МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ Доц. Ю. Райнов, д.м. Клиника по хематология и онкология Военномедицинска академия -София
МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ (ММ)
Мултипленият миелом (ММ) е В-клетъчна неоплазия, засягаща имуноглобулин-продуциращите плазматични клетки и е втората най-често срещана малигнена хемопатия.
Заболяването е нелечимо и завършващо фатално.
Средната преживяемост не надвишава 4 години при конвенционално лечение: за напреднали стадии на болестта – около 2 години
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА ММ • Втора по честота хемопатия след НХЛ. • ММ - 1% от всички тумори и 2% от смъртността. • Засяга по-често мъжете, отколкото жените (3:2). • По-висока честота при афро-карибската група. • Средна възраст - 65 г. • Под 40 г. - само 3% от болните
МОНОКЛОНАЛЕН ПРОТЕИН В ПЛАЗМОКЛЕТЪЧНИТЕ НЕОПЛАЗИИ 1. Серум: IgG IgA IgD IgE
52% 21% 2% <0.01%
2. Урина: (Bence Jones or light chain (k or l) - 11% 3. Две или повече моноклонални протеини - <1% Тежки вериги (g или a) <1% Несекретиращ миелом 1% 4. IgM (типичен Валденстрьом)
12%
ПАТОГЕНЕЗА НА ММ Развитие на генетични аномалии присъщи за миеломните клетки
Взаимодействие на миеломните клетки с костно-мозъчното микрообкръжение (стромални клетки и др.) чрез адхезионни молекули и секреция на цитокини
ДИАГНОСТИЧНИ КРИТЕРИИ ЗА ММ ГОЛЕМИ КРИТЕРИИ: I. Плазмоцитом при тъканна биопсия. II. Плазматични клетки в костния мозък > 30% III. Моноклонален M-градиент на електрофореза: IgG > 3,5g/dl, IgA > 2g/dl, light chain > 1g/dl в 24 ч. урина
МАЛКИ КРИТЕРИИ: a. Плазматични клетки в костния мозък - 10-30% b. М-градиент но по-нисък от гореспоменатия в. Литични костни лезии г. Нормален IgM < 50mg, IgA < 100mg, IgG < 600mg/dl
Стадиране ММ по Durie-Salmon Stage I
Criteria Hb >10 g/dL Normal calcium No lytic bone lesions Low M-protein IgG <5 g/dL IgA <3 g/dL Bence Jones <4 g/24h
Myeloma cell mass (X 1012 cells/m2) <0.6 (low)
II
(not Stage I/III)
0.6-1.2 (intermediate)
III
Hemoglobin <8.5 Calcium >12 (adjusted) >3 lytic bone lesions High M-protein IgG >7 g/dL IgA >5 g/Dl
>1.2 (high)
Subclassification of all stages based A. Creatinine <2 on serum creatinine levels B. Creatinine >2 Bence Jones >12 g/24h
КРИТЕРИИ ЗА ДЕФИНИРАНЕ НА ММ International Myeloma Foundation (IMF) 1
Моноклонални плазматични клетки в костния мозък ≥ 10% и/или биопсично потвърден плазмоцитом.
2
Доказан моноклонален протеин в серума и/или урината. При негова липса (несекреторна болест) е необходимо наличие на ≥ 30% моноклонални плазматични клетки в костния мозък и/или биопсично потвърден плазмоцитом.
3
Свързани с миелома дисфункции на органи (една или повече от категориите CRAB):
C - повишаване на калция (серумен Са > 10.5 mg/l или над горните нормални стойности); R - бъбречна недостатъчност (серумен креатинин > 2 mg/dL); A - анемия (хемоглобин < 100 g/l); B - костна болест или остеопороза (ако е доказан солитарен, потвърден с биопсия плазмоцитом или остоепороза самостоятелно, без фрактури) са единствените дефиниращи критерии, когато обаче в костния мозък е необходимо установяване на инфилтрация с ≥ 30% плазматични клетки
ДИАГНОСТИЧНИ ТЕСТОВЕ ЗА ММ • Стандартните диагностични тестове: - рентгенови изследвания, - измерване на М-протеина - костно-мозъчна аспирация или биопсия
•
Допълнителни прогностични тестове: - β2-микроглобулин, - субтип на миелома, - възраст и общо състояние (ECOG), - наличието на цитогенетични аномалии (del 13).
International Myeloma Foundation 2006
СТАДИРАНЕ ПРИ ММ International Staging System Стадий
Характеристики
Стадий I
β 2M < 3.5 mg/L ; Albumin ≥ 3.5 g/dL
Стадий II
β 2M < 3.5 mg/L ; Albumin < 3.5 g/dL or β 2M 3.5-5.5 mg/L
Стадий III
β 2M > 3.5 mg/L
Други фактори за оценка
Възрастта може значимо да повлияе прогнозата и изхода на болестта. Преживяемост > 5 години е свързана с възрастта < 60 години и преживяемост < 2 години с възраст над 60 години. Тромбоцити < 130 G/l и/или повишено над нормалното ниво на серумната LDH. Цитогеничните аномалии също влияят върху прогнозата, но делецията на хромозома 13 и други комплексни аномалии не се добавят към влиянието, което има възрастта, β 2микроглобулин и албумина.
Greipp, P.R. et al. Hematol.J, 2003,4, Suppl.14, 42-45.,
ПРОГНОСТИЧНИ ФАКТОРИ ПРИ ММ Фактор
Клинични: • възраст • общ статус Рутинни лабораторни тестове: • β -2 микроглобулин • серумен албумин • серумен креатинин • ниво на LDH • С-реактивен протеин • хемоглобин • тромбоцити Специализирани тестове: • плазматични клетки (labeling index) • плазматични клетки (морфология) • цитогенетика на костен мозък - стандартна - FISH анализ
Значимост/прогноза По-млади – по-добра Ниски нива - лоша По-висок – лоша По-нисък – лоша Повишен – лоша Повишено – лоша Повишено – лоша Ниско – лоша Ниски - лоша Висок – лоша Плазмобласти – лоша Хиподиплоидия/делеция 13 – лоша Делеция 13 - лоша
The Hematology Journal, 2003, 4, 379-398
КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ НА ММ
Моноклонален протеин
Намаляване нормалните Ig: имунодефицит
Инфилтрация на костния мозък
Амилоидоза
Хипервискозитет
Анемия
Инфекции
Бъбречна недостатъчност
Костни деструкции
Хиперкалцемия Адапт. J. F. San Miguel, 2006
Секреция на цитокини
Неврологични прояви
Костни болки
MУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ
Диагноза • Преживяемост 3−5 год.
Рецидив на болестта • Краткотраен отговор към терапията • Преживяемост 1−3 год.
Рецидив и Рефрактерност • Резистентност към всяка терапия • Високостепенна смъртност • Преживяемост 6−9мес.
Неразрешен медицински проблем
Развитие в лечението на ММ през последните 40 години
Aприл 2005 Bortezomib одобрен за втора линия в САЩ и Eвропа, а от август и в България
1990 Supportive care 1999 Първи данни за thalidomide
1962 Prednisone + Melphalan
Melphalan
От 1980 Myeloablation + ASCT
2000 Tandem ASCT Bortezomib US licence 2003, EU licence 2004
ЛЕЧЕБНИ ПОДХОДИ ПРИ ММ 1. Химиотерапия 2. Високодозова химиотерапия с последваща трансплантация 3. Лъчетерапия 4. Поддържаща терапия (алфа интерферон, преднизон) 5. Подпомагаща терапия: • Еритропоетин • Антибиотици • Бифосфонати • Лечение на болката • Растежни фактори • Лечебни тренировки и физиотерапия • Стабилизация/Корсет • Спешни грижи: хемодиализа, плазмафереза, хирургия 6. Лечение на резистентен миелом. 7. Нови лечебни подходи: • Thalidomide и аналози Revlimid/Actimid • Bortezomib (Velcade) – протеазомен инхибитор • Doxil - дългодействащ адриамицин • Trisenox (арсенов триоксид) – в клинични проучвания • Mini-allo (немиелоаблативна) трансплантация • Heat shock protein 90 инхибитори International Myeloma Foundation 2006
ЛЕЧЕБНИ ПОДХОДИ ПРИ ММ
Thalidomide (Thalomid®) • Търговско име: Thalomid® • Генерично име: Thalidomide • Клас: имуномодулатор • Компания: Celgene (US), Pharmion (EU) • Тератогенност • Странични действия, водещи до спиране на лечението: тромбози, полиневропатия.
Thal/Dex при рецидивирал и рефрактерен MM: Phase II Trials Study
Year
N
Thal/Dex dose (mg)
Dimopoulos1
2001
44
200-400mg/ 20 mg/ m2 qd X4 day 14, 9-12, 1720, then monthly x 4
Anagnostopoulos2
2003
47
Alexanian3
2002
Palumbo - Salvage after ASCT (AT) with AT or TD or conventional chemo (CC)4
2005
Response Rate
Other
PR:55%
PFS>50% AT 10 mo OS=12.6 mo
--
47% with >75% decrease in M-protein
OS=50% at 12 mo
21
--
57% with >75% decrease
-
90
100mg/ 40mg
TD: nCR=19%;PR=28%; SD=35% AT: nCR=11%;PR=71%; SD=11% CC: PR=16%;SD=32%
TD: PFS=20.3 mo; OS=55.5 mo AT: PFS= 9 mo; OS=15 mo CC: PFS=4.5 mo; OS=27.5 mo
При новодиагностициран миелом ECOG Randomized Phase III Trial Grade 3/4 Event
Thal/Dex
Dex
Treatment-related deaths
5%
4%
Thromboembolism/embolism - DVT
20%
3%
17%
3%
Rash
4%
0%
Sinus Bradycardia
1%
0%
Neuropathy
7%
4%
Toxicity of any type ≥ grade 4
45%
21%
LENALIDOMID (Revlimid®) • Търговско наименование: Revlimid®
• Генерично наименование: Lenalidomide • Клас: имуномодулатор • Компания: Celgene • Перорален агент с ниска степен на невропатия • Одобрен от FDA през 2006 год.
Two Phase III Randomized Trials of Revlimid速 in Relapsed Refractory MM Patients stratified based on beta-2-microglobulin levels, prior SCT, and number of prior regimens
Dexamethasone 40 mg on Days 1-4, 9-12, 17-20* Lenalidomide 25 mg, Days 1-21 and placebo, Days 22-28 Patients with relapsed/refractory multiple myeloma
(n = 176) Given for 4 courses, continued until progression Dexamethasone 40 mg on Days 1-4, 9-12, 17-20* Placebo on Days 1-28 (n = 175)
*After 4 courses, dexamethasone intensity reduced to 40 mg daily on Days 1-4 only.
Weber D, et al. ASCO Plenary, 2005. Dimopoulos MA, et al. ASH 2005. Abstract 6.
Oral Lenalidomide+Melphalan+Prednisone for Newly Diagnosed ММ R-MP Efficacy
N: 53 (6 pts per dosing cohort,
CR
17.1%
VGPR
24.4%
PR
43.9%
MR
14.6%
SD-PD
0%
ORR (CR+PR+MR)
100%
EFS@ 16 mo
87%
Response rates reported for N=41 pts from cohorts 3 and 4. EFS reported for N=53 pts) Phase: I/II Patients: Newly Diagnosed Drugs/Schedule: Mel .18-.25 mg/kg d 1-4 Pred 2 mg/kg d 1-4 Len 5-10 mg/day every 21 days until relapse Given every 4-6 wks with max of 9 cycles
G3/4 AE Neutropenia†
58%
Thrombocytopenia
21%
Infections
5%
DVT PE*
4.8%
Cutaneous
11%
* Aspirin 100 mg/day given † GCSF prophylaxis given
Trial Information:
MTD: Mel .18 mg/kg/Len 10 mg (cohort 3) Key points: Key points (offline comments): Optimal dose seems to be .18 Mel + 10mg Rev Continuous therapy is needed; treatment breaks are likely to cause breakthrough 10mg of Rev is threshold dose Use of aspirin and GCSF was necessary .25mg Mel + 10mg Rev not well tolerated
Palumbo, et al. Oral Presentation ASCO/EHA 2006. Abstract 7518
НАЙ-ЧЕСТО ИЗПОЛЗВАНИ КОМБИНАЦИИ ХТ MP
Стандартна комбинация за начално лечение
CP
Алтернатива на МР
VBMCP (M2)
Комбинация използвана често в източната част на САЩ. Предполага по-добър отговор и преживяемост от МР.
VMCP/VBAP
Комбинация предложена от SWOG и често използвана в западната част на САЩ. По-токсична и с малко предимство пред М2
ABCM
Комбинация, използвана в Европа, особено във Великобритания. Малко предимство пред МР
VAD
Най-често използваната алтернатива на МР, особено когато: - Миелома е с агресивен ход - Налице е бъбречна недостатъчност - Планира се високодозова терапия с последваща трансплантация
D или MD или CD
Дексаметазон самостоятелно или в комбинация с M и C – като алтернатива на VAD. Избягва необходимостта от 4 дневни инфузии. International Myeloma Foundation 2006
ТЕСТОВЕ, НЕОБХОДИМИ ЗА МОНИТОРИРАНЕ ОТГОВОРА КЪМ ЛЕЧЕНИЕТО Изследване на кръвта
♦ ♦ ♦ ♦
Изследване на урина
♦ Рутинен анализ на урината ♦ Урина за 24 ч. - за измерване на общия белтък, електрофореза и имуноелектрофореза ♦ Урина 24 ч - за измерване на креатининовия клирънс (ако серумния креатинин е повишен)
Изследвания на костите
♦ Рентген на костите ♦ КАТ или ЯМР ♦ Целотелесен PAT скен, ако костния статус е неясен ♦ Измерване на костна плътност – първоначално и в хода на лечението за оценка ефекта от лечението с бисфосфонати.
Изследване на костен мозък
♦Аспирация или биопсия при поставяне на диагнозата и при мониториране ефекта от лечението ♦ Специални тестове за оценка на прогнозата (хромозомни аномалии )
Други специфични тестове
♦ Амилоидоза
Рутинна кръвна картина Биохимия Чернодробни функции Измерване на М-протеина (електрофореза на серумния белтък и количествено имуноглобулини) ♦ Серумен β 2-микроглобулин ♦ С-реактивен протеин ♦ Ниво на еритропоетин в серума
International Myeloma Foundation 2006
НОВИ МЕДИКАМЕНТИ – НОВИ ЦЕЛИ Напречен срез на протеазома
Bortezomib
β1
O N N
N H
H N
OH B OH
O
PostTryptic glutamyl site site
β7 β6 β5
Дериват на борониевата киселина
β2
β3 Bortezomib
Chymotryptic site
β4
СТРУКТУРА НА 26S ПРОТЕАЗОМАТА 26S протеазома (20S сърцевинна частица + 19S регулаторна частица)
19S регулаторната частица Разпознава убикватинираните протеини Разцепва полиубикватинираните вериги от протеина Отваря канала в α пръстена, за да позволи навлизането на таргетния протеин в протеолитичният канал
СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ НА МИЕЛОМА С Bortezomib (Velcade®) Структура и роля на протеазомите • Протеазомите играят съществена роля в разрушаването на белтъците в клетката.
• Пътят на разграждане на белтъците играе ключова регулаторна роля в контрола на вътреклетъчните нива белтъците, включително и включените в контрола на клетъчния цикъл, клетъчните сигнали, активирането на транскрипцията и апоптозата.
• Протеазомите се явяват ключови компоненти в различни биологични пътища, включително и тези свързани с развитието и прогресията на туморите. Zavrski, I. et al. Anticancer drugs, 2005, 16, 475-481.
MЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА BORTEZOMIB 1 26S протеазома е широк
протеинов комплекс, разграждащ таргетните протеини
2
Bortezomib е обратим инхибитор на химотрипсин-подобната активност на 26S протеазомата 3 Чрез инхибиране на 26S
протеазома, bortezomib блокира разграждането на регулаторни протеини, които се натрупват в клетката
Millennium Pharmaceuticals, Inc. (2003); Adams Drug Discov Today (2003)
MЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА BORTEZOMIB
Rajkumar et al. J Clin Oncol 2005;23:630
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА BORTEZOMIB •
Протеозома 26S се състои от 20S каталитични субединици, симетрично свързани към две еднакви 19S регулаторните субединици.
•
19S субединиците са отговорни за разпознаването на протеините, рециклирането и разтварянето на белтъчните субстрати.
•
Сърцевината на протеазомата, 20S е цилиндър, съставен от четири подредени белтъчни пръстени: - 2 α пръстена - със структурни функции - 2 β пръстена – с каталитични функции. Всеки е съставен от 3 каталитични протеази (химотрипсин, трипсин и глутамил).
•
Инхибицията на химотрипсин-подобната активност е достатъчна да блокира цялата каталитична активност на протеазома. Mani, A. et E. Gelman. J. Clin. Oncol, 2005, 23, 4776-89.
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА BORTEZOMIB •
Разграждането на белтъците от протеазомата играе съществена роля в регулирането на вътреклетъчната концентрация на специфични протеини, необходима за поддържане на хомеостазата в клетката.
•
Инхибицията на 26S протеазома спъва протеолизата, Това разрушаване на нормалните хомеостатични механизми може да доведе до клетъчна смърт.
•
Инхибицията на протеазомата повлиява върху временната стабилност на различни регулаторни протеини в клетъчния цикъл. Zavrski, I. et al. Anticancer drugs, 2005, 16, 475-481
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА BORTEZOMIB •
При ММ, инхибирането на взаимодействието между миеломните клетки и костномозъчното микрообкръжение е също толкова важно, колкото инхибирането на растежа на самите миеломни клетки.
•
И миеломните и костномозъчните стромални клетки експресират адхезионни молекули (ICAM-1 и VCAM-1), които увеличават адхезионна способност.
•
Адхезията е замесена в предаването на серия от сигнали и бързо активиране на транскрипционния фактор NF-κB за стимулиране отделянето на други молекули (включително и IL-6 и VEGF), важни за преживяемостта на миеломните и костномозъчните стромални клетки: - IL-6 e свързан с преживяемостта на миеломните клетки - VEGF индуцира ангиогенезата Hideshima, T. et al. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 6345-50
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА BORTEZOMIB •
При инхибиране на протеазома 26S, NF-κB не се активира и не се стимулира отделянето на свързания с растежа IL-6 в костномозъчните стромални клетки, т.н. “негостоприемен” за миеломните клетки костен мозък.
•
Инхибицията на протеазомата намалява и експресията на адхезионните молекули,
•
Настъпва инхибиция и на ангиогенезата, вероятно свързана с директното потискане на активацията на NF-κB и потискане на адхезията и про-ангиогенната молекулна експресия.
•
Инхибицията на протеазома 26S води до апоптоза, дължаща се на свръхпретоварване с интактни клетъчни протеини и липса на бърз оборот на ключови медиатори на клетъчния цикъл.
Hideshima, T. et al. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 6345-50
ПРОУЧВАНИЯ - SUMMIT, CREST SUMMIT1
CREST2
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV за 3–5 сек.
Bortezomib 1.0 mg/m2 срещу 1.3 mg/m2 IV за 3–5 сек.
21-дневен цикъл: приложен на 1, 4, 8 и 11 ден
21-дневен цикъл: приложен на 1, 4, 8 и 11 ден
Maксимум 8 цикъла – За пациенти с пълен отговор (ПО) – 2 допълнителни цикъла след доказан ПО – Разрешено добавяне на dexamethasone
Maксимум 8 цикъла – Разрешено добавяне на dexamethasone
Richardson et al. al. N Engl J Med 2003;348:2609; 2 Jagannath et al. al. Br J Hematol 2004;127:165; SmPC Janssen-Cilag 2004
1
SUMMIT, CREST: bortezomib монотерапия - ниво на отговор (%) SUMMIT
CREST
1.3 mg/m2 (n=202)
1.0 mg/m2 (n=27)
1.3 mg/m2 (n=26)
35
33
50
41
пълен отговорIF-
4
4
4
4
пълен отговорIF+
6
7
–
4
част. отговор
18
19
35
26
мин. отговор
7
4
12
8
стаб.заболяване
24
26
19
23
общ отговор (ПО + ЧО + MО)
Общо пациенти (n=53)
* Не включва МО Richardson et al. al. N Engl J Med 2003;348:2609; Jagannath et al. al. Br J Hematol 2004;127:165; Richardson et al. al. ASH 2004 (abstract 336.5)
CREST: bortezomib ± dexamethasone
1.0 mg/m2 bortezomib (n=27)
1.3 mg/m2 bortezomib (n=26)
Отговори самостоятелно
± Dex
самостоятел но
± Dex
Oбщ отговор (ПО + ЧО + MО)
33%
44%
50%
62%
ПО + близък ПО
11%
19%
4%
4%
ЧО
19%
19%
35%
46%
MО
4%
7%
12%
12%
Jagannath et al. Br J Hematol 2004;127:165
Най-чести нежелани реакции - SUMMIT, CREST Нежелани реакции (всички степени)
SUMMIT1 (%)
CREST2 (%)
Tромбоцитопения
40
30
Умора
41
70
Гадене
55
54
Диария
44
44
Констипация
16
37
Повръщане
27
NR
Периферна невропатия
31
41
NR = not recorded Richardson et al. al. N Engl J Med 2003;348:2609; 2 Jagannath et al. al. Br J Hematol 2004;127:165;
1
Bortezomib (Velcade®) - дозировка •
1.3 mg/m2 като 3-5-секундна болус IV инжекция чрез периферен или или централен IV катетър, последвана от промивка със стандартен физиологичен разтвор Ден 1
•
Ден 4
Ден 8
Velcade
Velcade
1.3 mg/m
1.3 mg/m
2
2
Ден 11
Velcade 1.3 mg/m
2
Velcade 1.3 mg/m2
10дневна
ПОВТОРЕН ЦИКЪЛ
почивка
Препоръчва се най-малко 72-часов период между отделните апликации. Това позволява възстановяване на протеазомната функция до нива близки до изходните
SmPC Janssen-Cilag 2004
ОЦЕНКА НА ТЕРАПЕВТИЧНИЯ ОТГОВОР Criteria
Clinical Remission (SWOG)
CR (EBMT)*
PR (EBMT) *
MR (EBMT) *
Serum protein Electrophoresis reducing
≥ 75 %
100 %
≥ 50 %
≥ 25 %
Immunoficsation (IF) serum/urine
-
Negative
-
-
Urine protein electrophoresis (UPEP) reduction
≥ 90 %
100 %
≥ 90 %
≥ 50 %
Bone Marrow
-
< 5 % plasma cells
≥ 50 % reduction in plasma cells
≥ 25 % reduction in plasma cells
Bone disease
Stable
Stable
Stable
Stable
Calcium
Normal
Normal
Normal
Normal
Confirmation
Yes (3 or > weeks)
Yes (6 weeks)
Yes (6 weeks)
Yes (6 weeks)
*Blade, J.et al. Br.J.Haematol.,1998, 102, 1115-1123
BORTEZOMIB (VELCADE®) Velcade® – 3,5 mg прах за разтваряне и инжекция. Всеки флакон съдържа 3.5 mg bortezomib. След разтваряне 1 ml разтвор съдържа 1 mg bortezomib.
Velcade® е индициран за лечение на болни с прогресиращ, рецидивиращ или резистентен ММ, лекувани най-малко с 1 вид ХТ, които са прекарали или са неподходящи за трансплантация.
Препоръчваната начална доза на Velcade® е 1.3 mg/m2 телесна повърхност два пъти седмично за две седмици (дни 1, 4, 8 и 11), последвано от 10 дневен период на почивка (ден 12-21). Този 3 седмичен период представлява един лечебен цикъл. Най-малко 72 часа трябва да изминат между всяка последваща доза на Velcade® !
Препоръчва се за болните с постигнат пълен отговор да получат допълнително 2 цикъла на лечение. На отговорили пациенти, при които обаче не е получена пълна ремиrсия, се препоръчва лечението да продължи до общо 8 курса.
ТОКСИЧНОСТ НА BORTEZOMIB (VELCADE®) При поява на странични ефекти, при степен ІІІ нехематологична и степен ІV хематологична токсичност лечението се спира
Когато симптомите на токсичността бъдат овладяни, лечението може да бъде подновено с 25%
овладее, лечението
намаление на дозата (1,3 mg/m2 да се редуцира до 1,0 mg/m2 , 1,0 mg/m да се намали до 0,7 mg/m ) 2
Ако токсичността не може да се
с bortezomib може да се спре.
2
Най-честата наблюдавана токсичност – хематологична (тромбоцитопения) и нехематологична – полиневропатия
ТОКСИЧНОСТ НА BORTEZOMIB (VELCADE®) •
Хематологичната токсичност е най-честа - тромбоцитопения, неутропения и анемия. Пълната кръвна картина се изследва през цялото време на лечението с bortezomib.
•
Водеща е тромбоцитопенията, която е преходна. Най-ниски тромбоцити се установяват около 11 ден на всеки цикъл с bortezomib. Няма данни за развитието на комулативна тромбоцитопения.
•
Средният тромбоцитен спад е приблизително 40% от изходните стойности. При болни с предварителна тробоцитопения снижението може да бъде и по-голямо – до 90%.
•
Лечението се прекъсва при тромбоцити < 25 G/l и възобновява след тяхното възстановяване.
•
Внимателно трябва да се обсъждат всички случаи с умерена и тежка тромбоцитопения и налични рискови фактори за кървене.
ТОКСИЧНОСТ НА BORTEZOMIB (VELCADE®) • Нехематологичната токсичност е свързана с развитието на периферна невропатия, предимно от сензорен и по-рядко от моторен тип.
• Тези инциденти нарастват в хода на лечение и техният пик се наблюдава най-често при 5 цикъл.
• Препоръчва се внимателно следене за симптомите на невропатията: чувство на парене, хиперестезия, хипоестезия, парестезия, дискомфорт или чувство на болка.
• При болни с нова или влошена невропатия може да се наложи намаляване на дозата или включване на допълнително лечение.
ТОКСИЧНОСТ НА BORTEZOMIB (VELCADE®) Тежест на периферната невропатия
Модификация на дозата и режима
Степен І (парестезия и/или загуба на Без промяна рефлексии) при липса на болка или загуба на функции Степен І с болка или Степен ІІ Редуциране на дозата до 1,0 mg/m2 (отразяваща се върху функциите, но не в ежедневната активност) Степен ІІ с болка или степен ІІІ Въздържане от лечение с бортезомиб (отразяваща се на ежедневната докато не отзвучат проявите на активност) токсичността. При изчезване на токсичността, възобновяване на лечението и редуциране на дозата до 0,7 mg/m2 и промяна на лечебната схема до приложение 1 път седмично. Степен ІV (перманентна загуба на Прекъсване чувствителност с увреждане на бортезомиб. функциите)
на
лечението
с
Novel Therapies Targeting the Myeloma Cell & Bone Marrow microenvironment Targeting MM cell & BM microenvironment
Targeting MM cell
-Thalidomide/Lenalidomide -Bortezomib (Velcade) -As2O3 (Trisenox) -PIK787 (anti VEGF R) -Histone deacetylase inhibitors (growth arest & apoptosis) -2ME -Aplidine
-Farnesyl transferase inhibitors -Anti bcl2 -IGF 1R inhibitor -FGF R3 inhibitor -STI 671 inhibitor -Rituximab (anti CD20); anti CD40 Moab
BMSC Adapted from J.F. San Miguel, 2006
Novel agents for myeloma Class of drug
Name of drug
Angiogenesis immunomodulatory drugs
Thalidomide, Lenalidomide (Revlimid®) CC-4047 (Actimid®), CPS11, CPS49
Anti-VEGF monoclonal antibodies
Bevacizumab (Avastin®)
VEGFR tyrosin kinase inhibitors
PTK787/ZK222584, ZD6474, SU5416
Metalloproteinase inhibitors
AG340 (Prinomastat®), AE941(Neovastat®)
Proteasome inhibitors
Bortezomib (Velcade®), NPI-0052
Farnesyltransferase inhibitors
R115777 (tipifamib, Zamestra®), SCH66336 (Ionafamib, Sarasar®)
Arsenicals
As2O3 (Trisenox®), As4S4
Hypomethylating agents
5-azacytidine (Vadaza®), decytabine (Dacogen®)
Histone deacetylase inhibitors
Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), NVP-LAQ824
Heat shock protein 90 inhibitors
Geldanamycin, IPI-504, 17-AAG
P38 MARK inhibitors
SCIO-469, VX-745
bcl-2-antisense compounds
G3139 (Genasesse®)
HOST-TUMOR INTERACTIONS IN MM: direct contact & soluble molecules IL-6 IGF-1 VEGF TNF
Myeloma cells
Stromal cells
Adapted from J.F. San Miguel, 2006
BONE DISEASE IN MM IL-6
Stromal cells
MIP-1Îą
VEGF Osteoclast Precursor
RANKL
RANK
Bone disease
Osteoclast
Myeloma cells
Osteoprotegerins Bisphosphonates Bisposphonates DKK1 sFRP-2
Wnt pathway Ca
Adapted from J.F. San Miguel, 2006
Osteoblast
Possible mechanisms of bisphosphonates in myeloma bone disease Bisphosphonate Osteoclast Apoptosis
- Apoptosis - Blocks maturation - recruitment
Stromal cell Mevalonate
Isoprenilation of proteins
IL-6 Myeloma cell Addapted from J.R. Berenson
Myeloma bone marrow
ВИДОВЕ БИСФОСФОНАТИ • Pamidronate (Aredia®) • Zoledronic acid (Zometa®) • Clodronate (Bonefos®) • Ibandronate (Bondronate®) • Risedronate (Actonel®) • Alendronate (Fosamax®)
WHAT ARE BISPHOSPHONATES? • • ∀ ∀ ∀ ∀ ∀ ∀ ∀ ∀
Bisphosphonates are small inorganic molecules that bind to a substance called hydroxyapatite on the surface of damaged bones. Bisphosphonates therefore have several beneficial effects, including: • Preventing further bone damage • Reducing bone pain and the need for painkillers • Correcting and preventing hypercalcemia (higher than normal levels of calcium in the blood) • Reducing the need for radiotherapy • Reducing pathologic fractures due to myeloma (i.e., fracture at a site where myeloma has weakened the bone) • Improving quality of life • Improving the chances of healing and recovery of strength of the bone. • Bisphosphonates are particularly helpful for patients being treated with steroids, such as prednisone or dexamethasone. Steroids reduce bone mass or density. Bisphosphonate use improves this negative effect on bones.
THE POSSIBLE SIDE EFFECTS OF BISPHOSPHONATES • Fever - Fever associated with bisphosphonates is typically mild (i.e., 100to 101F), occurring a few hours after the intravenous infusion and lasting for a few hours at most. Fever is usually easily treated or prevented with 1 or 2 Tylenol(325 mg). • Vein Irritation - Vein irritation (mild phlebitis) can occur at the site of the infusion. It is usually mild and patients typically recover within 1 to 2 days. Careful infusion is recommended to avoid any leakage of medication around the vein. Also, a short infusion of saline at the end of the bisphosphonate infusion can clear the Aredia® or Zometa® from the area and reduce the chance of phlebitis.
THE POSSIBLE SIDE EFFECTS OF BISPHOSPHONATES •
• •
General Aches and Pains - These effects sometimes occur briefly, along with fever. 11 intravenous infusions became the standard of care for myeloma patients. It has become established as a safe, helpful drug for the treatment of myeloma bone disease. Zometa® was approved in 2001 based upon study results comparing it with Aredia®. Zometa® produces more rapid and prolonged reduction in elevated blood calcium, when elevated levels are present. However, results evaluating effect on SREs showed that Zometa® and Aredia® affect SREs equivalently. The major difference with Zometa®, therefore, proved to be 10 Kidney Dysfunction - The main additional concern relates to kidney side effects. All bisphosphonates are potential toxins for the kidneys. Osteonecrosis of the Jaws - Osteonecrosis of the Jaws (ONJ) is a previously rare jaw problem now being observed in a small percentage of myeloma patients taking Aredia® and Zometa®. This condition produces pain, swelling, and bone damage around the tooth sockets in the jaws.
HOW ARE BISPHOSPHONATES GIVEN? • Both Aredia® and Zometa® are given intravenously on a monthly basis. Aredia® is given over 2 to 4 hours by intravenous infusion, and premedication with 1 or 2 Tylenol® (325 mg) can be helpful. Zometa® is given over 15 to 45 minutes by intravenous infusion, and premedication may also be beneficia
BISPHOSPHONATE THERAPY Recommendation for all myeloma-related bone diseasea: Pamidronate (Aredia®), zoledronic acid (Zometa®), and clodronate® (Bonefos®) are all beneficial in Myeloma Choice of bisphosphonate determine by: • i.v. infusion time • Oral tolerance • Potential antimyeloma effects • Toxicities • Patient preference • Costs (individual/health authority) Fosamax® and Actonel® are available but have not been specifically evaluated in myeloma. Durie et al. The Hematology Journal, 2003, 4, 389-391
Bisphosphonate monitoring Renal toxicity: is a concern with all i.v. bisphosphonates, especially with chronic administration over many years (eg, ≥ 2 years) Serum creatinine must be measured be each administration of i.v. bisphosphonate. An increase of ≥ 0.5 mg/dl may required dose/schedule adjustments a. Periodic urine protein measurement (24 h) is required (eg, q 3-6 months) with chronic administration, especially with Aredia® at ≥ 2 years useb Longer infusion time is the best protection against potential toxicity, for example: • Pamidronate (Aredia) - increase time of 90 mg infusion to 4 h • Zoledronic acid (Zometa) - increase time of 4 mg infusion to 30-45 min Dosage reduction, additional hydratation, and less frequent administration are further options Important risk factors for renal toxicity: • Age (>65 years) • Sex (female) • Prior renal dysfunction (especially serum creatinine ≥ 2 mg/dl) • Underlying disease (hypertension, diabetes) • Concomitant drugs (NSAIDs, thalidomide, other nephrotoxins and/or prior Aredia. • Bence Jones proteinuria a
Renal evaluation is required before proceeding with further doses. Significant “non Bence Jones proteinuria (albuminuria) can occur, requiring renal evaluation
b
Durie et al. The Hematology Journal, 2003, 4, 389-391
Radiation therapy • Most patients with multiple myeloma will require radiotherapy at some time in the course of their disease. The most common indication for radiotherapy is painful lesion. The local radiotherapy at a dose of 3000 cGy is given in 10-15 fractions. • Occasionally patients with more extensive bone pain may benefit from more extensive hemibody irradiation. • Other indications for radiotherapy may include treatment of impending or actual pathologic fractures, spinal cord compression, tumor, causing local neurological problems, and large soft-tissue plasma cell tumors.
Surgery •
Surgical intervention may be required in patients with an impending or actual fracture or a destabilized spine. Most patients also require radiotherapy in conjunction with the surgical procedures.
•
All patients required from a corset. Other surgical procedure includes some operative techniques such as vertebroplasty by injection of polymethylmethacrilate (PMMA) or endoscope spinal decompression and stabilization. A new surgical treatment approach is kyphoplasty. The indication of surgical intervention can be summarized as follow: • Progressive spinal canal impingement and cord compression (radioresistant) • Progressive kyphotic spinal deformity with element disruption and progressive shear deformity
Surgery- kyphoplasty
Нови подходи •
Denosumab (formerly known as AMG 162) is a fully human monoclonal antibody (IgG2) that binds to RANKL with high affinity and specificity and blocks the interaction of RANKL with RANK, mimicking the endogenous effects of osteoprotegerin. Preclinical models have demonstrated that inhibiting RANKL leads to significant improvements in cortical and trabecular bone density, volume and strength. Denosumab is currently being studied for its potential in a broad range of bone loss conditions including osteoporosis, treatment-induced bone loss, bone metastases, multiple myeloma and rheumatoid arthritis
•
A single s.c. dose of denosumab given to patients with multiple myeloma is well tolerated and reduced bone resorption for at least 84 days [8]. The pharmacokinetics of denosumab also was assessed. Following a single s.c.dose, levels of urinary and serum N-telopeptide decreased within 1 day, and this decrease lasted through 84 days at the higher denosumab doses.