado que seja utilizado um método com sensibilidade suficiente para detetar mutações em amostras com apenas 20 % de células tumorais.

QUE TESTES SÃO IMPORTANTES NA RESISTÊNCIA SECUNDÁRIA OU ADQUIRIDA AOS TKIS? Os doentes com mutação sob TKI em 1.ª linha têm invariavelmente ao fim de 8-16 meses recorrência ou progressão da doença, a chamada resistência adquirida. O mecanismo mais frequentemente envolvido é a presença de uma mutação adicional no domínio da tirosina cinase do EGFR – T790M; outras mutações raras que podem estar presentes são L747S, D761Y e T854A. Um mecanismo menos comum de resistência TKI é a amplificação de outro recetor da TK, MET ou ERBB2, e em alguns casos de resistência adquirida há transformação histológica em CPPC. Os laboratórios que testam resistência adquirida aos TKIs devem detectar mutação secundária T790M em 5 % de células. A identificação de subgrupos de doentes com cancro do pulmão conduziu a um esforço para

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detectar biomarcadores e tratamentos específicos que actualmente já permitem uma terapêutica personalizada de doentes com CPNPC avançado.

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Artigo de revisão

Tratamento do carcinoma do pulmão não pequenas células avançado com EGFR mutado Bruno Santos, Ulisses Brito brunner7@portugalmail.pt, ulissesbrito.brito@gmail.com Serviço de Pneumologia do Centro Hospitalar do Algarve

RESUMO Os avanços no tratamento do cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC), ao longo da última década, têm envolvido terapêuticas dirigidas a alvos moleculares como as mutações no receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR). Os inibidores da tirosinacinase do EGFR (EGFR TKI) de primeira geração, gefitinib e erlotinib, foram os primeiros a serem utilizados no tratamento do CPNPC EGFR MUT. Nestes doentes há nítido benefício em relação à quimioterapia, que se reflete no tempo até à progressão, mas não na sobrevivência, provavelmente devido a que a maioria dos doentes fizeram os dois tipos de tratamento sequencialmente. No entanto alguns doentes não respondem ao tratamento com TKI EGFR outros desenvolvem resistência secundária dentro de 9-12 meses. A resistência pode ser primária ou adquirida e os mecanismos de desenvolvimento de resistência podem ser vários. As opções de tratamento actuais após progressão com EGFR TKI passam por um EGFR TKI de segunda geração como o afatinib, quimioterapia ou associação de quimioterapia ao EGFR TKI 1.ª geração sendo que a decisão se deve basear na clinica. Os anticorpos monoclonais (cetuximab) associados à quimioterapia demonstraram benefício de sobrevivência marginal num estudo que não foi confirmado, pelo que não há evidência para o seu uso. Várias terapêuticas biológicas estão actualmente em estudo . Apesar de estarmos a fazer um grande progresso na terapêutica com os inibidores do EGFR, ainda há um grande caminho a percorrer.

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1. INTRODUÇÃO O CPNPC em estádio avançado tem uma má resposta à quimioterapia com sobrevivência mediana nos estudos mais recentes que ronda os 13 meses. A paliação sintomática com a consequente melhor qualidade de vida é eficaz apesar da toxicidade da quimioterapia1. A mutação do EGFR no adenocarcinoma do pulmão foi o primeiro biomarcador preditivo de resposta a uma terapêutica alvo no CPNPC, e é exemplo da eficácia terapêutica que pode ser esperada a partir deste paradigma. As pequenas moléculas inibidoras de EGFR foram originalmente desenvolvidas para populações com CPNPC não selecionado. Nesses estudos constatou-se que alguns dos doentes tinham muito boas respostas à terapêutica2,3. Estudos subsequentes revelaram que os tumores com mutações no domínio de tirosinacinase do EGFR tiveram respostas clínicas substanciais aos EGFR TKI gefitinib e erlotinib4,5,6,7.

2. RECETOR DO FATOR DE CRESCIMENTO DO EPITÉLIO (EGFR) O EGFR (HER 2) é parte da família dos receptores da tirosinacinase que compreende quatro receptores da família do receptor epidérmico humano (HER-1, HER-2, HER-3, HER-4). O gene EGFR codifica uma transmembrana tirosinacinase com um domínio extracelular e um componente intracelular, que inclui o domínio tirosinacinase. A ativação da tirosinacinase necessita da dimerização do EGFR que ocorre depois do ligando se ligar ao dominio extra celular. A célula activada obtem propriedades anti-apoptoicas, proliferativas e migratórias. A activação do EGFR vai actuar pelas vias de

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transdução PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF//MAPK e JAK/STAT8. A mutação torna o gene EGFR oncogénico ficando as células tumorais altamente dependentes da via do EGFR resultando numa dependência oncogénica. A interrupção desta via pelos TKI leva a uma apoptose macissa das células mutadas. Além das mutações o aumento da expressão da proteína ou aumento do número de cópias do gene também activam a tirosinacinase9. No CPNPC as mutações do EGFR ocorrem nos primeiros exões do domínio da tirosinacinase, mais frequentemente no exão 19 (± 45 %), no qual existem mais de 20 variantes, sendo a mais frequente a delE746-A750; no exão 21 (± 40 %) a mutação num único ponto que leva a única alteração de leucina para arginina no codão 858 (L858R). Há outras mutações menos comuns no exão 20 das quais muitas estão associadas à resistencia aos EGFR TKI, sendo a mais conhecida a T79010. As mutações do EGFR encontram-se em 10 a 15 % dos doentes caucasianos e entre 27 a 39 % nos asiáticos11. Quase todas as mutações se encontram no Adenocarcinoma, embora se encontrem algumas no carcinoma adenoescamoso e muito raramente no carcinoma escamoso puro12,13. As mutações encontram-se mais frequentemente em mulheres (20–62 %) do que homens (1–19 %) doentes mais novos, e não fumadores (14–56 % vs. 3–14 %)14,15 com relação com o intervalo livre de tabaco16,17.

3. INIBIDORES TIROSINACINASE (TKI) DO RECETOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO (EGFR) As duas abordagens terapêuticas principais no tratamento do CPNPC EGFR MUT são as

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pequenas moléculas que inibem o domínio de tirosinacinase do receptor (EGFR TKI) e os anticorpos monoclonais que bloqueiam o domínio extracelular do receptor. Os TKI com resultados positivos no tratamento do CPNPC com mutações EGFR (EGFR MUT) são o gefitinib e o erlotinib ambos TKI de primeira geração reversiveis e o afatinib um inibidor tirosinacinase irreversível EGFR, HER2 e HER4. O erlotinib (Tarceva®)18 é um EGFR TKI reversivel, que atua competindo com o ATP para a ligação ao domínio de tirosinacinase. Foi desenvolvido sobretudo em populações caucasianas. Está indicado no tratamento dos doentes com CPNPC localmente avançado ou metastizado, podendo atualmente ser utilizado em primeira linha nos doentes com mutações ativadoras do EGFR19, no tratamento de manutenção independentemente do estado mutacional, em doença estável após 4 ciclos de quimioterapia20, e após falência de pelo menos um regime de quimioterapia independentemente do estado mutacional21. O gefitinib (Iressa®)22 é também um um EGFR TKI reversível, que atua competindo com o ATP

para a ligação ao domínio de tirosinacinase. Foi desenvolvido sobretudo em populações asiáticas. A sua utilização em primeira linha em doentes mutados foi estudada em 3 estudos randomizados, destacando-se o estudo IPASS3, que conduziu à aprovação do fármaco. Nos estudos de 2.ª linha o gefitinib mostrou resultados comparáveis com o docetaxel (estudo INTEREST)23 e não tem aprovação para esta indicação. O afatinib (Geotrif®)24 um derivado de anilino-quinazolina biodisponível por via oral é um inibidor irreversivel dos recetores da tirosinacinase de toda a familia ERBB que foi concebido para se ligar covalentemente ao Cys 773 do EGFR, Cys 805 do HER2 e Cys 803 do ErbB425. Os resultados de estudos de fase II iniciais dos EGFR TKI, em doentes com CPNPC avançado não selecionados, pareceram muito promissores. No entanto, os estudos randomizados subsequentes não mostraram melhor sobrevida global quando comparados com quimioterapia. O único estudo positivo neste campo foi o BR.21 que randomizou 731 doentes com CPNPC avançado com quimioterapia prévia para receberem erlotinib ou placebo. A sobrevivência global (6,7

Tabela I. Ensaios Fase III de EGFR TKI em CPNPC avançado EGFR-mutado.

Autor

Nome do Estudo

EGFR TKI

Resposta (%)

SLD (mediana) HR (95% CI)

SG (mediana) HR (95% CI)

Mok (26)

IPASS

Gefitinib

261

71,2 vs. 47,3

98 vs. 64; HR = 0,48 (0,36–0,64); p < 0.001)

21,6 vs. 21,9; HR = 1 (0,76-1,33); p = 0.99)

Mitsudomi (27)

WJTOG 3405

Gefitinib

172

62,1 vs. 32,2

9,6 vs. 6,6; HR = 0,52 (0,38–0,72); p < 0.0001)

35,5 vs. 38,8; HR = 1,18 (0,77–1,83)

Maemondo (3)

NEJ002

Gefitinib

228

73,7 vs. 30,7

10,8 vs. 54; HR = 0,32 (0,24–0,44); p < 0.001)

27,7 vs. 26,6; HR = 0,88 (0,63–1,24); p = 0.31

Zhou (28)

OPTIMAL

Erlotinib

154

83,0 vs. 36,0

13,7 vs. 4,6; HR = 0,16 (0,11–0,26); p < 0.0001)

22,7 vs. 28,9; HR = 1,04 (0,69–1,58)

Rosell (19)

EURTAC

Erlotinib

173

58,1 vs. 14,9

9,7 vs. 5,2; HR = 0,37 (0,25–0,54); p <0.0001)

19,3 vs. 19,5; HR = 1,04 (0,65–1,68)

Sequist (29)

LUX-Lung 3

Afatinib

345

56,1 vs. 22,6

11 vs. 6,9 ; HR = 0,59 (0,43–0,78) ; p = 0.0004)

Wu (30)

LUX-Lung 6

Afatinib

363

11 vs 5,6; HR = 0,28 (0,20-0,39); p <0·0001)

WJTOG: Western Japan Thoracic Oncology Group; SLD: Sobrevida Livre de Doença (meses); CI: Intervalo de Confiança; HR: Hazzard Ratio; SG: sobrevivência global (meses); IPASS: Iressa Pan-Asia Study; NEJ: North East Japan; OPTIMAL: Randomised phase III study comparing first-line erlotinib versus carboplatin plus gemcitabine in Chinese advanced non–small-cell lung cancer patients with EGFR-activating mutations; EURTAC: European Tarceva (erlotinib) vs. Chemotherapy; EGFR TKI: Inibidor da tirosinacinase do recetor do fator de crescimento do epitélio.

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vs. 4,7 meses; HR: 0,70; p < 0.001), resposta (8,9 % vs. <1 %; p < 0.001) e melhoria de sintomas favoreceram o grupo do erlotinib21. Dos estudos de fase III avaliando os EGFR TKI em doentes com CPNPC EGFR MUT com resultados positivos (Tabela I) três avaliaram o geftinib, dois o erlotinib e dois o afatinib. O NEJ002 comparou geftinib com carboplatino e paclitaxel em 1.ª linha. O grupo do geftinib teve uma sobrevida mediana livre de progressão maior 10,8 vs. 5,4 meses (HR: 0,30, IC 95 % 0,22-0,41; p < 0.001), bem como uma maior taxa de resposta (73,7 % vs. 30,7 %; p < 0.001) com um maior intervalo até à deterioração sintomática31 mas sem benefício na sobrevivência 30,5 vs. 23,6 meses (p = 0.31). No gefitinib predominaram as toxicidades cutâneas (71,1 %) e níveis elevados de transaminases (55,3 %) e na quimioterapia, neutropenia (77,0 %), anemia (64,6 %), perda de apetite (56,6 %), e neuropatia sensorial (54,9 %)32. A avaliação do subgrupo dos doentes CPNPC ERFG MUT do estudo IPASS26 mostrou maior sobrevida mediana livre de progressão no grupo gefitinib com 9,8 vs. 6,4 meses (HR: 0,48, 0,36– 0,64; p < 0.001) mas sem alteração da sobrevivência 21,6 vs. 21,9 meses (HR: 1,00, 95% CI, 0,76-1,33; p = 0.990. No estudo EURTAC19, que comparou erlotinib com um dupleto de cisplatino, a sobrevida livre de doença no grupo erlotinib foi de 9,7 meses vs. 5,2 meses (HR: 0,37, 95% CI 0,25 -0,54; p < 0.0001). Tal como acontece com todos os estudos anteriores, não resultou em melhoria da sobrevida global. No OPTIMAL o erlotinib foi comparado com gemcitabina e carboplatina; a sobrevida livre de doença no grupo erlotinib foi de 13,1 vs. 4,6 meses (HR: 0,16, 95% CI 0,10–0,26; p < 0.0001). Em contraste com a primeira geração de EGFR TKI, a segunda geração EGFR TKI irre-

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versíveis têm a vantagem de formar ligações permanentes com o alvo, o que deve aumentar a sua eficácia, prolongando a inibição da sinalização EGFR No estudo de fase III LUX-Lung 3, o afatinib foi comparado com cisplatina e pemetrexedo em doentes EGFR MUT em 1.ª linha, tendo havido benefício em favor do afatinib, na taxa de resposta (56 vs. 23 %; p < 0.0001) e sobrevida livre de progressão (11,1 vs. 6,9 meses; HR: 0,58; p = 0.0004), com atraso no agravamento da tosse e dispneia33, sem contudo ter sido demonstrado benefício na sobrevida global29. No estudo LUX-Lung 6 o afatinib foi comparado com cisplatina e pemetrexedo tendo mostrado beneficio na sobrevida livre de progressão (11 versus 5.6 meses; HR: 0,28; p < 0.0001)30. Estes resultados conduziram à aprovação do afatinib em primeira linha em CPNPC EGFR MUT24. Os resultados dos ensaios de fase III envolvendo erlotinib, geftinib, afatinib e icotinib, num total de 1.821 doentes, foram congregados numa metanálise34 e numa network metanalise 35que confirmou que a resposta (RR), e sobrevida livre de doença (SLD) a 1 ano são superiores à da quimioterapia (RR: 66,6 % vs. 30,9 %; OR: 5,46, IC 95 % 3,59-8,30; p < 0.00001; SLD: 42,9 contra 9,7 %; OR: 7,83, IC 95 % 4,50-13,61; p < 0.00001). Não foram encontradas diferenças na eficácia entre estes quatro TKIs. As probabilidades cumulativas de os tratamentos serem mais eficazes foram (RR, SLD, SG 1 ano e 2 anos): erlotinib (51 %, 38 %, 14 %, 19 %), gefitinib (1 %, 6 %, 5 %, 16 %), afatinib (29 %, 27 %, 30 %, 27 %) e icotinib (19 %, 29 %, NA, NA), respectivamente. No entanto, afatinib e erlotinib apresentam mais rash e diarreia em comparação com gefitinib e icotinib. Estes diferentes padrões de eficácia/ toxicidade devem ser considerados na escolha do tratamento individual35.

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4. RESISTÊNCIAS AO TRATAMENTO E NOVAS TERAPÊUTICAS Embora a eficácia dos EGFR TKI no CPNPC EGFR MUT seja superior à quimioterapia, alguns doentes não respondem ao tratamento e quase todos desenvolvem resistencias entre 9 a 12 meses após o inicio do tratamento. Em contraste com quimioterapia, o mecanismo de acção dos EGFR TKI é bem definido pelo que a resistência ao tratamento é um problema potencialmente tratável36. Biopsias seriadas de tumores, antes e após o tratamento com EGFR TKI forneceram informação sobre os mecanismos de falência terapêutica37: aumento das células com T790M no exão 20; amplificação do gene MET; mutações em PIK3CA; mutações no gene BRAF; amplificação de HER2; ativação da cinase AXL, alterações moleculares a juzante na via EGFR (PI3K, PTEN), e mudança para cancro de pulmão de pequenas células. As resistências ao tratamento podem ser primárias com existencia de mutações resistentes, exposição sub-ótima ao fármaco38, falência da indução da apoptose, etc.; ou secundárias com desenvolvimento de alterações genéticas adicionais no oncogene, alterações independentes do alvo terapêutico39. Em cerca de 60 % dos casos, a falência da terapêutica é mediada pela mutação EGFR T790M resistente aos EGFR TKI de primeira geração. Que se desenvolve-se a partir de uma população de células resistentes já presentes em menos número antes do tratamento40. A compreensão dos mecanismo de resistência forneceu caminho para o desenvolvimento de novas terapêuticas.O desenvolvento de EGFR TKI antiT790M é o próximo passo lógico. Os EGFR TKI de segunda geração, como afatinib, parecem ser mais eficazes mas os resultados dos estudos em populações com um número signifi-

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cativo de mutações T790M foram pobres. A combinação de duas terapêuticas (ex: afatinib e cetuximab) tem mostrado resultados promissores mas com toxicidade elevada. Estão em estudo EGFR TKI de terceira geração, desenvolvidos para inibir o T790M (CO-1868, AP26113); fármacos direcionadas para outras vias moleculares (HER2, BRAF, PIK3CA); combinação com EGFR TKI31,41-44. Actualmente as estratégias terapêuticas após progressão dependem da clínica. Quando a progressão é maciva, mudança para quimioterapia pois a quimioterapia também tem eficácia nestes doentes29,45; na progressão lenta manter o TKI apenas quando o doente está bem ou, quando há sintomas, associar quimioterapia ao TKI, na possibilidade de o tumor manter linhas sensiveis ao TKI; no caso de haver biopsias pós progressão tratar de acordo com o resultado obtido (TKI e/ ou quimioterapia ou TKI de 2.ª geração)46.

5. ANTICORPOS MONOCLONAIS Uma abordagem alternativa para a terapêutica CPNPC EGFR MUT tem sido a utilização de anticorpos monoclonais com afinidade para a proteína EGFR, tal como cetuximab. Dois estudos randomizados de fase III foram realizados comparando quimioterapia com quimioterapia mais cetuximab no CPNPC avançado. O estudo FLEX47, que incluiu 1.125 doentes mostrou uma melhoria na sobrevida global de cerca de 1 mês, com a associação do cetuximab à quimioterapia A análise dos subgrupos mostrou que a expressão de EGFR foi preditiva de maior sobrevida com cetuximab48. Estes dados não foram no entanto confirmados. A falta de benefício claro e incerteza sobre um biomarcador apropriado tem limitado o uso de cetuximab.

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6. CONCLUSÃO A terapêutica com TKI EGFR trouxe um benefício aos doentes com CPNPC EGFR MUT. Contudo a resposta ao tratamento com os TKI EGFR de 1.ª geração (erlotinib e geftinib) não é absoluta nem definitiva, pois existem resistências primárias e secundárias. O TKI EGFR de 2.ª geração (afatinib) já em uso clinico mostrou beneficio em relação à quimioterapia mas ainda não em relação aos TKI EGFR de 1.ª geração. Estes tratamentos apresentam perfis de segurança que são diferentes da quimioterapia e diferentes entre eles. Estão em estudos novos fármacos e novas estratégias para melhorar o prognóstico deste tipo de doença.

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Artigo de revisão

Gene de fusão do ALK e terapêutica com crizotinib: resposta clínica e aquisição de resistência Jessica Jones, Alice Pego jcemlynjones @yahoo.com, pego.alice@gmail.com Serviço de Pneumologia dos HUC. Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

RESUMO A identificação das vias moleculares do ciclo celular que dirigem o crescimento tumoral, marcou o ponto de viragem da terapêutica personalizada do carcinoma pulmonar de não pequenas células (CPNPC). O oncogene de fusão EML4-ALK (microtubule-like-4-cinase do linfoma anaplásico) representa um dos mais recentes alvos moleculares em doentes selecionados, ocorrendo em cerca de 4 % dos carcinomas do pulmão e conduziu ao desenvolvimento de inibidores do ALK, com uma melhoria significativa no controlo da doença e sobrevivência destes doentes. Em paralelo com a ativação de vias de sinalização alternativas – EGFR e c-KIT,as mutações do KRAS, a amplificação do EML4-ALK ou mutações do mesmo, são alguns dos mecanismos de resistência actualmente identificados para o crizotinib que estão na base da criação de novas moléculas terapêuticas.

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1. INTRODUÇÃO Para a resposta individual dos tumores a fármacos antineoplásicos estão subjacentes alterações genéticas e/ou epigenéticas do tumor, que alicerçam o desenvolvimento de novas terapêuticas alvo. Apesar de a classificação histológica e respetivos subtipos, constituir claramente um importante fator na seleção de protocolos de quimioterapia citostática, podemos agora reconhecer que a presença de alterações genéticas, tais como, mutações e os respetivos rearranjos cromossómicos ativos, pressupõem responsabilidade na escolha de terapias seletivas. No CPNPC este paradigma foi inicialmente estabelecido em 2004, com a identificação da correlação entre as mutações do EGFR (recetor do fator de crescimento epidérmico) e as respostas clínicas aos inibidores da tirosina cinase (TKI) respetivos, que levaram à aprovação posterior do gefitinib (2009) e do erlotinib (2011) como tratamento de primeira linha para este grupo de doentes2, obrigando à caracterização das mutações para a sua prescrição. Mais recentemente, as translocações de fusão do gene ALK demonstraram uma sensibilidade notável ao inibidor da cinase ALK, o crizotinib3. Os rearranjos do gene ALK foram reportados pela primeira vez em 2007, no CPNPC, e ocorreram avanços significativos para a sua aprovação em 2011, pela Food and Drug Administration (FDA), baseada nos ensaios clínicos fases I e II3. O crizotinib é uma pequena molécula do grupo dos inibidores dos recetores da tirosina cinase (RTK) com múltiplos alvos, bloqueando os recetores dos genes de fusão do ALK. Este TKI demonstrou uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 60 % nos doentes com rearranjos do ALK no CPNPC4.

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A maior parte dos ensaios clínicos com crizotinib foram realizados em doentes com CPNPC em estádio avançado e ALK positivos (por FISH) que correspondem aproximadamente a 4 % que, no grupo geral destes doentes, individualiza 40.000 novos casos por ano, em todo o mundo. Foram também identificados dois alvos novos para o crizotinib – ROS1 e c-MET, cujas alterações são menos frequentes que os rearranjos ALK, com frequência de 1 % e 2 %, respetivamente5. A resistência adquirida ao crizotinib está a emergir como a maior barreira ao tratamento do CPNPC ALK-positivo, traduzida habitualmente na recidiva durante os dois primeiros anos de tratamento. Ensaios clínicos com inibidores ALK de nova geração ou com terapêutica combinada baseada no crizotinib estão a decorrer na doença resistente ao crizotinib6. O objectivo deste artigo é apresentar o conhecimento atual sobre o gene de fusão ALK, assim como dos outros inibidores dos recetores alvo do crizotinib, com relevância nos mecanismos de resistência que poderão ser determinantes para definir estratégias terapêuticas subsequentes.

2. REARRANJO ALK NO CPNPC O gene ALK foi identificado em 1994 como oncogene de fusão com a nucleosfosmina (NPM) nos linfomas B anaplásicos de células grandes7, modelando as vias de sinalização PI3K-AKT, MAPK e JAK-STAT, em sinergia com outras tirosina cinases. O interesse na identificação de alterações no ALK aumentou em 2007, após reconhecimento da sua fusão com o gene EML4, envolvendo o segmento intracelular do recetor do ALK, por inversão no braço curto do cromossoma 2p, num grupo de doentes japoneses com

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Tabela I. Variantes do EML4-ALK e sua frequência. Variantes EML4-ALK

Frequência %

E13; A20

E13; A20 (variante 1), E13, ins 69 A20

E6a/b; A20

E6a/b, A20 (variante 3a/b)

E20; A20

E20; A20 (variante 2), E20; ins 18A20

E14; A20

E14;ins 11 del49A20 (variante 4´), E14; del 12A20 (variante 7)

E18; A20

E18; A20 (variante 5´)

E15; A20

E5 del19; del 20A20 (variante 4)

E2; A20

E2; A20 &E2; ins11A20 (variante 5a/b)

E17; A20

E17; ins68A20

CPNPC3. O gene EML4-ALK é a fusão predominante no cancro do pulmão. Existem múltiplas variantes do EML4-ALK, todas preservando o domínio da cinase ALK, mas diferindo no que respeita ao ponto de quebra do EML4 (Tabela I). Vários estudos realizados in vivo e in vitro, mostraram a atividade oncogénica do EML4-ALK em ratos atímicos, com injecção subcutânea de fibroblastos 3T3 alterados com o gene de fusão EML4-ALK e com o NPM-ALK, conduziram ao crescimento substancial do tumor; o crescimento tumoral não foi observado após a transfecção dos genes ALK ou EML4 isoladamente3. Similarmente, em ensaios posteriores, os investigadores criaram ratos transgénicos, expressando ELM4-ALK, sob o controlo de um promotor pulmonar específico. Como demonstrado através de tomografias computorizadas seriadas e confirmado histologicamente, todos os animais transgénicos desenvolveram vários adenocarcinomas pulmonares, que expressavam a proteína de fusão ALK8. Estes ratos transgénicos foram tratados com um inibidor do ALK e observou-se uma regressão tumoral relevante em aproximadamente 3,5 semanas, o que sugere sensibilidade alta aos inibidores do ALK6. Ensaios pré-clínicos demonstraram que a sobrevivência dos doentes com tumores portadores

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do gene de fusão pode estar dependente da sinalização das translocações ALK que modelam o crescimento tumoral. Esta dependência é referida normalmente como adição oncogénica. A inibição do RTK conduz à supressão destas vias de sinalização, resultando na apoptose e controlo da proliferação celular. Os estudos publicados mostraram que os CPNPC com rearranjo ALK são geralmente adenocarcinomas com padrão sólido e também mucinosos com células em anel de sinete, mais frequentes em pacientes mais novos (mediana: 52 anos), do género masculino e não fumadores9, maioritariamente não coexistindo com as mutações do EGFR e do KRAS10. Atualmente têm sido testados vários métodos para demonstrar a presença de rearranjos ALK ou, em alternativa, a expressão aberrante da proteína ALK. As directrizes correntes indicam a pesquisa por hibridização in situ com fluorescência (FISH) como fidedigna, usada em ensaios clínicos que levaram à aprovação do tratamento com crizotinib. É necessário observar o rearranjo ALK em mais de 15 % das células tumorais12 para a prescrição do crizotinib. A imunohistoquímica (IHC) é um teste mais acessível e pode vir a ser proposta como pré-teste de rastreio, antes de realizar a FISH; estão em estudo novos anti-

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corpos monoclonais para testar a sua sensibilidade e especificidade12.

3. RECEPTOR ROS1 O ROS1 (espécie reactiva de oxigénio 1) é um proto-oncogene com recetor da tirosina cinase, membro da superfamília dos recetores de insulina, com 49 % de homologia com o domínio TK-ALK e 77 % com a região da adenosina trifosfato (ATP) do ALK13. Alterações do ROS1 foram originalmente descritas no gliobastoma multiforme14 e são já reconhecidos sete genes de fusão do ROS1 em tumores sólidos, levando à atividade aberrante da cinase e à ativação de várias vias de sinalização com consequente aumento da proliferação celular, metastização e sobrevida tumoral. Através da FISH, foram identificados rearranjos ROS1 em 1,7 % de CPNPC, ocorrendo de forma exclusiva, sem translocações ALK e é mais frequente em adenocarcinomas de pacientes mais jovens, sem historial tabágico, com predileção para a etnia asiática. Os rearranjos ROS1 têm frequência de 1 a 3 % em estudos asiáticos, variando no adenocarcinoma do pulmão entre 1,2 % num estudo japonês15 e 3,3 % num chinês16. Tal como foi observado no CPNPC ALK-positivo, o crizotinib mostrou atividade antitumoral significativa, num pequeno subgrupo de doentes ROS1-positivo. Nalguns ensaios clínicos, esta resposta ao fármaco levou a que alguns investigadores e oncologistas integrassem o rastreio deste marcador molecular na sua prática clínica17

4. RECETOR MET O c-MET, um proto-oncogene com recetor tirosina cinase e o seu único ligando, o fator de

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crescimento do hepatócito (HGF), têm sido identificados como alvos importantes no carcinoma do pulmão. O MET e o HGF estão localizados no cromossoma 7q e podem estar amplificados no carcinoma do pulmão. A dimerização da proteína do gene MET com o recetor HGF (HGFR), tem sido implicada em vários processos oncogénicos, incluindo a proliferação celular, a metastização e a angiogénese tumoral18. O crizotinib foi inicialmente desenvolvido como uma pequena molécula biodisponível inibidora do recetor do MET, demonstrando uma boa eficácia em ensaios pré-clínicos em fase I19. Em linhas celulares de carcinoma do pulmão MET-positivas, o crizotinib induziu apoptose e inibição da fosforilação do segmento extracelular da cinase19. Têm surgido casos de resposta clínica rápida e prolongada ao crizotinib em pacientes com CPNPC, sem rearranjo do ALK e amplificação do MET. Este benefício clínico é atribuído à inibição da sinalização do MET pelo crizotinib20.

5. CRIZOTINIB O crizotinib é o inibidor ALK disponível e aprovado pela FDA desde 2011 de modo condicional e desde 2013, de forma regular, para ser usado em pacientes cujo CPNPC tenha rearranjo identificado pela FISH5, em estádio avançado. Em Portugal, as normas da Direção Geral de Saúde de 31/12/13, recomendam que doentes com Performance Status entre 0-3 e translocação ALK confirmada por FISH, sejam tratados com crizotinib em segunda-linha. Este fármaco foi inicialmente avaliado num ensaio internacional e multicêntrico de fase I, e originalmente foi considerado inibidor do c-MET, mas também ativo contra outros recetores de ti-

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rosina cinase, incluindo o ALK e o ROS1. Na definição da dosagem do crizotinib naquele ensaio de fase I, a resposta de pacientes com tumores expressando a fusão EML4-ALK, conduziu à sua aprovação pela FDA. Num ensaio fase II, foram tratados 82 doentes com CPNPC ALK-positivos em estádio avançado e após realização de pelo menos dois protocolos de quimioterapia; 57 % tiveram resposta global favorável e 33 %, doença estável21. Em estudo posterior, 143 doentes com CPNPC ALK-positivos e em estádio avançado, foram tratados com crizotinib, verificando-se resposta positiva em 61 % dos casos e sobrevivência livre de progressão de 9,7 meses22. Numa análise retrospetiva, a sobrevida de 56 doentes ALK- positivos, tratados com crizotinib, foi semelhante à de 63 doentes ALK-negativos com mutação do EGFR tratados com um inibidor respetivo, e superior à do grupo de controlo ALK-positivo que não recebeu crizotinib23. O primeiro estudo randomizado fase III em doentes com CPNPC ALK-positivo em estádio avançado (PROFILE 1007) comparou o crizotinib com o pemetrexedo ou docetaxel, em monoterapia, em pacientes previamente tratados com um dupleto de quimioterapia baseado no platino; o principal objectivo do estudo foi avaliar a sobrevivência livre de progressão: foi o dobro nos doentes tratados com crizotinib (7,7 meses) em comparação com os grupos que efetuaram quimioterapia citostática (3,3 meses) e a taxa de resposta foi de 65 % com crizotinib versus 20 % com a quimioterapia, ainda que não se verificasse melhoria na sobrevivência global24. O ensaio de primeira-linha (PROFILE 1014) em curso, pretende comparar a resposta clínica ao crizotinib com a associação platino/pemetrexedo, em pacientes com CPNPC ALK- positivo, com o objectivo primário de avaliar a sobrevivên-

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cia livre de progressão; a sobrevivência global constitui o objectivo secundário.

6. RESISTÊNCIA AO CRIZOTINIB Tumores com mutações do EGFR e ALK, desenvolvem inevitavelmente resistência às terapêuticas alvo, com duração da resposta clínica variando entre poucos meses a vários anos; a média da sobrevivência livre de progressão enquanto sob o efeito terapêutico com inibidores do EGFR ou do ALK em populações-alvo, é geralmente inferior a 1 ano25. A resistência a terapias-alvo classifica-se geralmente, em primária (i.e., intrínseca), ou secundária (i.e., adquirida). A resistência primária descreve uma falha na resposta ao tratamento, enquanto a resistência adquirida denota uma progressão da doença após uma resposta inicial. Foram propostos critérios para definir a resistência adquirida aos inibidores do EGFR mas ainda não estão bem estabelecidos para os inibidores do ALK no CPNPC25. Os mecanismos de resistência adquirida são amplamente divididos em duas categorias. A primeira envolve alterações genéticas adicionais no oncogene primário, quer por mutações quer por amplificação, limitando a capacidade do medicamento em inibir a cinase26. A segunda envolve mecanismos de resistência que se desenvolvem por alterações genéticas no tumor, com ativação de vias de sinalização fora do alvo terapêutico (EGFR, c-KIT e KRAS) por células resistentes, de alterações na histologia do tumor ou através de modificação no metabolismo do medicamento26. Há vários estudos publicados sobre a resistência ao crizotinib, realizado nos doentes com tumores ALK-positivos, incluindo uma série do Massachusetts General Hospital e outro do Co-

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lorado27. Em cerca de um terço dos doentes com resistência ao crizotinib, verificaram-se mutações secundárias localizadas no domínio ALK-TK; a mutação de resistência mais comumente identificada é a mutação L1196M25, análoga à T790M do EGFR e à BCR-ABL T315I. O estudo do Colorado identificou a mutação G1269A, que se liga diretamente ao ATP e duas outras mutações, G1202R e G1206Y, que diminuem a afinidade de ligação do crizotinib27. Para além das mutações de resistência do ALK, a amplificação do gene de fusão ALK foi também reportada num pequeno número de tumores resistentes ao crizitinib, com ou sem outra mutação ALK. Os modelos de linhas celulares de resistência adquirida ao crizotinib mostraram que a amplificação do gene ELM4-ALK medeia a resistência ao crizotinib28. Todas as células resistentes (resistência a 1 umol/L de crizotinib) apresentam quer a mutação L1196M, quer a amplificação do EML4-ALK (28). Nos tumores resistentes ao crizotinib, foram relatadas várias vias de sinalização alternativas que medeiam a resistência. A primeira é a ativa-

ção do EGFR, que tem sido relatado em vários estudos independentes. Outra via de sinalização ativada na resistência ao crizotinib é a via do c-KIT, descoberto em duas das dezoito amostras resistentes da série do Massachusetts27. No estudo do Colorado, dos onze tumores resistentes ao crizinib, dois tinham mutações KRAS, sugerindo que as mutações KRAS podem representar um potencial mecanismo de resistência. Em última análise, a resistência adquirida limita os benefícios clínicos do crizotinib e, como com outros TKIs representa o desafio mais premente no campo das terapias alvo.

7. INIBIDORES ALK DE SEGUNDA GERAÇÃO Os estudos indicam que em aproximadamente um terço dos doentes que têm recidiva tumoral durante o tratamento com o crizotinib, ocorrem mutações secundárias no domínio da tirosina cinase do ALK. Uma vez que estes tumores são

Tabela II. Ensaios clínicos em curso de Inibidores ALK de Nova Geração Composto

Ensaio Clínico

Descrição

AP26113

Ariad

01449461

Fase I/II em doentes ALK positivos

ASP3026

Astellas

01401504

Fase I em doentes com tumores sólidos

CH5424802

Chugai

01588028

Fase I/II em doentes ALK positivos

01283516

Fase I em doentes ALK positivos

01685138

Fase II em doentes ALK positivos (crizotinib naïve)

01685060

Fase II em doentes ALK positivos previamente tratados com quimioterapia e crizotinib

LDK378

Novartis

X-396

Xcovery

01625234

Fase I/II em doentes com tumores sólidos incluindo ALK positivos tratados com crizotinib ou outro ALK TI segunda geração

Crizotinib + STA-9090

Pfizer/Synta

0157994

Fase I/II em doentes ALK positivos (crizotinib naïve)

Crizotinib + AT13387

Pfizer/Astex

01712217

Fase I/II em doentes ALK positivos

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ainda ALK-dependentes, os inibidores de segunda geração podem então tornar-se numa opção de tratamento eficaz29. Estão atualmente a ser testados clinicamente vários agentes24. (Tabela II). O Alectinib (CH5424802) é um inibidor ALK de segunda geração a ser estudado para o tratamento de pacientes com CPNPC que tenham rearranjo do gene ALK. Gadgeel, et al. apresentaram, no 15.º Congresso Mundial da Associação Internacional para o Estudo do Cancro do Pulmão, resultados do ensaio fase I em pacientes com CPNPC, que não responderam à terapia com o crizotinib. Os investigadores encontraram resposta tumoral com o Alectinib: nos 37 doentes que receberam dose terapêutica (≥ 460 mg, duas vezes ao dia) demonstrou-se uma taxa de resposta de 59,5 %30,31. Além disso, o Alectinib mostrou diminuição significativa do tamanho das metástases cerebrais. Num estudo preliminar, dois outros compostos (LDK378 e AP26113) estavam associados a taxa de resposta objetiva elevada nos ensaios de fase I em doentes com tumores ALK-positivos com resistência ao crizotinib32,33. Ambos os medicamentos são pequenas moléculas seletivas, altamente eficazes como inibidores do ALK de segunda geração e mostraram uma taxa elevada de resposta, quer nos doentes crizotinib-naïve, quer no grupo resistente ao crizotinib, com CPNPC avançado. O AP26113 poderá ser igualmente ativo, quer nos doentes com EGFR mutado quer nos portadores da mutação de resistência -T790M. Estes dois agentes também demonstraram atividade na redução do volume das metástases cerebrais. A possibilidade dos inibidores ALK de nova geração poderem controlar a doença no sistema nervoso central é importante, dado este ser um dos locais de recidiva mais frequente nos doentes em tratamento com o crizotinib

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No entanto, apesar destes resultados precoces encorajadores sugerirem que um inibidor ALK estruturalmente distinto possa ser uma estratégia promissora, parece pouco provável que a terapia com um único agente altere a evolução da doença, para a maioria dos doentes, que apresentam recidiva tumoral com o crizotinib. Tal como foi mencionado anteriormente, vários estudos mostraram que mais do que um mecanismo de resistência pode estar ativo num tumor. Numa biópsia podemos não reconhecer a heterogeneidade dos mecanismos de resistência por amostragem incompleta. Além disso, a ativação de recetores de tirosina cinase alternativos, sugere que há necessidade de terapias combinadas. Para avançarmos substancialmente neste campo, precisamos de conhecer as características tumorais para que mais precisamente possamos aceder a todo o espectro dos mecanismos de resistência que venham a estabelecer-se. Concomitantemente, são necessárias mais estratégias de tratamento inovadoras com o objetivo de prevenir a emergência da resistência. Estas poderão incluir protocolos que adotem outras dosagens e associações medicamentosas mais complexas, usadas em continuidade ou de forma intercalada.

8. CONCLUSÃO O receptor ALK é uma cinase-alvo validada no carcinoma do pulmão. Os tumores com rearranjos do gene ALK apresentam uma resposta favorável ao crizotinib. Outros biomarcadores, como o ROS1 e o c-MET, são também alvos potenciais para tratamento com crizotinib no CPNPC, e as suas alterações genéticas podem ser também determinadas pela FISH34.

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Jessica Jones, Alice Pego

Contudo, os tumores ALK-positivos, podem sofrer progressão com o crizotinib devido ao desenvolvimento de resistência ao fármaco. O resultado de ensaios clínicos com inibidores ALK de segunda geração parece mostrar que estes serão eficazes em reinduzir remissão dos tumores resistentes ao crizotinib. Porém, os mecanismos de resistência múltipla podem desenvolver-se simultaneamente, necessitando de novas estratégias terapêuticas em associação com o crizotinib, para futuramente melhorar o prognóstico clínico dos doentes com CPNPC ALK-positivo. A forma de abordagem de doentes em que se verifica resistência terapêutica deve incluir a rebiópsia e estudos moleculares.

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Imunoterapia no cancro do pulmão Catarina Ferreira, Cláudia Lares, Fernando Barata catfer24@hotmail.com, mrsclaud@gmail.com, fjssbarata@sapo.pt Serviço de Pneumologia B – Hospital Geral. Centro Hospitalar e Universitário Coimbra

1. INTRODUÇÃO O Cancro do Pulmão (CP) é a principal causa de morte por doença oncológica a nível mundial. Em Portugal foram registados mais de 4 mil óbitos em 2013 por CP. Um estudo recente conduzido pelo Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão (GECP), com base em 25 centros que diagnosticam e tratam CP, mostrou, entre os mais de 3800 novos casos de 2012, que histologicamente cerca de 85 % serão carcinomas pulmonares de não pequenas células (CPNPC) e destes cerca de 65 % serão adenocarcinomas e 25 % carcinomas epidermoides. Mais de 60 % dos doentes, pós estadiamento, estão em estádio avançado, metastizado. Após diagnóstico histológico de adenocarcinoma avançado impõe-se determinar da presença de alterações moleculares para as quais possuimos terapêuticas específicas: mutação EGFR com terapêutica pelos inibidores tirosina cinase

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(gefitinib, erlotinib ou afatinib); translocação ALK com terapêutica pelo crizotinib. Outras alterações moleculares associadas a outras terapêuticas específicas são esperadas para breve. Excluídos os cerca de 20 % dos doentes atrás descritos, a abordagem terapêutica do adenocarcinoma avançado consiste de quatro ciclos de uma quimioterapia preferencialmente com uma combinação cisplatínio e pemetrexedo. Uma terapêutica de manutenção poderá ser equacionada para pacientes com controlo de doença pós os quatro ciclos de indução. Quando ocorre progressão, casos selecionados beneficiam de uma segunda linha. Quando do diagnóstico de um carcinoma epidermoide ou escamoso avançado, a terapêutica consiste de quatro a seis ciclos de um dupleto com cisplatínio associado a gemcitabina, vinorelbina ou um taxano com recurso após progressão e em casos selecionados a uma segunda linha.

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A introdução de novas terapêuticas moleculares e novos fármacos citotóxicos na última década traduziu-se em aumento significativo da sobrevivência global, com conservação de bons níveis de qualidade de vida. Contudo o resultado global para a doença avançada oncológica pulmonar permanece pobre com baixas taxas de cura. Novas estratégias, tais como a imunoterapia, a qual pode ser eficaz independente da histologia ou do estado mutacional, é particularmente atrativa.

2. IMUNOTERAPIA 2.1 Modo de acção Nas últimas quatro décadas, foram experimentadas com êxito reduzido, múltiplas abordagens com o objetivo de incluir o sistema imunológico no tratamento do CP. A imunoterapia terá tido um sucesso reduzido no Cancro do Pulmão explicado pela capacidade deste tumor de escapar ao sistema imunológico via secreção pelo tumor de citoquinas imunossupressoras, via reduzida expressão de complexos antigénicos major de histocompatibilidade, via baixa expressão de linfócitos a nível tumoral e mesmo periférico ou via desregulação da relação CD4/CD8 com menor capacidade de morte das células tumorais, imuno vigilância tumoral e memória imunológica. A vigilância imunológica é um mecanismo essencial na prevenção do desenvolvimento do cancro pois está na dependência do sistema imunológico o reconhecimento de antigénios tumorais numa fase precoce precursora da proliferação tumoral e subsequentemente eliminá-los. Estes antigénios tumorais podem resultar da génese e perpetuação de genes mutados, genes

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sobre expressos ou antigénios virais. Sobre eles no hospedeiro imunocompetente atua um mecanismo de eliminação permanente que previne o desenvolvimento de células tumorais. Se acidentalmente algumas células cancerosas sobrevivem uma segunda linha imunológica permite o restabelecimento da normalidade. Variantes resistentes podem emergir iludindo as defesas imunológicas e perpetuando a proliferação tumoral. Definimos imunoterapia como um conjunto de fármacos desenvolvidos com o objetivo de destruir as células tumorais por mediação imunológica. A resposta antitumoral pode ser gerada administrando vacinas contendo antigénios tumorais capazes de estimular uma resposta imunológica humoral ou administrando imunomodeladores capazes de estimular efeitos antitumoral por mediação celular. Outra modalidade terapêutica passa por administrar anticorpos monoclonais direcionados para alvos inibitórios da atividade das células T originando a sua ativação e consequente resposta antitumoral. As vacinas serão potencialmente mais eficazes em doentes com doença mínima, isto é, estádios precoces pós recessão ou localmente avançados pós quimioradioterapia concomitante, embora decorram ensaios clínicos também na doença avançada. A terapêutica com anticorpos monoclonais será particularmente eficaz na doença avançada presumivelmente associada à terapêutica convencional.

2.2 Vacinas (antigénios tumorais) para CPNPC Neste grupo, há quatro vacinas em desenvolvimento clínico para o tratamento do CPNPC. Em doença potencialmente curável a vacina MAGE-3 para tratamento de CPNPC estádio I-III previa-

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mente ressecado e a BLP25 para tratamento estádio III depois de quimioradioterapia concomitante. Em doença avançada a vacina TG4010 e a CIMAvax EGF.

1) VACINA MAGE-A3 (Melanoma-associated antigen A3) O antigénio MAGE-A3 é expresso em 17 a 50 % dos CPNPC e associa um prognóstico reservado. Num estudo, duplamente cego, 182 doentes com MAGE-A3 positivo, estádio IB/II CPNPC foram randomizados 2:1 para vacina versus placebo. Os doentes receberam 5 doses de MAGE-A3 ou placebo todas as 3 semanas seguido por um máximo de 8 doses cada 3 meses. Observaram-se tendências não significativas no intervalo livre de doença (HR = 0.74), na sobrevida livre de doença (HR = 0.73) e sobrevida global (HR = 0.66). Estes resultados justificaram o estudo MAGRIT – adjuvante, fase III, randomizado, em estádio IB – IIIA, MAGE-A3 positivo. Objetivo primário – sobrevida livre de doença. Os 2.270 doentes previstos foram randomizados, aguardando-se para breve os resultados.

Ensaio clinico, fase II, multicêntrico, randomizado, incluiu 171 doentes, estádio IIIB (38 %) ou IV (62 %) com doença estável ou resposta objetiva depois de uma quimioradioterapia ou de uma primeira linha de quimioterapia. Oitenta e três doentes fizeram a melhor terapêutica de suporte e oitenta e oito a vacina em conjunto com ciclofosfamida 3 dias antes da administração inicial. No braço da vacina esta foi administrada subcutânea, semanalmente durante 8 semanas seguida por uma fase de manutenção de uma injeção cada 6 semanas até à progressão. A mediana da sobrevida foi de 17,2 meses no grupo vacina versus 13 meses no grupo placebo (HR = 0.745). A taxa de sobrevida aos 3 anos foi de 31 % no grupo vacina versus 17 % no grupo placebo. Quando avaliado por estádios, os resultados no estádio IIIB (30,6 meses versus 13,3 meses) justificaram a opção para o estudo de fase III – START (Stimulating Targeted Antigenic Response To CPNPC). Randomizados 1 513 doentes com estádio IIIB irressecável. O objetivo primário – sobrevida global – não foi atingido mas o subgrupo que recebeu quimioradioterapia concomitante mostrou resultados muito interessantes (30,8 versus 20,6 meses) que justificou o atual estudo START 2 de que se aguardam resultados.

2) VACINA ANTI MUC1: BLP-25 3) VACINA TG4010 A mucina 1 é uma glicoproteína que facilita a adesão celular sendo expressa normalmente em muitos tecidos epiteliais normais. Quando presente nas células tumorais apresenta-se estruturalmente diferente associada à oncogénese e à resistência à quimioterapia. A mucina 1 tumoral está sobre expressa em mais de 60 % do Cancro do Pulmão. A vacina liposómica BLP-25 tem como alvo a camada peptídica membranar da mucina 1 tumoral.

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A suspensão resulta de um vetor viral atenuado e geneticamente modificado de sequências de mucina 1 e IL2. Usa a mucina 1 tumoral como alvo. Estudos iniciais foram realizados com quimioterapia (cisplatínio com vinorelbina) em doentes expressando mucina 1 por imunohistoquimica com resultados interessantes quer de eficácia e tolerância. Num segundo estudo, fase IIB, doença avançada, 148 doentes foram randomizados

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para quimioterapia com cisplatínio e gemcitabina versus este esquema em combinação com TG4010 durante seis ciclos. A vacina era administrada semanalmente, via subcutânea, durante 6 semanas seguida de uma administração cada 3 semanas até progressão. A percentagem de doentes com sobrevida livre de progressão aos 6 meses foi estabelecido como objetivo primário tendo-se constatado ser de 43,2 % no grupo quimio/vacina versus 35,1 % no grupo quimioterapia. Sem diferenças na sobrevivência global entre os grupos. Numa análise de subgrupo exploratória constata-se haver benefício da vacina no grupo com níveis basais normais de células ‘natural killer’ (NK) ativadas, expresso na sobrevida global de 17,1 versus 11,3 meses associado a níveis elevados de NK. Também níveis elevados de NK estão associados a mais toxicidade nos doentes tratados com TG4010. Está a decorrer um estudo, fase III, doença avançada, primeira linha em doentes com mucina 1 positiva de TG4010 com quimioterapia versus quimioterapia com placebo. Previsto terapêutica de manutenção e analises de subgrupos nomeadamente níveis de NK.

4) VACINA CIMAvax EGF (recombinant human epidermal growth factor) O recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) expressa-se em 40 % a 80 % dos CPNPC. Desde há mais de uma década constitui um alvo de intervenção terapêutica de que a vacinação não se exclui. A vacina CIMAvax EGF, desenvolvida em Cuba, consiste do fator de crescimento epidérmico recombinado a uma proteína P64K (derivada da Neisseria meningitidis) com um imunoadjuvante. A vacina estimula a resposta imunológica contra o fator de crescimento epi-

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dérmico, evita a ligação ao recetor inibindo o crescimento tumoral. Num estudo inicial, fase II, doença avançada, 80 doentes foram randomizados, pós-quimioterapia de primeira linha, para a vacina EGF ou Melhor Terapêutica de Suporte. A vacina era administrada via intramuscular, semanal durante 4 semanas seguida de injeção mensal até à progressão. Não foi diferente a sobrevida mediana global. Nos doentes com boa resposta a nível de anticorpos a sobrevida foi de 11,7 versus 3,6 meses para os doentes sem resposta a nível da produção de anticorpos. Em 64,3 % dos doentes vacinados houve uma clara diminuição das concentrações de EGF séricas. Quando este valor era < 168 pg/ml a sobrevida global foi de 13 meses versus 5,6 meses para valores > 168 pg/ml. A decorrer um importante estudo fase III, doença avançada, baseado nestes pressupostos.

2.3 Vacinas (anticorpos monoclonais) para CPNPC Vários anticorpos monoclonais interagem com diversas vias de sinalização envolvidas na regulação da resposta T. Conhecemos várias moléculas que expressos na superfície da célula T e quando ativadas promovem um efeito inibitório da célula T. Vários anticorpos monoclonais tem mostrado resultados positivos quer na resposta inicial quer na manutenção da resposta.

1) IPILIMUMAB (ANTI CTLA-4) Ipilimumab bloqueia a interação entre CTLA-4 e os seus ligandos CD80 e CD86. Deste bloqueio resulta a ativação da célula T. Depois de uma vasta investigação de ipilimumab no melanoma

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avançado com resultados surpreendentes abordemos da sua utilização no carcinoma pulmonar não pequenas células – doença avançada (CPNPC-DA). Num grande ensaio clinico, fase II, 204 doentes com CPNPC-DA, foram randomizados para quimioterapia (QT) standard com carboplatínio + paclitaxel versus quatro ciclos de QT + Ipilimumab, seguido de mais dois ciclos de QT isolada versus dois ciclos de indução iniciais com QT, seguido de quatro ciclos de uma terapêutica tripla (dupleto de quimioterapia + ipilimumab). Doentes com estabilidade ou resposta objetiva, se randomizados num braço com ipilimumab, podem receber o anticorpo monoclonal cada 3 semanas até progressão. O objetivo primário do estudo foi a sobrevivência livre de progressão relacionada com a intervenção imunológica (irPFS). O uso deste novo objetivo relaciona-se com o constatado no melanoma de um padrão de resposta imunológica bem diferente do clássico. Com estas terapêuticas alguns doentes embora demonstrem uma progressão inicial clássica, esta enquadra-se na proliferação imunológica (resposta imunológica) acompanhada mais tarde por uma global regressão com longa sobrevivência. Os melhores resultados foram obtidos no carcinoma escamoso com o esquema de QT de indução + quatro ciclos de QT com ipilimumab seguido de manutenção com ipilimumab até à progressão relacionada com a intervenção imunológica (irPFS de 5,7 versus 4,6 meses, p = 0.05). A sobrevivência global mediana foi de 12,2 meses versus 8,3 meses. As toxicidades 3&4 relacionada com estes novos fármacos imunológicos incluem colite, rash, diarreia e hipopituitarismo. Neste momento está a decorrer um amplo estudo fase III, em doentes CPNPC-DA, com histologia escamosa, participação nacional e com a sobrevivência global como objetivo primário.

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2) NIVOLUMAB & MPDL 3280 (ANTI-PD1 e ANTI-PD-L1) O recetor PD-1 une-se aos seus ligandos (PD-L1 / B7-41) causando desregulação e inibição da atividade da célula T. A eficácia dos anticorpos monoclonais Anti PD1 e Anti PD-L1 está dependente da sua expressão na superfície celular. Estes anticorpos bloqueando estas vias promovem um aumento da atividade anti tumoral da célula T. Nivolumab (anti PD1), após estudos iniciais com o objetivo de estabelecer dose eficaz e toxicidade, mostrou em estudo Ib, multicêntrico com 296 doentes, com variada patologia oncológica avançada resultados muito animadores. No CPNPC-DA, os resultados foram de 16 % de respostas objetivas e 33 % de doentes sem progressão aos 6 meses. Estudo subsequente com nivolumab em 129 doentes com CPNPC-DA confirmam uma resposta objetiva de 17,2 % mas uma duração mediana de resposta de 18,5 meses. Dos efeitos secundários, destaque para a pneumonite relacionada com o fármaco (6 %), que implica a rápida descontinuação e administração de corticoide. Lambrolizumab encontra-se em fase mais precoce de desenvolvimento. Outro recente anticorpo anti PD-L1, o MPDL3280, demonstrou nos estudos iniciais excelente tolerância e eficácia aguardando-se pelos resultados de estudos de fase III, a decorrer.

3. CONCLUSÕES A imunoterapia, como tratamento do cancro do pulmão, renasceu nos últimos anos. Ainda alguns passos precisam de ser realizados até à sua inclusão no habitual arsenal terapêutico para

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o cancro do pulmão. Precisamos saber qual a melhor imunoterapia para determinado estádio ou histologia da doença. Precisamos saber, como obter a máxima eficácia terapêutica – concomitante ou sequencial com a quimioterapia e outras terapêuticas biológicas. Precisamos saber qual o melhor método de determinação e da importância dos marcadores tumorais imunológicos como orientadores da terapêutica. Os resultados preliminares são muito animadores, quer na taxa de respostas objetivas, quer na sobrevivência global com uma toxicidade diferente mas controlável. Toda a comunidade cientifica mantem elevados níveis de esperança, nos resultados de múltiplos estudos de fase III, a decorrer. Os doentes agradecem.

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Artigo de revisão

Antiangiogénicos no tratamento do CPNPC Júlio Oliveira, Ana Rodrigues, Inês Pousa, Isabel Azevedo, Marta Soares Serviço de Oncologia Médica do Instituto Português de Oncologia do Porto FG, EPE

1. INTRODUÇÃO A angiogénese é definida como processo biológico implicado na formação de novos vasos sanguíneos, sendo um mecanismo fisiológico fundamental no crescimento e cicatrização dos tecidos. Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que a angiogénese é um dos mecanismos necessários para o crescimento tumoral para além de 1 a 2 mm de dimensão, assim como para o desenvolvimento de metástases1,2. Duas estratégias diferentes têm sido desenvolvidas no sentido de inibir a formação de neo-vasos: a utilização de anticorpos monoclonais contra o factor de crescimento do endotélio vascular (vascular endothelial growth factor – VEGF) ou de inibidores de tirosina cinase que têm como alvo o receptor do VEGF (VGFR)3. O bevacizumab, em combinação com dupleto de quimioterapia baseado num platino, é o único agente antiangiogénico aprovado e é aquele que apresenta actividade clínica mais relevante no

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tratamento do carcinoma de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado de histologia não escamosa. A revisão que se segue foca essencialmente este fármaco, referindo também, de forma sumária, outros antiangiogénicos em estudo.

2. BEVACIZUMAB O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal, recombinante, humanizado, contra o VEGF, sendo o antiangiogénico mais estudado em doentes com CPNPC. Ao ligar-se ao VEGF, o principal factor envolvido na angiogénese, impede a sua ligação aos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2, dessa forma inibindo a activação das células endoteliais e a consequente formação de novos vasos sanguíneos. A utilização deste anticorpo resulta de uma tentativa de incremento da eficácia da quimioterapia de forma não selectiva. Foi já intensivamen-

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te estudado noutros tumores sólidos, fazendo actualmente parte do tratamento padrão na doença avançada do carcinoma colorretal, do rim, do ovário e dos gliomas. Apesar da exaustiva investigação, não foi ainda possível determinar biomarcadores que se correlacionem directamente com a resposta ao tratamento com bevacizumab associado à quimioterapia4. No entanto, existe alguma evidência que relaciona os elevados níveis de VEGF-A com a diminuição da sobrevivência global (SG).

ECOG 4599 Um dos ensaios clínicos mais relevantes que suportam o uso do bevacizumab em doentes com CPNPC avançado foi desenvolvido pela Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG 4599), estudo de fase III, “open-label”, multicêntrico5. Os critérios de inclusão previam doentes: com a confirmação histológica ou citológica de CPNPC não escamoso; estádio IV ou em recidiva; ECOG 0 ou 1; sem tratamento sistémico prévio com quimioterapia. Tendo por base resultados de ensaios clínicos prévios, foram excluídos doentes com histologia predominantemente escamosa; com maior risco de hemoptises; com metástases no SNC; em tratamento com anticoagulantes; com HTA não controlada. O “end-point” primário foi a SG. O braço da intervenção previa a administração de bevacizumab 15 mg/kg + carboplatino + paclitaxel (n = 434) vs com carboplatino + paclitaxel (n = 444). A quimioterapia foi administrada em ciclos de três semanas, no máximo de seis; o bevacizumab foi administrado com a quimioterapia e depois em manutenção a cada 3 semanas, na mesma dose, até progressão ou toxicidade inaceitável.

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O grupo tratado com bevacizumab apresentou um aumento da SG (mediana 12.3 vs 10.3 meses; Hazard Ratio [HR] = 0.79; IC 95 % 0.67-0.92; p = 0.003) e da sobrevivência livre de progressão (SLP) (mediana 6.2 vs 4.5 meses; HR= 66; IC 95 % 0.57, 0.7; p < 0.001). A taxa de resposta foi igualmente superior no grupo tratado com bevacizumab (35 vs 15 %, p < 0.001). A toxicidade registada foi semelhante à estimada a partir de ensaios mais precoces, tendo ocorrido duas mortes relacionadas com o tratamento no grupo tratado com quimioterapia e quinze mortes relacionadas com a terapêutica no grupo do bevacizumab, tendo neste último ocorrido aumento significativo de hipertensão, proteinúria, rash, cefaleia, neutropenia, neutropenia febril e hemorragia.

AVAiL Este estudo de fase III, duplamente cego, multicêntrico, previa a inclusão de doentes: com a confirmação histológica e/ou citológica de CPNPC não escamoso; estádio IIIB, IV ou em recidiva; ECOG 0-1; sem tratamento prévio com quimioterapia6. Foram excluídos doentes com: hemoptises (> 2.5 mL por episódio); tumores a envolver ou a invadir grandes vasos; com metástases no SNC; em tratamento com anticoagulantes; com HTA não controlada. O “end-point” primário foi a SLP (resultado de uma adenda ao protocolo inicial que previa a SG como “end-point” primário, após divulgação dos resultados do ECOG 4599). O tratamento previa a administração de cisplatino + gemcitabina + placebo (n = 347) e cisplatino+ gemcitabina + bevacizumab na dosagem de 7.5 mg/Kg (n = 345) e de 15 mg/Kg (n = 351). A quimioterapia foi administrada em ciclos de três semanas, no máximo de seis, e o bevacizumab foi administrado com a

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quimioterapia e depois em manutenção até progressão ou toxicidade inaceitável. A SLP foi superior no grupo tratado com bevacizumab (dose de 7.5 mg/Kg: HR = 0.75; IC 95 % 0.62, 0.91; p = 0.003; dose de 15 mg/Kg: HR = 0.82; IC 95 % 0.68, 0.98; p = 0.03). A taxa de resposta foi de 20.1, 34.1 e 30.4 % no ramo de controlo, bevacizumab 7.5 mg/Kg e 15 mg/Kg, respectivamente. A SLP não se repercutiu na SG após análise final dos dados (HR 0.93, IC 95 % 0.78–1.11; p = 0.420; HR 1.03, IC 95 % 0.86–1.23; p = 0.761, respectivamente). A mediana da SG foi de 13.1, 13.6 e 13.4 meses no grupo tratado com placebo, bevacizumab 7.5 mg/kg e 15 mg/kg, respectivamente. Cerca de 65 % dos doentes do grupo do placebo e 61 % dos doentes do grupo tratado com bevacizumab receberam outras linhas de tratamento subsequentes. A toxicidade verificada foi sobreponível ao ensaio ECOG 4599, como registo de hemorragia grau ≥ 3 de 0.9 % em ambos os braços. As mortes devidas aos efeitos adversos do tratamento variaram entre 4 a 5 % entre os grupos de tratamento.

SAiL O Safety and efficacy of first–line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous NSCLC foi um ensaio de fase IV, “open-label”, de braço único, que avaliou a segurança e eficácia do Bevacizumab (dose de 7.5 ou 15mg/Kg) em combinação com o regime de quimioterapia padrão dos centros onde decorreu o estudo 7. Doentes com CPNPC não escamoso, em estádio IIIB ou IV, com ECOG 0-2, foram recrutados. Foram critérios de exclusão do ensaio: histologia predominantemente escamosa; risco de hemoptises; metástases no SNC; HTA não controlada; tumo-

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res com invasão ou envolvimento de grandes vasos. Os eventos adversos de grau ≥ 3 foram considerados aceitáveis e sobreponíveis ao esperado, atendendo aos dados de segurança de estudos prévios. Dos 2212 doentes recrutados verificou-se: tromboembolismo em 172 (8 %), hipertensão em 125 (6 %), hemorragia em 80 (4 %), proteinúria em 67 (3 %), hemoptises em 15 (1 %); faleceram 57 (3 %) na sequência de eventos adversos: tromboembolismo (26 doentes – 1 %) e hemorragia (17 doentes – 1 %). O tempo mediano até à progressão foi de 7.8 meses (IC 95 % 7.5–8.1) e a SG de 14.6 meses (IC 95 % 13.8–15.3). A eficácia foi globalmente sobreponível em todos os esquemas de quimioterapia, excepto naqueles usados em monoterapia ou nos que não previam dupletos com base num platino. Os esquemas com dupletos de carboplatino (n = 1087), apresentaram uma SG de 14.3 meses (IC 95 % 13.2–15.6); os dupletos com cisplatina (n = 829) obtiveram uma SG de 14.7 meses (IC 95 % 13.7–16.0). O controlo de doença após a primeira avaliação de resposta (2036 dos 2212 doentes) foi de 89 %; 65 doentes (3 %) apresentaram resposta completa, 984 (48 %) resposta parcial e 756 (37 %) doença estável.

Avaliação da evidência clínica sobre utilização do bevacizumab Em 2013 foi publicada uma importante meta-análise por Soria, et al. que englobou quatro estudos prospectivos randomizados, dois de fase II e dois de fase III, e avaliou o contributo da associação do bevacizumab aos esquemas de quimioterapia baseados num platino 8. Três dos estudos previam tratamento de quimioterapia com platino-paclitaxel e um com cisplatino-gemcitabina. Os

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autores concluíram que o bevacizumab prolonga a sobrevivência global em combinação com a quimioterapia (HR 0.90; IC 95 % 0.81-0.99; p = 0.03) e a sobrevivência livre de progressão (SLP) (HR 0.72; IC 95 % 0.66-0.79; p < 0.001), representando cerca de 4 % de aumento de sobrevivência aos 12 meses. A avaliação da toxicidade revelou um aumento significativo de eventos de grau ≥ 3 quando comparado com a quimioterapia isoladamente: proteinúria (OR 4.81; IC 95 % 2.28-10.1), hipertensão arterial (OR 3.69; IC 95 % 2.49- 5.47), hemorragia (OR 2.67; IC 95 % 1.63-4.39), neutropenia (OR 1.53; IC 95 % 1.25-1.87) e neutropenia febril (OR 1.72; IC 95 % 1.01-2.95).

tratamento só com quimioterapia (HR = 0.75; p = 0.03). Esta é uma análise retrospectiva mas parece apontar para um benefício da manutenção do bevacizumab, tendo este sido bem tolerado9. Os estudos AVAPERL e PointBreak demonstraram um incremento significativo na SLP mas o benefício verificado pode em grande medida dever-se ao efeito do pemetrexedo10,11. Dado que ambas as drogas poderem ser administradas em manutenção, e no sentido de se perceber se os dois fármacos em combinação potenciam o seu efeito individual, encontra-se a decorrer o ensaio ECOG 5508.

Bevacizumab em diferentes populações de doentes Manutenção do tratamento com bevacizumab O pemetrexedo foi a primeira droga a ver aprovada a sua utilização como tratamento de manutenção em doentes com CPNPC avançado após constatação de ausência de progressão com os 4 a 6 ciclos de quimioterapia de indução. Esta abordagem terapêutica com drogas pouco tóxicas, mas que demonstraram eficácia clínica, está a ser estudada com o bevacizumab. Apesar da evidência clínica não ser a mais sólida, a EMA aprovou o tratamento de manutenção com o bevacizumab em doentes sem evidência de progressão após terem sido submetidos a quimioterapia em combinação com o anticorpo. No estudo ECOG 4599 os doentes no grupo tratado com carboplatino + paclitaxel + bevacizumab que completaram os 6 ciclos de quimioterapia, e que encontravam-se livres de progressão, iniciaram manutenção com bevacizumab. A mediana de SG após a indução foi de 12.8 meses no grupo de manutenção com bevacizumab e de 11.4 meses no grupo que não progrediu após

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A análise retrospectiva dos doentes com mais de 65 anos no estudo AVAiL revelou aumento da SLP no grupo tratado com bevacizumab, no entanto tal não se verificou para a SG. No estudo de fase IV SAiL não se verificou diferença na análise dos diferentes grupos etários tratados com bevacizumab, assim como para a SLP e resposta tratamento. O perfil de toxicidade verificado nos diferentes grupos etários tratados com bevacizumab foi semelhante. O risco de hemorragia foi cuidadosamente analisado nos estudos iniciais com bevacizumab, pois apesar de raro pode ser fatal. Excluindo os doente com hemoptises (> 2.5 mL por episodio) e com tumores a envolver ou a invadir grandes vasos foi possível obter menos de 1 % de complicações hemorrágicas graves associadas ao anticorpo, sobreponível ao tratamento com quimioterapia isoladamente. A exclusão dos doentes com metástases no SNC dos ensaios com bevacizumab deveu-se a um caso fatal de hemorragia cerebral num doente com hepatocarcinoma, em 1997. Os critérios

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foram revistos após análise dos dados de segurança de 13 ensaios clínicos randomizados12. Concluiu-se que o risco de hemorragia cerebral em doentes com metástases no SNC é sobreponível aos outros doentes, independentemente do tratamento com bevacizumab. Desde Março de 2009 a EMA retirou a restrição do uso do anticorpo em doente com metástases no SNC.

Qual o melhor esquema de quimioterapia e qual a dose de bevacizumab? A evidência de impacto na SG limitou-se à combinação do bevacizumab com carboplatino

+ paclitaxel, de acordo com estudo de fase III ECOG 4599. A adição do anticorpo ao cisplatino + gemcitabina não provou benefício em termos de SG, tal como se constatou no outro estudo de fase III, AVAiL. Este último levantou também dúvidas sobre qual a dose óptima de bevacizumab (7.5 mg/Kg ou 15 mg/Kg) a ser administrada com o dupleto de quimioterapia. O bevacizumab encontra-se assim aprovado em combinação com o carboplatino+paclitaxel na dose de 15 mg/Kg. Em Portugal, foi considerado pelo INFARMED, em Abril de 2010, que na análise de custo-efetividade a intervenção terapêutica associada à utilização de bevacizumab + carboplatina + paclitaxel apresentou um rácio custo-efetividade

Tabela I. Ensaios fase II e III com aflibercept e ramucirumab Agente Aflibercept

Ensaio III

N 913

NCT00532155 VITAL trial

Ramucirumab

População

Intervenção

PFS

CPNPC IIIB/ IV em progressão após platino

Aflibercept + docetaxel vs docetaxel

10.1 vs 10.4 meses; HR = 0.01;

5.2 vs 4.1 meses; HR = 0.82;

p = 0.898

p = 0.0035

ORR 23.3 vs 8.9 %; p < 0.001

II NCT00284141

Adenocarcinoma com progressão após platino e EGFR TKI

Aflibercept

6.2 meses

2.7 meses

I/II NCT00794417

CPNPC em 1.ª linha

Pemetrexedo/ platino + aflibercept

1242*

CPNPC estádio IV em progressão após platino

Ramucirumab + docetaxel vs docetaxel + placebo

CPNPC IIIB/ IV

Ramucirumab + paclitaxel/ carboplatino

220*

CPNPC estádio IV/ recidivante

Ramucirumab + docetaxel vs docetaxel + placebo

280*

CPNPC recidivante/ estádio IV, em 1.ª linha

Pemetrexedo/ platino ou gemcitabina/ platino, ± ramucirumab

III NCT01168973

II NCT00735696 II NCT01703091

II NCT01160744

* Número estimado

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incremental bastante superior ao usualmente aceite como razoável, face ao tratamento com carboplatina + paclitaxel. Desta forma, a comparticipação do anticorpo pelo Serviço Nacional de Saúde não foi autorizada.

3. INIBIDORES DO VEGF/VEGFR O aflibercept (vascular endothelial growth factor [VEGF] trap), uma proteína de fusão recombinante humana que bloqueia a actividade do VEGF-A e do PDGF circulantes, encontra-se em estudo no CPNPC. Igualmente, o ramucirumab, um anticorpo monoclonal humanizado com elevada afinidade para o domínio extracelular do VERGR-2, foi avaliado em ensaios de fase II numa variedade ampla de tumores sólidos com resultados promissores, estando actualmente em curso ensaios de fase II/ III no CPNPC avançado ou metastático (Tabela I)13.

4. INIBIDORES DA TIROSINA CINASE Vários inibidores de tirosina cinases (Tki) encontram-se em desenvolvimento no CPNPC (Tabela II). O sorafenib, sunitinib, vandetanib e motesanib, foram avaliados em ensaios fase III, não tendo evidenciado aumento da SG (“end-point” primário), apesar do aumento da SLP14,15. Relativamente ao sorafenib e ao vandetanib os dados sugerem maior eficácia na população K-ras mutada e EGFR wild-type 16,17. Encontram-se ainda em desenvolvimento outros Tki como o pazopanib, cediranib e nindetanib. À semelhança do bevacizumab, os Tki apresentam como principal limitação a ausência de factores preditivos de resposta14,18. (Tabela III)

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Tabela II. Alvos terapêuticos dos Tki Agentes Sorafenib

Alvos terapêuticos C-RAF e B-RAF, MEK, ERK, VEGFR 2-3, PDGFR β, c-Kit

Sunitinib

PDGFR β, c-Kit, FLT3, RET, e VEGFR 1-3

Vandetanib (ZD 6474)

VEGFR, EGFR, RET

Motesanib (AMG 706)

VEGFR 1-3, PDGFR, c-Kit

Pazopanib

VEGFR 1-3, PDGFRα e β, c-Kit

Nintedanib (BIBF 1120)

VEGFR, PDGFR, e FGFR

Cediranib

VEGFR 1-3, PDGFR, c-Kit

5. AGENTES DISRUPTORES DA VASCULATURA (ADV) Ao passo que inibidores da angiogénese previnem a formação de novos vasos, os agentes disrutores da vasculatura destroem os vasos existentes. A sua acção centra-se nas células endoteliais, mais precisamente no cito -esqueleto e nas junções intercelulares, causando aumento da pressão intersticial e colapso dos vasos. O vadimezan é actualmente o único VDA avaliado em ensaios de fase III, o ATRACT 1 e 2, não tendo revelado benefício da SG nem SLP (Tabela IV). Encontram-se em desenvolvimento precoce outros AVD, nomeadamente ABT-751, plinabulin (NPI 2358) e soblitodin14,18.

6. OUTROS AGENTES Outras vias que contribuem para a angiogénese que se encontram em estudo em ensaios clínicos são: via das tirosina cinases endoteliais (TIE2)/ angiopoetina, as integrinas e a via de sinalização do Notch/delta like ligand (DDL) – 418.

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Antiangiogénicos no tratamento do CPNPC

Tabela III. Ensaios fase II e III com Tki Agente

Ensaio

População

Intervenção

PFS

ORR

III NCT00863746 MISSION trial

703

CPNPC estádio IV em progressão após 2-3 linhas paliativas

Sorafenib vs placebo

248 vs 253 dias HR = 0.9934 p = 0.4687

84 vs 43 dias HR = 0.6068 p < 0.0001

47.1 vs 24.6 % p< 0.000001

III NCT00300885 ESCAPE trial Encerrado precocemente por não atingir objectivo primário

926

CPNPC IIIB/ IV em 1.ª linha

Sorafenib + carboplatino/ paclitaxel vs placebo + carboplatino/ paclitaxel

10.7 vs 10.6 meses HR = 1.15 p = 0.915

4.6 vs 5.4 meses HR = 0.99 p = 0.443

27.4 vs 24 % p = 0.1015

III NCT00449033 NExUS trial

904

CPNPC IIIB/ IV em 1.ª linha

Gemcitabina/ cisplatina + sorafenib vs gemcitabina/ cisplatina +placebo

12.4 vs 12.5 meses HR = 0.98 p = 0.401

6.0 vs 5.5 meses; 28 vs 26 % p = 0.27 HR = 0.83; p = 0.008

III NCT00558636 Encerrado precocemente após análise de NCT00300885

CPNPC IIIB/ IV em 1.ª linha

Sorafenib + carboplatino/ paclitaxel vs placebo + carboplatino/ paclitaxel

II NCT00098254

CPNPC K-ras mutado, IIIB/ IV em progressão após platino

Sorafenib

5.3 meses

2.3 meses

52.6 %

III NCT00457392

960

CPNPC IIIB/ IV com progressão após ≤ 2 linhas, incluindo QT com platino

Sunitinib + erlotinib vs sunitinib

9.0 vs 8.5 meses HR = 0.92 p = 0.1388

3.6 vs 2 meses HR = 0.807 p = 0.0023

10.6 vs 6.9 % p = 0.471

III NCT00693992

244*

CPNPC IIIB/ IV submetido a 4 ciclos QT com platino

Manutenção com sunitinib vs placebo

III NCT00312377 ZODIAC trial

1391

CPNPC IIIB/ IV em 2.ª linha

Vandetanib + docetaxel vs placebo + docetaxel

10.3 vs 9.9 meses HR = 0·95, p = 0·371

4.0 vs 3.2 meses HR = 0.79 p < 0.0001

17 vs 10 % p < 0.0001

III NCT00418886 ZEAL trial

534

CPNPC IIIB/ IV em 2.ª linha

Vandetanib + pemetrexedo vs placebo + pemetrexedo

10.5 vs 9.2 meses HR=0.86 p=0.219

17.6 vs 11.9 sem HR=0.86 p=0.108

19 vs 8 % p < 0.001

III NCT00364351 ZEST trial

1240

CPNPC IIIB/ IV em 2.ª linha

Vandetanib vs erlotinib

6.9 vs 7.8 meses HR =1.01 p= 0.830

2.6 vs 2.0 meses HR = 0.98 p = 0.721

12 vs 12 %

III NCT00404924 ZEPHYR trial

924

CPNPC IIIB/ IV com progressão após 2 linhas, incluindo QT e EGFR TKI

Vandetanib vs placebo

8.5 vs 7.8 meses HR = 0.95 p = 0.527

1.9 vs 1.8 meses HR = 0.63 p < 0.0001

2.6 vs 0.7 % p = 0.028

Motesanib

III NCT00460317 MONET trial

1090

CPNPC IIIB/ IV em 1.ª linha

Motesanib + carboplatino/ paclitaxel vs placebo + carboplatino/ paclitaxel

13 vs 11 meses HR = 0.90 p = 0.14

5.6 vs 5.4 meses p < 0.001

40 vs 26 % p < 0.001

Nintedanib

III NCT00805194 LUME-LUNG 1 trial

1300* CPNPC IIIB/ IV em 2.ª linha

Nindetanib + docetaxel vs placebo + docetaxel

25.0 vs 22.9 semanas HR = 0.75 p = 0.26

23 vs 34 % p = 0.21

Sorafenib

Sunitinib

Vandetanib

Pazopanib

Cediranib

III NCT00806819 LUME-LUNG 2 trial

826

CPNPC não escamoso IIIB/ IV em 2.ª linha

Nintedanib + pemetrexedo vs placebo + pemetrexedo

II Encerrado precocemente por toxicidade inaceitável

106

CPNPC não escamoso IIIB/ IV em 1.ªinha

Pemetrexedo + pazopanib vs pemetrexedo + cisplatina

II /III NCT01208064 MAPPING, EORTC Lung Group Study

600*

CPNPC IIIB/ IV em manutenção após 1.ª linha

Pazopanib em manutenção vs placebo, após 1.ª linha

III NCT00795340

306*

CPNPC IIIB/ IV em 1.ª linha

cediranib + carboplatino/ paclitaxel vs placebo + carboplatino/ paclitaxel

II/III NCT00245154

296*

CPNPC IIIB/ IV em 1.ª linha

cediranib + carboplatino/ paclitaxel vs placebo + carboplatino/ paclitaxel

NR: não reportado; QT: quimioterapia; *número estimado

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Tabela IV. Ensaios fase III com vadimezan Agente Vadimezan

Ensaio

População

Intervenção

PFS

ORR

III NCT00662597 ATRACT-1 trial Encerrado precocemente por futilidade

1299

CPNPC IIIB/ IV em 1.ª linha

Vadimezan + carboplatino/ paclitaxel vs placebo + carboplatino/ paclitaxel

13.4 vs 12.7 meses HR = 0.101 p = 0.535

5.5 vs 5.5 meses HR = 1.04 p = 0.727

25 % p=1

III NCT00738387 ATRACT-2 trial Encerrado precocemente após análise interina

900

CPNPC IIIB/ IV em 2.ª linha

Vadimezan + docetaxel vs placebo + docetaxel

7. CONCLUSÕES Urge identificar e validar biomarcadores que prevejam a resposta à terapia com antiangiogénicos em doentes com CPNPC. O bevacizumab é o único agente antiangiogénico aprovado para o tratamento do CPNPC e foi o primeiro fármaco desta classe a provar o aumento de sobrevivência e da taxa de resposta quando administrado em combinação com a quimioterapia (carboplatino+paclitaxel). É necessário um melhor esclarecimento do benefício da manutenção terapêutica com este anticorpo. Os resultados de ensaios em combinação com o pemetrexedo são prometedores nos doentes com carcinoma não escamoso do pulmão. O perfil de segurança do bevacizumab está bem definido e é considerado aceitável em doentes de baixo risco hemorrágico. A metastização cerebral deixou de ser contra-indicação para a utilização deste fármaco. O impacto do bevacizumab no contexto adjuvante encontra-se ainda por esclarecer. O investimento em ensaios clínicos com novos antiangiogénicos transporta para o futuro grande expectativa nesta linha de investigação.

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Artigo de revisão

Cancro do pulmão. Toxicidade dos novos fármacos Lung cancer. Adverse events of new drugs Cecília Moura1, Jorge Dionísio2 cs.moura@ipolisboa.min-saude.pt, jdionisio@ipolisboa.min-saude.pt 1 Serviço de Dermatologia. Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, EPE 2 Serviço de Pneumologia. Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, EPE

RESUMO Nos últimos anos múltiplos fármacos têm sido desenvolvidos na área da oncologia. Pertencem a dois grandes grupos: inibidores da sinalização intracelular da célula neoplásica ou agentes imunomodeladores aumentando a resposta antitumoral do hospedeiro. No tratamento do cancro do pulmão destacam-se novas moléculas, tais como inibidores do receptor do factor de crescimento epidérmico (I-EGFR), como o Gefitinib, Erlotinib e mais recentemente o Afatinib; inibidores do recetor da quinase do linfoma anaplásico (I-ALK) como o Crizotinib; anticorpos monoclonais anti-factor de crescimento vascular endotelial (anti-VEGF), como o bevacizumab; mais recentemente anticorpos monoclonais contra o antigénio 4 do linfócito T citotóxico (anti-CTLA4), como o ipilimumab, ainda em estudos de fase III para o cancro do pulmão, mas já aprovado para o tratamento do melanoma. As toxicidades cutâneas observadas com estes novos agentes, em particular com os inibidores da sinalização intracelular, são diferentes das observadas na poliquimioterapia clássica e muitas vezes são limitantes da terapêutica adequada. Nalguns casos, a dermatose associa-se a uma maior eficácia anti-tumoral do agente anti-neoplásico. O conhecimento destas reacções e a sua correcção atempada é essencial para a adesão do doente á terapêutica e para optimizar o sucesso da mesma. Neste artigo descrevem-se os principais efeitos adversos associados às novas terapêuticas oncológicas, bem como as estratégias para os minimizar, não interferindo negativamente com a evolução da neoplasia e permitindo manter a medicação oncológica. Palavras-chave: Cancro do pulmão, Receptor do factor de crescimento epidérmico, inibidor do EGFR, inibidor tirosina quinase, erlotinib, gefitinib, afatinib, crizotinib, bevacizumab, ipilimumab, efeitos adversos

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ABSTRACT In the last years multiple drugs were developed in Oncology. They belong to two major groups: intracellular signaling inhibitors of the cancer cell or immunomodulators that amplify the immune response to the malignant tumour. The cutaneous toxicities with these new agents are different from those observed with classic chemotherapy and are often therapy-limiting. In some cases, the skin reaction implies a good response to the drug administered. New molecules have proved efficiency in the treatment of lung cancer. The inhibitors of the epidermal growth factor (EGFR-I) gefitinib, erlotinib and more recently afatinib were the first group of drugs showing relevant results. Also relevant in the treatment of lung cancer are, crizotinib – inhibitor of the receptor of anaplastic lymphoma kinase (ALK-I) and bevacizumab – monoclonal anti- endothelial growth factor (anti-VEGF). Still in phase III studies for lung cancer, but already approved for the treatment of melanoma, ipilimumab which is a monoclonal antibody against the antigen of cytotoxic T lymphocyte 4 (anti- CTLA4). The knowledge of the cutaneous drug eruptions and their prompt correction is crucial to maintain the medication and to successfully treat the patient. We describe the main toxicities associated with the new drugs, as well as the correct management of the adverse drug reactions, not interfering with the cancer and allowing the full dose schedule. Key-words: Lung cancer, Epidermal growth factor receptor, EGFR inhibitor, tirosina- kinase inhibitor, erlotinib, gefitinib, afatinib, crizotinib, bevacizumab, ipilimumab, adverse side reactions

1. INTRODUÇÃO Nos ultimos 10 anos, assistiu-se ao aparecimento de novas moléculas para o tratamento do cancro do pulmão. Os inibidores do receptor do factor de crescimento epidérmico (IEGFR) fazem parte da família ErbB dos receptores da membrana celular, expressando-se normalmente em vários tecidos humanos, com a função de controlar o crescimento, a diferenciação e a proliferação celular. Dos múltiplos agentes investigados encontram-se disponíveis vários fármacos aprovados no tratamento do cancro do pulmão não pequenas células (CPCNP): erlotinib (Tarceva™, Roche) que está indicado no tratamento de primeira linha de doentes com CPNPC localmente avançado ou metastizado com mutações ativadoras do EGFR, ou no tratamento de manutenção e de 2.ª linha em doentes com CPNPC localmente avan-

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çado ou metastizado; gefitinib (Iressa™, Astra-Zeneca) que está indicado no tratamento de doentes adultos com CPCNP localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras do EGFR e afatinib (Giotrif™, Boehringer Ingelheim) em monoterapia, para o tratamento de doentes adultos sem exposição prévia a inibidores da tirosina quinase do EGFR, com CPNPC localmente avançada ou metastático com mutação(ões) ativadora(s) do EGFR. Mais recentemente surgiu o Crizotinib (Xalkori™, Pfizer) – que está indicado para o tratamento de 2.ª linha em adultos, com cancro do pulmão não pequenas células em estadio avançado que apresentam o receptor ALK positivo. O Bevacizumab (Avastin™, Roche) anticorpo monoclonal anti-factor de crescimento vascular endotelial (anti-VEGF), em associação com quimioterapia contendo compostos de platina, está indicado no tratamento de primeira linha de doen-

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tes adultos com cancro do pulmão de células não pequenas, irressecável, avançado, metastizado ou recidivado, excluindo histologia com predomínio pavimentocelular. Ainda em estudos de fase III para o cancro do pulmão, mas já aprovado para o tratamento do melanoma, surgiu o ipilimumab (Yervoy™, Bristol-Myers Squibb) que é um anticorpo monoclonal contra o antigénio 4 do linfócito T citotóxico (anti-CTLA4). Os principais efeitos adversos destes novos fármacos diferem da quimioterapia convencional. Foram divididos em efeitos dermatológicos e não-dermatológicos, salientando-se os aspectos clinicos e terapêuticos.

2. TOXICIDADE DERMATOLÓGICA Os IEGFR são constituidos por dois grandes grupos: inibidores da tirosina quinase ou anticorpos monoclonais1; todos têm toxicidades semelhantes entre si, quer sejam moléculas usadas no tratamento do cancro do pulmão (erlotinb, gefitinib, afatinib), quer sejam moléculas uitlizadas no tratamento do cancro do cólon (cetuximab e panitumumab) ou mama (lapatinib). A reacção cutânea adversa mais frequente é a erupção papulo-pustulosa2,3,4, descrita na literatura como erupção acneiforme, “rosácea-like”, “foliculite-like”, aludindo às suas características morfológicas. Esta erupção papulo-pustulosa é muito frequente, atingindo cerca de 45 a 100 % dos doentes tratados5. Não depende de características do doente, tais como a idade, sexo, raça, ou antecedentes pessoais de acne6. Polimorfismos de EGFR têm sido descritos na literatura como influenciando a resposta ao tratamento e a gravidade dos efeitos adversos da mesma7.

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A dermatose inicia-se precocemente, uma a três semanas após inicio do fármaco, atingindo a gravidade máxima cerca de duas semanas depois8. É constituida por papulo-pústulas, distribuidas pelas áreas ricas em glândulas sebáceas, como face (predomínio na área centro-facial, como nariz, regiões malares, sulcos nasogenianos, região mentoniana e fronte), área do decote, terço superior do dorso e, menos frequentemente, couro cabeludo, membros, parede abdominal e nádegas9, podendo ter nalguns doentes uma progressão cefalo-caudal10 (Figura 1). Poupa palmas e plantas, bem como mucosas11. O diagnóstico diferencial com acne faz-se pela ausência de comedões12. Na maioria dos casos a dermatose é assintomática, podendo ser precedida ou acompanhada de parestesias ou pode ser discretamente pruriginosa, mas existem casos graves com dor acentuada. Reacções graves grau 2/3 ocorrem em cerca de 1-10 % dos casos, sendo mais frequentes com os anticorpos monoclonais do que com os inibidores da tirosina quinase. A dermatose poderá estabilizar ou melhorar sem a suspensão

Figura 1. Exantema papulo-pustuloso na região cervical (1.ª semana IEGFR)

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do fármaco, podendo haver flutuações na sua gravidade ao longo do tratamento, mesmo mantendo idêntica dose; raramente resolve espontaneamente enquanto o fármaco é administrado. Caso se interrompa o tratamento, a dermatose pode ser reversível em algumas semanas, sem cicatrizes, ou deixando hiperpigmentação residual e xerose13. O exame histológico mostra uma foliculite neutrofílica e peri-foliculite14; as pústulas são estéreis, com culturas negativas para bactérias, fungos ou leveduras. Pode haver colonização secundária por Staphylococcus aureus15, ou outros agentes bacterianos, virais ou fungicos, uma vez que a inibição de EGFR interfere com a função barreira da pele e defesa inata do tegumento. Existe correlação entre a dose administrada do fármaco e a gravidade da dermatose; dermatoses consideradas mais severas podem ser minoradas com a diminuição transitória da dose administrada. A dermatose pode ser marcadora de boa resposta antitumoral do fármaco, sendo a sua presença indicadora do bloqueio eficaz do EGFR. Alguns autores demonstraram que a dermatose demonstra actividade anti-tumoral e eficácia terapêutica: doentes com toxicidade grau 2 obtiveram melhor resposta tumoral e maior sobrevida16,17. Estão descritas variações da frequência e da gravidade entre os vários IEGFR. Os anticorpos monoclonais tendem a induzir dermatoses mais graves e mais extensas; dos inibidores da

tirosina quinase, o erlotinb é o fármaco que mais frequentemente induz a dermatose, e também o com maior número de toxidermias grau 318: A toxicidade cutânea reportada na literatura para cada fármaco encontra-se descrita na Tabela I19. A administração dos IEGFR em países como Portugal deve ter em conta que estes agentes são fotossensibilizantes; o doente deve ser instruido na utilização de vestuário protector, complementado pela aplicação de protector solar em áreas descobertas pela roupa, e na evicção de exposição solar directa, principalmente em horário com intensa radiação ultravioleta (11:30-16:30 horas, em Portugal continental)20. Com o decorrer da administração do fármaco, por vezes a dermatose modifica-se e surgem eritema difuso (predominio na face) e telangiectasias, quadro clínico mais semelhante à rosacea telangiectásica. Estes fármacos podem variar a toxicidade ao longo do tempo de tratamento, sendo que inicialmente os doentes referem parestesias na face, sem lesões visíveis; surge depois a erupção papulo-pustulosa, precocemente, e com o decorrer do tempo, instalam-se a xerose e telangiectasias; surgem igualmente de forma mais tardia a toxicidade acral e capilar21. Outro efeito secundário frequente é a xerose, presente em 4-35 % dos doentes. São factores predisponentes a idade avançada, a história pregressa de eczema atópico e a quimioterapia pré-

Tabela I. Toxicidade dermatológica reportada na literatura com a administração isolada dos fármacos Fármaco

Qualquer grau

Graus 3 e 4

Cetuximab

80 – 86 %

Panitumumab

90 %

5 – 18 % 14 %

Erlotinib

75 – 79 %

5 – 10 %

Gefitinib

62 – 75 %

<4%

Lapatinib

27 %

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Figura 2. Xerose e eczema das mãos, predomínio dorso da mão e superficies articulares (2.º mês de IEGFR)

via22 (Figura 2). A pele mostra-se seca e descamativa, com prurido, podendo atingir as áreas afectadas pela erupção papulo-pustulosa, ou pode estender-se a outros locais do tegumento. Como complicações da xerose, são frequentes: o eczema (com padrão mais frequente asteatótico) e infecções secundárias às escoriações. A toxicidade acral dos IEGFR é tardia, surgindo pelo 2-4.º mês de tratamento, em cerca de 6-12 % dos doentes. Traduz-se pela presença de pe-

Figura 3. Granuloma piogénico induzido por IEGFR – 4.º mês de tratamento

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rioniquia, formação de granulomas peri-ungueais, estriação ungueal, perda de unhas e fissuração das polpas dos dedos (Figura 3). Estas alterações são gravemente incapacitantes, interferindo com as actividades quotidianas do doente23. São igualmente tardias as alterações da haste capilar, como cabelo frágil, crescimento e encurvamento de pestanas e sobrancelhas. Casos de alopecia induzida por IEGFR também estão descritos24. Alterações das mucosas (estomatite, vaginite, envolvimento da mucosa nasal) ocorrem em 2-36 % dos doentes tratados25. Podem ocorrer igualmente alterações oculares, como conjuntivite e queratoconjuntivite sicca26. Quadros dermatológicos com maior potencial de gravidade, como a vasculite, são raros mas também se encontram descritos27 (Figuras 4 e 5).

Figura 4. Vasculite leucocitoclástica induzida por IEGFR – 4.ª semana de tratamento

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Cecília Moura, Jorge Dionísio

Figura 5. Detalhe das lesões anteriores

Uma toxicidade peculiar mais frequente com os anticorpos monoclonais como o cetuximab são as reacções de hipersensibilidade tipo I, com urticária e anafilaxia quando da administração do fármaco (1.2-3.5 % dos doentes), tendo sido descritos casos fatais na 1.ª infusão. Esta reacção deve-se à presença de anticorpos IgE contra o componente alpha-gal do fragmento Fab da cadeia pesada do cetuximab, induzindo a desgranulação dos mastócitos. Estes anticorpos são induzidos no homem pela picada de carraça (Lone Star tick nos Estados Unidos e eventualmente na Europa a Ixodes ricinus), sendo que esta IgE que reage igualmente com carne vermelha (alergeno oligos-

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sacarideo alpha-gal) e, por reacção cruzada, com o cetuximab28,29. Assim, esta interacção peculiar vector-hospedeiro-fármaco poderá ser nalguns casos suspeitada pela alergia à carne vermelha. Está publicado em Portugal um artigo sobre o consenso de vários dermatologistas portugueses no diagnóstico das toxicidades cutâneas aos IEGFR, profilaxia e tratamento30. Conselhos simples como a higiene do rosto com água fria ou tépida, utilizando syndets (sem sabões alcalinos) e a aplicação de emoliente devem fazer parte da rotina do doente oncológico. A evicção de procedimentos agressivos, como esfoliação ou depilação, e a utilização de protector solar de largo espectro com elevado índice de ptotecção solar também devem ser considerados. Quando surge a dermatose, as terapêuticas tópicas ou sistémicas são complementares a estes cuidados de ordem geral, cujo reforço deve ser garantido pelo doente. Na toxicidade grau 1 (erupção localizada, assintomática e que não interfere com as actividades quotidianas) serão privilegiados os tratamentos tópicos. Nas dermatoses eritemato-descamativas utiliza-se a aplicação de um corticóide tópico de baixa/moderada potência, em creme, por um curto período; em alternativa, poderá ser utilizado o pimecrolimus22. Poderá ser associado um anti -histamínico oral para minorar o prurido e evitar lesões de coceira. Nas dermatoses papulo-pustulosas poderá ser feita a associação de adapaleno ou peróxido de benzoílo, à noite, com um antibiótico de acção local, em aplicação bidiária, como a eritromicina, clindamicina ou metronidazol31. O adapaleno ou o peróxido de benzoilo podem ter um efeito irritante, não desprezivel em doentes com xerose concomitante ou radioterapia associada. Poderá ser necessário, mesmos nos casos me-

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nos graves, associar antibioterapia sistémica, dado que é frequente a infecção secundária. Existem casos de infecções graves descritas na literatura, mais frequentes com os anticorpos monoclonais do que com os inibidores da tirosina quinase32. Na toxicidade grau 2 (dermatose sintomática, embora com uma percentagem corporal inferior a 50 %) deverá ser iniciado tratamento sistémico, utilizando a doxiciclina ou a minociclina 100 mg/ dia, por um período mínimo de 4 semanas, também pelo seu efeito anti-inflamatório33. Na toxicidade de grau 3 (mais de 50 % da superfície corporal atingida) a dose de doxiclina poderá ser maior ou associar-se a corticoterapia sistémica. Tem sido descrita a utilização da isotretinoína sistémica em baixas doses (10-20 mg por dia) na erupção papulo-pustulosa extensa34. A isotretinoína pode melhorar a diferenciação do epitélio folicular e inibir a quimiotaxia neutrofílica. No entanto, pode exacerbar as restantes manifestações de toxicidade dos IEGFR, como a xerose, prurido, perioníquia e formação de granulomas piogénicos35. Quando não se obtém resposta, o tratamento pode ser interrompido por períodos não superiores a 2 semanas, reduzida a dose ou optar por esquema intermitente (2 semanas de tratamento alternando com 1 semana de suspensão)36, sendo que estas modificações no esquema terapêutico podem interferir com a sobrevida do doente. Na toxicidade grau 4 (a reacção mais temida é a necrólise epidérmica tóxica) o doente deve ser internado e o fármaco suspenso definitivamente. No tratamento da toxicidade acral (perioniquia, fissuras palmo-plantares) é indicada a utilização de pedilúvios de solução aquosa de áci-

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do bórico ou permanganato de potássio, antisépticos e antibióticos tópicos ou sistémicos, isolados ou associados a corticóides tópicos potentes. Podem ser adicionadas tetraciclinas orais. Quando não resolvem com o tratamento médico, os granulomas piogénicos necessitam de destruição química (nitrato de prata), ou cirúrgica (curetagem, electrocirurgia ou laserterapia cirúrgica com laser de CO2)37,38. A utilização de calçado que não traumatize as unhas, o corte adequado da lâmina ungueal e a desinfecção das pregas ungueais após o corte devem ser recomendadas ao doente. A tricomegalia é um efeito secundário raro e tardio (2.º- 5.º mês) que causa desconforto visual, blefarite e conjuntivite e que se resolve apenas com o corte frequente dos pêlos (Figura 6). A Tabela II mostra a graduação da toxicidade cutânea segundo o National Cancer Institute (versão 4) e a Tabela III documenta o consenso da Multinational Association of Supportive Care in Cancer acerca da severidade das reacções cutâneas39.

Figura 6. Tricomegalia induzida por erlotinib – 8.º mês de tratamento

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Tabela II. Escala de gravidade da dermatose (National Cancer Institute) Efeito adverso

Eritema

G1 (ligeiro) Eritema maculo-papular sem sintomatologia

G2 (moderado)

G3 (severo)

(risco de vida)

(morte)

Eritema maculopapular atingindo 10-30 % da SC, sem dor

Exantema atingindo mais de 30 % da SC; dor cutânea

Eritrodermia

Morte

Dermatose atingindo 10-30 % da SC, com ou sem sintomas; impacto psico-social

Dermatose atingindo mais de 30 % da SC; Interferência com actividades diárias; infecção secundária com necessidade de AB sistémico

Qualquer extensão da SC com ou sem sintomatologia, com infecção secundária grave causando perigo vida

Morte

Intenso ou generalizado;

atingindo < 10 % da superfície corporal Erupção papulo-pustulosa

Dermatose com ou sem sintomatologia Atingindo < 10 % da superfície corporal

Prurido

Ligeiro ou localizado

escoriações

Intenso ou generalizado e interferindo com a actividade diária

Alterações ungueais*

Discromia, estriação, picotado, sem dor

Onicólise total ou parcial; dor ungueal, granuloma piogénico

Abcessos peri-ungueais, Interfere com actividades diárias

Reacção de Hiperssensibilidade

Exantema ou “flushing” transitório

Exantema; “flushing”, urticária, dispneia

Broncoespasmo sintomático, com/sem urticária; angioedema, hipotensão.

Anafilaxia

Morte

Sintomático com consequências que causam risco de vida

Morte

Necessidade medicação parentérica Mucosite/estomatite

Sintomas escassos orais ou respiratórios, não interferindo com função

Sintomático, mas consegue deglutir dieta modificada; sintomas respiratórios interferindo com função mas não com actividades diárias

Sintomático e incapaz de alimentação oral; sintomas respiratórios interferindo com actividades diárias

G – Graus; SC – Superfície corporal

Em relação à toxicidade cutânea induzida pelo crizotinib esta é menor em comparação com os IEGFR, sendo o efeito secundário cutâneo mais frequente o edema periférico40. O Bevacizumab (anticorpo monoclonal anti-factor de crescimento vascular endotelial: anti-VEGF), não só afecta a neovascularização tumoral, mas interfere com o sistema vascular de todos os orgãos. Os efeitos secundários mais frequentemente observados incluem hemorra-

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gia das mucosas, diatese hemorrágica, estomatite, trombo-embolismo e atraso na cicatrização41. Este último não é negligenciável, estando contra-indicada a sua utilização nos 28 dias antes e após cirurgia, e a sua introdução deverá ser efectuada só após a ferida cirúrgica estar cicatrizada42. Esto descritos casos de hemorragias muco-cutâneas em até 20-24 % dos doentes tratados43, geralmente pouco severas e de fácil controlo com

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Tabela III. Proposta de Lacouture, et al.39 para graduação da toxicidade dos IEGFR Efeito adverso

Grau 1 A

Grau 1 B

Grau 2 A

Grau 2 B

Erupção papulo-pustulosa

< 5 papulo-pustulas ou área de eritema < 1 cm

< 5 papulo-pustulas ou área de eritema < 1 cm e dor ou prurido

6-20 papulo-pustulas ou 2-5 áreas de eritema ou edema < 1 cm

6-20 papulo-pustulas ou 2-5 áreas de eritema ou edema < 1cm e dor, prurido ou repercussão funcional ou emocional

medidas locais. As hemorragias são mais frequentemente descritas nos doentes em tratamento por cancro do pulmão44. Os inibidores VEGF também promavem a formação de microtrombos e aumentam o risco de eventos trombo-embólicos, podendo induzir a formação de microtrombos na vascularização cutânea com a consequente necrose da pele. O Bevacizumab induz ulcerações orais, provavelmente devido á libertação de citoquinas pró-inflamatórias no endotélio vascular45. Há várias descrições na literatura de exantemas após infusão de bevacizumab, atingindo até 46 % dos doentes tratados46. Alguns autores afirmam não haver correlação entre o exantema e a resposta ao fármaco, enquanto outros afirmam o contrário47. A toxicidade pode ser exacerbada com radioterapia concomitante48. O ipilimumab (anticorpo monoclonal contra o antigénio 4 do linfócito T citotóxico:anti-CTLA4) pertence a uma nova classe de fármacos destinada a aumentar a resposta anti-tumoral do hospedeiro de forma mais eficaz. A capacidade do ipilimumab para activar o sistema imunitário pode resultar em inflamação tecidular inespecífica designada como irAEs (Immune related adverse events). Ocorrem em 60 % dos casos e os orgãos mais atingidos são a pele (exantema), tracto gastro-intestinal (enterocolite), fígado (hepatite) e glândulas endócrinas (hipofisite, tiroidite)49.

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Grau 3 A > 20 papulo-pustulas > 5 áreas de eritema ou edema < 1cm

Grau 3 B > 20 papulo-pustulas ou > 5 áreas de eritema ou edema < 1 cm e dor, prurido ou repercussão funcional ou emocional

Os irAEs cutâneos são frequentes; geralmente consistem em prurido e exantema. O exantema é macular, maculo-papular ou urticariforme, geralmente acompanhado de prurido intenso (Figura 7). O exantema observa-se em até 68 % dos doentes tratados, mas apenas em 5 % é de grau 350. Ocorre nas primeiras 3 a 4 semanas após a administração, mas pode ser evidente mais precocemente ou após a suspensão terapêutica, e normalmente agrava a cada administração do fármaco. Geralmente é auto-limitado aos primeiros 2-3 meses de tratamento. O exame histopatológico da biopsia cutânea mostra espongiose

Figura 7. Exantema maculo-papular induzido por ipilimumab em doente com melanoma – 2.ª infusão

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epidérmica, inflitrado peri-vascular linfocitário com predomínio de eosinófilos e células T CD4+49. Os emolientes, anti-histamínicos sistémicos, corticóides tópicos e, nos casos mais graves, sistémicos são os fármacos utilizados no tratamento destas reacções adversas. A síndrome de Lyell também deve ser considerada no diagnóstico diferencial dos exantemas agudos, rapidamente progressivos, com dor cutânea e descolamento epidérmico, obrigando a internamento e à suspensão do fármaco51. São ainda passíveis de observar xerose, prurido e alopecia52, prurigo, erupção acneiforme, exantema liquenóide, ulcerações tipo pioderma gangrenosum, “recall” da radiação, fotossensibilidade e exantema com eosinofilia e sintomatologia sistémica53. No caso do melanoma, estão descritos casos de lise tumoral aguda, onde geralmente metástases cutâneas se tornam necróticas e dolorosas, com ou sem sintomatologia geral. Também no melanoma, estão descritos casos de indução de vitiligo, que se associam a melhor resposta e melhor prognóstico54.

3. TOXICIDADE NÃO DERMATOLÓGICA A toxicidade não dermatológica do Erlotinib mais frequentemente descrita quando comparada com placebo foi a diarreia (55 %)55. A maior parte destas reações apresentaram gravidade de grau 1/2 e foram controladas sem intervenção. No estudo BR.2154, a mediana do tempo decorrido até ao aparecimento da diarreia foi de 12 dias. A diarreia com gravidade moderada a grave deverá ser tratada com antidiarreicos como por ex. loperamida. Em alguns casos pode ser necessária a diminuição da dose. Mais raramente descritos, foram descritos doença pulmonar intersticial56, insuficiência he-

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pática57, perfuração intestinal58 e manifestações oculares como a uveíte anterior59. O padrão de toxicidade do Gefitinib é sobreponível ao do Erlotinib, no entanto este apresenta uma maior frequência de rash e de diarreia, enquanto a disfunção hepática ocorre com maior frequência com o Gefitinib60. Estão também descritas manifestações oculares como a perfuração da córnea61 ou alterações pulmonares intersticiais62, 63. O mais recente, afatinib, tem um padrão de efeitos secundários semelhante. Os estudos clínicos mostram que o afatinib é bem tolerado com a maior parte dos efeitos secundários descritos como sendo de grau 1/2. A toxicidade gastrointestinal (diarreia, náuseas, vómitos e mucosite) é semelhante aos outros inibidores do recetor do fator de crescimento epidérmico. Pode ocorrer elevação das transaminases, sendo esta dose-dependente. Foi ainda descrito um caso de pneumonite reversível64. A maioria dos doentes tratados com Crizotinib apresenta efeitos secundários, predominando os de grau 1/2. Os mais frequentemente descritos foram: alterações visuais, gastrointestinais e edema periférico. As náuseas, vómitos e diarreia ocorrem precocemente no tratamento enquanto os sintomas oculares são mais tardios. As alterações visuais (diplopia, fotopsia, visão turva, alterações da visão, moscas volantes) são geralmente de grau 165. O Crizotinib foi associado a hepatotoxicidade potencialmente fatal. Estes casos ocorreram durante o tratamento em menos de 1 % dos doentes em ensaios clínicos. Foram observadas elevações concomitantes da ALT, da bilirrubina total, sem elevação da fosfatase alcalina, em menos de 1 % dos doentes nos ensaios clínicos. Aumentos de Grau 3/4 na elevação das transaminases ocorreram em cerca de 6 % dos doentes, geral-

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mente assintomáticas e reversíveis após a interrupção da posologia. Os aumentos das transaminases ocorrem habitualmente nos dois primeiros meses de tratamento66. Foi observada toxicidade hematológica de grau 3/4 nomeadamente linfopenia (11,4 % dos doentes) neutropenia (5,2 %) e trombocitopenia (0,4 %); nesta situação, o fármaco deve ser suspenso até as contagens celulares voltarem a niveis de grau 2. Para doentes com mielosupressão de grau 4 a dose deverá ser reduzida67. Têm sido descritos casos clínicos esporádicos de doença pulmonar intersticial grave, relacionada com o tratamento com Crizotinib68, devendo o fármaco ser permanentemente descontinuado66. Tem sido observado um prolongamento do QTc, o que pode levar a um risco aumentado de taquiarritmias ventriculares. O Crizotinib deve ser administrado com precaução a doentes que têm antecedentes ou predisposição para o prolongamento do QTc ou que estão a tomar medicamentos que se sabe prolongarem o intervalo QT. No caso de prolongamento do QTc de grau 4, o fármaco deve ser permanentemente suspenso e no caso de grau 3 deve ser temporariamente suspenso até grau 1, seguido de redução de dose. Deverá ser definitivamente supenso se com redução de dose voltar a grau 366. O tratamento com bevacizumab tem sido relacionado com vários efeitos secundários: hipertensão arterial (HTA), proteinúria, hemorragia, tromboembolismo venoso e arterial, perfuração gastrointestinal e leucoencefalopatia posterior reversivel. A HTA é um efeito comum, pelo que deve ser monitorizada a cada ciclo de tratamento e durante a sua infusão. Um aumento da tensão arterial durante a sua perfusão, deve levar a sua suspensão temporária seguida de infusão a um ritmo

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mais lento. O tratamento da HTA deve ser feito com diurético, a que se pode associar um inibidor do enzima de conversão da angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina. A proteinúria é habitualmente assintomática e melhora após suspensão do fármaco. Contudo se ocorrer proteinúria de grau 3/4 o fármaco deve ser suspenso definitivamente. Podem ocorrer hemorragias, sendo a epistaxis a mais comum. Trata-se com os habituais metodos de contenção mas podem no entanto, em raras ocasiões, serem de grau 3 com necessidade de suporte transfusional, levando neste caso a necessidade de descontinuar o tratamento. Os fenómenos tromboembólicos venosos de grau 3 levam à suspensão temporária do bevacizumab, devendo ser iniciada terapêutica anticoagulante e podendo o fármaco ser reiniciado após estabilização da anticoagulação (INR entre 2 e 3). Tromboembolismo pulmonar de grau 4 ou qualquer grau de tromboembolismo arterial deve levar à suspensão definitiva do Bevacizumab. A perfuração gastrointestinal é uma complicação grave, estando os doentes com diverticulite aguda, oclusão intestinal ou tumor do colon não tratado em maior risco. É também uma causa de suspensão definitiva do Bevacizumab. Na eventualidade de surgir sindrome de leucoencefalopatia posterior reversivel os sintomas especificos como as cefaleias e convulsões devem ser tratados e o fármaco deve ser suspenso definitivamente69. O Ipilimumab também é responsável por irAEs, não cutâneos, que são transitórios e reversíveis, mas a colite merece particular atenção porque foi responsável por mortes num dos primeiros ensaios no tratamento do melanoma. Num ensaio de fase III, 29 % dos doentes tratados com 3 mg/kg tiveram toxicidade gastro-intestinal, que

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em 8 % foi de grau 3/470. Existem algoritmos de tratamento, que incluem medidas como interrupção do fármaco, administração de corticoterapia sistémica e/ou imunossupressores. O ensino adequado do doente dos sinais de alarme e a pronta intervenção no caso de sintomas são cruciais para minorar os eventuais efeitos adversos71. Outros irAEs, como a hepatite ou hipofisite, são observados menos frequentemente (cerca de 5 % dos doentes)72; dependendo do dano ao orgão, podem ser necessárias terapêuticas suplementares hormonais para o controlo adequado dos doentes73. Mais raramente, podem ainda observar-se pancreatite, uveite, miopatia, neuropatia, artrite, citopénias ou pneumonite (1-2 % dos doentes)74,75,76.

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Artigo de revisão

Avaliação da resposta tumoral: novas terapêuticas, novos conceitos Isabel Duarte isabelmnduarte@gmail.com Serviço de Radiologia. Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, EPE

1. INTRODUÇÃO A Radiologia representa o interlocutor principal na avaliação objectiva da resposta tumoral aos tratamentos. Com a introdução nos anos 40 e 50 do século passado das quimioterapias com fármacos citotóxicos, a avaliação das medidas dos tumores sólidos converteu-se no elemento fundamental para avaliar a resposta à terapêutica e os exames de imagem, sujeitos a progressos tecnológicos constantes, rapidamente se revelaram como meios auxiliares indispensáveis. Desde muito cedo se sentiu que a avaliação da resposta à terapêutica durante os tratamentos oncológicos, através dos exames, passaria pela criação de um sistema objectivo criando orientações, critérios e classificações uniformizados e vários sistemas foram sendo construídos, desenvolvidos e aperfeiçoados ao longo dos tempos, de forma a integrar, não só os avan-

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ços terapêuticos, como também as actualizações e inovações que as técnicas radiológicas foram adquirindo. A OMS (Organização Mundial de Saúde), em 1979, propôs um conjunto de regras que ficaram conhecidas por critérios da OMS, e posteriormente foi introduzido o RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), publicado em 2000 e revisto em 2009, incluindo um conjunto de orientações, que além de uniformizar promoveram a simplificação dos critérios inicialmente estabelecidos pela OMS, de forma a facilitar os estudos comparativos. O RECIST tem sido o sistema mais divulgado na prática clínica e nos ensaios, na maioria dos tumores sólidos. Nos linfomas malignos são aplicados os critérios de Cheson introduzidos em 1999 e revistos em 2007. Apesar do RECIST se revelar como método muito prático na avaliação da resposta e na definição da progressão nos tumores sólidos em geral, numa série de cenários, dúvidas e limita-

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ções têm ocorrido. Por outro lado, a emergência das terapêuticas alvo tem suscitado observações clínicas, onde os critérios tradicionalmente baseados no RECIST não parecem ser suficientes para caracterizar a resposta tumoral. Os critérios convencionais aplicados na avaliação da resposta dos tumores à terapêutica, englobando os critérios RECIST, da OMS e de Cheson, incluiem definições objectivas mensuráveis, baseadas em informações anatómicas (tamanho mínimo, número máximo de lesões) simples, práticas e reprodutíveis, mas insuficientes na avaliação da resposta a algumas das novas terapêuticas, onde o efeito do tratamento tumoral pode não se revelar no volume da doença mas no seu comportamento biológico/ bioquímico. Foi com base nesta evidência que a revisão de 2009 do RECIST (RECIST 1.1), justificada pela necessidade de simplificar e optimizar a avaliação da carga tumoral, introduziu, entre as várias alterações, a FDG PET na detecção de novas lesões. A aplicação das novas terapêuticas, dirigidas a alvos específicos do ciclo de vida tumoral ou da célula tumoral no seu comportamento bioquímico, preferencialmente atuantes no crescimento tumoral mais que na irradicação das células neoplásicas (terapêuticas alvo), a par do desenvolvimento de terapêuticas locais e loco regionais (termo e crio ablação; embolização tumoral) que promovem a necrose ou a hemorragia tumoral, realizadas no âmbito das terapêuticas oncológicas de intervenção, como a ablação tumoral por radiofrequência, aplicada correntemente no carcinoma hepatocelular (CHC) e no carcinoma de células renais, onde a zona tratada deve ultrapassar as margens tumorais para assegurar o sucesso da terapêutica, condicionando um aumento aparente do tamanho da lesão depois do tratamento, podem potencialmente apenas esta-

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bilizar ou até aumentar o tamanho do tumor, independentemente de proporcionarem uma resposta clinicamente excelente. A necrose que muitas vezes representa o comportamento da resposta tumoral ao tratamento não é passível de ser mensurável através dos critérios da OMS nem RECIST e os tumores podem ser erroneamente classificados como em resposta parcial, doença estabilizada ou mesmo em progressão quando os meios de validação da terapêutica se basearem meramente em comparações do tamanho tumoral. Por sua vez verificou-se na aplicação do Imatinib ao tratamento dos GIST (tumores do estroma gastro intestinal) metastisados, que o aparecimento de novos nódulos dentro das lesões tumorais reflete progressão da doença, mesmo que pelo RECIST a doença deva considerar-se estabilizada porque o diâmetro máximo não foi alterado. Os critérios baseados na avaliação radiológica volumétrica anatómica convencional não parecem adequar-se na totalidade aos novos métodos terapêuticos. Insuficientes na avaliação dos seus resultados, terão que ceder ao recurso a novas formas de avaliação radiológica ou a novas tecnologias, com as quais novos critérios serão identificados e aplicados, nuns casos isoladamente noutros em associação com os conceitos convencionais, nomeadamente a estimativa da necrose (mRECIST, critérios de Choi). Os critérios de Choi, aplicados à avaliação da resposta dos GIST tratados com Imatinib (AJR, Am J Radiology 2004 e J Clin Oncol 2007), incorporam a quantificação das alterações dos tumores, no tamanho e na densidade, utilizando a Tomografia Computorizada (TC), e foram dos primeiros e mais representativos exemplos dos novos critérios, tumorais específicos, de avaliação da resposta à terapêutica nos tumores sólidos, a substituírem o RECIST. Também em Ja-

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neiro de 2010, Smith e colaboradores propõem novos critérios de avaliação dos tumores de células renais metastisados tratados com fármacos antiangiogénicos, através dos exames de TC, onde além da medida tumoral aplicada pelo RECIST foram incluídos o coeficiente de atenuação (densidade) e modificações morfológicas e estruturais das lesões, recorrendo à apreciação

subjectiva das modificações ocorridas pela injecção de contraste iodado intravenoso (variações na intensidade e/ou na distribuição do realce intratumoral). Contudo, embora incorporando mais informação para além dos parâmetros numéricos, na maioria ela é obtida através de uma avaliação apenas qualitativa e com muita subjetividade associada (Figura 1).

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8/4/2008 Figura 1. Metástases pulmonares de carcinoma de células renais tratado com sunitinib: (A) TC basal antes da terapêutica mostra vários nódulos bilaterais; (B) a resposta à terapêutica também se avalia por modificações na morfologia e na estrutura das várias lesões com cavitação na sua grande maioria; (C) progressão determinada por espessamento das paredes e reaparecimento do componente sólido independentemente das dimensões.

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2. MÉTODOS ALTERNATIVOS NA AVALIAÇÃO DOS TUMORES DO PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS (NSCLC) TRATADOS COM AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS Os avanços na investigação molecular do cancro do pulmão permitem aceder a agentes terapêuticos incluídos nas terapêuticas alvo, que englobam os inibidores da tirosina quinase do EGFR (Epidermal growth factor receptor) e os agentes antiangiogénicos, tais como os inibidores vasculares do EGFR. A cavitação tumoral tem sido muito associada ao tratamento com os inibidores vasculares do EGFR e foi sugerido que se tivesse em consideração na validação da resposta à terapêutica, o que motivou o aparecimento de propostas que incluem a cavitação nos critérios de avaliação da resposta tumoral. Crabb (J Clin Oncol 2009) sugeriu que o diâmetro da cavitação tumoral fosse subtraído ao diâmetro total da lesão, continuando todos os restantes critérios de acordo com o RECIST. Mais recentemente, Lee (Lung Cancer 2011) propôs que, nos NSCLC tratados com inibidores da tirosino quinase do EGFR, fossem incluídos nos critérios de avaliação os constituintes morfológicos e estruturais dos tumores, tais como componentes sólido e em vidro despolido, cavitação e modificações no coeficiente de atenuação em TC. Estes estudos parecem ser promissores e a justificar testes prospectivos mais abrangentes, pois ambos carecem provavelmente de robustez estatística e o RECIST ainda a manter-se como golden standard. Outro cenário, que tem sido alvo da atenção dos clínicos, diz respeito à identificação de critérios que permitam seleccionar doentes que beneficiem clinicamente da continuação da terapêutica, após progressão da doença de acor-

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do com os critérios RECIST. Esta preocupação aparece ligada à aplicação do crizotinib no tratamento de adenocarcinomas com translocação EMLA4-ALK. No estudo citado (N Engl J Med 2010), foram aplicados os critérios RECIST na avaliação da resposta tumoral à terapêutica e os critérios de selecção foram baseados exclusivamente na apreciação do benefício clínico pelo investigador.

3. NOVOS CRITÉRIOS APLICADOS À AVALIAÇÃO DOS DOENTES TRATADOS COM AGENTES IMUNOTERAPÊUTICOS (IMMUNE-RELATED RESPONSE CRITERIA) O Ipilimumab foi a designação atribuída a um anticorpo monoclonal destinado a produzir imunoestimulação no hospedeiro, com a finalidade de atuar no tratamento tumoral, ou seja promover imunidade antitumoral dentro do indivíduo afetado pelo tumor. A experiência existente diz respeito à sua aplicação no tratamento do melanoma metastisado ou localmente avançado. Com vários estudos multinacionais, envolvendo séries alargadas de doentes, foram testados novos conceitos na avaliação da aplicação do Ipilimumab, incluindo parâmetros não abrangidos pelo RECIST nem pelos critérios da OMS. Designados por “Immune-Related Response Criteria”, utilizam o somatório dos produtos dos dois maiores diâmetros perpendiculares de todas as lesões alvo na avaliação basal. Em cada avaliação sequente, a este somatório são adicionados os produtos dos dois maiores diâmetros perpendiculares de cada uma das novas lesões mensuráveis, contrariamente ao RECIST e aos critérios da OMS, onde o aparecimento de novas lesões seria suficiente para assegurar progressão. Nes-

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tes critérios estão incluídos diversos conceitos que diferem do RECIST. A resposta parcial obriga no mínimo à redução de 50 % do somatório basal e a progressão da doença admite-se quando o aumento do somatório é no mínimo igual a 25 % do valor basal. Todos os resultados obrigam a confirmação numa avaliação consecutiva, no mínimo a realizar 4 semanas depois da data da primeira análise. Também em distinção dos critérios convencionais, estão os doentes em resposta parcial ou doença estabilizada, mesmo que novas lesões tenham aparecido, desde que os valores do somatório sejam respeitados. A confirmação da progressão da doença obriga ainda à realização de uma segunda avaliação, sempre que a deterioração clínica esteja ausente, realizada 4 semanas depois, permitindo recuperar os doentes que respondem numa fase mais tardia (late responder patients). Esta discrepância resulta do impacto nas dimensões das lesões que tem o mecanismo de atuação terapêutica desencadeado pela imuno estimulação do sistema imunitário do hospedeiro. Estes doentes representam um adicional de 10 % aos pacientes que beneficiam do tratamento com o Ipilimimab no aumento da sobrevida. Os Immune-Related Response Criteria representam uma nova forma na avaliação da resposta tumoral aos agentes imunoterapêuticos utilizados no combate ao cancro avançado. Com eles são recuperados doentes com padrões de resposta não incluídos nos critérios convencionais, mas que beneficiam da terapêutica. O mecanismo histológico de suporte destes novos padrões resulta da infiltração transitória das lesões tumorais por células do sistema imunitário com ou sem edema associado, motivando aumentos transitórios das suas dimensões, que não têm tradução posteriormente nas avaliações mais tardias. É igualmente como resultado deste processo que

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a infiltração por linfócitos T torna radiograficamente detetáveis depósitos tumorais que não eram percetíveis no exame basal. Estes novos critérios, apesar de desenvolvidos em doentes com melanomas avançados, espera-se que tenham aplicabilidade em novas situações, que recorrem à utilização do Ipilimumab noutros tipos histológicos de tumores avançados.

4. OPÇÕES FUTURAS O conceito da medicina personalizada começa a tomar corpo nas decisões terapêuticas e na abordagem médica do doente oncológico. A era da medicina molecular conduz inevitavelmente ao uso de terapêuticas tumorais personalizadas ao tumor e ao hospedeiro, condicionando o recurso a critérios de avaliação da resposta tumorais-específicos, na tentativa de corrigir as dificuldades encontradas pelos critérios convencionais. Com o desenvolvimento das terapêuticas alvo, a ação terapêutica pode desenvolver-se em vários trilhos que envolvem alterações fisiológicas, metabólicas ou bioquímicas das células nem sempre com repercussões na morfologia anatómica tumoral. Como avaliar estas repercussões funcionais? A Radiologia de avaliação morfológica, limitada à avaliação das modificações no tamanho tumoral, irá ceder aos métodos que permitam estudar o impacto funcional das novas terapêuticas, utilizando novos critérios – “Functional Criteria for Tumor Response”. Vários têm sido os trabalhos dedicados à atualização dos métodos de imagem na avaliação da resposta tumoral, revendo os conceitos tradicionais e procurando validar conceitos novos e emergentes.

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5. AVALIAÇÕES DA RESPOSTA TUMORAL NÃO ANATÓMICAS (METABÓLICAS, FUNCIONAIS E OUTRAS) Técnicas capazes de integrar modificações patológicas, fisiológicas e morfológicas terão grande potencial na deteção dos elementos preditivos precoces da resposta tumoral. A capacidade em avaliar alterações microscópicas no ambiente tumoral ou da cito arquitetura tecidular promove o acesso precoce da resposta tumoral à terapêutica, através da observação de alterações na perfusão, da oxigenação e do metabolismo.

Imagem metabólica A técnica mais divulgada é de longe a PET (positron emission thomography) que recorrendo a um radioisótopo, 18F-FDG, um análogo da glicose, avalia a sua captação pelas células tumorais metabolicamente ativas e permite uma avaliação quantitativa do metabolismo tumoral. Pode ser aplicada isoladamente ou em “fusão” com técnicas convencionalmente morfológicas, TC e RM. Foi incluída nos critérios RECIST modificados e começa a ser aplicada na deteção precoce dos tumores que respondem à terapêutica e usada como elemento de avaliação prognóstica, através da comparação dos SUVs (standardized uptake value) antes e após a terapêutica.

Imagem angiogénica As técnicas de perfusão, através dos exames de TC ou RM com estudo dinâmico e injeção de contraste intravenoso, permitem determinar vá-

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rios parâmetros (parâmetros de perfusão) que parecem promissores na avaliação da angiogénese e na avaliação dos agentes terapêuticos angiogénicos.

Difusão em RM Analisa as características teciduais através da difusão das moléculas de água no interior dos tecidos e será um bom coadjuvante da RM convencional. A restrição da difusão das moléculas de água é diretamente proporcional ao grau de celularidade dos tecidos. Nos tecidos tumorais a apoptose celular e a necrose pós terapêuticas causam aumento muito significativo na difusão da água e consequentemente aumento nos valores de ADC (apparent diffusion coefficient). Com este exame não é necessário o recurso a radiações ionizantes nem a radioisótopos. Os tempos de aquisição do exame são curtos e sendo uma técnica quantificável será reprodutível, comparando-se os valores de ADC antes e depois da terapêutica.

Espetroscopia em RM Tende a avaliar a composição química e molecular dos tecidos. Muitos estudos baseiam -se na avaliação dos níveis de colina (um fosfolípido que faz parte das membranas celulares) por este metabolito parecer constituir um excelente marcador da viabilidade das células tumorais. As variações espetrais em RM dos níveis de colina, comparando com os níveis de outras substâncias marcadores das células do tecido normal donde o tumor é oriundo, permite comparar os efeitos terapêuticos.

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6. CONCLUSÃO A avaliação da resposta tumoral tem sido feita basicamente com a aplicação do RECIST na versão 1.1, baseada nas variações das dimensões tumorais. Estes critérios não reflectem contudo outras alterações que possam ocorrer de ordem estrutural, funcional ou metabólica. Os exames de TC utilizando aparelhos multidetetores fornecem imagens de boa qualidade com elevada resolução espacial de forma a responder apropriadamente às medições das dimensões. Mas os avanços tecnológicos alcançados têm permitido incluir novas formas de avaliação na resposta tumoral aos diferentes agentes utilizados. Muitas vezes a avaliação mais correta resulta da associação de vários parâmetros (avaliação multiparamétrica), tendo por exemplo a RM, técnica que pode associar às informações morfológicas das sequências tradicionais a difusão com mapeamento de ADC, avaliação de parâmetros de perfusão e a espectroscopia. O futuro passará seguramente pela integração das várias informações e pela adaptação dos parâmetros mais adequados aos tumores e ao tipo de terapêutica aplicada, através duma integração cada vez mais personalizada às relações tumor-agente terapêutico-hospedeiro.

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Artigo de revisão

Novos usos dos novos fármacos: Doença precoce e localmente avançada Ana Antunes, Sérgio Campainha, Ana Barroso aoliveira@chvng.min-saude.pt Unidade de Pneumologia Oncológica. Serviço de Pneumologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE.

1. INTRODUÇÃO O cancro do pulmão continua a ser a principal causa de morte por cancro em todo o mundo1. Cerca de 85 % dos casos correspondem a cancro do pulmão não-pequenas células (CPNPC), sendo o diagnóstico efetuado, na maioria dos doentes, já em doença avançada2. Apesar dos avanços a que assistimos nos últimos anos, as opções de tratamento continuam limitadas, com a taxa de sobrevivência aos 5 anos a rondar os 17 % nos doentes com doença precoce e os 4 % nos doentes com doença mestastática1,2. Nos últimos anos, a investigação tem-se centrado na doença avançada, continuando as opções terapêuticas não-cirúrgicas (radicais, adjuvantes ou neoadjuvantes) para a doença precoce e localmente avançada a basear-se na quimioterapia e/ou radioterapia clássica. A imunoterapia, idealizada para estimular, restaurar e promover a capacidade do sistema imunitário para reconhecer e eli-

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minar células tumorais, pode desempenhar um papel importante no tratamento da doença local3,4.

2. CANCRO DO PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS 2.1. Imunologia tumoral A função primária do sistema imunitário consiste na proteção do dano que possa ser causado ao organismo humano por patogénios externos. Contudo, o sistema imunitário é também responsável pela vigilância de anomalias internas, nomeadamente, deteção e eliminação de células aberrantes, onde estão incluídas as células tumorais4. Os linfócitos T eliminam as células tumorais reconhecendo proteínas de superfície aberrantes expressas pelas células cancerígenas e posteriormente orquestrando a resposta imune direcionada para a sua eliminação4. No entanto, essa atividade imune, dirigida

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quer a células tumorais, quer a células infetadas, pode levar a lesão dos tecidos sãos envolventes. Para evitar ou diminuir essa eventualidade, existem vários mecanismos regulatórios da atividade imune – as vias de checkpoint do sistema imunitário. As vias do antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) e a via da proteína 1 da morte celular programada (PD-1) desempenham um papel fulcral no controlo da resposta imune mediada pelos linfócitos T. Tanto o CTLA-4, como a PD-1, são expressas pelos linfócitos T. Quando ocorre a ligação aos seus ligandos naturais, a atividade das células T é inibida e elas tornam-se não-reativas6. Alguns cancros exploram estes checkpoints e outros mecanismos regulatórios para escaparem à vigilância imunitária7. O estudo e compreensão destas estratégias permitiu o desenvolvimento de imunoterapias que restauram e promovem a capacidade do próprio organismo de eliminar as células cancerígenas.

2.2 Uso da imunoterapia na doença precoce e localmente avançada Ao contrário da quimioterapia clássica e agentes biológicos que atuam diretamente no tumor, a imunoterapia atua no sistema imunitário, sendo os seus objetivos a modulação do mesmo, para que este reconheça e ataque o tumor duma forma mais eficaz. Assim, facilmente se entende a sua maior potencialidade de utilização na doença precoce ou localmente avançada, onde existe uma menor carga tumoral, e eventualmente, uma menor heterogeneidade tumoral, facilitando o seu reconhecimento e destruição. As estratégias de imunoterapia no CPNPC incluem a vacinação – estimulação da produção de anticorpos – e a inibição dos checkpoints do sistema imunitário – aumento da atividade citotóxica das células T.

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2.2.1 Vacinação Antigénio A3 associado ao melanoma (MAGE-A3) O MAGE-A3 é um antigénio de superfície, expresso por algumas células tumorais, mas não por células normais, constituindo, assim, um bom candidato para o desenvolvimento duma vacina8. Em estudos realizados em doentes com CPNPC estadio I-II, 39 % dos tumores apresentavam expressão deste antigénio8. Um estudo randomizado, controlado, testou uma vacina MAGE-A3 versus placebo em doentes estadio Ib-II sujeitos a resseção completa, cujos tumores expressassem o antigénio. A recidiva de doença foi menor no grupo da vacina (35 % versus 43 %), no entanto, não houve diferenças estaticamente significativas no tempo livre de progressão ou na sobrevivência global9. Neste momento, está em curso um ensaio de fase 3 em doentes MAGE-A3 positivos, estádios Ib-IIIa, sujeitos a resseção completa, cujo objetivo primário é a avaliação do tempo livre de progressão após a vacinação10.

Glicoproteina-I mucinosa (MUC1) A MUC1 é outro antigénio vulgarmente expresso no CPNPC de forma aberrante ou glicosilada11. Duas vacinas dirigidas a este antigénio – L-BLP25 (Stimuvax®) e TG4010 – estão neste momento a ser testadas em ensaios de fase 3. Resultados promissores foram obtidos em ensaios de fase 2, em que doentes com CPNPC estadio IIIb com controlo da doença após quimiorradioterapia, apresentaram aumento da sobrevivência mediana e da taxa de sobrevivência aos 2 anos com administração da L-BLP25 após uma baixa dose de ciclofosfamida12.

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2.2.2 Inibidores dos checkpoints do sistema imunitário Enquanto as vacinas promovem a resposta imune dirigida contra os antigénios tumorais, os inibidores dos checkpoints do sistema imunitário atuam através da inibição dos processos frenadores da resposta imune celular dirigida aos processos neoplásicos. No entanto, todas as moléculas desenvolvidas até ao momento têm sido testadas em doentes com doença sistémica, estando ainda por explorar o seu potencial enquanto terapêuticas adjuvantes ou neoadjuvantes na doença precoce e localmente avançada.

2.3 Velhos fármacos, novos usos Sendo o pemetrexedo (conjuntamente com um platino), o fármaco recomendado para o tratamento da doença avançada, não-escamosa, EGFR nativo, aguardam-se os resultados dum estudo de fase 3, em que o fármaco é usado num esquema de quimiorradioterapia concomitante na doença localmente avançada, irressecável/ inoperável – (Estudo JMIG).

3. CANCRO DO PULMÃO PEQUENAS CÉLULAS Dada a menor frequência deste tipo de tumor e a biologia complexa do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC), há um contraste significativo entre os progressos no CPNPC e os avanços na genómica e descoberta de biomarcadores para o CPPC, o que resulta num menor número de novas terapêuticas eficazes13.

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3.1 Vacinação O GD3 é um gangliosídeo da membrana celular que se encontra sobrexpresso em cerca de 60 % dos CPPC, sendo, assim, um potencial alvo de estratégias de vacinação14. O Bec2, é um anticorpo monoclonal anti-idiotípico que induz a formação de anticorpos anti-GD3. O Bec2 já foi sujeito a ensaios de fase 2 em doentes com CPPC doença limitada. Nesses ensaios, doentes com doença limitada que atingiram resposta completa ou parcial com a quimiorradioterapia foram vacinados com uma vacina dimerizada – Bacilo Calmette-Guerin/Bec2. Os doentes, que após a vacinação, foram capazes de desenvolver anticorpos anti-GD3 apresentaram uma maior sobrevivência global quando comparados com controlos históricos15. No entanto, o resultado dum estudo de fase 3, subsequente, realizado em doentes com doença limitada, não foi encorajador, visto apenas haver produção de resposta humoral em um terço dos doentes vacinados, o que não permitiu um ganho significativo na sobrevivência global16.

3.2 Imunomodeladores Os imunomodeladores, cujos mecanismos de ação são independentes do reconhecimento de antigénios específicos, podem ser atrativos como uma nova terapêutica para o CPPC.

3.2.1 Interferão-α (IFN-α) O IFN-α é uma citocina, que não só estimula as células do sistema imunitário, como também promove a apresentação dos antigénios das células tumorais. Estudos realizados há mais de

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dez anos mostraram resultados que sustentam o potencial uso do IFN-α como terapêutica de manutenção, atuando sinergicamente com a quimiorradioterapia no CPPC doença limitada17. Num desses estudos, num ensaio de fase 2, doentes que reponderam à quimiorradioterapia foram randomizados em três braços de manutenção: IFN-α com ácido retinoico; trofosfamida; placebo (grupo controlo), sendo a sobrevivência mediana de 17.1 meses; 12.4 meses e 13.5 meses, respetivamente. A taxa de sobrevivência ao ano foi superior no grupo IFN-α/ácido retinóico (82 %) que nos outros dois braços (55-56 %), e os doentes neste grupo apresentaram uma tendência para maior sobrevivência após a progressão da doença. No entanto, nenhum destes resultados apresentou significado estatístico, o que levou a que não houvesse mais estudos envolvendo a terapia de manutenção com o IFN-α17.

4. RADIOTERAPIA DE PROTÕES Até à data, nos doentes com CPNPC doença precoce não candidatos a cirurgia, a radioterapia fracionada de fotões tem sido a opção terapêutica alternativa. Atendendo às restrições de dose para salvaguardar os tecidos sãos envolventes, os protocolos mais usados implicavam o uso total de 60-66 Gy no tumor em frações de 1.8 a 2 Gy. Embora esta estratégia permita o tratamento eficaz de alguns doentes, o outcome é pior do que a cirurgia, com uma taxa de controlo local aos 5 anos de 30 a 50 % e uma taxa de sobrevivência global no mesmo período de 10 a 30 %18. Estes resultados são justificados pelos constrangimentos da dose por radiotoxicidade. Com a radioterapia de fotões convencional apenas é possível atingir uma dose biológica efeti-

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va (BED) de 80 Gy no tumor, BED essa que não apresenta um efeito tumoricida completo. Investigações clínicas confirmaram a existência duma relação dose/resposta, tanto em termos de taxa de controlo local, como de sobrevivência global19, o que levou os radioncologistas a desenvolverem novas técnicas que permitissem a administração tumoral duma dose maior de radiação com menor toxicidade para os tecidos sãos. Neste contexto surge a radioterapia esterotacica (SBRT) que permite taxas de controlo da doença de 80-90 % em casos de doença precoce20. Dentro dos regimes de SBRT existentes, uma BED de 100 Gy está associada com uma taxa de controlo local aos 5 anos de 91.9 % e uma sobrevivência global aos 5 anos de 88.4 %21. Uma BED de 100 Gy pode ser administrada usando 3 frações de 54-60 Gy ou 4 frações de 48-50 Gy, desde que o tumor seja periférico e distancie mais de 2 cm de estruturas major20. Outra opção para estes doentes poderá vir a ser a radioterapia de protões. Ao contrário dos fotões que causam ionização ao longo do trajeto do raio, sobretudo no trajeto de saída, os protões penetram no tecido e depositam o grosso da sua energia a uma profundidade específica – pico de Bragg – função da energia inicial do protão e da densidade dos tecidos atravessados durante o trajeto. Como esta distribuição dose-profundidade é caracterizada pela deposição da dose num alvo específico delineado e por uma dose mínima de saída, a radioterapia de protões apresenta o potencial de limitar a dose máxima ao volume tumoral minimizando os efeitos secundários nos órgãos vizinhos – espinal medula, esófago, coração, e até mesmo no tecido pulmonar envolvente em doentes com reserva pulmonar limitada. Desta forma torna possível um tratamento mais eficaz de tumores centrais.

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Novos usos dos novos fármacos: Doença precoce e localmente...

Quando falamos de cancro do pulmão localmente avançado (estadio III), falamos de tumores com envolvimento mediastínico (ganglionar ou por invasão direta). Para além do grande potencial de disseminação metastática, a invasão de estruturas vitais contribui para a mortalidade associada a este tipo de tumor. Múltiplos estudos prospetivos mostram, que nestes casos, o controlo local da doença está associado a uma maior sobrevivência global22. A proximidade destes tumores às estruturas centrais dificulta a administração de doses adequadas de radioterapia na neoplasia com preservação dessas mesmas estruturas. Apesar de já haver resultados promissores em estudos retrospetivos e prospetivos fase 2, aguardam-se estudos de fase 3 que comparem a radioterapia de fotões com a radioterapia de protões.

5. CONCLUSÃO O tratamento do cancro dopulmão sofreu alterações importantes nos últimos anos. No entanto, em termos práticos, na doença precoce e localmente avançada as novidades são escassas. Com exceção da vacinação, ainda em fase de investigação, e das novas formas de radioterapia, nada há a acrescentar ao que já se fazia há 10 anos atrás. Nos dias de hoje, estadiamos melhor os doentes e sedimentámos a importância dos tratamentos neoadjuvantes e adjuvantes da cirurgia e a relevância da concomitância de QT/RT, mas em termos de fármacos inovadores pouco há a relatar. Aguardemos os próximos anos e os resultados dos estudos que estão em curso na esperança de que as novidades por fim surjam.

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Destaques REUNIÃO DE PRIMAVERA Hotel dos Templários – Tomar 16 e 17 de Maio de 2014 ASSEMBLEIA GERAL Hotel dos Templários – Tomar 17 de Maio de 2014 6.º CONGRESSO PORTUGUÊS DO CANCRO DO PULMÃO Lisboa 9, 10 e 11 de Outubro de 2014

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GRUPO DE ESTUDOS DO CANCRO DO PULMÃO REUNIÃO DE PRIMAVERA Hotel dos Templários – Tomar 16 e 17 de Maio de 2014 17 de Maio 09:30-11:00 – 1.ª SESSÃO Moderadores: Fernando Barata/ Paulo Costa Terapêutica pós progressão de doença precoce ou localmente avançada tratada com quimioterapia Palestrante: António Araújo (H.Feira) Re irradiação em doença localmente avançada – realidade ou utopia Palestrante: Francisco Mascarenhas (H.Luz – Lisboa) 11:00-11:30 Intervalo 11:30-13:00 – 2.ª SESSÃO Moderadores: Venceslau Hespanhol/ Teresa Almodovar Terapêutica endobrônquica – Quando, como, atitudes adjuvantes e vigilância Palestrante: Jorge Dionísio (IPO-Lisboa) Terapêutica endovascular: Quem, quando e como ? Palestrante: Paulo Morgado (H. S.João) 13:00-14:30 Almoço 14:30-15:30 Novos conceitos na doença avançada (Da indução à manutenção) Palestrantes: Emilio Esteban (Oviedo) 15:30-16:30 Assembleia Geral

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6.º Congresso Português do Cancro do Pulmão PROGRAMA PRELIMINAR Quinta-Feira, 09 de Outubro 09.00h – Mesa Redonda Tabaco e Rastreio – Ainda e Sempre Tabaco na Sociedade Atual Tabagismo como doença crónica Rastreio – novas evidências 10.30h Coffee-Break 11.00h Sessão de Abertura Cancro do Pulmão em Portugal Uma vida dedicada 12.00h Simpósio Satélite – BMS 13.00h Almoço 14.30h Simpósio Satélite – Astra-Zeneca 15.30h Coffee-Break 16.00h Mesa Redonda Novas imagens de um velho tumor Avaliação imagiológica novas terapêuticas A imagem funcional (PET/CT) 17.00h Discussão de Posters

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Sexta-Feira, 10 de Outubro 09.00h Mesa Redonda Toxicidade: Radioterapia, Quimioterapia e Terapêuticas Biológicas Radioterapia Quimioterapia Terapêuticas biológicas 10.30h Coffee-Break 11.00h Mesa Redonda: Cirurgia Torácica e Radioterapia na doença limitada (III-A) CPNPC Cirurgia Torácica Radioterapia 12.00h Simpósio Satélite LILLY 13.00h Almoço 14.30h Simpósio Satélite ROCHE 15.30h Coffee-Break 16.00h Mesa Redonda: As fronteiras da doença oligometastática Cirurgia Radioterapia Pneumologia 17.00h Discussão de Posters 20.30h Jantar do Congresso

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Sábado, 11 de Outubro 09.00h Conferência: Imunidade e Cancro – Perspectivas terapêuticas 10.30h Coffee-Break 11.00h Mesa Redonda: Cuidados Paliativos no hospital e no domicílio – o doente e a família Perspectiva (ou visão) do Paliativista Perspectiva do Psicólogo 12.00 Fim do Congresso

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Critérios de publicação

CRITÉRIOS DE PUBLICAÇÃO DA REVISTA DO GRUPO DE ESTUDOS DO CANCRO DO PULMÃO

Quadros e figuras – Os quadros e figuras devem ser apresentados em páginas separadas, em fáceis condições de reprodução. Devem ser acompanhados da respectiva legenda em página à parte, mencionando no verso a lápis o número de ordem. Todos os gráficos deverão ser apresentados através de fotografia do respectivo original. Modificações e revisões – No caso de a aceitação do artigo ser condicionada a modificações, estas devem ser realizadas pelos autores no prazo máximo de vinte dias.

Apresentação dos trabalhos – Os textos devem ser escritos em português, dactilografados, com margens largas (25 mm) a dois espaços, numa só face do papel e em três exemplares com as páginas numeradas no canto superior direito. Deverão ainda ser acompanhados pela disquete e indicação do programa de computador em que foram exe cutados. Poder-se-ão considerar para publicação artigos redigidos em inglês, francês ou espanhol. Nestes casos, deve incluir-se o resumo, o título e as palavras-chave também em português e em inglês. Deverão ser referenciados pelos próprios autores como artigos originais, de revisão, cartas ao editor, ou outros. Estrutura – Sempre que possível, será adoptado o esquema convencional em que se iniciará cada parte do trabalho numa nova página pela seguinte ordem:

Bibliografia – As referências bibliográficas devem ser numeradas por ordem consecutiva da sua primeira citação no texto. Devem ser identiﬁcadas no texto com números árabes. As referências devem conter no caso das revistas o nome do primeiro autor (apelido e nome),seguido dos restantes, do título do artigo, do nome da publicação e da sua identiﬁcação (ano, volume e páginas).

a) aceites sem alterações; h) aceites após as modiﬁcações propostas e aceites pelos autores; c) recusados.

e) Agradecimentos f) Bibliograﬁa g) Quadros e Figuras.

A Revista do GECP considera para publicação trabalhos (artigos originais, de revisão, de actualização, casos clínicos, cartas ao editor, resumos críticos a livros, etc.) relacionados directa ou indirectamente com tumores torácicos. As opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos autores. Os artigos publicados ﬁcarão propriedade da Revista, não podendo ser reproduzidos, no todo ou em parte, sem autorização do editor. A aceitação dos originais enviados para publicação é condicionada à avaliação pelo Conselho Cientíﬁ co da Revista. Nesta avaliação os artigos poderão ser:

a) Na primeira página: – título do trabalho em português e inglês b) Na segunda página: – nome dos Autores com os respectivos títulos académicos e/ou proﬁssionais; – local de trabalho ou da Instituição onde foi realizado o trabalho. c) Na(s) página(s) seguinte(s): – o resumo em português que não deverá ultrapassar 250 palavras para os trabalhos originais e de 150 para os casos clínicos; – os resumos em inglês com características idênticas ao do inicial em português; – as palavras-chave, em português e inglês (3 a 10), que servirão de base à indexação do artigo, de acordo com a terminologia do lndex Medicus «Medica Subject Headings». d) O texto que, no caso dos artigos originais, terá em geral: Introdução, Material e Métodos, Resultados, Discussão e Conclusões

As provas tipográficas serão realizadas pela Redacção, caso os autores não indiquem o contrário. Neste caso,elas deverão ser feitas no prazo determinado pela Redacção em função das necessidades editoriais da Revista. Separatas – Podem ser fornecidas separatas, a expensas dos autores, quando requisitadas antes da impressão. Cartas ao editor – Devem constituir um comentário crítico a um artigo da Revista ou uma pequena nota sobre um tema ou caso clínico. Não devem exceder as 500 palavras, nem conter mais de um quadro ou figura e um máximo de 6 referências bibliográficas. As respostas do(s) autor(es) devem obedecer às mesmas características. Pedido de publicação – Os trabalhos deverão ser enviados à Redacção, dirigidos ao Director da Revista, para a seguinte morada: Publicações Ciência e Vida, Lda. – Apartado 44 – 2676-901 Odivelas, acompanhados de uma carta com pedido de publicação, subscrito por todos os autores, indicação da cedência do copyright e que não foram publicados ou enviados para publicação em outra revista nacional ou estrangeira. Não serão aceites trabalhos já publicados ou enviados simultaneamente a outras revistas. Nota final – Para um mais completo esclarecimento sobre este assunto, aconselha-se a leitura dos requisitos do International Commitee of Medical Journal Editors, publicados no N Engl J Med 1991; 324: 424-428.

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Em 2013, o Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão teve o apoio de:

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Enviar para: Dr. Fernando Barata Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão Avenida Dr. Antunes Guimarães, n.º 554 4100-074 Porto Telef: 351 226 165 450 gecp@skyros-congressos.com

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