Studenti po medicina by Ivan Kalinov Inkov

ВЪЗМОЖНОСТИ НА ЛЕКАРСТВЕНОТО ПРОТИВОТУМОРНО ЛЕЧЕНИЕ

Доц. Жасмина Михайлова, дм Н-к отделение по медицинска онкология, Военно-медицинска академия, София 27 Февруари 2012, Студентски Онкологичен семинар, гр.Плевен

1.Какво е медицинската онкология

2. Възможности на лекарственото лечение при болни с карцином на млечната жлеза 3.Възможности на лекарственото лечение при болни с колоректален карцином 4.Възможности на лекарственото лечение при болни с белодробен карцином

ESMO/ASCO Task Force in Global Curriculum in Medical Oncology Recommendations for a Global Curriculum in Medical Oncology – 2011 update

An oncologist is a physician taking care of cancer patients full-time. He/she has training in Medical Oncology or Radiation Oncology or Surgical Oncology. A medical oncologist is a physician taking care of cancer patient.  He/she has training in internal medicine with subsequent specialization in comprehensive management of patients with malignant disease;  He/she has training comprises the scientific basis of oncology, prevention, screening, diagnosis, the use and evaluation of specific medical anticancer treatments, and clinical investigation of malignant disease;  He/she is able to use medical therapies and symptomatic, psychological, supportive, palliative, and after care in daily clinical practice to improve the quality-of-life of cancer patients; 

He/she will be trained and continue to update his/her knowledge in the application of such interventions for optimal benefit, taking into account the psychological and social needs of cancer patients and their families;

ЛЕКАРСТВЕНО ПРОТИВОТУМОРНО ЛЕЧЕНИЕ – КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ, НИВО НА ДОКАЗАЗАТЕЛСТВЕНОСТ, СТЕПЕН НА ПРЕПОРЪЧИТЕЛНОСТ 1. ХИМИОТЕРАПИЯ 2. ХОРМОНОТЕРАПИЯ 3. ТАРГЕТНА, ПРИЦЕЛНА ТЕРАПИЯ

КАРЦИНОМ НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА

Changes in absolute breast cancer mortality in Western and Eastern European countries 430,000 new cases of breast cancer per year / with 131,900 deaths due to breast cancer in Europe Western Europe

Eastern Europe Europe Central/Eastern

Austria Belgium France Germany The Netherlands Switzerland 1955 1965 1975 1985 1995 2005

Coleman et al. www.euro.who.int/Document/E91137.pdf

Czech Republic Hungary Poland Romania Russian Federation Ukraine 1955 1965 1975 1985 1995 2005

Как се измени лечението на рака на млечната жлеза Таргетна терапия

Anthracycline

Dose-dense химиотерапия

Taxane Радикална мастектомия

CMF

Хормонална терапия

Анти-ангиогенна терапия Pertuzumab

Лумпектомия

Лъчетерапия

1900

1920

1960

1980

2000

2008

T-DM1 Capecitabine

Bevacizumab

Trastuzumab

РАНЕН КАРЦИНОМ НА МЛЕЧНАТА ЖЛЕЗА  РМЖ – сериозен социален проблем  1.15 милион нови случаи на година в света/1,2

 В развитите страни ~ 80% от РМЖ се откриват в ранни стадий, докато в развиващите се страни ≤50% се диагностицират в ранен стадий  През 2005 (EBCTCG Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group ) мета-анализ за ползата от адювантната терапия при 150,000 жени от над 200 trials установи, че ХТ намалява риска от рецидив на болестта с 14 до 23%.

Parkin et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108; 2Jemal et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66; 3 EBCTCG Lancet. 2005;365:1687-1717. 1

Еволюция на адювантната химиотерапия

1-ва Генерация ACx4

CMF

ACx4

2-ра Генерация ACx4 →Px4 2 с. CALGB 9344 C9741 NSABP 28 TCx4 1/3с. ACx4→Tx4

US Oncology

FE 100 C

FAC

Cx4→Px4+/FE 100 Cx3→Tx3 PACS 01 FE 90 Cx4→Px8 GEICAM 9906 TAC BCIRG 001

3-та Генерация ACx4 →Px4 CALGB ACx4 →Px4 TAC vs ECOG E1199 BCIRG 005 TAC vs Gem ( на 2 седм.) NSABP B38

Класически прогностични фактори Размер на тумора Степен на диференциация (G) Инвазия в лимфни съдове (LVI) Пролиферативна активност (Ki 67, S phase) PR (ER) HER2

Gene expression profiles

HER2 Свръхекспресията намалява преживяемостта HER2 oncogene amplification HER2 oncoprotein overexpression

Shortened survival Median Survival From First Diagnosis HER2 overexpressing Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182. Slamon DJ, et al. Science. 1989;244:707-712.

3 yrs HER2 normal

Билогични последици от амплификацията на ErbB2  Белези на агресивност на тумора

 Висока степен на малигненост (>97%)  По-малка честота на хормонална чувствителност на тумора  Засилена ангиогенеза  По-резистентни на лечение  Свързан с дукталната хистология

Chazin et al. Oncogene 1992;7:1859–66; Guy et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:10578–82

Начини на блокиране на свръхекспресията на ErbB2+ Trastuzumab blocks ErbB2 activation

Pertuzumab blocks ErbB2/3 interaction

Ligands

VEGF Bevacizumab blocks VEGF interaction with receptor

Tumour cell membrane

Erlotinib/gefitinib inhibit ErbB1 phosphorylation

Endothelial cell membrane

Sunitinib/pazopanib inhibit VEGFR phosphorylation

Lapatinib inhibits ErbB1 and B2 phosphorylation; neratinib inhibits ErbB1, B2 and B4(?) phosphorylation

ErbB1

ErbB2

ErbB3

Cell cycle progression, proliferation, survival, apoptosis

ErbB4

Differentiation

VEGFR

Angiogenesis

Herceptin (trastuzumab): humanised anti-HER2 monoclonal antibody ®

 High affinity (Kd=0.1nM)

and specificity  95% human, 5% murine – decreased potential for

immunogenicity

Адювантна химиотерапия ± trastuzumab свободна от заболяване преживяемост HR

Absolute benefit at 4y/3ya

Median FU yrs

Reference

Combined US (n=3968)b

0.49

12.8%

<0.0001

Perez 2007

HERA (n=3401)

0.64

6.3%*

<0.001

Smith 2007

BCIRG AC-DT (n=1074)

0.61

<0.001

Slamon 2006

BCIRG DCarboT (n=1075)

0.67

0.0003

Slamon 2006

FinHER (n=232)

0.42

11%

0.01

Joensuu 2006

PACS-04 (n=528)

0.86

–0.5%

n.s.

4 Spielmann 2007

Favours trastuzumab

1 Favours chemotherapy only 2

*Benefit at 3 y a Absolute difference in percentage of patients with DFS at 4 or 3 years b Combined US: Joint analysis of NSABP B-31 and NCCTG N9831 A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; Carbo, carboplatin; D, docetaxel; T, trastuzumab; DFS, disease-free survival; FU, follow-up; HR, hazard ratio

Приближаваме ли излекуването при ранен РМЖ ? Попул Режи ация HER2 +

CTx плюс H ACT /TAC Всичк AC CMF и Nil

100

Съотношение DFS

80 60 40

CTx + H ACT or TAC AC

CMF Nil

0 0

DFS - свободна от болест преживяемост

Години

5 год. DFS (%) >80 73 66 60 <50

ER-

ER+

Basal-like

HER-like

Luminal-like A, B

Basal-myoepithelial cells

Basal characteristics

Luminal characteristics

 Keratin 5/6/14  α6-integrin metallothionein 1X FABP7 SFRP1 MUC1 FN…

Keratin 8/18/19 LIV-1 GATA3  MUC1 …

Luminal cells

КАРЦИНОМ НА ДЕБЕЛОТО ЧЕРВО И РЕКТУМА

КОЛОРЕКТАЛЕН КАРЦИНОМ – ЗАБОЛЕВАЕМОСТ И СМЪРТНОСТ  Контролираната за възраст честота на КРК е 47.9 на 100,000 случаи/ година  КРК е втората причина за смърт сред зокачествените заболявания  По време на диагнозата 50% от случаите са в II/III стадий, като 20% са метастатични. В хода на болестта рецидивират и метастазират около 50%  Смъртността постепенно намалява през последните 20 години  В резултат на скрининга, подобряване на лекарствените и хирургичните методи 1. American Cancer Society. Cancer facts & figures. 2010. 2. SEER stat fact sheets: colon and rectum. 2010.

Основни аспекти на терапевтичната парадигма при мКРК

 Селектирани пациенти с 4-ти стадий на болестта могат да бъдат излекувани чрез терапевтични решения, взимани от мултидисциплинарен екип.  FOLFOX=XELOX=FOLFIRI (XELIRI проблеми с токсичността)  Повечето пациенти понасят двойните химотерапевтични комбинации, но не всички се нуждаят от тях  Добяването на прицелна терапия към ХТ подобрява терапевтичните резултати, но не толкова колоко би ни се искало  Ние сме на прага на индивидуализирането на терапията на базата на молекулни предиктивни фактори Alex Grothny, ESMO 2010

Преживяемостта на болните с КРК през годините

Kopetz et al. JCO 2009

Увеличаване на средната обща преживяемост

Large molecule VEGF inhibitors VEGF-A

PlGF

Bevacizumab TB403

VEGF-C, VEGF-D VGX-100

Ramucirumab (IMC-1121B)

CT-322

IMC-18F1

Functions

Aflibercept (VEGF Trap)

VEGF-R1

VEGF-R2

VEGF-R3

(Flt-1) Migration Invasion Survival

(KDR/Flk-1) Proliferation Survival Permeability

(Flt-4) Lymphangiogenesis

VEGF and other signals promote the angiogenic switch in tumours Larger tumour • Vascular • Metastatic potential

Small tumour (1–2 mm) • Avascular • Dormant

Angiogenic switch Results in overexpression of pro-angiogenic signals, such as VEGF

Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10

Бевацизумаб преживяемостта пр болните с мКРК

First-line Avastin + oxaliplatin-based1,2Avastin + XELOX/FOLFOX4 (n=699) Study NO16966Placebo + XELOX/FOLFOX4 (n=701) Avastin + irinotecan-based1,3 Avastin + IFL (n=402) Study 2107 Placebo + IFL (n=411)

21.3 19.9 20.3 15.6

Avastin + 5-FU-based4 Avastin + 5-FU/LV (n=249) Kabbinavar (combined analysis)† 5-FU/LV or IFL alone (n=241) Second-line

17.9 14.6

HR=0.89 p=0.0769

HR=0.66 p<0.001

HR=0.74 p=0.0081

HR=0.75 12.9 Avastin + oxaliplatin-based5 Avastin + FOLFOX4 (n=286) p=0.0011 Study E3200 FOLFOX4 alone (n=291) 10.8 0

HR = hazard ratio; OS = overall survival † The combined analysis included two phase II studies and one phase III study

12 Months

1. Avastin Summary of Product Characteristics 2008 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 3. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004 4. Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005; 5. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007

Активирането на EGFR включва сигнален път с участието на KRAS

Механизъм на действие на EGFRинхибиторите- МАТ

Cell proliferation Apoptosis

Angiogenesis

Metastasis

Nucleu s

Fα

Membrane

Panitumumab

ux ®

Erb it

Tyrosine kinase domain

Терапевтична стратегия при болни с мКРК Първа линия химиотерапия

Оценка на пациента

Цел на лечението

Терпевтична стратегия

Първично Резектабилни ЧМ

Гранично Резектабилни ЧМ

Намаляване на туморния обем, подходящи за радикално Радикално хирургично хирургично лечение

Химиотерапия  резекция

Химиотерапия ± таргетна терапия

Нерезектабилни ЧМ

Увеличаване на преживяемостта, КЖ

Химиотерапия ± таргетна терапия

Figure modified from Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009

NCCN V.2. 2010 recommendations for firstline treatment of mCRC FOLFOX ± bevacizumab XELOX ± bevacizumab FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab* Patients appropriate for intensive therapy

FOLFIRI + bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* 5-FU/LV + bevacizumab

Previously untreated mCRC

FOLFOXIRI‡ Capecitabine ± bevacizumab Patients not appropriate for intensive therapy

Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab Cetuximab*‡ Panitumumab*‡

*KRAS wild-type only ‡ Category 2B recommendation

NCCN clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. V.2.2010

Neoadjuvant chemotherapy can facilitate the resection of 9 to 40% of unresectable pts

Perioperative Pre-/post

to decrease the risk of recurrence

Resectable LM OS

Chemotherapy to induce RR and shrinkage of the tumor Unresectable LM Neoadjuvant conversion

to render patients resectable

Resection rate of metastases and tumor response Studies incl. selected pats. (liver metastases only, no extrahepat. disease) r=.96, p=.002

Resection rate

Studies incl. all patients with metastatic CRC (solid line) r=.74, p<.001

0,0

Response rate Folprecht â&#x20AC;Ś KĂśhne et al, Ann Oncol 2005

Phase III studies in metastatic CRC (dashed line) r=.67, p=.024, p=.024

Norlindlinger et al, Recommendations from an expert panel, 2010 Ann Oncol

СЪВРЕМЕННОТО ЛЕЧЕНИЕ НА БОЛНИ С ЧЕРНОДРОБНИ МЕТАСТАЗИ ОТ КОЛОРЕКТАЛЕН КАРЦИНОМ СЕ ОСЪЩЕСТВЯВА ОТ МУЛТИДИСЦИПЛИНАРЕН ЕКИП

Wikipedia,, multilingual encyclopedia “ Мултидисциплинарният подход – е подход, използващ познанията и

уметияга на специалисти от различни дисциплини, които редефинират пролеми извън стандартните, общоприети граници и достигат до решения, базирани на ново интерпретиране на сложните ситуации. “

КАРЦИНОМ НА БЕЛИЯ ДРОБ

Lung Cancer Subtypes

ď&#x201A;§ The WHO classification for primary lung cancer recognizes 4 major histology types[1]

Other* 24.0%

Large-cell carcinoma 5.0%

Adenocarcinoma 38.3%

Small-cell carcinoma 19.7% 13.0% Squamous cell carcinoma

*Including adenosquamous carcinoma; carcinomas with pleomorphic, sarcomatoid or sarcomatous elements; carcinoid tumor; carcinomas of salivary gland type; and unclassified carcinoma

Percent distribution by histology among histologically confirmed lung cancer cases, 2001-2004[2] 1. Brambilla E, et al. Eur Respir J. 2001;18:1059-1068.2. SEER Database. Lung and Bronchus Cancer (Invasive), 1975-2004.

Лекарства при недребноклетъчен карцином на белия дроб

Older Agents*       

Carboplatin Cisplatin Etoposide Ifosfamide Mitomycin C Vinblastine Vindesine

*Not all drugs listed have FDA approval.

Newer Agents*            

Docetaxel Gemcitabine Irinotecan Paclitaxel Topotecan Vinorelbine Pemetrexed Gefitinib Erlotinib Bevacizumab Cetuximab Crizotinib

History of Therapy in Advanced NSCLC: FDA Approval Dates Docetaxel Gefitinib 2002

First line Second line Third line Maintenance Not approved

Cisplatin* 1978

Standard therapies

Paclitaxel Gemcitabine 1998

Carboplatin* 1989

Bevacizumab 2006 Pemetrexed 2008/2009

Vinorelbine 1994

12+

Median OS (mos)

~ 8-10

1980 BSC

Erlotinib Pemetrexed 2004

Docetaxel 1999

~ 2-4

1970

2003

1990

Single-agent platinum

2000

Bevacizumab + PC

Doublets Histology-directed therapy

1. FDA Web site. 2. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology. v.3.2011. 3. Schrump, et al. Nonsmall cell lung cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.

Detecting EGFR Mutations in NSCLC  NSCLC patients with somatic mutation of EGFR have been shown to be hyperresponsive to the EGFR TKIs  The most common NSCLC-associated EGFR mutations are

 In-frame deletion in exon 19 (E746-A750del)  Point mutation in exon 21 (L858R)

Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350:2129-2139.

EGFR мутации - честота Subgroup

Tumors Screened, n

Mutations

Mean % (Range)

United States

262

9 (2-14)

Europe

860

5 (NR)

Australia

7 (NR)

Eastern Asia

1273

413

32 (26-40)

Adenocarcinoma

907

245

27 (9-55)

Other histology

837

1 (0-3)

Men

865

108

12 (6-32)

Women

369

143

38 (20-59)

Smokers

662

10 (5-22)

Nonsmokers Haber DA, et al. AACR 2005.

517

180

35 (12-69)

OPTIMAL: Фаза III проучване на Tarceva при първа линия лечение на НДКРБД с EGFR мутации Erlotinib 150 мг/дневно до прогресия

Нелекуван, авансирал НДКРБД  EGFR MUT +поз (exon 19 или 21)  ECOG PS 0–2

(n=165)

Първична цел  Време свободно от прогресия (PFS) Вторични цели  Обща преживяемост (OS)  Честота на обективен отговор  Време до прогресия на заболяването  Продължителност на отговор  Безопасност  Качество на живот

1:1

Химиотерапия Gemcitabine (1,000 мг/м2, д1 и д8) с carboplatin AUC 5 , D1) на всеки 3 седмици до 4 цикъла

Zhou et al: LBA 4799

Erlotinib 82 пациента

Gem+Carbo 72 пациента

Пълен отговор

2.4 %

0.0 %

Частичен отговор

80.5 %

36.1 %

Стабилно заболяване

13.4 %

45.8 %

Прогресирало заболяване

3.7 %

16.7 %

Честота на общия отговор

82.9 %

36.1 %

p<0.00001

Степен на контрол на болестта

96.3 %

81.9 %

p=0.002

Zhou et al. ЕSMO 2010

Tarceva близо три пъти увеличава времето до прогресия (PFS) Tarceva Пациентът има средно 13.1 месеца свободна от прогресия заболеваемост, което е повече от 1 година

PFS вероятност

1.0 0.8 0.6

HR=0.16 (0.10–0.26), p<0.0001 84% намаляване на риска от прогресия

0.4 0.2 0

4.6 0

Химиотерапия Пациентът има средно 4.6 месеца свободна от прогресия заболеваемост

13.1 5

20 Време (месеци)

Zhou et al. ЕSMO 2010

Lung Cancer Molecular Consortium Analysis in Lung Adenocarcinomas No Mutation Detected

AKT1 NRAS MEK1 MET AMP HER2 PIK3CA 2% BRAF 2% Double Mutants 3%

EML4-AKL 7%

KRAS 22%

EGFR 17%

ď&#x201A;§ Mutations found in 54% (280/516) of tumors completely tested (95% CI: 50% to 59%)

Kris MG, et al. ASCO 2011. CRA7506. Johnson BE, et al. IASLC WCLC 2011. Abstract O16.01

 Март 2011 година 66 годишна пациентка, непушачка, се оплаква от слабост и суха кашлица от около три месеца;  Пациентката е с дългогодишна артериална хипертония и захарен диабет – медикаментозно добре контролирани;  Антибактериалното лечение не води до подобряване на симптомите;

 От проведената фибробронхоскопия данни за силно изразена стеноза на горнодялов и среднодялов бронх вдясно

T3N2M1

T3 ателектаза вдясно N2 – ипсилатерална медиастинална лимфаденомега лия; М1 – плеврални лезии;

От взетия хистологичен материал: аденокарцином на белия дроб; От проведения мутационен анализ: EGFR мутирал статус;  Пациентката е с ECOG PS 1;  От юни 2011 година започнат прием на Гефтиниб 250 мг дневно;

Август 2011

Май 2011

След 7 месеца лечение Декември 2011

БЛАГОДАРЯ ЗА ВНИМАНИЕТО!