GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA - FACULDADE DE MEDICINA UFMT - TURMA LII - UNIDADE CURRICULAR 3
Facilitador: SINALIZAÇÃO CELULAR Acadêmico: Gustavo Aguiar de Oliveira FM/UFMT - Monitor UC 1
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO INTERCELULAR E INTRACELULAR
Comunicação no organismo: todas as células possuem capacidade de comunicar-se com o meio que as rodeia e responder às alterações deste, o que ocorre a partir de ferramentas capazes de traduzir os sinais que vêm do exterior em informações que a célula é capaz de compreender; tal processo é chamado de transdução de sinal ou sinalização transmembrânica; Sinalização celular: tem início com a interação entre moléculas presentes no meio extracelular e a membrana plasmática, exceto para substâncias lipossolúveis que atravessam a membrana; os elementos celulares responsáveis pelo contato inicial com um ligante são representados por estruturas proteicas e são denominados receptores; por outro lado, moléculas denominadas ligantes atuam como sinalizadores extracelulares; Exemplos de ligantes: catecolaminas (derivadas da tirosina), melatonina (derivada do triptofano), hormônios esteroides derivados do colesterol, antígenos e anticorpos livres, pequenas moléculas solúveis que atravessam a membrana através de canais, matriz extracelular (contato célula-célula). Receptores localizados na membrana plasmática: podem ser classificados quanto a sua estrutura ou aos mecanismos que utilizam para a transdução do sinal; na classificação mais simples os receptores de membrana são divididos em verticais e horizontais; Dentre os receptores verticais estão aqueles que, após interação com seu respectivo ligante, respondem prontamente, geralmente utilizando algum tipo de proteína G para traduzir a mensagem; e também aqueles que funcionam como canais, modulando o fluxo de íons através da membrana, os chamados receptores-canais (controlados por ligantes, por alterações de voltagem ou por mediadores intracelulares – por exemplo, receptores sensíveis a íons cálcio, como os receptores de diidropiridina e rianodina); Os receptores-canais ou oligoméricos juntamente com os receptores ligados à proteína G são chamados de receptores catalíticos. Receptores verticais: Receptores/canais iônicos: são formados por proteínas integrais de membrana, cada uma possuindo vários segmentos hidrofóbicos que atravessam a bicamada lipídica; Receptores acoplados à proteína G: moléculas proteicas complexas, cuja porção N-terminal extracelular e o C-terminal citoplasmático são separados por 7 alças transmembrânicas do tipo alfa-hélice; Um dos segmentos extracelulares possui o sítio de ligação específico para seu ligante, enquanto a proteína G liga-se numa região localizada entre a quinta e a sexta alça no compartimento citoplasmático; Proteínas G são estruturas monoméricas ou heterotriméricas, geralmente situadas na parte interna da membrana plasmática; as heterotriméricas são compostas pelas unidades alfa, beta e gama; GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA - FACULDADE DE MEDICINA UFMT - TURMA LII - UNIDADE CURRICULAR 3
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Quando um ligante se acopla ao receptor que utiliza uma determinada proteína G, o receptor muda sua configuração e se associa a essa proteína; As reações moduladas na célula-alvo pelas proteínas G são mediadas na maioria dos casos por segundos mensageiros, entre os quais estão AMPc, IP3, DAG e íons cálcio; Após a interação do ligante ao receptor, a proteína G recrutada tem sua subunidade alfa modificada; para isso, a molécula de GDP acoplada à subunidade alfa é substituída por uma de GTP, havendo dissociação do complexo; A subunidade alfa permanece como um mensageiro ativador até que a molécula de GTP seja hidrolisada pela própria subunidade alfa; o complexo GDP-G alfa associa-se novamente com o dímero beta-gama; O grande número de proteínas G possibilita uma gama enorme de sinais intracelulares; dessa forma, algumas atuam controlando abertura e fechamento de canais iônicos, outras ativam quinases e algumas ativam a formação de segundos mensageiros tipo AMCc e/ou liberação de íons cálcio; O AMPc (AMP cíclico) constitui-se no segundo mensageiro utilizado pela maioria das proteínas G, sendo formado pela ativação de uma enzima embebida na membrana plasmática, a adenilatociclase; A adenilatociclase é ativada pela GTP-Gs e converte ATP em AMPc, que é continuamente convertido; Dentro da célula, o alvo principal do AMPc é a proteína quinase A (PKA); o AMPc ativa o sítio catalítico dessa enzima através da liberação da subunidade regulatória; Por sua vez, a PKA fosforila um grande número de proteínas, aquelas que contêm uma sequência de aminoácidos denominada sítio PKAPO4; Algumas proteínas utilizam o IP3 e o diacilglicerol (DAG) como segundos mensageiros; Íons cálcio atuam como sinalizadores intracelulares em muitas reações; O modo mais usual da atuação de íons cálcio é através de interação com a calmodulina, formando o complexo íon cálcio-calomdulina, que ativa uma série de reações intracelulares; como exemplos, temos a contração muscular, a secreção de vários hormônios e neurotransmissores e a fertilização do óvulo. Os mecanismos básicos que controlam a expressão gênica, aumento ou redução, envolvem uma série de fatores de transcrição, dentre estes os receptores nucleares; A função de atrair fatores de transcrição para um determinado gene é desempenhada por várias regiões pertencentes à fita do DNA; uma das mais importantes é a região denominada TATA Box, localizada mais ou menos 30 pares de bases a montante do gene, e responsável pelo início da formação do núcleo promotor.
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Referências: →BERNE, R. M. & LEVY, M. N. Fisiologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. → GUYTON, A.C. & HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 12 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. → AIRES, M. M. Fisiologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. → SILVERTHORN, D. U. Fisiologia Humana - Uma Abordagem Integrada. 5 ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
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