Transmissão Sináptica 01

GUSTAVO AGUIAR DE OLIVEIRA - FACULDADE DE MEDICINA UFMT - TURMA LII - UNIDADE CURRICULAR 4

Facilitador: TRANSMISSÃO SINÁPTICA Acadêmico: Gustavo Aguiar de Oliveira FM/UFMT - Monitor UC 1

TRANSMISSÃO SINÁPTICA

SINAPSES ELÉTRICAS  Uma junção comunicante é a correlação morfológica de uma sinapse elétrica; essas junções são estruturas semelhantes a placas, nas quais as membranas plasmáticas de duas células acopladas estão intimamente ligadas;  São rápidas e bidirecionais, atuando como filtros de passe-baixo, ou seja, eventos elétricos lentos são transmitidos mais rapidamente do que sinais rápidos, como potenciais de ação;  Cada canal da junção comunicante é formado por dois hemicanais, conéxons (hexâmetro de subunidades da proteína conexina;  Podem ser moduladas por diversos fatores, incluindo voltagem, pH intracelular e concentração intracelular de íons cálcio; ainda estão sujeitas à regulação por receptores ligados à proteína G;

SINAPSES QUÍMICAS  Ao contrário do que ocorre nas sinapses elétricas, nestas não há comunicação direta entre o citoplasma das duas células (as membranas celulares estão separadas por fenda sináptica de 20 micrômeros e as interações entre as células ocorrem por meio de intermediários químicos – neurotransmissores);  São, em geral, unidirecionais, havendo, portanto, presença de elementos pré e pós-sinápticos;  O elemento pré-sináptico, geralmente, é formado pela extremidade terminal do axônio, repleto de pequenas vesículas, cuja membrana sináptica apresenta proteínas envolvidas na liberação dos transmissores; mitocôndrias e retículo endoplasmático rugoso também são, tipicamente, encontrados no terminal pré-sináptico;  A membrana pós-sináptica é caracterizada pela presença de receptores para o neurotransmissor.

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 A transmissão na sinapse química pode ser assim resumida: a transmissão sináptica é iniciada pela chegada do potencial de ação ao terminal pré-sináptico, causando a abertura de canais de íons cálcio.

O aumento subsequente da concentração de íons cálcio no terminal desencadeia a fusão das vesículas contendo neurotransmissor com a membrana plasmática. O transmissor é, então, expelido na fenda sináptica, difundindo-se por ela e se ligando a receptores específicos na membrana pós-sináptica. A ligação do transmissor aos receptores causa a abertura dos canais iônicos na membrana pós-sináptica, levando à alteração do potencial e da resistência da membrana pós-sináptica, alterando a excitabilidade da célula;  As variações do potencial de membrana da célula pós-sináptica são chamadas de potenciais póssinápticos excitatórios e inibitórios;  Receptores metabotrópicos (lentos): não possuem canal iônico, mas estão ligados a uma proteína G que inicia cascatas de segundo mensageiros que afetarão os canais iônicos;  Receptores ionotrópicos (rápidos): o canal iônico é o próprio receptor – parte integral;  A despolarização da membrana pré-sináptica pelo PA abre canais de cálcio voltagem-dependentes, permitindo sua entrada no terminal e desencadeando a liberação do transmissor. Vale lembrar que o cálcio só entrará na membrana se houver gradiente químico favorável;  As pequenas vesículas que contêm neurotransmissores são ancoradas nas zonas ativas e quando há entrada de cálcio pela membrana pré-sináptica, este se liga à proteína sinaptotagmina, permitindo a fusão das vesículas com a membrana pré-sináptica;  As vesículas após liberarem os neurotransmissores na fenda sinápticas são recicladas por dois mecanismos:  Invaginações revestidas são formadas na membrana plasmática que se desligam para formar vesículas revestidas no citoplasma do terminal sináptico, então passam por transformações e são enchidas novamente por neurotransmissores;

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“Kiss andrun”: a duração da fusão é temporária, assim, a vesícula retém sua identidade molecular e pode simplesmente ser usada novamente.  Quando o PA estimula a liberação do neurotransmissor por neurônio motor, um PPM (potencial de placa motora) é gerado no músculo, havendo influxo de corrente e consequente despolarização da membrana e acontecimento do processo que resultará na contração muscular;  Só ocorrerá PA quando a soma dos múltiplos estímulos de excitação atingir o limiar. Neste caso, se ocorrerem a curto intervalo de tempo ocorrerá somação temporal, gerando uma amplitude combinada que pode atingir o limiar e levar ao desenvolvimento de um pulso pela célula.

MODULAÇÃO DA ATIVIDADE SINÁPTICA  Determinados padrões de ativação sináptica resultam em alterações da resposta à ativação subsequente da sinapse, tais alterações são provavelmente as bases das capacidades cognitivas, como aprendizado e memória;  Facilitação por pulsos-pareados: quando um axônio pré-sináptico é estimulado duas vezes em uma rápida sucessão, a resposta evocada pelo segundo estímulo geralmente apresenta amplitude maior do que a evocada pelo primeiro;  Potenciação pós-tetânica: acentuação da resposta pós-sináptica, assim como a facilitação, mas com maior duração;  Depressão sináptica: reflete a depleção do número de vesículas pré-sinápticas passíveis de liberação, gerando a diminuição da amplitude da corrente.

NEUROTRANSMISSORES  Mediadores da sinalização química entre os neurônios; deve estar presente no terminal pré-sináptico e a célula deve ser capaz de sintetizá-los; devem ser liberados durante a despolarização do terminal; e devem possui receptores específicos na membrana pós-sináptica;  Neurotransmissores de moléculas pequenas:  Acetilcolina:neurotransmissor das junções neuromusculares; sintetizada a partir da acetil coenzima A e colina, pela enzima acetilcolinesterase, localizada no citoplasma de terminais présinápticos colinérgicos; após sua síntese é concentrada em vesículas; após sua liberação e sua ligação ao receptor, a acetilcolinesterase a hidrolisa a acetato e colina; a colina é captada na membrana pré-sináptica para ser usada novamente na síntese de acetilcolina;  Aminoácidos:  Glutamato: neurotransmissor presente na grande maioria das sinapses excitatórias do SNC; ao ser aplicado às células, causa sua despolarização, sendo liberado dos neurônios; é neurotoxina potente, sendo necessária a limitação estrita de sua atividade após sua liberação pelo terminal pré-sináptico;  GABA: atua como neurotransmissor inibidor; produzido a partir do glutamato, reação catalisada pela „ácido glutamato descarboxilase‟, presente apenas nos neurônios que usam GABA como neurotransmissor;  Glicina: atua como neurotransmissor inibidor em território muito mais restrito que o do GABA, sendo encontrada basicamente na medula, local em que representa cerca de metade das sinapses inibidoras; atua como cotransmissor nos receptores excitatórios de glutamato do tipo NMDA (deve estar ligada para que o canal iônico se abra); depois que GABA e glicina são liberados pelo terminal pré-sináptico, são reabsorvidas pelo terminal

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sináptico e pelas células da glia adjacentes por transportadores de Na+ e Cl- da membrana; Aminas Biogênicas: desempenham outras funções fora do sistema nervoso, frequentemente como hormônios; entre as aminas que atuam como neurotransmissores estão a dopamina, norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina), serotonina (5-hidroxitripamina) e histamina;  Dopamina, norepinefrina e epinefrina são catecolaminas apresentam via biossintética comum, que se inicia com o aminoácido tirosina;  Serotonina é sintetizada a partir do aminoácido essencial triptofano;  Histamina é sintetizada a partir de histidina;  A remoção de aminas biogênicas liberadas nas sinapses geralmente é feita pela recaptura pelas células da glia e neurônios por meio de transportadores que pertencem à família de transportadores dependentes do Na+ e Cl-.

O ATP tem o potencial de agir como transmissor nas sinapses do SNP e do SNC; possui seus próprios receptores que são ligados a canais iônicos, mas também pode alterar a ação de outros NT com os quais é liberado; uma vez liberado o ATP, é clivado pelas ATPases à adenosina, que é recaptada novamente pelo terminal pré-sináptico;

RECEPTORES DOS NEUROTRANSMISSORES  O grande número de neurotransmissores usados no sistema nervoso fornece a ele um sistema de comunicação específico e flexível;  Os receptores para determinado neurotransmissor eram, tradicionalmente, distinguidos pelas diferenças farmacológicas de sua sensibilidade a fármacos específicos; Por exemplo, os receptores da acetilcolina foram divididos em muscarínicos e nicotínicos, dependendo da sua capacidade de se ligar a nicotina ou muscarina; de modo semelhante, os receptores de glutamato foram divididos em três grupos principais de acordo com sua sensibilidade aos agonistas NMDA, ácido caínico ou AMPA;  Os receptores de neurotransmissores são membros de dois grandes grupos de proteínas: canais iônicos controlados por ligantes (receptores ionotrópicos) e receptores acoplados às proteínas G (receptores metabotrópicos);  Quase todos os neutransmissores têm, pelo menos, um receptor metabotrópico; ao mesmo tempo, muitos dos neurotransmissores clássicos também têm, pelo menos, um receptor ionotrópico;  Os receptores ionotrópicos são complexos proteicos com um local de ligação extracelular para o transmissor e formam canal iônico (poro) através da membrana celular;  É composto por diversas subunidades proteicas, geralmente de três a cinco, e cada uma tem uma série de domínios que atravessam a membrana, dos quais alguns contribuem para a parede do canal iônico;  A ligação ao neurotransmissor altera a probabilidade de o canal iônico estar aberto, resultando em eventos pós-sinápticos de início e decaimento rápidos.  Os receptores metabotrópicos não são canais iônicos, mas são monômeros de proteínas com um sitio de ligação extracelular para determinado neurotransmissor e sítio intracelular para ligar uma proteína G;  A ligação com o receptor leva à ativação da proteína G, que é a primeira etapa na cascata de transdução do sinal que altera a função de canal iônico na membrana pré-sináptica;  Em contraste com os receptores ionotrópicos, os receptores metabotrópicos fazem a mediação de eventos pré-sinápticos de início lento e que podem persistir por centenas de milissegundos a minutos;  Devido às várias cascatas bioquímicas que desencadeiam, eles têm grande potencial para causar alterações no neurônio apenas pela geração de potencial pós-sináptico.

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 Receptores de acetilcolina:  Os receptores nicotínicos de acetilcolina são mediadores da transmissão sináptica na junção neuromuscular, entretanto, têm caráter catiônico relativamente não-seletivo e, assim, a ligação da acetilcolina produz potencial excitatório; na junção neuromuscular, o canal é formado pelas subunidades 2 alfa, beta, delta e épsilon;  Existem cinco subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina (M1 a M5) e todos são receptores metabotrópicos; entretanto, estão ligados a proteínas G diferente e, assim, podem apresentar efeitos distintos nas células;  Com o aumento da concentração de acetilcolina na fenda sináptica, duas moléculas desse ligante se acoplam, cada uma a um sítio receptor específico, localizado nas subunidades alfa; esse acoplamento muda a conformação do canal e aumenta a probabilidade de o mesmo se abrir.  Receptores de aminoácidos inibidores: GABA e glicina:  Os receptores de glicina são pentâmeros de subunidades alfa e beta; na subunidade alfa está o local de ligação da glicina;  O GABA tem dois receptores ionotrópicos distintos, GABAa e GABAc, codificados por diferentes conjuntos de genes:  Os receptores GABAa são heterômeros formados por diferentes subunidades, que conferem propriedades distintas ao receptor; os receptores GABAa são alvo de benzodiazepínicos (agentes antiansiedade e relaxantes) e de barbitúricos (sedativos e anticonvulsivantes);  Os receptores GABAc são estruturalmente semelhantes aos receptores GABAa, mas apresentam perfil farmacológico distinto e são codificados por conjunto separado de genes;  O receptor GABAb é metabotrópico: a ligação do GABA a esse receptor ativa proteína G ligante de GTP que leva à ativação de canais de potássio e, consequentemente, à hiperpolarização da célula pós-sináptica, assim como à inibição dos canais de cálcio no lado pré-sináptico, resultando na redução de liberação do transmissor.  Receptores de aminoácidos excitatórios: glutamato  O glutamato tem receptores ionotrópicos e metabotrópicos;  Com base nas propriedades farmacológicas, vários subtipos distintos de receptores são reconhecidos: AMPA, cainato e NMDA;  Cada receptor de glutamato é um tetrâmero;  Os receptores ionotrópicos de glutamato são excitatórios e contêm canal catiônico seletivo; assim, todos os canais são permeáveis ao sódio e potássio, mas apenas a pequena fração permite a passagem de cálcio;  Os receptores AMPA e cainato comportam-se como receptores ionotrópicos;  Os canais NMDA são diferentes; primeiro, sua abertura requer a ligação de glutamato e glicina; em segundo lugar, eles apresentam sensibilidade à voltagem, resultante do bloqueio do canal pelo magnésio.  Receptores de ATP (purinérgicos):  Existem duas famílias de receptores de ATP: uma ionotrópica e uma metabotrópica;  Além dos receptores que respondem ao ATP, existem receptores de adenosina que respondem à adenosina liberada após a degradação enzimática do ATP, sendo receptores présinápticos que inibem o influxo de íons cálcio e, consequentemente, a transmissão sináptica.

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 Receptores de aminas biogênicas: serotonina, dopamina, noradrenalina (norepinefrina), adrenalina (epinefrina) e histamina:  Com exceção de uma classe de receptores de serotonina, os receptores para as diversas aminas biogênicas são todos do tipo metabotrópicos, portanto tendem a agir em escalas de tempo relativamente lonas ao gerar potenciais sinápticos lentos e desencadearem cascatas de segundos mensageiros.

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Referências: →BERNE, R. M. & LEVY, M. N. Fisiologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. → GUYTON, A.C. & HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 12 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. → AIRES, M. M. Fisiologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. → SILVERTHORN, D. U. Fisiologia Humana - Uma Abordagem Integrada. 5 ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.