ГАСТРОЕНТЕРОПАНКРЕАТИЧНИ НЕВРОЕНДОКРИННИ ТУМОРИ КАРЦИНОИДИ
Невроендокринните тумори произхождат от ентерохромафинните клетки (произлизащи от първичната нервна тръба) на стомашночревния, респираторния и билиарния трактове, които служат като своебразни медиатори между нервната и ендокринната системи. Тези клетки секретират хормоналноактивни вещества, обичайно наричани „пептиди” или „биогенни амини”, в резултат на неврогенни стимули. Днес найчесто срещаното обобщаващо название на тази група тумори е гастро-ентеропанкреатични неврогенни тумори (GEPNETs).
Появата на такива тумори не е характерна само за хората – те се срещат и при животни: невроендокринен карцином при Тасманийския дявол (т.нар. „Лицев тумор” при Тасманийски дяволи, 2005 г.), чернодробен невроендокринен тумор при кучета и чакали, обструктивен белодробно-чревен тумор при алигатори и пр.
Преобладаващата част от тях могат лесно да бъдат обособени в две големи групи на базата на сходството в клетъчната им организация (въпреки ( отчетливата разлика в биологичното им поведение): карциоиди и панкреатични ендокринни тумори (PETs).
Тази група тумори са описани за пръв път през 1888 г., но в течение на годините са носели различни названия, в зависимост от нашите познания за тях (до края на 80-те години на миналия век носеха сборното и доста неточно название APUD-оми). Известно е, че те могат да се развиват в хората без никаква клинична проява и да станат „случайна” находка при изследване или аутопсия. Това обстоятелство затруднява регистрацията им, още повече, че такава се води само в някои държави и при това отскоро.
Екстраполира се, че вероятно в световен мащаб заболяемостта варира в интервала 2.5-5 на 100 000 жители. Заболяването е почесто у лица на възраст над 50 години (40 при жени, 70 – при мъже), по-често при мъже (мъже:жени ≅ 2:1). В САЩ заболяването е два пъти по-често сред представители на тъмнокожото население от мъжки пол. В Англия и Шотландия заболяването е със стандартизирана честота 1.7 на 100 000 жители.
Панкреатичните ендокринни тумори могат да секретират хормони (секретиращи) или да не секретират (нефункционални). Секретиращите обичайно носят названието на хормона, който секретират (гастрин-гастринома; панкреатичен полипептид (РР) – РР-ома и т.н.).
Карциноидите от своя страна се групират в зависимост от органния си произход на: предночревни (foregut) – бял дроб, трахея и бронхи, тимус, хранопровод, стомах и дуоденум; средночревни (midgut) – йеюнум и илеум, апендикс, цекум и проксимален колон, и задночревни (hindgut) – дистален колон и ректум.
Карциноидите по правило растат побавно, „в режим” на първична множественост и ранно метастазиране. Голяма част от тях секретират серотонин (5-НТ) и други биогенни пептиди, които предизвикват флашове, диарии, тахикардии, загуба на телесно тегло, диспнея, Къшингоиден синдром, десностранна сърдечна недостатъчност.
Извън посочените по-горе органи на произход, карциноиди възникват още и в: надбъбречна
медула, щитовидна жлеза, паращитовидни жлези, хипофиза, яйчник, маточна шийка, бъбречен кортекс, простата, тестиси, таламус и др.
Измежду карциноидните тумори, при мъжете най-честата локализация е тънко черво, а при жените – апендикса. Днес е известно, че в основата на заболяването стоят най-често генетични мутации. Така например при високо диференцираните панкреатични невроендокринни тумори са установени: MEN-1, ATRX, DAXX, TSC2, PTEN и PIK3CA, предизвикващи нарушения в сигналната тирозинкиназна трансдукция на mTOR, водещи до усилена пролиферация и ангиогенеза.
Един опит за систематично описание на тези тумори е следният: Карциноиди (около 2/3 от всички GEPNETs тумори) Секретиращи (с карциноиден синдром – около 10% от карциноидите) Несекретиращи (без карциноиден синдром – около 90%)
Панкреатични ендокринни тумори (около 1/3 от всички GEP-NETs тумори)
Несекретиращи (приблизително 10-35%) Секретиращи (приблизително 65-90%), в т.ч.: гастриноми (синдром на Zollinger-Ellison – ZES), инсулиноми, глюкагономи, VIP-оми, РР-оми, соматостатиноми, WDNНA-синдром (синдром на Verner-Morrison), калцитониноми, CRH-оми (corticotrophin-releasing hormone), невротензиноми, GHRH-оми (growth hormone releasing hormone), АСТН-оми, GНRF-оми (growth hormone-releasing factor), PHRP-оми (parathyroid hormone-related peptide).
Други невроендокринни тумори:
медуларен карцином на щитовидната жлеза, Мeckel-ов карцином (трабекуларен рак), дребноклетъчен белодробен карцином, светлоклетъчен белодробен карцином, екстрапулмонарен дребноклетъчен карцином (EPSCC), невроендокринен карцином на маточната шийка, синдром на множествени ендокринни неоплазии типове 1 и 2 (MEN 1 и MEN 2), неврофиброматоза тип 1, невробластома, феохромоцитома, параганглиома, невроендокринен тумор на предния дял на хипофизата, болест на von Hippel-Lindau (мозъчна хемангиобластома със синдром на мултиорганно туморно засягане) и др.
Класификация на Световната здравна организация (WHO) :
Гастро-ентеро-панкреатични невроендокринни тумори (Суперклас GEP-NETs) Субклас 1: Невроендокринни тумори – NET („карциноиди”, съгласно класификацията на K.Öberg; с по-нисък малигнен потенциал); Субклас 2: Невроендокринни карциноми - NEС („ендокринни панкреатични тумори”, съгласно класификацията на К. Öberg; с по-висок малигнен потенциал); Субклас 3: Ниско диференцирани невроендокринни карциноми (с най-висок малигнен потенциал); Субклас 4: Смесени тумори (ендокринноекзокринни); Субклас 5: Редки невроендокринни тумори.
Извън секрецията на специфични хормони, този клас тумори са характерни с наличието на редица (плазмени и имунохистохимични) маркери. Без да изброяваме изчерпателно, изцяло по дидактически съображентия, можем да групираме маркерите по следния начин:
Маркери с най-голяма честота на клинично приложение: Хромогранин А (CgA), синаптофизин (Р 38), неврон-специфична енолаза (NSE), ASCL 1, уринна 5 - хидроксииндолоцетна киселина (U - 5-HIAA) Други известни маркери: Синаптобревин (VAMP-1), синапсин 1А, 1В, 2А и 2В, протеин р65, протеин S-100, PGP 9.5, хромогранин В и С, панкреастатин, вазостатин, виментин, цитокератини, HCG-α и HCG-β, AFP, СЕА, неврокинин А (NKA), PTH, симпатотагмин, катехоламин, допа и др. Сравнително наскоро установени: Hsp70, CDX-2 и NSP-55.
КАРЦИНОИДИ
Клиничната картина при тях се определя от органната локализация и функционалната активност на тумора. Малките по клетъчна маса тумори могат да останат клинично неразпознати или да станат „случайна” находка на изследване, проведено по друг повод. Тумори до 1 см рядко дават метастази; от 1 до 3 см – в 10-35% са с метастази; тези с диаметър 3-5 см – в 65-85% са с далечни метастази. При тумори с по-голяма клетъчна маса находката зависи от органа, в който са разположени.
Белодробни локализации: Приема се, че произхождат от клетките на Kulchitsу в криптите на Lieberkühn. o По-често са разположени перихилерно. o Почти 25% от случаите са напълно асимптомни.
В останалите случаи се съобщава за: o кашлица, o хемоптизис, o „свиркащо” дишане, o тахипнея, o гръдна болка, o инспираторен задух, o обща слабост, o напълняване. Често съчетанието на кашлица и задух се възприема за симптом на астма. В 5% от случаите се съчетават с паранеопластична симптоматика: • Къшинг-ов синдром, • акромегалия, • карциноиден синдром.
Гастроинтестинални локализации:
Хранопровод (Изключително рядък – в литературата са описани 18 случая) Обичайно са малки по размер, в 65% от случаите са с далечни метастази при диагноза; хистологично най-често са с аргирофилна реакция.
Гастроинтестинални локализации: Стомах: Стомашните карциноиди съставляват 0.5% от всички стомашни тумори. Когато са клинично проявени, сипмтомите са нетипични: тъпа стомашна болка, загуба на телесно тегло, астено-вегетативен синдром. Те са три типа: тип 1 – най-често солитарни, на фона на атрофичен гастрит и анемичен синдром; тип 2 – солитарни, полипоидни, найчесто в съчетавие с гастрином или MEN 1, и тип 3 – „спорадични” солитарни, в 6065% от случаите се откриват в съчетание с чернодробни метастази.
Гастроинтестинални локализации:
Дуоденум: 2% от всички. Обичайно са солитарни, бавно растящи, полипоидни, често се съчетават с изява на ZES. Тънки черва: йеюнум 7%, илеум – 91%, първично множествени – 1535%, в 20-31% от случаите са с чернодробни метастази при диагноза. Често туморът инфилтрира мезентериума и посредством предизвикана фиблопластична реакция прегъва в остро коляно тънкочревните гънки и предизвиква механичен илеус (патогномоничен рентгенов белег!).
Гастроинтестинални локализации: Дебели черва, в т.ч. ректум и апендикс: Апендикс – 30-45%, колон – 5% (65% от тях във възходящото черво), ректум – 10-15%. Най-често несекретиращите карциноиди остават с „глухо” протичане, маскирани от нехарактерни оплаквания в течение на много години. Когато туморите имат клинична изява (невключваща карциноиден синдром), тя се представя от: коремна тъпа болка с различен интензитет и локализация и прояви на чревна обструкция – водниста секреторна (абактериална) диария, сменяща се със запек, болка и подуване на корема, гадене, обща слабост, (синдром на интермитираща луменна туморна обструкция), мезентериална ангиопатия; кървене от червата – цялата гама от окултни кръвоизливи до ентерорагия.
Гастроинтестинални локализации:
Панкреас: Много рядък (според Elias et al. са описани 12 напълно доказани случая), по-често локализиран в лявата половина (тяло и опашка); много често се наблюдават пръснати макрокалцификати в него (патогномоничен белег!). Черен дроб: Първичен неметастатичен чернодробен карциноид е също крайно рядка находка – описани са единични случаи, предимно при жени, при които първоначално се е мислело за чернодробни аденоми. Жлъчни пътища: Също изключително рядка локализация – описани са в литературата 15 случая. По-често засягат екстрахепаталните жлъчни пътища; клинично се изявяват рано, с механичен иктер. Описани са фиброзиращи хиларни карциноиди, първоначално погрешно диагностицирани като тумори на Klatskin.
Карциноиден синдром:
Установено е, че карциноидният синдром се дължи на секрецията на редица хормонално активни вещества от туморите, най-съществени от които са: серотонин (5-НТ), адренокортикотропен хормон (АСТН), хистамин, брадикинин, каликреин, простагландини Е и F, соматостатин, субстанция Р (SP), VIP и др. Някои автори считат, че този синдром се отключва едва след метастатично засягане черния дроб от туморния процес, тъй като по правило тези биогенни амини се метаболизират там до неактивни вещества (напр. 5-НТ до 5-HIAA). При други локализации (яйчник, шийка, бъбречен кортекс, тестиси) синдромът се отключва рано, поради директно постъпване на амините в системното кръвообращетие.
Карциноиден синдром: Синдромът се изявява с:
флашове (внезапно зачервяване на лицето, шията и горната половина на гръдния кош с или без чувство за затопляне и сърбеж), „свиркащо” дишане, коремна болка, секреторна (абактериална) диария (до 15-25 пъти в денонощие), загуба на апетит, тахикардия, фиброзни плакоподобни отлагания по клапния апапарат на сърцето и десностранна сърдечна декомпенсация, нощно изпотяване по тила и гърба, хипертония или хипотония.
Диагностика на карциноидите o
o
Ендоскопия. Имат се предвид всички съвременни ендоскопски методи на изследване, приложени в градация: рутинна фиброендоскопия → капсулна ендоскопия → ендоскопска ехография.
Диагностика на карциноидите o
o
o
o
„Стандартни” образни методи на изследване. Компютърната томография (СТ) и магнитнорезонансното изследване (MRI) стандартно се прилагат при тези заболявания. Позитронно-емисионната томография (РЕТ и РЕT-СТ) във вaрианта с прилагане на FDG (18FluoroDesoxyglucose) няма голямо приложение при тази група тумори, поради липса на значима промяна в глюкозния метаболизъм на техните клетки. Ехография с/без доплер е стандартен метод при проследяване на чернодробни метастази. Ангиографията е инвазивен и малко информативен метод. Стандартните рентгеноконтрастни методи на изследване почти нямат приложение.
Диагностика на карциноидите Същевременно съвременни проучвания са доказали много висока чувствителност и специфичност на РЕТСТ с 11С-5-Hуdroxy-LTriptophan (С-5-НТР). Наши лични впечатления от прилагането на този метод потвърждават литературните данни (визуализират се метастази с диаметър до 5 мм).
Диагностика на карциноидите Радионуклидна диагностика. Исторически тази група методи излиза на преден план след установяване на соматостатинови рецептори в туморните клетки и синтеза на соматостатинов аналог през 1988 г- - октреотид. 111InОctreotide (OctreoScan) се инжектира на пациентите и се правят серийни скенове на гамакамера през определени интервали до края на 24-ия час. Октреотидът се натрупва в туморните клетки (SRS – соматостатин-рецепторна сцинтиграфия). Прилагат се и други изотопи за радиомаркиране при този тип изследване. Нашите впечатления от прилагането на този метод са много добри. Напоследък се наблюдава отлив от този метод.
Диагностика на карциноидите Нов и переспективен метод е този с прилагането на йодмаркиран метайодобензилгуанидин (IMIBG). Техниката на изследване е практически същата, а методът носи названието „пептиднорецепторна сцинтиграфия” (PRS). Впечагленията ни от прилагането му са също така отлични! Методът може да се прилага и за лечение, в които случаи се свързва с терапевтични дози на 131I, 111In, 177Lu, 90Yt или други утвърдени изотопи. В тези случаи носи названието „пептиднорецепторна радионуклидна терапия” (PRRT).
Диагностика на карциноидите Туморни маркери. При всички пациенти с карциноиди е съществено изследването на плазмен хромограни А (Р-CgA) и 5-HIAA в 24часова урина (U-5-HIAA: чувствителност 75%, специфичност 100%). При интерпретацията на резултатите е важно да се помни, че: активно лечение с инхибитори на протонната помпа, атрофичният гастрит и хроничната бъбречна недостатъчност повишават стойностите на плазмения CgA и при лица без туморно засягане.
ЛЕЧЕНИЕ НА КАРЦИНОИДИТЕ На първо място, естествено, оперативно лечение. Трябва да се запомни, че е задължително изследването на Р-CgA и U-5-HIAA предоперативно! Тук се включва цалата гама от:
Ендоскопски резекции на солитарни тумори в стомаха, дуоденума и ректума; Разширени и комбинирани резекции на: тънки и дебели черва, стомах, черен дроб, панкреас, лапарохистеректомии, нефректомии, белодробни сегментектомии и лобектомии, медиастинотомии и т.н. Целта е резекция на органите „в здраво”, а когато това е невъзможно – поне „обемредуциращи” оперативни интервенции; Оперативни интервенции след предварителна емболизация; Радиочестотната аблация на формации в паренхимни органи; Криотерапия и криоаблация; Оперативни интервенции с поставяне на артериални катетри за последваща химиотерапия с/без химиоемболизация;
ЛЕЧЕНИЕ НА КАРЦИНОИДИТЕ
Следващ метод, идващ в съображение, е лекарствената терапия (химиотерапия). Ефектът от нея е доста неубедителен и това ясно личи от избора на медикаменти и прилаганите схеми. Прилагат се: Алкилиращи агенти, Doxorubicin, Dicarbasin, Actinomycin D, Cisplatin, Etopozide, Interferon-α; Дълго време схема на избор при повечето абдоминални форми на карциноиди беше 5-FU + Streptozotocin; В последните години се опитват нови схеми, включващи инхибитори на растежни фактори: EGFR, VEGFR и AGF – Imatinib (Glivec), Sunitinib (Sutent), Temozolomide (Temodal), Thalidomide (Thalidomide), Sorafenib (Nexavar) и Panitumamab (Vectibix). На тях се възлагат големи надежди, тъй като досега химиотерапията на NETs е „терапия на отчаянието”.
ЛЕЧЕНИЕ НА КАРЦИНОИДИТЕ
Лечение със соматостатинови аналози. Истински пробив в лечението на невроендокринни тумори настъпи със синтеза на соматостатинов аналог – Octreotide (Sandostatin, Sandostatin LAR). Лечението не само елиминира явленията на карциоидния синдром установено беше, че ефектът на стабилизилане на заболяването и задържане на метастатичния процес се наблюдава в почти 14.5% от случаите с далечни метастази.
ЛЕЧЕНИЕ НА КАРЦИНОИДИТЕ Други лечебни подходи. Тук главно се имат предвид подходи за рецерторно-метаболитна радиотерапия в случаи, при които останалите подходи са изчерпани и заболяването прогресира. Става въпрос за PRRT с 131IMIBG (18 mCi/kg b.w.) или за прилагане на радиомаркиран соматостатинов аналог: [177Lu-DOTA°,Tyr3] Octreotate в доза 750-800 mCi. Второто е все още експериментален подход, но прилагането му засега е доста обнадеждаващо.
Проследяване и прогноза По правило прогнозата не е много блестяща. Относително по-добра е при млади хора (≤ 25 г. възраст) с карциноид на апендикса, остранен в здраво. Сериозно усложнение на заболяването (често довеждащо до летален изход) са тежки или повтарящи се карциоидни кризи. Те се появяват обичайно у възрастни с foregut метастатични карциноиди и изходно високи стойности на U-5-HIAA. Белег за лоша прогноза при другите е нарастването на плазмените стойности на CgA, неврокини А (NKA), както и на U-5-HIAA.
Проследяване и прогноза Проследяването се извършва с: 4-кратно годишно определяне на Р-CgA и U-5-HIAA; четириратно годишно УЗ-изследване; двукратно годишно СТ/MRI изследване. Преживаемост от 10 години след лечение е крайно голяма радкост и се наблюдава при малки по обем тумори без лимфогенни и/или чернодробни метастази, при които появата на далечни разсейки е своевременно (в интервал от 1-3 месеца) лекувана.