Колоректален карцином лекарствена терапия by Ivan Kalinov Inkov

ПРИЦЕЛНО ЛЕЧЕНИЕ НА КОЛОРЕКТАЛЕН РАК Галина Куртева Клиника по Химиотерапия СБАЛО

ПЛАН НА ПРЕЗЕНТАЦИЯТА • Епидемиология • Диагностика и скрининг • Метастатичен CRC − Химотерапия − Таргетна терапия • Антиангеогенеза • EGFR-таргетна терапия • Нови насоки на таргетна терапия • Адювантно лечение при CRC • Фактори, повлияващи общото състояние − Качество на живот − Токсичност на различните терапевтични комбинации

CRC- ИНЦИДЕНТИ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

НОВИ СЛУЧАИ Разпределение по пол Мъже Prostate 33% Lung and bronchus 13% Colon and rectum 10% Urinary bladder 6%

Жени 31% Breast 12% Lung and bronchus 11% Colon and rectum 6% Uterine corpus

>55,000 Смърт от Колоректален рак Image adapted from: http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/55/1/10 American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2006. Atlanta: ACS; 2006.

Colorectal Cancer • На 2-ро място като причина за смърт • 45,000 новодиагностицирани в US • 75% без доказана фамилност на CRC или фактори на предиспозиция • 1995-2000, 20% от болните- с метастатично заболяване • За България-2010- 2614-колон, 1874-ректум

American Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures – Special Edition 2005. 2005: 1-24.

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИ ТУМОРИ-РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ Други органи на Хран. система Тънки черва 2%

Gallbladder 3% Хранопровод

Анус 2%

6% Черен дроб 7%

Колон 41%

Стомах 8% Панкреас 13%

Ректум 16%

American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2006. Atlanta: American Cancer Society; 2006.

СКРИНИНГ • Скринингови методи − Фекален тест − Colonoscopy − Sigmoidoscopy − Двойно-контрастно изследване • NCCN препоръки: − FOBT и сигмоидоскопия всеки 5 г. или − Колоноскопия всеки 10

NCCN Guidelines. Version 2.2006; April 2006.

Colorectal Cancer РИСКОВИ ФАКТОРИ • CRC при 1 роднина 1-во или при 2-ма 2-ро поколение • Генетични1 − Фамилна аденоматозна полипоза (FAP) − Хередитарен неполипозен колоректален карцином (HNPCC) • Негенетични1 − Анамнеза за аденоми − Endometrial или ovarian cancer преди 60г − Възпалително заболяване на дебелото черво • Рискови фактори2 − “Западна диета,” начин на живот, алкохол, цигари 1. NCCN Guidelines. Version 2.2006; April 2006. 2. Ahmed FE. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2004;22:91-147.

Colorectal Cancer Стадии Stage

Dukes

MAC

Tis

IIA

IIB

IIIA

T1-T2

IIIB

T3-T4

C2/C3

IIIC

Any T

C1/C2/C3

Any T

Any N

NCCN Guidelines. Version 2.2006; April 2006.

СТАДИИ ПО ВРЕМЕ НА ДИАГНОЗАТА 5% 19% 39%

Локализирано Регионално Разпространено Без стадий

38%

SEER Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence. Released April 2005.

СВОБОДНА ОТ БОЛЕСТ ПРЕЖИВЯЕМОСТ TNM

Свободна от болест преживяемост

T1N0M0

90%-95%

T2N0M0

90%-95%

T3N0M0

75%-80%

T4N0M0

60%-65%

TanyN1M0

45%-55%

TanyN2M0

25%-35%

TanyNanyM1

<5%

Dukes

Прогностични фактори CRC • Лоши прогностични фактори − Туморна обструкция, перфорация1 • Фактори, детерминирани ретроспективно, не проспективно − Thymidylate synthase2 − 18q делеция3 − Брой LN 4 • Микросателитна нестабилност − Подобрена преживяемост при млади болни5 1. Steinberg M, et al. Cancer. 1986;57:1866-1870; 2. Johnston PG, et al. J Clin Oncol. 1994;12:2640-2647; 3. Jen J, et al. N Engl J Med. 1994;331:213-221; 4. Le Voyer TE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2912-2919; 5. Gryfe R, et al. N Engl J Med. 2000;342:69-77.

Colorectal Cancer Хирургично лечение • Хирургия при резектабилно заболяване − Колектомия и в блок лимфна дисекция − Лапароскопска хирургия • Хирургия при ректален карцином − Трансабдоминална резекция или трансанална ексцизия при болни с T1, T2 тумори − Абдомино-перинеална резекция или ниска предна резекция − Предоперативна или постоперативна радиохимиотерапия при данни за инвазия на сероза и регионални л.в.

1. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. N Engl J Med. 2004;350:2050-2059. 2. NCCN Guidelines. Version 2.2006; November 2005.

Metastatic Colorectal Cancer

Лечение на метастатиченCRC • Болус FU/LV стандартно лечение до 2000 • Разрешени от FDA за mCRC от 1998 − − − − −

Irinotecan Oxaliplatin Capecitabine Bevacizumab Cetuximab

Venook A. Oncologist. 2005;10:250-261.

NCCN- препоръчани режими при метастатичен CRC Режими Първа линия

Bevacizumab + 5-FU-базирани режими (IFL, FOLFIRI, FOLFOX, FU/LV) FOLFOX FOLFIRI IFL Capecitabine

Втора линия

Cetuximab +/- irinotecan FOLFOX Irinotecan

Venook A. Oncologist. 2005;10:250-261.

FOLFOX4 Ефективност/ Токсичност при възрастни • Ретроспективен анализ при болни на FOLFOX4 • 3,742 болни ; 614 >70 години • Ст. 3/4 AEs са по-чести при възрастни − Neutropenia (43% vs 49%; P=0.04) − Thrombocytopenia (2% vs 5%; P=0.04) • Без разлика в 60-дн. смъртност • Без разлика на FOLFOX4 ефективност

Goldberg RM, et al. 2006 ASCO GI. Abstract 228.

FOLFIRI Еквивалентен на FOLFOX4 • Фаза III рандомизирано проучване на FOLFIRI и FOLFOX4 като първа линия авансирал CRC • Преживяемост, отговор на лечение са идентични в двете групи • Различна токсичност − FOLFOX • Thrombocytopenia • Neurosensory − FOLFIRI • Alopecia • GI токсичност Colucci G, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4866-4875.

UGT1A1 и Irinotecan токсичност • Болни, хомозиготи на UGT1A1*28 алел са с повишен риск за neutropenia − Gilbert’s syndrome • Необходима е редукция на дозата на irinotecan при тези болни

Camptosar (irinotecan HCL injection) Prescribing Information. New York, NY: Pfizer, Inc. July 2005; Invader UGT1A1 Molecular Assay Product Information. Madison, WI: Third Wave Technologies, Inc. August 12, 2005.

Фаза III GERCOR : FOLFOX6/FOLFIRI Последователност

N=220 • Нелекувани mCRC

R A N D O M I Z E

Folinic acid, FU, irinotecan (FOLFIRI)

Folinic acid, FU, oxaliplatin (FOLFOX6)

(n=109)

(n=81)

Folinic acid, FU, oxaliplatin (FOLFOX6)

Folinic acid, FU, irinotecan (FOLFIRI)

(n=111)

(n=69)

Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

Възможност за индивидуализиране на лечението • Оптимална последователност на режимите на химиотерапия • Важна е преценката на болните по отношение на: • Различния профил на токсичност • При чревна дисфункция може да се започне с oxaliplatin − Общо състояние − Желание на болния

FOLFOXIRI vs FOLFIRI

N=244 Нелекувани mCRC

R A N D O M I Z E

FOLFIRI Irinotecan (180 mg/m2 d1) I-LV (100 mg/m2 d1,2); bolus 5FU (400 mg/m2 d1,2); 5FU (600 mg/m2 22 h inf on d1,2)

(n=122) Repeat q2 wk until progression

FOLFOXIRI

Repeat q2 wk until progression

Irinotecan (165 mg/m2 d1) Oxaliplatin (85 mg/m2 d1) I-LV (200 mg/m2 d1); 5FU (3200 mg/m2 48 h inf starting on d1)

Falcone A, et al. ASCO GI 2006. Abstract 227.

(n=122)

FOLFOXIRI по-ефективен от FOLFIRI • Отговор на лечение FOLFOXIRI − 66% vs 41% с FOLFIRI (P=0.0002) • Проследяване 14.0 мес., PFS удължено при FOLFOXIRI − Средно PFS, 9.8 vs 6.8 months; P=0.0003) • FOLFOXIRI се свързва със ст. 2/3 neurotoxicity (20% vs 0%; P<0.0001)

Falcone A, et al. ASCO GI 2006. Abstract 227.

Преживяемостта корелира с броя на приложените медикаменти 22

Median OS (months)

21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 0

Patients with three drugs (%) 3 drugs: 5-FU/LV, irinotecan, oxaliplatin. Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.

Таргетна терапия при метастатичен Colorectal Cancer

Въведение • Агенти, повлияващи специфични пътища на развитие на туморните клетки, каквито са : − Tyrosine kinase рецепторни инхибитори • Антитела, малки молекули − Angiogenesis inhibitors − Proteasome inhibitors − Immunotherapy − Други

VEGF: Първични медиатори на ангеогенезата • Пролиферация на ендотелни клетки • Хемотаксис • Повишена експресия на collagenase, тъканен плазминоген, урокиназа плазминоген-активатор • Повишен съдов пермеабилитет и вазодилатация • Подтиска зреенето на антиген- представените дендритни клетки

tPA, tissue plasminogen activator; uPA, urokinase plasminogen activator.

VEGF Фамилия и рецептори VEGF-A

PIGF

VEGFR-1 (Flt-1)

VEGFR-2 (Flk-1/KDR)

Angiogenesis (RTK)

VEGF-B

VEGF-C

NRP-1 (Neuropilin)

Angiogenesis, lymphangiogenesis (RTK)

VEGF-D

VEGFR-3 (Flt-4)

Unclear, but likely involved in tumor growth Lymphangiogenesis (non-RTK) (RTK)

RTK, receptor tyrosine kinase. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368; Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.

VEGF Инхибиране: • На метастазирането− Блокира VEGF- индуцирания перитуморен лимфен дренаж1 − Блокира VEGF(A)-индуцираната дисфункционална ангиогенеза2 − Инхибира инвазивността на туморната циркулация3 − Намалява съдово-туморния пермеабилитет • Повишава противотуморния ефект чрез повишаване на цитостатичната концентрация 1. Dafni H, et al. Cancer Res. 2002;62:6731-6739. 2. Nagy JA, et al. J Exp Med. 2002;196:1497-1506. 3. Weis S, et al. J Cell Biol. 2004;167:223-229. 29

Механизъм на действие VEGF VEGF

Ligand sequestration: mAbs, soluble receptors (eg, bevacizumab)

Tyrosine kinase inhibition: TKIs (eg, SU11248)

Receptor-blocking mAbs (eg, IMC-1121)

p85

PLCγ

Transcription factor inhibition

VEGFR GRB2

ras SOS

Фаза III : Bevacizumab + IFL

N=813 Нелекувани mCRC

R A N D O M I Z E

Irinotecan, bolus FU, leucovorin (IFL) + 5 mg/kg bevacizumab q2 wk (n=402) Stratified by study center, ECOG PS, colon vs rectal disease, no. metastatic sites

Irinotecan, bolus FU, leucovorin (IFL) + Placebo (n=411)

Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.

Bevacizumab Токсичност: Thromboembolic Events • Инциденти − Инсулт, MI,, angina, други артериални тромбози • Възрастни болни с повишен риск − Възраст >65 год • 8.5% vs 2.9%с химиотерапия − Възраст <65 год • 2.1% vs 1.4% • Спиране на лечението с bevacizumab

Avastin (bevacizumab) Prescribing Information. So. San Francisco, CA: Genentech, Inc. February 2004.

Bevacizumab Токсичност: GI Перфорации • GI перфорации, трудно заздравяване на рани може да • • • •

доведе до смърт GI перфорации се наблюдават в 2% от болните, получили bevacizumab и IFL Клинична картина − Абдоминална болка с констипация/повръщане Спиране на bevacizumab Необходимият интервал между bevacizumab и оперативната интервенция не е ясно определен

Avastin (bevacizumab) Prescribing Information. So. San Francisco, CA: Genentech, Inc. February 2004.

Bevacizumab Токсичност: Хипертония • 1.7% от болните с хипертония , изискваща хоспитализация налага спиране на лечението • Спиране на BEV при неконтролирана хипертония • Спиране на BEV при хипертонична криза • Мониториране на BP на 2-3 седмици

*Across all clinical studies (N=1032). Avastin (bevacizumab) Prescribing Information. So. San Francisco, CA: Genentech, Inc. February 2004.

Bevacizumab Токсичност: Хеморагии • Bevacizumab се свързва с хемоптое, GI кървене, • • • •

субарахноидални кръвоизливи, инфаркт Ст. 1 epistaxis се наблюдава в 35% от болните на BEV + IFL CNS кървене при метастази не е оценявано Лечението с BEV се спира Болни с хемоптое не бива да получават BEV

Avastin (bevacizumab) Prescribing Information. So. San Francisco, CA: Genentech, Inc. February 2004.

Ефективност на Bevacizumab и FOLFOX4 • Добавянето на bevacizumab към FOLFOX4 увеличава преживяемостта с 24% • Хипертония, кървене, повръщане са по-чести при bevacizumab + FOLFOX4 • Чревна перфорация се наблюдава при 1% с bevacizumab • Bevacizumab не е активен като монотерапия

Giantonio BJ, et al. ASCO 2005. Abstract 2.

TREE-1/2: Bevacizumab + Oxaliplatin + Fluoropyrimidine mFOLFOX6 + BEV q2 wk

N=213 • Нелекувани mCRC

R A N D O M I Z E

Bevacizumab (5 mg/kg d1); Oxaliplatin (85 mg/m 2) LV (fixed dose 350 mg) 2 5-FU (400 mg/m IV bolus followed by 2400 mg/m 2 IV inf over 46 h d1)

(n=71)

bFOL + BEV q28 d Bevacizumab (5 mg/kg d1, 15) Oxaliplatin (85 mg/m2 d1, 15) LV (20 mg/m2 IV bolus d1, 8, 15) 5-FU (500 mg/m2 IV bolus d1, 8, 15)

(n=71)

CapeOx + BEV q21 d Bevacizumab (7.5 mg/kg d1) Oxaliplatin (130 mg/m2 d1) Capecitabine (850 mg/m2 bid d1-15; d1 PM only, d15 AM only)

(n=71) Hochster H, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.

TREE-2 Заключение • Не е наблюдавана сигнификантно повишена токсичност при добавяне на bevacizumab • Bevacizumab подобрява RR, TTP, OS при всички режими • CapeOx токсичността се редуцира когато CAPE дозата се редуциро до 850 mg/m2 bid

Hochster H, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.

BRiTE : Bevacizumab Токсичност • BRiTE − 1968 болни на BEV • 12са имали SAEs след средно 10 mo − Arterial thromboembolic 2.1% − Ст. 3/4 кървене, 1.9% − GI перфорации, 1.7% − Следоперативно кървене, усложнения на рани, 1.2% • Нужда от нови антихипертензивни медикаменти, 8.9% • Влошаване на третирана хипертония, 6.2% Hedrick E, et al. ASCO 2006. Abstract 3536.

CONCEPT: Превенция на Oxaliplatin свързаната невротоксичност

• Нелекувани mCRC (initiated 2/05)

R A N D O M I Z E

mFOLFOX7 + bevacizumab (continuous) +/- IV Calcium/magnesium

mFOLFOX7 + bevacizumab (intermittent oxaliplatin) +/- IV Calcium/magnesium

Study Director, Gilbert Jirau-Lucca, MS, Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis.

OPTIMOX2: Химиотерапевтична пауза?

N=202 Нелекувани mCRC

R A N D O M I Z E

mFOLFOX7 No maintenance until baseline progression mFOLFOX7 reintroduction (n=102)

mFOLFOX7 sLV5FU2 until baseline progression mFOLFOX7 reintroduction (n=100)

Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.

Bevacizumab Ефективен таргет • Bevacizumab е първия таргетен агент, доказал ефективност при лечение на метастатичен CRC • Продължава търсене на максимална доза и схема • EGFR сигналният път представя друга такава възможност, като повлиява: − Туморния растеж, резистентността към апоптоза, и метастазирането

Сигнални пътища и туморогенеза • EGFR – Рецептор на Тирозин

EGFR

киназен растежен факторA – Естествен лигант – TGF-α, EGF • Блокира редица сигнални пътища – Extracellular surface – Intracellular targets

EGF

(+)

Anti-EGFR

RAS RAF pY

K K

PI3-K

SOS pY GRB2 MEK

pY STAT PTEN

AKT MAPK

Gene transcription Cell-cycle progression G2

p27 S

X Proliferation

Perez-Soler R. Oncologist. 2004;9:58-67.

Survival/ anti-apoptosis

X Angiogenesis

X Invasion/ metastasis

EGFR Експресия при солидни тумори Tumor Type

EGFR Expression (%)

SCCHN

NSCLC

40-80

Colorectal

25-77

Glioblastoma

40-60

Breast

14-91

Esophageal

35-88

Pancreatic

30-50

Gastric

33-74

Bladder

31-72

Prostate

41-100

Ovarian

35-70

SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck. Arteaga C. Semin Oncol. 2003;30(suppl 7):3-14.

Анти EGFR Стратегии mAbs

Ligand

Cetuximab Panitumumab

mAb

Toxin conjugates

TKIs Ligand

K K TKI

Gefitinib

Antisense

Ligand

K K

Erlotinib

Signal transduction

Survival and metastasis

Adapted from Raymond E, et al. Drugs. 2000;60(suppl 1):15-23.

Cell death

Protein synthesis 45

Cetuximab: Chimeric Anti-EGFR • Миши/човешко • chimeric mAb • Активно самостоятелно или в комбинация с irinotecanпри рефрактерни болни

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345. Shitara K, et al. Cancer Immunol Immunother. 1993;36:373-380.

BOND I: Cetuximab +/- Irinotecan

• N=329 • mCRC прогресирал и на фона на лечение с иринотекан

R A N D O M I Z E

Cetuximab + irinotecan Cetuximab (initial dose, 400 mg/m2 then weekly infusion 250 mg/m2) + irinotecan (same as prestudy therapy) (n=218)

Cetuximab (initial dose, 400 mg/m2 then weekly infusion 250 mg/m2) (n=111) Histamine receptor antagonist premedication given before at least the first cetuximab infusion.

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.

Cetuximab + Irinotecan активен при рефрактерни тумори Cetuximab (n=111)

Cetuximab + Irinotecan (n=218)

P-value

Response rate, %

0.0074

Median TTP (mo)

1.5

4.1

<0.0001

Overall survival (mo)

6.9

8.6

Grade 3/4 rash, %

5.2

9.4

3.5

Grade 3/4 hypersensitivity reaction, %

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.

0.01

EGFR Експресия и отговор на Cetuximab • EGFR експресияте не корелира с отговора на лечение

Percentage of EGFR+ Cells

Cetuximab Monotherapy

Cetuximab + Irinotecan

<10

7.1

22.9

10-20

31.1

20.0

21-35

22.2

9.4

24.2

>35

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.

Cetuximab активност при EGFRнегативен CRC • 16 irinotecan-резистентни, EGFR-negative CRC болни получават cetuximab /не в клинично проучване/ MSKCC • ORR, 25% (95% CI, 4%-46%) • Indicates EGFR analysis by currently available IHC not predictive • Suggests against selecting, excluding patients based on EGFR expression as measured by currently available IHC

Chung KY, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1803-1810.

EGFR инхибиция и обрив• Rash се свързва с по-добър отговор на лечение • Интензитетът на обрива може да е маркер за активност на лечението • Тежестта на обрива се свързва с удължена преживяемост (P=0.02) − Интензитетът на обрива корелира с преживяемостта − Причината за тази корелация е неясна

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.

кожна токсичност

Acneform rash on chest

Acneform rash on face

Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-1433.

Paronychial inflammation

BOND II: Bevacizumab + Cetuximab +/- Irinotecan Bevacizumab + Cetuximab • N=81 • CRC прогресирал и на irinotecan • EGFR не се изисква преди bevacizumab or cetuximab

R A N D O M I Z E

Saltz LB, et al. ASCO 2005. Abstract 3508.

Bevacizumab (5 mg/kg q2 wk) Cetuximab (400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly)

(n=40) Bevacizumab + Cetuximab + Irinotecan Bevacizumab (5 mg/kg q2 wk) Cetuximab (400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly) Irinotecan (same dose as prev therapy)

(n=41)

BOND II: Cetuximab/Bevacizumab +/- Irinotecan: Ефикасност

Cetux/BEV/IRI (n=41)

Cetux/BEV (n=40)

Median TTP (mo)

7.9

5.6

PR, %

Saltz LB, et al. ASCO 2005. Abstract 3508.

BOND II: Cetuximab/Bevacizumab +/- Irinotecan: Safety Cetux/BEV/IRI (n=41)

Cetux/BEV (n=40)

Grade 3/4 neutropenia

Grade 3/4 diarrhea

Grade 3 rash

Grade 2 rash

Grade 3 fatigue

Grade 3/4 allergic reaction

Adverse Event, %

Saltz LB, et al. ASCO 2005. Abstract 3508.

Нови mAbs Cetuximab

100% mouse

Chimeric: 34% mouse

Matuzumab

Humanized: 10% mouse

Panitumumab

100% human

Developments in Hybridoma Technology 56

Panitumumab*: Механизъм на действие

Фаза III клинично проучване: Panitumumab vs Добри палиативни грижи

• N=463 • Patients third-line mCRC • EGFR expression required

R A N D O M I Z E

Panitumumab (6 mg/kg q2 wk) + BSC (n=231)

Stratification based on ECOG score, geographic region

Best Supportive Care (n=232)

Peeters M, et al. AACR 2006. Abstract CP-1.

Optional Panitumumab Crossover study

Panitumumab удължава PFS срещу добри палиативни грижи − Hazard ratio, 0.54 (95% CI, 0.44-0.66; P<0.000000001) • Няма корелация между EGFR експресия, отговор • Не е наблюдавана ст. 3/4 реакция на инфузията

Panitumumab (n=231)

BSC (n=232)

PR, n (%)

19 (8)*

0 (0)

SD, n (%)

64 (28)

24 (10)

17 (4+-40+)

n/a

Median duration response, wk (range) *P<0.0001 Peeters M, et al. AACR 2006. Abstract CP-1.

Panitumumab vs Best Supportive Care: Резултати • Кръстосване след прогресия − 1 CR, 9% PR, 32% SD • At interim analysis (n=250), OS еквивалентно − HR with panitumumab=0.78 (95% CI, 0.61-1.01) • Тежестта на кожната токсичност корелира с общата преживяемост − Ст. 2-4 vs ст. 1, HR=0.61 (95% CI, 0.40-0.95; P=0.0278) • Н е са доказани anti-panitumumab Abs след лечение при 185 болни

Peeters M, et al. AACR 2006. Abstract CP-1.

NCCN Guidelines: Advanced/mCRC Recommendations for Patients with Good Tolerance to Intensive Therapy Setting

Regimen

First line

(FOLFOX or FOLFIRI) + BEV CAPOX + BEV

Second line

5-FU/LV + BEV IFL + BEV Irinotecan Irinotecan + cetuximab FOLFIRI FOLFOX

Third or fourth line (irinotecan refractory)

Cetuximab + irinotecan

NCCN Guidelines: Advanced/mCRC Recommendations for Patients with Poor Tolerance to Intensive Therapy

Setting

Regimen

First line

Capecitabine Bolus or infusional FU/LV +/- BEV Prolonged FU infusion +/- leucovorin Best supportive care

No improvement in functional status

Лечение на чернодробни метастази • Черният дроб е най-често мястото за метастазиране при 25% и тези болни могат да бъдат третирани и посредством − Cryosurgery − Hepatic artery infusion of floxuridine (FUDR) − Radiofrequency ablation • Системна химиотерапия

Yoon SS, Tanabe KK. Oncologist. 1999;4:197-208.

Преживяемост след първични и вторични резекции 1

Resectable (N=425)

Proportion surviving

0.9 0.8 0.7

Initially nonresectable (N=95)

54%

0.6 0.5

34%

0.4

27%

50%

0.3

34%

0.2

29%

19%

0.1 0 0

4 6 Survival time (years)

Topham C, Adam R. Semin Oncol. 2002;29:3.

Чернодробни метастазипрогностични фактори • 2,122 оценени болни − 5 y OS=42% − 10 y OS=26% • Независими лоши прогностични фактори − >3 метастази (P<0.0001) − Билатерални (P=0.0002) − Големи лезии>5 cm (P=0.03)

Adam R, et al. ASCO 2006. Abstract 3521.

Адювантна химиотерапия

Според стадия • Stage I − Не се провежда адювантно лечение • Stage II − Противоречиви данни • Stage III − Задължително лечение

Препоръки • FOLFOX4 се препоръчва за лечение при тумори на • • • •

колона в ст. ІІІ1 Irinotecan не показа ефективност в рдица проучвания Capecitabine е ефективен като монотерапия2 Продължителната инфузия на 5-FU е по-малко токсична, но толкова ефективна, както болус FU или FU/LV3 Редица проучвания оценяват мястото на : − Cetuximab, bevacizumab

1. Andre T, et al. N Engl J Med. 2004;350:2343-2351. 2. Twelves C, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2696-2704. 3. Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308.

Адювантно лечение при ст.II • Дискусия риск/полза • Фактори: − − − −

Брой анализирани лимфни възли Лоши прогностични фактори Коморбидност Преживяемост?

Предоперативна vs Постоперативна ChemoRT in Rectal Cancer • 823 patients received preoperative or postoperative chemoradiotherapy • Less toxicity with preoperative CMT; no survival difference Preoperative CMT

Postoperative CMT

P-value

5-year overall survival

0.80

5-year local relapse rate

0.006

Grade 3/4 acute toxicities

0.001

Long-term toxic effects

0.01

Outcome, %

Sauer R, et al. N Engl J Med. 2004;351:1731-1740.

CRC Нови насоки за изследвания • Най- правилната индикация при най-правилна комбинация от медикаменти • Оптимизиране на последователността на приложение • Оценка на нови агенти за локорегионално приложение • Дефиниране на молекулните механизми на CRC , които да определят: − Нови пътища на нови таргети − Нови молекули − Група болни с очакван ефект от лечение на база прогностични фактори − Методи за мониториране отговора на лечение 71

Как да подобрим лечението при Colorectal Cancer?

Какво да променим? • Интердисциплинарни дискусии • Подобряване на ранната диагноза и адювантната • • • • • •

терапия Точно определяне на предиктивните фактори за отговор на лечение “Плътност” на лечение Навреме проведено планирано лечение Можем ли да се върнем на преди използувана схема? Цена/полза- анализ Търсене на нови агенти и пътища 73

Фактори, от които зависи успеха на лечението − Качество на грижите − Следене на токсичност − Знания за пациенти, образование на населението, комуникации • Ефективно лечение при точно определено заболяване изпълнено с добро качество и грижи за болния е гаранция за успех?

Colorectal Cancer следене и лечение на нежелани лекарствени реакции

Irinotecan • Ранна диария, холинергичен с-м • Превенция с atropine (0.25-1 mg IV or SC) • Късна диария − − − −

loperamide Инфузии на електролити Антибиотици при: ileus, fever, severe neutropenia Отлагане на лечението да възстановяване на чревната функция и липса на нужда от антидиарийни средства 24 часа до започване на лечение − Ст. 2-4 късна диария- редукция на дозата Camptosar (irinotecan) Prescribing Information. New York, NY: Pfizer, Inc. July 2005

Oxaliplatin • Главно: − Остра невротоксичност (in 1st 2 wk of therapy) • Distal paresthesias или r dysesthesias (pain) често провокирана от студ • Въстановява се при затопляне • Рядко (<1%) − Pharyngolaryngeal dysesthesia • Да се учи болня да диша топъл въздух и да пие топли течности • Хронична невротоксичност(cumulative- after several cycles) − Reversible- продължава до 1 година и повече 77

Oxaliplatin (cont.) • Calcium gluconate (1 g) magnesium sulfate (1 g) 15 min преди , след oxaliplatin − Small retrospective study showed substantial reduction in any neuropathy1 • Удължена инфузия to 6 hours) • Oral calcium and magnesium

1. Gamelin E, et al. ASCO 2002. Abstract 624.

Capecitabine • Capecitabine може да провокира 5-FU-like токсичност − Повечето от симптомите са по-леко проявени от IV 5-FU − Само hand-foot syndrome е по-значим • Необходима е единствено модификация на дозата • Спиране, редукция до пълно възстановяване

Marse H, et al. Eur J Oncol Nurs. 2004;8(suppl1):S16-30.

Лечение на EGFR-асоцииран Rash Type

Severity

Treatment

Acneiform rash

Grade 1

Topical anti-inflammatory agents

Grade 2

Topical anti-inflammatory agents + topical menthol cream or oral antihistamine if itch + oral tetracycline

Grade 3

Consider tx delay; physiologic solution compresses, oral antihistamines, oral tetracyclines at high doses

Grade 4

Permanently DC EGFR inhib, treat patient in burn care unit

Xerosis

Switch from alcoholic to cream-based lotions/gels

Paronychia

Regular use of topical antiseptics/antibiotics Drying paste with antiseptic, antiyeast, and topical corticosteroid if severe

Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-1433.

Cetuximab реакции на инфузия • 3% от болните- тежка; 90% при първа инфузия • Профилактично H1 antagonist преди инфузията • Ст. 1/2 − Редуциране на инфузията с 50% • Ст. 3/4 − Спиране на инфузията

Erbitux (cetuximab) Prescribing Information. ImClone Systems and BMS, Inc. March 2006.

БЛАГОДАРЯ