Хемопоеза и анемии by Ivan Kalinov Inkov

кръвотворене М.Зюмбюлева УМБАЛ Александровска, Гл. административен асистент в Клиника по Хематология

 Кръвта съставлява 6-7% от телесната маса на възрастен човек с тегло средно 70 кг  Състои се от клетки - 45% от кръвния обем  Течна съставка плазма – 55%

Места на хемопоезата  FETUS 0-2 months 0-8 months 5-9 months жълтъчно мехурче, черен дроб, далак, костен мозък във всички кости  Деца –костен мозък /във всички кости/, с прогресивно заместване с жълт костен мозък  Възрастни – костен мозък - прешлени, стернум, череп, таз, проксималните части на фемур и хумерус.

Места на хемопоезата

Празнината в костта се състои

 от хемопоетична клетъчна маса,

заобиколена от костни трабекули, съдържащи мастни клетки и паренхим / еритробласти, миелобласти, мегакариобласти, стромални клетки/,  от комплекс от съдова система /медуларни и кортикални артериоли, синусна мрежа, централен синус/. Тази васкуларна система е пропусклива за узрялите кръвни клетки поради наличието на синусна стена, или флуктуиращи пори подоходящи за активен миграционен процес

Структура на хемопоетичния костен мозък

 Паренхим  Строма

Стромата се състои от  Остеобласти, произвеждащи растежен

   

фактор за костите, остеокласти – произхождащи от ММС и зависими от нейния колониостимулиращ фактор Макрофаги и лимфоцити Ендотелни клетки, оформящи голямата бариера и контролиращи метаболизма Адвентициални ретикулни клетки, обвиващи синусите Адипоцити

 Стромата има кръвообращение –

хранителна артерия, разпадаща се до капиляри, оформящи накрая синусна мрежа около която се разполагат хемопоетичните клетки  Миелинизирани и немиелинизирани нервни влакна  Екстрацелуларен матрикс от протеогликани, колаген, фибронектин, ламинин, хемонектин, тромбоспондин.

Паренхимът се състои от Еритробласти, разположени навън върху повърхността на съдовите синуси и оформящи клъстери, наречени еритробластни островчета. По-навътре разположените клетки са по-незрели, а в центъра на острова се намира макрофаг. Макрофагите фагоцитират и натрупват отделеното желязо от разпадашите се стари или дефектни еритроцити . Мегакароцитите също лежат директно отвън на съдовата стена и функционално интимно са свързани със синусовия ендотел вероятно поради продукцията на растежните фактори (IL-11, IL-6)

Гранулоцитните предшественици и стволовите клетки са концентрирани в субкортикалната зона на хемопоетичните корди, по продължение на стените на централната артериола Лимфоцитите и макрофагите са концентрирани около артериалните съдове, близко до центъра на хемопоетичните корди

Нормалното функциониране на костния мозък зависи от      

Вит В12 и фолиева киселина Желязо, протеини, липиди, захар Нормално специфично к.м.микрообкръжение Нормална функция на стволовите клетки Специфични к.м. хормони или растежни фактори Други хормони (т.е.андрогени ; естрогени , глюкокортикоиди ; растежни хормони ; щитовидни хормони )  Инхибиторна обратна връзка с клетъчната продукция на отделните клетъчни линии - напр. повишаване броя на гранулоцитите, инхибира гранулоцитопоезата, повишаване нивото на кислородната сатурация, индуцира ЕРО продукция и т.н.

Стволовата клетка  Поддържа се постоянен брой през целия     

живот Всяка клетка може да се раздели около 50 пъти Пролиферира /самообновява се/ за поддържане постоянния брой Диференцира се според нуждите на организма Не може да се идентифицира морфологично, има вид на лимфоцит Носи маркери CD34+, CD38-,CD133+

 Имат много адхезивни рецептори, позволяващи им да се прекрепят до клетъчните и матрикскови компоненти вътре в костно-мозъчните синусоидални пространства.  Стволовите клетки понякога циркулират в кръвта и могат отново да влязат в костния мозък и да възстановят хемопоезата в костномозъчните корди.

Няколко класа стволови клетки  Плурипотентни стволови клетки с неограничено

самообновяване, пролиферация и диференциация във всички клетъчни линии. Дават начало на миелоидния и лимфоидния ред  Мултипотентни стволови клетки – миелоидни , лимфоидни, клетки образуващи колонии от Гр, Ер, Мо , мегакариоцити. Имат значителен потенциал за самообновяване и диференциация и могат да се диференцират в няколко клетъчни линии. Дават началото на бипотентни и унипотентни стволови клетки  Бипотентни стволови клетки – колонии от гранулоцити и моноцити. Имат ограничено самообновяване и деференциация в две клетъчни линии  Унипотентни стволови клетки - с ограничено самообновяване и деференциране в една клетъчна линия

THE MITOTIC CYCLE A

B DNA syntesis

mitosis

M G0 G1

MITOSIS

G1 TIME

G2 M

  

G1 S G2

 M  G0

THE DNA THE

NUCLEUS CONTAINS DIPLOID DNA DUPLICATION PERIOD NUCLEUS CONTAINS TETRAPLOID DNA MITOTIC PHASE RESTING PHASE

Bone Marrow Haemopoiesis

хемопоеза

Хемопоеза в миелоидно направление и растежни фактори CFU-G

NEUTRO

CFU-M

MONO

CFU-GM

STEM CELL

CFU-Eo

EOSINO

CFU-

GEMM BASO

BFU-E

EOSINOPHIL LINE BASOPHIL LINE ERYTHROID LINE MEGAKARYOCITIC LINE GRANULOCYTIC LINE

CFU-MEG

CFU-E

ERYTHRO

PLT

еритроцитопоеза

Фази на еритропоезата  Проеритробласт  Базофилен еритробласт  Полихроматофилен еритробласт  Ортохромен еритробласт  Ретикулоцит !  Зрял еритроцит

Еритропоеза

Мегалобластно кръвотворене

Нормобластно кръвотворене

Red Blood Cells

Еритроцит и активирани тромбоцити

Еритроцити 7 mcr diam.  Промяна в размера - нормоцити,

макроцити, мегалоцити, микроцити,  Промяна в Хб концентрация хипохромия, хиперхромия  Промяна във формата - пойкилоцитоза, микросфероцитоза, таргетни клетки, сърповидни клетки, шлемовидни клетки  Останки от ядро и др - еритробласти, телца на Жоли, пръстенчета на Кабо, телца на Хайнц, ретикулоцити

Патологична морфология на еритроцитите

Хронична ЖДА

микросфероцитоза

Таласемия майор

Лаб.показатели за червения ред  Hb – м 135 –m 180, ж 120 – 160 g/l  RBC – м 4,4 – 5,9 ж 3,7 – 5,3 x 10 12 / l  Hct - м 0,40 – 0,53 ж 0,36-0,48  Reticulocytes – 25 -80 x109/l- 2-12%o/ er

 MCV – среден Er обем 82 – 96 fl  MCH – средно Hb съдържание в Er – 27-33 pgr  MCHC – средна Hb концентрация в 1 Ers – 300 – 360 g / l

СУБЕДИНИЦА ХЕМОГЛОБИН

Глобин

СТРУКТУРА НА ХЕМОГЛОБИНА алфа Fe

алфа Fe

Fe бета

бета

СЪСТАВ НА НОРМАЛНИЯ ХЕМОГЛОБИН  ХЕМОГЛОБИН

A1/2α, 2β/ 96 -98 %

 ХЕМОГЛОБИН

A2/2α, 2γ/

2- 4 %

 ХЕМОГЛОБИН

F / 2α, 2δ/

1–2%

Разграждане на хемоглобина Хемоглобин - ММС вердоглобин

хематин

Fe глобин

биливердин Инд билирубин плазма Черен дроб

Директен билирубин жлъчка Ентерохепатален път Бъбреци- уробилиноген

черва уробилиноген стеркобилиноген

левкоцитопоеза

BFU-E CFU-MK CFU-S CFU-GM

CFU-M

CFU-G

MYELOBLAST MONOBLAST PROMYELOCYTE

PROMONOCYTE

MYELOCYTE

METAMYELOCYTE MONOCYTE

GRANULOCYTE

Нормален костен мозък

Миелобласт

Промиелоцит

Миелоцити

Метамиелоцит неутрофилен

Метамиелоцит еозинофилен

Пръчкоядрен неутрофилен

Бели кръвни клетки

Neutrophils – 2,0- 4,0 x 109/l, 55 - 65% в ДКК

Сегментоядрен неутрофилен гранулоцит

Сегментоядрени неутрофилни гранулоцити

Роля на левкоцитите  Неутрофилите се борят с бактериалната инфекция по пътя на фагоцитозата  Базофилите са първи при алергичните реакции. Произвеждат бавно реагиращата субстанция на анафилаксията и свързват IgE  Еозинофилите разграждат субстанциите на алергичните реакции чрез своите ензими  Моноцитите са макрофаги и формират ММС

структура и функции на неутрофилите - фагоцитоза SPECIFIC GRANULE PRIMARY LYSOSOME

FUSION MEMBRANE INVAGINATES AND PHAGOCYTOSIS

DIGESTIVE VACUOLE RESIDUAL BODIES

EXOCYTOSIS BACTERIAS ADSORBED TO THE CELLULAR SURFACE

PINOCYTOSIS

Eosinophils <450 x 109/l, 1 - 4% - ДКК

Еозинофилен сегментоядрен гранулоцит

Basophils - <50 x109/l, 0 - 1% - ДКК

НЕЗРЯЛ БАЗОФИЛ

ЗРЯЛ БАЗОФИЛ

WBC count and formula WBC – 3,5 – 10,9 x 10 9 / l Band – 0,5 – 3%, Neutrophils- 55-65%, Eosinophils1-4% , Basophils 0-1% Monocytes2-8%, Lymphocytes- 24-43%,

до 300 x 109/l 3,5-10,0 x 109 /l <450 x 109/l, <50 x109/l, 0,2-0,8 x 109/l, 1,5-3,9x109/l,

Токсични гранулации:

Левкемоидна реакция

Хронична миелогенна левкемия:

Chronic Myeloid Leukemia

CML

Моноцитно-макрофагеалната система се състои от        

Моноцити в кръвта Свободни макрофаги в тъканите Купферови клетки в черния дроб Макрофаги в лимфни възли и далак , Макрофаги в плевра, перитонеум ,синовия Остеокласти Микроглия в мозъка Алвеоларни макрофаги

Промоноцит

Monocytes 0,2-0,8 x 109/l, 2-8% - ДКК

моноцит

Зрял моноцит

THROMBOPOIESIS

Тромбоцити на натривка

Гигантски тромбоцити

Тромбоцити -Plt ,Thr

 Референтни граници:  130 – 360 . 10 9/l  Критични стойности:  < 30. 10 9/l  > 1000 . 10 9/l

лимфоцитопоеза

Лимфоцитопоеза  Лимфобласт  Пролимфоцит  Лимфоцит  Плазмоцит

Лимфоцитопоеза

Lymphocytes â&#x20AC;&#x201C; 1,5-3,9x109/l, 24 - 43%

Lymphocyte

Chronic Lympocyte Leukemia

CLL

CLL – Blood Film

Laboratory hematology  Hb – m 135 –m 180, f 120 – 160 g /l  WBC – 3,5 – 10,9 x 10 9 / l  RBC – m 4,4 – 5,9 f 3,7 – 5,3 x 10 12 / l  Hct - m 0,40 – 0,53 f 0,36-0,48  Plt - 130 – 360 x 10 9 /l  Reticulocytes – 25 -80 x109/l- 2-12%o/ er

 MCV – middle Er volume 82 – 96 fl  MCH – middle Hb contence in Ers – 27-33 pgr  MCHC – middle Hb concentration in 1 Ers – 300 – 360 g / l

 RDW – Rbc deviation width -FCM– 11,9 – 14,5%  MPW – middle Plts volume 6,9 – 10,8 fl  Pct – Plts vol / total vol 0,1 – 0,5  PDW – Plt deviation width - FCM – 10-18 %

Deviations in WBC count  Leukocytosis > 10 x 109/l  Leukocytopenia < 3,5 x 109/l  Agranulocytosis < 1,0 x 109/l, < 0,5x109/l

Промени в белите кръвни клетки  Неутрофилия – стрес, бактериални    

инфекцици, остро и хронично възпаление, малигнени хем.заболявания Неутропения – бактериални инфекции от Gram отр и анаеробни микроорганизми, малигнени хем.заболявания Моноцитоза – хронични инфекцици, гъби , Лимфоцитоза - вирусни инфекции, EBV, CMV, шарки, малигнени хем.заболявания, Tuberculosis, оздравяване от бактериални инфекции , Toxoplasmosis Лимфопения – HIV, карцином, малигнени хем.заболявания

Bone marrow byopsy

Acute Leukemia

AML-M0 недиференцирана:

AML-M2 – с матурация

AML-M3 с пръчици на Auer

AML-M4 миеломоноцитна

AML-M6 еритролевкемия

AML-M7 мегакариоцитна

ALL-L 1

ALL-L 2

ALL-L 3

ALL-L3

Край

Морфологична класификация на анемиите  Нормоцитни нормохромни  MCV 82-92 fl  MCHC 300 – 360 g/l  Микроцитни хипохромни  MCV < 82fl  MCHC <300 g/l  Макроцитни хиперхромни  MCV > 92 fl  MCHC > 360 g/l

Патофизиологична класификация на анемиите Нарушена еритропоеза  Увредени стволови клетки  Смутен ДНК метаболизъм  Смутен хемоглобинов синтез  Желязодефицитни  Таласемии Повишено разрушаване на еритроцитите - хемолитични анемии - вродени - придобити Други

Желязодефицитни и В12 дефицитни анемии М.Зюмбюлева Гл.асистент в Клиника Хематология,УМБАЛ Александровска

Значение на желязото  Хем – хемоглобин, миоглобин  Хем – пероксидаза, каталаза  Fe флавопротеин – ЦЛК, сукциндехидрогеназа, други дехидрогенази, хидролази  Fe флавопротеин – ДНК синтез, КС оксигеназа  Хемосидерин, феритин, лактоферин

Желязо в организма      

Еритрон – 2500 – 3000 мг Запаси – - 1500 мг Миоглобин - 150 мг Транспортно желязо – - 4 мг Ензими - 15 мг Метаболитно желязо 200 – 300 мг

 ОБЩО

3000 – 5000 МГ

ЖЕЛЯЗО Разпределение на желязото в организма

1% 25%

70%

Hb Mioglobin Enzimi резерв

Железен баланс  Fe е предимно в ер –хемоглобин и малко в др.тъкани  Общото количество Fe е почти постоянно  Fe почти не се екскретира, губи се малко с ексфолиацията на чревните клетки, клетките на кожата, косми, нокти

 Мензисът е единствената видима физиологична загуба  Средно дневна загуба – 1 мг /менструиращи жени – 2 мг/  Дневната загуба се балансира с дневния приток  Нормалното хранене доставя 10 - 30 мг дневно, като се усвоява 5 – 10% от него

Загуба на желязо  Нормален мензис – 30 – 40 мг  Бременност , раждане , кърмене - общо 900 мг  Близнаци или породени деца – двойно  Кръводаряване - 200-250 мг

Дневни нужди от желязо  Мъже

0,9 – 1,2 мг

 Жени

0,7 – 2,5 мг

 Бременни

2,5 – 5,0 мг

Затворен цикъл на Fe  Освободеното Fe от разпадналите се Ер се задържа от макрофагите в далака и костния мозък и се подава за включване в хема на новите еритроцити

Приток на желязо  Заблуда – коприва, спанак и други зелени растения.

 Истина – месо, месни продукти, черен дроб, мляко, боб, ядки.

Желязо  Само 10% от постъпващото с храната

желязо се резорбира  Хемовото желязо (месо) се резорбира в значително по-голяма степен от нехемовото (растителни храни)  Резорбцията се улеснява от аскорбат, захари, аминокиселини и др.  Неразтворими комплекси с желязото образуват фосфати (млечни храни и яйца), както и оксалати и фитати (зеленчуци, танини (чай)

Степени на железен дефицит  Тъканен железен дефицит – страда клетъчното дишане

Няма анемия  Феритин

 Ларвиран железен дефицит – намален феритин, намалени к.м.сидеробласти, положителен десфералов тест

 Латентен железен дефицит – намалено сер.желязо, повишен ЖСК  Желязо/(ЖСК)  трансферин  sTfR -Разтворими трансферинови рецептори  Феритин

 Желязо дефицитна анемия – понижение на Хб ,Ер , MCV,MCH   Hct      

 MCV  Hb  RDW  Феритин  Желязо/(ЖСК)  трансферин

Усвояване на желязото от храната  Стомах - участвува с раздробените от

солната киселина и стом.ензими белтъци до полипептиди, които стимулират превръщането на Fe++ в Fe +++  Дуоденум и горна част на тънки черваклетките улавят всичкото преминаващо желязо и го натрупват .Там то сменя няколко пъти валентността си.

Контрол върху резорбцията на желязото  Старо - ако няма нужда от желязо, чревните клетки не го резорбират  Ново - резорбират всичко.Ако има нужда- пускат го в кръвта - към черния дроб - a.hepatica. Ако няма нуждазадържат го в себе си и с ексфолиацията си, го изкарват навън.

Фактори повишаващи резорбцията на Fe  Анемия  Алкохол  Аскорбинова киселина  Солна киселина  Повишена хемопоеза  Хипоксия  Чернодробно заболяване Фактори намаляващи Fe резорбция  Магнезиев окис  Малабсорбционен синдром  Фитати, оксалати, фосфати  Тетрациклини  Танини

20 mg

BONE MARROW

TRANSFERRIN + IRON

P L A S M A

ABSORPTION 1 mg/die

STOMACH

20 mg

ERYTROCYTES 1,7 - 2,5 mg

20 mg LOSSES 1 mg/die

SPLEEN AND MONOCYTE-MACROPHAGE SYSTEM (M.M.S.)

Fe протеини - Трансферин  Отговорен за Fe транспортглюкопротеин, β 1 глобулин, синтезира се в макрофагите - черен дроб, свързва Fe +++, плазмена концентрация 2,0- 3,6 г/л - ТЖСК, при нормални условия трансферинът е заситен на 1/3 , норма на серумно желязо 14-24 мкгр/л

 Трансферинът свързва желязото освободено от макрофагите  Еритробластите поемат желязото от трансферина чрез специфични рецептори  Еритробластите са разположени в еритробластни островчета, в средата е макрофаг  Белтъкът Трансферин нормално е 2-3,6 г/л

Желязонедоимъчна анемияразтворими Трансферинови рецептори Важно!

 sTfR- ранен показател за железен

дефицит; 80% произхождат от еритробластите!!  sTfR не се увеличават при остри и хронични заболявания  sTfR важен ДД показател за разграничаване на железен дефицит от анемия при хронични заболявания!!!

Fe протеини феритин  Оформя лабилно депо Има вид на орех – черупка, наречена Апоферитин , състояща се от 24 субединици и ядка, съдържаща 40005000 Fe+++ атома.

Интрацелуларен Fe метаболизъм  80 – 90% от Fe се използува за синтез на хем  10-20% като феритин се натрупва в сидеробласти, сидероцити и телца на Perl's

Желязонедоимъчна анемияВажно!  Серумното желязо има големи циркадионни колебания - 70 до 100% пониски стойности следобяд  Може да се намали и при хронични заболявания  Феритин <12µ g/l; но той е острофазов белтък и се увеличава при възпаления , както и при алкохолна консумация

Fe протеини - хемосидерин  Оформя стабилно депо – състои се от молекулни агрегати - неразтворим белтък + порфирин, сиалова киселина, липиди. Оцветява се в клетките с Берлинско синьо и се вижда като телца на Perls.  Натрупва се в черния дроб, при патологични случаи - и в другите паренхимни органипанкреас,сърце и пр.

ЖДА  Хипохромна микроцитна анемия,

дължаща се на намалена синтеза на хема поради липса на желязо  Най-често срещаната анемия, засяга всички възрастови граници и в двата пола, но е най-честа е във фертилни жени

Етиопатогенеза

Повишена загуба  Гинекологични (meno-metrorrhagia,

фиброми, неоплазии, полипоза, чести бременности,)  Гастроинтестинални (hiatus hernia, стомашна и дуоденални язва , хр.възпалителни чревни заболявания, хемороиди, Са на червата, др.чревни тумори , паразити)  Бъбречни (haematuria, паразити)

Намален приток на Fe  Намален приток

(характерно за някои страни, неподходяща диета )

 Непълноценно хранене –кърмачета с изкуствени млека,девойки пазещи диета,

 Намалена резорбция

(хронични възпалителни чревни заболявания, резекция на стомах или черва, или и двете, фистули, спру )

Повишени нужди  Деца – през първата година имат нужда от 160 мг, а недоносените - от 240 мг  Бърз растеж при деца - пубертет  Бременност, лактация,  Хеморагии –гинекологични, гастроинтестинални, медикаменти, тумори, уринарен тракт , epistaxis

Анемичен синдромокомплекс  Отпадналост, лесна уморяемост, шум в ушите, притъмняване при резки движения, сърцебиене, екстрасистолия, главоболие, нежелание за работа, нервност, раздразнителност, тахипнея, чувство на задух, безсъние, сънливост през деня,

Хемоглобин

 Референтни граници: Мъже: Жени:

135 – 182 120 - 160

g/l g/l

RBC :референтни граници:

 Мъже:

4,4 - 5,9

1012/l

 Жени:

3,7 - 5,3

1012/l

Хематокрит Hct (PCV)  Референтни граници Мъже: 0,40 – 0,53 0,36 - 0,48 Критични стойности: < 0,15 > 0,55 Изисква се незабавна терапевтична намеса!!!! Жени:

При какви стойности на Hb може да се приеме,че има анемия?  Мъже  Жени  Бременни  Деца 6 м.-4 г.  5-9 г.  10-14 г.

< < < < < <

130 120 100 108 115 115

g/l g/l g/l g/l g/l g/l

 MCV – среден Er обем 82 – 96 fl  MCH – средно Hb съдържание в Er – 27-33 pgr  MCHC –средна Hb концентрация в 1 Ers – 300 – 360 g / l

MCV клинично значение  Намалени стойности  желязонедоимъчни анемии  таласемии  при някои хронични заболявания  Повишени стойности  мегалобластни анемии  чернодробни заболявания  Хроничен алкохолизъм  Новородени  Хипотиреоидизъм  Отравяне с метанол

Ретикулоцити – референтни граници

 24 – 84 . 10 9/l  0,002 – 0,018  Броят на ретикулоцитите е найнадеждния показател за оценка еритропоетичната активност на к.м.

Сер Fe, Тотален ЖСК

Серумно Желязо

Желязо Свързващ 14 - 24mmol/l G Капацитет e 54 – 74 mmol/l . s p f

Fe дефицит

Хипохромия-анулоцитоза

Пръчковидни еритроцити

Анемия при остра кръвозагуба  Различно тежък хеморагичен шок – има намаление на обема циркулираща кръв, няма ЖДА. Заместваща терапия.  ЖДА се развива чак след 20 и повече дни.И то при случаи, когато има намаление на Fe в депата. Иначе еритропоезата си осигурява необходимото желязо и след 14-21 дни излизат в кръвта новите еритроцити.

Практически опит  ЖДА при млади хора, жени и мъже – кръвозагуба – обилен мензис, миома, бременности, язва, хемороиди

 ЖДА при възрастни хора жени и мъжерак в ГИТ, пикочни пътища, матка хиатална херния

ЖДА при жени  Много често се открива / влошава/ по време на бременност.Понякога я лекуват, понякога - не.След раждането Fe нужди малко се засищат, но винаги остава дефицит.При следваща бременност – тежка ЖДА.С възрастта се развива ЖДА , уж по незнайна причина.

 Родените деца от майки с ЖДА имат намалени депа от Fe. Ако детето е момче, с времето си попълва депата. Ако детето е момиче – с настъпване на мензиса – развива ЖДА. Или после цял живот има анемия. ЖДА не е наследствено заболяване, не е предадено от майка на дете.Бебето просто не е имало откъде да получи нужното му Fe.

ДД на ЖДА  Thalassaemiа - Hgb, MCH, MCV- понижени - Ferritin, серумно Fe и HbA2 повишени - характерни таргетни клетки, - повишен Бил - спленомегалия и пр

 Хемолитични анемии като цяло - промени в еритроцитната морфология - увеличен общ и индиректен билирубин - повишено сер Fe и нормален ЖСК - повишени ретикулоцити - разрастване на червеният ред в к.м.

 Refractory anaemia - МДS - серумно Fe и ferritin повишени - оцветяване за сидеробласти в костния мозък

 Anaemia in chronic diseases -намалено сер Fe и нормално ЖСК -има преразпределение на желязото в тъканите, а не истинска липса - хронично заболяване -ХБН, хронично възпаление

 Мегалобластна анемия – доста много различия с ЖДА, но в практиката се бърка и за всеки случай неспециалистите прилагат лечение и за двете – желязо и В12.

 Апластична анемия - изразена нормоцитна нормохромна анемия, - левкопения ,тромбоцитопения - хипоплазия или аплазия на костния мозък

Лечение на ЖДА - принципи Активно лечение с желязо

Поддържащо лечение с желязо

Нужди на тялото от желязо Месечна загуба на желязо

Перорални препарати за лечение на ЖДА

 Всички съдържат вит С  Всички, с изкл.на Maltofer и Legofer съдържат двувалентно Fe  Модерните таблетки съдържат дневната доза желязо  В проспекта се отбелязват две цифри-общо количество Fe и йонизирано Fe ++  Йонизираното Fe трябва да бъде около 100мг/ дн

Депо препарати  Sorbifer Durules -100мг Fe ++

/патентована форма/- отделя Fe в течение на 6 часа при преминаване през червата  Ferrogradumet - 105мг Fe ++  Maltofer – с малтоза. 100мг Fe +++ Резорбира се още в устата.Maltofer-fol  Legofer,Tothema 2-4 амр дн, Tardiferon, Retafer,и др

Други лекарствени форми  Сироп, прахчета, капки, ампули през устата, комбинации с фолиева киселина  Венозно - Venofer 100 мг Определяне приблизителната обща курсова доза – Хб дефицит умножен по 250./ за пероралните препарати дозата е 2-3пъти по-голяма от посочената/.

Мегалобластни анемии  В12 дефицитна анемия  Пернициозна анемия  Фолиева дефицитна анемия  Остра мегалобластна анемия  Лекарствена мегалобластна анемия  Вродени мегалобластни анемии

Дефицит на вит В12  Нарушена абсорбция – стомашни причини – Пернициозна анемия, гастректомия, синдром на ЦьолингерЕлисон,  Чревни заболявания – резекция на илеум, рибна тения, панкреасна недостатъчност  Непълноценно хранене-вегетарианство

Дефицит на Фолиева киселина  Екзогенен дефицит – неправилно

хранене при възрастни, алкохолизъм, хемодиализа, недоносени деца  Нарушена резорбция – спру, болести на тънките черва, Болест на Крон  Повишени нужди – бременност, повишен клетъчен разпад – хемолитична анемия, пролиферативни хем.заболявания, рак

Остра мегалобластна анемия  Отравяне с азотен окис  Заболявания, налагащи обилни хемотрансфузии –напр. диализа, Таласемия, кръвозагуба  Лечение с анти-фолиеви препаратибисептол, ниски дози метотрексат

Лекарствени мегалобластни анемии  Дихидрофолат-редуктазни инхибитори  Антиметаболити  Инхибитори на ДНК синтеза  Антиконвулсивни, антиконцептивни  Хидроксиурея  Н2 блокери

Вродени мегалобластни анемии  В резорбцията и транспорта на вит В12  В обмяната на Фолиевата киселина  В метаболизма на В12  В обмяната на някои аминокиселинитиамин, оротова киселина и пр.

Дневни нужди и депо  Вит В12 – депо в черния дроб. Изчерпва се след 5-7 години

 Фолиева киселина – депото се изчерпва след 3 - 5 месеца, но бързо се наваксва

Пернициозна анемия Болест на Addison - Biermer

Усвояване на вит В12

BI ab Bi ab 2 B12

B12 B12

Bi ab 1

В12 / CN/ Co B12 / CH3/ Co

B12 / DEA/ Co

ФК

Хемопоеза

Нервна система Обмяна на пропионова киселина, участвуваща в миелиновата обвивка

MONO AND POLYGLUTAMATES FROM FOOD

JEJUNUM Erythrocyte and serum levels of folates

LIVER

5 ng/ml

CIRCULATION

USE BY CELLS

KIDNEY Reserves Excretion

В12 е Коензим на ФК

B12CH3

ТиминДНК

ФК - F FH2

Урацил -РНК

Метилен-

CH2-FH4

FH4

В12 в храната и неговата резорбция  Всичко, което ходи, плува или лети съдържа вит В12  Нищо,което расте, не съдържа вит В12  Дневна нужда 1 -3 мкгр  Диета, бедна на вит В12 , причинява дефицит след години

ФК в храната и нейната резорбция  Доставя се със зеленчуци, черен дроб и    

месо Разрушава се при продължителна температурна обработка Дневна нужда около 100 мкгр Бедна на фолати диета причинява дефицит след няколко седмици Абсорбцията става през целия йеюнум

Клинична картина на пернициозната анемия  Хематологичен синдром  Гастроинтестинален синдром  Неврологичен синдром

При обективното изследване  По-възрастни пациенти  Бледо- субиктеричен цвят на кожата     

жълтеница Оточни –лице, долни крайници, Болки в корема Анемичен симптомо-комплекс Субфебрилна температура Загуба на тегло Съпътствуващо заболяване или фамилно носителство на витилиго, автоимунен тиреоидит на Хашимото, или пернициозна анемия

Хематологичен синдром  Повишаване размера на Ер - мегалоцити. Това се дължи на дефектна ДНК синтеза , дефектна еритроцитна матурация и неефективна еритропоеза  Дефектът се характеризира с бавна ДНК синтеза водеща до бавна интермитотична фаза, ексцесивна синтеза на цитоплазмените съставки , повишен клетъчен обем и нестабилност, деструкция на еритробластите в костния мвозък

Гастроинтестинален синдром  Безапетитие, парене и болки в езика, разязвяване на устната лигавица, болки в корема,  Хънтеров глосит, дисфагия  Хистологично – гигантски лигавични клетки напр .ректална лигавица

Неврологичен синдром  Фуникуларна миелоза – може да се развие     

изолирано, без да има анемия. Парестезии на пръстите на ръцете и краката Нарушена вибрационна и позиционна сетивност Болков синдром - крайници Спастична атаксия от демиелинизация на задните и страничните стълбчета на Гол и Бурдах в гр.мозък Главен мозък – сомнолентност, промяна във вкуса, мириса и зрението, депресия, деменция, лудост

Напречен срез на гр.мозък

Диагноза на мегалобластната анемия  Периферна кръв  Анемия –мегалоцитна, хиперхромна,  MCV (110-120 fl),  MCH; анизопойкилоцитоза,  Левкопения : неутропения, хиперсегментираност  Тромбоцитопения - не тежка, (големи тромбоцити )  Липса на ретикулоцити

Мегалобластни анемии - кръвна картина

  Hb,  Hct,  Er  MCV > 100 fl   WBC   Plt   Ret  Wgr  

морфология на еритроцитите

 анизомакроцитоза  мегалоцити  нормоцити  дакриоцити  шизоцити  Ва-пунктация  единични мегалобласти

клинично-химични изследвания

  Вит В 12   LDH   Общ и индиректен билирубин   Желязо/ЖСК   Феритин   Хаптоглобин   АФ

имунохимични изследвания

  Антитела срещу париеталните клетка на стомаха- 90% от болните

  Антитела срещу “вътрешния фактор” в серума – 75% от болните

АР – периферна кръв

perniciosa

Костен мозък  Хиперцелуларитет и еритроидна

хиперплазия, “син костен мозък ”, мегалобластно кръвотворене , дисеритропоеза  Бял ред – гигантски форми, асинхронизъм в зреенето  Мегакариоцити - намалени, полиплоидия, хиперсегментираност с дълги мостове между ядрата

Мегалобластно кръвотворене

Нормобластно кръвотворене

Мегалобластен к.м.

Серум и урина  Серум  индиректен билирубинin ,  серумно желязо,  феритин,  LDH  Урина  екскреция на метилмалонилова киселина, уробилиногенурия   ниво на вит В12

ДД на макро-мегалоцитни анемии       

Миелодиспластичен синдром Изолирана фолиеводефицитна анемия Панцитопенични състояния- АА, ОЛ, ЖДА ? Хемолитични анемии Др.причини за мегалобластна анемия Макроцитна анемия – чернодробно заболяване, хипотиреоидизъм, алкохолизъм,  ФГС- стомах – преканцероза, полипоза

От практиката  Активно лечение с вит В12 1000 мкгр през    

ден – 3 х седмично, до потвърждаване на трайното подобрение Успоредно се дава фолиева киселина 2-3т дн Търси се ретикулоцитната криза 5 – 7 ден След почти пълно възстановяване, се разрежда инжектирането по схема, съобразена с техническите условия – Най-накрая се минава на В12 1000 мкгр всеки сезон - т.е. 4 пъти в годината, до края на живота. Ако това не се спази, развива се рецидив след 7 години.

 Фолиева киселина при пернициозна анемия

е достатъчно да изпие 1-2 опаковки  Не помагат таблетните форми на вит В12 - в поливитамините или невробекс  У нас има В12 по 500 и 1000 мкгр. В препарата Милгама-N има 1000 мкгр В12 и др.витамини от групата В. В чужбина има вит В12 за венозно приложение.  Вит В12 се назначава и при Таласемия – пролет - есен по 4 - 5 амп на курс , заедно с фолиева киселина, поради повишената еритропоеза.

 Пациенти с пернициозна анемия, претърпяли гастректомия, трябва да продължават лечението през целия си живот (1000 mcg / 4-6 месеца )  Заедно с железен препарат също до края на живота  При бременност се прилага едновременно лечение с фолиева киселина и желязо

Вторични анемии  При ХБН, хемодиализа – нормоцитна, нормохромна

    

анемия с намалено сер.Fe и нормален ЖСК. Желязото е преразпределено.Опитва се лечение с високи дози Fe ,вкл.венозно, с цел пробиване на блокажа. Прилага се и Еритропоетин. Хронични чернодробни заболявания - макроцитна анемия Хипотиреоидизъм – макроцитна анемия Други ендокринни заболявания Бременност – фолиев дефицит – макроцитна анемия Рак - интоксикация, кръвозагуба, метастази ангажиращи к.м.,цитостатици - подтискащи хемопоезата

Край