Бъбречна патология – ПАТОЛОГИЯ НА ГЛОМЕРУЛА д-р Ал. Влахова
Клиника на бъбречните заболявания • Азотемия – GFR ↓, креатинин↑, урея↑ - Преренална - Ренална - Постренална
• Остра бъбречна недостатъчност -внезапна олиго-/анурия – с азотемия
• Уремия + клинични симптоми /морфологични промени – Метаболитни – Ендокринни нарушения – Сърдечно-съдови – ..
Бъбречна недостатъчност 1. Водно-електролитни нарушения • • • •
Дехидратация Отоци Хиперкалиемия Метаболитна ацидоза
2. Калций/Фосфатно равновесие и кости • Хиперфосфатемия • Хипокалциемия • Вторичен хиперпаратиреоидизъм • Ренална остеодистрофия
Бъбречна недостатъчност 3. Хематологични • Анемия • Хеморагична диатеза 4. Кардиопулмонални
нарушения
• • • •
Хипертония Конгестивна СН Белодробен оток Фибринозен перикардит
5. Гастроинтестинални • Кървене • Елиминационни, фибринозно-хеморагични Езофагит, Гастрит, Колит 6. Нервно-мускулни • Миопатии • Невропатия • Енцефалопатия 7. Дерматологични • Дерматит • Сърбеж • Цвят на кожата
Гломерулонефрити • Нефрозен/ нефротичен синдром – – – – –
Тежка протеинурия Хипоалбинемия Отоци Хиперлипидемия Липидурия • ТЕК • инфекции
• Нефритен синдром – Хематурия – Лека/умерена протенурия – Хипертония – Постстрептококов ГН – БПГН
Гломерул • Глобуидна съдова структура, съставена от лобули на специализирани анастомозиращи капиляри, които произлизат от аферентната артериола и дренират в еферентната артериола - 200 µm • Слоеве: фенестриран ендотел, гломеруларна БМ lamina rare interna, lamina densa and lamina rare externa, подоцити /висцерални ептелни клетки с подоцити, париетални епителни клетки тапициращи Баумановата капсула • Гломеруларна БМ - ГБМ 310-380 nm, съставена от колаген тип IV, ламинин, полианионни протеогликани (главно heparan sulfate), фибронектин. • Колаген тип IV формира супраструктура, съставена от 3 alpha вериги, към която се прикрепят гликопротеините. Всяка alpha верига притежава амино7S домен, срединен троен спирален домен и карбоксил неколагенен (NC1) домен. NC1 домен е мястото на анти ГБМ нефрит и формиране на димери.
Гломерул • Мезангиални клетки: подобни на миофибробласти, които освен опорната им функция, регулират капилярния диаметър и кръвния ток, фагоцитират и пролиферират. • Подоцити – висцералните епителни клетки – притежават израстъци като крачета, които нахлуват в lamina rare externa на ГБМ; представляват дисталната бариера на дифузия при филтрация на протеини, като диафрагма между подоцитите, съставена главно от нефрин. • Гломерулна филтрация: водата и разтворените в нея вещества преминават свободно през фенестрирания ендотел, непреодолима за големи белтъци като албумин и белтъци над 70,000-kDa protein • Белтъците преминават ако са малки по размер и катионни.
Заболявания на гломерула • Гломерулонефрит – възпаление на гломерула • Гломерулопатия – всяко нарушение, което засяга гломерула
• Хиперцелуларетет – - клетъчна пролиферация /мезангиална , ендотелна, париетални епителни клетки, - кръвни клетки -остро и хронично възпаление/ или - полулуния – левкоцити и епителни клетки • Задебеляване на базалната мембрана - PAS, Ag, EM – имунни комплекси в или непосредствено до БМ субепително/ • /Хиалинизиране и склероза на ГЛ – резултат на увреждането
Патогенеза на гломерулното увреждане • Антигени отложени in situ • Циркулиращи имунни комплекси –Гломерулът е невинен по БМ свидетел • Вътрешни фактори: – Ендогенни (ДНК, тумори) или - Болест на Goodpastureекзогенни (инфекции); – Локализират се в ГЛ и активират антигени в БМ –линеарно комплемента и/или Leuc ; отлагане отлаганията засягат най-често - - Heymann nephritis- антигени мезангиума, субендотелното по висцералните епителни пространство или субепително – електронно плътни; резорбция клетки - грануларно отлагане чрез фагоцитоза на Ма/Мез кл, но • Екзогенни фактори ако липсват повтарящи се епизоди (лекарства, инфекциозни - (Hepatitis B/C, lupus) агенти) • Клетъно-медиирано имунно - Ендогенни - (ДНК, увреждане – чрез сенсибилизирани нефритогенни Т-Ly. имуноглобулини, имунни комплекси); • Прогресия в бъбрек на крайния стадий –когато GFR е - притежават катионни 30-50% от нормата, вследствие протеини, които се свързват с компенсаторна хиперторфия на анионните места на ГЛ – останалите ГЛ и системна хипертония - подтиска се чрез АСЕ инхибитори, понякога с гломерулосклероза.
Антитяло-медиирано гломерулно увреждане
Антитяломедиирано гломерулно увреждане
Медиатори на имунното гломерулно увреждане • • •
•
Активация на алтернативния път на комплемента C3NeF– MPGN II, PGN Епително увреждане/ загуба на адхезионни молекули Клетки: – Неутрофили /C5a, Fc/ комплемент зависимо увреждане – Ma, Ly, NK – Tr агрегати – Мезангиални клетки Разтворими медиатори – Хемотаксични компоненти на комплемента – C5b – C9 – Цитокини, Хемокини, Коагулационни фактори
Остър пролиферативен/постстрептококов ГН • β - хемолитични стрептококи от група Анефритогенни – типове 12, 4, 1 • Нестрептококов пролиферативен ГН • Серум С↓ • Възпаление - Лобулирани ГЛ – Хиперцелуларитет – Neo, En, Mes, Ep? – Оток – Фибрин
• Грануларни отлагания – имунокомплекс медииран механизъм – Ig G, Ig M, C3 – Субепително > субендотелно, мезангиално – грануларно • ЕМ – плътни отглагания – “гърбици”
Остър пролиферативен/постстрептококов ендокапилярен ГН
Изход: 95% пълно възстановяване 1-2% БПГН 1-2% ХГН
БПГНпрогресивна загуба на гломерулна функция и смърт за няколко месеца/ полулуния
• Тип І – anti GBM • ТипІІ- имунокомплекс медииран /идиопатичен, – Линеарни отлагания Ig G, ±C3 постинфекциозен, СЛЕ, – Goodpasture Syndrome Henoch-Shonlein • Голям пъстър бъбрек purpura(IgA), др. – Фокална некроза • Тип ІІІ –асоцииран – Дифузна /фокална ендотелна и антинеутрофилни мезангиална пролиферация цитоплазмени антитела (ANCA) –идиопатичен, – Полулуния - пролиферация на Wegener granulomatosis, париетални клетки с Neo, Ma, Ly microscopic PAN с фибринови нишки → склероза – ЕМ- руптура на GBM
БПГНпрогресивна загуба на гломерулна функция и смърт за няколко месеца/ полулуния
Нефротичен синдром Първични заболявания на Системни заболявания: гломерула • Захарен диабет • МГН >Възрастни • Амилоидоза • БМП >Деца • СЛЕ • МПГН • Лекарства: злато, • Други пролиферативни пенициламин, “уличен” ГН – фокални, сегментни хероин ГН, “чист мезангиален”, • Инфекции – малария, lues, Ig А нефропатия HBV, AIDC • Други – ухапване от пчела с алергия, наследствени нефрити
Мембранозен гломерулонефрит • Най-честият при възрастни – Дифузна задебеляване на стената на Гл капиляри – с отлагане на електронно плътни, Ig-съдържащи депозити – в субепителната част на БМ – in situ – Неселективна протеинурия
• Етиологично: – Лекарства – пенициламин, каптоприл, НСПВС – Малигнени тумори – Са б.дроб, колон, Меланом – СЛЕ – Инфекции –Hepatitis Chronica- HBV, HCV; Lues, Shistosoiasis, malaria – Метаболитни нарушения – Захарен диабет, тиреоидити.
Мембранозен ГН • Heymann нефрит • Хемотаксични компоненти на комплемента – C5b – C9 • СМ - Нормални- до дифузно задебеляване на стената на гломерулните капиляри • ИФ – Ig G и С3
• Субепително псевдолинеарно отлагане на плътни депозити →спайкове/шипчета от БМ→ затварят в килийки – хлабаво усукано въже СМ →изчезват – проядена от молци • Склерозиране на мезангиума
Мембранозен ГН
Мембранозен ГН
Болест на минималните изменения
• Нефротичен синдром у деца (2-6г) • – селективна протеинурия • момчета • загуба на анионните места на БМ • • дифузна загуба на подоцитите на висцералните епителните клетки • • • Без СМ промени • Добър отговор от КС • ЕМ – изглаждане на подоцитните • крачета, заместени от вакуолизирана цитоплазма, микровилозна тронсформация към уринарното пространство, оток • NB – подобни промени могат да се наблюдават при захарен диабет • и МГН • ПК – тубуларна реабсорбция на липиди • Изход
Клинична асоциация с респираторни инфекции и имунизации Асоциация с атопични нарушения – екзема, ринит Генетична предиспозиция Болест на Ходжкин, лимфоми, левкемии Имунна дисфункция- с освобождаване на цитокин – подобни субстанции, засягащи висцералните епителни клетки – загуба на полианиони /отделяне на ВЕпКл Фински тип вроден нефротичен синдром нефрин
Болест на минималните изменения
Болест на минималните изменения
Фокална сегментна гломерулосклероза • Фокална – под 50% • Асоцииран с HIV, хероин, сърповидноклетъчна анемия, • Сегментна - не масивно затлъстяване целият – 1-2 лобула • Вторичен елемент на фона на • Нефротичен друг ГН – Ig A синдром с • Гломерулна аблационна тежкостепенна протеинурия нефропатия във връзка с др. бъбречни заболявания • Наследсвен нефротичен синдром 19q13 – в близост до нефрин • Идиопатична ФСГС
Фокална сегментна гломерулосклероза • Част от гломерулите в отделен сегмент – склероза → хиалиноза с пенести клетки – капилярен колапс • Незасенетите Глмезангиална пролиферация
• ЕМ – изглаждане на подоцитните крачета с отлепването им от /денудация на/ БМ • ИФ –± Ig M и C3 в склеротичните зони • HIV- асоциирана нефропатия
Фокална сегментна гломерулосклероза
Мезангиокапилярен или мембранопролиферативен гломерулонефрит (МПГН) • Група заболявания: • Първичен – – с нарушение в БМ, – МПГН тип І – пролиферация на – МПГН тип ІІ Гл клетки – – МПГН тип ІІІ мезангиум - МКГН – левкоцитна инфилтрация Момичета около пубертета
МПГН •МПГН тип І -2/3 • СМ – големи хиперцелуларни за сметка на мезангиалните клетки – ЕМ - Субендотелни електронноплътни отлагания гломерули→лобулиран вид: дигитализация на Гл –ИФ – С3 – грануларно, IgGq • Задебелена БМ – “трамвайни C1q C4- имунокомплексен релси” – мезангиална и механизъм моноцитна интерпозиция в •МПГН тип ІІ – lamina rara interna на БМ –ЕМ - Lamina densa – електронно плътни отлагания /болест на плътните отлагания –ИФ – С3 –БМ –грануларно, но не в плътните отлагания и мезангиално-пръстени, IgG и C1q C4- - липсват •МПГН тип ІІІ– и от двете
Дифузен мезенгиален пролиферативен гломерулонефрит • Най-честа биопсична находка • При – Постинфекциозен субклинично протичащ – Пурпура на Shonlein – Henock – SLE – идиопатичен
• СМ – равномерно увеличение на мезангиалните клетки и мезангиалния матрикс • NB! Пролифериращите мезангиалните клетки не напускат стволовете
Ig A Нефропатия – (Болест на Berger) • Ig A отлагания в мезангиума • Хематурия • Най-честият ГН • Системно- пурпура на Henoch-Shonlein • Ig A – метаболизъм – Глутенова антеропатия – Чернодробни заболявания
• ИФ - C1q C4- - липсва – алтернативен път за активация на комплемента • СМ – норма – мезангиопролиферативен ГН, сегментен, БПГН, ФСГН
Ig A Нефропатия – (Болест на Berger
Фокален пролиферативен и некротизиращ ГН • Пролиферация в • Системни заболявания ограничени сегменти • Ig A Нефропатия – • На отделни гламерули (Болест на Berger) • Често с некрози и • Първичен фокален отлагане на фибрин идиопатичен ГН
Хронични ГН
СЛЕ • Мезангиален лупус нефрит • Фокален ГН
• Дифузен пролиферативен некротизиращ/ склерозиращ ГН – “телени бримки” • Мембранозен ГН – ЕМ – отпечатъци от пръсти
Диабетна гломерулосклероза •
Задебеляване на БМ: – Дифузна гломерулосклероза – Нодуларна гломерулосклероза на Kimmelsteil - Wilson
•
Инсудативни гломерулни лезии – фибриноидни шапчици, - капсулни капки. • Артериолосклероза • Промени в тубулните епителни клетки – Липидни изменения – Гликогенно натрупване
•
Пиелонефрит с папиларни некрози от първи тип
Наследствени нефрити
• Синдром на Alport – ранна фаза -ФСГН; фетални гломерули, пенести макрофагив ГЛ и тубули; Късна фаза- гломерулоскелероза с тубуларна атрофия
• • • •
Синдром на Bartter Колаген тип ІІІ гломерулопатия Болест на Fabry - alpha-galactosidase A deficiency Фиброниктин гломерулопатия – лобулирани ГЛ без хиперцелуларетит; разширен мезангиум и субендотелно пространство е следствие масивно отлагане на fibronectin (PAS+/ Congo red –хомогенно отлагане
• Глутарова ацидемия тип ІІ • Гликогенови тезаурисмози • Наследствена онихо-остеодистрофия - nail-patella syndrome, TurnerKeiser syndrome, Fog’s syndrome
• Инфантилна нефропатична цианоза – лизозомна боласт • Лецитин- холестерол ацетил-трансферазен дефицит - БМ • Липопротен – гломерулопатия – липопротеинни тромби (съдържат apolipoprotein apo E, обикновено E2
• Охроноза /алкаптонурия • Болест на тънките ГМ /лезии - 200 nm
Пункционна бъбречна биопсия – гломерули – тубули -интерстициум -съдове
Пункционна бъбречна биопсия – гломерули – тубули -интерстициум -съдове • Имунофлуоресценция – Ig G, Ig A, Ig M, C3, фирин – Локализация и вид на отлаганията – – Вид –линеарен – БПГН/ грануларен – Грануларен – къде? • Субепително - гърбици – ОГН • Епимембранозно – МГН • Субендотелно – МПГН, СЛЕ • Мезангиално- Ig А
• Светлинно микроскопски– – – –
H&E PAS Silver Masson трихром
• ЕМ
Morphologic Classification • Normal glomeruli by light microscopy • Minimal change disease • Thin Glomerular Basement Membrane Disease • Early Alport disease • (Early membranous glomerulonephritis) Focal/segmental lesions • Focal segmental glomerulosclerosis • Idiopathic vs. secondary • Focal segmental proliferative glomerulonephritis • Focal segmental necrotizing and crescentic glomerulonephritis Diffuse glomerulonephritis • Membranous glomerulonephritis • Idiopathic vs. secondary • Proliferative glomerulonephritis • Mesangial proliferative glomerulonephritis • IgA nephropathy • Mesangial proliferative lupus nephritis
Endocapillary proliferative glomerulonephritis • Acute post-infectious glomerulonephritis • Mesangiocapillary glomerulonephritis • Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) • Diffuse proliferative lupus nephritis • Cryoglobulinemic glomerulonephritis • Chronic thrombotic microangiopathy Crescentic glomerulonephrltis • Immune complex mediated crescentic glomerulonephritis • Pauci-immune (Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated) crescentic glomerulonephritis • Anti-glomerular basement membrane antibody mediated Diffuse/nodular mesangial expansion • Diabetic glomerulosclerosis • Light chain deposition disease • Fibrillary glomerulonephritis • Amyloidosis