Allergien gegen Nicht-Betalaktam-Antibiotika: eine Herausforderung in der Praxis

Übersichtsarbeit Allergien gegen Nicht-BetalaktamAntibiotika: eine Herausforderung in der Praxis

Kathrin Scherer Hofmeier

Abteilung Allergologie, Klinik für Dermatologie, Universitätsspital Basel

Zusammenfassung: Die heterogene Gruppe der Nicht-Betalaktam-Antibiotika kann teilweise sehr schwere immunologisch vermittelte Hypersensitivitätsreaktionen auslösen. Die Risiken dafür sind unter den verschiedenen Vertretern sehr unterschiedlich verteilt und es ist teilweise eine genetische Prädisposition zur Entwicklung von Stevens-Johnson-Syndrom /Toxisch epidermale Nekrolyse bzw. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS-Syndrom) festzustellen. Einzelne Patientengruppen sind besonders häufig betroffen, u.a. Patienten mit HIV oder cystischer Fibrose. In dieser Übersicht werden die einzelnen Medikamentengruppen und entsprechende Risikosituationen, sowie die zur Verfügung stehenden diagnostischen Mittel besprochen.

Allergies to non-betalactam antibiotics: a challenge in practice

Abstract: The heterogeneous group of non-betalactam antibiotics can in part trigger very severe immunologically mediated hypersensitivity reactions. The risks are very differently distributed among the different representatives and a genetic predisposition to the development of Stevens-Johnson syndrome /toxic epidermal necrolysis or Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome) can be observed. Individual patient groups are particularly frequently affected, including patients with HIV or cystic fibrosis. In this overview, the individual drug groups and corresponding risk situations as well as the available diagnostic means are discussed.

Die überwiegende Mehrheit der immunologisch vermittelten Arzneimittelunverträglichkeiten folgen einem Typ IMechanismus (IgE-vermittelt nach Coombs und Gell) oder einem Typ IV-Mechanismus (zellulär-vermittelt nach Coombs und Gell). Typ I-Reaktionen zeichnen sich typi scherweise durch Symptome wie Juckreiz, Urtikaria, Angioödeme, Atembeschwerden, Rhinitis, Konjunktivitis, Asthma bronchiale, gastrointestinale Symptome und Kreislaufschock aus, treten beim sensibilisierten Patienten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Medikamenten verabreichung auf von wenigen Minuten bis Stunden und werden daher auch Reaktionen vom Soforttyp genannt. Zel lulär vermittelte Reaktionen (Typ IV) manifestieren als verschiedene Formen nicht-flüchtiger Exantheme, teils begleitet von Blutzelldyskrasien und Organaffektionen (v. a. Hepatitis, Nephritis), treten mit einer Latenz von mindes tens einigen Stunden bis zu ca. 2 Tagen in Erscheinung und werden daher verzögerte Reaktionen genannt.

Die sehr heterogene Gruppe der Nicht-BetalaktamAntibiotika wird insgesamt und im Einzelnen deutlich seltener als Auslöser von immunologisch vermittelten Hypersensitivitätsreaktionen genannt als die grosse Gruppe der Betalaktame. Die auslösenden Mechanismen, ebenso wie die allergenen Determinanten und potentielle Kreuzreaktivitäten sind im Allgemeinen weniger gut untersucht und verstanden [1].

Die mit Abstand wichtigsten diagnostischen Werkzeuge sind die Anamnese, die präzise Dokumentation der zeitlichen Abläufe von Exposition (Erstexposition oder

Im Artikel verwendete Abkürzungen

AGEP akute generalisierte exanthematische Pustulose AIDS aquired immunodeficiency syndrome EMB Ethambutol DILI Drug induced liver injury DRESS Drug rash with eosinophila and systemic symptoms FDE fixed drug eruption HIV Human immunodeficiency virus INH Isoniazid LTT Lymphozytentransformationstest MRGPRX2 Mas-related G-protein coupled receptor member X2 MRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus OR odds ratio PZA Pyrazinamid RFP Rifampicin RMS Red man syndrome SCAR severe cutaneous adverse reaction SJS Stevens-Johnson Syndrom SMX Sulfamethoxazol TEN Toxisch epidermale Necrolyse TMP Trimethoprim

wiederholte Exposition), ersten und folgenden Symptomen, hämatologischen und Organmanifestationen, exakte Beschreibung und Dokumentation (ggf. per Foto) kutaner Effloreszenzen und deren Verteilung und des weiteren zeitlichen Verlaufs. Als weitere diagnostische Mittel stehen neben Hauttesten, die nicht bei allen Gruppen der Nicht-Betalaktam-Antibiotika gut etabliert sind, in manchen Situationen noch zelluläre Aktivierungs teste zur Verfügung. Spezifische IgE-Antikörper gegen diese Antibiotika können im Unterschied zu den Betalaktamen nicht routinemässig gemessen werden. In An betracht der in den meisten Fällen geringen Sensitivität der Hautteste und zellulären Aktivierungsteste bei aller dings guter Spezifität kommt der Provokationstestung mit dem verdächtigten Agens oder einer potentiellen Alterna tive eine hohe Bedeutung zu bei der Diagnosestellung und der Empfehlung für mögliche zukünftige Therapien.

Im Folgenden werden die klinische Präsentation und die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten der verschiedenen Medikamentengruppen besprochen sowohl in Hinblick auf allergische Soforttypreaktionen, als auch bei Reaktionen vom verzögerten Typ.

Aminoglykoside

Aminoglykosie stehen zur intravenösen sowie zur topischen Applikation zur Verfügung. Paromomycin wird zwar oral eingenommen, wirkt allerdings nur lokal am Darm. In der Schweiz ist Amikacin, Gentamicin und Tobramycin zur systemischen Gabe zugelassen, Framycetin, Gentamicin, Neomycin, Tobramycin und Streptomycin in topischen Präparaten. Bei systemischer Gabe besteht grundsätzlich eine Ototoxizität sowie eine Nephrotoxizität. Systemische Hypersensitivitätsreaktionen sowohl vom Soforttyp, als auch vom verzögerten Typ sind vergleichsweise selten, spielen allerdings bei repetitiver Anwendung bei gewissen Patientengruppen, z. B. bei Patienten mit cystischer Fibrose eine gewisse Rolle, sowohl bei Kindern, als auch bei Erwachsenen [2].

Aminoglykoside sind bei topischer Anwendung bekannte Auslöser von Kontaktallergien und sollten daher nicht langfristig topisch verwendet werden. 5 % der Patienten, die wegen chronischen Beinulzera bzw. Stauungsdermatitis eine Patchtestung erhielten zeigen eine Sensibilisierung auf Neomycin. [3]. Neomycin und Framycetin gehören damit zu den wichtigsten Kontaktallergen in dieser Patientengruppe, mit einer deutlichen Kreuzreaktivität zur Paromomycin. Die Prävalenz dieser Sensibilisierung ist aber über die Jahre deutlich rückläufig (3.2 % im Jahr 1994, 0.7 % im Jahre 2014), wahrscheinlich, weil die rezeptfreie Verfügbarkeit reduziert worden ist [4]. Die im Patchtest nach wie vor zu findende relativ hohe Sensibilisierungsrate auf Neomycin ist daher wahrscheinlich v. a. von historischer Relevanz. Die in vielen Impfstoffen vorhandenen Spuren von Neomycin gelten als in der Regel zu gering um im Kontext von Impfungen Arzneimittelreaktionen vom Spättyp auslösen zu können. Vorsicht ist allerdings geboten im seltenen Fall einer Vorgeschichte von Anaphylaxie auf Neomycin [5;6].

Eine besondere Rolle als Kontaktallergen spielt das in Knochenzement zur antibiotischen Prophylaxe enthaltene Gentamycin. In einer Studie an 249 Patienten mit Knieprothesen mit Komplikationen wurden bei 25 Patienten eine Gentamycin-Sensibilisierung als wahrscheinlicher Auslöser der Probleme (Schmerz, Erguss, Bewegungseinschränkung, Ekzem und aseptische Prothesenlockerung) identifiziert [7]. Wichtig zu beachten ist bei der Durchführung der Epikutanteste, dass zusätzliche späte Ablesungen nötig sind, da knapp ein Drittel der Testreaktionen auf Aminoglykoside erst an Tag 6 nach Beginn des Testes gesehen werden konnten. Da dieses im Laufe der Zeit langsam aus dem ausgehärteten Zement freigesetzt wird ist zu erwarten, dass die entzündliche Reaktion im Verlauf abnimmt und eine Entfernung des Zements im Zuge eines Prothesenwechsels nicht in jedem Fall nötig ist.

Im Falle systemischer Reaktionen auf Aminoglykoside kann, falls ein Verzicht auf diese Medikamentengruppe nicht möglich ist, eine Toleranzinduktion erwogen werden. Vor allem bei Patienten mit cystischer Fibrose sind verschiedene erfolgreiche Protokolle sowohl für Soforttypreaktionen, als auch für Reaktionen vom verzögerten Typ publiziert worden. Dabei wird beginnend mit einer sehr niedrigen Dosis des allergenen Medikaments von z. B. 1 / 100 oder 1 / 1000 einer Einzeldosis unter Überwachung in mehreren inkrementen Schritten die Dosierung langsam gesteigert bis zum Erreichen einer Einzeldosis, die dann repetitiv weitergegeben werden kann. Zu beachten ist, dass die Toleranz wieder verschwindet bei Absetzen der Behandlung und daher bei jeder neuen Behandlung auch erneut eine Toleranzinduktion vorgenommen werden muss. Es handelt sich also um eine temporäre pharmakologische Toleranz und in den meisten Fällen nicht um eine immunologische Toleranz [8, 9].

Antituberkulotika

Zu den Erstlinientherapeutika bei Tuberkulose gehören Isoniazid (INH), Ethambutol (EMB), Rifampicin (RFP) und Pyrazinamid (PZA) [10]. Die kombinierte Therapie dauert in der Regel mehrere Monate, das Ansprechen auf diese komplexe Behandlung wird allerdings nicht selten durch unerwünschte Nebenwirkungen und dadurch bedingte Therapiewechsel beeinträchtigt. Unkomplizierte Exantheme (ca. 72 %), Urtikaria (ca. 3.4 – 8.5 %), medikamenten-induziertes Fieber (Drug fever) und Hepatitis scheinen die häufigsten klinischen Manifestationsformen einer Hypersensitivität zu sein [11, 12]. Auch lichenoide Arzneireaktionen, FDE, AGEP und Vaskulitis sind vereinzelt beschrieben. Die Prävalenz von SCAR durch Antituberkulotika liegt bei 4 bis 8 % bei HIV-negativen Patienten [11, 13], die eines DRESS-Syndroms bei 1.2 % in einer koreanischen Patientengrupppe [14]. Bei HIV / Tuberkulose

ko-infizierten Patienten liegt die Rate derer, die unter einer First-line Therapie ein SCAR entwickeln sogar bei ca. 9 bis 15 % [11, 13, 14]. Die verursachenden Medikamente im Einzelnen sind allerdings je nach betrachtetem Kollektiv resp. je nach Studie unterschiedlich und schwanken teils stark, z. B. zwischen 0.3 und 53.3 % für EMB, für RFP zwischen 3 % und 26 %, für PZA zwischen 6 % und 20 % und für INH zwischen 4 % und 6 % zwischen einer kanadischen Studie [11] und einer koreanischen Studie [14]. Ursächlich könnte u. a. der unterschiedliche genetische Hintergrund der verschiedenen Kollektive sein aber auch ein unterschiedlicher HIV-Status und vor allem unterschiedliche klinische Manifestationen, die nicht in jedem Fall eindeutig beschrieben sind.

Weibliches Geschlecht, höheres Lebensalter, positiver HIV-Status, begleitende prophylaktische Behandlung mit Cotrimoxazol bei tiefer CD4-Zellzahl und asiatische Herkunft sind mit einem höheren Risiko für Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ auf eines oder mehrere dieser Medikamente assoziiert [11, 15].

Jenseits der Tuberkulosetherapie wird Rifampicin auch für Knocheninfektionen und andere Infektionen mit seltenen Keimen eingesetzt und kann auch in diesem Zusammenhang allergische Reaktionen auslösen [16].

Soforttypreaktionen treten in ca. 3.4 % der Behandlungen unabhängig von der behandelten Erkrankung und dem Therapieregime auf. Einziger statistisch relevanter Risikofaktor ist in einer türkischen Studie das weibliche Geschlecht mit einer OR von 4.08 [12, 17.]

Da im Kontext komplexer Infektionen und Tuberkulose in der Regel mehrere der genannten Medikamente kombiniert werden, ggf. ergänzt durch weitere Antibiotika, ist die genaue Identifikation des Auslösers auf Grund der anamnestischen Angaben häufig schwierig. Für die Diagnostik kutaner Manifestationen von Hypersensitivitätsreaktionen sind Patchteste gut geeignet, wobei idealerweise standardisierten Testpräparationen der Vorzug gegeben werden sollte vor der Testung der vom Patienten eingenommenen (Kombinations-)produkte. Lediglich RFP liegt auch als sterile Lösung vor und kann daher im Intradermaltest mit Spätablesung untersucht werden. Eine wichtige Ergänzung bzw. Alternative, insbesondere falls Epikutanteste nicht möglich sind, sowie bei Patienten, bei denen die Haut nicht oder nur untergeordnet betroffen ist (u. a. Hepatitis, Cytopenien etc.) ist der Lymphozytentransformationstest LTT [18]. Im Vergleich zwischen Provokationstest mit den vier Antituberkulotika als Goldstandard und dem LTT bei Patienten mit makulo-papulösen Exanthemen, Hepatitis oder medikamenten-induziertem Fieber konnte für INH eine vergleichsweise gute Sensitivität zwischen 44 % und 64 % gezeigt werden, für RFP zwischen 32 % und 43 %, für EMB zwischen 33 % und 57 % und für PZA zwischen 23 % und 26 % bei jeweils einer Spezifität von deutlich über 90 %.

Für die Soforttypreaktionen ist der Intradermaltest mit Rifampicin gut etabliert [19] EMB, INH und PZA liegen nicht als sterile Lösung vor und können daher im Hauttest nicht adäquat untersucht werden.

Nicht selten findet sich in der allergologischen Abklärung durch Hautteste und Provokationsteste eine Sensibilisierung auf mehrere Antituberkulotika. Auch ist es in Anbetracht der Resistenzlage häufig wünschenswert oder notwendig, die begonnene Therapie trotz Hypersensitivitätsreaktion fortzusetzen. Sowohl für Soforttypreaktionen, als auch für Reaktionen vom verzögerten Typ kann in dieser Situation eine Toleranzinduktion versucht werden. Im Falle von Reaktionen auf mehrere Medikamente sollte diese nacheinander wieder begonnen werden. Verschiedene erfolgreiche Protokolle für die Toleranzinduktion sind publiziert worden [20, 21].

Fluorchinolone

Fluorochinolone gehören nach den Betalaktam-Antibiotika zu den am häufigsten verordneten Antibiotika, insbesondere bei Patienten, die in der Vorgeschichte eine «Penizillinallergie» angeben. Die folgenden Wirkstoffe sind in der Schweiz derzeit im Handel: Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin.

Wall et al. haben in einem Kollektiv unselektionierter stationärer Patienten in USA eine Prävalenz einer Fluo rochinolonhypersensitivität von 2 % gefunden [22], worunter sowohl Soforttypreaktionen als auch Reaktionen vom verzögerten Typ fallen. Einer spanischen Studie zu folge bestehen allerdings grosse Diskrepanzen zwischen der Häufigkeit der Verdachtsdiagnose und der durch Provokationsteste bestätigten Chinolon-Allergie (ca. 32 % der Verdachtsfälle). Eine deutliche Zunahme der bestätigten Allergie wird in den letzten 15 Jahren beob achtet, was vor allem der zunehmenden Verordnung moderner Chinolone wie Levofloxacin und besonders Moxifloxacin zugeschrieben wird [23]. Ein ähnlich gerin ger Prozentsatz der durch Provokationsteste bestätigten Chinolon-Allergien wurde auch von Seitz et al. publiziert [24]. Bei der weit überwiegenden Mehrheit in diesem spanischen Kollektiv handelt es sich um Soforttypreakti onen, nur bei knapp 5 % um Reaktionen vom verzögerten Typ. Im Falle von Soforttypreaktionen ist von einer deutlichen Kreuzreaktivität auszugehen, v. a. unter den älteren Chinolonen, denn die strukturellen Unterschie de bestehen vor allem in unterschiedlichen Substituenten an Position N1, C7 und C8 bei identischer Kernstruktur des Moleküls [23, 25, 26]. Moxifloxacin scheint besonders häufig Soforttypreaktion auszulösen und ten denziell auch für schwerere Reaktionen verantwortlich zu sein als Ciprofloxacin [27]. Die relativen Häufigkeiten der Auslösung von Soforttypreaktionen waren in zwei verschiedenen Studien [27, 28] für Moxifloxacin 63.2 % und 54 %, Levofloxacin 7.9 % und 15 %, Ciprofloxacin 28.9 % und 13 % sowie Ofloxacin 10 %.

Fluorochinolone können Soforttypreaktionen sowohl über eine IgE-vermittelte Mastzelldegranualation auslösen via cross-linking des FceRI-Rezeptors auf der Mastzelloberfläche [27] als auch mittels einer direkten,

nicht IgE-vermittelten Stimulation des MRGPRX2- Rezeptors auf Mastzellen [29, 30, 31]. Letzteres, sowie die Tatsache, dass nicht selten Fluorochinolon-Naive eine Soforttypreaktion entwickeln, spricht für eine direk te Aktivierung des angeborenen (inate), nicht wie erwartet des erworbenen (adaptive) Immunsystems, was auch die geringe Sensitivität des Basophilenaktivierungstests bei der Diagnostik der Fluorochinolon-induzierten So forttypreaktion erklären kann [32]. Dabei lässt sich in der Regel zwar eine an CD203c erkennbare Stimulation der Mastzellen beobachten, nicht aber ein CD63-assozi ierter Release von Mastzellgranula und Histamin nach Stimulation mit z. B. Moxifloxacin [33].

Ähnliches gilt auch für die diagnostische Sensitivität und Spezifität von Hauttesten mit Fluorochinolonen: diverse Gruppen haben optimale Testkonzentrationen für Prick und Intradermalteste untersucht [34, 19] und sind zu höchst unterschiedlichen Ergebnissen gekommen. Ein nicht-IgE-vermittelter Histaminrelease aus Mastzellen kann das hohe irritative Potential dieser Medikamente im Hauttest erklären. Vor dem Hintergrund der geringen Sensitivität und Spezifität der Hautteste, und der fehlen den Verfügbarkeit von überzeugend validierten IgEAssays raten einigen Autoren von einer Hauttestung bei der Soforttypreaktion gänzlich ab bzw. empfehlen eine kontrollierte Re-Exposition im Sinne eines Provokations tests als diagnostischen Goldstandard [24, 33].

Das Spektrum der selteneren zellulär vermittelten Reaktionen (Typ IV) reicht von vergleichsweise häufigen generalisierten unkomplizierten makulo-papulösen Exanthemen über bullöse fixe Arzneimittelreaktionen zu SCAR (severe cutaneous adverse reactions, StevenJohnson-Syndrom SJS, Toxisch epidermale Nekrolyse TEN, akute generalisierte exanthematische Pustulose AGEP) und einigen Fällen von DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sowie line ärer IgA-Dermatose. Ebenso sind Fälle von Fluorochinolon-induzierter Hepatitis (Drug induced liver injury DILI) und Nephritis beschrieben.

Unter Fluorochinolonen ist die Photosensitivität erhöht, offenbar besonders bei Patienten mit cystischer Fibrose [35].

Die anamnestischen Angaben sind auch im Falle der Spättypreaktionen wenig verlässlich mit nur 5 % bestä tigten Fluorochinolonallergien [23].

Epikutanteste und Intradermalteste mit Ablesung nach 24 – 72 Stunden sind für die Diagnostik geeignet bei jedoch relativ geringer Sensitivität. Bei unkomplizierten klinischen Exanthemen sollte daher eine Überprüfung der Sensibilisierung mittels Provokationstest erfolgen. Lymphozyten-transformationsteste können ergänzend verwendet werden, insbesondere in den Fällen, in denen eine Provokationstestung auf Grund der Schwere oder des Pathomechanismus der initialen Reaktion nicht möglich ist [36, 37]. Die Kreuzreaktivität unter den ver schiedenen Chinolonen ist bei der zellulären Hypersensitivität möglicherweise etwas geringer als bei der Soforttypreaktion.

Lincosamide (Clindamycin)

Clindamycin gehört mit einer Häufigkeit von 0.4 % der Patienten zu den seltenen Auslösern systemischer Hypersensitivitätsreaktionen. In der Mehrheit handelt es sich um unkomplizierte makulo-papulöse Exantheme, vereinzelt sind schwere Hypersensitivitätsreaktionen beschrieben wie AGEP [38], TEN und DRESS. Anaphylaxien wurden nur vereinzelt beobachtet. Die allergenen Epitope sind bisher nicht bekannt, es bestehen Hinweise auf einen IgE-vermittelten Mechanismus [39]. Der HLA-B*51:01 Haplotyp scheint mit kutanen Hypersensitivitätsreaktionen auf Clindamycin bei Asiaten assoziiert zu sein [40].

In Anbetracht der geringen Fallzahlen sind die als diagnostische Mittel zur Verfügung stehenden Hautteste (Prick, IDT, Patchteste) nicht sehr gut validiert und sowohl falsch positive, als auch falsch negative Testreaktionen sind nicht selten. Ergänzend können zelluläre Aktivierungsteste eingesetzt werden. Daher sollten Provokationsteste zur Bestätigung bzw. zum Ausschluss einer relevanten Sensibilisierung bei Patienten mit negativen Hauttesten und unkomplizierten Reaktionen in der Vorgeschichte eingesetzt werden. In ausgewählten Fällen kann eine Toleranzinduktion erwogen werden [41].

Makrolide

Von den zahlreichen verschiedenen Makroliden, die anhand der Anzahl Kohlenstoff-Atome am Lacton-Ring in verschiedene Gruppen (C14-C16) eingeteilt werden, sind in der Schweiz derzeit lediglich Azithromycin, Clarithro mycin und Erythromycin in der Humanmedizin im Einsatz. Sie werden wegen ihrer antibiotischen, aber auch wegen ihrer antiinflammatorischen und immunmodulierenden Wirkung für ein breites Spektrum an klinischen Indikatio nen, sowohl systemisch, als auch topisch eingesetzt. Hypersensitivitätsreaktionen sind vergleichsweise selten mit 0.4 – 3 % der Behandlungen. In unterschiedlichen Studien an überwiegend kleinen Patientenkollektiven werden un terschiedliche Makrolide als häufige Auslöser genannt. Wahrscheinlich spielt für diese Daten das regionale Ver schreibungsverhalten bzw. die regionale Verfügbarkeit eine Rolle. Zusammenfassend ergeben sich daher keine eindeutigen Hinweise für problematische oder sichere Ma krolide in Hinblick auf Hypersensitivitätsreaktionen [42, 43, 44]. Die allergenen Determinanten und auslösenden Mechanismen sind allerdings wenig untersucht und ver standen. Für Han-Chinesen wurde HLA-A*02:07 als Risikofaktor für die Entwicklung einer Hypersensitivitätsreaktion auf Clarithromycin identifiziert [45]. Die Häufigkeiten der unterschiedlichen klinischen Manifestationen einer Hypersensitivität variieren deutlich zwischen den ver schiedenen Makroliden. Isolierte Urtikaria, die sich nicht selten um einige Stunden nach Einnahme verzögert mani festiert, und unkomplizierte makulo-papulöse Exantheme sind die häufigsten klinischen Symptome, allerdings sind

alle anderen Formen von Arzneimittel-induzierter Hypersensitivität inklusive Vaskulitis, SJS / TEN und DRESS-Syndrom ebenfalls beschrieben [42, 46].

Die Kreuzreaktivität zwischen den verschiedenen Makroliden ist auf Grund strukturell deutlicher Unterschiede nicht sehr ausgeprägt und spielt höchstens bei einem Fünftel der Fälle eine Rolle [44]. Ein Fallbericht beschreibt eine mögliche Kreuzreagibilität zwischen Clarithromycin und Tacrolimus, was chemisch ebenfalls einem Makrolid entspricht. Eine überzeugende allergologische Aufarbeitung dieses Falls hat aber nicht stattgefunden.

Für die Diagnostik stehen sowohl Prickteste, als auch Intradermalteste für die Abklärung der allergischen Soforttypreaktion zur Verfügung [47], Patchteste können für die verzögerten Reaktionen eingesetzt werden. Die diagnostische Sensitivität und Spezifität der Hautteste ist allerdings in verschiedenen Studien sehr unterschiedlich, wird in hoch selektionierten Patientengruppen für gut befunden, ist aber auch in Abhängigkeit von der klinischen Präsentation variabel [42, 48 – 51]. Weder die Hautteste, noch zelluläre Aktivierungsteste wurden bisher an grösseren Kollektiven ausreichend validiert. Provokationsteste sind daher – zumindest im Fall von unkomplizierten klinischen Reaktionen bei negativen Hauttesten – zum Ausschluss einer Sensibilisierung eindeutig indiziert [43].

Nitrofurantoin

Seit gut zehn Jahren wird das 1953 zum ersten Mal zugelassene Nitrofurantoin vor dem Hintergrund geänderter Resistenzlagen wieder vermehrt verordnet zur Behandlung unkomplizierter unterer Harnwegsinfektionen. Typische, aber seltene Nebenwirkungen sind eine akute und chronische in terstitielle Pneumopathie, Lungenblutungen und eine Autoimmunhepatitis, die v. a. nach Langzeitanwendung auftreten [52] und nach promptem Absetzen von Nitrofurantoin in der Regel einen benignen Verlauf nehmen [53]. Gelegent lich wird sowohl über DRESS, als auch Erythema multiforme bzw. SJS / TEN und Agranulozytose berichtet [54 – 55]. Anaphylaktische Reaktionen scheinen Raritäten zu sein.

Die diagnostischen Möglichkeiten sind auf Hautteste, v. a. auf Patchteste limitiert und in Anbetracht der geringen Fallzahlen nicht umfassend validiert. Daher sollte ein Pro vokationstest im Falle von unkomplizierten Hypersensitiviätsreaktionen und negativen Hauttesten erwogen werden.

Sulfonamide

Das derzeit am häufigsten eingesetzte antibakterielle Sulfonamid ist die Kombination aus Trimethoprim (TMP) und Sulfamethoxazol (SMX). Es wird sowohl therapeutisch, als auch prophylaktisch zur Vermeidung opportunistischer Infektionen bei immunsupprimierten Patienten verwendet. Unter einem Sulfonamid versteht man alle Moleküle mit einer SO2NH2-Struktur. Sie werden in Sulfanilamide und Nicht-Sulfanilamide unterteilt. Die antibakteriellen Sulfonamide sind sämtlich Sulfanilamide und enthalten zusätzlich ein aromatisches Amin in Position N4 und einen substituierten Ring in Position N1, die verantwortlich gemacht werden für die Auslösung von Hypersensitivitätsreaktionen [1, 56, 57]. Antibakterielle Sulfanilamide können bei ca. 2 – 3 % der Allgemeinbevölkerung eine Reihe unterschiedlicher Immunprozesse auslösen, u. a. die Generierung von spezifischen IgE, seltener IgG sowie verschiedene Arten von T-Zell mediierten Prozessen [57, 58]. Bei Patientengruppen mit hämatologischen Malignomen bestehen deutlich höheren Raten (12 – 40 %) (59, 60) ebenso bei Patienten mit AIDS (> 50 %) [61].

IgE-vermittelte Soforttypreaktionen sind unter TMPSMX möglich, aber selten, ebenso wie IgG-vermittelte Reaktionen, meistens unter dem Bild einer hämolytischen Anämie [62] Häufiger kommt es zu zellulär- oder Immunkomplex-mediierten Reaktionen wie v. a. makulo-papulösen Exanthemen, fixen Arzneimittelexanthemen, aber auch Serumkrankheit. Allerdings hat TMP-SMX einen überproportional hohen Anteil an schweren Arzneimittelreaktionen wie SJS / TEN sowie DRESS, v. a. im Kontext von HIV und Tuberkulose. [1, 63 – 65]. Bei Kindern unter 15 Jahren wurden antimikrobielle Sulfonamide unter den vier häufigsten Auslösern von SJS / TEN gefunden und TMP-SMX war in einer Studie von 1990 der häufigste Auslöser einer Serumkrankheit [65, 66].

Für Soforttypreaktionen sind Prickteste und Intradermalteste als diagnostisches Mittel geeignet [47].

Intradermalteste mit Ablesung nach 24 – 48 Stunden und Epikutanteste (im Fall von fixen Arzneimittelreaktionen am Ort der Manifestation) sind zur Diagnostik von Spättypre aktionen gut etabliert [62]. Ihre Sensitivität ist allerdings nicht bekannt und wahrscheinlich gering, eine hohe Spezifi tät positiver Testreaktionen macht diese Teste trotzdem zu einem wertvollen diagnostischen Instrument [47, 62]. Lym phozytentransformationstesten durch in dieser Technik erfahrene Labore sind ein wichtiges, sensitives zusätzliches Instrument, das auch die Testung einzelner Komponenten erlaubt, die im Hauttest nicht untersucht werden können [62]. Provokationsteste bei Patienten mit negativen Haut testen, negativen in-vitro-Testen und milden Reaktionen in der Vorgeschichte gelten als Goldstandard.

In zahlreichen Studien wurde eine Kreuzreaktion zwischen antibakteriellen Sulfanilamiden und Nicht-Sulfanilamiden ausgeschlossen, wobei bei schweren vorangegangenen Hypersensitivitätsreaktionen auf antibakterielle Sulfanilamide trotzdem zur Zurückhaltung bei der Gabe von Nicht-Sulfanilamid-Sulfonamiden geraten wurde [57, 67]. Ausserdem existieren wohl wahrscheinlich relevante Ausnahmen: • Sulfasalazin [68] • Amprenavir und Fosamprenavir [69] • Darunavir [70]

Unter TMP-SMX kommt es insbesondere bei HIV-Patienten nicht selten zu unkomplizierten makulo-papulösen

Exanthemen ohne Schleimhautbeteiligung oder extrakutanen Symptomen. In diesen Fällen kann unter engmaschiger Kontrolle einer möglichen Systembeteiligung eine Fortset zung der Therapie («treating-through») bzw. eine schrittweise Toleranzinduktion nach Therapieunterbruch versucht werden, was in ca. 40 – 79 % eine Fortsetzung der Therapie erlaubt [71]. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde kein immun mediierter Pathomechanismus gezeigt. Eine Toleranzinduktion ist auch bei HIV-negativen Patienten Erfolg versprechend [72].

Tetracycline

Verschiedene Tetrazyklin-Derivate kommen topisch, z. B. im Rahmen der Aknetherapie, sowie systemisch in der Human- und Zahnmedizin zum Einsatz, sowohl wegen ihrer antibakteriellen, als auch wegen ihrer immunmodulatorischen, entzündungshemmenden Effekte. Doxycyclin, Demeclocyclin, Lymecyclin, Minocyclin, Sarecyclin, Tetracyclin und Tigecyclin sind in der Schweiz verfügbar.

Typische Nebenwirkung von Doxycyclin und Tetracyclin ist eine Photosensitivität, die u. a. zur Photoonycholyse führen kann. Eine kutane oder mukokutane schiefergraue oder bräunliche Hyperpigmentierung ist unter Minocyc lin nicht selten [73]. Typische Manifestationsform einer Hypersensitivität auf Tetracycline ist das fixe toxische Arzneimittelexanthem, teils multilokulär, vereinzelt im Sinne eines generalisierten bullösen fixen toxischen Arz neimittelexanthems (GBFDE) [74, 75]. Es besteht eine deutliche Kreuzreaktivität zwischen Minocyclin und Tetracyclin [76]. Immer wieder wurde Minocyclin als Auslöser eines DRESS-Syndroms, teils mit kompliziertem Verlauf identifiziert [77].

Hautteste, ebenso wie zelluläre Aktivierungsteste mit Tetracyclinen sind wenig validiert mit Ausnahme des Photopatchtests zur Diagnostik der Photosensitivität.

Vancomycin

Vancomycin gehört in die Gruppe der Glykopeptid-Antibiotika und wird wegen seiner schlechten oralen Bioverfügbarkeit intravenös verabreicht. Bei zunehmenden MRSA und Penizillin-resistenten Pneumokokken wird Vancomycin in den letzten Jahren vermehrt als Reserveantibiotikum eingesetzt, wobei wegen einiger nicht seltener pharmakologischer und immunologischer Nebenwirkungen Vorsicht geboten ist.

Eine Reihe schwerer Arzneimittelreaktionen wurde unter Vancomycin beschrieben, darunter Anaphylaxie, makulopapulöse Exantheme, Vaskulitis, Eosinophilie, exfoliative Dermatitis, DRESS und Stevens-Johnson-Syndrom [78]. Kürzlich wurde HLA-A*32:01 als deutlicher Risikofaktor für ein Vancomycin-induziertes DRESS-Sydrom bei Patienten europäischer Herkunft identifiziert [79].

In der Diagnostik der immunologisch vermittelten Hypersensitivitätssyndrome sind Hautteste, aber auch zelluläre Aktivierungsteste nützlich [47].

In der Differentialdiagnose zur Anaphylaxie ist besonders das Red-Men-Syndrom (RMS) zu nennen, dem plötzlichen Auftreten einer Flushreaktion am Oberkörper, begleitet von schmerzhaften Muskelspasmen und in der Folge Dyspnoe, Angioödemen, Urtikaria, Pruritus und Blutdruckabfall. RMS ist zurückzuführen auf einen direkten toxischen Effekt auf Mastzellen, was zu einer unspezifischen Degranulation und Mediatorfreisetzung führt unter dem Bild eines RMS, das klinisch von einer Anaphylaxie nur schwer zu unterscheiden ist. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser toxischen Symptome und der Infusionsgeschwindigkeit von Vancomycin und der Vancomycin-Dosis. Zusätzliche Risikofaktoren sind RMS in der Vorgeschichte und höheres Alter. Auch vor dem Hintergrund des gewebsirritierenden Potentials von Vancomycin mit nicht seltenen Thrombophlebitiden am Infusionsort sollte eine langsame Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden. Das RMS tritt in der Mehrzahl der Fälle in den ersten 30 min nach bzw. noch während der Infusion auf, verzögert manifestierende Fälle wurden auch noch nach mehr als einer Stunde beobachtet. Die prophylaktische Gabe von Antihistaminika kann ein RMS wohl nicht verhindern [80].

Abgesehen von Vancomycin können auch Ciprofloxacin, Rifampicin und Teicoplanin sowie Amphothericin B ein RMS auslösen.

Zusammenfassung

Insbesondere Antituberkulotika, Sulfonamide, Makrolide und Fluorochinolone sind nicht selten Auslöser von syste mischen Hypersensitivitätreaktionen. Andere Nicht-Betalaktam-Antibiotika lösen in der Regel nur selten und nur ein limitiertes klinisches Spektrum von allergischen Reaktio nen aus. Bei der Beurteilung im Akutfall sowie bei der Entscheidung über mögliche therapeutische Alternativen ist die Kenntnis von typischen klinischen Manifestationsfor men der Hypersensitivität, potentiellen Kreuzreagibilitäten von diagnostischen Möglichkeiten sowie therapeutischen Alternativen wichtig. Eine allergologische Aufarbeitung sollte in jedem Fall angestrebt werden um das in manchen Fällen unnötige Labelling von Patienten als «allergisch» zu minimieren und für die Zukunft Klarheit über verträgliche Antibiotika herzustellen.

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PD Dr. Kathrin Scherer Hofmeier

Kaderärztin Universitätsspital Basel Petergraben 4 4031 Basel kathrin.scherer@usb.ch

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