MYELOMA
(PLASMOCYTOMA)
Определение:Малигнена моноклонална плазмоцитна (плазмоцитомна) пролиферация с плазмоцитна (плазмоцитомна) инфилтрация на к.м. синтезираща един пълен или непълен моноклонален имуноглобулин. Малигненият клон произлиза от постгерминативния център
Диагностични критерии:
I. Плазмоцитна (плазмоцитомна) пролиферация 1. Тя е отговорна за костните прояви на заболяването: - болки - инфилтрация на костите и патологични фрактури - характерни рентгенови образи (череп, прешлени, ребра, таз, дълги кости): * лакуни тип “изядено от молец” * дифузна декалцификация * остеосклерозата е изключително рядка изява !!! 2. Доказва се чрез миелограма (20-100% малигнени плазмоцити). 3. Биопсия или целенасочена пункция на ту формация при отриц. миелограма. 4.Плазмоцитоза в периферната кръв е рядко явление.
II. Наличие на моноклонален имуноглобулин 1. Трябва да бъде търсен при всяко ускорено СУЕ в отсъствие на инфекциозно- възпалителен контекст. 2. Той се идентифицира на обикновена протеинограма (електрофореза на белтъците) като тесен пик в зоната на бета или гама глобулините. 3. Доказва се чрез имуноелектрофореза или имунофиксация на белтъците- позволява да се определи изотипа на моноклоналния имуноглобулин (gamma, alpha или друг, порядък (мю, делта, епсилон) и на типа леки вериги (капа или ламбда). 4. Другите (нормалните) имуноглобулини са най- често намалени. 5. Имуноелектрофореза на 24 часова урина- позволява доказване на пълния моноклоналния парапротеин или леки вериги капа или ламбда.
N.B. Диагнозата на миелома се основава на 2 от следните 3 критерия: І-ви: характерни костни лезии ІІ-ри: костно- мозъчна плазмоцитомна инфилтрация ІІІ-ти: моноклонален имуноглобулин
Клинични форми: І. Имунохимични типове: * Ig G (>60%) * Ig A (25%) * Миелом “леки вериги” (около 15%):характеризира се с: - хипогамаглобулинемия - честа бъбречна недостатъчност.
* Ig D ( рядък) - малко количество парапротеин в серума (диагнозата е трудна! - протеинурия от леки вериги на преден план - честа бъбречна недостатъчност (тежък клиничен ход) Ig E или Ig M (изключение, “екзотика”)
* * “Несекретиращ” или “Неекскретиращ”
Диагнозата се основава върху: - костни лезии - плазмоцитомна инфилтрация в к.м. - имунофлуоресцентно доказване в миеломните клетки на неекскретиращия се парапротеин (в случаите с “неекскретиращ” миелом)
ІІ. Форма “Солитарен плазмоцитом” - солитарна плазмоцитомна пролиферация (в костите или извън костите: дихателни пътища, ГИТ)
- с или без циркулиращ моноклонален имуноглобулин - нормална миелограма - възможна еволюция към множествен миелом - без парапротеин в серума-само локална лъчетерапия!
ІІІ. Форма “Плазмоцитна левкемия” - като терминална еволюция на един миелом (не е изключителност)
- като изява още при поставяне диагнозата (по-рядко)
- наличие на плазмоцитомни клетки в п.к. - много лоша прогноза независимо от ПХТ
Диференциална диагноза ДД- Единствено с доброкачествения моноклонален Ig!
1. Лесна (при възрастни) : - чест при възрастни (1% във възрастта 60-70 г.; 10% след 80 г.)
- липса на костни лезии - к.м.инфилтрация <10%
2. Трудна (при миелом в І-ви стадий): - при к.м.инфилтрация >10% но <20% - липса на костни лезии - ниво на парапротеина за Ig G <30 g/l и за Ig A <20g/l - липсва намаление на поликлоналните имуноглобулини
Компликации І.Хипервискозен синдром (хиперпротеинемия !) - рядък - различна степен на клинична изява: главоболие, сънливост, кома, оток на ретината, хеморагичен синдром. - лечебно повлияване чрез плазмафереза в спешен порядък за бързо намаляване на моноклоналния компонент.
ІІ. Костни компликации (остеолиза !): - патологични фрактури - нервно- коренчеви компресии или на гръбначния мозък (остеолиза на прешлени или туморна инфилтрация в гръбначно- мозъчния канал) (верификация с ЯМР !)
ІІІ. Хематологични компликации: 1. Анемия (нормохромна, нормоцитна, арегенераторна, многофакторна): - туморна инвазия на к.м. - бъбречна недостатъчност 2. Левконеутропения и тромбоцитопения (чести в течение на клиничната еволюция): - туморна инвазия на к.м. - свързана с лечението (ХТ и др.) 3. Хеморагични прояви: - тромбопатия (свързана с парапротеина) - тромбоцитопения - възможни коагулационни взаимодействия на парапротеина
ІV. Бъбречни компликации: Те са чести в клиничното протичане на заболяването и са с различни механизми: - тубулно- интерстициална нефропатия (отлагания от леките вериги) - вторични увреждания: хиперкалцемия, хиперурикемия, инжекции на йодирани лечебни средства - амилоидоза на бъбреците
V. Инфекциозни компликации: Те се появяват в еволютивната фаза на заболяването и са свързани с: - хипогамаглобулинемията - костно- мозъчната недостатъчност - лечението с кортикостероиди
VІ. Амилоидоза: - предимно в случаите с леки вериги (честотата 5-15%)
- изявява се с бъбречни, сърдечни, неврологични, синовиални и др. прояви. - диагнозата се потвърждава с биопсия на венци, бъбреци, ректум или к.м.
Прогностични фактори Възраст-Тежестта нараства: - възрастни (инфекции, намален толеранс към лечението) - агресивни форми (в по-млада възраст)
Имуно- химични типове- Тежестта нараства: - при леки вериги (честота на бъбречното засягане ?, амилоидоза?) (при ламбда повече отколкото при капа веригите) - Ig D миелом
Туморна маса (обем)- определя се от: - стойностите на пика парапротеин, калцемията, анемията, костните засягания - класификацията на Salmon-Durie
Прогностични фактори Туморна кинетика - измерва се чрез: - ниво на IL-6 (фактор на пролиферацията при ММ) - ниво на С-реактивен протеин (CRP- IL-6 зависим) - ниво на албумините (обратно корелиращо със секрецията на IL-6)
Betta2- microglobulin - прогностичен фактор от особена важност при нива < 3mg/l > - корелира с туморната маса (обем) и бъбречната функция
Мyeloma Salmon- Durie classification (фактори за оценка: туморна маса + прогноза)
Стадий І
Миелом с малка туморна маса (обем) ( <0,6 x 1012 клетки/м2)
Критерии: 1. 2. 3.
Hb >100 g/l Ca < 120 mg/l (3 mmol/l) Слабо ниво на моноклоналния Ig: - Ig G < 50 g/l - Ig A < 30 g/l - BJ в урината < 4 g/24 h. 4. Отсъствие на костни лезии или тумор
Мyeloma Salmon- Durie classification (фактори за оценка: туморна маса + прогноза)
Стадий ІІ
Миелом с междинна туморна маса (обем) ( 0,6 – 1,2 x 1012 клетки/м2)
Отсъствие само на 1 от критериите за І Стадий и на всички критерии за ІІІ Стадий.
Мyeloma Salmon- Durie classification (фактори за оценка: туморна маса + прогноза)
Стадий ІІІ
Миелом с голяма туморна маса (обем) ( > 1,2 x 1012 клетки/м2 )
Наличие поне на 1 от следните критерии: 1. Hb < 85 g/l 2. Ca > 120 mg/l (3 mmol/l) 3. Повишено ниво на моноклоналния Ig: - Ig G > 70 g/l - Ig A > 50 g/l - BJ в урината > 12 g/24 h. 4. Наличие на многобройни костни лезии
Мyeloma Salmon- Durie subclassification
Стадий А : Запазена бъбречна функция ( Creatinin <20 mg/l = 160 mkmol/l )
Стадий В : Бъбречна недостатъчност ( Creatinin >20 mg/l = 160 mkmol/l )
МУЛТИПЛЕН; СОЛИТАРЕН МИЕЛОМ
КЛИНИЧЕН МИНИМУМ: (в момента на хоспитализацията) І. АНАМНЕЗА ІІ. ОБЩ СТАТУС ІІІ. ОЦЕНКА ПО СКАЛИТЕ НА СЗО (КАРНОФСКИ) ІV. ОСИГУРЯВАНЕ НА ЦЕНТРАЛЕН ВЕНОЗЕН ДОСТЪП
ПАРАКЛИНИЧЕН МИНИМУМ (в момента на хоспитализацията) І. ХЕМАТОЛОГИЧЕН: 1. ПКК + ДКК + СУЕ
(Забележка: Натривката се пази!)
2. ХЕМОСТАЗНИ ПОКАЗАТЕЛИ: - фибриноген - време на кървене и съсирване - INR, APTT 3. КРЪВНА ГРУПА
ПАРАКЛИНИЧЕН МИНИМУМ (в момента на хоспитализацията) (продължение) ІІ. БИОХИМИЧЕН: 1. В2- микроглобулин 2. LDH 3. Протеинограма ; билирубин; ALAT; ASAT; AP; GGTP 4. Кръвна захар 5. Креатинин; урея; пикочна киселина 6. Електролити (желателно йонизиран Са) 7.CRP ІІІ. ОБЩ 1. Изследване на урината - стандартно Диуреза 2. ЕКГ
РАЗШИРЕНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ (в планов порядък) 1. МИЕЛОГРАМА: - цитоморфология* - кариотип** ** при поставяне на диагнозата; * при контрол 2. АНАЛИЗ НА СЕРУМ И УРИНА ЗА ПАРАПРОТЕИН (АСУП) - качествен анализ (имуноелектрофореза) - количествен анализ (при техническа възможност) 3. Рьо ГРАФИЯ НА ПЛОСКИ КОСТИ (череп, прешлени, ребра, таз)* * при поставяне на диагнозата и при контрол 4. СКЕЛЕТНА СЦИНТИГРАФИЯ* * при поставяне на диагнозата и при контрол 5. КОСТНО- МОЗЪЧНА БИОПСИЯ (ТРЕПАНОБИОПСИЯ) - факултативно 6. АБДОМИНАЛНА ЕХОГРАФИЯ 7. ЕХОКАРДИОГРАФИЯ (с ФИЛК)
РАЗШИРЕНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ (в планов порядък) 1. МИЕЛОГРАМА: - цитоморфология* - кариотип** ** при поставяне на диагнозата; * при контрол 2. АНАЛИЗ НА СЕРУМ И УРИНА ЗА ПАРАПРОТЕИН (АСУП) - качествен анализ (имуноелектрофореза) - количествен анализ (при техническа възможност) 3. Рьо ГРАФИЯ НА ПЛОСКИ КОСТИ (череп, прешлени, ребра, таз)* * при поставяне на диагнозата и при контрол 4. СКЕЛЕТНА СЦИНТИГРАФИЯ* * при поставяне на диагнозата и при контрол 5. КОСТНО- МОЗЪЧНА БИОПСИЯ (ТРЕПАНОБИОПСИЯ) - факултативно 6. АБДОМИНАЛНА ЕХОГРАФИЯ 7. ЕХОКАРДИОГРАФИЯ (с ФИЛК)
ДЕФИНИРАНЕ НА ПРОГНОСТИЧНА ГРУПА
І-ва - (с нисък риск) ІІ- ра - (с умерен риск) ІІІ-та - (с висок риск)
D-SSS (Durie- Salmon Staging System, 1975) Stage I Definition
All of the following
Clinical Features
Hb > 100 g/l Ca < 12 mg/dl < 1 Bone lesion
lesions component:
Stage II Neither Stage I nor Stage III
High M
Ig G < 50 g/l Ig A < 30 g/l Bence Jones < 40 g/l
> 1,2
concentration
Subclassification (either A or B) A: Creatinine < 20 mg/l B: Creatinine > 20 mg/l
One or more of the following Hb < 85 g/l Ca > 12 mg/dl > 3 Bone
Low M component:
Myeloma cell
Stage III
Ig G > 70 g/l Ig A > 50 g/l Bence Jones > 120 g/l < 0,6 (x 10 cells/m2) 12
0,6 â&#x20AC;&#x201C; 1,2
ISS International Staging System International Myeloma Working Group, 2003)
Stage I
Stage II
Stage III
Beta2 microglobulin < 3,5 mkg/ml Albumin concentration > 35 mg/l Beta2 microglobulin < 3,5 mkg/ml Albumin concentration < 35 mg/l
Beta2 microglobulin > 5,5 mkg/ml
MST 62 months MST 44 months
MST 29 months
MM честота 5-6 / 100 000
акценти: beta2- microglobulin
аlbumin
протеин, нормално намиращ се по повърхността на клетките. Серумното му ниво отразява степента на развитие на заболяването.
високо ниво --- добра прогноза
ниско ниво --- лоша прогноза CRP
високо ниво --- лоша прогноза
LDH
(маркер за туморно обременяване)
Морфология на Плазмобластите Caryotype 13-та хромозома нормална --- добра прогноза
ЛЕЧЕНИЕ: 1. Обща реанимация 2. Хематологична реанимация 3. Противоболково: - стъпаловидно- медикаментозно - палиативна локална лъчетерапия - механична протекция на патологични фрактури (корсет) 4. Същинско лечение: 4.1. Цитостатично лечение: - Първа линия: VАD, VMCP, МР, HDD - Втора линия: VELCADE, Cycl.+ P Забележка: При осигурена възможност и липса на противопоказания- след VАD x 4-5, лечението продължава с ATХСК ! 4.2. Лечение с медикаменти, повлияващи обмяната на Са
5. Хемодиализно лечение (по показания)
MM EBMT Response Criteria (Requires 2 determinations 6 week apart) CR
nCR
PR
100% reduction in serum & urine
100% disappearance in serum & urine
> 50% reduction in serum &
Immunofixation
negative
positive
Bone Marrow
< 5% plasma sells
< 5% plasma sells
Bone Disease
Stable or improved
Stable or improved
Stable or improved
Plasmocytomas
No plasmocytomas
No plasmocytomas
Decreased > 50%
Paraprotein
> 90% reduction in urine (or absolute value < 0,2 g/24 hrs) not required
MM Relapsed and Refractory MM Low â&#x20AC;&#x201C; Intermediate Risk - t(11;14) , t(6;14) - Hyperdiploid - low beta2 microglobulin (Expected median O.S. 7 years)
High Risk - t(4;14) , t(14;16) - del 17 - del 13 - High beta2 microglobulin (Expected median O.S. 4 years)
Role of New Tools for Risk Assessment Gene expression profiling , Proteomics
Clinical challenges in Relapsed / Refractory MM Light Chain. Ig A Disease Renal Failure Extramedullary MM Hyposecretory Disease Other poor prognostic features