Белодробна туберкулоза
Туберкулозата във времето First sanatorium Germany, 1857 First Dispensary, Scotland, 1897
BCG vaccination
Drugs, 1945-1962 Koch, Mtb, 1882
MMR,1950-1980 Fox:Ambulatory treatment, 1968 Styblo model, 1978 DOTS, 1991 Outbreak Management,
sanatoria
Risk Group Management
screening
drug therapy Socio-economic improvement
Етиология • Mycobacterium complex – tbc – bovis – africanum
• Mycobacterium avium complex • Mycobacterium kansasii
Mycobacterium tuberculosis • Облигатен аероб • Факултативен интрацелуларен • Бавно размножаващ се
Епидемиология • Една трета от населението на Земята е инфектирано с • • •
M.tuberculosis 8,8 милиона новооткрити през 2003 2 - 3 милиона души умират годишно най-висока смъртност - в развиващите се страни
Епидемиология • Тенденции в развитите страни : – – –
1700 - 1940 - ⇓ честота 1940 - 1985 - ⇓ ⇓ 1985 - 1995 - ⇑ - причини
• • • •
HIV епидемия емиграция от ендемични райони повишен брой бездомни и наркомани промени в инфраструктурата, контролираща тбк инфекцията
Заболеваемост от белодробна тбк 50
на 100 хиляди
40 35
30,1
30 25
42,9
белодробна извънбелодробна
45
19,3
31
39,4
34,8
30,3
31,2
30,8
4
5,1
6,3
6,5
1995
1996
1997
22,1
20 15 10
6,8
7
7
6,4
7,1
6,1
5 0 1990
1991
1992
1993
1994
1998
1999
Епидемиология • Експозиция на M.tuberculosis – предаване чрез капки по време на кашляне • контакт с болен (у дома) • емигранти от ендемичен район • много хора събрани на едно място - общежития, затвори, приюти и др. пребиваване в големи, гъсто населени градове
• – след инфектиране по-често заболяват: • лицата с намален имунитет • с африкански произход
Инфектиране с M.tuberculosis Без прояви
90% Няма инфектиране
Без прояви
70%
95%
Експозиция
нормален
имунитет увреден
нормален Инфектиране
30%
имунитет увреден Ранна болест 5% (HIV+ - 40%)
Болест 5%
(HIV+ ~ 5%/г.)
Епидемиология • HIV е най-важният рисков фактор за развитие на активна тбк
Патогенеза • Възпалителният отговор в тъканните и последвалата го • • •
некроза, както и клиничните симптоми се дължат на клетъчно-медииран имунен отговор спрямо M.tuberculosis Свръхчувствителност към компоненти от бацила (положителен туберкулинов тест) - 2 до 10 седмици след първичното инфектиране При някои лица - от инфектиране към болест в рамките на 1 година При други - болеста започва след години, когато M.tuberculosis започва да се размножава в стар фокус. – Най-често това са горните белодробни участъци
Патогенеза • След инхалиране попада в алвеолите • След 7-21 дни – размножаване в макрофагите • T лимфоцитите – активиране и освобождаване на цитокини (гама интерферон) • Позитивиране на Манту • Активираните макрофаги отделят литични ензими и цитокини • Започва образуване на туберкул
Патогенеза • Казеозна некроза – бактериални продукти, тумор некр. фактор, окси-радикали, цитотоксични клетки
• Бацили –
– хематогенно разпространение – бронхогенно разпространение
Патогенеза • По време на първоначалното инфектиране M.tuberculosis се посяват •
в регионалните, хилусни и медиастинални лимфни възли От там инфекцията може да: – премине направо в болест – да бъде овладяна и: • се активира след много години или • изобщо да не се изяви
Патогенеза • Хематогенно-дисеминираните форми са: – ранна проява или – късна проява - когато некротичен фокус еродира кръвоносен съд и много бацили навлязат в кръвообращението и се посеят в различни органи
Патогенеза • Възможността от реинфектиране се определя от : – риска от реекспозиция – интензитета на такава реекспозиция – възможностите на имунната система
Патогенеза • детска туберкулоза - лимфогенно разпространение •
(хилусни лимфни възли) туберкулоза при възрастни - върхова локализация
Стадии на развитие
• Първична инфекция • Латентен период • Клинична изява
– Директно развитие от първичната инфекция – Хематогенно разсейване – Реактивиране на първично огнище – Екзогенна суперинфекция
Характеристика по стадии • Първична инфекция: – Локално възпаление с формиране на гранулом : фебрилитет – аденопатия (хилусна, медиастинална): кашлица – Компресия в/у бронх : продуктивна кашлица – Плеврален засягане и излив : болка – erythema nodosum (периваскуларно възпаление, дължащо се на циркулиращи имунни комплекси ): болка
Развитие след първично инфектиране при деца • 3-8 седмица:
– Позитивиране Манту – Хиперсензитивни реакции – Erythema nodosum
• 1-3 месеца:
– Хематогенно разпространение (менингит, милиарна)
• 3-7 месеца:
– Ендобронхиална (< 5 years) – Плеврални изливи (>5 years)
• 1-3 години: – – –
Остеоартрит Калцификати Изява като при възрастни
• > 3 години:
– реактивиране
Характеристика по стадии
• Латентна инфекция: – Без клинични прояви – Имунологични феномени: • Туберкулинов кожен тест • Гама интерферонов тест – Без рентгенови данни
Характеристика по стадии • Вторична тбк: – Симптоми • кашлица • храчки • хемоптиза • Гръдна болка • задух – Общи симптоми • Фебрилитет • Ношни изпотявания • Загуба на тегло
Патологоанатомия - основни типове лезии • Ранно първично огнище • Инкапсулирани казеозни или калцифицирани огнища • милиарни огнища - малки, дискретни, туберкули резултат на хематогенна • • • •
разсейка ликвефицирани казеозни огнища и каверни - бронхогенно разпространение прогресиращи, с локална деструкция огнища фиброзно-кавернозна туберкулоза туберкулозна пневмония и плеврит
Класификация
Стадий TB0 TB1 TB2 TB3 TB4 TB5
Описание Няма експозиция, няма инфектиране Експозиция, инфектиране ??? - не е ясно Латентна инфекция, без болест (положително PPD) Активна туберкулоза Неактивна туберкулоза, оздравяла или правилно лекувана Вероятна туберкулоза, не е ясно (да се изключи туберкулоза)
Диагноза - анамнеза • Общи симптоми – – – – – –
повишена температура нощни изпотявания загуба на тегло кашлица отделяне на храчки хемоптиза
• Продължителност на оплакванията
Диагноза - анамнеза • Епидемиологични данни – – – – – –
анамнеза за експозиция миграция от ендемичен район бездомни HIV (+) наличие преди на положителна PPD проба наркомания (и.в.)
Диагноза - анамнеза • Хематогенна дисеминация може да настъпи във всяка възраст • Болните може да са: – с “остро” начало с фебрилитет, задух и цианоза или – с пролонгирани, системни оплаквания
Диагноза - микробиологична • Директно оцветяване ЦилНелсен
– секрети от дихателни пътища – тъканни проби
• Чувствителността на директната • • •
храчка е 60 - 75% (при три отделни проби) индуцирана храчка при невъзможност за спонтанно отделяне директно положителна концентрация на бацили в храчката - поне 104 бацила на мл директно отрицателните също могат да са заразни
Диагноза - микробиологична • Култивиране на твърда среда (Lowenstein-Jensen)
– бавно поне 4 седмици
• Флуоресцентна микроскопия • радиометрична система за
култивиране - отделяне на 14 СО2 - по-малко от три седмици
Радиометричен метод • среда Middlebrook 7H12,
• • • • •
антибиотик, 14C palmitic к-на. Микобакт растеж се установява по отделянето на y 14 CO2 Растеж – първа седмица, TB идентификация с NAP Важен метод при менингити Повишена чувствителност Радиоактивни отпадъци По-висока цена
Автоматизирани нерадиометрични методи за култивиране •бързи
Позитивиране ден
% Замърсяване
BacTAlert
12-16
5-10%
•Повишена чувствит.
9000MB
10-18
4-13%
скъпи
•автоматизирани
замърсяване MGIT
9-14
3-17%
ESP II
13-18
8-17%
ASM 2001
Диагноза • Серология - определяне чрез ELISA на IgG антитела към • •
микобактериални антигени газ- и течна хроматография полимеразна верижна реакция (PCR)
– директно идентифициране ДНК на M.tuberculosis – висока специфичност - > 95%
• лимфоцитна бласт-трансформация • аденозиндезаминаза - отделян от Т-лимфоцити • квантиферонов тест
IFN-γ - тест
Диагноза - бронхоскопия • БАЛ при : – отрицателни директни – невъзможност за отделяне на храчки
• трансбронхиална биопсия на: – – –
инфилтрати лимфни възли за диагностициране на казеозни грануломи
Диагноза - PPD тест (Purified Protein Derivative )
• Интракутанно инжектиран туберкулин - забавен (клетъчен) тип свръхчувствителност
• Характеристика на реакцията : – – –
забавено протичане с пик след 24-ия час индурация - клетъчна инфилтрация понякога - везикули и некроза
• Забавената свръхчувствителност към туберкулин може да означава: – предишно инфектиране с M. tuberculosis, – инфектиране с други нетуберкулозни микобактерии – ваксинация с BCG
Реакцията към PPD се дължи на MTB-специфични Th1 лифоцити секретиращи IFN-γ
Диагноза - PPD тест (Purified Protein Derivative )
• • •
Прилага се по метода на Mantoux диаметърът на индурацията (папулата) се измерва на 72ия час неспецифична реакция към PPD - експозиция към нетуберкулозни микобактерии
Диагноза - PPD тест интерпретация • Групи – >5 mm папула - голяма вероятност за инфектиране или риск от болест при налично инфектиране :
• • • • –
контактни на болни с туберкулоза индивиди с рентгенови данни за туберкулоза индивиди с HIV малки деца
>10 mm папула се приема за положителна при индивиди с умерено до изразена вероятност от тбк инфекция при:
• • • •
ендемични райони наркомани (и.в.) захарен диабет с напреднала бъбречна недостатъчност
Диагноза - PPD тест интерпретация • Групи – папула ≥ 15 mm се приема като положителна при всички други индивиди – за всяка от горните групи папула с големина под посочената се приема като отрицателен резултат
• Няма достоверен метод за различаване на положителна
туберкулинова реакция, причинена от ваксинация с BCG от такава предизвикана от естествено инфектиране с микобактерии
In recent converters, the risk is increased by a factor 1.5
Диагноза - рентгенография • Класика - инфилтрати в горните дялове с или без каверни • Други
• • •
– перихиларно зесенчване – плеврален излив – засенчване в долните дялове – дифузно засенчване Първично - паренхимно засенчване + уголемяване на л.в. ипсилатерално Уголемяването на л.в. продължава повече от паренхимното засягане Калцифицирането на белодробните огнища и лимфните възли може да настъпи години след инфектирането
Диагноза - рентгенография • • • • •
Оформянето на каверни е често, освен при имунокомпрометирани При възрастни - огнищно засенчване в долните дялове без каверни Фиброзиране и ретракция на хилуса и изкривяване на трахеята Хематогенна туберкулоза - дифузна, огнищност, апико-каудално разпределение Рентгенография, която няма промяна през 3 - 4 месечни интервали означава - “стара” туберкулоза
Туберкулозен плеврит • • • •
В първичната фаза - 3 - 6 месеца след експозицията Вторичен (фаза на реактивация) - по всяко време положителен PPD тест при 70% - 100% от случаите Рентгенография – – –
обикновено едностранен, малък към умерен двустранни изливи при хематогенно разсейване често не се открива паренхимно засенчване
Туберкулозен плеврит • Плеврална течност – – – – – – –
винаги ексудат серозна или серосангвинозна (по-рядко) общ белтък > 5.0 g/l >90% от клетките са лимфоцити захар < 3 mmol/l pH< 7.30 ⇑ ниво на adenosine deaminase (ензим, произведен от активирани Т клетки)
• Диагноза – хистология и култивиране на тъкан от плеврална биопсия – култивиране на плеврална течност и храчка
Форми на първична тбк • • •
първичен тбк комплекс тбк на вътрегръдни лимфни възли хематогенно-дисеминирани форми на тбк – остър тбк сепсис – милиарна тбк
• тифоидна форма • белодробна форма • менингеална форма – подостра ХДТ – хронична ХДСТ
Форми на следпървична тбк • Огнищна • инфилтративно-пневмонична – – –
• • • • •
кръгъл инфилтрат облаковиден инфилтрат облаковиден инфилтрат тип “лобит”
казеозна лобарна пневмония казеозна лобуларна пневмония туберкулом фиброзно-кавернозна тбк цироза на белите дробове
Лечение на белодробната туберкулоза
Цел на лечението • Безопасна и ефективна терапия за възможно най-кратко време
Принципи на лечение • Контролът в/у туберкулозата не е само лечебен проблем • Успехът на химиотерапията - цялостното клинично и •
социално третиране на болните и техните контактни . Необходимо е сътрудничество м/у: – – –
клиницисти и органи на публичното здравеопазване лечебни заведения и програми за обхващане на населението частния и обществения медицински сектори
Принципи на лечение • Лечебните схеми трябва да съдържат няколко • •
медикамента, към които M.tb бацилите са чувствителни Лекарствата трябва да се вземат редовно Лекарствената терапия трябва да е достатъчно продължителна
Принципи на лечение • Началният етап на лечението е важен за: – предотвратяване на лекарствена резистентност – определяне изхода от болестта
Принципи на лечение • Спазването на предписания лечебен
режим е изключително важно за успеха на лечението
Принципи на лечение • Лекарят трябва да следи за придържането към лечебната схема - роля на диспансерния контрол
Подобряване на сътрудничеството • • •
Удобни часове за преглед Директно наблюдавана терапия (DOTS) Предлагане на: храна, пътни разходи, подаръци
Isoniazid (Rimicid, Rimifon) 5 mg/kg • най-използваният • достойнства -– – – – – – – –
бактерициден, относително нетоксичен, лесен за прием, евтин активен с/у M. tuberculosis почти пълна абсорбция от ГИ тракт пикови концентрации в кръвта - 1 - 2 часа след приемане добро проникване във всички тъканни течности и кухини
Isoniazid - странични действия • Токсичност - хепатит – – – – –
рискът е по-голям при по-възрастни злоупотреба на алкохол повишени трансаминази в 10 to 20% от лицата може да се появят по всяко време при повечето болни - нормализиране, без да се спира ХП
Isoniazid - странични действия • Периферна невропатия – – –
нарушен метаболизъм на пиридоксин рядко при доза от 5 mg/kg. при болни предразположени към невропатия (зах.диабет, уремия, алкохолизъм, недохранване) - да се дава пиридоксин – пиридоксин също и за - бременни, болни с припадъци
Rifampin (Tubocin) 10 mg/kg • • • • • •
бактерициден спрямо M. tuberculosis. относително нетоксичен бърза абсорбция от ГИ тракт пикови серумни концентрации 1,5 - 2 ч. след прием ~ 75% се свързва с белтъците, добро проникване в тъкани и клетки терапевтична концентрация в ликвора при възпаление на менингите
Rifampin • Странични действия – – – – – –
flu-syndrome ГИ тракт кожни обриви хепатит тромбоцитопения холестаза
Rifampin • индуцира хепаталните микрозомални ензими ускорява клирънса на: – – – – – –
индиректни антикоагуланти кортикостероиди естрогени орални хипогликемизиращи теофилин орални контрацептиви
Rifampin • При възрастни интермитентният прием на rifampin над 10 mg/kg е свързан с: – – – –
тромбоцитопения , грипоподобен синдром хемолитична анемия ОБН
• Rifampin се екскретира в урината, сълзите, потта и др. телесни течности - оранжеви
Pyrazinamide - 20 to 25 mg/kg • Бактерициден с/у M. tuberculosis в кисела среда • активен е с/у микроорганизми проникнали в • • •
макрофаги пълна резорбция от ГИ тракт пикови серумни концентрации - ~ 2 ч. след прием добро проникване в тъкани, вкл. ликвор
Pyrazinamide • Странични действия – – – –
хепатотоксичност често настъпва хиперурикемия с артралгии кожни обрив ГИ тракт
Ethambutol - 15 - 25 mg/kg • Бактериостатичен спрямо M. tuberculosis. • Бактерициден, когато се дава в по-високата доза при • • •
интермитентна терапия Пикови плазмени концентрации - 2 - 4 ч. след прием Акумулиране при болни с БН Ниска концентрация в ликвора дори при възпаление на менингите
Ethambutol • Странични действия – ретробулбарен неврит • нарушено зрение, • централни скотоми, • загуба на червено-зеления спектър – усложненията са дозо-зависими (при горната дневна доза от 25 mg/kg)
Streptomycin - 15 mg/kg • бактерициден в алкална среда • не се абсорбира в ГИ тракта - прилага се парентерално • • • •
пикова серумна концентрация ~ 1 ч след и.м. бъбречна екскреция - намалена доза при БН добро тъканно проникване в ликвора - само при възпаление на менингите
Streptomycin • Сериозни странични действия – ототоксичност - vertigo – нефротоксичност
• Обща доза за лечебен курс - не повече от 120 g • по-чести странични действия при лица над 60 г.
Други лекарства... • • • • • • •
Para-aminosalicylic аcid Ethionamide Cycloserine Capreomycin Kanamycin Thiacetazone Amikacin
Други лекарства... • Хинолони – ofloxacin – ciprofloxacin
• Rifabutin - активност с/у някои rifampinрезистентни щамове на M. tuberculosis
• новите макролиди
Начално лечение
(M.tuberculosis чувствителни)
• Минималният курс на лечение е 6 месеца • Рецидивите при 4 месечни курсове са много чести
Начално лечение
(M.tuberculosis чувствителни)
• Isoniazid - целия курс освен при: – противопоказания – резистентност
• Rifampin и isoniazid - основни медикаменти за •
целия курс на лечение Pyrazinamide, даден в началото - подобрява ефикасността
Начално лечение
(M.tuberculosis чувствителни)
• В началната фаза на 6-месечния курс - 2 месеца isoniazid, rifampin и pyrazinamide
Лечение • Втората фаза - isoniazid и rifampin за 4 мес. • При лечение на болни с HIV+ се препоръчва директно наблюдавана терапия
R
Лечение • Isoniazid (INH,H) • Rifampicin (RMP, R) • Pyrazinamide (PZA,Z) • Ethambutol (EMB,E) • Streptomycin (SM,S)
• 2 HRZE/ 4 HR • 2 HRZES/1HRZE/ 5 HRE
Лечение • DOT - да се наблюдава болния от медицинско •
лице - приема на лекарствата DOT може да се проведе – ежедневен прием, – два пъти седмично, – три пъти седмично
Лечение - DOT – ежедневен прием през първата фаза – 2х седм. - isoniazid и rifampin през втората фаза
Лечение - DOT • ежедневно isoniazid, rifampin, pyrazinamide и
streptomycin (или ethambutol) за 2 седм.; • след това 2х седм. същите лекарства - за 6 седм.; • след това 2х седм. isoniazid и rifampin за 18 седм.
Лечение - DOT – 3х седм. прием на на isoniazid, rifampin, pyrazinamide и streptomycin (или ethambutol) за 6 мес.
Лечение • По-кратки курсове при възрастни с активна тбк, но отриц. дир. и пос. за M.tuberculosis
– 4 мес isoniazid, rifampin ( pyrazinamide за първите 2 мес.)
Лечение • Честотата на странични действия при курсове 6 - 9 мес. варира (streptomycin?)
– при streptomycin - 8% – без streptomycin - 3%
• Фиксирани комбинации – подобрено сътрудничество от болния – профилактика на вторична резистентност
Резистентна туберкулоза • Първична резистентност •
- ниска (< 4% към isoniazid) Множествена резистентност
– към isoniazid и rifampin – често и към ethambutol – стандартното лечение без ефект при резстентни на isoniazid и rifampin микроорг. – сред възрастни HIV+ бърза трансмисия и прогресия на болестта сред контактните
Проследяване на странични действия • Първоначнално изследване на: – – – – –
чернодробни ензими, билирубин серумен креатинин пълна кръвна картина, тромбоцити пикочна к-на, (pyrazinamide) зрителна острота, усещане за червен-зелен цвят (ethambutol)
• Контрол на болния - поне 1х месечно
ОЦЕНКА НА ЛЕЧЕНИЕТО (храчка положителна)
• Изследване на храчка - поне 1х мес. до • •
обезбациляване След 2 мес.лечение - 85% - обезбациляване Ново изследване на храчка в края на лечението
ОЦЕНКА НА ЛЕЧЕНИЕТО (храчка положителна)
• При тези, които не са обезбацилени: – проверка за резистентност – пряко наблюдение на лечението
• Ако се докаже резистентност: – 2 медикамента, към които няма резистентност – DOT
ОЦЕНКА НА ЛЕЧЕНИЕТО (храчка положителна)
• Рьогр. на бял дроб - в края на лечението • При остатъчни изменения на Рьогр. или при
бавно всмукване или при имуносупресирани болни - рентгенов контрол след 6 мес.
ОЦЕНКА НА ЛЕЧЕНИЕТО (храчкаотрицателна)
• Ако няма Рьо подобрение след 3 мес лечение – стари изменения – друг процес
Химиопрофилактика (ХП) • ХП въздейства на бактериите в стари или • •
“невидими” огнища ХП 12 мес. при PPD+ болни с isoniazid протекция 20 г. Isoniazid при лица с експозиция (първична профилактика) - протекция само за периода на прием
Химиопрофилактика (ХП) • Да се прецени: – риск/ползата за болния – ползата за околните
• ХП се провежда при следните PPD+ лица – HIV+ лица и рискови за HIV – Контактни на болни с прясна туберкулоза
Химиопрофилактика (ХП) • ХП се провежда при следните PPD+ лица – Състояния с имуносупресия и повишен риск за тбк • захарен диабет (особено инсулинозависим) • продължително лечение с КС > 15 mg prednisone дневно • имуносупресираща терапия • левкемия или болест на Hodgkin
Химиопрофилактика (ХП) • ХП се провежда при следните PPD+ лица – – –
И.в. наркомани напреднала БН Други: значително отслабване на тегло, гастректомия, хронична пептична язва, алкохолизъм, карцином на орофаринкса, и др.
Химиопрофилактика (ХП) • • • • •
Само Isoniazid 300 mg/днево за възрастни 10 до 15 mg/kg, но не повече от 300 mg/ден за деца 6 месеца са достатъчни лица HIV+ - 12 мес.
BCG ваксина • Bacille Calmette Guerin (BCG) извлечена от щам на M. • •
bovis, отслабен чрез многогодишно култивиране BCG предпазва децата от по-тежките форми на тбк Тбк заболяване се развива у лица, които вече са инфектирани. Те нямат полза от BCG.
BCG ваксина • BCG се препоръчва при: – деца с PPD- , които са: • рискови за експозиция • в социални групи с висока честота на новозаболели (>1% год.)
• наличие на HIV+ или имуносупреси-раща
терапия е противопоказание за BCG ваксинация