Das Kreuz mit der Kreuzallergie: Betalaktamantibiotika-Allergie

Übersichtsarbeit Das Kreuz mit der Kreuzallergie: Betalaktamantibiotika-Allergie

Lukas Jörg, Arthur Helbling

Allergologisch-Immunologische Poliklinik, Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie, Inselspital, Universitätsspital Bern

Zusammenfassung: Betalactamantibiotikaallergien sind die am häufigsten erwähnten Medikamentenallergien. In der Hausarztpraxis oder im Falle einer Hospitalisation äussern Patienten oft, an einer Penicillinallergie zu leiden, weswegen in diesen Fällen meist keine Betalactamantibiotika verwendet werden. Häufig handelt es sich bei einer vermeintlichen Allergie jedoch um Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Nausea oder Bauchschmerzen. Der grösste Teil dieser Patienten verträgt Betalactamantibiotika ohne Probleme, weswegen eine allergologische Abklärung wichtig ist. Hierfür ist eine gute Anamnese und Dokumentation zentral, da Hautteste und in vitro Verfahren eine eingeschränkte Sensitivität haben. Ergänzend kann mittels Provokationstest eine fragliche Allergie oder alternative, potentiell kreuzreaktive Betalactamantibiotika in Hinblick auf ihre Verträglichkeit geprüft werden. Die Kreuzreaktivität mit Cephalosporinen, insbesondere der 3. Generation und höher, wird meist überschätzt. Kreuzreaktionen zu Carbapenemen sind selten.

Abstract: Hypersensitivity reactions to betalactam antibiotics are the most commonly mentioned drug allergies. Up to 10 percent of patients report to suffer from a penicillin allergy. However, classical side effects of antibiotics are often misdiagnosed as an allergy. Many of these patients with suspected betalactam allergy tolerate betalactam antibiotics well. Therefore, a thorough allergy workup is essential to confirm a suspected allergy or to enable again a treatment with betalactam antibiotics. Most important is a good documentation as skin- and in-vitro tests have a reduced sensitivity. Gold standard is the provocation test to help exclude a supposed allergy or to test alternative, potential cross reactive betalactam antibiotics. Crossreactions between penicillins and cephalosporins, especially cephalosporins of the third and fourth generation are unusual. Cross reactions to carbapenem antibiotics are rare.

Von allen Medikamenten werden Betalactam Antibiotika bei der ärztlichen Untersuchung am häufigsten als Auslöser für eine Allergie erwähnt. Jeder 10. Patient berichtet, eine Allergie auf Penicilline zu haben [1]. Dies hat zur Folge, dass bei diesen Patienten oft gar keine Betalactam Antibiotika verwendet werden, da allfällige Kreuzreaktionen befürchtet werden.

Allerdings vertragen 85 – 90 % dieser vermeintlich penicillinallergischen Patienten Penicilline und Betalactam Antibiotika gut [2]. Gründe hierfür sind, dass pharmakologische Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Nausea oder lokaler Soorbefall usw. fälschlicherweise als Allergie interpretiert werden. Gelegentlich kann es während der Behandlung mit Antibiotika zu einer Verstärkung einer allfälligen Hauterkrankung, z. B. einer Urtikaria, kommen, was als Allergie verwechselt werden kann. Unabhängig davon kann ein Infekt selber zu kutanen oder respiratorischen Symptomen führen.

Am wichtigsten bei einer vermuteten Medikamentenallergie ist eine gute Anamnese und eine detaillierte Dokumentation. Beides kann aufwändige Zusatzuntersuchungen verhindern.

Klinische Aspekte

Im klinischen Alltag werden Hypersensitivitätsreaktionen auf Betalactam Antibiotika (wie auch im Falle von anderen Medikamenten) in Soforttyp- und Spättypreaktionen eingeteilt. Ausschlaggebend ist die Latenzzeit zwischen Medikamenteneinnahme und Reaktion. Alles was länger als eine Stunde nach Medikamenteneinnahme auftritt wird in der Regel als Spättypreaktion klassifiziert [3]. Berücksichtigt man den Pathomechanismus handelt es sich bei Soforttypreaktionen meist um ein IgE-vermitteltes Geschehen, bei welchem es zu einer Mastzelldegranulation und konsekutiven Symptomen kommt, bei Spättypreaktionen sind überwiegend T-Zellen verantwortlich.

Soforttypreaktionen bei Betalactam Antibiotika entwickeln sich rasch, bei parenteraler Gabe sogar innerhalb von Sekunden bis Minuten. Oft tritt ein Juckreiz, initial palmoplantar und an behaarten Körperstellen auf. Flush, Urtikaria, Angioödeme und Dyspnoe sind häufig, seltener auch gastrointestinale Symptome. Schwere Allgemeinreaktionen umfassen akute Hypotonie, kardiale Arrhythmien bis hin zur Asystolie, Bewusstseinseintrübung und

Schockzustand. Diese treten grösstenteils nach parenteraler Gabe auf (Tab. 1).

Spättypreaktionen äussern sich mehrheitlich auf der Haut (klassische Arzneimittelexantheme). Klinisch zeigen sich Maculae, Papeln, Pusteln und sehr selten auch Blasen. Bei Betalactam Antibiotika tritt am häufigsten ein makulopapulöses Exanthem auf, welches eine Latenzeit von 5 bis 12 Tagen aufweist (Abb. 1). Nicht selten ist zu diesem Zeitpunkt die antibiotische Behandlung bereits abge schlossen [4]. Wichtig ist der Umstand, dass die Latenzzeiten sehr unterschiedlich sein können: Eine akute generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP) kann bereits nach 1 – 2 Tagen auftreten [5], schwere T-Zell ver mittelte Allergien (wie das Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) [6]) erst nach Wochen oder selten sogar Monaten. Die letztgenannten schweren Spättypreaktionen können neben kutanen Symptomen auch eine systemische Beteiligung auslösen. Klinische Gefahrenzeichen einer Spättypreaktion und Anzeichen für eine Organbeteiligung mit zum Teil be drohlichem Verlauf sind Fieber, allgemeine Malaise, grossflächiger Befall der Haut, Schleimhautbeteiligung, Gesichts- und Körperschwellung, Lymphadenopathie so wie Persistenz der Klinik trotz Absetzen des auslösenden Medikaments (Tab. 2) [7]. Leber und Niere sind die am häufigsten betroffenen Organe, labormässig zeigen sich in diesen Fällen oft eine Eosinophilie, erhöhte Transami nasen, seltener Zytopenien oder eine eingeschränkte Nierenfunktion.

Praktisches Vorgehen Wer soll abgeklärt werden

Diarrhoe, Übelkeit, Schlafstörungen, Dysäshesien, Candidosen usw. in Zusammenhang mit einer antibiotischen Behandlung sind pharmakologisch induzierte Nebenwir

Tabelle 1. Gefahrenzeichen bei Soforttypreaktionen sowie Risikofaktoren

Geschwindigkeit des Auftretens

Angioödeme, insbesondere der Zunge, Heiserkeit, Schluckstörung

Grosse Ausdehnung der Urtikaria

Bronchospasmus

Gastrointestinale Symptome

Hypotonie /Bewusstlosigkeit

Risikofaktoren für schwere Reaktion: Alter über 50, Koronare Kardiopathie, Betablocker Behandlung, Mastozytose, Behandlung mit Antihypertensiva

kungen, welche häufig als Allergie betitelt werden. Diese benötigen aber keine allergologische Testung. Soforttypreaktionen, schwere Spättypreaktionen sowie unklare Situationen oder Reaktionen, bei welchen mehrere Medikamente involviert waren, sollten immer abgeklärt werden, vorzugsweise innerhalb eines halben Jahres. Auch bei Personen mit einer Grunderkrankung, welche zu häufigem Antibiotikagebrauch Anlass gibt, z. B. eine Immundefizienz, Klappenvitien, zystische Fibrose, Pneumopathie, ist eine ra sche allergologische Abklärung sinnvoll. Bei gesunden Patienten mit einem milden Arzneimittelexanthem kann hingegen zugewartet werden, da meist alternative Antibiotika

verfügbar sind.

Anamnese

Grundlegend bei einer Hypersensitivitätsreaktion ist eine detaillierte Dokumentation. Wenn das Ereignis bereits länger zurückliegt, können sich Patienten oft nicht mehr genau daran erinnern. Ein Akteneintrag «Penicillinallergie» hilft meist nicht weiter, sondern kann in Akutsituationen weitere Unklarheiten heraufrufen, z. B. ob andere Betalactamantibiotika zu meiden sind oder nicht. Ein Hauptaugenmerk soll auf die klinische Einteilung in «Sofort- und Spättypreaktion» gelegt werden, weil damit die potentielle Gefährlichkeit einer Reaktion bei der Testung oder Reexposition abgeschätzt werden kann.

Hilfreiche Informationen sind bestehende Grunderkrankungen oder auch die Indikation der antibiotischen Behandlung. Nicht selten können Infekte selber ein Exanthem verursachen, oft auch erst unter einer antibiotischen Behandlung. Dies spielt bei Kindern eine wesentliche Rolle [8]. Andrerseits bestehen auch Risikofaktoren eine Allergie auf Betalactam Antibiotika zu entwickeln, namentlich sind dies ein akuter EBV Infekt, eine HIV Infektion, weibliches Geschlecht, genetische Polymorphismen sowie eine Vorgeschichte mit bereits bestehenden Allergien auf Medikamente [9].

Testung

Zur allerglogischen Untersuchung stehen Hauttests, in vitro Verfahren und Provokationstestungen zur Auswahl. Die Hauttests umfassen, den Pricktest, den Intradermaltest sowie Epikutantests. Welche Hautteste angewendet werden ergibt sich anhand der Klinik, weswegen der Anamnese eine zentrale Rolle zukommt: Bei Soforttypreaktionen wird der Prick- und Intradermaltest (Abb. 2) angewendet mit Ablesung nach 20 Minuten. Bei Spättypreaktionen kommt ebenfalls der Intradermaltest zum Einsatz, jedoch mit Ablesung nach 24 Stunden. Zusätzlich steht der Epikutantest (Abb. 3) zur Verfügung (mit Ablesung nach 48 und 72 Stunden). Vorsicht geboten ist bei schweren Hypersensitivitätsreaktionen, egal ob Sofortoder Spättyp. Hier kann der Intradermaltest im Falle einer Soforttypreaktion systemische Symptome bzw. eine Anaphylaxie zur Folge haben, weswegen vorgängig immer ein

Tabelle 2. Gefahrenzeichen bei Spättypreaktionen

Grosse Ausdehnung des Exanthems /Erythrodermie

Bildung von Bullae, Pusteln

Schmerzhafte Haut

Beteiligung von Schleimhäuten

Gesichtsödem

Fieber

Lymphknotenschwellung/Beteiligung von inneren Organen (z.B. Leber usw.) Pricktest vorgenommen werden soll [10]. Intradermaltests bei schweren Spättypreaktionen sollten grundsätz lich unterlassen werden, da sogenannte Flare-up Reaktionen, d. h. Schübe der ursprünglichen Hypersensitivitätsreaktion ausgelöst werden können. Daher wird in dieser Situation primär auf den Epikutantest zurückgegriffen.

Die Hauttestung wird bei Betalactam Antibiotika meist mit den parenteral verfügbaren Produkten in standardisierten Verdünnungen vorgenommen [11]. Zur Anwendung kommt das auslösende Betalactam Antibiotikum, ergänzt mit möglichen kreuzreaktiven Substanzen (meist Penicilline, Cephalosporine). Zusätzlich stehen noch die Penicillinallergene Penicilloyl Polylysine PPL und Minor Determinant Mixture MDM (Diater Laboratories, Madrid) als Testlösung zur Verfügung, diese werden jedoch ausschliesslich zur Untersuchung einer Soforttypreaktion eingesetzt.

Der Nachteil der Hauttestung liegt in der eingeschränkten Sensitivität bei hoher Spezifität, weswegen eine Interpretation immer unter Berücksichtigung von Anamnese und Klinik erfolgen muss. Die Sensitivität bei den Soforttypreak tionen liegt im Falle der Betalactamantibiotika immerhin bei ca. 70 %, bei den Spättypreaktionen bei 60 %, weswegen eine Allergie auch bei negativer Hauttestung nicht ausge schlossen ist. Ein weiterer wichtiger Punkt ist der Zeitpunkt der Testung: Je länger die Indexreaktion zurückliegt, desto tiefer fällt die Sensitivität aus. Daher sollte eine Abklärung optimalerweise innerhalb der ersten 6 Monate erfolgen, frü hestens nach 4 – 6 Wochen [12].

Auch in vitro Tests haben die gleichen Einschränkungen wie die Hauttests, wobei die Sensitivität niedriger liegt.

Tabelle 3. Kreuzreaktivität von Penicillinen

Penicilline zu Cephalosporinen

Penicilline zu Carbapenemen

Penicilline zu Monobactamen < 10 % (meist Seitenkette)

< 1 %

Keine Kreuzreaktivität, einzig zwischen Ceftazidim und Monobactamen möglich

Sie sind daher kein Ersatz für den Hauttest und eher als ergänzende Analysen in unklaren Situationen (z. B. nicht eindeutige Hauttestbefunde) oder schweren Reaktionen wertvoll [13]. Bei Soforttypreaktionen können für einige wenige Medikamente (z. B. Penicillin V / G und Amoxicillin) spezifische IgE Antikörper bestimmt werden, zudem ist der Basophilenaktivierungstest verfügbar. Bei Spättypreaktionen ist der Lymphozytentransformationstest (LTT) eine Option.

Vor allem bei Soforttypreaktionen auf Betalactamantibiotika ist oft eine Provokationstestung nötig. Damit werden meistens alternative, potentiell kreuzreaktive Antibiotika in Hinblick auf ihre Verträglichkeit geprüft – natürlich sofern die Hauttestung für die zu testende Substanz negativ ausfällt und keine Kontraindikationen bestehen. Hierbei wird das Alternativantibiotikum unter ärztlicher Aufsicht in steigender Medikamentendosis verabreicht, beginnend mit einer sehr geringen Menge [14]. Für zukünftige antibiotischen Behandlungen ist es relevant zu wissen, ob z. B. bei einem Patienten mit einer IgE vermittelten Allergie auf Amoxicillin noch Cephalosporine verabreicht werden dürfen. Hilfreich ist die Provokationstestung auch bei fraglichen Allergien mit vager Anamnese. Bei schweren, lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen oder falls eine Sensibilisierung auf das entsprechende Antibiotikum besteht, ist eine Provokation kontraindiziert. Auch Spättypreaktionen eignen sich in der Regel nicht für Provokationstestungen.

Die Krux mit den Kreuzreaktionen

Betalactamantibiotika werden von allen Antibiotika weltweit am meisten eingesetzt und verursachen dementsprechend auch am meisten Medikamentenallergien. Im Falle einer Allergie oder nur schon eines Verdachts einer Allergie auf Penicilline oder Cephalosporine werden oft sämtliche Betalactame gemieden. Dies hat zur Folge, dass höhere Kosten entstehen, allfällige Erreger nicht optimal abgedeckt werden und potentiell Resistenzen gefördert werden. Kreuzreaktionen von Betalactamantibiotika kommen daher eine zentrale Bedeutung zu.

Obwohl Sofort- und Spättypreaktionen nicht das gleiche Kreuzreaktionsmuster aufweisen basieren der überausgrösste Anteil von Daten bei Betalactam-Antibiotika auf Soforttypreaktionen, bzw. IgE vermittelten Allergien [15].

Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame verfügen alle über einen Betalactamring mit einer weiteren daran anschliessenden Ringstruktur, welche jedoch nur zu einem kleineren Teil für allfällige Kreuzreaktionen verantwortlich sind. Die wichtigste Rolle, vor allem bei Penicillinen und Cephalosporinen, spielen die Seitenketten, welche je nach Substanz ähn lich oder sogar identisch sind [16]. Dementsprechend wird die Rate an Kreuzreaktionen zwischen Penicillinen und Cephalosporinen in der Literatur sehr unterschied lich angegeben (zwischen 0 % bis 8 %) (Tab. 3) [17]. Cephalosporine ab der 3. Generation und auch Cefuroxim weisen jedoch andere Seitenketten als die Aminopenicil line auf und sind bei den meisten Personen mit Penicilinallergie daher verträglich [18]. Umgekehrt vertragen cephalosporinallergische Patienten ohne Hypersensitivi tätsreaktionen auf Penicilline in der Vorgeschichte Aminopenicilline meist gut. Auch hier gilt es, die Ähnlichkeiten der jeweiligen Seitenkette zu beachten: Betrifft die Indexreaktion Cephalosporine der 1. und 2. Generation ist das Risiko einer Kreuzreaktion auf Aminopenicilline erhöht [19]. Daher ist es wichtig, die Verträglichkeit ei nes Aminopenicilins im Falle einer Sofortypreaktion auf ein Cephalosporin (oder im umgekehrten Fall zur Klä rung der Verträglichkeit eines Cephalosporins bei IgE vermittelter Allergie auf ein Penicillin) mittels Provoka tionstestung zu verifizieren. Bei milden Spättypreaktionen auf Peniciline hingegen kann bei negativem Hautest direkt mit einem Cephalosporin behandelt werden.

Da auch Carbapeneme über einen Betalactam Ring verfügen sind Kreuzreaktionen möglich, jedoch selten. Bei Patienten mit einer Penicillinallergie sind weniger als 1 % davon betroffen [20]. Nichtsdestotrotz soll die erste Gabe, gleich wie bei einer Provokationstestung, fraktioniert in steigender Dosis (oft auch «Graded Challenge» genannt) verabreicht werden [14]. Für das Antibiotikum Aztreonam, das einzige für die Klinik relevante Monobactam, konnte keine Kreuzreaktivität zu den Penicilinen nachgewiesen werden. Allerdings hat die Seitenkettenstruktur von Aztreonam eine Ähnlichkeit mit derjenigen von Ceftazidim, so dass zwischen diesen beiden Substanzen Kreuzreaktionen möglich sind [21].

Literatur

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Dr. med. Lukas Jörg

Spitalfacharzt Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie Inselspital, Universitätsspital Bern Haus 5 Freiburgstrasse 16p 3010 Bern lukas.joerg@insel.ch

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