ХРОНИЧНА ЛИМФОЦИТНА ЛЕВКЕМИЯ Доц. Юлиан Райнов, д.м . Клиника по хематология и онкология Военномедицинска академия-София
ДЕФИНИЦИЯ Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е клонална малигнена хемопатия, характеризираща се с пролиферация и натрупване на зрели, функционално неактивни (имунонекомпетентни) лимфоцити, които инфилтрират костния мозък, лимфните възли слезката и черния дроб.
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ ХЛЛ е хронично лимфопролиферативно заболяване, което възниква предимно в пациенти над 50 г възраст. По-малко от 10% от болните са на възраст под 40 г. и повече от 2/3 от всички пациенти са на възраст над 60 г. Установяват се по 1.8-3.0 случаи на 100 000 души в Европа. Новозаболелите са около 10 000 случая на година и това прави ХЛЛ най-честата левкемия в Европа.
ЕТИОЛОГИЯ
Етиологията на ХЛЛ е неясна. Няма данни за влияние на фактори на околната среда или вируси в патогенезата на ХЛЛ или връзката със заболявания, като ревматоиден артрит, улцерозен колит, системен лупус.
ХЛЛ е единствената левкемия, която не е свързана с експозиция на радиация.
ГЕНЕТИЧНИ ПРОМЕНИ
Генетичните промени при ХЛЛ, по реда на честотата на тяхната изява включват: del 13q14-23.1, trisomy 12, del 11q22.3-q23.1, del 6q21-q23 и делеция или мутация на Р53 (или ТР53) тумор супресорен ген на 17q13. Аномалиите в хромозама 13 се съобщават в повече от 1/3 от болните с ХЛЛ и приблизително в същата пропорция са аномалиите на хромозома 12.
ГЕНЕТИЧНИ ПРОМЕНИ
С относителна значимост е del 11, която е свързана с по-младата възраст и по-агресивен ход на болестта.
Мутацията или del на ТР53 гена е свързана с резистентност на лечението и се използва като независим маркер за лоша преживяемост.
ФЕНОТИП ПРИ ХЛЛ
ХЛЛ има 2 фенотипни форми – В-ХЛЛ (около 95%) и ТХЛЛ (около 5%) от болните.
Най-честата форма, В-ХЛЛ, се характеризира с изразена лимфоцитоза (прогресивно натрупване на функционално некомпетентни, дълго живеещи малки лимфоцити) в периферната кръв с инфилтрация на лимфните възли, слезката и черния дроб.
Инфилтрацията на костния мозък допринася за анемията и тромбоцитопенията, които са типични за късните стадии на болестта, чрез супресия на производството на еритроцити и тромбоцити.
КЛИНИЧНА КАРТИНА ПРИ ХЛЛ
Подобно на другите неоплазии при човека, ХЛЛ има широка гама на клинични прояви и лабораторни отклонения по време на първоначалната диагноза при всеки отделен пациент. Клиничната картина и хода на болестта са променливи. Около ¼ от болните са асимптоматични и около 70% от пациентите се диагностицират при направата на тест на кръвта по друга причина.
КЛИНИЧНА КАРТИНА ПРИ ХЛЛ
Най-честата клинична изява на ХЛЛ са увеличените лимфни възли, която се установява в около 50% от новодиагностицираните болни и включва шийните, аксиларни или ингвинални лимфни възли.
Ангажираните лимфни възли са рядко > 2 см в диаметър и са меки. Въпреки, че не са големи, подвижни и меки те могат до конфлуират и образуват пакети, в аксилите и слабините.
Въпреки, че интраамбдоминалните лимфни възли се увеличават по-късно, те могат да се установят до 50% от болните при поставянето на диагнозата ХЛЛ.
КЛИНИЧНА КАРТИНА ПРИ ХЛЛ
Приблизително 25% от болните са със спленомегалия. Слезката може да бъде ексцесивно увеличена и да заема цялата лява половина на корема.
В около 15% от болните се наблюдава нормоцитна, нормохромна анемия. При 20% тестът на Кумбс е положителен, но само в 8% се развива автоимунна хемолитична анемия.
Подобно на анемията, в около 20% от болните се наблюдава тромбоцитопения, която по около 2% има автоимунен характер.
КЛИНИЧНА КАРТИНА ПРИ ХЛЛ
ХЛЛ се свързва с нарушен имунитет и чести инфекции в хода на болестта.
Хипогамаглобулинемията е също характерна в напредналите стадии на ХЛЛ.
В малка част от болните с ХЛЛ, клиничния ход на болестта може да се развие в агресивна посока, например в дифузен лимфом (синдром на Рихтер) и пролимфоцитна левкемия.
КЛИНИЧНА КАРТИНА ПРИ ХЛЛ
В-симптомите при ХЛЛ са точно дефинирани. Не е необикновено за един болен с ХЛЛ да се чувства напълно здрав и без оплаквания.
От другата страна е възможно болния да има целия спектър на типични В-симптоми за лимфом (изразена слабост, профузни нощни изпотявания, необяснима загуба на тегло и температура без инфекция). Всеки от тези прояви се установяват в около 20% от новодиагностицираните болни.
Останалите 60% имат вариращи изяви на симптомите, повечето от тях се консултират с лекар поради необяснимо увеличение на лимфните възли по шията, които се меки и безболезнени, спонтанно намаляват и се увеличават, но не изчезват.
ЛАБОРАТОРНА ДИАГНОЗА
Критериите за диагноза на ХЛЛ са предложени от Международната работна група за ХЛЛ. Тези критерии включват трайна лимфоцитоза > 10 G/l и костен мозък с > от 30% лимфоцити с неопластична характеристика на В-лимфоцити, доказани фенотипно с експресия на имуноглобулин, CD 5 и формиране на розетки с миши еритроцити.
Ако лимфоцитният броя е около 10 G/l, В-клетъчният фенотип или включването на костния мозък трябва да бъдат доказани.
Ако лимфоцитният брой е < от 10 G/l и двете характеристики трябва да бъдат изследвани. Доказването на клоналност (клонални цитогенетични аномалии) не са необходими при диагностицирането на ХЛЛ, но могат да бъдат от полза при отделни болни.
МОРФОЛОГИЯ ПРИ ХЛЛ
При повечето болни с ХЛЛ лимфоцитите са дребни, кръгли, мономорфни, със силно нагънат хроматин на ядрото.
В ядрата на някои от лимфоцитите могат да се видят нуклеоли. Цитоплазмата е базофилна, осветена в бледо синьо.
В някои от случаите се наблюдават големи лимфоцити с проминиращи нуклеоли (пролимфоцити), а малка част от тях са с нагънати ядра.
ФЕНОТИПНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА В-ЛИМФОЦИТИТЕ
В-ХЛЛ експресира повърхностни мембранни имуноглобулини (SmIg) С3dr рецептори за комплемента и рецептори за Fc фракцията на имуноглобулина.
Приблизително в 60% от случаите експресират и двата IgM и IgD, докато около 25% от случаите експресират силно IgM.
Обикновено всички В-ХЛЛ реагират с CD19, CD20, CD24, CD37 и CD21 моноклоналните антитела.
Освен това повечето случаи на ХЛЛ експресират CD18, CD23, CD27, CD32, CD37, CD39, CD40, CD44, CD45RA, CDw75.
ФЕНОТИПНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА В-ЛИМФОЦИТИТЕ
За разлика от другите В-клетъчни неоплазии, В-ХЛЛ лимфоцити се характеризират се с три относително различни характеристики:
В-ХЛЛ лимфоцитите винаги експресират ниски количества на Smlg, въпреки че в цитоплазмата им се откриват увеличени количества на Ig; В-ХЛЛ лимфоцитите често формират розетки с миши еритроцити; В повечето случаи (90%) В-ХЛЛ лимфоцитите експресират CD5 антиген, антигенна детерминатна описвана първоначално като един пан Т-клетъчен маркер.
АПОПТОЗА ПРИ ХЛЛ
ХЛЛ е един модел на увредена прогромирана клетъчна смърт (апоптоза). Фамилията от BCL-2 протеини, ключови регулатори на апоптозата, се свръхекспресират в приблизително от 90% от В-ХЛЛ клетките. Това е причината ХЛЛ да се характеризира с постепенно натрупване на В-клетки, предимно в Go фаза на клетъчния цикъл. Освен това тази клетъчна маса има и забавена пролиферация, при удължен живот на клетките. Това обяснява и липсата на ефект от лечението с агенти, влияещи върху клетъчния цикъл.
АПОПТОЗА ПРИ ХЛЛ
Имбалансът в съотношението на между про-и анти апоптичните протеини от фамилията BCL-2 може би играе важна роля в хода и отговора от лечението на ХЛЛ.
В-ХЛЛ клетките носят и Т-клетъчния маркер CD5, което е причината CD5+ клетки да продуцират антитела срещу собствените антигени. Това обяснява високата честота на автоимунната хемолитична анемия и автоимунната тромбоцитопения при B-ХЛЛ.
ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА ПРИ ХЛЛ
Реактивна лимфоцитоза. ХЛЛ обикновено е лесна за дифиренциране от реактивната лимфоцитоза. Диагнозата на ХЛЛ изисква отхвърлянето на подобни алтернативни заболявания, особено вирусните инфекции.
Други В-клетъчни неоплазии - много други Вклетъчни тумори имат левкемична фаза. За точната диференциална диагноза се използват различни маркери, които определят имунофенотипните различия между тях и В-ХЛЛ.
ПРИЧИНИ ЗА РЕАКТИВНА ЛИМФОЦИТОЗА ■ Инфекциозна мононуклеоза ■ Цитомегаловирус
■ Сифилис
(вроден)
■ Инфекциозни ■ Остра
■ Токсоплазмозис ■ Човешки
имунодефицитен вирус
инфекциозна лимфоцитоза
■ Варицела ■ Рубеола
■ Коклюш ■ Бруцелоза
хепатити
■ Аденовирус
СТАДИРАНЕ НА ХЛЛ
Официално признати са две международни стадиращи системи, класификациите на Binet и на Rai.
И двете системи са подходящи за определяне на прогнозата и стадиране на болните, с оглед предстоящето лечение.
Система на Binet е по-широко използвана в Европа, докато друга система се използва повече в САЩ.
СТАДИРАЩА СИСТЕМА НА BINET Стадий
Периферна кръв
Лимфни възли
Средна преживяемос т
А
Хемоглобин ≥ 100 g/l и тромбоцити ≥ 100 G/l
< Три увеличени области*
> 10 г.
В
Хемоглобин ≥ 100 g/l и тромбоцити ≥ 100 G/l
≥ Три увеличени области
7 г.
С
Хемоглобин < 100 g/l и тромбоцити < 100 G/l
Всеки тип от увеличени области
2 г.
*Цервикални,
аксиларни, ингвинални (унилатерални или билатерални), слезка и черен дроб – всеки се брои като една област.
СТАДИРАЩА СИСТЕМА НА RAY Стадий Оригинален
Ревизиран
0
Нисък риск
І ІІ
Междинен Риск
ІІІ Висок риск ІV
Характеристики на заболяването
Средна преживяемост
Само лимфоцитоза, в кръвта ≥ 10 G/l* и в костния мозък > 40% лимфоцити
> 12.5 г
Лимфоцитоза и увеличени л.възли
8.4 г
Лимфоцитоза и спленомегалия и/или хепатомегалия. Лимфни възли - увеличени или неувеличени.
5.9 г.
Лимфоцитоза и анемия (Нв < 110 g/l или хематокрит < 33%). Лимфните възли, слезката или черния дроб могат или може и да не са увеличени.
1.6 г
Лимфоцитоза и тромбоцитопения (тромбицити < 100 G/l). Анемия и увеличени органи може да са налице, но и може да липсват.
1.6 г
* Първоначално приети като ≥ 15 G/l
КЛИНИЧЕН ХОД НА ХЛЛ
Ходът на ХЛЛ е изключително вариабилен. Независимо от състоянието на пациента при диагностициране на болестта, тя прогресира и води до фатален край.
Общата преживяемост е непредвидима. Пациентите с нисък риск могат да преживеят толкова дълго, колкото здрави хора.
Тези с висок риск преживяват до 2 години след поставяне на диагнозата.
Болните с нисък риск обикновено загиват от други болести, докато тези с висок риск най-често загиват от инфекции.
КЛИНИЧЕН ХОД НА ХЛЛ
По време на началната асимптоматична фаза на ХЛЛ пациентите имат възможност да поддържат своето нормално ежедневие.
Терминалната фаза се характеризира с влошено общо състояние и чести епизоди на хоспитализация по повод на тежки инфекции (пневмония и септицемия), кървене или кахексия.
ПРОГНОСТИЧНИ ФАКТОРИ
Ходът на болестта може да се повлияе от различни прогностични фактори, най-важни от които са възрастта, общото състояние, инфилтрацията на костния мозък , т.н. “doubling time” на лимфоцитите и кариотипа.
Промяната от нодуларна към дифузна инфилтрация на костния мозък е свързана с прогресия на болестта и че едно време на удвояване на лимфоцитите по-малко от 12 м. е свързано с агресивен ход на ХЛЛ.
Преживяемостта е лоша при болни с тризомия 12 и тези с увеличен брой на клонални хромозомни аномалии.
Болните с ХЛЛ могат да развият и вторични неоплазии, предимно на белия дроб и гастроинтестиналния тракт. Често могат да се наблюдават и кожни тумори.
ИНДИКАЦИИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ
При ХЛЛ трябва да се знае че: ХЛЛ може да има индолентен ход, но това заболяване не може да бъде излекувано.
Началното лечение зависи от клиничния статус на болния при диагностициране на болестта.
Болни, намиращи се в начален стадий само се наблюдават и при нужда се използват подпомагащи грижи - най-често за инфекции.
Ранното лечение с Хлорамбуцил не подобрява прогнозата на болестта !
ИНДИКАЦИИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ
Болните с нисък риск (Rai 0 или Binet A) рядко се лекуват и обикновено са под наблюдение при поставяне на диагнозата. Поддопомагащо лечение се използва при наличие на инфекции.
При болни с интермедиерен риск (Rai I-II или Binet A и B), особено тези с добри параметри от страна на кариотипа и к.м. ангажиране, обикновено лечението се отсрочва до появата на прогресия.
Прогресията е промяна на стадия, бързо увеличение на туморния обем, влошаване кръвните показатели: нарастване на броя на левкоцитите, хемолитична анемия и/или тромбоцитопения, с лош отговор към лечението с кортикостероиди.
Първоначална терапия се препоръчва при болните с висок риск (Rai III-IV или Binet C) клиничен стадий и при болни с прояви, свързани с болестта като симптомите отпадналост и слабост, нощни изпотявания, загуба на тегло, болезнена лимфаденомегалия и температура.
ЛЕЧЕБНА СТРАТЕГИЯ ПРИ ХЛЛ Стадий Степени на риск
Лечебен подход Rai
Binet
Нисък риск
0
А
Наблюдение с лечение за инфекции
Междинен риск
І или ІІ
А или В
Отсрочване на лечението до прогресия на болестта
Висок риск
ІІІ или ІV
С
Незабавно започване на лечението
КРИТЕРИИ ЗА ЕФЕКТ ОТ ЛЕЧЕНИЕТО
Използват стандартизираните критерии за отговор към лечението.
Първото ръководство е публикувано през 1989 г от Международната група за ХЛЛ. По същото време се използва и ръководството на Националния раков институт (NCI) на САЩ.
С оглед да се подобрят отчитането на резултатите от клиничните проучвания са създадени четири критерия за отговор - пълен, частичен, стабилизиране и прогресия на заболяването.
Понастоящем най-често са използват критериите на NCI за ХЛЛ
Отговор
Критерий
Пълен отговор
Всички последващи критерии са необходими за най-малко 2 месеца: - Липса на лимфаденопатия и хепатоспленомегалия - Липса на конституционални симптоми (напр. загуба на тегло, нощни изпотявания) и нормален брой на кръвните клетки от: - хемограма: полинуклеарни левкоцити ≥ 1.5 Г/л, тромбоцити > 100 Г/л, хемоглобин > 110 г/л (без трансфузии) - миелограма: < 30% лимфоцити
Частичен отговор
Следващи критерии са необходими за най-малко 2 месеца: ≥ 50% намаление на броя на лимфоцити в кръвта ≥ 50% намаление на лимфаденопатията и/или ≥ 50% намаление на големината на черния дроб и/или слезката и един от следващите критерии - Брой на полинуклеарни левкоцити ≥ 1.5 Г/л (или с 50% подобрение от базовия резултат) - Брой тромбоцити ≥ 100 Г/л (или с 50% подобрение от базовия резултат) - Хемоглобин - > 110 г/л (или с 50% подобрение от базовия резултат, без трансфузии)
Прогресия на болестта
Стабилизация на болестта
Характеризира се най-малко с 1 от следващите критерии: - ≥ 50% увеличение на сумата от големината на диаметъра на най-малко 2 лимфни възела на 2 последващи изследвания през 2 отделни седмици или появата на нови палпиращи се лимфни възли - ≥ 50% увеличение на хепатомегалията или спленомегалията - ≥ 50% увеличение на броя на циркулиращите лимфоцити (до най-малко ≥ 5 Г/л) - Трансформация към по-агресивна хистология Достигането нито на пълен, нито на частичен отговор при липса обаче на прогресия на болестта
СХЕМИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХЛЛ Протокол Chlorambucil (Leukeran) Cyclophosphamide
Prednison
COP (CVP) Cyclophosphanide Vincristine Prednisone Cyclophosphanide Vincristine Prednisone Cyclophosphanide Vincristine Prednisone
Дозировка
Отговор
0.4 mg/kg p.o./d with dose escalation of 0.1 mg/kg 1 line – OR 62% until toxicity or disease control, every 2 weeks 2 line – OR 39% 500-700 mg/m2 p.o. every 2-4 weeks
Similar to Chl. Alternative in patients allergic to Chl.
0.8 mg/kg for 14 days; halving (намаляване наполовина) of the daily dose on D15 and D29 for a total 6 week course. 300 mg/m2 p.o./d D1-D5 1.4 mg/m2 i.v. D1 100 mg/m2 D1-D5, every 3 weeks 600 mg/m2 i.v. D6 1mg/m2 i.v. D6 60 mg/m2 p.o.D1-D5, monthly 300 mg/m2 i.v. D1-D5 1mg/m2 i.v. D1 40 mg/m2 p.o.D1-D5, monthly
1 line - CR 23% - OR 82% 1 line – CR 28% - OR 82%
СХЕМИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ХЛЛ CAP Cyclophosphanide Adriamycin Prednisone
750 mg/m2 i.v. D1 50 mg/m2 i.v. D1 100 mg/m2 p.o.D1-D5, every 3 weeks
1 line – OR 66% - CR 43%
300 mg/m2 p.o. D1-D5 25 mg/m2 i.v. D1 1 mg/m2 i.v. D1 40 mg/m2 p.o. D1-D5, monthly 750 mg/m2 i.v. D1 50 mg/m2 i.v. D1 1 mg/m2 i.v. D1 40 mg/m2 p.o. D1-D5, monthly
OR significantly better than COP or Chlorambucil
CHOP Cyclophosphanide Adriamycin Vincristine Prednisone Cyclophosphanide Adriamycin Vincristine Prednisone
1 line - OR 82% - CR 63%
СХЕМИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ХЛЛ Fludarabine
30 mg/m2 i.v. D1-D5 25 mg/m2 p.o. D1-D5, every 4 weeks
2 line - OR 58% - CR 30%
30 mg/m2 i.v. D1-D5 or D1-D3 300 mg/m2 i.v. D1-D5 or D1-D3
2 line 1 line
(Fludara®) F+C Fludarabine Cyclophosphamide
Alemtuzumab (MabCampath-1®) Alemtuzumab+ F Alemtuzumab+ Rituximab
Standard dosing Standard dosing Standard dosing
3 line 1 line in clinical trials