Sesión de Actualización: ¿Aporta algo la Insulina Deglutec a la insulinoterapia actual?. Dr. Alberto Aliaga Verdugo Dr. Alfonso Pumar Lopez UGC Endocrinologia y Nutrición HHUU Virgen del Rocío. Sevilla Noviembre 2012
Nuevas insulinas en desarrollo
Insulinas Ultrápidas • •
Biodel. Fase II Halozyme. Fase II
Insulinas Ultralentas
Ly2605542 ( Insulina pegilada) Fase III. Programa Imagine DEGLUDEC. Fase III. Programa Begin Pendiente aprobación por agencias
Estructura molecular LysB29(Nε-hexadecandioyl-γ-Glu) des(B30) human insulin
Thr
A1
Lys
Pro
Thr
Tyr
Phe
A21
B29
Phe Gly
Asn
Gly
Arg
S Cys Tyr
Glu
Gly S Cys Val
Asn
lle
Glu
Val
Leu
Glu Gln S Cys Cys Thr Ser S
B1
Phe
S lle Cys Ser
Val
Cadena lateral: Acido graso+linker Permite formación de multihexámeros Confiere capacidad unión a albumina
Gln Tyr Leu
Gly S Cys Leu Asn Gln His
Leu
Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser
Mecanismo recomposición: Formación multihexámeros despues de la inyección [ Phenol;
Zn2+]
Degludec tras inyección Fenol del vehículo difunde rápidamente Di-hexameros se unen por simple contacto cadenas laterales
Ensamblaje largas cadenas multihexámeros
Rápido
Mecanismo recomposición: Tras la inyección Depósito subcutáneo
[Zn2+
Degludec multihexámeros
Zinc difunde lentamente dando lugar a hexámeros que se desamblan liberando monómeros Monómeros son absorbidos a la circulación
horas
]
Caracter铆sticas de la insulina basal ideal 1
Duraci贸n de acci贸n al menos 24 horas
2
Perfil plano sin picos
3
Baja variabilidad y Alta predictibilidad
4
Segura: No induzca mitogenicidad
5
Eficaz
6
Escasos efectos secundarios
Hipoglucemias y ganancia de peso
Duración de acción “La glucemia se escapa antes con glargina”
Blood glucose level (mg/dl)
IDeg 0.57 U/kg
IGlar 0.60 U/kg
160
160
150
150
140
140
130
130
120
120
110
110
100
100 90
90 -4 -2 0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
-4 -2 0
2
Source: NN1250-1876, PK/PD MD study in T1D
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Time since trial drug administration (h)
Time since trial drug administration (h)
dose
4
dose
Glucose infusion rate (mg/(kg*min))
Degludec: Perfil plano y sin picos Treatment
IDeg 100 U/mL 0.4 U/kg IDeg 100 U/mL 0.8 U/kg
5 4 3 2 1 0
NN1250-1987. Steady state glucose clamp. Submitted for ADA 2011
IDeg 100 U/mL 0.6 U/kg
Degludec: Perfil plano y sin picos
Insulin degludec (pmol/L)
10000
DM tipo 1 (n=12) 0.4 U/kg 1 vez dia durante 6 dias
1000
100 0
4
8
12
16
Time since last injection (hours) Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): 0039-OR.
20
24
Baja variabilidad y alta predictibilidad
Endpoint
IDeg (CV%)
IGlar (CV%)
p-value
AUCGIR,0-24h
20
82
p<0.0001
AUCGIR,2-24h
22
92
p<0.0001
GIRmax
18
60
p<0.0001
Values are the mean of 27 (IGlar) or 26 (IDeg) subjects CV: within-subject coefficient of variation (%) AUC: area under the curve AUCGIR,0-24h: total metabolic effect; GIRmax: maximum metabolic effect AUCGIR,2-24h: metabolic effect in last 22 hours of the clamp
Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387
Efecto metabolico y mitogénico Parametro
I Humana
Degludec
Glargina
Detemir
Unión al receptor de insulina
100
15
86
18
Unión al receptor IGF-I
100
2
641
16
Disociación del receptor insulina
100
~100
152
204
Potencia celular metabólica
100
8-21
60
27
Potencia celular mitogénica
100
5-9
783
11-25
Potencia mitog/metab
1
≤1
0.07
<1
Ensayos fase 2. Eficacia y seguridad DM 1 & 2
Type 1 diabetes (NN1250-1835): ◦ Basal bolus therapy with Degludec OD + Aspart versus Glargine OD + Aspart Birkeland et al. Diabetes Care 2011; 34:661-665
Type 2 diabetes (NN1250-1836): ◦ Degludec OD and 3TW versus Glargine OD in insulinnaïve patients with T2DM inadequately treated on OAD therapy Zinman et al. Lancet 2011; 377 (9769):924-931
Presentation title
Estudios en fase 3. Programa BEGIN DM tipo 1
DM tipo 2
BB LONG (3583)
BB (3582)
EARLY (3580)
Basal-Bolus
Basal Bolus
Basal Start
N=624
Met +/- TZD, N=984
Met +/- SU/TZD, N=450
FLEX (3770) Terapia basal flexible N=486
FLEX (3668) BOT Met +/- SU/DPP4, N=675
LOW VOLUME (3672) U200 Basal Start Met +/- DPP4, N=450
ONCE LONG (3579)
ONCE Asia (3586)
Basal Start
Basal Start
Met +/- DPP4, N=1030
Met +/- SU/ ď Ą-gluc, N=426
Terapia bolo basal en Diabetes tipo 1 Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target, noninferiority trial Lancet 2012;379: 1489-97
NN1250-3583; IDeg basalâ&#x20AC;&#x201C;bolus in T1. Submitted for ADA 2011
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00982228
Diseño del estudio IDeg + IAsp (n=472) Pacientes con DM tipo 1 (n=629) IGlar + IAsp (n=157)
Criterios de inclusión
• DM tipo 1 ≥12 meses • Previamente tratados con bolo basal–bolus ≥12 meses
52 weeks
0 Randomizado 3:1 (IDeg:IGlar) Open label
• HbA1c ≤10% • BMI ≤35 kg/m2 • Age ≥18 years
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011
HbA1c IDeg + IAsp (n=472) IGlar + IAsp (n=157)
Treatment difference: Non-inferior
0.0
FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates NN1250-3583; IDeg basalâ&#x20AC;&#x201C;bolus in T1. Submitted for ADA 2011
Hipoglucemia Randomised 3:1 (IDeg:IGlar) n
%
rate
58
12.3
0.21
Confirmada
451
95.6
Nocturna Confirmada
341
72.2
Severa
IGlar OD + IAsp (n=154)
IDeg OD + IAsp (n=472)
n
%
rate
16
10.4
0.16
42.5
147
95.5
40.2
4.41
114
74.0 5.86*
*RR: 0.75 [0.59; 0.96] N: Number of patients; %: proportion of patients; rate: rate of hypoglycaemia in episodes per patient year RR: relative risk for IDeg OD + IAsp/IGlar OD + IAsp [CI: 95% confidence interval] NN1250-3583; IDeg basalâ&#x20AC;&#x201C;bolus in T1
Dosis diaria de insulina Dosis media insulina
IDeg OD + IAsp
IGlar OD + IAsp
NÂş pacientes
472
154
Insulina basal U/kg
0.35
0.39
Insulina Bolus U/kg
0.40
0.44
Insulina total U/kg
0.75
0.82
LOCF; SAS NN1250-3583; IDeg basalâ&#x20AC;&#x201C;bolus in T1. Submitted for ADA 2011
Conclusiones
Degludec mejoró HbA1c de forma efectiva y no inferior a Glargina en terapia BB en DM tipo 1
Los pacientes tratados con Degludec tuvieron un 25% de riesgo de hipoglucemia confirmada nocturna menor que Glargina
Los pacientes tratados con Glargina usaron un 9-10% menos de insulina que los tratados con Degludec (075 vs 0.82 U/kg)
NN1250-3583; IDeg basal–bolus in T1. Submitted for ADA 2011
Terapia Bolo Basal en Diabetes tipo 2 Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with meal time insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2):a phase 3, randomised, openlabel, treat-to-target, non-inferiority trial Lancet 2012; 379:1 498-1507
NN1250-3582; IDeg basalâ&#x20AC;&#x201C;bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
Diseño del estudio IDeg + IAsp ±met ±pio (n=755) Patients con DM tipo 2 avanzada (n=1006)
IGlar + IAsp ±met ±pio (n=251)
Criterios inclusión • DM tipo 2 ≥6 meses Previamente tratados con cualquier regimen insulina ≥3 meses ± OADs • HbA1c 7–10% • BMI ≤40 kg/m2 • Age ≥18 años
0 Randomizado 3:1 Open label
pio: pioglitazone met: metformin IGlar: insulin glargine OD: una vez dia NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
52 semanas
HbA1c
0
NN1250-3582; IDeg basalâ&#x20AC;&#x201C;bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
IDeg + IAsp (n=744) IGlar + IAsp (n=248)
Hipoglucemia Randomi ación3:1 (IDeg OD + IAsp: IGlar OD + IAsp)
IGlar + IAsp (n=251)
IDeg + IAsp (n=753) n
%
rate
n
%
rate
Severa
34
4.5
6
11
4.4
5
Confirmada
609
80.9
1109
206
82.1
1363*
Nocturna confirmada
298
39.6
139
119
47.4
184**
N: Number of patients; %: proportion of patients; rate: rate of hypoglycaemia in episodes per 100patient year RR: relative risk for IDeg OD + IAsp/IGlar OD + IAsp [CI: 95% confidence interval] NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
*RR:0.82 [0.69; 0.99] **RR: 0.75 [0.58; 0.99]
Conclusiones
Degludec redujo efectivamente HbA1c y de forma no inferior a Glargina en terapia bolo-basal con Aspart en DM tipo 2
Degludec resultó en un significativamente menor riesgo de hipoglucemia comparado con Glargina ◦ 18% menos de riesgo de hipoglucemias totales confirmadas ◦ 25% menos riesgo de hipoglucemia nocturna
NN1250-3582; IDeg basal–bolus in advanced T2. Submitted for ADA 2011
Terapia basal oral en Diabetes tipo 2 Eficacia de la dosis flexible (BEGINâ&#x201E;˘: FLEX)
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2
Diseño del estudio IDeg Flexible ±OADs (met, SU, pio) (n=229)
Pecinentes con DM tipo 2 (n=687)
IDeg Fixed ±OADs (met, SU, pio) (n=228) IGlar ±OADs (met, SU, pio) (n=230)
Inclusion criteria
• DM tipo 2 ≥6 months • Previ aente tratados con OADs y/o basal insulin
• HbA1c:OADs solamente 7–
11% Basal insulin ± OADs 7–10%
0 Randomised 1:1:1 Open label
• BMI ≤40 kg/m2 • Age ≥18 years
OAD: oral antidiabetic drug met: metformin pio: pioglitazone SU: sulphonylurea OD: once-daily NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
26 weeks
Dosis flexible Mon
Tue
Wed
Thu
8h
morning
I
Sun
morning
40h
evening
Sat
8h
morning
40h
Fri
40h
evening
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
24h
evening
evening
HbA1c IDeg Flexible (n=229) IDeg Fija (n=228) IGlar (n=230)
IDeg Flexible/IDeg Fixed Non-inferior
-1.2% 0
FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted for multiple covariates NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
IDeg Flexible/IGlar Non-inferior
Hipoglucemia Randomizaci贸n 1:1.:1
Severa Confirmada
IDeg Fixed (n=226)
IDeg Flexible (n=230) n
%
rate
n
%
rate
n
%
rate
1
0.4
2
2
0.9
2
2
0.9
2
117
50.9
364
99
43.8
363
113
49.3
348
Riesgo relativo IDeg Flexible OD vs comparador Nocturna confirmada Riesgo relativo Ideg Flexible OD vs comparador
IGlar (n=229)
1.10 [0.79;1.52]
31
13.5
63
24
10.6
56
1.18 [0.66;2.12]
N: numero de pacientes con eventos; %: proporcion paciente con eventos; rate: porcentanje de hipoglucemiaen episodios por 100 pacientes a帽o Riesgo relativo IDeg Flexible/IDeg Fixed or IGlar OD [CI: 95% confidence interval]
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
1.03 [0.75;1.40]
49
21.4
0.77 (0.44;1.35]
75
Conclusiones
Degludec administrada en dosis flexibles consigue un control glucémico efectivo en pacientes DM tipo 2
La proporción de hipoglucemias totales no es modificada por el régimen de dosis flexibles y hay una tendencia a un descenso de las hipoglucemias nocturnas comparada con Glargina
Consecuentemente, la administración flexible de Degluced con intervalos entre 8-40 h permite evitar los efectos negativos de los retrasos e incluso olvidos de la administración de la dosis
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
Metaanalisis de hipoglucemia en DM tipo 1& 2
Degludec reduce la hipoglucemias totales y nocturnas en DM tipo 1&2 BEGINTM
Degludec versus insulina glargina en DM tipo1 &2
3579: 12 mth vs. IGlar, T2 - BOT, N=1030
Reducci贸n de hipoglucemia confirmada
3582: 12 mth vs. IGlar, T2 - BB, N=1006 3583 : 12 mth vs. IGlar, T1 - BB, N=629
Globall
3668: 6 mth vs. IGlar, T2, flex. dosing, N=687
Nocturna
3586: 6 mth vs. IGlar, T2, N=435
3672: 6 mth vs. IGlar, T2, U200, N=460 3770: 6 mth vs. IGlar, T1, flex. dosing, N=493
9%
26%
16%
32%
Periodo completo de tratamiento Periodo de mantenimiento*
Mejora estaditicamente significativa * (medido desde la semana 16 hasta el final del estudio))
Estudio incluidos en el metaanalisis
Nota: Los brazos de dosis flexibles de los ensayos 3668 y 3770 fueron excluidos
Terapia Bolo-Basal DM tipo 1 Hipoglucemia confirmada
Analisis
RR estimado [CI 95%]
Conclusion
Hipo confirmada global IDeg OD / IGlar OD
1.02 [0.88 ; 1.19]
No significativo
Hipo confirmada nocturna IDeg OD / IGlar OD
0.75 [0.60 ; 0.93]
Significativa/ mejor
Ensayos incluidos 3583 y 3770 (no brazos FF)) .
DM tipo 2 insulin naive
Hipoglucemia confimada y nocturna BEGINTM
Degludec vs. insulin glargina en DM tipo 2 con sólo terapia basal
3579: 12 mth vs. IGlar, T2 - BOT, N=1030
Reduction in confirmed hypoglycaemia
3582: 12 mth vs. IGlar, T2 - BB, N=1006 3583 : 12 mth vs. IGlar, T1 - BB, N=629
Overall
3668: 6 mth vs. IGlar, T2, flex. dosing, N=687
Nocturnal
3586: 6 mth vs. IGlar, T2, N=435
3672: 6 mth vs. IGlar, T2, U200, N=460
Período completo de tratamiento
17%
36%
Período de mantenimiento*
28%
49%
3770: 6 mth vs. IGlar, T1, flex. dosing, N=493
Mejora estadisticamente significativa * (medida desde la semana 16 hasta el final)
Studies included in the meta-analysis
Efecto neutro sobre el peso
Cambio
peso desde el nivel basas (lb)
Diferencia de tratamiento 0.00 Diferencia de tratamiento: [â&#x20AC;&#x201C;1.17;1.15] 0.59 [â&#x20AC;&#x201C;0.55;1.74] No significativa No significativa
Baseline
IDeg Flexible (n=230)
IDeg Fixed (n=226)
IGlar (n=229)
179 lb
180 lb
181 lb
NN1250-3668; IDeg Flexible vs IDeg Fixed and IGlar in T2. Submitted for ADA 2011
Conclusiones Insulina degludec
Analogo basal de acción ultralenta, cobertura > 24 h
Similar grado de control glucémico que glargina
Mayor flexibilidad para los pacientes
Menor proporción de eventos glucémicos totales
Menor proporción de hipoglucemias confirmadas nocturnas ◦ En DM tipo 1 ◦ En DM tipo 2 insulin naive