Имунна тромбоциторенична пурпура Доц. Ю. Райнов Клиника хематология и онкология, Военномедицинска академия-София
Дефиниция:
Имунната тромбоцитопенична пурпура (ИТП) е най-често автоимунно нарушение (АТП), манифестиращо се с имуномедиирана тромбоцитопения. Клинично се изявява с дребни, петехиални кожни обриви, гингиворагии и при липса на адекватно лечение хеморагиите се разширяват и могат да доведат до фатален край.
Патогенеза:
Основните смущения, водещи до имунен конфликт са неясни. При ИТП се наблюдава продукция на автоантитела от имунокомпетентните клетки на слезката, костния мозък и периферната кръв. Антителата са от тип IgG и се доказват в около 50-90% от болните. Автоантителата могат да увредят и самата продукцията на тромбоцитите в костния мозък.
Патогенеза:
Свързаните с антитела тромбоцити се разрушават чрез фагоцитоза или индуциран от комплемента лизис.
Липсата на автоантитела в около 40% от болните с ИТП предполага наличие на алтернативни механизми за деструкция.
Предполага се, че Т-цитотоксичните лимфоцити също могат да предизвикат лизис на тромбоцитите.
Клинична картина: Най-често във връзка с прекарани инфекции (вирусни), прием на медикаменти, токсини.
Основни изяви са хеморагиите: - петехиални кръвоизливи по кожата - гингиворагии - епистаксис - очни, мозъчни хеморагии
Диагноза:
Клинична - според характера на хеморагиите
Кръвната картина – тромбоцитопения, удължено време на кървене.
Други методи - наличие на свободни и фиксирани автоантитела, скъсена преживяемост на тромбоцитите и доказана деструкция в слезка/черен дроб.
Хоспитализация и лечение по спешност (1)
Препоръчва се при всеки пациент с екстремно ниски тромбоцити (< 5G/l) или със значимо кървене !
Бързото повишение на броя на тромбоцитите може да се постигне с: - Метилпреднизолон – 1 g дневно венозно за 3 дни или - Гамаглобулин – 1 g/kg дневно венозно за 2 дни - комбинация и от двата медикамента
При неотговарящи болни с неконтролирано кървене – рекомбинантен фактор VІІ.
Вариант са инфузии на тромбоцитна маса по жизнени показания.
Първоначално лечение на ИТП (2)
При пациенти с тромбоцити < 25-30 G/l целта е да се постигне стабилен и сигурен тромбоцитен брой ( > 30 G/l). Препоръчва се следната схема:
Кортикостероиди - преднизон (1 mg/kg), като при отговор дозата са намалява бавно с цел поддържане на стабилен тромбоцитен брой и поносими странични ефекти (< 10-15 mg/дн.). Лечението следва да продължи по възможност около 6 месеца, с оглед евентуалното му спиране. Продължителността на този тип терапия, преди вземане на решение за спленектомия, трябва да бъде одобрена от лекуващия лекар и пациента.
Първоначално лечение на ИТП (2) Спленектомия – препоръчва се ако: не може да се поддържа стабилен и сигурен брой тромбоцити; ремисията е кратка и неустойчива; лекарствената токсичност е тежка; проблеми от страна на болния (чести изследвания, отсъствие от работа и др.). Препоръчва се имунизация с пневмококова (PrevenarLederle, Pneumo 23- Aventis), H. influencе (ACT-HIB-Pasteur; Hiberix-SKB) и менингококова ваксини (Mening.pol.vac. Aventis), най-малко две седмици преди хирургичната намеса. За покачване броя на тромбоцитите преди операцията се използват венозно имуноглобулини, кортикостероиди. Не е необходимо преливане на тромбоцитни концентрати.
Първоначално лечение на ИТП (2)
Около 75-85% от болните имат първоначален отговор след спленектомията, от тях обаче 20-40% рецидивират след 5-10 год.
Резултатите от лапароскопската и конвенционалната трансабдоминална спленектомия са сравними.
Някои национални ръководства (Англия) препоръчват използването на антибиотици – пеницилин или еритромицин. Постспленектомични фебрилни заболявания налагат използването на антибиотици.
Лечение на рефрактерните болни (3)
Около 40-50% от болните имат неуспех от спленектомията и се нуждаят от друго лечение. Те първо трябва да се изследват за акцесорна слезка, с възможно най-чувствителни методи (КАТ, ЯМР) и при наличие се препоръчва нейното отстраняване. Лечението на рефрактерните болни трябва да бъде индивидуализирано, зависещо от нивото на активност на болния и клиничните изяви. Наличието на значими кръвоизливи налага периодично използването на методите от спешната терапия. На таблица 1 са показани различните медикаменти, дозите, очакването време на терапевтичен отговор и страничните ефекти на всеки медикамент.
Лечение на рефрактерните болни (3) Първа линия на лечение
Кортикостероиди – преднизон (1 mg/kg дн) е лекарството на избор при рефрактерни пациенти, ако може да се поддържа “сигурен” брой на тромбоцитите при дози за продължително лечение (≤ 10 mg/дн.). Някои болни, които изискват ниски дози преднизон, за да поддържат сигурен тромбоцитен брой могат успешно да преминат на
Колхицин (0.6 mg п.о. 2 или 3 х дн.) или
Дапсон (75 mg п.о. дн.) с цел за да се избягнат страничните ефекти на стероидите. Тези лекарства се дават първоначално с преднизона и по-късно намаляват и спират.
Лечение на рефрактерните болни (3) ■ Даназол – прилага се в дози от 200 mg 4 х дневно първоначално заедно с кортизона. Повлияването е бавно и трябва да продължи 3-6 месеца. При отговорилите болни дозата на кортизона се намалява постепенно и при възможност се спира, докато лечение с даназол продължава в пълни дози най-малко за 1 година. След това дозите се намаляват бавно за няколко месеца. Някои болни се нуждаят от поддържаща терапия с даназол, с или без ниски дози на кортизон. ■ Ритуксимаб – прилага се при неуспех от кортизон и даназол. Дозата е 375 mg/m2 венозно седмично х 4. Отговор настъпва 3-4 седмици след първата инфузия. Стабилна пълна или частична ремисия се наблюдава в около 1/3 от лекуваните пациенти. Рецидивиралите болни могат отново да отговорят на ритуксимаб.
Лечение на рефрактерните болни (3) Втора линия на лечение
Циклофосфамид – начална доза 150 mg/дн. п.о., с която да се поддържа лека неутропения. Отговор настъпва след 8-12 седмици. Ако броя на тромбоцитите се нормализира, пълната доза се дава допълнително още 3 месеца след което лечението се спира. Болните следва да приемат голямо количество течности (> 2 литра) за профилактика на хеморагичните цистити. Кръвната картина се изследва всяка седмица.
Лечение на рефрактерните болни (3)
Азатиоприн – началната доза е 150 mg/дн. п.о. с оглед поддържане на лека неутропения. Отговорът настъпва бавно, след 3-6 месеца и този препарат често се спира преждевременно. При отговорите пациенти лечението следва да продължи в пълна доза около 12-18 месеца и да се спира постепенно.
Циклоспорин – препоръчвана доза е 1.25-2.5 mg/kg 2 х дневно съгласно изчислените нива на циклоспорина и креатинина
.
Лечение на рефрактерните болни (3) Трета линия на лечение
Това лечение следва да се запази при болни с животозастрашаващи симптоми или екстремно ниски тромбоцити (<10 G/l).
Високи дози циклофосфамид – 1.0-1.5 g/m2 през 4 седмичен интервал. Задължително е приема на големи количества течности и се мониторира кръвната картина и биохимия.
Комбинирана химиотерапия – използват се различни комбинации с недоказан успех.
Лечение на рефрактерните болни (3)
Екпериментална терапия
Трансплантация на хемопоетични стволови клетки
Тромбоцитни растежни фактори
ХАРАКТЕРИСТИКА НА ИЗПОЛЗВАНОТО ЛЕЧЕНИЕ НА ИМУННАТА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ
Вид лечение
Препоръчвана доза
Време на отговор
Странични ефекти
Prednisone
1 mg/kg po
1-4 седмици
Хипокалиемия, стомашни язви, задръжка на течности, хипергликемия, хипертенсия, миопатия, остеопороза, риск от инфекции, психози
Colchicine
0.6 mg po 3 x
4-8 седмици
Диария, гадене и повръщане
Dapsone
75-100 mg po
4-8 седмици
Хемолиза, агранулоцитоза, апластична анемия, дерматити, токсични хепатити, холестатична жълтеница, париферна невропатия
Danazol
200 mg po x 4
3-6 месеца
Покачване на тегло, задръжка на течности, себория, хирзутизъм, промени в гласа,аменория, акне, главоболия, хепатотоксичност
375 mg/m2 седм.
3-4 седмици
Температура, треска, главоболие, бронхоспазъм, намаляване на Влимфоцитите и склонност към инфекции
Cyclophosphamide
150 mg po
6-8 седмици
Цитопении,хеморагични цистити, стомашни симптоми, стерилитет, вторични неоплазии
Azathioprine
150 mg po
2-10 месеца
Цитопении, стомашни симптоми, вторични неоплазии
Cyclosporine
1.25-2.5 mg po
различно
1.0-1.5 g/m2 на 4 сед.
1-4 седмици
Rituximab
HD Cyclophosphamide
Бъбречна недостатъчност, хепатотоксичност, хипертенсия, тремор, хирзутизъм, хипомагнеземия, вторични неоплазии Цитопении,хеморагични цистити, стомашни симптоми, алопеция, стерилитет, миокардиопатия, вторични неоплазии