Гломерулонефрити – патогенеза, диагностика, принципи на терапевтично поведение
Бъбрека – удивителна структура
Бъбречните артериални съдове – неразделна част от нефрона
Гломерулонефритите – имунни и автоимунни заболявания
За възникването им играят роля: Генетични предпоставки Фактори от външната среда Имунологични нарушения
Характеристика на гломерулонефритите
Възпалителен процес, който се развива в гломерулите Дължат се на патологичен имунен отговор: чиито причини могат да бъдат извън бъбреците, но бъбреците са прицелен орган Те са заболявания, които засягат еднакво двата бъбрека При образни изследвания промените са двустранни и симетрични Заболяването може да се докаже с пункционна биопсия от кое да е място от паренхима на всеки от двата бъбрека
Гломерулонефритите – резултат от патологичен имунен отговор
Към антигени от външната среда: Инфекциозни агенти –вируси, бактерии, протозои, гъбички Лекарства Токсини Серуми, ваксини и др. Към ендогенни антигени: Собствени протеини – нормални Собствени протеини – патологично променени Неопластични антигени
Имунни механизми, участвуващи в патогенезата на гломерулонефритите
Хуморален имунитет: продукция на антитела от В лимфоцитите
Клетъчно обусловен имунитет: предизвикан от Т лимфоцитите и др. клетки
Първоначално гломерулно увреждане
Каскада от тъканни отговори: освобождаване на медиатори
Хронично възпаление: пролиферация, фиброза
Патогенеза на гломерулонефритите
Имунокомплексни С образуване на имунни комплекси in situ С отлагане на циркулиращи имунни комплекси Без отлагане на имунни комплекси: променена Т лимфоцитна функция
Образуване на имунни комплекси in situ
Чрез свързване на специфични антитела: с “нативни” антигени:
антигени от ГБМ и др.
с “всадени” антигени:
eндогенни: ДНК, имуноглобулини eкзогенни: лекарства, инфекциозни агенти и др.
Гломерулонефрити от циркулиращи имунни комплекси Разтворими комплекси антиген-антитяло са уловени в гломерулите: Имунни комплекси с екзогенни антигени
Бактериални Вирусни Гъбни Паразитни
Имунни комплекси с ендогенни антигени
ДНК Имуноглобулини Тиреоглобулин Неопластични антигени
Активиране на каскадата на комплемента – основна роля за гломерулното увреждане
Активиране на каскадата на комплемента –основна роля за гломерулното увреждане
Чрез привличане на възпалителни клетки: левкоцити, моноцити, тромбоцити; Чрез комплекса на мембранната атака (С5b-C9): директно увреждане на гломерулите
Клетъчно обусловено тъканно увреждане Отделяне на медиатори на възпалението от активираните клетки
Циркулиращи клетки Т-лимфоцити Сегментоядрени левкоцити Макрофаги Тромбоцити
Бъбречни клетки Мезангиални Ендотелни Епителни клетки на Баумановата капсула Тубулни епителни клетки
Медиатори на възпалението
Реактивни продукти на окислението Протеази Цитокини:
Растежни фактори
PDGF, b-FGF, TGF-β - предизвикват фиброза
INF-γ:
IL-2 активира Т лимфоцитите IL-2, TNF-α - проинфламаторен ефект
активира клетките и предизвиква пролиферация
Фактори на коагулацията Адхезионни молекули
Гломерулонефритите: Първични (идиопатични) Вторични
Първични гломерулонефрити (ГН)
Идиопатичен нефрозен синдром
Гломерулонефрит с минимални промени Мезангиопролиферативен ГН без имунни отлагания или с отлагане на ИгМ Огнищно-сегментна гломерулосклероза
Мембранозен гломерулонефрит ИгА и С3 мезангиопролиферативни ГН Мембранопролиферативен ГН Бързопрогресиращ ГН с анти-ГБМ антитела
Вторични гломерулонефрити
При инфекции:
Бактериални Вирусни: HBV, HCV, HIV и др. Паразитни Гъбни
При алкохолна чернодробна болест Предизвикани от лекарства, ваксини, серуми, токсични вещества При неоплазми, “паранеопластични”
Карциноми: ГИ-тракт, бронхи, гърда, щитовидна жлеза, яйчници и др. Ходжкинов и други лимфоми
Гломерулонефрити при системни заболявания
Лупусен нефрит Гломерулно засягане при други автоимунни заболявания:
Ревматоиден полиартрит Анкилозиращ спондилартрит Тиреоидит на Хашимото Демиелинизиращи мозъчни заболявания и др.
Системни васкулити на малките съдове
Основни клинични прояви на гломерулонефритите
Протеинурия
Лека < 1.0 g/24 h Средно тежка 1-3 g/24 h Тежка > 3.0 g/24 h
Хематурия Артериална хипертония Влошаване на бъбречната функция
Повишаване на серумния креатинин Понижаване на креатининовия клирънс
Най-характерният и постоянен белег на гломерулната патологияпротеинурията!
Протеинурия над 3.0 g/24h: Винаги е признак на гломерулно заболяване!
Високата и постоянна протеинурия Неблагоприятен прогностичен признак при гломерулните заболявания!
Хематурия
Най-често е проява на пролиферативните гломерулонефрити Хематурията може да бъде: Микроскопска или макроскопска Рецидивираща или постоянна
Артериална хипертония
Клинична картина на гломерулонефритите Клинични прояви
Протеинурия под 3 г/24 ч
Нефрозен синдром
Хематурия
Хематурия
Хипертония
Хипертония
Бъбречна недостатъчност
Нефрозен синдром
Бъбречна недостатъчност
Клинична картина на гломерулонефритите Клинико-морфологични форми
Пролиферативни ГН:
ОСГС
Остър ГН ИгА ГН Мембранопролиферативен Бързопрогресиращ ГН Лупусен нефрит Системни васкулити
Мембранопролиферативен
Мембранозен ГН ГН с минимални промени
Лупусен нефрит
Нефрозен синдром
Диференциална диагноза на нефрозния синдром и изолираната протеинурия
Гломерулонефрити Лупусен нефрит Диабетна нефропатия Бъбречна амилоидоза Тежка застойна сърдечна недостатъчност Протеинурия не по-висока от 3-4 g/24 h Паранеопластични нефрозни синдроми Mиеломна болест с амилоидоза L или протеинурия на Bence-Jones Патология на единствен бъбрек
Диференциална диагноза на нефрозния синдром и изолираната протеинурия
Клинично и лабораторно изследване Имунологични тестове При съмнение за амилоидоза:
биопсия от лигавици биопсия от абдоминална подкожна мастна тъкан
При съмнение за плазмоцитом:
протеинурия на Bence-Jones имуноелектрофореза на серумни белтъци стернална пункция
Диференциална диагноза на нефрозния синдром и изолираната протеинурия
Характера на увреждането може да се докаже само с пункционна бъбречна биопсия!
Диференциална диагноза на нефрозния синдром и изолираната протеинурия
Бъбречна биопсия не е необходима при сигурни данни за диабетна нефропатия:
Не се налага при застойна сърдечна недостатъчност
Ретинопатия Полиневропатия Липса на еритроцитурия
ако след компенсацията й протеинурията намалява
Бъбречна биопсия се избягва при съмнение за напреднала амилоидоза Не се извършва при единствен функциониращ бъбрек
Хематурия и лека/умерена протеинурия
Най-често са проява на пролиферативни гломерулонефрити
Диференциално-диагностични проблеми В съображение влизат други заболявания, протичащи с хематурия Поради това ехографията и интравенозната урография имат голямо диагностично значение Понякога се налага цистоскопия N.B. Пролиферативните ГН са редки в напреднала възраст! При възрастни хора винаги трябва да се огледа пикочния мехур: с ехография с цистоскопия
Опорни точки за диагнозата В полза на гломерулонефрит говорят: Липса на поясни болки и/или дизурия Наличие на дизморфни еритроцити над 25 % при фазовоконтрастна микроскопия на уринен седимент Постоянна протеинурия 1-2 /+/ (над 1.0 g/l) при няколко изследвания Сходни изображения на двата бъбрека при образни изследвания:
Абдоминална ехография Интравенозна урография
Липса на други промени при тези изследвания, които да обяснят хематурията
При тези условия се извършва пункционна бъбречна биопсия
Лека/умерена протеинурия и хематурия
Често са придружени от артериална хипертония Болният с пролиферативен ГН често посещава за първи път лекаря по повод хипертония
Често е влошена бъбречната функция
Оценка на бъбречната функция – гломерулна филтрация Формула на Cockcroft: Мъже: Clcr= (140 – възраст г) х телесна маса kg 0.814 х sCr µmol/l Жени: Резултата х 0. 85
Имунологични тестове в диагностиката на гломерулонефритите
Нисък С3
Висок ИгА
Нефрозен синдром
Анти ГБМ антитела
ИгА ГН
Нисък ИгГ
Остър постстрептококов ГН Мембранопролиферативен ГН Лупусен нефрит ИгА ГН – слабо понижение
Болест на Goodpasture
Други автоантитела: АНА, АДНК, АНКА
СЕЛ и васкулити
Кой тип увреждане е по-сериозно
Пролиферативните гломерулонефрити
или постоянната протеинурия при нефрозен синдром?
Пролиферативните гломерулонефрити увреждат по-бързо и тежко нефрона!
Високата протеинурия при нефрозен синдром по-бавно, но неотклонно поразява тубулите
Причини за неблагоприятната еволюция на хроничните гломерулонефрити
Загуба на нефрони поради развитие на основния болестен процес Повишено филтрационно налягане в запазените нефрони:
Поради намаления им брой Поради въздействия върху тонуса на a. afferens и a. efferens
Протеинурия Артериална хипертония Дислипидемия
Дори когато активността на основния възпалителен процес е овладяна, но са останали критично малък брой запазени функциониращи нефрони, продължава “неимунологична”прогресия към ХБН, в чиято основа стои повишеното вътрегломерулно налягане
Прогресия на хроничната бъбречна болест
Повишено интрагломерулно налягане + хиперфилтрация
Хипертрофия
Гломерулна склероза
За да се предприеме лечение на болен от хроничен гломерулонефрит, изисква се отговор на въпросите: Първичен (идиопатичен) или вторичен е ГН Активно ли е страданието или в ремисия Какво е състоянието на бъбречната функция
Първата стъпка след поставяне на хистологична диагноза
да се установи дали ГН е : I
Идиопатичен
Вторичен
•Различна патогенеза •Различна прогноза; •Различно лечение
Показатели за активност на ГН
Клинични и лабораторни
Имунологични
Отоци и/или ограничаване на диурезата Протеинурия Хематурия микроскопска/макроскопска Бързо повишаване на серумния креатинин Нисък С3, позитивни anti-GBM, ADNA, ANCA, криоглобулини
Морфологични:
Мезангиална и ендотелна пролиферация Левкоцитна инфилтрация Клетъчни полулуния Интерстициална инфилтрация
Ако серумният креатинин е повишен: Първа възможност: Това е израз на активен пролиферативен ГН:
Ехография: нормални или увеличени бъбречни размери Хистология: преобладават белези на активност: Мезанггиална пролиферация Епителноклетъчни полулуния
IgA гломерулонефрит Конвенционална ехография
Пулсов Doppler - нормален RI
Мембранопролиферативен ГН Конвенционална ехография
Пулсов Doppler –висок RI
Ако серумният креатинин е повишен: Втора възможност: Това е израз на нефросклероза
Ехография: намалени бъбречни размери, повишена ехогенност Хистология: белези на хроничност: Гломерулна склероза Тубулна атрофия Интерстициална склероза
При морфологични данни за нефросклероза и втора степен ХБН не е подходящо имуносупресивно лечение.
Лечението на ХГН и нефропатиите при системни заболявания има за цел: 1. Подтискане на активността на възпалителния процес 2. Ограничаване на “неимунологичното” увреждане на нефрона и фиброзата
Подтискане на активността на възпалителния процес
Имуносупресия и имуномодулация Основен принцип: Максимален ефект при минимални неблагоприятни лекарствени въздействия!
Имуносупресия и имуномодулация
Глюкокортикостероиди Цитотоксични лекарства (цитостатици)
Алкилиращи Cyclophosphamid Chlorambucil Антиметаболити Azathioprin – пуринов антагонист, подтиска синтеза на ДНК и РНК Mycophenolatе мofetyl - инхибира инозин монофосфат- дехидрогеназата
Имуносупресия и имуномодулация
Имуносупресори, антагонисти на калциневрина Cyclosporin A Tacrolimus Биологични имуномодулатори: IVIG Плазмозамяна Омега-3 ненаситени мастни киселини и антиоксиданти
Странични ефекти на глюкокортикоидите
Склонност към инфекции, вкл. кандидомикоза, опортюнистични инфекции и туберкулоза ; Забавяне на растежа у деца ; Костна болест – остеопороза и аваскуларна (асептична) некроза на caput femoris; Кушингоиден изглед, акне; Стероидна миопатия; Захарен диабет;
Странични ефекти на глюкокортикоидите
Задна субкапсуларна катаракта; Гастродуоденит, язвена болест, кървене от стомашночревния тракт; Хиперлипопротеинемия, Хипокалиемия; Задръжка на натрий и вода, артериална хипертония; Психични разстройства: лабилност, депресия, психоза.
Странични ефекти на Cyclophosphamide
Левкопения Аменорея и безплодие Хеморагичен цистит (акролеин) Миокардит Неоплазми
Странични ефекти на Chlorambucil Подобни на Cyclophosphamide Отлики: По-чести инфекции По-тежка миелотоксичност Не причинява токсично въздействие върху пикочния мехур
Странични ефекти на Azathioprine
Левкопения Тромбоцитопения Анемия (може макроцитна) Холестаза Панкреатит Неоплазми
Странични ефекти на Mycopheolate Mofetil
Гастро-интестинални:
Миелотоксични ефекти
Диария Повръщане Коремни болни Левкопения Тромбоцитопения Анемия
Инфекции Неоплазми: лимфоми = /< от Azathiprine
Странични ефекти на Cyclosporine
Нефротоксичност Хемолитико-уремичен синдром Артериална хипертония Хепатотоксичност Анорексия, гадене, загуба на тегло Метаболитни нарушения: Хиперкалиемия, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипергликемия Хипертрихоза Хипертрофия на гингивата и др.
Циклоспоринова нефротоксичност
Schrier- Nephrology Book 2, Chapter 6, fig. 6.12 – има текст
Cyclosporin A (Sandimmune, Neoral)
Мониторира се кръвната му или плазмена концентрация базално: С0 под 150 µg/l Нови тенденции: Определяне на нивото на CyA на втория час след последния прием: C2 По-информативно от C0, което е подобно при всички болни С2 - около 800 µg/l първите 2 месеца, около 600 µg/l поддържащо
Омега-3 ненаситени мастни киселини Препаратите съдържат:
Eicosapentaenoic acid (EPA), Docosahexaenoic acid (DHA), в съчетание с Vit E в натурален концентрат на масло от сьомга
Атиоксидантен ефект:
Стимулиране на антиоксидантни ензимни системи: глутатион пероксидаза и др. Намаляване на свободните кислородни радикали
Високи дози интравенозен имуноглобулин (IVIG) IVIG: 0,25 до 1 g/kg телесна маса подтиска: Т и В клетъчната функция Продукцията на цитокини Продукцията на ендотелин Блокира Fc-рецепторите, експресирани върху моноцитите и макрофагите
Плазмозамяна Показания:
Тежък дифузен първичен ИгА ГН с висок IgA в серума; Някои случаи на ОСГС Анти-ГБМ гломерулонефрит Грануломатоза на Wegener Лупусен нефрит при високо ниво на ЦИК в серума при наличие на васкулит при неповлияване от ГК и цитостатици