Клинична картина и терапия на отделните клинико -морфологични форми на гломерулонефритите
Идиопатичен нефрозен синдром Това понятие обединява три клиникоморфологични единици: Гломерулонефрит с минимални промени; Мезангиопролиферативен гломерулонефрит без имунни отлагания или с отлагане на IgM; Огнищно-сегментна гломерулна склероза (ОСГС)
Общото между тях:
Наличие на нефрозен синдром: Увреждане на висцералните епителни клетки (подоцити) Повишена пропускливост на гломерулната капиларна стена за белтъци
PI3 kinase CD2AP
ZO-1
Podocin
Nephrin
Lipid raft α3 β1 integrin
Различни са:
Клиничната картина:
наличие на еритроцитурия и артериална хипертония при ОСГС
Хистологичната картина Характера на увреждането на подоцитите на електронна микроскопия Отговора към имуносупресивно лечение Прогнозата
Гломерулонефрит с минимални промени
Гломерулонефрит с минимални промени
Първичен Вторични: Прием на лекарства – НСПВС, пенициламин и др; Инфекции Имунизация Алергия Ходжкинов лимфом
Лечение на гломерулонефрит с минимални промени Рrednisone 1 mg/kg/d (60 мг/м² при деца) до ремисия или максимум 6 седмици
Чувствителност към КС
Зависимост към КС
Резистентност към КС
Рrednisone: 0.8 mg/kg/d или 1.6 mg/kg/48 h следващия1 месец Намаляване с 0.2–0.4 mg/kg/48 h всеки месец Продължителност: 6 месеца
Cyclophosphamide 2 mg/kg/d или
8-12 седмици
Chlorambucil 0.15 mg/kg/d Ремисия
Резистентност Cyclosporin 5.5 - 6 mg/kg/d до3 mg/kg/d
Огнищно-сегментна гломерулна склероза (ОСГС)
Понятието е патоморфологично Включва различни заболявания
Тази хистоморфологична диагноза не може да бъде интерпретирана без конкретни клинични данни!
Първична ОСГС
Представя се клинично с тежък нефрозен синдром Етиологията не е известна Наблюдава се фамилност Рецидивира в трансплантиран бъбрек
Огнищно-сегментна ГС - болест на подоцитите
Scar
Collapsing
Cell
"Cobblestones
Вторична ОСГС: протеинурията не е така висока Единствен функциониращ бъбрек Тежко затлъстяване Вродени цианотични сърдечни пороци Сърпоклетъчна анемия Хероинова нефропатия Нефропатия при HIV инфекция ОСГС у лица в напреднала възраст ОСГС в резултат на еволюция на мезангиопролиферативен или некротизиращ ГН Везикоуретерален рефлукс
Повлияване от лечение
Само 20-30 % ремисия от КС
високата начална доза 1 mg/kg/d – 4 месеца
При резистентност към КС, повлияването от алкилиращи цитостатици: малко вероятно Cyclosporin:
Повлияват се кортикозависимите Само 20 % от кортикорезистентните се повлияват Често болните са зависими от Cyclosporin
Мембранозен гломерулонефрит
Mембранозен гломерулонефрит
Първата стъпка е да се разграничат: Идиопатичен (първичен) МГН: 70-75% Вторичен МГН: 25-30%
Причини за вторичен мембранозен ГН Инфекции
Лекарства
Други болести
Хепатит В и С
Каптоприл
Неоплазми
Малария
Пенициламин
Системен лупус
Лепра
НСПВС
Диабет
Филариаза
Живачни соли
Сърпоклетъчна анемия
Шистозомиаза
Злато
С-м на Guillain – Barré
Сифилис
Пробенецид
Периаортна фиброза
Туберкулоза
Тиреоидит на Hashimoto
Особености на мембранозния ГН Протичането и прогнозата му са трудно предвидими
Една трета от болните развиват ХБН; 25 до 40% имат спонтанна ремисия; Една трета остават протеинурични, но със стабилна бъбречна функция.
Неблагоприятни прогностични признаци при идиопатичен МН
Клинични
Възраст над 50 години Мъжки пол Висока начална протеинурия Постоянна масивна протеинурия Понижена гломерулна филтрация: Тя е най-сигурния клиничен признак на прогресия към ХБН!
Неблагоприятни прогностични признаци при идиопатичен МН
Хистологични
Тубулна атрофия Интерстициална фиброза Гломерулна склероза
Фактори за благоприятна прогноза на мембранозния ГН
Женски пол Постоянно ниска протеинурия Нормална бъбречна функция Постигане на пълна ремисия на нефрозния синдром:
спонтанна терапевтична Ponticelli C. Nephrology (Australian) 1997: 45 – 49 Laluck BJ, Cattran DC. Am J Kidney Dis. 1999;33:1026-1032
Предвидим ли е хода на мембранозния нефрит?
Болните с неблагоприятна прогноза могат да бъдат разпознати
Болните с благоприятно протичане са известни
Болните с нефрозен синдром и нормална бъбречна функция имат непредвидима прогноза
Лечение на мембранозен ГН с клинични и лабораторни данни за нефрозен синдром А. Prednisone (Prednisolone) p.o. 6 месеца начална доза: 1 mg/kg/d и постепенно намаляване Chlorambucil 0.15 mg/kg/d 3 месеца, или Cyclophosphamide 2 mg/kg/d
Лечение на мембранозен ГН с клинични и лабораторни данни за нефрозен синдром Б. Алтернираща схема на Ponticelli – общо 6 месеца
(цикълът се повтаря 3 пъти): I месец: Три пулса с Methylprednisolone 10 mg/kg/d i.v. Methylprednisolone 0.4 mg/kg/d (Prednisone 0.5 mg) II месец: Chlorambucil 0.15 – 0.2 mg/kg/d, или Cyclophosphamide 2 mg/kg/d
Лечение на мембранозен ГН с клинични и лабораторни данни за нефрозен синдром В. Cyclosporine A (Neoral) 4 – 6 mg/kg/d за 6 до 12 месеца: ако няма резултат от останалите схеми Г. Mycophenolate mofetil (Cell Cept) 1.0 до 2.0 g/d при липса на резултат от останалите медикаменти при зависимост от тях при сериозни странични явления при съчетание на мембранозен ГН и диабет
Лечение на болни с мембранозен нефрит имащи минимален риск за развитие на ХБН ACE – инхибитори: Жени под 50 г. Нормална бъбречна функция Умерена протеинурия, без нефрозен синдром Нормално /близко до нормалното/ ниво на серумния албумин:
Мезангиопролиферативен ИгА ГН
IgA гломерулонефрит (IgA нефропатия)
Първичен:
Абнормен IgA Имунни комплекси с IgA, С3, IgG и пропердин в мезангиума
IgA гломерулонефрит при пурпура на Henoch-Schönlein Вторичен, при състояния водещи до:
Повишена продукция
Понижено чернодробно очистване на IgA
Вторичен IgA гломерулонефрит
Хронични инфекции, вкл. туберкулоза Хронична алкохолна чернодробна болест или ХЧЗ с друга етиология Деца с декомпенсирана чернодробна цироза при дефицит на alpha 1-antitripsin или атрезия на жлъчните пътища Цьолиакия; ХУХК; болест на Crohn HIV инфекция CMV инфекция
Вторичен IgA гломерулонефрит
Неоплазми: карциноми на бронхи, ГИ тракт, щитовидна жлеза, яйчници и др. Анкилозиращ спондилит Системни автоимунни заболявания (СЕЛ, ANCAасоцииран васкулит, синдром на Sjogren)
Клинични форми
Рецидивираща макроскопска хематурия и лека протеинурия Умерена протеинурия с постоянна микроскопска хематурия: Без или с артериална хипертония Без или с понижена ГФ
IgA гломерулонефрит Конвенционална ехография
Пулсов Doppler - нормален RI
Неблагоприятни прогностични признаци при IgA гломерулонефрит
Клинични
Мъжки пол Възраст над 30 години Протеинурия над 1.0 g/24 h Персистираща еритроцитурия Артериална хипертония
Хистологични:
Дифузен пролиферативен ГН Полулуния
Лечение на IgA нефропатията Първата важна стъпка: лекуване на инфекциите!
Лечение на IgA нефропатията A. При умерена до тежка протеинурия и ГФ >70 ml/min Рrednisone p.o. 6 до 36 месеца: 1 mg/kg/d 1–3 месеца; Поддържаща доза 30 до 40 mg през ден (или 15 -20 mg/d ) Алтернативен подход: Рrednisone (prednisolone) с Azathioprine 2 mg/kg/d Антиагреганти: dipiridamol, acetysal, ticlopidin pentoxifyllin
Лечение на IgA нефропатията A. При умерена до тежка протеинурия и ГФ >70 ml/min Рrednisone p.o. 6 до 36 месеца: 1 mg/kg/d 1–3 месеца; Поддържаща доза 30 до 40 mg през ден (или 15 -20 mg/d ) Алтернативен подход: Рrednisone (prednisolone) с Azathioprine 2 mg/kg/d Антиагреганти: dipiridamol, acetysal, рentoxifillin
Лечение на IgA нефропатията Б. При тежък дифузен пролиферативен IgA ГН с полулуния: Кортикостероиди (пулсове и орално) Cyclophosphamide Плазмозамяна (особено при високи нива на IgA в серума)
Лечение на IgA нефропатията В. При лека протеинурия и рецидивираща хематурия: ACE инхибитори Рибено масло: Omega 3 ненаситени мастни киселини в натурален екстракт от масло на съомга: 6 to 12 g/d Антиоксиданти: Vit Е Продукти от рибено масло и Vit E: Ескимо 3, Omacor, Omega 3 Fоrte Антиагреганти или пентоксифилин
Мембранопролиферативен гломерулонефрит
Мембранопролиферативен ГН (мезангиокапиларен, лобуларен)
Първичен:
рядък при деца
Вторични:
много по-чести предимно у възрастни
Причини за вторичен мембранопролиферативен ГН Инфекции, понякога с наличие на криоглобулинемия тип II или III Хепатит С, хепатит В, ЕBV, HIV Ендокардити, инфектирани камерно-предсърдни шънтове Малария, шистозомиаза Микоплазмена инфекция Автоимунни болести Системен лупус Ревматоиден артрит Синдром на Sjogren Чернодробни заболявания Цироза Дефицит на α1-антитрипсин
Причини за вторичен мембранопролиферативен ГН Диспротеинемии Болест на леките вериги Криоглобулинемия тип I и II
Макроглобулинемия на Waldenström
Тромботични микроангиопатии Хемолитично-уремичен синдром Тромботична тромбоцитопенична пурпура Антифосфолипиден синдром Сърпоклетъчна анемия Гломерулопатия на трансплантиран бъбрек
Най-същественото по отношение на клиничната картина
Съчетава картината на нефритен и нефрозен синдром: Висока протеинурия, нефрозни отоци Ограничаване на бъбречната функция Хематурия и хипертония
Мембранопролиферативен ГН Конвенционална ехография
Пулсов Doppler –висок RI
Лечение на първичните форми на мембранопролиферативен ГН
Prednisone, табл. 0.005 начална доза за 8 седмици: 1 mg/kg/ден за възрастни 2 mg/kg/ден за деца постепенно намаляване до поддържаща доза: 20 mg през ден Dipyridamole 225 mg/дневно заедно с acetysal При нефрозен синдром и/или фибринови тромби в гломерулите: Хепарин или нискомолекулни хепарини
Лечение на клас IV лупусен нефрит
Пулс с Methylprednisolone 1g дневно i.v. в 3 дни Prednison (Prednisolon) 1 mg/kg/d до 4 седмици, след това 10 –20 mg/d орално
Cyclophosphamide орално, 1 до 3 mg/kg/d в зависимост от бъбречната функция, за 12 седмици (или пулсови дози Cyclophosphamide 0,5 - 1g/m2 i.v.)
Плазмозамяна по 3 - 4 l дневно за 7 до 10 дни:
Високи дози интравенозен имуноглобулин (IVIG) 0,25 до 1 g/kg телесна маса
Антикоагулантно лечение
Анти-ГБМ гломерулонефрит (Болест на Goodpasture)
Клинични особености на анти-ГБМ гломерулонефрит (Болест на Goodpasture)
Остро начало Белодробно засягане: Диспнея, тахипнея, цианоза, кръвохрак Бъбречно засягане: Олиго-анурия Бързо повишаване на серумните креатинин и урея Хиперволемия, хипертония, склонност към белодробен едем Хематурия Протеинурия до 3 - 4 g/24 h
Бързопрогресиращ гломерулонефрит с полулуния Пулсов Doppler
Високоенергиен Doppler
ДД на Анти-ГБМ гломерулонефрит
Лупусен нефрит клас IV и/или васкулит при СЕЛ Микроскопски полиартерит Грануломатоза на Wegener Синдром на Churg-Strauss Пурпура на Henoch-Schönlein Криоглобулинемичен васкулит
Системни васкулити
Лечение на анти-ГБМ гломерулонефрит
Пулсове с Methylprednisolone i.v. 3 дни, Prednison 1 mg/kg/d орално до 4 седмици, след това понижаване до 20 mg/d
Cyclophosphamide p.o. 2.5 mg/kg/d - до 4месеца или i.v.пулсове 10 mg/kg веднаж месечно. След това: Аzathioprin – 100-150 mg дневно
Плазмозамяна по 3 - 4 l дневно за 7 до10 дни: при неповлияване от ГК и цитостатици
При втора-трета степен бъбречна недостатъчност: Пулсове с метилпреднизолон: не повече от 250 mg Cyclophosphamide i.v. - 200 mg
Продължителност на лечението:
шест месеца или до изчезване на анти-ГБМ антителата
Протекция на бъбречната структура и функция
Ограничаване на “неимунологичното” увреждане на нефрона и фиброзата
Понижаване на вътрегломерулното налягане Ограничаване на протеините в диетата АСЕ инхибитори и АТ II тип 1 рецепторни блокери Контрол на артериалната хипертония Лечение на дислипидемията
Ангиотензин II играе централна роля в патофизиологията на гломерулното увреждане
Констрикция на a. еfferens – повишено интрагломерулно налягане
Проинфламаторни ефекти: стимулиране на пролиферацията, инфилтрацията и фиброзата
АСЕ инхибитори: механизъм на действие БРАДИКИНИНОВА СИСТЕМА КИНИНОГЕН
АНГИОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА АНГИОТЕНЗИНОГЕН
КАЛИКРЕИН
Ендотел
+
+
Митогенеза на гл. мускулатура Мезангиална пролиферация Интерстиц. фиброза
ACE
+ Ang II
(ензим)
Простагландини
NO
Ang I
Брадикинин
Неактивен пептид
Вазодилатация
Ва зо ко нс тр ик ци я
Тромбоцитна агрегация
РЕНИН
FGF PDGF
Влияние Влияние на на АСЕ АСЕ инх. инх.
Потенциирана активност на симпатикуса Осв. на алдостерон
ACE-инхибиторите при хронични гломерулонефрити:
Понижават артериалното налягане Понижават гломерулното филтрационно налягане Понижават протеинурията Намаляват мезангиалната пролиферация и интерстициалната фиброза Намаляват левокамерната хипертрофия
ACE инхибиторите и AT1 рецепторните блокери: сравнение на ефектите ACE инхибитори
Ефект върху бъбречната симпатикова активност Повишена простагландова продукция Повишено ниво на брадикинин Ефект върху образуването на NO
AT1 рецепторни блокери
Без директен ефект
ATII
Активиране на AT2 рецептори
Понижаване на RR Инхибиция на клетъчната пролиферация
АСЕ инхибиторите и Ангиотензин II тип 1 рецепторните блокери (A1RB)
Единствен по рода си ренопротективен ефект, въздействувайки едновременно: Върху бъбречната хемодинамика Върху клетъчната пролиферация и фиброза Тези ефекти са независими от влиянието им върху артериалното налягане
Контрол на артериалното налягане при хронични бъбречни заболявания – Клинични препоръки (NKF - 1998)
Прицелно артериално налягане за тези болни -130/80 mmHg: доказано по-добри резултати по отношение на бъбречната функция, отколкото при 140/90; При протеинурия над 1 g/d да се поддържа АН под 125/75 mmHg
Pisoni R., Remuzzi G. J Nephrol 2000; 13: 228-231
Лечение на артериалната хипертония
АСЕ инхибитори и A1RB Не-дихидропиридинови блокери на калциевите канали:
Diltiazem Verapamil
Нови дихидропиридинови налциеви блокери Алфа1 адренергични блокери Бета-блокери Тиазидни и тиазидоподобни диуретици Централни алфа 2 симпатикови агонисти
Дислипидемия при гломерулонефритите причини
Нефрозен синдром Медикаментозно лечение: кортикостероиди циклоспорин диуретици Влошаване на бъбречната функция
Лечение на дислипидемията
Статини Lovastatin (Lipopres) 20 mg (Holetar) Fluvastatin (Lescol) 20, 40, 80 mg Atorvastatine (Sortis) 10, 20, 40 mg и др. Не е подходящо да се комбинират статини с фибрати!
Нови терапевтични въздействия върху бъбречната хемодинамика (експериментален стадий)
Повлияване на продукцията на NO Проучвания върху генния полиморфизъм на ендотелната NO синтаза (eNOS) Антагонисти на рецепторите за Endothelin 1
Luft FC. Kidney Int 2002; 61: 2272 - 2273 Benigni A, Remuzzi G. Lancet 1999; 353 (9147): 133 - 138 Hocher B, Paul Martin. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 935 – 937 Roccatello D, et al.. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 988 – 993
Нови тенденции за фармакологично повлияване на експанзията на екстрацелуларния матрикс и фиброзата Блокирането на активността или действието на:
TGFβ Други растежни фактори Цитокини
Антифиброзни медикаменти
Антифиброзни агенти: нов клас лекарства
Pirfenidone: ново лекарство, експериментален стадий Предпазване или обратно развитие на експанзията на екстрацелуларен матрикс - подтиска TGFβ и TNFα Pentoxifylline и pentifylline Инхибират фибробластната пролиферация и синтеза на екстрацелуларен матрикс - подтискат синтеза на FGF-2 INF-γ? Силно подтиска синтеза на фибронектин