ХРОНИЧНА МИЕЛОИДНА ЛЕВКЕМИЯ Доц. Ю. Райнов Клиника хематология и онкология, Военномедицинска академия-София
СХЕМА НА КРЪВОТВОРЕНЕТО
МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Хроничните миелопролиферативни заболявания (ХМЗ) са клонални стволови хемопоетични нарушения, характеризиращи се с пролиферация на една или повече миелоидни (гранулоцитни, еритроидни и мегакариоцитни) линии в костния мозък.
Пролиферацията е свързана с относително нормална матурация, водеща до увеличен брой на еритроцитите, гранулоцитите и тромбоцитите в периферната кръв.
Епидемиология и патогенеза
Честота на МПЗ е 6-9/100 000 души. Засягат се предимно възрастни болни.
Налице е дисрегулация в пролиферацията и експанзия на миелоидни прогенитори в к.м., което води до увеличен брой на зрелите гранулоцити, еритроцитите и/или тромбоцитите в периферната кръв
Класификация: по СЗО (2001 г). 1. Хронична миелоидна левкемия (Филаделфийска хромозома, t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL-позитивен). 2. Хронична неутрофилна левкемия 3. Хронична еозинофилна левкемия (и ХЕС) 4. Полицитемия вера 5. Хронична идиопатична миелофиброза (с екстрамедуларна хемопоеза) 6. Есенциална тромбоцитемия 7. Хронична миелопролиферативна болест, некласифицирана
ХРОНИЧНА МИЕЛОИДНА ЛЕВКЕМИЯ
Хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ) е заболяване от групата на миелопролиферативните заболявания.
Тя не може да бъде излекувана напълно с конвенционалната химиотерапия или имунотерапия.
Алогенната КМТ от съвместим или несъвместим донор е понастоящем единствената известна терапия, която може да излекува пациентите.
Хронична миелоидна левкемия
ХМЛ е миелопролиферативно заболяване, характеризиращо с наличие на Филаделфийска хромозома или BCR/ABL фузионен ген.
Макар, че в повечето случаи диагнозата се поставя лесно, при морфологична оценка на хемограмата потвърждението с генетични проучвания е основно, особено от гледна точка на терапията.
ХРОНИЧНА МИЕЛОИДНА ЛЕВКЕМИЯ
Средна възраст при диагностициране:45-55 г.
Честотата нараства с възрастта:12-30% от пациентите са над 60 г. възраст
Съотношение мъже-жени: 1,3 : 1
При диагностицирането: 50% от болните са безсимптомни и 85% от болните са в хронична фаза.
КЛИНИЧНА КАРТИНА ПРИ ХМЛ
Анамнеза: отпадналост, тежест и дискомфорт в корема, нощни изпотявания, загуба на апетит и редукция на тегло.
Обективен статус: спленомегалия и хепатомегалия.
Лабораторни отклонения: неутрофилна левкацитоза с всички представители, тромбоцитоза.
ФАЗИ ПРИ ХМЛ ХМЛ, хронична фаза (ХФ) Хемограма- неутрофилна левкоцитоза в различни фази на диференциация, предоминиране на миелоцитите и сегментоядрените неутрофили. Миелобластите са под 2%. При някои болни е налице базофилия и еозинофилия. Тромбоцитите са нормални или леко увеличени. Наблюдава се лека анемия. Миелограма: хиперцелуларен костен мозък с пролиферирала бяла редица и бласти под 5%. Нарастване над 10% е показател за акцелерираща фаза. Мегакариоцити са по-малки от нормалните и са с хиполобулирани ядра. При 40-50% от болните е налице екстремна пролиферация на мегакариоцитите
ХМЛ ХРОНИЧНА ФАЗА
ХМЛ ХРОНИЧНА ФАЗА
ХМЛ – ХРОНИЧНА ФАЗА МИЕЛОГРАМА
ФАЗИ ПРИ ХМЛ ХМЛ, акцелерираща фаза (АФ)
диагнозата се приема, ако е налице един или повече от следните критерии: - бласти - 10% - 19% от периферните левкоцити или костномозъчните клетки; - базофили - най-малко 20% в периферната кръв; - персистираща тромбоцитопения (<100x109/l), несвързана с терапията или персистираща тромбоцитоза (>1000x109/l), неотговаряща на лечението; - спленомегалия и увеличен брой левкоцити, неотговарящи на терапията; - цитогенетични данни за клонална еволюция (т.е. поява на допълнителна генетична аномалия, липсваща при поставянето на диагнозата ХМЛ - хронична фаза; - мегакариоцитна пролиферация в големи участъци и клъстери, свързана с изразена ретикулинова или колагенова фиброза и/или тежка гранулоцитна дисплазия, трябва да се счита показателна за акцелерирана фаза на ХМЛ.
Тези данни все още не са анализирани от големи клинични проучвания и не е още ясно дали са независимите критерии за акцелерираната фаза на ХМЛ. Те най-често се срещат успоредно при всяка едно от описаните особености.
ХМЛ – АКЦЕЛЕРИРАЩА ФАЗА
ФАЗИ ПРИ ХМЛ ХМЛ, бластна криза (БК)
диагнозата се приема, ако са налице един или повече от следните критерии: - бласти - ≥ 20% от периферни кръвни или костномозъчни клетки - екстрамедуларна бластна пролиферация - големи огнища или клъстери от бласти при костномозъчна биопсия
ХМЛ – БЛАСТНА КРИЗА
ХМЛ – БЛАСТНА КРИЗА
Хронична миелоидна левкемия
Цитохимия/имунофенотип: силно
снижение на неутрофилната алкална фосфатаза. При бластна криза цитохимията зависи от вида на бластите (миелобласти или лимфобласти). Фенотипизиране – с МоА – за миелобласти, монобласти, В и Тлимфобластни линии.
Цитогенетика: 90-95% от случаите на
ХМЛ са с t(9;22)(q34;q11) – Филаделфийска хромозома
Хронична миелоидна левкемия
През 1960 год. в гр.Филаделфия САЩ Nowell и Hungerford установяват по-къса 22 хромозома в левкемичните клетки на пациенти с ХМЛ.
По-късно се оказва, че се касае за реципрочна транслокация на генетичен материал между 9 и 22 хромозома t(9, 22).
Цитогенетичната аномалия при ХМЛ: Филаделфийската хромозома (95%)
Цитогенетичната аномалия при ХМЛ
В началото Ph хромозома е приемана само като туморен маркер без патогенетично значение.
Доказва се, ABL генът е прото-онкоген при мишите левкемии.
Нормалният ABL ген е локализиран върху 9 хромозома и съдържа домен, кодиращ синтеза на ензима тирозин киназа.
Установява се новообразуван патологичен ген BCRABL, локализиран върху Ph хромозома (22 хромозома).
СИГНАЛНА ТРАНСДУКЦИЯ универсален биологичен механизъм за клетъчна регулация
Пролиферацията и диференциацията на хемопоетичните клетки в костния мозък се контролират от молекулярни сигнали, предавани чрез физически контакт с клетките на хемопоетичното обкръжение и чрез растежни фактори.
Сигналите от растежните фактори се пренасят от клетъчната повърхност до ядрото, където се включват специфични генетични програми.
Инициират се и се регулират главно пролиферацията и диференциацията на клетките-предшественици.
СИГНАЛНА ТРАНСДУКЦИЯ
Нормалната ABL тирозин киназа осигурява сигналната трансдукция на левкоцитите.
Транслокацията, формираща Ph хромозома води до образуване на фузионен онкоген BCR-ABL, който кодира непрекъснато производство на патологичен протеин с тирозин киназна активност.
СИГНАЛНА ТРАНСДУКЦИЯ При ХМЛ е налице патологична сигнална трансдукция, която дава предимство на левкемичните клетки чрез: постоянна стимулация на пролиферацията инхибиране на тяхната апоптоза намалена адхезия на по-младите фази на гранулопоезата в костния мозък, улесняваща попадането им в периферната кръв.
ЛЕЧЕБНИ МЕТОДИ ПРИ ХМЛ
Лечението на ХМЛ обикновено започва при поставянето на диагнозата, която се потвърждава от повишения брой левкоцити, трамбоцитозата, филаделфийската хромозома и спленомегалията.
При поставянето на диагнозата трябва да се обсъдят пациентите под 60 год. възраст и те следва да се насочат към центрове, предлагащи потенциално излекуваща терапия с КМТ, когато за тях има подходящи донори
ЛЕЧЕНИЕ НА ХЛЛ
Таргетна терапия с Imatinib mesilate GLIVEC – регистриран у нас за трите фази на ХМЛ.
Инхибиране на ДНК синтезата – Xydroxyurea (HYDREA).
Био-и имуномодулация - α Interferon.
Фарнезил трансферазни инхибитори
ЛЕЧЕНИЕ НА ХЛЛ
През 1990-те години в лабораториите на фармацевтичната компания Ciba са синтезирани съединения, блокиращи ABL-кодираната киназна активност чрез конкуренция за АТФ-свързващото място на ензима.
Една от тези молекули - CGP 57-148B in vitro специфично инхибира пролиферацията на ХМЛклетъчни линии.
Кодовото име на тази молекула е STI 571.
По-късно медикаментът е наречен Imatinib Mesylate (Glivec).
Механизъм на действие на Glivec • Молекулата на Glivec се фиксира към свързващото място на АТФ в BCR-ABL киназата. • Специфично се блокира способността на тази киназа за пренос на фосфатни групи от АТФ и фосфорилиране на тирозиновите остатаци върху субстратните протеини.
Терапевтични възможности при хронична фаза на ХМЛ Контрол
Излекуване
Hydroxyurea
да
не
Interferon α
да
не
Алогенна ТСК
да
да
Автоложна ТСК
да
не