МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Доц. Ю. Райнов Клиника хематология и онкология, Военномедицинска академия-София
Дефиниция и характеристики:
Хроничните миелопролиферативни заболявания (ХМЗ) са клонални стволови хемопоетични нарушения, характеризиращи се с пролиферация на една или повече миелоидни (гранулоцитни, еритроидни и мегакариоцитни) линии в костния мозък.
Пролиферацията е свързана с относително нормална матурация, водеща до увеличен брой на еритроцитите, гранулоцитите и тромбоцитите в периферната кръв.
Епидемиология и патогенеза
Честота на МПЗ е 6-9/100 000 души. Засягат се предимно възрастни болни.
Налице е дисрегулация в пролиферацията и експанзия на миелоидни прогенитори в к.м., което води до увеличен брой на зрелите гранулоцити, еритроцитите и/или тромбоцитите в периферната кръв.
Класификация: по СЗО (2001 г).
1. Хронична миелоидна левкемия (Филаделфийска хромозома, t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL-позитивен). 2. Хронична неутрофилна левкемия 3. Хронична еозинофилна левкемия (и ХЕС) 4. Полицитемия вера 5. Хронична идиопатична миелофиброза (с екстрамедуларна хемопоеза) 6. Есенциална тромбоцитемия 7. Хронична миелопролиферативна болест, некласифицирана
Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)
Дефиниция: ХМЛ е миелопролиферативно заболяване, характеризиращо с наличие на Филаделфийска хромозома или BCR/ABL фузионен ген.
Макар, че в повечето случаи диагнозата се поставя лесно, при морфологична оценка на хемограмата потвърждението с генетични проучвания е основно, особено от гледна точка на терапията.
Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)
Епидемиология: ХМЛ заема 15-20% от всички левкемии. Честота – 1-1.5/100 000 души на год. Етиология: Неясна. Обсъжда се влиянието на йонизиращата радиация. Клинична картина: повечето болни се диагностицират в хронична фаза. Около 20-40% от болните са асиптоматични. Останалите имат отпадналост, изпотяване, загуба на тегло, прояви от увеличената слезка. Левкоцитозата е основен цитологичен белег.
Филаделфийска хромозома при ХМЛ
Миелограма при ХМЛ
Морфология при ХМЛ: хронична, акцелерираща фаза и бластна криза ХМЛ, хронична фаза (ХФ) Хемограма- неутрофилна левкоцитоза в различни фази на диференциация, с предоминиране на миелоцитите и сегментоядрените неутрофили. Миелобластите са под 2%. При някои болни е налице базофилия и еозинофилия. Тромбоцитите са нормални или леко увеличени. Наблюдава се лека анемия. Миелограма: хиперцелуларен костен мозък с пролиферилала бяла редица и бласти под 5%. Нарастването над 10% е показател за акцелерираща фаза. Мегакариоцити са по-малки от нормалните и са с хиполобулирани ядра. При 40-50% от болните е налице екстремна пролиферация на мегакариоцитите.
Морфология при ХМЛ: хронична, акцелерираща фаза и бластна криза ХМЛ, акцелерираща фаза (АФ)
диагнозата се приема, ако е налице един или повече от следните критерии: - бласти - 10% - 19% от периферните левкоцити или костномозъчните клетки; - базофили - най-малко 20% в периферната кръв; - персистираща тромбоцитопения (<100x109/l), несвързана с терапията или персистираща тромбоцитоза (>1000x109/l), неотговаряща на лечението; - спленомегалия и увеличен брой левкоцити, неотговарящи на терапията; - цитогенетични данни за клонална еволюция (т.е. поява на допълнителна генетична аномалия, липсваща при поставянето на диагнозата ХМЛ - хронична фаза; - мегакариоцитна пролиферация в големи участъци и клъстери, свързана с изразена ретикулинова или колагенова фиброза и/или тежка гранулоцитна дисплазия, трябва да се счита показателна за акцелерирана фаза на ХМЛ.
Тези данни все още не са анализирани от големи клинични проучвания и не е още ясно дали са независимите критерии за акцелерираната фаза на ХМЛ. Те най-често се срещат успоредно при всяка едно от описаните особености.
Морфология при ХМЛ:
хронична, акцелерираща фаза и бластна криза: ХМЛ, бластна криза (БК)
диагнозата се приема, ако са налице един или повече от следните критерии: - бласти - ≥ 20% от периферни кръвни или костномозъчни клетки - екстрамедуларна бластна пролиферация - големи огнища или клъстери от бласти при костномозъчна биопсия
Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)
Цитохимия/имунофенотип: силно
снижение на неутрофилната алкална фосфатаза. При бластна криза цитохимията зависи от вида на бластите (миелобласти или лимфобласти). Фенотипизиране – с МоА – за миелобласти, монобласти, В и Т-лимфобластни линии.
Цитогенетика: 90-95% от случаите на ХМЛ са с t(9;22)(q34;q11) – Филаделфийска хромозома
Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)
Прогноза и прогностични фактории: - Естественият ход на ХМЛ е прогресия от ХФ, през АФ до БК. Средна преживяемост – 5-7 г. - Прогнозата при диагностицирането се определя от следните параметри: възраст, големина на слезката, брой на бластите и базофилите в хемограмата и миелограмата, както и степен на фиброзата в костния мозък.
Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)
Лечение:
Циторедуктивна терапия: Гливек, Хидроксикарбамид, Интерферон, ЦитозинАрабинозид. Симптоматична терапия: лъчетерапия на слезката, антиагреганти, алопуринол и др. Единствен метод за излекуване е алогенната КМТ.
Полицитемия вера (ПВ)
Дефиниция: ПВ е миелопролиферативно заболяване, с клонален характер, свързано с увеличена продукция на еритроцити. Тази продукция е независима от механизмите, които нормално регулират еритропоезата.
ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРАФАЗИ НА ПРОТИЧАНЕ
Начална, пролиферативна, полицитемична фаза - свързана с увеличение на еритроцитната маса Пост-полицитемична фаза – появата на цитепении (анемия) са свързани с неефективна хемопоеза, фиброза на к.м., екстрамедуларна хемопоеза и хиперспленизъм.
ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА
Епидемиология: За Европа и САЩ по 8-10 новооткрита на 1 000 000 души. Средна възраст – около 60 г. Клинична картина: основно са засягат костния мозък, периферната кръв, слезката и черния дроб. Симптомите са свързани с хипертонията и съдовите усложнения. В 20% от болните има венозни или артериални тромбози. Налице е главоболие, замаяност, зрителни нарушения, парастезии, сърбеж, еритромелагия (повишена кожна температура, чувство на изгаряне, зачервяване).
ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА
Морфология: Полицитемична фаза: - Хемограма: увеличена еритроцитна маса с нормохромни, нормоцитни еритроцити в периферната кръв. При кървене и железен дефицит - хипохромия и микроцити. Неутрофилия и по-рядко базофилия. Тромбоцитоза при над 50% от болните. - Миелограма: хиперцелуларен к.м. с еритроидна, мегакариоцитна и гранулоцитна пролиферация (панмиелоза). Еритропоезата е нормобластна, гранулоцитопоезата е морфологично нормална. Мегакариоцитите са малки или гигантски, с диспластични промени.
ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА
Морфология: Пост-полицитемична фаза: начална миелоидна метаплазия и миелофиброза. По време на късната фаза, еритроцитната маса се нормализира и по-късно намалява, а слезката се увеличава. Отличителен белег е появата на ретикулинова и колагенова фиброза в к.м. Фенотип и цитогенетика: липсва специфичен фенотип и генетични дефекти. Често се установяват +8, +9, del (20q), del (13q) и del (1p).
ПРИЧИНИ ЗА ЕРИТРОЦИТОЗА
Най-чести симптоми при ПВ
Лабораторни промени при ПВ
Диагностични критерии за ПВ по СЗО
А1 - Повишена еритроцитна маса > 25% над средната нормална очаквана стойност или Нв > 185 г/л за мъже и Нв > 165 г/л за жени
А2 - Липса на причини за вторична еритроцитоза, включващи: липса на фамилна еритроцитоза; артериална хипоксия (pO2 ≥ 92%); висок кислороден афинитет на хемоглобина; намалени ЕРО рецептори; несъответсваща ЕРО продукция от тумори
А3 - Спленомегалия
А4 - Клонална генетична абнормалност, различна от Филаделфийската хромозома или BCR/ABL фузионен ген в клетките на костния мозък
А5 - Ендогенно образуване на еритроидни колонии in vitro
Диагностични критерии за ПВ по СЗО
B1- Тромбоцитозис > 400 G/l;
В2 - Левкоцити > 12 G/l;
В3 - Констномозъчната биопсия показва панмиелоза с предоминираща еритроидна и мегакариоцитна пролиферация;
В4 - Ниски нива на серумния EPO.
Диагнозата е налице при: А1 + А2 и наличието на още един показател от категория А А1 + А2 и наличието на още два показателя от категория В
ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА
Лечение:
Флеботомия
Циторедуктивна терапия – хидроксикарбамид, анагрелид
Интерферон
Радиоактивен фосфор
Есенциална тромбоцитемия
Дефиниция: ЕТ е клонално миелопролиферативно заболяване, която засяга първично мегакариоцитната линия. Характеризира се с тромбоцитоза в периферната кръв и увеличен брой от големи, зрели мекагариоцити в к.м, а клинично с епизоди на тромбози и/или хеморагии.
Есенциална тромбоцитемия
Епидемиология: 1-2.5/100 000 души, като пациентите са между 50-60 г. Възраст. Втори пик – около 30 г. Жените са по-често засегнати от мъжете. Етиология: неясна Клинична картина: Около половината от болните са асимптоматични. Увеличеният брой на тромбоцитете се установяваслучайно. Около 20-50% от болните имат запушване на съдовите или кръвоизливи. Наблюдават се тромбози на мозъчни, спленални и чернодробни съдове. Спленомегалия се установява в около 50% от болните, а хепатомегалия – в 15-20%.
Есенциална тромбоцитемия Морфология: - Хемограма: изразена тромбоцитоза с анизоцитоза до гигантски тромбоцити. Левкоцитите и ДКК – обикновено нормални. Еритроцитите са нормоцити и нормохромни. - Миелограма: нормо-до умерено хиперцелуларен к.м. Изразена пролиферация на големи до гигантски мегакариоцити със зряла цитоплазма и хиперлобулирани ядра.
Имунофенотип и цитогенетика:
- не се описва аберрантен фенотип. - няма специфични цитогенетични или молекулярногенетични маркери.
Диагноза: критерии на СЗО (2001 г)
А. Позитивни критерии:
1. Продължително увеличен брой на тромбоцитите > 600 G/l (повече от 6 м.) 2. В костномозъчната биопсия е налице пролиферация главно на мегакариоцитната линия увеличен брой на големи, зрели мегакариоцити.
Б. Изключващи критерии:
1. Липса на проявите на полицитемия вера: - нормална еритроцитна масса или Нв < 185 г/л за мъже и < 165 г/л за жени; - лесно оцветяващо се желяза в костния мозък, нормален серумен феритин или нормално MCV; - неуспешен опит да се повиши еритроцитната маса или Нв ниво до границите на ПВ с желязо.
Диагноза: критерии на СЗО (2001 г)
2. Липса на ХМЛ – липса на Филаделфийската хромозома или BCR/ABL фузионен ген 3. Липса на хронична идиопатична миелофиброза - липса на колагенова фиброза - минимална или липсваща ретикулинова фиброза 4. Липса на миелодиспластичен синдром – липса на del(5q), t(3;3) (q21;q26), inv (3)(q12q26). Липса на значима гранулоцитна дисплазия, малко микромегакариоцити 5. Липса на реактивна тромбоцитоза: - при възпаление или инфекция - наличие на неоплазия - постспленектомична
Есенциална тромбоцитемия
Прогноза и прогностични фактори: ЕТ е индолентно заболяване. Средна преживяемост – 10-15 г. Трансформация в ОМЛ в 5% от случаите. Болни с висок риск са: Лечение: - Антиагрегантна терапия – основна при тромбоцити под 1 000 G/l - Циторедуктивна терапия – хидроксикарбамид, 6Меркаптопурин - Анагрелид - Интерферон