Миелодиспластични синдроми (МДС) Доц. Ю. Райнов Клиника хематология и онкология, Военномедицинска академия-София
Миелодиспластични синдроми Дефиниция: МДС са група от клонални хемопоетични нарушения на стволовата клетка, характеризиращи се с дисплазия и неефективна хемопоеза в една или повече от основните миелоидни линии. Дисплазията може да бъде свързана с увеличение на миелобластите, но винаги под 20%, която е границата за приемане на диагнозата остра миелоидна левкемия (ОМЛ).
Миелодиспластични синдроми
Епидемиология:
Честота при МДС е около 2/100 000 новозаболели за година, която нараства на 30/ 100 000 във възрастта над 70 г . МДС са малко по-чести при мъжете, отколкото при жените (1.5-2:1).
Средната възраст при поставяне на диагнозата е около 70 г. МДС е рядко заболяване при децата и обикновено е свързано с монозомия на хромозома 7.
Миелодиспластични синдроми
Патогенеза:
В мнозинството от болните (80-90%) той се наблюдава “de novo”, а в останалите 10-20% - е вторичен. Етиологията на “de novo” МДС е неясна. Йонизиращата радиация и цитотоксичните агенти са най-честите етиологични фактори при вторичните форми. Продължително пребиваване в среди с токсини, генетичната предразположеност в левкемогенна посока и генетичното стареене също участват в патогенезата на “de novo” МДС. От факторите на околната среда най-важно е влиянието на петрола и неговите деривати – бензин.
Миелодиспластични синдроми
Класификация:
Известната FAB класификация за МДС се базира на количеството бласти в периферната кръв и к.м., процента на т.н. “ринг” сидеробласти в к.м. и броя на моноцитите в периферната кръв. Тя разделя МДС на 5 подкатегории: рефрактерна анемия (РА); рефрактерна анемия с “ринг” сидеробласти (РАРС); рефрактерна анемия с ексцес на бласти (РАЕБ), рефрактерна анемия с ексцес на бласти в трансформация (РАЕБ-т) и хронична миеломоноцитна левкемия (ХММЛ). СЗО прие класификация на миелоидните неоплазии, която се използва и за дефиниране на различните субтипове на МДС.
Миелодиспластични синдроми
Класификация:
Направените промени се основават на данните от цитогенетиката, молекулярната биология и предварителната терапия. Обобщено те са: извадена е РАЕБ-т по FAB класификацията; процентът на бластите, който определя ОМЛ е > 20%; наличието на дисплазия в 2 или повече клетъчни линии (многолинейна дисплазия) и 5qсиндрома се разглеждат отделно, в категориите на РА и РАСБ по FAB; добавена е нова категория за некласифицираните МДС; хроничната миеломоноцитна левкемия е включена в групата на миелодиспластичните/ миелопролиферативни заболявания, където са също атипичната хронична миелоидна левкемия и ювенилната миеломоноцитна левкемия.
Таблица № 1. Сравнение между FAB и WHO класификациите на МДС FAB класификация
WHO класификация
РА (рефрактерна анемия): < 5% бласти
РА - рефрактерна анемия РА с многолинейна дисплазия (РАМД) РА с изолирана 5q делеция (5q-) < 5% бласти, липса на анемия
Рефрактерна анемия с ринг сидеробласти (РАРС)Р: < 5% бласти
РАРС Рефрактерна анемия с многолинейна дисплазия и ринг сидеробласти (РАМДРС)
Рефрактерна анемия с ексцес на бласти (РАЕБ): 5-20% бласти
РАЕБ с 5-10% бласти (РАЕБ I) РАЕБ с 11-20% бласти (РАЕБ II)
Хронична миеломоноцитна левкемия (ХММЛ): 5-20% бласти
Миелодиспластични/миелопролиферати вни заболявания (МДС/МПЗ)
Рефрактерна анемия с ексцес на бласти в трансформация (РАЕБ-т): 21-30% бласти
Остра миелоидна левкемия (ОМЛ)
Таблица № 2. Международна прогностична точкова система (предложена от СЗО при която изчисляването на индекси определя прогнозата при различните субтипове МДС)
Показател Бласти в к.м. (%)
Стойност
Точки
<5 5-10 11-20 21-30
0 0.5 1.5 2.0
Кариотип
Добър Междинен Лош
0 0.5 1.0
Цитопении
0-1 2-3
0 0.5
Група риск Нисък Междинен І Междинен ІІ Висок
Сума от точки 0 0.5-1.0 1.5-2.0 ≥2
МДС - ПАТОГЕНЕЗА
МДС е клонално нарушение на хемопоетичната стволова клетка със склонност към развитие на ОМЛ.
Малигнената клоналната трансформация настъпва на ниво комитирана миелоидна стволова клетка от която произлизат еритроцитите, тромбоцитите, гранулоцитите и моноцитите.
Отличителният биологичен белег на засегнатите стволови клетки при МДС е тяхната дефекна възможност за самообновяване и диференциация. Последствията на тази аномалия се увеличават с нарастване на възрастта, когато процеса може да засегне не само тези клетки, но и микрообкръжението на костния мозък.
В резултат на тези смущения взаимодействията между хемопоетичните прогенитори и к.м. стромални клетки се нарушават и дават началото на една неефективна хемопоеза с възможност за “изплуване” на патологични клонове като вторичен феномен.
Чистите еритроидни нарушения, като РА и РАРС обикновено се дължат на ексцесивна апоптоза на късните еритроидни прекурсори в к.м., един механизъм на анемия, известен като неефективна еритропоеза.
МДС - ПАТОГЕНЕЗА Дискутират се следните най-важни патогенетични механизми:
Неефективна хемопоеза и апоптоза Има съгласие, че апоптозата на костномозъчните родоначални клетки е основна причина за неефективната хемопоеза и цитопенията в периферната кръв.
Т-клетъчни медиирани увреждания на костния мозък
Костномозъчно микробкръжение - има доказателства за абнормна функция на к.м. микрообкръжение, а като потенциален медиатор се смята тумор некрозис фактора (TNF-α).
Онкогени - прото-онкогените и тумор супресорните гени
Миелограма при МДС
Миелодиспластични синдроми
Клинична картина: Най-честия симптом при МДС е анемията, която има нормо-или макроцитен характер. Тя се наблюдава в над 80% от пациентите с нива на хемоглобина често е под 100 g/l. Прогресивната панцитопения, тежките инфекции и кръвоизливи са общи черти в другите подтипове МДС. Тромбоцитопения се установява в около 30% от пациентите при поставяне на диагнозата. Тромбоцитите са необикновено големи, с бедна гранулация. Те имат намалена агрегация с колаген и епинефрин. Тромбоцитоза може да се наблюдава при 5q-синдрома.
Миелодиспластични синдроми
Миелограма и трепанобиопсия: Те са задължителни и обикновено в около 80-90% от тях к.м. е нормо-или хиперцелуларен и само в около 10-15% - хипоцелуларен. Отличителната черта при МДС е диспоезата на трите клетъчни линии, въпреки че те не винаги могат да бъдат включени заедно.
Дисеритропоезта е с мегалобластни белези, но по-слабо изразени от тези, наблюдавани при витамин В12 и фолиев дефицит. Желязото може да бъде ненормално натрупано в митохондиите, като патологичните сидеробласти имат пет и повече гранули.
Дисгранулопоезата се характеризира с хипогранулация, хипосегментация и морфологични промени в ядрото на клетките. В около 50% от болните с МДС в к.м. се установява увеличение на бластите над 5% (но не повече от 30%). В контекста на миелодисплазията тези промени са много специфични за МДС.
Миелодиспластични синдроми
Дисмегакариоцитопоезата е другият характерен белег на МДС. При нейната оценка е важно да бъдат анализирани най-малко 10 мегакариоцита. Микромегакариоцитите са малки клетки с диаметър до два пъти по-малък от нормалните. Наблюдават се мултидисперсни малки ядра и мононуклеарни форми, както и хипогранулирани магакариоцити. Другите промени в к.м. са нарастване на ретикулиновите и колагеновите фибри. Серумните нива на желязото, трансферина и феритина също могат да бъдат увеличени. Като резултат от неефективната хемопоеза концентрациите на лактатдехидрогеназата и пикочната киселина също се повишават. Понякога могат да се наблюдават моноклонална гамопатия, поликлонална хипер- или хипогамаглобулинемия.
Миелодиспластични синдроми Цитогенетика:
Нарушения се установяват в 50-60% от пациентите с “de novo” МДС и в 76-85% при болните с вторичен МДС или ОМЛ.
Най-честите аномалии са делеция на дългото рамо на хромозома 5 (5q-), монозомия 7, тризомия 8, загуба на Y хромозомата.
Т.н. “комплексни” хромозомни аномалии, засягащи 3 и повече хромозоми се наблюдават приблизително в 15% от “de novo” и в около 50% с вторичен МДС.
Миелодиспластични синдроми Диагноза:
Подходът към изграждане на диагнозата при МДС трябва да започне с изключване на по-общите типове на анемия, процес фундаментално важен, за да се избегне погрешното заключение.
След отхвърляне на най-общите причини за нормоцитна или макроцитна анемия, следва да се мисли за МДС.
Миелограмата (за оценка на морфологичните промени в хемопоетичните прекурсори), трепанобиопсията (за оценка к.м. целуларитет и топография), цитогенетичните изследвания (за установяване на хромозомни аномалии) са задължителни за диагнозата и прогнозата.
Миелодиспластични синдроми Лечение:
Понастоящем само алогенната КМТ е методът, който може да удължи преживяемостта и приблизително 1/3 от болните могат да бъдат излекувани.
От друга страна, само около 8% от всички пациенти са подходящи и имат съвместим донор.
Интензивната ХТ се използва при болните с увеличен брой на бласти в к.м., но пълни ремисии се достигат само при част от по-младите пациенти с благоприятна цитогенетична характеристика.
Лечението се провежда в следните посоки:
Миелодиспластични синдроми Хемотрансфузии – еритроцитни концентрати. Хемопоетични растежни фактори - еритропоетин, G-CSF. Имуносупресия – антитимоцитен глобулин (ATG). Имуномодулация – талидомид, леналидомид. Деметилиращите агенти - азацитидин и децитабин Други – циклоспорин А, тризенокс, топотекан, трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Циторедуктивна химиотерапия –системна химиотерапия.
Миелодиспластични синдроми Препоръки за лечение:
Определя се съгласно данните от прогностичния индекс. Пациентите с РА и РАРС, специално тези на нисък и междинен риск, могат да бъдат лекувани с подпомагащи грижи. Използват се стимулиращи хемопоезата лекарства като еритропоетин, АТГ, талидомид, леналидомид. Азацитидин и децитабин са обещаваща алтернатива.
Пациенти с РА и РАРС, които имат междинен-ІІ и висок риск на заболяването трябва да се лекуват подобно на болните с РАЕБ и РАЕБ-т. Последните са обикновено с междинен-ІІ и висок риск и са повишена склонност към цитопении и еволюция в ОМЛ. При тях се използва химиотерапия.
СКТ е алтернатива при младите болни в пълна ремисия и HLAсъвместим родствен донор, особено при доказани цитогенетични аномалии. Най-добри резултати се съобщават при пациенти с по-добра прогноза (РА и РАРС).