GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA - TURMA LII - FACULDADE DE MEDICINA UFMT - UNIDADE CURRICULAR III
Tutoria 01- SISTEMA REPRODUTOR FEMININO Acadêmico: Gustavo Aguiar de Oliveira FM/UFMT - UC3 - Turma: LII
INTRODUÇÃO O SRF compreende as gônadas femininas (ovários) e o trato genital feminino (constituído por
trompas, útero e vagina); Esse sistema apresenta características estruturais e funcionais distintas em cada fase da vida: fetal, infantil, juvenil, adulta reprodutiva, climatério e senectude. A fase adulta reprodutiva (menacme) é caracterizada por um processo repetitivo de alterações
estruturais e funcionais conhecidos como ciclo menstrual (com periodicidade relativamente constante de 28 dias, podendo variar de 25 a 35 dias); Nos primeiros dois anos após a menarca (primeira menstruação) e no climatério geralmente
ocorrem ciclos menstruais mais longos e anovulatórios; A cada ciclo o organismo é preparado para uma gestação, caso não ocorra a fecundação, o ciclo
é encerrado e outro é iniciado para repetir a preparação; A exaustão desta capacidade reprodutiva é marcada pela interrupção desse processo repetitivo
(menopausa) e esta estabelece a fase de sonectude. Esta interrupção é precedida por uma fase transitória (climatério) marcada por irregularidades do ciclo menstrual e diminuição da fertilidade; As diferentes fases da vida reprodutiva envolvem diversos fatores centrais e periféricos. O
ovário é responsável pelo desenvolvimento dos folículos que contêm os gametas e pela ovulação, bem como pelos hormônios sexuais que agem no trato reprodutivo. A secreção desses hormônios, por sua vez, está sob controle das gonadotrofinas adeno-hipofisárias, o LH e o FSH, que obedecem à ação estimuladora do GnRH produzido por neurônios hipotalâmicos;
ESTRUTURA OVARIANA Os ovários são constituídos por:
Córtex: onde se encontram os folículos em diferentes estágios de desenvolvimento ou em regressão (atresia), circundados por tecido conectivo do estroma e células hilares que têm atividade secretora;
Medula: onde estão presentes células estromais, células hilares, fibras musculares lisas e elementos vasculares e nervosos;
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Hilo: onde predominam as células hilares e trafegam a inervação e os vasos sanguíneos e linfáticos;
O ovário recebe inervação de origem predominante simpática, proveniente dos plexos renal e
hipogástricos superior e inferior (ou pélvico) e dos nervos intermesentéricos; A irrigação ovariana é feita por ramos das aa ovarianas e uterinas que atingem a medula e
depois o córtex. O sangue capilar passa para as veias que formam o plexo pampiniforme, que origina a veia ovariana; Os folículos ovarianos em estágio primordial são constituídos pelo oócito, circundado por uma
camada de células granulosas e na parte mais externa pela lâmina basal; O CICLO OVARIANO Na mulher em menacme, o ciclo ovariano normal regular corresponde ao período de duas
ovulações sucessivas. Três fases são descritas:
Fase Folicular: é o período pré-ovulatório dura de 9 a 23 dias, nessa fase ocorre o desenvolvimento final do folículo ovariano e predominam as ações dos estrogênios, no preparo do trato genital feminino para o transporte de gametas e a fertilização;
Fase Ovulatória: dura de 1 a 3 dias; é a fase que ocorre o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas e que culmina com a ovulação;
Fase Lútea: é o período pós-ovulatório, dura em média 14 dias e termina com o início da menstruação; predominando a ação da progesterona na preparação do TGF para a implantação e a manutenção do embrião;
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DESENVOLVIMENTO FOLICULAR (FOLICULOGÊNESE)
O crescimento e a atresia dos folículos ocorrem de forma contínua desde a vida intra-uterina até
o final da vida reprodutiva;
Folículo Primordial Entre a 6a e a 8a semana de gestação, inicia-se um processo acelerado de divisão mitótica das
células germinativas primordiais do feto originando as oogônias, que atingem um número máximo de 6-7 milhões ao redor da 20a semana; Paralelamente, a partir da 11 à 12 semana, inicia-se a divisão meiótica das oogônias, que é
interrompida em prófase, originando os oócitos cujo número máximo em torno de 5 milhões é atingido ao redor da 24 semana.
Estes oócitos ficam quíescentes em prófase até o momento da ovulação. Os oócitos vão sendo envolvidos por uma camada de células fusiformes do estroma, que são precursoras das células granulosas.
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O invólucro mais externo, que completa o conjunto, denominado folículo primordial, é a lâmina basal.
Durante os diferentes estágios, desde a divisão mitótica das células germinativas até a
constituição dos folículos primordiais, ocorre perda de material germinativo. Posteriormente, ainda na vida intra-uterina, parte dos folículos primordiais que iniciam o desenvolvimento não atingem a fase pré-antral e sofrem atresia, de modo que ao nascimento o número destes está reduzido a cerca de 2 milhões, dos quais somente 400 mil estarão presentes no ovário ao iniciarse a puberdade.
Durante a infância também ocorre depleção contínua de folículos primordiais, pelo mesmo processo anterior e sofrem atresia;
Durante a vida reprodutiva da mulher de aproximadamente 35 anos, somente de 400-500
folículos primordiais terão desenvolvimento completo até a ovulação; O processo de crescimento e de atresia folicular é contínuo desde a infância até a menopausa,
não sendo interrompido por gestação, ovulação ou períodos anovulatórios.
Folículo Primário A primeira etapa do desenvolvimento folicular é a transformação do folículo primordial em
folículo primário, que se caracteriza pelo aumento do tamanho do oócito, formação da zona pelúcida e alteração do formato das células granulosas de plano para cubóide, sendo mantidas ainda numa única camada em torno do oócito.
A zona pelúcida é uma camada de mucopolissacarídeos produzidos pelas células da granulosa que adere ao oócito, envolvendo-o completamente;
As células granulosas estabelecem pontes (gap junctions) através da zona pelúcida para manter o contato com o oócito e assim preservarem a comunicação com o mesmo.
Folículo Secundário Na transformação do folículo primário para folículo secundário ocorre proliferação das células
granulosas, constituindo-se múltiplas camadas e pontos de comunicações entre elas (gap junctions) e acúmulo de líquido entre as mesmas. Além disso, células mesenquimais estromais, de forma alongada, dispõem-se ao redor de toda a
lâmina basal, constituindo a camada tecal;
As células tecais mais próximas da lâmina basal tornam-se epitelióides e adquirem características secretoras, formando a teca interna;
As células mais distantes da lâmina basal formam a teca externa.
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Na teca ocorre um processo de angiogênese para promover o suprimento sangüíneo do folículo. A camada de células granulosas mantém-se avascular, sendo suprida por substâncias que se difundem da camada tecal;
Os folículos secundários maduros constituem o conjunto de folículos chamados de pré-antrais
de primeira ordem. Esses folículos têm diâmetro de 120 a 200 micrômetros. Cada conjunto de folículos pré-antrais de primeira ordem formado inicia uma onda de desenvolvimento folicular.
Folículo Antral Uma onda completa de desenvolvimento folicular, desde os folículos pré-antrais de primeira
ordem até a ovulação de um de seus folículos, dura cerca de 85 dias. Portanto, o folículo que atinge a ovulação num determinado ciclo foi recrutado três ciclos antes. A onda de desenvolvimento folicular tem duas fases distintas:
A primeira, a fase de desenvolvimento tônico ou lento, tem duração de 65-70 dias e é dependente de ação do hormônio folículo-estimulante (FSH). Nessa fase o folículo secundário pré-antral (ou folículo de primeira ordem) é transformado em folículo antral (ou folículo de segunda ordem) e sucessivamente em folículo de terceira, quarta e quinta ordem.
O surgimento do antro ocorre durante a transformação do folículo de primeira ordem em folículo de segunda ordem, pela coalescência (ou junção) do líquido que se acumula e abre espaços entre as células granulosas;
Folículo Pré-Ovulatório ou Folículo de Graaf Com o aumento do antro, o oócito e parte das células granulosas que o envolve são deslocados
gradualmente em direção à periferia do folículo. O conjunto de células granulosas que envolvem o oócito forma o chamado "cumulus oophorus",
que se mantém em continuidade às camadas de células granulosas que formam a parede interna do folículo.
Assim, o oócito envolvido pelo "cumulus oophorus" flutua no líquido folicular, que se acumula de forma crescente durante o desenvolvimento folicular e promove o crescimento do antro associado ao aumento da parede folicular. Este folículo é também denominado de folículo pré-ovulatório ou folículo de De Graaf.
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Recrutamento folicular Das coortes (ou legiões) de folículos de 5a ordem de mesmas características, com diâmetro
de 2.000 micrômetros (2 mm), uma delas será recrutada no final da fase lútea de um ciclo menstrual, para o processo de maturação folicular no ciclo menstrual subseqüente, em que um dos folículos da coorte recrutada atingirá a ovulação;
As coortes de folículos em desenvolvimento que não foram recrutadas sofrerão atresia.
Esse recrutamento é dependente de FSH e marca a primeira etapa da segunda fase de uma onda
de desenvolvimento folicular, a fase de desenvolvimento rápido ou exponencial. As outras três etapas desta segunda fase são, em seqüência: seleção, dominância e maturação para ovulação.
Nessas etapas os folículos de quinta ordem transformam-se seqüencialmente em folículos de sexta, sétima e oitava ordem, atingindo nesta última um diâmetro de cerca de 20 mm. A segunda fase dura em tomo de 15 dias e é extremamente dependente de gonadotrofinas (FSH e LH).
Seleção e Dominância Folicular Na coorte de folículos de 5a ordem, que inicia a fase de desenvolvimento rápido, um dos
folículos tem crescimento maior que os demais. Essa seleção vai desencadear um processo para estabelecer a dominância desse folículo sobre os demais folículos de ambos os ovários.
O mecanismo pelo qual ocorre a seleção não é claro, mas esse folículo é diferenciado estrutural e funcionalmente. Ele apresenta maior capacidade de proliferação de células granulosas e de produção de estrogênios e, em conseqüência, armazena mais estrogênio no líquido antral, tem maior sensibilidade ao FSH, expressa receptores para LH nas células granulosas e produz outros fatores, entre os quais a inibina e o VEFG (ou fator de crescimento endotelial vascular).
Com a seleção e o início do processo de dominância folicular ocorre diminuição da secreção de
FSH, devido à retroalimentação negativa, exercida neste caso principalmente pelo estrogênio, e talvez auxiliada pela inibina. O aumento do estrogênio, associado à queda na secreção de FSH, parece ser o mecanismo
crítico para o processo de dominância folicular. Isto porque os folículos menos desenvolvidos ainda são dependentes de FSH e a redução deste hormônio provoca nos folículos menores a diminuição da produção de estrogênios e da sensibilidade ao próprio FSH, e acúmulo de androgênios. Como consequência dessa situação ocorre atresia; GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA - TURMA LII - FACULDADE DE MEDICINA UFMT - UNIDADE CURRICULAR III Por outro lado, o folículo que começa a estabelecer dominância produz mais estrogênios, o que
parece ser determinado, entre outros fatores, por uma maior proliferação de vasos neste folículo do que a que ocorre nos folículos antrais menores.
O VEGF, produzido pelas células granulosas estimuladas pelo FSR, induz aumento de vascularização ao redor do folículo em maturação;
O maior aporte sangüíneo permite que o folículo dominante tenha acesso a maiores quantidades de gonadotrofinas. Isto poderia explicar por que, na presença de concentrações idênticas de gonadotrofinas séricas, apenas um folículo matura enquanto os demais sofrem atresia;
Além disso, há evidências de que o folículo dominante produz fatores inibidores de crescimento folicular que contribuem para o processo de atresia dos outros folículos.
O processo de dominância culmina com a formação do folículo de 8a ordem, que sofrerá ruptura
geralmente em tomo de 10 a 12 horas após os picos pré-ovulatórios de LH e de FSH. Nesse período ocorre uma série de eventos relacionados à maturação final do folículo e à ovulação.
OVULAÇÃO
É o processo de ruptura folicular com a expulsão do oócito, juntamente com a zona pelúcida, o
cumulus oophorus e parte do líquido folicular. O LR promove no oócito o início da continuidade da meiose, que será completada após a
fertilização pelo espermatozóide.
Além disso, O LH promove expansão do cumulus oophorus, estimula a síntese de progesterona e de prostaglandinas e inicia o processo de luteinização das células da granulosa (importante para a futura formação do corpo lúteo);
As prostaglandinas promovem angiogênese, hiperemia e contração de células musculares do ovário, que contribuem para expulsão do oócito e elementos agregados;
A progesterona aumenta a distensão da parede do folículo, que passa a acumular maior volume de líquido;
O FSR e o LH estimulam a produção de plasminogênio pelas células granulosas e tecais para formação de plasmina, que ativa a colagenase. Esta enzima dissolve o colágeno da parede folicular, principalmente da lâmina basal;
O FSH também aumenta a expressão de receptores para LH nas células granulosas, essencial para o corpo lúteo futuro, e estimula a formação de ácido hialurônico, que dispersa as células do cumulus oophorus, liberando-o da parede folicular e tornando-o flutuante no líquido folicular.
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A ação de enzimas proteolíticas provoca também a ruptura das pontes de comunicação (gap junctions) entre o oócito e as células granulosas;
As alterações no processo final de maturação do folículo causam na superfície do ovário uma
protuberância de forma cônica, o chamado estigma folicular. O rompimento do estigma permite a extrusão do oócito e dos elementos agregados;
FORMAÇÃO E REGRESSÃO DO CORPO LÚTEO
Após a expulsão do oócito, a membrana própria, entre a camada da teca e da granulosa, rompe-
se. A cavidade antral do folículo é invadida por uma rede de fibrina, por vasos sangüíneos e por células da granulosa e da teca interna, embora a maioria das células da teca se dispersem pelo estroma ovariano. As células granulosas param de se dividir e sofrem hipertrofia, formando as células luteínicas
grandes; estas são ricas em mitocôndrias, retículo endoplasmático liso, gotículas de lipídeos e, em muitas espécies, de um pigmento carotenóide, a luteína, responsável pela coloração amarelada do corpo lúteo.
As células da teca formam as células luteínicas menores. A transformação destas células é chamada de luteinização, que ocorre sob a ação do LH, daí seu nome de hormônio "luteinizante", que significa "tornar amarelo".
O processo de regressão do corpo lúteo é chamado luteólise e consiste em isquemia e necrose
progressiva das células endócrinas, acompanhada por infiltração de leucócitos, macrófagos e fibroblastos. Forma-se assim um tecido cicatricial avascular, o corpo albicans.
O mecanismo que induz a luteólise não é bem entendido. Presume-se que ocorra uma redução da sensibilidade das células luteínicas às concentrações baixas de LH durante a fase lútea.
Outra hipótese sugere que não é a falta de suporte luteotrófico mas a produção de um fator luteolítico que induz a regressão do corpo lúteo.
A atresia folicular é caracterizada pela picnose, degeneração do oócito e uma série de alterações
das células granulosas e tecais, que dependem do estágio de desenvolvimento atingido pelo folículo. Entre essas alterações ocorre:
Redução do número de receptores para gonadotrofinas e estrogênios nas células granulosas, picnose dos núcleos das células granulosas, luteinização das células da granulosa (mais freqüente em ovários de gestantes), esfoliação de células granulosas
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para o líquido antral, regressão de células tecais até tomarem-se indistinguíveis de células estromais do ovário e invasão do antro por fibroblastos e vascularização.
OS HORMÔNIOS OVARIANOS
Além da função gametogênica, representada pelo desenvolvimento folicular e liberação do
óvulo, o ovário tem a função de secretar várias substâncias, entre as quais se destacam os hormônios esteróides sexuais: estrogênios, progestágenos e androgênios.
ESTROGÊNIOS Três estrogênios são importantes na mulher: o β-estradiol, a estrona e o estriol.
O mais importante é o estradiol, secretado pelo ovário e em pequena quantidade pela adrenal;
A estrona, embora secretada em pequenas quantidades pelo ovário, origina-se principalmente da conversão de androgênios em tecidos periféricos; tem 1/12 da potência do estradiol;
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No fígado, ambos, estradiol e estrona, podem ser convertidos em um estrogênio mais fraco, o estriol, que tem 1/80 da potência do estradiol.
PROGESTÁGENOS O mais importante deles, e que está em mais altas concentrações na circulação, é a
progesterona, produzida no ovário e também na zona reticulada da glândula adrenal. Pequenas quantidades de 17a -hidroxiprogesterona são também secretadas juntamente com a
progesterona; f
BIOSSÍNTESE DOS ESTERÓIDES SEXUAIS Os esteróides sexuais são produzidos a partir de colesterol, um precursor comum, que pode ser
originado da dieta e captado do sangue circulante ou formado no fígado a partir de acetilcoenzima- A. As células ovarianas também podem sintetizar colesterol de novo; A conversão é feita seguindo os seguintes passos:
O colesterol é transportado por uma proteína reguladora aguda da esteroidogênese (proteína StAR) para dentro da mitocôndria, onde ocorre a conversão do colesterol em pregnenolona pela enzima 20,22-desmolase. Essa fase é dependente da ação do LH e ocorre nas cells da Teca interna e nas cells granulosas durante toda a fase folicular e também nas cells luteínicas;
A pregnenolona pode ser utilizada por duas vias distintas: pela via delta-4 (cells luteínicas), em que será transformada em progesterona, 17-hidroxiprogesterona e androtenediona; ou pela via delta-5 (cells teca interana) em que será transformada em 17a-hidroxipregnenolona, desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona;
A androstenediona é o principal androgênio produzido pelo ovário;
Em parte é secretada para a circulação sistêmica, podendo ser convertida em testosterona e estrona nos tecidos periféricos. Outra parte da androstenediona é convertida em testosterona no próprio ovário;
Por ação da enzima aromatase, a androstenediona e a testosterona podem converter-se respectivamente em estrona e estradiol. A estrona pode ser convertida em estradiol e vice-versa;
Finalmente, no fígado o estradiol e a estrona são convertidos em estriol;
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TRANSPORTE DOS ESTERÓIDES SEXUAIS Os esteróides ovarianos liberados no sangue têm afinidade variável por proteínas plasmáticas,
principalmente globulinas e albuminas.Assim, eles circulam na forma livre, a que apresenta atividade biológica, e na forma ligada a proteínas plasmáticas chamadas proteínas transportadoras ou ligantes.
Os estrogênios têm grande afinidade por uma proteína chamada globulina ligante de esteróides sexuais (SHBG), cuja síntese ocorre no fígado, sendo estimulada pelos estrogênios e inibida pelos androgênios;
A progesterona tem mais afinidade pela transcortina ou proteína ligante de cortisol (CBG);
Globulina Ligante de Esteróides Sexuais (SHBG):
Tem variação significativa durante o ciclo menstrual, mas modifica-se durante a gestação devido ao aumento da síntese de SHBG estimulada pelos estrogênios;
A proporção também se altera após a menopausa ou em distúrbios ovarianos em que se verifica aumento da secreção de androgênios;
A síntese de SHBG também pode aumentar no hipertireoidismo ou diminuir por ação de insulina, OH, IGF- l e progesterona;
Há uma relação inversa entre SHBG e peso corporal, sendo que na obesidade pode ocorrer alteração significativa da fração livre de esteróides sexuais;
SÍNTESE DE HORMÔNIOS NÃO-ESTERÓIDES As ativinas (A, B e AB) e as inibinas (A e B) são glicoproteínas formadas pela combinação de
duas subunidades ligadas por duas pontes dissulfídicas; GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA - TURMA LII - FACULDADE DE MEDICINA UFMT - UNIDADE CURRICULAR III A secreção de inibina pelas células granulosas do ovário é estimulada pelo FSH. Por sua vez, a
inibina faz retroalimentação negativa sobre a síntese e secreção de FSH.
Tem despertado interesse pela possibilidade de este horn1ônio ser um indicador de climatério (ou pré-menopausa). Há evidências de uma relação inversa entre concentrações plasmáticas de inibina (menores) e de FSH (maiores), na fase folicular de mulheres em idade pré- menopausa.
A ativina tem ação oposta à da inibina sobre a secreção de FSH. A folistatina, outra substância de natureza peptídica produzida pelo ovário, tem ação inibitória
sobre a secreção de FSH, provavelmente por impedir a ação da ativina; A relaxina é um polipeptídeo sintetizado principalmente pelas células granulosas luteinizadas
do corpo lúteo, com estrutura química semelhante à insulina, mas sem apresentar atividade insulínica.
Sua secreção é estimulada pela gonadotrofina coriônica e tem como ação mais conhecida o relaxamento dos ligamentos pélvicos e amolecimento do colo uterino na gestação.
Esta relacionada ao: aumento da síntese de glicogênio e da captação de água pelo miométrio e a diminuição da contratilidade uterina. Um pico de relaxina ocorre imediatamente após o pico pré-ovulatório de LH e durante a menstruação, mas seu significado funcional não está esclarecido.
O CONTROLE DA SECREÇÃO DE ESTERÓIDES OVARIANOS PELAS GONADOTROFINAS O Modelo Duas Células - Dois Hormônios A síntese dos esteróides ovarianos ocorre de forma coordenada e envolve obrigatoriamente os
dois tipos de células foliculares, granulosas e tecais. Durante a fase folicular as células da teca interna expressam receptores para o LH e as da
granulosa, receptores para o FSH. Nas células da teca interna o LH, via AMPc, induz síntese da enzima side chain cleavage (scc) e a conversão do colesterol em androgênios (androstenediona e testosterona), principalmente pela via 85 (setas mais espessas).Uma vez que estas células não sintetizam aromatase e a camada da granulosa é avascular, os androgênios produzidos na teca interna difundem se para as células da granulosa, onde são convertidos pela aromatase em estradiol e estrona. O FSH, agindo também via AMPc, além de estimular a síntese de aromatase, induz proliferação das células da granulosa e crescimento folicular. No final da fase folicular, as células da granulosa passam a expressar receptores para o LH que, via AMPc, estimula a síntese de scc, convertendo o colesterol em progesterona. Este hormônio não é GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
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metabolizado a androgênios (linha pontilhada), uma vez que estas células não produzem 17ahidroxilase e 17,20-liase. O CONTROLE DA SECREÇÃO DE GONADOTROFINAS PELOS ESTERÓIDES OVARIANOS E PELO GnRH Assim como as gonadotrofinas controlam a secreção de esteróides ovarianos, os estrogênios e a
progesterona regulam a secreção de LH e FSH por retroalimentação ora positiva, ora negativa. Além dos esteróides ovarianos, a secreção de gonadotrofinas é controlada diretamente pelo neuro hormônio hipotalâmico GnRH. A origem do GnRH As células que produzem GnRH têm origem na placa olfatória e migram durante a
embriogênese para o hipotálamo médio basal, especialmente para o núcleo arqueado; Em humanos, neurônios produtores de GnRH concentram-se no núcleo arqueado, embora
também estejam presentes por exemplo na área pré-óptica medial. A maioria destes neurônios projeta-se para a eminência mediana, onde o GnRH é secretado no plexo primário do sistema porta hipofisário, de onde alcança os gonadotrofos via vasos porta longos.
Nos gonadotrofos o GnRH liga-se a seus receptores e estimula a síntese e a secreção de gonadotrofinas;
A secreção Pulsátil de GnRH e Gonadotrofinas A secreção de LH e FSH ocorre de maneira pulsátil após a puberdade, nas diferentes condições
da vida reprodutiva. O padrão pulsátil da liberação de gonadotrofinas é mantido pela secreção também pulsátil do GnRH, que mantêm a sensibilidade dos gonadotrofos a este neuropeptídeo e assim assegura a secreção de gonadotrofinas; Por outro lado, a exposição dos gonadotrofos a freqüência muito alta de pulsos de GnRH, bem
como a concentrações elevadas e constantes (não-pulsáteis) de GnRH, inibe os receptores de GnRH (pelo mecanismo de down-regulation), dessensibilizando o sistema e conseqüentemente diminuindo a secreção de gonadotrofinas;
Assim, a secreção de gonadotrofinas é diminuída e conseqüentemente a produção de hormônios sexuais;
O mecanismo gerador de pulsos parece contar com grupos de neurônios que funcionam como
marca-passo, cuja atividade elétrica rítmica é seguida, de forma sincronizada, pelos demais neurônios GnRH; O controle da Liberação de GnRH por Neurotransmissores/Neuromoduladores Os aminoácidos excitatórios (especialmente o glutamato), a noradrenalina e o neuropeptídeo Y
(NPY), entre outros, estimulam a secreção de GnRH, enquanto os opióides, a dopamina e o ácido y-aminobutírico (GABA) a inibem. GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
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A observação de que a lesão de neurônios noradrenérgicos induz completo desaparecimento dos pulsos de LH sugere que a atividade pulsátil dos neurônios GnRH, se não comandada por neurotransmissores, é, no mínimo, amplificada por eles.
O controle da Liberação de Gonadotrofinas por Retroalimentação dos Esteróides Os esteróides ovarianos regulam a secreção de gonadotrofinas por meio de dois mecanismos de
efeitos opostos: A retroalimentação negativa ocorre na maior parte de um ciclo reprodutivo e mantém baixas as
concentrações de gonadotrofinas. Este mecanismo inibitório pode ser facilmente demonstrado pelo aumento da secreção de LH e FSH que ocorre após a menopausa, em conseqüência da queda acentuada da secreção de esteróides ovarianos;
Durante toda a fase lútea e a maior parte da fase folicular, os estrogênios e a progesterona inibem a síntese e a liberação de GnRH e de gonadotrofinas, por atuarem nos gonadotrofos hipofisários e em áreas do sistema nervoso central. Estes horrnônios atuam na adeno-hipófise alterando a síntese de receptores para os estrogênios e para o GnRH, de forma a inibir a liberação de LH induzida pelo GnRH;
O mecanismo de retroalimentação positiva ocorre tipicamente no período pré-ovulatório,
quando os estrogênios, seguidos da progesterona, promovem aumento agudo da secreção de gonadotrofinas que induz a ovulação;
No final da fase folicular e na fase ovulatória, o aumento gradual e depois agudo da secreção de estrogênios (que ocorre durante o crescimento dos folículos antrais e ovulatórios, respectivamente) estimula na hipófise a proliferação de gonadotrofos, a síntese de LH e a síntese de receptores para GnRH bem como para os próprios estrogênios. Além disso, os estrogênios aumentam a síntese de GnRH. (Este aumento é fundamental para geração do pico pré-ovulatório);
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No final da fase folicular (fase ovulatória), quando as concentrações de estrogênios são altas, o
folículo dominante passa a expressar receptores para LH e a sintetizar progesterona. Neste período, considerado como "período crítico", há um aumento adicional e rápido de síntese de GnRH e LH, e os picos pré-ovulatórios destes hormônios são deflagrados. Assim, parece que o folículo dominante, quando já em condições de ovular, sinaliza o momento de deflagração do pico de GnRH por meio da secreção aguda de progesterona.
O CICLO UTERINO E A MENSTRUAÇÃO A secreção cíclica sincronizada de hormônios ovarianos e de gonadotrofinas tem a função de: 1)
induzir o crescimento do folículo e a ovulação, 2) aumentar a receptividade sexual no período ovulatório e 3) preparar o sistema reprodutor feminino para a gestação. O acesso do óvulo ao trato genital feminino ocorre pela trompa, enquanto o dos
espermatozóides ocorre pela vagina. GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA - TURMA LII - FACULDADE DE MEDICINA UFMT - UNIDADE CURRICULAR III Parte dos espermatozóides é destruída na vagina e parte atinge o colo do útero, onde os
espermatozóides passam pelo processo de capacitação para em seguida iniciarem a migração pela cavidade uterina até atingirem as trompas; nesse local é onde ideal mente ocorre a fertilização do óvulo, que foi captado pelas fímbrias e caminhou pelas trompas em direção aos espermatozóides. O zigoto resultante inicia um processo de várias etapas de transformação e simultânea migração
para o útero, em cuja parede (geralmente, na região posterior superior) ocorrerá a implantação; o útero deve estar preparado para esse processo; Nessa preparação, o ciclo uterino ocorre em sincronia com o ciclo ovariano.
Se não há implantação do zigoto, ocorre interrupção sincronizada do ciclo ovariano (com a regressão do corpo lúteo) e do ciclo uterino (que é dependente de estrogênio e progesterona do corpo lúteo).
A diminuição da ação desses hormônios no útero provoca alterações vasculares devidas ao aumento da síntese de prostaglandinas, que induzem isquemia (com vasoespasmo das arteríolas espirais) e necrose do revestimento uterino.
A descamação deste revestimento acompanhada de sangue constitui a menstruação, cujo fluxo dura de 2 a 5 dias. O primeiro dia dessa hemorragia marca o início de um novo ciclo.
A fase folicular ovariana ocorre paralelamente à menstruação e à fase proliferativa no útero.
Terminada a menstruação por volta do 4o dia do ciclo, o endométrio encontra-se afinado.
Então, inicia-se a proliferação endometrial, por ação do estrogênio produzido pelos folículos ovarianos em desenvolvimento, acompanhada pelo processo de vascularização (denominado angiogênese) e pelo desenvolvimento das glândulas endometriais.
Após a ovulação, paralelamente à fase lútea no ovário inicia-se a fase secretora no útero, caracterizada por atividade secretora das glândulas endometriais (que se tornam tortuosas), pelo formato espiralado das arteríolas endometriais e pela condição edematosa do endométrio;
As características endometriais na fase secretora são mantidas pela ação de estrogênio e progesterona, hormônios secretados pelo próprio corpo lúteo, o qual é mantido pela ação do LH;
Se ocorrer a implantação do óvulo fecundado, haverá aumento da secreção de progesterona e
alteração do endométrio (conhecida como decidualização). Não ocorrendo implantação, iniciase a regressão do corpo lúteo ao redor do 10.° dia após a ovulação; conseqüentemente, há queda na secreção de estrogênio e progesterona, hormônios responsáveis pela manutenção do endométrio desenvolvido; GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
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AÇÕES DOS ESTERÓIDES OVARIANOS EM ÓRGÃOS REPRODUTIVOS Os estrogênios agem no trato reprodutor feminino (útero, trompas e vagina), nas glândulas
mamárias e em outros órgãos e tecidos não integrantes do sistema reprodutor (às vezes não diretamente relacionados à função reprodutiva e aos caracteres sexuais secundários). Útero Suas alterações mais importantes são aquelas induzidas pelos estrogênios no endométrio. Este é
composto de duas camadas:
1) a camada basal (em contato com o miométrio), que sofre poucas alterações durante o ciclo e não descama durante a menstruação. Ela é irrigada pela artéria reta que não sofre influência dos hormônios sexuais, ao contrário das artérias espirais que desenvolvem-se e degeneram ciclicamente;
2) a camada funcional, que reveste internamente o útero.
Após a menstruação, resta apenas uma camada basal fina na qual se encontram brotamentos de
glândulas e artérias; No início da fase folicular ovariana, as quantidades crescentes de estrogênios aumentam a
síntese protéica, a musculatura uterina (ou miométrio) e também a proliferação das células do estroma e da camada epitelial; isto faz com que o endométrio se reepitelize rapidamente. Também sob ação dos estrogênios, a partir da parte remanescente da camada basal se desenvolvem glândulas endometriais e novos vasos sangüíneos.
As glândulas endometriais são inicialmente estreitas e retas, mas no decorrer da fase proliferativa tornam-se tortuosas e secretoras de muco fino e filamentoso;
Há também aumento da retenção de água e eletrólitos, que tornam o órgão edemaciado. Assim, no decorrer da fase folicular o endométrio torna-se cada vez mais espesso (tendo 3 a 5 mm), ondulado, hiperemiado e edemaciado.
Os estrogênios aumentam a contratilidade e a excitabilidade do miométrio (pelo menos em parte, pelo aumento da expressão de receptores para ocitocina) e induzem a expressão de receptores para progesterona.
No colo uterino, os estrogênios promovem relaxamento muscular causando sua abertura, tornam o epitélio secretor e aumentam o volume de muco imediatamente antes e após a ovulação; todas essas ações facilitam a penetração dos espermatozóides.
Na fase secretora, grandes quantidades de estrogênios e progesterona são secretadas após a
ovulação.
Os estrogênios promovem crescimento adicional do endométrio;
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A progesterona estimula a atividade das glândulas endometriais, que passam a produzir uma secreção rica em proteínas, aminoácidos e açúcares; esta secreção, chamada "leite uterino", tem a função de nutrir o embrião.
A progesterona também promove o desenvolvimento pleno das artérias espiraladas, tornando-as bastante tortuosas e causando aumento da irrigação endometrial.
A progesterona reduz a contratilidade e a excitabilidade do miométrio, pelo menos em parte pela redução dos receptores para ocitocina. Adicionalmente, a progesterona torna o colo uterino mais firme , fechado e com secreção reduzida, dificultando a penetração de espermatozóides. Todas essas alterações resultam em um endométrio altamente secretor e irrigado, adequado para a implantação do ovo, que ocorre de 7 a 9 dias após a ovulação, bem como para a nutrição do embrião;
Trompas As trompas uterinas têm uma camada muscular fina revestida externamente por tecido seroso e
peritônio. Internamente, são revestidas por epitélio secretor colunar ciliado. As trompas têm função na captação e no transporte do óvulo, processos que são influenciados pelos esteróides ovarianos.
Os estrogênios causam proliferação do tecido glandular e do revestimento epitelial, aumentam o número de células e de cílios do revestimento epitelial, promovem o movimento ciliar que ocorre em direção ao útero e aumentam as atividades secretora e contrátil muscular da trompa.
Após a ovulação, a progesterona provoca diminuição no número de células de revestimento, no número e na atividade dos cílios e na atividade secretora, de forma que o volume, bem como as quantidades de açúcar e proteína do líquido, são diminuídos. Além disso, a progesterona diminui a atividade contrátil muscular da trompa.
A progesterona em doses a1tas, como utilizada na "pílula do dia seguinte", pode impedir a
gestação por diminuir os batimentos ciliares e a atividade contrátil,dificultando assim o encontro dos gametas; Vagina Quatro tipos de células compõem o epitélio vaginal: superficiais, intermediárias, parabasais e
basais. Na infância, assim como após a menopausa, há somente as camadas de células basais e parabasais. As células do epitélio vaginal respondem com muita sensibilidade aos esteróides sexuais. Na puberdade e na fase folicular, os estrogênios aumentam a atividade mitótica do epitélio
colunar induzindo proliferação, o que resulta em aumento do número de camadas do epitélio vaginal e, portanto, do espessamento da mucosa vaginal. GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
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As células mais superficiais ficam com o núcleo picnótico, queratinizam-se, tornam-se acidófilas e descamam individualmente.
Além disso, os estrogênios induzem aumento na produção de glicogênio pelas células epiteliais, o qual é fermentado em ácido lático pela flora bacteriana vaginal , resultando num pH vaginal ácido.
Sob ação da progesterona, as células do epitélio vaginal tornam-se basófilas, apresentam bordas
dobradas (daí o nome de células naviculadas) e descamam em blocos. Assim, na citologia esfoliativa: 1. A presença de células superficiais denota ação estrogênica; 2. As células intermediárias predominam sob altas concentrações estrogênicas (como na
gestação ou na fase lútea média); 3. A presença de células basais ou parabasais indica concentrações estrogênicas baixas
(como as observadas na menopausa ou no período pré-puberal); Muco Cervical O muco cervical é produzido pelas glândulas do colo uterino, sendo composto por 92-98% de
água, sais, açúcares, polissacarídeos, proteínas e glicoproteínas. Tem pH alcalino e funciona como uma barreira para impedir o acesso de microrganismos e regular o acesso de espermatozóides da vagina para o útero; Os estrogênios estimulam a produção de quantidade abundante de muco aquoso, liso,
transparente e com poucas células. O muco fluido é importante para facilitar o coito e a penetração dos espermatozóides, propiciando seu acesso às trompas. Na fase lútea ovariana (fase secretória uterina), quando predominam as ações da progesterona
sobre as dos estrogênios, o muco cervical é secretado em menor quantidade (20-60 mg/dia), tornando-se espesso, turvo, granulado, viscoso e celular. Este tipo de muco dificulta sobremaneira a movimentação dos espermatozóides em direção às trompas uterinas Glândulas Mamárias Sob ação dos estrogênios, as mamas ficam maiores pelo aumento do estroma, crescimento dos
ductos e deposição de gordura. Além disso, os estrogênios aumentam a pigmentação da aréola em torno do mamilo e induzem a
expressão de receptores para progesterona. A progesterona aumenta a arborização e o comprimento dos ductos, acelera o desenvolvimento
dos
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alvéolos e causa retenção de líquido edemaciando as mamas. Na fase lútea do ciclo menstrual, as glândulas atingem seu tamanho máximo, o que justifica a mastalgia referida pelas mulheres no período pré-menstrual.
OUTRAS AÇÕES DOS ESTERÓIDES OVARIANOS Temperatura Corporal:
Imediatamente após a ovulação, a progesterona aumenta a temperatura corporal em torno de 0,5-0,6°C e a mantém elevada durante toda a fase lútea do ciclo menstrual; provavelmente esse mecanismo de ajuste está relacionado aos circuitos hipotalâmicos termorreguladores;
Tecido Ósseo:
Durante a puberdade os estrogênios atuam nas cartilagens epifisárias dos ossos longos, inicialmente acelerando o crescimento linear e, em seguida, promovendo o fechamento dessas cartilagens. Neste período de crescimento, os estrogênios constituem o fator mais importante para estimu1ar a maturação de condrócitos e osteoblastos e a subseqüente fusão das cartilagens epifisárias;
Os estrogênios protegem o organismo feminino no processo contínuo de remodelação óssea. A deficiência estrogênica, no climatério e após a menopausa, altera essa modulação protetora do tecido ósseo aumentando a perda óssea; no início, há perda de osso trabecular e, em seguida, de osso cortical, facilitando pois o estabelecimento de osteoporose;
Adicionalmente, no rim, os estrogênios parecem facilitar a ação do paratormônio, causando maior produção de vitamina D[1 ,25(OH)2D3], a qual aumenta a absorção intestinal de cálcio.
Sistema Cardiovascular:
Os vasos sangüíneos também são alvos da ação dos estrogênios, uma vez que receptores para estradiol são expressos em células endoteliais.
Estes hormônios induzem aumento de óxido nítrico e causam vasodilatação;
Os estrogênios alteram a permeabilidade vascular, facilitando a transferência de líquido para o interstício (daí sua ação edemaciante), reduzindo o volume plasmático, o que induz retenção de água e de sódio. Essa ação edemaciante pode ser observada durante o ciclo menstrual, a gestação e o uso de pílulas anticoncepcionais;
Além disso, os estrogênios aumentam o fluxo sangüíneo, reduzem a fragilidade capilar e diminuem a concentração de endotelina, um potente vasoconstritor;
Sistema Nervoso Central: GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
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Os estrogênios afetam os sistemas colinérgicos, serotoninérgicos, noradrenérgicos e doparninérgicos, os quais afetam o humor. A variação na secreção dos estrogênios parece ser responsável, pelo menos em parte, pelos distúrbios de humor que caracterizam a chamada tensão pré-menstrual (TPM), visto que a supressão da atividade ovariana (como durante o uso de contraceptivos orais)reduz as alterações de humor. Os estrogênios têm ação antidepressiva per se, além de afetarem a resposta a drogas antidepressivas.
Os estrogênios têm ação antidepressiva per se, além de afetarem a resposta a drogas antidepressivas;
Por outro lado, a progesterona tem efeitos ansiolítico e tranquilizante; a regressão do corpo lúteo reduz estes efeitos, promovendo ansiedade e excitabilidade durante o período de TPM.
A progesterona em altas doses tem efeitos anestésicos; ela também possui ação anticonvulsivante, enquanto os estrogênios são pró-convulsivantes;
Os estrogênios melhoram funções cognitivas (como memória e aprendizado), funções motoras e funções sensoriais (tais como olfação, audição e visão, importantes no período de acasalamento, na maioria dos animais);
Metabolismo de Lipídeos:
Os estrogênios aumentam a deposição de gorduras, principalmente na região dos quadris e das mamas. Na puberdade, este padrão de distribuição de gordura induzido pelo estradiol é responsável pela mudança do formato corporal observado nesse período.
Esses hormônios promovem o aumento de lipoproteínas de densidade alta (HDL) e de triglicerídeos, diminuição do colesterol e, ligeiramente, de lipoproteínas de densidade baixa (LDL). Assim, protege-se o organismo contra a ateriosclerose;
Síntese de Proteínas:
Os estrogênios estimulam a síntese de várias proteínas, entre as quais estão as proteínas transportadoras de hormônios sintetizadas pelo fígado, como globulina ligante a hormônios sexuais (SHBG), globulina ligante a cortisol (CBG) e proteína ligante a hormônios tireoidianos (TBG).
Os estrogênios são levemente anabólicos e diminuem o apetite, enquanto a progesterona é fracamente catabólica;
Rim: GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
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A progesterona compete pelos receptores para aldosterona nos túbulos renais, diminuindo a reabsorção de sódio que, em determinadas situações como na gestação, pode induzir aumento da secreção de aldosterona e de angiotensinogênio;
Respiração:
A progesterona aumenta a resposta ventilatória ao CO2. Na gestação e na fase lútea do ciclo menstrual, há redução da PCO2 arterial e alveolar;
Coagulação Sanguínea:
Os estrogênios aumentam a disponibilidade de plasminogênio e de fatores de coagulação II, VII, IX e X; adicionalmente, provocam diminuição da antiprotrombina e da adesão plaquetária.
AÇÃO DA PROLACTINA NA FUNÇÃO REPRODUTIVA As células da granulosa, em cultura, liberam estrogênio e progesterona sob estímulo da
prolactina. Embora não muito bem descrita sua ação durante o ciclo menstrual, a prolactina pode estar vinculada no processo de maturação folicular e no desenvolvimento oocitário;
ESTRESSE E FUNÇÃO REPRODUTIVA Estímulos estressores crônicos de diversos tipos e distúrbios como ansiedade, anorexia nervosa
e esquizofrenia, entre outros, estão associados à hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal (HPA); nessas situações, ocorre aumento da secreção de cortisol, que tem ação catabólica, visando mobilizar substrato energético para atender à maior demanda de energia requerida pelo organismo. Dados experimentais mostram que os hormônios do eixo HPA podem alterar a secreção de
hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG):
Em mulheres, a hiperatividade do eixo HPA pode causar supressão do ciclo menstrual, conhecida como amenorréia hipotalâmica funcional ou anovulação crônica hipotalâmica funcional, caracterizada pela quiescência ovariana, amenorréia e infertilidade.
A situação crônica de estresse pode envolver alterações dos eixos HPA, HPG, hipotálamo-
hipófise-tireóide e somatotrófico (GH), resultando num quadro de síndrome metabólica, no qual se observa obesidade visceral ou central, caracterizada pela deposição de gordura na cintura e diminuição da massa magra (redução da massa muscular);
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PUBERDADE E MENARCA A hipófise e o ovário infantis adquirem atividade plena desde que estimulados adequadamente,
indicando que na infância falta estimulação e não competência funcional desses órgãos; A puberdade é caracterizada como uma fase de transição biológica em que ocorre uma série de
alterações estruturais e funcionais para estabelecer a capacidade reprodutiva e os caracteres sexuais secundários. Entre as alterações estão:
O crescimento linear, o brotamento e desenvolvimento das mamas, o aumento dos pequenos e grandes lábios da genitália externa, a produção de secreção vaginal transparente ou ligeiramente esbranquiçada antes da menarca, o surgimento de pêlos pubianos e axilares e o crescimento do útero e do ovário.
A instalação da puberdade envolve alterações de atividade secretora da adrenal (adrenarca),
pelo aumento da secreção de precursores androgênicos, e do ovário, principalmente pela secreção de estrogênios e progesterona. O período da infância até o início da puberdade é de quiescência do eixo hipotálamo-hipófise-
ovário, de modo que as secreções de LH, FSH e esteróides ovarianos são muito baixas. O mecanismo que conduz ao início da puberdade continua desconhecido. Algumas hipóteses
são:
Admite que na infância o eixo hipotálamo-hipófise seria mais sensível à retroalimentação negativa pelos esteróides ovarianos; assim, as quantidades pequenas de esteróides ovarianos que inibiriam o eixo na infância tornar-se-iam insuficientes com a idade e então o eixo iria sendo mais ativado, aumentando a estimulação ovariana;
Advoga que durante a infância existiria um mecanismo neural de inibição do eixo hipotálamo-hipófise e que a supressão desse mecanismo estaria relacionada com o início da puberdade;
Outra hipótese diz que o início da puberdade seria desencadeado pela ativação de vias estimuladoras de neurônios GnRH, ou pelo aumento de atividade de algumas dessas vias;
CLIMATÉRIO E MENOPAUSA O climatério é decorrente do declínio da função ovariana. Nesse período há ciclos menstruais
irregulares devidos à alteração da duração da fase folicular, principal determinante da duração do ciclo menstrual; GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA- TURMA LII - FACULDADE DE MEDICNA UFMT - UNIDADE CURRICULAR 3
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Paralelamente, observa-se o aumento da secreção de gonadotrofinas hipofisárias, que é maior para o FSH do que para o LH, indicando alteração dos mecanismos de retroalimentação negativa dos hormônios ovarianos sobre a hipófise, principalmente de inibina.
Por sua vez, a secreção aumentada de LH estimula a secreção de androstenediona pelo estroma do ovário, a qual é convertida perifericamente em estrona, que pode ser convertida em estradiol.
A alteração da secreção de hormônios tem como conseqüência: redução de fertilidade devida a
ciclos anovulatórios; alterações de padrão menstrual com diminuição (hipomenorréia) ou aumento (hipermenorréia) de fluxo e diminuição (oligomenorréia) ou aumento (polimenorréia) da freqüência de episódios; hemorragia uterina não relacionada à menstruação (metrorragia) ; atrofia do endométrio, miométrio e do epitélio vaginal, com redução da secreção de muco; distúrbios emocionais (irritabilidade, ansiedade, depressão e insônia); distúrbios vasculares (com aumentos de temperatura central e vasodilatação periférica, provocando ondas de calor principalmente na parte superior do tronco e na face, aparecimento de rubor e sudorese); alterações no processo de remodelação óssea (inicialmente, por perda de osso trabecular e redução do cálcio ósseo, facilitando a incidência de osteoporose, com conseqüente fragilidade mecânica dos ossos e suscetibilidade a fraturas ósseas); afinamento e enrugamento da pele; redução de pêlos axilares e pubianos. O climatério pode iniciar-se já no final da quarta década de vida. O último episódio de
menstruação (ou menopausa) ocorre geralmente ao redor dos 50 anos de vida, embora haja uma variabilidade grande na faixa etária entre 40 e 60 anos; Após a menopausa, a mulher perde os efeitos protetores do estrogênio, o que pode exacerbar os
quadros de osteoporose, aumentar o colesterol e o LDL, aumentar os riscos de infarto do miocárdio e aumentar a vulnerabilidade para a doença de Alzheimer.
Referências: → AIRES, M. M. Fisiologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. → GUYTON, A.C. & HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 11 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan → BERNE, R. M. & LEVY, M. N. Fisiologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009.
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