СИНДРОМ НА ХОЛЕСТАЗА
сърбеж ± жълтеница ГГТ/АФ > АСАТ/АЛАТ ± ↑ билирубин ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ
Лечение на интрахепатална холестаза
Специфична терапия – УДХК – Ursofalk -SAMe – Transmetil Лечение на основното заболяване
Ursofalk – полярна жлъчна киселина
Хидрофилност
УДХК
Урзодезокси холева киселина
Механизъм на действие Супресия на неполярните токсични жлъчни киселини Блокиране на апоптозата
Хепатопротекция
Стимулиране на холерезата Имуномодулация Противовъзпалително действие
Антифибротичен ефект
УДХА -ефекти
Намалява резорбцията на токсични ЖК Подтиска секрецията на ендогенни ЖК Намалява секрецията на токсичните жлъчни киселини в жлъчните капиляри
Става главна съставна част на жлъчката Подобрява състава и функцията на билиарната мембрана и антигенните им свойства Стимулира холерезата
Цитопротективен, имуномодулиращ холеретичен ефект
УДХК ⇒Антиоксидативен ефект свързва свободни радикали ⇒ Повлиява клетъчния метаболизъм на калция и екзоцитозата ⇒ Стабилизира митохондриите ⇒ Подобрява вътреклетъчните сигнални механизми ⇒ Подобява функцията на ядрата
хепатопротектор
УДХК Цитопротекция
J. Gores, 2002
Блокиране на апоптозата
Токсични жл. кни Рецептори на кл. смърт
УДХК EGFR
Capsase 8/10 MARK “Спасителни” пътища Aпоптоза
УДХК
Инхибира апоптозата на токсичното действие на ЖК, билирубин
Черен дроб Невроклетъчните увреждания при автоимунни и холестатични механизми
Защита срещу тумор, вируси, токсини
Антинеопластичен ефест
протекция на дебелото черво при аденомни полипи и УК срещу поява на дисплазия и рак
Ursofalk
Холестатични заболявания
Дуктупеничните заболявания
Кистична фиброза Интрахепатална холестаза на бременността
Универсален хепатопротектор
Приложение и при другите чернодробни заболявания
Медикаментозен хепатит НАСБ- НАС и НАСХ Алкохолна стеатоза и хепатит
Дуктупенични заболявания ПБЦ и ПСХ
.
УДХК: Ursofalk -15 mg/kg
УДХК Добър ефект без странични ефекти Дневна доза: 13 – 15 mg/kg - ПБЦ 15 – 25 mg/kg - ПСХ
Ursofalk и първично холестатични заболявания
Първи избор при дуктупеничните заболявания Защо? Натрупване на токсични жлъчни киселини Увреждане на каналикуларната и базолатерална клетъчна мембрана – вторична цитолиза възпаление и фиброза
ПБЦ и ПСХ
УДХК и ПБЦ резултати от контролирани проучвания Значимо подобрение в следните параметри 1. Лабораторни: 2. Хистология
3. Белези 4. Симптоми
AСT, AЛT, AФ, ГГТ, билирубин, lgM и ПВ Портално възпаление piecemeal некрози фиброза Хистологична прогресия Оток, асцит Умора, сърбеж
УДХК не променя или леко подобрява 1. AMA АТ 2. ЖК деструкция и пролиферация
УДХК и ПБЦ Без фиброза и цироза при лечение от ранните стадии
Прогноза 1.0
0.75
UDCA
0.5
0.25
Спонтанна еволюция
placebo
0 0
2
4
6
8
10 [години]
ПБЦ – циротичен стадий Риск от варици 4 г
UDCA доза 13 – 15 mg/kg дневно с/у Placebo Продължителност на лечение 4 г
p < 0.001
50 %
58 %
16 % 0% UDCA
Placebo
УДХК – забавя появата на варици на хранопровода
Преживяемостта при лекувани и нелекувани с УДХК - резултатите в подкрепа на лечение 100
[%] УДХК
80 p < 0.04
Нелекувани 60
40 0 0 [години]
5
10
Преживяемост без чернодробна трансплантация УДХК осигурява значимо по-голяма преживяемост Преживяемост [%] Ursodeoxycholic acid placebo
1.0
0.5
Стадий І и II
0.0 0
24
48 [м]
1.0
1.0
0.5
0.5
Стадий III
0.0 0
24
p < 0.01
Стадий IV
0.0 [м]
48
0
24
[м]
48
ПБЦ Терапевтични възможности Базисно лечение Първи избор - УДХК - 15 mg/kg дневно до живот Комбинирана терапия УДХК + budesonide (Budenofalk) 3 x 3 mg/дневно УДХК + prednisone 10 mg/дневно + azathioprine 100 mg/дневно Краен стадий Чернодробна трансплантация
псх Терапевтични възможности Базисно лечение УДХК 15 – 25 mg/kg дневно до живот При възпалителен тласък Антибиотици Терапевтични манипулаци на жлъчните пътища Ендоскопска дилатация и временно протезиране Краен стадий Чернодробна трансплантация
УДХК при ПСХ Преживяемост при лечение с УДХК и балонна дилатация на стриктури на екстрахепаталните жлъчни пътища – надхвърля очакваната Преживяемост [%] 1.0
УДХК + балонна дилатация
0.8
Прогнозирана преживяемост
0.6
65 болни Лечение УДХК и ендоскопска балонна дилатация на стенози на жлъчните пътища Контрол Удължава преживяемостта
0.4
0.2
0.0 0
20
40
60
80
100 [месеци]
УДХК при ПСХ УДХК намалява появата на дисплазия и карцином на колона при пациенти с ПСХ и улцерозен колит Kaplan-Meier анализ
1.0
УДХК
0.8 0.6
плацебо
УДХК 0.4 Плацебо P<0.04 Child-Pugh клас A (ПСХ)
0.2
Рискът за развитие на дисплазия или рак на колона намалява 0.0 значимо - 74 %
p = 0.034
Jahr 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13 [г]
УДХКпри дуктупенични заболявания - ПБЦ и ПСХ - Обобщение Няма етиологична терапия на ПБЦ и ПСХ УДХА при ПБЦ - намалява нуждата и удължава времето до чернодробна трансплантация и удължава преживяемостта
УДХА може да се приема дългогодишно без странични ефекти Липсва токсичност, добра поносимост Лечението с УДХА при ПБЦ е за цял живот
При ПБЦ комбинацията с имуносупресори е вероятно поефективна
Лечение на интрахепатална холестаза
Специфична терапия – SAMe Transmetil (Ademetionine)
Ademetionine (S-adenosyl-L-methionine)
Ендогенният Ademetionine e физиологична съставка на тъканите и биологичните течности с ключова роля в метаболитните процеси като:
донатор на метилови групи
в процесите на трансметилиране
като прекурсор
в процесите на транссулфуриране на цистеин, таурин, глутатион и сулфати
При чернодробно увреждане е намален чернодробния синтез и наличност на Ademetionine трансметилиране транссулфуриране
жлъчна секреция детоксикационен капацитет
Увреждане на хепатоцитите – цитолиза и холестаза
сулфати
Transmetil (Ademetionin) в лечението на алкохолната чернодробна болест TRANSMETIL Хепатална Адеметионин синтетазна активност Хепатална синтеза и наличност на Адеметионин Трансметилиране Метилиране на мембранните фосфолипиди
Транссулфуриране Цистеин
Таурин
Глутатион
Сулфати
Na+/K+ АТФ-азна активност Жлъчна секреция
хепатоцитно чернодробно увреждане и холестаза
Детоксична функция
TRANSMETIL®
Парентерално
Перорално
5-12 mg/kg 1-2 х 500 mg i v/i m min 2 седмици
10-25 mg/kg 2-3 х 500 mg min 6 седмици 2 години > ЧЦ
ТRANSMETIL
Хепатопротектор, с доказан ефект при редица чернодробни заболявания
Индикации
Доказан ефект при синдром на интрахепатална холестаза и хепатоцитно увреждане, независимо от етиологията
и по време на бременност!
Исхемия – пери и интраоперативна холестаза Остри и хронични вирусни хепатити Остри и хронични токсични хепатити Алкохолна и неалкохолна стеатозна болест на черния дроб Холестаза на бременността Чернодробна цироза
TRANSMETIL® Симптоматична ремисия
Подобрява симптомите, резултат на чернодробното увреждане
Подобрява се общото самочувствие и оценката за качеството на живота
TRANSMETIL® Биохимична ремисия намалява/нормализира
АСАТ /АЛАТ
ГГТ/АФ
прогностично значимите показатели билирубин и протромбиновото време
SAMe - Коригира биохимичните параметри, дори при продължаваща алкохолна консумация!
TRANSMETIL® Хистологична ремисия намалява изразеността на тъканното увреждане
стеатоза
некроза
холестаза
Фиброза
Трансметил – намалява прогресията на алкохолно токсично и исхемично заболяване
АЛКОХОЛИЗЪМ Трансметил антидепресант Коригира неврологичните и психологични промени, свързани с алкохола Повишава качеството на живота
Transmetil удължава преживяемоста (отлага чернодробната трансплантация) и подобрява прогнозата при алкохолна цироза (Child A и B)
90 80 70
J.Mato et al. 1997
89%
70%
60
P=0.017
50 40
30%
30 20
11%
10 0
alive
dead/transpl
ADEM placebo
TRANSMETIL®
Единственият медикамент с антихолестазен ефект който е ефективен и може безопасно да бъде прилаган при пациенти със повишен серумен билирубин > 80 mmol/l
Симпотатична терапия
Холестаза
Общи мерки
Намаляване на психологичния и физически стрес
Забрана на алкохолна консумация
Хранене
Витамини – заместителна терапия
Хранене
Не трябва да се намалява приема на мазнини При болни с интрахепатална холестаза (ПБЦ) въпреки хиперхолестеролемията - няма повишаване честотата на ИБС намалява стеатореята, но води до загуба на тегло
NB! Бедната на холестерол диета не повлиява високия серумен холестерол повишението му се дължи на нарушена билиарна екскреция
Хранене
При изразена холестаза и стеторея
Ограничаване приема на животинските мазнини
Препоръчва се хранителна добавка със средноверижни триглицериди - 40 g / дневно
Ентерални храни, Ескимо
Лечение на сърбежа
Лечение на сърбежа
Ефективния билиарен дренаж води до овладяване (намаляване или изчезване) на сърбежа още през първите 24-48 ч.
УДХК (Ursofalk) - също редуцира сърбежа, особено при болните с ПБЦ
Повишаване на холерезата
Холеретици
Цинарикс
Лечение на сърбежа
Грижа за кожата
Чиста кожа Къси нокти Ментолов спирт/охлаждащи кремове Ланолин
Алуминиев хидроксид Ултравиолетова светлина
Лечение на сърбежа Cholestiramine
Йонообменна смола (прахчета по 4 g)
Свързва холестерола и ЖК в червата
намаляват в серума, може да намалят или изчезнат и ксантомите
Повишава екскрецията на масти с изпражненията
2 x 4.0 g до 3 пъти дневно преди храна (12 g/дневно)
намалява допълнително витамин К - да се прилага парентерално по време на прием на холестирамин
Свързва калция, както и другите мастно разтворими витамини и лекарствата с ентерохепатална циркулация, например дигоксин
други лекарства трябва да се поемат през интервал от поне 1 час
Лечение на сърбежа
Антихистаминовите препарати
Фенобарбитал
прилагат се поради тяхното седативно действие Относително по-слабо ефективни
показан при резистентни на друго лечение
Naloxone (опиатен антагонист) i.v.
В редки случаи ефективен, но продължителната му употреба е ограничена
Лечение на сърбежа Rifampicin
Доза (150 – 300, max 450 mg/д) овладява сърбежа за около 7 дни ензимната индукция или подтискане на поемането на жлъчните киселини
Странични ефекти
образуване на жлъчни камъни повлияване на метаболизма на витамин Д лекарствени взаимодействия възможност за поява на резистентни щамове микроорганизми, особено туберкулозни
NB! – Внимателен подбор на болните за продължително лечение NB! - Често проследяване
Лечение на сърбежа
Кортикостероиди
намаляват сърбежа, но задълбочават костните изменения, особено при жени в менопауза
При силен сърбеж, съчетан с хиперхолестеролемия и ксантоматозна невропатия
Диализа обменно кръвопреливане Плазмафереза -успешна, но с временен ефект, скъпа - изоставена
Лечение на малабсорбцията
Корекция на диария/стеаторея
Антидиарийни препарати .Имодиум
Ензимни препарати -Креон
Заместителна терапия
Коригира се дефицита на мастноразтворимите витамини
парентерално или перорално първоначално според степента на холестаза и дефицита, особено при стеаторея по-късно - според отговора
За профилактика и лечение на вторичната остеопороза
калциеви препарати, витамин Д, Калцитонин, и бифосфонати в тежки случаи калций може да бъде приложен ІV
Заместителна терапия
Орална доза
Парентерална доза (i.m.)
Витамин К
10 mg/ дневно
10 mg / месечно
Витамин A
25-50 000 U / дневно 100 000 U /3-месеца
Витамин D
400-4000 U / дневно
100 000 U / месечно
Калций
Нискомаслени млека, орален прием на калций – над 1.5 g / дневно
Интравенозно в тежки случаи: 15 mg/ kg calcum gluconate в 500 ml 5% Laevulose (Dextrose) на 4 часа дневно за период от 7 дни
Витамин Е
200 mg / дневно
Не се налага
Лечение на екстрахепатална холестаза Ендоскопско Хирургично
Лечение на екстрахепатална холестаза
При механична обструкция
Ендоскопски дренаж Хирургия в зависимост от естеството на процеса възрастта на болния и общото му състояние
Ендоскопски дренаж
Холецистектомия напреднала възраст увредено общо състояние тежки придружаващи заболявания
Ендоскопско лечение
Ендоскопска сфинктеротомия Екстракция на камъни от холедоха
литотрипсия
Дилатация на стриктури Ендоскопско протезиране Временен назобилиарен дренаж
Ендоскопската терапия
= ефективност на оперативното лечение по-малко усложнения По-ниска смъртност без отваряне на коремната кухина и продължителна пълна анестезия
Макар и рядко - животозастрашаващи усложнения
остър панкреатит, холангит, перфорация и кървене
EC – момент от преминаване на камък в дуоденума
Ендоскопски методи на лечение
ЕС с екстракция на камък с балонен катетър или кошничка
С или без механична литотрипсия на голям камък
Ендоскопски методи на лечение
Ендоскопски дренаж НБД и протезиране
НБД
Лесно запушване и разместване на протезите
ЕП
Холангиограма - метална Wallstents протеза на обструкция от рак на жлъчния мехур, прорастващ към чернодробния хилус
Прояви на холангит – основен проблем при протезиране