Nobel de Química 2021 Organocatálisis asimétrica

NOBEL DE QUÍMICA 2021: ORGANOCATÁLISIS

ASIMÉTRICA

POR DR. MOISÉS DOMÍNGUEZ CARU

Universidad de Santiago de Chile Comisión de Académicos de la Gran Logia de Chile.

La academia sueca de ciencias ha destacado con el premio Nobel de química 2021 a la organocatálisis asimétrica. Benjamin List, químico Alemán, quien dirige el Instituto

Max Plank para la investigación del carbono y David

MacMillan, químico británico de la Universidad de

Princeton en Estados Unidos, fueron galardonados por ser los pioneros en esta química que comenzó en el año 2000 quienes, desde entonces, han liderado el desarrollo de un tipo de moléculas orgánicas capaces de acelerar notablemente una gran variedad de reacciones químicas, de manera controlada y con un bajo impacto ambiental.

El impacto de la química y su desarrollo en la vida actual es inmenso, desde la creación de nuevos medicamentos hasta la síntesis de nuevos materiales funcionales, sustancias capaces de transformar energía solar en eléctrica o combustibles menos nocivos para el ambiente. Este desarrollo tecnológico se soporta en la habilidad técnica, por parte de los químicos, para crear enlaces entre los distintos átomos que componen estas moléculas. No siempre las reacciones químicas que forman estos enlaces son eficientes para lograr el compuesto químico deseado, algunas de ellas son demasiado lentas o requieren de una cantidad de energía considerable para funcionar, otras producen no sólo el producto deseado, sino además subproductos que luego deben ser eliminados a través de procesos que impactan de manera negativa al

medio ambiente. Así, la organocatálisis asimétrica se erige hoy como una solución a estos problemas. Las propiedades químicas de una molécula dependen de su composición, es decir, del tipo de átomos que la constituyen, de su estructura, de cómo estos átomos se unen entre sí y finalmente de la posición espacial de cómo estos átomos se orientan. Así entonces, es posible encontrar sustancias que presentando la misma composición y estructura, difieren en el arreglo espacial de los átomos que la componen, produciendo dos moléculas, donde una es la imagen especular de la otra. Como analogía, puede pensarse en la relación de forma y orientación de nuestras manos izquierda y derecha, donde se puede notar que la mano izquierda no es superponible con su imagen especular (la mano derecha). Por el contrario, un cubo de hielo o una esfera de cristal sí son superponibles con sus respectivas imágenes especulares. Estas diferencias de nivel atómico, producen propiedades notablemente distintas a nivel macroscópico y en su interacción con el ser humano. Un ejemplo de esto es la molécula conocida como limoneno, un aceite esencial, presente en la cáscara de una gran variedad de frutos cítricos. En la Figura 1 se muestra la estructura tridimensional de las dos imágenes especulares del limoneno, el

FIGURA 1. ESTRUCTURA DEL S-LIMONENO Y EL R-LIMONENO

llamado S-limoneno y el R-limoneno. Estas dos moléculas presentan el mismo tipo de átomos y el mismo tipo de enlaces entre esos átomos, difieren, sin embargo, en la orientación que tienen los dos grupos (destacados de rozado y azul), que están unidos al átomo de carbono destacado en verde. Esta diferencia espacial provoca que percibamos al S-limoneno con un olor a limón, mientras que al R-limoneno con un aroma a naranja.

BENJAMIN LIST, QUÍMICO ALEMÁN, QUIEN DIRIGE EL INSTITUTO MAX PLANK PARA LA INVESTIGACIÓN DEL CARBONO

En ocasiones estas diferencias en la disposición espacial de los átomos que componen una molécula ocasionan diferencias bastante más serias. Entre 1957 y 1963, la compañía alemana Grünenthal GmbH comercializó el fármaco conocido como Talidomida, una molécula que prometía calmar las náuseas de las mujeres en los primeros años del embarazo. La presencia de las dos moléculas correspondientes a las imágenes especulares de la talidomida que provocó miles de casos de malformación congénita en Europa, hoy se sabe que sólo uno de los isómeros de la talidomida presentaba los efectos calmantes, mientras que el otro isómero producía la teratogénesis. Desde entonces, se hizo importante la necesidad de desarrollar métodos de catálisis asimétrica, es decir, métodos capaces de sintetizar sólo una de las dos posibles imágenes especulares de una molécula.

Hasta antes del año 2000, los químicos creían que las reacciones asimétricas podían llevarse a cabo mediante (sólo) dos tipos de catalizadores (sustancias que aceleran una reacción química): enzimas o complejos organometálicos. Las enzimas, moléculas que cumplen con la función catalítica en medios biológicos, son proteínas que la naturaleza ha desarrollado y que se componen de miles de átomos agrupados en pequeñas estructuras que llamamos aminoácidos, mientras que los complejos organometálicos son moléculas que presentan

FRAGMENTO DEL RETABLO DE LA TRANSFIGURACIÓN DE BERNAT MARTORELL (C. 1450). CATEDRAL DE BARCELONA DAVID MACMILLAN, QUÍMICO BRITÁNICO DE LA UNIVERSIDAD DE PRINCETON EN ESTADOS UNIDOS

en su estructura a un metal responsable del efecto catalítico. La utilización de estas dos clases de catalizadores tiene sus complicaciones, por ejemplo, las enzimas no son igualmente catalíticas para todas las moléculas que podrían participar de una misma reacción y los complejos organometálicos presentan un alto costo comercial y, a menudo, la necesidad de condiciones de reacción (ausencia de humedad u oxígeno), que son demasiado costosas para ser aplicadas en la industria. Además, muchos de estos metales son tóxicos para el ser humano.

Benjamin List se planteó la siguiente pregunta, acaso simple, pero fundamental: ¿son necesarios todos los aminoácidos de una enzima para catalizar una reacción o basta un solo aminoácido? Esta es una pregunta lógica puesto que las enzimas catalizan reacciones en una pequeña parte de su estructura, lo que se denomina el sitio activo de la enzima (Figura 2). Este sitio activo posee sólo unos pocos aminoácidos, por lo que List imaginó que la capacidad catalítica de una enzima podría replicarse en el laboratorio utilizando sólo algunos de estos aminoácidos. En el año 2000, demostró que el aminoácido L-prolina podía catalizar eficientemente una de las reacciones más empleadas en química, la reacción aldólica (Figura 3), donde una cetona 1 y un aldehído 2 reaccionan para formar un nuevo enlace carbono-carbono (destacado en rojo). La reacción reportada por List no sólo podía llevarse a cabo a temperatura ambiente, en presencia de humedad u oxígeno, sino que más importantemente, era capaz de producir con una altísima selectividad para sólo uno de los posibles isómeros de esta reacción. En el ejemplo mostrado en la Figura 3 podemos observar que del total de producto formado, el producto 3 que presenta su grupo OH (destacado en celeste), hacia fuera del plano de esta hoja, se produce en un 98%, mientras que su imagen especular 4 donde el grupo OH está orientado hacia atrás del plano de esta hoja, se obtiene en sólo un 2%.

En el mismo año 2000 y sólo unos meses después del reporte de List, MacMillan reportaba la utilización de una molécula orgánica (sin ningún metal), que sin ser un aminoácido, era capaz de catalizar efi-

FIGURA 2. ESTRUCTURA DE UNA ENZIMA, UN CATALIZADOR EN MEDIOS BIOLÓGICOS Y UN CATALIZADOR ORGANOMETÁLICO, UN CATALIZADOR EN MEDIOS QUÍMICOS

FIGURA 3. LAS DOS REACCIONES QUE DIERON ORIGEN A LA ORGANOCATÁLISIS ASIMÉTRICA, NINGUNA DE ELLAS FUNCIONA SIN EL CATALIZADOR (L-PROLINA ARRIBA Y 7 ABAJO).

cientemente otra reacción de formación de enlaces carbono-carbono, la llamada reacción de Diels-Alder (galardonada con el Nobel en 1950). El descubrimiento de MacMillan es fundamental desde el punto de vista conceptual, pues, demuestra que no sólo los aminoácidos (moléculas de origen natural), pueden presentar propiedades catalíticas asimétricas; de hecho, hoy en día existe una enorme cantidad de catalizadores no aminoacídicos empleados en la industria.

La organocatálisis asimétrica es un área que aún se encuentra en expansión: más de 1200 artículos científicos fueron reportados cada año durante la última década y su poder puede dimensionarse al comparar su aplicación en la síntesis de una molécula tan compleja como la estricnina. La estricnina es el principal alcaloide aislado de las semillas de los árboles, Strychnos nux-vomica y Strychnos ignatii Bergius, que se encuentran ampliamente distribuidos en el sudeste asiático. Fue aislada en 1818 y se intentó comercializar inicialmente como un agente capaz de aumentar el apetito, tonificar la musculatura, aumentar la memoria, curar las mordeduras de serpientes, y hasta mejorar el rendimiento deportivo (Figura 4). Sin embargo, su única utilidad real es como veneno, pues, sólo 25 mg son suficientes para causar la muerte al ser humano en menos de 30 minutos. Su complejidad estructural ha motivado a los químicos a estudiar su síntesis en el laboratorio

como herramienta de medición del desarrollo de la síntesis orgánica y sus nuevas metodologías.

La primera síntesis química de la estricnina fue reportada por Robert Woodward, en 1954, en una secuencia de 29 reacciones químicas consecutivas, con un bajísimo rendimiento general, donde sólo el 0,0009% del material de partida terminó formando a la estricnina, trabajo que en parte le valió para obtener el Nobel de Química de 1956. Desde entonces, se han reportado varias síntesis alternativas de estricnina con notables avances desde el punto de vista metodológico y práctico. Una particularmente importante es la reportada por el grupo de investigación liderado por MacMillan, quienes mediante la utilización de la organocatálisis asimétrica lograron sintetizar estricnina en sólo 12 reacciones químicas consecutivas, con un rendimiento general 7000 veces mayor que el reportado por Woodward en 1954. Este resultado notable, no sólo demuestra el avance de la química sintética a lo largo de medio siglo, sino, además, el profundo impacto que tiene la organocatálisis asimétrica en el campo de la síntesis de nuevas y más complejas moléculas.

A través de la organocatálisis, los investigadores hoy en día pueden producir grandes volúmenes de moléculas asimétricas de manera eficiente, a bajo costo, con procedimientos relativamente simples y con menor impacto en el medio ambiente. Por ejemplo, pueden sintetizar librerías de sustancias en busca de moléculas con propiedades curativas que, de lo contrario, tardarían años en descubrirse o que sólo se podrían aislar en pequeñas cantidades,

FIGURA 4. LA ESTRICNINA, UN ALCALOIDE TÓXICO QUE HA FASCINADO A LA COMUNIDAD QUÍMICA POR MÁS DE MEDIO SIGLO

desde plantas exóticas u organismos marinos. Con la organocatálisis se ha abaratado la producción de fármacos de amplia utilización como la Paroxetina, fármaco que se utiliza para tratar la ansiedad y la depresión, o el Oseltamivir (Tamiflu), antiviral selectivo contra el virus de la gripe. Finalmente, se estima que cerca del 30% del PIB mundial depende de productos químicos que involucran reacciones catalíticas, por lo que el constante crecimiento de la organocatálisis asimétrica impactará positivamente en la reducción de la contaminación ambiental, al proporcionar una herramienta ecológica sostenible para la síntesis de los distintos productos que la industria química produce cada año.