ХРОНИЧНИ ХЕПАТИТИ Доц. д-р К. Антонов
Дефиниция Хроничният хепатит съчетава изразени в различна степен некроза на хепатоцитите и възпалителна реакция, които продължават повече от шест месеца.
Етиологична класификация Хронични небилиарни хепатити 1. Автоимунен (АI) хепатит 2. Хроничен хепатит В 3. Хроничен хепатит В и D 4. Хроничен хепатит С 5. Хроничен лекарствен хепатит 6. Болест на Wilson 7. α1-антитрипсинов дефицит Цироза: да се прибави към диагнозата, ако е налична
Етиологична класификация Хронични билиарни хепатити (или болести): 1. Първична билиарна цироза 2. Първичен склерозиращ холангит 3. Автоимунен холангит
Морфологична класификация Хронични небилиарни хепатити: 1. Перипортален хепатит с мостови некрози 2. Перипортален хепатит 3. Перипортален и лобуларен хепатит с мостови некрози 4. Портален хепатит 5. Перипортален хепатит - с дифузно отлагане на мед - с PAS позитивни гранули Цироза: микронодуларна, макронодуларна, активна, неактивна или други описателни термини
Морфологична класификация Хронични билиарни хепатити (или болести): 1. Грануломатозен холангит; перипортален хепатит с дуктопения 2. Фиброзно облитериращ холангит с перипортален хепатит и билиарни piecemeal necrosis 3. Портален хепатит с несупоративен деструктивен холангит
Хистологични индекси Индекс за хистологична активност на Knodell 1. Перипортална некроза: 0 – 10 2. Фокална некроза и хепатоцелуларна дегенерация: 0 - 4 3. Портално възпаление: 0 - 4 4. Фиброза: 0 - 4
Хистологични индекси Некроинфламаторна точкова система по Ishak 1. Перипортален или перисептален interface хепатит: 0 - 4 2. Конфлуиращи некрози: 0 - 6 3. Огнищни (фокални) литични некрози, апоптоза или огнишно възпаление: 0 - 4 4. Портално възпаление: 0 – 4 Макс. брой точки за тежест (grading): 18
Хистологични индекси Промени в архитектониката, фиброза и цироза по K. Ishak липсва фиброза – 0 фиброзна хиперплазия в някои ПП – 1 фиброзна хиперплазия в повечето ПП – 2 единични П-П мостове – 3 П-П и П-Ц мостове – 4 П-П и/или П-Ц с единични възли – 5 Цироза – 6 Макс. брой точки за стадия (staging): 6
Хистологични индекси METAVIR Фиброза: 0 – 4 Портално и/или септално възпаление: 1. Обща оценка 0 – 3 2. Лимфен фоликул 0 – 3 Некроза: 1. Piece-meal necrosis 0 – 3 2. Ацидофилна интралобуларна некроза 0 – 2 3. Хистологична активност (А) 0 – 3 Стеатоза: 0 – 3 Активност: 0 -4 Цироза: 0 – 2
Хепатитни вируси HAV – РНК геном, линейна форма, без външна обвивка, 28 nm HBV – ДНК геном, кръгла форма, с външна обвивка, 42 nm HCV - РНК геном, линейна форма, с външна обвивка, 40-50 nm HDV - РНК геном, кръгла форма, с външна обвивка, 43 nm HEV - РНК геном, линейна форма, без външна обвивка, 32 nm
HBV
HDV
HCV
Честота на хронифициране HAV и HEV не предизвикват хронична инфекция. HBV предизвиква хронична инфекция при новородени в 100% от случайте, при подрастващи – в 70% от случайте, при здрави възрастни – в < 1% от случайте. HDV предизвиква хронична инфекция в 100 % от случайте при суперинфекция. HСV предизвиква хронична инфекция в 85 % от случайте.
Патогенеза
Т-клетъчна цитотоксичност (HBV инфекция) Апоптоза (HСV инфекция) Директна цитотоксичност (HDV инфекция) Антитяло медиирана Т-клетъчна цитотоксичност (AI хепатит)
Хроничен вирусен хепатит В HBeAg (+) pol. пациенти имунотолерантна фаза – АЛАТ в норма; високи серумни нива на HBV DNА имуноактивна фаза – АЛАТ повишен; по-ниски серумни нива на HBV DN неактивно HBsAg носителство – HBeAg (-) / antiHBe (+); АЛАТ в норма; HBV DNА < 10 000 copies/ml реактивация след сероконверсия 4,4%; прогресия до цироза 2,4 – 7% / годишно с 66 – 78% 5 г. преживяемост
Хроничен вирусен хепатит В HBeAg (-) neg. пациенти HBV DNA > 10 000 copies/ml латентна фаза (АЛАТ в норма) хепатитна екзацербация прогресия до цироза 1,3% / годишно с 97% 5 г. преживяемост честота на HCC 1,5% / годишно
Хроничен вирусен хепатит С Асимптоматично протичане – 70% Постоянно нормален АЛАТ – 30% Леко до умерено увеличен АЛАТ – 40% Прогрсия до цироза - 4 – 24% (за 20 – 24 г.) Честота на HCC - 2% годишно (за 27– 29 г.)
Хроничен вирусен хепатит D Коинфекция – HBsAg (+) pol.; Ig M antiHBc (+) pol.; Ig M anti-HDV (+) pol.; АЛАТ > 10 х г.р.г.; Суперинфекция - HBsAg (+) pol.; Ig M antiHBc (-) neg.; Ig M anti-HDV (+) pol.; АЛАТ повишен; Латентна HDV инфекция (HBV независима) Прогрсия до цироза - 70–80%
Хроничен AI хепатит Жени; < 40 години Значимо повишени ч.д. ензими Съчетание с автоимунни заболявания: автоимунен тиреоидит, тиреотоксикоза, ревматоиден артрит, синовит, язвен колит и др. Aвтоантитела Хипергамаглобулинемия (Ig G)
Хроничен AI хепатит AI хепатит 1 тип - АNА / ASMA > 1 : 80 AI хепатит 2 тип - Anti-LKM1 > 1 : 80 AI хепатит 3 тип - Anti-SLA > 1 : 80
Диагноза Хроничен вирусен хепатит В
HBsAg (+) pol. / anti-HBs (-) neg. HBeAg (+/-) pol. / anti-HBe (-/+) neg. Ig M anti-HBc (-) neg. / anti-HBc total (+) pol. HBV DNA (+) pol. HBV генотип – А; B; C; D; E; F; G; H
Диагноза Хроничен вирусен хепатит С
Anti-HCV (+) pol. HCV RNA (+) pol. HCV генотип – 1(a, b); 2 (a, b, c); 3 (a); 4 (а); 5 (а); 6 (а).
Диагноза Хроничен вирусен хепатит D
HBsAg (+) pol. Ig M anti-HDV (-/+) / anti-HDV total (+) pol. HDV RNA (+) pol. HDV генотип – I; II; III.
Диагноза Хроничен AI хепатит
Женски пол АФ / АСАТ < 1,5 Ig G > 2,0 x ANA, ASMA, LKM1 > 1:80 Хистологични промени Съпътващи автоимунни заболявания Ефективност на кортикостероидната терапия
Индикации за лечение Хроничен вирусен хепатит В
Постоянно повишен АЛАТ 2 х над г.р.г. в продължение най-малко на 6 месеца HBV DNA > 10 000 copies/ml Хистологично доказан хроничен хепатит с изразена активност (А2; F2)
Индикации за лечение Хроничен вирусен хепатит С
АЛАТ над г.р.г. поне в 1 измерване за 6 месечен период на проследяване HCV RNA (+) pol. METAVIR > A2; F2.
Лечение Хроничен вирусен хепатит В
Peg-Interferon α 180 µg веднъж седмично / Interferon α 4,5 MU 3 x седмично s.c. за 12 месеца Lamivudine 100 mg p.o. дневно Adefovir dipivoxil 10 mg p.o. дневно Entеcavir 1 mg p.o. дневно Telbivudine 600 mg p.o. дневно Tenofovir 300 mg p.o. дневно
Лечение Хроничен вирусен хепатит С
Peg-interferon α 180 µg s.c. веднъж седмично / Interferon α 3 MU s.c. 3 х седмично за 6 (генотип 2 и 3) или12 месеца (генотип 1)
Ribavirin - 800 mg p.o. при тел. маса < 65 кг.; 1000 mg при тел. маса 65 – 85 кг.; 1200 mg при тел. маса > 85 кг. за 6 или 12 месеца в зависимост от HCV генотипа.
Лечение Хроничен вирусен хепатит D
Interferon alfa 6 – 9 - 10 MU s.c. 3 x седмично за 12 - 18 месеца Кръвопускане Silymarin Vitamin E
Лечение Хроничен AI хепатит
Кортикостероиди – 60 (30) mg Prednisolon p.o. дневно с последващо намаляване с по 10 mg на 7 дни до доза 20 (10) mg дневно и нормализация на АЛАТ. Imuran 100 mg p.o. дневно за 6 месеца с последваща редукция до 50 mg дневно.
Странични явления Peg-interferon alfa / Interferon alfa: грипоподобен синдром умора, главоболие, миалгия безапетитие, косопад депресия костно мозъчна аплазия бактериални инфекции бъбречна и сърдечна недостатъчност автоимунен тиреоидит диария, “rash” други
Странични явления Lamivudine: горнодиспептичен синдром главоболие и миалгия влошаване на бъбречната функция Ribavirin: хемолитична анемия тромбоцитопения подагра
Терапевтичен отговор Хроничен вирусен хепатит В
HBsAg (-) neg.; anti-HBs (+) pol. HBeAg (-) neg.; anti-HBe (+) pol. HBV DNA < 10 000 copies/ml АЛАТ в референтни граници
Терапевтичен отговор Хроничен вирусен хепатит С
Спад на HCV RNA с log 2 спрямо изходното в края на 3-ия месец от началото на лечението HCV RNA не се доказва в края и на 6 месец след лечението АЛАТ в референтни граници
Отговор на лечението Хроничен вирусен хепатит D HBsAg (-) neg.; anti-HBs (+) pos. HDV RNA не се доказва АЛАТ в референтни граници Хроничен AI хепатит АЛАТ в референтни граници